KR920002307B1 - 피리미딘디온 유도체, 이것의 제조방법 및 이것을 함유하는 항 부정맥제 - Google Patents

피리미딘디온 유도체, 이것의 제조방법 및 이것을 함유하는 항 부정맥제 Download PDF

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구니오 산노헤
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미츠이 도아츠 가가쿠 가부시기가이샤
사와무라 하루오
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Abstract

내용 없음.

Description

피리미딘디온 유도체, 이것의 제조방법 및 이것을 함유하는 항 부정맥제
본 발명은 피리미딘디온 유도체 및 이것의 산부가염, 이것의 제조방법 및 이것을 함유하는 약제에 관한 것으로, 상기 화합물은 부정맥 및 심부전과 같은 심장 기능장애의 치료에 효과적이다.
부정맥의 발생기전은 매우 복잡하다. 자극형성의 이상 및 전도 시스템의 장애 또는 이것의 합병 등이 관련된 것으로 생각된다.
흥분전도의 장애에 있어서, 재진입 이론이 대표적이다.
부정맥 발생 조건중의 하나는 심장의 여러 부위에서 불응기가 불규칙적 이라는 것이다. 또한, 단방 봉쇄, 단축된 불응기, 전도의 지연, 선회운동의 존재등이 복잡하게 연류되어 있다.
통상적으로, 다양한 항부정맥약물이 부정맥을 치료하는데 사용되고 있다.
항부정맥약물은 그들의 작용방식에 따라 4가지군으로 분류된다.
즉, E.M. Vaughan Williama(Vaughan Williams E.M. : ＂Advances imn drug research, 9권＂, Harper N.J, Simmonds A.B. 편집, Academic Press, London, 1974; pp69-101)는 심근의 활동 전위에 대한 또는 활동 전위를 발생시키는 이온전류에 대한 항부정맥 약물의 작용에 따라 그들을 하기의 4가지 군으로 분류하였다.
[I군 : 나트륨 통로 봉쇄제]
본군의 약제는 나트륨 통로를 억제하는 데 유효하다. 그러나, 상기 약제는 정상적인 활동 전위의 보유시간에 영향을 미치지 않거나 매우 적게 영향을 미치고 나트륨 전류의 최대 상승속도(Vmax)을 감소시킨다. 이군에 속하는 항부정맥약물은 높은 항부정맥 활성을 가지고 있으나 동시에 심기능을 강하게 억제한다. 심부전 또는 저혈압 환자에게 투여할 때는 세심한 주의를 필요로 한다.
[II군 : β-수용체 봉쇄제]
프로프라놀롤이 대표적인 본군의 약제는 β-수용액 봉쇄 작용에 효과적이고, 교감신경이 관련된 부정맥 환자를 치료하는데 유용하다. 그러나, 상기 액제는 심기능의 억제, 기관지 천식 발작의 유발 및 저혈당성 발작의 유발과 같은 β-수용체 봉쇄 작용에 의한 부작용을 지니기 때문에 사용시 세심한 주의를 요한다.
[III군 : 활동전류의 보유시간 연장 약제]
본군의 약제는 심근의 활동전류의 보유시간을 상당히 연장시키고 효과적인 불응기를 연장시키는 데 유효하다. 재진입성 부정맥은 III군의 약제 작용에 의해 억제된다. III군의 약제는 아미오다론 및 브레틸륨을 포함한다. 그러나, 이러한 모든 약제는 심한 부작용을 유발하므로 사용시 세심한 주의를 요한다.
[IV군 : 칼슘 길항제]
본군의 약제는 칼슘 통로를 조절하고 동발결절의 자율성 항진 및 방결절이 재진입 사이클에 포함된 심실빈맥에 기인한 부정맥을 억제한다.
상기 항부정맥 약물중에서, III군 약제가 특히 중요하고 가장 효과적인 것으로 간주되며, 모든 증후중에서 가장 치명적인 심실성 부정맥에 효과적이라고 공지되어 있다.
항부정맥 약물로서 여러 약재들이 개발되고 사용되어 왔다. 발생기전에 복잡하고 장시간의 약제 투여를 필요로하는 부정맥 치료용의 이상적인 항부정맥약물에 대한 연구가 계속되어 왔다.
그러나, 만족할만한 결과를 달성하지 못했다. 따라서, 본 발명은 항부정맥 약물에 관한 현재의 상황을 고려하여 실시된 것이다.
즉, 본 발명의 목적은 III군의 항부정맥약물로서 유용한 신규화합물 및 그 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 심부전과 같은 심장 기능장애에 효과적인 신규 화합물 및 그 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 부정맥 및 심부전과 같은 심장 기능장애의 치료에 사용되는 유효성분으로서 상기 신규의 화합물을 포함한 약제를 제공하는 것이다.
전술한 문제점을 해결하기 위해 집중적인 연구를 하던 중에 본 발명자들은 하기 일반식(1)의 화합물 및 그 산부가염을 발견한 후, 상기 화합물들의 약리학적 특성을 연구하였다. 그 결과, 본 발명자들은 상기 화합물들이 심근 세포의 활동전위의 보유시간을 크게 연장시키고, 심실불응기를 크게 연장시키는 약리학적 특성을 지님을 발견하였다.
부가로, 본 발명자들은 본 발명의 화합물들이 심근 수축력을 증가시키고 심부전 치료제로서 유용하다는 것을 발견하였다.
본 발명의 화합물은 하기 일반식(1)의 화합물 및 그 산부가염이다. 특히, 상기 화합물은 바람직한 구체예로서 하기 실시예에 기술될 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, A는 -(CH2)m-, -B-(CH2)k-, -D-(CH2)ℓ-,
Figure kpo00002
또는
Figure kpo00003
이고; 여기에서 B는 산소원자 황원자,
Figure kpo00004
,
Figure kpo00005
또는
Figure kpo00006
,
Figure kpo00007
또는
Figure kpo00008
이고; R1과 R2는 각각 수소원자, 저급알킬옥사카르보닐기, 불포화 저급알킬기 또는 저급 알킬기이며, 상기 알킬기의 수소원자중에 어느 하나는 히드록시기, 저급 모노알킬 아미노기, 저급 디알킬아미노기, 저급알킬옥시기, 저급알카노일옥시기, 벤조일옥시기, 할로겐원자 또는 저급 알킬옥시기에 의해 치환된 페닐기 및 저급 알킬옥시카르보닐기로 이루어진 군중에서 선택된 기에 의해 치환가능하거나, R1과 R2는 결합되어 알킬렌 사슬을 형성함으로써 헤테로시클릭 구조를 이룰수도 있으며; R3와 R4는 각각 수소원자 또는 저급알킬기이고; X1과 X2는 각각 수소원자, -CO-R6, 할로겐원자, 저급알킬기, 할로겐-치환 저급알킬기, 히드록시기, 저급 알킬옥시기, 저급알킬티오기, 저급알킬옥시카르보닐기, 카르복실기, 시아노기, 아미노기, 저급알카노일옥시기, 저급알카노일 아미노기, 저급알킬설폰아니도기, 저급 모노- 또는 디-알킬아미노기, 페닐-치환 저급 알킬아미노기 또는 불포화 저급 알킬옥시기이고; X3는 수소원자, 니트로기, 메틸기 또는 시아노기이고; R5는 수소원자, 저급알카노일기, 저급알킬설포닐기 또는 저급알킬기이거나, R1과 R5는 결합되어 알킬렌 사슬을 형성함으로써 헤테로시클릭 구조를 이룰 수도 있으며; R6는 저급알킬기, 시클로알킬기, 페닐기 할로겐원자, 저급알킬기, 히드록시기 및 저급알킬옥시기로 이루어진 군중에서 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있음) 또는 헤테로시클릭 고리이고; n은 2 또는 3이고,; m은 0,1,2,3또는 4이고; k는 2,3 또는 4이고; 1은 0,1,2,3, 또는 4이다.
상기 일반식(1)에서, 불포화 저급 알킬기의 예에는 비닐, 알릴 및 프로파르길 기가 있다.
저급알킬기의 예에 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필 이소부틸, 3차-부틸기와 같은 1 내지 5개의 탄소원자를 지닌 또는 측쇄 알킬기가 있다.
히드록실기에 의해 치환된 저급 알킬기의 예에는 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 2-히드록시프로필 및 4-히드록시부틸기가 있다.
저급 디알킬 아미노기에 의해 치환된 저급 알킬기의 예에는 2-(디메틸 아미노)에틸, 2-(디에틸아미노)에틸 및 3-(디메틸아미노)프로필기가 있다.
저급알킬옥시기의 예에는 전술한 바와 같은 저급알킬기에 의해 치환된 산소원자가 있다.
저급 알카노일옥시기의 예에는 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 이소부티릴옥시 및 피발로일옥시기가 있다.
벤조일옥시기에 의해 치환된 저급알킬기의 예에는 2-벤조일옥시에틸, 3-벤조일 옥시프로필, 2-벤조일옥시프로필 및 2-벤조일옥시-1-메틸에틸기가 있다.
페닐기에 의해 치환된 저급알킬기의 예에는 벤질, 2-페닐에틸 및 3-페닐프로필기가 있다.
저급 알킬옥시카르보닐기 중의 저급 알킬기의 예에는 전술한 바와 같은 저급 알킬기가 있다.
할로겐원자의 예에는 불소, 염소, 브롬 및 요오드 원자가 있다.
할로겐-치환 저급 알킬기; 저급 알킬옥시기, 저급일카노일옥시기, 할로겐원자 또는 저급알킬옥시기에 의해 치환된 벤조일옥시기, 할로겐원자 또는 저급 알킬옥시기에 의해 치환된 페닐기 및 저급 알킬옥시 카르보닐기로 이루어진 군중에서 선택된 치환기에 의해 치환된 저급알킬기; 할로겐원자 또는 저급알킬 옥시기에 의해 치환된 벤조일옥시기; 및 할로겐원자 또는 저급알킬옥시기에 의해 치환된 페닐기에서 치환 부위는 아무런 제한이 없다.
저급 알킬티오기의 예에는 전술한 바와 같은 저급 알킬기에 의해 치환된 황원자가 있다.
저급 알카노일 아미노기의 예에는 아세틸아미노 및 프로피오닐 아미노기가 있다.
저급 알킬설폰아미도기의 예에는 메탄설폰아미도 및 에탄설폰 아미도기가 있다.
모노- 또는 디-저급 알킬아미노기의에는 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노 및 디에틸아미노기가 있다.
페닐기-치환 저급 알킬아미노기의 예에는 페닐기에 의해 부가로 치환(치환에 어떤 제한도 없음)된 전술한 알킬아미노기가 있다.
불포화 저급 알킬옥시기의 예에는 비닐옥시, 알릴옥시 및 프로파르길 옥시기가 있다.
R1과 R2또는 R1과 R5를 연결시키는 알킬 사슬의 예는 에틸렌 및 프로필렌 사슬이다.
저급알카노일기의 예에는 프로밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 및 피발로일기가 있다.
저급 알킬설포닐기의 예에는 메탄설포닐 및 에탄설포닐기가 있다.
시클로알킬기의 예에는 시클로펜틸 및 시클로 헥실기가 있다.
R6에 대한 헤테로시클릭기의 예에는 피리딜, 피라졸릴, 피리미디닐, 티에닐, 푸릴 및 피톨릴기가 있다.
R6에서 치환기에 의해 치환된 페닐기에서의 치환위치는 어떤 제한도 없다.
일반식(1)의 화합물에서 약학적 허용 산부가염에 사용된 ＂약학적 허용＂이라는 뜻은 사람에게 투여했을 때 뚜렷한 부작용이 없거나 독성이 없고 약학적 활성을 감소시키지 않는다는 것을 의미한다. 상기 산부가염은 해당 유리염기를 중화시킴으로써 생성된다.
상기 약학적 허용염을 생성하는 산의 예에는 유기산 또는 무기산, 예를 들면 염산, 브롬산, 인산, 황산, 질산, 메타설폰산, 말레산, 옥살산, 밀론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 젖산 및 벤젠 설폰산이 있다.
일반식(1)의 화합물의 구체적인 예는 다음과 같다 :
1. 1,3-디메틸-6-[2-(4-니트로아닐리노)에틸아미노]-2,4-(1H,3H)-피리미딘디온
2. 1,3-디메틸-6-[3-(4-니트로아닐리노)프로필아미노]-2,4-(1H,3H)-피리미딘디온
3. 1,3-디메틸-6-[4-(4-니트로페닐)피페라진-1-일]-2,4-(1H,3H)-피리미딘디온
4. 1,3-디메틸-6-[N-에틸-2-(4-니트로아닐리노)에틸아미노]-2,4-(1H,3H)-피리미딘디온
5. 1,3-디메틸-6-[2-(N-메틸-4-니트로아닐리노)에틸아미노]-2,4-(1H,3H)-피리미딘디온
6. 1,3-디메틸-6-[4-(4-니트로페닐)호모피페라진-1-일]-2,4-(1H,3H)-피리미딘디온
7. 1,3-디메틸-6-[2-(4-니트로벤질아미노)에틸-아미노]-2,4-(1H,3H)-피리미딘디온
8. 1,3-디메틸-6-[3-(4-니트로벤질아미노)프로필-아미노]-2,4-(1H,3H)-피리미딘디온
9. 1,3-디메틸-6-[4-(4-니트로벤질)피페라진-1-일]-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
10. 1,3-디메틸-6-[N-프로필-2-(4-니트로벤질아미노)에틸아미노)]-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
11. 1,3-디메틸-6-[2-(N-에틸)-4-니트로벤질아미노)에틸아미노]-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
12. 1,3-디메틸-6-{2-[N-(2-히드록시에틸)-4-니트로벤질아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
13. 1,3-디메틸-6-{2-[2-(4-니트로페닐)에틸아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
14. 1,3-디메틸-6-{3-[2-(4-니트로페닐)에틸아미노]프로필아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
15. 1,3-디메틸-6-{N-(2-히드록시에틸)-2-[2-(4-니트로페닐)에틸아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
16. 1,3-디메틸-6-{2-[N-에틸-2-(4-니트로페닐)에틸아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
17. 1,3-디메틸-6-{2-[N-(2-히드록시에틸)-2-(4-니트로-페닐)에틸아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
18. 1,3-디메틸-6-{4-[2-(4-니트로페닐)에틸]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
19. 1,3-디메틸-6-{4-[2-(4-니트로페닐)에틸]호모피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
20. 1,3-디메틸-6-{2-[N-(2-아세톡시에틸)-2-(4-니트로페닐)에틸아미노]에틸아미노}-2,4(1H,4H)-피리미딘디온
21. 1,3-디메틸-6-{2-[N-(3-히드록시프로필)-2-(4-니트로페닐)에틸아미노]에틸아미노}-2,4(1H,4H)-피리미딘디온
22. 1,3-디메틸-6-{2-[N-(3-벤조일옥시프로필)-2-(4-니트로페닐)에틸아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
23. 1,3-디메틸-6-{4-[2-(3-니트로페닐]에틸]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
24. 1,3-디메틸-6-{4-[2-(2-니트로페닐)에틸]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
25. 3-메틸-6-{4-[2-(4-니트로페닐)에틸]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
26. 1-메틸-6-{4-[2-(4-니트로페닐)에틸]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)피리미딘디온
27. 1,3-디에틸-6-{2-[N-(2-히드록시에틸)-2-(4-니트로페닐)에틸아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
28. 1,3-디이소프로필-6-{2-[N-(2-히드록시에틸)-2-(4-니트로페닐)에틸아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
29. 1,3-디메틸-6{2-[3-(4-니트로페닐)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
30. 1,3-디메틸-6-{3-[3-(4-니트로페닐)프로필아미노]프로필아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
31. 1,3-디메틸-6-{N-메틸-2-[3-(4-니트로페닐)-프로필아미노]에틸아미노]-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
32. 1,3-디메틸-6-{N-에틸-2-[3-(4-니트로페닐)-프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
33. 1,3-디메틸-6-{N-프로필-2-[3-(4-니트로페닐)-프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
34. 1,3-디메틸-6-{N-(2-히드록시에틸)-2-[3-(4-니트로페닐)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
35. 1,3-디메틸-6-{N-(2-히드록시프로필)-2-[3-(4-니트로페닐)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
36. 1,3-디메틸-6-{N-(2-히드록시-1-메틸에틸]-2-[3-(4-니트로페닐)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
37. 1,3-디메틸-6-{N-(2-아세톡시에틸)-2-[3-(4-니트로페닐)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
38. 1,3-디메틸-6-{N-메톡시카르보닐메틸-2-[3-(4-니트로페닐)프로필아미노]에틸아미노}-2,41H,3H)-피리미딘디온
39. 1,3-디메틸-6-{N-(2-페닐에틸)-2-[3-(4-(니트로페닐)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
40. 1,3-디메틸-6-{2-(N-메틸-3-(4-니트로페닐)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
41. 1,3-디메틸-6-{2-〈N-에틸-N-[3-(4-니트로페닐)프로필아미노〉에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
42. 1,3-디메틸-6-{2-[N-프로필-3-(4-니트로페닐)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
43. 1,3-디메틸-6-{2-[N-메틸에틸-3-(4-니트로페닐)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
44. 1,3-디메틸-6-{2-[N-부틸-3-(4-니트로페닐)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
45. 1,3-디메틸-6-{2-[N-(t-부틸-3-(4-니트로페닐)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
46. 1,3-디메틸-6-{2-〈N-(2-히드록시에틸)-N-[3-(4-니트로페닐)프로필]아미노〉에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
47. 1,3-디메틸-6-{2-[N-(3-히드록시프로필)-3-(4-니트로페닐)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
48. 1,3-디메틸-6-{2-[N-(2-히드록시-1-메틸에틸)-3-(4-니트로페닐)프로필아미노]에틸아미노}-2.4(1H,3H)-피리미딘디온
49. 1,3-디메틸-6-{2-[N-(2-히드록시프로필)-3-(4-니트로페닐)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
50. 1,3-디메틸-6-{2-[N-(4-히드록시부틸)-3-(4-니트로페닐)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
51. 1,3-디메틸-6-{2-[N-(2-아세톡시에틸)-3-(4-니트로페닐)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
52. 1,3-디메틸-6-{2-[N-(2-프로밀옥시에틸)-3-(4-니트로페닐)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
53. 1,3-디메틸-6-{2-[N-(2-프로피오닐옥시에틸)-3-(4-니트로페닐)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
54. 1,3-디메틸-6-{2-[N-(2-이소부티릴옥시에틸)-3,4-니트로페닐)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
55. 1,3-디메틸-6-{2-[N-(2-피발로일옥시에틸)-3-(4-니트로페닐)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
56. 1,3-디메틸-6-{2-[N-(2-아세톡시프로필)-3-(4-니트로페닐)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
57. 1,3-디메틸-6-{2-[N-(2-아세톡시-1-메틸에틸)-3-(4-니트로페닐)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
58. 1,3-디메틸-6-{2-[N-(2-벤조일옥시에틸)-3-(4-니트로페닐)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
59. 1,3-디메틸-6-{2-〈N-[2-플루오로벤조일옥시)에틸]-3-(4-니트로페닐)프로필아미노〉에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
60. 1,3-디메틸-6-{2-〈N-[2-(4-메톡시벤조일옥시)에틸]-3-(4-니트로페닐)프로필아미노〉에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
61. 1,3-디메틸-6-[2-〈N-[2-클로로벤조일옥시)에틸]-3-(4-니트로페닐)프로필아미노〉에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
62. 1,3-디메틸-6-{2-〈N-[2-(3,5-디메톡시벤조일옥시)에틸]-3-(4-니트로페닐)프로필아미노＞에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
63. 1,3-디메틸-6-{2-〈N-[2-(3,4-디브로모벤조일옥시)에틸]-3-(4-니트로페닐)프로필아미노＞에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
64. 1,3-디메틸-6-{2-[N-(2-메톡시에틸)-3-(4-니트로페닐)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
65. 1,3-디메틸-6-{2-[N-(2-프로필옥시에틸)-3-(4-니트로페닐)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
66. 1,3-디메틸-6-{2-[N-벤질-3-(4-니트로페닐)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
67. 1,3-디메틸-6-{2-[N-(4-메톡시벤질)-3-(4-니트로페닐)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
68. 1,3-디메틸-6-{2-[N-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(4-니트로페닐)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1,3H)-피리미딘디온
69. 1,3-디메틸-6-{2-[N-(2-클로로벤질)-3-(4-니트로페닐)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
70. 1,3-디메틸-6-{2-[N-(2-페닐에틸)-3-(4-니트로페닐)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
71. 1,3-디메틸-6-{2-[N-비닐-3-(4-니트로페닐)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
72. 1,3-디메틸-6-{2-[N-알릴-3-(4-니트로페닐)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
73. 1,3-디메틸-6-{2-[N-프로파르길-3-(4-니트로페닐)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
74. 1,3-디메틸-6-{2-[N-에톡시카르보닐메틸-3-(4-니트로페닐)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
75. 1,3-디메틸-6-{2-[N-t-부톡시카르보닐메틸-3-(4-니트로페닐)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
76. 1,3-디메틸-6-{2-[N-(2-메톡시카르보닐에틸-3-(4-니트로페닐)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
77. 1,3-디메틸-6-{N-메틸-2-[N-메틸-3-(4-니트로페닐)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
78. 1,3-디메틸-6-{N-에틸-2-[N-(2-히드록시에틸)-3-(4-니트로페닐)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
79. 1,3-디메틸-6-{2-〈N-에틸-N-[3-(3-니트로페닐)프로필]아미노〉에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
80. 1,3-디메틸-6-{2-[N-메톡시카르보닐-3-(4-니트로페닐)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
81. 1,3-디메틸-6-{2-[N-(t-부톡시카르보닐-3-(4-니트로페닐)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
82. 1,3-디메틸-6-{2-〈N-[2-메틸아미노)에틸-3-(4-니트로페닐)프로필아미노〉에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
83. 1,3-디메틸-6-{2-〈N-[2-(N,N-디메틸아미노)에틸]-3-(4-니트로페닐)프로필아미노〉에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
84. 1,3-디메틸-6-{2-〈N-[2-(N,N-디에틸아미노)에틸]-3-(2-니트로페닐)프로필아미노〉에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
85. 1,3-디메틸-6-{2-[N-(2-히드록시에틸)-3-(2-니트로페닐)프로필아미노〉에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
86. 1,3-디메틸-6-{4-[3-(4-(니트로페닐)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
87. 1,3-디메틸-6-{4-[3-(4-니트로페닐)프로필]호모피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
88. 3-메틸-6-{4-[3-(4-(니트로페닐)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
89. 1-프로필-6-{2-[N-(2-(히드록시에틸)-3-(4-니트로페닐)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
90. 6-{2-[N-에틸-3-(4-니트로페닐)프로필아미노]에틸아미노}-{1,3,5-트리메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
91. 6-{2-[N-(2-히드록시에틸)-3-(4-니트로페닐)프로필아미노]에틸아미노}-1,3,5-트로메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
92. 1,3-디메틸6-{2-[N-에틸-3-(4-니트로페닐)프로필아미노]에틸아미노}-5-니트로-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
93. 1,3-디메틸-6-{2-[N-(2-히드록시에틸)-3-(4-니트로페닐)프로필아미노]에틸아미노}-5-니트로-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
94. 1,3-디메틸-6-{2-[N-(메톡시카르보닐메틸)-3-(4-니트로페닐)프로필아미노]에틸아미노}-5-시아노-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
95. 1,3-디메틸-6-{2-[N-(2-히드록시에틸-3-(4-니트로페닐)프로필아미노]에틸아미노}-5-시아노-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
96. 1,3-디메틸-6-{2-[4-(4-니트로페닐)부틸아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
97. 6-{N-에틸-N＜2-4-(4-니트로페닐)부틸아미노]에틸＞아미노-1,3-디메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
98. 1,3-디메틸-6-{N-(2-히드록시에틸)-2-[4-(4-니트로페닐)부틸아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
99. 1,3-디메틸-6-{N-메톡시카르보닐메틸-2-{4-(4-니트로페닐)부틸아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
100. 1,3-디메틸-6-{2-[N-에틸-4-(4-니트로페닐)부틸아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
101. 1,3-디메틸-6-{2-[N-(t-에틸)-4-(4-니트로페닐)부틸아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
102. 1,3-디메틸-6-{2-[N-(2-히드록시에틸)-4-(4-니트로페닐)부틸아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
103. 1,3-디메틸-6-{2-[N-(3-히드록시프로필)-4-(4-니트로페닐)부틸아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
104. 1,3-디메틸-6-{2-[N-(2-아세톡시에틸)-4-(4-니트로페닐)부틸아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
105. 1,3-디메틸-6-{2-[N-(2-메톡시에틸)-4-(4-니트로페닐)부틸아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
106. 1,3-디메틸-6-{2-[N-벤질-4-(4-니트로페닐)부틸아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
107. 1,3-디메틸-6-{2-[N-알릴-4-(4-니트로페닐)부틸아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
108. 1,3-디메틸-6-{2-[N-에톡시카르보닐메틸-4-(4-니트로페닐)부틸아미노}에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
109. 1,3-디메틸-6-{N-메틸-2-[N-메틸-4-(4-니트로페닐)부틸아니노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
110. 1,3-디메틸-6-{2-〈N-[2-(N,N-디에틸아미노)에틸]-4-(4-니트로페닐)부틸아미노〉에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
111. 1,3-디메틸-6-{4-[4-(4-니트로페닐)부틸]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
112. 6-{2-[N-에틸-4-(4-니트로페닐)부틸아미노]에틸아미노}-1,3,5-트로메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
113. 1,3-디메틸-6-{2-[2-(4-니트로페녹시)에틸아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
114. 1,3-디메틸-6-{N-에틸-2-[2-(4-니트로페녹시)에틸아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
115. 1,3-디메틸-6-{4-[2-(4-니트로페녹시)에틸피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
116. 1,3-디메틸-6-{2-[3-(4-니트로페녹시)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
117. 1,3-디메틸-6-{N-에틸-2-[3-(4-니트로페녹시)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
118. 1,3-디메틸-6-{2-[N-에틸-3-(4-니트로페녹시)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
119. 1,3-디메틸-6-{2-[N-(2-히드록시에틸)-3-(4-니트로페녹시)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
120. 1,3-디메틸-6-{2-[N-(2-아세톡시에틸)-3-(4-니트로페녹시)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
121. 1,3-디메틸-6-{N-메틸-2-[N-메틸-3-(4-니트로페녹시)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
122. 1,3-디메틸-6-{4-[3-(4-니트로페녹시)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
123. 3-메틸-6-{4-[3-(4-니트로페녹시)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
124. 1,3-디메틸-6-{4-[3-(3-니트로페녹시)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
125. 1,3-디메틸-6-{4-[3-(2-니트로페녹시)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
126. 1,3-디메틸-6-{2-[4-(4-니트로페녹시)부틸아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
127. 1,3-디메틸-6-{N-[메틸-4-(4-니트로페녹시)부틸아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
128. 1,3-디메틸-6-{4-(4-니트로페녹시)부틸]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
129. 1,3-디메틸-6-{2-[N-에틸-2-(4-니트로페닐티오)에틸아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
130. 1,3-디메틸-6-{2-[N-(2-히드록시에틸)-3-(4-니트로페닐티오)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
131. 1,3-디메틸-6-{4-[3-(4-니트로페닐티오)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
132. 1,3-디메틸-6-{N-메틸-2-[N-메틸-4-(4-니트로페닐티오)부틸아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
133. 1,3-디메틸-6-{4-(4-니트로펜아실)피페라진-1-일]-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
134. 1,3-디메틸-6-{4-[2-(4-니트로벤조일)에틸]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
135. 1,3-디메틸-6-{N-메틸-2-{N-메틸-4-(4-니트로페닐티오)부틸아미노}에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
136. 1,3-디메틸-6-{4-[2-히드록시-2-(4-니트로페닐)에틸]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
137. 1,3-디메틸-6-{4-[2-(4-니트로벤조일옥시)에틸]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
138. 1,3-디메틸-6-{2-[N-에틸-3-(4-니트로벤조일옥시)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
139. 1,3-디메틸-6-[2-(4-니트로벤조일아미노)-에틸아미노]-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
140. 1,3-디메틸-6-{4-[2-(4-니트로벤조일아미노)-에틸]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
141. 1,3-디메틸-6-{4-[N-(4-니트로페닐)카르바모일메틸]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
142. 1,3-디메틸-6-{4-[N-(4-니트로페닐)카르바모일에틸]호모피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
143. 1,3-디메틸-6-{4-[3-(4-니트로아닐리노)-2-히드록시프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피라미딘디온
144. 1,3-디메틸-6-{4-〈4-[N-(4-니트로페닐)카르바모일]부틸〉피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
145. 1,3-디메틸-6-{N-메틸-2-[N-2-(4-니트로아닐리노)에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
146. 1,3-디메틸-6-{N-메틸-2-[N-(2-히드록시에틸)-2-(4-니트로아닐리노)에틸아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
147. 1,3-디메틸-6-{2-[N-에틸-2-(4-니트로아닐리노)에틸아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
148. 1,3-디메틸-6-{3-[N-프로필-2-(4-니트로아닐리노)에틸아미노]프로필아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
149. 1,3-디메틸-6-{N-메틸-2[N-메틸-2-(메틸-4-니트로아닐리노)에틸아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
150. 1,3-디메틸-6-{N-메틸-3-[N-메틸-2-(4-니트로아닐리노)에틸아미노]프로필아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
