JPH0688982B2 - 新規ピリミジンジオン誘導体及び該化合物を含有する抗不整脈剤 - Google Patents

新規ピリミジンジオン誘導体及び該化合物を含有する抗不整脈剤

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JPH0688982B2
JPH0688982B2 JP1279827A JP27982789A JPH0688982B2 JP H0688982 B2 JPH0688982 B2 JP H0688982B2 JP 1279827 A JP1279827 A JP 1279827A JP 27982789 A JP27982789 A JP 27982789A JP H0688982 B2 JPH0688982 B2 JP H0688982B2
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lower alkyl
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功 片上
辰郎 横山
充彦 宮本
春樹 森
啓也 川内
忠仁 昇
邦郎 三戸
譲二 神谷
正昭 石井
寛治 吉原
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三井東圧化学株式会社
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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規なピリミジンジオン誘導体及びその酸付加
塩、これらの製造法およびこれらを含有する不整脈や心
不全等の心臓機能障害に対する治療に有効な薬剤に関す
る。
〔従来の技術〕
不整脈の発生機序は複雑で、刺激生成の異常と伝導系の
障害、あるいはこれらの組合せからなるとされている。
興奮伝導の障害では、リエントリー説が代表的である。
発生条件として心臓各部での不応期の不均一性があり、
これに一方向性ブロック、不応期の短縮、伝導遅延、旋
回経路の存在などが絡みあって起こるとされている。
このような不整脈に対する治療には、従来より種々の抗
不整脈薬が用いられてきた。
抗不整脈薬はその作用機序により４群に分類される。
すなわち、E.M.Vaughan Williams（“Advances in drug
research,vol.9",ed.by Harper N.J.,Simmonds A.B.,A
cademic Press,London;1974;p69〜101）は抗不整脈薬を
心筋の活動電位、またはそれを発生させるイオン電流に
対する作用により次の４群に分類している。
クラスI;ナトリウムチャンネル抑制薬 ナトリウム電流を抑制する作用による効果を有するもの
である。しかしながら、通常活動電位持続時間にほとん
ど、または全く効果をもたず、ナトリウム電流の最大立
ち上がり速度（Vmax）を減少させる。このクラスに属す
る抗不整脈薬は強力な抗不整脈作用を有する反面、心機
能抑制も強く、心不全、低血圧患者に投与する場合注意
が必要である。
クラスII;β遮断薬 プロプラノロールに代表されるβ遮断作用による効果を
有するものであり、交感神経が関与する不整脈に有用で
ある。しかしながら、副作用としてβ遮断作用による心
機能抑制、気管支喘息発作誘発、低血糖発作の誘発があ
るので使用上注意が必要である。
クラスIII;活動電位持続時間を延長させる薬物 心筋の活動電位持続時間を顕著に延長し、有効不応期間
を延長する効果を有するものである。このクラスIIIの
薬物によりリエントリー不整脈が抑制され得ると考えら
れている。このクラスIII型抗不整脈薬としては、アミ
オダロン、ブレチリウム等が知られている。ところが、
いずれも重篤な副作用を有し、使用の際に充分な注意を
要する。
クラスIV;カルシウム拮抗薬 カルシウムチャンネルを制御し、洞房結節の自動亢進に
よる不整脈や房室結節をリエントリー回路に含む心室性
頻拍などを抑えるものである。
これらの抗不整脈薬のなかでは、生命をおびやかす危険
性が最も高い心室性不整脈に有効とされているクラスII
I型のものが最も有用性の高いものとして特に重要視さ
れている。
〔発明が解決しようとする課題〕
抗不整脈薬としては、すでに種々の薬物が開発、あるい
は利用されている。
しかしながら、複雑な発生機序をもち、抗不整脈薬の長
期投与が必要な不整脈療法にとって、理想的な抗不整脈
薬の探索が続けられているが、十分に満足できる結果が
得られていないのが現状である。
本発明はこのような抗不整脈薬における現状に鑑みなさ
れたものであり、その目的は、クラスIII型抗不整脈薬
として有用な新規な化合物及びその製造方法を提供する
ことにある。
本発明の他の目的は、心不全等の心臓機能障害の改善に
も有効な新規な化合物及びその製造方法を提供すること
にある。
本発明の他の目的は、この新規な化合物を有効成分とし
て含有する不整脈、心不全等の心臓機能障害に対する治
療薬を提供することにある。
〔課題を解決するための手段〕
本発明者らは、前記課題解決のために鋭意検討する中
で、下記一般式（１）の化合物およびその酸付加塩を見
いだし、これらの化合物の薬理学的性質を研究した結
果、これらの化合物に心筋細胞の活動電位持続時間を著
明に延長し、さらに成犬を用いた動物実験においてその
心室不応期を著明に延長する薬理学的特性を見いだすに
至り本発明を完成した。
さらに、本発明の化合物が、陽性変力作用を有し、心不
全治療薬として有用であることを見いだした。
本発明の化合物は、下記一般式（１）で表わされる化合
物及びその酸付加塩である。
［式中Ａは−(CH2)m−、−Ｂ−(CH2)k−、−Ｄ−(CH2)1
−、 を示し、 Ｂは酸素原子、硫黄原子、 又は を示し、 Ｄは を示し、 R1及びR2は互いに独立に水素原子、低級アルキルオキシ
カルボニル基、不飽和低級アルキル基または低級アルキ
ル基（該アルキル基の何れか１つの水素原子が水酸基、
モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、
低級アルキルオキシ基、低級アルカノイルオキシ基、ベ
ンゾイルオキシ基、ハロゲン原子または低級アルキルオ
キシ基により置換されたベンゾイルオキシ基、フェニル
基、ハロゲン原子または低級アルキルオキシ基により置
換されたフェニル基若しくは低級アルキルオキシカルボ
ニル基からなる群より選ばれた置換基によって置換され
ていてもよい）を示すか、R1とR2が連結してアルキレン
鎖となることにより複素環構造を形成してもよく、 R3及びR4は互いに独立に水素原子又は低級アルキル基を
示し、 X1及びX2は互いに独立に、水素原子、−CO−R6、ハロゲ
ン原子、低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル
基、水酸基、低級アルキルオキシ基、低級アルキルチオ
基、低級アルキルオキシカルボニル基、カルボキシル
基、シアノ基、アミノ基、低級アルカノイルオキシ基、
低級アルカノイルアミノ基、低級アルキルスルホンアミ
ド基、モノまたはジ低級アルキルアミノ基、フェニル置
換低級アルキルアミノ基または不飽和低級アルキルオキ
シ基を示し、 X3は水素原子、ニトロ基、メチル基またはシアノ基を示
し、 R5は水素原子、低級アルカノイル基、低級アルキルスル
ホニル基又は低級アルキル基を示すか、R1とR5が連結し
てアルキレン鎖となることにより複素環構造を形成して
もよく、 R6は低級アルキル基、シクロアルキル基、フェニル基
（該フェニル基はハロゲン原子、低級アルキル基、水酸
基及び低級アルキルオキシ基からなる群より選ばれた１
〜２個の置換基によって置換されていてもよい。）又は
複素環を示し、 ｎは２または３、ｍは0,1,2,3または４、ｋは2,3または
４、ｌは0,1,2,3または４である］。
上記一般式（１）の化合物において、不飽和低級アルキ
ル基としては、ビニル基、アリル基、プロパルギル基等
を挙げることができる。
低級アルキル基としては、炭素数が１〜５の直鎖または
分枝のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、
ブチル、イソプロピル、イソブチル、第三級ブチル、第
二級ブチル基等を挙げることができる。
また、水酸基により置換された低級アルキル基として
は、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル
基、２−ヒドロキシプロピル基、４−ヒドロキシブチル
基等を挙げることができる。
更に、モノ低級アルキルアミノ基により置換された低級
アルキル基としては、２−（メチルアミノ）エチル基、
３−（メチルアミノ）プロピル基、２−（エチルアミ
ノ）エチル基等を挙げることができる。
また、ジ低級アルキルアミノ基により置換された低級ア
ルキル基としては、２−（ジメチルアミノ）エチル基、
２−（ジエチルアミノ）エチル基、３−（ジメチルアミ
ノ）プロピル基等を挙げることができる。
また低級アルキルオキシ基としては上記で示された低級
アルキル基により置換された酸素原子を挙げることがで
きる。
低級アルカノイルオキシ基としては、アセチルオキシ
基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブ
チリルオキシ基、ピバロイルオキシ基等を挙げることが
できる。
ベンゾイルオキシ基により置換された低級アルキル基と
しては、例えば２−ベンゾイルオキシエチル基、３−ベ
ンゾイルオキシプロピル基、２−ベンゾイルオキシプロ
ピル基、２−ベンゾイル−１−メチルエチル基等を挙げ
ることができる。
フェニル基に置換された低級アルキル基としては、ベン
ジル基、２−フェニルエチル基、３−フェニルプロピル
基等を挙げることができる。
低級アルキルオキシカルボニル基における低級アルキル
とは前記低級アルキル基として例示されたものと同一の
ものを挙げることができる。
ハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原
子、ヨード原子を挙げることができる。
ハロゲン置換低級アルキル基；低級アルキルオキシ基で
置換された低級アルキル基；低級アルカノイルオキシ基
で置換された低級アルキル基；ハロゲン原子または低級
アルキルオキシ基で置換されたベンゾイルオキシ基；ハ
ロゲン原子または低級アルキルオキシ基で置換されたベ
ンゾイルオキシ基によって置換された低級アルキル基；
ハロゲン原子または低級アルキルオキシ基で置換された
フェニル基；ハロゲン原子または低級アルキルオキシ基
で置換されたフェニル基によって置換された低級アルキ
ル基；及び低級アルキルオキシカルボニル基で置換され
た低級アルキル基における置換基による置換位置は特に
限定されない。
低級アルキルチオ基としては、前記で示された低級アル
キル基により置換された硫黄原子を挙げることができ
る。
低級アルカノイルアミノ基としては、アセチルアミド
基、プロピオニルアミノ基等を挙げることができる。
低級アルキルスルホンアミド基としては、メタンスルホ
ンアミド基、エタンスルホンアミド基等を挙げることが
できる。
モノまたはジ低級アルキルアミノ基としては、メチルア
ミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチル
アミノ基等を挙げることができる。
フェニル基置換低級アルキルアミノ基としては、上述の
低級アルキルアミノ基をフェニル基で置換したものを挙
げることができ、その置換位置は限定されない。
不飽和アルキルオキシ基としては、ビニルオキシ基、ア
リルオキシ基及びプロパルギルオキシ基等を挙げること
ができる。
R1とR2が、あるいはR1とR5が互いに連結するアルキル鎖
としては、エチレン鎖、プロピレン鎖等を挙げることが
できる。
低級アルカノイル基としては、ホルミル基、アセチル
基、プロピオニル基、ブチリル基等を挙げることができ
る。
低級アルキルスルホニル基としては、メタンスルホニル
基、エタンスルホニル基等を挙げることができる。
シクロアルキル基としては、シクロペンチル基、シクロ
ヘキシル基等を挙げることができる。
R6における複素環としては、ピリジル基、ピラゾリル
基、ピリミジニル基、チエニル基、フリル基、ピロリル
基等を挙げることができる。
また、R6におけるフェニル基が置換基で置換されている
場合の置換位置は特に限定されない。
上記一般式（１）で示される化合物の薬学的に許容され
る酸付加塩における「薬学的に許容される」とは、人体
に投与された時において著しい副作用、または毒性が出
現しないこと、及びその薬理活性を消失させないことを
意味し、該酸付加塩は遊離塩基の中和により製造するこ
とができる。
これらの薬学上許容される塩を構成できる酸としては、
塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホ
ン酸、マレイン酸、シュウ酸、マロン酸、琥珀酸、フマ
ル酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、ベンゼンスルホン酸等
の有機または無機酸を挙げることができる。
以下に本発明の化合物の具体例を例示する。
（１）1,3−ジメチル−６−［２−（４−ニトロアニリ
ノ）エチルアミノ］−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （２）1,3−ジメチル−６−［３−（４−ニトロアニリ
ノ）プロピルアミノ］−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオ
ン （３）1,3−ジメチル−６−［４−（４−ニトロフェニ
ル）ピペラジン−１−イル］−2,4（1H,3H）−ピリミジ
ンジオン （４）1,3−ジメチル−６−［Ｎ−エチル−２−（４−
ニトロアニリノ）エチルアミノ］−2,4（1H,3H）−ピリ
ミジンジオン （５）1,3−ジメチル−６−［２−（Ｎ−メチル−４−
ニトロアニリノ）エチルアミノ］−2,4（1H,3H）−ピリ
ミジンジオン （６）1,3−ジメチル−６−［４−（４−ニトロフェニ
ル）ホモピペラジン−１−イル］−2,4（1H,3H）−ピリ
ミジンジオン （７）1,3−ジメチル−６−［２−（４−ニトロベンジ
ルアミノ）エチルアミノ］−2,4（1H,3H）−ピリミジン
ジオン （８）1,3−ジメチル−６−［３−（４−ニトロベンジ
ルアミノ）プロピルアミノ］−2,4（1H,3H）−ピリミジ
ンジオン （９）1,3−ジメチル−６−［４−（４−ニトロベンジ
ル）ピペラジン−１−イル］−2,4（1H,3H）−ピリミジ
ンジオン （10）1,3−ジメチル−６−［Ｎ−プロピル−２−（４
−ニトロベンジルアミノ）エチルアミノ］−2,4（1H,3
H）−ピリミジンジオン （11）1,3−ジメチル−６−［２−（Ｎ−エチル−４−
ニトロベンジルアミノ）エチルアミノ］−2,4（1H,3H）
−ピリミジンジオン （12）1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−（２−ヒドロ
キシエチル）−４−ニトロベンジルアミノ］エチルアミ
ノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （13）1,3−ジメチル−６−｛２−［２−（４−ニトロ
フェニル）エチルアミノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3
H）−ピリミジンジオン （14）1,3−ジメチル−６−｛３−［２−（４−ニトロ
フェニル）エチルアミノ］プロピルアミノ｝−2,4（1H,
3H）−ピリミジンジオン （15）1,3−ジメチル−６−｛Ｎ−（２−ヒドロキシエ
チル）−２−［２−（４−ニトロフェニル）エチルアミ
ノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （16）1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−エチル−２−
（４−ニトロフェニル）エチルアミノ］エチルアミノ｝
−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （17）1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−（２−ヒドロ
キシエチル）−２−（４−ニトロフェニル）エチルアミ
ノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （18）1,3−ジメチル−６−｛４−［２−（４−ニトロ
フェニル）エチル］ピペラジン−１−イル｝−2,4（1H,
3H）−ピリミジンジオン （19）1,3−ジメチル−６−｛４−［２−（４−ニトロ
フェニル）エチル］ホモピペラジン−１−イル｝−2,4
（1H,3H）−ピリミジンジオン （20）1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−（２−アセト
キシエチル）−２−（４−ニトロフェニル）エチルアミ
ノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （21）1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−（３−ヒドロ
キシプロピル）−２−（４−ニトロフェニル）エチルア
ミノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオ
ン （22）1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−（３−ベンゾ
イルオキシプロピル）−２−（４−ニトロフェニル）エ
チルアミノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジ
ンジオン （23）1,3−ジメチル−６−｛４−［２−（３−ニトロ
フェニル）エチル］ピペラジン−１−イル｝−2,4（1H,
3H）−ピリミジンジオン （24）1,3−ジメチル−６−｛４−［２−（２−ニトロ
フェニル）エチル］ピペラジン−１−イル｝−2,4（1H,
3H）−ピリミジンジオン （25）３−メチル−６−｛４−［２−（４−ニトロフェ
ニル）エチル］ピペラジン−１−イル｝−2,4（1H,3H）
−ピリミジンジオン （26）１−メチル−６−｛４−［２−（４−ニトロフェ
ニル）エチル］ピペラジン−１−イル｝−2,4（1H,3H）
−ピリミジンジオン （27）1,3−ジエチル−６−｛２−［Ｎ−（２−ヒドロ
キシエチル）−２−（４−ニトロフェニル）エチルアミ
ノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （28）1,3−ジイソプロピル−６−｛２−［Ｎ−（２−
ヒドロキシエチル）−２−（４−ニトロフェニル）エチ
ルアミノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジン
ジオン （29）1,3−ジメチル−６−｛２−［３−（４−ニトロ
フェニル）プロピルアミノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,
3H）−ピリミジンジオン （30）1,3−ジメチル−６−｛３−［３−（４−ニトロ
フェニル）プロピルアミノ］プロピルアミノ｝−2,4（1
H,3H）−ピリミジンジオン （31）1,3−ジメチル−６−｛Ｎ−メチル−２−［３−
（４−ニトロフェニル）プロピルアミノ］エチルアミ
ノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （32）1,3−ジメチル−６−｛Ｎ−エチル−２−［３−
（４−ニトロフェニル）プロピルアミノ］エチルアミ
ノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （33）1,3−ジメチル−６−｛Ｎ−プロピル−２−［３
−（４−ニトロフェニル）プロピルアミノ］エチルアミ
ノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （34）1,3−ジメチル−６−｛Ｎ−（２−ヒドロキシエ
チル）−２−［３−（４−ニトロフェニル）プロピルア
ミノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオ
ン （35）1,3−ジメチル−６−｛Ｎ−（２−ヒドロキシプ
ロピル）−２−［３−（４−ニトロフェニル）プロピル
アミノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジ
オン （36）1,3−ジメチル−６−｛Ｎ−（２−ヒドロキシ−
１−メチルエチル）−２−［３−（４−ニトロフェニ
ル）プロピルアミノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−
ピリミジンジオン （37）1,3−ジメチル−６−｛Ｎ−（２−アセトキシエ
チル）−２−［３−（４−ニトロフェニル）プロピルア
ミノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオ
ン （38）1,3−ジメチル−６−｛Ｎ−メトキシカルボニル
メチル−２−［３−（４−ニトロフェニル）プロピルア
ミノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオ
ン （39）1,3−ジメチル−６−｛Ｎ−（２−フェニルエチ
ル）−２−［３−（４−ニトロフェニル）プロピルアミ
ノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （40）1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−メチル−３−
（４−ニトロフェニル）プロピルアミノ］エチルアミ
ノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （41）1,3−ジメチル−６−｛２−〈Ｎ−エチル−Ｎ−
［３−（４−ニトロフェニル）プロピル］アミノ〉エチ
ルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （42）1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−プロピル−３
−（４−ニトロフェニル）プロピルアミノ］エチルアミ
ノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （43）1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−（１−メチル
エチル）−３−（４−ニトロフェニル）プロピルアミ
ノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （44）1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−ブチル−３−
（４−ニトロフェニル）プロピルアミノ］エチルアミ
ノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （45）1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−（ｔ−ブチ
ル）−３−（４−ニトロフェニル）プロピルアミノ］エ
チルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （46）1,3−ジメチル−６−｛２−〈Ｎ−（２−ヒドロ
キシエチル）−Ｎ−［３−（４−ニトロフェニル）プロ
ピル］アミノ〉エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミ
ジンジオン （47）1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−（３−ヒドロ
キシプロピル）−３−（４−ニトロフェニル）プロピル
アミノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジ
オン （48）1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−（２−ヒドロ
キシ−１−メチルエチル）−３−（４−ニトロフェニ
ル）プロピルアミノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−
ピリミジンジオン （49）1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−（２−ヒドロ
キシプロピル）−３−（４−ニトロフェニル）プロピル
アミノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジ
オン （50）1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−（４−ヒドロ
キシブチル）−３−（４−ニトロフェニル）プロピルア
ミノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオ
ン （51）1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−（２−アセト
キシエチル）−３−（４−ニトロフェニル）プロピルア
ミノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオ
ン （52）1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−（２−ホルミ
ルオキシエチル）−３−（４−ニトロフェニル）プロピ
ルアミノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジン
ジオン （53）1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−（２−プロピ
オニルオキシエチル）−３−（４−ニトロフェニル）プ
ロピルアミノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミ
ジンジオン （54）1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−（２−イソブ
チリルオキシエチル）−３−（４−ニトロフェニル）プ
ロピルアミノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミ
ジンジオン （55）1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−（２−ピバロ
イルオキシエチル）−３−（４−ニトロフェニル）プロ
ピルアミノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジ
ンジオン （56）1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−（２−アセト
キシプロピル）−３−（４−ニトロフェニル）プロピル
アミノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジ
オン （57）1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−（２−アセト
キシ−１−メチルエチル）−３−（４−ニトロフェニ
ル）プロピルアミノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−
ピリミジンジオン （58）1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−（２−ベンゾ
イルオキシエチル）−３−（４−ニトロフェニル）プロ
ピルアミノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジ
ンジオン （59）1,3−ジメチル−６−｛２−〈Ｎ−［２−（４−
フルオロベンゾイルオキシ）エチル］−３−（４−ニト
ロフェニル）プロピルアミノ〉エチルアミノ｝−2,4（1
H,3H）−ピリミジンジオン （60）1,3−ジメチル−６−｛２−〈Ｎ−［２−（４−
メトキシベンゾイルオキシ）エチル］−３−（４−ニト
ロフェニル）プロピルアミノ〉エチルアミノ｝−2,4（1
H,3H）−ピリミジンジオン （61）1,3−ジメチル−６−｛２−〈Ｎ−［２−（２−
クロロベンゾイルオキシ）エチル］−３−（４−ニトロ
フェニル）プロピルアミノ〉エチルアミノ｝−2,4（1H,
3H）−ピリミジンジオン （62）1,3−ジメチル−６−｛２−〈Ｎ−［２−（3,5−
ジメトキシベンゾイルオキシ）エチル］−３−（４−ニ
トロフェニル）プロピルアミノ〉エチルアミノ｝−2,4
（1H,3H）−ピリミジンジオン （63）1,3−ジメチル−６−｛２−〈Ｎ−［２−（3,4−
ジブロモベンゾイルオキシ）エチル］−３−（４−ニト
ロフェニル）プロピルアミノ〉エチルアミノ｝−2,4（1
H,3H）−ピリミジンジオン （64）1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−（２−メトキ
シエチル）−３−（４−ニトロフェニル）プロピルアミ
ノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （65）1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−（２−プロピ
ルオキシエチル）−３−（４−ニトロフェニル）プロピ
ルアミノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジン
ジオン （66）1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−ベンジル−３
−（４−ニトロフェニル）プロピルアミノ］エチルアミ
ノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （67）1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−（４−メトキ
シベンジル）−３−（４−ニトロフェニル）プロピルア
ミノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオ
ン （68）1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−（3,4,5−トリ
メトキシベンジル）−３−（４−ニトロフェニル）プロ
ピルアミノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジ
ンジオン （69）1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−（２−クロロ
ベンジル）−３−（４−ニトロフェニル）プロピルアミ
ノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （70）1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−（２−フェニ
ルエチル）−３−（４−ニトロフェニル）プロピルアミ
ノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （71）1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−ビニル−３−
（４−ニトロフェニル）プロピルアミノ］エチルアミ
ノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （72）1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−アリル−３−
（４−ニトロフェニル）プロピルアミノ］エチルアミ
ノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （73）1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−プロパルギル
−３−（４−ニトロフェニル）プロピルアミノ］エチル
アミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （74）1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−エトキシカル
ボニルメチル−３−（４−ニトロフェニル）プロピルア
ミノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオ
ン （75）1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−ｔ−ブトキシ
カルボニルメチル−３−（４−ニトロフェニル）プロピ
ルアミノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジン
ジオン （76）1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−２−メトキシ
カルボニルエチル−３−（４−ニトロフェニル）プロピ
ルアミノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジン
ジオン （77）1,3−ジメチル−６−｛Ｎ−メチル−２−［Ｎ−
メチル−３−（４−ニトロフェニル）プロピルアミノ］
エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （78）1,3−ジメチル−６−｛Ｎ−エチル−２−［Ｎ−
（２−ヒドロキシエチル）−３−（４−ニトロフェニ
ル）プロピルアミノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−
ピリミジンジオン （79）1,3−ジメチル−６−｛２−〈Ｎ−エチル−Ｎ−
［３−（３−ニトロフェニル）プロピル］アミノ〉エチ
ルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （80）1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−メトキシカル
ボニル−３−（４−ニトロフェニル）プロピルアミノ］
エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （81）1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−（ｔ−ブトキ
シカルボニル）−３−（４−ニトロフェニル）プロピル
アミノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジ
オン （82）1,3−ジメチル−６−｛２−〈Ｎ−［２−（Ｎ−
メチルアミノ）エチル］−３−（４−ニトロフェニル）
プロピルアミノ〉エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリ
ミジンジオン （83）1,3−ジメチル−６−｛２−〈Ｎ−［２−（N,N−
ジメチルアミノ）エチル］−３−（４−ニトロフェニ
ル）プロピルアミノ〉エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−
ピリミジンジオン （84）1,3−ジメチル−６−｛２−〈Ｎ−［２−（N,N−
ジエチルアミノ）エチル］−３−（２−ニトロフェニ
ル）プロピルアミノ〉エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−
ピリミジンジオン （85）1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−［２−ヒドロ
キシエチル）−３−（２−ニトロフェニル）プロピルア
ミノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオ
ン （86）1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（４−ニトロ
フェニル）プロピル］ピペラジン−１−イル｝−2,4（1
H,3H）−ピリミジンジオン （87）1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（４−ニトロ
フェニル）プロピル］ホモピペラジン−１−イル｝−2,
4（1H,3H）−ピリミジンジオン （88）３−メチル−６−｛４−［３−（４−ニトロフェ
ニル）プロピル］ピペラジン−１−イル｝−2,4（1H,3
H）−ピリミジンジオン （89）１−プロピル−６−｛２−［Ｎ−（２−ヒドロキ
シエチル）−３−（４−ニトロフェニル）プロピルアミ
ノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （90）６−｛２−［Ｎ−エチル−３−（４−ニトロフェ
ニル）プロピルアミノ］エチルアミノ｝−1,3,5−トリ
メチル−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （91）６−｛２−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３
−（４−ニトロフェニル）プロピルアミノ］エチルアミ
ノ｝−1,3,5−トリメチル−2,4（1H,3H）−ピリミジン
ジオン （92）1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−エチル−３−
（４−ニトロフェニル）プロピルアミノ］エチルアミ
ノ｝−５−ニトロ−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （93）1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−（２−ヒドロ
キシエチル）−３−（４−ニトロフェニル）プロピルア
ミノ］エチルアミノ｝−５−ニトロ−2,4（1H,3H）−ピ
リミジンジオン （94）1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−（メトキシカ
ルボニルメチル）−３−（４−ニトロフェニル）プロピ
ルアミノ］エチルアミノ｝−５−シアノ−2,4（1H,3H）
−ピリミジンジオン （95）1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−（２−ヒドロ
キシエチル）−３−（４−ニトロフェニル）プロピルア
ミノ］エチルアミノ｝−５−シアノ−2,4（1H,3H）−ピ
リミジンジオン （96）1,3−ジメチル−６−｛２−［４−（４−ニトロ
フェニル）ブチルアミノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3
H）−ピリミジンジオン （97）６−｛Ｎ−エチル−Ｎ−〈２−［４−（４−ニト
ロフェニル）ブチルアミノ］エチル〉アミノ｝1,3−ジ
メチル−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （98）1,3−ジメチル−６−｛Ｎ−（２−ヒドキシエチ
ル）−２−［４−（４−ニトロフェニル）ブチルアミ
ノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （99）1,3−ジメチル−６−｛Ｎ−メトキシカルボニル
メチル−２−［４−（４−ニトロフェニル）ブチルアミ
ノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （100）1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−エチル−４−
（４−ニトロフェニル）ブチルアミノ］エチルアミノ｝
−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （101）1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−（ｔ−ブチ
ル）−４−（４−ニトロフェニル）ブチルアミノ］エチ
ルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （102）1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−（２−ヒドロ
キシエチル）−４−（４−ニトロフェニル）ブチルアミ
ノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （103）1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−（３−ヒドロ
キシプロピル）−４−（４−ニトロフェニル）ブチルア
ミノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオ
ン （104）1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−（２−アセト
キシエチル）−４−（４−ニトロフェニル）ブチルアミ
ノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （105）1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−（２−メトキ
シエチル）−４−（４−ニトロフェニル）ブチルアミ
ノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （106）1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−ベンジル−４
−（４−ニトロフェニル）ブチルアミノ］エチルアミ
ノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （107）1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−アリル−４−
（４−ニトロフェニル）ブチルアミノ］エチルアミノ｝
−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （108）1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−エトキシカル
ボニルメチル−４−（４−ニトロフェニル）ブチルアミ
ノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （109）1,3−ジメチル−６−｛Ｎ−メチル−２−［Ｎ−
メチル−４−（４−ニトロフェニル）ブチルアミノ］エ
チルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （110）1,3−ジメチル−６−｛２−〈Ｎ−［２−（N,N
−ジエチルアミノ）エチル］−４−（４−ニトロフェニ
ル）ブチルアミノ〉エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピ
リミジンジオン （111）1,3−ジメチル−６−｛４−［４−（４−ニトロ
フェニル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝−2,4（1H,
3H）−ピリミジンジオン （112）６−｛２−［Ｎ−エチル−４−（４−ニトロフ
ェニル）ブチルアミノ］エチルアミノ｝−1,3,5−トリ
メチル−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （113）1,3−ジメチル−６−｛２−［２−（４−ニトロ
フェノキシ）エチルアミノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,
3H）−ピリミジンジオン （114）1,3−ジメチル−６−｛Ｎ−エチル−２−［２−
（４−ニトロフェノキシ）エチルアミノ］エチルアミ
ノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （115）1,3−ジメチル−６−｛４−［２−（４−ニトロ
フェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−2,4（1
H,3H）−ピリミジンジオン （116）1,3−ジメチル−６−｛２−［３−（４−ニトロ
フェノキシ）プロピルアミノ］エチルアミノ｝−2,4（1
H,3H）−ピリミジンジオン （117）1,3−ジメチル−６−｛Ｎ−エチル−２−［３−
（４−ニトロフェノキシ）プロピルアミノ］エチルアミ
ノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （118）1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−エチル−３−
（４−ニトロフェノキシ）プロピルアミノ］エチルアミ
ノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （119）1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−（２−ヒドロ
キシエチル）−３−（４−ニトロフェノキシ）プロピル
アミノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジ
オン （120）1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−（２−アセト
キシエチル）−３−（４−ニトロフェノキシ）プロピル
アミノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジ
オン （121）1,3−ジメチル−６−｛Ｎ−メチル−２−［Ｎ−
メチル−３−（４−ニトロフェノキシ）プロピルアミ
ノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （122）1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（４−ニトロ
フェノキシ）プロピル］ピペラジン−１−イル｝−2,4
（1H,3H）−ピリミジンジオン （123）３−メチル−６−｛４−［３−（４−ニトロフ
ェノキシ）プロピル］ピペラジン−１−イル｝−2,4（1
H,3H）−ピリミジンジオン （124）1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（３−ニトロ
フェノキシ）プロピル］ピペラジン−１−イル｝−2,4
（1H,3H）−ピリミジンジオン （125）1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（２−ニトロ
フェノキシ）プロピル］ピペラジン−１−イル｝−2,4
（1H,3H）−ピリミジンジオン （126）1,3−ジメチル−６−｛２−［４−（４−ニトロ
フェノキシ）ブチルアミノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,
3H）−ピリミジンジオン （127）1,3−ジメチル−６−｛Ｎ−メチル−２−［Ｎ−
メチル−４−（４−ニトロフェノキシ）ブチルアミノ］
エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （128）1,3−ジメチル−６−｛４−［４−（４−ニトロ
フェノキシ）ブチル］ピペラジン−１−イル｝−2,4（1
H,3H）−ピリミジンジオン （129）1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−エチル−２−
（４−ニトロフェニルチオ）エチルアミノ］エチルアミ
ノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （130）1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−（２−ヒドロ
キシエチル）−３−（４−ニトロフェニルチオ）プロピ
ルアミノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジン
ジオン （131）1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（４−ニトロ
フェニルチオ）プロピル］ピペラジン−１−イル｝−2,
4（1H,3H）−ピリミジンジオン （132）1,3−ジメチル−６−｛Ｎ−メチル−２−［Ｎ−
メチル−４−（４−ニトロフェニルチオ）ブチルアミ
ノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （133）1,3−ジメチル−６−［４−（４−ニトロフェナ
シル）ピペラジン−１−イル］−2,4（1H,3H）−ピリミ
ジンジオン （134）1,3−ジメチル−６−｛４−［２−（４−ニトロ
ベンゾイル）エチル］ピペラジン−１−イル｝−2,4（1
H,3H）−ピリミジンジオン （135）1,3−ジメチル−６−｛Ｎ−メチル−２−［Ｎ−
メチル−４−（４−ニトロフェニルチオ）ブチルアミ
ノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （136）1,3−ジメチル−６−｛４−［２−ヒドロキシ−
２−（４−ニトロフェニル）エチル］ピペラジン−１−
イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （137）1,3−ジメチル−６−｛４−［２−（４−ニトロ
ベンゾイルオキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−
2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （138）1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−エチル−３−
（４−ニトロベンゾイルオキシ）プロピルアミノ］エチ
ルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （139）1,3−ジメチル−６−［２−（４−ニトロベンゾ
イルアミノ）エチルアミノ］−2,4（1H,3H）−ピリミジ
ンジオン （140）1,3−ジメチル−６−｛４−［２−（４−ニトロ
ベンゾイルアミノ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−
2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （141）1,3−ジメチル−６−｛４−［Ｎ−（４−ニトロ
フェニル）カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イ
ル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （142）1,3−ジメチル−６−｛４−［Ｎ−（４−ニトロ
フェニル）カルバモイルエチル］ホモピペラジン−１−
イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （143）1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（４−ニトロ
アニリノ）２−ヒドロキシプロピル］ピペラジン−１−
イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （144）1,3−ジメチル−６−｛４−〈４−［Ｎ−（４−
ニトロフェニル）カルバモイル］ブチル〉ピペラジン−
１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （145）1,3−ジメチル−６−｛Ｎ−メチル−２−［Ｎ−
メチル−２−（４−ニトロアニリノ）エチルアミノ］エ
チルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （146）1,3−ジメチル−６−｛Ｎ−メチル−２−［Ｎ−
（２−ヒドロキシエチル）−２−（４−ニトロアニリ
ノ）エチルアミノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピ
リミジンジオン （147）1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−エチル−２−
（４−ニトロアニリノ）エチルアミノ］エチルアミノ｝
−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （148）1,3−ジメチル−６−｛３−［Ｎ−プロピル−２
−（４−ニトロアニリノ）エチルアミノ］プロピルアミ
ノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （149）1,3−ジメチル−６−｛Ｎ−メチル−２−［Ｎ−
メチル−２−（Ｎ−メチル−４−ニトロアニリノ）エチ
ルアミノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジン
ジオン （150）1,3−ジメチル−６−｛Ｎ−メチル−３−［Ｎ−
メチル−２−（４−ニトロアニリノ）エチルアミノ］プ
ロピルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （151）1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−エチル−３−
［４−ニトロアニリノ）プロピルアミノ］エチルアミ
ノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （152）1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−（２−ヒドロ
キシエチル）−３−（４−ニトロアニリノ）プロピルア
ミノ］プロピルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジ
オン （153）1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−メトキシカル
ボニルメチル−３−（４−ニトロアニリノ）プロピルア
ミノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオ
ン （154）1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（４−ニトロ
アニリノ）プロピル］ピペラジン−１−イル｝−2,4（1
H,3H）−ピリミジンジオン （155）1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（Ｎ−メチル
−４−ニトロアニリノ）プロピル］ピペラジン−１−イ
ル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （156）1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（Ｎ−プロピ
ル−４−ニトロアニリノ）プロピル］ピペラジン−１−
イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （157）1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（Ｎ−メタン
スルホニル−４−ニトロアニリノ）プロピル］ピペラジ
ン−１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （158）1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（Ｎ−エタン
スルホニル−４−ニトロアニリノ）プロピル］ピペラジ
ン−１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （159）1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（Ｎ−アセチ
ル−４−ニトロアニリノ）プロピル］ピペラジン−１−
イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （160）1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（Ｎ−プロピ
オニル−４−ニトロアニリノ）プロピル］ピペラジン−
１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （161）1,3−ジメチル−６−｛２−〈［１−（４−ニト
ロフェニル）ピペリジン−４−イル］アミノ〉エチルア
ミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （162）1,3−ジメチル−６−｛２−［４−（４−ニトロ
フェニル）ピペラジン−１−イル］エチルアミノ｝−2,
4（1H,3H）−ピリミジンジオン （163）1,3−ジメチル−６−｛３−［４−（４−ニトロ
フェニル）ピペラジン−１−イル］プロピルアミノ｝−
2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （164）1,3−ジメチル−６−｛Ｎ−（２−ヒドロキシエ
チル）−２−［４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン
−１−イル］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジ
ンジオン （165）1,3−ジメチル−６−｛Ｎ−メチル−２−［４−
（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル
アミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （166）1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（２−アセチ
ル−４−ニトロフェニル）プロピル］ピペラジン−１−
イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （167）1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−エチル−２−
（２−ベンゾイル−４−ニトロフェニル）エチルアミ
ノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （168）1,3−ジメチル−６−［４−（３−アセチル−４
−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］−2,4（1H,
3H）−ピリミジンジオン （169）1,3−ジメチル−６−｛４−［４−（２−アセチ
ル−４−ニトロフェノキシ）ブチル］ピペラジン−１−
イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （170）１−メチル−６−｛４−［３−（２−アセチル
−４−ニトロフェノキシ）プロピル］ピペラジン−１−
イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （171）1,3−ジメチル−６−｛４−〈３−［２−ニトロ
−４−（２−ピリジンカルボニル）フェノキシ］プロピ
ル〉ピペラジン−１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジ
ンジオン （172）1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−（２−ヒドロ
キシエチル）−３−（４−ベンゾイル−２−ニトロフェ
ノキシ）プロピルアミノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3
H）−ピリミジンジオン （173）1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（２−アセチ
ル−４−ニトロアニリノ）プロピル］ピペラジン−１−
イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （174）1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（２−シクロ
ペンタンカルボニル−４−ニトロアニリノ）プロピル］
ピペラジン−１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジ
オン （175）1,3−ジメチル−６−｛４−〈３−［２−（２−
クロロベンゾイル）−４−ニトロアニリノ］プロピル〉
ピペラジン−１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジ
オン （176）1,3−ジメチル−６−｛４−〈３−［２−（２−
ピリジンカルボニル）−４−ニトロアニリノ］プロピ
ル〉ピペラジン−１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジ
ンジオン （177）1,3−ジメチル−６−｛４−〈３−［２−（４−
ピリジンカルボニル）−４−ニトロアニリノ］プロピ
ル〉ピペラジン−１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジ
ンジオン （178）1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（４−アセチ
ル−２−ニトロアニリノ）プロピル］プペラジン−１−
イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （179）1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（４−プロパ
ノイル−２−ニトロアニリノ）プロピル］ピペラジン−
１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （180）1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（４−ベンゾ
イル−２−ニトロアニリノ）プロピル］ピペラジン−１
−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （181）1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（３−アセチ
ル−４−ニトロアニリノ）プロピル］ピペラジン−１−
イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （182）1,3−ジメチル−６−｛２−［３−（４−アセチ
ル−２−ニトロアニリノ）プロピルアミノ］エチルアミ
ノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （183）1,3−ジメチル−６−｛３−［Ｎ−（２−ヒドロ
キシエチル）−３−（４−プロパノイル−２−ニトロア
ニリノ）プロピルアミノ］プロピルアミノ｝−2,4（1H,
3H）−ピリミジンジオン （184）1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（２−ベンゾ
イル−４−ニトロアニリノ）プロピル］ピペラジン−１
−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （185）３−メチル−６−｛４−［３−（２−ベンゾイ
ル−４−ニトロアニリノ）プロピル］ピペラジン−１−
イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （186）1,3−ジメチル−６−｛Ｎ−エチル−２−［３−
（２−ホルミル−４−ニトロアニリノ）プロピルアミ
ノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （187）1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（３−フルオ
ロ−４−ニトロフェノキシ）プロピル］ピペラジン−１
−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （188）1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（３−フルオ
ロ−４−ニトロアニリノ）プロピル］ピペラジン−１−
イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （189）1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（3,5−ジフ
ルオロ−４−ニトロフェノキシ）プロピル］ピペラジン
−１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （190）1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（3,5−ジフ
ルオロ−４−ニトロアニリノ）プロピル］ピペラジン−
１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （191）1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（２−フルオ
ロ−４−ニトロアニリノ）プロピル］ピペラジン−１−
イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （192）1,3−ジメチル−６−｛２−［３−（２−メトキ
シ−４−ニトロフェノキシ）プロピルアミノ］エチルア
ミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （193）1,3−ジメチル−６−｛３−［Ｎ−エチル−３−
（３−トリフルオロメチル−４−ニトロアニリノ）プロ
ピルアミノ］プロピルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミ
ジンジオン （194）1,3−ジメチル−６−｛２−［４−（２−アセチ
ルオキシ−４−ニトロフェノキシ）ブチルアミノ］エチ
ルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （195）1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（２−ジメチ
ルアミノ−４−ニトロアニリノ）プロピル］ホモピペラ
ジン−１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （196）1,3−ジメチル−６−｛２−［２−（２−ジエチ
ルアミノ−４−ニトロアニリノ）エチルアミノ］エチル
アミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （197）３−メチル−６−｛２−［３−（２−ヒドロキ
シ−４−ニトロフェノキシ）プロピルアミノ］エチルア
ミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （198）１−エチル−６−｛４−［３−（２−ブロモ−
４−ニトロアニリノ）プロピル］ピペラジン−１−イ
ル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （199）６−｛４−［２−（２−エチル−４−ニトロア
ニリノ）エチルアミノ］ピペラジン−１−イル｝−2,4
（1H,3H）−ピリミジンジオン （200）1,3−ジメチル−６−｛４−［Ｎ−（３−フルオ
ロ−４−ニトロフェニル）カルバモイルメチル］ピペラ
ジン−１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （201）1,3−ジメチル−６−｛２−［３−（２−エトキ
シ−４−ニトロフェニルチオ）プロピルアミノ］エチル
アミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （202）1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（２−エタン
スルホンアミド−４−ニトロフェノキシ）プロピル］ピ
ペラジン−１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオ
ン （203）1,3−ジメチル−６−｛４−［２−（３−フルオ
ロ−４−ニトロフェニル）エチル］ピペラジン−１−イ
ル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （204）1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−エチル−３−
（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）プロピルアミ
ノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （205）1,3−ジメチル−６−｛３−［Ｎ−（２−ヒドロ
キシエチル）−３−（3,5−ジフルオロ−４−ニトロフ
ェニル）プロピルアミノ］プロピルアミノ｝−2,4（1H,
3H）−ピリミジンジオン （206）1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−（２−アセト
キシエチル）−３−（２−ジメチルアミノ−４−ニトロ
フェニル）プロピルアミノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,
3H）−ピリミジンジオン （207）1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−エチル−３−
（２−エトキシ−４−ニトロフェニル）プロピルアミ
ノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （208）1,3−ジメチル−６−｛３−［Ｎ−（２−アセチ
ルオキシエチル）−３−（２−エタンスルホンアミド−
４−ニトロフェニル）プロピルアミノ］プロピルアミ
ノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （209）1,3−ジメチル−６−［４−（３−メチル−４−
ニトロベンジル）ピペラジン−１−イル］−2,4（1H,3
H）−ピリミジンジオン （210）1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−（２−ヒドロ
キシエチル）−３−（３−メトキシ−４−ニトロフェニ
ル）プロピルアミノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−
ピリミジンジオン （211）1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−（３−ベンゾ
イルオキシプロピル）−３−（２−エトキシカルボニル
−４−ニトロフェニル）プロピルアミノ］エチルアミ
ノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （212）1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（２−アセチ
ル−４−ニトロフェノキシ）プロピル］ピペラジン−１
−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （213）1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（４−アセチ
ル−２−ニトロフェノキシ）プロピル］ピペラジン−１
−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （214）1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（４−ベンゾ
イル−２−ニトロフェノキシ）プロピル］ピペラジン−
１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （215）1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（３−アセチ
ル−４−ニトロフェノキシ）プロピル］ピペラジン−１
−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （216）1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（２−ベンゾ
イル−４−ニトロフェノキシ）プロピル］ピペラジン−
１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （217）1,3−ジメチル−６−｛４−〈３−［２−（４−
ブロモベンゾイル）−４−ニトロフェノキシ］プロピ
ル〉ピペラジン−１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジ
ンジオン （218）1,3−ジメチル−６−｛４−〈３−［２−（３−
ピラゾリルカルボニル）−４−ニトロフェノキシ］プロ
ピル〉ピペラジン−１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミ
ジンジオン （219）1,3−ジメチル−６−｛４−〈３−［２−（２−
ピリミジンカルボニル）−４−ニトロフェノキシ］プロ
ピル〉ピペラジン−１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミ
ジンジオン （220）1,3−ジメチル−６−｛４−〈３−［２−（３−
ピリジンカルボニル）−４−ニトロフェノキシ］プロピ
ル〉ピペラジン−１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジ
ンジオン （221）1,3−ジメチル−６−｛４−〈３−［２−（４−
ピリジンカルボニル）−４−ニトロフェノキシ］プロピ
ル〉ピペラジン−１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジ
ンジオン （222）1,3−ジメチル−６−｛４−〈３−［２−（２−
ピリミジニルカルボニル）−４−ニトロフェノキシ］プ
ロピル〉ピペラジン−１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリ
ミジンジオン （223）1,3−ジメチル−６−｛４−［２−（２−アセチ
ル−４−ニトロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−
イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （224）1,3−ジメチル−６−｛４−［２−（２−ベンゾ
イル−４−ニトロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１
−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （225）1,3−ジメチル−６−｛４−〈２−［２−（４−
ブロモベンゾイル）−４−ニトロフェノキシ］エチル〉
ピペラジン−１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジ
オン （226）1,3−ジメチル−６−｛４−［２−（３−アセチ
ル−４−ニトロフェニル）エチル］ピペラジン−１−イ
ル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （227）1,3−ジメチル−６−｛４−［２−（２−ニトロ
−４−アセチル）エチル］ピペラジン−１−イル｝−2,
4（1H,3H）−ピリミジンジオン （228）1,3−ジメチル−６−｛４−［２−（２−ニトロ
−４−ベンゾイル）エチル］ピペラジン−１−イル｝−
2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （229）1,3−ジメチル−６−｛４−〔３−［２−（２−
ヒドロキシベンゾイル）−４−ニトロフェノキシ］プロ
ピル〕ピペラジン−１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミ
ジンジオン （230）1,3−ジメチル−６−｛４−〔３−［２−（２−
クロロベンゾイル）−４−ニトロフェノキシ］プロピ
ル〕ピペラジン−１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジ
ンジオン （231）1,3−ジメチル−６−｛４−〔３−［４−ニトロ
−２−（２−ピリジンカルボニル）フェニルチオ］プロ
ピル〕ピペラジン−１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミ
ジンジオン （232）３−メチル−６−｛４−［３−（４−ニトロ−
２−ベンゾイルフェノキシ）プロピル］ピペラジン−１
−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （233）1,3−ジメチル−６−｛２−［３−（２−ベンゾ
イル−４−ニトロフェノキシ）プロピルアミノ］エチル
アミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （234）1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−エチル−３−
