SK557685A3 - Alpha-aryl-4-/4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazine- -2(3h)yl/benzeneacetonitriles and manufacturing process thereof - Google Patents
Alpha-aryl-4-/4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazine- -2(3h)yl/benzeneacetonitriles and manufacturing process thereof Download PDFInfo
- Publication number
- SK557685A3 SK557685A3 SK5576-85A SK557685A SK557685A3 SK 557685 A3 SK557685 A3 SK 557685A3 SK 557685 A SK557685 A SK 557685A SK 557685 A3 SK557685 A3 SK 557685A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- chloro
- dioxo
- chlorophenyl
- triazine
- phenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
- C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
- C07D253/06—1,2,4-Triazines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
- C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
- C07D253/06—1,2,4-Triazines
- C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D253/075—Two hetero atoms, in positions 3 and 5
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka derivátov <<-aryl-4-/4,5-dihydro-3,5” -dioxo-1,2,4-triazín-2/3K/yl/-benzénacetonitrilu, spôsobu výroby týchto derivátov. Uvedené zlúčeniny sú vhodné činidlá pri ničení protozoí, napríklad Sarcodina, Mastogophora, Ciliophora a Sporozoa.
Doterajší stav techniky
2-Fenyl-as-triazín-3»5-/2H,4H/dióny a ich použitie na ovplyvňovanie kokcidiózy boli popísané v US patentovom spise č. 3912723. Fenylový zvyšok uvedených triazínov môže byť okrem iného substituovaný benzoylovým, <A-hydroxyfenylmetylovým a fenylsulfónovým zvyškom.
2-Fenyl-as-triazín-3,5-/2H,4H/dióny, vyrábané spôsobom podľa vynálezu sa líšia od vyššie uvedených triazinónov substitúciou fenylového zvyšku tč-kyanometylovým zvyškom, vedúcim k triazín-3,5-/2H,4H/-diónom, ktoré sú veľmi účinné pri ničení alebo prevencii rastu protozoí u subjektov, trpiacich takými pr.otozoami.
Podstata vynálezu
Vynález sa týka <-aryl-4-/4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazín-2/3H/yl/benzénacetylonitrílových derivátov s všeobecným vzorcom I
O (D kde 1 2
R a R znamenajú vodík, halogén alebo C^_^alkyl,
R znamená vodík, C. .alkyl alebo halogénfenyl,
5 *
R a R znamenajú vodík, halogén, trifluormetyl alebo c j.^lkylj a ich možných stereochemicky izomérnych foriem.
Výraz “halogén” v predchádzajúcich definíciách znamená fluór, chlór, bróm alebo jód, Cj^alkylová skupina znamená priamy aj rozvetvený nasýtený uhľovodíkový zvyšok s 1 až 4 atómami uhlíka, ako je metyl, etyl, 1-metyletyl, 1,1-dimetyletyl, propyl, butyl.
Najvýhodnejšími zlúčeninami podía vynálezu sú tie, kde
9
R znamená atóm halogénu, R^ znamená vodík, R znamená vodík, C1 ^alkylovú alebo halogénfenylovú skupinu, R4 a R? nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka, halogénu, trifluórmetylovú alebo Cj ^alkylovú skupinu.
Obzvláší výhodnými sú tie zlúčeniny podía vynálezu, kde R^ znamená atóm halogénu v polohe 4, R^ je atóm vodíka, R atóm vodíka alebo metyl a R a R' nezávisle od seba znamehá atóm vodíka, halogénu, metyl alebo trifluormetyl, pričom R^ a R^ sú substituované v polohe 2 a/alebo 3 fenylového zvyšku, ktorý je nimi substituovaný.
- 3 Zlúčeniny všeobecného vzorca I podía vynálezu sa pripravujú tak, že sa eliminuje karboxylová skupina ~/ňý iXĹteitycteiXčtfZ. otäoxo ~ X/b - ČX&X/X — karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca III
pôsobením kyseliny merkaptooctovej pri teplote 160 až 200°C. '
Zlúčeniny všeobecného vzorca I majú zásadité vlastnosv ti, a teda je možné ich prevádzať na terapeuticky aktívne, netoxické adičné soli s kyselinami reakciou s vhodnými kyselinami, napríklad anorganickými kyselinami, ako halogenovodíkovou kyselinou, napríklad chlorovodíkovou, brómovodíkovou a poď., a kyselinou sírovou, dusičnou, fosforečnou a pod., alebo organickými kyselinami, napríklad kyselinou octovou, propánovou, hydroxyoctovou, 2-hydroxypropánovou, 2-oxopropánovou, etándiovou, propándiovou, butándiovou, /Z/-2-buténdiovou, /E/-2-buténdiovou, 2-hydroxybutándiovou,
2,3-dihydroxybutándiovou, 2-hydroxy-1,2,3-propántrikarboxylovou, metánsul-fónovou, etánsulfónovou, benzénsulfónovou,
4-metylbenzénsulfónovou, cyklohexánsulfamovou, 2-hydroxybenzoovou, 4-amino-2~hydroxybenzoovou a podobnými kyselinami. Naopak soli je možné prevádzať pôsobením alkálií na voíné zásady.
Zo všeobecného vzorca I je zrejmé, že zlúčeniny podía vynálezu majú asymetrický atóm uhlíka. V dôsledku toho môžu tieto zlúčeniny existovať v dvoch rôznych enantiomérnych formách. Čisté enantiomérne formy zlúčenín všeobecného vzorca I sa dajú získaí použitím známych spôsobov.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ich farmaceutický prijateíné adičné soli s kyselinami a možné stereochemicky izomérne formy sú použiteínými činidlami pri ničení protozoí. Bolo napríklad zistené, že uvedené zlúčeniny sú účinné proti veíkému množstvu uvedených protozoí, napríklad Sarcodina, Mastigophora, Ciliophora a Sporozoa..
I
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ich farmaceutický prijatelné adičné soli s kyselinami a možné stereochemicky izomérne formy sú obzvláší použiteínými činidlami pri ničení rizopód, napríklad Entamoeba, Mastigophora, najmä Trichomonas, ako je Trichomonas vaginalis, Histomonas, napríklad Histomonas maleagridis, a druhov Trypanosoma.
Z híadiska vysokej účinnosti pri ničení protozoí predstavujú zlúčeniny pódia tohto vynálezu užitočné prostriedky na ničenie alebo zamedzenie rastu protozoí a je možné ich najmä účinne používal na liečbu subjektov, trpiacich pôsobením protozoí.
Z hladiska významnej účinnosti pri hubení protozoí poskytuje tento vynález významné prípravky, obsahujúce zlúče-5 niny všeobecného vzorca I, ich adičné soli s kyselinami a .y?
možné stereochemicky izomérne formy ako aktívne zložky v roz- | púšíadle alebo v pevnom, polopevnom alebo tekutom riedidle ?
alebo nosiči a poskytuje okrem toho účinnú metódu hubenia protozoí použitím účinného antiprotozoálneho množstva ta- | kýcl} zlúčenín všeobecného vzorca I buá samotných, alebo ich j adičných solí s kyselinami. Antiprotozoálne prípravky, obsa- ;
hujúce účinné množstvo aktívnej zlúčeniny všeobecného vzorca ]
I buá samotnej, alebo v kombinácii s inými aktívnymi terapeutickými zložkami, v zmesi s vhodnými nosičmi, je .možné pripraviť lahko obvyklými farmaceutickými technikami na obvyklé spôsoby podania.
Výhodné prípravky sú vo forme dávkovacej jednotky, obsahujúcej v jednej dávke účinné množstvo aktívnej zložky v zmesi s vhodnými nosičmi. Aj keč množstvo účinnej zložky v dávkovacej jednotke sa môže meni£ v Širokom rozmedzí, sú výhodné dáykpvacie jednotky, obsahujúce od 10 do 2000 mg aktívnej zložky.
Z híadiska antiprotozoálnych vlastností zlúčenín všeobecného vzorca I je zrejmé, že tento vynález sa týka spôsobu inhibície a/alebo eliminácie rozvoja protozoí pri teplokrvných živočíchov, trpiacich chorobami, vyvolanými jedným alebo viacerými druhmi protozoí, podaním antiprotozoálne účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I, jej farmaceutický prijatelnej adičnej soli s kyselinami alebo možnej stereochemicky izomérnej formy.
NajmB z hladiska svojej extrémne významnej aktivity pri hubení Coccidia sú zlúčeniny podía vynálezuvýznamne použiteíné pri ničení alebo prevencii rastu Coccidia pri teplokrvných živočíchoch. Teda zlúčeniny všeobecného vzorca I, ich adičné soli s kyselinami a možné stererochemicky izomérne formy sú významne použitelnými antikokcidiálnymi činidlami aj kokcídiostatikami.
Vzhladom na použiteínú antikokcidiálnu a kokcídlostatic kú aktivitu-je možné zlúčeniny podía vynálezu podávať v kombinácii s ktorýmkoívek pevným, polotuhým alebo tekutým riedidlom alebo nosičom, popísaným vpredu. Okrem toho, vzhladom na použiteínú kokcídiostatickú aktivitu možno zlúčeniny podía vynálezu zmiešať s ktorýmkoívek druhom potravy, podávanej teplokrvným živočíchom, aj keá môžu byť podávané aj rozpuste né alebo suspendované v pitnej vode.