151. 1,3-디메틸-6-{2-[N-에틸-3-(4-니트로아닐리노)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
152. 1,3-디메틸-6-{2-[N-(2-히드록시에틸)-3-(4-니트로아닐리노)프로필아미노]프로필아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
153. 1,3-디메틸-6-{2-[N-메톡시카르보닐메틸-3-(4-니트로아닐리노)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
154. 1,3-디메틸-6-{4-[3-(4-니트로아닐리노)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
155. 1,3-디메틸-6-{4-[3-(N-메틸-4-니트로아닐리노)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
156. 1,3-디메틸-6-{4-[3-(N-프로필-4-니트로아릴리노)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
157. 1,3-디메틸-6-{4-[3-(N-메탄설포닐-4-니트로아닐리노)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
158. 1,3-디메틸-6-{4-[3-(N-에탄설포닐-4-니트로아닐리노)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
159. 1,3-디메틸-6-{4-[3-(N-아세틸-4-니트로아닐리노)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
160. 1,3-디메틸-6-{4-[3-(N-프로피오닐-4-니트로아닐리노)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
161. 1,3-디메틸-6-{2-〈[1-(4-니트로페닐)피페라진-4-일]아미노〉에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
162. 1,3-디메틸-6-{2-[4-(4-니트로페닐)피페라진-1-일]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
163. 1,3-디메틸-6-{3-[4-(4-니트로페닐)피페라진-1-일]프로필아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
164. 1,3-디메틸-6-{N-(2-히드록시에틸)-2-[4-(4-니트로페닐)피페라진-1-일]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
165. 1,3-디메틸-6-{N-메틸-2-[4-(4-니트로페닐)피페라진-1-일]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
166. 1,3-디메틸-6-{4-[3-(2-아세틸-4-니트로페닐)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
167. 1,3-디메틸-6-{2-[N-에틸-2-(2-(벤조일-4-니트로페닐)에틸아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
168. 1,3-디메틸-6-[4-(3-아세틸-4-니트로페닐)피페라진-1-일]-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
169. 1,3-디메틸-6-{4-[4-(2-아세틸-4-니트로페녹시)부틸]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
170. 1-메틸-6-{4-[3-(2-아세틸-4-니트로페녹시)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
171. 1,3-디메틸-6-{4-〈3-[2-니트로-4-(2-피리미딘카르보닐)페녹시]프로필〉피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
172. 1,3-디메틸-6-{2-[N-(2-히드록시에틸)-3-(4-벤조일-2-니트로페녹시)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
173. 1,3-디메틸-6-{4-[3-(2-아세틸-4-니트로아닐리노)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
174. 1,3-디메틸-6-{4-[3-(2-시클로펜탄카르보닐-4-니트로아닐리노)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
175. 1,3-디메틸-6-{4-〈3-[2-(2-클로로벤조일)-4-니트로아닐리노]프로필〉피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
176. 1,3-디메틸-6-{4-〈3-[2-(2-피리딘카르보닐)-4-니트로아닐리노]프로필〉피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
177. 1,3-디메틸-6-{4-〈3-[2-(4-피리딘카르보닐)-4-니트로아닐리노]프로필〉피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
178. 1,3-디메틸-6-{4-[3-(4-아세틸-2-니트로아닐리노)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
179. 1,3-디메틸-6-{4-[3-(4-프로파노일-2-니트로아닐리노)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
180. 1,3-디메틸-6-{4-[3-(4-벤조일-2-니트로아닐리노)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
181. 1,3-디메틸-6-{4-[3-(3-아세틸-4-니트로아닐리노)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
182. 1,3-디메틸-6-{2-[3-(4-아세틸-2-니트로아닐리노)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
183. 1,3-디메틸-6-{3-[N-(2-히드록시에틸)-3-(4-프로파노일)-2-니트로아닐리노)프로필아미노]프로필아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
184. 1,3-디메틸-6-{4-[3-(2-벤조일-4-니트로아닐리노)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
185. 3-메틸-6-{4-[3-(2-벤조일-R-니트로아닐리노)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
186. 1,3-디메틸-6-[N-에틸-2-[3-(2-포르밀-4-니트로아닐리노)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
187. 1,3-디메틸-6-{4-[3-(3-플루오로-4-니트로페녹시)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
188. 1,3-디메틸-6-{4-[3-(3-플루오로-4-니트로아닐리노)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
189. 1,3-디메틸-6-{4-[3-(3,5-디플루오로-4-니트로페녹시)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
190. 1,3-디메틸-6-{4-[3-(3,5-디플루오로-4-니트로아닐리노)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
191. 1,3-디메틸-6-{4-[3-(2-플루오로-4-니트로아닐리노)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
192. 1,3-디메틸-6-{2-[3-(2-메톡시-4-니트로페녹시)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
193. 1,3-디메틸-6-{3-[N-에틸-3-(3-트로플루오로메틸)-4-니트로아닐리노)프로필아미노]프로필아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
194. 1,3-디메틸-6-{2-[4-(2-아세틸옥시-4-니트로페녹시)부틸아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
195. 1,3-디메틸-6-{4-[3-(2-디메틸아미노-4-니트로아닐리노)프로필호모피페라진]-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
196. 1,3-디메틸-6-{2-[2-(2-디에틸아미노-4-니트로아닐노)에틸아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
197. 3-메틸-6-{2-[3-(2-히드록시-4-니트로페녹시)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
198. 1-에틸-6-{4-[3-(2-브로모-4-니트로아닐리노)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
199. 6-{4-[2-(2-에틸-4-니트로아니리노)에틸아미노]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
200. 1,3-디메틸-6-{4-[N-(3-플루오로-4-니트로페닐)카르바모일메틸]피페라진-1-일}2,4(1H,3H)-피리미딘디온
201. 1,3-디메틸-6-{2-[3-(2-에톡시-4-니트로페닐티오)프로필아미노]에틸아미노}-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
202. 1,3-디메틸-6-{4-[3-(2-에탄설폰아미도-4-니트로페녹시)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
203. 1,3-디메틸-6-{4-[2-(3-플루오로-4-니트로페닐)에틸]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
204. 1,3-디메틸-6-{2-[N-에틸-3-(3-플루오로-4-니트로페닐)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
205. 1,3-디메틸-6-{3-[N-(2-히드록시에틸)-4-(3,5-디플루오로-4-니트로페닐)프로필아미노]프로필아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
206. 1,3-디메틸-6-{2-[N-(2-에세톡시에틸)-3-(2-디메틸아미노-4-니트로페닐)에틸아미노]프로필아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
207. 1,3-디메틸-6-{2-[N-에틸-3-(2-에톡시-4-니트로페닐)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
208. 1,3-디메틸-6-{3-[N-(2-아세틸옥시에틸)-3-(2-에탄설폰아미도-4-니트로페닐)프로필아미노]프로필아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
209. 1,3-디메틸-6-[4-(3-메틸-4-니트로벤질)피페라진-1-일]-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
210. 1,3-디메틸-6-{2-[N-(2-히드록시에틸)-3-(3-메톡시-4-니트로페닐)프로필아미노]프로필아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
211. 1,3-디메틸-6-{2-[N-(3-벤조일옥시프로필)-3-(2-에톡시카르보닐-4-니트로페닐)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
212. 1,3-디메틸-6-{4-[3-(2-아세틸-4-니트로페녹시프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
213. 1,3-디메틸-6-{4-[3-(4-아세틸-2-니트로페녹시)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
214. 1,3-디메틸-6-{4-[3-(4-벤조일-2-니트로페녹시)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
215. 1,3-디메틸-6-{4-[3-(3-아세틸-4-니트로페녹시)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
216. 1,3-디메틸-6-{4-[3-(2-벤조일-2-니트로페녹시)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
217. 1,3-디메틸-6-{4-〈3-[2-(4-브로모벤조일)-4-니트로페녹시]프로필〉피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
218. 1,3-디메틸-6-{4-〈3-[2-(3-피라졸릴카르보닐)-4-니트로페녹시]프로필〉피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
219. 1,3-디메틸-6-{4-〈3-[2-(2-피리딘카르보닐)-4-니트로페녹시]프로필〉피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
220. 1,3-디메틸-6-{4-〈3-[2-(3-피리딘카르보닐)-4-니트로페녹시]프로필〉피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
221. 1,3-디메틸-6-{4-〈3-[2-(4-피리딘카르보닐)-4-니트로페녹시]프로필〉피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
222. 1,3-디메틸-6-{4-〈3-[2-(2-피리미디닐카르보닐)-4-니트로페녹시]프로필〉피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
223. 1,3-디메틸-6-{4-[2-(2-아세틸-4-니트로페녹시)에틸]피페라진-1-일}-2,491H,3H)-피리미딘디온
224. 1,3-디메틸-6-{4-[2-(2-벤조일-4-니트로페녹시)에틸]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
225. 1,3-디메틸-6-{4-〈2-(4-브로모벤조일)-4-니트로페녹시)에틸]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
226. 1,3-디메틸-6-{4-[2-(3-아세틸-4-니트로페닐)에틸]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온227. 1,3-디메틸-6-{4-[2-(2-니트로-4-아세틸)에틸]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
228. 1,3-디메틸-6-{4-[2-(2-니트로-4-벤조일)에틸]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
229. 1,3-디메틸-6-{4-〈3-[2-(2-히드록시벤조일)-4-니트로페녹시)프로필〉피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
230. 1,3-디메틸-6-{4-〈3-[2-(2-클로로벤조일)-4-니트로페녹시)프로필〉피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
231. 1,3-디메틸-6-{4-〈3-[4-니트로-2-(2-피리딘카르보닐)페닐티오]프로필〉피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
232. 3-메틸-6-{4-[3-(4-니트로-2-벤조일페녹시)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
233. 1,3-디메틸-6-{2-[3-(2-벤조일-4-니트로페녹시)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
234. 1,3-디메틸-6-{2-[N-에틸-3-(4-벤조일-2-니트로페녹시)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
235. 1,3-디메틸-6-{4-[2-(2-벤조일-4-니트로페닐)티오)에틸]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
236. 1,3-디메틸-6-{4-(2-벤조일-4-니트로페닐)피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
237. 1,3-디메틸-6-{3-[4-니트로-2-(3-피리딘카르보닐)페닐아미노)프로필아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
238. 1,3-디메틸-6-{3-(2-벤조일-4-니트로페닐아미노)프로필아미노-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
239. 1,3-디메틸-6-[2-벤조일-4-니트로페닐아미노)에틸아미노]-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
240. 1,3-디메틸-6-{2-[4-니트로-2-(3-피리딘카르보닐)페닐아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
241. 1,3-디메틸-6-{4-[2-(2-벤조일-4-니트로페닐)에틸]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
242. 1,3-디메틸-6-{4-[(2-벤조일-R-니트로페닐)메틸]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
243. 1,3-디메틸-6-{2-[(2-벤조일-4-니트로페닐)메틸아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
244. 1,3-디메틸-6-{4-[3-(4-벤조일-4-니트로페닐)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
245. 1,3-디메틸-6-{4-[2-(4-벤조일-2-니트로페닐)에틸]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
246. 1,3-디메틸-6-{4-[3-(3-메틸-4-니트로페닐옥시)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
247. 1,3-디메틸-6-{4-[3-(4-클로로-2-니트로페닐옥시)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
248. 1,3-디메틸-6-{4-[3-(2-클로로-4-니트로페닐옥시)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
249. 1,3-디메틸-6-{4-[3-(4-메탄설폰아미도-2-니트로페닐옥시)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
250. 1,3-디메틸-6-{4-[3-(4-아세트아미도-2-니트로페닐옥시)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
251. 1,3-디메틸-6-{4-[3-(2-히드록시-5-니트로페닐옥시)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
252. 1,3-디메틸-6-{4-[3-(2-아릴옥시-5-니트로페닐옥시)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
253. 1,3-디메틸-6-{4-[3-(4-메틸티오-2-니트로페닐옥시)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
254. 1,3-디메틸-6-{4-〈3-[2-(α-히드록시벤질)-4-니트로페닐옥시)프로필〉피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
255. 1,3-디메틸-6-{4-[3-(3-트리플루오로메틸-4-니트로페닐옥시)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
256. 1,3-디메틸-6-{4-[3-(2-메톡시카르보닐-4-니트로페닐옥시)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
257. 1,3-디메틸-6-{4-[3-(2-카르복시-4-니트로페닐옥시)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
258. 1,3-디메틸-6-{4-[3-(2-아미노-4-니트로페닐옥시)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
259. 1,3-디메틸-6-{4-[3-(4-메톡시카르보닐-2-니트로페닐옥시)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
260. 1,3-디메틸-6-{4-[3-(2-시아노-4-니트로페닐옥시)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
261. 1,3-디메틸-6-{4-[3-(2-시아노-4-니트로페닐아미노)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
262. 1,3-디메틸-6-{4-[3-(2-클로로-4-니트로페닐아미노)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
263. 1,3-디메틸-6-{4-[3-(2-메톡시-5-니트로페닐옥시)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
264. 1,3-디메틸-6-{4-[3-(2-알릴옥시-4-니트로페닐옥시)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
265. 1,3-디메틸-6-{4-[3-(2-히드록시-4-니트로페닐옥시)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
266. 1,3-디메틸-6-{4-[3-(2-벤질아미노-4-니트로페닐옥시)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
267. 1,3-디메틸-6-{4-[3-(2-메톡시-4-니트로페닐옥시)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
268. 1,3-디메틸-6-{4-[3-(2,6-디클로로-4-니트로페닐옥시)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
상기 일반식(1)에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은 페닐 및 피리미딘디온부가 최소한 2개의 질소 원자를 포함하고 있는 알킬 사슬을 주로 함유한 구조에 의해 연결되어 있는 기본 골격을 가지고 있다. 상기 기본 골격 구조가 약학적 효과를 나타낸다고 간주된다.
즉, 상기 일반식(1)로 표시된 화합물을 하기 부정맥 병리 모델로 적용시켰을 때, 모든 화합물은 유효성을 나타내었다.
[심방 전동 모델]
A.L.Goldberger등(International Journal of Cardiology, 13, 47-55, 1986)의 방법에 따라 성숙한 잡종개들을 펜토바르비탈나트륨(30mg/kg,정맥내)으로 마취시켜 심방 전동 모델 동물들에게 본 발명의 화합물들을 0.1 내지 10mg/kg 정맥내 투여하여 심방 전동 모델에 대한 효과를 조사하였다. 그 결과, 본 발명의 모든 화합물들이 심방전동에 치료효과를 갖고 있음을 확인하였다.
[심실 박동 급속 모델]
성숙한 잡종개들을 펜토바르비탈나트륨(30mg/kg,정맥내)으로 마취시켰다. 인공 호흡하에 4번째의 늑간 공간에서 좌측개흉술을 실시하여 왼쪽의 앞쪽하강 관상동맥을 심방부속지의 경계에 결찰시켰다.
그후, Lynch의 방법 (Journal of Cardiovascular Pharmacology, 6, 1132-1141, 1984)에 따라 심실 박동급속을 유도하여 심실 박동급속 모델동물들을 준비했다.
상기 모델 동물들에게 본 발명의 화합물을 0.1 내지 3mg/kg 정맥내 투여했을 때 본 발명의 화합물이 심실 박동급속에 치료 효과가 있음이 확인되었다.
본 발명의 화합물은 심방전동 모델 및 심실 박동급속 모델같은 부정맥 병리 모델에 뚜렷한 치료 효과를 가지고 있어 부정맥의 치료 및 예방에 유용하다.
또한, 심장기능에 대한 본 발명의 화합물의 효과 실험하여 하기 결과를 얻었다; 잡종개(체중 : 8-15kg)를 펜토바르비탈나트륨(30mg/kg,정맥내)으로 마취시켰다. 마이크로센서 카테테르를 각 동물의 경동맥을 통해 좌심실내로 삽입하여 좌심실의 내부압의 일차 미분값(dp/dt)과 심전도을 기록했다. 본 발명의 화합물을 개에게 투여(1mg/kg)하여 dp/dt의 변화치와 심전도를 조사하였다.
그 결과, 본 발명의 화합물 dp/dt 최대치를 상당히 증가시키고, 심전도상의 QTc를 상당히 연장시켰다.
결과적으로, 본 발명의 화합물은 항부정맥 작용을 가지고 특히 III군의 항부정맥약물로서 유용함이 확인되었다. 또한 dp/dt 최대치가 증가된 것으로부터, 본 발명의 화합물이 심장 수축력을 증가시키고 따라서, 심부전치료제로서 유용하다는 것이 입증되었다.
상술한 바와 같이 일반적으로 대부분의 부정맥 환자들은 심장기능에 장애를 나타낸다. 예를 들면, I군 또는 II군으로 분류되는 항부정맥약물을 상기 환자에게 투여할 경우, 심장수축력을 감소(심장기능을 억제하는 작용)시킬 뿐만 아니라 다소의 항부정맥 작용을 나타내기 때문에 사용시 상당한 주의가 요구된다. (Eivind S.Ploatous, Journal of Cardiovascular Pharmacology, 8(3), 459, 1986).
대조적으로, 상술한 바와 같이 본 발명의 화합물은 항부정맥 작용 뿐 아니라, dp/dt 최대치를 상당히 증가시키는 심장 수축력 증가 작용을 갖는다. 따라서, 본 발명의 화합물은 심장기능이 부진한 부정맥 환자에게 만족스러운 결과를 제공할 것으로 기대된다.
본 발명에 의한 일반식(1)의 화합물을 제조하는 방법의 대표적인 예가 후술될 것이나, 이 예들이 본 발명의 범위를 제한시키는 것은 아니다.
상술된 일반식(1)의 화합물들중에서 하기 일반식(2)의 화합물은 단계(a)를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure kpo00009
상기식에서, R1＂와 R2는 각각 수소원자, 저급 알킬옥시 카르보닐, 불포화 저급 알킬 또는 저급 알킬기(상기 알킬기의 수소원자중에서 하나는 히드록시, 저급 모노 알킬아미노, 저급 디알킬아미노, 저급 알킬옥시, 저급 알카노일옥시, 벤조일옥시기; 할로겐원자 또는 저급 알킬옥시기에 의해 치환된 벤조일옥시기; 페닐기; 할로겐원자 또는 저급 알킬옥시기에 의해 치환된 페닐기; 및 저급 알킬옥시 카르보닐기로 이루어진 군중에서 선택된 치환기에 의해 치환될 수 있음)이거나, R1＂과 R2는 알킬렌 사슬을 만들도록 결합되어 헤테로 시클릭 구조를 형성할 수 있고; X1, X2, R2,R3,R4, k 및 n은 일반식(1)에서 정의된 바와 같다.
단계(a) :
하기 일반식(9)의 화합물과 하기 일반식(10)의 화합물을 적당한 용매를 사용한 용액 또는 적당한 분산제를 사용한 현탁액중에서 탈수 축합제의 존재하에 반응(Applilcation of Mitunobu reaction : O. Mitunoby Synthesis 1-28, 1981)시켜 일반식(2)의 화합물을 제조한다.
Figure kpo00010
Figure kpo00011
상기식에서 x1, X2, R2, R3, R4, X3, n 및 k는 일반식(1)에서 정의한 바와 같고; R1＂은 일반식(2)에서 정의된 바와 같다.
상기 반응은 반응에 사용된 용매 또는 분산제의 환류온도 또는 그 이하에서 실시된다. 예를 들면, 반응온도는 -10 내지 -80℃이다.
본 발명에 사용되는 탈수 축합제의 예에는 에테르 결합 형성에 통상적으로 사용되는 여러 가지 탈수 축합제가 포함된다. 그들중에서 디네틸아조디카르복실레이트와 트리페닐 포스핀의 혼합축합제가 바람직하게 사용된다.
반응에 불활성이라면, 어떠한 용매 또는 분산제도 본 반응에 사용될 수 있다. 예를 들면, 테트라히드로푸란, 디메틸 포름아미드, 클로로포름, 디클로로메탄 또는 디옥산이 사용될 수 있다.
일반식(1)의 화합물들중에서 하기 일반식(4)의 화합물은 하기단계(b)를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다 :
Figure kpo00012
상기식에서, A＂는 -B＂(CH2)K- 또는
Figure kpo00013
이고; B＂는 산소원자, 황원자 또는 -N-이고; R5는 수소원자, 저급알카노일, 저급 알킬 설포닐 또는 저급 알킬기이거나, R1와 R는 알킬렌사슬을 형성하도록 결합되어 헤테로 시클릭 구조를 형성하고; k는 2,3 또는 4이고; X1, X2, R1, R2, R3, R4, X3및 n은 일반식(1)에서 정의한 바와 같다.
[단계 (b)]
하기 일반식(11)의 화합물과 하기 일반식(12)의 화합물을 용매없이 혼합하거나 적당한 용매중에 용해시키거나 적당한 분산제를 사용하여 현탁시킴으로써 반응시켜 일반식(4)의 화합물을 제조한다 :
Figure kpo00014
Figure kpo00015
상기식에서, Y2는 할로겐원자이고; X1, X2, R1, R2, R3, R4, X3및 n은 일반식(1)에서 정의한 바와 같고; A＂는 일반식(4)에서 정의한 바와 같다.
본 반응은 실온 내지 반응 혼합물의 환류 온도내에서 실시된다. 예를 들면, 반응온도는 20 내지 150℃이다.
본 반응은 염기가 존재하는 반응 혼합물에서 더욱 바람직하게 실시될 수 있다.
용매 또는 분산제는 본 반응에 대해 불활성인한 어느 것이든 본 반응에 사용될 수 있다. 예를 들면, 알코올(예 : 메탄올 및 에탄올), 테트라히드로푸란, 디메틸포름 아미드, 클로로포름, 디클로로메탄, 디옥산, 벤젠 및 디메틸 설폰옥사이드가 사용될 수 있다. 또한, 본 반응을 촉진하는데 유용한 염기의 예는 트리에틸아민, 피리딘, 탄산칼륨, 탄산나트륨 및 수산화나트륨이다.
일반식(1)의 화합물들중에서 하기 일반식(3)의 화합물은 하기 단계(C)의 방법으로 제조될 수 있다.
Figure kpo00016
상기식에서, A'는 -(CH2)m-, -B'-(CH2)k- 또는
Figure kpo00017
이고; B'은 산소원자, 황원자 또는
Figure kpo00018
이고; R5은 수소원자, 저급 알카노일, 저급 알킬설포닐 또는 저급 알킬기이고(그러나 R1＂과 함께 헤테로 시클릭 구조를 형성하지는 않음); m은 0,1,2,3 또는 4이고; k는 2,3 또는 4이고; R1＂은 일반식(2)에서 정의한 바와 같고; R2, R3, R4, X1, X2, X3및 n은 일반식(1)에서 정의한 바와 같다.
[단계 (C)]
하기 일반식(13)의 화합물과 하기 일반식(14)의 화합물을 용매없이 혼합하거나 적당한 용매 존재하에 용해시키거나 적당한 분산제를 사용하여 현탁시킴으로써 반응시켜 일반식(3)의 화합물을 제조한다 :
Figure kpo00019
Figure kpo00020
상기식에서, Y1은 할로겐원자 또는 일반식(14)의 화합물과의 반응에서 제거될 수 있는 치환기이고; X1, X2, R2, R3, R4, X3및 n은 일반식(1)에서 정의한 바와 같고; A' 일반식(3)에서 정의한 바와 같고; R1＂은 일반식(2)에서 정의한 바와 같다.
본 반응은 실온 내지 반응 혼합물의 환류온도 내에서 실시된다. 예를 들면, 반응온도는 20 내지 170℃가 바람직하다.
본 반응은 염기가 존재하는 반응 혼합물에서 더욱 바람직하게 실시된다.
용매 또는 분산제가 본 발명에 불활성인한 본 반응에 비제한적으로 사용될 수 있다. 예를 들면, 단계(b)에서 예시된 것중 어느 하나를 사용할 수 있다.
또한, 본 반응을 촉진하는 데 효과적인 염기의 예에는 단계(b)에서 예시한 염기기가 있다.
일반식(1)의 화합물은 또한 하기단계(d)를 포함한 방법으로 제조될 수 있다:
[단계 (d)]
하기 일반식(15)의 화합물과 하기 일반식(16)의 화합물을 용매 없이 혼합하거나 적당한 용매를 사용하여 용해시키거나 적당한 분산제를 사용하여 현탁시킴으로써 반응시켜 일반식(1)의 화합물을 제조한다 :
Figure kpo00021
Figure kpo00022
상기식에서, A, X1, X2, R1, R2, R3, R4, X3및 n은 일반식(1)에서 정의한 바와 같고; Y3는 할로겐원자 또는 일반식(15)의 화합물과 반응시 제거되는 치환기이다. 본 반응은 실온 내지 반응 혼합물의 환류온내에서 실시될 수 있다. 예를 들면, 반응 온도는 20 내지 150℃가 바람직하다.
본 반응은 염기가 존재하는 반응 혼합물중에서 더 바람직하게 실시된다.
용매 또는 분산제가 본 반응에 불활성인 것이면 어떤 것이든 본 반응에 사용될 수 있다. 예를 들면, 단계(b)에서 예시된 것중 하나를 사용할 수 있다.
또한, 본 반응을 촉진하는데 유용한 염기는 단계(b)에서 예시된 것을 사용할 수 있다.
일반식(1) 화합물들중에서, 하기 일반식(5)의 화합물은 하기단계(e)를 포함한 방법에 의해 제조될 수 있다 :
Figure kpo00023
상기식에서, A는 -(CH2)m-, -B-(CH2)k-, -D-(CH2)ℓ-,
Figure kpo00024
또는
Figure kpo00025
이고; B는산소원자 황원자,
Figure kpo00026
,
Figure kpo00027
또는
Figure kpo00028
이고; D는 또는
Figure kpo00029
,
Figure kpo00030
또는
Figure kpo00031
이고; R1＂은 수소원자, 저급알킬옥시 카르보닐, 불포화저급 알킬 또는 저급 알킬기(상기 알킬기의 수소원자 중에서 어느 하나는 히드록시, 저급 모노알킬 아미노, 저급 디알킬아미노, 저급 알킬옥시, 저급 알카노일옥시, 벤조일옥시기; 할로겐원자 또는 저급 알킬옥시기로 치환된 벤조일 옥시기; 페닐기; 할로겐원자 또는 저급알킬옥시기로 치환된 페닐기; 및 저급 알킬옥시 카르보닐기로 이루어진 군중에서 선택된 치환기에 의해 치환될 수 있음)이거나 R1은 R와 함께 알킬렌 사슬을 만들도록 결합되어 헤테로 시클릭 구조를 형성하지만 헤테로 시클릭구조를 형성하기 위해 다른 부위중 어느것과는 결합되지는 않고; R5는 수소원자, 저급알카노일, 저급알킬설포닐 또는 저급알킬기이고; X1, X2, X3, R3와 R4는 일반식(1)에서 정의된 바와 같다.
[단계 (e)]
하기 일반식(17)의 화합물과 하기 일반식(18)의 화합물을 용매없이 혼합하거나 적당한 용매를 사용하여 용해시키거나 적당한 분산제를 사용하여 현탁시킴으로써 반응시켜 일반식(5)의 화합물을 제조한다 :
Figure kpo00032
Figure kpo00033
상기식에서, X1, X2, R3, R4및 X3는 일반식(1)에서 정의한 바와 같고; A와 R1＂은 일반식(5)에서 정의한 바와 같다.
본 반응은 실온 내지 반응 혼합물의 합류온도 내에서 실시된다.
예를 들면, 반응온도는 20℃ 내지 180℃가 바람직하다.
또한, 본 반응은 산 촉매가 존재하는 반응 혼합물중에서 실시되는 것이 더 바람직하다.
본 반응에 불활성이면, 어떤 용매 또는 분산제든지 본 반응에 사용될 수 있다.
예를 들면, 단계(b)에 예시된 것중에서 하나를 사용할 수 있다. 또한, 상술한 산 촉매의 예에는 P-톨루엔설폰산 및 산성이온 교환 수지(예를 들면, AmberlistR(Rhome ＆amp; Hass, 미합중국, 예를 들어 Amberlist 15
Figure kpo00034
))가 있다.
일반식(1)의 화합물들중에서 하기 일반식(7)의 화합물은 하기-단계(f)를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다 :
Figure kpo00035
상기식에서, A는 -(CH2)m-, -B-(CH2)k-, -D-(CH2)ℓ-,
Figure kpo00036
또는
Figure kpo00037
이고; B는 산소원자, 황원자,
Figure kpo00038
,
Figure kpo00039
는
Figure kpo00040
이고; D는
Figure kpo00041
,
Figure kpo00042
또는
Figure kpo00043
이고; R1'과 R2'은 각각 수소원자, 저급 알킬옥시 카르보닐, 불포화 저급알킬 또는 저급알킬기(상기 알킬기의 수소원자중에서 어느 하나는 히드록시, 저급 모노알킬아미노, 저급디알킬아미노, 저급알킬옥시, 저급알카노일옥시, 벤조일옥시기; 할로겐원자 또는 저급알킬옥시기에 의해 치환된 벤조일옥시기; 페닐기; 할로겐원자 또는 저급알킬옥시기에 의해 치환된 페닐기; 및 저급알킬옥시카르보닐기로 이루어진 군중에서 선택된 치환기에 의해 치환될 수 있음)이고; R5는 수소원자, 저급알카노일, 저급알킬설포닐 또는 저급알킬기이거나, R1'는 R5는 알킬렌 사슬을 만들도록 결합되어 헤테로시클릭구조를 형성하고; X1, X2, X3, R3, R4, m,k,l 및 n은 일반식(1)에서 정의한 바와 같다.
[단계 (f)]
일반식(17)의 화합물과 하기 일반식(19)의 화합물을 단계(C)에서와 동일한 방법으로 처리하여 일반식(7)의 화합물을 제조한다 :
Figure kpo00044
상기식에서, R2'은 수소원자, 저급알킬옥시카르보닐, 불포화저급알킬 또는 저급알킬기(상기 알킬기의 수소원자중에서 어느 하나는 히드록시, 저급모노알킬아미노, 저급디알킬아미노, 저급알킬옥시, 저급알카노일옥시 및 벤조일옥시기; 할로겐원자 또는 저급알킬옥시기에 의해 치환된 벤조일옥시기; 페닐기 할로겐원자 또는 저급알킬옥시기에 의해 치환된 페닐기; 및 저급알킬옥시카르보닐기로 이루어진 군중에서 선택된 치환기에 의해 치환될 수 있음)이지만, R1'와 결합되어 헤테로시클릭 고리를 형성하지는 않고; R3, R4, X3, 및 n은 일반식(1)에서 정의한 바와 같고; Y4는 할로겐원자 또는 일반식(17)의 화합물과의 반응에서 제거될 수 있는 치환기이다.
상기 일반식(1)의 화합물 중에서, 하기일반식(8)의 화합물은 하기 단계(g)를 포함한 방법에 의해 제조될 수 있다 :
Figure kpo00045
상기식에서 A＂'은 -(CH2)m-, -B＂'-(CH2)k-, -D-(CH2)ℓ-,
Figure kpo00046
또는
Figure kpo00047
이고; B＂'은 산소 원자 황원자,
Figure kpo00048
,
Figure kpo00049
또는
Figure kpo00050
이고; D는
Figure kpo00051
,
Figure kpo00052
또는
Figure kpo00053
이고; R＂'과 R52각각 수소원자, 저급 알킬옥시 카르보닐, 불포화 저급알킬 또는 저급알킬기(상기 알킬기의 수소원자중에서 어느 하나는 히드록시, 저급 모노알킬아미노, 저급알킬옥시, 저급알카노일옥시 및 벤조일옥시기; 할로겐원자 또는 저급알킬옥시기에 의해 치환된 벤조일옥시기; 페닐기; 할로겐원자 또는 저급알킬옥시기에 의해 치환된 페닐기; 및 저급알킬옥시카르보닐기로 이루어진 군중에서 선택된 페닐기; 및 저급알킬옥시카르보닐기로 이루어진 군중에서 선택된 치환기에 의해 치환될 수 있음)이고; R1＂'은 R2또는 R5'을 포함한 다른 부위에 결합하지 않고; R5'은 일반식(3)에서 정의한 바와 같고; X1, X2, A, R3, R4및 n은 일반식(1)에서 정의한 바와 같다.