（４−ベンゾイル−２−ニトロフェノキシ）プロピルア
ミノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオ
ン （235）1,3−ジメチル−６−｛４−［２−（２−ベンゾ
イル−４−ニトロフェニルチオ）エチル］ピペラジン−
１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （236）1,3−ジメチル−６−［４−（２−ベンゾイル−
４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］−2,4（1
H,3H）−ピリミジンジオン （237）1,3−ジメチル−６−｛３−［４−ニトロ−２−
（３−ピリジンカルボニル）フェニルアミノ］プロピル
アミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （238）1,3−ジメチル−６−［３−（２−ベンゾイル−
４−ニトロフェニルアミノ）プロピルアミノ］−2,4（1
H,3H）−ピリミジンジオン （239）1,3−ジメチル−６−［２−（２−ベンゾイル−
４−ニトロフェニルアミノ）エチルアミノ］−2,4（1H,
3H）−ピリミジンジオン （240）1,3−ジメチル−６−｛２−［４−ニトロ−２−
（３−ピリジンカルボニル）フェニルアミノ］エチルア
ミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （241）1,3−ジメチル−６−｛４−［２−（２−ベンゾ
イル−４−ニトロフェニル）エチル］ピペラジン−１−
イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （242）1,3−ジメチル−６−｛４−［（２−ベンゾイル
−４−ニトロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イ
ル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （243）1,3−ジメチル−６−｛２−［（２−ベンゾイル
−４−ニトロフェニル）メチルアミノ］エチルアミノ｝
−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （244）1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（４−ベンゾ
イル−２−ニトロフェニル）プロピル］ピペラジン−１
−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （245）1,3−ジメチル−６−｛４−［２−（４−ベンゾ
イル−２−ニトロフェニル）エチル］ピペラジン−１−
イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （246）1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（３−メチル
−４−ニトロフェニルオキシ）プロピル］ピペラジン−
１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （247）1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（４−クロロ
−２−ニトロフェニルオキシ）プロピル］ピペラジン−
１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （248）1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（２−クロロ
−４−ニトロフェニルオキシ）プロピル］ピペラジン−
１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （249）1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（４−メタン
ルスルホンアミド−２−ニトロフェニルオキシ）プロピ
ル］ピペラジン−１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジ
ンジオン （250）1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（４−アセタ
ミド−２−ニトロフェニルオキシ）プロピル］ピペラジ
ン−１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （251）1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（２−ヒドロ
キシ−５−ニトロフェニルオキシ）プロピル］ピペラジ
ン−１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （252）1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（２−アリル
オキシ−５−ニトロフェニルオキシ）プロピル］ピペラ
ジン−１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （253）1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（４−メチル
チオ−２−ニトロフェニルオキシ）プロピル］ピペラジ
ン−１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （254）1,3−ジメチル−６−｛４−〈３−［２−（α−
ヒドロキシベンジル）−４−ニトロフェニルオキシ］プ
ロピル〉ピペラジン−１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリ
ミジンジオン （255）1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（３−トリフ
ルオロメチル−４−ニトロフェニルオキシ）プロピル］
ピペラジン−１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジ
オン （256）1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（２−メトキ
シカルボニル−４−ニトロフェニルオキシ）プロピル］
ピペラジン−１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジ
オン （257）1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（２−カルボ
キシ−４−ニトロフェニルオキシ）プロピル］ピペラジ
ン−１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （258）1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（２−アミノ
−４−ニトロフェニルオキシ）プロピル］ピペラジン−
１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （259）1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（４−メトキ
シカルボニル−２−ニトロフェニルオキシ）プロピル］
ピペラジン−１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジ
オン （260）1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（２−シアノ
−４−ニトロフェニルオキシ）プロピル］ピペラジン−
１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （261）1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（２−シアノ
−４−ニトロフェニルアミノ）プロピル］ピペラジン−
１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （262）1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（２−クロロ
−４−ニトロフェニルアミノ）プロピル］ピペラジン−
１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （263）1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（２−メトキ
シ−５−ニトロフェニルオキシ）プロピル］ピペラジン
−１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （264）1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（２−アリル
オキシ−４−ニトロフェニルオキシ）プロピル］ピペラ
ジン−１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （265）1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（２−ヒドロ
キシ−４−ニトロフェニルオキシ）プロピル］ピペラジ
ン−１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （266）1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（２−ベンジ
ルアミノ−４−ニトロフェニルオキシ）プロピル］ピペ
ラジン−１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （267）1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（２−メトキ
シ−４−ニトロフェニルオキシ）プロピル］ピペラジン
−１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン （268）1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（2,6−ジク
ロロ−４−ニトロフェニルオキシ）プロピル］ピペラジ
ン−１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン 本発明の化合物は、上記一般式（１）に示されているよ
うに、フェニル部分とピリミジンジオン部分が、最低２
個の窒素原子を含むアルキル鎖を主体とした構造により
連結された基本的な骨格を有し、この基本骨格が薬理的
効果を発揮するものと推定される。
すなわち、上記一般式（１）で表わされる化合物を以下
のような不整脈病態モデルに適用したところ、いずれの
化合物も有効性を示した。
心房細動モデル 雑種成犬をペントバルビタールナトリウム（30mg/kg、
静脈内投与）で麻酔し、A.L.Goldbergerらの方法（Inte
rnational journal of Cardiology、13巻、47〜55頁、1
986年）に準じて心房細動モデルを作成した。この心房
細動モデルを用いて、本発明の化合物の該心房細動モデ
ルに対する作用を0.1〜10mg/kgの投与量での静脈内投与
により調べたところ、本発明の化合物はいずれも心房細
動に対する治療効果が認められた。
心室頻拍モデル 雑種成犬をペントバルビタールナトリウム（30mg/kg、
静脈内投与）で麻酔した。人工呼吸下に左側第４肋間を
開胸し、心耳の先端付近に位置する左前下行枝冠動脈を
結紮した。結紮後120分経過時に血流を再開通させ、頻
拍を誘発しやすい心筋梗塞巣を作成した。
以下、Lynchの方法（Journal Cardiovascular Pharmaco
logy、６巻、1132-1141頁、1984年）に準じて心室頻拍
を誘発させて、心室頻拍モデルを作成した。
このモデルに対して、本発明の化合物を0.1〜3mg/kgの
投与量で静脈内投与したところ、心室頻拍の治療効果が
認められた。
このように、本発明の化合物は不整脈病態モデルである
心房細動モデル及び心室頻拍モデルにおいて有効な治療
効果を示し、不整脈の治療または予防に有用である。
更に、本発明の化合物の心臓機能に対する効果を調べた
ところ、以下のような結果が得られた。
雑種犬（体重:8〜15kg）をペントバルビタールナトリウ
ム（30mg/kg、静脈内投与）で麻酔し、マイクロセンサ
ーカテーテルを総頸動脈より左心室に挿入し、左心室内
圧の一次微分値（dp/dt）および心電図を記録できるよ
うにした試験系を用い、本発明の化合物を静脈内投与
（1mg/kg）して、（dp/dt）および心電図の変化を調べ
た。
その結果、本発明の化合物は有意にdp/dt maxを増大さ
せ、また心電図上において有意にQTcを延長させた。
従って本発明の化合物は抗不整脈作用、特にクラスIII
型抗不整脈薬として有用であることが確認された。ま
た、本発明の化合物によるdp/dt maxの有意な増大は、
本発明の化合物が陽性変力作用を有し、心不全治療薬と
して有用であることを示している。
先に述べたように、一般に不整脈患者において、心機能
が低下している場合が多く、このような患者に、例えば
前述のクラスＩ、クラスIIに分類される抗不整脈薬を適
用する場合、これらが抗不整脈作用と同時に、負の変力
作用（心機能を更に低下させる作用）を多かれ、少なか
れ持っているので、その使用に十分な注意を要する（Ei
vind S.Platous,Journal of Cardiovascular Pharmacol
ogy、８巻３号、459頁、1986年）。
これに対し、上述のように本発明の化合物は、抗不整脈
作用と同時にdp/dt maxを有意に増大する陽性変力作用
を有するので、心機能の低下している不整脈患者にも良
い結果をもたらすことが期待できる。
次に本発明の一般式（１）の化合物の製造法のうち代表
的なものを幾つか示すが、本発明はこれらの製造法に限
定されるものではない。
前記一般式（１）の化合物のうち、下記一般式（２） ［式中、R1″は水素原子、低級アルキルオキシカルボニ
ル基、不飽和低級アルキル基または低級アルキル基（該
アルキル基の何れか１つの水素原子が水酸基、モノ低級
アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アル
キルオキシ基、低級アルカノイルオキシ基、ベンゾイル
オキシ基、ハロゲン原子または低級アルキルオキシ基に
より置換されたベンゾイルオキシ基、フェニル基、ハロ
ゲン原子または低級アルキルオキシ基により置換された
フェニル基若しくは低級アルキルオキシカルボニル基か
らなる群より選ばれた置換基によって置換されていても
よい）を示し、R1″とR2が連結してアルキレン鎖となる
ことにより複素環構造を形成してもよく、 X1、X2、R2、R3、R4、ｋ及びｎは前記一般式（１）にお
けるのと同様に定義される］ で示される化合物は、次の工程ａ）を含む方法に従い製
造することができる。
工程ａ）： 下記一般式（９） ［この式中、X1及びX2は前記一般式（１）におけるのと
同様に定義される］ で表わされる化合物と、 下記一般式（10） ［この式中、R1″は前記一般式（２）におけるのと同様
に、R2、R3、R4、X3、ｎ及びｋは前記一般式（１）にお
けるのと同様に定義される］ で表わされる化合物とを、脱水縮合剤の共存下、適当な
溶媒または分散剤中に溶解または懸濁させた状態で反応
させることにより（光延反応の応用;O.Mitunobu、Synth
esis、１〜28頁、1981年）、前記一般式（２）の化合物
を得ることができる。
反応は用いる溶媒または分散剤の還流温度以下の温度で
行われ、例えば、より好ましくは−10〜80℃の範囲から
選ばれる。
この反応に用いる脱水縮合剤としては、通常のエーテル
結合の形成のために用いられている種々の脱水縮合剤が
利用でき、なかでもアゾジカルボン酸ジエチルとトリフ
ェニルホスフィンの混合縮合剤を好適なものとして挙げ
ることができる。
この反応に用いる適当な溶媒または分散剤としては、反
応に対して不活性な溶媒や分散剤であれば制限なく利用
でき、例えばテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミ
ド、クロロホルム、ジクロロメタン、ジオキサン等が利
用できる。
次に、前記一般式（１）の化合物のうち、下記一般式
（４） ［式中Ａ″は−Ｂ″−(CH2)k−又は を示し、 Ｂ″は酸素原子、硫黄原子又は を示し、 R5は水素原子、低級アルカノイル基、低級アルキルスル
ホニル基又は低級アルキル基を示すか、R1とR5が連結し
てアルキレン鎖となることにより複素環構造を形成して
もよく、 ｋは2,3,4から選ばれる数字を示し、 X1、X2、R1、R2、R3、R4、X3及びｎは前記一般式（１）
におけるのと同様に定義される］ で示される化合物は、次の工程ｂ）を含む方法に従い製
造することができる。
工程ｂ）： 下記一般式（11） ［式中、Y2はハロゲン原子を示し、X1及びX2は前記一般
式（１）におけるのと同様に定義される］ で表わされる化合物と、 下記一般式（12） ［この式中、Ａ″は前記一般式（４）におけるのと同様
に定義され、R1、R2、R3、R4、X3及びｎは前記一般式
（１）におけるのと同様に定義される］ で表わされる化合物とを溶媒を用いずに混合するか、適
当な溶媒や分散剤中に溶解または懸濁した状態で反応さ
せることにより、前記一般式（４）の化合物を得ること
ができる。
この反応は室温から、当該反応混合物の還流温度以下の
温度で行われ、例えば、より好ましくは20〜150℃の範
囲から選ばれる。
また反応液中に塩基を共存させることにより反応をより
好ましく進行させることができる。
この反応に用いる適当な溶媒または分散剤としては、こ
の反応に対して不活性な溶媒や分散剤ならば制限なく利
用でき、例えばメタノール、エタノール等のアルコール
類、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、クロ
ロホルム、ジクロロメタン、ジオキサン、ベンゼン、ジ
メチルスルホキシド等を利用できる。
また、この反応を促進させる効果のある塩基としては、
例えばトリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭
酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等を挙げることができ
る。
次に、前記一般式（１）の化合物のうち、下記一般式
（３） ［式中Ａ′は−(CH2)m−、−Ｂ′−(CH2)k−又は を示し、 Ｂ′は酸素原子、硫黄原子又は を示し、 R5′は水素原子、低級アルカノイル基、低級アルキルス
ルホニル基又は低級アルキル基を示し（ただし、R1″と
複素環構造を形成しない）、 ｍは0,1,2,3,4から、ｋは2,3,4からそれぞれ独立に選ば
れる数字を示し、 R1″は前記一般式（２）におけるのと同様に定義され、
R2、R3、R4、X1、X2、X3及びｎは前記一般式（１）にお
けるのと同様に定義される］ で示される化合物は、次の工程ｃ）を含む方法に従い製
造することができる。
工程ｃ）： 下記一般式（13） ［式中、Y1はハロゲン原子または下記一般式（14）との
反応の際に脱離基となりうる置換基を示し、X1及びX2は
前記一般式（１）におけるのと同様に、Ａ′は前記一般
式（３）におけるのと同様に定義される］ で表わされる化合物と、 下記一般式（14） ［式中、R1″は前記一般式（２）におけるのと同様に、
R2、R3、R4、X3及びｎは前記一般式（１）におけるのと
同様に定義される］ で表わされる化合物とを溶媒を用いずに混合するか、適
当な溶媒や分散剤中に溶解または懸濁した状態で反応さ
せることにより、前記一般式（３）の化合物を得ること
ができる。
この反応は室温から、当該反応混合物の還流温度以下の
温度で行われ、例えば、より好ましくは20〜170℃の範
囲から選ばれる。
また反応液中に塩基を共存させることにより反応をより
好ましく進行させることができる。
この反応に用いる適当な溶媒または分散剤としては、こ
の反応に対して不活性な溶媒や分散剤ならば制限なく利
用でき、例えば前記工程ｂ）の説明で例示したものが使
用できる。
また、この反応を促進させるのに有用な塩基としては例
えば前記工程ｂ）の説明で例示したものが使用できる。
前記一般式（１）の化合物は次の工程ｄ）を含む方法に
よっても製造できる。
工程ｄ）： 下記一般式（15） ［式中、Ａ、X1、X2、R1、R2及びｎは前記一般式（１）
におけるのと同様に定義される］で表わされる化合物と 下記一般式（16） ［式中、Y3はハロゲン原子または前記一般式（15）との
反応の際に脱離基となりうる置換基を示し、 R3、R4及びX3は前記一般式（１）におけるのと同様に定
義される］で表わされる化合物とを溶媒を用いずに混合
するか、適当な溶媒や分散剤中に溶解または懸濁した状
態で反応させることにより、前記一般式（１）の化合物
を得ることができる。
この反応は室温から、当該反応混合物の還流温度以下の
温度で行われ、例えば、より好ましくは20〜150℃の範
囲から選ばれる。
また反応液中に塩基を共存させることにより、この反応
をより好ましく進行させることができる。
この反応に用いる適当な溶媒または分散剤としては、こ
の反応に対して不活性な溶媒や分散剤ならば制限なく利
用でき、例えば前記工程ｂ）の説明で例示したものが使
用できる。
また、この反応を促進させるのに有用な塩基としては例
えば前記工程ｂ）の説明で例示したものが使用できる。
次に、前記一般式（１）の化合物のうち、下記一般式
（５） ［式中Ａは−(CH2)m−、−Ｂ−(CH2)k−、−Ｄ−(CH2)1
−、 を示し、 Ｂは酸素原子、硫黄原子、 又は を示し、 Ｄは を示し、 R1′は水素原子、低級アルキルオキシカルボニル基、不
飽和低級アルキル基または低級アルキル基（該アルキル
基の何れか１つの水素原子が水酸基、モノ低級アルキル
アミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルキルオキ
シ基、低級アルカノイルオキシ基、ベンゾイルオキシ
基、ハロゲン原子または低級アルキルオキシ基により置
換されたベンゾイルオキシ基、フェニル基、ハロゲン原
子または低級アルキルオキシ基により置換されたフェニ
ル基若しくは低級アルキルオキシカルボニル基からなる
群より選ばれた置換基によって置換されていてもよ
い。）を示し、R5と連結してアルキレン鎖となることに
より複素環構造を形成してもよいが、その他の部分とは
複素環構造を形成しないものであり、 R5は水素原子、低級アルカノイル基、低級アルキルスル
ホニル基又は低級アルキル基を示し、X1、X2、X3、R3及
びR4は前記一般式（１）におけるのと同様に定義され
る］ で示される化合物は、次の工程ｅ）を含む方法に従い製
造することができる。
工程ｅ）： 下記一般式（17） ［式中、X1及びX2は前記一般式（１）におけるのと同様
に定義され、Ａ及びR1′は前記一般式（５）におけるの
と同様に定義される］ で表わされる化合物と、 下記一般式（18） ［式中、R3、R4及びX3は前記一般式（１）におけるのと
同様に定義される］ で表わされる化合物とを溶媒を用いずに混合するか、適
当な溶媒や分散剤中に溶解または懸濁した状態で反応さ
せることにより、前記一般式（５）の化合物を得ること
ができる。
この反応は室温から、当該反応混合物の還流温度以下の
温度で行われ、例えば、より好ましくは20〜180℃の範
囲から選ばれる。
また、反応液中に酸触媒を共存させることによりこの反
応をより好ましく進行させることができる。
この反応に用いる適当な溶媒または分散剤としては、こ
の反応に対して不活性な溶媒や分散剤ならば制限なく利
用でき、例えば前記工程ｂ）の説明で例示したものが使
用できる。
また、上記酸触媒としては、例えばｐ−トルエンスルホ
ン酸、酸性イオン交換樹脂［例えば商品名アンバーリス
ト（米国ローム・アンド・ハース社、商品名アンバーリ
スト15等）］等を挙げることができる。
前記一般式（１）の化合物のうち、下記一般式（７） ［式中Ａは−(CH2)m−、−Ｂ−(CH2)k−、−Ｄ−(CH2)1
−、 を示し、 Ｂは酸素原子、硫黄原子、 又は を示し、 Ｄは を示し、 R1′及びR2′は互いに独立に水素原子、低級アルキルオ
キシカルボニル基、不飽和低級アルキル基または低級ア
ルキル基（該アルキル基の何れか１つの水素原子が水酸
基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ
基、低級アルキルオキシ基、低級アルカノイルオキシ
基、ベンゾイルオキシ基、ハロゲン原子または低級アル
キルオキシ基により置換されたベンゾイルオキシ基、フ
ェニル基、ハロゲン原子または低級アルキルオキシ基に
より置換されたフェニル基若しくは低級アルキルオキシ
カルボニル基からなる群より選ばれた置換基によって置
換されていてもよい。）を示し、 R5は水素原子、低級アルカノイル基、低級アルキルスル
ホニル基又は低級アルキル基を示すか、R1′とR5が連結
してアルキレン鎖となることにより複素環構造を形成し
てもよく、 X1、X2、X3、R3、R4、ｍ、ｋ、ｌ及びｎは前記一般式
（１）におけるのと同様に定義される］ で表わされる化合物は下記工程ｆ）を含む方法によって
も製造できる。
工程ｆ）： すなわち、前記一般式（17）で表わされる化合物と、下
記一般式（19） ［式中、R2′は水素原子、低級アルキルオキシカルボニ
ル基、不飽和低級アルキル基または低級アルキル基（該
アルキル基の何れか１つの水素原子が水酸基、モノ低級
アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アル
キルオキシ基、低級アルカノイルオキシ基、ベンゾイル
オキシ基、ハロゲン原子または低級アルキルオキシ基に
より置換されたベンゾイルオキシ基、フェニル基、ハロ
ゲン原子または低級アルキルオキシ基により置換された
フェニル基若しくは低級アルキルオキシカルボニル基か
らなる群より選ばれた置換基によって置換されていても
よい。）を示し、Ｒ′と連結して複素環を形成しないも
のであり、 R3、R4、X3及びｎは前記一般式（１）と同様に定義さ
れ、 Y4はハロゲン原子または前記一般式（17）との反応の際
に脱離基となりうる置換基を示す］ で表わされる化合物とを、前記工程ｃ）と同様の方法に
従い処理することにより、前記一般式（７）の化合物を
得ることができる。
前記一般式（１）の化合物のうち下記一般式（８） ［式中Ａは−(CH2)m−、−Ｂ−(CH2)k−、−Ｄ−(C
H2)1−、 を示し、 Ｂは酸素原子、硫黄原子、 又は を示し、 Ｄは を示し、 R1及びR2′は互いに独立に水素原子、低級アルキルオ
キシカルボニル基、不飽和低級アルキル基または低級ア
ルキル基（該アルキル基の何れか１つの水素原子が水酸
基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ
基、低級アルキルオキシ基、低級アルカノイルオキシ
基、ベンゾイルオキシ基、ハロゲン原子または低級アル
キルオキシ基により置換されたベンゾイルオキシ基、フ
ェニル基、ハロゲン原子または低級アルキルオキシ基に
より置換されたフェニル基若しくは低級アルキルオキシ
カルボニル基からなる群より選ばれた置換基によって置
換されていてもよい。）を 示し、R2′及びR5′とR1は連結しないものであり、 R2′は前記一般式（７）と同様に、X1、X2、X3、R3、R4
及びｎは前記一般式（１）と同様に、R5′は前記一般式
（３）と同様に定義される］ で表わされる化合物は、下記工程ｇ）を含む方法によっ
ても製造できる。
工程ｇ）： 下記一般式（20） ［式中、Ａ及びR2′は前記一般式（７）におけるのと同
様に定義され、X1、X2、X3、R3、R4及びｎは前記一般式
（１）におけるのと同様に定義される］ で表わされる化合物と、 下記一般式（21） R1−Y4 …（21） ［式中、Y4はハロゲン原子または前記一般式（20）との
反応の際に脱離基となりうる置換基を示し、R1は前記
一般式（８）におけるのと同様に定義される］ で表わされる化合物とを、前記工程ｃ）と同様の方法に
従い処理することにより、前記一般式（８）の化合物を
得ることができる。
なお、以上の製造方法において用いられている化合物に
おけるY1、Y3及びY4において、脱離基となりうる置換基
としては、パラトルエンスルホニルオキシ基等のアリー
ルスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基等の
アルキルスルホニルオキシ基などを挙げることができ
る。
上記各式において、R1はR2及びR5のそれぞれと複素環を
形成しても良いものを示し、R1′はR5のみと複素環を形
成しても良いものを示す。R1″はR2のみと複素環を形成
しても良いものを示す。
R1、R2′、R5′はそれぞれ他の部位と複素環を形成し
ないものを示す。
前記一般式（18）の化合物は下記工程ｆ）を含む方法で
製造することができる。
工程ｆ）： 前記一般式（15）で表わされる化合物と、２−アミノエ
タノールとを、前記工程ｄ）と同様の方法に従い処理す
ることにより、下記一般式（21） ［式中、X3、R3及びR4は前記一般式（１）におけるのと
同様に定義される］ で表わされる化合物とした後、メタンスルホニルクロラ
イド、ｐ−トルエンスルホニルクロライド等を用いてス
ルホネート体とするか、若しくは塩化チオニル、三臭素
化燐等によりハライドとして、その後水素化ナトリウ
ム、水酸化ナトリウム等の塩基の存在下、アセトニトリ
ル、クロロホルム、トルエン、ベンゼン、ジメチルスル
ホキシド、メタノール等の溶媒中、室温又は加熱下に攪
拌して、前記一般式（18）の化合物を得ることができ
る。
一方、前記一般式（１）の化合物の薬理的に許容される
酸付加塩は、前記一般式（１）の化合物を、水または有
機溶媒またはそれらの混合溶媒中、例えば塩酸、臭化水
素酸、リン酸、硫酸、酢酸、クエン酸、マレイン酸、フ
マル酸、シュウ酸、メタンスルホン酸等の無機酸もしく
は有機酸と反応させて製造することができる。
本発明の前記一般式（１）の化合物及びその酸付加塩を
不整脈治療剤、心不全治療剤等の心臓機能障害改善剤と
して用いる場合、その投与量、剤形は、有効成分として
用いる本発明の化合物の物性、投与対称の症状により異
なるが、例えば成人１日あたり10〜1000mg、好ましくは
10〜500mgを経口的に、錠剤、顆粒剤、散剤、懸濁剤、
カプセル剤等として、また非経口的に、例えば座剤、注
射剤、輸液用等張液、あるいは吸入剤、貼付剤として投
与できる。
静注の場合の投与量は、例えば成人一日当り１〜1000m
g、好ましくは１〜300mgとすることができる。
本発明の医薬品組成物の一般的製法は、例えば、本発明
の化合物を綿実油、トウモロコシ油、ラッカセイ油、オ
リーブ油等から選ばれる油の任意量に溶解させて非水性
注射剤とする方法；さらに本発明の化合物に水を加え溶
液として、または適切な界面活性剤の存在下に懸濁液も
しくは乳濁液として、それぞれ水性注射剤とする方法；
また錠剤とする場合、本発明の化合物に乳糖、トウモロ
コシデンプン、結晶セルロース等を加え、最終的にステ
アリン酸マグネシウムを加えて、製剤とする方法；等が
挙げられるが、上記製造法に限定されるものではなく、
その他通常の製法においても製剤とすることは可能であ
る。
〔発明の効果〕
本発明の化合物により有用な抗不整脈薬、心不全治療薬
が提供される。
〔実施例〕
次に実施例によって本発明をさらに具体的に説明する
が、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
実施例１ 1,3−ジメチル−６−［４−（４−ニトロフェニル）ピ
ペラジン−１−イル］−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオ
ン（化合物１）の製造 まず、４−フルオロニトロベンゼン0.36ml及び1,3−ジ
メチル−６−（ピペラジン−１−イル）−2,4（1H,3H）
−ピリミジンジオン（化合物２）0.5g及び炭酸水素ナト
リウム1gをジメチルスルホキシド5ml中に加えて100℃で
３時間で反応させた後、反応混合物を水50ml中に注ぎ、
これをクロロホルム抽出処理した。
次に、クロロホルム抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去して得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマト精製（クロロホルム／メ
タノール＝40:1、容量比）し、1,3−ジメチル−６−
［４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］
−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン（化合物１）0.44g
を得た。
得られた化合物１の結晶の分析結果： 融点:249〜250℃ NMR（d6−DMSO），δppm:8.13,6.98（ｄ×2,2H×２）,
5.23（s,1H）,3.23,3.36（Ｓ×2,3H×２）,3.0（m,8H） 元素分析値 C16H19N5O4として 計算値（％）:C,55.65;H,5.55;N,20.28 分析値（％）:C,55.34;H,5.76;N,20.46 実施例２ 1,3−ジメチル−６−［４−（４−ニトロベンジル）ピ
ペラジン−１−イル］−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオ
ン・シュウ酸塩（化合物３）の製造 まず、４−ニトロベンジルブロマイド0.48g、1,3−ジメ
チル−６−（ピペラジン−１−イル）−2,4（1H,3H）−
ピリミジンジオン（化合物２）0.5g及びトリエチルアミ
ン0.5mlをイソプロパノール5ml中に懸濁し、得られた懸
濁液を８時間加熱還流した後、得られた反応混合物から
溶媒を減圧下で留去し、残渣をクロロホルムに溶解し、
水洗後、水洗された有機層を無水硫酸ナトリウムにより
乾燥した。更に、乾燥処理された有機層を減圧下で処理
し、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト精
製（クロロホルム／メタノール＝50/1〜20/1、容量比）
して、1,3−ジメチル−６−［４−（４−ニトロベンジ
ル）ピペラジン−１−イル］−2,4（1H,3H）−ピリミジ
ンジオン0.88gを得た。
得られたこのピリミジンジオン誘導体の分析結果： NMR（CDCl3），δppm:2.6（m,2H）,3.0（m,2H）,3.22,
3.34（Ｓ×2,3H×２）,3.36（S,2H）,5.14（S,1H）,7.5
5,8.17（ｄ×2,2H×２） 次に、このピリミジンジオン誘導体を常法に従いシュウ
酸／メタノール溶液で処理し、1,3−ジメチル−６−
［４−（４−ニトロベンジル）ピペラジン−１−イル］
−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・シュウ酸塩（化合
物３）を得た。
得られた化合物３の結晶の分析結果： 融点:211〜212℃（分解） 元素分析値 C17H21N5O4・(COOH)2として 計算値（％）:C,50.78;H,5.16;N,15.58 分析値（％）:C,50.70;H,5.44;N,15.77 実施例３ 1,3−ジメチル−６−｛２−〈Ｎ−エチル−Ｎ−［３−
（４−ニトロフェニル）プロピル］アミノ〉エチルアミ
ノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・塩酸塩（化合
物４）の製造 （１）1.3−ジメチル−６−［２−（ｐ−トルエンスル
ホニルオキシ）エチルアミノ］−2,4（1H,3H）−ピリミ
ジンジオン（化合物５）の調製： ２−アミノエタノール35.0gを90℃まで加熱し、油浴か
ら除き、これに６−クロロ−1.3−ジメチル−2,4−ジオ
キソピリミジン50.0gを加え、これらを反応させた。こ
の際の添加は、反応温度が90〜110℃の範囲に保たれる
ような速度で行なわれた。添加終了後、反応混合物を10
分間攪拌した後、これにジオキサン／メタノール（＝10
/1、容量比）300mlを加え、一夜放置して得られた結晶
を少量のジオキサンで洗浄し、乾燥させ1,3−ジメチル
−６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−2,4（1H,3H）
−ピリミジンジオンの白色結晶49.0gを得た。
次に、この白色結晶49.0gのピリジン200ml懸濁液を−５
℃に冷却し、これにｐ−トルエンスルホニルクロリド4
0.0gを反応温度が５℃以上に上昇しない速度で加えた。
反応液中の懸濁が完全に消失するのにさらにｐ−トルエ
ンスルホニルクロリド51.0gを使用した。
更に、得られた反応混合物をK2CO370gを含む氷水1.5l中
に注ぎ、一夜放置し、得られた結晶を濾取し、水で洗浄
後、減圧下で乾燥して1,3−ジメチル−６−［２−（ｐ
−トルエンスルホニルオキシ）エチルアミノ］−2,4（1
H,3H）−ピリミジンジオン（化合物５）の淡黄色結晶5
0.5gを得た。
得られた化合物５の結晶の分析結果： 融点:146.0〜149.0℃ （２）６−（１−アジリジニル）−1,3−ジメチル−2,4
（1H,3H）−ピリミジンジオン（化合物６）の調製： 先に得た化合物５の47.2gの無水ジメチルスルホキシド1
50ml溶液に、室温で、60％油性水素化ナトリウム6.24g
を徐々に加えた。得られた混合液を、さらに室温で５時
間激しく攪拌した後、冷却し、少量の水を加え反応を停
止した。これを炭酸カリウム70gを含む水１中に注
ぎ、クロロホルム200mlで３回抽出し、合わせた有機層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後、得られた濃縮
液にエーテル300mlを加え一夜放置した。
この一夜放置によって析出した淡黄色結晶を濾取し、エ
ーテル洗浄後、減圧下で乾燥して６−（１−アジリジニ
ル）−1,3−ジメチル−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオ
ン（化合物６）の15.2gを得た。
得られた化合物６の結晶の分析結果： 融点126.0〜126.5℃ 1H、NMR（CDCl3），δppm:2.34（s,4H）,3.35（s,3H）,
3.56（s,3H）,5.25（s,1H） （３）1,3−ジメチル−６−｛２−〈Ｎ−エチル−Ｎ−
［３−（４−ニトロフェニル）プロピル］アミノ〉エチ
ルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン塩酸塩
（化合物４）の調製： Ｎ−エチル−Ｎ−［３−（４−ニトロフェニル）プロピ
ル］アミン（化合物７）の1.28gと、先に得た６−（１
−アジリジニル）−1,3−ジメチル−2,4（1H,3H）−ピ
リミジンジオン（化合物６）1.11gとをクロロホルム5ml
に溶解混合させた後、得られた混合液を減圧下で濃縮
し、残分（濃縮物）にアンバーリスト15（ローム・アン
ド・ハース社製）10mgを加え、80℃で１時間加熱した。
次に得られた反応混合物を酢酸エチル20mlに溶解させ、
アンバーリストを濾去した後、濾液にｎ−ヘキサン30ml
を加えた。
これを一夜放置し、析出した淡黄色結晶を濾取し、エー
テル洗浄後、減圧下で乾燥して、1,3−ジメチル−６−
｛２−〈Ｎ−エチル−Ｎ−［３−（４−ニトロフェニ
ル）プロピル］アミノ〉エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）
−ピリミジンジオン2.20gを得た。
さらにこれを酢酸エチル−ｎ−ヘキサンより再結晶し、
濾取、洗浄、乾燥させて淡黄色結晶1.85g得た。
得られたこのピリミジンジオン誘導体の結晶の分析結
果： 1H−NMR（CDCl3），δppm:1.07（t,3H,J＝7.5Hz）,1.90
（m,2H）,2.17〜3.27（m,10H）,3.37（s,3H）,3.44（s,
3H）,4.90（s,1H）,5.64（brs,1H）,7.47（m,2H）,8.30
（m,2H） 元素分析値 C19H27N5O4として 計算値（％）:C,58.60;H,6.99;N,17.98 分析値（％）:C,58.61;H,7.41;N,17.57 さらに、上記の酢酸エチル−ｎ−ヘキサンより再結晶さ
せた淡黄色結晶を、常法により塩酸／メタノールで処理
して、1,3−ジメチル−６−｛２−〈Ｎ−エチル−Ｎ−
［３−（４−ニトロフェニル）プロピル］アミノ〉エチ
ルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・塩酸塩
（化合物４）の無定形粉末を得た。
得られた化合物４の無定形粉末の分析結果： 元素分析値 C19H27N5O4 HClとして 計算値（％）:C,53.58;H,6.63;N,16.44; Cl,8.33 分析値（％）:C,53.11;H,6.81;N,16.12; Cl,7.95 実施例４ 1.3−ジメチル−６−｛２−〈Ｎ−（２−ヒドロキシエ
チル）−Ｎ−［３−（４−ニトロフェニル）プロピル］
アミノ〉エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジ
オン・フマル酸塩（化合物８）の製造 （１）Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［３−（４
−ニトロフェニル）プロピル］アミン（化合物９）の調
製： ３−（４−ニトロフェニル）プロピルｐ−トルエンスル
ホネート37.5g、アミノエタノール125g及びジオキサン6
5mlの混合物を90〜100℃で３時間加熱攪拌した。攪拌終
了後混合物を減圧下で処理して溶媒を留去し、残分をク
ロロホルム800mlに溶解し、水１で洗浄した。水洗さ
れた有機層は0.5N水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、さ
らに再度の水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾
燥処理された有機層を減圧下で処理し、溶媒を留去し、
残渣をベンゼン／ヘキサン（＝2/1、容量比）より再結
晶し、得られた結晶を濾取、洗浄、乾燥させてＮ−（２
−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［３−（４−ニトロフェニ
ル）プロピル］アミン（化合物９）21gを得た。
得られた化合物９の結晶の分析結果： 融点80.5〜81℃ （２）1,3−ジメチル−６−｛２−〈Ｎ−（２−ヒドロ
キシエチル）−Ｎ−［３−（４−ニトロフェニル）プロ
ピル］アミノ〉エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミ
ジンジオン・フマル酸塩（化合物８）の調製： 実施例３−（１）で合成した1,3−ジメチル−６−［２
−（Ｐ−トルエンスルホニルオキシ）エチルアミノ］−
2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン（化合物５）23.2g
を、メタノール350mlに溶解し、これに水酸化ナトリウ
ム2.76gを徐々に添加した。得られた混合液を50〜60℃
で１時間攪拌後、該混合液から溶媒を減圧留去し、残渣
にクロロホルム120mlを加えた後、不溶物を濾去した。
濾液にＮ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［３−（４
−ニトロフェニル）プロピル］アミン（化合物９）17g
及びｐ−トルエンスルホン酸0.66gを加えた後、該混合
液を減圧下で処理して溶媒を留去した。溶媒留去後の残
渣を、80℃、１時間加熱攪拌し、これをクロロホルム48
0mlに溶解し、0.5N塩酸300mlで２回抽出した。抽出液
（塩酸溶液）に炭酸カリウムを加えアルカリ性にし、室
温で１時間攪拌した後析出晶を濾取した。
得られた結晶を乾燥し、エタノールより再結晶させ、濾
取、洗浄、乾燥させて1,3−ジメチル−６−｛２−〈Ｎ
−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［３−（４−ニトロ
フェニル）プロピル］アミノ〉エチルアミノ｝−2,4（1
H,3H）−ピリミジンジオン22.1gを得た。
得られたこのピリミジンジオン誘導体の結晶の分析結
果： 融点:117.5〜118.5℃1 H−NMR（CDCL3），δppm:1.86（m,2H）,2.48〜3.00
（m,11H）,3.00〜3.26（m,2H）,3.27（s,3H）,3.39（s,
3H）,3.71（m,2H）,4.78（s,1H）,6.06（m,1H）,7.38
（d,2H）,8.18（d,2H） このピリミジンジオン誘導体を常法に従いフマル酸／メ
タノール溶液で処理し、1,3−ジメチル−６−｛２−
〈Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［３−（４−ニ
トロフェニル）プロピル］アミノ〉エチルアミノ｝−2,
4（1H,3H）−ピリミジンジオン・フマル酸塩（化合物
８）を得た。
得られた化合物８の結晶の分析結果： 融点:152.5〜153.5℃ （３）1,3−ジメチル−６−｛２−〈Ｎ−（２−ヒドロ
キシエチル）−Ｎ−［３−（４−ニトロフェニル）プロ
ピル］アミノ〉エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミ
ジンジオン・塩酸塩（化合物８′）の調製： 上記（２）項で得られた1,3−ジメチル−６−｛２−
〈Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［３−（４−ニ
トロフェニル）プロピル］アミノ〉エチルアミノ｝−2,
4（1H,3H）−ピリミジンジオン（化合物８の遊離体）2.
6gをメタノール26mlに加熱溶解し、内温40℃に保ち13％
Hcl/MeOH（重量比）2.7mlを滴下した。氷冷し一夜放置
後、析出晶を取し、得られた結晶を真空乾燥することに
より、1,3−ジメチル−６−｛２−〈Ｎ−（２−ヒドロ
キシエチル）−Ｎ−［３−（４−ニトロフェニル）プロ
ピル］アミノ〉エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミ
ジンジオン・塩酸塩（化合物８′）2.5gを得た。
得れた化合物８′の分析結果： mp.172〜174℃ IR（KBr）νmax（cm-1） 3230,1640,1605,1540,1340,1240. 実施例５ 1,3−ジメチル−６−｛４−［２−（２−ニトロフェニ
ル）エチル］ピペラジン−１−イル｝−2,4（1H,3H）−
ピリミジンジオン・シュウ酸塩（化合物10）の製造 （１）２−（２−ニトロフェニル）エチルブロマイド
（化合物11）の調製： ２−（２−ニトロフェニル）エタノール2.5mlとPBr35.4
mlを０℃で30分攪拌混合して反応させ、得られた反応混
合液をベンゼン30mlで希釈した後、これを水30ml中に注
いだ。分離した有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、減圧下で処理して溶媒を留去し、２−（２−ニ
トロフェニル）エチルブロマイド（化合物11）の粗生成
物3gを得た。
（２）1,3−ジメチル−６−｛４−［２−（２−ニトロ
フェニル）エチル］ピペラジン−１−イル｝−2,4（1H,
3H）−ピリミジンジオン・シュウ酸塩（化合物10）の調
製： 先に得た化合物11の3.0g、1,3−ジメチル−６−（ピペ
ラジン−１−イル）−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン
（化合物２）3.2g及びトリエチルアミン4.2mlをイソプ
ロパノール15mlに加えて調製した混合物を実施例２と同
様の方法で処理し、1,3−ジメチル−６−｛４−［２−
（２−ニトロフェニル）エチル］ピペラジン−１−イ
ル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン2.2gを得た。
得られたこのピリミジンジオン誘導体の分析結果： NMR（CDCl3），δppm:2.7〜3.0（m,12H）,3.39（s,3
H）,3.41（s,3H）,5.11（s,1H）,7.53（m,3H）,7.96
（m,1H） さらに、このピリミジオン誘導体を常法に従ってシュウ
酸／メタノール溶液で処理し、1,3−ジメチル−６−
｛４−［２−（２−ニトロフェニル）エチル］ピペラジ
ン−１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・シ
ュウ酸塩（化合物10）を得た。
得られた化合物10の結晶の分析結果： 融点:212〜214℃ 元素分析値 C18H23N5O4・(COOH)2・1/2H2Oとして 計算値（％）:C,50.85;H,5.55;N,14.82 分析値（％）:C,50.57;H,5.54;N,14.44 実施例６ 1,3−ジメチル−６−［２−（４−ニトロアニリノ）エ
チルアミノ］−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン（化合
物12）の製造 1,3−ジメチル−６−（ピペラジン−１−イル）−2,4
（1H,3H）−ピリミジンジオン（化合物２）の代りに６
−（２−アミノエチルアミノ）−1,3−ジメチル−2,4
（1H,3H）−ピリミジンジオン（化合物13）0.45gを用い
る以外は実施例１と同様にして、1,3−ジメチル−６−
［２−（４−ニトロアニリノ）エチルアミノ］−2,4（1
H,3H）−ピリミジンジオン（化合物12）0.5gを得た。
得られた化合物12の結晶の分析結果： 融点:308℃（分解） NMR（DMSO−d6），δppm:2.9（m,2H）,3.1（m,2H）,3.2
9（s,3H）,3.38（s,3H）,5.09（s,1H）,7.04（d,2H）,
8.09（d,2H） 元素分析値 C14H17N5O4として 計算値（％）:C,52.66;H,5.37;N,21.93 分析値（％）:C,52.55;H,5.34;N,21.82 実施例７ 1,3−ジメチル−６−｛４−［２−（４−ニトロフェニ
ル）エチル］ピペラジン−１−イル｝−2,4（1H,3H）−
ピリミジンジオン・塩酸塩（化合物14）の製造 （化合物14） ４−ニトロベンジルブロマイドの代りに４−ニトロフェ
ネチルブロマイド0.51gを用いる以外は実施例２と同様
にして、1,3−ジメチル−６−｛４−［２−（４−ニト
ロフェニル）エチル］ピペラジン−１−イル｝−2,4（1
H,3H）−ピリミジンジオンを得た。
得られたこのピリミジンジオン誘導体の分析結果： NMR（CDCl3），δppm:2.8（m,12H）,3.22（s,3H）,3.36
（s,3H）,5.19（s,1H）,7.36（d,2H）,8.12（d,2H）， 更に、このピリミジンジオン誘導体を常法に従って塩酸
／メタノール溶液で処理し、1,3−ジメチル−６−｛４
−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］ピペラジン−
１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・塩酸塩
（化合物14）の結晶を得た。
得られた化合物14の結晶の分析結果： 融点:263〜266℃（分解） 元素分析値 C18H23N5O4・HCl・0.5H2Oとして 計算値（％）:C,51.61;H,6.02;N,16.72; Cl,8.46 分析値（％）:C,51.78;H,6.28;N,16.93; Cl,8.60 実施例８ 1,3−ジメチル−６−［２−（４−ニトロベンジルアミ
ノ）エチルアミノ］−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン
・シュウ酸塩（化合物15）の製造 1,3−ジメチル−６−（ピペラジン−１−イル）−2,4
（1H,3H）−ピリミジンジオン（化合物２）の代りに６
−（２−アミノエチルアミノ）−1,3−ジメチル−2,4
（1H,3H）−ピリミジンジオン（化合物13）0.45gを用い
る以外は実施例２と同様にして、1,3−ジメチル−６−
［２−（４−ニトロベンジルアミノ）エチルアミノ］−
2,4（1H,3H）−ピリミジンジオンを得た。
得られたこのピリミジンジオン誘導体の分析結果： NMR（CDCl3:DMSO−d6＝1:1），δppm:2.9（m,2H）,3.2
（m,2H）,3.30（s,3H）,3.38（s,3H）,3.60（m,2H）,5.
07（s,1H）,7.42（d,2H）,8.06（d,2H） 更に、このピリミジンジオン誘導体を、常法に従ってシ
ュウ酸／メタノール溶液で処理し、1,3−ジメチル−６
−［２−（４−ニトロベンジルアミノ）エチルアミノ］
−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・シュウ酸塩（化合
物15）の結晶を得た。
得られた化合物15の結晶の分析結果： 融点:203〜205℃（分解） 元素分析値 C15H19N5O4・(COOH)2・0.5H2Oとして 計算値（％）:C,47.22;H,5.13;N,16.20 分析値（％）:C,47.04;H,4.40;N,16.61 実施例９ 1,3−ジメチル−６−｛２−［２−（４−ニトロフェニ
ル）エチルアミノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピ
リミジンジオン・シュウ酸塩（化合物16）の製造 ４−ニトロベンジルブロマイド及び1,3−ジメチル−６
−ピペラジン−１−イル）−2,4（1H,3H）−ピリミジン
ジオン（化合物２）の代りに、２−（４−ニトロフェニ
ル）エチルブロマイド0.51g及６−（２−アミノエチル
アミノ）−1,3−ジメチル−2,4（1H,3H）−ピリミジン
ジオン（化合物13）0.45gを用いる以外は、実施例２と
同様にして、1,3−ジメチル−６−｛２−［２−（４−
ニトロフェニル）エチルアミノ］エチルアミノ｝−2,4
（1H,3H）−ピリミジンジオンを得た。
得られたこのピリミジンジオン誘導体の分析結果： NMR（CDCl3），δppm:2.7〜3.2（m,6H）,3.29（s,3H）,
3.37（s,3H）,3.51（t,2H）,5.01（s,1H）,8.13（d,2
H）,8.43（d,2H） このピリミジンジオン誘導体を常法に従ってシュウ酸／
メタノール溶液で処理し、1,3−ジメチル−６−｛２−
［２−（４−ニトロフェニル）エチルアミノ］エチルア
ミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・シュウ酸塩
（化合物16）の結晶を得た。
得られた化合物16の結晶の分析結果： 融点:200〜202℃（分解） 元素分析値 C16H21N5O4・(COOH)2・1/2H2Oとして 計算値（％）:C,48.43;H,5.42;N,15.69 分析値（％）:C,48.52;H,5.16;N,16.25 実施例10 1,3−ジメチル−６−｛Ｎ−メチル−２−［Ｎ−メチル
−３−（４−ニトロフェニル）プロピルアミノ］エチル
アミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・シュウ酸
塩（化合物17）の製造 （１）1,3−ジメチル−６−｛Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−
（メチルアミノ）エチル〕アミノ｝−2,4（1H,3H）−ピ
リミジンジオン（化合物18）の調製： N,N′−ジメチルエチレンジアミン50gと６−クロロ−1,
3−ジメチル−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン19.8gを
クロロホルム200mlに溶解し、加熱還流下５時間攪拌し
た。
反応混合液を水洗後、分離した有機層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。更に乾燥処理された有機層を減圧下で
処理し、溶媒を留去して、残渣にエーテルを加え、結晶
を析出させ、それを濾取、洗浄、乾燥させて1,3−ジメ
チル−６−｛Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（メチルアミノ）
エチル〕アミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン
（化合物18）10gを得た。
得られた化合物18の結晶の分析結果： NMR（CDCl3），δppm:2.7（s,3H）,2.5〜3.3（m,4H）,
3.25（s,3H）,3.3（s,3H）,3.33（s,3H）,5.25（s,1H） （２）1,3−ジメチル−６−｛Ｎ−メチル−２−［Ｎ−
メチル−３−（４−ニトロフェニル）プロピルアミノ］
エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・シ
ュウ酸塩（化合物17）の調製： 先に得た化合物18の5.0g、３−（４−ニトロフェニル）
プロピルブロマイド5.5g及びトリエチルアミン6mlをイ
ソプロパノール60mlに加えて調製した混合物を実施例２
と同様に処理し、1,3−ジメチル−６−｛Ｎ−メチル−
２−［Ｎ−メチル−３−（４−ニトロフェニル）プロピ
ルアミノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジン
ジオンの8.1gを得た。
得られたこのピリミジンジオン誘導体の分析結果： NMR（CDCl3），δppm:1.5〜2.2（m,2H）,2.25（s,3H）,
2.25〜3.2（m,8H）,3.3（s,3H）,3.35（s,3H）,5.25
（s,1H）,7.3（d,2H）,8.15（d,2H） このピリミジンジオン誘導体を更に、常法に従ってシュ
ウ酸／メタノール溶液で処理し、1,3−ジメチル−６−
｛Ｎ−メチル−２−［Ｎ−メチル−３−（４−ニトロフ
ェニル）プロピルアミノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3
H）−ピリミジンジオン・シュウ酸塩（化合物17）の結
晶を得た。
得られた化合物17の結晶の分析結果： 元素分析値 C19H27N5O4・(COOH)2として 計算値（％）:C,52.60;H,6.10;N,14.61 分析値（％）:C,52.41;H,6.33;N,14.21 実施例11 Ｎ−エチル−Ｎ−［３−（４−ニトロフェニル）プロピ
ル］アミン（化合物７）の代りに、該化合物７のエチル
基部分（R1′）が表１に示すものであるアミノ体をそれ
ぞれ個々に用いる以外は実施例３−（３）と同様にし
て、表１に示す化合物19〜24をそれぞれ得た。
これらの化合物の物性値を表１に示す。
実施例12 1,3−ジメチル−６−｛２−〈Ｎ−エチル−Ｎ−［３−
（３−ニトロフェニル）プロピル］アミノ〉エチルアミ
ノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・塩酸塩（化合
物25）の製造 出発物質として、３−（３−ニトロフェニル）プロピル
スペースｐ−トルエンスルホネート37.5g、エチルアミ
ン120g及び1,3−ジメチル−６−［２−（ｐ−トルエン
スルホニルオキシ）エチルアミノ−2,4（1H,3H）−ピリ
ミジンジオン（化合物５）188gを用いる以外は実施例４
と同様にして、1,3−ジメチル−６−｛２−〈Ｎ−エチ
ル−Ｎ−［３−（３−ニトロフェニル）プロピル］アミ
ノ〉エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン
の結晶を得た。
得られたこのピリミジンジオン誘導体の結晶の分析結
果： NMR（CDCl3），δppm:1.00（t,3H）,1.6〜2.0（m,2H）,
2.4〜2.8（m,8H）,2.9〜3.1（m,2H）,3.2（s,3H）,3.3
（s,3H）,4.75（s,1H）,5.5（br,1H）,7.3〜7.4（m,2
H）,7.8〜8.0（m,2H） この結晶を常法に従って塩酸／メタノール溶液で処理
し、1,3−ジメチル−６−｛２−〈Ｎ−エチル−Ｎ−
［３−（３−ニトロフェニル）プロピル］アミノ〉エチ
ルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・塩酸塩
（化合物25）の結晶を得た。
得られた化合物25の結晶の分析結果： 元素分析値 C19H27N5O4・HClとして 計算値（％）:C,53.58;H,6.63;N,16.44; Cl,8.33 分析値（％）:C,53.02;H,6.79;N,16.01; Cl,7.98 実施例13 ６−｛Ｎ−エチル−Ｎ−〈２−［４−（４−ニトロフェ
ニル）ブチルアミノ］エチル〉アミノ｝−1,3−ジメチ
ル−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・シュウ酸塩（化
合物26）の製造 （１）６−［Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチ
ル）アミノ］−1,3−ジメチル−2,4（1H,3H）−ピリミ
ジンジオン（化合物27）の調製： Ｎ−エチルアミノエタノール11gを100℃に加熱し、同温
度に保ち、これに６−クロロ−1,3−ジメチル−2,4（1
H,3H）−ピリミジンジオン10gを少量づつ添加した。
この反応混合物を同温度で１時間加熱した後、これにジ
オキサン100mlを加え、更に氷冷下１時間攪拌した。
この攪拌により析出した結晶を濾去し、濾液を濃縮し、
残渣（濃縮物）をシリカゲルカラムクロマト精製（酢酸
エチル／メタノール＝20/1、容量比）し、６−［Ｎ−エ
チル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−1,3−
ジメチル−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン（化合物2
7）7.2gを得た。
得られた化合物27の分析結果： NMR（CDCl3），δppm:1.15（t,3H）,3.0〜3.3（m,4H）,
3.3（s,3H）,3.4（s,3H）,3.6〜3.9（m,2H）,5.35（s,1
H） （２）６−［Ｎ−エチル−Ｎ−（２−アミノエチル）ア
ミノ］−1,3−ジメチル−2,4（1H,3H）−ピリミジンジ
オン（化合物28）の調製： 上記のようにして得た化合物27の16.8g、トリフェニル
ホスフィン8.6g及びフタルイミド11.96gをテトラヒドロ
フラン200mlに懸濁した懸濁液に、水冷下アゾジカルボ
ン酸ジエチル14.81gを滴下した。
次に、滴下終了後、反応混合液から溶媒を減圧下で留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（酢酸エチ
ル）し、６−［Ｎ−エチル−Ｎ−（２−フタロイルアミ
ノエチル）アミノ］−1,3−ジメチル−2,4（1H,3H）−
ピリミジンジオン（化合物29）22.5gを得た。これを常
法に従ってエタノール中でヒドラジン・一水和物で処理
してフタロイル基を除去することにより、６−［Ｎ−エ
チル−Ｎ−（２−アミノエチル）アミノ］−1,3−ジメ
チル−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン（化合物28）の
結晶を得た。
得られた化合物28の結晶の分析結果： NMR（CDCl3:DMSO−d6＝1:1），δppm:1.15（t,3H）,2.6
5（q,2H）,2.6〜3.3（m,4H）,3.3（s,3H）,3.4（s,3
H）,4.8（s,1H） （３）６−｛Ｎ−エチル−Ｎ−〈２−［４−（４−ニト
ロフェニル）ブチルアミノ］エチル〉アミノ｝−1,3−
ジメチル−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・シュウ酸
塩（化合物26）の調製： ６−［Ｎ−エチル−Ｎ−（２−アミノエチル）アミノ］
−1,3−ジメチル−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン
（化合物28）1.58gと４−（４−ニトロフェニル）ブタ
ナール1.35gをエタノール25mlに溶解し、この溶液にモ
レキュラシーブス（3A）［純正化学（株）製］0.5gを加
え、室温にて３時間攪拌した。
得られた反応混合物に、水素化硼素ナトリウム0.8gを加
え２時間攪拌した後、これに少量の水を加えた後、得ら
れた混合物から溶媒を減圧下で留去し、残渣をクロロホ
ルムに溶解した。このクロロホルム溶液を水洗後、分離
した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で処
理して溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマト精製（クロロホルム／メタノール＝30/1、容
量比）し、酢酸エチルより再結晶し、濾取、洗浄、乾燥
させることにより、６−｛Ｎ−エチル−Ｎ−〈２−［４
−（４−ニトロフェニル）ブチルアミノ］エチル〉アミ
ノ｝−1,3−ジメチル−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオ
ン0.78gを得た。
得られたこのピリミジンジオン誘導体の結晶の分析結
果： NMR（CDCl3），δppm:1.05（t,3H）,1.4〜1.8（m,4H）,
2.2〜2.8（m,8H）,2.9〜3.1（m,2H）,3.3（s,6H）,4.8
（s,1H）,5.6（m,1H）,7.35（d,2H）,8.15（d,2H） この結晶を常法に従ってシュウ酸／メタノール溶液で処
理し、６−｛Ｎ−エチル−Ｎ−〉２−［４−（４−ニト
ロフェニル）ブチルアミノ］エチル〉アミノ｝−1,3−
ジメチル−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・シュウ酸
塩（化合物26）を得た。
得られた化合物26の結晶の分析結果： 融点:164〜166℃ 元素分析値 C20H29N5O4・(COOH)2として 計算値（％）:C,53.54;H,6.33;N,14.19 分析値（％）:C,53.21;H,6.32;N,13.98 実施例14 1,3−ジメチル−６−［３−（４−ニトロアニリノ）プ
ロピルアミノ］−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・シ
ュウ酸塩（化合物30）の製造 （１）1,3−ジメチル−６−（３−アミノプロピルアミ
ノ）−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン（化合物31）の
調製： N,N′−ジメチルエチレンジアミンの代りに1,3−ジアミ
ノプロパン50gを用いる以外は、実施例10−（１）と同
様にして、1,3−ジメチル−６−（３−アミノプロピル
アミノ）−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン（化合物3
1）9.5gを得た。
得られた化合物31の分析結果： NMR（CDCl3），δppm:1.75〜2.10（m,2H）,2.75〜3.48
（m,4H）,3.12（s,3H）,3.35（s,3H）,4.75（s,1H） （２）1,3−ジメチル−６−［３−（４−ニトロアニリ
ノ）プロピルアミノ］−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオ
ン・シュウ酸塩（化合物30）の調製： 上記のようにして得た化合物31の0.5gを化合物２の代り
に用いる以外は実施例１と同様にして1,3−ジメチル−
６−［３−（４−ニトロアニリノ）プロピルアミノ］−
2,4（1H,3H）−ピリミジンジオンを得た後、これを情報
に従ってシュウ酸／メタノール溶液で処理し、1,3−ジ
メチル−６−［３−（４−ニトロアニリノ）プロピルア
ミノ］−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・シュウ酸塩
（化合物30）の結晶0.45gを得た。
得られた化合物30の結晶の分析結果： 融点:213〜214℃（分解） 元素分析値 C15H19N5O4・1/2(COOH)2として 計算値（％）:C,50.79;H,5.33;N,18.51 分析値（％）:C,50.95;H,5.38;N,18.82 実施例15 1,3−ジメチル−６−［３−（４−ニトロベンジルアミ
ノ）プロピルアミノ］−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオ
ン・シュウ酸塩（化合物32）の製造 実施例14−（１）で得られた1,3−ジメチル−６−（３
−アミノプロピルアミノ）−2,4（1H,3H）−ピリミジン
ジオン（化合物31）1.45g、ｐ−ニトロベンジルブロマ
イド1.44g及びトリエチルアミン1.5mlをイソプロパノー
ル20mlに加えて調製した混合物を実施例２と同様に処理
し、1,3−ジメチル−６−［３−（４−ニトロベンジル
アミノ）プロピルアミノ］−2,4（1H,3H）−ピリミジン
ジオン・シュウ酸塩（化合物32）の結晶を得た。
得られた化合物32の結晶の分析結果： 融点:175〜178℃ 元素分析値 C16H21N5O4・(COOH)2・3H2Oとして 計算値（％）:C,43.99;H,5.95;N,14.25 分析値（％）:C,43.52;H,6.05;N,14.33 実施例16 ４−ニトロベンジルブロマイドの代りに３−（４−ニト
ロフェニル）プロピルブロマイド0.51gを用いる以外は
実施例２と同様にして1,3−ジメチル−６−｛４−［３
−（４−ニトロフェニル）プロピル］ピペラジン−１−
イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・シュウ酸塩
（化合物33）を得た。
また、４−ニトロベンジルブロマイドの代りに４−（４
−ニトロフェニル）ブチルブロマイド0.55gを用い、か
つシュウ酸／メタノール溶液の代りに塩酸／メタノール
を用いる以外は実施例２と同様にして1,3−ジメチル−
６−｛４−［４−（４−ニトロヘェニル）ブチル］ピペ
ラジン−１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン
・塩酸塩（化合物34）を得た。
これらの化合物の物性は以下のとおりであった。
（１）1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（４−ニトロ
フェニル）プロピル］ピペラジン−１−イル｝−2,4（1
H,3H）−ピリミジンジオン・シュウ酸塩（化合物33） 融点:153〜156℃（分解） 元素分析値 C19H25N5O4・(COOH)2・1.5H2Oとして 計算値（％）:C,50.00;H,5.99;N,13.88 分析値（％）:C,50.24;H,5.64;N,13.23 （２）1,3−ジメチル−６−｛４−［４−（４−ニトロ
フェニル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝−2,4（1H,
3H）−ピリミジンジオン・塩酸塩（化合物34） 融点:202〜205.5℃ 元素分析値 C20H27N5O4・HClとして 計算値（％）:C,54.85;H,6.44;N,15.99; Cl,8.10 分析値（％）:C,54.20;H,6.67;N,15.56; Cl,8.95 実施例17 実施例２の方法により得ることのできる1,3−ジメチル
−６−［４−（４−ニトロベンジル）ピペラジン−１−
イル］−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・シュウ酸塩
（化合物３）を有効成分とする錠剤の製造： 該ピリミジンジオン誘導体・シュウ酸塩（化合物３）1
g、乳糖123gおよびトウモロコシデンプン20gをよく混合
し、これをヒドロキシプロピルセルロース5gを水100ml
に溶解した液で混合造粒し、50℃で４時間乾燥した。こ
れにステアリン酸マグネシウム1gを加えてよく混合し、
打錠機を用い１錠あたり150mgの重量で打錠し錠剤を得
た。
実施例18 実施例３の方法により得ることのできる1,3−ジメチル
−６−｛２−〈Ｎ−エチル−Ｎ−［３−（４−ニトロフ
ェニル）プロピル］アミノ〉エチルアミノ｝−2,4（1H,
3H）−ピリミジンジオン・塩酸塩（化合物４）を有効成
分とするカプセル剤の製造： 該ピリミジンジオン誘導体・塩酸塩（化合物４）5g、乳
糖120gおよびトウモロコシデンプン25gをよく混合し、
得られた混合物をカプセル充填機にて硬カプセルに150m
g宛充填し、カプセル剤を得た。
実施例19 実施例４の方法により得ることができる1,3−ジメチル
−６−｛２−〈Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−
［３−（４−ニトロフェニル）プロピル］アミノ〉エチ
ルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・フマル
酸塩（化合物８）を有効成分とする注射剤の製造： 該ピリミジンジオン誘導体・フマル酸塩（化合物８）20
mg、および塩化ナトリウム0.85gをとりこれを適量の注
射用蒸留水で溶解し全量を100mlとし注射剤とした。
薬理学的試験例１ １）心筋活動電位持続時間（APD75）に対する作用 雑種成犬をペントバルビタール30mg/kg静脈内投与して
麻酔後、心臓を摘出しタイロード液中で右室自由壁を切
り出した。
切り出した右室自由壁は37℃の恒温槽内に固定し、栄養
液（20ml、タイロード液）を灌流させた。
この状態で、上述の実施例で得られた表２の各化合物及
び対象薬としてのｄ−ソタロールの投与前と投与後にお
ける心筋活動電位持続時間（APD75）を求め、得られた
結果から以下の式に従って、APD75（％）を算出した。
なお、APD75は、右室自由壁に１ヘルツのフィールド刺
激を行い、活動電位の変化をそのプルキンエ繊維に刺入
したガラス微小電極（10〜20MΩ）から増幅器を介して
オシロブラウン管上に描記し、コンピュータを用いて波
形解析を行い、活動電位発生時から75％再分極時までの
時間を心筋活動電位持続時間として算定した。
表２に示した各化合物及びｄ−ソタロールは、それぞれ
個々に灌流栄養液（20ml）中に加えられ、20分間のイン
キュベーション後の心筋活動電位持続時間の変化から投
与後のAPD75が算出された。
なお本試験は、佐藤らの方法［H.Sato,K.Hashimoto,Arz
neimittel Forschung,34（１）,3a,376〜380（1984）］
に準じて行なった。
得られた結果を表２に示す。
２）心室筋不応期に対する作用 表２に示す各化合物及びｄ−ソタロールをそれぞれ個々
に静脈内または十二指腸内に投与した場合の投与前と投
与後の不応期を以下の方法に従って求め、得られた値か
ら下記式に従ってERP（％：不応期延長率）を算出し
た。
雑種成犬をペントバルビタール30mg/kg静脈内投与して
麻酔後、右側開胸右心室に極間3mmの銀−塩化銀電極を
縫い付け、400msecの刺激間隔、4msecの持続時間、閾値
の２倍の電流で電気刺激を行う。その後、洞動脈よりア
ルコールを少量動注してペースメーカー活性を消滅さ
せ、心室ペーシング下に心室不応期（ERP）を測定し
た。
即ち、400msecの刺激間隔の刺激10回を１トレインと
し、トレインとトレインの間隔は通常400msecとしてお
くが、不応期測定時にはその間隔を10msecずつ短縮して
行き、トレインの最初の刺激の反応が消滅した時のトレ
インの間隔を不応期とした。
なお、これらの電気刺激には心臓刺激装置（ダイヤメジ
ィカル社製DHM-226-３）を用い、プログラム刺激により
行った。
得られた結果を表２に示す。
毒性試験１ 表３に示す上述の実施例で得られた各化合物を、それぞ
れ個々にマウス（ddY系、雄）に投与した。投与は、各
化合物につき300mg/kg経口投与（p.o.）及び250mg/kg腹
腔内投与（i.p.）を別々に行なった。
投与24時間後におけるマウスの死亡率（検体数：一群２
〜４）を求め、その結果を表３に示す。
実施例20 1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（４−ニトロフェノ
キシ）プロピル］ピペラジン−１−イル｝−2,4（1H,3
H）−ピリミジンジオン・塩酸塩（化合物35）の製造 （１） 1,3−ジメチル−６−［４−（３−ヒドロキシ
プロピル）ピペラジン−１−イル］−2,4（1H,3H）−ピ
リミジンジオン（化合物36）の調製： 1,3−ジメチル−６−（１−ピペラジニル）−2,4（1H,3
H）−ピリミジンジオン（化合物37）14.1g、３−ブロモ
−１−プロパノール11.7g及びトリエチルアミン13gを、
エタノール250ml中での20時間加熱還流により反応させ
た。反応終了後、反応混合物を濃縮乾固し、残渣をクロ
ロホルム300mlに溶解し、これを水100mlで２回洗浄後、
洗浄後の有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。こ
の有機層を減圧下で処理し、溶媒を留去し、組生成物2
0.5gを得た。この組生成物にエーテルを加え、結晶化さ
せ、それを、回収、洗浄し、乾燥させて、1,3−ジメチ
ル−６−［４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン
−１−イル］−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン（化合
物36）12.4g（収率:69.8％）を得た。
得られた化合物36の結晶の分析結果： 融点:119〜121℃ NMR（CDCl3），δppm:1.8（dt,2H）,2.7（m,6H）,3.02
（m,4H）,3.36（s,3H）,3.43（s,3H）,3.82（t,2H）,4.