Nasledujúce príklady vynález len ilustrujú, ale nijako neobmedzujú. Ak nie je uvedené inak, sú všetky uvedené diely hmotnostné.
-ΊΑ/ Príprava medziproduktov
Príklad 1
Zmes 68 dielov 4-fluórbenzénacetonitrilu, 180 dielov etylkarbonátu, 100 dielov 30% roztoku metylátu sodného a 200 dielovdimetylbenzénu bola destilovaná, až kým sa dosiahla vnútorná teplota 110°C. Destilát bol ochladený a bolo pridaných 80 dielov 2-propanolu, nasledovalo prikvapkanie 63 dielov metylsulfátu pri teplote miestnosti /exotermická reakcia: teplota stúpla na 80°C/. Zvyšujúcich 120 dielov 2-propanolu bolo pridaných za intenzívneho miešania. Po pridaní bolo pokračované v miešaní 20 hodín, Potom sa pridalo 56 dielov hydroxidu sodného /exotermická reakcia: teplota stúpla na 75°C./. Reakčná zmes sa miešala a varila,30 minút. Reakčná zmes sa ochladila a vliala do 750 dielW^ôdná fáza bola separovaná a extrahovaná metylbenzénom. Extrakt bol vysušený, filtrovaný a odparený. Olejovitý odparok sa destiloval za vzniku 54 dielov 4-fluór-^-metylbenzénacetonitrilu:
Teplota varu 110 až 115°C/1,5 kPa /medziprodukt 1/.
Príklad 2
K miešanému roztoku 20 dielov 1,2-dichlór-4-nitrobenzénu v 160 dieloch pyridínu bola pridaná pasta 28 dielov pevného hydroxidu draselného a 40 dielov pyridínu. Po ochladení na teplotu 5°C sa prikvapkalo 15,6 dielov 4-fluór-<f-benzénacetonitrilu. Po prikvapkaní bola reakčná zmes miešaná äalej 10 hodín pri teplote -5°C. Chladiaci kúpel sa odstránil a reakčná zmes bola zriedená 80 dielmi benzénu. Reakčná zmes bola filtrovaná a filtrát bol odparený. Odparok sa vlial do vody a produkt sa extrahoval metylbenzénom. Exr trakt sa vysušil, filtroval a odparil. Pevný odparok sa kryštalizoval zo zmesi 1,1 '-oxybisetánu a benzénu za vzniku <*-/2-phlór.-4-nitrofenyl/-4-fluór-cc-metylacetonitrilu; t.t.
133>1°C /medziprodukt 2/.
Príklad 3
K miešanej zmesi 45,3 dielov 1,2,3-trichlór-5-nitrobenzénu, 300 dielov 50% roztoku hydroxidu sodného, 5 dielov Ν,Ν-trietylbenzénmetánamóniumchloridu a 360 dielov Ν,Ν,Νtrietylbenzénmetánamóniumchloridu bol počas 5 minút prikvapkaný roztok 33,3 dielov 4-chlórbenzénacetonitrilu v 90 dieloch tetrahydrofuránu. Po dokončení sa pokračovalo v miešaní 4 hodiny pri teplote 50°C. Reakčná zmes sa vliala do 1500 dielov roztlčeného íadu a okyslila koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou·. Produkt bol extrahovaný trichlórmetánom. Extrakt sa vysušil, filtroval a odparil. Odparok bol rozmiešaný v 2,2 '-oxybispropáne. Produkt sa odfiltroval a vysušil za vzniku 63,8 dielov /93,3 %/ 2,6-dichlór-<f-/4-chlórfenyl/-4-ni t robenzénacetoni t rilu /medziprodukt 3/.
Rovnakým spôsobom za použitia ekvivalentných množstiev príslušných východiskových látok boli pripravené tieto zlúčeniny:
4-chlór-«-/2-chlór-4-nitrofenyl/-«f-metylbenzénacetônitrií,
t.t. 139,3°C /medziprodukt 4/;
- 9 2-chlór-ď-/4-chlórfenyl/-4-nitrobenzénace tôni trií /medziprodukt 5/;
cŕ-/4-chlórfenyl/-<<-metyl-4-nitro-2-/triŕluórmetyl/-benzénacetonitril /medziprodukt 6/;
2-chlór-<*’,<£-bis/4-chlórfenyl/-4-nitrobenzénacetonitril /medziprodukt 7/;
2-chlór-oC-/4-chlórfenyl/-5-metyl-4-nitrobenzénace tôni trií /medziprodukt 8/;
2r-f 1 uór-*-/4-f luórf enyl/-4-nitrobenzénace tôni trií /medziprodukt 9/;
2,6-dichlór-oC-/4-fluórfenyl/-4-nitrobenzénacetonitril /medziprodukt 10/;
2-chlór-<*-/4-fluórfenyl/-6-metyl-4-nitrobenzénacetonitril /medziprodukt 11/;
ď-/4~fluórfenyl/-2,6-dimetyl-4-nitrobenzénacetonitril /medziprodukt 12/ a
2-chlór-<*-/4-chlórfenyl/-5-metyl-4-nitrobenzénacetonitril /medziprodukt 13/.
Rovnakým spôsobom a za-použitia príslušných východisko vých látok boli taktiež pripravené:
2-chlór-a”-/4-chlórf eny l/-6-metyl-4-nitrobenzénacet oni trií /medziprodukt 14/;
2-chlór-oC- /4-fluórfenyl/-4-nitrobenzénacetonitril /medziprodukt 15/ a
2-chlór-*-/4-metyl/-4-nitrobenzénacetônitrií /medziprodukt 16/.
Príklad 4
K miešanej zmesi 14,2 dielov jódmetánu, 153 dielov 50% roztoku hydroxidu sodného, 1 dielu Ν,Ν,Ν-trietylbenzénmetánamóniumchloridu a 67,5 dielu tetrahydrofuránu sa prikvapkal počas 15 minút roztok 37,5 dileu 2-chlór-«c-/4chlór-3-ftrifluórmetyl)fenyl/-4-nitrobenzénacetonitrilu v 67,5 dieloch tetrahydrofuránu. Reakčná zmes bola miešaná a zohrievané 4 hodiny pri teplote 50 až 60°C. Boli pridané áalšie 2,3 dielu jódmetánu a reakčná zmes bola miešaná 1 hodinu pri teplote 50°C. Zmes bola vliata na 1 000 dielov roztlčeného ladu. Reakčná zmes sa okyslila koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Produkt bol extrahovaný trichlórmetánom. Extrakt sa vysušil, filtroval a odparil. Odparok bol rozmiešaný v 160 ml etanolu. Produkt sa odfiltroval, premyl 2,2'-oxybispropánom a vysušil za vzniku 34,2 dielu /87,8 %/ 4-chlór-<-/2-chlór-4-nitrofenyl/-<<-metyl-3-/trifluórmetyl/benzénacetonitrilu; t.t. 162,5°C /medziprodukt 17/. Podobne boli tiež pripravené zlúčeniny:
2-chlór-<< -/4-chlórfenyl/-4-nitro-°<-propylbenzénaeetonitril /.mádziprodúkt 18/;
<*-butyl-2-chlór-°<~/4-chlórfenyl/-4-nitrobenzénacetonitril /medziprodukt 19/;
2,6-dichlór-<*-/4-chlórfenyl/-oC-metyl-4-nitrobenzénacetonitril /medziprodukt 20/;
2-chlor-<*-/4-chlórf enyl/-<<, 6-dimetyl-4-nitro.benzénacetonitril /medziprodukt 21/;
2-chlór-oč-/4-chlórf enyl/-c<, 5-dimetyl-4-ni trobenzénacetonitril /medziprodukt 22/ a
1
2-fluor-ď-/ 4-f luórf enyl/ -<x-metyl-4-nitrobenzénacetonitril /medziprodukt 23/.
Príklad 5
Zmes 20 dielov 4-chlór-c<-/2-chlór-4-nitrofenyl/-Ä-metylbenzénacetonitrilu, 7 dielov práškového železa, 250 dielov 0,78N roztoku chloridu amónneho a 200 dielov metylbenzénu bola miešaná a varená 3 hodiny. Horúca reakčná zmes sa filtrovala. Vodná fáza bola oddelená a premytá metylbenzénom. Spojené organické vrstvy boli postupne premyté vodou, roztokom hydrogenuhličitanu sodného a opfi£ vodou, vysušené a odparené. Odparok bol premytý 1,1 '-oxybisetánom a vysušený za vzniku 1 0 dielov tf-/4-amino-2-chlórfenyl/-4-chlór-<*-metylbenzénacetonitrilu, t. t. 135,2°C /medziprodukt 24/. Podobne 'bol tiež pripravený:
e(-/4-amŕno-2-chlórf enyl/-4-f luór-c<-metylbenzénace tôni trií, t.t. 121,2°C /medziprodukt 24/.