[단계 (g)]
하기 일반식(20)의 화합물과 하기 일반식(21)의 화합물을 단계(C)에서와 동일한 방법으로 처리하여 일반식(8)의 화합물을 제조한다 :
Figure kpo00054
Figure kpo00055
상기식에서 A＂', R2'및 R1＂은 일반식(8)에서 정의한 바와 같고; X1, X2, X3, R3, R4및 n은 일반식(1)에서 정의한 바와 같고; Y4는 할로겐원자 또는 상기 일반식(20)의 화합물과의 반응에서 제거될 수 있는 치환기이다.
또한, 상기 제조단계에 사용될 수 있는 화합물들에서의 Y1, Y3및 Y4에 대한 이탈기인 치환기의 예에는 p-톨루엔 설포닐옥시기 같은 아릴설포닐옥시기 및 메탄설포닐옥시기 같은 알킬설포닐옥시기가 있다.
R1, R1', R1＂, R1＂', R2, R2', R5및 R51사이의 관계는 하기와 같이 요약할 수 있다.
R1은 R2또는 R5에 결합되어 헤테로시클릭 구조를 형성할 수 있다. R1'은 R5에만 결합될 수 있다. R1＂은 R2에만 결합될 수 있다. R1＂',R2'및 R51은 다른 부위와 결합을 형성하지 않아 헤테로시클릭 구조를 만들지 않는다.
R1, R1', R1＂, R1＂', R2및 R2'와 R5및 R5'은 상기 관계를 제외하고는 유사하게 정의된다.
일반식(18)의 화합물은 하기 단계(h)를 포함한 방법에 의해 제조될 수 있다 :
[단계 (h)]
일반식(16)의 화합물과 2-아미노 에탄올을 상기 단계(d)에서와 같은 방법으로 처리하여 하기 일반식(22)의 화합물을 제조할 수 있다 :
Figure kpo00056
상기식에서, X3, R3및 R4는 일반식(1)에서 정의한 바와 같다.
산출된 화합물을 메탄설포닐클로라이드, P-톨루엔설포닐클로라이드 등을 사용하여 설폰화시키거나, 티오닐클로라이드 또는 포스포러스 트리브로마이드을 사용하여 할로겐화시킨다. 얻어진 화합물을 수산화나트륨 또는 수소화나트륨과 같은 염기 존재하에, 실온 또는 가열하에서 아세토니트릴, 클로로포름, 벤젠디메틸 설폰옥사이드 및 메탄올과 같은 용매중에서 혼합하여 일반식(18)의 화합물을 제조한다.
일반식(1)의 화합물의 약학적 허용 산 부가염은 일반식(1)은 화합물을 물 또는 유기용매 또는 그들의 혼합물중에서, 예를 들면 암산, 브롬산, 인산, 황산, 아세트산, 시트르산, 말레산, 푸마르산, 옥살산 도는 메탄설폰산과 같은 시트르산, 말레산, 푸마르산, 옥살산 또는 메탄 설폰산과 같은 무기 또는 유기산과 반응시켜 제조될 수 있다.
본 발명에 의한 일반식(1)의 화합물과 그 산 부가염은 부정맥과 심부전 같은 심장기능장애 환자를 치료하는데 사용되며, 그 투여량 및 투여형태는 활성성분으로 사용되는 본 발명의 화합물의 특성 및 치료환자의 증후에 따라 다르다. 예를 들면, 성인의 경우, 10 내지 1,000mg/일, 바람직하게는 10-500mg/일을 정제, 과립제, 산제, 현탁제 및 캅셀제와 같은 형태로 경구 투여되거나, 좌약, 주사제, 주입제, 흡입제, 고약과 같은 형태로 비경구 투여할 수 있다. 특히, 정맥 주사의 경우 성인에 대한 일일 주사 투여량은 1 내지 1,000mg, 바람직하게는 1 내지 300mg이다.
본 발명의 약학적 조성물의 제조방법은 비수성 주사제를 제조하기 위해 본 발명의 화합물을 면실유, 옥수수유, 땅콩유, 올리브유 등으로 이루어진 군중에서 선택된 적당량의 오일에 용해시키는 방법; 수성 주사제를 제조하기 위해 본 발명의 화합물을 적당한 계면활성제 존재하에 물중에 현탁시키거나 유화시키는 방법; 또는 본 발명의 화합물을 유당, 셀룰로오즈, 옥수수 전분 등과 혼합한 후, 마지막으로 마그네슘 스테아레이트와 혼합하여 정제를 제조하는 방법을 포함한다. 그러나 본 발명의 제형은 상술된 방법 이외의 통상 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 유용한 항부정맥 약물 및 심부전 치료제를 제공할 수 있다.
하기 실시예들은 본 발명을 보다 상세히 설명하기 위한 것이며, 본 발명을 제한하지는 않는다.
[실시예 1]
1,3-디메틸-6-[4-(4-니트로페닐)피페라진-1-일]-2,4-(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 1)의 제조 :
Figure kpo00057
먼저, 4-플루오로니트로벤젠(0.36ml), 중탄산나트륨(1g) 및 1,3-디메틸-6-(피페라진-1-일)-2,4-(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 2; 0.5g)을 디메틸설폭사이드(5ml)에 첨가한 후, 3시간 동안 100℃에서 반응시켰다. 그후, 반응물을 물(50ml)에 쏟아 붓고 클로로포름으로 추출했다.
다음에, 클로로포름 추출물을 물로 세척한 후, 건조(무수황산마그네슘)하고 사용한 용매를 감압하에 증류제거 시켰다. 산출된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=40 : 1, 부피비)로 정제하여 1,3-디메틸-6-[4-(4-니트로페닐)피페라진-1-일]-2,4-(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 1; 0.44g)을 수득했다.
수득한 결정 상태의 화합물 1의 분석 결과;
융점 : 249-250℃
Figure kpo00058
: 1700,1660,1610, 1530, 1340, 840
NMR(d6-DMSO), δppm : 8.13, 6.98(dx2,2Hx2), 5.23(s,1H), 3.23, 3.36(Sx2,2Hx2), 3.0(m,8H)
원소분석치 : (C16H19N5O4)
계산치(％) : C:55,65, H: 5.55, N: 20.28
실측치(％); C:55.35, H:5.76, N: 20.46
[실시예 2]
1,3-디메틸-6-[4-(4-니트로벤질)피페라진-1-일}-2,4-(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 3)의 제조 :
Figure kpo00059
먼저, 4-니트로벤질 브로마이드(0.48g), 1,3-디메틸-6-(피페라진-1-일)-2,4-(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 2; 0.5g) 및 트리에틸아민(0.5ml)을 이소프로판올(5ml)에 현탁시켜 환류하에 8시간동안 가열했다.
그후, 반응 혼합물을 감압하에 증류시켜 용매를 제거하고 잔류물을 클로로포름에 용해시킨 후 물로 세척했다. 세척된 유기층을 건조(무수황산나트륨)시킨 후, 감압하에 증류시켜 용매를 제거했다.
잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=50:1 내지 20/1, 부피비)로 정제하여 1,3-디메틸-6-[4-(4-니트로벤질)피페라진-1-일]-2,4-(1H,3H)-피리미딘디온(0.88g)을 수득했다.
수득한 피리미딘디온 유도체의 분석 결과;
NMR(CDCl3) δppm:2.6(m,2H), 3.0(m,2H), 3.22, 3.34(Sx2,3Hx2), 3.36(s,2H), 5.14(s,1H), 7.55, 8.17(dx2, 2Hx2).
상기 피리미딘디온 유도체를 통상적인 방법에 의해 옥살산/메탄올 용액으로 처리하여 1,3-디메틸-6-[4-(4-니트로벤질)피페라진-1-일]-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 3)를 수득했다.
수득한 결정상태의 화합물 3의 분석 결과 :
융점 : 211-212℃(분해)
Figure kpo00060
: 2950,1720,1670,1650,1620,1520,1360,760
원소분석치 : [C17H21N5O4. (COOH)2]
계산치(％) : C :50.78, H:5.16, N:15.58
실측치(％) : C:50.70, H:5.44, N:15.77
[실시예 3]
1,3-디메틸-6-{2-〈N-에틸-N-[3-(4-니트로페닐)프로필]아미노〉에틸아미노}-2,4-(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드(화합물 4)의 제조 :
Figure kpo00061
(1) 1,3-디메틸-6-[2-(p-툴루엔설포닐옥시)에틸아미노]-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(화합물의 5)의 제조 :
먼저, 2-아미노에탄올(35.0g)을 90℃로 가열한 후, 오일배스에서 꺼내어 거기에 6-클로로-1,3-디메틸-2,4-(1H,3H)-피리미딘디온(50.0g)을 첨가해 반응시켰다. 반응온도을 90 내지 110℃로 유지하면서 상기 첨가를 실시했다. 첨가완결후, 반응 혼합물을 10분간 교반하고 300ml의 디옥산/메탄올(10/1 부피비)을 거기에 첨가했다. 그 후, 혼합물을 밤새 방치했다. 얻어진 결정을 소량의 디옥산으로 세척한 후, 건조하여 백색 결정 상태의 1,3-디메틸-6-(2-히드록시에틸아미노)-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(49.0g)을 수득했다.
상술한 백색 결정(49.0g)을 함유하는 피리딘 현탁액(200ml)을 -5℃로 냉각시킨 후 p-톨루엔 설포닐클로라이드(40.0g)을 반응온도가 5℃ 이하가 되도록 유지하면서 첨가했다. 반응 혼합물의 현탁액의 완전히 사라지도록 p-톨루엔설포닐 클로라이드(51.0g)을 부가로 첨가했다.
반응 혼합물을 탄산칼륨(70g)의 포함한 빙수(1.5ℓ)에 쏟아부어 밤새 방치했다.
얻어진 결정을 여과 수집한 후 물로 세척하고 감압하에 건조시켜 황색결정 상태의 1,3-디메틸-6-[2-(p-툴루엔설포닐옥시)에틸아미노]-2,4-(1H,3H)-피리미딘디온(혼합물 5; 50.5g)을 수득했다.
수득한 결정 상태의 화합물 5의 분석 결과;
융점 : 146.0-149.0℃
Figure kpo00062
: 3270,1682,1615,1550,1480,1435,1360,1190,1178,1010,903,780
(2) 6-(1-아지리디닐)-1,3-디메틸-2,4-(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 6)의 제조.
상기에서 제조된 화합물 5(47.2g)을 포함하고 있는 무수디메틸 설폭사이드 용액(150ml)에 수소화나트륨(광유중의 60％ 분산액, 6.24g)을 실온에서 서서히 첨가했다. 얻어진 액체 혼합물을 실온에서 5시간동안 격력하게 교반한 후 냉각했다. 소량의 물을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 그 후, 혼합물을 탄산칼륨(70g)을 포함하고 있는 물(1ℓ)에 쏟아붓고 200ml의 클로로포름으로 3회 추출했다. 유기층을 합하여 건조(무수황산나트륨) 및 농축시킨 후, 에테르(300ml)를 첨가했다. 그 후, 혼합물을 밤새 방치했다. 밤새 방치하여 침전된 담황색 결정을 여과수집하여 에테르로 세척한 후, 감압하에 건조시켜 6-(1-아지리디닐)-1,3-디메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 6; 15.2g)을 수득했다.
수득한 결정상태의 화합물 6의 분석 결과;
융점 : 126.0-126.5℃
Figure kpo00063
: 1705,1650,1612,1470,1440,1305,1160,783,490
1H-NMR(CDCl3), δppm:2.34(s,4H), 3.35(s,3H), 3.56(s,3H), 5.25(s,1H)
(3) 1,3-디메틸-6-{2-〈N-에틸-N-[3-(4-니트로페닐)프로필]아미노〉에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드(화합물 4)의 제조 :
클로로포름(5ml)에 N-에틸-N-[3-(4-니트로페닐)프로필]아민(화합물 7; 1.28g)과 6-(1-아지리디닐)-1,3-디메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 6; 1.11g)을 용해시켜 얻어진 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 그후, 10mg의 Amberlist 15(Rohm ＆amp; Haas Co. 제품)를 잔류물(농축물)에 첨가하여 80℃에서 1시간 가열했다.
얻어진 반응 혼합물을 에틸아세테이트(20ml)에 용해시키고, 여과하여 Amberlist를 제거했다. 그 후, n-헥산(30ml)을 여과물에 첨가했다.
용액을 밤새 방치하여 침전된 담황색 결정을 여과 수집했다. 에테르로 세척한 후, 결정을 감압하에 건조시켜 1,3-디메틸-6-N-에틸-[3-(4-니트로페닐)프로필]아미노-에틸아미노-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(2.20g)을 수득했다.
상기 생성물을 아세테이트와 n-헥산으로부터 재결정한 후, 여과 세척 및 건조시켜 담황색 결정(1.85g)을 수득했다.
수득한 결정형태의 피리미딘디온 유도체의 분석 결과 :
Figure kpo00064
: 3310,2940,1692,1620,1600 1545,1515,1345,1205,770,755
1H-NMR(CDCl3), δppm : 1.07(t,3H,J=7.5Hz), 1.90(m,2H), 2.17-3.27(m,10H), 33.7(s,3H), 3.44(s,3H), 4.90(s,1H), 5.64(brs,1H), 7.47(m,2H), 8.30(m,2H)
원소분석치 : (C19H27N5O4)
계산치(％) : C; 58.60, H; 6.99, N; 17.98
실측치(％) : C; 58.61, H; 7.41, N; 17.57
부가로, 에틸아세테이트와 n-헥산으로부터 재결정한 담황색 결정을 통상의 방법에 의해 염산/메탄올로 처리하여 비정질 분말인 1,3-디메틸 6-{2-〈N-에틸-N-[3-(4-니트로페닐)프로필]아미노〉에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로 클로라이드(화합물 4)를 수득했다.
화합물 4(비정질 분말)의 분석 결과 :
Figure kpo00065
: 3450,1705,1608,1513,1345
원소분석치 : (as C19H27N5O4·HCl)
계산치(％) : C; 53.58, H; 6.63, N; 16.44, Cl; 8.33
실측치(％) : C; 53.11, H; 6.81, N; 16.12, Cl; 7.95
[실시예 4]
1,3-디메틸-6-{2-〈N-(2-히드록시에틸)-N-[3-(4-니트로페닐)프로필]아미노〉에틸아미노}-2,4-(1H,3H)피리미딘디온 푸마레이트(화합물 8)의 제조 :
Figure kpo00066
Figure kpo00067
(1) N-(2-히드록시에틸)-N-[3-(4-니트로페닐)프로필]아민(화합물 9)의 제조 :
3-(4-니트로페닐)프로필 p-톨루엔 설포네이트(37.5g), 아미노에탄올(125g) 및 디옥산(65ml)의 혼합물의 90 내지 100℃에서 3시간 동안 교반하에 가열했다. 그 후, 혼합물을 감압하에 증류하여 용매를 제거시키고 잔류물을 클로로포름(800ml)에 용해시킨 후, 물(1ml)로 세척했다. 세척한 유기층을 또한 0.5N 수산화나트륨 용액과 물로 세척한 후, 건조(무수황산나트륨)했다. 건조한 유기층을 감압하에 증류하여 용매를 제거한 후, 잔류물을 벤젠/헥산(2/1부피비)으로부터 재결정시켰다.
산출된 결정을 여과수집하고, 세척 및 건조시켜 N-(2-히드록시에틸)-N-[3-(4-니트로페닐)프로필]아민(화합물 9; 21g)을 수득했다.
수득한 결정형태의 화합물 9의 분석 결과 :
융점 : 80.5-81℃
(2) 1,3-디메틸-6-{2-〈n-(2-히드록시에틸)-N-[3-(4-니트로페닐)프로필]아미노〉에틸아미노}-2.4(1H,3H)-피리미딘디온 푸마레이트(화합물 8)의 제조 :
메탄올(350ml)에 실시예 3-(1)에서 합성한 1,3-디메틸-6-[2-(p-톨루엔설포닐옥시)에틸아미노]-2,4-(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 5; 23.2g)을 용해시킨 후, 수산화나트륨(2.76g)을 서서히 첨가했다. 혼합물을 50 내지 60℃에서 1시간동안 교반한 후, 용매를 증류제거했다. 그 후, 클로로포름(120ml)을 잔류물에 첨가하여 불용성 물질을 여과 제거했다.
여과물에 N-(2-히드록시에틸)-N-[3-(4-니트로페닐)프로필]-아민(화합물 9; 17g)과 0.66g의 p-톨루엔설폰산(0.66g)을 첨가한 후 감압하에 증류시켜 용매를 제거했다.
용매가 없는 잔류물을 가열하여 80℃에서 1시간동안 교반했다. 클로로포름(480ml)에 용해시킨 후, 반응 혼합물을 0.5N 염산(300ml)로 2회 추출했다. 그 후, 탄산칼륨을 추출물(염산용액)에 첨가하여 추출물을 알칼리성으로 만든 액체 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반했다. 얻어진 결정을 여과 수집했다. 결정을 건조시키고 에탄올로부터 재결정하여 여과 수집한 후, 세척 및 건조시켜 1,3-디메틸-6-{2-〈N-(2-히드록시에틸)-N-[3-(4-니트로페닐)프로필]아미노〉에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(22.1g)을 수득했다.
수득한 결정형태의 피리미딘디온 유도체의 분석 결과 :
융점 : 117.5-118.5℃
1H-NMR(CDCl3), δppm : 1.86(m,2H), 2.48-3.00(m,11H), 3.00-3.26(m,2H), 3.27(s,3H), 3.39(s,3H), 3.71(m,2H), 4.78(s,1.H), 6.06(m,1H), 7.38(d,2H), 8.18(d,2H).
상기 피리미딘디온 유도체를 통상의 방법으로 푸마르산/메탄올 용액으로 처리하여 1,3-디메틸-6-{2-〈N-(2-히드록시에틸)-N-[3-(4-니트로페닐)프로필]아미노〉에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 푸마레이트(화합물8)을 수득했다.
수득한 결정 형태의 화합물 8의 분석 결과 :
융점 : 152.5-153.5℃
Figure kpo00068
: 3400,2960,1700,1630,1600,1555,1520,1450,1355,1250,1070,990,780
(3)1,3-디메틸-6-{2-〈N-(히드록시에틸)-N-[3-(4-니트로페닐)프로필]아미노〉에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드(화합물 8')의 제조 :
1,3-디메틸-6-{2-〈N-(2-히드록시에틸)-N-[3-(4-니트로페닐)프로필]아미노〉에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 8에서 유리됨) (2.6g)을 가열하여 메탄올(26ml)에 용해시킨 후,혼합물의 온도을 40℃로 유지하면서, 13％(w/w)의 HCl/메탄올 용액(2.7ml)을 적가했다.
혼합물을 얼음위에서 냉각한 후, 밤새 방치했다. 형성된 결정을 여과 수집한 후, 진공건조하였다.
1,3-디메틸-6-{2-〈N-(2-히드록시에틸)-N-[3-(4-니트로페닐)프로필]아미노〉에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드(화합물 8')를 수득했다.
수득한 결정체 8'의 분석 결과 :
융점 : 172-174℃
Figure kpo00069
: 3230,1640,1605,1540,1340,1240
[실시예 5]
1,3-디메틸-6-{4-[2-(2-니트로페닐)-에틸]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 10)의 제조 :
Figure kpo00070
(1) 2-(2-니트로페닐)에틸 브로마이드(화합물 11)의 제조 :
먼저, 2-(2-니트로페닐)에탄올(2.5ml)과 PBr3(5.4ml)의 혼합한 후, 0℃에서 30분간 교반하여 반응을 실시했다. 반응혼합물을 벤젠(30ml)으로 희석한 후, 물(30ml)에 쏟아부었다. 그후, 분리된 유기층을 수집하여 건조(무수황산나트륨)했다. 용매를 감압하에 증류제거시켜 미정제 생성물인 2-(2-니트로페닐)에틸브로마이드(화합물 11; 3g)를 수득했다.
(2) 1,3-디메틸-6-{4-[2-(2-니트로페닐)에틸]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 10)의 제조 :
이소프로판올(15ml)에 상기에서 제조한 화합물 11(3.0g), 1,3-디메틸-6-(피페라진-1-일)-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 2; 3g) 및 트리에틸아민(4.2ml)을 첨가한 혼합물을 실시예 2에서와 동일한 방법으로 처리하여 1,3-디메틸-6-{4-[2-(2-니트로페닐)에틸]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)P-피리미딘디온(2.2g)을 수득했다.
수득한 피리미딘디온 유도체의 분석 결과 :
NMR(CDCl3), δppm : 2.7-3.0(m,12H), 3.39(s,3H), 3.41(s,3H), 5.11(s,1H), 7.53(m,3H), 7.96(m,1H)
또한 상기 피리미딘디온 유도체를 통상적인 방법을 사용하여 옥살산/메탄올 용액으로 처리하여 1,3-디메틸-6-{4-[2-(2-니트로페닐)에틸]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 10)를 수득했다.
수득한 결정성 화합물 10의 분석 결과 :
융점 : 212-241℃
원소분석치 : (C18H23N5O4·(COOH)2·1/2(H2O)
계산치(％) : C; 50.85, H; 5.55, N; 14.82
실측치(％) : C; 50.57, H; 5.54, N; 14.44
Figure kpo00071
: 3050,2940,1720,1680,1630,1550,1380,770
[실시예 6]
1,3-디메틸-6-[2-(4-니트로아닐리노)에틸아미노]-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 12)의 제조 :
Figure kpo00072
1,3-디메틸-6-(피페라진-1-일)-2,4-(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 2) 대신 6-(2-아미노에틸아미노)-1,3-디메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 13; 0.45g)을 사용한 것 이외에는 실시예 1과 동일한 방법으로 1,3-디메틸-6-[2-(4-니트로아닐리노)에틸아미노]-2,4-(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 12; 0.5g)을 수득했다.
수득한 결정성화합물 12의 분석 결과 :
융점 : 308°(분해)
Figure kpo00073
: 1690,1660,1600,1550,1320,850
NMR(DMSO-d6), δppm : 2.9(m,2H), 3.1(m,2H), 3.29(s,3H), 3.38(s, 3H), 5.09(s, 1H), 7.04(d,2H), 8.09(d,2H)
원소분석치 : (C14H17N5O4)
계산치(％) : C; 52.66, H; 5.37, N; 21.93
실측치(％) : C; 52.55, H; 5.34, N; 21.82
[실시예 7]
1,3-디메틸-6-{4-[2-(4-니트로페닐)에틸]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온·히드로클로라이드(화합물 14)의 제조 :
Figure kpo00074
4-니트로벤질 브로마이드 대신 4-니트로펜에틸 브로마이드(0.51g)를 사용한 것 이외에는 실시예 2와 동일한 방법으로 1,3-디메틸-6-{4-[2-(4-니트로페닐)에틸]피페라진-1-일}-2,4-(1H,3H)-피리미딘디온을 수득했다.
수득한 피리미딘디온 유도체의 분석 결과 :
NMR(CDCl3), δppm : 2.8(m,12H), 3.22(s,3H), 3.36(s,3H), 5.19(s,1H), 7.36(d,2H), 8.12(d,2H)
또한, 상기 피리미딘디온 유도체를 통상적인 방법을 사용하여 염산/메탄올용액으로 처리하여 1,3-디메틸-6-{4-[2-(4-니트로페닐)에틸]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드(화합물 14)를 수득했다.
수득한 결정성 화합물 14의 분석 결과 :
융점 : 263-266℃(분해)
원소분석치 : (C18H23N5O4·HCl·0.5H2O))
계산치(％) : C; 51.61, H; 6.02, N; 16.72, Cl; 8.46
실측치(％) : C; 51.78, H; 6.28, N; 16.93, Cl; 8.60
Figure kpo00075
: 2950,2500,1700,1690,1630,1520,1350,805
[실시예 8]
1,3-디메틸-6-[2-(4-니트로벤질아미노)에틸아미노]-2,4-(1H,3H)-(화합물 15)의 제조 :
Figure kpo00076
1,3-디메틸-6-(피페라진-1-일)-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 2) 대신 6-(2-아미노에틸아미노)-1,3-디메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 13; 0.45g)을 사용한 것 이외에는 실시예 2과 동일한 방법으로 1,3-디메틸-6-[2-(4-니트로벤질아미노)에틸아미노]-2,4(1H,3H)-피리미딘디온을 수득했다.
수득한 피리미딘디온 유도체의 분석 결과 :
NMR(CDCl3) : DMSO-d6=1:1), δppm : 2.9(m,2H), 3.2(m,2H), 3.30(s,3H), 3.38(s,3H), 3.60(m,2H), 5.07(s,1H0, 7.42(d,2H), 8.06(d,2H)
또한, 상기 피리미딘디온 유도체를 통상적인 방법으로 옥살산/메탄올용액으로 처리하여 결정형태의 1,3-디메틸-6-[2-(4-니트로벤질아미노)에틸아미노]-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 15)를 수득했다.
수득한 결정성 화합물 15의 분석 결과 :
융점 : 203-205℃(분해)
Figure kpo00077
: 3150,2900,1710,1640,1630,870
원소분석치 : [C15H19N5O4·(COOH)2·0.5H2O]
계산치(％) : C; 47.22, H; 5.13, N; 16.20
실측치(％) : C; 47.04, H; 4.40, N; 16.61
[실시예 9]
1,3-디메틸-6-{2-[2-(4-니트로페닐)에틸아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 16)의 제조 :
Figure kpo00078
4-니트로벤질 브로마이드와 1,3-디메틸-6-피페라진-1-일)-2,4-(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 2) 대신 각각 2-(4-니트로페닐)에틸 브로마이드(0.51g)과 6-(2-아미노에틸아미노)-1,3-디메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 13; 0.45g)을 사용한 것 이외에는 실시예 2와 동일한 방법으로 1,3-디메틸-6-{2-[2-(4-니트로페닐)에틸아미노]-에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온을 수득했다.
수득한 피리미딘디온 유도체의 분석 결과 :
NMR(CDCl3), δPPM : 2.7-3.2(m,6H), 3.29(s,3H), 3.37(s,3H), 3.51(t,2H), 5.01(s,1H), 8.13(d,2H), 8.43(d,2H)
또한 상기 피리미딘디온 유도체를 통상적인 방법으로 옥살산/메탄올 용액으로 처리하여 결정형태의 1,3-디메틸-6-{2-[4-니트로페닐)에틸아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 16)을 수득했다.
수득한 결정성 화합물 16의 분석 결과 :
융점 : 200-202℃(분해)
원소분석치 : (C16H21N5O4·(COOH)2·1/2H2O)
계산치(％) : C; 48.43, H; 5.42, N; 15.69
실측치(％) : C; 48.52, H; 5.16, N; 16.25
Figure kpo00079
: 3100,2900,1710,1640,1620,1560,1360,850
[실시예 10]
1,3-디메틸-6-{N-메틸-2-[N-메틸-3-(4-니트로페닐)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 17)의 제조 :
Figure kpo00080
(1) 1,3-디메틸-6-{N-메틸-N-[2-(메틸아미노)에틸]아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 18)의 제조 :
클로로포름(200ml)에 N,N'-디메틸에틸렌디아민(50g)과 6-클로로-1,3-디메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온을 용해시킨, 반응혼합물을 환류하에 5시간 교반하면서 가열시켰다.
반응혼합물을 물로 세척하고, 분리된 유기층을 건조(무수황산나트륨)했다. 건조한 유기층을 감압하에 증류시켜 용매를 제거했다. 에테르를 잔류물에 첨가하여 결정체를 침전시켰다. 결정체를 여과수집한 후, 세척 및 건조시켜 1,3-디메틸-6-{N-메틸-N-[2-(메틸아미노)에틸]아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 18; 10g)을 수득했다.
수득한 결정성 화합물 18의 분석 결과 :
NMR(CDCl3), δppm : 2.7(s,3H), 2.5-3.3(m,4H), 3.25(s,3H), 3.3(s,3H), 3.33(s,3H), 5.25(s,1H)
(2)1,3-디메틸-6-{N-메틸-2-[N-메틸-3-(4-니트로페닐)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 17)의 제조 :
이소프로판올(60ml)에 상기에서 제조한 화합물 18(5.0g), 3-(4-니트로페닐)프로필 브로마이드(5.5g) 및 트리에틸아민(6mg)을 첨가한 혼합물을 실시예 2와 동일한 방법으로 처리하여 1,3-디메틸-6-{N-메틸-2-[N-메틸-3-(4-니트로페닐)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(8.1g)을 수득했다.
수득한 피리미딘디온 유도체의 분석 결과 :
NMR(CDCl3), δppm : 1.5-2.2(m,2H), 2.25(s,3H), 2.25-3.2(m,8H), 3.3(s,3H), 3.35(s,3H), 5.25(s,1H), 7.3(d,2H), 8.15(d,2H)
또한, 상기 피리미딘디온 유도체를 통상적인 방법으로 옥살산/메탄올 용액으로 처리하여 결정형태의 1,3-디메틸-6-{N-메틸-2-[N-메틸-3-(4-니트로페닐)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 17)를 수득했다.
수득한 결정성 화합물 17의 분석 결과 :
원소분석치 : [C19H27N5O4·(COOH)2]
계산치(％) : C; 52.60, H; 6.10, N; 14.61
실측치(％) : C; 52.42, H; 6.33, N; 14.21
[실시예 11]
N-에틸-N-[3-(4-니트로페닐)프로필]-아민(화합물7) 대신 화합물 7의 알킬사슬중의 탄소원자 수(m)과 에틸기부(R1')가 표1에 나타낸 바와 같은 아미노 화합물 각각을 사용한 것 이외에는 실시예 3-(3)가 동일한 방법으로 화합물 19 내지 24를 수득했다.
이들 화합물들의 물리적 성질을 하기 표 1에 나타내었다.
[표 1]
Figure kpo00081
[실시예 12]
1,3-디메틸-6-{2-〈N-에틸-N-[3-(3-니트로페닐)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드(화합물 25)의 제조 :
Figure kpo00082
3-(3-니트로페닐)프로필-p-톨루엔설포네이트(37.5g), 에틸아민(120g) 및 1,3-디메틸-6-[2-(p-툴루엔설포닐옥시)에틸아미노]-2,4(1H, 3H)-피리미딘디온(화합물 5; 188g)을 출발물질로서 사용한 것 이외에는 실시예 4와 동일한 방법으로 결정형태의 1,3-디메틸-6-{2-〈n-에틸-N-[3-(3-니트로페닐)프로필]아미노〉에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온을 수득했다.