34（br,1H）,5.26（s,1H） （２） 1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（４−ニト
ロフェノキシ）プロピル］ピペラジン−１−イル｝−2,
4（1H,3H）−ピリミジンジオン・塩酸塩（化合物35）の
製造： 先に得た化合物36の1.0g、トリフェニルホスフィン1.1g
及び４−ニトロフェノール0.57gを、無水テトラヒドロ
フラン15ml中に懸濁混合して得た懸濁液中に、アゾジカ
ルボン酸ジエチル0.71gの無水テトラヒドロフラン溶液1
0mlを室温で加えた。
次に、得られた混合液を10分間攪拌後、濃縮乾固し、残
渣をシリカゲルカラムクロマト精製（メタノール／酢酸
エチル＝1/15〜1/7、容量比）して、1,3−ジメチル−６
−｛４−［３−（４−ニトロフェノキシ）プロピル］ピ
ペラジン−１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオ
ン1.3g（収率:80％）を得た。
得られたピリミジンジオン誘導体の結晶の分析結果： 融点:167〜170℃ 元素分析値 C19H25N3O5として 計算値（％）:C,56.57;H,6.25;N,17.36 分析値（％）:C,56.29;H,6.17;N;17.17 更に、このようにして得た1,3−ジメチル−６−｛４−
［３−（４−ニトロフェノキシ）プロピル］ピペラジン
−１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオンを塩酸
／メタノール溶液で常法に従って処理し、1,3−ジメチ
ル−６−｛４−［３−（４−ニトロフェノキシ）プロピ
ル］ピペラジン−１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジ
ンジオン・塩酸塩（化合物35）を得た。
得られた化合物35の結晶の分析結果： 融点:244〜246℃（分解） 実施例21 1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（３−ニトロフェノ
キシ）プロピル］ピペラジン−１−イル｝−2,4（1H,3
H）−ピリミジンジオン・塩酸塩（化合物38）の製造 （１） ３−（３−ニトロフェノキシ）プロピルブロマ
イド（化合物39）の調製： ３−ニトロフェノール13.9g、1,3−ジブロモプロパン10
1g及び無水炭酸カリウム15.2gを、メチルエチルケトン1
00ml中での２時間加熱還流により反応させた。反応終了
後、反応混合物から不溶物を濾別し、濾液を濃縮した。
次に、得られた濃縮液をクロロホルム300mlに溶解し、
更にこのクロロホルム溶液を水洗した。次に、水洗され
た有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で処
理して溶媒を留去し、３−（３−ニトロフェノキシ）プ
ロピルブロマイド（化合物39）24.6gを油状物として得
た。これは特に精製することなく次の反応に用いた。
（２） 1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（３−ニト
ロフェノキシ）プロピル］ピペラジン−１−イル｝−2,
4（1H,3H）−ピリミジンジオン・塩酸塩（化合物38）の
製造： 上記の化合物39の油状物の1.69g、1,3−ジメチル−６−
（１−ピペラジニル）−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオ
ン（化合物37）1.12g及びトリエチルアミン1mlを、ジオ
キサン20ml溶液中での４時間加熱還流により反応させ
た。反応終了後、反応混合物から不溶物を濾別し、濾液
を濃縮後、残渣（濃縮物）をクロロホルムに溶解し、得
られたクロロホルム溶液を水洗した。この水洗された有
機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で処理し
て溶媒を留去し、更に残渣をシリカゲルカラムクロマト
精製（クロロホルム／メタノール＝100/1〜25/1、容量
比）し、更にメタノールより再結晶し、得られた結晶を
濾取、洗浄、乾燥させることにより、1,3−ジメチル−
６−｛４−［３−（３−ニトロフェノキシ）プロピル］
ピペラジン−１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジ
オン1.35gを得た。
得られたこのピリミジンジオン誘導体の結晶の分析結
果： 融点:164〜165℃ NMR（CDCl3），δppm:1.8〜2.2（m,2H）,2.4〜2.8（m,6
H）,2.8〜3.8（m,4H）,3.34（s,3H）,3.42（s,3H）,4.1
5（t,2H）,5.25（s,1H）,7.1〜8.0（m,4H） 元素分析値 C19H25N5O5として 計算値（％）:C,56.57;H,6.25;N,17.36 分析値（％）:C,56.27;H,6.69;N,17.21 次に、このようにして得た1,3−ジメチル−６−｛４−
［３−（３−ニトロフェノキシ）プロピル］ピペラジン
−１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオンを常法
に従って塩酸／メタノール溶液で処理して、1,3−ジメ
チル−６−｛４−［３−（３−ニトロフェノキシ）プロ
ピル］ピペラジン−１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミ
ジンジオン・塩酸塩（化合物38）を得た。
得られた化合物38の結晶の分析結果： 元素分析値 C19H25N5O5・HCl/MeOHとして 計算値（％）:C,51.00;H,6.21;N,14.87 Cl,7.53 分析値（％）:C,50.60;H,6.71;N,14.81 Cl,7.74 実施例22 1,3−ジメチル−６−｛４−［２−（４−ニトロベンゾ
イルオキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−2,4（1
H,3H）−ピリミジンジオン・シュウ塩酸（化合物40）の
製造 ４−ニトロベンゾイルクロライド0.5g、1,3−ジメチル
−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１
−イル］−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン（化合物4
1）0.47g及びトリエチルアミン1.5mlをテトラヒドロフ
ラン5ml中に加えた溶液を、室温で終夜攪拌後、溶媒を
減圧留去し、残渣をクロロホルム30mlに溶解した。得ら
れたクロロホルム溶液を水洗浄後、無水硫酸ナトリウム
により乾燥し、更に濃縮乾固することにより粗生成物を
得た後、これをシリカゲルカラムクロマト精製（クロロ
ホルム／メタノール＝40/1、容量比）して、1,3−ジメ
チル−６−｛４−［２−（４−ニトロベンゾイルオキ
シ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−2,4（1H,3H）−
ピリミジンジオンを得た。次に、このピリミジンジオン
誘導体を常法に従ってシュウ酸／メタノール溶液で処理
し、1,3−ジメチル−６−｛４−［２−（４−ニトロベ
ンゾイルオキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−2,
4（1H,3H）−ピリミジンジオン・シュウ酸塩（化合物4
0）0.84gを得た。
得られた化合物40の結晶の分析結果： 融点:171〜173℃（分解） 元素分析値 C19H25N5O6・(COOH)2・2H2Oとして 計算値（％）:C,46.24;H,5.73;N,12.84 分析値（％）:C,46.64;H,5.38;N,12.83 実施例23 1,3−ジメチル−６−［４−（４−ニトロフェナシル）
ピペラジン−１−イル］−2,4（1H,3H）−ピリミジンジ
オン・塩酸塩（化合物42）の製造 ４−ニトロアセトフェノン8.25gをクロロホルム200mlに
溶解し、これに冷却下で臭素8gのクロロホルム20ml溶液
を滴下した。得られた混合液を濃縮し、残渣（濃縮物）
をクロロホルム−エーテルで再結晶し、濾取、洗浄、乾
燥させて、ｐ−ニトロフェナシルブロマイド8.03gを得
た。
次に、このｐ−ニトロフェナシルブロマイドの4.88g、
1,3−ジメチル−６−（１−ピペラジニル）−2,4（1H,3
H）−ピリミジンジオン（化合物37）4.48g及びトリエチ
ルアミン4.2mlをジオキサン150mlに加えた溶液を１時間
加熱還流した。その後、反応混合物を冷却して析出する
結晶を濾取し、クロロホルムに溶解し、水洗、乾燥（無
水硫酸ナトリウム）後、溶媒を留去し、残分にメタノー
ルを加えて結晶化させ、得られた結晶を濾取、洗浄、乾
燥させて1,3−ジメチル−６−［４−（４−ニトロフェ
ナシル）ピペラジン−１−イル］−2,4（1H,3H）−ピリ
ミジンジオン（化合物43）4.02gを得た。
得られた化合物43の結晶の分析結果： 融点:189〜192℃ 元素分析値 C18H21N5O5・1/2CH3OHとして 計算値（％）:C,55.08;H,5.75;N,17.36 分析値（％）:C,54.86;H,5.44;N,17.62 NMR（CF3COOH），δppm:3.63（s,3H）,3.73（s,3H）,3.
7〜4.3（m,8H）,5.21（s,2H）,6.12（s,1H）,8.28（d,2
H）,8.52（d,2H）， 更に、化合物43の0.9gを常法に従って塩酸／メタノール
溶液で処理し、1,3−ジメチル−６−［４−（４−ニト
ロフェナシル）ピペラジン−１−イル］−2,4（1H,3H）
−ピリミジンジオン・塩酸塩（化合物42）0.91gを得
た。
得られた化合物42の結晶の分析結果： 融点:257〜262℃ 元素分析値 C18H21N5O5・HCl・1/2CH3OHとして 計算値（％）:C,50.52;H,5.50;N,15.92; Cl,8.06 分析値（％）:C,50.77;H,5.29;N,15.82; Cl,7.61 実施例24 1,3−ジメチル−６−｛４−［２−ヒドロキシ−２−
（４−ニトロフェニル）エチル］ピペラジン−１−イ
ル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・塩酸塩（化合
物44）の製造。
実施例23で得た1,3−ジメチル−６−［４−（４−ニト
ロフェナシル）ピペラジン−１−イル］−2,4（1H,3H）
−ピリミジンジオン（化合物43）8.12gの乾燥テトラヒ
ドロフラン700ml懸濁液に、氷冷下で水素化リチウムア
ルミニウム3.46gを加え、30分間同温で攪拌し、その後
室温で２時間攪拌した。攪拌処理終了後、この反応混合
液に冷却下で、水50mlを加えて反応を停止させ、不溶分
を濾別、濾液を濃縮した。
残分（濃縮物）をクロロホルムに溶解し、水洗、乾燥
（無水硫酸ナトリウム）後、有機層を小容量まで濃縮
し、シリカゲルカラムクロマト精製（クロロホルム／メ
タノール＝100:1〜100:2、容量比）して、1,3−ジメチ
ル−６−｛４−［２−ヒドロキシ−２−（４−ニトロフ
ェニル）エチル］ピペラジン−１−イル｝−2,4（1H,3
H）−ピリミジンジオン3.7gを得た。
得られたこのピリミジンジオン誘導体の結晶の分析結
果： 融点:205〜207℃ NMR（DMSO-d6），δppm:2.5〜2.7（m,6H）,2.7〜2.95
（m,4H）,3.06（s,3H）,3.20（s,3H）,4.79（t,1H）,7.
47（d,2H）,8.04（d,2H） 次に、このピリミジンジオン誘導体の0.55gを常法に従
って塩酸／メタノール溶液で処理して、1,3−ジメチル
−６−｛４−［２−ヒドロキシ−２−（４−ニトロフェ
ニル）エチル］ピペラジン−１−イル｝−2,4（1H,3H）
−ピリミジンジオン・塩酸塩（化合物44）0.53gを得
た。
得られた化合物44の結晶の分析結果： 融点:250〜265℃（徐々に着色して分解） 元素分析値 C18H22N5O5・HCl・1/4H2Oとして 計算値（％）:C,50.23;H,5.74;N,16.27; Cl,8.24 分析値（％）:C,50.22;H,6.07;N,16.04; Cl,8.20 実施例25 1,3−ジメチル−６−｛４−［２−（４−ニトロベンゾ
イルアミノ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−2,4（1
H,3H）−ピリミジンジオン・塩酸塩（化合物45）の製造 （１） ２−（４−ニトロベンゾイルアミノ）エチルブ
ロマイド（化合物46）の調製： ４−ニトロベンゾイルクロライド3gを、２−アミノエチ
ルブロマイド・臭化水素酸3.3g及びピリジン3.9mlのク
ロロホルム30ml溶液に、氷冷下で加え、同温で１時間攪
拌した。反応混合物を水洗し、有機層を濃縮して２−
（４−ニトロベンゾイルアミノ）エチルブロマイド粗生
成物を得た。これをヘキサン−エタノールより再結晶
し、得られた結晶を濾取、洗浄、乾燥させ、２−（４−
ニトロベンゾイルアミノ）エチルブロマイド（化合物4
6）の結晶2.9gを得た。
得られた化合物46の結晶の分析結果： 融点:104〜108℃ （２） 1,3−ジメチル−６−｛４−［２−（４−ニト
ロベンゾイルアミノ）エチル］ピペラジン−１−イル｝
−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・塩酸塩（化合物4
5）の調製： 上記（１）項で得た化合物46の1.3g、1,3−ジメチル−
６−（１−ピペラジニル）−2,4（1H,3H）−ピリミジン
ジオン（化合物37）1.8g、トリエチルアミン1.3mlおよ
びイソプロパノール10mlの混合物を、３時間加熱還流さ
せた。
次に、得られた反応混合物から溶媒を留去し、水を加え
て、クロロホルム抽出した。
更に、クロロホルム抽出液を水洗後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得た後、これをヘキサ
ン−エタノールより再結晶し、得られた結晶を濾取、洗
浄、乾燥させて1,3−ジメチル−６−｛４−［２−（４
−ニトロベンゾイルアミノ）エチル］ピペラジン−１−
イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン1.77gを得
た。
得られたこのピリミジンジオン誘導体の結晶の分析結
果： 融点:169〜171℃ 次にこのピリミジンジオン誘導体結晶を、常法に従って
塩酸／メタノール溶液で処理し、1,3−ジメチル−６−
｛４−［２−（４−ニトロベンゾイルアミノ）エチル］
ピペラジン−１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジ
オン塩酸塩（化合物45）を得た。
得られた化合物45の結晶の分析結果： 融点:283〜285℃（分解） 元素分析値 C19H24N6O5・2HClとして 計算値（％）:C,46.62;H,5.66;N,17.20; Cl,14.49 分析値（％）:C,46.45;H,5.79;N,17.01; Cl,14.67 実施例26 1,3−ジメチル−６−｛４−［Ｎ−（４−ニトロフェニ
ル）カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル｝−2,
4（1H,3H）−ピリミジンジオン・シュウ酸塩（化合物4
7）の製造 ４−ニトロアニリン0.8g、ブロモアセチルブロマイド0.
6ml、無水炭酸カリウム1.5gおよびジメチルスルホキシ
ド10mlを混合し、100℃で４時間攪拌し、熱時不溶分を
濾別した。濾液を冷却し、その際に析出した４−（ブロ
モアセトアミド）ニトロベンゼン（化合物48）の結晶を
濾別し、これを1,3−ジメチル−６−（１−ピペラジニ
ル）2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン（化合物37）1.3
g、トリエチルアミン1.6gおよびイソプロパノール15ml
と共に16時間加熱還流した。
放冷後、溶媒を留去し、残渣をクロロホルムに溶解し、
得られた溶液を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ
た。
この乾燥処理したクロロホルム溶液から減圧下で溶媒を
留去し、残渣をシリカゲルクロマト精製（クロロホルム
／メタノール＝100/1〜25/1、容量比）して1,3−ジメチ
ル−６−｛４−［Ｎ−（４−ニトロフェニル）カルバモ
イルメチル］ピペラジン−１−イル｝−2,4（1H,3H）−
ピリミジンジオン0.85gを得た。
得られたこのピリミジン誘導体の分析結果： NMR（DMSO-d6），δppm:2.5〜2.9（m,10H）,3.28（s,3
H）,3.37（s,3H）,5.00（s,1H）,7.29（d,2H）,8.01
（d,2H） 次に、このピリミジン誘導体0.8gを常法に従ってシュウ
酸／メタノール溶液で処理し、1,3−ジメチル−６−
｛４−［Ｎ−（４−ニトロフェニル）カルバモイルメチ
ル］ピペラジン−１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジ
ンジオン・シュウ酸塩（化合物47）0.81gを得た。
得られた化合物47の結晶の分析結果： 融点:281〜283℃（分解） 元素分析値 C18H22N6O5・(COOH)2・H2Oとして 計算値（％）:C,47.06;H,5.13;N,16.46; 分析値（％）:C,46.90;H,5.34;N,16.37 実施例27 1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（４−ニトロアニリ
ノ）−２−ヒドロキシプロピル］ピペラジン−１−イ
ル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・シュウ酸塩
（化合物49）の製造 まず、1,3−ジメチル−６−［４−（３−クロロ−２−
エヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル］−2,4
（1H,3H）−ピリミジンジオン（化合物50）2.0gのアン
モニアメタノール溶液20ml（0.1g/ml）を90℃で８時間
加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、残分（濃縮物）に
４−ニトロフルオロベンゼン0.9gとトリエチルアミン1m
lを加え90℃で２時間加熱した後、得られた反応混合物
を水100ml中に注ぎ、その際析出した結晶を濾取し、メ
タノール・エーテルで洗浄し、乾燥させて、1,3−ジメ
チル−６−｛４−［３−（４−ニトロアニリノ）−２−
ヒドロキシプロピル］ピペラジン−１−イル｝−2,4（1
H,3H）−ピリミジンジオンの黄色結晶2.15gを得た。
更に、この黄色結晶を、常法に従ってシュウ酸／マタノ
ール溶液で処理して、1,3−ジメチル−６−｛４−［３
−（４−ニトロアニリノ）−２−ヒドロキシプロピル］
ピペラジン−１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジ
オン・シュウ酸塩（化合物49）を得た。
得られた化合物49の結晶の分析結果： 元素分析値 C19H26N6O5・(CO2H)2として 計算値（％）:C,49.60;H,5.55;N,16.53 分析値（％）:C,50.10;H,5.98;N,16.79 実施例28 1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（４−ニトロフェニ
ルチオ）プロピル］ピペラジン−１−イル｝−2,4（1H,
3H）−ピリミジンジオン・シュウ酸塩（化合物51）の製
造 （１） ３−（４−ニトロフェニルチオ）プロピルブロ
マイド（化合物52）の調製： ４−ニトロチオフェノール5.5g及び1,3−ジブロモプロ
パン28.3gの２−ブタノン50ml溶液に、無水炭酸カリウ
ム9.0gを加え室温にて30分攪拌した。
得られた反応混合液から不溶物を濾別し、濾液を濃縮し
た後、濃縮物をクロロホルムに溶解し、得られたクロロ
ホルム溶液を水洗した。更に、水洗された有機層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で処理して溶媒を留
去して、３−（４−ニトロフェニルチオ）プロピルブロ
マイド（化合物18）8.0gを結晶として得た。これは特に
精製することなく次の反応に用いた。
（２） 1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（４−ニト
ロフェニルチオ）プロピル］ピペラジン−１−イル｝−
2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・シュウ酸塩（化合物
51）の調製： 上記の化合物52の2.0g、1,3−ジメチル−６−（１−ピ
ペラジニル）−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン（化合
物37）1.68g及びトリエチルアミン3mlを、エタノール30
mlと共に３時間還流下に加熱攪拌した。
得られた反応混合液を濃縮乾固し、それを水100mlに加
え、析出物を濾取し、エタノールで洗浄した。
更に、洗浄処理した析出物をメタノールから再結晶し、
濾取、洗浄、乾燥させて1,3−ジメチル−６−｛４−
［３−（４−ニトロフェニルチオ）プロピル］ピペラジ
ン−１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン2.4g
を得た。
得られたこのピリミジンジオン誘導体の結晶の分析結
果： 融点:145〜147℃ この結晶の2.2gをメタノール20mlに懸濁し、これにシュ
ウ酸・二水塩2.0gを加え、攪拌した。一度完溶後、暫時
攪拌し、更にエーテル30mlを加え、結晶を析出させ、析
出物を濾取し、洗浄、乾燥して、1,3−ジメチル−６−
｛４−［３−（４−ニトロフェニルチオ）プロピル］ピ
ペラジン−１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオ
ン・シュウ酸塩（化合物51）2.0gを得た。
得られた化合物51の結晶の分析結果： 融点:164〜168°（分解） 元素分析値 C19H25N5O4S・1.5(COOH)2・H2Oとして 計算値（％）:C,46.15;H,5.28;N,12.23; S,5.60 分析値（％）:C,45.89;H,5.25;N,12.16; S,6.12 実施例29 1,3−ジメチル−６−｛４−［２−（４−ニトロフェノ
キシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−2,4（1H,3H）
−ピリミジンジオン・塩酸塩（化合物53）の製造 1,3−ジメチル−６−［４−（２−ヒドロキエチル）ピ
ペラジン−１−イル］−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオ
ン（化合物41）5.37g、４−ニトロフェノール3.20g及び
トリフェニルホスフィン6.03gを無水テトラヒドロフラ
ン100mlに加えて調製した混合物を実施例20−（２）と
同様にして処理し、1,3−ジメチル−６−｛４−［２−
（４−ニトロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イ
ル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン結晶5.04gを得
た。
得られたこのピリミジンジオン誘導体の結晶の分析結
果： 更にこの結晶を常法に従って塩酸／メタノール溶液で処
理し、1,3−ジメチル−６−｛４−［２−（４−ニトロ
フェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−2,4（1
H,3H）−ピリミジンジオン・塩酸塩（化合物53）を得
た。
得られた化合物53の結晶の分析結果： 元素分析値 C18H23N5O5・HCl・0.5H2Oとして 計算値（％）:C,49.71;H,5.79;N,16.10; Cl,8.15 分析値（％）:C,49.17;H,6.05;N,16.20; Cl,8.40 実施例30 1,3−ジメチル−６−｛４−［４−（４−ニトロフェノ
キシ）ブチル］ピペラジン−１−イル｝−2,4（1H,3H）
−ピリミジンジオン・塩酸塩（化合物54）の製造 ３−ブロモ−１−プロパノールの代りに４−ブロモ−１
−ブタノール12.9gを用いる以外は実施例20−（１）と
同様にして、1,3−ジメチル−６−［４−（４−ヒドロ
キシブチル）ピペラジン−１−イル］−2,4（1H,3H）−
ピリミジンジオン13.1gを得た。
更に、このピリミジンジオン誘導体の1.05gを、1,3−ジ
メチル−６−［４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラ
ジン−１−イル］−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン
（化合物36）の代りに用いる以外は、実施例20−（２）
と同様にして、1,3−ジメチル−６−｛４−［４−（４
−ニトロフェノキシ）ブチル］ピペラジン−１−イル｝
−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・塩酸塩（化合物5
4）の結晶1.2gを得た。
得られた化合物54の結晶の分析結果： 元素分析値 C20H27N5O5・HCl・0.5H2Oとして 計算値（％）:C,51.89;H,6.31;N,15.13; Cl,7.66 分析値（％）:C,52.01;H,6.24;N,15.41; Cl,7.56 実施例31 1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（２−ニトロフェノ
キシ）プロピル］ピペラジン−１−イル｝−2,4（1H,3
H）−ピリミジンジオン・塩酸塩（化合物55）の製造 ３−ニトロフェノールの代りに２−ニトロフェノール1
3.9gを用いる以外は実施例21−（１）及び21−（２）と
同様にして、1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（２−
ニトロフェノキシ）プロピル］ピペラジン−１−イル｝
−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオンの結晶を得た。
得られた該ピリミジンジオン誘導体の結晶の分析結果： 融点:123.5〜125℃ 元素分析値 C19H25N5O5として 計算値（％）:C,56.57;H,6.25;N,17.36 分析値（％）:C,56.74;H,5.85;N,17.46 NMR（CDCl3），δppm:2.03（m,2H）,2.66（m,6H）,2.98
（m,4H）,3.32（s,3H）,3.40（s,3H）,4.11（t,2H）,5.
22（s,1H）,6.9〜7.9（m,4H） この結晶を、常法に従って、塩酸／メタノール溶液で処
理し、1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（２−ニトロ
フェノキシ）プロピル］ピペラジン−１−イル｝−2,4
（1H,3H）−ピリミジンジオン・塩酸塩（化合物55）を
得た。
得られた化合物55の結晶の分析結果： 融点:251〜252℃（分解） 元素分析値 C19H25N5O5・HClとして 計算値（％）:C,51.88;H,5.96;N,15.92; Cl,8.06 分析値（％）:C,51.29;H,5.84;N,16.06; Cl,7.58 実施例32 1,3−ジメチル−６−［２−（４−ニトロベンゾイルア
ミノ）エチルアミノ］−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオ
ン（化合物56）の製造 1,3−ジメチル−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）
ピペラジン−１−イル］−2,4（1H,3H）−ピリミジンジ
オン（化合物41）の代りに1,3−ジメチル−６−（２−
アミノエチルアミノ）−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオ
ン（化合物57）0.35gを用いる以外は実施例22と同様に
して、1,3−ジメチル−６−［２−（４−ニトロベンゾ
イルアミノ）エチルアミノ］−2,4（1H,3H）−ピリミジ
ンンオン（化合物56）の結晶0.49gを得た。
得られた化合物56の結晶の分析結果： 融点:284〜285℃（分解） NMR（DMSO-d6），δppm:3.3（m,4H）,3.36（s,3H）,:3.
28（s,3H）,4.98（s,1H）,:8.18（d,2H）,8.41（d,2H） 元素分析値 C15H17N5O5として 計算値（％）:C,51.87;H,4.93;N,20.16 分析値（％）:C,51.89;H,5.19;N,19.73 実施例33 実施例20の方法により得ることのできる1,3−ジメチル
−６−｛４−［３−（４−ニトロフェノキシ）プロピ
ル］ピペラジン−１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジ
ンジオン・塩酸塩（化合物35）を有効成分とする錠剤の
製造： 該ピリミジンジオン誘導体・塩酸塩（化合物35）1g、乳
糖123gおよびトウモロコシデンブン20gをよく混合し、
これをヒドロキシプロピルセルロース5gを水100mlに溶
解した液で混合造粒し、50℃で４時間乾燥した。これに
ステアリン酸マグネシウム1gを加えてよく混合し、打錠
機を用い１錠あたり150mgの重量で打錠し錠剤を得た。
実施例34 実施例25の方法により得ることのできる1,3−ジメチル
−６−｛４−［２−（４−ニトロベンゾイルアミノ）エ
チル］ピペラジン−１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミ
ジンジオン・塩酸塩（化合物45）を有効成分とするカプ
セル剤の製造： 該ピリミジンジオン誘導体・塩酸塩（化合物45）5g、乳
糖120gおよびトウモロコシデンプン25gをよく混合し、
得られた混合物をカプセル充填機にて硬カプセルに150m
g宛充填し、カプセル剤を得た。
実施例35 実施例27の方法により得ることができる1,3−ジメチル
−６−｛４−［３−（４−ニトロフェニル）−２−ヒド
ロキシプロピル］ピペラジン−１−イル｝−2,4（1H,3
H）−ピリミジンジオン・シュウ酸塩（化合物49）を有
効成分とする注射剤の製造： 該ピリミジンジオン誘導体・シュウ酸塩（化合物49）20
mg、および塩化ナトリウム0.85gをとりこれを適量の注
射用蒸留水で溶解し全量を100mlとし注射剤とした。
薬理学的試験例２ 薬理学的試験例１と同様にして、表４に示す上述の実施
例で得られた各化合物のAPD75及びERPを求めた。その結
果を表４に示す。
毒性試験２ 毒性試験１と同様にして、表５に示す上述の実施例で得
られた各化合物の毒性を試験し、マウスの死亡率を求め
た。
投与は、各化合物につき300mg/Kg経口投与（p.o.）にて
行なった。
実施例36 1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（４−ニトロアニリ
ノ）プロピル］ピペラジン−１−イル｝−2,4（1H,3H）
−ピリミジンジオン・塩酸塩（化合物58）の製造 （１） 1,3−ジメチル−６−［４−（３−アミノプロ
ピル）ピペラジン−１−イル］−2,4（1H,3H）−ピリミ
ジンジオン（化合物59）の調製： フタルイミドカリウム18.52g及び1,3−ジブロモプロパ
ン200gをジメチルホルムアミド100mlに懸濁した液を120
℃、６時間加熱攪拌し、これらを反応させた。次に、得
られた反応混合物より不溶分を濾別し、濾液を減圧下で
濃縮乾固した。残分をヘキサンで洗浄したのち、エタノ
ール−水より再結晶させ、得られた結晶を濾取、洗浄、
乾燥して、Ｎ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド1
3.8gを得た。
次に、このＮ−（３−ブロモプロピル）フタルイミドの
13.0g、1,3−ジメチル−６−（１−ピペラジニル）−2,
4（1H,3H）−ピリミジンジオン（化合物60）10.3g及び
トリエチルアミン20gを、ジオキサン200ml中に懸濁させ
て得られた懸濁液を６時間加熱還流した。
更に、得られた反応混合物から不溶物を濾別し、濾液を
減圧下で濃縮乾固し、残分（濃縮乾固物）を酢酸エチル
−ｎ−ヘキサンより再結晶し、得られた結晶を濾取、洗
浄、乾燥して、1,3−ジメチル−６−［４−（３−フタ
ルイルアミノプロピル）ピペラジン−１−イル］−2,4
（1H,3H）−ピリミジンジオン12.5gを得た。
次に、この結晶12.5gとヒドラジン−水和物6.0gをエタ
ノール200ml中に懸濁した液を４時間加熱還流し、放冷
後生成した不溶物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮乾固し
た。更に、残渣（濃縮乾固物）を水に溶解し、これに希
塩酸を加えてpHを約３に調整し、その際生成する不溶分
を濾別して除き、濾液に炭酸カリウムを多量に加えた後
これをクロロホルム抽出した。抽出操作終了後、得られ
た有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で処理
して溶媒を留去し、1,3−ジメチル−６−［４−（３−
アミノプロピル）ピペラジン−１−イル］−2,4（1H,3
H）−ピリミジンジオン（化合物59）6.80gを無色シロッ
プ状物として得た。これは一夜放置することにより結晶
化した。
（２） 1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（４−ニト
ロアニリノ）プロピル］ピペラジン−１−イル｝−2,4
（1H,3H）−ピリミジンジオン・塩酸塩（化合物58）の
調製： 先に得た化合物59の2.50gと、４−ニトロフルオロベン
ゼン1.90gとを、ジメチルスルホキシド20ml中に加え、
得られた混合物溶液を80℃に３時間加熱し、放冷後析出
した結晶を濾取、洗浄、乾燥して、1,3−ジメチル−６
−｛４−［３−（４−ニトロアニリノ）プロピル］ピペ
ラジン−１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン
（化合物58′）2.75gを得た。
得られた化合物58′の結晶の分析結果： 元素分析値 C19H26N6O4として 計算値（％）:C,56.70;H,6.51;N,20.88 分析値（％）:C,56.19;H,6.88;N,20.50 次に、上記のようにして得た化合物58′を常法に従って
塩酸／メタノール溶液で処理して、1,3−ジメチル−６
−｛４−［３−（４−ニトロアニリノ）プロピル］ピペ
ラジン−１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン
・塩酸塩（化合物58）を得た。
得られた化合物58の結晶の分析結果： 融点:270℃以上 元素分析値 C19H26N6O4・HClとして 計算値（％）:C,51.99;H,6.20;N,19.15; Cl,8.08 分析値（％）:C,52.30;H,6.56;N,18.91; Cl,8.56 実施例37 1,3−ジメチル−６−｛２−〔［１−（４−ニトロフェ
ニル）ピペリジン−４−イル］アミノ〕エチルアミノ｝
−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・シュウ酸塩（化合
物61）の製造 （１） １−（４−ニトロフェニル）４−オキソピペリ
ジン（化合物62）の調製： ４−ニトロフルオロベンゼン2.8g、４−ピペリドン・塩
酸塩3g及びトリエチルアミン6.9mlをアセトニトリル20m
lに溶解し、６時間加熱還流した。放冷後反応混合液を
水100ml中に注ぎ、析出した結晶を濾取した。結晶を水
洗後、エーテルで洗浄しイソプロパノール／ヘキサン
（1/1、容量比）より再結晶し、濾取、洗浄、乾燥させ
て１−（４−ニトロフェニル）−４−オキソピペリジン
（化合物62）3.47gを得た （２） 1,3−ジメチル−６−｛２−〔［１−（４−ニ
トロフェニル）ピペリジン−４−イル］アミノ〕エチル
アミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・シュウ酸
塩（化合物61）の調製： 先に得た化合物62の0.5g及び６−（２−アミノエチルア
ミノ）−1,3−ジメチル−2,4（1H,3H）−ピリミジンジ
オン（化合物63）1.8gをメタノール30ml中に懸濁し、得
られた懸濁液に０℃で4N HCl/ジオキサン溶液0.58mlを
滴下し、同温度で１時間攪拌した。
次に、反応混合液の内温を０℃に保ち、これにシアノ水
素化ほう素ナトリウム0.14gを少量ずつ添加し、更に同
温度で３時間攪拌した。
反応混合液に少量の水を加えてから、メタノールを減圧
留去し、得られた残渣を0.5N塩酸に溶解した。
この塩酸溶液に、炭酸カリウムを加えアルカリ性とし、
クロロホルムで抽出した。
抽出液（有機層）を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧下で溶媒を留去して、残渣をシリカゲルカラム
クロマト精製（クロロホルム／メタノール＝50/1〜25/
1、容量比）して、1,3−ジメチル−６−｛２−〔［１−
（４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル］アミ
ノ｝エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン
0.6gを得た。
得られたこのピリミジンジオン誘導体の結晶の分析結
果： NMR（CDCl3），δppm:1.5（m,4H） 2.2〜3.2（m,7H）
3.30（s,3H） 3.41（s,3H） 4.0（m,2H） 4.86
（s,1H） 6.93（d,2H） 8.17（d,2H） 次に、このピリミジンジオン誘導体を常法に従ってシュ
ウ酸／メタノール溶液で処理して、1,3−ジメチル−６
−｛２−〔［１−（４−ニトロフェニル）ピペリジン−
４−イル］アミノ〕エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピ
リミジンジオン・シュウ酸塩（化合物61）0.52gを得
た。
得られた化合物61の結晶の分析結果： 融点:216〜217℃（分解） 元素分析値 C19H26N6O4・(COOH)2として 計算値（％）:C,51.22;H,5.73;N,17.06 分析値（％）:C,51.08;H,5.69;N,16.58 実施例38 1,3−ジメチル−６−｛２−［４−（４−ニトロフェニ
ル）ピペラジン−４−イル］エチルアミノ｝−2,4（1H,
3H）−ピリミジンジオン・シュウ酸塩（化合物64）の製
造 （１） 1,3−ジメチル−６−［２−（ｐ−トルエンス
ルホニルオキシ）エチルアミノ］−2,4（1H,3H）−ピリ
ミジンジオン（化合物65）の調製： ２−アミノエタノール35.0gを90℃まで加熱し、油浴か
ら除き、これに６−クロロ−1,3−ジメチル−2,4（1H,3
H）−ピリミジンジオン50.0gを加え、これらを反応させ
た。この際の添加は、反応温度が90〜110℃の範囲に保
たれるような速度で行なわれた。添加終了後、反応混合
物を10分間攪拌した後、これにジオキサン／メタノール
（＝10/1、容量比）300mlを加え、一夜放置して得られ
た結晶を少量のジオキサンで洗浄し、乾燥させ1,3−ジ
メチル−６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−2,4（1
H,3H）−ピリミジンジオンの白色結晶49.0gを得た。
次に、この白色結晶49.0gのピリジン200ml懸濁液を−５
℃に冷却し、これにｐ−トルエンスルホニルクロリド4
0.0gを反応温度が５℃以上に上昇しない速度で加えた。
反応液中の懸濁が完全に消失するのにさらにｐ−トルエ
ンスルホニルクロリド51.0gを使用した。
更に、得られた反応混合物をK2CO370gを含む氷水1.5l中
に注ぎ、一夜放置し、得られた結晶を濾取し、水で洗浄
後、減圧下で乾燥して1,3−ジメチル−６−［２−（ｐ
−トルエンスルホニルオキシ）エチルアミノ］−2,4（1
H,3H）−ピリミジンジオン（化合物65）の淡黄色結晶5
0.5gを得た。
得られた化合物65の結晶の分析結果： 融点:146.0〜149.0℃ （２） １−（４−ニトロフェニル）ピペラジン（化合
物66）の調製： ４−ニトロフルオロベンゼン2.8g、ピペラジン15gおよ
びアセトニトリル20mlの混合物を６時間加熱還流し、放
冷後、反応混合物にクロロホルムを加えて得た溶液を水
洗し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）させた後、減圧下に
濃縮し、Ｎ−（４−ニトロフェニル）ピペラジン（化合
物66）を得た。
（３） 1,3−ジメチル−６−｛２−［４−（４−ニト
ロフェニル）ピペラジン−１−イル］エチルアミノ｝−
2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・シュウ酸塩（化合物
64）の調製： 先に得たＮ−（４−ニトロフェニル）ピペラジン（化合
物66）0.6gと、1,3−ジメチル−６−［２−（ｐ−トル
エンスルホニルオキシ）エチルアミノ］−2,4（1H,3H）
−ピリミジンジオン（化合物65）0.5gを混合し、80℃で
１時間加熱した。放冷後、アセトニトリル5mlで反応混
合物を希釈した。
次に、この希釈液を希水酸化ナトリウム水20ml中に注
ぎ、得られた混合液をクロロホルム抽出し、有機層を水
洗、乾燥（無水硫酸ナトリウム）したのち、濃縮乾固し
た。
残分（濃縮乾固物）をシリカゲルカラムクロマト精製
（クロロホルム／メタノール＝30:1、容量比）して、1,
3−ジメチル−６−｛２−［４−（４−ニトロフェニ
ル）ピペラジン−１−イル］エチルアミノ｝−2,4（1H,
3H）−ピリミジンジオンを得た。
得られたこのピリミジンジオン誘導体の分析結果： NMR（CDCl3）δppm:2.8〜3.8（m,12H）,3.36（s,3H）,
3.41（s,3H）,4.86（s,1H）,6.87（d,2H）,8.16（d,2
H） このピリミジンジオン誘導体を常法に従ってシュウ酸／
メタノール溶液で処理して、1,3−ジメチル−６−｛２
−［４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イ
ル］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン
・シュウ酸塩（化合物64）0.36gを得た。
得られた化合物64の結晶の分析結果： 元素分析値 C20H24N6O4・2(COOH)2・4H2Oとして 計算値（％）:C,43.38;H,5.46;N,12.65 分析値（％）:C,42.91;H,5.19;N,13.24 実施例39 1,3−ジメチル−６−｛Ｎ−メチル−２−［Ｎ−メチル
−２−（Ｎ−メチル−４−ニトロアニリノ）エチルアミ
ノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン
・シュウ酸塩（化合物67）の製造 （１） N,N′,N″−トリメチル−Ｎ−（４−ニトロフ
ェニル）ジエチレントリアミン（化合物68）の調製： ｐ−フルオロニトロベンゼン1.41gとN,N′,N″−トリメ
チルジエチレントリアミン14gを、ジメチルスルホキシ
ド7mlに溶解し、120℃、３時間攪拌した。
得られた反応混合液から溶媒を減圧下に留去し、残分を
クロロホルムに溶解した。このクロロホルム溶液を少量
の水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で
処理して溶媒を留去してN,N′,N″−トリメチル−Ｎ−
（４−ニトロフェニル）ジエチレントリアミン（化合物
68）2.1gを黄色油状物として得た。
（２） 1,3−ジメチル−６−｛Ｎ−メチル−２−［Ｎ
−メチル−２−（Ｎ−メチル−４−ニトロアニリノ）エ
チルアミノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジ
ンジオン・シュウ酸塩（化合物67）の製造： 先に得たN,N′,N″−トリメチル−Ｎ−（４−ニトロフ
ェニル）ジエチレントリアミン（化合物68）2.1g、６−
クロロ−1,3−ジメチル−2,4（1H,3H）−ピリミジンジ
オン1.22g及びトリエチルアミン2mlをエタノール10ml中
に懸濁し、１時間加熱還流した。得られた反応混合物を
濃縮乾固し、残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（ク
ロロホルム／メタノール＝50/1〜25/1、容量比）し、ア
セトン／水（1/1、容量比）より再結晶させて、1,3−ジ
メチル−６−｛Ｎ−メチル−２−［Ｎ−メチル−２−
（Ｎ−メチル−４−ニトロアニリノ）エチルアミノ］エ
チルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン1.87g
を得た。
得られた結晶の分析結果： 融点:65℃ NMR（CDCl3），δppm:2.40（s,3H）,2.82（s,3H）,3.38
（s,3H）,3.50（s,3H）,3.54（s,3H）,2.78（m,2H）,3.
13（m,2H）,3.80（m,2H）,5.40（s,1H）,6.78（m,2H）,
8.62（m,2H） 元素分析値 C19H28N6O4として 計算値（％）:C,56.42;H,6.98;N,20.78 分析値（％）:C,56.63;H,7.31;N,19.98 上記のようにして得た1,3−ジメチル−６−｛Ｎ−メチ
ル−２−［Ｎ−メチル−２−（Ｎ−メチル−４−ニトロ
アニリノ）エチルアミノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3
H）−ピリミジンジオンを常法に従ってシュウ酸／メタ
ノール溶液で処理して1,3−ジメチル−６−｛Ｎ−メチ
ル−２−［Ｎ−メチル−２−（Ｎ−メチル−４−ニトロ
アニリノ）エチルアミノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3
H）−ピリミジンジオン・シュウ酸塩（化合物67）1.91g
を得た。
得られた化合物67の結晶の分析結果： 融点:184〜185℃（分解） 元素分析値 C19H26N6O4・(COOH)2・1/2H2Oとして 計算値（％）:C,50.09;H,6.21;N,16.69 分析値（％）:C,50.29;H,6.29;N,16.11 実施例40 1,3−ジメチル−６−｛４−〔３−（Ｎ−メチル−４−
ニトロアニリノ）プロピル〕ピペラジン−１−イル｝−
2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・シュウ酸塩（化合物
69）の製造 実施例36で得た1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（４
−ニトロアニリノ）プロピル］ピペラジン−１−イル｝
−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン（化合物58′）0.7g
の無水ジメチルホルムアミド15mlの懸濁液に60％油性水
素化ナトリウム0.12gを室温で加え、30分間攪拌した
後、ヨウ化メチル0.29gを更に加えた。
この混合液を室温で10分間攪拌した後、これに少量のメ
タノールを加え、更にクロロホルム50mlを加えた後、得
られた反応混合液を水50ml中に注いだ。分離した有機層
を分液し、水洗、乾燥（無水硫酸ナトリウム）した後、
溶媒を留去して、残分をメタノール／エーテル溶液（1/
1、容量比）より結晶化し、濾取、洗浄、乾燥させるこ
とにより、1,3−ジメチル−６−｛４−｛３−（Ｎ−メ
チル−４−ニトロアニリノ）プロピル｝ピペラジン−１
−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン0.62gを得
た。
得られたこのピリミジンジオン誘導体の結晶の分析結
果： NMR（d6-DMSO），δppm:1.82（m,2H）,2.13〜2.73（m,6
H）,2.73〜3.07（m,4H）,3.10（s,3H）,3.17（s,3H）,
3.30（s,3H）,3.57（t,2H）,5.22（s,1H）,6.87（d,2
H）,8.10（d,2H） 元素分析値 C20H28N6O4・2H2Oとして 計算値（％）:C,57.13;H,7.67;N,19.99 分析値（％）:C,57.49;H,7.02;N,20.16 このピリミジンジオン誘導体を常法に従ってシュウ酸／
メタノール溶液で処理して、1,3−ジメチル−６−｛４
−〔３−（Ｎ−メチル−４−ニトロアニリノ）プロピ
ル〕ピペラジン−１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジ
ンジオン・シュウ酸塩（化合物69）を得た。
得られた化合物69の結晶の分析結果： 元素分析値 C20H28N6O4・(COOH)2・2H2Oとして 計算値（％）:C,51.76;H,6.71;N,16.46 分析値（％）:C,52.05;H,6.08;N,16.56 実施例41 1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（Ｎ−メタンスルホ
ニル−４−ニトロアニリノ）プロピル］ピペラジン−１
−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・シュウ酸
塩（化合物70）の製造 実施例36で得た1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（４
−ニトロアニリノプロピル］ピペラジン−１−イル｝−
2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン（化合物58′）0.4gと
トリエチルアミン0.4gをクロロホルム20mlに溶解し、こ
の溶液に氷冷下でメタンスルホニルクロライド0.2gを添
加した。
この混合液を室温で一夜放置した後、これに少量の水を
加え、室温で30分攪拌した。
更に、この混合液に稀アルカリ水20mlを加え分液し、ク
ロロホルム層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。その後乾燥処理したクロロホルム層を減圧下で処理
して溶媒を留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマト
精製（クロロホルム／メタノール＝100/1〜25/1、容量
比）し、1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（Ｎ−メタ
ンスルホニル−４−ニトロアニリノ）プロピル］ピペラ
ジン−１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン0.