Príklad 6
Zmes 31,1 dielu 4-chlór-cc-/2-chlór-4-nitrofenyl/-<rf-metyl-3-/trifluórmetyl/benzénacetonitrilu, 2 diely 4% roztoku tiofénu v metanole a 480 dielov metanolu bola hydrogenovaná v Parrovom hydrogenačnom zariadení pri teplote 50°C s 3 dielmi 5% platiny na uhlí, ako katalyzátore. Po spotrebovaní vypočítaného množstva vodíka bol katalyzátor odfiltrovaný, premytý tetrahydrofuránom a filtrát bol odparený vo vákuu. Odparok bol prekryštalizovaný, a to zo 160
J dielov 2-propanolu. Produkt bol odfiltrovaný, premytý 2,2J oxybispropánom a vysušený za vzniku 23,7 dielov /82,4 %/ |
4-amino-2-chlór-cí-/4-chlór-3-(trifluórmetyl) fenyl/-<*-metyl- j ,·* bénzénacetonitrilu, t. t. 180,4 C /medziprodukt 26/. | ‘ŕ:
Podobne boli pripravené: 1
Jľ f
4-amino-tf-/4-chlórf eny l/-R-metyl-2-/ trif luórmetyl/-benzén- I acetonitril /medziprodukt 27/; ?
4-amino-2-chlór-oC,<?f-bis/4-chlórfenyl/benzénacetonitril /medziprodukt 28/; ŕ
4-amino-2-chlór-<*-/4-chlórfenyl/-<*-propylbenzénacetonitril ;
/medziprodukt 29/; :
4-amino-<*-butyl-2-chlór-<*-/4-chlórf enyl/benzénacetonitril /medziprodukt 30/; ž
4-amino-2,6-dichlór-<X-/4-chlórfenyl/-of-metylbenzénacetonit- 1 ril /medziprodukt 31/;
4-amino-2-chlór-<*-/4-chlórfenyl/-tf, 6-dimetylbenzénacetonitril /medziprodukt 32/;
4-amino-2-chlór-c(-/4-chlórfenyl/-<x,5-dimetylbenzénaceto- [ nitril /medziprodukt 33/; ;
4-amino-2-fluór-<x-/4-f luórf enyl/-o<-metylbenzénacet oni trií /medziprodukt 34/; í
4-amino-2,6-dichlór-«-/4-fluórfenyl/benzénacetonitril /me- ΐ dziprodukt 35/; |
4-amino-2-lchlór-oi-/4-fluórfenyl/-6-metylbenzénacetonitrií j /medziprodukt 36/; f
4-amino-o<-/4-fluórfenyl/-2,6-dimetylbenzénacetonitril /me- f dziprodukt 37/; I í
i i
4-amino-oC-/4-chlórf eny 1/-2,6-dimetylbenzénacetonitril /medziprodukt 38/.
Rovnako a za použitia príslušných materiálov boli pripravené :
4-amino-2-chlór-oC-/4-chlórfenyl/benzénacetonitrií /medzipro dukt 39/;
4-amino-2,6-dichlór-ď-/4-chlórfenyl/benzénacetonitrií /medziprodukt 40/;
4-amino-2-chlór-d-/4-chlórfenyl/-6-metylbenzénacetonitrií /medziprodukt 41/;
4-amino-2-chlór-of-/4-f luórf enyl/benzénacetoni trií /medziprodukt 42/ a
4-amino-2-chlór-oC-/4-metylfeny1/benzénacetônitrií /medziprodukt 43/.
Príklad 7
K miešanej a chladenej /5 až 10°C/ zmesi 15,2 dielu 4-amino-2-chlór-<Á-/4-chlórfenyl/-«-5-dimetylbenzénacetonitrilu, 14,4 dielu koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a 125 dielov kyseliny octovej bol prikvapkaný počas 30 minút roztok 3,5 dileu dusitanu sodného v 15 dieloch vody pri tep lote asi 10°C. Po skončení bola reakčná zmes miešaná 30 minút a potom bolo pridaných 10 dielov octanu sodného a 7,8 dielu etyl/2-kyanoacetyl/karbamátu počas 2 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes bola vliata do 500 dielov vody. Produkt sa odfiltroval, premyl vodou a rozpustil v dichlórmetáne. Organická vrstva bola vysušená, filtrovaná a odpa14 rená. Odparok bol čistený pomocou stplcovej chromatografie na sílikagéle za použitia zmesi trichlórmetánu a metanolu /95:5 obj./, ako elučného činidla. Čisté frakcie boli spoje né a rozpúšíadlo bolo odparené za vákua. Odparok bol rozmiešaný v 2-propanole. Produkt sa filtroval, premyl 2,2'oxybispropánom a vysušil;· za vzniku 17,5 dielov /74,1 %/ etyl{2f/5-chlór-4-//-1 -(4-chlórfenyl) -1 -kyanoetyl//-2-metylr fenyl/hydrazón]-2-kyanoacetylj karbamátu /medziprodukt 44/.
Rovnakým spôsobom za použitia ekvivalentných množstiev vhodných východiskových látok boli tiež pripravené:
etyl{2-kyaho-2-[/4-(1-kyano-1-fenyletyl) fenyl/hydrazono] ace tyl}karbamát /medziprodukt 45/;
etyl-{2- f/3-chlór-4-//1-(4-chlórfenyl)-1 -kyanoetyl//-fenyl/hydrazono]-2-kyanoacetyl} karbamát /medziprodukt 46/;
etyl- {2- [2-/3~chlór-4-//1 -kyano-1 -(4-f luórf enyl) etyl//-fe?~’’ nyl/hydrazono]-2-kyanoacetyl}karbamát /medziprodukt 47/;
etyl-{2 [/4-//1 - (4-chlórfenyl)-1-kyanoetyl//-3-(trifluórmetyl) fenyl/hydrazono]-2-kyanoacetyl} karbamát /medziprodukt 48/;
etyl-[2-}/4-//bis(4-chlórfenyl)kyanometyl//-3-chlórfenyl/hydrazonoJ-2-kynaoacetyl} karbamát /medziprodukt 49/;
etyl-{2- f/3-chlór-4-//1 - (4-chlórfenyl)-1 -kyano butyl//-f e nyl/hydrazono]-2-kyanoacetyl}karbamát /medziprodukt 50/;
etyl{2-f/3-chlór-4-//1-(4-chlórfenyl)-1-kyanopentyl//-fenyl/hydrazono]-2-kyanoacetyl}karbamát /medziprodukt 51/;
etyl-{2-f/3-chlór-4-//1 -((4-chlór-3-(trifluórmetyl) -fenyl))-1 -kyanoetyl//fenyl/hydrazono]-2-kyanoacetyl) karbamát /medziprodukt 52/;
etyl-{2-£2-/4-//1-(4-chlórfenyl)-1-kyanoetyl//-3,5-dichlórfenyl/hydrazono]-2-kyanoaceytl} karbamát /medziprodukt 53/;
- 15 etyl-{2-f/3-chlór-4//1-(4-chlórfenyl)-1-kyanoetyl//5-metylfeny1/hydrazono]-2-kyanoacetyl} karbamát /medziprodukt 54/;
etyl-f2-kyano- 2-[/4-//1 -kyano-1 -(4-fluórfenyl')etyl//-3-fluórfenyl/hydrazono}acetyl} karbamát /medziprodukt 55/;
etyl-{2-[/3,5-dichlór-4-//kyano(4-fluórfenyl) metyl//-fenyl/ hydrazono]-'2-kyanoaceytal} karbamát /medziprodukt 56/;
etyl-{2-f/3-chlór-4-//kyano(4-fluórfenyl)metyl//-5-metylfenyl/hydrazonoj-2-kyanoacetyl}karbamát /medziprodukt 57/;
etyl-}2-kyano-2-£/4-//kyano(4-fluórfenyl) metyl//-3,5-dimetylfenyl/hydrazono}acetyl} karbamát /medziprodukt 58/;
etyl-{2-[/4-//(4-chlórfenyl)kyanometyl//-3,5-dimetylfenyl/hydrazonoj-2-kyanoacetyl} karbamát /medziprodukt 59/.
Podobne za použitia príslušných látok boli taktiež pri pravené:
etyl-{2-f/3-chlór-4-//(4-chlórfenyl) kyanometyl//fenyl/hydrazonoj-2-kyanoacetyl}karbamát /medziprodukt 60/; etyl-[2-f/3,5-dichlór-4-//(4-chlórfenyl)kyanometyl//-fenyl/ hydrazono}-2-kyanoacetyl} karbamát /medziprodukt 6T/ ;
etyl-{2-[/3-chlór-4-// (4-chlórfenyl) kyanometyl//-5-metylfenylhydrazonoj-2-kyanoacetyl} karbamát /medziprodukt 62/;
etyl-{2- /3-chlór-4-//(4-fluórfenyl) kyanometyl//fenyl/hydrazono]-2-kyanoacetyl} karbamát /medziprodukt 63/ a etyl- f 2 -f/3-chlór-4-//(4-metylfenyl)kyanometyl//fenyl/hydrazonoj-2-kyanoacetyl}karbamát /medziprodukt 64/.
Príklad 8
Zmes 7,8 dielu 2-kyano-{2-[/4-(1-kyano-1-fenyletyl) 16 feny1/hydrazono]acetyl} karbamátu, 1 , 9θ dileu bezvodého octanu draselného a 120 dileov kyseliny octovej bola miešaná a varená 3 hodiny. Reakčná zmes bola zahustená na objem 30 dielov. Pridaním vody sa vyzrážal produkt. Odsal sa, premyl vodou a rozpustil v trichlórmetáne. Zvyšná voda bola oddelená a organická fáza bola vysušená, filtrovaná a odparená za vzniku 6,86 dielu 2-/4-(1-kyano-1-fenyletyl) fény1/-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazín-6-karbonitrilu /medziprodukt 65/.