수득한 결정성 피리미딘디온 유도체의 분석 결과 :
NMR(CDCl3), δppm : 1.00(t,3H), 1.6-2.0(m,2H), 2.4-2.8(m,8H), 2.9-3.1(m,2H)D, 3.2(s,3H), 3.3(s,3H), 4.75(s,1H), 5.5(br,1H), 7.3-7.4(m,2H), 7.8-8.0(m,2H)
상기 결정체를 통상의 방법으로 염산/메탄올 용액으로 처리하여 결정형태의 1,3-디메틸-6-{2-〈N-에틸-N-[3-(3-니트로페닐)프로필]아미노〉에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드(화합물 25)을 수득했다.
수득한 결정성 화합물 25의 분석 결과 :
원소분석치 : (C19H27N5O4·HCl)
계산치(％) : C; 53.58, H; 6.63, N; 15.44, Cl; 8.33
실측치(％) : C; 53.02, H; 6.79, N; 16.01, Cl; 7.98
[실시예 13]
1,3-디메틸-6-{N-에틸-N-〈2-[4-(4-니트로페닐)부틸아미노]에틸〉아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 26)의 제조:
Figure kpo00083
Figure kpo00084
Figure kpo00085
(1) 1,3-디메틸-6-[N-에틸-N-(2-히드록시에틸)아미노]-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 27)의 제조 :
100℃까지, N-에틸아미노에탄올(11g)을 가열한 후, 상기 온도를 유지하면서 6-클로로-1,3- 디메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(10g)을 조금씩 첨가했다. 반응혼합물을 상기 온도에서 1시간 가열한 후, 디옥산(100ml)을 첨가하여 빙냉하에 1시간동아 교반시켰다.
침전된 결정체를 여과하여 반응혼합물로부터 제거한 후, 여과물을 농축했다.
그 후, 잔류물(농축물)을 실리카겔 컬럼크로마토그래피[에틸 아세테이트/메탄올=20/1(부피비)]로 정제하여 1,3-디메틸-6-[N-에틸-N-(2-히드록시에틸)아미노]-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 27; 7.2g)을 수득했다.
수득한 화합물 27의 분석 결과 :
NMR(CDCl3),δppm : 1.15(t,3H), 3.0-3.3(m,4H), 3.3(s,3H), 3.4(s,3H), 3.6-3.9(m,2H), 5.35(s,1H)
(2) 1,3-디메틸-6-[N-에틸-N-(2-아미노에틸)아미노]-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 28)의 제조 :
테트라히드로푸란(200ml)에 화합물 27(16.8g), 트리페닐포스핀(8.6g) 및 프탈이미드(11.96g)를 현탁시킨 후 디에틸 아조디카르복실레이트(14.81g)를 빙냉하에 적가했다.
첨가를 완료한 후, 사용한 용매를 감압하에 반응혼합물로부터 증류제거한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제하여 6-[N-에틸-N-(2-프탈로일아미노에틸)-아미노]-1,3-디메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 29; 22.5g)을 수득했다. 상기 화합물을 통상적인 방법으로 사용하여 에탄올중의 히드라진 1수화물로 처리하여 프탈로일기를 제거함으로써 1,3-디메틸-6-[N-에틸-N-(2-아미노에틸)아미노]-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 28)을 수득했다.
수득한 결정성 화합물 28의 분석 결과 :
NMR(CDCl3: DMSO-d6=1:1(v/v)), δppm : 1.15(t,3H), 2.65(q,2H), 2.6-3.3(m,4H), 3.3(s,3H), 3.3(s,3H), 4.8(s,1H)
(3)1,3-디메틸-6-{N-에틸-N-〈2-[4-(4-니트로페닐)-부틸아미노]에틸〉아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 26)의 제조 :
에탄올(25ml)에 1,3-디메틸-6-[N-에틸-N-(2-아미노에틸)아미노]-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 28; 1.58g)과 4-(4-니트로페닐)부탄올(1.35g)을 용해시킨 후, 0.5g의 분자체(3A)(Junsei Kagaku Co., Ltd 제품)를 용액에 첨가하여, 실온에서 3시간동안 교반시켰다.
반응혼합물에 붕수소화나트륨(0.8g)을 첨가한 후, 2시간동안 교반시켰다. 소량의 물을 혼합물에 첨가하고, 용매를 감압하에 혼합물로부터 증류제거 하였다. 그 후, 잔류물을 클로로포름에 용해시켰다. 클로로포름용액을 물로 세척한 후, 분리된 유기층을 건조(무수황산나트륨)했다.
용액을 감압 처리하여 용매를 증류제거했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=30/1(부피비)로 정제한 후, 에틸아세테이트로부터 재결정했다. 이를 여과 수집, 세척 및 건조시켜 1,3-디메틸-6-{N-에틸-N-[2-[4-(4-니트로페닐)부틸아미노]에틸]아미노}-2,4-(1H,3H)-피리미딘디온(0.78g)을 수득했다.
수득한 결정성 피리미딘디온 유도체의 분석 결과 :
NMR(CDCl3), δppm : 1.05(t,3H), 1.4-1.8(m,4H), 2.2-2.8(m,8H), 2.9-3.1(m,2H), 3.3(s,6H), 4.8(s,1H), 5.6(m,1H), 7.35(d,2H), 8.15(d,2H)
상기 결정체를 통상적인 방법으로 옥살산/메탄올 용액으로 처리하여 1,3-디메틸-6-{N-에틸-N-[2-[4-(4-니트로페닐)부틸아미노]에틸]아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 26)을 수득했다.
수득한 결정성 화합물 26의 분석 결과 :
융점 : 164-166℃
원소분석치 : [C20H29N5O4·(COOH)2]
계산치(％) : C; 53.54, H; 6.33, N; 14.19
실측치(％) : C; 53.21, H; 6.32, N; 13.98
[실시예 14]
1,3-디메틸-6-[3-(4-니트로아닐리노)-프로필아미노]-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 30)의 제조 :
Figure kpo00086
(1) 1,3-디메틸-6-(3-아미노프로필아미노)-2,4-(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 31)의 제조 :
N,N-디메틸에틸렌디아민 대신 1,3-디아미노프로판(50g)을 사용한 것 이외에는 실시예 10-(1)과 동일한 방법으로 1,3-디메틸-6-(3-아미노프로필아미노)-2,4-(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 31; 9.5g)을 수득했다.
수득한 화합물 31의 분석 결과 :
NMR(CDCl3), δppm : 1.75-2.10(m,2H), 2.75-3.48(m,4H), 3.12(s,3H), 3.35(s,3H), 4.75(s,1H)
(2) 1,3-디메틸-6-[3-(4-니트로아닐리노)프로필아미노]-2,4(1H,3H)-피리미딘온 옥살레이트(화합물 30)의 제조 :
화합물 2 대신 화합물 31(0.5g)을 사용한 것 이외에는 실시예 1과 동일한 방법으로 1,3-디메틸-6-[3-(4-니트로아닐리노)프로필아미노]-2,4(1H,3H)-피리미딘디온을 수득하여 이를 통상적인 방법으로 옥살산/메탄올 용액으로 처리하여 결정형태의 1,3-디메틸-6-[3-(4-니트로아닐리노)프로필아미노]-2,4(1H,3H)-피리미딘디옥 옥살레이트(화합물 30; 0.45g)을 수득했다.
수득한 결정성 화합물 30의 분석 결과 :
융점 : 213-214℃(분해)
Figure kpo00087
: 2600,1700,1640,1600,1560,1320,840
원소분석치 : (C15H19N5O4·1/2(COOH)2)
계산치(％) : C; 50.79, H; 5.33, N; 18.51
실측치(％) : C; 50.95, H; 5.38, N; 18.82
[실시예 15]
1,3-디메틸-6-[3-(4-니트로벤질아미노)프로필아미노]-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 32)의 제조 :
Figure kpo00088
이소프로판올(20ml)에 실시예 14-(1)에서 얻은 1,3-디메틸-6-(3-아미노프로필아미노)-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 31; 1.45g), p-니트로벤질 브로마이드(1.44g) 및 트리에틸아민(1.5ml)을 첨가한 혼합물을 실시예 2와 동일한 방법으로 처리하여 결정형태의 1,3-디메틸-6-[3-(4-니트로벤질아미노 프로필아미노]-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 32)를 수득했다.
수득한 결정성 화합물 32의 분석 결과 :
융점 : 175-178℃
Figure kpo00089
: 2600,1690,1620,1610,1550,1350,850
원소분석치 : [C16H21N5O4·(COOH)2·3H2O]
계산치(％) : C; 43.99, H; 5.95, N; 14.25
실측치(％) : C; 43.52, H; 6.05, N; 14.33
[실시예 16]
4-니트로벤질 브로마이드 대신 3-(4-니트로페닐)프로필 브로마이드(0.51g)를 사용한 것 이외에는 실시예 2와 동일한 방법으로 1,3-디메틸-6-{4-[3-(4-니트로페닐)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 33)를 수득했다.
또한, 4-니트로벤질 브로마이드 대신 4-(4-니트로페닐)부틸 브로마이드(0.55g)를, 옥살산/메탄올 용액 대신 염산메탄올 용액을 사용한 것 이외에는 실시예 2와 동일한 방법으로 1,3-디메틸-6-{4-(4-니트로페닐)부틸]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드(화합물 34)를 수득했다.
상기 화합물들의 물리적 성질은 다음과 같다 :
(1) 1,3-디메틸-6-{4-[3-(4-니트로페닐)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 33)
Figure kpo00090
융점 : 153-156℃(분해)
Figure kpo00091
: 2550,1680,1630,1600,1590,1510,1340,850
원소분석치 : [C29H25N5O4·(COOH)2·1.5H2O]
계산치(％) : C; 50.24, H; 5.64, N; 12.23
실측치(％) : C; 50.00, H; 5.99, N; 13.88
(2) 1,3-디메틸-6-{4-[4-(4-니트로페닐)부틸]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드(화합물 34)
Figure kpo00092
융점: 202-205℃
Figure kpo00093
:2920,2450,1700,1650, 1615,1440,1345,791,762,740
원소분석치 : [C20H27N5O4·HCl]
계산치(％) : C; 54.85, H; 6.44, N; 15.99, Cl; 8.10
실측치(％) : C; 54.20, H; 6.67, N; 15.56, Cl; 8.95
[실시예 17]
실시예 2의 방법으로 얻을수 있는 1,3-디메틸-6-[4-(4-니트로벤질)피페라진-1-일)-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 3)을 유효성분으로 함유하는 정제의 제조 :
옥수수전분(20g)을 상기 피리미딘디온 유도체 옥살레이트(화합물 3; 1g) 및 유당(123g)과 혼합한 것을 물(100ml)에 히드록시프로필 셀룰로오즈(5g)를 용해시킨 용액과 혼합했다. 이를 과립으로 만들어 50℃에서 4시간동안 건조시켰다. 그후, 마그네슘 스테아레이트(1g)을 건조 과립에 첨가하여, 충분해 혼합시켰다.
정제가 150mg이 되도록 타정기로 정제를 제조했다.
[실시예 18]
실시예 3의 방법으로 얻을 수 있는 1,3-디메틸-6-{2-〈N-에틸-N-[3-(4-니트로페닐)프로필]아미노〉에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드(화합물 4)를 유효성분으로서 함유하는 캅셀제의 제조:
옥수수 전분 (25g)을 상기 피리미딘디온 유도체 히드로클로라이드(화합물 4; 5g) 및 유당(120g)과 충분해 혼합한 후, 캅셀제의 무게가 150mg이 되게 캅셀 충전기를 사용하여 경질 캅셀제를 제조했다.
[실시예 19]
1) 실시예 4의 방법으로 얻을 수 있는 1,3-디메틸-6-{2-〈N-(2-히드록시에틸-N-[3-(4-니트로페닐)프로필]아미노〉에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 푸마레이트(화합물 8)을 유효성분으로서 함유하는 주사제의 제조 :
주사용 증류수에 상기 피리미딘디온 유도체 푸마레이트(화합물 8; 200mg)을 용해시킨 후, 액체의 총 부피를 100ml로하여 주사제를 제조했다.
2) 실시예 4의 방법으로 얻을 수 있는 1,3-디메틸-6-{2-〈N-(히드록시에틸-N-(2-히드록시에틸-N-{3-(4-니트로페닐)프로필]아미노〉에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드(화합물 8')를 유효성분으로서 함유하는 캅셀제의 제조 :
옥수수전분(24g)을 상기 피리미딘디온 유도체 히드로클로라이드(화합물 8'; 5g) 및 유당(120g)과 충분해 혼합한 혼합물을 마그네슘 스테아레이트(1g)과 혼합했다.
캡슐 충전기를 사용하여 상기 혼합물로 경질 캅셀제(150mg)를 제조했다.
[약리시험 I]
(1) 심근활동 전위지속시간(APD75)에 대한 영향
성숙한 잡종개에게 30mg/kg의 펜토바르비탈을 정맥 투여하여 마취시킨 후, 심장을 끄집어내었다. 그후, 심장의 우심실 자유벽을 티로드(Tyrode)용액에서 베어내었다.
우심실 자유벽을 37℃에서 배양기에 고정시킨 후, 영양액(20ml의 티로드용액)을 환류시켰다.
상기 조건하에서, 표 2에 있는 상기 실시예들에서 제조한 각각의 화합물 및 d-소탈롤(대조약)을 투여하기 전과 투여한 후에 심근활동 전위지속 시간(APD75)을 측정하여 그 결과로부터 하기식에 의해 APD(％)을 계산했다.
APD75(％)-(B-A)/A×100
A : 투여전 APD75
B : 투여후 APD75
APD75를 다음과 같이 측정했다 : 우심실 자유벽에 1HZ의 장(field)자극을 가한 후, 상기 자유벽의 퍼킨제 섬유에 찌른 유리미소 전극(10 내지 20MΩ) 및 증폭기를 거쳐 오실로스코프상에 활동 전위차를 나타내었다. 그후, 컴퓨터를 사용하여 오실로스코프상에 나타난 파형을 분석하고, 활동전위 발생 지점으로부터 75％의 재분극 지점까지의 시간을 측정했다. 이 측정시간을 심근 활동 전위 지속시간(APD75)로 간주했다.
표 2에 나타낸 각각의 화합물 및 d-소탈롤을 환류 영양액(20ml)에 각각 첨가한 후, 20분간 배양했다. 투여후, 심근 활동전위 지속 시간차로부터 APD75를 계산했다.
부가하여, 상기 시험을 Sato 등의 방법[H.Sato, K.Hashimoto Arzneimittel Forschung 34(1), 3a, 376-380(1984)]에 따라 실시했다.
결과를 하기 표 2에 나타내었다.
(2) 심실근 불응기에 대한 영향
표 2에 나타낸 각각의 화합물 및 d-소탈롤을 정맥 또는 십이지장에 각각 투여하기전에 투여한 후에 하기 방법으로 불응기를 측정하여 ERP(％; 유효 불응기)를 측정치로부터 계산했다 :
ERP(％)=(W-Y)/Y×100
W: 투여후 불응기
Y : 투여전 불응기
성숙한 잡종개에게, 30mg/kg의 펜토바르비탈을 정맥내 투여하여 마취 시킨 후, 3mm 떨어진 은-염화은 전극쌍을 우심실에 꽂았다. 역치의 2배 정도의 전류하에 4msec의 지속시간으로 400msec 간격으로 전기 자극을 가했다. 그후, 소량의 알코올을 동맥동에 주사하여 보조조정기활성을 없애고, 심실불응기(ERD)를 심실의 속도를 조정하면서 측정했다.
즉, 각 트레인은 400msec의 간격을 가지는 10개의 자극으로 구성되어 있으며, 트레인 사이의 간격은 통상적으로 400msec이었다. 그러나 상기 간격은 불응기를 측정할 때 10msec×10msec로 단축되고, 소멸된 트레인에 첫 번째 자극이 가해 반응할 때 트레인 사이의 간격을 불응기로 간주했다.
이 경우, 전기자극을 심장자극장치(Diamedical Co., Ltd.; DHM-226-3)에 의한 프로그램에 따라서 진행했다.
결과를 하기 표 2에 나타내었다.
[표 2]
Figure kpo00094
[독성시험 1]
상기 실시예들에서 제조한 각각의 화합물들을 마우스(ddY종, 수컷)에 투여했다.
각각의 경우에 있어 300mg/kg 및 250mg/kg을 각각 경구투여(p.o) 및 복강내투여(i.p)했다.
24시간 후, 마우스의 사망율(피검체수 1그룹=2 내지 4마리의 마우스)을 계산하여, 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
Figure kpo00095
[실시예 20]
1,3-디메틸-6-{4-[3-(4-니트로페녹스)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온. 하드로클로라이드(화합물 35)의 제조 :
Figure kpo00096
Figure kpo00097
(1)1,3-디메틸-6-[4-(3-히드록시프로필)피페라진-1-일]-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 36)의 제조 :
에탄올(250ml)에 1,3-디메틸-6-(1-피페라지닐)-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 37; 14.1g), 3-브로모-1-프로판올(11.7g) 및 트리에틸아민(13g)을 첨가한 혼합물을 환류하여 환류하에 20시간 가열하여 반응을 실시하였다. 반응 완결후, 반응 혼합물을 농축하여 건조하고, 그 잘류물을 클로로포름(300ml)에 용해시켰다. 산출용액을 물(100ml)로 2회 세척한 후, 유기층을 건조(무수황산마그네슘)했다.
이 유기층을 감압 처리하여 용매를 증발제거함으로써 조성물(20.5g)을 얻었다.
그후, 에테르를 상기 조성물에 첨가한 후, 결정화, 회수, 세척 및 건조하여 1,3-디메틸-6-[4-(3-히드록시프로필)피페라진-1-일]-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 36; 12.4; 수율 69.8％)을 수득했다.
수득한 결정성 화합물 36의 분석 결과 :
융점 : 119-121℃
NMR(CDCl3), δppm : 1.8(dt,2H), 2.7(m,6H), 3.02(m,4H), 3.36(s,3H), 3.43(s,3H), 3.82(t,2H), 4.34(br,1H), 5.26(s,1H)
Figure kpo00098
: 3380,3180,2830,1695,1650,1605,1440,1213,1068,1000,921,760
(2) 1,3-디메틸-6-{4-[3-(4-니트로페녹시)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온, 히드로클로라이드(화합물 35)의 제조 :
무수 테트라히드로푸란(15ml)에 상기 화합물 36(1.0g), 트리페닐포스핀(1.1g) 및 4-니트로페놀(0.57g)을 현탁시킨 현탁액에 디에틸 아조디 카르복실레이트(0.71g)를 함유하는 무수 테트라히드로푸란 용액(15ml)에 실온에서 첨가했다.
그후, 반응혼합물을 10분간 교반한 후, 농축하여 건조하고 그 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[메탄올/에틸 아세테이트=1/15 내지 1/7(부피비)]로 정제하여 1,3-디메틸-6{4-[3-(4-니트로페녹시)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(1.3g; 수율 80％)을 수득했다.
수득한 결정성 피리미딘디온 유도체의 분석 결과 :
융점 : 167-170℃
원소분석치 : (C19H25N3O5)
계산치(％) : C; 56.57, H; 6.25, N; 17.36
실측치(％) : C; 56.29, H; 6.17, N; 17.17.
또한, 여기서 얻은 1,3-디메틸-6-{4-[3-(4-니트로페녹시)프로필]피페라진-1-일}-2,4-(1H,3H)-피리미딘디온을 통상적인 방법으로 염산/메탄올 용액으로 처리하여 1,3-디메틸-6-{4-[3-(4-니트로페녹시)프로필]피페라진-1-일}-2,4-(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드(화합물 35)를 수득했다.
수득한 결정성 화합물 35의 분석 결과 :
융점 : 244-246℃(분해)
[실시예 21]
1,3-디메틸-6-{4-[3-(3-니트로페녹시)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온, 히드로클로라이드(화합물 38)의 제조 :
Figure kpo00099
(1) 3-(3-니트로페녹시)프로필 브로마이드(화합물 39)의 제조 :
메틸 에틸 케톤(100ml)에 3-니트로페놀, (13.9g), 1,3-디브로모프로판(101g) 및 무수 탄산칼륨(15.2g)을 첨가한 혼합물을 환류하에 2시간동안 가열하여 반응을 실시했다. 반응을 완결한 후, 불용성 물질을 여과 제거하고 여액을 농축했다. 그후, 농축물을 클로로포름(300ml)에 용해시킨 후, 물로 세척했다.
세척한 유기층을 건조(무수황산마그네슘)하고 감압 처리로 용매를 증류제거하여 오일 생성물로서, 더 이상의 정제없이 다음 단계에 사용되는 3-(3-니트로페녹시)프로필브로마이드(화합물 39; 24.6g)를 수득했다.
(2) 1,3-디메틸-6-{4-[3-(3-니트로페녹시)프로필)피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드(화합물 38)의 제조 :
디옥산(20ml)에 상기 오일 화합물 39(1.69g), 1,3-디메틸-6-(1-피페라지닐)-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 37; 1.12g) 및 트리에틸아민(1ml)을 용해시킨 용액을 환류하에 4시간 가열하여 반응을 실시했다. 반응을 완결한 후, 불용성 물질을 여과제거하고 여과물을 농축했다. 잔류물(농축물)을 클로로포름에 용해시킨 후, 물로 세척했다. 그후, 물로 세척한 유기층을 건조(무수황산마그네슘)하고 감압처리로 용매를 증류제거했다. 또한, 상기 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[클로로포름/메탄올=100/1 내지 25/1(부피비)]로 정제한 후, 메탄올로부터 재결정했다. 그후, 결정체를 여과 수거하고, 세척 및 건조하여 1,3-디메틸-6-{4-[3-(3-니트로페녹시)-프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(1.35g)을 수득했다.
수득한 결정성 피리미딘디온 유도체의 분석 결과 :
융점 : 164-165℃
NMR(CDCl3), δppm : 1.8-2.2(m,2H), 2.4-2.8(m,6H), 2.8-3.8(m,4H), 3.34(s,3H), 3.42(s,3H), 4.15(t,2H), 5.25(s,1H), 7.1-8.0(m,4H)
원소분석치 (C19H25N5O5)
계산치(％) : C; 56.57, H; 6.25, N; 17.36
실측치(％) : C; 56.27, H; 6.69, N; 17.21
그후, 상기 1,3-디메틸-6-{4-[3-(3-니트로페녹시)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온을 염산/메탄올 용액으로 처리하여, 1,3-디메틸-6-{4-[3-(3-니트로페녹시)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드(화합물 38)을 수득했다.
수득한 결정성 화합물 38의 분석 결과 :
Figure kpo00100
: 1690,1650,1525,1345,1240,1200,1025,980,790,760,740,670
원소분석치(C19H25N5O5·HCl·MeOH)
계산치(％) : C; 51.00, H; 6.21, N; 14.87, Cl; 7.53
실측치(％) : C; 50.60, H; 6.71, N; 14.81, Cl; 7.74
[실시예 22]
1,3-디메틸-6-{4-[2-(4-니트로벤조일옥시)에틸]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 40)의 제조 :
Figure kpo00101
테트라히드로푸란(5ml)에 4-니트로벤조일 클로라이드(0.5g), 1,3-디메틸-6-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 41; 0.47g) 및 트로에틸아민(1.5ml)을 첨가한 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 그후, 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔류물을 클로포름에 용해시켰다. 클로로포름용액을 물로 세척한 후, 건조(무수황산나트륨) 및 농축하여 건조함으로써 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피[클로로포름/메탄올=40/1(부피비)]로 정제하여 1,3-디메틸-6-{4-[2-(4-니트로벤조일옥시)에틸]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온을 수득한 후, 통상적인 방법을 사용하여 옥살산/메탄올 용액으로 처리하여 1,3-디메틸-6-{4-[2-(4-니트로벤조일옥시)에틸]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 40; 0.84g)을 수득했다.
수득한 결정성 화합물 40의 분석 결과 :
융점 : 171-173℃(분해)
Figure kpo00102
: 3100,2550,1740,1700,1660,1640,1540,1360,850
원소분석치 [C19H25N5O6·(COOH)2·2H2O]
계산치(％) : C; 46.24, H; 5.73, N; 12.84
실측치(％) : C; 46.64, H; 5.38, N; 12.83
[실시예 23]
1,3-디메틸-6-[4-(4-니트로펜아실)피페라진-1-일]-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드(화합물 42)의 제조 :
Figure kpo00103
클로로포름(200ml)에 4-니트로아세토페논(8.25g)을 용해시킨 후, 브롬(8g)을 함유하는 클로로포름 용액(200ml)을 냉각하에 적가했다. 반응 혼합물을 농축하고, 그 잔류물(농축물)을 콜로로포름/에테르로부터 재결정하고 여과 수거, 세척 및 건조하여 P-니트로펜아실 브로마이드(8.03g)을 얻었다.
다음에, 디옥산(150ml)에 P-니트로펜아실 브로마이드(4.88g), 1,3-디메틸-6-(1-피페라지닐)-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(혼합물 37; 4.48g) 및 트리에틸아민(4.2ml)을 첨가한 용액을 환류하에 1시간동안 가열했다. 그후, 반응 혼합물을 냉각시켜 결정체를 침전시킨 후, 결정체를 여과 수집했다.
이를 클로로포름에 용해시킨 후, 물로 세척하고 건조(무수황산나트륨) 했다.
그후, 사용한 용매를 증류제거하고, 메탄올을 잔류물에 첨가하여 결정화시켰다.
산출 결정체를 여과수집, 세척 및 건조하여 1,3-디메틸-6-[4-(4-니트로펜아실)피페라진-1-일]-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 43; 4.02g)을 수득했다.
수득한 결정성 화합물 43의 분석 결과 :
융점 : 189-192℃
원소분석치 (C18H21N5O5·
Figure kpo00104
)
계산치(％) : C; 55.08, H; 5.75, N; 17.36
실측치(％) : C; 54.86, H; 5.44, N; 17.62
NMR(CF3COOH), δppm : 3.63(s,3H), 3.73(s,3H), 3.7-4.3(m,8H), 5.21(s,2H), 6.12(s,1H), 8.28(s,2H), 8.52(d,2H)
또한, 화합물 43(0.9g) 통상적인 방법을 사용하여 염산/메탄올 용익으로 처리하여 1,3-디메틸-6-[4-(4-니트로펜아실)피페라진-1-일]-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드(화합물 42; 0.91g)를 수득했다.
수득한 결정성 화합물 42의 분석 결과 :
융점 : 257-262℃
Figure kpo00105
: 1685,1630,1520,1340,1190,960,845,790,740
원소분석치(C18H21N5O5·HCl·
Figure kpo00106
)
계산치(％) : C; 50.52, H; 5.50, N; 15.92, Cl; 8.06
계산치(％) : C; 50.77, H; 5.29, N; 15.82, Cl; 7.61
[실시예 24]
1,3-디메틸-6-{4-[2-히드록시-2-(4-니트로페닐)에틸]피페라진-1-일}-2,4-(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드(화합물 44)의 제조 :
Figure kpo00107
빙냉하에, 수소화리튬 알루미늄(3.46g)을 1,3-디메틸-6-[4-(4-니트로펜아실)-피페라진-1-일]-2,4-(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 43; 8.12g)을 함유하는 무수 테트라히드로푸란 현탁액(700ml)에 첨가한 혼합물을 상기 온도에서 30분간 및 실온에서 2시간동안 교반했다.
교반 작업을 완결한 후에, 물(50ml)을 냉각하에 반응 혼합물에 첨가하여 반응을 종결한 후, 여과에 의해 반응 혼합물로부터 불용성 물질을 제거하여 여과물을 농축하였다.
잔류물(농축물)을 클로로포름에 용해시키고, 물로 세척한 후, 건조(무수황산나트륨)하에 유기층을 소량으로 농축했다. 그후, 농축물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[클로로포름/메탄올=100 : 1 내지 100 : 2(부피비)]로 정제하여 1,3-디메틸-6-{4-[2-히드록시-2-(4-니트로페닐)에틸]-피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(3.7g)을 수득했다.
수득한 결정성 피리미딘디온 유도체의 분석 결과 :
융점 : 205-207℃
NMR(DMSO-d6), δppm : 2.5-2.7(m,6H), 2.7-2.95(m,4H), 3.06(s,3H), 4.79(t,1H), 7.47(d,2H), 8.04(d,2H)
다음에, 상기 피리미딘디온 유도체(0.55g)를 통상적인 방법을 사용하여 염산/메탄올 용액으로 처리하여 1,3-디메틸-6-{4-[2-히드록시-2(4-니트로페닐)에틸]피페라진-1-일}-2,4-(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드(화합물 44; 0.53g)를 수득했다.
수득한 결정성 화합물 44의 분석 결과 :
융점 : 250-265℃(점차적으로 착색되고 분해됨)
원소분석치(C18H22N5O5·HCl·
Figure kpo00108
)
계산치(％) : C; 50.23, H; 5.74, N; 16.27, Cl; 8.24
실측치(％) : C; 50.22, H; 6.07, N; 16.04, Cl; 8.20
Figure kpo00109
: 1700,1620,1430,1340,1190,1165,850,785
[실시예 25]
1,3-디메틸-6-(4-[2-(4-니트로벤조일아미노)에틸]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드(화합물 45)의 제조 :
Figure kpo00110
(1) 2-(4-니트로벤조일아미노)에틸 브로마이드(화합물 46)의 제조 :
클로로포름(30ml)에 4-니트로벤조일 클로라이드(3g), 2-아미노에틸 브로마이드 히드로보로마이드(3.3g) 및 피리딘(3.9ml)을 빙냉하에 첨가한 후, 동일한 온도에서 1시간동안 교반했다. 반응 혼합물을 물로 세척한 후 유기층을 농축하여 미정제 생성물인 2-(4-니트로벤조일아미노)에틸 브로마이드를 얻었다. 이후에, 상기 생성물을 헥산/에탄올로부터 재결정하고 결정체를 여과 수집, 세척 및 건조하여 2-(4-니트로벤조일아미노)에틸 브로마이드(화합물 46; 2.9g)을 수득했다.
수득한 결정성 화합물 46의 분석 결과 :
융점 : 104-108℃
(2) 1,3-디메틸-6-{4-[2-(4-니트로벤조일아미노)에틸]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드(화합물 45)의 제조 :
상기(1)에서 얻은 화합물 46(1.3g), 1,3-디메틸-6-(1-피페라지닐)-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 37; 1.8g), 트리에틸아민(1.3ml) 및 이소프로판올(10ml)의 혼합물을 환류하에 3시간동안 가열했다.
다음에, 사용한 용매를 반응 혼합물로부터 증류 제거한 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하여, 클로로포름으로 추출하였다.
또한, 클로로포름 추출물을 물로 세척한 후, 건조(무수황산나트륨) 및 농축하여 미정제 생성물을 얻었다. 그후, 생성물을 헥산/에탄올로부터 재결정화하고 생성된 결정체를 여과 수집한 후, 세척 및 건조하여 1,3-디메틸-6-{4-[2-(4-니트로벤조일아미노)에틸]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(1.77g)을 수득했다.