35gを得た。
このピリミジンジオン誘導体を常法に従ってシュウ酸／
メタノール溶液で処理して1,3−ジメチル−６−｛４−
［３−（Ｎ−メタンスルホニル−４−ニトロアニリノ）
プロピル］ピペラジン−１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピ
リミジンジオン・シュウ酸塩（化合物70）を得た。
得られた化合物70の結晶の分析結果： 融点:204.0〜204.5℃ 元素分析値 C20H28N6O6S・(COOH)2・2H2Oとして 計算値（％）:C,43.56;H,5.65;N,13.85; S,5.29 分析値（％）:C,43.81;H,5.24;N,13.35; S,5.52 実施例42 1,3−ジメチル−６−｛２−〔Ｎ−エチル−２−（４−
ニトロアニリノ）エチルアミノ〕エチルアミノ｝−2,4
（1H,3H）−ピリミジンジオン・シュウ酸塩（化合物7
1）の製造 （１） ６−（１−アジリジニル）−1,3−ジメチル−
2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン（化合物72）の調製： 実施例38−（１）で得た化合物65の47.2gの無水ジメチ
ルスルホキシド150ml溶液に、室温で、60％油性水素化
ナトリウム6.24gを徐々に加えた。得られた混合液を、
さらに室温で５時間激しく攪拌した後、冷却し、少量の
水を加え反応を停止した。これを炭酸カリウム70gを含
む水１中に注ぎ、クロロホルム200mlで３回抽出し、
合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮
後、得られた濃縮液にエーテル300mlを加え一夜放置し
た。
この一夜放置によって析出した淡黄色結晶を濾取し、エ
ーテル洗浄後、減圧下で乾燥して６−（１−アジリジニ
ル）−1,3−ジメチル−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオ
ン（化合物72）を15.2gを得た。
得られた化合物72の結晶の分析結果： 融点:126.0〜126.5℃ 1H-NMR(CDCl3)，δppm:2.34（s,4H）,3.35（s,3H）,3.5
6（s,3H）,5.25（s,3H） （２） 1,3−ジメチル−６−｛２−〔Ｎ−エチル−２
−（４−ニトロアニリノ）エチルアミノ〕エチルアミ
ノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・シュウ酸塩
（化合物71）の調製 Ｎ−エチル−Ｎ′−（４−ニトロフェニル）エチレンジ
アミン1.32gと、先に得た６−（１−アジリジニル）−
1,3−ジメチル−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン（化
合物72）1.12gとをクロロホルム5mlに溶解させた後、得
られた混合溶液を減圧下で濃縮し、残分（濃縮物）にア
ンバーリスト15（商品名；ローム アンド ハース社
製）10mgを加え、80℃で１時間加熱した。
次に、得られた反応混合物を酢酸エチル5mlに溶解さ
せ、アンバーリスト15を濾去した後、濾液にｎ−ヘキサ
ンを加えた。
更に、これを一夜放置し、析出した結晶を濾取し、ｎ−
ヘキサンで洗浄後、減圧下で乾燥させて、1,3−ジメチ
ル−６−｛２−〔Ｎ−エチル−２−（４−ニトロアニリ
ノ）エチルアミノ〕エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピ
リミジンジオン1.5gを得た。
得られたこのピリミジンジオン誘導体の分析結果；1 H-NMR(CDCl3)，δppm:1.12（t,3H）,2.52〜2.98（m,6
H）,2.98〜3.25（m,2H）,3.28（s,6H）,3.28〜3.48（m,
2H）,4.78（s,1H）,5.27（m,1H）,5.45（m,1H）,6.59
（d,2H）,8.08（d,2H） 更に、このピリミジンジオン誘導体を常法に従ってシュ
ウ酸／メタノール溶液で処理して、1,3−ジメチル−６
−｛２−〔Ｎ−エチル−２−（４−ニトロアニリノ）エ
チルアミノ〕エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジ
ンジオン・シュウ酸塩（化合物71）1.4gを得た。
得られた化合物71の結晶の分析結果： 融点:175.0〜176.5℃ 元素分析値 C18H26N6O4・(COOH)2として 計算値（％）:C,50.00;H,5.87;N,17.49 分析値（％）:C,49.81;H,6.02;N,17.22 実施例43 1,3−ジメチル−６−｛２−〔Ｎ−エチル−３−（４−
ニトロアニリノ）プロピルアミノ〕エチルアミノ｝−2,
4（1H,3H）−ピリミジンジオン・塩酸塩（化合物73）の
製造 出発物質として、Ｎ−エチル−Ｎ′−（４−ニトロフェ
ニル）エチレンジアミンの代りにＮ−エチル−Ｎ′−
（４−ニトロフェニル）−1,3−プロピレンジアミン1.4
5gを用いる以外は実施例42−（２）と同様にして、1,3
−ジメチル−６−｛２−〔Ｎ−エチル−３−（４−ニト
ロアニリノ）プロピルアミノ〕エチルアミノ｝−2,4（1
H,3H）−ピリミジンジオンの結晶を得た。
得られたこのピリミジンジオン誘導体の結晶の分析結
果： NMR（DMSO-d6），δppm:1.05（t,3H）,1.6〜1.9（m,2
H）,2.4〜2.8（m,6H）,3.0〜3.4（m,4H）,3.1（s,3H）,
3.25（s,3H）,4.65（s,1H）,6.4（br,1H）,6.6（d,2
H）,7.2（br,1H）,8.0（d,2H） この結晶を更に、常法に従って塩酸／メタノール溶液で
処理し、1,3−ジメチル−６−｛２−〔Ｎ−エチル−３
−（４−ニトロアニリノ）プロピルアミノ〕エチルアミ
ノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・塩酸塩（化合
物73）を得た。
得られた化合物73の結晶の分析結果： 元素分析値 C19H28N6O4・2HClとして 計算値（％）:C,47.80;H,6.33;N,17.60 Cl,14.85 分析値（％）:C,47.52;H,6.49;N,17.31 Cl,14.76 実施例44 1,3−ジメチル−６−｛Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）
−２−［４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−
イル］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H−ピリミジンジオン
・シュウ酸塩（化合物74）の製造 （１） １−［２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エ
チル］−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン（化合
物75）の調製： １−（４−ニトロフェニル）ピペラジン（化合物66）4g
及び１−（２−ヒドロキシエチル）アジリジン0.52mlを
クロロホルム20mlに溶解し、得られた混合溶液から減圧
下で溶媒を留去した。残分にアンバーリスト15（商品
名；ローム アンドハース社製）10mgを加え、100℃で
３時間加熱攪拌し、反応混合物を室温に戻し、これにク
ロロホルム20mlを加え、得られた混合物から不溶物を濾
去した。濾液を濃縮し、残渣（濃縮物）をシリカゲルク
ロマト精製（クロロホルム／メタノール＝100/1〜25/
1、容量比）して、１−［２−（２−ヒドロキシエチル
アミノ）エチル］−４−（４−ニトロフェニル）ピペラ
ジン（化合物75）を1g得た。
（２） 1,3−ジメチル−６−｛Ｎ−（２−ヒドロキシ
エチル）−２−［４−（４−ニトロフェニル）ピペラジ
ン−１−イル］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミ
ジンジオン・シュウ酸塩（化合物74）の調製： 出発物質として、上記のようにして得た化合物75の1.0
g、６−クロロ−1,3−ジメチル−2,4（1H,3H）−ピリミ
ジンジオン0.52g及びトリエチルアミン2mlをエタノール
10mlに加えて調製した混合物を実施例39−（２）と同様
に処理し、1,3−ジメチル−６−｛Ｎ−（２−ヒドロキ
シエチル）−２−［４−（４−ニトロフェニル）ピペラ
ジン−１−イル］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリ
ミジンジオン0.73gを得た。
得られたこのピリミジンジオン誘導体の分析結果： NMR（CDCl3），δppm:2.65（m,6H），2.9-3.4（m,8H）,
3.31（s,3H）,3.47（s,3H）,3.82（m,2H）,5.32（s,1
H）,6.86（d,2H）,8.12（d,2H） このピリミジンジオン誘導体0.7gを更に常法に従ってシ
ュウ酸／メタノール溶液で処理して、1,3−ジメチル−
６−｛Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−［４−（４
−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］エチルアミ
ノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・シュウ酸塩
（化合物74）の結晶0.35gを得た。
得られた化合物74の結晶の分析結果： 元素分析値 C20H28N6O5・1.5(COOH)2・H2Oとして 計算値（％）:C,47.18;H,5.68;N,14.35 分析値（％）:C,47.37;H,5.94;N,14.08 実施例45 実施例36の方法により得ることのできる1,3−ジメチル
−６−｛４−［３−（４−ニトロアニリノ）プロピル］
ピペラジン−１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジ
オン・塩酸塩（化合物58）を有効成分とする錠剤の製
造： 該ピリミジンジオン誘導体・塩酸塩（化合物58）1g、乳
糖123gおよびトウモロコシデンプン20gをよく混合し、
これをヒドロキシプロピルセルロース5gを水100mlに溶
解した液で混合造粒し、50℃で４時間乾燥した。これに
ステアリン酸マグネシウム1gを加えてよく混合し、打錠
機を用い１錠あたり150mgの重量で打錠し錠剤を得た。
実施例46 実施例37の方法により得ることのできる1,3−ジメチル
−６−｛２−〔［１−（４−ニトロフェニル）ピペリジ
ン−４−イル］アミノ〕エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）
−ピリミジンジオン・塩酸塩（化合物61）を有効成分と
するカプセル剤の製造： 該ピリミジンジオン誘導体・塩酸塩（化合物61）5g、乳
糖120gおよびトウモロコシデンプン25gをよく混合し、
得られた混合物をカプセル充填機にて硬カプセルに150m
g宛充填し、カプセル剤を得た。
実施例47 実施例43の方法で得ることができる1,3−ジメチル−６
−｛２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（４−ニトロアニリ
ノ）プロピル］アミノ〕エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）
−ピリミジンジオン・塩酸塩（化合物73）を有効成分と
する注射剤の製造： 該ピリミジンジオン誘導体・塩酸塩（化合物73）20mg、
および塩化ナトリウム0.85gをとりこれを適量の注射用
蒸留水で溶解し全量を100mlとし注射剤とした。
薬理学試験例３ 薬理学的試験例１と同様にして、表６に示す上述の実施
例で得られた各化合物のADP75、及びERPを求めた。その
結果を表６に示す。
毒性実験３ 毒性試験１と同様にして、表７に示す上述の実施例で得
られた各化合物の毒性を試験し、マウスの死亡率を求め
た。その結果を表７に示す。
なお、投与は、各化合物につき、300mg/kg経口投与（p.
o.）にて行なった。
実施例48 1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（２−アセチル−４
−ニトロフェノキシ）プロピル］ピペラジン−１−イ
ル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・シュウ酸塩
（化合物76）の製造 （１） 1,3−ジメチル−６−［４−（３−ヒドロキシ
プロピル）ピペラジン−１−イル］−2,4（1H,3H）−ピ
リミジンジオンの調製； 1,3−ジメチル−６−（１−ピペラジニル）−2,4（1H,3
H）−ピリミジンジオン14.1g、３−ブロモ−１−プロパ
ノール11.7g及びトリエチルアミン13gを、エタノール25
0ml中での20時間加熱還流により反応させた。反応終了
後、反応混合物を濃縮乾固し、残渣をクロロホルム300m
lに溶解し、これを水100mlで２回洗浄した。この洗浄後
の有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。この有機
層を減圧下で処理し、溶媒を留去し、粗生成物20.5gを
得た。この粗生成物にエーテルを加え、結晶化させ、そ
れを、濾取し、冷エーテルで洗浄し、乾燥させて、1,3
−ジメチル−６−［４−（３−ヒドロキシプロピル）ピ
ペラジン−１−イル］−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオ
ンの12.4g（収率:69.8％）を得た。
得られたこのピリミジンジオン誘導体の結晶の分析結
果； 融点:119〜121℃ NMR（CDCl3），δppm:1.8（dt,2H）,2.7（m,6H）,3.02
（m,4H）,3.36（s,3H）,3.43（s,3H）,3.82（t,2H）,4.
34（br,1H）,5.26（s,1H） （２） 1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（２−アセ
チル−４−ニトロフェノキシ）プロピル］ピペラジン−
１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・シュウ
酸塩（化合物76）の製造； 上記（１）項で得たピリミジンジオン誘導体の0.6g、２
−ヒドロキシ−５−ニトロアセトフェノン0.54g及びト
リフェニルホスフィン0.69gを無水テトラヒドロフラン1
0mlに中に懸濁混合して得た懸濁液中に、アゾジカルボ
ン酸ジエチル0.42mlを室温で攪拌下滴下した。
次に、得られた混合液を室温で30分間攪拌後、濃縮乾固
し、残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（クロロホル
ム／メタノール＝51/1、容量比）して、1,3−ジメチル
−６−｛４−［３−（２−アセチル−４−ニトロフェノ
キシ）プロピル］ピペラジン−１−イル｝−2,4（1H,3
H）−ピリミジンジオン0.7gを油状物として得た。
得られたこのピリミジンジオン誘導体の分析結果； NMR（CDCl3），δppm:8.47（m,1H） 7.54（m,1H）、6.
91（d,1H）、5.23（s,1H）、4.26（m,2H）、3.37（s,3
H）、3.30（s,3H）、2.98（m,4H）、2.60（m,6H）、2.6
3（s,3H）、2.16（m,2H） 更に、このピリミジンジオン誘導体をシュウ酸／メタノ
ール溶液で常法に従って処理し、1,3−ジメチル−６−
｛４−［３−（２−アセチル−４−ニトロフェノキシ）
プロピル］ピペラジン−１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピ
リミジンジオン・シュウ酸塩（化合物76）0.73gを得
た。
得られた化合物76の分析結果； 融点:122〜124℃（分解） 元素分析値 C21H27N5O6・(CO2H)2・2H2Oとして 計算値（％）:C,48.33;H,5.82;N,12.25 分析値（％）:C,48.22;H,5.69;N,11.93 実施例49 1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（４−アセチル−２
−ニトロフェノキシ）プロピル］ピペラジン−１−イ
ル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・シュウ酸塩
（化合物77）の製造 実施例48−（２）の工程で２−ヒドロキシ−５−ニトロ
アセトフェノンの代りに、４−ヒドロキシ−３−ニトロ
アセトフェノンを用いる以外は実施例48−（２）と同様
の操作により、1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（４
−アセチル−２−ニトロフェノキシ）プロピル］ピペラ
ジン−１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・
シュウ酸塩（化合物77）を得た。
得られたピリミジンジオン誘導体（化合物77）の分析結
果； 融点:119〜123℃（分解） 元素分析値 C21H27N5O6・(CO2H)2・3H2Oとして 計算値（％）:C,46.86;H,5.98;N,11.88 分析値（％）:C,46.79;H,5.43;N,11.51 実施例50 1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（４−ベンゾイル−
２−ニトロフェノキシ）プロピル］ピペラジン−１−イ
ル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・シュウ酸塩
（化合物78）の製造 実施例48−（２）の工程で２−ヒドロキシ−５−ニトロ
アセトフェノンの代りに、４−ヒドロキシ−３−ニトロ
ベンゾフェノンを用いる以外は実施例48−（２）と同様
の操作により、1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（４
−ベンゾイル−２−ニトロフェノキシ）プロピル］ピペ
ラジン−１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン
・シュウ酸塩（化合物78）を得た。
得られたピリミジンジオン誘導体（化合物78）の分析結
果； 融点:168〜171℃（分解） 元素分析値 C26H29N5O6・(CO2H)2・H2Oとして 計算値（％）:C,54.63;H,5.40;N,11.38 分析値（％）:C,54.99;H,5.29;N,11.30 実施例51 1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（３−アセチル−４
−ニトロフェノキシ）プロピル］ピペラジン−１−イ
ル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・シュウ酸塩
（化合物79）の製造 実施例48−（２）の工程で２−ヒドロキシ−５−ニトロ
アセトフェノンの代りに、５−ヒドロキシ−２−ニトロ
アセトフェノンを用いる以外は実施例48−（２）と同様
の操作により、1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（３
−アセチル−４−ニトロフェノキシ）プロピル］ピペラ
ジン−１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・
シュウ酸塩（化合物79）を得た。
得られたピリミジンジオン誘導体（化合物79）の分析結
果； 融点:223〜224℃（分解） 元素分析値 C21H27N5O6・(CO2H)2・2H2Oとして 計算値（％）:C,48.33;H,5.82;N,12.25 分析値（％）:C,48.17;H,5.62;N,12.05 実施例52 1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（２−ベンゾイル−
４−ニトロフェノキシ）プロピル］ピペラジン−１−イ
ル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・シュウ酸塩
（化合物80）の製造 （１） ２−ヒドロキシ−５−ニトロベンゾフェノンの
調製； ２−クロロ−５−ニトロベンゾフェノン3g、水酸化カリ
ウム1.1gを水30mlに懸濁して得た懸濁液を、オートクレ
ーブ中で、150℃、５時間加熱攪拌した。
攪拌終了後放冷し、得られた反応液に水30mlを加え、更
に塩酸を加えて反応液を酸性とし、その際析出した結晶
を濾取した。
更に得られた結晶をエタノールから再結晶させ、２−ヒ
ドロキシ−５−ニトロベンゾフェノン2.3gを得た。
得られた結晶の分析結果； 融点;125〜126℃ NMR（CDCl3），δppm:7.21（m,2H）,7.68（m,4H）,8.41
（m,2H） （２） 1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（２−ベン
ゾイル−４−ニトロフェノキシ）プロピル］ピペラジン
−１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・シュ
ウ酸塩（化合物80の製造； 上記（１）項で得た２−ヒドロキシ−５−ニトロベンゾ
フェノン0.73g、1,3−ジメチル−６−［４−（３−ヒド
ロキシプロピル）ピペラジン−１−イル］−2,4（1H,3
H）−ピリミジンジオン0.5g、トリフェニルホスフィン
0.58g、アゾカルボン酸ジエチル0.34mlを無水テトラヒ
ドロフラン10ml中で実施例48−（２）と同様の操作で反
応させて処理し、1,3−ジメチル−６−｛４−［３−
（２−ベンゾイル−４−ニトロフェノキシ）プロピル］
ピペラジン−１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジ
オンをシロップ状物（0.7g）として得た。
得られたこのピリミジンジオン誘導体の分析結果； NMR（CDCl3），δppm:8.36（m,2H）,7.0〜7.8（m,6H）,
5.14（s,1H）,4.14（t,2H）,3.26（s,3H）,3.34（s,3
H）,3.0（m,4H）,2.2〜2.5（m,6H）,1.9（m,2H） 次に、このピリミジンジオン誘導体を、常法に従ってシ
ュウ酸／メタノール溶液で処理して、1,3−ジメチル−
６−｛４−［３−（２−ベンゾイル−４−ニトロフェノ
キシ）プロピル］ピペラジン−１−イル｝−2,4（1H,3
H）−ピリミジンジオン・シュウ酸塩（化合物80）0.71g
を得た。
得られたピリミジンジオン誘導体（化合物80）の分析結
果； 融点:200〜202℃（分解） 元素分析値 C26H29N5O6・1/2(CO2H)2・1/2H2Oとして 計算値（％）:C,57.85;H,5.39;N,12.49 分析値（％）:C,57.71;H,5.54;N,12.24 実施例53 化合物87〜92の製造； ２−クロロ−５−ニトロベンゾフェノンの代りに、下記
構造式（Ｉ）のX1が以下に示す基である各化合物81〜86
をそれぞれ用いる以外は、実施例52−（１）と同様の操
作によって下記構造式（Ｉ′）のX1がそれぞれ異なるフ
ェノール誘導体化合物81′〜86′を得た。
得られた化合物81′の分析結果； NMR（CDCl3），δppm:8.38（m,2H）,7.70（m,4H）,7.41
（m,1H）， 元素分析値 C13H8NO4Brとして 計算値（％）:C,48.47;H,2.50;N,4.35 Br,24.81 分析値（％）:C,48.52;H,2.31;N,4.45 Br,24.42 得られた化合物83′の分析結果； 得られた化合物84′の分析結果； 次に、２−ヒドロキシ−５−ニトロベンゾフェノンの代
りに、各フェノール誘導体化合物81′〜86′をそれぞれ
用いる以外は、実施例52−（２）と同様の操作によって
下記構造式（II）のX1が以下に示す基である下記物性を
有するピリミジンジオン誘導体シュウ酸塩（化合物87〜
92を）それぞれ得た。
化合物87（X1は化合物81と同じ）； 融点;134〜135℃（分解） 元素分析値 C26H28N5O6Br・(CO2H)2・3H2Oとして 計算値（％）:C,46.04;H,4.97;N,9.59 Br,10.94 分析値（％）:C,46.26;H,5.16;N,9.92 Br,10.53 化合物88（X1は化合物82と同じ）； 融点;171〜174℃（分解） 元素分析値 C23H27N7O6・2(CO2H)2として 計算値（％）:C,47.86;H,4.61;N,14.47 分析値（％）:C,47.38;H,5.17;N,14.40 化合物89（X1は化合物83と同じ）； 融点;149〜151℃（分解） 元素分析値 C24H27N7O6・2(CO2H)2・2H2Oとして 計算値（％）:C,45.22;H,5.02;N,13.19 分析値（％）:C,45.60;H,5.18;N,13.59 化合物90（X1は化合物84と同じ）； 融点;177〜178℃（分解） 元素分析値 C25H28N6O6・2(CO2H)2・2H2Oとして 計算値（％）:C,48.07;H,5.01;N,11.60 分析値（％）:C,48.02;H,5.05;N,11.31 化合物91（X1は化合物85と同じ）； 融点;104〜107℃（分解） 元素分析値 C25H28N6O6・2(CO2H)2・3H2Oとして 計算値（％）:C,46.90;H,5.16;N,11.32 分析値（％）:C,46.88;H,5.42;N,11.38 化合物92（X1は化合物86と同じ）； 融点；アモルファス 元素分析値 C25H28N6O6・2(CO2H)2・1H2Oとして 計算値（％）:C,49.29;H,4.85;N,11.89 分析値（％）:C,48.85;H,4.97;N,11.44 実施例54 1,3−ジメチル−６−｛４−［２−（２−アセチル−４
−ニトロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝
−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・シュウ酸塩（化合
物93）の製造 （１） 1,3−ジメチル−６−［４−（２−ヒドロキシ
エチル）ピペラジン−１−イル］−2,4（1H,3H）−ピリ
ミジンジオンの調製； ６−クロロ−1,3−ジメチル−2,4（1H,3H）−ピリミジ
ンジオン2.7gと１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジ
ン4ml及びトリエチルアミン12mlをイソプロパノール70m
l中に溶解し、得られた溶液を還流下、３時間攪拌し
た。
攪拌処理終了後、反応液を放冷してから、溶媒を反応液
から減圧下で除去し、残渣をクロロホルム60mlに溶解し
た。得られたクロロホルム溶液を水洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムにより乾燥し、更に減圧下で濃縮乾固し、粗生
成物を得た。
次に、該粗生成物にエタノール／エチルエーテル混液を
加え、その際析出した結晶を濾取した。この結晶を更に
ヘキサン／エタノールで再結晶して、1,3−ジメチル−
６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−
イル］−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン3.72gを得
た。
得られたこのピリミジンジオン誘導体の分析結果； NMR（CDCl3），δppm:5.21（s,1H）,3.69（t,2H）,3.35
（s,3H）,3.26（s,3H）,2.5〜3.1（m,10H） （２） 1,3−ジメチル−６−｛４−［２−（２−アセ
チル−４−ニトロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１
−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・シュウ酸
塩（化合物93）の製造； 上記（１）項の操作で得たピリミジンジオン誘導体0.5
g、２−ヒドロキシ−５−ニトロアセトフェノン0.65g、
トリフェニルホスフィン0.6g、アゾジカルボン酸ジエチ
ル0.36mlを実施例48−（２）と同様に処理し、1,3−ジ
メチル−６−｛４−［２−（２−アセチル−４−ニトロ
フェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−2,4（1
H,3H）−ピリミジンジオン（0.65g）を得た。
得られたこのこのピリミジンジオン誘導体の分析結果； NMR（CDCl3），δppm:8.2〜8.6（m,2H）,7.08（m,1H）,
5.26（s,1H）,4.35（m,2H）,3.42（s,3H）,3.34（s,3
H）,2.72（s,3H）,2.7〜3.2（m,10H） 次に、このピリミジンジオン誘導体を常法に従ってシュ
ウ酸／メタノール溶液で処理し、1,3−ジメチル−６−
｛４−［２−（２−アセチル−４−ニトロフェノキシ）
エチル］ピペラジン−１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリ
ミジンジオン・シュウ酸塩（化合物93）0.68gを得た。
得られたピリミジンジオン誘導体（化合物93）の分析結
果； 融点:193〜195℃（分解） 元素分析値 C20H25N5O6・(COOH)2・1H2Oとして 計算値（％）:C,48.98;H,5.42;N,12.98 分析値（％）:C,49.02;H,5.22;N,12.90 実施例55 化合物99〜103の製造； 下記構造式（III）におけるR7、R8及びR9が以下に示す
基である各フェノール誘導体化合物94〜98をそれぞれ用
い、実施例54−（２）と同様にして下記構造式（IV）に
おけるR7、R8及びR9がそれぞれ異なる以下に示す物性を
有するピリミジンジオン誘導体シュウ酸塩化合物99〜10
3を得た。
化合物99（R7、R8、R9は化合物94と同じ）； 融点:160〜162℃（分解） 元素分析値 C25H27N5O6・(COOH)2・2H2Oとして 計算値（％）:C,52.34;H,5.37;N,11.30 分析値（％）:C,52.14;H,5.18;N,11.42 化合物100（R7、R8、R9は化合物95と同じ）； 融点:136〜138℃（分解） 元素分析値 C25H26BrN5O6・(COOH)2・2H2Oとして 計算値（％）:C,46.43;H,4.62;N,10.03; Br,11.44 分析値（％）:C,46.64;H,4.43;N,10.30; Br,11.25 化合物101（R7、R8、R9は化合物96と同じ）； 融点:110℃（アモルファス） 元素分析値 C20H25N5O6・(COOH)2・3H2Oとして 計算値（％）:C,45.91;H,5.78;N,12.17 分析値（％）:C,45.76;H,5.54;N,12.07 化合物102（R7、R8、R9は化合物97と同じ）； 融点:139〜141℃（分解） 元素分析値 C20H25N5O6・(COOH)2・H2Oとして 計算値（％）:C,48.98;H,5.42;N,12.98 分析値（％）:C,49.08;H,5.97;N,12.97 化合物103（R7、R8、R9は化合物98と同じ）； 融点:133〜135℃（分解） 元素分析値 C25H27N5O6・(COOH)2・H2Oとして 計算値（％）:C,53.91;H,5.19;N,11.64 分析値（％）:C,53.66;H,4.96;N,11.86 実施例56 1,3−ジメチル−６−｛４−〈３−［２−（２−ヒドロ
キシベンゾイル）−４−ニトロフェノキシ］プロピル〉
ピペラジン−１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジ
オン・シュウ酸塩（化合物104）の製造 （１） 2,2′−ジヒドロキシ−５−ニトロベンゾフェ
ノン（化合物104′）の調製； 2,2′−ジクロロ−５−ニトロベンゾフェノン3g及び水
酸化カリウム1.1gを水30mlに懸濁して得た反応液を、オ
ートクレーブ中で150℃、５時間加熱攪拌した。
放冷後、反応液に水30mlを加え、更に塩酸を加えて反応
液を酸性とし、析出晶を濾取した。
この結晶を減圧乾燥し、2,2′−ジヒドロキシ−５−ニ
トロベンゾフェノン（化合物104′）1.9gを得た。この
結晶はこれ以上精製することなく以下の反応操作に用い
た。
（２） 1,3−ジメチル−６−｛４−〈３−［２−（２
−ヒドロキシベンゾイル）−４−ニトロフェノキシ］プ
ロピル〉ピペラジン−１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリ
ミジンジオン・シュウ酸塩（化合物104）の製造； 上記（１）項で得た2,2′−ジヒドロキシ−５−ニトロ
ベンゾフェノン0.75g、1,3−ジメチル−６−［４−（３
−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル｝−2,4
（1H,3H）−ピリミジンジオン0.5g、トリフェニルフォ
スフィン0.58g、アゾジカルボン酸ジエチル0.34mlを無
水テトラヒドロフラン10ml中で実施例48−（２）と同様
の操作で反応させて処理し、1,3−ジメチル−６−｛４
−〈３−［２−（２−ヒドロキシベンゾイル）−４−ニ
トロフェノキシ］プロピル〉ピペラジン−１−イル｝−
2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン0.6gを得た。
次に、このピリミジンジオン誘導体を、常法に従ってシ
ュウ酸／メタノール溶液で処理して1,3−ジメチル−６
−｛４−〔３−［２−（２−ヒドロキシベンゾイル）−
４−ニトロフェノキシ］プロピル〕ピペラジン−１−イ
ル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・シュウ酸塩
（化合物104）0.6gを得た。
得られたピリミジンジオン誘導体（化合物104）の分析
結果； 融点:144〜146℃（分解） 元素分析値 C26H29N5O7・2(COOH)2・H2Oとして 計算値（％）:C,49.93;H,4.89;N,9.73 分析値（％）:C,49.83;H,5.07;N,9.43 実施例57 1,3−ジメチル−６−｛４−〈３−［２−（２−クロロ
ベンゾイル）−４−ニトロフェノキシ］プロピル〉ピペ
ラジン−１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン
・シュウ酸塩（化合物105）の製造 （１） ３−（２−クロロベンゾイル）−４−メトキシ
ニトロベンゼンの調製； ２−メトキシ−５−ニトロ安息香酸クロライド4.0gを無
水テトラヒドロフラン100mlに溶解し、これに４−（N,N
−ジメチルアミノ）ピリジン2.72gを室温で加え、更に
１時間激しく攪拌した。
攪拌処理終了後、反応液に２−クロロブロムベンゼン3.
82g及び金属マグネシウム0.48gからエチルエーテル中で
調製したグリニアール試剤28mlを−10℃で滴下した。
滴下終了後、反応液の温度を室温に３時間かけて徐々に
もどした後、これに水を加え、濃縮乾固した。次に、得
られた残渣をクロロホルム50mlに溶解し、得られた溶液
を水洗後、1N水酸化ナトリウム水溶液50ml、1N塩酸50m
l、飽和食塩水の順で洗浄した。
洗浄された溶液を乾燥（無水硫酸ナトリウム）後、溶媒
を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精
製（クロロホルム／ヘキサン＝1/50〜1/20）して、３−
（２−クロロベンゾイル）−４−メトキシニトロベンゼ
ン（1.55g）を得た。
得られたこの化合物の分析結果； NMR（CDCl3），δppm:3.80（s,2H）,6.92〜7.75（m,5
H）,8.28〜8.69（m,2H） （２） ３−（２−クロロベンゾイル）−４−ヒドロキ
シニトロベンゼンの調製； 上記（１）項で得た３−（２−クロロベンゾイル）−４
−メトキシニトロベンゼン1.55gをクロロホルム30mlに
溶解し、これにヨウ化トリメチルシラン5.31gを更に加
えた。次に、得られた溶液を還流下で２時間加熱攪拌
後、反応液を放冷し、水30mlで洗浄し、更に1N水酸化ナ
トリウム水溶液で２回抽出処理した。
該抽出で得られたアルカリ層に塩酸を加え、更にクロロ
ホルムで抽出した。該クロロホルム抽出で得られた有機
層を水洗し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）後、該有機層
から溶媒を減圧留去し、３−（２−クロロベンゾイル）
−４−ヒドロキシニトロベンゼンを淡黄色オイル状（0.
5g）として得た。
得られたこの淡黄色オイル状化合物の分析結果； NMR（CDCl3），δppm:7.33（d,1H,J＝10.0Hz） 7.46〜
7.83（m,5H）,8.35（d,1H,J＝2.5Hz）,8.50（dd,1H,J＝
2.5,10.0Hz） （３） 1,3−ジメチル−６−｛４−〈３−［２−（２
−クロロベンゾイル）−４−ニトロフェノキシ］プロピ
ル〉ピペラジン−１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジ
ンジオン・シュウ酸塩（化合物105）の製造； 上記（２）項で得た３−（２−クロロベンゾイル）−４
−ヒドロキシニトロベンゼンを、２−ヒドロキシ−５−
ニトロアセトフェノンの代りに用いる以外は実施例48−
（２）と同様の操作によって、1,3−ジメチル−６−
｛４−〔３−［２−（２−クロロベンゾイル）−４−ニ
トロフェノキシ］プロピル〕ピペラジン−１−イル｝−
2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・シュウ酸塩（化合物
105）の白色結晶（0.5g）を得た。
得られた化合物105の結晶の分析結果； 融点：アモルファス 元素分析値 C26H28ClN5O6・(CO2H)2・H2Oとして 計算値（％）:C,51.74;H,4.96;N,10.77 Cl,5.45 分析値（％）:C,51.50;H,5.11;N,10.97 Cl,5.71 実施例58 1,3−ジメチル−６−｛４−〈３−［４−ニトロ−２−
（２−ピリジンカルボニル）フェニルチオ］プロピル〉
ピペラジン−１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジ
オン・シュウ酸塩（化合物106）の製造 （１） １−クロロ−３−［２−（２−ピリジンカルボ
ニル）−４−ニトロフェニルチオ］プロパンの調製； ４−クロロ−３−（２−ピリジンカルボニル）ニトロベ
ンゼン1.58g、３−クロロプロピルメルカプタン0.66g及
びトリエチルアミン2mlを、ジメチルスルホキシド5mlに
溶解し、80℃で３時間加熱攪拌した。
攪拌終了後、反応液を濃縮し、得られた濃縮物をクロロ
ホルムに溶解し、水洗、乾燥（無水硫酸ナトリウム）し
た。
次に、乾燥処理された溶液から溶媒を留去し、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（クロロホルム）
し、更にヘキサン／エーテル混液で結晶化させて、１−
クロロ−３−［２−（２−ピリジンカルボニル）−４−
ニトロフェニルチオ］プロパン1.0gを得た。
得られたこの化合物の結晶の分析結果； 元素分析値 C15H13ClN2O3Sとして 計算値（％）:C,53.49;H,3.89;N,8.32; S,9.52;Cl,10.53 分析値（％）:C,53.29;H,3.79;N,8.25; S,9.35;Cl,10.37 （２） 1,3−ジメチル−６−｛４−〈３−［４−ニト
ロ−２−（２−ピリジンカルボニル）フェニルチオ］プ
ロピル〉ピペラジン−１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリ
ミジンジオン・シュウ酸塩（化合物106）の調製： 上記（１）項で得た１−クロロ−３−［２−（２−ピリ
ジンカルボニル）−４−ニトロフェニルチオ］プロパン
0.93g、1,3−ジメチル−６−（ピペラジン−１−イル）
−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン0.62g及びトリエチ
ルアミン2mlを、ジメチルスルホキシド10mlに溶解し、1
20℃で４時間加熱攪拌した。
攪拌終了後、反応液を放冷した後、該反応液から減圧下
で溶媒を留去し、残渣をクロロホルムに溶解し、得られ
た溶液を水洗、乾燥（無水硫酸ナトリウム）した後、更
にシリカゲルカラムクロマト精製（クロロロホルム／メ
タノール＝50/1）し、1,3−ジメチル−６−｛４−〔３
−［４−ニトロ−２−（２−ピリジンカルボニル）フェ
ニルチオ］プロピル〕ピペラジン−１−イル｝−2,4（1
H,3H）−ピリミジンジオン0.69gを黄色固体状として得
た。
得られたこのピリミジンジオン誘導体の分析結果； 融点:182℃（分解） NMR（CDCl3），δppm:1.89（m,2H）,2.56（m,6H）,3.01
（m,4H）,3.36（s,3H）,3.42（s,3H）,3.46（m,2H）,5.
28（s,1H）,7.5〜8.9（m,7H） 元素分析値 C25H28N6O5S・1/2H2Oとして 計算値（％）:C,56.27;H,5.48;N,15.75; S,6.01 分析値（％）:C,56.37;H,5.36;N,15.55; S,5.79 この黄色固体状として得たピジミジンジオン誘導体を常
法に従ってシュウ酸／メタノールで処理し、1,3−ジメ
チル−６−｛４−〔３−［４−ニトロ−２−（２−ピリ
ジンカルボニル）フェニルチオ］プロピル〕ピペラジン
−１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・シュ
ウ酸塩（化合物106）0.62gを得た。
得られた化合物106の分析結果； 融点:138℃（分解） 元素分析値 C25H28N6O5S・(COOH)2・1/2H2Oとして 計算値（％）:C,52.00;H,5.01;N,13.48; S,5.14 分析値（％）:C,51.81;H,4.86;N,13.24; S,5.06 実施例59 ３−メチル−６−｛４−〈３−（４−ニトロ−２−ベン
ゾイルフェノキシ）プロピル〉ピペラジン−１イル｝−
2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・シュウ酸塩（化合物
107）の製造 （１） １−［３−（２−ベンゾイル−４−ニトロフェ
ノキシ）プロピル］ピペラジンの調製； ３−ベンゾイル−４−（３−ブロモプロピルオキシ）ニ
トロベンゼン3.5gとピペラジン7.8gをクロロホルム30ml
に溶解し、４時間加熱還流した。
得られた反応液を放冷後、水洗、乾燥（無水硫酸ナトリ
ウム）処理してから、該反応液から溶媒を留去し、得ら
れた残渣をヘキサン／エタノールで結晶化させ、１−
［３−（２−ベンゾイル−４−ニトロフェノキシ）プロ
ピル］ピペラジン3.5gを得た。
（２） ３−メチル−６−｛４−［３−（４−ニトロ−
２−ベンゾイルフェノキシ）プロピル］ピペラジン−１
−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・シュウ酸
塩（化合物107）の製造； 上記（１）項で得た１−［３−（２−ベンゾイル−４−
ニトロフェノキシ）プロピル］ピペラジン1g、６−クロ
ロ−３−メチル−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン0.34
g及びトリエチルアミン0.72mlを２−プロパノール3mlに
溶解し、６時間加熱還流した。
反応液から析出晶を濾取し、イソプロパノールで再結晶
し、３−メチル−６−｛４−［３−（４−ニトロ−２−
ベンゾイルフェノキシ）プロピル］ピペラジン−１−イ
ル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン1.9gを得た。
得られたこのピリミジンジオン誘導体の分析結果； NMR（CDCl3），δppm:8.41（m,2H）,7.1〜7.9（m,6H）,
4.77（s,1H）,4.13（m,2H）,3.15（s,3H）,2.0〜2.4
（m,10H）,1.74（m,2H） 次に、このピリミジンジオン誘導体を常法に従ってシュ
ウ酸／メタノールで処理し、３−メチル−６−｛４−
［３−（４−ニトロ−２−ベンゾイルフェノキシ）プロ
ピル］ピペラジン−１イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジ
ンジオン・シュウ酸塩（化合物107）0.67gを得た。
得られた化合物107の分析結果； 融点:144〜146℃（分解） 元素分析値 C25H27N5O6・(COOH)2・2H2Oとして 計算値（％）:C,52.34;H,5.37;N,11.30 分析値（％）:C,51.89;H,5.04;N,11.23 実施例60 1,3−ジメチル−６−｛２−［３−（２−ベンゾイル−
４−ニトロフェノキシ）プロピルアミノ］エチルアミ
ノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・シュウ酸塩
（化合物108）の製造 （１）３−（２−ベンゾイル−４−ニトロフェノキシ）
プロピルブロマイドの調製； ２−ヒドロキシ−５−ニトロベンゾフェノン1.5g、1,3
−ジブロムプロパン6ml、無水炭酸カリウム3gを、２−
ブタノン10ml中60時間加熱還流下に反応させた。
反応終了後、反応液を放冷し、不要物を濾過し、濾液を
濃縮して得たシラップをシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン／酢酸エチル＝4/1）で精製し、ヘキ
サンで結晶化させて３−（２−ベンゾイル−４−ニトロ
フェノキシ）プロピルブロマイド1.0gを得た。
得られたプロピルブロマイド誘導体の分析結果； 融点:86℃ （２） 1,3−ジメチル−６−｛２−［３−（２−ベン
ゾイル−４−ニトロフェノキシ）プロピルアミノ］エチ
ルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・シュウ
酸塩（化合物108）の製造； 上記（１）項で得たプロピルブロマイド誘導体0.77g、
1,3−ジメチル−６−（２−アミノエチルアミノ）−2,4
（1H,3H）−ピリミジンジオン0.5g、トリエチルアミン
0.7mlをジメチルホルムアミド10ml中、80℃、４時間反
応させた。得られた反応液から溶媒を減圧留去した後、
残渣にクロロホルムを加えた溶液を、水洗、乾燥し、更
に濃縮し、シラップを得た。
このシラップを更にシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム／メタノール＝40/1）で精製し、1,3
−ジメチル−６−｛２−［３−（２−ベンゾイル−４−
ニトロフェノキシ）プロピルアミノ］エチルアミノ｝−
2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン0.51gを得た。
得られたこのピリミジンジオン誘導体化合物の分析結
果； NMR（CDCl3），δppm:7.1〜8.1（m,8H）,5.14（s,1H）,
4.33（t,2H）,3.22（s,3H）,3.36（s,3H）,2.7〜3.2
（m,6H）,2.1（m,2H）， 次に、このピリミジンジオン誘導体を常法に従ってシュ
ウ酸／メタノールで処理し、1,3−ジメチル−６−｛２
−［３−（２−ベンゾイル−４−ニトロフェノキシ）プ
ロピルアミノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミ
ジンジオン・シュウ酸塩（化合物108）0.43gを得た。
得られた化合物108の分析結果； 融点:111〜113℃（分解） 元素分析値 C24H27N5O6・(COOH)2・3H2Oとして 計算値（％）:C,49.92;H,5.69;N,11.20 分析値（％）:C,50.11;H,5.35;N,11.00 実施例61 1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−エチル−３−（４−
ベンゾイル−２−ニトロフェノキシ）プロピルアミノ］
エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・シ
ュウ酸塩（化合物109）の製造 （１） ５−ベンゾイル−２−（３−ブロモプロピルオ
キシ）ニトロベンゼンの調製； ４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾフェノン1.5gK2CO31
gをメチルエチルケトン5ml中に加え30分加熱還流下に攪
拌し、そこへジブロモプロパン2.0mlを加え、更に４時
間攪拌した。反応液を放冷後、不溶物を濾過により除
き、濃縮し、０℃に冷却した。その状態で反応液にヘキ
サン10mlを加えスラッジングし、生じた５−ベンゾイル
−２−（３−ブロモプロピルオキシ）ニトロベンゼンの
析出物を濾取した。
この析出物の分析結果； NMR（CDCl3），δppm:7.2〜8.3（m,8H）,4.40（t,2H）,
3.69（t,2H）,2.47（m,2H） この５−ベンゾイル−２−（３−ブロモプロピルオキ
シ）ニトロベンゼンの析出物2.0gは精製せずに次の反応
に用いた。
（２） 1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−エチル−３
−（４−ベンゾイル−２−ニトロフェノキシ）プロピル
アミノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジ
オン・シュウ酸塩（化合物109）の製造； 上記（１）項で得た５−ベンゾイル−２−（３−ブロモ
プロピルオキシ）ニトロベンゼンの析出物1.8gをエチル
アミン（70％）10mlとともにオートクレーブ中で70℃、
１時間反応させた後、過剰のエチルアミンを留去し、反
応液に更にクロロホルム30mlを加えてから、２回水洗し
た。
次に、水洗されたクロロホルム層を濃縮し、５−ベンゾ
イル−２−（３−エチルアミノプロピルオキシ）ニトロ
ベンゼンの油状の粗精製物2.1gを得た。
この油状の粗精製物の1.0gと６−（１−アジリジニル）
−1,3−ジメチメル−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン
（化合物６）0.4g、ｐ−トルエンスルホン酸0.05gを無
溶媒状態で80℃、３時間反応させ、そのままシリカゲル
カラムクロマト精製（CHCl3／CH3OH＝40/1）にかけ、1,
3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−エチル−３−（４−ベ
ンゾイル−２−ニトロフェノキシ）プロピルアミノ］エ
チルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン0.61g
を得た。
得られたこのピリミジンジオン誘導体の分析結果； NMR（CDCl3），δppm:7.4〜8.2（m,8H）,4.99（s,1H）,
4.16（t,2H）,3.36,3.44（s,3H）,2.4〜3.0（m,8H）,2.
11（m,2H）,1.10（t,3H） 次に、このピリミジンジオン誘導体を常法に従ってシュ
ウ酸／メタノールで処理し、1,3−ジメチル−６−｛２
−［Ｎ−エチル−３−（４−ベンゾイル−２−ニトロフ
ェノキシ）プロピルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジ
ンジオン・シュウ酸塩（化合物109）を0.5g得た。
得られた化合物109の分析結果； 元素分析値 C26H31N5O6・(COOH)2・2H2Oとして 計算値（％）:C,52.91;H,5.87;N,11.02 分析値（％）:C,52.50;H,5.77;N,10.92 実施例62 ６−｛４−［２−（２−ベンゾイル−４−ニトロフェニ
ルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−1,3−ジメ
チル−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・シュウ酸塩
（化合物110）の製造 （１）２−（２−ヒドロキシエチルチオ）−５−ニトロ
ベンゾフェノンの調製； ２−クロロ−５−ニトロベンゾフェノン2.0g及びトリエ
チルアミン2.0gをジメチルスルホキシド10mlに溶解し、
２−メルカプトエタノール0.63gを加え、80℃で５時間
加熱攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、クロロホルム10
0mlで抽出し、抽出液を水洗後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥させた後、減圧下で溶媒を留去して、２−（２−ヒ
ドロキシエチルチオ）−５−ニトロベンゾフェノン2.0g
を淡黄色結晶として得た。
得られたこのニトロベンゾフェノン誘導体の分析結果； NMR（CDCl3），δppm:8.16〜8.50（m,2H）,7.23〜8.06
（m,6H）,3.86（t,2H）,3.21（t,2H）,2.63（br.s,1H） （２） ６−｛４−［２−（２−ベンゾイル−４−ニト
ロフェニルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−1,
3−ジメチル−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・シュ
ウ酸塩（化合物110）の製造； 上記（１）項で得た２−（２−ヒドロキシエチルチオ）
−５−ニトロベンゾフェノン2.0gをクロロホルム20mlに
溶解し、トリエチルアミン1.6gをこれに加え、更に０℃
でメタンスルホニルクロリド0.91gを添加した。
混合物を０℃で10分間攪拌した後、室温で16時間更に攪
拌し、得られた反応混合物をクロロホルム80mlで希釈
後、水に注ぎ、分液し、有機層を1N−水酸化ナトリウム
水溶液、水、飽和食塩水の順で洗浄した。次に、洗浄処
理された有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧
下で溶媒を留去してメシル体を粗精製物として2.50g得
た。
このメシル体をジメチルスルホキシド15mlに溶解した溶
液に、1,3−ジメチル−６−（１−ピペラジニル）−2,4
（1H,3H）−ピリミジンジオン1.80gを加え、80℃で６時
間加熱した。得られた反応混合物を炭酸カリウム2.0gを
含む水100mlに注ぎ、クロロホルム50mlで２回抽出し
た。抽出液を合せて水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
させた後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマト精製（クロロホルム／メタノール
＝50/1〜25/1）し、６−｛４−［２−（２−ベンゾイル
−４−ニトロフェニルチオ）エチル］ピペラジン−１−
イル｝−1,3−ジメチル−2,4（1H,3H）−ピリミジンジ
オン2.0gを淡黄色結晶として得た。
得られたこのピリミジンジオン誘導体の分析結果； NMR（CDCl3），δppm:8.27〜8.54（m,2H）,7.44〜8.07
（m,6H）,5.28（s,1H）,3.39（s,3H）,3.35（s,3H）,2.
44〜3.27（m,12H） 次に、このピリミジンジオン誘導体のメタノール溶液を
常法に従ってシュウ酸／メタノール溶液で処理し、６−
｛４−［２−（２−ベンゾイル−４−ニトロフェニルチ
オ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−1,3−ジメチル
−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・シュウ酸塩（化合
物110）の白色結晶を得た。
得られた化合物110の分析結果； 融点:201.0〜202.5℃ 元素分析値 C25H27N5O4S・(COOH)2として 計算値（％）:C,55.57;H,5.01;N,12.00; S,5.49 分析値（％）:C,55.51;H,5.55;N,12.16; S,5.38 実施例63 実施例50の方法により得ることのできる1,3−ジメチル
−６−｛４−［３−（４−ベンゾイル−２−ニトロフェ
ノキシ）プロピル］ピペラジン−１−イル｝−2,4（1H,
3H）−ピリミジンジオン・シュウ酸塩（化合物78）を有
効成分とする錠剤の製造： 該ピリミジンジオン誘導体・シュウ酸塩（化合物78）1
g、乳糖123gおよびトウモロコシデンプン20gをよく混合
し、これをヒドロキシプロピルセルロース5gを水100ml
に溶解した液で混合造粒し、50℃で４時間乾燥した。こ
れにステアリン酸マグネシウム1gを加えてよく混合し、
打錠機を用い１錠あたり、150mgの重量で打錠し錠剤を
得た。
実施例64 実施例52の方法により得ることのできる1,3−ジメチル
−６−｛４−［３−（２−ベンゾイル−２−ニトロフェ
ノキシ）プロピル］ピペラジン−１−イル｝−2,4（1H,
3H）−ピリミジンジオン・シュウ酸塩（化合物81）を有
効成分とするカプセル剤の製造： 該ピリミジンジオン誘導体・シュウ酸塩（化合物81）5
g、乳糖120gおよびトウモロコシデンプン25gをよく混合
し、得られた混合物をカプセル充填機にて硬カプセルに
150mg宛充填し、カプセル剤を得た。
実施例65 実施例57の方法により得ることができる1,3−ジメチル
−６−｛４−［３−〔２−（２−クロロベンゾイル）−
４−ニトロフェノキシ］プロピル〕ピペラジン−１−イ
ル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・シュウ酸塩
（化合物105）を有効成分とする注射剤の製造： 該ピリミジンジオン誘導体・シュウ酸塩（化合物105）2
0mg、および塩化ナトリウム0.85gをとりこれを適量の注
射用蒸留水で溶解し全量を100mlとし注射剤とした。
薬理学的試験例４ 薬理学的試験例１と同様にして、表８に示す上述の実施
例で得られた各化合物のADP75、及びERPを求めた。その
結果を表８に示す。
毒性試験４ 毒性試験１と同様にして、表９に示す上述の実施例で得
られた各化合物の毒性を試験し、マウスの死亡率を求め
た。その結果を表９に示す。
なお、投与は、各化合物につき、300mg/kg経口投与（p.
o.）にて行なった。
実施例66 1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（２−ベンゾイル−
４−ニトロアニリノ）プロピル］ピペラジン−１−イ
ル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・シュウ酸塩
（化合物111）の製造 （１） 1,3−ジメチル−６−［４−（３−アミノプロ
ピル）ピペラジン−１−イル］−2,4（1H,3H）−ピリミ
ジンジオン（化合物158）の調製； フタルイミドカリウム18.52g及び1,3−ジブロモプロパ
ン200gをジメチルホルムアミド100mlに懸濁した液を120
℃、６時間加熱攪拌し、これらを反応させた。次に、得
られた反応混合物より不溶分を濾別し、濾液を減圧下で
濃縮乾固した。残分をヘキサンで洗浄したのち、エタノ
ール−水より再結晶させ、得られた結晶を濾取、洗浄、
乾燥して、Ｎ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド1
3.8gを得た。
次に、このＮ−（３−ブロモプロピル）フタルイミドの
13.0g、1,3−ジメチル−６−（１−ピペラジニル）−2,
4（1H,3H）−ピリミジンジオン（化合物157）10.3g及び
トリエチルアミン20gを、ジオキサン200ml中に懸濁させ
て得られた懸濁液を６時間加熱還流した。
更に、得られた反応混合物から不溶物を濾別し、濾液を
減圧下で濃縮乾固し、残分（濃縮乾固物）を酢酸エチル
−ｎ−ヘキサンより再結晶し、得られた結晶を濾取、洗
浄、乾燥して、1,3−ジメチル−６−［４−（３−フタ
ロイルアミノプロピル）ピペラジン−１−イル］−2,4
（1H,3H）−ピリミジンジオン12.5gを得た。
次に、この結晶12.5gとヒドラジン−水和物6.0gをエタ
ノール200ml中に懸濁した液を４時間加熱還流し、放冷
後生成した不溶物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮乾固し
た。更に、残渣（濃縮乾固物）を水に溶解し、これに希
塩酸を加えてpHを約３に調整し、その際生成する不溶分
を濾別して除き、濾液に炭酸カリウムを多量に加えた後
これをクロロホルム抽出処理した。抽出操作終了後、得
られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で
処理して溶媒を留去し、1,3−ジメチル−６−［４−
（３−アミノプロピル）ピペラジン−１−イル］−2,4
（1H,3H）−ピリミジンジオン（化合物158）6.80gを無
色シロップ状物として得た。これは一夜放置することに
より結晶化した。
（２） 1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（２−ベン
ゾイル−４−ニトロアニリノ）プロピル］ピペラジン−
１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・シュウ
酸塩（化合物111）の調整； 上記（１）項で得た1,3−ジメチル−６−［４−（３−
アミノプロピル）ピペラジン−１−イル］−2,4（1H,3
H）−ピリミジンジオン0.9gと、２−クロロ−５−ニト
ロベンゾフェノン1.0gとを、ジメチルスルホキシド10ml
中に加え、得られた混合物溶液を110℃に20時間加熱
し、放冷後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液
に注ぎ、得られた混合液をクロロホルムで抽出した。
該抽出処理で得られた有機層（クロロホルム層）を分液
し、水洗、乾燥（無水硫酸ナトリウム）した後、濃縮乾
固し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製
（クロロホルム／メタノール＝50/1〜20/1）し、1,3−
ジメチル−６−｛４−［３−（２−ベンゾイル−４−ニ
トロアニリノ）プロピル］ピペラジン−１−イル｝−2,
4（1H,3H）−ピリミジンジオンを黄色油状物として0.95
g得た。
得られたこのピリミジンジオン誘導体の油状物の分析結
果； NMR（CDCl3），δppm:2.04（m,2H）,2.65（m,6H）,3.04
（m,4H）,3.36（s,3H）,3.42（s,3H）,3.57（t,2H）,5.