Podobne boli taktiež pripravené:
2-f3-chlór-4-/1-(4-chlórfenyl)-1-kyanoetyl/fenyl] -2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazín-6-karbonitril /medziprodukt 66/;
2-[3-chlór-4-/1-kyano-1-(4-fluórfenyl)etyl/fenyl] -2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazín-6-karbonitril /medziprodukt 67/;
2-[4-/1 -(4-chlórfenyl)-1-kyanoetyl/-3-(trifluórmetyl) fenyj-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazín-6-karbonitril /medziprodukt 68/;
2-[4-/bis(4-chlórfenyl)kyanometyl/-3-chlórfenyl] -2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazín-6-karbonitril /medziprodukt 69/;
2-f3-chlór-4-/1-(4-chlórfenyl)-1-kyanobutyl/fenyl] -2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazín-6-karbonitril /medziprodukt 70/;
2-[3-chlór-4-/1- (4-chlórfenyl)-1-kyanopentyl/fenyl] -2,3,4,5 -tetrahydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazín-6-karbonitril /medziprodukt 71/;
2-[3-chlór-4-/1-//4-chlór-3- (trifluórmetyl) fenyl//-1-kyanoety1/fenyl] -2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazín-6-karbonitril /medziprodukt 72/;
2-[4-/1 -(4-chlórfenyl)-1-kyanoetyl/-3,5-dichlórfenylJ-2,3,4,5-tetrahydro-3, 5-dioxo-1,2,4-triazín-6-karbonitril /medziprodukt 73/;
2-[3-chlór-4-/1- (4-chlórfenyl)-1-kyanoetyl/-5-metylfenyl] -2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazín-6-karbonitril /medziprodukt 74/;
2-[5-chlór-4-/1-(4-chlórfenyl)-1-kyanoetyl/-2-metylfenyl] -2,3,4,5-tetrahydro-3, 5-dioxo-1,2,4-triazín-6-karbonitril /medziprodukt 75/;
2-[4-/1-kyano-1-(4-fluórfenyl)etyl/-3-fluórfenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazín-6-karbonitril /medziprodukt 76/;
2- [3,5-di.chlór-4“/kyano (4-fluórfenyl) metyl/fenyl] -2,3,4,5tetrahydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazín-6-karbonitril /medziprodukt '77/;
2-f3-chlór-4-/kyano(4-fluórfenyl) metyl/-5-metylfenyl]
2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazín-6-karbonitril /medziprodukt 78/;
2- [4-/kyano-(4-fluórfenyl) metyl/-3,5-dimetylfenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazín-6-karbonitril /medziprodukt 79/ a
2-f4-/ (4-chlórfenyl) kyanometyl/-3,5-dimetylfenyl J -2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazín- 6-karbonitril /medziprodukt 80/.
Podobne a za použitia príslušných východiskových látok boli taktiež pripravené:
.2-[3-chlór-4-/(4-chlórfenyl)kyanometyl/fenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazín-6-karbonitril /medziprodukt 81/;
2-f3,5-dichlór-4-/(4-chlórfenyl) kyanometyl/fenyl] -2,3,4,5tetrahydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazín-6-karbonitril /medziprodukt 82/;
2-[3-chlór-4-/ (4-chlórfenyl)kyanometyl/-5-metylfenyí] -2,3,4,5-tetrahydro-3,5~dioxo-l,2,4-triazín-6-karbonitril /medziprodukt 83/;
2-[3-chlór-4-/(4-fluórfenyl)kyanometyl/fenyl]-2,3,4,5-tetra hydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazín-6-karbonitril /medziprodukt 84/ a
2-[3-chlór-4-/ (4-metylfenyl) kyanometyl/fenyl] -2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazín-6-karbonitril '/medziprodukt 85/.
Príklad 9
Zmes 6,86 difelu 2-/4-(i-kyano-1-fenyletyl)fenyl/2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazín-6-karbonitrilu, 30 dielov koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a 150 die lov kyseliny octovej bola miešaná a varená 24 hodín. Reakčná zmes sa odparila a odparok sa rozpustil v trichlórmetáne. Roztok sa vysušil, filtroval a odparil za vzniku 7,2 dielu 2-/4-(i-kyano-1-fenyletyl) f eny 1/-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazín-6-karboxylovej kyseliny /medziprodukt 86/.
Podobne boli pripravené tiež:
kyselina 2-[3-chlór-4-/1-(4-chlórfenyl)-1-kyanoetyl/fenyl] -2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazín-6-karboxylová /medziprodukt 87/;
kyselina 2-[3-chlór-4-/1 -kyano-1 - (4-fluórfenyl) etyl/fenyl] 2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazín-6-karboxylová /medziprodukt 88/;
2-[4-/1 -(4-chlórfenyl) -1-kyanoetyl/-3-(trifluórmetyl) -fenyl3- 2,3,4,5-tetrahydro-3,5 -dioxo-1,2,4-triazín-6-karboxylová /medziprodukt 89/;
kyselina 2-[4-/bis (4-chlórfenyl) kyanometyl/-3-chlórfenyl] -2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazín-6-karboxylová /medziprodukt 90/;
kyselina 2-[3-chlór-4-/1-(4-chlórfenyl)-1-kyanobutyl/-fenyl] -2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazín-6-karboxylová /medžiprodukt 91/;
kyselina 2-[3-chlór-4-/1-(4-chlórfenyl)-1-kyanoetyl/fenyl] -2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazín-6-karboxylová /medziprodukt 92/;
kyselina 2-[3-chlór-4-/1-//4-chlór-3-(trifluórmetyl) fenyl// -1-kyanoetyl/fenyl] -2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazín-6-karboxylová /medziprodukt 93/;
kyselina 2-Í4-/1-(4-chlórfenyl) -1-kyanoetyl/-3,5-dichlórfenyl] -2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazín-6-karboxylová /medziprodukt 94/;
kyselina 2-[3-chlór-4-/1-(4-chlórfenyl) -1-kyanoetyl/-5-metylfenyl] -2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazín-6-karboxylová /medziprodukt 95/;
kyselina 2-[5-chlór-4-/1- (4-chlórfenyl) -1-kyanoetyl/-2-metylŕenyl] -2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazín-620
-karboxylová /medziprodukt 96/;
kyselina 2-[4-/1-kyano-1 - (4-fluórfenyl) etyl/-3-fluórfenyl]« -2,3,4,5“tetrahydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazín-6-karboxylová /medziprodukt 97/;
kyselina 2-[3,5-dichlór-4-/kyano-(4-ŕluórfenyl) metyl/fenyl] -2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazín-6-karboxylová /medziprodukt 98/;
kyselina 2-[3-chlór-4-/kyano-(4-fluórfenyl) metyl/-5-metylfenyl] -2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxó-1 ,2,4-triazín-6-karboxylová /medziprodukt 99/í kyselina 2-[4-/kyano-(4-fluórfenyl)metyl/-3,5-dimetylfenyl] -2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazín-6-karboxylová /medziprodukt 100/ a kyselina 2-[4-/ (4-chlórfenyl)kyanometyl/- 3,5-dimetylfenyll· -2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazín-6-karboxylová /medziprodukt 101/.
Podobne za použitia príslušných východiskových látok boli pripravené:
kyselina 2-[3-chlór-4-/ (4-chlórfenyl)kyanometyl/fenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazín-6~karboxylová /medziprodukt 102/;
kyselina 2-[3,5-dichlór-4-/ (4-chlórfenyl) kyanome tyl/fenyl] -2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-4-/(4-chlórfenyl)kyanometyl/fenyl] -2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazín-6-karboxylová /medziprodukt 103/;
kyselina 2-[3-chlór-4-/(4-chlórfenyl) kyanometyl/-5-metylfenyl] -2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazín-6-karboxylová /medziprodukt 104/;
kyselina 2-[3-chlór-4-/ (4-fluórf enyl) kyanometyl/f eny lj 2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazín-6-karboxylová /medziprodukt 105/;
kyselina 2-[3-chlór-4-/ (4-metylfenyl)kyanometyl/fenyl3 -2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazín-6-karboxylová /medziprodukt 106/.
Príklad 10
K miešanej zmesi 16 dielov 2-[3-chlór-4-/(4-chlórfenyl)hydroxymetyl/fenylj-1,2,4-triazín-3,5Í2H,4H)diónu a 150 dielov trichlórmetánu bolo prikvapkaných počas 5 minút 16 dielov tionylchloridu. Po dokončení sa varilo a miešalo dalšie 3 hodiny»- Reakčná zmes sa odparila vo vákuu. Pridal sa metylbenzén a reakčná zmes bola znovu odparená za vzniku 14 dielov-783,1 %/ 2-f3-chlór-4/ehlór(4-chlórfenyl)metyl/fenyl]-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)diónu, ako odparku /medziprodukt 107/.
Podobne boli pripravené tiež zlúčeniny:
2-[3-chlór-4-/chlór (4-fluórfenyl)metyl/fenyl] -1 ,2,4-triazin-3,5(2H,4H)dión /medziprodukt 11 0/ a
2-[3-chlór-4-/chlór(4-metylfenyl) metyl/fenyl] -1 ,2,4-triazin-3,5(2H,4H)dión /medziprodukt 111/.