수득한 결정성 피리미딘디온 유도체의 분석 결과 :
융점 : 169-171℃
Figure kpo00111
: 3000,2900,1700,1640,1530,1340,850,700
다음에, 상기 피리미딘디온 유도체 결정체를 통상적인 방법을 사용하여 염산/메탄올 용액으로 처리하여 1,3-디메틸-6-{4-[2-(4-니트로벤조일아미노)에틸]피페라진-1-일}-2,4-(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드(화합물 45)를 수득했다.
수득한 결정성 화합물 45의 분석 결과 :
융점 : 283-285℃(분해)
원소분석치 (C19H24N6O5·2HCl)
계산치(％) : C; 46.62, H; 5.66, N; 17.20, Cl; 14.49
실측치(％) : C; 46.45, H; 5.79, N; 17.01, Cl; 14.67
[실시예 26]
1,3-디메틸-6-{4-[N-(4-니트로페닐)-카르바모일메틸]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 47)의 제조 :
Figure kpo00112
4-니트로아닐린(0.8g), 브로모아세틸 브로마이드(0.6ml), 무수 탄산칼륨(1.5g) 및 디메틸 설폭사이드(10ml)의 혼합물을 100℃에서 4시간 교반하고, 뜨거운 상태에서 불용성 물질을 여과 제거했다. 여과물을 냉각시켜 4-(브로모아세트아미드)니트로벤젠(화합물 48) 결정을 침전시킨 후, 여과 수집하여 1,3-디메틸-6-(1-피페라지닐)-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 37; 1.3g), 트리에틸아민(1.6g 및 이소프로판올(15ml)과 함께 환류하에 16시간동안 가열했다.
냉각후, 사용된 용매를 증발 제거시키고, 잔류물을 클로로포름에 용해했다. 그후, 산출 용액을 물로 세척하고 건조(무수황산나트륨)시켰다.
그후, 감압하에 건조된 클로로포름 용액으로부터 용매를 증류제거한 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=100/1 내지 25/1, 부피비)로 정제하여 1,3-디메틸-6-{4-[N-(4-니트로페닐)카르바모일메틸]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(0.85g)을 수득했다.
수득한 결정성 피리미딘 유도체의 분석 결과 :
NMR(DMSO-d6), δppm : 2.5-2.9(m,10H), 3.28(s,3H), 3.37(s,3H), 5.00(s,1H), 7.29(d,2H), 8.01(d,2H)
다음, 상기 피리미딘 유도체를 옥살산/메탄올 용액을 사용하여 통상적인 방법으로 처리하여 1,3-디메틸-6-{4-[N-(4-니트로페닐)카르바모일메틸]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 47; 0.81g)을 수득했다.
수득한 결정성 화합물 47의 분석 결과 :
융점 : 281-283℃(분해)
원소분석치 (C18H22N6O5·(COOH)2·H2O) :
계산치(％) : C; 47.06, H; 5.13, N; 16.46
실측치(％) : C; 46.90, H; 5.34, N; 16.37
[실시예 27]
1,3-디메틸-6-{4-[3-(4-니트로아닐리노)-2-히드록시프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 49)의 제조 :
Figure kpo00113
먼저, 1,3-디메틸-6-[4-(3-클로로-2-히드록시프로필)피페라진-1-일-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 50; 2.0g)을 함유한 20ml(0.1g/ml)의 암모니아성 메탄올을 90℃에서 8시간동안 가열했다. 반응 혼합물을 감압농축시키고 잔류물(농축물)를 4-니트로플루오로벤젠 (0.9g) 및 트리에틸렌아민(1ml)과 함께 혼합한 후, 90℃에서 2시간동안 가열했다.
반응 혼합물을 물(100ml)에 붓고, 침전된 결정을 여과 수집하고, 이것을 메탄올/에테르로 세척하고, 건조시켜 황색 결정 형태의 1,3-디메틸-6-{4-니트로아닐리노)-2-히드록시프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(2.15g)을 수득했다.
부가로, 상기 황색 결정체를 통상적인 방법으로 옥살산/메탄올 용액으로 처리하여 1,3-디메틸-6-{4-[3-(4-니트로아닐리노)-2-히드록시프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
옥살레이트(화합물 49)을 수득했다.
수득한 결정성 화합물 49의 분석 결과 :
Figure kpo00114
: 3375(br),1693,1640,1600,1470(br),1308,113
원소분석치{C19H26N6O6·(CO2H2)]
계산치(％) : C; 49.60, H,5.55, N; 16.53
실측치(％) : C; 50.10, H:5.98, N; 16.79
[실시예 28]
1,3-디메틸-6-{4-[3-(4-니트로페닐티오)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 51)의 제조 :
Figure kpo00115
(1) 3-(4-니트로페닐티오)프로필 브로마이드(화합물 52)의 제조 :
4-니트로티오페놀(5.5g)과 1,3-디브로모프로판(28.3g)을 함유한 2-부타논(50ml) 용액에 무수 탄산칼륨(9.0g)을 첨가한 용액을 실온에서 30분간 교반했다.
그후, 반응 혼합물로부터 불용성물질을 여과 제거하고, 여과물을 농축시켰다. 농축물을 클로로포름에 용해한 용액을 물로 세척했다. 또한, 물세척된 유기층을 건조(무수황산 마그네슘) 및 감압하에 처리하여 용매를 증류 제거시킴으로써 특별한 정제없이 다음 반응에 사용되는 결정 형태의 3-(4-니트로페닐티오)프로필 브로마이드(화합물 52; 8g)을 제조했다.
(2) 1,3-디메틸-6-{4-[3-(4-니트로페닐티오] 프로필)피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 51)의 제조 :
에탄올(30ml)에 상기 화합물 52(2.0g), 1,3-디메틸-6-(1-피페라지닐)-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 37; 1.68g) 및 트리에틸아민(3ml)을 첨가한 용액을 환류하에 교반하면서 3시간동안 가열했다.
반응 혼합물을 농축 건조시킨 후, 물(100ml)과 혼합했다.
침전된 물질을 여과 수집하여 에탄올로 세척했다.
부가로, 상기 세척된 침전물을 메탄올로부터 재결정화 시킨 후, 여과수집, 세척 및 건조시켜 1,3-디메틸-6-{4-[3-(4-니트로페닐티오)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(2.4g)을 수득했다.
수득한 결정성 피리미딘디온 유도체의 분석 결과 :
융점 : 145-147℃
메탄올(20ml)에 상기에서 수득한 결정(2.2g)을 현탁시킨 용액에 옥살산 이수화물(2.0g)을 첨가한 후 교반했다. 완전히 용해 시킨 후, 잠시동안 계속 교반했다. 그후, 여기에 에테르(30ml)를 첨가하여 결정을 침전시키고, 이 결정을 여과 수집, 세척 및 건조시켜 1,3-디메틸-6-{4-[3-(4-니트로페닐티오)프로필]피페라진-1-일}-2,4-(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 51; 2.0g)를 수득했다.
수득한 결정성 화합물 51의 분석 결과 :
융점 : 164-168℃(분해)
원소분석치 [C19H25N5O4S·1.5(COOH)2·H2O] :
계산치(％) : C; 46.15, H; 5.28, N; 12.23, S; 5.60
실측치(％) : C; 45.89, H; 5.25, N; 12.16, S; 6.12
Figure kpo00116
: 3450,1700,1641,1340,1222,978,851,745,722
[실시예 29]
1,3-디메틸-6-{4-[2-(4-니트로페녹시)에틸]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로 클로라이드(화합물 53)의 제조 :
Figure kpo00117
무수 테트라히드로푸란(100ml)에 1,3-디메틸-6-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]-2,4(1H,3
H)-피리미딘디온(화합물 41; 5.37g), 4-니트로 페놀(3.20g) 및 트로페닐포스핀(6.03g)을 첨가한 용액을 실시예 20-(2)와 동일한 방법으로 처리하여 결정 형태의 1,3-디메틸-6-{4-[2-(4-니트로페녹시)에틸]피페라진-1-일}-2,4-(1H,3H)-피리미딘디온을 수득했다.
수득한 결정성 피리미딘디온 유도체의 분석 결과 :
Figure kpo00118
1705,1663,1595,1505,1340,1275,1213,1180,1115,1010,862,805,750
부가로 통상적인 방법으로 상기에서 수득한 결정을 염산/메탄올 용액으로 처리하여 1,3-디메틸-6-{4-[2-(4-니트로페녹시)에틸]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드(화합물 53)를 수득했다.
수득한 결정성 화합물 53의 분석 결과 :
Figure kpo00119
1705,1655,1595,1435,1342,1267,1112,860,755
원소분석치(C18H23N5O5·HCl·0.5H2O) :
계산치 (％) : C; 49.71, H; 5.79, N; 16.10, Cl; 8.15
실측치 (％) : C; 49.17, H; 6.05, N; 16.20, Cl; 8.40
[실시예 30]
1,3-디메틸-6-{4-[4-(4-니트로페녹시)부틸]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드(화합물 54)의 제조 :
Figure kpo00120
3-브로모-1-프로판올 대신 4-브로모-1-부탄올(12.9g)을 사용한 것 이외에는 실시예 20-(1)의 방법을 사용하여 1,3-디메틸-6-[4-(4-히드록시부틸)피페라진-1-일]-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(13.1g)을 수득했다.
부가로, 상기 피리미딘디온 유도체 대신 1,3-디메틸-6-[4-(3-히드록시프로필)피페라진-1-일]-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 36)을 사용한 것 이외에는 실시예 20-(2)의 방법을 사용하여 결정 형태의 1,3-디메틸-6-{4-[4-(4-니트로페녹시)부틸]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로 클로라이드(화합물 54; 1.2g)을 수득했다.
수득한 결정성 화합물 54의 분석 결과 :
원소분석치 (C20H27N5O5·HCl·0.5H2O) :
계산치(％) : C; 51.89, H; 6.31, N; 15.13, Cl; 7.66
실측치(％) : C; 52.01, H; 6.24, N; 15.41, Cl; 7.56
[실시예 31]
1,3-디메틸-6-{4-[3-(2-니트로페녹시)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드(화합물 55)의 제조:
Figure kpo00121
3-니트로페놀 대신 2-니트로페놀(13.9g)을 사용한 것 이외에는 실시예 21-(1)과 21-(2)의 방법을 사용하여 결정형태의 1,3-디메틸-6-{4-[3-(2-니트로페녹시)프로필]피페라진-1-일}-2,4
(1H,3H)-피리미딘디온을 수득했다.
수득한 결정성 피리미딘디온 유도체의 분석 결과 :
융점 :123.5-125℃
원소분석치 (C19H25N5O5)
계산치(％) : C; 56.57, H; 6.25, N; 17.36
실측치(％) : C; 56.74, H; 5.85, N; 17.46
NMR(CDCl3), δppm : 2.03(m,2H), 2.66(m,6H), 2.98(m,4H), 3.32(s,3H), 3.40(s,3H), 4.11(t,2H), 5.22(S,1H), 6.9-7.9(m,4H)
통상적인 방법으로 상기에서 수득한 결정을 염산/메탄올 용액으로 처리하여 1,3-디메틸-6-{4-[3-(2-니트로페녹시)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드(화합물 55)를 수득했다.
수득한 결정성 화합물 55의 분석 결과 :
융점 : 251-252℃(분해)
원소분석치 (C19H25N5O5·HCl)
계산치(％) : C; 51.88, H; 5.96, N; 15.92, Cl; 8.06
실측치(％) : C; 51.29, H; 5.84, N; 16.06, Cl; 7.58
[실시예 32]
1,3-디메틸-6-[2-(4-니트로벤조일아미노)에틸아미노]-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 56)의 제조 :
Figure kpo00122
1,3-디메틸-6-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 41) 대신 1,3-디메틸-6-(2-아미노에틸아미노)-2,4-(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 57; 0.35g)을 사용한 것 이외에는 실시예 22의 방법을 사용하여 1,3-디메틸-6-[2-(4-니트로벤조일아미노)에틸아미노]-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 56; 0.49g)을 수득했다.
수득한 결정성 화합물 56의 분석 결과 : 융점 : 284-285℃(분해)
Figure kpo00123
: 1690,1660,1640,1610,1550,1360,860
NMR(DMSO-d6), δppm : 3.3(m,4H), 3.36(m,3H), 3.28(m,3H), 4.98(s,1H), 8.18(d,2H), 8.41(d,2H)
원소분석치(C15H17N5O5)
계산치(％) : C; 51.87, H; 4.93, N; 20.16
실측치(％) : C; 51.89, H; 5.19, N; 19.73
[실시예 33]
실시예 20의 방법으로 수득할 수 있는 1,3-디메틸-6-{4-[3-(4-니트로페녹시)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드(화합물 35)을 유효 성분으로서 함유하는 정제의 제조 :
상기 피리미딘디온 유도체(1g)와 유당(123g)을 옥수수 전분(20g)과 혼합한 혼합물을 물(100ml)에 히드록시프로필 셀룰로오즈(5g)을 용해한 용액과 혼합한 후 과립을 만들어 50℃에서 4시간 동안 건조시켰다. 그후, 마그네슘 스테아레이트(1g)을 건조시킨 과립에 첨가한 후, 충분해 혼합했다. 그후, 타정기를 사용하여 상기 혼합물을 정제(150mg)로 타정했다.
[실시예 34]
실시예 25의 방법으로 수득할 수 있는 1,3-디메틸-6-{4-[2-(4-니트로벤조일아미노)에틸]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드(화합물 45)를 유효 성분으로서 함유하는 캅셀제의 제조 :
상기 피리미딘디온 유도체 히드로클로라이드(화합물 45; 5g)과 유당(120g)을 옥수수 전분(25g)과 혼합한 후, 캅셀 충전기를 사용하여 경질 캅셀제(50mg)를 제조했다.
[실시예 35]
실시예 27의 방법으로 수득할 수 있는 1,3-디메틸-6-{4-[3-(4-니트로페닐)-2-히드록시프로필]피페라진-1-일-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 49)를 유효 성분으로서 함유하는 주사제의 제조 :
상기 피리미딘디온 유도체 옥살레이트(화합물 49; 20mg)와 염화나트륨(0.85g)을 주사용 증류수에 용해시킨 후, 전체 부피를 100ml로 만들어 주사제를 제조했다.
[약리시험 2]
약리시험 1과 동일한 방법으로 사용하여 상기 실시예들에서 제조한 각각의 화합물(표4)의 APD75와 ERP를 계산하여 그 결과를 표 4에 수록하였다.
[독성시험 2]
독성시험 1과 동일한 방법을 사용하여 상기 실시예들에서 제조한 각각의 화합물들(표 5)의 독성을 시험하여 마우스의 치사율을 계산했다.
마우스당 각 화합물을 300mg/kg의 양으로 경구투여(p.o)했다.
[표 4]
Figure kpo00124
[표 5]
Figure kpo00125
[실시예 36]
1,3-디메틸-6-[4-[3-(4-니트로아닐리노)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드(혼합물 58)의 제조 :
Figure kpo00126
(1) 1,3-디메틸-6-[4-(3-아미노프로필)피페라진-1-일]-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 59)의 제조 :
디메틸포름아미드(100ml)의 포타슘 프탈아미드(18.52g)과 1,3-디브로모프로판(200g)을 현탁시킨 현탁액을 교반하면서 120℃에서 6시간동안 가열하여 반응을 실시했다. 그후, 반응 혼합물로부터 불용성 물질을 제거하여, 여과물을 감압하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 헥산으로 세척하고, 에탄올/물로부터 재결정하여 수득한 결정을 여과 수집, 세척 및 건조시켜 N-(3-브로모프로필)프탈아미드(13.8g)을 수득했다.
그후, N-(3-브로모프로필)프탈이미드(13.0g), 1,3-디메틸-6-(1-피페라지닐)-2,4-(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 60; 10.3g) 및 트리에틸아민(20g)을 디옥산(200ml)에 현탁시킨 현탁액을 6시간동안 환류시켰다.
부가로, 상기 반응 혼합물로부터 불용성 물질을 여과 제거한 후, 여과물을 감압하에 농축 건조시켰다. 잔류물(농축물)를 에틸아세테이트/n-헥산으로부터 재결정화하여 산출된 결정을 여과 수집, 세척 및 건조시켜 1,3-디메틸-6-[4-(3-프탈로일아미노프로필)피페라진-1-일]-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(12.5g)을 수득했다.
그후, 상기에서 수득한 결정(12.5g)과 히드라진 일수화물(6.0g)을 에탄올(200ml)에 현탁시킨 현탁액을 4시간동안 환류시켰다. 냉각후, 생성된 불용성 물질을 여과 제거하고, 여과물을 감압하에 농축 건조시켰다. 부가로, 잔류물(농축물)를 물에 용해시키고, 묽은 염산을 첨가하여 pH를 약 3으로 조절했다. 상기 시점에서 형성된 불용성 물질을 제거하고 많은 양의 탄산칼륨을 여과물에 첨가하고 클로로포름으로 추출했다. 추출이 완전히 끝난후, 산출된 유기층을 건조(무수황산나트륨)한 후, 감압하에 용매를 증류 제거시켜 1,3-디메틸-6-[4-(3-아미노프로필)피페라진-1-일]-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 59)를 무색의 시럽으로 수득했다. 상기 생성물을 방치하여 결정화시켰다.
(2) 1,3-디메틸-6-{4-[3-(4-니트로아닐리노)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드(화합물 58)의 제조 :
디메틸 설폭사이드(20ml)에 상기 화합물(59; 2.50g)와 4-니트로플루오로벤젠(1.90g)을 첨가한 용액을 80℃에서 3시간동안 가열했다.
냉각후, 침전된 결정을 여과 수집, 세척 및 건조시켜 1,3-디메틸-6-{4-[3-(4-니트로아닐리노)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 58; 2.75g)을 수득했다.
수득한 결정성 화합물 58'의 분석 결과 :
Figure kpo00127
: 3280,1635,1592,1450,1425,1295,1105,990,840
원소분석치 (C19H25N6O4) :
계산치(％) : C; 56.70, H; 6.51, N; 20.88
실측치(％) : C; 56.19, H; 6.88, N; 20.50
그후, 통상적인 방법으로 상기 화합물 58'를 염산/메탄올 용액으로 처리하여 1,3-디에틸-6-[4-[3-(4-니트로아닐리노)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드(화합물 58)을 수득했다.
수득한 결정성 화합물 58의 분석 결과 :
융점 270℃ 또는 그이상
Figure kpo00128
:3230,1645,1595,1432,1315,1105,837,745
원소분석치(C19H26N6O4·HCl) :
계산치(％) : C; 51.99, H; 6.20, N; 19.15, Cl; 8.08
실측치(％) : C; 52.30, H; 6.56, N; 18.91, Cl; 8.56
[실시예 37]
1,3-디메틸-6-[2-[[1-(4-니트로페닐)피페리딘-4-일]아미노]에틸아미노}-2,4-(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 61)의 제조 :
Figure kpo00129
(1) 1-(4-니트로페닐)-4-옥소피페리딘(화합물 62)의 제조 :
아세토니트릴(20ml)에 4-니트로플루오로벤젠(2.8g), 4-피페리돈 히드로클로라이드(3g) 및 트리에틸아민(6.9ml)을 용해한 용액을 환류하에 6시간동안 가열했다.
냉각후, 반응 혼합물을 물(100ml)에 붓고 침전된 결정을 여과 수집했다.
이 결정을 물과 그후,에테르로 세척하고 이소프로판올/헥산(1/1,부피비)으로부터 재결정한 후, 여과 수집, 세척 및 건조시켜 1-(4-니트로페닐)-4-옥소피페리딘(화합물 62; 3.47g)를 수득했다.
(2) 1,3-디메틸-6-{2-[[1-(4-니트로페닐)피페리딘-4-일]아미노]에틸아미노}2,4-(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 61)의 제조 :
메탄올(30ml)에 상기 화합물 62(0.5g)와 6-(2-아미노에틸아미노)-1,3-디메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 63; 1.8g)을 현탁시킨 현탁액을 4N HCl/디옥산 용액(0.58ml)을 0℃에서 적가한 후 동일 온도에서 1시간동안 교반했다.
그후, 반응 혼합물의 온도를 0℃에 유지시키고, 여기에 시아화붕수소화나트륨(0.14g)을 조금씩 첨가한 후, 동일 온도에서 3시간동안 교반했다.
다음, 소량의 물을 상기 반응 혼합물에 첨가하고 감압하에 메탄올을 증류 제거했다. 산출된 잔류물을 0.5N 염산에 용해했다.
탄산 칼륨을 염산용액에 첨가하여 알칼리 성으로 만든 후 클로로포름으로 추출했다.
다음, 추출물(유기층)을 물로 세척한 후 건조(무수황산나트륨)하여, 사용한 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=50/1 내지 25/1, 부피비)로 정제하여 1,3-디메틸-6-{2-[1-(4-니트로페닐)피페리딘-4-일]아미노]에틸아미노}-2,4-(1H,3H)-피리미딘디온(0.6g)을 제조했다.
수득한 결정성 피리미딘디온 유도체의 분석 결과 :
NMR(CDCl3), δppm : 1.5(m,4H), 2.2-3.2(m,7H), 3.30(s,3H), 3.41(s,3H), 4.0(m,2H), 4.86(s,1H), 6.93(d,2H), 8.17(d,2H).
다음, 통상적인 방법으로 상기 피리미딘디온 유도체를 옥살산/에탄올 용액으로 처리하여 1,3-디메틸-6-{2-[[1-(4-니트로페닐)피페리딘-4-일]아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 61; 0.52g)을 수득했다.
수득한 결정성 화합물 61의 분석 결과 :
융점 : 216-217℃(분해)
Figure kpo00130
: 2500,1690,1620,1540,1330,810
원소분석치 [C19H26N6O4·(COOH)2] :
계산치(％) : C; 51.22, H; 5.73, N; 17.06
실측치(％) : C; 51.08, H; 5.69, N; 16.58
[실시예 38]
1,3-디메틸-6-{2-[4-(4-니트로페닐)피페라진-1-일]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 64)의 제조 :
Figure kpo00131
(1) 1,3-디메틸-6-[2-p-톨루엔설포닐옥시)에틸아미노]-2,4-(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 65)의 제조 :
Figure kpo00132
먼저, 2-아미노에탄올(35g)을 90℃까지 가열한 후, 유욕에서 꺼냈다. 그후, 6-클로로-1,3-디메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(50.0g)을 첨가하여 반응을 실시했다. 여기에서, 첨가 속도를 반응 온도가 90 내지 110℃로 유지되도록 조절했다. 첨가완료후, 반응 혼합물을 10분간 교반하고 여기에 디옥산/메탄올(10/1,부피비)(300ml)을 첨가한 후, 밤새 방치했다. 형성된 결정을 소량의 디옥산으로 세척하고 건조하여 백색결정인 1,3-디메틸-6-(2-히드록시에틸아미노)-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(49.0g)을 수득했다.
다음, 상기 백색 결정(49.0g)의 피리딘 현탁액(200ml)을 -5℃로 냉각시키고, 반응온도가 5℃ 이상을 넘지 않는 속도로 p-톨루엔설포닐클로라이드(40.0g)를 첨가했다. 또한, p-톨루엔 설포닐 클로라이드(51.0g)를 추가로 사용하여 상기 반응 혼합물의 혼탁함을 완전히 제거했다.
K2CO3(70g)를 함유한 냉수(1.5ℓ)에 상기 반응 혼합물을 부은다음 밤새 방치했다.
형성된 결정을 여과 수집하고, 물로 세척한 후, 감압하에 건조시켜 담황색 결정인 1,3-디메틸-6-[2-(p-톨루엔설포닐옥시)에틸아미노]-2,4-(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 65) (50.5g)를 수득했다.
수득한 결정성 화합물 65의 분석 결과 :
융점 : 146.0-149.0℃
Figure kpo00133
: 3270,1682,1615,1550,1480,1435,1350,190,1178,1010,903,780
(2) 1-(4-니트로페닐)피페라진(화합물 66)의 제조 :
4-니트로플루오로벤젠(2.8g), 피페라진(15g) 및 아세토니트릴(20ml)의 혼합물을 환류하에 6시간동안 가열했다. 냉각후, 상기 반응 혼합물에 클로로포름을 첨가한 용액을 물로 세척하고, 건조(무수황산나트륨) 및 감압하에 농축시켜 N-(4-니트로페닐)피페라진(화합물 66)을 수득했다.
(3) 1,3-디메틸-6-{2-[4-(4-니트로페닐)피페라진-1-일]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 66)의 제조 :
상기 N-(4-니트로페닐)피페라진(화합물 66)(0.6g)을 1,3-디메틸-6-[2-(p-톨루엔설포닐옥시)에틸아미노]-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 65)(0.5g)와 혼합한 혼합물을 80℃에서 1시간동안 가열했다. 냉각후, 반응 혼합물을 아세토니트릴(5ml)로 희석시켰다.
다음, 희석된 용액을 묽은 수산화나트륨 수용액(20ml)에 붓고, 산출된 혼합물을 클로로포름으로추출했다. 유기층을 물로 세척하고, 건조(무수황산마그네슘) 및 농축 건조했다.
잔류물(농축물)를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=30:1, 부피비)로 정제하여 1,3-디메틸-6-{2-[4-(4-니트로페닐)피페라진-1-일]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온을 수득했다.
수득한 피리미딘디온 유도체의 분석 결과 :
NMR(CDCl3),
Figure kpo00134
ppm : 2.8-3.8(m,12H), 3.36(s,3H), 3.41(s,3H), 4.86(s,1H), 6.87(d,2H), 8.16(d,2H).
통상적인 방법으로 상기 피리미딘디온 유도체를 옥살산/메탄올 용액으로 처리하여 1,3-디메틸-6-[2-[4-(4-니트로페닐)피페라진-1-일]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 64)(0.36g)을 수득했다.
수득한 결정성 화합물 64의 분석 결과 :
수득한 결정성 화합물 58'의 분석 결과 :
Figure kpo00135
: 1680,1640,1600,1540,1320,830
원소분석치(C20H24N6O4·2(COOH)24H2O) :
계산치(％) : C; 43.38, H; 5.46, N; 12.65
실측치(％) : C; 42.91, H; 5.19, N; 13.24
[실시예 39]
1,3-디메틸-6-{N-메틸-2-[N-메틸-2-(N-메틸-4-니트로아닐리노)에틸아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 67)의 제조 :
Figure kpo00136
Figure kpo00137
(1) N,N',N＂-트리메틸-N-(4-니트로페닐)디에틸렌트리아민(화합물 68)의 제조 :
디메틸설폭사이드(7ml)에 p-플루오로니트로벤젠(1.41g)과 N,N',N＂-트리메틸디에틸렌트리아민(14g)을 용해시킨 혼합물을 120℃에서 3시간동안 교반했다.
용매를 감압하에 증류 제거하고 남은 잔류물을 클로로포름에 용해했다. 클로로포름 용액을 소량의 물로 세척하고 건조(무수황산 나트륨)했다. 사용한 용매를 감압하에 증류 제거하여 N,N',N＂-트리메틸-N-(4-니트로페닐)디에틸렌트리아민(화합물 68)(2.1g)을 담황식의 오일로 수득했다.
(2)1,3-디메틸-6-{N-메틸-2-[N-메틸-2-(N-메틸-4-니트로아닐리노)에틸아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 67)의 제조 :
에탄올(10ml)에 상기 N,N',N＂-트리메틸-N-(4-니트로페닐)디에틸렌트리아민(화합물 68)(2.1g), 6-클로로-1,3-디메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(1.22g) 및 트리에틸아민(2ml)을 현탁시킨 현탁액을 환류하에 1시간동안 가열했다.
반응 혼합물을 농축 건조시키고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=50/1 내지 25/l,v/v)로 정제하고 아세톤/물(1/1, 부피비)로부터 재결정시켜 1,3-디메틸-6-[N-메틸-2-[N-메틸-2-(N-메틸-4-니트로아닐리노)에틸아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(1.87g)을 제조했다.
수득한 결정의 분석 결과 :
융점 : 65℃
NMR(CDCl3), δppm : 2.40(s,3H), 2.82(s,3H), 3.38(s.3H), 3.50(s,3H), 3.54(s,3H), 2.78(m,2H), 3.13(m,2H), 3.80(m,2H), 5.40(s,1H), 6.78(m,2H), 8.62(m,2H).
원소분석치 (C19H28N5O4) :
계산치(％) : C; 56.43, H; 6.98, N; 20.78
실측치(％) : C; 56.63, H; 7.31, N; 19.98
통상적인 방법으로 상기 1,3-디메틸-6-{N-메틸-2-[N-메틸-2-(N-메틸-4-니트로아닐리노)에틸아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온을 옥살산/메탄올 용액으로 처리하여 1,3-디메틸-6-{N-메틸-2-[N-메틸-2(N-메틸-4-니트로아닐리노)에틸아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 67)(1.91g)을 수득했다.
수득한 결정성 화합물 67의 분석 결과 :
융점 : 184-185℃(분해)
Figure kpo00138
: 3560,1700,1642,1545,1480,1310,1200,1100,833,732
원소분석치 (C19H26N6O4·(COOH)2·1/2H2O)
계산치(％) : C; 50.09, H; 6.21, N; 16.69
실측치(％) : C; 50.29, H; 6.29, N; 16.11
[실시예 40]
1,3-디메틸-6-{4-[3-(N-메틸-4-니트로아닐리노)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)피리미딘디온 옥살레이트(화합물 69)의 제조 :
Figure kpo00139
실온에서 수소화나트륨(광유중의 60％ 분산액)(0.12g)을 실시예 36에서 수득한 1,3-디메틸-6-{4-[3-(4-니트로아닐리노)프로필]피페라진-1-일}-2,4-(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 58')(0.7g)을 무수디메틸포름아미드(15ml)에 현탁시킨 현탁액에 첨가한 후, 30분간 교반했다.
메틸 요오드다이드(0.29g)를 첨가했다.
혼합물을 실온에서 10분간 교반하고 소량의 메탄올, 이후 클로로포름(50ml)을 첨가했다. 다음 먼저, 반응 혼합물을 물(50ml)에 부어 분리된 유기층을 추출하여, 물로 세척하고, 건조(무수황산나트륨) 시켰다. 사용한 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 메탄올/에테르용액(1/1,부피비)으로부터 결정화시키고 여과수집, 세척 및 건조시켜 1,3-디메틸-6-[4-{3-(N-메틸-4-니트로아닐리노)프로필}피페라진-1-일]-2,4(1H,3H)피리미딘디온(0.62g)을 수득했다.