30（s,1H）,6.90（d,1H）,7.69（s,5H）,8.35（dd,1
H）,8.95（d,1H）,9.50（S,1H） 更に、この油状物を常法に従ってシュウ酸／メタノール
溶液で処理して、1,3−ジメチル−６−｛４−［３−
（２−ベンゾイル−４−ニトロアニリノ）プロピル］ピ
ペラジン−１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオ
ン・シュウ酸塩（化合物111）を1.0g得た。
得られた化合物111の分析結果； 融点：アモルファス 元素分析値 C26H30N6O5・(CO2H)2として 計算値（％）:C,56.37;H,5.41;N,14.09 分析値（％）:C,56.92;H,5.40;N,14.20 実施例67 化合物120〜127の製造； 実施例66−（２）の工程で、２−クロロ−５−ニトロベ
ンゾフェノンの代りに、下記構造式（Ｉ）のR7、R8及び
R9が以下に示す基である各化合物112〜119をそれぞれ用
いる以外は、実施例66−（２）と同様の操作により下記
構造式（II）におけるR7、R8及びR9がそれぞれ異なる以
下に示す物性を有するピリミジンジオン誘導体シュウ酸
塩化合物120〜127をそれぞれ得た。
化合物120（R7、R8、R9は化合物112と同じ）； 融点:135〜137℃（分解） 元素分析値 C21H28N6O5・(COOH)2・2H2Oとして 計算値（％）:C,48.42;H,6.01;N,14.73 分析値（％）:C,48.14;H,5.82;N,14.32 化合物121（R7、R8、R9は化合物113と同じ）； 融点:182〜183℃（分解） 元素分析値 C25H34N6O5・(COOH)2・2.5H2Oとして 計算値（％）:C,50.46;H,6.59;N,13.08 分析値（％）:C,51.04;H,6.77;N,12.90 化合物122（R7、R8、R9は化合物114と同じ）； 融点：（アモルファス） 元素分析値 C26H29N6O5Cl・(COOH)2・1/2H2Oとして 計算値（％）:C,52.54;H,5.04;N,13.13; Cl,5.54 分析値（％）:C,52.36;H,5.05;N,13.14; Cl,5.23 化合物123（R7、R8、R9は化合物115と同じ）； 融点:151℃（分解） 元素分析値 C25H29N7O5・1.5(CO2H)2・H2Oとして 計算値（％）:C,50.91;H,5.19;N,14.84 分析値（％）:C,51.12;H,5.10;N,14.81 化合物124（R7、R8、R9は化合物116と同じ） 融点:162〜165℃（分解） 元素分析値 C25H29N7O5・2(COOH)2・H2Oとして 計算値（％）:C,48.00;H,4.83;N,13.06 分析値（％）:C,48.38;H,4.92;N,12.91 化合物125（R7、R8、R9は化合物117と同じ） 融点:148〜150℃（分解） 元素分析値 C25H34N6O5・(COOH)2・3H2Oとして 計算値（％）:C,50.46;H,6.59;N,13.08 分析値（％）:C,51.04;H,6.77;N,12.90 化合物126（R7、R8、R9は化合物118と同じ） 融点:202〜203℃（分解） IR ▲νKBr max▼（cm-1）:3560,2550,1700,1610,1530,
1320,1280,1110,810,710 元素分析値 C26H30N6O5・(COOH)2・H2Oとして 計算値（％）:C,54.72;H,5.58;N,13.67 分析値（％）:C,54.68;H,5.21;N,13.47 化合物127（R7、R8、R9は化合物119と同じ）； 融点：〜140℃（アモルファス） 元素分析値 C21H28N6O5・(CO2H)2・2H2Oとして 計算値（％）:C,48.24;H,5.57;N,14.06 分析値（％）:C,48.11;H,5.90;N,13.89 実施例68 実施例66の方法により得ることのできる1,3−ジメチル
−６−｛４−［３−（２−ベンゾイル−４−ニトロアニ
リノ）プロピル］ピペラジン−１−イル｝−2,4（1H,3
H）−ピリミジンジオン・シュウ酸塩（化合物111）を有
効成分とする錠剤の製造： 該ピリミジンジオン誘導体・シュウ酸塩（化合物１）1
g、乳糖123gおよびトウモロコシデンプン20gをよく混合
し、これをヒドロキシプロピルセルロース5gを水100ml
に溶解した液で混合造粒し、50℃で４時間乾燥した。こ
れにステアリン酸マグネシウム1gを加えてよく混合し、
打錠機を用い１錠あたり150mgの重量で打錠し錠剤を得
た。
実施例69 実施例67の方法により得ることのできる1,3−ジメチル
−６−｛４−［３−（２−アセチル−４−ニトロアニリ
ノ）プロピル］ピペラジン−１−イル｝−2,4（1H,3H）
−ピリミジンジオン・シュウ酸塩（化合物120）を有効
成分とするカプセル剤の製造： 該ピリミジンジオン誘導体・シュウ酸塩（化合物120）5
g、乳糖120gおよびトウモロコシデンプン25gをよく混合
し、得られた混合物をカプセル充填機にて硬カプセルに
150mg宛充填し、カプセル剤を得た。
実施例70 実施例66の方法により得ることができる1,3−ジメチル
−６−｛４−［３−（２−ベンゾイル−４−ニトロアニ
リノ）プロピル］ピペラジン−１−イル｝−2,4（1H,3
H）−ピリミジンジオン・シュウ酸塩（化合物111）を有
効成分とする注射剤の製造： 該ピリミジンジオン誘導体・シュウ酸塩（化合物111）2
0mg、および塩化ナトイルム0.85gをとりこれを適量の注
射用蒸留水で溶解し全量を100mlとし注射剤とした。
薬理学的試験例５ 薬理学的試験例１と同様にして、表10に示す上述の実施
例で得られた各化合物のADP75、及びERPを求めた。その
結果を表10に示す。
毒性試験５ 毒性試験１と同様にして、表11に示す上述の実施例で得
られた各化合物の毒性を試験し、マウスの死亡率を求め
た。その結果を表11に示す。
なお、投与は、各化合物につき、300mg/kg経口投与（p.
o.）にて行なった。
実施例71 1,3−ジメチル−６−［４−（２−ベンゾイル−４−ニ
トロフェニル）ピペラジン−１−イル］−2,4（1H,3H）
−ピリミジンジオン・シュウ酸塩（化合物128）の製造 1,3−ジメチル−６−（ピペラジン−１−イル）−2,4
（1H,3H）−ピリミジンジオン（化合物157）0.5gと、３
−ベンゾイル−４−クロロニトロベンゼン0.6gとを、ジ
メチルスルホキシド5ml中に加え、得られた混合物溶液
を110℃に20時間加熱し、放冷後、反応混合物を飽和重
炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、得られた混合液をクロロ
ホルムで抽出した。
該抽出処理で得られた有機層（クロロホルム層）を分液
し、水洗乾燥（無水硫酸ナトリウム）した後、濃縮乾固
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（ク
ロロホルム／メタノール＝50/1〜20/1）し、1,3−ジメ
チル−６−［４−（２−ベンゾイル−４−ニトロフェニ
ル）ピペラジン−１−イル］−2,4（1H,3H）−ピリミジ
ンジオンを0.2g得た。
得られたこのピリミジンジオン誘導体の分析結果： NMR（d6-DMSO），δppm:2.64（m,4H）,3.18（m,4H）,3.
28（s,3H）,3.17（s,3H）,5.00（s,1H）,7.3〜8.0（m,5
H）,8.2〜8.6（m,3H） 更に、このピリミジンジオン誘導体を常法に従ってシュ
ウ酸／メタノール溶液で処理して、1,3−ジメチル−６
−［４−（２−ベンゾイル−４−ニトロフェニル）ピペ
ラジン−１−イル］−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン
・シュウ酸塩（化合物128）を0.18g得た。
得られた化合物128の分析結果： 融点:178〜179℃（分解） 元素分析値 C23H23N5O5・1/2(CO2H)2・1/2H2Oとして 計算値（％）:C,57.25;H,5.01;N,13.91 分析値（％）:C,57.55;H,4.80;N,13.56 実施例72 1,3−ジメチル−６−｛３−［４−ニトロ−２−（３−
ピリジンカルボニル）アニリノ］プロピルアミノ｝−2,
4（1H,3H）−ピリミジンジオン・シュウ酸塩（化合物12
9）の製造 ４−クロロ−３−（３−ピリジンカルボニル）ニトロベ
ンゼン0.67g、1,3−ジメチル−６−（３−アミノプロピ
ルアミノ）−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン0.6gをジ
メチルホルムアミド3mlに溶解し、これに更にトリエチ
ルアミン0.79mlを加え、80℃で５時間加熱攪拌した。
攪拌終了後、反応液を放冷し、溶媒を留去し、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（クロロホルム／
メタノール＝40/1）し、1,3−ジメチル−６−｛３−
［４−ニトロ−２−（３−ピリジンカルボニル）アニリ
ノ］プロピルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオ
ン0.39gを油状物として得た。
得られたこのピリミジンジオン誘導体の分析結果； NMR（CDCl3），δppm:9.40（m,1H）,8.84（m,2H）,7.86
〜8.57（m,3H）,7.50（dd,1H）,6.85（d,1H）,5.90（m,
1H）,4.86（s,1H）,3.23（s,3H）,3.38（s,3H）,3.40
（m,4H）,2.1（m,2H） 更に、このピリミジンジオン誘導体をシュウ酸／メタノ
ールで常法に従って処理し、1,3−ジメチル−６−｛３
−［４−ニトロ−２−（３−ピリジンカルボニル）アニ
リノ］プロピルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジ
オン・シュウ酸塩（化合物129）0.36gを得た。
得られた化合物129の分析結果； 融点:136〜139℃（分解） 元素分析値 C21H22N6O5・(COOH)2として 計算値（％）:C,52.27;H,4.58;N,15.90 分析値（％）:C,52.25;H,4.92;N,15.51 実施例73 1,3−ジメチル−６−［３−（２−ベンゾイル−４−ニ
トロアニリノ）プロピルアミノ］−2,4（1H,3H）−ピリ
ミジンジオン・シュウ酸塩（化合物130）の製造 ４−クロロ−３−（３−ピリジンカルボニル）ニトロベ
ンゼンの代りに、３−ベンゾイル−４−クロロニトロベ
ンゼンを用いる以外は実施例72と同様の操作で、1,3−
ジメチル−６−［３−（２−ベンゾイル−４−ニトロア
ニリノ）プロピルアミノ］−2,4（1H,3H）−ピリミジン
ジオン・シュウ酸塩を得た。
得られた化合物130の分析結果； 融点：アモルファス 元素分析値 C22H23N5O5・1/2(COOH)2として 計算値（％）:C,57.26;H,5.01;N,14.52 分析値（％）:C,57.16;H,4.63;N,14.76 実施例74 1,3−ジメチル−６−［２−（２−ベンゾイル−４−ニ
トロアニリノ）エチルアミノ］−2,4（1H,3H）−ピリミ
ジンジオン（化合物131）の製造 1,3−ジメチル−６−（３−アミノプロピルアミノ）−
2,4（1H,3H）−ピリミジンジオンの代りに、1,3−ジメ
チル−６−（２−アミノエチルアミノ）−2,4（1H,3H）
−ピリミジンジオンを、３−ベンゾイル−４−クロロニ
トロベンゼンと反応させる以外は実施例73と同様にし
て、1,3−ジメチル−６−［２−（２−ベンゾイル−４
−ニトロアニリノ）エチルアミノ］−2,4（1H,3H）−ピ
リミジンジオン（化合物131）を得た。
得られた化合物131の分析結果； 融点:207〜209℃（分解） 元素分析値 C21H21N5O5・(CO2H)2・H2Oとして 計算値（％）:C,51.98;H,4.74;N,13.18 分析値（％）:C,51.81;H,4.87;N,12.97 実施例75 1,3−ジメチル−６−｛２−［４−ニトロ−２−（３−
ピリジンカルボニル）アニリノ］エチルアミノ｝2,4（1
H,3H）−ピリミジンジオン（化合物132）の製造 1,3−ジメチル−６−（３−アミノプロピルアミノ）−
2,4（1H,3H）−ピリミジンジオンの代りに、1,3−ジメ
チル−６−（２−アミノエチルアミノ）−2,4（1H,3H）
−ピリミジンジオンを用いる以外は、実施例72と同様に
して、1,3−ジメチル−６−｛２−［４−ニトロ−２−
（３−ピリジンカルボニル）フェニルアミノ］エチルア
ミノ｝2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン（化合物132）
を得た。
得られた化合物132の分析結果； 元素分析値 C20H20N6O5・H2Oとして 計算値（％）:C,54.30;H,5.01;N,19.00 分析値（％）:C,54.04;H,4.71;N,18.84 実施例76 1,3−ジメチル−６−｛４−［２−（２−ベンゾイル−
４−ニトロフェニル）エチル］ピペラジン−１−イル｝
−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・シュウ酸塩（化合
物133）の製造 （１） １−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−
４−tert−ブチルオキシカルボニルピペラジンの調製； ４−ニトロフェネチルブロマイド1.7g及びピペラジン5g
をクロロホルム15mlに溶解し、加熱還流下に３時間攪拌
した。
反応終了後、反応液を放冷してから、３回水洗して過剰
のピペラジンを反応液から除去し、更にクロロホルム層
を分取した。
次に、該クロロホルム層から溶媒を減圧下で除去し、得
られた残渣を無水テトラヒドロフラン15mlに溶解し、ジ
−tert−ブチルジカルボナート1.6gをこれに加え、室温
で１時間攪拌後、反応液から溶媒を留去した。
得られた残渣にヘキサン／エタノール混液を加え、その
際析出した結晶を濾取し、更にヘキサン／エタノール混
液中で再結晶させて、１−［２−（４−ニトロフェニ
ル）エチル］−４−tert−ブチルオキシカルボニルピペ
ラジン2.4gを得た。
得られたこのピペラジン誘導体の分析結果； 融点：アモルファス NMR（CDCl3），δppm:8.14（d,2H）,7.34（d,2H）,3.41
（m,4H）,2.74（m,4H）,2.43（m,4H）,1.45（s,9H） （２） 1,3−ジメチル−６−｛４−［２−（２−ベン
ゾイル−４−ニトロフェニル）エチル］ピペラジン−１
−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・シュウ酸
塩（化合物133）の製造； 上記（１）項で得た１−［２−（４−ニトロフェニル）
エチル］−４−tert−ブチルオキシカルボニルピペラジ
ン0.8gを無水テトラヒドロフラン20mlに溶解し、これに
ヘキサメチルホスホラストリアミド1mlを加え、更に得
られた混合溶液を−78℃に冷却した状態で、これに1Mの
リチウムジイソプロピルアミドの無水テトラヒドロフラ
ン溶液2.9mlを添加した。
添加終了時から１時間経過後、反応液の温度を−78℃に
維持し、これに塩化ベンゾイル0.83mlを更に滴下した。
滴下終了後、反応液の温度を−30℃に徐々に上げ、３時
間攪拌後、反応液を氷水に注ぎ、クロロホルムで抽出し
た。
抽出液を水洗、乾燥（無水硫酸ナトリウム）後、減圧乾
固し、シロップ状物を得た。
このシロップ状物を、エチルエーテル30mlに溶解し、塩
酸／ジオキサン（4N）2mlをこれに加え室温で30分間攪
拌した。
その際に析出してきた結晶を濾取し、エチルエーテルで
洗浄した。
次に、この結晶をイソプロパノール20mlに溶解し、これ
に1,3−ジメチル−６−クロロ−2,4（1H,3H）−ピリミ
ジンジオン0.5g、トリエチルアミン3mlを加え、加熱還
流下で６時間攪拌した。
攪拌終了後、反応液から溶媒を留去し、得られた残渣を
クロロホルムに溶解した溶液を、水洗、乾燥（無水硫酸
ナトリウム）した後、減圧乾固した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（クロロ
ホルム／メタノール＝50/1）し、1,3−ジメチル−６−
｛４−［２−（２−ベンゾイル−４−ニトロフェニル）
エチル］ピペラジン−１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリ
ミジンジオン0.33gを得た。
得られたこのピリミジンジオン誘導体の分析結果； NMR（CDCl3），δppm:7.3〜8.2（m,8H）,5.06（s,1H）,
3.28（s,3H）,3.39（s,3H）,2.4〜3.0（m,12H） 次に、このピリミジンジオン誘導体をシュウ酸／メタノ
ールで常法に従って処理し、1,3−ジメチル−６−｛４
−［２−（２−ベンゾイル−４−ニトロフェニル）エチ
ル］ピペラジン−１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジ
ンジオン・シュウ酸塩（化合物133）を0.34g得た。
得られた化合物133の分析結果； 融点:183〜185℃（分解） 元素分析値 C25H27N5O5・(CO2H)2・H2Oとして 計算値（％）:C,55.38;H,5.34;N,11.96 分析値（％）:C,55.16;H,5.11;N,12.01 実施例77 1,3−ジメチル−６−｛４−［（２−ベンゾイル−４−
ニトロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−2,
4（1H,3H）−ピリミジンジオン・シュウ酸塩（化合物13
4）の製造 （１）１−［（４−ニトロフェニル）メチル］−４−te
rt−ブチルオキシカルボニルピペラジンの調製； ４−ニトロフェネチルブロマイドの代りに４−ニトロベ
ンジルブロマイド1.6gを用いる以外は、実施例76−
（１）と同様にして、１−［（４−ニトロフェニル）メ
チル］−４−tert−ブチルオキシカルボニルピペラジン
1.1gを得た。
得られたこのピペラジン誘導体の分析結果； NMR（CDCl3），δppm:8.11（d,2H）,7.44（d,2H）,2.96
（m,4H）,2.73（m,4H）,1.51（s,9H） （２）1,3−ジメチル−６−｛４−［（２−ベンゾイル
−４−ニトロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イ
ル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・シュウ酸塩
（化合物134）の製造； １−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−４−tert
−ブチルオキシカルボニルピペラジンの代りに、上記
（１）項で得た１−［（４−ニトロフェニル）メチル］
−４−tert−ブチルオキシカルボニルピペラジン0.77g
を用いる以外は、実施例76-（２）と同様にして、1,3−
ジメチル−６−｛４−［（２−ベンゾイル−４−ニトロ
フェニル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−2,4（1H,
3H）−ピリミジンジオン・シュウ酸塩（化合物134）0.1
0gを得た。
得られた化合物134の分析結果； 融点：アモルファス 元素分析値 C24H25N5O5・1/2(CO2H)2・3/2H2Oとして 計算値（％）:C,56.42;H,4.92;N,12.65 分析値（％）:C,56.12;H,4.77;N,12.39 実施例78 1,3−ジメチル−６−｛２−［（２−ベンゾイル−４−
ニトロフェニル）メチルアミノ］エチルアミノ｝−2,4
（1H,3H）−ピリミジンジオン・シュウ酸塩（化合物13
5）の製造 （１）２−ベンゾイル−４−ニトロベンズアルデヒドの
調製； ビスチオフェニルメタン3.72gをテトラヒドロフラン40m
lに溶解し、得られた溶液を−20℃に冷却し、そこへｎ
−ブチルリチウム（1.6M−ヘキサン溶液）12mlを滴下
し、−20℃で１時間攪拌した。
攪拌終了後、反応液の温度を−20℃に維持しつつ３−ベ
ンゾイル−４−クロロニトロベンゼン4gをテトラヒドロ
フラン20mlに溶解した溶液を滴下した。
滴下終了後、反応液の温度を−78℃〜−20℃として１時
間これらを反応させた。
反応終了後、反応液を水に注ぎ、エーテル400mlで抽出
し、抽出液（エーテル層）を水200mlで２回洗浄し、更
に無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
次に、該抽出液から減圧下で溶媒を留去し、得られた残
渣（粗生成物）をシリカゲルカラムクロマト精製（ヘキ
サン／酢酸エチル＝10/1）し、油状物を得た。
この油状物を40mlのアセトニトリルに溶解し、そこに更
に塩化第２水銀2.0gを水20mlに溶解した溶液を滴下し
た。
滴下終了後、更に0.1gのｐ−トルエンスルホン酸を加え
て、60℃で４時間反応させた。
反応終了後、反応液から不溶物を濾別し、濾液を濃縮
して、シリカゲルカラムクロマト精製（ヘキサン／酢酸
エチル＝10/1）し、２−ベンゾイル−４−ニトロベンズ
アルデヒドの粗生成物1.1gを油状物として得た。
（２）1,3−ジメチル−６−｛２−［（２−ベンゾイル
−４−ニトロフェニル）メチルアミノ］エチルアミノ｝
−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・シュウ酸塩（化合
物135）の製造； 1,3−ジメチル−６−（２−アミノエチルアミノ）−2,4
（1H,3H）−ピリミジンジオン1.0gをメタノール20mlに
溶解した溶液、上記（１）項で得た２−ベンゾイル−４
−ニトロベンズアルデヒドの粗生成物1.1gをメタノール
10mlに加えて調製した溶液及び塩酸の4Nジオキサン溶液
0.3mlをそれぞれの溶液を０℃に冷却して混合し、０℃
で１時間反応させた。
反応終了後、反応液にシアノホウ素化水素ナトリウム0.
1gを加え、０±５℃の温度で３時間反応させた。
反応終了後、反応液を1N塩酸で酸性とし、氷水に注ぎ、
更に炭酸水素ナトリウムで塩基性とし、クロロホルム50
mlで２回抽出した。
抽出処理終了後、クロロホルム層を水30mlで水洗し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。
得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマト精製（クロ
ロホルム／メタノール＝50/1）し、1,3−ジメチル−６
−｛２−［（２−ベンゾイル−４−ニトロフェニル）メ
チルアミノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジ
ンジオンを油状物0.7gとして得た。
得られたこのピリミジンジオン誘導体の分析結果； NMR（CDCl3），δppm:7.2〜8.1（m,8H）,5.68（b,1H）,
4.89（s,1H）,3.61（s,2H）,3.34（s,3H）,3.39（s,3
H）,3.06（m,4H） 次に、このピリミジンジオン誘導体0.5gをシュウ酸／メ
タノールで常法に従って処理し、1,3−ジメチル−６−
｛２−［（２−ベンゾイル−４−ニトロフェニル）メチ
ルアミノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジン
ジオン・シュウ酸塩（化合物135）0.11gを得た。
得られた化合物135の分析結果； 融点：吸湿性アモルフファス 元素分析値 C22H23N5O5・2(CO2H)2・3H2Oとして 計算値（％）:C,46.50;H,4.95;N,10.43 分析値（％）:C,46.82;H,4.65;N,10.25 実施例79 1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（４−ベンゾイル−
２−ニトロフェニル）プロピル］ピペラジン−１−イ
ル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・塩酸塩（化合
物136）製造 （１）４−ヨード−３−ニトロベンゾフェノンの調製； ４−クロロ−３−ニトロベンゾフェノン10.44gとヨウ化
ナトリウム60gの混合物を15時間加熱還流した。
反応混合物を冷却した後、水800mlに注ぎ、析出晶を濾
取した。
次に、この析出晶を水洗後、減圧下乾燥し、シリカゲル
カラムクロマト精製（クロロホルム／ヘキサン＝2/1〜1
0/1）し、４−ヨード−３−ニトロベンゾフェノン10.17
gを黄色結晶として得た。
得られたこのベンゾフェノン誘導体の分析結果； NMR（CDCl3），δppm:8.35（d,1H）,8.26（d,1H）,7.40
〜8.10（m,6H）， （２）４−ベンゾイル−２−ニトロ桂皮酸メチルの調
製； 上記（１）項で得た４−ヨード−３−ニトロベンゾフェ
ノン10.17g、アクリル酸メチル4.10g及びトリエチルア
ミン4.70gアセトニトリル130mlに溶解し脱気した後、酢
酸パラジウム0.65gを加え、窒素気流下で６時間加熱還
流して、これらを反応させた。反応液を放冷後、減圧下
で溶媒を反応液から留去し、残渣にベンゼンを加え、
水、1N塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水の順でこれを洗浄
した。
洗浄された有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
下で溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマト精
製（クロロホルム）し、４−ベンゾイル−２−ニトロ桂
皮酸メチル7.12gを淡黄色結晶として得た。
得られた桂皮酸誘導体の分析結果； NMR（CDCl3），δppm:8.43（d,1H）,7.48〜8,38（m,8
H）,6.51（d,1H）,3,84（s,3H） （３）２−ニトロ−４−（α−ヒドロキシベンジル）桂
皮酸の調製； 上記（２）項で得た４−ベンゾイル−２−ニトロ桂皮酸
メチル7.12gをメタノール120mlに溶解し、これに水素化
ホウ素ナトリウム0.90gを室温で加え、同温度で10時間
攪拌した後、水を少量加えて反応を停止させた。
得られた反応液から減圧下で溶媒を留去し、残渣をベン
ゼンに溶解し、水200ml、飽和食塩水200mlの順で洗浄し
た。
洗浄された有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
下で溶媒を留去して、淡黄色油状物として２−ニトロ−
４−（α−ヒドロキシベンジル）桂皮酸メチル7.12gを
得た。
更に、この淡黄色油状物の7.12gをメタノール60mlに溶
解し、これに1N水酸化カリウム水溶液40mlを室温で添加
し、同温で３時間激しく攪拌した。攪拌終了後、反応液
を水に注ぎ、1N塩酸で中和して析出した結晶を濾取し、
水で更に洗浄した。
得られた結晶を減圧乾燥し、２−ニトロ−４−（α−ヒ
ドロキシベンジル）桂皮酸の精製物6.95gを得た。
得られた精製物の分析結果； 元素分析値 C16H13NO5として 計算値（％）:C,64.21;H,4.38;N,4.68 分析値（％）:C,63.79;H,4.95;N,4.21 （４）３−（４−ベンゾイル−２−ニトロフェニル）−
１−プロパノールの調製； 上記（３）項で得た２−ニトロ−４−（α−ヒドロキシ
ベンジル）桂皮酸3.54g、ヒドロキシアミン−０−スル
ホン酸13.38g、硫酸ヒドロキシルアミン9.69gを水180ml
に懸濁し、得られた懸濁液を冷却してその内温を20〜30
℃に保ち、これに50％水酸化ナトリウム水溶液（総量約
22ml）を滴下した。
同温で３時間混合液を攪拌して反応させた後、反応液を
氷冷した。次に、反応液に6N硫酸を加えて酸性として、
析出晶を濾取した。得られた結晶を更に水洗した後、減
圧乾燥させて３−［２−ニトロ−４−（α−ヒドロキシ
ベンジル）フェニル］プロピオン酸3.48gを結晶として
た得た。
このようにして得たフェニルプロピオン酸誘導体の結晶
3.3gをテトラヒドロフラン70mlに溶解し、得られた溶液
に室温で、ボラン・ジメチルスルフィド錯体1.4mlを加
え攪拌した。６時間経過後、反応液に水5mlを加えて反
応を停止させ、反応液から減圧下で溶媒を留去し、残渣
をクロロホロム100mlに溶解した。
このクロロホロム溶液を、水、1N水酸化ナトリウム水溶
液、飽和食塩水の順で洗浄し、洗浄された有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒を留去し、粗３
−［２−ニトロ−４−（α−ヒドロキベンジル）フェニ
ル］プロパノール2.90gを得た。
この粗生成物の2.90gをクロロホルム100mlに溶解し、こ
れにセライト20g、二酸化マンガン9.0gを加え、室温で2
4時間激しく攪拌した。
攪拌終了後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固し
て、３−（４−ベンゾイル−２−ニトロフェニル）−１
−プロパノール2.87gを得た。
得られたこのフェニルプロパノール誘導体の分析結果； NMR（CDCl3），δppm:8.12（d,1H）,7.80（dd,1H）,7.0
0〜7.72（m,6H）,3.64（t,2H）,3.00（t,2H）1.92（m,2
H）,1.84（brs,1H） （５）1,3,−ジメチル−６−｛４−［３−（４−ベンゾ
イル−２−ニトロフェニル）プロピル］ピペラジン−１
−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・塩酸塩
（化合物136）製造； 上記（４）項で得た３−（４−ベンゾイル−２−ニトロ
フェニル）−１−プロパノール1.0gとピリジン1.38gを
クロロホルム20mlに溶解し、得られた混合液に氷冷下で
ｐ−トルエンスルホン酸クロライド1.34gを加え、同温
度で、10分間攪拌した後、室温でさらに16時間攪拌し
た。
得られた反応混合物に水2mlを加え、室温で３時間攪拌
し、クロロホロム50mlを更に加えた後、反応混合物を水
50mlに注いだ。分液し、有機層を1N塩酸、1N水酸化ナト
リウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥してから減圧下で溶媒を留去し、３−（４
−ベンゾイル−２−ニトロフェニル）−１−プロピルｐ
−トルエンスルホナート1.51gを黄色油状物として得
た。
この黄色油状物の1.51gをジメチルスルホキシド10mlに
溶解し、得られた溶液に1,3−ジメチル−６−（１−ピ
ペラジニル）−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン1.10g
を加え、80℃で６時間加熱し、これらを反応させた。
得らた反応混合物を、水100mlに炭酸カリウム2.0gを加
えて得た溶液に注ぎ、これをクロロホルム50mlで２回抽
出した。
これら２回の抽出処理で分液した有機層を合せて水洗
し、更に無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を
留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（クロ
ロホルム／メタノール＝50/1〜20/1）し、1,3,−ジメチ
ル−６−｛４−［３−（４−ベンゾイル−２−ニトロフ
ェニル）プロピル］ピペラジン−１−イル｝−2,4（1H,
3H）−ピリミジンジオン0.92gを淡黄色結晶して得た。
得られたこのピリミジン誘導体の分析結果； NMR（CDCl3），δppm:8.23（d,1H）,7.16〜8.10（m,7
H）,5.21（s,1H）,3.36（s,3H）3.29（s,3H）,2.26〜3.
26（m,12H）,1.96（m,2H） 次に、このピリミジンジオン誘導体を塩酸／メタノール
で常法に従って処理し、1,3,−ジメチル−６−｛４−
［３−（４−ベンゾイル−２−ニトロフェニル）プロピ
ル］ピペラジン−１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジ
ンジオン・塩酸塩（化合物136）0.9gを白色結晶として
得た。
得られた化合物136の分析結果； 元素分析値 C26H29N5O5・HClとして 計算値（％）:C,59.14;H,5.73;N,13.26 Cl,6.71 分析値（％）:C,59.56;H,6.09;N,13.16 Cl,6.21 実施例80 1,3−ジメチル−６−｛４−［２−（４−ベンゾイル−
２−ニトロフェニル）エチル］ピペラジン−１−イル｝
−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・シュウ酸塩（化合
物137）の製造 （１）２−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−２−
フェニル−1,3−ジオキサンの調製； ４−クロロ−３−ニトロベンゾフェノン10g、1,3−プロ
パンジオール15ml及びカンファースルホン酸0.5gをベン
ゼン50mlに溶解し、加熱還流下モレキュラーシーブス
（純正化学（株）、モレキュラーシーブス 3A、1/16 p
ellets）によって脱水しつつ12時間反応させた。
得られた反応液を放冷し、1N水酸化ナトリウム水溶液で
洗浄し、更に水洗、乾燥後、濃縮して油状物を得た。
次に、この油状物をシリカゲルカラムクロマト精製（ヘ
キサン／酢酸エチル＝4/1）し、２−（４−クロロ−３
−ニトロフェニル）−２−フェニル−1,3−ジオキサン
7.8gを得た。
得られたこの化合物の分析結果； 元素分析値 C16H13NO4Clとして 計算値（％）:C,60.29;H,4.11;N,4.39 Cl,11.12 分析値（％）:C,60.09;H,4.56;N,4.01 Cl,11.29 （２）４−（２−フェニル−1,3−ジオキサン−２−イ
ル）−２−ニトロフェニル酢酸エチルの調製； ベンゼン10ml及びホウ酸トリメチル10mlの混合溶液に亜
鉛粉末5.2gを懸濁し、この懸濁液に窒素雰囲気下でブロ
ム酢酸エチル9mlを室温で滴下し反応させた。
１時間経過後、反応液に更に上記（１）項で得た２−
（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−２−フェニル−
1,3−ジオキサンを7.8gをベンゼン40mlに溶解した溶
液、ジメチルホルムアミド0.9ml及び塩化トリストリフ
ェニルホスフィンパラジウム（II）0.22gを加え、室温
で一晩放置し、これらを反応させた。
次に、反応液から不溶物を濾過により除去し、濾液を濃
縮し、得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマト精製
（ヘキサン／酢酸エチル＝3/1）し、油状の４−（２−
フェニル−1,3−ジオキサン−２−イル）−２−ニトロ
フェニル酢酸エチル4.4g得た。
得られたこのフェニル酢酸エチル誘導体の分析結果； NMR（CDCl3），δppm:7.3〜8.2（m,8H）,4.15（q,2H）,
3.22（s,2H）,1.40（t,3H） （３）４−ベンゾイル−２−ニトロフェニル酢酸の調
製； 上記（２）項で得た４−（２−フェニル−1,3−ジオキ
サン−２−イル）−２−ニトロフェニル酢酸エチル4.4g
をメタノール30mlに溶解させ、これに1N塩酸15mlを加え
て、１時間加熱還流下で反応させた。
反応終了後、反応液を放冷し、溶媒を留去し、得られた
残渣をエーテルで抽出した。
更に、該抽出処理で得られた有機層を水洗、濃縮し、油
状物3.5gを得た。
次に、この油状物をエタノール20mlに溶解し、得られた
溶液に10％水酸化ナトリウム水溶液5mlを加え、室温で
一晩反応させ、反応液から溶媒を留去した。得られた残
渣に水10mlを加え、これに3N塩酸を加えて酸性として析
出晶を濾取し、４−ベンゾイル−２−ニトロフェニル酢
酸2.8gを得た。
得られたこのニトロフェニル酢酸誘導体の分析結果； NMR（CDCl3），δppm:7.2〜8.3（m,8H）,3.73（s,2H） （４）２−（４−ベンゾイル−２−ニトロフェニル）エ
チルアルコールの調製； 上記（３）項で得た４−ベンゾイル−２−ニトロフェニ
ル酢酸2.8gをテトラヒドロフラン50mlに溶解させた溶液
を氷冷し、これにボラン・メチルスルフィド錯体2.3ml
を滴下し、放置した。
１時間経過後、水を加え反応を停止させ、反応液から溶
媒を留去し、残渣にエーテルを加え、得られたエーテル
溶液を希過酸化水素水溶液で洗浄した。
洗浄後、エーテル溶液を濃縮し、得られたシラップを活
性二酸化マンガン17gとともにクロロホルム50ml中に加
え、これらを30時間にわたって激しく攪拌した。
攪拌終了後、反応液から二酸化マンガンを濾別し、濾液
を濃縮し、シリカゲルカラムクロマト精製（ヘキサン／
酢酸エチル＝3/1）し、油状の２−（４−ベンゾイル−
２−ニトロフェニル）エチルアルコール1.9gを得た。
得られたこの化合物の分析結果； NMR（CDCl3），δppm:7.2〜8.3（m,8H）,4.05（t,2H）,
3.11（t,2H） （５）1,3−ジメチル−６−｛４−［２−（４−ベンゾ
イル−２−ニトロフェニル）エチル］ピペラジン−１−
イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・シュウ酸塩
（化合物137）の製造； 上記（４）項が得た２−（４−ベンゾイル−２−ニトロ
フェニル）エチルアルコール1.9g、ｐ−トルエンスルホ
ニルクロライド1.5g及びピリジン1.8mlをクロロホルム3
0mlに溶解し、室温で１日反応させた。次に、反応混合
物に水を加え、３時間激しく攪拌した後、クロロホルム
層を分取し、まず1N塩酸水溶液で、次に1N水酸化ナトリ
ウム水溶液で洗った後、水洗し、更に硫酸ナトリウムで
乾燥させ、濃縮し、褐色の油状物を得た。
この褐色の油状物を、1,3−ジメチル−６−（ピペラジ
ン−１−イル）−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン0.6
g、トリエチルアミン3mlとともにイソプロパノール20ml
中で加熱還流下で６時間反応させた。
放冷後、反応液を濃縮してクロロホルムに溶解させ、水
洗し、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマト精製（ク
ロロホルム／メタノール＝40/1）し、油状の1,3−ジメ
チル−６−｛４−［２−（４−ベンゾイル−２−ニトロ
フェニル）エチル］ピペラジン−１−イル｝−2,4（1H,
3H）−ピリミジンジオン0.7gを得た。
得られたこのピリミジンジオン誘導体の分析結果； NMR（CDCl3），δppm:8.01（d,1H）,7.3〜7.8（m,7H）,
5.12（s,1H）,4.55（m,2H）,3.22（s,3H）,3.30（s,2
H）,2.6〜3.3（m,10H） 次に、この油状ピリミジンジオン誘導体0.6gをシュウ酸
／メタノールで常法に従って処理し、1,3−ジメチル−
６−｛４−［２−（４−ベンゾイル−２−ニトロフェニ
ル）エチル］ピペラジン−１−イル｝−2,4（1H,3H）−
ピリミジンジオン・シュウ酸塩（化合物137）を0.6g得
た。
得られた化合物137の分析結果； 元素分析値 C25H27N5O5・(CO2H)2・3H2Oとして 計算値（％）:C,52.17;H,5.68;N,11.27 分析値（％）:C,52.57;H,6.01;N,11.30 実施例81 実施例76の方法により得ることのできる1,3−ジメチル
−６−｛４−［２−（２−ベンゾイル−４−ニトロフェ
ニル）エチル］ピペラジン−１−イル｝−2,4（1H,3H）
−ピリミジンジオン・シュウ酸塩（化合物133）を有効
成分とする錠剤の製造： 該ピリミジンジオン誘導体・シュウ酸塩（化合物133）1
g、乳糖123gおよびトウモロコシデンプン20gをよく混合
し、これをヒドロキシプロピルセルロース5gを水100ml
に溶解した液で混合造粒し、50℃で４時間乾燥した。こ
れにステアリン酸マグネシウム1gを加えてよく混合し、
打錠機を用い１錠あたり150mgの重量で打錠し錠剤を得
た。
実施例82 実施例74の方法により得ることのできる1,3−ジメチル
−６−［２−（２−ベンゾイル−４−ニトロアニリン）
エチルアミノ］−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン（化
合物131）を有効成分とするカプセル剤の製造： 該ピリミジンジオン誘導体（化合物131）5g、乳糖120g
およびトウモロコシデンプン25gをよく混合し、得られ
た混合物をカプセル充填機にて硬カプセルに150mg宛充
填し、カプセル剤を得た。
実施例83 実施例72の方法により得ることができる1,3−ジメチル
−６−｛３−［４−ニトロ−２−（３−ピリジンカルボ
ニル）フェニルアミノ］プロピルアミノ｝2,4−（1H,3
H）−ピリミジンジオン・シュウ酸塩（化合物129）を有
効成分とする注射剤の製造： 該ピリミジンジオン誘導体・シュウ酸塩（化合物129）2
0mg、および塩化ナトリウム0.85gをとりこれを適量の注
射用蒸留水で溶解し全量を100mlとし注射剤とした。
薬理学的試験例６ 薬理学的試験例１と同様にして、表12に示す上述の実施
例で得られた各化合物のADP75、及びERPを求めた。その
結果を表12に示す。
毒性試験６ 毒性試験１と同様にして、表13に示す上述の実施例で得
られた各化合物の毒性を試験し、マウスの死亡率を求め
た。その結果を表13に示す。
なお、投与は、各化合物につき、300mg/kg経口投与（p.
o.）にて行なった。
実施例84 1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（３−メチル−４−
ニトロフェニルオキシ）プロピル］ピペラジン−１−イ
ル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン塩酸塩（化合物
138）の製造 （１）1,3−ジメチル−６−［４−（３−ヒドロキシプ
ロピル）ピペラジン−１−イル］−2,4（1H,3H）−ピリ
ミジンジオン（化合物139）の調製： 1,3−ジメチル−６−（１−ピペラジニル）−2,4（1H,3
H）−ピリミジンジオン（化合物157）14.1g、３−ブロ
モ−１−プロバノール11.7g及びトリエチルアミン13g
を、エタノール250ml中での20時間加熱還流により反応
させた。反応終了後、反応混合物を濃縮乾固し、残渣を
クロロホルム300mlに溶解し、これを水100mlで２回洗浄
後、洗浄後の有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。この有機層を減圧下で処理し、溶媒を留去し、粗生
成物20.5gを得た。この粗生成物にエーテルを加え、結
晶化させ、それを、回収、洗浄し、乾燥させて、1,3−
ジメチル−６−［４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペ
ラジン−１−イル］−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン
（化合物139）12.4g（収率:69.8％）を得た。
得られた化合物139の結晶の分析結果： 融点:119〜121℃ NMR（CDCl3）δppm:1.8（d,2H）,2.7（m,6H）,3.02（m,
4H）,3.36（s,3H）,3.43（s,3H）,3.82（t,2H）,4.34
（br,1H）,5.26（s,1H） （２）1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（３−メチル
−４−ニトロフェニルオキシ）プロピル］ピペラジン−
１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・塩酸塩
（化合物138）の製造： 先に得た化合物139の1.13g、トリフェニルホスフィン1.
21g及び３−メチル−４−ニトロフェノール0.70gを、無
水テトラヒドロフラン15mlに中に懸濁混合して得た懸濁
液中に、アゾジカルボン酸ジエチル0.8gの無水テトラヒ
ドロフラン溶液10mlを室温で加えた。
次に、得られた混合液を10分間攪拌後、濃縮乾固し、残
渣をシリカゲルカラムクロマト精製（メタノール／酢酸
エチル＝1/15〜1/7、容量比）して、1,3−ジメチル−６
−｛４−［３−（３−メチル−４−ニトロフェニルオキ
シ）プロピル］ピペラジン−１−イル｝−2,4（1H,3H）
−ピリミジンジオン0.92gを得た。
得られたピリミジンジオン誘導体の結晶の分析結果： 融点:178.5〜181℃ 元素分析値 C20H27N5O5として 計算値（％）:C57.54,H6.52,N16.78 分析値（％）:C57.30,H6.56,N16.64 NMR（CDCl3）δppm:1.9〜2.3（m,2H）,2.6〜2.8（m,9
H）,3.0〜3.2（m,4H）,3.44（s,3H）,3.54（s,3H）,4.2
8（t,2H）,5.44（s,1H）,7.0〜7.16（m,2H）,8.40（d,1
H） 更に、このようにして得た1,3−ジメチル−６−｛４−
［３−（３−メチル−４−ニトロフェニルオキシ）プロ
ピル］ピペラジン−１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミ
ジンジオン0.80gをHCl/メタノール溶液で常法に従って
処理し、1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（３−メチ
ル−４−ニトロフェニルオキシ）プロピル］ピペラジン
−１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・塩酸
塩（化合物138）0.60gを得た。
得られた化合物138の結晶の分析結果： 融点:224℃（分解） 元素分析値 C20H27N5O5・HCl・2H2O 計算値（％）:C49.03,H6.58,N14.29, Cl 7.24 分析値（％）:C48.82,H6.88,N14.18, Cl 7.31 実施例85 1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（４−クロロ−２−
ニトロフェニルオキシ）プロピル］ピペラジン−１−イ
ル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・塩酸塩（化合
物140）の製造 ４−クロロ−２−ニトロフェノール0.80g、1,3−ジメチ
ル−６−［４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン
−１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン（化合
物139）1.13g、トリフェニルホスフィン1.21gを無水テ
トラヒドロフラン15mlに懸濁し、アゾジカルボン酸ジエ
チル0.80gを加えて調製した混合物を実施例84−（２）
と同様に処理して、1,3−ジメチル−６−｛４−［３−
（４−クロロ−２−ニトロフェニルオキシ）プロピル］
ピペラジン−１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジ
オンの結晶1.43gを得た。
得られたこのピリミジンジオン誘導体の分析結果 mp.162〜163℃ 元素分析値 C19H24N5O5Cl・1/2H2Oとして 計算値（％）:C51.07,H5.64,N15.67 Cl 7.93 分析値（％）:C51.11,H5.68,N15.64, Cl 7.94 NMR（CDCl3）δppm:1.8〜2.2（m,2H）,2.4〜2.8（m,6
H）,2.8〜3.04（m,4H）,3.2〜3.4（m,2H）,3.52（s,3
H）,3.80（s,3H）,4.18（t,2H）,5.20（s,1H）,7.20
（d,1H）,7.45（dd,1H）,7.81（d,1H） 次に、このピリミジンジオン誘導体の1.2gを15％HCl/メ
タノール溶液で常法に従って処理し、1,3−ジメチル−
６−｛４−［３−（４−クロロ−２−ニトロフェニルオ
キシ）プロピル］ピペラジン−１−イル｝−2,4（1H,3
H）−ピリミジンジオン・塩酸塩（化合物140）の結晶を
1.13g得た。
得られた化合物140の結晶の分析結果 mp.271（分解） 元素分析値 C19H24N5O5Cl・HClとして 計算値（％）:C48.11,H5.31,N14.76, Cl 14.95 分析値（％）:C47.80,H5.33,N14.62, Cl 14.86 実施例86 1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（２−クロロ−４−
ニトロフェニルオキシ）プロピル］ピペラジン−１−イ
ル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・塩酸塩（化合
物141）の製造 ２−クロロ−４−ニトロフェノール2.4g、1,3−ジメチ
ル−６−［４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン
−１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン（化合
物139）3.38g、トリフェニルホスフィン3.62gを無水テ
トラヒドロフラン70mlに懸濁し、アゾジカルボン酸ジエ
チル2.4gを加えて調製した混合物を実施例84−（２）と
同様に処理して、淡黄色結晶2.5gを得た。この結晶をエ
タノールより再結晶し1,3−ジメチル−６−｛４−［３
−（２−クロロ−４−ニトロフェニルオキシ）プロピ
ル］ピペラジン−１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジ
ンジオンの結晶2.07gを得た。
得られたこのピリミジンジオン誘導体の結晶の分析結果 mp.133〜134℃ 元素分析値 C19H24N5O5Clとして 計算値（％）:C52.12,H5.52,N15.99, Cl 8.10 分析値（％）:C51.99,H5.72,N15.70, Cl 8.06 NMR（CDCl3）δppm:1.8〜2.3（m,2H）,2.3〜3.1（m,10
H）,3.33（s,3H）,3.41（s,3H）,4.24（t,2H）,5.26
（s,1H）,7.0〜8.4（m,3H） 次に、このピリミジンジオン誘導体の0.5gを15％HCl/メ
タノール溶液で常法に従って処理し、1,3−ジメチル−
６−｛４−［３−（２−クロロ−４−ニトロフェニルオ
キシ）プロピル］ピペラジン−１−イル｝−2,4（1H,3
H）−ピリミジンジオン・塩酸塩（化合物141）の結晶を
0.5g得た。
得られた化合物141の結晶の分析結果 mp.115〜120℃ 元素分析値 C19H24N5O5Cl・HCl・H2Oとして 計算値（％）:C46.35,H5.53,N14.22, Cl 14.40 分析値（％）:C46.25,H5.29,N14.46, Cl 14.69 実施例87 1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（４−メタンスルホ
ンアミド−２−ニトロフェニルオキシ）プロピル］ピペ
ラジン−１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン
・塩酸塩（化合物142）の製造 （１）４−アセタミド−２−ニトロフェノール（化合物
143） ４−アミノ−２−ニトロフェノール10.1gを酢酸80mlに
溶解し、無水酢酸6.7gを５分間かけ添加した。１時間攪
拌後、溶媒を減圧留去し、水を加え析出した暗褐色固体
を濾取した。これを水洗後、含水エタノールより再結晶
することにより４−アセタミド−２−ニトロフェノール
（化合物143）の結晶10.2gを得た。
得られた化合物143の結晶の分析結果 mp.158〜159℃ （２）３−（４−アセタミド−２−ニトロフェニルオキ
シ）プロピルブロマイドの調製 上記で得た、４−アセタミド−２−ニトロフェノール
（化合物143）10.2gと炭酸カリウム13.9g、メチルエチ
ルケトン100ml、1,3−ジブロモプロパン40.2gの混合物
を６時間還流下に反応させた。反応混合物より不溶物を
濾別し、濾液を減少濃縮し、残渣をクロロホルムに溶解
し、水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒
を留去した。これをシルカゲルカラムクロマト精製し
（クロロホルム／メタノール＝100/1容量比）、更にジ
クロロメタン−ヘキサンにより再結晶することにより、
３−（４−アセタミド−２−ニトロフェニルオキシ）プ
ロピルブロマイドの結晶5.2gを得た。
得られたブロピルブロマイド誘導体の結晶の分析結果 mp.134℃ 元素分析値 C11H13N2O3Brとして 計算値（％）:C41.66,H4.13,N8.83,Br25.13 分析値（％）:C41.84,H4.35,N8.92,Br24.73 （３）３−（４−メタンスルホンアミド−２−ニトロフ
ェニルオキシ）プロピルクロライドの調製 上記で得た３−（４−アセタミド−２−ニトロフェニル
オキシ）プロピルブロマイド1.0gを2N塩酸15mlに懸濁し
30分加熱還流後、酢酸10mlを加え、更に４時間加熱還流
した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、これに炭
酸ナトリウムを加えpH7〜８に調製し、クロロホルムで
抽出した。この抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
乾燥剤を濾別し、濾液にピリジン1mlを加え、氷冷下メ
シルクロライド0.5gのクロロホルム5ml溶液を滴下し
た。氷冷下２時間攪拌後、室温で２時間攪拌し、2N水酸
化ナトリウム溶液で２回抽出し、得られた水層をクロロ
ホルムで洗浄した。この水層を6N塩酸で酸性として、酢
酸エチルにて抽出した。抽出液を減圧濃縮し、残渣をエ
タノールより再結晶することにより、３−（４−メタン
スルホンアミド−２−ニトロフェニルオキシ）ブロピル
クロライドの結晶0.7gを得た。
得られたブロピルクロライド誘導体の結晶の分析結果 元素分析値 C10H13ClN2O5Sとして 計算値（％）:C38.90,H4.24,N9.07, Cl 11.49,S10.38 分析値（％）:C38.90,H4.30,N8.94, Cl 10.72,S10.03 （４）1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（４−メタン
スルホンアミド−２−ニトロフェニルオキシ）プロピ
ル］ピペラジン−１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジ
ンジオン・塩酸塩（化合物142）の製造 ３−（４−メタンスルホンアミド−２−ニトロフェニル
オキシ）プロピルクロライド0.31g、1,3−ジメチル−６
−（１−ピペラジニル）−2,4（1H,3H）−ピリミジンジ
オン（化合物157）0.22g、トリエチルアミン0.5mlをエ
タノール10mlに加熱溶解し、均一溶液とした後、溶媒を
減圧留去した。残渣を110℃で２時間加熱後、ｎ−ブタ
ノール10mlを加え更に110℃で５時間加熱攪拌した。反
応液を減圧濃縮し、残渣を希水酸化ナトリウム溶液に溶
解し、クロロホルムで洗浄した。この水層を希塩酸でpH
1〜２に調整し、酢酸エチルで洗浄し、次に炭酸水素ナ
トリウムを加えpHをpH7〜８とし、析出した不溶物を濾
取した。この濾取物を減圧乾燥後、メタノールに溶解し
15％HCl/メタノールを加え常法により塩酸塩とすること
により1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（４−メタン
スルホンアミド−２−ニトロフェニルオキシ）プロピ
ル］ピペラジン−１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジ
ンジオン・塩酸塩（化合物142）の結晶0.2gを得た。
得られた化合物142の結晶の分析結果 mp.239℃ 元素分析値 C20H28N6O7S・HCl・1/2H2Oとして 計算値（％）:C44.32,H5.58,N15.51, Cl 6.54,S5.92 分析値（％）:C44.30,H5.58,N15.45, Cl 6.96,S5,94 実施例88 1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（４−アセタミド−
２−ニトロフェニルオキシ）プロピル］ピペラジン−１
−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・塩酸塩
（化合物144）の製造 実施例87−（１）で得た４−アセタミド−２−ニトロフ
ェノール（化合物143）2.71gと1,3−ジメチル−６−
［４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イ
ル］−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン（化合物139）
3.38g、トリフェニルホスフィン3.62gを無水テトラヒド
ロフラン70mlに懸濁し、アゾジカルボン酸ジエチル2.4g
を加えて調製した混合物を実施例84−（２）と同様に処
理して、淡黄色結晶2.7gを得た。この結果2.0gを15％HC
l/メタノール溶液で常法に従って処理し、1,3−ジメチ
ル−６−｛４−［３−（４−アセタミド−２−ニトロフ
ェニルオキシ）プロピル］ピペラジン−１−イル｝−2,
4（1H,3H）−ピリミジンジオン・塩酸塩（化合物144）
の結晶を2.5g得た。
得られた化合物144の結晶の分析結果 mp.228.5〜230℃ 元素分析値 C21H28N6O6・HClとして 計算値（％）:C50.76,H5.88,N16.91, Cl 7.13 分析値（％）:C50.67,H6.27,N17.07, Cl 6.81 実施例89 1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（２−ヒドロキシ−
５−ニトロフェニルオキシ）プロピル］ピペラジン−１
−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・塩酸塩
（化合物145）の製造 ２−ニトロカテコール0.63g、1,3−ジメチル−６−［４
−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル］
−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン（化合物139）1.0
g、トリフェニルホスフィン1.06gを無水テトラヒドロフ
ラン15mlに懸濁し、アゾジカルボン酸ジエチル0.71gに
加えて調製した混合物を実施例84−（２）と同様に処理
して、淡黄色結晶0.65gを得た。この結晶をエタノール
より再結晶し1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（２−
ヒドロキシ−５−ニトロフェニルオキシ）プロピル］ピ
ペラジン−１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオ
ン（化合物145のフリー体）の結晶0.55gを得た。
得られたこのピリミジンジオン誘導体の結晶の分析結果 mp.171〜173℃ 元素分析値 C19H25N5O5として 計算値（％）:C54.40,H6.00,N16.69 分析値（％）:C54.40,H6.28,N16.48 NMR（CDCl3）δppm:1.9〜2.2（m,2H）,2.6〜3.2（m,10
H）,3.3（s,3H）,3.4（s,3H）,4.1（t,2H）,5.24（s,1
H）,6.88〜7.08（m,1H）,7.60〜7.80（m,2H） 次に、このピリミジンジオン誘導体の0.5gを20％HCl/メ
タノール溶液で常法に従って処理し、1,3−ジメチル−
６−｛４−［３−（２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニ
ルオキシ）プロピル］ピペラジン−１−イル｝−2,4（1
H,3H）−ピリミジンジオン・塩酸塩（化合物145）の結
晶を0.5g得た。
得られた化合物145の結晶の分析結果 mp.246〜249℃ 元素分析値 C19H25N5O5・HCl・2H2Oとして 計算値（％）:C46.39,H6.15,N14.24, Cl 7.21 分析値（％）:C46.83,H5.97,N14.55, Cl 7.77 実施例90 1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（２−アリルオキシ
−５−ニトロフェニルオキシ）プロピル］ピペラジン−
１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・塩酸塩
（化合物146）の製造 実施例89により得た、1,3−ジメチル−６−｛４−［３
−（２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニルオキシ）プロ
ピル］ピペラジン−１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミ
ジンジオン（化合物145のフリー体）1g、アリルブロマ
イド0.31g、炭酸カリウム0.36gを乾燥アセトン10ml中に
懸濁し５時間加熱還流した。反応液を水60ml中に注ぎ、
クロロホルム30mlで３回抽出し、この抽出液を0.5N水酸
化ナトリウム水溶液で洗浄した後水洗した。このクロロ
ホルム溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧
留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト精製し（クロ
ロホルム／メタノール＝20/1容量比）得られた油状物を
エタノールを用い結晶化することにより1,3−ジメチル
−６−｛４−［３−（２−アリルオキシ−５−ニトロフ
ェニルオキシ）プロピル］ピペラジン−１−イル｝−2,
4（1H,3H）−ピリミジンジオンの結晶0.78gを得た。
得られたこのピリミジンジオン誘導体の結晶の分析結果 mp.120〜121℃ NMR（CDCl3）δppm:2.08（t,2H）,2.5〜3.0（m,10H）,
3.3（s,3H）,3.36（s,3H）,4.16（t,2H）,4.5〜4.7（m,
2H）,5.2（s,1H）,5.16〜5.6（m,2H）,5.8〜6.24（m,1
H）,6.9（d,1H）,7.68〜7.92（m,2H） 次に、このピリミジンジオン誘導体の0.5gを20％HCl/メ
タノール溶液で常法に従って処理し、1,3−ジメチル−
６−｛４−［３−（２−アリルオキシ−５−ニトロフェ
ニルオキシ）プロピル］ピペラジン−１−イル｝−2,4
（1H,3H）−ピリミジンジオン・塩酸塩（化合物146）の
結晶を0.5g得た。
得られた化合物146の結晶の分析結果 mp.161.5〜180℃ 実施例91 1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（４−メチルチオ−
２−ニトロフェニルオキシ）プロピル］ピペラジン−１
−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・塩酸塩
（化合物147）の製造 ４−メチルチオ−２−ニトロフェノール1.5g、1,3−ジ
メチル−６−［４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラ
ジン−１−イル］−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン
（化合物139）2.0g、トリフェニルホスフィン2.2gを無
水テトラヒドロフラン30mlに懸濁し、アゾジカルボン酸
ジエチル1.35mlを加えて調製した混合物を実施例84−
（２）と同様に処理して、1,3−ジメチル−６−｛４−
［３−（４−メチルチオ−２−ニトロフェニルオキシ）
プロピル］ピペラジン−１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピ
リミジンジオンの結晶2.9gを得た。
得られたこのピリミジンジオン誘導体の結晶の分析結果 NMR（CDCl3）δppm:1.9〜2.2（m,2H）,2.48（s,3H）,2.