Rovnako za použitia príslušných východiskových látok boli taktiež pripravené:
2-[3-chlór-4-/1-chlór-1-(4-chlórfenyl)etyl/-5-metylfenyl] -1 ,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)dión /medziprodukt 112/;
2-[4-(l -chlór-1 -fenyletyl)fenyl] -1 ,2,4-triazin-3,5-(2H,4H) - f dión /medziprodukt 1T 3/; 1 ;í
2-[3-chlór-4-/1 -chlór-1 -(4-chlórfenyl) etyl/fenyl] -1,2,4- s
-triazín-3,5-(2H,4H)dión /medziprodukt 114/; f
2-[3-chlór-4-/1-chlór-1 - (4-fluórfenyl) etyl/fenyl] -1,2,4-triazín-3,5-(2H,4H)dión /medziprodukt 115/;
j
2-[4-/1-chlór-1 - (4-chlórfenyl) etyl/-3-(trifluormetyl] fenyl]'
-1 ,2,4-triazin-3,9- (2H,4H)dión /medziprodukt 116/;
2- [4-/bis (4-fluórfenyl} chlórmetyl/-3-(trifluórmetyl) -fenyl] -1 ,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)dión /medziprodukt 117/;
2-[3-chlór-4-/1-chlór-1-(4-chlórfenyl) butyl/fenyl] -1 ,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)dión /medziprodukt 118/;
2-[3-chlór-4-/1-chlór-1 - (4-chlórfenyl) pentyl/fenyl] -1,2,4triazin-3,5-(2H,4H)dión /medziprodukt 119/;
2-[3-chlór-4-/1-chlór-1-//4-chlór-3- (trifluormetyl) fenyl//etyl/feriyl]-1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)dión /medziprodukt 120/;
2-[3,5-dichlór- 4-/l-chlór-1-(4-chlórfenyl)etyl/fenyl]-1 ,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)dj.ón /medziprodukt 121/;
2-[5-chlór-4-/1-chlór-1-(4-chlórfenyl) etyl/-2-metylfenyl] 1 ,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)dión /medziprodukt 122/;
2—£4-/1 -chlór-1 - (4-fluórfenyl) eLyV-l-fluorfenyl]-1 ,2,4-triazin-3,5-(2H,4h)dión /medziprodukt 123/;
2-[3,5-dichlór-4-/chlór(4-fluórfenyl)metyl/fenyl]-1,2,4-triazín-3,5-(2H,4H)dión /medziprodukt 124/;
2-[3-chlór-4-/chlór(4-fluórfenyl)metyl/-5-metylfenylj -1 ,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)dión /medziprodukt 125/;
2-[4-/chlór (4-fluórfenyl) metyl/-3,5-dimetylfenyl}-1 ,2,4- j
-triazin-3,5-(2H,4H )dión /medziprodukt 126/; í
- 23 2-[4-/chlór-(4-chlórfenyl)metyl/-3,5-dimetylfenyl] -1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)dión /medziprodukt 127/i
Príprava finálnych zlúčenín
Príklad 11
Zmes 11,1 dielu 2-[3-chiór-4-/1-(4-chlórfenyl)-1-kyanoetyl/-5-metylfenylj -2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazín-6-karboxylovej kyseliny a 15 dielov kyseliny mer-, kaptooctovej bola miešaná a zohrievaná 2 hodiny na teplotu 180°C. Reakčná zmes sa ochladila, pridala sa voda a hydrogenuhličitan sodný. Produkt bol extrahovaný trichlórmetánom Organická vrstva sa vysušila, filtrovala a odparila. Odparok sa čistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéle za použitia zmesi trichlóŕmetánu a metanolu /95:5 obji/, ako elučného činidla. Čisté frakcie boli spojené a elučné činid lo odparené vo vákuu. Odparok sa rozmiešal v . Produkt sa odfiltroval a vysušil za vzniku 5 dielov /50 %/ 2-chlór-£*-/4-chlórŕenyl/-4-/4Í5-dihydro-3,5-dioxo-1 ,2,4-triazín-2/3H/-yl/-c(-6-dimetylbenzénacetonitrilu, t. t. 226,7°C /látka 1/.
Podobne boli pripravené tiež finálne zlúčeniny /áalej len látky/:
4-/4,5-dihydro-3,5-dioxo-1 ,2,4-ti*iazín-2 ŕ3H)-yl/-tf-metyl-tf-fenylbenzénacetonitril, t. t. 189,2°C /látka 2/;
2-chlór-<*-/4-chlórfeny1/-4-/4,5-dihydro-3,5-dioxo-1 ,2,4-triazín-2 (3H)-yl/-c(-metylbenzénacetonitril, t. t. 235,1°C /látka 3/;
- 24 2-chlór-4-/4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazín-2 (3H)-yl/-<X-/4-ŕluórfenyl/-tf-metylbenzénacetonitrií, t. t. 202,8°C /látka 4/;
<x-/4-chlórŕenyl/-4-/4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazín-2(3H)-ylAc<-nietyl-2-/trifluórfenyl/benzénacetonitril, t. t. 232,8°C /látka 5/;
o/,</-bis/4-chlórfenyl/-2-chlór-4-/4,5-dihydro-3,5-dioxo-1 ,2,4-triazín-2(3H)-yl/benzénacetonitril, t. t. 229,9°C /látka 6/;
2'-c|ilór-oí-/4-chlórf eny 1/-4-/4,5-dihydro-3,5-dioxo-1 ,2,4-triazín-2 (3H)-yl/-cí-propylbenzénacetonitril, t. t. 124,2°C /látka 7/;
c*-butyl-2-chlór-tf-/4-chlórfeny1/-4-/4,5-dihydro-3,5-dioxo-1 ,2,4-triazín-2Í3H)yl/benzénacetonitril, t. t. 126,3°C /látka 8/j
4-chlór-úč-[2-chlór-4-/4,5-dihydro-3,5-dioxo-l ,2,4-triazín-2 (3H) -yl/fenylj -®<-metyl-3-/trifluórmetyl/benzénacetonitril t. t. 233,7°C /látka 9/;
2,6-dichlór-<*-/4-chlórmetyl/-4-/4,5-dihydro-3,5-dioxo-1 ,2,4-triazín-2(3H)-yl/-tf-metylbenzénacetonitril, t. t. 184,5°C /látka 10/ a
2-chlór-«<-/4-chlórŕenyl/-4-/4, 5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazín-2 (3H)-yl/-c<,5-dimetylbenzénacetonutril, t. t.
285,8°C /látka 11/.
Podobne boli tiež pripravené:
4-/4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazín-2 (3H) -yl/-2-fluór-c(-/4-fiuórfenyl/-Ä-metylbenzénacetonitril, t. t. 211,6°C /látka 12/;
2,6-dichlór-4-/4,5-dihydro-3,5-dioxo-1 ,2,4-triazín-2(3Η)-yl/-c(-/4-fluórfenyl/benzénacetonitril, t. t. 250,2°C /látka 13/;
2-chlór-4-/4,5-dihydro-3,5-dioxo-1 ,2,4-triazín-2 (3H)-yl/-<%-/4-fluórfenyl/-6-metylbenzénacetonitril, t. t.222,8°C /látka 14/;
4-/4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazín-2(3H)-yl/-X-/4-fluór fenyl/-2,6-dimetylbenzénacetonitril, t. t. 272,3°C /látka 15/ a <X-/4-chlórfenyl/-4-/4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazín-2 (3H)-yl/-2,6-dimetylbenzénacetonitril, t. t. 259°C /látka 16/.
Rovnako za použitia príslušných východiskových látok boli taktiež pripravené:
2-chlór-Ä‘-/4-chlórfenyl/-4-/4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazín-2 (3H)-yl/benzénacetonitril /látka 17/;
2,6-dichlór-d-/4-chlórfenyl/-4-/4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazín-2(3H)-yl/benzénacetonitril, /látka 18/;
2-chlór-<X-/4-chlórfenyl/-4-/4,5-dihydro-3,5-dioxo-1 ,2,4-triazín-2(3H)-yl/-6-metylbenzénacetonitril, /látka 19/;
2-chlór-4-/4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazín-2(3H)-yl/_c(-./4-fiuórfenyl/benzénacetonitril /látka 20/ a
2-chlór-4-/4,5-dihydro-3,5-<3ioxo-1,2,4-triazín-2 (3H) -yl/-c(-./4-metylfenyl/benzénacetonitril /látka 21/.