수득한 결정성 피리미딘디온 유도체의 분석 결과 :
Figure kpo00140
: 1690,1640,1588,1520,1480,1425,1282,1205,1101,815
NMR(d6-DMSO), δppm : 1.82(m,2H), 2.13-2.73(m,6H), 2.73-3.07(m,4H), 3.10(s,3H), 3.17(s,3H), 3.30(s,3H), 3.57(t,2H), 5.22(s,1H), 6.87(d,2H), 8.10(d,2H).
원소분석치 (C20H28N6O4·2H2O)
계산치(％) : C; 57.13, H; 7.67, N; 19.99
실측치(％) : C; 57.49, H; 7.02, N; 20.16
통상적인 방법으로 상기 피리미딘디온 유도체를 옥살산/메탄올 용액으로 처리하여 1,3-디메틸-6-{4-[3-(N-메틸-4-니트로아닐리노)프로필[피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)피리미딘디온 옥살레이트(화합물 69)를 수득했다
수득한 결정성 화합물의 69의 분석 결과 :
원소분석치(C20H28N6O4·(COOH)2·2H2O)
계산치(％) : C; 51.76, H; 6.71, N; 16.46
실측치(％) : C; 52.05, H; 6.08, N; 16.56
[실시예 41]
1,3-디메틸-6-{4-[3-(N-메틸설포닐-4-니트로아닐리노)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)피리미딘디온 옥살레이트(화합물 70)의 제조 :
Figure kpo00141
클로로포름(20ml)에 실시예 36에서 수득한 1,3-디메틸-6-{4-[3-(4-니트로아닐리노)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 58')(0.48g)과 트리에틸렌아민(0.4g)을 용해시킨 용액에 메탄설포닐 클로라이드(0.2g)를 빙냉하게 첨가했다.
혼합물을 실온에서 밤새 방치하고, 소량의 물을 첨가한 후, 실온에서 30분간 교반했다.
또한, 묽은 알칼리 수용액(20ml)을 반응 혼합물에 첨가하고, 분리된 클로로포름층을 물로 세척한 후, 건조(무수황산나트륨) 했다. 다음으로 건조된 클로로포름츠을 감압 처리하여 용매를 증류 제거시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=100/1 내지 25/1, 부피비)로 정제하여 1,3-디메틸-6-4-[3-{(N-메탄설포닐-4-니트로아닐리노)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(0.35g)을 제조했다.
통상적인 방법으로 상기 피리미딘디온 유도체를 옥살산/메탄올 용액으로 처리하여 1,3-디메틸-6-{4-[3-(N-메탄설포닐-4-니트로아닐리노)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 70)를 수득했다.
수득한 결정성 화합물 70의 분석 결과 :
융점 : 204.0-204.5℃
원소분석치(C20H28N6O6S·(COOH2·2H2O)
계산치(％) : C; 43.56, H; 5.65, N; 13.85, S; 5.29
실측치(％) : C; 43.81, H; 5.24, N; 13.35, S; 5.52
Figure kpo00142
: 1780, 1695, 1630(br), 1350, 1340, 1205, 1155
[실시예 42]
1,3-디메틸-6-{2-(N-에틸-2-(4-니트로아닐리노)에틸아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)피리미딘디온 옥살레이트(화합물 71)의 제조 :
Figure kpo00143
(1) 6-(1-아지리디닐)-1,3-디메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 72)의 제조 :
Figure kpo00144
실시예 38-(1)에서 수득된 화합물 65(47.2g)를 함유한 무수 디메틸 설폭사이드(150ml)에 수소화나트륨(광유중의 60％ 분산액)(6.24g)을 실온에서 서서히 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 격렬히 교반한다음, 냉각시켰다. 여기에 소량의 물을 첨가하여 반응을 중지시켰다. 용액을 탄산칼륨(70g)이 함유된 물(1ℓ)에붓고 클로로포름(200ml)으로 3회 추출했다. 유기층을 합하여 건조(황산 나트륨) 및 농축시킨 농축물에 에테르(300ml)를 첨가하고 밤새 방치했다.
침전된 담황색 결정을 여과 수집하고 에테르로 세척한 후, 감압하에 건조시켜 6-(1-이지리디닐)-1,3-디메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 72)(15.2g)을 수득했다.
수득한 결정성 화합물 72의 원소 분석치 :
융점 : 126.0-126.5℃
Figure kpo00145
: 1705,1650,1612,1470,1440,1305,1150,783,490
1H-NMR(CDCl3), δppm : 2.34(s,4H), 3.35(s,3H), 3.56(s,3H), 5.25(s,3H).
(2) 1,3-디메틸-6-{2-(N-에틸-2-(4-니트로아닐리노)에틸아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 71)의 제조 :
클로로포름(5ml)에 N-에틸-N'-(4-니트로페닐)에틸렌디아민(1.32g)과 상기 6-(1-아지리디닐)-1,3-디메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 72)(1.12g)를 용해시키고 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물(농축물)에 10mg의 Amberlist 15(상품명 : Rohm ＆amp; Hass Co. 제품)를 첨가한 후, 80℃에서 1시간 가열했다.
다음, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(5ml)에 용해하고 Amberlist 15를 여과 제거했다. n-헥산을 여과물에 첨가했다.
또한, 산출된 용액을 밤새 방치하고, 침전된 결정을 여가 수집하고 n-헥산으로 세척하고, 감압하에 건조시켜 1,3-디메틸-6-{2-[N-에틸-2-(4-니트로아닐리노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(1.5g)을 수득했다.
수득한 결정성 피리미딘디온 유도체의 분석 결과 :
1H-NMR(CDCl3),δppm:1.12(t,3H), 2.52-2.98(m,6H), 2.98-3.25(m,2H), 3.28(s,6H), 3.28-3.48(m,2H), 4.78(s,1H), 5.27(m,1H), 5.45(s,1H), 6.59(d,2H), 8.08(d,2H).
또한, 통상적인 방법으로, 상기 피리미딘디온 유도체를 옥살산/메탄올 용액으로 처리하여 1,3-디메틸-6-{2-[N-에틸 0-2-(4-니트로아닐리노)에틸아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 71; 1.4g)을 수득했다.
수득한 결정성 화합물 71의 분석 결과 :
융점 : 175.0-176.5℃.
원소분석치(C18H26N6O4·(COOH)2)
계산치(％) : C; 50.00, H; 5.87, N; 17.49
실측치(％) : C; 49.81, H; 6.02, N; 17.22.
[실시예 43]
1,3-디메틸-6-{2-(N-에틸-3-(4-니트로아닐리노)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드(화합물 73)의 제조 :
Figure kpo00146
출발물질로서 N-에틸-N'-(4-니트로페닐)에틸렌디아민 대신 N-에틸-N'-(4-니트로페닐)-1,3-프로필렌디아민(1.45g)을 사용한 것 이외에는 실시예 42-(2)와 동일한 방법을 사용하여 결정 형태의 1,3-디메틸-6-[2-[N-메틸-3,(4-니트로아닐리노)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온을 수득했다.
수득한 결정성 피리미딘디온의 분석 결과 :
NMR(DMSO-d6), δppm : 1.05(t,3H), 1.6-1.9(m,2H), 2.4-2.8(m,6H), 3.0-3.4(m,4H), 3.1(s,3H), 3.25(s,3H), 4.65(s,1H), 6.4(br,1H), 6.6(d,2H), 7.2(br,1H), 8.0(d,2H).
통상적인 방법으로 상기 결정을 염산/메탄올 용액으로 처리하여 1,3-디메틸-6-{2-[N-에틸-3-(4-니트로아닐리노)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드(화합물 73)을 수득했다.
수득한 결정성 화합물 73의 분석 결과 :
원소분석치 (C19H28N6O4·2HCl)
계산치(％) : C; 47.80, H; 6.33, N; 17.80, Cl; 14.85
실측치(％) : C; 47.52, H; 6.49, N; 17.31, Cl; 14.76
[실시예 44]
1,3-디메틸-6-[N-(2-히드록시에틸)-2-[4-(4-니트로페닐)피페라진-1-일}에틸아미노-2,4-(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 74)의 제조 :
Figure kpo00147
(1) 1-[2-(2-히드록시에틸아미노)에틸]-4-(4-니트로페닐)피페라진(화합물 75)의 제조 :
크로로포름(200ml)에 1-(4-니트로페닐)피페라진(화합물 66)(4g)과 1-(2-히드록시에틸)아지리딘(0.52ml)을 용히시킨 후, 용매를 감압하에 증류 제거시켰다.
자사에 10mg의 Amberlist 15(상품명 : Rohm ＆amp; Hass Co. 제품)를 첨가하고 혼합물을 100℃에서 교반하면서 3시간동안 가열했다.
다음, 반응 혼합물의 온도를 실온으로 조정하였다. 반응 혼합물에 클로로포름(20ml)을 첨가하고, 불용성 물질을 여과 제거했다. 여과물을 농축시키고, 잔류물(농축물)를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=100/1 내지 25/1, 부피비)로 정제하여 1-[2-(2-히드록시 에틸아미노)에틸]-4-(4-니트로페닐) 피페라진(화합물 75)(1g)을 수득했다.
(2) 1,3-디메틸-6-{N-(2-히드록시에틸)-2-[4-(4-니트로페닐)피페라진-1-일]에틸아미노}-2,4(1H,3H)피리미딘디온 옥살레이트(화합물 74)의 제조 :
에탄올(10ml)에 상기에서 수득한 화합물 75(1.0g), 6-클로로-1,3-디메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(0.52g) 및 트리에틸렌 아민(2ml)을 출발물질로서 첨가했다. 산출 혼합물을 실시예 39-(2)와 같은 방법으로 처리하여 1,3-디메틸-6-{[N-(2-히드록시에틸)-2-[4-(4-니트로페닐)피페라진-1-일]에티라미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(0.73g)을 수득했다.
수득한 피리미딘디온 유도체의 분석 결과 :
NMR(CDCl3),
Figure kpo00148
δppm : 2.65(m,6H), 2.9-3.4(m,8H), 3.31(s,3H), 3.47(s,3H), 3.82(m,2H), 5.32(s,1H), 6.86(d,2H), 8.12(d,2H).
그후, 통상적인 방법으로 상기 피리미딘디온 유도체(0.7g)을 옥살산/메탄올 용액으로 처리하여 1,3-디메틸-6-{[N-(2-히드록시에틸)-2-[4-(4-니트로페닐)피페라진-1-일]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 74)(0.35g)의 결정을 수득했다.
수득한 결정성 화합물 74의 분석 결과 :
원소분석치 [C20H28N6O5·1.5(COOH)2·H2O]
계산치(％) : C; 47.18, H; 5.68, N; 14.35
실측치(％) : C; 47.37, H; 5.94, N; 14.08
[실시예 45]
실시예 36의 방법으로 획득될 수 있는 1,3-디메틸-6-{4-[3-(4-니트로아닐리노)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H) 피리미딘디온 히드로클로라이드(화합물 58)을 유효성분으로서 함유하는 정제의 제조 :
상기 피리미딘디온 유도체 히드로클로라이드(화합물 58)(1g)과 유당(123g)을 옥수수 전분(20g)과 혼합한 혼합물을 히드록시프로필 셀룰로오즈(5g)를 용해한 수용액(100ml)과 혼합하여 과립을 만든후, 과립을 50℃에서 4시간동안 건조시켰다. 다음, 마그네슘 스테아레이트(1g)를 건조된 과립에 첨가하여 충분해 혼합했다. 다음, 타정기를 사용하여 정제(150mg)를 제조했다.
[실시예 46]
실시예 37의 방법으로 수득할 수 있는 1,3-디메틸-6-{2-[[1-(4-니트로페닐)피페리딘-4-일]-아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H) 피리미딘디온 히드로클로라이드(화합물 61)을 유효 성분으로서 함유하는 캅셀제의 제조 :
상기 피리미딘디온 유도체 히드로클로라이드(화합물 61)(5g)과 유당(120g)을 옥수수전분(25g)과 혼합한 후, 캅셀 충전기를 사용하여 경질 캅셀제(150mg)를 제조했다.
[실시예 47]
실시예 43의 방법으로 수득할 수 있는 1,3-디메틸-6-{2-[N-메틸-N-[3-(4-니트로아닐리노)프로필]아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)피리미딘디온 히드로클로라이드(화합물 73)을 유효 성분으로서 함유하는 주사제의 제조 :
상기 피리미딘디온 유도체 히드로클로라이드(화합물 73)(200mg)와 염화 나트륨(0.85g)을 주사용 증류수에 용해시킨 후, 전체 부피를 100ml로 만들어 주사제를 제조했다.
[약리시험 3]
약리시험 1과 동일한 방법을 사용하여 상기 실시예들에서 제조한 각 화합물들(표 6)의 APD75와 ERP를 계산하여 그 결과를 표 6에 수록하였다.
[독성시험 3]
독성시험 1과 동일한 방법을 사용하여 상기 실시예에서 제조한 각 화합물들(표 7)의 독성을 시험하고 마우스의 치사율을 계산하여 그 결과를 표 7에 수록하였다.
마우스당 각 화합물을 300mg/kg의 양으로 경구투여(p.o)했다.
[표 7]
Figure kpo00149
[표 8]
Figure kpo00150
[실시예 48]
1,3-디메틸-6-{4-[3-(2-아세틸-4-니트로페녹시)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)피리미딘디온 옥살레이트(화합물 76)의 제조 :
Figure kpo00151
(1) 1,3-디메틸-6-[4-(3-히드록시프로필)피페라진-1-일]-2,4(1H,3H)피리미딘디온의 제조 :
1,3-디메틸-6-(1-피페라지닐)-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(14.1g), 3-브로모-1-브로모-1-프로판올(11.7g) 및 트리에틸아민(13g)을 환류하에 에탄올(250ml)중에서 가열시켜 반응시켰다. 반응 완료후, 반응 혼합물을 농축건조시키고, 잔류물을 클로로포름(300ml)에 용해시켰다. 산출된 물(100ml)로 두 번 세척했다. 세척후, 유기층을 건조(무수황산마그네슘)시켰다. 유기층을 감압하에 가열시켜 용매를 증류제거하여 반응 생성물(20.5g)을 미정제 형태로 수득했다. 에테르를 미정제 반응 생성물에 첨가하여 결정화 시켰다. 산출된 결정을 여과 수집하고 냉각된 에테르로 세척한 후, 건조시켜 1,3-디메틸-6-[4-(3-히드록시프로필)피페라진-1-일]-2,4(1H,3H)피리미딘디온(12.4g)을 수득했다(수율 69.8％).
수득한 피리미딘디온 유도체의 결정의 분석 결과 :
융점 : 119-121℃
NMR(CDCl3),δppm : 1.8(dt,2H), 2.7(m,6H), 3.02(m,4H), 3.36(s,3H), 3.43(s,3H), 3.82(t,2H),4.34(br,1H), 5.26(s,1H).
Figure kpo00152
: 3380(Br),3180(s),2830,1695,1650,1605,1440,1213,1068,1000,921,760
(2) 1,3-디메틸-6-{4-[3-(2-아세틸-4-니트로페녹시)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)피리미딘디온 옥살레이트(화합물 76)의 제조 :
상기 방법(1)에서 수득된 피리미딘디온 유도체(0.6g), 2-히드록시-5-니트로아세토페논(0.54g) 및 트리페닐포스핀(0.69g)을 무수 테트라히드로푸란(10ml)에 현탁시킨 현탁액에 디에틸 아조디카르복실레이트(0.42ml)를 실온에서 교반하에 적가했다.
다음, 산출된 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 다음 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래프(용출액 : 클로로포름/메탄올=50/1, 부피비)로 정제하여 1,3-디메틸-6-{4-[3-(2-아세틸-니트로페녹시)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H) 피리미딘디온(0.7g)을 오일 물질로 수득했다.
수득한 피리미딘디온 유도체의 분석 결과 :
NMR(CDCl3),δppm : 8.47(m,1H), 7.54(m,1H), 6.91(d,1H), 5.23(s,1H), 4.26(m,2H), 3.37(s,3H), 3.30(s,3H), 2.98(m,4H), 2.60(m,6H), 2.63(s,3H), 2.16(m,2H).
또한, 본 분야에 공지된 방법으로 상기 피리미딘디온 유도체를 옥살산/메탄올 용액으로 처리하여 1,3-디메틸-6-{4-[3-(2-아세틸-4-니트로페녹시)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)피리미딘디온 옥살레이트(화합물 76)(0.73g)를 수득했다.
수득한 화합물 76의 분석 결과 :
융점 : 122-124℃(분해)
Figure kpo00153
: 3400,3020,2600,1690,1640,1520,1340,1280,1120,820,750,700
원소분석치 (C22H27N5O6·(COOH)2·2H2O) :
계산치(％) : C; 48.33, H; 5.82, N; 12.25
실측치(％) : C; 48.22, H; 5.69, N; 11.93
[실시예 49]
1,3-디메틸-6-4-[3-(4-아세틸-2-니트로페녹시)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)피리미딘디온 옥살레이트(화합물 77)의 제조 :
Figure kpo00154
2-히드록시-5-니트로아세토페논 대신에 4-히드록시-3-니트로아세토페논을 사용한 것을 제외하고는 실시예 48-(2)와 비슷한 방법을 사용하여 1,3-디메틸-6-{4-[3-(4-아세틸-2-니트로페녹시)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 77)을 수득했다.
수득한 피리미딘디온 유도체(화합물 77)의 분석 결과 :
융점 : 119-123℃(분해)
Figure kpo00155
: 3380,2250,1700,1640,1530,1350,1020,760,700
원소분석치 (C21H27N5O6·(COOH)3·3H2O) :
계산치(％) : C; 46.86, H; 5.98, N; 11.28
실측치(％) : C; 46.79, H; 5.43, N; 11.51
[실시예 50]
1,3-디메틸-6-{4-[3-(4-벤조일-2-니트로페녹시)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)피리미딘디온 옥살레이트(화합물 78)의 제조 :
Figure kpo00156
2-히드록시-5-니트로아세토페논 대신에 4-히드록시-3-니트로아세토페논을 사용한 것을 제외하고는 실시예 48-(2)와 비슷한 방법을 사용하여 1,3-디메틸-6-{4-[3-(4-벤조일-2-니트로페녹시)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H) 피리미딘디온 옥살레이트(화합물 78)을 수득했다.
수득한 피리미딘디온 유도체(화합물 78)의 분석 결과 :
융점 : 168-171℃(분해)
Figure kpo00157
: 3400, 3050, 1730, 1630, 1540, 1350, 1080, 760, 700
원소분석치 (C26H29N5O6·(COOH)2·H2O) :
계산치(％) : C; 54.63, H; 5.40, N; 11.38
실측치(％) : C; 54.99, H; 5.29, N; 11.30
[실시예 51]
1,3-디메틸-6-{4-[3-(3-아세틸-4-니트로페녹시)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)피리미딘디온 옥살레이트(화합물 79)의 제조 :
Figure kpo00158
2-히드록시-5-니트로아세톤페논 대신에 5-히드록시-2-니트로아세토페논을 사용한 것을 제외하고는 실시예 48-(2)와 유사한 방법을 사용하여 1,3-디메틸-6-{4-[3-(3-아세틸-4-니트로페녹시)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 79)을 수득했다.
수득한 피리미딘디온 유도체(화합물 79)의 분석 결과 :
융점 : 223-224℃(분해)
Figure kpo00159
: 3440,3000,2600,1730,1600,1520,1350,1020,810
원소분석치(C21H27N5O6·(COOH)2·2H2O) :
계산치(％) : C; 48.33, H; 5.82, N; 12.25
실측치(％) : C; 48.17, H; 5.62, N; 12.05
[실시예 52]
1,3-디메틸-6-{4-[3-(2-벤조일-4-니트로페녹시)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)피리미딘디온 옥살레이트(화합물 80)의 제조 :
Figure kpo00160
(1) 2-히드록시-5-니트로벤조페논의 제조 :
2-클로로-5-니트로벤조페논(3g)과 수산화칼륨(1.1g)을 물(30ml)에 현탁시켜 얻은 현탁액을 오토클레브에서 교반하에 150℃에서 5시간 동안 가열했다.
가열후, 오토클래브를 냉각시켰다. 산출된 반응 혼합물을 물(30ml)에 첨가한 후, 염산을 첨가하여 반응 혼합물을 산성화시켰다. 산성화시 침전된 결정을 여과 수집했다. 수득한 결정을 에탄올로부터 재결정하여 2-히드록시-5-니트로벤조페논(2.3g)을 수득했다.
수득한 결정의 분석 결과 :
융점 : 125-126℃
NMR(CDCl3),δppm : 7.21(m,2H), 7.68(m,4H), 8.41(m,2H)
Figure kpo00161
: 3040,1600,1520,1330,1280,1210,1080,960,690
(2) 1,3-디메틸-6-{4-3-(2-벤조일-4-니트로페녹시)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)피리미딘디온 옥살레이트(화합물 80)의 제조 :
실시예 48-(2)와 비슷한 방법에 따라 상기 방법(1)에서 얻은 2-히드록시-5-니트로벤조페논(0.73g), 1,3-디메틸-6-[4-(3-히드록시프로필)피페라진-1-일]-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(0.5g), 트리페닐포스핀(0.58g) 및 디에틸아조디카르복실레이트(0.34ml)를 무수 테트라히드로푸란(10ml)중에서 반응시켜 시럽형의 물질인 1,3-디메틸-6-{4-[3-(2-벤조일-4-니트로페녹시)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(0.7g)을 수득했다.
수득한 피리미딘디온 유도체의 분석 결과 :
NMR(CDCl3),δppm : 8.36(m,2H), 7.0-7.8(m,6H), 5.14(s,1H), 4.14(t,2H), 3.26(s,3H), 3.34(s,3H), 3.0(m,4H), 2.2-2.5(m,6H), 1.9(m,2H)
본 분야에 공지된 방법을 사용하여 상기 피리미딘디온 유도체를 옥살산/메탄올 용액중에서 처리하여 1,3-디메틸-6-{4-[3-(2-벤조일-4-니트로페녹시)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)
-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 80)(0.71g)를 수득했다.
수득한 피리미딘디온 유도체 (화합물 80)의 분석 결과 :
융점 : 200-202℃(분해)
Figure kpo00162
: 3450,2910,1690,1650,1510,1330,1280,1150,1080,760,700
원소분석치(C26H29N5O6·1/2(COOH)2·1/2H2O) :
계산치(％) : C; 57.85, H; 5.39, N; 12.49
실측치(％) : C; 57.71, H; 5.54, N; 12.24
[실시예 53]
화합물 87-92의 제조 :
2-클로로-5-니트로벤조페논 대신에 X1이 하기에 설명한 바와 같은 하기 일반식(1)의 화합물 81-86을 사용한 것을 제외하고는 실시예 52-(1)과 유사한 방법을 사용하여 X1이 각각 변화된 하기 일반식(I')의 페놀 유도체를 화합물 81'-86'로서 수득했다.
Figure kpo00163
수득한 화합물 81'의 분석 결과 :
NMR(CDCl3),δppm : 8.38(m,2H), 7.70(m,4H), 7.41(M,1H)
원소분석치(C13H8NO4Br) :
계산치(％) : C; 48.47, H; 2.50, N; 4.35, Br; 24.81
실측치(％) : C; 48.52, H; 2.31, N; 4.45, Br; 24.42
수득한 화합물 83'의 분석 결과 :
Figure kpo00164
: 1690,1560,1400,1310,770,750
수득한 화합물 84'의 분석 결과 :
Figure kpo00165
: 1660,1520,1340,1270,1040,730
2-히드록시-5-니트로벤조페논 대신에 페놀유도체, 즉 화합물 81'-86'를 각각 사용한 것을 제외하고는 실시예 52-(2)와 유사한 방법을 사용하여 하기의 물리적 특성 및 X1이 후술되는 바와 같은 하기식(II)을 갖는 피리미딘디온 유도체(화합물 87-92)를 수득했다.
Figure kpo00166
X1가 화합물 81에서와 동일한 의미를 갖는 화합물 87의 분석 결과 :
융점 : 134-135℃(분해)
Figure kpo00167
: 2900,1710,1640,1530,1340,840,790
원소분석치(C26H28N5O6Br.(COOH)2·3H2O) :
계산치(％) : C; 46.04, H; 4.97, N; 9.59, Br; 10.94
실측치(％) : C; 46.26, H; 5.16, N; 9.92, Br; 10.53
X1이 화합물 82에서와 동일한 의미를 갖는 화합물 88의 분석 결과 :
융점 : 171-174℃(분해)
Figure kpo00168
: 3450,1710,1640,1550,1440,1350,1200,760
원소분석치 (C23H27N7O6·2(COOH)2) :
계산치(％) : C; 47.86, H; 4.61, N; 14.47
실측치(％) : C; 47.38, H; 5.17, N; 14.40
X1이 화합물 83에서와 같은 의미를 갖는 화합물 89의 분석 결과 :
융점 : 149-151℃(분해)
Figure kpo00169
: 2550,1700,1660,1520,1340,850,800
원소분석치 (C24H27N7O6·2(COOH)2·2H2O) :
계산치(％) : C; 45.22, H; 5.02, N; 13.19
실측치(％) : C; 45.60, H; 5.18, N; 13.59
X1이 화합물 84에서와 동일한 의미를 갖는 화합물 90의 분석 결과 :
융점 : 177-178℃(분해)
Figure kpo00170
: 2950,1720,1650,1520,1320,1260,860,760
원소분석치(C26H28N6O6·2(COOH)2·2H2O) :
계산치(％) : C; 48.07, H; 5.01, N; 11.60
실측치(％) : C; 48.02, H; 5.05, N; 11.31
X1이 화합물 85에서와 동일한 의미를 갖는 화합물 91의 분석 결과 :
융점 : 104-107℃(분해)
Figure kpo00171
: 2700,1690,1630,1540,1340,1280,800
원소분석치 (C25H28N6O6·2(COOH)2·3H2O) :
계산치(％) : C; 46.90, H; 5.16, N; 11.32
실측치(％) : C; 46.88, H; 5.42, N; 11.38
X1이 화합물 68에서와 동일한 의미를 갖는 화합물 92의 분석 결과 :
융점 : 비정질
Figure kpo00172
: 1740,1690,1600,1550,1350,1260,780,700
원소분석치 (C25H28N6O6.2(COOH)2.H2O) :
계산치(％) : C; 46.29, H; 4.85, N; 11.89
실측치(％) : C; 48.85, H; 4.97, N; 11.44
[실시예 54]
1,3-디메틸-6-{4-[2-(2-아세틸-4-니트로페녹시)에틸]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)피리미딘디온 옥살레이트(화합물 93)의 제조 :
Figure kpo00173
(1) 1,3-디메틸-6-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]-2,4(1H,3H)-피리미딘디온의 제조 :
6-클로로-1,3-디메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(2.7g), 1-(2-히드록시에틸)피페라진(4ml) 및 트리에틸아민(12ml)을 이소프로판올(70ml)에 용해시킨 용액을 환류하에 3시간 가열했다.
가열후, 반응 혼합물을 냉각하고, 용매를 반응 혼합물로부터 감압하에 제거한 후, 잔류물을 클로로포름(60ml)에 용해시켰다.
클로로포름용액을 물로 세척하고 건조(무수황산나트륨) 및 감압하에 농축 건조시켜 미정제 반응 생성물을 수득했다.
다음에, 에탄올과 에틸에테르의 혼합용매를 미정제 반응 생성물에 첨가했다. 침전된 결정을 여과 수집했다. 결정을 헥산/에탄올로부터 재결정하여 1,3-디메틸-6-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(3.72g)을 수득했다.
수득한 피리미딘디온 유도체의 분석 결과 :
NMR(CDCl3), δppm : 5.21(s,1H), 3.69(t,2H), 3.35(s,3H), 3.26(s,3H), 2.5-3.1(m,10H)
(2) 1,3-디메틸-6-{4-[2-(2-아세틸-4-니트로페녹시)에틸]피페라진-1-일}2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 93)의 제조 :
상기 방법(1)에서 얻은 피리미딘디온 유도체(0.5g), 2-히드록시-5-니트로아세토페논(0.65g), 트리페닐포스핀(0.6g) 및 디에틸아조디카르복실레이트(0.63ml)를 실시예 48-(2)와 비슷한 방법으로 반응시켜, 1,3-디메틸-6-{4-[2-(2-아세틸-4-니트로페녹시)에틸]-피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(0.65g)을 수득했다.
수득한 피리미딘디온 유도체의 분석 결과 :
NMR(CDCl3),δppm : 8.2-8.6(m,2H), 7.08(m,1H), 5.26(s,1H), 4.35(m,2H), 3.42(s,3H), 3.34(s,3H), 2.72(s,2H), 2.7-3.2(m,10H)
다음에, 본 분야에 공지된 방법에 따라 옥살산/메탄올 용액중에서 상기 피리미딘디온 유도체를 처리하여 1,3-디메틸-6-{4-[2-(2-아세틸-4-니트로페녹시)에틸]-피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물93)(0.68g)를 수득했다.
수득한 피리미딘디온 유도체 (화합물 93)의 분석 결과 :
융점 : 193-195℃(분해)
Figure kpo00174
: 3290,2650,1720,1640,1520,1340,1270,1120,830,760,700
원소분석치[C20H25N5O6·COOH)2·2O] :
계산치(％) : C; 48.98, H; 5.42, N; 12.98
실측치(％) : C; 49.02, H; 5.22, N; 12.90
[실시예 55]
화합물 99-103의 제조
R7, R8및 R9가 각각 후술되는 바와 같은 하기 일반식(III)의 페놀 유도체(화합물 94-98)를 사용하여 물리적 특성이 하기와 같으며, R7,R8및 R9가 서로다른 하기 일반식(IV)의 피리미딘디온 유도체 옥살레이트(화합물 99-103)를 각각 실시예 54-(2)와 유사한 방법으로 수득했다.