4〜2.7（m,6H）,2.8〜3.0（m,4H）,3.28（s,3H）,3.36
（s,3H）,4.14（m,2H）,5.16（s,1H）,7.0（d,1H）,7.3
6（dd,1H）,7.62（d,1H） 次に、このピリミジンジオン誘導体の0.5gを20％HCl/メ
タノール溶液で常法に従って処理し、1,3−ジメチル−
６−｛４−［３−（４−メチルチオ−２−ニトロフェニ
ルオキシ）プロピル］ピペラジン−１−イル｝−2,4（1
H,3H）−ピリミジンジオン・塩酸塩（化合物147）の結
晶を0.4g得た。
得られた化合物147の結晶の分析結果 mp.224〜226℃ 元素分析値 C20H27N5O5S・HClとして 計算値（％）:C49.43 H5.81;N14.41, Cl,7.30;S,6.60 分析値（％）:C49.20 H,5.97N,14.28 Cl,7.23;S,6.84 実施例92 1,3−ジメチル−６−｛４−〈３−〔２−（α−ヒドロ
キシベンジル）−４−ニトロフェニルオキシ〕プロピ
ル〉ピペラジン−１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジ
ンジオン・シュウ酸塩（化合物148）の製造 （１）1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（２−ベンゾ
イル−４−ニトロフェニルオキシ）プロピル］ピペラジ
ン−１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン（化
合物149）の調製 ２−ベンゾイル−４−ニトロフェノール3.74g、1,3−ジ
メチル−６−［４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラ
ジン−１−イル］−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン
（化合物139）3.5g、トリフェニルホスフィン3.3gを無
水テトラヒドロフラン50mlに懸濁し、アゾジカルボン酸
ジエチル2.40mlを加えて調製した混合物を実施例84−
（２）と同様に処理して、1,3−ジメチル−６−｛４−
［３−（２−ベンゾイル−４−ニトロフェニルオキシ）
プロピル］ピペラジン−１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピ
リミジンジオン（化合物149）の結晶3.9gを得た。
得られたこのピリミジンジオン誘導体（化合物149）の
結晶の分析結果 NMR（CDCl3）δppm:1.9〜2.2（m,2H）,2.4〜2.7（m,6
H）,2.8〜3.0（m,4H）,3.26（s,3H）,3.36（s,3H）,4.1
4（m,2H）,5.14（s,1H）,7.0〜7.8（m,8H）,8.36（d,2
H） （２）1,3−ジメチル−６−｛４−〈３−〔２−（α−
ヒドロキシベンジル）−４−ニトロフェニルオキシ〕プ
ロピル〉ピペラジン−１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリ
ミジンジオン・シュウ酸塩（化合物148）の製造 前記で得たピリミジンジオン誘導体（化合物149）の0.2
gと水素化硼素ナトリウム15mgをエタノールに溶解し、
室温で６時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、クロロホル
ムで抽出後、クロロホルム層を水洗後し、無水硫酸ナト
リウムにて乾燥した。溶媒を留去し残渣をシリカゲルカ
ラムクロマト精製（クロロホルム／メタノール＝40/1容
量比）し1,3−ジメチル−６−｛４−〈３−〔２−（α
−ヒドロキシベンジル）−４−ニトロフェニルオキシ〕
プロピル〉ピペラジン−１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピ
リミジンジオンを0.15gを得た。
得られたこのピリミジンジオン誘導体の結晶の分析結果 NMR（CDCl3）δppm:2.0（m,2H）,2.5〜2.9（m,10H）,3.
26（s,3H）,3.37（s,3H）,4.11（m,2H）,5.16（s,1H）,
6.04（s,1H）,6.88（d,1H）,8.14（dd,1H）,8.52（d,1
H） 次に、このピリミジンジオン誘導体の0.15gをシュウ酸
／メタノール溶液で常法に従って処理し、1,3−ジメチ
ル−６−｛４−〈３−〔２−（α−ヒドロキシベンジ
ル）−４−ニトロフェニルオキシ〕プロピル〉ピペラジ
ン−１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・シ
ュウ酸塩（化合物148）の結晶を0.15g得た。
得られた化合物148の結晶の分析結果 mp.111〜115℃ 元素分析値 C26H31N5O6・(COOH)22H2Oとして 計算値（％）:C52.91,H5.87,N11.02 分析値（％）:C52.74,H5.65,N10.94 実施例93 1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（３−トリフルオロ
メチル−４−ニトロフェニルオキシ）プロピル］ピペラ
ジン−１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・
シュウ酸塩（化合物150）の製造 ４−ニトロ−３−トリフルオロメチルフェノール1.9g、
1,3−ジメチル−６−［４−（３−ヒドロキシプロピ
ル）ピペラジン−１−イル］−2,4（1H,3H）−ピリミジ
ンジオン（化合物139）2.25g、トリフェニルホスフィン
2.41gを無水テトラヒドロフラン60mlに懸濁し、アゾジ
カルボン酸ジエチル1.6gを加えて調製した混合物を実施
例84−（２）と同様に処理して、淡黄色結晶3.50gを得
た。この結晶をエタノールより再結晶し1,3−ジメチル
−６−｛４−［３−（３−トリフルオロメチル−４−ニ
トロフェニルオキシ）プロピル］ピペラジン−１−イ
ル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオンの結晶3.31gを
得た。
得られたピリミジンジオン誘導体の結晶の分析結果 NMR（CDCl3）δppm:1.9〜2.2（m,2H）,2.5〜2.75（m,6
H）,2.9〜3.1（m,4H）,3.3（s,3H）,3.4（s,3H）,4.15
（t,2H）,5.3（s,1H）,7.1〜7.4（m,2H）,8.15（d,1H） 次に、このピリミジンジオン誘導体の3.2gをショウ酸／
メチノール溶液で常法に従って処理し、1,3−ジメチル
−６−｛４−［３−（３−トリフルオロメチル−４−ニ
トロフェニルオキシ）プロピル］ピペラジン−１−イ
ル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・シュウ酸塩
（化合物150）の結晶を3.22g得た。
得られた化合物150の結晶の分析結果 mp.187〜189℃ 元素分析値 C20H24F3N5O5・(COOH)2として 計算値（％）:C47.06,H4.67,N12.47, F10.15 分析値（％）:C47.51,H5.24,N12.67, F10.49 実施例94 1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（２−メトキシカル
ボニル−４−ニトロフェニルオキシ）プロピル］ピペラ
ジン−１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・
シュウ酸塩（化合物151）の製造 （１）５−ニトロサルチル酸メチルの調製 ５−ニトロサリチル酸5gにメタノール80ml、濃硫酸10g
を加え、メタノールを留去しつつ８時間加熱還流した。
溶媒を減圧留去し、残渣をクロロホルムに溶解し、この
クロロホルム溶液を水洗した後濃縮乾固した。得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマト精製し（クロロホル
ム）、更にクロロホルム−エーテルを用い結晶化させる
ことにより５−ニトロサリチル酸メチルの結晶5.1gを得
た。
得られた５−ニトロサリチル酸メチルの結晶の分析結果 mp.114〜116℃ （２）1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（２−メトキ
シカルボニル−４−ニトロフェニルオキシ）プロピル］
ピペラジン−１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジ
オン・シュウ酸塩（化合物151）の製造 上記の操作で得た５−ニトロサリチル酸メチル2.96g
と、1,3−ジメチル−６−｛４−（３−ヒドロキシプロ
ピル）ピペラジン−１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミ
ジンジオン（化合物139）4.23g、トリフェニルホスフィ
ン3.93gを無水テトラヒドロフラン50mlに懸濁し、アゾ
ジカルボン酸ジエチル2.6gを加えて調製した混合物を実
施例84−（２）と同様に処理して、淡黄色結晶6.5gを得
た。この結晶をメタノールより再結晶1,3−ジメチル−
６−｛４−［３−（２−メトキシカルボニル−４−ニト
ロフェニルオキシ）プロピル］ピペラジン−１−イル｝
−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン（化合物151のフリ
ー体）の結晶5.74gを得た。
得られたこのピリミジンジオン誘導体（化合物151のフ
リー体）の結晶の分析結果 mp.145〜146℃ NMR（CDCl3）δppm:1.8〜2.2（m,2H）,2.4〜3.0（m,10
H）,3.27（s,3H）,3.36（s,3H）,3.87（s,3H）4.17（t,
2H）,5.24（s,1H）,7.0〜8.7（m,3H） 次に、このピリミジンジオン誘導体の5.5gをシュウ酸／
メタノール溶液で常法に従って処理し、1,3−ジメチル
−６−｛４−［３−（２−メトキシカルボニル−４−ニ
トロフェニルオキシ）プロピル］ピペラジン−１−イ
ル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・シュウ酸塩
（化合物151）の結晶を5.6gを得た。
得られた化合物151の結晶の分析結果 mp.186〜187℃（分解） 元素分析値 C21H27N5O7・(COOH)2・CH3OHとして 計算値（％）:C47.92,H5.86,N11.64 分析値（％）:C47.74,H5.66,N11.43 実施例95 1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（２−カルボキシ−
４−ニトロフェニルオキシ）プロピル］ピペラジン−１
−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・シュウ酸
塩（化合物152）の製造 上記実施例94−（２）により得た、1,3−ジメチル−６
−｛４−［３−（２−メトキシカルボニル−４−ニトロ
フェニルオキシ）プロピル］ピペラジン−１−イル｝−
2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン（化合物151のフリー
体）1.38gをメタノール200mlに溶解し、1.5N水酸化ナト
リウム水溶液100mlを加え、60℃で30分攪拌した。反応
液を放冷後、希塩酸で中和し、減圧濃縮し全量を50mlと
し、氷冷し析出した結晶を瀘取することにより1,3−ジ
メチル−６−｛４−［３−（２−カルボキシ−４−ニト
ロフェニルオキシ）プロピル］ピペラジン−１−イル｝
−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオンを1.16g得た。
得られたこのピリミジンジオン誘導体の結晶の分析結果 mp.155〜158℃ NMR（DMSO−d6）δppm:1.8〜2.3（m,2H）,2.4〜3.2（m,
10H）3.13（s,3H）,3.27（s,3H）,4.2（t,2H）,5.2（s,
1H）,7.3〜8.5（m,3H） 次に、このピリミジンジオン誘導体の1.0gをシュウ酸／
メタノール溶液で常法に従って処理し、1,3−ジメチル
−６−｛４−［３−（２−カルボキシ−４−ニトロフェ
ニルオキシ）プロピル］ピペラジン−１−イル｝−2,4
（1H,3H）−ピリミジンジオン・シュウ酸塩（化合物15
2）の結晶を0.9g得た。
得られた化合物152の結晶の分析結果 mp.191〜193℃（分解） 元素分析値 C20H25N5O7・(COOH)2・H2Oとして 計算値（％）:C47.57,H5.26,N12.61 分析値（％）:C47.85,H5.32,N12.49 実施例96 1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（２−アミノ−４−
ニトロフェニルオキシ）プロピル］ピペラジン−１−イ
ル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・シュウ酸塩
（化合物153）の製造 ２−アミノ−４−ニトロフェノール1.54g、1,3−ジメチ
ル−６−［４−（３−ヒドロキシプピル）ピペラジン−
１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン（化合物
139）2.82g、トリフェニルホスフィン2.88gを無水テト
ラヒドロフラン20mlに懸濁し、アゾジカルボン酸ジエチ
ル1.92gを加えて室温で１時間攪拌し、析出物を瀘取
し、これをクロロホルム−エーテルで洗浄して結晶1.44
gを得た。この結晶をエタノール−クロロホルムより再
結晶し1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（２−アミノ
−４−ニトロフェニルオキシ）プロピル］ピペラジン−
１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオンの結晶0.
6gを得た。
得られたこのピリミジンジオン誘導体の結晶の分析結果 mp.188℃ NMR（DMSO−d6）δppm:1.9〜2.0（m,2H）,2.4〜3.0（m,
10H）,3.1（s,3H）,3.24（s,3H）,4.08（m,2H）,5.15
（s,1H）,5.35（br,2H）6.8〜7.5（m,3H） 次に、このピリミジンジオン誘導体の0.2gをシュウ酸／
メタノール溶液で常法に従って処理し、1,3−ジメチル
−６−｛４−［３−（２−アミノ−４−ニトロフェニル
オキシ）プロピル］ピペラジン−１−イル｝−2,4（1H,
3H）−ピリミジンジオン・シュウ酸塩（化合物153）の
結晶を0.21g得た。
得られた化合物153の結晶の分析結果 mp.145℃ 元素分析値 C19H26N6O5・(COOH)2として 計算値（％）:C49.60,H5.55,N16.53 分析値（％）:C49.53,H5.96,N16.49 実施例97 1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（４−メトキシカル
ボニル−２−ニトロフェニルオキシ）プロピル］ピペラ
ジン−１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・
シュウ酸塩（化合物154）の製造 ４−ヒドロキシ−３−ニトロ安息香酸メチル0.84gと1,3
−ジメチル−６−［４−（３−ヒドロキシプロピル）ピ
ペラジン−１−イル］−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオ
ン（化合物139）0.8g、トリフェニルホスフィン0.88gを
無水テトラヒドロフラン14mlに懸濁し、アゾジカルボン
酸ジエチル0.54mlを加えて調製した混合物を実施例84−
（２）と同様に処理して、1,3−ジメチル−６−｛４−
［３−（４−メトキシカルボニル−２−ニトロフェニル
オキシ）プロピル］ピペラジン−１−イル｝−2,4（1H,
3H）−ピリミジンジオンの油状物1.1gを得た。
得られたこのピリミジンジオン誘導体の分析結果 NMR（CDCl3）δppm:2.1（m,2H）,2.3〜3.0（m,10H）3.3
（s,3H）,3.4（s,3H）,3.95（s,3H）,4.3（t,2H）,5.25
（s,1H）,7.25（d,1H）,8.27（dd,1H）,8.61（d,1H） 次に、このピリミジンジオン誘導体の1.0gをシュウ酸／
メタノール溶液で常法に従って処理し、1,3−ジメチル
−６−｛４−［３−（４−メトキシカルボニル−２−ニ
トロフェニルオキシ）プロピル］ピペラジン−１−イ
ル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・シュウ酸塩
（化合物154）の結晶を1.0g得た。
得られた化合物154の結晶の分析結晶 mp.190〜193℃（分解） 元素分析値 C21H27N5O7・(COOH)2・3H2Oとして 計算値（％）:C45.62,H5.83,N11.57 分析値（％）:C45.92,H5.21,N11.84 実施例98 1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（２−シアノ−４−
ニトロフェニルオキシ）プロピル］ピペラジン−１−イ
ル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・シュウ酸塩
（化合物155）の製造 ２−クロロ−５−ニトロベンゾニトリル0.82gと1,3−ジ
メチル−６−［４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラ
ジン−１−イル］−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン
（化合物139）1.0g、水素化ナトリウム0.22gをジメチル
ホルムアミド5ml中０℃で１時間反応後水を加え、析出
した不溶物を瀘取し水洗した。得られた結晶を真空乾燥
し、1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（２−シアノ−
４−ニトロフェニルオキシ）プロピル］ピペラジン−１
−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオンを0.9g得
た。
得られたこのピリミジンジオン誘導体の結晶の分析結果 NMR（CDCl3）δppm:2.1（m,2H）,2.6〜3.0（m,10H）,3.
3（s,3H）,3.35（s,3H）,4.6（t,2H）,5.1（s,1H）,7.5
（d,1H）,8.6（m,2H） 次に、このピリミジンジオン誘導体の0.9gをシュウ酸／
メタノール溶液で常法に従って処理し、1,3−ジメチル
−６−｛４−［３−（２−シアノ−４−ニトロフェニル
オキシ）プロピル］ピペラジン−１−イル｝−2,4（1H,
3H）−ピリミジンジオン・シュウ酸塩（化合物155）の
結晶を0.87gを得た。
得られた化合物155の結晶の分析結果 mp.191〜193℃（分解） 元素分析値 C20H24N6O5・(COOH)2・3H2Oとして 計算値（％）:C46.15,H5.63,N14.68 分析値（％）:C45.89,H5.38,N14.29 実施例99 1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（２−シアノ−４−
ニトロアニリノ）プロピル］ピペラジン−１−イル｝−
2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・シュウ酸塩（化合物
156）の製造 （１）1,3−ジメチル−６−［４−（３−アミノプロピ
ル）ピペラジン−１−イル］−2,4（1H,3H）−ピリミジ
ンジオン（化合物158）の調製： フタルイミドカリ18.52g及び1,3−ジブロモプロパン200
gをジメチルホルムアミド100mlに懸濁した液を120℃、
６時間加熱攪拌し、これらを反応させた。次に、得られ
た反応混合物より不溶分を瀘別し、瀘液を減圧下で濃縮
乾固した。残分をヘキサンで洗浄したのち、エタノール
−水より再結晶させ、得られた結晶を瀘取、洗浄、乾燥
して、Ｎ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド13.8g
を得た。
次に、このＮ−（３−ブロモプロピル）フタルイミドの
13.0g、1,3−ジメチル−６−（１−ピペラジニル）−2,
4（1H,3H）−ピリミジンジオン（化合物157）10.3g及び
トリエチルアミン20gを、ジオキサン200mlに懸濁させて
得られた懸濁液を６時間加熱還流した。
更に、得られた反応混合物より不溶分を瀘別し、瀘液を
減圧下で濃縮乾固し、残分（濃縮乾固物）を酢酸エチル
−ｎ−ヘキサンより再結晶し、得られた結晶を瀘取、洗
浄、乾燥して、1,3−ジメチル−６−［４−（３−フタ
ロイルアミノプロピル）ピペラジン−１−イル］−2,4
（1H,3H）−ピリミジンジオン1.25gを得た。
次に、この結晶12.5gとヒドラジン−水和物6.0gをエタ
ノール200ml中に懸濁した液を４時間加熱還流し、放冷
後生成した不溶物を瀘別し、瀘液を減圧下で濃縮乾固し
た。更に、残渣（濃縮乾固物）を水に溶解し、これに希
塩酸を加えてpHを約３に調整し、その際生成する不溶分
を瀘別して除き、瀘液に炭酸カリウムを多量に加えた後
これをクロロホルム抽出処理した。抽出操作終了後、得
られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で
処理して溶媒を留去し、1,3−ジメチル−６−［４−
（３−アミノプロピル）ピペラジン−１−イル］−2,4
（1H,3H）−ピリミジンジオン（化合物158）6.80gを無
色シロップ状物として得た。これは一夜放置することに
より結晶化した。
得られた化合物158の結晶の分析結果 mp.85〜88℃ NMR（CDCl3）δppm:1.58（br,2H）,1.66（m,2H）,2.48
（t,2H）,2.59（m,4H）,2.78（t,2H）,2.97（m,4H）,3.
32（s,3H）,3.38（s,3H）,5.24（s,1H） （２）1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（２−シアノ
−４−ニトロアニリノ）プロピル］ピペラジン−１−イ
ル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・シュウ酸塩
（化合物156）の製造 先に得た化合物158の0.3gと２−クロロ−５−ニトロベ
ンゾニトリル0.3g、トリエチルアミン0.31mlをジメチル
ホルムアミド5ml中、80℃で１時間攪拌した。反応液を
減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト精製し、
（クロロホルム／メタノール＝40/1容量比）1,3−ジメ
チル−６−｛４−［３−（２−シアノ−４−ニトロアニ
リノ）プロピル］ピペラジン−１−イル｝−2,4（1H,3
H）−ピリミジンジオンを0.4g得た。
得られたこのピリミジンジオン誘導体の分析結果 NMR（CDCl3）δppm:2.0（m,2H）,2.6〜3.3（m,12H）,3.
35（s,3H）,3.45（s,3H）,5.33（s,1H）,7.28（m,1H）,
8.4〜8.6（m,2H） 次に、このピリミジンジオン誘導体の0.4gをシュウ酸／
メタノール溶液で常法に従って処理し、1,3−ジメチル
−６−｛４−［３−（２−シアノ−４−ニトロアニリ
ノ）プロピル］ピペラジン−１−イル｝−2,4（1H,3H）
−ピリミジンジオン・シュウ酸塩（化合物156）の結晶
を0.41g得た。
得られた化合物156の結晶の分析結果 mp.156〜158℃（分解） 元素分析値 C20H25N7O4・(COOH)2・H2Oとして 計算値（％）:C49.41,H5.43,N17.94 分析値（％）:C49.34,H5.46,N18.31 実施例100 1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（２−クロロ−４−
ニトロアニリノ）プロピル］ピペラジン−１−イル｝−
2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・シュウ酸塩（化合物
159）の製造 実施例99−（１）で得た化合物158の0.4gと3,4−ジクロ
ロニトロベンゼン0.4g、トリエチルアミン0.43ml、DMF6
mlの混合物を実施例99−（２）と同様に処理し、1,3−
ジメチル−６−｛４−［３−（２−クロロ−４−ニトロ
アニリノ）プロピル］ピペラジン−１−イル｝−2,4（1
H,3H）−ピリミジンジオンを0.55g得た。
得られたこのピリミジンジオン誘導体の分析結果 NMR（CDCl3）δppm:2.0（m,2H）,2.5〜3.3（m,10H）,3.
28（s,3H）,3.39（s,3H）,3.4（m,2H）,5.23（s,1H）,
6.77（m,1H）,8.11（m,1H）,8.20（m,1H） 次に、このピリミジンジオン誘導体の0.5gをシュウ酸／
メタノール溶液で常法に従って処理し、1,3−ジメチル
−６−｛４−［３−（２−クロロ−４−ニトロアニリ
ノ）プロピル］ピペラジン−１−イル｝−2,4（1H,3H）
−ピリミジンジオン・シュウ酸塩（化合物159）の結晶
を0.53g得た。得られた化合物159の結晶の分析結果 mp.153〜155℃（分解） 元素分析値 C19H25ClN6O4・(COOH)2・2.5H2Oとして 計算値（％）:C44.10,H5.64,N14.69,Cl 6.20 分析値（％）:C44.14,H5.20,N14.63,Cl 6.13 実施例101 1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（２−メトキシ−５
−ニトロフェニルオキシ）プロピル］ピペラジン−１−
イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・塩酸塩（化
合物160）の製造 ２−メトキシ−５−ニトロフェノール0.9g、1,3−ジメ
チル−６−［４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジ
ン−１−イル］−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン（化
合物139）1.0g、トリフェニルホスフィン1.1gを無水テ
トラヒドロフラン20mlに懸濁し、アゾジカルボン酸ジエ
チル0.67mlを加えて調製した混合物を実施例84−（２）
と同様に処理して、1,3−ジメチル−６−｛４−［３−
（２−メトキシ−５−ニトロフェニルオキシ）プロピ
ル］ピペラジン−１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジ
ンジオンの油状物1.2gを得た。
得られたこのピリミジンジオン誘導体の分析結果 NMR（CDCl3）δppm:2.15（m,2H）,2.5〜3.2（m,10H）,
3.3（s,3H）,3.4（s,3H）3.97（s,3H）,4.23（t,2H）,
5.26（s,1H）,6.96（d,1H）,7.86（m,2H） 次に、このピリミジンジオン誘導体の1.1gを10％HCl/メ
タノール溶液で常法に従って処理し、1,3−ジメチル−
６−｛４−［３−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル
オキシ）プロピル］ピペラジン−１−イル｝−2,4（1H,
3H）−ピリミジンジオン・塩酸塩（化合物160）の結晶
を1.17g得た。
得られた化合物160の結晶の分析結果 mp.158〜162℃（分解） 元素分析値 C20H27N5O6・HCl・H2Oとして 計算値（％）:C49.23,H6.20,N14.35,Cl 7.27 分析値（％）:C49.04,H6.28,N14.26,Cl 7.54 実施例102 1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（２−アリルオキシ
−４−ニトロフェニルオキシ）プロピル］ピペラジン−
１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・塩酸塩
（化合物161）の製造 （１）２−アリルオキシ−４−ニトロフェノールの調製 ４−ニトロカテコール1.7g、アリルアルコール0.74ml、
トリフェニルホスフィン2.4gを無水テトラヒドロフラン
40mlに懸濁し、アゾジカルボン酸ジエチル1.5mlを加え
室温で11時間攪拌後、シリカゲル5gを加え、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマト精製し（ヘキサン
／酢酸エチル＝3/1容量比（２−アリルオキシ−４−ニ
トロフェノールの油状物1.5gを得た。
得られたこのフェノール誘導体の分析結果 NMR（CDCl3）δppm:4.76（m,2H）,5.22（m,1H）,5.35
（m,1H）,5.96（m,1H）,6.99（d,1H）,7.91（m,2H） （２）1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（２−アリル
オキシ−４−ニトロフェニルオキシ）プロピル］ピペラ
ジン−１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・
塩酸塩（化合物161）の製造２−アリルオキシ−４−ニ
トロフェノール1.5g、1,3−ジメチル−６−［４−（３
−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル］−2,4
（1H,3H）−ピリミジンジオン（化合物139）1.0g、トリ
フェルホスフィン1.1gを無水テトラヒドロフラン20mlに
懸濁し、アゾジカルボン酸ジエチル0.67mlを加えて調製
した混合物を実施例84−（２）と同様に処理して、1,3
−ジメチル−６−｛４−［３−（２−アリルオキシ−４
−ニトロフェニルオキシ）プロピル］ピペラジン−１−
イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン（化合物161
のフリー体）の油状物1.1gを得た。
得られたこのピリミジンジオン誘導体（化合物161のフ
リー体）の分析結果 NMR（CDCl3）δppm:2.1（m,2H）2.5〜3.3（m,10H）,3.3
5（s,3H）,3.43（s,3H）,4.76（m,2H）,5.3（s,1H）,5.
6（m,2H）,6.15（m,1H）,7.0（m,1H）,7.8（m,2H） 次に、このピリミジンジオン誘導体の0.5gを10％HCl/メ
タノール溶液で常法に従って処理し、1,3−ジメチル−
６−｛４−［３−（２−アリルオキシ−４−ニトロフェ
ニルオキシ）プロピル］ピペラジン−１−イル｝−2,4
（1H,3H）−ピリミジンジオン・塩酸塩（化合物161）の
結晶を0.4g得た。
得られた化合物161の結晶の分析結果 mp.134〜136℃（分解） 元素分析値 C22H29N5O6・HCl・2.5H2Oとして 計算値（％）:C48.84,H6.52,N12.95,Cl 6.55 分析値（％）:C48.97,H6.27,N12.74,Cl 6.75 実施例103 1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（２−ヒドキシ−４
−ニトロフェニルオキシ）プロピル］ピペラジン−１−
イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・塩酸塩（化
合物162）の製造 実施例102−（２）で得た1,3−ジメチル−６−｛４−
［３−（２−アリルオキシ−４−ニトロフェニルオキ
シ）プロピル］ピペラジン−１−イル｝−2,4（1H,3H）
−ピリミジンジオン（化合物161のフリー体）0.6gをメ
タノール10mlに溶解し、10％Pd/活性炭0.1g、ｐ−トル
エンスルホン酸・一水和物0.1g、水2mlを加え、攪拌下1
5時間加熱還流した。放冷後不溶物を瀘去し、瀘液を濃
縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製し
（クロロホルム／メタノール＝50/1容量比）1,3−ジメ
チル−６−｛４−［３−（２−ヒドロキシ−４−ニトロ
フェニルオキシ）プロピル］ピペラジン−１−イル｝−
2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン0.4gを得た。
得られたこのピリミジンジオン誘導体の分析結果 NMR（CDCl3）δppm:2.15（m,2H）,2.7〜3.3（m,10H）,
3.34（s,3H）,3.43（s,3H）,4.13（t,2H）,5.34（s,1
H）,7.0（m,1H）,8.03（m,2H） 次に、このピリミジンジオン誘導体の0.4gを10％塩酸／
メタノール溶液で常法に従って処理し、1,3−ジメチル
−６−｛４−［３−（２−ヒドロキシ−４−ニトロフェ
ニルオキシ）プロピル］ピペラジン−１−イル｝−2,4
（1H,3H）−ピリミジンジオン・塩酸塩（化合物162）の
無定型粉末0.33g得た。
得られた化合物162の結晶の分析結果 元素分析値 C19H25N5O6・HCl・1.5H2Oとして 計算値（％）:C47.26,H6.05,N14.05,Cl 7.34 分析値（％）:C47.53,H6.21,N13.75,Cl 7.59 実施例104 1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（２−ベンジルアミ
ノ−４−ニトロフェニルオキシ）プロピル］ピペラジン
−１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・シュ
ウ酸塩（化合物163）の製造 （１）２−ベンジルアミノ−４−ニトロフェノールの調
製 ２−アミノ−４−ニトロフェノール4.4g、ベンズアルデ
ヒド5.2g、ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物0.4gをベ
ンゼン300mlに溶解し、水を除去しながら５時間加熱還
流した。溶媒を減圧留去し、残渣にヘキサンを加え析出
晶を瀘取し、結晶6.6gを得た。この結晶をジメチルホル
ムアミド55mlに溶解し氷冷下水素化硼素ナトリウム2.2g
を加え、同温度で２時間攪拌した。この反応液にエーテ
ルを加え、エーテル溶液を水洗後無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、溶媒を留去して２−ベンジルアミノ−４−ニト
ロフェノール4.2gを得た。これは、精製することなく次
反応に供した。
得られたこの２−ベンジルアミノ−４−ニトロフェノー
ルの分析結果 NMR（CDCl3）δppm:4.5（s,2H）,6.8〜7.0（d,1H）,7.3
〜7.6（m,2H）,7.4（s,1H） （２）1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（２−ベンジ
ルアミノ−４−ニトロフェニルオキシ）プロピル］ピペ
ラジン−１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン
・シュウ酸塩（化合物163）の製造 ２−ベンジルアミノ−４−ニトロフェノール0.7g、1,3
−ジメチル−６−［４−（３−ヒドロキシプロピル）ピ
ペラジン−１−イル］−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオ
ン（化合物139）0.8g、トリフェニルホスフィン0.9gを
無水テトラヒドロフラン20mlに懸濁し、アゾジカルボン
酸ジエチル0.65gを加えて調製した混合物を実施例84−
（２）と同様に処理して、1,3−ジメチル−６−｛４−
［３−（２−ベンジルアミノ−４−ニトロフェニルオキ
シ）プロピル］ピペラジン−１−イル｝−2,4（1H,3H）
−ピリミジンジオンの結晶0.93gを得た。
得られたこのピリミジンジオン誘導体の分析結果 NMR（CDCl3）δppm:2.05（m,2H）,2.6（m,6H）,2.95
（m,4H）,3.3（s,3H）,3.35（s,3H）,4.15（t,2H）,4.3
5（d,2H）,4.8（m,1H）,5.25（s,1H）6.75（d,1H）,7.2
〜7.45（m,1H）,7.35（s,5H）,7.6（m,1H） 次に、このピリミジンジオン誘導体の0.8gをシュウ酸／
メタノール溶液で常法に従って処理し、1,3−ジメチル
−６−｛４−［３−（２−ベンジルアミノ−４−ニトロ
フェニルオキシ）プロピル］ピペラジン−１−イル｝−
2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・シュウ酸塩（化合物
163）の結晶を0.81g（85％）得た。
得られた化合物163の結晶の分析結果 元素分析値 C26H32N6O5・(COOH)2・0.5H2Oとして 計算値（％）:C55.35,H5.81,N13.83 計算値（％）:C55.73,H5.78,N13.87 実施例105 1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（２−メトキシ−４
−ニトロフェニルオキシ）プロピル］ピペラジン−１−
イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・塩酸塩（化
合物164）の製造 （１）２−メトキシ−４−ニトロフェノールの調製 ２−アミノ−５−ニトロアニソール50gと水酸化ナトリ
ウム50gを水450mlに溶解し、３時間加熱還流した。氷冷
し析出した結晶を瀘取し、これを水に溶解し6N塩酸によ
り中和することにより析出した結晶を瀘取した。この結
晶をクロロホルムに溶液し、水洗後、無水硫酸ナトリウ
ムにより乾燥し、クロロホルム層を減圧濃縮することに
より２−メトキシ−４−ニトロフェノールの結晶4.5gを
得た。
得られたこの２−メトキシ−４−ニトロフェノールの分
析結果 mp.102〜103℃ （２）1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（２−メトキ
シ−４−ニトロフェニルオキシ）プロピル］ピペラジン
−１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・塩酸
塩（化合物164）の製造 ２−メトキシ−４−ニトロフェノール0.68g、1,3−ジメ
チル−６−［４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジ
ン−１−イル］−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン（化
合物139）1.0g、トリフェニルホスフィン1.1gを無水テ
トラヒドロフラン20mlに懸濁し、アゾジカルボン酸ジエ
チル0.71gを加えて調製した混合物を実施例84−（２）
と同様に処理して、更にメタノールを用い再結晶するこ
とにより1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（２−メト
キシ−４−ニトロフェニルオキシ）プロピル］ピペラジ
ン−１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオンの結
晶1.35gを得た。
得られたこのピリミジンジオン誘導体の分析結果 NMR（CDCl3）δppm;1.9〜3.3（m,12H）,3.43（s,3H）,
3.5（s,3H）,4.06（s,3H）,4.26（t,2H）,5.35（s,1
H）,7.05（d,1H）,7.8〜8.15（m,2H） 次に、このピリミジンジオン誘導体の1.3gを10％HDl/メ
タノール溶液で常法に従って処理し、1,3−ジメチル−
６−｛４−［３−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル
オキシ）プロピル］ピペラジン−１−イル｝−2,4（1H,
3H）−ピリミジンジオン・塩酸塩（化合物164）の結晶
を1.17gを得た。
得られた化合物164の結晶の分析結果 mp.135〜138℃ 元素分析値 C20H27N5O6・HCl・1.5H2Oとして 計算値（％）:C48.34,H6.29,N14.09,Cl 7.13 分析値（％）:C48.20,H6.61,N14.27,Cl 7.38 実施例106 1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（2,6−ジクロロ−４
−ニトロフェニルオキシ）プロピル］ピペラジン−１−
イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・塩酸塩（化
合物165）の製造 （１）１−ブロモ−３−（2,6−ジクロロ−４−ニトロ
フェニルオキシ）プロパンの調製 2,6−ジクロロ−４−ニトロフェノール4.16g、1,3−ジ
ブロモプロパン40.4g、炭酸カリウム2.76g、ｔ−ブトキ
シカリウム（2.46g）の混合物をメチルエチルケトン50m
l中で４時間加熱還流し、放冷後不溶物を瀘去した。瀘
液を減圧濃縮し、残渣をクロロホルムに溶解し、水洗後
クロロホルムを留去した。得られた残渣を、シリカゲル
カラムクロマト精製（クロロホルム／ヘキサン＝4/1容
量比）し１−ブロモ−３−（2,6−ジクロロ−４−ニト
ロフェニルオキシ）プロパンを6.24g得た。この化合物
はこれ以上精製することなく次の反応に用いた。
（２）1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（2,6−ジクロ
ロ−４−ニトロフェニルオキシ）プロピル］ピペラジン
−１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・塩酸
塩（化合物165）の製造 上記で得た１−ブロモ−３−（2,6−ジクロロ−４−ニ
トロフェニルオキシ）プロパン4.94g、1,3−ジメチル−
６−（１−ピペラジニル）−2,4（1H,3H）−ピリミジン
ジオン（化合物157）3.36g、トリエチルアミン4mlをジ
オキサン100mlに溶解し、加熱還流下２時間攪拌した。
放冷後反応液を瀘過し不溶物を除き、瀘液を減圧乾固
し、得られた残渣をクロロホルムに溶解した。クロロホ
ルム溶液を水洗した後溶媒を留去し、残渣をシリカゲル
クロマト精製し（クロロホルム／メタノール＝100/0〜
２容量比）、更にエタノールを用い再結晶することによ
り1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（2,6−ジクロロ−
４−ニトロフェニルオキシ）プロピル］ピペラジン−１
−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオンの結晶3.57
gを得た。
得られたこのピリミジンジオン誘導体の分析結果 NMR（CDCl3）δppm:1.95〜2.25（m,2H）,2.5〜2.8（m,6
H）,2.9〜3.1（m,4H）,3.3（s,3H）,3.4（s,3H）,4.2
（t,2H）,5.35（s,1H）,8.25（s,2H） 次に、このピリミジンジオン誘導体の0.5gを10％HCl/メ
タノール溶液で常法に従って処理し、1,3−ジメチル−
６−｛４−［３−（2,6−ジクロロ−４−ニトロフェニ
ルオキシ）プロピル］ピペラジン−１−イル｝−2,4（1
H,3H）−ピリミジンジオン・塩酸塩（化合物165）の結
晶を0.45g得た。
得られた化合物165の結晶の分析結果 mp.200〜202℃ 元素分析値 C19H23Cl2N5O5・HCl/0.25H2Oとして 計算値（％）:C44.46,H4.81,N13.64,Cl 20.72 分析値（％）:C44.47,H4.87,N13.55,Cl 20,73 実施例107 実施例85の方法により得ることのできる1,3−ジメチル
−６−｛４−［３−（４−クロロ−２−ニトロフェニル
オキシ）プロピル］ピペラジン−１−イル｝−2,4（1H,
3H）−ピリミジンジオン・塩酸塩（化合物140）を有効
成分とする錠剤の製造： 該ピリミジンジオン誘導体・塩酸塩（化合物140）1g、
乳糖123gおよびトウモロコシデンプン20gをよく混合
し、これをヒドロキシプロピルセルロース5gを水100ml
に溶解した液で混合造粒し、50℃で４時間乾燥した。こ
れにステアリン酸マグネシウム1gを加えてよく混合し、
打錠機を用い１錠あたり150mgの重量で打錠し錠剤を得
た。
実施例108 実施例86の方法により得ることのできる1,3−ジメチル
−６−｛４−［３−（２−クロロ−４−ニトロフェニル
オキシ）プロピル］ピペラジン−１−イル｝−2,4（1H,
3H）−ピリミジンジオン・塩酸塩（化合物141）を有効
成分とするカプセル剤の製造： 該ピリミジンジオン誘導体・塩酸塩（化合物141）5g、
乳糖120gおよびトウモロコシデンプン25gをよく混合
し、得られた混合物をカプセル充填機にて硬カプセルに
150mg宛充填し、カプセル剤を得た。
実施例109 実施例87の方法により得ることのできる1,3−ジメチル
−６−｛４−［３−（４−メタンスルホンアミド−２−
ニトロフェニルオキシ）プロピル］ピペラジン−１−イ
ル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・塩酸塩（化合
物142）を有効成分とする注射剤の製造： 該ピリミジンジオン誘導体・塩酸塩（化合物142）20m
l、および塩化ナトリウム0.85gをとりこれを適量の注射
用蒸留水で溶解し全量を100mlとし注射剤とした。
薬理学的試験例７ 薬理学的試験例１と同様にして、表14に示す上述の実施
例で得られた各化合物のADP75、及びERPを求めた、その
結果を表14に示す。
毒性試験７ 毒性試験１と同様にして、表15に示す上述の実施例で得
られた各化合物の毒性を試験し、マウスの死亡率を求め
た。その結果を表15に示す。
なお、投与は、各化合物につき、300mg/kg経口投与（p.
o.）にて行なった。
実施例110 1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−メトキシカルボニル
メチル−３−（４−ニトロアニリノ）プロピルアミノ］
エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・塩
酸塩（化合物物166）の製造 （１）1,3−ジメチル−６−［２−（ｐ−トルエンスル
ホニルオキシ）エチルアミノ］−2,4（1H,3H）−ピリミ
ジンジオンの調製 ２−アミノエタノール35.0g90℃まで加熱し、油浴から
除き、これに６−クロロ−1,3−ジメチル−2,4−（1H,3
H）−ピリミジンジオン50.0gを加え、これらを反応させ
た。この際の添加は、反応温度が90〜110℃の範囲に保
たれるように速度で行なわれた。添加終了後、反応混合
物を10分間攪拌した後、これにジオキサン／メタノール
（＝10/1、容量比）300mlを加え、一夜放置して得られ
た結晶を少量のジオキサンで洗浄し、乾燥させ1,3−ジ
メチル−６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−2,4（1
H,3H）−ピリミジンジオンの白色結晶49.0gを得た。
次に、この白色結晶49.0gのピリジン200ml懸濁液を−５
℃に冷却し、これにｐ−トルエンスルホニル クロリド
40.0gを反応温度が５℃以上に上昇しない速度で加え
た。反応液中の懸濁が完全に消去するのにさらｐ−トル
エンスルホニル クロリド51.0gを使用した。
更に、得られた反応混合物をK2CO370gを含む氷水1.5l中
に注ぎ、一夜放置し、得られた結晶を濾取し、水で洗浄
後、減圧下で乾燥して1,3−ジメチル−６−［２−（ｐ
−トルエンスルホニルオキシ）エチルアミノ］−2,4（1
H,3H）−ピリミジンジオンの淡黄色結晶50.5gを得た。
得られたこのピリミジンジオン誘導体の結晶の分析結
果： 融点:146.0〜149.0℃ （２）６−（１−アジリジニル）−1,3−ジメチル−2,4
（1H,3H）−ピリミジンジオン（化合物ａ）の調製 先に得た1,3−ジメチル−６−［２−（ｐ−トルエンス
ルホニルオキシ）エチルアミノ］−2,4（1H,3H）−ピリ
ミジンジオンの47.2gの無水ジメチルスルホキシド150ml
溶液に、室温で、60％油性水素化ナトリウム6.24gを徐
々に加えた。得られた混合液を、さらに室温で５時間激
しく攪拌した後、冷却し、少量の水を加え反応を停止し
た。これを炭酸カリウム70gを含む水１中に注ぎ、ク
ロロホルム200mlで３回抽出し、合わせた有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後、得られた濃縮液にエ
ーテル300mlを加え、一夜放置した。
この一夜放置によって析出した淡黄色結晶を濾取し、エ
ーテル洗浄後、減圧下で乾燥して６−（１−アジリジニ
ル）−1,3−ジメチル−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオ
ン（化合物ａ）を15.2g得た。
得られた化合物ａの結晶の分析結果： 融点:126.0〜126.5℃ 1H-NMR(CDCl3)，δppm:2.34（s,4H）,3.35（s,3H）,3.5
6（s,3H）,5.25（s,1H） （３）1,3−ジメチル−６−｛２−［３−（４−ニトロ
アニリノ）プロピルアミノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,
3H）−ピリミジンジオン（化合物ｂ）の調製 ４−ニトロフルオロベンゼン2.8gをプロピレンジアミン
29.6g中80℃に加熱し１時間攪拌した。反応混合物を水
に注ぎ、析出晶を濾取しＮ−（４−ニトロフェニル）プ
ロピレンジアミンの結晶3.5gを得た。
このＮ−（４−ニトロフェニル）プロピレンジアミン1.
2gと、前記（２）で得た６−（１−アジリジニル）1,3
−ジメチル−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン（化合物
ａ）1.1gをクロロホルム5mlに溶解した後、得られた混
合物を減圧下濃縮し、残渣にアンバーリスト15（ローム
・アンド・ハース社製）10mgを加え、80℃で１時間攪拌
した。得られた混合物をクロロホルム20mlに溶解し、ア
ンバーリストを濾去した後、濾液を水洗しさらに芒硝乾
燥後溶媒を減圧留去することにより粗1,3−ジメチル−
６−｛２−［３−（４−ニトロアニリノ）プロピルアミ
ノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン
（化合物ｂ）を得た。この処理で得られたものは不純物
を含んでいるが、精製することなくこのまま次反応に付
した。
（４）1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−メトキシルボ
ニルメチル−３−（４−ニトロアニリノ）プロピルアミ
ノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン
・塩酸塩（化合物166）の合成 前記（３）で得た1,3−ジメチル−６−｛２−［３−
（４−ニトロアニリノ）プロピルアミノ］エチルアミ
ノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン（化合物ｂ）1.
5gをDMSO12mlに溶解しクロロ酢酸メチル1.2g、トリエチ
ルアミン1.5mlを加え50℃で２時間攪拌し、クロロホル
ムに溶解し水洗濃縮芒硝乾燥し、溶媒を減圧留去した。
残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（クロロホルム／
メタノール＝30/1、容量比）し、1,3−ジメチル−６−
｛２−［Ｎ−メトキシカルボニルメチル−３−（４−ニ
トロアニリノ）プロピルアミノ］エチルアミノ｝−2,4
（1H,3H）−ピリミジンジオン1.8gを得た。
得られたこのピリミジンジオン誘導体の結晶の分析結
果： NMR（CMSO−d6）δppm:1.70（m,2H）,2.6〜2.9（m,4
H）,2.95〜3.4（m,4H）,3.25（s,3H）,3.3（s,3H）,3.4
5（s,2H）,3.65（s,1H）,4.6（s,1H）,6.45（m,1H）,6.
6（d,2H）,7.2（m,1H）,7.95（d,2H） さらにこのピリミジンジオン誘導体1.5gを常法に従って
HCl/メタノール溶液で処理し、1,3−ジメチル−６−
｛２−［Ｎ−メトキシカルボニルメチル−３−（４−ニ
トロアニリノ）プロピルアミノ］エチルアミノ｝−2,4
（1H,3H）−ピリミジンジオン・塩酸塩（化合物166）1.