Príklad 12
Zmes 12 dielov 2-[3-chlór-4-/chlór(4-chlórfenyl)-me26 tyl/fenylj-1,2,4-triazín-3,5 (2H,4H)-diónu a 5,4 dielu kyani du meáného bola miešaná a zohrievaná najskôr 3 hodiny na 130°C a potom 3 hodiny na 180°C. Po ochladení sa vyzrážaný produkt rozpustil v zmesi trichlórmetánu s metanolom /90:10 obj./. Anorganická zrazenina bola odfiltrovaná a filtrát bol odparený vo vákuui. .Odparok bol čistený štyrikrát stĺpcovou chromatografiou na silikagéle za použitia najskôr zmesi trichlórmetánu a acetonitrilu /90:10 obj./, potom zmesou tetrachlórmetánu a metanolu /93:7. obj./ a potom dvakrát zmesou tetrachlórmetánu a acetonitrilu /95:5 obj./, ako elučného činidla. Čisté frakcie boli spojené a elučné Činidlo odparené. Odparok bol čistený áalej stĺpcovou chromatografiou /HPLC/ na silikagéle za použitia zmesi trichlór metánu a metanolu /98:2 obj./, ako elučného činidla. Čisté frakcie boli spojené a odparené vo vákuu. Zvyšok bol vysuše ný a poskytol 1,3 dielu /11,2 %/ 2-chlór-<*-/4-chlórfenyl/- . -4-/4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazín-2(3H)-yl/benzénacetonitrilu·, t. t. 196,8°C /látka 22/. Podobne boli tiež pripravené finálne zlúčeniny /óalej lenlátky/:
2,6-dichlór-°C-/4-chlórfenyl/-4-/4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4 -triazín-2(3H)-yl/benzénacetonitril, t. t. 290,5°C /látka 23/;
2-chlór-</-/4-chlórfenyl/-4-/4,5-dihydro-3,5-dio3eo-1 ,2,4triazín-2(3H)-yl/-6-metylbenzénacetonitril, t. t. 267,2°C /látka 24/;
2-chlór-4-/4,5-*úihydro-3,5-dioxo-1 ,2,4-triazín-2 (3H) -yl/-*-/4-fluórfenyl/benzénacetonitril, t. t. 185,2°C /látka 25/ a
2-chlór~4-/4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazín-2 (3H)-yl/-c(-/4-metylfenyl/benzénacetonitril, t. t. 162,3°C /látka 26/.
- 27 Podobne za použitia ekvivalentných množstiev prísluš- f ných východiskových materiálov boli pripravená: í
2-chlór-«-/4-chlórfenyl/-4-/4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4- I
-triazín-2(3H)-yl/-°í,6-dimetylbenzénacetonitril /látka 27/; í
4-/4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazín-2 (3H)-yl/-0(-metylfenylbenzénácetonitril /látka 28/;
2-chlór-tf-/4-chlórfenyl/-4-/4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazín-2 (3H)-yl/-<X-metylbenzénacetonitril /látka 29/;
2-chlór-4-/4,5-dihydro-3,5-dioxo-1 ,2,4-triazín-2(3H,)-yl/-c<-/4-fluórfenyl/-</-metylbenzénacetonitril /látka 30/;
o<-/4-chlór f eny 1/-4-/4,5-dihydro-3, 5-dioxo-1,2,4-triazín-2 (3H) -yl/-o(-metyl-2-/trifluórmetyl/benzénacetonitril /látka 31/;
ď,o<-bis/ 4-chlórfenyl/-2-chlór-4-/4,5-dihydro-3,5-dioxo-1 ,2,4-triazín-2(3H)-yl/benzénacetonitril /látka 32/;
2-chlór-<x-/4-chlórf eny 1/-4-/ 4,5-dihydro-3,5-dioxo-1 ,2,4-triazín-2(3H)-yl/-<x-propylbenzénacetonitril /látka 33/;
o(-butyl-2-chlór-o(-/4-chlórfenyl/-4-/4,5-dihydro-3,5-dioxo-1 ,2,4-triazín-2 (3H)-yl/benžénacetonitril, /látka 34/;
4-chlór-o(-f2-chlór-4-/4,5-dihydro-3,5-dioxo-1 ,2,4-triazín-2 (3H)yl/fenyl] -o(-metyl-3-/trifluórmetyl/benzénacetonitril /látka 35/;
2,6-dichlór-<X-/4-chlórf enyl/-4-/ 4,5-dihydro-3,5-dioxo-1 ,2,4-triazín-2 (3H)-yl/-o(-metylbenzénacetonitril /látka 36/;
2-chlór-<x-/4-chlórf enyl/-4-/4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazín-2 (3H)-yl/-o(,5-dimetylbenzénacetonitril /látka 37/;
4-/4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazín-2(3H) -yl/-2-fluor-a-/4-ŕiuórfenyl/-o(-metylbenzénacetonitril /látka 38/;
2,6-dichlor-4-/4,5-d i hydro-3,, 5-dioxo-l ,2,4-triazín-2 (3H)-yl/-oí-/4-fluórfenyl/benzénacetonitril /látka 39/;
2-chlór-4-/4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazín-2(3H)-yl/-oC-/4-fluórfenyl/-6-metylbenzénacetonitril /látka 40/;
4-/4,5-dihydro-3,5-dioxo-l ,2,4-triazín-2 (3H) -yl/-<R-/4-fluórfenyl/-2,6-dimetylbenzénacetonitril /látka 41/ a <*-/4-chlórf eny 1/-4-/4,5-dihydro-3, 5-dioxo-l,2,4-triazín-2(3H)-yl/-2,6-dimetylbenzénacetonitril /látka 42/.
C/ Farmakologické príklady
Významná antiprotozoálna aktivita látok všeobecného vzorca I, ich farmaceutický prijatelných solí s kyselinami a možných stereochemicky izomérnych foriem je zrejmá z úda jov, získaných v nasledujúcich pokusoch; tieto údaje majú len ilustroval použiteíné antiprotozoálne vlastnosti všetkých látok podía vynálezu a neobmedzujú vynález so zreteíom na rozsah citlivých protozoí ani so zreteímo na rozsah všeobecného vzorca I.
Príklad 13
Popis testu antikokcidiálnej aktivity proti Eimeria tenella
Kurčatá odrody Hisex boli kŕmené komerčným základným krmivom, neobsahujúcim kokcídiostatické činidlo.
Osemnásfdňové kurčatá boli rozdelené do skupín po
- 29 dvoch. Voda bola podávaná automaticky a. medikované krmivo bolo podávané ad libitum odo dňa infekcie /deň 0/ až po siedmy deň /nezahrnutý/ po infekcii. Nemedikované krmivo bo lo podávané ad libitum dvom skupinám štyroch kurčiat pre neinfikovanú a infikovanú kontrolu. Nemedikované krmivo predstavovalo komerčnú základnú dávku, neobsahujúcu kokcídiostatické' činidlo. Medikované krmivo bolo pripravené z nemedikovaného starostlivým zmiešaním s určitým množstvom skúšanej látky, „ 5
Dna 0 boli kurčatá očkované orálne 10 sporulovanými v
oocystami Eimeria tenella. Piaty den bolo stanovené skóre faeces a odstupňované:
= bez krvných škvŕn = jedna alebo dve krvné škvrny = tri až pSí krvných škvŕn = viac než päí krvných škvŕn
Siedmy deň bola stanovená produkcia oocýst zhromaždením výkalov /faeces/ a počet oocýst na gram výkalov /OPG/ a kurčatá boli odvážené. V tabuíke 1 ukazuje prvý stĺpec prie merný relatívny hmotnostný prírastok v percentách v porovnaní s neinfikovanou kontrolou. Druhý stĺpec ukazuje priemerné množstvo vo výkaloch a tretí stĺpec ilustruje priemer ný počet oocýst.
- 30 Tabulka í
| Látka č. | Lávka skúšanej látky v ppm v krmive | Priemerný relatívny prírastok hmotnosti | Priemerný počet vo výkaloch | Priemerný počet oocýst na g.1000 |
| 1 | 1 00 | 92 | 0 | 0 |
| '10 | 99 | 0 | 0 | |
| 5 | 96 | 0 | 0 | |
| 2 | 1 00 | 93 | 0 | 0 |
| 3 | 1 00 | 94 | 0 | 0 |
| 10 | 92 | 0 | 0 | |
| 4 | 100 | 103 | 0 . | 0 |
| 10 | 100 | 0 | 0 | |
| 5 | 92 | 1,0 | 0 | |
| 5 | 100 | 94 | 0 | 0 |
| 10 | 92 | 0,8 | 0 | |
| 6 | 100 | 98 | 0 | 0 |
| . io | 97 | 1,5 | 0 | |
| 10 | 10 | 97 | 0 | 0 |
| ' . 5 | 98 | 0 | 0 | |
| 1 | 94 | 0,5 | 0 | |
| x | - | 100 . | 0 | 0 |
| XX | - | 78 | 2,9 | 459 |
| 13 | 1 | 101 | 0 | 0 |
| 0,5 | 96 | 0 | 0 | |
| 14 | 1 | 98 | 0 | 0 |
| 15 | 100 | 99 | 0 | 0 |
| 10 | 99 | 0 | 0 | |
| 16 | 100 | 94 | ;.O | 0 |
| 10 | 97 | 0 | 0 | |
| 5 | 94 | 0 | 0 | |
| 22 | 100 | 98 | 0 | 0 |
| 1 0 | 1 02 | 0 | 0 | |
| 5 | 100 | 0 | 0 | |
| 1 | 98 | 1,0 | 0 . | |
| 0,5 | 95 | 0,5 | 0 |
- 31 Priemerný počet oocýst na
g.1000 * Tabuíka 1 - pokračovanie
Látka Dávka skúšanej č. látky v ppm v krmive
Priemerný relatívny prírastok hmotnosti
Priemerný počet vo výkaloch
| 23 | 100 | 98 | 0 | . 0 |
| . 1 0 | 1 01 | 0 | 0 | |
| 5 | 98 | 0 | 0 | |
| 1 | 102 | 0 | 0 | |
| 0,5 | 97 | 0,1 | 0 | |
| 24 | 1 00 | 99 | 0 | 0 |
| 10 | 1 08 | 0 | 0 | |
| 5 | 99 | 0 | 0 | |
| 1 | . 99 | 0 · . | 0 | |
| 0,5 | 94 | 0,4 | 0 | |
| 25 | 1 00 | 95 | 0 ' | 0 |
| 10 | 99 | 0 | 0 | |
| 5 | 1 00 | 0 | 0 | |
| 1 | 94 | 0,2 | 0 | |
| 26 - . | 1 00 | 92 | 0 | 0 |
| 1 0 | 95 | 0,5 | 0 | |
| Vysvetlivky | k tabulke | 1 : |
x = neinfikovaná kontrola xx = infikovaná kontrola
- 32 Príklad 14
Popis testu antikokcídiálnej účinnosti proti Eimeria acervulina:
Kurčatá odrody Hisex boli kŕmené komerčným základným krmivom, neobsahujúcim kokcídiostatické činidlo. Osemnásŕdňové kurčatá boli rozdelené do skupín po štyroch. Voda bola podávaná automaticky a medikované krmivo bolo podávané ad libitum odo dňa infekcie /deň 0/ až po siedmy deň /nezahrnutý/ po infekcii . Nemedikované krmivo bolo podávané ad libitum dvom skupinám štyroch kurčiat pre neinfikovanú a infikovanú kontrolu.