Figure kpo00175
Figure kpo00176
Figure kpo00177
화합물 99(R7,R8및 R9는 화합물 94에서 정의한 바와 같음) :
융점 : 160-162℃(분해)
Figure kpo00178
: 2530,1700,1640,1520,1340,760,700
원소분석치[C25H27N5O6·(COOH)2·2H2O] :
계산치(％) : C; 52.34, H; 5.37, N; 11.30
실측치(％) : C; 52.14, H; 5.18, N; 11.42
화합물 100(R7,R8및 R9는 화합물 95에서 정의한 바와 같음) :
융점 : 136-138℃(분해)
Figure kpo00179
: 2600,1700,1600,1530,1340,800,700
원소분석치 [C25H26BrN5O6·(COOH)2·2H2O] :
계산치(％) : C; 46.43, H; 4.62, N; 10.03, Br; 11.44
실측치(％) : C; 46.64, H; 4.43, N; 10.30, Br; 11.25
화합물 101(R7,R8및 R9는 화합물 96에서 정의한 바와 같음) :
융점 : 110℃(비정질)
Figure kpo00180
: 2990,2550,1700,1630,1520,1320,1180,800
원소분석치 [C20H25N5O6·(COOH)2·3H2O] :
계산치(％) : C; 45.91, H; 5.78, N; 12.17
실측치(％) : C; 45.76, H; 5.54, N; 12.07
화합물 102(R7,R8및 R9는 화합물 97에서 정의한 바와 같음) :
융점 : 139-141℃(분해)
Figure kpo00181
: 3300,2950,1700,1640,1530,1360,1270,800,760
원소분석치[C20H25N5O6·(COOH)2·H2O] :
계산치(％) : C; 48.98, H; 5.42, N; 12.98
실측치(％) : C; 49.08, H; 5.97, N; 12.97
화합물 103(R7,R8및 R9는 화합물 98에서 정의한 바와 같음) :
융점 : 133-135℃(분해)
Figure kpo00182
: 3000,2550,1740,1630,1540,1340,1280,760,700
원소분석치[C25H27N5O6.(COOH)2.H2O] :
계산치(％) : C; 53.91, H; 5.19, N; 11.64
실측치(％) : C; 53.66, H; 4.96, N; 11.86
[실시예 56]
1,3-디메틸-6-{4-＜3-[2-(2-히드록시벤조일)-4-니트로페녹시]프로필＞피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 104)의 제조 :
Figure kpo00183
(1) 2,2'-디히드록시-5-니트로벤조페논(화합물 104')의 제조 :
Figure kpo00184
물(30ml)중에 수산화칼륨(1.1g)과 2,2'-디클로로-5-니트로벤조페논(3g)을 현탁시켜 얻은 반응 혼합물을 오토클래브(150℃)에서 5시간 동안 교반하에 가열했다.
반응 혼합물을 냉각한 후, 물(30ml)을 반응 혼합물에 첨가했다. 염산을 가하여 반응 혼합물을 산성화시켜 침전된 결정을 여과 수집했다.
이러한 결정을 감압하에 건조하여 더 이상의 정제없이 다음 반응에 사용되는 2,2'-디히드록시-5-니트로벤조페논(화합물 104')(1.9g)을 수득했다.
(2) 1,3-디메틸-6-{4-＜3-[2-(2-히드록시-벤조일)-4-니트로페녹시]프로필)피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 104)의 제조 :
실시예 48-(2)과 유사한 방법으로, 상기 방법(1)에서 얻은 2,2'-디히드록시-5-니트로벤조페논(0.75g)1,3-디메틸-6-[4-(3-히드록시프로필)피페라진-1-일]-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(0.5g), 트리페놀포스핀(0.58g) 및 디에틸 아조디카르복실레이트(0.34ml)를 무수 테트라히드로푸란(10ml)중에서 반응시킨 반응 혼합물을 처리하여 1,3-디메틸-6-{4-＜3-[2-(2-히드록시벤조일)-4-니트로페녹시]프로필＞피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(0.6g)을 수득했다.
다음에, 상기 피리미딘디온 유도체를 본 분야에 공지된 방법에 따라 옥살산/메탄올 용액으로 처리하여 1,3-디메틸-6-{4-＜3-[2-(2-히드록시벤조일)-4-니트로-페녹시]프로필＞-피페라진-1-일}-2,4-(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 104)(0.6g)를 수득했다.
수득한 피리미딘디온 유도체(화합물 104)의 분석 결과 :
융점 : 144-146℃(분해)
Figure kpo00185
: 3550,2900,2550,1710,1640,1530,1340,840,730,700
원소분석치[C26H29N5O7·2(COOH)2·H2O] :
계산치(％) : C; 49.93, H; 4.89, N; 9.73
실측치(％) : C; 49.83, H; 5.07, N; 9.43
[실시예 57]
1,3-디메틸-6-{4-[3-[2-(2-클로로벤조일)-4-니트로페녹시]프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 105)의 제조 :
Figure kpo00186
(1) 3-(2-클로로벤조일)-4-메톡시니트로 벤젠의 제조 :
2-메톡시-5-니트로벤조일 클로라이드(4.0g)를 무수 테트라히드로푸란(100ml)에 용해시킨 후, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘(2.72g)을 실온에서 첨가했다. 산출 혼합물을 1시간 동안 격렬하게 교반했다.
교반이 끝난 후, -10℃에서 반응 혼합물에 2-클로로브로모벤젠(3.82g)과 에틸 에테르중의 마그네슘 금속(0.48g)으로 제조한 그리나드 시약(28ml)을 적가했다.
적가가 끝난 후, 반응 혼합물의 온도를 3시간 동안에 걸쳐 서서히 실온으로 올렸다. 물을 반응 혼합물에 첨가한 후, 농축 건조시켰다. 다음에, 잔류물을 클로로포름(50ml)에 용해시킨 용액을 물로 세척했다. 용액을 1N 수산화나트륨 수용액(50ml), 1N 염산(50ml) 및 NaCl 포화 용액으로 연속하여 세척했다.
이렇게 세척된 용액을 건조(무수황산나트륨)했다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼상에서 크로마토그래피(용출액 : 클로로포름/헥산=1/50-1/20, 부피비)로 정제하여 3-(2-클로로벤조일)-4-메톡시니트로벤젠(1.55g)을 수득했다.
수득한 화합물의 분석 결과 :
NMR(CDCl3),δppm : 3.80(s,2H), 6.92-7.75(m,5H), 8.28-8.69(m,2H)
(2) 3-(2-클로로벤조일)-4-히드록시니트로벤젠의 제조 :
상기 방법(1)에 따라 얻은 3-(2-클로로벤조일)-4-메톡시니트로벤젠(1.55g)을 클로로포름(30ml)에 용해시킨 후, 오오도트리메틸실란(5.31g)을 첨가했다. 이렇게 얻은 용액을 환류하에 가열시키고 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 냉각하고, 물(30ml)로 세척한 후 IN의 수산화나트륨 수용액으로 2회 추출했다.
염산을 상기 추출로 얻은 알칼리성 층에 첨가한 후, 클로로포름 추출했다. 클로로포름 추출에 의해 얻은 유기층을 물로 세척한 후, 건조(무수황산나트륨) 했다. 용매를 유기층으로부터 증류 제거하여 담황색 오일인 3-(2-클로로벤조일)-4-히드록시니트로벤젠(0.5g)을 수득했다.
수득한 담황색 오일 화합물의 분석 결과 :
NMR(CDCl3),δppm : 7.33(d,1H,J=10.0Hz), 7.46-7.83(m,5H), 8.35(d,1H,J=2.5Hz), 8.50(dd,1H,J=2.5,10.0Hz)
(3) 1,3-디메틸-6-{4-＜3-[2-(2-클로로-벤조일)-4-니트로페녹시]프로필＞피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 105)의 제조 :
2-히드록시-5-니트로아세토페논 대신에 상기 방법(2)에서 얻은 3-(2-클로로벤조일)-4-히드록시니트로벤젠을 사용한 것 이외에는 실시예 48-(2)와 유사한 방법으로 1,3-디메틸-6-{4-＜3-[2-(2-클로로벤조일)-4-니트로페녹시]프로필＞-피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 105)(0.5g)를 백색 결정으로 수득했다.
수득한 화합물(105)의 결정 분석 결과 :
융점 : 비정질
Figure kpo00187
: 1685,1650,1602,1425,1335,1285,1080
원소분석치[C26H28ClN5O6.(COOH)2.H2O] :
계산치(％) : C; 51.74, H; 4.96, N; 10.77, Cl; 5.45
실측치(％) : C; 51.50, H; 5.11, N; 10.97, Cl; 5.71
[실시예 58]
1,3-디메틸-6-{4-＜3-[4-니트로-2-(2-피리딘카르보닐)페닐티오]프로필＞피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 106)의 제조 :
Figure kpo00188
(1) 1-클로로-3-[2-(2-피리딘카르보닐)-4-니트로페닐티오]프로판의 제조 :
4-클로로-3-(2-피리딘카르보닐)니트로벤젠(1.58g), 3-클로로-1-프로판티올(0.66g) 및 트리에틸아민(2ml)을 디메틸설폭사이드(5ml)에 용해시킨 용액을 80℃에서 3시간 동안 교반하에 가열했다.
가열후, 반응 혼합물을 농축하고, 이렇게 얻은 농축물을 클로로포름에 용해시켰다. 클로로포름 용액을 물로 세척한 후, 건조(무수황산나트륨)했다.
다음에, 용매를 상기에서 건조시킨 용액으로부터 증류 제거했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼상에서 크로마토그래피(용출액 : 클로로포름)로 정제한 후, 헥산과 에테르의 혼합 용매로부터 결정화시켜 1-클로로-3-[2-(2-피리딘카르보닐)-4-니트로페닐티오]프로판(1.0g)을 수득했다.
수득한 화합물 결정의 분석 결과 :
원소분석치[C15H13ClN2O3S] :
계산치(％) : C; 53.49, H; 3.89, N; 8.32, S; 9.52, Cl; 10.53
실측치(％) : C; 53.29, H; 3.79, N; 8.25, S; 9.35, Cl; 10.37
(2) 1,3-디메틸-6-{4-＜3-[4-니트로-2-(2-피리딘카르보닐)페닐티오]프로필＞피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 106)의 제조 :
1-클로로-3-[2-(2-피리딘카르보닐)-4-니트로페닐티오]프로판(0.93g), 1,3-디메틸-6-(피페라진-1-일)-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(0.62g) 및 트리에틸아민(2ml)을 디메틸 설폭사이드(10ml)에 용해시킨 후, 120℃에서 교반하에 4시간 동안 가열했다.
가열후, 반응 혼합물을 냉각하고, 용매를 감압하에 반응 혼합물로부터 증류 제거한 후, 잔류물을 클로로포름에 용해시켰다. 이렇게 얻은 용액을 물로 세억하고, 건조(무수황산나트륨)시킨 후, 실리카겔 컬럼상에서 크로마토그래피(용출액 : 클로로포름/메탄올=50/1,부피비)로 정제하여 황색 고체 형태인 1,3-디메틸-6-{4-＜3-[4-니트로-2-(2-피리딘카르보닐)페닐티오]프로필＞피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(0.69g)을 수득했다.
수득한 피리미딘디온 유도체의 분석 결과 :
융점 : 182℃(분해)
NMR(CDCl3),δppm : 1.89(m,2H), 2.56(m,6H), 3.01(m,4H), 3.36(s,3H), 3.42(s,3H), 3.46(m,2H), 5.28(s,1H), 7.5-8.9(m,7H)
원소분석치[C25H28N6O5S·1/2H2O] :
계산치(％) : C; 56.27, H; 5.48, N; 15.75, Cl; 6.01
실측치(％) : C; 56.37, H; 5.36, N; 15.55, Cl; 5.79
황색 고체 형태인 피리미딘디온 유도체를 본 분야에 공지된 방법에 따라 옥살산/메탄올 용액으로 처리하여 1,3-디메틸-6-{4-＜3-[4-니트로-2-(2-피리딘카르보닐)페닐티오]프로필＞피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 106)(0.62g)을 수득했다.
수득한 화합물(106)의 분석 결과 :
융점 : 138℃(분해)
Figure kpo00189
: 3460,1693,1648,1600,1435,1454,1346,722,500
원소분석치[C25H28N6O5.(COOH)2.1/2H2O] :
계산치(％) : C; 52.00, H; 5.01, N; 13.48, S; 5.14
실측치(％) : C; 51.81, H; 4.86, N; 13.24, S; 5.06
[실시예 59]
3-메틸-6-{4-[3-(4-니트로-2-벤조일페녹시)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 107)의 제조 :
Figure kpo00190
(1) 1-[3-(2-벤조일-4-니트로페녹시)-프로필]피페라진의 제조 :
3-벤조일-4-(3-브로모프로필옥시)니트로 벤젠(3.5g)과 피페라진(7.8g)을 클로로포름(30ml)에 용해시킨 용액을 환류하에서 4시간 동안 가열했다.
반응 혼합물을 냉각시키고, 물로 세척한 후, 건조(무수황산나트륨)했다. 용매를 반응 혼합물로부터 증류제거하고 잔류물을 헥산/에탄올로부터 결정화하여 1-{3-(2-벤조일-4-니트로페녹시)프로필}피페라진(3.5g)을 수득했다.
(2) 3-메틸-6-{4-[3-(4-니트로-2-벤조일페녹시)프로필]피페라진-1-일}-2,4-(1H,3H)-피리미딘디온(0.34g) 및 트리에틸아민(0.72g)을 2-프로판올(3ml)에 용해시킨 후, 환류하에 6시간 동안 가열했다.
침전된 결정체를 반응 혼합물로부터 여과 수집한 후, 이소프로판올로부터 재결정하여 3-메틸-6-{4-[3-(4-니트로-2-벤조일페녹시)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(1.9g)을 수득했다.
수득한 피리미딘디온 유도체의 분석 결과:
NMR(CDCl3), δppm : 8.41(m,2H), 7.1-7.9(m,6H), 4.77(s,1H), 4.13(m,2H), 3.15(S,3H), 2.0-2.4(m,10H), 1.74(M,2H)
다음에, 상기 피리미딘디온 유도체를 본 분야에 공지된 방법에 따라 옥살산/메탄올 용액으로 처리하여 3-메틸-6-{4-[3-(4-니트로-2-벤조일페녹시)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온옥살레이트(화합물 107)(0.67g)을 수득했다.
수득한 화합물(107)의 분석 결과 :
융점 : 144-146℃(분해)
Figure kpo00191
: 3360,2610,1710,1660,1610,1520,1350,1290,1100,750,700
원소분석치[C25H27N5O6(COOH)2,2H2O] :
계산치(％) : C; 52.34, H; 5.37, N; 11.30
실측치(％) : C; 51.89, H; 5.04, N; 11.23
[실시예 60]
1,3-디메틸-6-{2-[3-(2-벤조일-4-니트로페녹시)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 108)이 제조 :
Figure kpo00192
(1) 3-(2-벤조일-4-니트로페녹시)프로필 브로마이드의 제조 :
2-히드록시-5-니트로벤조페논(1.5g), 1,3-디브로모프로판(6ml) 및 무수 탄산칼륨(3g)을 가열시킨 후, 2-부타논(10ml)중에서 6시간 동안 환류하에 반응시켰다.
반응후, 반응 혼합물을 냉각하고 불필요한 물질을 여과 제거했다.
여과물을 농축하여 시럽을 얻은 후, 이를 실리카겔 컬럼상에서 크로마토그래피(용출액 : 헥산/에틸 아세테이트=4/1, 부피비)로 정제하고 헥산으로부터 결정화하여 3-(2-벤조일-4-니트로페녹시)프로필 브로마이드(1,0g)를 수득했다.
수득한 프로필브로마이드 유도체의 분석 결과 :
융점 : 86℃
(2) 1,3-디메틸-6-{2-[3-(2-벤조일-4-니트로페녹시)프로필아미노]에틸아미노}-2,4-(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 108)의 제조 :
상기 방법(1)에서 얻은 피로필브로마이드 유도체(0.77g), 1,3-디메틸-6-(2-아미노에틸아미노)-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(0.5g) 및 트리에틸아민(0.7ml)을 디메틸 포름아미드(10ml)중에서 4시간 동안 80℃에서 반응시켰다. 용매를 반응 혼합물로부터 감압하에 증류 제거시킨 후, 클로로포름을 잔류물에 첨가했다. 이렇게 얻은 용액을 물로 세척하고, 건조 및 농축하여 시럽을 얻었다.
상기 시럽을 실리카겔 컬럼상에서 크로마토그래피(용출액 : 클로로포름/메탄올=40/1, 부피비로 정제하여 1,3-디메틸-6-{2-(2-벤조일-4-니트로페녹시)프로필아미노]에틸아미노}-2,4-(1H,3H)-피리미딘디온(0.51g)을 수득했다. 수득한 피리미딘디온 유도체의 분석 결과 :
NMR(CDCl3), δppm : 7.1-8.1(m,8H), 5.14(s,1H), 4.33(t,2H), 3.22(s, 3H), 3.36(s,3H), 2.7-3.2(m,6H), 2.1(m,2H)
다음에, 상기 피리미딘디온 유도체를 본 분야에 공지된 방법에 따라 옥살산/메탄올 용액중으로, 처리하여 1,3-디메틸-6-{2-[3-(2-벤조일-4-니트로페녹시)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 108)(0.43g)을 수득했다.
수득한 화합물(108)의 분석 결과 :
융점 : 111-113℃(분해)
Figure kpo00193
: 3050,1730,1700,1640,1520,1360,770,700
원소분석[C24H27N5O6·(COOH)2·3H2O] :
계산치(％) : C; 49.92, H; 5.69, N; 11.20
실측치(％) : C; 50.11, H; 5.35, N; 11.00
[실시예 61]
1,3-디메틸-6-{2-[N-에틸-3-(4-벤조일-2-니트로페녹시)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 109)의 제조 :
Figure kpo00194
(1) 5-벤조일-2-(3-브로모프로필옥시)니트로벤젠의 제조 :
4-히드록시-3-니트로벤조페놀(1.5g)과 탄산칼륨(1g)을 메틸에틸케톤(5ml)에 첨가했다. 산출 혼합물을 30분간 교반하에 가열시킨 후, 디브로모프로판(2.0ml)을 첨가했다. 이렇게 얻은 혼합물을 4시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 냉각한 후, 불용성 물질을 여과 제거했다. 여과물을 농축하고 0℃로 냉각했다. 이러한 조건하에서, 반응 혼합물을 헥산(10ml)과 혼합하여 침전시켰다. 5-벤조일-2-(3-브로모프로필옥시)니트로벤젠의 침전물을 여과 수집했다.
침전물의 분석 결과 :
NMR(CDCl3), δppm : 7.2-8.3(m,8H), 4.40(t,2H), 3.69(t,2H), 2.47(m,2H)
5-벤조일-2-(3-브로모프로필옥시)-니트로벤젠 침전물(2.0g)을 더 이상의 정제없이 다음 반응에 사용했다.
(2) 1,3-디메틸-6-{2-[N-에틸-3-(4-벤조일-2-니트로페녹시)프로필아미노]에틸아미노}-2,4-(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 109)의 제조 :
상기 방법(1)에서 얻은 5-벤조일-2-(3-브로모프로필옥시)니트로벤젠침전(1.8g)을 에틸아민(10ml)(물중의 70중량％ 용액)과 70℃에서 1시간 동안 오토클래브에서 반응시켰다. 이후에, 과량의 에틸아민을 증류제거했다. 반응 혼합물에 클로로포름(30ml)을 첨가한 후 물로 2회 세척했다.
물-세척된 클로로포름층을 농축하여 미정제에 오일 생성물인 5-벤조일-2-(3-에틸아미노프로필옥시)니트로벤젠(2.1g)을 수득했다.
미정제 오일 생성물(1.0g), 6-(1-아지리디닐)-1,3-디메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 6)(0.4g) 및 p-톨루엔 설폰산(0.05g)을 80℃에서 3시간 동안 용매없이 반응시켰다. 반응 혼합물을 실리카켈 컬럼상에서 크로마토그래피(용출액 : CHCl3/CH3OH=40/1, 부피비)로 정제하여 1,3-디메틸-6-{2-[N-에틸-3-(4-벤조일-2-니트로페녹시)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(0.61g)을 수득했다.
수득한 피리미딘디온 유도체의 분석 결과 :
NMR(CDCl3), δppm : 7.4-8.2(m,8H), 4.99(s,1H), 4.16(t,2H), 3.36,3.44(s,3H), 2.4-3.0(m,8H), 2,11(m,2H), 1.10(t,3H)
다음에, 상기 피리미딘디온 유도체를 본 분야에 공지된 방법에 따라 옥살산/메탄올 용액으로 처리하여 1,3-디메틸-6-{2-[N-에틸-3-(4-벤조일-2-니트로페녹시)프로필아미노]에틸아미노}-2,4-(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 109)(0.5g)을 수득했다.
수득한 화합물(109)의 분석 결과 :
Figure kpo00195
: 3400,1690,1620,1530,1360,1250,720,700
원소분석[C26H31N5O6·(COOH)2·2H2O] :
계산치(％) : C; 52.91, H; 5.87, N; 11.02
실측치(％) : C; 52.50, H; 5.77, N; 10.92
[실시예 62]
6-{4-[2-벤조일-4-니트로페닐티오)에틸]피페라진-1-일}-1,3-디메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 110)의 제조 :
Figure kpo00196
(1) 2-(2-히드록시에틸티오)-5-니트로벤조페논의 제조 :
2-클로로-5-니트로벤조페논(2.0g)과 트리에틸아민(2.0g)을 디메틸설폭사이드(10ml)중에 용해시킨 후, 2-메르캅토에탄올(0.63g)을 첨가했다. 산출 혼합물을 5시간 80℃에서 교반하에 가열했다. 반응 혼합물을 물에 부은 후, 클로로포름(100ml)으로 추출했다. 물로 추출하고 건조(무수황산나트륨)한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하여 2-(2-히드록시 에틸티오)-5-니트로벤조페논(2.0g)을 담황색 결정으로 수득했다.
수득한 벤조페논 유도체의 분석 결과 :
NMR(CDCl3), δppm : 8.16-8.50(m,2H), 7.23-8.06(m,6H), 3.86(t,2H), 3.21(t,2H), 2.63(br.s,1H)
(2) 6-{4-[2-(2-벤조일-4-니트로페닐티오)에틸]피페라진-1-일}-1,3-디메틸-2,4-(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 110)의 제조 :
상기 방법(1)에서 따라 얻은 2-(2-히드록시에틸티오)-5-니트로벤조페논(2.0g)을 클로로포름(20ml)에서 용해시킨 후, 트리에틸아민(1.6g)을 첨가했다. 메탄설포닐 클로라이트(0.91g)를 0℃에서 첨가했다.
10분간 0℃에서 산출 혼합물을 교반한 후, 16시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 클로로포름(80ml)으로 희석한 후 물에 부었다. 산출 혼합물을 분리시켰다. 유기층을 1N의 수산화나트륨 수용액, 물 및 NaCl포화 용액으로 연속하여 세척했다. 다음에, 이렇게 세척한 유기층을 건조(무수황산나트륨)시키고, 용매를 감압하에 증류 제거하여 미정제 생성물인 메실레이트(2.50g)를 수득했다.
디메틸 설폭사이드(15ml)중의 메실레이트 용액에 1,3-디메틸-6-(1-피페라지닐)-2,4-(1H,3H)-피리미딘디온(1.80g)을 첨가했다. 반응 혼합물을 6시간 동안 80℃에서 가열했다. 반응 혼합물을 탄산칼륨(2.0g)을 포함하는 물(100ml)에 붓고 클로로포름(50ml)으로 2회 추출했다. 추출물을 합하여 물로 세척한 후, 건조(무수황산나트륨)시켰다. 이후에 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔류물을 실리카셀 컬럼상에서 컬럼크로마토그래피(용출액 : 클로로포름/메탄올=50/1-25/1, 부피비)로 정제하여 6-{4-[2-벤조일-4-니트로페닐티오)에틸]피페라진-1-일}-1,3-디메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(2.0g)을 담황색 결정으로 수득했다.
수득한 피리미딘디온 유도체의 분석 결과 :
NMR(CDCl3), δppm : 8.27-8.54(m,2H), 7.44-8.07(m,6H), 5.28(s,1H), 3.39(s,3H), 3.35(s,3H), 2.44-3.27(m,12H)
상기 피리미딘디온 유도체를 본 분야에 공지된 방법에 따라 옥살산/메탄올 용액으로 처리하여 6-{4-[2-(2-벤조일-4-니트로페닐티오)에틸]피페라지닐-1-일}1,3-디메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 110)을 백색 결정으로 수득했다.
수득한 화합물 110의 분석 결과 :
융점 : 201.0-202.5℃
원소분석[C25H27N5O4S·(COOH)2] :
계산치(％) : C; 55.57, H; 5.01, N; 12.00, S; 5.49
실측치(％) : C; 55.51, H; 5.55, N; 12.16, S; 5.38
[실시예 63]
실시예 50의 방법에 의해 수득할 수 있는 1,3-디메틸-6-{4-[3(4-벤조일-2-니트로페녹시)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 78)을 유효 성분으로 함유하는 정제의 제조 :
피리미딘디온 유도체 옥살레이트(화합물78)(1g), 유당(123g) 및 옥수수전분(20g)을 균일하게 혼합했다. 물(100ml)중의 히드록시프로필 셀룰로오즈(5g) 용액을 사용하여 산출 혼합물을 과립화시켰다. 생성된 입자들을 50℃에서 4시간 동안 건조시킨 후, 마그네슘 스테아레이트(1g)와 충분해 혼합시켰다. 이렇게 제조된 혼합물을 타정기를 사용하여 정제(150mg)로 타정했다.
[실시예 64]
실시예 52의 방법에 의해 수득할 수 있는 1,3-디메틸-6-{4-[3-(2-벤조일-4-니트로페녹시)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 81)을 유효 성분으로 함유하는 캅셀제의 제조 :
피리미딘디온 유도체 옥살레이트(화합물 81)(5g), 유당(120g) 및 옥수수전분(25g)을 균일하게 혼합했다. 얻어진 혼합물을 캅셀 충전기를 사용하여 경질 캅셀제(150mg)를 제조했다.
[실시예 65]
실시예 57의 방법에 의해 수득할 수 있는 1,3-디메틸-6-{4-[3-(2-클로로벤조일-4-니트로페녹시)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 105)을 유효 성분으로 함유하는 주사제의 제조 :
피리미딘디온 유도체 옥살레이트(화합물 105)(20mg), 염화나트륨(0.85g)을 계량했다. 이들을 주사용 증류수에 용해시킨 후, 총 부피가 100ml가 되게하여 주사제에 적합한 제제를 제조했다.
[약리시험 4]
약리시험 1과 비슷하게, 전술한 해당 실시예에서 획득에서 하기 표 8에 나타낸 각 화합물등의 ADP75및 ERP를 측정하여 그 결과를 하기 표 8에 요약했다.
[표 8]
Figure kpo00197
[독성시험 4]
독성시험 1과 유사하게, 전술한 해당 실시예에서 획득하여 하기 표 9에 수록한 각 화합물들의 독성을 시험하여 마우스의 사망률을 측정한 후, 그 결과를 하기 표 9에 요약했다.
덧붙여, 각 화합물들을 투여량 300mg/kg으로 경구투여(P.O)했다.
[표 9]
Figure kpo00198
[실시예 66]
1,3-디메틸-6-{4-[3-(2-벤조일-4-니트로아닐리노)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 111)의 제조 :
Figure kpo00199
(1) 1,3-디메틸-6{4-(3-아미노프로필)-피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 158)의 제조 :
디메틸포름아미드(100ml)중의 포타슘프탈이미드(18.52g)과 1,3-디브로모프로판(200g)의 현탁액을 교반하에 120℃에서 6시간 동안 가열시켜서 이들을 반응시켰다. 이어서 반응 혼합물로부터 불용성 물질을 여과 제거한 후, 여과물을 감압하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 헥산으로 세척한 후, 에탄올-물로부터 재결정시켰다. 생성된 결정을 여과 수집하고, 세척 및 건조시켜 N-(3-브로모프로필)프탈이미드(13.8g)를 수득했다.
N-(3-브로모프로필)프탈이미드(13.0g), 1,3-디메틸-6-(1-피페라지닐)-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 157)(10.3g) 및 트리에틸아민(20g)을 디옥산(200ml)에 현탁시켜 현탁액을 환류하에 6시간 동안 가열시켰다.
다시, 반응 혼합물로부터 불용성 물질을 여과 제거한 후 여과물을 감압하에 농축 건조시켰다. 잔류물(건조 농축물)를 에틸 아세테이트/n-헥산으로부터 재결정시켰다. 생성된 결정을 여과 수집하고, 세척 및 건조시켜서 1,3-디메틸-6[4-(3-프탈로일아미노프로필)-피페라진-1-일]-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(12.5g)을 수득했다.
다음, 에탄올(200ml)중의 상기 화합물 결정(12.5g)과 히드라진 1수화물(6.0g)의 현탁액을 환류하에 4시간 가열시켰다. 현탁액을 냉각시킨 후, 생성된 불용성 물질을 여과 제거했다. 여과물을 감압하에 농축 건조시켰다. 잔류물(건조 농축물)를 물에 용해시키고, 여기에 묽은 염산을 첨가하여 pH를 약 3으로 조절했다.
pH조절에 의해 형성된 불용성 물질을 여과 제거했다.
수득한 오일상의 피리미딘디온 유도체의 분석 결과 :
NMR(CDCl3), δppm : 2.04(m,2H), 2.65(m,6H), 3.04(m,4H), 3.36(s,3H), 3.42(s,3H), 3.57(t,2H), 5.30(s,1H), 6.90(d,1H), 7.69(s,5H), 8.35(dd,1H), 8.95(d,1H), 9.50(s,1H)
또한, 오일상의 화합물을 본 분야에 공지된 방법으로 옥살산/메탄올 용액으로 처리하여 1,3-디메틸-6-{4-[3-(2-벤조일-4-니트로아닐리노)프로필]-피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 111)(1.0g)을 수득했다.
수득한 화합물 111의 분석 결과 :
융점 : 비정질
원소분석치[C26H30N6O5·(COOH)2] :
계산치(％) : C; 56.37, H; 5.41, N; 14.09
실측치(％) : C; 56.92, H; 5.40, N; 14.20
[실시예 67]
화합물 120-127의 제조 :
2-클로로-5-니트로벤조페논 대신에 R7,R8및 R9가 각각 후술되는 바와 같은 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 112-119를 사용한 것 이외에는 실시예 6-(2)와 유사한 방법을 사용하여 하기에 기록된 물리적 특성과 R7,R8및 R9가 서로 다른 하기 일반식(Ⅱ)의 피리미딘디온 유도체 옥살레이트를 각각 화합물 120-127로서 수득했다.