4gの無定形粉末を得た。
元素分析値 C20H28N6O6・HCl・H2Oとして 計算値（％）:C 47.76,H 6.21,N 16.71,Cl 7.05 分析値（％）:C 47.06,H 5.91,N 16.05,Cl 7.58 実施例111 1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−（２−アセトキシエ
チル）−３−（４−ニトロフェニル）プロピルアミノ］
エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・シ
ュウ酸（化合物167）の製造 （１）Ｎ−（２−ヒドロキシエチル−３−（４−ニトロ
フェニル）プロピオンアミドの調製 ３−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸60gをクロロ
ホルム360mlに懸濁し、ジメチルホルアミド2.25gを加え
た反応混合物を50〜60℃で加温し、塩化チオニル33.5ml
を徐々に滴下した。滴下後１時間加熱還流し、溶媒を減
圧留去し、得られた油状物をクロロホルム150mlに溶解
する。このクロロホルム溶液を、別にエタノールアミン
28.2gと炭酸カリウム42.5gを水450mlに溶解した溶液中
に氷冷下に滴下した。滴下終了後１時間攪拌し、析出し
た結晶を濾取し、これをさらに酢酸エチル１より再結
晶しＮ−（２−ヒドロキシエチル−３−（４−ニトロフ
ェニル）プロピオンアミドの結晶56.1gを得た。
mp.122〜125℃ （２）Ｎ−（２−ヒドロキシエチル−３−（４−ニトロ
フェニル）プロピオンアミンの調製 上記で得たＮ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（４−
ニトロフェニル）プロピオンアミド50gを水素化硼素ナ
トリウム31.8gをTHF（テトラヒドロフラン）500mlに懸
濁し、氷冷下酢酸50.5gを滴下した。滴下終了後２時間
加熱還流し、再び氷冷し水500mlを滴下した。4N塩酸を
加え、pH5〜６に調整し、THFを減圧留去し、得られた水
溶液に4N塩酸425mlを添加し、60〜70℃で１時間加熱攪
拌した。放冷し室温に戻し、クロロホルムで洗浄した
後、水溶液を16％水酸化ナトリウム溶液によりpH11に調
整しクロロホルム500mlで２回抽出した。クロロホルム
抽出液を合わせて減圧濃縮することにより得た残渣をト
リエン900mlを用い結晶化することによりＮ−（２−ヒ
ドロキシエチル）−３−（４−ニトロフェニル）プロピ
オンアミンの結晶38.6gを得た。
mp.82.5〜84.5℃ （３）1,3−ジメチル−６−（２−メタンスルホニルオ
キシエチルアミノ）−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン
（化合物ｃ）の調整 ６−クロロ−1,3−ジメチル−2,4（1H,3H）−ピリミジ
ンジオン52.4gをピリジン280mlに溶解しトリエチルアミ
ン45.5gとアミノエタノール21.3gを加え、90℃で４時間
加熱攪拌する。反応液を氷冷し内温０〜４℃に保ち、メ
タンスルホニルクロリド55.8gを滴下し、同温で３時間
攪拌し、これにメタノール1.2lを加え更に２時間攪拌し
た。この反応液中に析出した結晶を濾取し、更にメタノ
ール3.5lで再結晶することにより1,3−ジメチル−６−
（２−メタンスルホニルオキシエチルアミノ）−2,4（1
H,3H）−ピリミジンジオン（化合物ｃ）の結晶70.0gを
得た。
mp.169〜170℃ （４）1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−（２−ヒドロ
キシエチル）−３−（４−ニトロフェニル）プロピルア
ミノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオ
ン（化合物ｄ）の調製 前記（３）で合成した1,3−ジメチル−６−（２−メタ
ンスルホニルオキシエチルアミノ）−2,4（1H,3H）−ピ
リミジンジオン（化合物ｃ）20.2gと炭酸カルウム15.1g
をアセトニトリル300mlに懸濁し４時間加熱還流した。
不溶物を濾去し濾液を減圧濃縮し全量を約60mlとし、こ
の溶液に前記（２）で得たＮ−（２−ヒドロキシエチ
ル）−３−（４−ニトロフェニル）プロピルアミン18g
とDMF36ml、ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物0.69gを
加え、減圧下アセトニトリルを留去し残渣を80℃で２時
間加熱攪拌した。反応液を室温に戻し、0.1N塩酸900ml
を加え不溶物を溶解した後、0.5M炭酸カリウム水溶液を
加えアルカリ性とし室温で３時間攪拌することにより析
出した結晶を濾取し、これを乾燥し、エタノールより再
結晶することにより1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−
（２−ヒドロキシエチル）−３−（４−ニトロフェニ
ル）プロピルアミノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−
ピリミジンジオン（化合物ｄ）の結晶26.6gを得た。
mp.125〜126℃ （５）1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−（２−アセト
キシエチル）−３−（４−ニトロフェニル）プロピルア
ミノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオ
ン・シュウ酸塩（化合物167）の製造 前記で得た1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−（２−ヒ
ドロキシエチル）−３−（４−ニトロフェニル）プロピ
ルアミノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジン
ジオン（化合物ｄ）1.6gと無水酢酸0.8gをピリジン5ml
に溶解し、室温で24時間攪拌した後、更に60℃で１時間
攪拌した。反応液を水に注ぎ、クロロホルムにより抽出
し、抽出液を水洗後濃縮し得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマト精製し（クロロホルム／メタノール＝25/1
〜10/1,容量比）1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−（２
−アセトキシエチル）−３−（４−ニトロフェニル）プ
ロピルアミノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミ
ジンジオンの結晶1.65gを得た。
得られたこのピリミジンジオン誘導体の結晶の分析結
果： mp.90.5〜92.0℃ NMR（CDCl3）δppm:1.85（m,2H）,2.15（s,3H）,2.5〜
3.3（m,10H）,3.26（s,3H）,3.37（s,3H）,4.3（t,2
H）,4.78（s,1H）,7.2〜8.2（m,4H） 次に、このピリミジンジオン誘導体の1.5gをシュウ酸／
メタノール溶液で常法に従って処理し、1,3−ジメチル
−６−｛２−［Ｎ−（２−アセトキシエチル）−３−
（４−ニトロフェニル）プロピルアミノ］エチルアミ
ノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・シュウ酸塩
（化合物167）の結晶を1.6g得た。
得られた化合物167の結晶の分析結果： 元素分析値 C21H29N5O6・(COOH)2・H2Oとして 計算値（％）:C 49.73 H 5.99 N 12.61 分析値（％）:C 50.22 H 5.75 N 12.98 実施例112 1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−（２−ベンゾイルオ
キシエチル）−３−（４−ニトロフェニル）プロピルア
ミノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオ
ン・シュウ酸塩（化合物168）の製造 前記実施例111−（５）において無水酢酸に代わり無水
安息香酸1.6gを用いる以外は同様に処理し、1,3−ジメ
チル−６−｛２−［Ｎ−（２−ベンゾイルオキシエチ
ル）−３−（４−ニトロフェニル）プロピルアミノ］エ
チルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン1.85g
を得た。
得られたこのピリミジンジオン誘導体の結晶の分析結
果： NMR（CDCl3）δppm:1.93（m,2H）,2.5〜3.4（m,10H）,
3.29（s,3H）,3.38（s,3H）,4.45（t,2H）,4.77（t,2
H）,7.0〜8.2（m,9H） 次に、このピリミジンジオン誘導体の1.5gをシュウ酸／
メタノール溶液で常法に従って処理し、1,3−ジメチル
−６−｛２−［Ｎ−（２−ベンゾイルオキシエチル）−
３−（４−ニトロフェニル）プロピルアミノ］エチルア
ミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・シュウ酸塩
（化合物168）の結晶を1.4gを得た。
得られた化合物168の結晶の分析結果： 元素分析値 C26H31N5O6・(COOH)2・H2Oとして 計算値（％）:C 54.45 H 5.71 N 11.34 分析値（％）:C 54.90 H 5.55 N 11.55 実施例113 1,3−ジメチル−６−｛２−〈Ｎ−［２−（４−フルオ
ロベンゾイルオキシ）エチル］−３−（４−ニトロフェ
ニル）プロピルアミノ〉エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）
−ピリミジンジオン・シュウ酸塩（化合物169）の製造 前記実施例111−（４）で得た1,3−ジメチル−６−｛２
−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（４−ニトロ
フェニル）プロピルアミノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,
3H）−ピリミジンジオン（化合物ｄ）1.0gとｐ−フロロ
ベンゾイルクロライド0.8gをピリジン5mlに溶解し、室
温で12時間攪拌した後、反応液を水に注ぎ、クロロホル
ムにより抽出した。抽出液を水洗後、濃縮し得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマト精製し（クロロホルム／
メタノール＝40/1、容量比）、1,3−ジメチル−６−
｛２−〈Ｎ−［２−（４−フルオロベンゾイルオキシ）
エチル］−３−（４−ニトロフェニル）プロピルアミ
ノ〉エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン
1.0gを得た。
得られたこのピリミジンジオン誘導体の結晶の分析結
果： NMR（CDCl3）δppm:1.9〜3.1（m,12H）,3.29（s,1H）,
3.38（s,3H）,4.59（t,2H）,4.78（t,2H）,7.1〜8.0
（m,8H） 次に、このピリミジンジオン誘導体の0.95gをシュウ酸
／メタノール溶液で常法に従って処理し、1,3−ジメチ
ル−６−｛２−〈Ｎ−［２−（４−フルオロベンゾイル
オキシ）エチル］−３−（４−ニトロフェニル）プロピ
ルアミノ〉エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジン
ジオン・シュウ酸塩（化合物169）の結晶を1.07g得た。
得られた化合物169の結晶の分析結果： mp.96〜99℃（分解） 元素分析値 C26H30N5O6F・(COOH)2・2H2Oとして 計算値（％）:C 51.45 H 5.55 N 10.71 分析値（％）:C 51.82 H 5.40 N 10.82 実施例114 1,3−ジメチル−６−｛２−〈Ｎ−［２−（４−メトキ
シベンゾイルオキシ）エチル］−３−（４−ニトロフェ
ニル）プロピルアミノ〉エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）
−ピリミジンジオン・シュウ酸塩（化合物170）の製造 前記実施例113においてｐ−フロロベンゾイルクロライ
ドに代わり、ｐ−メトキシベンゾイルクロライドを用い
る以外は同様に処理し、1,3−ジメチル−６−｛２−
〈Ｎ−［２−（４−メトキシベンゾイルオキシ）エチ
ル］−３−（４−ニトロフェニル）プロピルアミノ〉エ
チルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン1.1gを
得た。
得られたこのピリミジンジオン誘導体の結晶の分析結
果： NMR（CDCl3）δppm:2.0（m,2H）,2.4〜3.0（m,10H）,3.
31（s,3H）,3.42（s,3H）,3.50（s,3H）,4.4（t,2H）,
4.77（s,1H）,5.31（br,1H）,7.18（m,4H）,8.0（m,4
H） 次に、このピリミジンジオン誘導体の1.0gをシュウ酸／
メタノール溶液で常法に従って処理し、1,3−ジメチル
−６−｛２−〈Ｎ−［２−（４−メトキシベンゾイルオ
キシ）エチル］−３−（４−ニトロフェニル）プロピル
アミノ〉エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジ
オン・シュウ酸塩（化合物170）の結晶を1.05g得た。
得られた化合物170の結晶の分析結果： 元素分析値 C27H33N5O7・(COOH)2・0.5H2Oとして 計算値（％）:C 54.54 H 5.68 N 10.97 分析値（％）:C 54.21 H 5.99 N 10.92 実施例115 1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−（２−メトキシエチ
ル）−３−（４−ニトロフェニル）プロピルアミノ］エ
チルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・シュ
ウ酸塩（化合物171）の製造 ３−（４−ニトロフェニル）プロピルｐ−トルエンスル
ホネート1g、２−メトキシエチルアミン6.5ml及びジオ
キサン5mlの混合物を３時間加熱還流した後クロロホル
ム100mlを加え、水洗後無水硫酸ナトリウムにて乾燥し
た。得られたクロロホルム溶液にｐ−トルエンスルホン
酸10mgと実施例110−（２）で得た６−（１−アジリジ
ニル）−1,3−ジメチル−2,4（1H,3H）−ピリミジンジ
オン（化合物ａ）0.54gを加え、溶媒を減圧留去した。
この混合物を80℃で２時間加熱し、冷却し室温に戻しそ
のままシリカゲルカラムクロマト精製（クロロホルム／
メタノル＝40/1、容量比）し、1,3−ジメチル−６−
｛２−［Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−（４−ニト
ロフェニル）プロピルアミノ］エチルアミノ｝−2,4（1
H,3H）−ピリミジンジオンの油状物0.82gを得た。得ら
れたこのピリミジンジオンの結晶の分析結果： NMR（CDCl3）δppm:1.9（m,2H）,2.4〜3.6（m,12H）,3.
23（s,3H）,3.30（s,3H）,3.33（s,3H）,4.71（s,1H）,
5.74（br,1H）,7.19（d,2H）,8.03（d,2H） 次に、このピリミジンジオン誘導体の0.80gをシュウ酸
／メタノール溶液で常法に従って処理し、1,3−ジメチ
ル−６−｛２−［Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−
（４−ニトロフェニル）プロピルアミノ］エチルアミ
ノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・シュウ酸塩
（化合物171）の結晶を0.85gを得た。
得られた化合物171の結晶の分析結果： 元素分析値 C20H29N5O5・(COOH)2・H2Oとして 計算値（％）:C 50.09 H 6.31 N 13.28 分析値（％）:C 50.14 H 6.39 N 13.30 実施例116 1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−ベンジル−３−（４
−ニトロフェニル）プロピルアミノ］エチルアミノ｝−
2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・シュウ酸塩（化合物
172）の製造 実施例115において２−メトキシエチルアミンに代わ
り、ベンジルアミン0.36mlを用い、さらにトリエチルア
ミン1mlを加える以外は同様に処理し、1,3−ジメチル−
６−｛２−［Ｎ−ベンジル−３−（４−ニトロフェニ
ル）プロピルアミノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−
ピリミジンジオン1.6gを得た。
得られたこのピリミジンジオン誘導体の結晶の分析結
果： NMR（CDCl3）δppm:2.0（m,2H）,2.4〜3.3（m,8H）,3.2
1（s,3H）,3.25（s,3H）,3.58（s,2H）,4.67（s,1H）,
5.22（br,1H）,7.22（d,2H）,7.30（s,5H）,8.03（d,2
H） 次に、このピリミジンジオン誘導体の1.50gをシュウ酸
／メタノール溶液で常法に従って処理し、1,3−ジメチ
ル−６−｛２−［Ｎ−ベンジルル−３−（４−ニトロフ
ェニル）プロピルアミノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3
H）−ピリミジンジオン・シュウ酸塩（化合物172）の結
晶を1.55gを得た。
得られた化合物172の結晶の分析結果： 元素分析値 C24H29N5O4・(COOH)2・0.5H2Oとして 計算値（％）:C 56.72 H 5.86 N 12.72 分析値（％）:C 56.41 H 5.82 N 12.24 実施例117 1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−（ｔ−ブトキシエル
ボニル）−３−（４−ニトロフェニル）プロピルアミ
ノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン
（化合物173）の製造 （１）３−（４−ニトロフェニル）プロピルアミンの調
製 ３−（４−ニトロフェニル）プロピオニルクロリド21g
をクロロホルム30mlに溶解した溶液を、濃アンモニア水
75mlと氷水75mlの混合液中に滴下し、その後氷冷下２時
間攪拌した。析出物を濾取し、風乾し更に酢酸エチルに
て再結晶し３−（４−ニトロフェニル）プロパナミド1
3.7gを得た。
このアミド体10.0gと水素化硼素ナトリウム9.5gをジオ
キサン250mlに懸濁し、酢酸15mlを滴下し還流下10時間
攪拌した。反応液にメタノール10mlを加え、濃縮乾固し
残渣をクロロホルムに溶解し、水洗後濃縮乾固して３−
（４−ニトロフェニル）プロピルアミンの油状物6.0gを
得た。本化合物はこれ以上精製することなく次反応に付
した。
NMR（CDCl3）δppm:1.9（m,2H）,2.4〜3.0（m,4H）,6,7
0（br,2H）,8.31（d,1H）,8.10（d,2H） （２）1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−（ｔ−ブトキ
シカルボニル）−３−（４−ニトロフェニル）プロピル
アミノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジ
オン（化合物173）の製造 上記（１）で得た３−（４−ニトロフェニル）プロピル
アミン6.0gと前記実施例110−（２）で得た６−（１−
アジリジニル）−1,3−ジメチル−2,4（1H,3H）−ピリ
ミジンジオン（化合物ａ）3.98gをクロロホルム50mlに
溶解した後、得られた混合物を減圧下濃縮し、残渣にｐ
−トルエンスルホン酸50mgを加え、90℃で２時間攪拌し
た。この混合物をテトラヒドロフラン60mlに溶解し、ジ
−ｔ−ブチルカーボネート3.0gを加え、室温で１時間攪
拌した後濃縮し、シリカゲルカラムクロマト精製（クロ
ロホルム／メタノール＝40/1）し、1,3−ジメチル−６
−｛２−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４
−ニトロフェニル）プロピルアミノ］エチルアミノ｝−
2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン（化合物173）の結晶
5.0gを得た。
得られた化合物173の分析結果： mp.111〜112℃ NMR（CDCl3）δppm:1.51（s,9H）,1.9（m,2H）,2.5〜3.
0（m,6H）,3.3〜3.4（m,2H）,3.28（s,3H）,3.36（s,3
H）,4.68（s,1H）,6.54（br,1H）,7.39（d,2H）,8.20
（d,2H） 元素分析値 C22H31N5O6として 計算値（％）:C 57.25 H 6.77 N 15.17 分析値（％）:C 57.29 H 6.76 N 15.13 実施例118 1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−（４−メトキシベン
ジル）−３−（４−ニトロフェニル）プロピルアミノ］
エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・シ
ュウ酸塩（化合物174）の製造 （１）1,3−ジメチル−６−｛２−［３（４−ニトロフ
ェニル）プロピルアミノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3
H）−ピリミジンジオン・塩酸塩（化合物ｅ）の調製 前記実施例117で得た1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−
（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−ニトロフェニ
ル）プロピルアミノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−
ピリミジンジオン（化合物173）4.9gに0.5N・HCl/ジオ
キサン30mlを加え、室温で24時間攪拌した。析出晶を濾
取しエタノール／エーテル（1/2、容量比）の冷溶媒に
て洗浄することにより、1,3−ジメチル−６−｛２−
［３（４−ニトロフェニル）プロピルアミノ］エチルア
ミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・塩酸塩（化
合物ｅ）の結晶3.9gを得た。
得られた化合物ｅの結晶の分析結果： mp.230〜231℃（分解） 元素分析値 C17H23N5O4・2HCl・H2Oとして 計算値（％）:C 45.14,H 6.02,N 15.48,Cl 15.68 分析値（％）:C 45.31,H 5.87,N 15.54,Cl 15.67 （２）1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−（４−メトキ
シベンジル）−３−（４−ニトロフェニル）プロピルア
ミノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオ
ン・シュウ酸塩（化合物174）の製造 上記（１）で得た1,3−ジメチル−６−｛２−［３−
（４−ニトロフェニル）プロピルアミノ］エチルアミ
ノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・塩酸塩（化合
物ｅ）1.4gを水5mlに溶解し、炭酸カリウムを加えアル
カリ性としクロロホルムで抽出した。得られたクロロホ
ルム溶液を濃縮乾固し、この残渣にｐ−メトキシベンジ
ルブロマイド0.6g、トリエチルアミン3ml、イソパノー
ル20mlを加え８時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し残
渣をそのままシリカゲルカラムクロマト精製（クロロホ
ルム／メタノール＝40/1、容量比）し、1,3−ジメチル
−６−｛２−［Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−
（４−ニトロフェニル）プロピルアミノ］エチルアミ
ノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオンの0.55gを得
た。
得られたこのピリミジンジオン誘導体の分析結果： NMR（CDCl3）δppm:2.0（m,2H）,2.5〜3.1（m,8H）,3.2
4（s,3H）,3.30（s,3H）,3.64（s,2H）,4.59（s,1H）,
5.16（m,1H）,7.16（m,4H）,7.94（m,4H） 次に、このピリミジンジオン誘導体の0.52gをシュウ酸
／メタノール溶液で常法に従って処理し、1,3−ジメチ
ル−６−｛２−［Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−
（４−ニトロフェニル）プロピルアミノ］エチルアミ
ノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・シュウ酸塩
（化合物174）の結晶を0.54gを得た。
得られた化合物174の結晶の分析結果： mp.104〜106℃（分解） 元素分析値 C25H31N5O5・(COOH)2・1.5H2Oとして 計算値（％）:C 54.18 H 6.06 N 11.70 分析値（％）:C 54.74 H 5.97 N 11.37 実施例119 1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−エトキシカルボニル
メチル）−３−（４−ニトロフェニル）プロピルアミ
ノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン
・シュウ酸塩（化合物175）の製造 前記実施例118−（２）においてｐ−メトキシベンジル
ブロマイドにかわりプロモ酢酸エチル0.4mlを用いる以
外は同様に処理し1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−エ
トキシカルボニルメチル）−３−（４−ニトロフェニ
ル）プロピルアミノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−
ピリミジンジオンを0.77g得た。
得られたこのピリミジンジオン誘導体の結晶の分析結
果： NMR（CDCl3）δppm:1.30（t,3H）1.9（m,2H）,2.4〜3.0
（m,6H）,3.0〜3.4（m,4H）,3.3（s,3H）,3.5（s,3H）,
4.22（q,2H）,4.74（s,1H）,7.31（d,2H）,8.12（d,2
H） 次に、このピリミジンジオン誘導体の0.7gをシュウ酸／
メタノール溶液で常法に従って処理し、1,3−ジメチル
−６−｛２−［Ｎ−エトキシカルボニルメチル）−３−
（４−ニトロフェニル）プロピルアミノ］エチルアミ
ノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・シュウ酸塩
（化合物175）の結晶を0.72g得た。
得られた化合物175の結晶の分析結果： mp.148〜149℃（分解） 元素分析値 C21H29N5O6・(COOH)2・0.5H2Oとして 計算値（％）:C 50.55 H 5.90 N 12.81 分析値（％）:C 50.89 H 5.81 N 12.62 実施例120 1,3−ジメチル−６−｛Ｎ−（２−フェニルエチル）−
２−［３−（４−ニトロフェニル）プロピルアミノ］エ
チルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・塩酸
塩（化合物176）の製造 （１）1,3−ジメチル−６−［Ｎ−（２−ヒドロキシエ
チル）−２−フェニルエチルアミノ］−2,4（1H,3H）−
ピリミジンジオンの調製 フェネチルブロマイド3ml,エタノールアミン13mlとイソ
プロパノール15mlの混合物を２時間加熱還流し、放冷後
クロロホルム50mlを加え、これを水洗後濃縮し得られた
油状物に６−クロロ−1,3−ジメチル−2,4（1H,3H）−
ピリミジンジオン3.5gとトリエチルアミン3.3mlを加
え、DMF15mlに溶解110℃で４時間攪拌した。室温に戻し
クロロホルム150mlを加え、水洗後濃縮することにより
得られた油状物をエーテルを用い結晶化することによ
り、1,3−ジメチル−６−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチ
ル）−２−フェニルエチルアミノ］−2,4（1H,3H）−ピ
リミジンジオンの結晶を4.1gを得た。
得られたこのピリミジンジオン誘導体の結晶の分析結
果： mp.77〜78℃ NMR（CDCl3）δppm:2.4〜3.2（m,6H）,3.18（s,3H）,3.
22（s,3H）,3.50（t,2H）,5.28（s,1H）,7.18（br,5H） 元素分析値 C16H21N3O3として 計算値（％）:C 63.35 H 6.98 N 13.85 分析値（％）:C 63.01 H 6.78 N 13.91 （２）1,3−ジメチル−６−｛Ｎ−（２−フェニルエチ
ル）−２−［３−（ニトロフェニル）プロピルアミノ］
エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・塩
酸塩（化合物176）の製造 オギザリルクロライド0.26mlをジクロロメタン5mlに溶
解し、−78℃に冷却しDMSO0.21mlのジクロロメタン5ml
溶液を滴下した。同温に保ち15分攪拌後、前記（１）で
得た1,3−ジメチル−６−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチ
ル）−２−フェニルエチルアミノ］−2,4（1H,3H）−ピ
リミジンジオン0.6gのジクロロメタン10ml溶液を滴下し
さらに15分間攪拌した。トリエチルアミン0.84mlを加え
た後、徐々に室温に戻し、５分攪拌し、クロロホルム30
mlを加え、水洗後無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧
下溶媒を留去し油状物0.51gを得た。
得られた油状物をメタノール10mlに溶液し実施例117−
（１）で得た３−（４−ニトロフェニル）プロピルアミ
ン0.72g及び4N・HCl/ジオキサン0.5mlを加え室温で30分
攪拌後、シアノ水素化硼素ナトリウム1gを少量ずつ数回
に分け添加した。室温で12時間攪拌した後、1N−塩酸を
加え反応液を酸性にし、メタノールを留去し、炭酸カリ
ウムを加え中和した。この溶液よりクロロホルム抽出
し、クロロホルム層を濃縮乾固した。得られ残渣をシリ
カゲルカラムクロマト精製（クロロホルム／メタノール
＝40/1、容量比）し、1,3−ジメチル−６−｛Ｎ−（２
−フェニルエチル）−２−［３−（４−ニトロフェニ
ル）プロピルアミノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−
ピリミジンジオンを0.2gを得た。
得られたこのピリミジンジオン誘導体の分析結果： NMR（CDCl3）δppm:1.9（m,2H）,2.6〜3.6（m,12H）,3.
18（s,3H）,3.26（s,3H）,5.28（s,1H）,7.18（s,5H）,
7.30（d,2H）,8.09（d,2H） 次に、このピリミジンジオン誘導体の0.19gを1N−HCl/
メタノール溶液で常法に従って処理し、1,3−ジメチル
−６−｛Ｎ−（２−フェニルエチル）−２−［３−（４
−ニトロフェニル）プロピルアミノ］エチルアミノ｝−
2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・塩酸塩（化合物17
6）の結晶を0.12g得た。
得られた化合物176の結晶の分析結果： 元素分析値 C25H31N5O4・HCl・3H2O 計算値（％）:C54.00 H6.89 N12.59 Cl 6.38 分析値（％）:C53.81 H6.74 N12.11 Cl 5.91 実施例121 1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−アリル−３−（４−
ニトロフェニル）プロピルアミノ］エチルアミノ｝−2,
4（1H,3H）−ピリミジンジオン・シュウ酸塩（化合物17
7）の製造 前記実施例118−（２）においてｐ−メトキシベンジル
ブロマイドにかわりアリルブロマイド0.38mlを用いる以
外は同様に処理し1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−ア
リル−３−（４−ニトロフェニル）プロピルアミノ］エ
チルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオンを0.9g
得た。得られたこのピリミジンジオン誘導体の結晶の分
析結果： mp.109〜111℃ NMR（CDCl3）δppm:2.0（m,2H）,2.5〜3.1（s,10H）,3.
26（s,3H）,3.34（s,3H）,4.75（s,1H）,5.16（m,2H）,
5.63（m,1H）,7.25（d,2H）,8.04（d,2H） 次にこのピリミジンジオン誘導体の0.80gをシュウ酸／
メタノール溶液で常法に従って処理し、1,3−ジメチル
−６−｛２−［Ｎ−アリル−３−（４−ニトロフェニ
ル）プロピルアミノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−
ピリミジンジオン・シュウ酸塩（化合物177）の結晶を
0.75g得た。
得られた化合物177の結晶の分析結果： mp.85〜90℃ 元素分析値 C20H27N5O4・(COOH)2・1.5H2Oとして 計算値（％）:C50.96 H6.22 N13.51 分析値（％）:C51.30 H6.26 N13.24 実施例122 1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−プロパルギル−３−
（４−ニトロフェニル）プロピルアミノ］エチルアミ
ノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・シュウ酸塩
（化合物178）の製造 前記実施例118−（２）においてｐ−メトキシベンジル
ブロマイドにかわりプロパルギルブロマイド0.37mlを用
いる以外は同様に処理し1,3−ジメチル−６−｛２−
［Ｎ−プロバルギル−３−（４−ニトロフェニル）プロ
ピルアミノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジ
ンジオンを0.85g得た。
得られたこのピリミジンジオン誘導体の結晶の分析結
果： mp.156〜157℃ NMR（CDCl3）δppm:1.9（m,2H）,2.23（m,1H）,2.4〜3.
1（s,10H）,3.25（s,3H）,3.34（s,3H）,4.73（s,1H）,
5.22（br,1H）,7.27（d,2H）,8.04（d,2H） 次にこのピリミジンジオン誘導体の0.80gをシュウ酸／
メタノール溶液で常法に従って処理し、1,3−ジメチル
−６−｛２−［Ｎ−プロパルギル−３−（４−ニトロフ
ェニル）プロピルアミノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3
H）−ピリミジンジオン・シュウ酸塩（化合物178）の結
晶を0.75g得た。
得られた化合物178の結晶の分析結果： mp.170〜172℃ 元素分析値 C20H25N5O4・(COOH)2・0.5H2O 計算値（％）:C53.01 H5.66 N14.05 分析値（％）:C53.31 H5.63 N14.18 実施例123 実施例111の方法により得ることのできる1,3−ジメチル
−６−｛２−［Ｎ−（２−アセトキシエチル−３−（４
−ニトロフェニル）プロピルアミノ］エチルアミノ｝−
2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・シュウ酸塩（化合物
167）を有効成分とする錠剤の製造： 該ピリミジンジオン誘導体・シュウ酸塩（化合物167）1
g、乳糖123gおよびトウモロコシデンプン20gをよく混合
し、これをヒドロキシプロピルセルロース5gを水100ml
に溶解した液で混合造粒し、50℃で４時間乾燥した。こ
れにステアリン酸マグネシウム1gを加えてよく混合し、
打錠機を用い、１錠あたり150mgの重量で打錠し錠剤を
得た。
実施例124 実施例116の方法により得ることのできる1,3−ジメチル
−６−｛２−［Ｎ−ベンジル−３−（４−ニトロフェニ
ル）プロピルアミノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−
ピリミジンジオン・シュウ酸塩（化合物172）を有効成
分とするカプセル剤の製造： 該ピリミジンジオン誘導体・シュウ酸塩（化合物172）5
g、乳糖120gおよびトウモロコシデンプン25gをよく混合
し、得られた混合物をカプセル充填機にて硬カプセルに
150mg宛充填し、カプセル剤を得た。
実施例125 実施例119の方法により得ることのできる1,3−ジメチル
−６−｛２−［Ｎ−エトキシカルボニルメチル−３−
（４−ニトロフェニル）プロピルアミノ］エチルアミ
ノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・シュウ酸塩
（化合物175）を有効成分とする注射剤の製造： 該ピリミジンジオン誘導体・シュウ酸塩（化合物175）2
0mg、および塩化ナトリウム0.85gをとり、これを適量の
注射用蒸留水で溶解し全量を100mlとし注射剤した。
薬理学的試験例８ 薬理学的試験例１と同様にして、表16に示す上述の実施
例で得られた各化合物のADP75、及びERPを求めた。その
結果を表16に示す。
毒性試験８ 毒性試験１と同様にして、表17に示す上述の実施例で得
られた各化合物の毒性を試験し、マウスの死亡率を求め
た。その結果を表17に示す。
なお、投与は、各か化合物につき、300mg/Kg経口投与
（p.o.）にて行なった。
実施例126 ６−｛２−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（４
−ニトロフェニル）プロピルアミノ］エチルアミノ｝−
1,3,5−トリメチル2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・
塩酸塩（化合物179）の製造 （１）６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−1,3,5−
トリメチル−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオンの調製 ６−クロロ−1,3,5−トリメチル−2,4（1H,3H）−ピリ
ミジンジオン3.4gをイソプロパノール30mlに懸濁しエタ
ノールアミン1.26mlおよびトリエチルアミン3.8mlを加
え加熱還流下に３時間反応した。室温に終夜放置した
後、析出した結晶を濾取、水洗し、水−エタノール（1:
1）から再結晶して６−（２−ヒドロキシエチルアミ
ノ）−1,3,5−トリメチル−2,4（1H,3H）−ピリミジン
ジオン2.9gを得た。
得られたこのピリミジンジオン誘導体の分析結果； 融点:159−160℃ NMR（CDCl3），δppm:4.71（t,2H）,3.55（m,2H）,3.21
（s,3H）,3.39（s,3H）,1.93（s,3H） 元素分析値 C9H15N3O3として 計算値（％）:C,50.69;H,7.09;N,19.71 分析値（％）:C,50,89;H,7.11;N,19.90 （２）６−（２−メタンスルホニルオキシエチルアミ
ノ）−1,3,5−トリメチル−2,4（1H,3H）−ピリミジン
ジオンの調製 ６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−1,3,5−トリメ
チル−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン2.9gをピリジン
20mlに溶解し、０℃にて塩化メタンスルホニル1.20mlを
滴下した。０℃にて４時間反応後、氷水10mlにあけクロ
ロホルムで抽出し水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
減圧下に濃縮して得たオイル状物をシリカゲルカラムク
ロマト精製（クロロホルム／メタノール＝30:1容量比）
し、６−（２−メタンスルホニルオキシエチルアミノ）
−1,3,5−トリメチル−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオ
ン3.0gを得た。
得られたこのピリミジンジオン誘導体の分析結果； NMR（CDCl3），δppm:5.02（t,2H）,3.48（m,2H）,3.30
（s,3H）,3.41（s,3H）,2.14（s,3H）,1.99（s,3H） 元素分析値 C10H17N3O5Sとして 計算値（％）:C,41.23;H,5.88;N,14.42; S,11.01 分析値（％）:C,40.97;H,5.91;N,14.65; S,11.07 （３）６−｛２−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３
−（４−ニトロフェニル）プロピルアミノ］エチルアミ
ノ｝−1,3,5−トリメチル−2,4（1H,3H）−ピリミジン
ジオン・塩酸塩（化合物179）の製造 ６−（２−メタンスルホニルオキシエチルアミノ）−1,
3,5−トリメチル−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン3.0
gをアセトニトリル36mlに溶解し、炭酸カリウム2.1gを
加え加熱還流下に６時間反応した。反応後室温に終夜放
置し、不溶物を濾過して除き、濾液をアセトニトリル10
0mlに希釈した。このうち10mlを取りＮ−（２−ヒドロ
キシエチル）−３−（４−ニトロフェニル）プロピルア
ミン0.23g、ｐ−トルエンスルホン50mgを加えて溶解し
減圧下に濃縮して得た油状物を80℃にて６時間反応後、
反応混合物をシリカゲルカラムクロマト精製（クロロホ
ルム／メタノール＝40:1容量比）し、６−｛２−［Ｎ−
（２−ヒドロキシエチル）−３−（４−ニトロフェニ
ル）プロピルアミノ］エチルアミノ｝−1,3,5−トリメ
チル−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン0.29gを得た。
得られたこのピリミジンジオン誘導体の分析結果； NMR（CDCl3），δppm:8.05（d,2H）,7.30（d,2H）,4.32
（m,2H）,3.25（s,3H）,3.31（s,3H）,2.6−3.1（m,10
H）,2.06（s,3H）,1.9（m,2H） 次に、このピリミジンジオン誘導体を塩酸／メタノール
で常法に従って処理し吸湿性アモリファス状の６−｛２
−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（４−ニトロ
フェニル）プロピルアミノ］エチルアミノ｝−1,3,5−
トリメチル−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・塩酸塩
（化合物179）0.12gを得た。
得られた（化合物179）を分析結果； 元素分析値 C20H29N5O5・HCl・H2Oとして 計算値（％）:C,50.68,H,6.81;N,14.78; Cl,7.48 分析値（％）:C,51.22;H,6.94;N,14.29; Cl,7.73 実施例127 1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−（２−ヒドロキシエ
チル）−３−（４−ニトロフェニル）プロピルアミノ］
エチルアミノ｝５−ニトロ−2,4（1H,3H）−ピリミジン
ジオン・塩酸塩（化合物180）の製造 （１）６−（２−メタンスルホニルオキシエチルアミ
ノ）−1,3−ジメチル−５−ニトロ−2,4（1H,3H）−ピ
リミジンジオンの調製 ６−クロロ−1,3−ジメチル−５−ニトロ−2,4（1H,3
H）−ピリミジンジオン4.0gをジクロロメタン13mlに溶
解し、エタノールアミン1.26mlおよびトリエチルアミン
3.8mlをジクロロメタン13mlに溶解して得た溶液に０℃
にてゆっくり滴下した。０℃にて１時間反応し室温に５
時間放置した。
この反応液を再び０℃に冷却しトリエチルアミン3.8ml
を加え、ここへ塩化メタンスルホニル2.28mlを滴下し
た。０℃にて５時間反応後、氷水30mlを加え30分激しく
攪拌した。ジクロロメタン層を分離し水層をクロロホル
ムで抽出し有機層を合わせて水洗後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し減圧下に濃縮して得た油状物をシリカゲルカ
ラムクロマト精製（クロロホルム／メタノール＝30:1容
量比）し、６−（２−メタンスルホニルオキシエチルア
ミノ）−1,3−ジメチル−５−ニトロ−2,4（1H,3H）−
ピリミジンジオン5.8gを得た。
得られたこのピリミジンジオン誘導体の分析結果； NMR（CDCl3），δppm:5.12（t,2H）,3.44（s,3H）,3.22
（m,2H）,3.16（s,3H） （２）６−（アジリジン−１−イル）−1,3−ジメチル
−５−ニトロ−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオンの調製 ６−（２−メタンスルホニルオキシエチルアミノ）−1,
3−ジメチル−５−ニトロ−2,4（1H,3H）−ピリミジン
ジオン5.8gをアセトニトリル70mlに溶解し、炭酸カリウ
ム3.8gを加え加熱還流下に３時間反応した。室温まで放
冷した後、不溶物を濾過して除き、濾液を20mlまで濃縮
しここへエーテル100mlを加え２日間冷蔵した。析出し
た結晶を濾過、ヘキサンで洗浄し微粉末状の６−（アジ
リジン−１−イル）−1,3−ジメチル−５−ニトロ−2,4
（1H,3H）−ピリミジンジオン1.0gを得た。
得られたこのピリミジンジオン誘導体の分析結果； NMR（CDCl3），δppm:3.37（s,3H）,3.18（s,3H）,2.1
−2.2（m,4H） （３）1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−（２−ヒドロ
キシエチル）−３−（４−ニトロフェニル）プロピルア
ミノ］エチルアミノ｝−５−ニトロ−2,4（1H,3H）−ピ
リミジンジオン・塩酸塩（化合物180）の製造 ６−（アジリジン−１−イル）−1,3−ジメチル−５−
ニトロ−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン1.0g、Ｎ−
（２−ヒドロキシエチル）−３−（４−ニトロフェニ
ル）プロピルアミン0.99g、ｐ−トルエンスルホン酸50m
gをジメチルホルムアミド1.0mlに溶解して得たオイル状
物を90℃にて３時間反応後、反応混合物を放冷し水10ml
を加え激しく攪拌し析出した結晶を濾取した。これをク
ロロホルムに溶液しシリカゲルカラムクロマト精製（ク
ロロホルム／メタノール＝40:1容量比）し、1,3−ジメ
チル−６−｛２−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３
−（４−ニトロフェニル）プロピルアミノ］エチルアミ
ノ｝−５−ニトロ−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン
（化合物180の遊離体）0.44gを得た。
得られたこのピリミジンジオン誘導体の分析結果； NMR（CDCl3），δppm:8.01（d,2H）,7.31（d,2H）,3.66
（t,2H）,3.45（s,3H）,3.35（s,3H）,2.6−3.6（m,10
H）,2.0（m,2H） 次に、このピリミジンジオン誘導体を塩酸／メタノール
で常法に従って処理し、吸湿性アモルファス状の1,3−
ジメチル−６−｛２−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）
−３−（４−ニトロフェニル）プロピルアミノ］エチル
アミノ｝−５−ニトロ−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオ
ン・塩酸塩（化合物180）0.11gを得た。
得られた化合物180の分析結果； 元素分析値 C19H26N6O7・HCl・3H2Oとして 計算値（％）:C,42.19,H,6.15;N,15.54; Cl,6.55 分析値（％）:C,41.79;H,6.41;N,14.83; Cl,6.02 実施例128 実施例127の方法により得ることのできる1,3−ジメチル
−６−｛２−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−
（４−ニトロフェニル）プロピルアミノ］エチルアミ
ノ｝−５−ニトロ−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン
（化合物180の遊離体）を有効成分とする錠剤の製造： 該ピリミジンジオン誘導体（化合物180の遊離体）1g、
乳糖123gおよびトウモロコシデンプル20gをよく混合
し、これをヒドロキシプロピルセルロース5gを水100ml
に溶解した液で混合造粒し、50℃で４時間乾燥した。こ
れにステアリン酸マグネシウム1gを加えてよく混合し、
打錠機を用い１錠あたり150mgの重量で打錠し錠剤を得
た。
実施例129 実施例126の方法により得ることのできる６−｛２−
［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（４−ニトロフ
ェニル）プロピルアミノ］エチルアミノ｝−1,3,5−ト
リメチル−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・塩酸塩
（化合物179）を有効成分とするカプセル剤の製造： 該ピリミジンジオン誘導体・塩酸塩（化合物179）5g、
乳糖120gおよびトウモロコシデンプル25gをよく混合
し、得られた混合物をカプセル充填機にて硬カプセルに
150mg宛充填し、カプセル剤を得た。
実施例130 実施例127の方法により理得ることのできる1,3−ジメチ
ル−６−｛２−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−
（４−ニトロフェニル）プロピルアミノ］エチルアミ
ノ｝−５−ニトロ−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・
塩酸塩（化合物180）を有効成分とする注射剤の製造： 該ピリミジンジオン誘導体・塩酸塩（化合物180）20m
g、および塩化ナトリウム0.85gをとりこれを適量の注射
用蒸溜水で溶解し全量を100mlとし注射剤とした。
薬理学的試験例９ 実施例127で得た化合物180について、薬理学的試験例１
と同様にそのADP75を求めたところ、表18の結果を得
た。
実施例131 1,3−ジメチル−６−｛４−〈３−［２−ニトロ−４−
（２−ピリジンカルボニル）フェノキシ］プロピル〉ピ
ペラジン−１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオ
ン・蓚酸塩（化合物181）の製造法 （１）２−クロロ−５−（２−ピリジンカルボニル）ニ
トロベンゼンの調製 ２−ブロモピリジン3.3mlをエーテル30mlに溶解し、−3
0℃でブチルリチウム（1.6Mヘキサン溶液）22.1mlを滴
下した。ここへ同温度で、４−クロロベンゾニトリル5.
0gをエーテル10mlを溶解し滴下した。１時間攪拌後、反
応液を氷水中に注ぎ、エーテルを減圧留去した。得られ
た水層に6N塩酸を加え酸性にし、100℃で１時間攪拌し
た後、冷却し水酸化ナトリウムを加え溶液を塩基性に
し、エーテルを用い抽出した。エーテル層を濃縮し、得
られた油状物を０℃で濃硫酸10mlに溶解し、さらにこの
溶液に発煙硝酸1.2mlを滴下後、同温度で１時間攪拌し
た。反応液を氷水中に注ぎ、析出晶を濾取し、更にエタ
ノールより再結晶することにより２−クロロ−５−（２
−ピリジンカルボニル）ニトロベンゼンの結晶3.6gを得
た。
（２）1,3−ジメチル−６−｛４−〈３−［２−ニトロ
−４−（２−ピリジンカルボニル）フェノキシ］プロピ
ル〉ピペラジン−１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジ
ンジオン・蓚酸塩（化合物181）の製造法 水素化ナトリウム（60％油性）0.17gをヘキサンで洗浄
しオイルを除き、これにDMF8mlを加え０℃冷却し、1,3
−ジメチル−６−［４−（３−ヒドロキシプロピル）ピ
ペラジン−１−イル］−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオ
ン（化合物36）1.0gを加え30分攪拌した。ここへ２−ク
ロロ−５−（２−ピリジンカルボニル）ニトロベンゼン
1.1gを加え、更に１時間攪拌後反応液を氷水に注ぎ析出
晶を濾取し、水洗した。この濾取物を乾燥することによ
り1,3−ジメチル−６−｛４−〈３−［２−ニトロ−４
−（２−ピリジンカルボニル）フェノキシ］プロピル〉
ピペラジン−１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジ
オンの無定形粉末1.0gを得た。
得られたこのピリミジンジオン誘導体の分析結果 NMR（CDCl3）δppm:2.1（m,2H） 2.4〜3.1（m10H） 3.2
5（s,3H） 3.34（s,3H） 4.28（t,2H） 5.14（s,1H）
7.1〜8.9（m,7H） このピリミジンジオン誘導体の0.98gを常法に従い、シ
ュウ酸／メタノール溶液で処理して、1,3−ジメチル−
６−｛４−〈３−［２−ニトロ−４−（２−ピリジンカ
ルボニル）フェノキシ］プロピル〉ピペラジン−１−イ
ル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・蓚酸塩（化合
物181）の結晶0.76gを得た。
得られた化合物181の分析結果 元素分析値 C25H28N6O6・(COOH)2・2H2Oとして 計算値（％）:C 51.10 H 5.40 N 13.24 分析値（％）:C 51.32 H 5.40 N 13.15 実施例132 1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−３−ヒドロキシプロ
ピル）−３−（４−ニトロフェニル）プロピルアミノ］
エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・蓚
酸塩（化合物182）の製造法 （１）Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（４−ニ
トロフェニル）プロピルアミンの調製 ３−（４−ニトロフェニル）プロピルｐ−トルエンスル
ホネート1g、３−ヒドロキシプロピルアミン4.1mlをジ
オキサン10mlに溶解し、80℃で30分攪拌した。水100m
l、クロロホルム100mlを加え、分液し、クロロホルム層
をとり水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留
去しＮ−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（４−ニト
ロフェニル）プロピルアミンの油状物0.7gを得た。
得られたこのアミン誘導体の分析結果 NMR（CDCl3）δppm:1.9〜2.1（m,4H） 2.83〜3.2（m,6
H） 4.18（t,2H） 7.62（d,2H） 8.01（d,2H） （２）1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−（３−ヒドロ
キシプロピル）−３−（４−ニトロフェニル）プロピル
アミノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジ
オン・蓚酸塩（化合物182）の製造法 Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（４−ニトロフ
ェニル）プロピルアミン0.7g、６−（１−アジリジニ
ル）−1,3−ジメチル−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオ
ン（化合物６）0.53g及びｐ−トルエンスルホン酸・一
水和物50mgをアセトニトリル30mlに溶解し、その後溶媒
を減圧留去し、得られた油状物を80℃で３時間反応し、
そのままシリカゲルカラムクロマト精製（クロロホルム
／メタノール＝40/1容量比）し1,3−ジメチル−６−
｛２−［Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（４−
ニトロフェニル）プロピルアミノ］エチルアミノ｝−2,
4（1H,3H）−ピリミジンジオンの0.68gを得た。
得られたこのピリミジンジオン誘導体の分析結果 NMR（CDCl3）δppm:1.7（m,4H） 2.4〜3.1（m,8H） 3.2
1（s,3H） 3.34（s,3H） 3.70（br,2H） 4.0（m,2H）
4.71（s,1H） 5.81（br,1H） 7.25（d,2H） 8.06（d,2
H） このピリミジンジオン誘導体の0.65gを常法に従い、シ
ュウ酸／メタノール溶液で処理して、1,3−ジメチル−
６−｛２−［Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−３−
（４−ニトロフェニル）プロピルアミノ］エチルアミ
ノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・蓚酸塩（化合
物182）の結晶0.62gを得た。
得られたこの化合物182の分析結果 mp.103−105℃（分解） IR ν（cm-1）;3300,1690,1620,1540,1410,1330,1050,
850,770,740,690 元素分析値 C20H29N5O5・(COOH)2・H2Oとして 計算値（％）:C 50.09 H 6.31 N 13.28 分析値（％）:C 50.37 H 6.25 N 12.79 実施例133 1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−（１−メチルエチ
ル）−３−（４−ニトロフェニル）プロピルアミノ］エ
チルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・蓚酸
塩（化合物183）の製造法 （１）Ｎ−（１−メチルエチル）−３−（４−ニトロフ
ェニル）プロピルアミン調製 ３−（４−ニトロフェニル）プロピルＰ−トルエンスル
ホネート1g、イソプロビルアミン5mlをジオキサン15ml
に溶解し、加熱還流下に４時間攪拌した。水100ml、ク
ロロホルム100mlを加え、分液し、クロロホルム層をと
り水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し
Ｎ−（１−メチルエチル）−３−（４−ニトロフェニ
ル）プロピルアミンの油状物0.61gを得た。
得られたこのアミン誘導体の分析結果 NMR（CDCl3）δppm:1.22（d,6H） 2.0（m,2H） 2.9〜3.
3（m,5H） 7.28（d,2H） 8.09（d,2H） （２）1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−（１−メチル
エチル）−３−（４−ニトロフェニル）プロピルアミ
ノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン
・蓚酸塩（化合物183）の製造法 Ｎ−（１−メチルエチル）−３−（４−ニトロフェニ
ル）プロピルアミン0.6g、６−（１−アジリジニル）−
1,3−ジメチル−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン（化
合物６）0.5g及びｐ−トルエンスルホン酸・一水和物50
mgをアセトニトリル30mlに溶解し、その後溶媒を減圧留
去し、得られた油状物を80℃で３時間反応し、そのまま
シリカゲルカラムクロマト精製（クロロホルム／メタノ
ール＝40/1容量比）し1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ
−（１−メチルエチル）−３−（４−ニトロフェニル）
プロピルアミノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリ
ミジンジオン1.0gを得た。得られたこのピリミジンジオ
ン誘導体の分析結果 NMR（CDCl3）δppm:1.45（d,6H） 2.0（m,2H） 3.29
（s,3H） 3.40（s,3H） 2.5〜3.1（m,7H） 3.8〜4.1
（m,4H） 4.80（s,1H） 5.5（m,1H） 7.31（d,2H） 8.0
0（d,2H） このピリミジンジオン誘導体の0.95gを常法に従い、シ
ュウ酸／メタノール常液で処理して、1.3−ジメチル−
６−｛２−［Ｎ−（１−メチルエチル）−３−（４−ニ
トロフェニル）プロピルアミノ］エチルアミノ｝−2,4
（1H,3H）−ピリミジンジオン・蓚酸塩（化合物183）の
結晶0.88gを得た。得られたこの化合物183の分析結果 IR ν（cm-1）;3250,2600,1700,1640,1590,1510,1330,
1220,760,750,700 元素分析値 C20H29N5O4・1.5(COOH)2・0.5H2Oとして 計算値（％）:C 50.45 H 6.08 N 12.79 分析値（％）:C 50.25 H 5.81 N 12.52 実施例134 1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−（２−ヒドロキシ−
１−メチルエチル）−３−（４−ニトロフェニル）プロ
ピルアミノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジ
ンジオン・塩酸塩（化合物187）の製造法 （１）Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−３
−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸アミドの調製 ３−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸5gを塩化チオ
ニル40mlに懸濁し加熱還流下に２時間攪拌し、その後過
剰の塩化チオニルを減圧下留去し、得られた油状物をク
ロロホルム15mlに溶解した。
別に２−アミノ−１−プロパノール3.8gと炭酸カリウム
3.5gを水35mlに溶解し、この溶液を０℃に冷却し、先に
得たクロロホルム溶液を滴下した。５℃に保ち、１時間
攪拌後析出量を濾取し水洗した。更に酢酸エチル／クロ
ロホルム＝1/1（容量比）より再結晶しＮ−２−ヒドロ
キシ−１−メチルエチル）−３−（４−ニトロフェニ
ル）プロピオン酸アミドの結晶3.46gを得た。
得られたこのアミン誘導体の分析結果 mp.174℃ （２）Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−３
−（４−ニトロフェニル）プロピルアミンの調製 前記（１）で得たＮ−（２−ヒドロキシ−１−メチルエ
チル）−３−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸アミ
ド3.4gと水素化硼素ナトリウム2.1gをTHF32mlに懸濁
し、これに酢酸3.3gのTHF32ml溶液を滴下した後、加熱
還流下に10時間攪拌した。反応液を５℃に冷却しメタノ
ール20mlを加え、30分攪拌後濃縮乾固し、残渣に1N−塩
酸50ml及びクロロホルム50mlを加え、激しく攪拌した。
静置後、分液し水層に水酸化ナトリウムを加え塩基性に
し、クロロホルムで抽出し、クロロホルム層は水洗後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮乾固し油状のＮ−（２
−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−３−（４−ニトロ
フェニル）プロピルアミン2.96gを得た。これは精製す
ることなく次反応に用いた。
（３）1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−（２−ヒドロ
キシ−１−メチルエチル）−３−（４−ニトロフェニ
ル）プロピルアミノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−
ピリミジンジオン・塩酸塩（化合物187）の製造法 前記（２）で得たＮ−（２−ヒドロキシ−１−メチルエ
チル）−３−（４−ニトロフェニル）プロピルアミン2.