Nemedikované krmivo predstavovalo komerčnú základnú dávku, neobsahujúcu kekcídiostatické činidlo. Medikované krmivo bolo pripravené z nemedikovaného starostlivým zmiešaním s určitým množstvom skúšanej látky.
* 6
Dna 0 boli kurčatá infikované rorálne 2.10 sporulovanými oocystami Eimeria acervulina. Štvrtý a piaty deň bolo stanovené skóre faeces a odstupňované:
= normálne = mierne, môkké výkaly — biela vodnatá diarrhoea = hlienovitá mukoidná diaarthoea
Piaty a šiesty deň bola stanovená produkcia oocýst po zhromaždení výkalov a spočítaní oocýst v grame výkalov /OPG/ a kurčatá boli odvážené.
V tabulke 2 prvý stĺpec ukazuje priemerný relatívny prírastok v percentách v porovnaní s neinfikovanými kon- 33 trolami. Druhý stĺpec ukazuje priemerný počet vo výkaloch a tretí stĺpec ilustruke priemerný počet oocýst.
| Tab | u í k a 2 | |
| Látka Dávka skúšanej | Priemerný re- | Priemerný Priemerný |
| č. látky v ppm | latívny prí- | počet počet |
| v krmive | rastok hmot- | vo výka- oocýst na |
| nosti | 1och g.1000 |
| 1 | 100 | 92 | 0,4 | 0 |
| x | - | 1 00 | 0 | 0 |
| XX | - | 73 | 2,8 | 356 |
| 3 | 100 | 98 | 0 | 0 |
| 1 0 | 84 | 1,1 | 147 | |
| 4 | 1 00 | 97 | 0 | 0 |
| . J0 | 86 | 1,1 | 35 | |
| 5 | 92 | 1,0 | 0 | |
| 5 | ' 100 | 94 | 0 | 0 |
| 6 | 1 00 | 91 | 0 | 3 |
| 1 0 | 1 00 | 85 | 0,2 | 0 |
| 10 | 85 | 0,3 | 14 | |
| 5 | 90 | 1,2 | 33 | |
| 12 | 100 | 97 | 0,3 | 0 |
| 13 | 1 00 | 97 | 0 | 0 |
| 10 | 97 | 0,3 | 28 | |
| 5 | 94 | 0,3 | 14 | |
| 1 | 93 | 0,3 | 55 | |
| 14 | 100 | 99 | 0 | 0 |
| 1 0 | 1 02 | 0 | 5 | |
| 15 | 100 | 99 | 0 | 0 |
| 10 | 95 | 0,5 | 44 |
- 34 ' TjabuíXa 2 - Dokráčovanie
| Látka č. | Dávka skúšanej látky v ppm v krmive | Priemerný re- Priemerný Priemerný | ||
| latívny pri- · rastok hmotnosti | počet vo výkaloch | počet oocýst na g.1000 | ||
| 1 6 | 1 00 | 94 | 0 | 0 |
| 10 | 91 | 0,1 | 20 | |
| 22 | 1 00 | 94 | 0 | 0 |
| 10 | 91 | 0,2 | 11 | |
| 5 | 1 01 | 0 | 23 | |
| 23 | 100 | 99 | 0 | 0 |
| 1 0 | 99 | 0 | 0 | |
| 5 | 1 02 | 0 | 6 | |
| 1 | 1 00 | 0 | 29 | |
| 0,5 | 90 | 0,7 | 17 | |
| 24 | 1 00 | 98 | 0 | 0 |
| 1 0 | 92 | 0 | 10 | |
| -- 5 | 96 | 0 | 0 | |
| 1 | 92 | 0,5 | 44 | |
| 25 | 1 00 | 98 | 0 | 0 |
| 1 0 | 97 | 0,1 | 36 |
Vysvetlivky k tabuíke 2:
x = neinfikovaná kontrola xx = infikovaná kontrola f>V Τ&& - f c
Claims (2)
1. Ľeriváty cf“ar.yl-4-/4,5“dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazín-2(3H),yl/benzénacetonitrilu s všeobecným vzorcom I
R znamená vodík, C-, .alkyl alebo halogénfenyl,
4 5 J'”4*’ '
R a R znamenajú vodík, halogén, trifluormetyl alebo C^_^alkyl, a ich možné stereochemicky izomérne formy.
2. Spôsob prípravy derivátov <£-aryl-4-/4,5-di.hydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazín-2(3H)yl/benzénacetonitrilov s všeobecným vzorcom I kde
1 2
R a R znamenajú vodík, halogén alebo C^_^alkyl,
R znamená vodík, C, .alkyl alebo halogénfenyl,
4 5 '
R a R znamenajú vodík, halogén, trifluormetyl alebo C^_^alkyl,
- 36 a ich možných stereochemicky izomérnych foriem, vyznačujúci sa tým,že sa eliminuje karboxylová sku pina z kyseliny <ý-/4-substiutovaný fenyl/-/,V-íjbfyuJtyi&b. -dioxo-1,2,4-triazín-ťé -karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca III
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US63653884A | 1984-08-01 | 1984-08-01 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK278310B6 SK278310B6 (en) | 1996-09-04 |
| SK557685A3 true SK557685A3 (en) | 1996-09-04 |
Family
ID=24552347
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK5576-85A SK557685A3 (en) | 1984-08-01 | 1985-07-30 | Alpha-aryl-4-/4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazine- -2(3h)yl/benzeneacetonitriles and manufacturing process thereof |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0170316B1 (sk) |
| JP (2) | JPS6143176A (sk) |
| KR (1) | KR870000787B1 (sk) |
| CN (1) | CN1016687B (sk) |
| AT (1) | ATE53206T1 (sk) |
| AU (1) | AU579653B2 (sk) |
| BG (1) | BG46599A3 (sk) |
| CA (2) | CA1244024A (sk) |
| CY (1) | CY1656A (sk) |
| CZ (1) | CZ277962B6 (sk) |
| DE (1) | DE3577984D1 (sk) |
| DK (1) | DK166414B1 (sk) |
| DZ (1) | DZ814A1 (sk) |
| EG (1) | EG17589A (sk) |
| ES (2) | ES8609284A1 (sk) |
| FI (1) | FI90235C (sk) |
| GR (1) | GR851837B (sk) |
| HK (1) | HK68092A (sk) |
| HU (1) | HU194191B (sk) |
| IE (1) | IE58076B1 (sk) |
| IL (1) | IL75962A (sk) |
| LT (1) | LT2069B (sk) |
| LV (2) | LV5027A3 (sk) |
| MA (1) | MA20497A1 (sk) |
| NO (1) | NO171634C (sk) |
| NZ (1) | NZ212770A (sk) |
| PH (1) | PH21137A (sk) |
| PL (1) | PL147667B1 (sk) |
| PT (1) | PT80903B (sk) |
| RO (1) | RO92300B (sk) |
| SG (1) | SG65992G (sk) |
| SK (1) | SK557685A3 (sk) |
| SU (1) | SU1443799A3 (sk) |
| ZA (1) | ZA855793B (sk) |
| ZM (1) | ZM5385A1 (sk) |
| ZW (1) | ZW12385A1 (sk) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU196892B (en) * | 1984-06-12 | 1989-02-28 | Fmc Corp | Herbicides containing as active substance derivatives of 2-phenil-1,2,4-triasine-3,5-dion and process for production of these derivatives |
| DE3531919A1 (de) * | 1985-09-07 | 1987-03-19 | Hoechst Ag | Substituierte 2-phenyl-hexahydro-1,2,4-triazin-3,5-dione, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung |
| GB8602342D0 (en) * | 1986-01-30 | 1986-03-05 | Janssen Pharmaceutica Nv | 5 6-dihydro-2-(substituted phenyl)-1 2 4-triazine-3 5(2h 4h)-diones |
| DE3826058A1 (de) * | 1988-07-30 | 1990-02-08 | Bayer Ag | Mittel gegen fischparasiten |
| EP0364765A3 (de) * | 1988-10-08 | 1991-07-17 | Bayer Ag | Substituierte 1,3,5-Triazintrione, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung gegen parasitäre Protozoen |
| US5070091A (en) * | 1989-01-09 | 1991-12-03 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted 1,2,4-triazinediones useful against protozoa in insects |
| EP0377903A3 (de) * | 1989-01-09 | 1991-07-17 | Bayer Ag | Substituierte Hexahydro-1,2,4-triazindione, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenprodukte dafür und ihre Verwendung |
| CN1044905A (zh) * | 1989-02-16 | 1990-08-29 | 赫彻斯特股份公司 | 鱼和昆虫寄生虫对抗剂 |
| DE4030042A1 (de) * | 1990-05-17 | 1991-11-21 | Bayer Ag | Verwendung von substituierten 1,2,4-triazindionen |
| EP0476439A1 (de) * | 1990-09-18 | 1992-03-25 | Bayer Ag | Substituierte 1,2,4-Triazindione, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenprodukte dafür und ihre Verwendung |
| US5830893A (en) * | 1997-04-23 | 1998-11-03 | Mortar & Pestle Veterinary Pharmacy, Inc. | Treatment of equine protozoan myeloencephalitis using triazinediones |
| ID24390A (id) * | 1997-07-10 | 2000-07-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | Turunan-turunan 6-azaurasil penghambat il-5 |
| US6867207B2 (en) | 1997-07-10 | 2005-03-15 | Janssen Pharmaceutica N.V. | IL-5 inhibiting 6-azauracil derivatives |
| EP0987265A1 (en) | 1998-09-18 | 2000-03-22 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Interleukin-5 inhibiting 6-azauracil derivatives |
| UA73107C2 (en) | 1998-12-18 | 2005-06-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivatives of 6-azaurcyle inhibiting il-5 |
| SK1642002A3 (en) | 1999-08-06 | 2003-03-04 | Janssen Pharmaceutica Nv | Interleukin-5 inhibiting 6-azauracil derivatives |
| CN101265238B (zh) * | 2007-12-12 | 2010-06-16 | 重庆天极旅业有限公司 | 一种三嗪环衍生物的合成方法 |
| CN101265216B (zh) * | 2007-12-18 | 2012-06-27 | 重庆华邦胜凯制药有限公司 | 4-(取代乙氰基)-苯腙衍生物及其合成方法 |
| CN102911080B (zh) * | 2012-09-12 | 2015-01-21 | 衢州学院 | 一种制备2,6-二氯-α-(4-氯苯基)-4-硝基苯乙腈的方法 |
| CN107746390B (zh) * | 2017-11-21 | 2021-03-16 | 连云港市亚晖医药化工有限公司 | 抗球虫药地克珠利的制备方法 |
| CN113999139A (zh) * | 2021-12-03 | 2022-02-01 | 杭州臻峰科技有限公司 | 制备2，6-二氯-α-（4-氯代苯基） -4-硝基苯乙腈的方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3905971A (en) * | 1971-03-29 | 1975-09-16 | Pfizer | 2-Phenyl-as-triazine-3,5(2H,4H)diones |
| US3912723A (en) * | 1971-03-29 | 1975-10-14 | Pfizer | 2-Phenyl-as-triazine-3,5(2H,4H)diones |
| GB1448696A (en) * | 1973-05-29 | 1976-09-08 | Pfizer | 2-phqnyl-astriazine-3,4-2h,4h-diones |
-
1985
- 1985-06-28 CA CA000485876A patent/CA1244024A/en not_active Expired
- 1985-07-04 AT AT85201081T patent/ATE53206T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-07-04 DE DE8585201081T patent/DE3577984D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-07-04 EP EP85201081A patent/EP0170316B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-07-09 KR KR1019850004883A patent/KR870000787B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-07-11 CN CN85105673A patent/CN1016687B/zh not_active Expired
- 1985-07-17 NZ NZ212770A patent/NZ212770A/xx unknown
- 1985-07-24 GR GR851837A patent/GR851837B/el unknown
- 1985-07-25 EG EG440/85A patent/EG17589A/xx active
- 1985-07-26 PL PL1985254700A patent/PL147667B1/pl unknown
- 1985-07-29 DZ DZ850167A patent/DZ814A1/fr active
- 1985-07-30 BG BG71295A patent/BG46599A3/xx unknown
- 1985-07-30 CZ CS855576A patent/CZ277962B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1985-07-30 SK SK5576-85A patent/SK557685A3/sk unknown
- 1985-07-30 IL IL75962A patent/IL75962A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-07-30 ZW ZW123/85A patent/ZW12385A1/xx unknown
- 1985-07-30 ES ES545744A patent/ES8609284A1/es not_active Expired
- 1985-07-30 RO RO119723A patent/RO92300B/ro unknown
- 1985-07-31 AU AU45664/85A patent/AU579653B2/en not_active Expired
- 1985-07-31 IE IE191185A patent/IE58076B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-07-31 NO NO853037A patent/NO171634C/no not_active IP Right Cessation
- 1985-07-31 FI FI852958A patent/FI90235C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-07-31 PH PH32584A patent/PH21137A/en unknown
- 1985-07-31 MA MA20723A patent/MA20497A1/fr unknown
- 1985-07-31 ZM ZM53/85A patent/ZM5385A1/xx unknown
- 1985-07-31 ZA ZA855793A patent/ZA855793B/xx unknown
- 1985-07-31 SU SU853929257A patent/SU1443799A3/ru active
- 1985-07-31 JP JP60167834A patent/JPS6143176A/ja active Granted
- 1985-07-31 HU HU852946A patent/HU194191B/hu unknown
- 1985-07-31 DK DK347585A patent/DK166414B1/da not_active IP Right Cessation
- 1985-08-01 PT PT80903A patent/PT80903B/pt unknown
-
1986
- 1986-02-26 ES ES552443A patent/ES8705403A1/es not_active Expired
-
1988
- 1988-06-08 CA CA000568996A patent/CA1305479C/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-10-09 JP JP3289384A patent/JPH0625177B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-06-30 SG SG659/92A patent/SG65992G/en unknown
- 1992-09-10 HK HK680/92A patent/HK68092A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-11-27 LV LV920224A patent/LV5027A3/xx unknown
-
1993
- 1993-02-26 LT LTRP370A patent/LT2069B/xx unknown
- 1993-05-14 CY CY1656A patent/CY1656A/xx unknown
-
1996
- 1996-06-18 LV LV960186A patent/LV5772B4/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK557685A3 (en) | Alpha-aryl-4-/4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazine- -2(3h)yl/benzeneacetonitriles and manufacturing process thereof | |
| FI94634C (fi) | Analogiamenetelmä alkueläintenvastaisesti vaikuttavien 5,6-dihydro-2-(substituoitu fenyyli)-1,2,4-triatsiini-3,5(2H,4H)-dionijohdannaisten valmistamiseksi | |
| DK175781B1 (da) | Pyrimidinforbindelse med CNS-aktivitet, fremgangsmåder til dens fremstilling og farmaceutiske præparater indeholdende den | |
| RU2091374C1 (ru) | Способ получения замещенных 5-арил-пиримидинов | |
| US4631278A (en) | Anti-protozoal α-aryl-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2(3H)-yl)-benzeneacetonitrile derivatives, pharmaceutical compositions, and method of use therefor | |
| JPH0237353B2 (sk) | ||
| RU2269519C2 (ru) | Соединения фенилпиридазина и содержащие их лекарственные средства | |
| JPH0143747B2 (sk) | ||
| US3905971A (en) | 2-Phenyl-as-triazine-3,5(2H,4H)diones | |
| HU191566B (en) | Process for preparing 5-amino-6-/substituted phenyl/-2,3-dihydro-3-imino-2-alkyl-1,2,4-triazine derivatives and pharmaceutical compositions containing such compunds as active substances | |
| Asif et al. | Antitubercular and Anticonvulsant Activities of Phenyl-di-hydropyridazinone Derivatives Containing 2-Substituted amin-1-yl-methyl and 2-(2-1H-amin-1-yl) ethyl Moieties | |
| SK1652004A3 (sk) | Použitie inhibítorov fosfodiesterázy IV | |
| NL8104766A (nl) | Pyrimidine-derivaten. | |
| US4778887A (en) | α-aryl-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2(3H)-yl)-benzeneacetonitriles | |
| CZ2004528A3 (cs) | Substituované deriváty alkylaminopyridazinonuŹ způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice je obsahující | |
| US4629729A (en) | Endowed with anti-viral activity 2-alkylamino-4,6-dihalo pyrimidines | |
| SK180999A3 (en) | 6-azauracil derivatives as il-5 inhibitors, process for preparing and pharmaceutical compositions | |
| US6117867A (en) | Substituted 6-R-1,3,4-thiadiazine-2-amines, the use thereof as anaesthetizing, cardiovascular and hypometabolic agents, and a pharmaceutical composition containing them | |
| SI9010607A (en) | Pharmacologically active cns compounds | |
| CZ689889A3 (cs) | Pyrimidinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem | |
| JPH0688982B2 (ja) | 新規ピリミジンジオン誘導体及び該化合物を含有する抗不整脈剤 |