2g、６−（１−アジリジニル）−1,3−ジメチル−2,4
（1H,3H）−ピリミジンジオン（化合物６）1.6g及びｐ
−トルエンスルホン酸・一水和物0.1gをアセトニトリル
100mlに溶解し、その後溶媒を減圧留去し、得られた油
状物を80℃で３時間反応し、そのままシリカゲルカラム
クロマト精製（クロロホルム／メタノール＝40/1容量
比）し1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−（２−ヒドロ
キシ−１−メチルエチル−３−（４−ニトロフェニル）
プロピルアミノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリ
ミジンジオンの3.0gを得た。
得られたこのピリミジンジオン誘導体の分析結果 NMR（CDCl3）δppm:1.04（d,3H） 1.9（m,2H） 2.5〜3.
0（m,9H） 3.28（s,3H） 3.40（s,3H） 4.13（m,2H）
4.69（s,1H） 6.47（m,1H） 7.29（d,2H） 8.06（d,2
H） このピリミジンジオン誘導体の2.95gを常法に従い、HCl
/メタノール溶液で処理して、1,3−ジメチル−６−｛２
−［Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル−３−
（４−ニトロフェニル）プロピルアミノ］エチルアミ
ノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・塩酸塩（化合
物187）の結晶3.02gを得た。得られたこの化合物187の
分析結果 mp.154−155℃ IR ν（cm-1）;3250,2900,1690,1600,1550,1340,1240,
1060,840,760,700 実施例135 1,3−ジメチル−６−［４−（３−メチル−４−ニトロ
ベンジル）ピペラジン−１−イル］−2,4（1H,3H）−ピ
リミジンジオン・塩酸塩（化合物188）の製造法 （１）３−メチル−４−ニトロベンジルクロライドの調
製 ３−メチル−４−ニトロベンジルアルコール2gとDMF0.2
mlをトルエン20mlに溶解し、塩化チオニル1mlを加え、
３時間加熱還流下に攪拌した。反応液を濃縮し３−メチ
ル−４−ニトロベンジルクロライドの油状物2.2gを得
た。これは精製することなく次反応に用いた。
（２）1,3−ジメチル−６−［４−（３−メチル−４−
ニトロベンジル）ピペラジン−１−イル］−2,4（1H,3
H）−ピリミジンジオン・塩酸塩（化合物188）の製造法 前記（１）で得た３−メチル−４−ニトロベンジルクロ
ライド2.2g、1,3−ジメチル−６−（ピペラジン−１−
イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン（化合物２）
2.2g及びトリエチルアミン4.1mlをイソプロパノール40m
lに溶解し、加熱還流下に2.5時間攪拌した。反応後減圧
下溶媒を留去し、残渣をクロロホルム50mlに溶解し、こ
のクロロホルム溶液を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、溶媒を留去した。これをエタノールから結晶化さ
せることにより、1,3−ジメチル−６−［４−（３−メ
チル−４−ニトロベンジル）ピペラジン−１−イル］−
2,4（1H,3H）−ピリミジンジオンの結晶2.76gを得た。
得られたこのピリミジンジオン誘導体の分析結果 mp.162−164℃ NMR（CDCl3）δppm:2.5〜3.3（m,8H） 2.61（s,3H） 3.
26（s,3H） 3.36（s,3H） 3.61（br,2H） 5.15（s,1H）
7.35（m,2H） 7.87（d,1H） このピリミジンジオン誘導体の2.4gを常法に従い、HCl/
メタノール溶液で処理して、1,3−ジメチル−６−［４
−（３−メチル−４−ニトロベンジル）ピペラジン−１
−イル］−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・塩酸塩
（化合物188）の結晶2.34gを得た。
得られたこの化合物188の分析結果 IR ν（cm-1）;3360,2540,1690,1640,1520,1440,1340,
1200,980,840,760,700 元素分析値 C18H23N5O4・HCl・H2Oとして 計算値（％）:C 50.52 H 6.12 N 16.36 Cl 8.28 分析値（％）:C 50.87 H 6.64 N 16.44 Cl 7.68 実施例136 1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−（２−ヒドロキシエ
チル）−３−（４−ベンゾイル−２−ニトロフェノキ
シ）プロピルアミノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−
ピリミジンジオン・シュウ酸塩（化合物189）の製造法 （１）1,3−ジメチル−６−［２−（２−ヒドロキシエ
チルアミノ）エチルアミノ］−2,4（1H,3H）−ピリミジ
ンジオンの調製 ６−（１−アジリジニル）1,3−ジメチル−2,4（1H,3
H）−ピリミジンジオン（化合物６）0.81g、エタノール
アミン1ml及びｐ−トルエンスルホン酸・一水和物50mg
をアセトニトリル200mlに溶解し、その後溶媒を減圧留
去し、得られた油状物を90℃で３時間反応した。反応液
は放冷後エノールを加え溶解し、これにエーテルを加え
ることにより析出した結晶を濾取し、更にこの結晶をエ
タノール／エーテルを用い再結晶することにより1,3−
ジメチル−６−［２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）
エチルアミノ］−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオンの結
晶1.02gを得た。
得られたこのピリミジンジオン誘導体の分析結果 mp.146〜148℃ （２）４−（３−ブロモプロピルオキシ）−３−ニトロ
ベンゾフェノンの調製 ４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾフェノ2.5gと炭酸カ
リウム7.1gをメチルエチルケトン15mlに懸濁し、加熱還
流下30分攪拌後、1,3−ジブロモプロパンを加え、更に
６時間加熱還流した。反応液を放冷し、不溶物を濾去
し、濾液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マト精製（ヘキサン／酢酸エチル＝3/1容量比）し４−
（３−ブロモプロピルオキシ）−３−ニトロベンゾフェ
ノンの油状物2.08gを得た。
NMR（CDCl3）δppm:2.40（m,2H） 3.66（t,2H） 4.39
（t,2H） 7.13〜8.34（m,8H） （３）1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−（２−ヒドロ
キシエチル）−３−（４−ベンゾイル−２−ニトロフェ
ノキシ）プロピルアミノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3
H）−ピリミジンジオン・シュウ酸塩（化合物189）の製
造法 前記（１）で得た1,3−ジメチル−６−｛２−（２−ヒ
ドロキシエチルアミノ）エチルアミノ］−2,4（1H,3H）
−ピリミジンジオン0.67g、（２）で得た４−（３−ブ
ロモプロピルオキシ）−３−ニトロベンゾフェノン1.0
g、トリエチルアミン1.5mlおよびDMF3mlの混合物を100
℃で１時間加熱攪拌した。放冷後クロロホルム50mlを加
え、これを水洗後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を
留去することにより得られた残渣を、エタノール／エー
テルの混合溶媒を用い結晶化させることにより、1,3−
ジメチル−６−｛２−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）
−３−（４−ベンゾイル−２−ニトロフェノキシ）プロ
ピルアミノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジ
ンジオンの結晶0.59gを得た。
得られたこのピリミジンジオン誘導体の分析結果 mp.180〜181℃ NMR（CDCl3/DMSO−d6＝1/1容量比） δppm:2.0（m,2H） 2.6〜3.1（m,8H） 3.21（s,3H） 3.
34（s,3H） 3.67（t,2H） 4.39（t,2H） 4.58（s,1H）
6.25（br,1H） 7.31（d,1H） 7.5〜8.1（m,6H） 8.26
（d,1H） このピリミジンジオン誘導体の0.55gを常法に従い、シ
ュウ酸／メタノール溶液で処理して、1,3−ジメチル−
６−｛２−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（４
−ベンゾイル−２−ニトロフェノキシ）プロピルアミ
ノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン
・シュウ酸塩（化合物189）の結晶0.62gを得た。
得られたこの化合物189の分析結果 mp.144〜147℃（分解） IR ν（cm-1）;3300,2590,1720,1680,1630,1530,1340,
1280,1070,780,710 元素分析値 C26H31N5P7・(COOH)・0.5H2Oとして 計算値（％）:C 53.84 H 5.49 N 11.21 分析値（％）:C 53.88 H 5.26 N 11.27 実施例137 1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−（２−ヒドロキシエ
チル）−３−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）プ
ロピルアミノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミ
ジンジオン・シュウ酸塩（化合物190）の製造法 （１）３−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）プロ
ピオン酸の調製 ３−メトキシ−４−ニトロ桂皮酸6.2gと硫酸ヒドロキシ
アミン12.3gを水250mlに溶解し、これに水酸化ナトリウ
ム7.1gを加え、更に水酸化ナトリウム18gの水27ml溶液
及びヒドロキシアミン−Ｏ−スルホン酸19.2gをpH9に保
ち少量ずつ交互に添加した。５℃で６時間攪拌した後、
不溶物を濾去し、濾液は氷冷し6N−硫酸を加えpH2に調
製し、析出した結晶を濾取し水洗し、乾燥することによ
り３−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）プロピオ
ン酸の結晶1.27gを得た。
得られたこのプロピオン酸誘導体の結晶の分析結果 mp.137〜139℃ （２）Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（３−メト
キシ−４−ニトロフェニル）プロピオン酸アミドの調整 前記（１）で得た３−（３−メトキシ−４−ニトロフェ
ニル）プロピオン酸1.2gを塩化チオニル20mlに懸濁し、
加熱還流下に２時間攪拌後、溶媒を留去し、残渣をクロ
ロホルム3mlに溶解した。
別にエタノールアミン0.51gと炭酸カリウム0.78gを水8m
lに溶解し、０℃に冷却し先に得たクロロホルム溶液3ml
を滴下した。同温で１時間激しく攪拌し、析出晶を濾取
し、結晶を水洗後乾燥し、更に酢酸エチルにより再結晶
することによりＮ−（２−ヒドロキシエチル）−３−
（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）プロピオン酸ア
ミドの結晶1.14gを得た。
得られたこのアミドの結晶の分析結果 mp.155℃（分解） （３）Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（３−メト
キシ−４−ニトロフェニル）プロピルアミンの調製 水素化硼素ナトリウム0.78gをTHF12mlに懸濁し、ここへ
前記（２）で得たＮ−（２−ヒドロキシエチル）−３−
（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）プロピオン酸ア
ミド1.1gを加え更に酢酸1.2mlを少量ずつ滴下した。発
泡が収まるまで攪拌した後加熱還流下に10時間攪拌し、
放冷しメタノール10mlを少量ずつ加えた。減圧下溶媒を
留去し、クロロホルム20mlを加え、これより1N塩酸水溶
液で抽出した。塩酸抽出液に氷冷下水酸化ナトリウムを
加え塩基性とし、クロロホルムで抽出し、クロロホルム
層は飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥
し溶媒を留去することによりＮ−（２−ヒドロキシエチ
ル）−３−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）プロ
ピルアミンの油状物0.72gを得た。これは精製すること
なく次反応に用いた。
（４）1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−（２−ヒドロ
キシエチル）−３−（３−メトキシ−４−ニトロフェニ
ル）プロピルアミノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−
ピリミジンジオン（化合物190）の製造法 ６−（１−アジリジニル）−1,3−ジメチル−2,4（1H,3
H）−ピリミジンジオン（化合物６）0.45g、前記（３）
で得たＮ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（３−メト
キシ−４−ニトロフェニル）プロピルアミン0.7g及び及
びｐ−トルエンスルホン酸・一水和物50mgをアセトニト
リル25mlに溶解し、その後溶媒を減圧留去し、得られた
油状物を80℃で３時間反応し、そのままシリカゲルカラ
ムクロマト精製（クロロホルム／メタノール＝40/1容量
比）し1.3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−（２−ヒドロ
キシエチル）−３−（３−メトキシ−４−ニトロフェニ
ル）プロピルアミノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−
ピリミジンジオンの油状物0.38gを得た。
得られたこのピリミジンジオン誘導体の分析結果 NMR（CDCl3）δppm:1.9（m,2H） 2.4〜3.8（m,12H） 3.
20（s,3H） 3.33（s,3H） 3.83（s,3H） 4.63（s,1H）
6.11（m,1H） 6.75（m,2H） 7.26（m,1H） このピリミジンジオン誘導体の0.33gを常法に従い、シ
ュウ酸／メタノール溶液で処理して、1,3−ジメチル−
６−｛２−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（３
−メトキシ−４−ニトロフェニル）プロピルアミノ］エ
チルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・シュ
ウ酸塩（化合物190）の無定形粉末0.22gを得た。
得られたこの化合物190の分析結果 IR ν（cm-1）;3300,2550,1690,1640,1540,1350,1280,
760,700 元素分析値 C20H29N5O6・2(COOH)・2H2Oとして 計算値（％）:C 44.24 H 5.72 N10.72 分析値（％）:C 43.93 H 5.85 N11.10 実施例138 1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−（２−ジエチルアミ
ノエチル）−３−（４−ニトロフェニル）プロピルアミ
ノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン
・シュウ酸塩（化合物191）の製造 1,3−ジメチル−６−｛２−［３−（４−ニトロフェニ
ル）プロピルアミノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−
ピリミジンジオン、塩酸塩（化合物ｅ）1.4gを水5mlに
溶解し、炭酸カリウムを加えアルカリ性としてクロロホ
ルムで抽出した。得られたクロロホルム溶液を濃縮乾固
し、この残渣を２−ジエチルアミノエチルクロリド1.0
g、トリエチルアミン3ml、イソプロパノール20mlを加え
10時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し残渣をそのまま
シリカゲルカラムクロマト精製（クロロホルム／メタノ
ール＝20/1容積比）し、1,3−ジメチル−６−｛２−
［Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−３−（４−ニト
ロフェニル）プロピルアミノ］エチルアミノ｝−2,4（1
H,3H）−ピリミジンジオン0.60gを得た。このピリミジ
ンジオン誘導体の0.50gをシュウ酸／メタノール溶液で
常法に従って処理し、1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ
−（２−ジエチルアミノエチル）−３−（４−ニトロフ
ェニル）プロピルアミノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3
H）−ピリミジンジオン・シュウ酸塩（化合物191）の結
晶を0.52g得た。
得られた化合物191の結晶の分析結果 mp.197〜199℃
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 401/12 ２３９ 7602−4Ｃ 403/12 ２３９ 7602−4Ｃ (31)優先権主張番号 特願平1−246318 (32)優先日 平１(1989)９月25日 (33)優先権主張国 日本（ＪＰ） (31)優先権主張番号 特願昭63−306840 (32)優先日 昭63(1988)12月６日 (33)優先権主張国 日本（ＪＰ） (31)優先権主張番号 特願平1−96416 (32)優先日 平１(1989)４月18日 (33)優先権主張国 日本（ＪＰ） (31)優先権主張番号 特願平1−96418 (32)優先日 平１(1989)４月18日 (33)優先権主張国 日本（ＪＰ） (31)優先権主張番号 特願平1−246317 (32)優先日 平１(1989)９月25日 (33)優先権主張国 日本（ＪＰ） (72)発明者 昇 忠仁 神奈川県横浜市戸塚区前田町502―１ (72)発明者 三戸 邦郎 神奈川県横浜市栄区飯島町2070 (72)発明者 神谷 譲二 千葉県茂原市東郷2141 (72)発明者 石井 正昭 千葉県茂原市東郷2142 (72)発明者 吉原 寛治 千葉県茂原市町保90―１

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記一般式（１） ［式中Ａは−(CH2)m−、−Ｂ−(CH2)k−、−Ｄ−(CH2)l
    −、 を示し、 Ｂは酸素原子、硫黄原子、 を示し、 Ｄは を示し、 R1及びR2は互いに独立に水素原子、低級アルキルオキシ
    カルボニル基、不飽和低級アルキル基または低級アルキ
    ル基（該アルキル基の何れか１つの水素原子が水酸基、
    モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、
    低級アルキルオキシ基、低級アルカノイルオキシ基、ベ
    ンゾイルオキシ基、ハロゲン原子または低級アルキルオ
    キシ基により置換されたベンゾイルオキシ基、フェニル
    基、ハロゲン原子または低級アルキルオキシ基により置
    換されたフェニル基若しくは低級アルキルオキシカルボ
    ニル基からなる群より選ばれた置換基によって置換され
    ていてもよい）を示すか、R1とR2が連結してアルキレン
    鎖となることにより複素環構造を形成してもよく、 R3及びR4は互いに独立に水素原子又は低級アルキル基を
    示し、 X1及びX2は互いに独立に、水素原子、−CO−R6、ハロゲ
    ン原子、低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル
    基、水酸基、低級アルキルオキシ基、低級アルキルチオ
    基、低級アルキルオキシカルボニル基、カルボキシル
    基、シアノ基、アミノ基、低級アルカノイルオキシ基、
    低級アルカノイルアミノ基、低級アルキルスルホンアミ
    ド基、モノまたはジ低級アルキルアミノ基、フェニル置
    換低級アルキルアミノ基または不飽和低級アルキルオキ
    シ基を示し、 X3は水素原子、ニトロ基、メチル基またはシアノ基を示
    し、 R5は水素原子、低級アルカノイル基、低級アルキルスル
    ホニル基又は低級アルキル基を示すか、R1とR5が連結し
    てアルキレン鎖となることにより複素環構造を形成して
    もよく、 R6は低級アルキル基、シクロアルキル基、フェニル基
    （該フェニル基はハロゲン原子、低級アルキル基、水酸
    基及び低級アルキルオキシ基からなる群より選ばれた１
    〜２個の置換基によって置換されていてもよい）又は複
    素環を示し、 ｎは２または３、ｍは０、１、２、３または４、ｋは
    ２、３または４、ｌは０、１、２、３または４である］ で表わされることを特徴とするピリミジンジオン誘導
    体。
  2. 【請求項２】下記一般式（２） ［式中、R1″及びR2は互いに独立に水素原子、低級アル
    キルオキシカルボニル基、不飽和低級アルキル基または
    低級アルキル基（該アルキル基の何れか１つの水素原子
    が水酸基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキル
    アミノ基、低級アルキルオキシ基、低級アルカノイルオ
    キシ基、ベンゾイルオキシ基、ハロゲン原子または低級
    アルキルオキシ基により置換されたベンゾイルオキシ
    基、フェニル基、ハロゲン原子または低級アルキルオキ
    シ基により置換されたフェニル基若しくは低級アルキル
    オキシカルボニル基からなる群より選ばれた置換基によ
    って置換されていてもよい。）を示すか、R1″とR2が連
    結してアルキレン鎖となることにより複素環構造を形成
    してもよく、 R3及びR4は互いに独立に水素原子又は低級アルキル基を
    示し、 X1及びX2は互いに独立に、水素原子、-CO-R6、ハロゲン
    原子、低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、
    水酸基、低級アルキルオキシ基、低級アルキルチオ基、
    低級アルキルオキシカルボニル基、カルボキシル基、シ
    アノ基、アミノ基、低級アルカノイルオキシ基、低級ア
    ルカノイルアミノ基、低級アルキルスルホンアミド基、
    モノまたはジ低級アルキルアミノ基、フェニル置換低級
    アルキルアミノ基または不飽和低級アルキルオキシ基を
    示し、 X3は水素原子、ニトロ基、メチル基またはシアノ基を示
    し、 R6は低級アルキル基、シクロアルキル基、フェニル基
    （該フェニル基はハロゲン原子、低級アルキル基、水酸
    基及び低級アルキルオキシ基からなる群より選ばれた１
    〜２個の置換基によって置換されていてもよい。）又は
    複素環を示し、 ｎは２または３、ｋは２、３または４である］ で表わされることを特徴とする請求項１記載のピリミジ
    ンジオン誘導体。
  3. 【請求項３】下記一般式（３） ［式中Ａ′は−(CH2)m−、−Ｂ′−(CH2)k−又は を示し、 Ｂ′は酸素原子、硫黄原子又は を示し、 R1″及びR2は互いに独立に水素原子、低級アルキルオキ
    シカルボニル基、不飽和低級アルキル基または低級アル
    キル基（該アルキル基の何れか１つの水素原子が水酸
    基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ
    基、低級アルキルオキシ基、低級アルカノイルオキシ
    基、ベンゾイルオキシ基、ハロゲン原子または低級アル
    キルオキシ基により置換されたベンゾイルオキシ基、フ
    ェニル基、ハロゲン原子または低級アルキルオキシ基に
    より置換されたフェニル基若しくは低級アルキルオキシ
    カルボニル基からなる群より選ばれた置換基によって置
    換されていてもよい。）を示すか、R1″とR2が連結して
    アルキレン鎖となることにより複素環構造を形成しても
    よく、 R3及びR4は互いに独立に水素原子又は低級アルキル基を
    示し、 X1及びX2は互いに独立に、水素原子、−CO−R6、ハロゲ
    ン原子、低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル
    基、水酸基、低級アルキルオキシ基、低級アルキルチオ
    基、低級アルキルオキシカルボニル基、カルボキシル
    基、シアノ基、アミノ基、低級アルカノイルオキシ基、
    低級アルカノイルアミノ基、低級アルキルスルホンアミ
    ド基、モノまたはジ低級アルキルアミノ基、フェニル置
    換低級アルキルアミノ基または不飽和低級アルキルオキ
    シ基を示し、 X3は水素原子、ニトロ基、メチル基またはシアノ基を示
    し、 R5′は水素原子、低級アルカノイル基、低級アルキルス
    ルホニル基又は低級アルキル基を示し、 R6は低級アルキル基、シクロアルキル基、フェニル基
    （該フェニル基はハロゲン原子、低級アルキル基、水酸
    基及び低級アルキルオキシ基からなる群より選ばれた１
    〜２個の置換基によって置換されていてもよい。）又は
    複素環を示し、 ｎは２または３、ｍは０、１、２、３または４、ｋは
    ２、３または４である］ で表わされる請求項１記載のピリミジンジオン誘導体。
  4. 【請求項４】下記一般式（４） ［式中Ａ″は−Ｂ″−(CH2)k−又は を示し、Ｂ″は酸素原子、硫黄原子又は を示し、 R1及びR2は互いに独立に水素原子、低級アルキルオキシ
    カルボニル基、不飽和低級アルキル基または低級アルキ
    ル基（該アルキル基の何れか１つの水素原子が水酸基、
    モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、
    低級アルキルオキシ基、低級アルカノイルオキシ基、ベ
    ンゾイルオキシ基、ハロゲン原子または低級アルキルオ
    キシ基により置換されたベンゾイルオキシ基、フェニル
    基、ハロゲン原子または低級アルキルオキシ基により置
    換されたフェニル基若しくは低級アルキルオキシカルボ
    ニル基からなる群より選ばれた置換基によって置換され
    ていてもよい。）を示すか、R1とR2が連結してアルキレ
    ン鎖となることにより複素環構造を形成してもよく、 R3及びR4は互いに独立に水素原子又は低級アルキル基を
    示し、 X1及びX2は互いに独立に、水素原子、−CO−R6、ハロゲ
    ン原子、低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル
    基、水酸基、低級アルキルオキシ基、低級アルキルチオ
    基、低級アルキルオキシカルボニル基、カルボキシル
    基、シアノ基、アミノ基、低級アルカノイルオキシ基、
    低級アルカノイルアミノ基、低級アルキルスルホンアミ
    ド基、モノまたはジ低級アルキルアミノ基、フェニル置
    換低級アルキルアミノ基または不飽和低級アルキルオキ
    シ基を示し、 X3は水素原子、ニトロ基、メチル基またはシアノ基を示
    し、 R5は水素原子、低級アルカノイル基、低級アルキルスル
    ホニル基又は低級アルキル基を示すか、R1とR5が連結し
    てアルキレン鎖となることにより複素環構造を形成して
    もよく、 R6は低級アルキル基、シクロアルキル基、フェニル基
    （該フェニル基はハロゲン原子、低級アルキル基、水酸
    基及び低級アルキルオキシ基からなる群より選ばれた１
    〜２個の置換基によって置換されていてもよい。）又は
    複素環を示し、 ｎは２または３、ｋは２、３または４である］ で表わされる請求項１記載のピリミジンジオン誘導体。
  5. 【請求項５】下記一般式（５） ［式中Ａは−(CH2)m−、−Ｂ−(CH2)k−、−Ｄ−(CH2)l
    −、 を示し、 Ｂは酸素原子、硫黄原子、 を示し、 Ｄは を示し、 R1′は水素原子、低級アルキルオキシカルボニル基、不
    飽和低級アルキル基または低級アルキル基（該アルキル
    基の何れか１つの水素原子が水酸基、モノ低級アルキル
    アミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルキルオキ
    シ基、低級アルカノイルオキシ基、ベンゾイルオキシ
    基、ハロゲン原子または低級アルキルオキシ基により置
    換されたベンゾイルオキシ基、フェニル基、ハロゲン原
    子または低級アルキルオキシ基により置換されたフェニ
    ル基若しくは低級アルキルオキシカルボニル基からなる
    群より選ばれた置換基によって置換されていてもよ
    い。）を示し、 R3及びR4は互いに独立に水素原子又は低級アルキル基を
    示し、 X1及びX2は互いに独立に、水素原子、−CO−R6、ハロゲ
    ン原子、低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル
    基、水酸基、低級アルキルオキシ基、低級アルキルチオ
    基、低級アルキルオキシカルボニル基、カルボキシル
    基、シアノ基、アミノ基、低級アルカノイルオキシ基、
    低級アルカノイルアミノ基、低級アルキルスルホンアミ
    ド基、モノまたはジ低級アルキルアミノ基、フェニル置
    換低級アルキルアミノ基または不飽和低級アルキルオキ
    シ基を示し、 X3は水素原子、ニトロ基、メチル基またはシアノ基を示
    し、 R5は水素原子、低級アルカノイル基、低級アルキルスル
    ホニル基又は低級アルキル基を示すか、R1′と5が連結
    してアルキレン鎖となることにより複素環構造を形成し
    てもよく、 R6は低級アルキル基、シクロアルキル基、フェニル基
    （該フェニル基はハロゲン原子、低級アルキル基、水酸
    基及び低級アルキルオキシ基からなる群より選ばれた１
    〜２個の置換基によって置換されていてもよい。）又は
    複素環を示し、 ｍは０、１、２、３または４、ｋは２、３または４、ｌ
    は０、１、２、３または４である］ で表わされることを特徴とする請求項１記載のピリミジ
    ンジオン誘導体。
  6. 【請求項６】下記一般式（６） ［式中、R1″及びR2は互いに独立に水素原子、低級アル
    キルオキシカルボニル基、不飽和低級アルキル基または
    低級アルキル基（該アルキル基の何れか１つの水素原子
    が水酸基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキル
    アミノ基、低級アルキルオキシ基、低級アルカノイルオ
    キシ基、ベンゾイルオキシ基、ハロゲン原子または低級
    アルキルオキシ基により置換されたベンゾイルオキシ
    基、フェニル基、ハロゲン原子または低級アルキルオキ
    シ基により置換されたフェニル基若しくは低級アルキル
    オキシカルボニル基からなる群より選ばれた置換基によ
    って置換されていてもよい。）を示すか、R1″とR2が連
    結してアルキレン鎖となることにより複素環構造を形成
    してもよく、 R3及びR4は互いに独立に水素原子又は低級アルキル基を
    示し、 X1及びX2は互いに独立に、水素原子、−CO−R6、ハロゲ
    ン原子、低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル
    基、水酸基、低級アルキルオキシ基、低級アルキルチオ
    基、低級アルキルオキシカルボニル基、カルボキシル
    基、シアノ基、アミノ基、低級アルカノイルオキシ基、
    低級アルカノイルアミノ基、低級アルキルスルホンアミ
    ド基、モノまたはジ低級アルキルアミノ基、フェニル置
    換低級アルキルアミノ基または不飽和低級アルキルオキ
    シ基を示し、 R6は低級アルキル基、シクロアルキル基、フェニル基
    （該フェニル基はハロゲン原子、低級アルキル基、水酸
    基及び低級アルキルオキシ基からなる群より選ばれた１
    〜２個の置換基によって置換されていてもよい。）又は
    複素環を示し、 ｎは２または３、ｍは０、１、２、３または４である］ で表わされる請求項１記載のピリミジンジオン誘導体。
  7. 【請求項７】下記一般式（７） ［式中Ａは−(CH2)m−、−Ｂ−(CH2)k−、−Ｄ−(CH2)l
    −、 を示し、 Ｂは酸素原子、硫黄原子、 を示し、 Ｄは を示し、 R1′及びR2′は互いに独立に水素原子、低級アルキルオ
    キシカルボニル基、不飽和低級アルキル基または低級ア
    ルキル基（該アルキル基の何れか１つの水素原子が水酸
    基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ
    基、低級アルキルオキシ基、低級アルカノイルオキシ
    基、ベンゾイルオキシ基、ハロゲン原子または低級アル
    キルオキシ基により置換されたベンゾイルオキシ基、フ
    ェニル基、ハロゲン原子または低級アルキルオキシ基に
    より置換されたフェニル基若しくは低級アルキルオキシ
    カルボニル基からなる群より選ばれた置換基によって置
    換されていてもよい。）を示し、 R3及びR4は互いに独立に水素原子又は低級アルキル基を
    示し、 X1及びX2は互いに独立に、水素原子、−CO−R6、ハロゲ
    ン原子、低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル
    基、水酸基、低級アルキルオキシ基、低級アルキルチオ
    基、低級アルキルオキシカルボニル基、カルボキシル
    基、シアノ基、アミノ基、低級アルカノイルオキシ基、
    低級アルカノイルアミノ基、低級アルキルスルホンアミ
    ド基、モノまたはジ低級アルキルアミノ基、フェニル置
    換低級アルキルアミノ基または不飽和低級アルキルオキ
    シ基を示し、 X3は水素原子、ニトロ基、メチル基またはシアノ基を示
    し、 R5は水素原子、低級アルカノイル基、低級アルキルスル
    ホニル基又は低級アルキル基を示すか、R1′とR5が連結
    してアルキレン鎖となることにより複素環構造を形成し
    てもよく、 R6は低級アルキル基、シクロアルキル基、フェニル基
    （該フェニル基はハロゲン原子、低級アルキル基、水酸
    基及び低級アルキルオキシ基からなる群より選ばれた１
    〜２個の置換基によって置換されていてもよい。）また
    は複素環を示し、ｎは２または３、ｍは０、１、２、３
    または４、ｋは２、３または４、ｌは０、１、２、３ま
    たは４である］ で表わされることを特徴とする請求項１記載のピリミジ
    ンジオン誘導体。
  8. 【請求項８】下記一般式（８） ［式中Ａは−(CH2)m−、−Ｂ−(CH2)k−、−Ｄ−(C
    H2)l−、 を示し、 Ｂは酸素原子、硫黄原子、 を示し、 Ｄは を示し、 R1及びR2′は互いに独立に水素原子、低級アルキルオ
    キシカルボニル基、不飽和低級アルキル基または低級ア
    ルキル基（該アルキル基の何れか１つの水素原子が水酸
    基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ
    基、低級アルキルオキシ基、低級アルカノイルオキシ
    基、ベンゾイルオキシ基、ハロゲン原子または低級アル
    キルオキシ基により置換されたベンゾイルオキシ基、フ
    ェニル基、ハロゲン原子または低級アルキルオキシ基に
    より置換されたフェニル基若しくは低級アルキルオキシ
    カルボニル基からなる群より選ばれた置換基によって置
    換されていてもよい。）を示し、 R3及びR4は互いに独立に水素原子又は低級アルキル基を
    示し、 X1及びX2は互いに独立に、水素原子、−CO−R6、ハロゲ
    ン原子、低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル
    基、水酸基、低級アルキルオキシ基、低級アルキルチオ
    基、低級アルキルオキシカルボニル基、カルボキシル
    基、シアノ基、アミノ基、低級アルカノイルオキシ基、
    低級アルカノイルアミノ基、低級アルキルスルホンアミ
    ド基、モノまたはジ低級アルキルアミノ基、フェニル置
    換低級アルキルアミノ基または不飽和低級アルキルオキ
    シ基を示し、 X3は水素原子、ニトロ基、メチル基またはシアノ基を示
    し、 R5′は水素原子、低級アルカノイル基、低級アルキルス
    ルホニル基又は低級アルキル基を示し、 R6は低級アルキル基、シクロアルキル基、フェニル基
    （該フェニル基はハロゲン原子、低級アルキル基、水酸
    基及び低級アルキルオキシ基からなる群より選ばれた１
    〜２個の置換基によって置換されていてもよい。）又は
    複素環を示し、 ｎは２または３、ｍは０、１、２、３または４、ｋは
    ２、３または４、ｌは０、１、２、３または４である］ で表わされることを特徴とする請求項１記載のピリミジ
    ンジオン誘導体。
  9. 【請求項９】請求項１〜８のいずれかに記載のピリミジ
    ンジオン誘導体の薬学的に許容される酸付加塩。
  10. 【請求項１０】下記一般式（９） ［式中X1及びX2は互いに独立に、水素原子、−CO−R6、
    ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲン置換低級アル
    キル基、水酸基、低級アルキルオキシ基、低級アルキル
    チオ基、低級アルキルオキシカルボニル基、カルボキシ
    ル基、シアノ基、アミノ基、低級アルカノイルオキシ
    基、低級アルカノイルアミノ基、低級アルキルスルホン
    アミド基、モノまたはジ低級アルキルアミノ基、フェニ
    ル置換低級アルキルアミノ基または不飽和低級アルキル
    オキシ基を示し、 R6は低級アルキル基、シクロアルキル基、フェニル基
    （該フェニル基はハロゲン原子、低級アルキル基、水酸
    基及び低級アルキルオキシ基からなる群より選ばれた１
    〜２個の置換基によって置換されていてもよい。）又は
    複素環を示す］ で表わされる化合物と、 下記一般式（10） ［式中R1″及びR2は互いに独立に水素原子、低級アルキ
    ルオキシカルボニル基、不飽和低級アルキル基または低
    級アルキル基（該アルキル基の何れか１つの水素原子が
    水酸基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルア
    ミノ基、低級アルキルオキシ基、低級アルカノイルオキ
    シ基、ベンゾイルオキシ基、ハロゲン原子または低級ア
    ルキルオキシ基により置換されたベンゾイルオキシ基、
    フェニル基、ハロゲン原子または低級アルキルオキシ基
    により置換されたフェニル基若しくは低級アルキルオキ
    シカルボニル基からなる群より選ばれた置換基によって
    置換されていてもよい。）を示すか、R1″とR2が連結し
    てアルキレン鎖となることにより複素環構造を形成して
    もよく、 R3及びR4は互いに独立に水素原子又は低級アルキル基を
    示し、 X3は水素原子、ニトロ基、メチル基またはシアノ基を示
    し、 ｎは２または３、ｋは２、３または４である］ で表わされる化合物とを、脱水縮合剤の共存下に反応さ
    せることを特徴とする請求項２記載のピリミジンジオン
    誘導体の製造法。
  11. 【請求項１１】下記一般式（11） ［式中X1及びX2は互いに独立に、水素原子、−CO−R6、
    ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲン置換低級アル
    キル基、水酸基、低級アルキルオキシ基、低級アルキル
    チオ基、低級アルキルオキシカルボニル基、カルボキシ
    ル基、シアノ基、アミノ基、低級アルカノイルオキシ
    基、低級アルカノイルアミノ基、低級アルキルスルホン
    アミド基、モノまたはジ低級アルキルアミノ基、フェニ
    ル置換低級アルキルアミノ基または不飽和低級アルキル
    オキシ基を示し、 R6は低級アルキル基、シクロアルキル基、フェニル基
    （該フェニル基はハロゲン原子、低級アルキル基、水酸
    基及び低級アルキルオキシ基からなる群より選ばれた１
    〜２個の置換基によって置換されていてもよい。）又は
    複素環を示し、 Y2はハロゲン原子を示す］ で表わされる化合物と、 下記一般式（12） ［式中Ａ″は−Ｂ″−(CH2)k−又は を示し、 Ｂ″は酸素原子、硫黄原子又は を示し、 R1及びR2は互いに独立に水素原子、低級アルキルオキシ
    カルボニル基、不飽和低級アルキル基または低級アルキ
    ル基（該アルキル基の何れか１つの水素原子が水酸基、
    モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、
    低級アルキルオキシ基、低級アルカノイルオキシ基、ベ
    ンゾイルオキシ基、ハロゲン原子または低級アルキルオ
    キシ基により置換されたベンゾイルオキシ基、フェニル
    基、ハロゲン原子または低級アルキルオキシ基により置
    換されたフェニル基若しくは低級アルキルオキシカルボ
    ニル基からなる群より選ばれた置換基によって置換され
    ていてもよい。）を示すか、R1とR2が連結してアルキレ
    ン鎖となることにより複素環構造を形成してもよく、 R3及びR4は互いに独立に水素原子又は低級アルキル基を
    示し、 X3は水素原子、ニトロ基、メチル基またはシアノ基を示
    し、 R5は水素原子、低級アルカノイル基、低級アルキルスル
    ホニル基又は低級アルキル基を示すか、R1とR5が連結し
    てアルキレン鎖となることにより複素環構造を形成して
    もよく、 ｎは２または３、ｋは２、３または４である］ で表わされる化合物とを反応させることを特徴とする請
    求項４記載のピリミジンジオン誘導体の製造法。
  12. 【請求項１２】下記一般式（13） ［式中Ａ′は−(CH2)m−、−Ｂ′−(CH2)k−又は を示し、 Ｂ′は酸素原子、硫黄原子又は を示し、 X1及びX2は互いに独立に、水素原子、−CO−R6、ハロゲ
    ン原子、低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル
    基、水酸基、低級アルキルオキシ基、低級アルキルチオ
    基、低級アルキルオキシカルボニル基、カルボキシル
    基、シアノ基、アミノ基、低級アルカノイルオキシ基、
    低級アルカノイルアミノ基、低級アルキルスルホンアミ
    ド基、モノまたはジ低級アルキルアミノ基、フェニル置
    換低級アルキルアミノ基または不飽和低級アルキルオキ
    シ基を示し、 R5′は水素原子、低級アルカノイル基、低級アルキルス
    ルホニル基又は低級アルキル基を示し、 R6は低級アルキル基、シクロアルキル基、フェニル基
    （該フェニル基はハロゲン原子、低級アルキル基、水酸
    基及び低級アルキルオキシ基からなる群より選ばれた１
    〜２個の置換基によって置換されていてもよい。）又は
    複素環を示し、 Y1はハロゲン原子または下記一般式（14）との反応の際
    に脱離基となりうる置換基を示し、 ｎは２または３、ｍは０、１、２、３または４、ｋは
    ２、３または４である］ で表わされる化合物と、 下記一般式（14） ［式中R1″及びR2は互いに独立に水素原子、低級アルキ
    ルオキシカルボニル基、不飽和低級アルキル基または低
    級アルキル基（該アルキル基の何れか１つの水素原子が
    水酸基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルア
    ミノ基、低級アルキルオキシ基、低級アルカノイルオキ
    シ基、ベンゾイルオキシ基、ハロゲン原子または低級ア
    ルキルオキシ基により置換されたベンゾイルオキシ基、
    フェニル基、ハロゲン原子または低級アルキルオキシ基
    により置換されたフェニル基若しくは低級アルキルオキ
    シカルボニル基からなる群より選ばれた置換基によって
    置換されていてもよい。）を示すか、R1″とR2が連結し
    てアルキレン鎖となることにより複素環構造を形成して
    もよく、 R3及びR4は互いに独立に水素原子又は低級アルキル基を
    示し、 X3は水素原子、ニトロ基、メチル基またはシアノ基を示
    し、 ｎは２または３である］ で表わされる化合物とを反応させることを特徴とする、
    請求項３記載のピリミジンジオン誘導体の製造法。
  13. 【請求項１３】下記一般式（15） ［式中Ａは−(CH2)m−、−Ｂ−(CH2)k−、−Ｄ−(CH2)l
    −、 を示し、 Ｂは酸素原子、硫黄原子、 を示し、 Ｄは− を示し、 R1及びR2は互いに独立に水素原子、低級アルキルオキシ
    カルボニル基、不飽和低級アルキル基または低級アルキ
    ル基（該アルキル基の何れか１つの水素原子が水酸基、
    モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、
    低級アルキルオキシ基、低級アルカノイルオキシ基、ベ
    ンゾイルオキシ基、ハロゲン原子または低級アルキルオ
    キシ基により置換されたベンゾイルオキシ基、フェニル
    基、ハロゲン原子または低級アルキルオキシ基により置
    換されたフェニル基若しくは低級アルキルオキシカルボ
    ニル基からなる群より選ばれた置換基によって置換され
    ていてもよい。）を示すか、R1とR2が連結してアルキレ
    ン鎖となることにより複素環構造を形成してもよく、 X1及びX2は互いに独立に、水素原子、−CO−R6、ハロゲ
    ン原子、低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル
    基、水酸基、低級アルキルオキシ基、低級アルキルチオ
    基、低級アルキルオキシカルボニル基、カルボキシル
    基、シアノ基、アミノ基、低級アルカノイルオキシ基、
    低級アルカノイルアミノ基、低級アルキルスルホンアミ
    ド基、モノまたはジ低級アルキルアミノ基、フェニル置
    換低級アルキルアミノ基または不飽和低級アルキルオキ
    シ基を示し、 R5は水素原子、低級アルカノイル基、低級アルキルスル
    ホニル基又は低級アルキル基を示すか、R1とR5が連結し
    てアルキレン鎖となることにより複素環構造を形成して
    もよく、 R6は低級アルキル基、シクロアルキル基、フェニル基
    （該フェニル基はハロゲン原子、低級アルキル基、水酸
    基及び低級アルキルオキシ基からなる群より選ばれた１
    〜２個の置換基によって置換されていてもよい。）又は
    複素環を示し、 ｎは２または３、ｍは０、１、２、３または４、ｋは
    ２、３または４、ｌは０、１、２、３または４である］ で表わされる化合物と 下記一般式（16） ［式中R3及びR4は互いに独立に水素原子又は低級アルキ
    ル基を示し、 X3は水素原子、ニトロ基、メチル基またはシアノ基を示
    し、 Y3はハロゲン原子または前記一般式（15）との反応の際
    に脱離基となりうる置換基を示す］ で表わされる化合物とを反応させることを特徴とする請
    求項１記載のピリミジンジオン誘導体の製造法。
  14. 【請求項１４】下記一般式（17） ［式中Ａは−(CH2)m−、−Ｂ−(CH2)k−、−Ｄ−(CH2)l
    −、 を示し、 Ｂは酸素原子、硫黄原子、 を示し、 Ｄは を示し、 R1′は水素原子、低級アルキルオキシカルボニル基、不
    飽和低級アルキル基または低級アルキル基（該アルキル
    基の何れか１つの水素原子が水酸基、モノ低級アルキル
    アミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルキルオキ
    シ基、低級アルカノイルオキシ基、ベンゾイルオキシ
    基、ハロゲン原子または低級アルキルオキシ基により置
    換されたベンゾイルオキシ基、フェニル基、ハロゲン原
    子または低級アルキルオキシ基により置換されたフェニ
    ル基若しくは低級アルキルオキシカルボニル基からなる
    群より選ばれた置換基によって置換されていてもよ
    い。）を示し、 X1及びX2は互いに独立に、水素原子、−CO−R6、ハロゲ
    ン原子、低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル
    基、水酸基、低級アルキルオキシ基、低級アルキルチオ
    基、低級アルキルオキシカルボニル基、カルボキシル
    基、シアノ基、アミノ基、低級アルカノイルオキシ基、
    低級アルカノイルアミノ基、低級アルキルスルホンアミ
    ド基、モノまたはジ低級アルキルアミノ基、フェニル置
    換低級アルキルアミノ基または不飽和低級アルキルオキ
    シ基を示し、 R5は水素原子、低級アルカノイル基、低級アルキルスル
    ホニル基又は低級アルキル基を示すか、R1′とR5が連結
    してアルキレン鎖となることにより複素環構造を形成し
    てもよく、 R6は低級アルキル基、シクロアルキル基、フェニル基
    （該フェニル基はハロゲン原子、低級アルキル基、水酸
    基及び低級アルキルオキシ基からなる群より選ばれた１
    〜２個の置換基によって置換されていてもよい。）又は
    複素環を示し、 ｍは０、１、２、３または４、ｋは２、３または４、ｌ
    は０、１、２、３または４である］ で表わされる化合物と 下記一般式（18） ［式中R3及びR4は互いに独立に水素原子又は低級アルキ
    ル基を示し、 X3は水素原子、ニトロ基、メチル基またはシアノ基を示
    す］ で表わされる化合物とを反応させることを特徴とする請
    求項５記載のピリミジンジオン誘導体の製造法。
  15. 【請求項１５】下記一般式（17） ［式中Ａは−(CH2)m−、−Ｂ−(CH2)k−、−Ｄ−(CH2)l
    −、 を示し、 Ｂは酸素原子、硫黄原子、 を示し、 Ｄは を示し、 R1′は水素原子、低級アルキルオキシカルボニル基、不
    飽和低級アルキル基または低級アルキル基（該アルキル
    基の何れか１つの水素原子が水酸基、モノ低級アルキル
    アミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルキルオキ
    シ基、低級アルカノイルオキシ基、ベンゾイルオキシ
    基、ハロゲン原子または低級アルキルオキシ基により置
    換されたベンゾイルオキシ基、フェニル基、ハロゲン原
    子または低級アルキルオキシ基により置換されたフェニ
    ル基若しくは低級アルキルオキシカルボニル基からなる
    群より選ばれた置換基によって置換されていてもよ
    い。）を示し、 X1及びX2は互いに独立に、水素原子、−CO−R6、ハロゲ
    ン原子、低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル
    基、水酸基、低級アルキルオキシ基、低級アルキルチオ
    基、低級アルキルオキシカルボニル基、カルボキシル
    基、シアノ基、アミノ基、低級アルカノイルオキシ基、
    低級アルカノイルアミノ基、低級アルキルスルホンアミ
    ド基、モノまたはジ低級アルキルアミノ基、フェニル置
    換低級アルキルアミノ基または不飽和低級アルキルオキ
    シ基を示し、 R5は水素原子、低級アルカノイル基、低級アルキルスル
    ホニル基又は低級アルキル基を示すか、R1′とR5が連結
    してアルキレン鎖となることにより複素環構造を形成し
    てもよく、 R6は低級アルキル基、シクロアルキル基、フェニル基
    （該フェニル基はハロゲン原子、低級アルキル基、水酸
    基及び低級アルキルオキシ基からなる群より選ばれた１
    〜２個の置換基によって置換されていてもよい。）又は
    複素環を示し、 ｍは０、１、２、３または４、ｋは２、３または４、ｌ
    は０、１、２、３または４である］ で表わされる化合物と 下記一般式（19） ［式中、R2′は水素原子、低級アルキルオキシカルボニ
    ル基、不飽和低級アルキル基または低級アルキル基（該
    アルキル基の何れか１つの水素原子が水酸基、モノ低級
    アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アル
    キルオキシ基、低級アルカノイルオキシ基、ベンゾイル
    オキシ基、ハロゲン原子または低級アルキルオキシ基に
    より置換されたベンゾイルオキシ基、フェニル基、ハロ
    ゲン原子または低級アルキルオキシ基により置換された
    フェニル基若しくは低級アルキルオキシカルボニル基か
    らなる群より選ばれた置換基によって置換されていても
    よい。）を示し、 R3及びR4は互いに独立に水素原子又は低級アルキル基を
    示し、 X3は水素原子、ニトロ基、メチル基またはシアノ基を示
    し、 ｎは２または３であり、 Y4はハロゲン原子または前記一般式（17）との反応の際
    に脱離基となりうる置換基を示す］ で表わされる化合物とを反応させることを特徴とする、
    請求項７記載のピリミジンジオン誘導体の製造法。
  16. 【請求項１６】下記一般式（20） ［式中Ａは−(CH2)m−、−Ｂ−(CH2)k−、−Ｄ−(C
    H2)l−、 を示し、 Ｂは酸素原子、硫黄原子、 を示し、 Ｄは を示し、 R2′は水素原子、低級アルキルオキシカルボニル基、不
    飽和低級アルキル基または低級アルキル基（該アルキル
    基の何れか１つの水素原子が水酸基、モノ低級アルキル
    アミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルキルオキ
    シ基、低級アルカノイルオキシ基、ベンゾイルオキシ
    基、ハロゲン原子または低級アルキルオキシ基により置
    換されたベンゾイルオキシ基、フェニル基、ハロゲン原
    子または低級アルキルオキシ基により置換されたフェニ
    ル基若しくは低級アルキルオキシカルボニル基からなる
    群より選ばれた置換基によって置換されていてもよ
    い。）を示し、 R3及びR4は互いに独立に水素原子又は低級アルキル基を
    示し、 X1及びX2は互いに独立に、水素原子、−CO−R6、ハロゲ
    ン原子、低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル
    基、水酸基、低級アルキルオキシ基、低級アルキルチオ
    基、低級アルキルオキシカルボニル基、カルボキシル
    基、シアノ基、アミノ基、低級アルカノイルオキシ基、
    低級アルカノイルアミノ基、低級アルキルスルホンアミ
    ド基、モノまたはジ低級アルキルアミノ基、フェニル置
    換低級アルキルアミノ基または不飽和低級アルキルオキ
    シ基を示し、 X3は水素原子、ニトロ基、メチル基またはシアノ基を示
    し、 R5′は水素原子、低級アルカノイル基、低級アルキルス
    ルホニル基又は低級アルキル基を示し、 R6は低級アルキル基、シクロアルキル基、フェニル基
    （該フェニル基はハロゲン原子、低級アルキル基、水酸
    基及び低級アルキルオキシ基からなる群より選ばれた１
    〜２個の置換基によって置換されていてもよい。）又は
    複素環を示し、 ｎは２または３、ｍは０、１、２、３または４、ｋは
    ２、３または４、ｌは０、１、２、３または４である］ で表わされる化合物と、 下記一般式（21） R1−Y4 …（21） ［式中R1は水素原子、低級アルキルオキシカルボニル
    基、不飽和低級アルキル基または低級アルキル基（該ア
    ルキル基の何れか１つの水素原子が水酸基、モノ低級ア
    ルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルキ
    ルオキシ基、低級アルカノイルオキシ基、ベンゾイルオ
    キシ基、ハロゲン原子または低級アルキルオキシ基によ
    り置換されたベンゾイルオキシ基、フェニル基、ハロゲ
    ン原子または低級アルキルオキシ基により置換されたフ
    ェニル基若しくは低級アルキルオキシカルボニル基から
    なる群より選ばれた置換基によって置換されていてもよ
    い。）を示し、 Y4はハロゲン原子または前記一般式（20）との反応の際
    に脱離基となりうる置換基を示す］ で表わされる化合物とを反応させることを特徴とする、
    請求項８記載のピリミジンジオン誘導体の製造法。
  17. 【請求項１７】請求項10〜16のいずれかに記載の製造法
    により得られたピリミジンジオン誘導体に酸を反応さ
    せ、薬学的に許容される酸付加塩とする過程を含むピリ
    ミジンジオン誘導体の薬学的に許容される酸付加塩の製
    造方法。
  18. 【請求項１８】請求項１〜８のいずれかに記載のピリミ
    ジンジオン誘導体を有効成分とする抗不整脈剤。
  19. 【請求項１９】請求項１〜８のいずれかに記載のピリミ
    ジンジオン誘導体の薬学的に許容される酸付加塩を有効
    成分とする抗不整脈剤。
  20. 【請求項２０】下記一般式（19） ［式中R2′は水素原子、低級アルキルオキシカルボニル
    基、不飽和低級アルキル基または低級アルキル基（該ア
    ルキル基の何れか１つの水素原子が水酸基、モノ低級ア
    ルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルキ
    ルオキシ基、低級アルカノイルオキシ基、ベンゾイルオ
    キシ基、ハロゲン原子または低級アルキルオキシ基によ
    り置換されたベンゾイルオキシ基、フェニル基、ハロゲ
    ン原子または低級アルキルオキシ基により置換されたフ
    ェニル基若しくは低級アルキルオキシカルボニル基から
    なる群より選ばれた置換基によって置換されていてもよ
    い。）を示し、 R3及びR4は互いに独立に水素原子又は低級アルキル基を
    示し、 X3は水素原子、ニトロ基、メチル基またはシアノ基を示
    し、 ｎは２または３であり、 Y4は請求項15に記載の一般式（17）の化合物との反応の
    際に脱離基となりうる置換基を示す （ただし、R3とR4が同時にブチル基でかつY4がトシル基
    である場合、及びY4がハロゲン原子でかつR2′が水素原
    子または低級アルキル基である場合を除く）］ で表わされることを特徴とする化合物。
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