Figure kpo00200
Figure kpo00201
Figure kpo00202
화합물 120(R7,R8및 R9는 화합물 112에서 정의한 바와 같음) : 융점 : 135-137℃(분해)
Figure kpo00203
: 3300,2550,1720,1630,1560,1320,1250,800,710
원소분석치[C21H28N6O5·(COOH)2] :
계산치(％) : C; 48.42, H; 6.01, N; 14.73
실측치(％) : C; 48.14, H; 5.82, N; 14.32
화합물 121(R7,R8및 R9는 화합물 113에서 정의한 바와 같음) : 융점 : 183-183℃(분해)
Figure kpo00204
3350,2550,1690,1630,1540,1350,1290,1100,810,770
원소분석치[C25H24N6O5·(COOH)2·2.5H2O] :
계산치(％) : C; 50.46, H; 6.59, N; 13.08
실측치(％) : C; 51.04, H; 6.77, N; 12.90
화합물 122(R7,R8및 R9는 화합물 114에서 정의한 바와 같음) : 융점 : 비정질
원소분석치[C26H29N6O5Cl·(COOH)2·
Figure kpo00205
] :
계산치(％) : C; 52.54, H; 5.04, N; 13.13, Cl; 5.54
실측치(％) : C; 52.36, H; 5.05, N; 13.14, Cl; 5.23
화합물 123(R7, R8및 R9는 화합물 115에서 정의한 바와 같음) : 융점 : 151℃(분해)
Figure kpo00206
: 3440,1706,1645,1588,1496,1441,1333,1200,768,722,500
원소분석치[C25H29N7O5·1.5(COOH)2·H2O] :
계산치(％) : C; 50.91, H; 5.19, N; 14.84
실측치(％) : C; 51.12, H; 5.10, N; 14.81
화합물 124(R7, R8및 R9는 화합물 116에서 정의한 바와 같음) : 융점 : 162-165℃(분해)
Figure kpo00207
: 3440,1690,1600,1550,1350,1260,1150,780,700
원소분석치[C25H29N7O5·2(COOH)2·H2O] :
계산치(％) : C; 48.00, H; 4.83, N; 13.06
실측치(％) : C; 48.38, H; 4.92, N; 12.91
화합물 125(R7, R8및 R9는 화합물 117에서 정의한 바와 같음) : 융점 : 148-150℃(분해)
Figure kpo00208
: 3350,2600,1690,1640,1530,1330,1240,980,760,700
원소분석치[C25H34N6O5·(COOH)2·3H2O] :
계산치(％) : C; 50.46, H; 6.59, N; 13.08
실측치(％) : C; 51.40, H; 6.77, N; 12.90
화합물 126(R7, R8및 R9는 화합물 118에서 정의한 바와 같음) : 융점 : 202-203℃(분해)
Figure kpo00209
: 3560,2550,1700,1610,1530,1320,1280,1110,810,710
원소분석치[C26H30N6O5·(COOH)2·H2O] :
계산치(％) : C; 54.72, H; 5.58, N; 13.67
실측치(％) : C; 54.68, H; 5.21, N; 13.47
화합물 127(R7, R8및 R9는 화합물 119에서 정의한 바와 같음) : 융점 : 약 140℃(비정질)
Figure kpo00210
: 3420,2600,1710,1640,1540,1320,1220,1110,810,710
원소분석치[C21H28N6O5·(COOH)2·2H2O] :
계산치(％) : C; 48.24, H; 5.57, N; 14.06
실측치(％) : C; 44.11, H; 5.90, N; 13.89
[실시예 68]
실시예 66의 방법에 의해 수득할 수 있는 1,3-디메틸-6-{4-[3-(2-벤조일-4-니트로아닐리노)프로필]피페라진-1-일}-2,4-(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 111)을 유효성분으로 함유하는 정제의 제조 :
피리미딘디온 유도체 옥살레이트(화합물 111)(1g), 유당(123g)과 옥수수전분(20g)을 균일하게 혼합했다. 물(100ml)중의 히드록시프로필 셀룰로오즈(5g)용액을 사용하여 혼합물을 과립화시켰다. 생성된 입자들을 50℃에서 4시간 동안 건조시킨 후 마그네슘 스테아레이트(1g)와 충분해 혼합시켰다. 이렇게 제조된 혼합물을 타정기를 사용하여 정제(150mg)으로 타정했다.
[실시예 69]
실시예 67의 방법에 의해 수득할 수 있는 1,3-디메틸-6-{4-[3-(2-아세틸-4-니트로아닐리노)프로필]피리페라진-1-일}-2,4-(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 120)을 유효성분으로 함유하는 캅셀제의 제조 : 피리미딘디온 유도체 옥사레이트(화합물 120)(5g), 유당(120g)과 옥수수전부(25g)을 균일하게 혼합한 혼합물을 캅셀 충전기를 사용하여 경질캅셀제(150mg)으로 제조했다.
[실시예 70]
실시예 66의 방법에 의해 수득할 수 있는 1,3-디메틸-6-{4-[3-(2-벤조일-4-니트로아닐리노)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 111)을 유효성분으로 함유하는 주사제의 제조 : 피리미딘디온 유도체 옥살레이트(화합물 111)(20mg)과 염화나트륨(0.85g)을 무게를 단 후, 주사용 증류수에 용해시켜서 총 부피가 100ml가 되게함으로써, 주사제에 적합한 제제를 제조했다.
[약리시험 5]
약리시험 1과 비슷하게, 전술한 해당 실시예로부터 얻어진 하기 표 10의 각 화합물들의 ADP75및 ERP를 측정하여 그 결과를 하기 표 10에 요약했다.
[표 10]
Figure kpo00211
[독성시험 5]
독성시험 1과 비슷하게 전술한 해당 실시예로부터 얻어진 하기 표 11의 각 화합물들의 독성을 시험하여 마우스의 사망률을 측정한 후, 그 결과를 하기 표 11에 요약했다. 덧붙여, 각 화합물들을 투여량 300mg/kg으로 경구투여(P.O.)했다.
[표 11]
Figure kpo00212
[실시예 71]
1,3-디메틸-6-{4-(2-벤조일-4-니트로페닐)피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 128)의 제조 :
Figure kpo00213
1,3-디메틸-6-(피페라진-1-일)-2,4-(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 157)(0.5g)과 2-벤조일-4-클로로니트로벤젠(0.6g)을 디메틸 설폭사이드(5ml)에 첨가한 혼합물을 110℃에서 20시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 중탄산나트륨 포화수용액에 부어 얻어진 혼합물을 클로로포름으로 추출했다. 추출에 의해 얻어진 유기층(클로로포름층)을 분리하여 물로 세척 및 건조(무수황산나트륨)시킨 후 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼상에서 크로마토그래피(용출액 : 클로로포름/메탄올=50/1, 20/1(부피비))로 정제하여 1,3-디메틸-6-{4-(2-벤조일-4-니트로페닐)피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(0.2g)을 수득했다.
수득한 피리미딘디온 유도체의 분석 결과 :
NMR(d6-DMSO), δppm : 2.64(m,2H), 3.18(m,6H), 3.28(s,3H), 3.17(s,3H), 5.00(s,1H), 7.3-8.0(m,5H), 8.2-8.6(m,3H)
또한, 상기 피리미딘디온 유도체를 본 분야에 공지된 방법으로 옥살산/메탄올 용액으로 처리하여 1,3-디 과량의 탄산칼륨을 여과물에 첨가한 후, 생성된 혼합물을 클로로포름으로 추출 했다. 추출후, 유기층을 건조(무수황산나트륨)시키고, 감압하에 가열시켜 용매를 증류 제거함으로써 무색 시럽상태의 1,3-디메틸-6-[4-(3-아미노프로필)피페라진-1-일]-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 158)(6.80g)을 수득했다. 상기 시럽상태의 물질을 밤새 방치하여 결정화시켰다.
(2) 1,3-디메틸-6-{4-[3-(2-벤조일-4-니트로아닐리노)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 111)의 제조 :
1,3-디메틸-6-[4-(3-아미노프로필)피페라진-1-일]-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(0.9g)과 2-클로로-5-니트로벤조페놀(1.0g)을 디메틸 설폭사이드(10ml)에 첨가했다. 혼합물을 110℃에서 20시간 동안 가열했다. 반을 혼합물을 냉각시킨 후, 이 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화 수용액에 부어 얻어진 혼합물을 클로로포름으로 추출했다.
추출에 의해 얻어진 유기층(클로로포름층)을 분리시켜 물로 세척한 후, 건조(무수황산나트륨) 및 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼상에서 크로마토그래피(용출액 : 클로로포름/메탄올=50/1-20/1)부피비))로 정제하여 황색 오일상의 화합물인 1,3-디메틸-6-{4-[3-(2-벤조일-4-니트로아닐리노)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피라미딘디온(0.95g)을 수득했다.
메틸-6-[4-(2-벤조일-4-니트로페닐)피페라진-1-일]-2,4-(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 128)(0.18g)을 수득했다.
수득한 화합물 128의 분석 결과 : 융점 : 178-179℃(분해)
Figure kpo00214
: 3430,1700,1660,1600,1520,1320,1260,1130,950,860,760,700
원소분석치[C23H23N5O5·
Figure kpo00215
] :
계산치(％) : C; 57.25, H; 5.01, N; 13.91
실측치(％) : C; 57.55, H; 4.08, N; 13.56
[실시예 72]
1,3-디메틸-6-{3-[4-니트로-2-(3-피리딘카르보닐)아닐리노]프로필아미노}-2,4-(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 129)의 제조 :
Figure kpo00216
4-클로로-3-(3-피리딘카르보닐)니트로벤젠(0.67g)과 1,3-디메틸-6-(3-아미노프로필아미노-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(0.6g)을 디메틸포름아미드(3ml)에 용해시킨 후, 트리에틸아민(0.79ml)을 첨가했다. 얻어진 혼합물을 교반하에 80℃에서 5시간 동안 가열했다.
가열 완료후, 반응 혼합물을 냉각시키고 용매를 증류제거했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그래피(용출액 : 클로로포름/메탄올=40/1(부피비))로 정제하여 오일상의 1,3-디메틸-6-[(3-[4-니트로-2-(3-피리딘카르보닐)아닐리노]프로필아미노]-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(0.39g)을 수득했다. 수득한 피리미딘디온 유도체의 분석 결과 :
NMR(CDCl3), δppm : 9.40(m,1H), 8.84(m,6H), 7.86-8.57(m,3H), 7.50(dd,1H), 6.85(d,1H), 5.90(m,1H), 4.86(s,1H), 3.23(s,3H), 3.38(s,3H), 3.40(m,4H), 2.1(m,2H)
또한, 상기 피리미딘디온 유도체를 본 분야에 공지된 방법으로 옥살산/메탄올 용액으로 처리하여 1,3-디메틸-6-{3-[4-니트로-2-(3-피리딘카르보닐)아닐리노]프로필아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 129)(0.36g)를 수득했다.
수득한 화합물 129의 분석 결과 : 융점 : 136-139℃(분해)
Figure kpo00217
: 3350,2550,1690,1640,1550,1330,1260,1110,770,700
원소분석치[C21H22N6O5·(COOH)2] :
계산치(％) : C; 52.27, H; 4.58, N; 15.90
실측치(％) : C; 52.25, H; 4.92, N; 15.51
[실시예 73]
1,3-디메틸-6-[3-(2-벤조일-4-니트로아닐리노)프로피아미노]-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 130)의 제조 :
Figure kpo00218
4-클로로-3-(3-피리딘카르보닐)니트로벤젠 대신에 3-벤조일-4-클로로니트로벤젠을 사용한 것을 제외하고는 실시예 72와 유사한 방법으로 1,3-디메틸-6-[3-(2-벤조일-4-니트로아닐리노)프로필아미노]2,4-(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 130)을 수득했다. : 융점 : 비정질
Figure kpo00219
: 3300,1690,1620,1540,1330,1110,990,850,760,700
원소분석치[C22H23N5O5·
Figure kpo00220
] :
계산치(％) : C; 57.26, H; 5.01, N; 14.52
실측치(％) : C; 57.16, H; 4.63, N; 14.76
[실시예 74]
1,3-디메틸-6-[2-(2-벤조일-4-니트로아닐리노)에틸아미노]-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 131)의 제조 :
Figure kpo00221
1,3-디메틸-6-(2-아미노에틸아미노)-2,4(1H,3H)-피리미딘디온을 1,3-디메틸-6-(3-아미노프로필아미노-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 대신에 3-벤조일-4-클로로니트로벤젠과 반응시킨 것을 제외하고는 실시예 73과 유사한 방법으로 1,3-디메틸-6-[2-(2-벤조일-4-니트로아닐리노)에틸아미노]-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 131)을 수득했다.
수득한 화합물 131의 분석 결과 : 융점 : 207-209℃(분해)
Figure kpo00222
: 3050,2950,1760,1680,1560,1340,1110,760,700
원소분석치[C21H21N5O5·H2O] :
계산치(％) : C; 51.98, H; 4.74, N; 13.18
실측치(％) : C; 51.81, H; 4.87, N; 12.97
[실시예 75]
1,3-디메틸-6-{2-[4-니트로-2-(3-피리딘카르보닐)페닐아미노]에틸아미노}-2,4-(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 132)의 제조 :
Figure kpo00223
1,3-디메틸-6-(3-아미노프로필아미노)-2,4-(1H,3H)-피리미딘디온 대신에 1,3-디메틸-6-(2-아미노에틸아미노)-2,4-(1H,3H)-피리미딘디온을 사용한 것을 제외하고는 실시예 72와 유사한 방법으로 1,3-디메틸-6-{2-[4-니트로-2-(3-피리딘카르보닐)페닐아미노]에틸아미노}-2,4-(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 132)을 수득했다.
수득한 화합물 132의 분석 결과 : 융점 : 148℃(분해)
Figure kpo00224
: 3380,3200,1692,1630,1587,1333,1265,1155,1115
원소분석치[C20H20N6O5·H2O] :
계산치(％) : C; 54.30, H; 5.01, N; 19.00
실측치(％) : C; 54.04, H; 4.71, N; 18.84
[실시예 76]
1,3-디메틸-6-{4-[2-(2-벤조일-4-니트로페닐)에틸]피페라진-1-일}-2,4-(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 133)의 제조 :
Figure kpo00225
(1) 1-[2-(4-니트로페닐)에틸]-4-t-부틸옥시카르보닐 피페라진의 제조 :
4-니트로펜에틸 브로마이드(1.7g)와 피페라진(5g)을 클로로포름(15ml)에 용해시킨 용액을 환류하에 3시간 동안 가열시켰다.
반응 완료후, 반응 혼합물을 냉각시키고 믈로 3회 세척하여 반응 혼합물로부터 과량의 피페라진을 제거했다. 그후, 클로로포름층을 분리했다.
다음, 클로로포름층으로부터 용매를 감압함에 제거했다. 잔류물을 건조한 테트라히드로푸란(15ml)에 용해시킨 후, 디-t-부틸 디카보네이트(1.6g)를 첨가했다, 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 반응혼합물로부터 용매를 증류 제거했다.
잔류물에 헥산/에탄올 혼합용매를 첨가했다. 침전된 결정을 여과 수집한 후 헥산/에탄올 혼합용매로부터 재결정하여 1-[2-(4-니트로페닐)에틸]-4-t-부틸옥시 카르보닐-피페라진(2.4g)을 수득했다.
수득한 피페라진 유도체의 분석 결과 : 융점 : 비정질
NMR(CDCl3), δppm : 8.14(d,2H), 7.34(d,2H), 3.41(m,4H), 2.74(m,4H),2.43(m,4H), 1.45(s,9H)
(2) 1,3-디메틸-6-{4-[2-(2-벤조일-4-니트로페닐)에틸]피페라진-1-일}-2,4-(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 133)의 제조 :
1-[2-(4-니트로페닐)에틸]-4-t-부틸옥시카르보닐 피페라진(0.8g)을 무수 테트라하이드로푸란(20ml)에 용해시킨 후, 헥사메틸포스포러스 트리아미드(1ml)를 첨가했다. 얻어진 혼합물을 -78℃로 냉각시키면서 무수 테트라하이드로푸란중의 리튬 디이소프로필아미드1M용액(2.9ml)을 첨가했다.
첨가 완료후 1시간이 경과한 다음, 반응 혼합물의 온도를 -78℃로 유지시킨 후, 벤조일 클로라이트(0.83ml)를 적가했다.
적가한 후, 반응 혼합물의 온도를 -30℃까지 점차 상승시키고, 이 온도에서 반응 혼합물을 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 클로로포름으로 추출했다.
추출물을 물로 세척하고, 건조(무수황산나트륨)한 후, 감압하에 농축시켜서 시럽상의 화합물을 수득했다.
상기 시럽상의 화합물을 에틸에테르(30ml)에 용해시킨 후, 염산/디옥산(4N)(2ml)을 첨가했다. 얻어진 혼합물을 실온에서 30분간 교반했다. 생성된 결정을 여과 수집한 후 에테르로 세척했다.
상기 결정을 이소프로판올(20ml)에 용해시킨 것에 1,3-디메틸-6-클로로-2,4-(1H,3H)-피린미딘디온(0.5g)과 트리에틸아민(3ml)을 첨가했다. 이렇게 제조된 혼합물을 환류하에 6시간동안 교반했다. 교반완료 후, 반응 혼합물로부터 용매를 증류제거했다. 잔류물을 클로로포름을 용해시킨 용액을 물로 세척하고, 건조(무수황산나트륨)시킨 후, 감압하에 농축시켰다.
잔류물을 실리카겔 컬럼상에서 크로마토그래피(용출액 : 클로로포름/메탄올=50/1(부피비))로 정제하여 1,3-디메틸-6-{4-[2-(2-벤조일-4-니트로페닐)에틸]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(0.33g)을 수득했다. 수득한 피라미딘디온은 유도체의 분석 결과 :
NMR(CDCl3), δppm : 7.3-8.2(m,8H), 5.06(s,1H), 3.28(s,3H), 3.39(s,3H), 2.4-3.0(m,12H)
다음, 상기 피리미딘디온 유도체를 본 분야에 공지된 방법으로 옥살산/메탄올 용액으로 처리하여 1,3-디메틸-6-{4-[2-(2-벤조일-4-니트로페닐)에틸]피페라진-1-일}-2,4-(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 133)(0.34g)을 수득했다.
수득한 화합물 133의 분석 결과 : 융점 : 183-185℃(분해)
Figure kpo00226
: 3350,2850,2500,1710,1660,1520,1340,1210,840,800,750,700
원소분석치[C25H27N5O5·(COOH)2·H2O] :
계산치(％) : C; 55.38, H; 5.34, N; 11.96
실측치(％) : C; 55.16, H; 5.11, N; 12.01
[실시예 77]
1,3-디메틸-6-{4-[2-벤조일-4-니트로페닐)메틸]피페라진-1-일}-2,4-(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 134)의 제조 :
Figure kpo00227
(1) 1-[(4-니트로페닐)메틸]-4-t-부틸옥시카르보닐 피페라진의 제조 :
4-니트로펜어틸 브로마이드 대신에 4-니트로벤질 브로마이드(1.6g)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 76-(1)과 유사한 방법으로 1-[(4-니트로페닐)메틸]-4-t-부틸옥시 카르보닐 피페라진(11g)을 수득했다.
수득한 피리미딘디온 유도체의 분석 결과 :
NMR(CDCl3), δ : 8.11(d,2H), 7.44(d,2H), 2.96(m,4H), 2.73(m,4H), 1.51(s,9H)
(2) 1,3-디메틸-6-{4-[2-벤조일-4-니트로페닐)메틸]피페라진-1-일}-2,4-(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 134)의 제조 : 1-[2-(4-니트로페닐)에틸]-4-t-부틸옥시카르보닐 피페라진 대신에 상기 방법(1)에서 수득한 1-[(4-니트로페닐)메틸]-t-부틸옥시카르보닐 피페라진을 사용한 것을 제외하고는 실시예 76-(2)와 유사한 방법으로 1,3-디메틸-6-{4-(2-벤조일-4-니트로페닐)메틸]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 134)(0.10g)을 수득했다.
수득한 화합물 134의 분석 결과 :
융점 : 비정질
Figure kpo00228
: 3350,1700,1630,1530,1360,1120,860,760,700
원소분석치[C24H25N5O5·1/2(COOH)2·3/2H2O] :
계산치(％) : C; 56.42, H; 4.92, N; 12.65
실측치(％) : C; 56.12, H; 4.77, N; 12.39
[실시예 78]
1,3-디메틸-6-{2-[(2-벤조일-4-니트로페닐)메틸아미노]에틸아미노}-2,4-(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 135)의 제조 :
Figure kpo00229
(1) 2-벤조일-4-니트로벤즈알데히드의 제조 : 비스티오페닐메탄올(3,72g)을 테트라하이드로푸란(40ml)에 용해시킨 용액을 -20℃로 냉각시켰다. n-부틸리튬(12ml)(헥산중의 1.6M용액)을 적가한 후, -20℃에서 1시간동안 교반했다. 교반완료후, 반응 혼합물의 온도를 -20℃로 유지시키면서 테트라하이드로푸란(20ml)중의 3-벤조일-4-클로로니트로벤젠(4g)의 용액을 적가했다. 적가 완료후, 반응 혼합물의 온도를 -78℃ 내지 -20℃의 범위로 조절하면서 1시간동안 반응시켰다. 반응 완료후, 반응 혼합물을 물에 붓고 에테르(40ml)로 추출했다. 추출증(에테르층)을 물 (200ml)로 2회 세척한 후 건조(무수황산마그네슘)시켰다. 이어서, 감압하에 추출물로부터 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼상에서 크로마토그래피(용출액 : 헥산/에틸 아세테이트=10/1(부피비))로 정제하여 오일상의 화합물을 수득했다.
상기 오일상의 화합물을 아세토니트릴(40ml)에 용해시킨 것에 물(20ml)중의 염화수은(2.0g)의 용액을 적가했다. 적가 완료후, p-툴루엔설폰산(0.1g)을 부가로 첨가하여 60℃에서 4시간동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 불용성 물질을 반응 혼합물로부터 여과 제거하고 여과물을 농축시켰다. 얻어진 농축물을 실리카겔 컬럼상에서 크로마토그래피(용출액 : 헥산/에틸 아세테이트=10/1(부피비))로 정제하여 오일상의 미정제 물질인 2-벤조일-4-니트로벤즈알데히드(1.1g)를 수득했다.
(2) 1,3-디메틸-6-{2-[(2-벤조일-4-니트로페닐)메틸아미노]에틸아미노}-2,4-(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 135)의 제조 : 메탄올(20ml)중의 1,3-디메틸-6-(2-아미노에틸아미노)-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(1.0g)의 용액, 메탄올(10ml)중의 2-벤조일-4-니트로벤즈 알데히드 미정제 생성물(1.1g)의 용액 및 디옥산중의 4N 염산용액(0.3ml)을 각각 0℃로 냉각시킨 후, 이들을 함께 혼합하여 0℃에서 1시간동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 시아노붕수소화 나트륨(0.1g)을 첨가한 후, 0±5℃에서 3시간동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 1N 염산으로 산성화시키고 빙수에 부었다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨으로 염기성화시킨 후, 클로로포름(50ml)로 2회 추출했다. 추출 완료후에, 클로로포름층을 물로 세척하고, 건조(무수황산마그네슘)시킨 후 감압 농축시켰다. 농축물을 실리카겔컬럼상에서 크로마토그래피(용출액 : 클로로포름/메탄올=10/1(부피비))로 정제하여 오일상의 1,3-디메틸-6{2-[(2-벤조일-4-니트로페닐)메틸아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(0.7g)을 수득했다.
수득한 피리미딘디온 유도체의 분석 결과 :
NMR(CDCl3), δppm : 7.2-8.1(m,8H), 5.68(b,1H), 4.89(s,1H), 3.61(s,2H), 3.34(s,3H), 3.39(s,3H), 3.06(m,4H)
또한, 상기 피리미딘디온 유도체(0.5g)를 본 분야에 공지된 방법으로 옥살산/메탄올 용액으로 처리하여 1,3-디메틸-6-{2-[2-벤조일-4-니트로페닐)메틸아미노]-에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 135)(0.11g)을 수득했다.
수득한 화합물 135의 분석 결과 :
융점 : 흡습성 비정질
Figure kpo00230
: 3400(br),2700,2550,1700,1620,1530,1340,1120,820,720,700
원소분석치[C22H23N5O5·2(COOH)2·3H2O] :
계산치(％) : C; 46.50, H; 4.95, N; 10.43
실측치(％) : C; 46.82, H; 4.65, N; 10.25
[실시예 79]
1,3-디메틸-6-{4-[3-(4-벤조일-2-니트로페닐)프로필]피페라진-1-일}-2,4-(1H, 3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드(화합물 136)의 제조:
Figure kpo00231
(1) 4-요오드-3-니트로벤조페논의 제조 : 4-클로로-3-니트로벤조페논(10.44g), 요오드화 나트륨(60g) 및 디메틸 포름아미드(60ml)이 혼합물을 환류하에 15시간동안 가열했다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 물(800ml)에 부었다. 침전된 결정을 여과 수집했다. 침전된 결정을 물로 세척하고 감압 건조시킨 후 실리카겔컬럼상에서 크로마토그래피(용출액 : 클로로포름/헥산=2/1 내지 10/1(부피비))로 정제하여 황색 결정상의 4-요오드-3-니트로벤조페논(10.17g)을 수득했다.
수득한 벤조페논 유도체의 분석 결과 : NMR(CDCl3), δppm : 8.35(d,1H), 8.26(d,1H), 7.40-8.10(m,6H)
(2) 메틸 4-벤조일-2-니트로신나메이트의 제조 : 상기 방법(1)에서 수득한 4-요오드-3-니트로벤조페논(10.17g), 메틸 아크릴레이즈(4.10g) 및 트리에틸아민(4.70g)을 아세토니트릴(130ml)에 용해시킨 후 탈기시켰다. 얻어진 용액에 아세트산 팔라듐(Ⅱ)(0.65g)을 첨가하고 질소기체 스트림중에서 환류하에 6시간 동안 가열시켜 반응을 진행시켰다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 반응 혼합물로부터 감압하에서 용매를 증류 제거했다. 잔류물에 벤젠을 첨가한 용액을 물, 1N 염산, 중탄산나트륨 포화용액 및 염화나트륨 포화용액으로 순차적으로 세척했다. 세척된 유기층을 건조(무수황산나트륨)시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 그후, 잔류물을 실리카겔럼상에서 크로마토그래피(용출액 : 클로로포름)로 정제하여 담황색 결정상의 메틸-4-벤조일-2-니트로신나메이트(7.12g)을 수득했다.
수득한 신남산 유도체의 분석 결과 :
NMR(CDCl3), δppm : 8.43(d,1H), 7.48-8.38(m,8H), 6.51(d,1H), 3.84(s,3H)
(3) 2-니트로-4-(α-히드록시벤질)신남산의 제조 : 상기 방법(2)에서 수득한 메틸-4-벤조일-2-니트로신나메이트(7.12g)를 메탄올(120ml)에 용해시킨 후, 실온에서 붕수소화 나트륨(0.90g)를 첨가했다. 동일 온도에서 반응 혼합물을 10시간동안 교반시킨 후, 소량의 물을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 감압하에 반응 혼합물로부터 용매를 증류 제거하고 잔류물을 벤젠에 용해시켰다. 얻어진 용액을 물(200ml) 및 NaCl포화용액(200ml)로 순차적으로 세척했다. 세척된 유기층을 건조(무수황산나트륨)시키고 감압하에 용매를 증류 제거하여 담황색 오일상의 메틸 2-니트로-4(2-히드록시벤질)신나메이트(7.12g)를 수득했다. 이어서, 담황색 오일상의 생성물(7.12g)을 메탄올(60ml)에 용해시킨 후, 실온에서 수산화칼륨 1N 수용액(40ml)를 첨가했다. 얻어진 용액을 동일 온도에서 격렬하게 3시간동안 교반했다. 교반 완료후, 반응 혼합물을 물에 붓고 1N 염산으로 중화시켰다. 침전결정을 여과 수집한 후, 물로 세척했다. 수득한 결정을 감압 건조시켜서 정제형태의 2-니트로-4-(α-히드록시벤질)신남산(6.95g)을 수득했다.
수득한 정제형태 생성물의 분석 결과 :
원소분석치[C16H13NO5] :
계산치(％) : C; 64.21, H; 4.38, N; 4.68
실측치(％) : C; 63.79, H; 4.95, N; 4.21
(4) 3-(4-벤조일-2-니트로페닐)-1-프로판올의 제조 : 상기 방법(3)에서 수득한 2-니트로-4-(α-히드록실벤질)신남산(3.54g), 히드록시아민-0-설폰산(13.38g) 및 히드록시아민설페이트(9.69g)를 물(180ml)에 현탁시킨 현탁액을 냉각시키고 내부온도를 20 내지 30℃로 유지시키면서 수산화나트륨 50％수용액(약 22ml)을 적가했다.
혼합물을 동일 온도에서 3시간동안 교반하여 반응시킨 후, 반응 혼합물을 빙냉시켰다. 이어서 반응 혼합물을 6N 황산을 첨가하여 산성화시켜, 침전된 결정을 여과 수집했다. 얻은 결정을 물로 세척한 후 감압 건조시켜 결정상의 3-[2-니트로-4-(α-히드록시벤질)페닐]프로피온산(3.48g)을 수득했다. 수득한 페닐프로피온산 유도체의 결정(3.3g)을 테트라히드로푸란(70ml)에 용해시킨 용액에 붕소·디메틸설파이드 착물(1.4ml)를 첨가한 후 교반했다. 6시간이 경과한 후에, 반응 혼합물에 물(5ml)을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 감압하에 반응 혼합물로부터 용매를 증류 제거하고 잔류물을 클로로포름(100ml)에 용해시켰다. 클로로포름 용액을 물, 수산화나트륨 1N 수용액 및 포화염수 용액으로 순차적으로 세척했다. 세척된 유기층을 건조(무수황산나트륨)시키고 감압하에 용매를 증류 제거하여 3-[2-니트로-4-(α-히드록시벤질)페닐 프로판을 미정제 생성물(2.90g)을 수득했다.
상기 미정제 생성물(2.90g)을 클로로포름(l00ml)에 용해시킨 후, 셀라이트(20g)과 이산화망간(9.0g)을 첨가했다. 얻어진 혼합물을 실온에서 격렬하게 24시간동안 교반했다. 교반 완료 후, 반응 혼합물을 여과하고 여과물을 농축 건조시켜 3-(4-벤조일-2-니트로페닐)-1-프로판올(2.87g)을 수득했다. 수득한 페닐 프로판을 유도체의 분석 결과 :
NMR(CDCl3), δppm : 8.12(d,1H), 7.80(dd,1H), 7.00-7.72(m,6H), 3.64(t,2H), 3.00(t,2H), 1.92(m,2H), 1.84(brs, 1H)
(5) 1,3-디메틸-6-{4-[3-(4-벤조일-2-니트로페닐)피페라진-1-일}-2,4-(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드(화합물 136)의 제조 : 상기 방법(4)에서 수득한 3-(4-벤조일-2-니트로페닐)-1-프로판올(1.0g)과 피리딘(1.38g)을 클로로포름(20ml)에 용해시킨 혼합물을 빙냉하에 p-톨루엔설포닐 클로라이드(1.34g)를 첨가했다. 얻어진 혼합물을 동일 온도에서 10분간 교반하고 실온에서 부가로 16시간동안 교반했다. 이렇게 얻어진 반응 혼합물에 물(2ml)을 첨가한 후, 실온에서 3시간동안 교반했다. 클로로포름(50ml)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 물(50ml)에 부었다. 얻어진 혼합물을 층 분리시켰다. 유기층을 1N 염산, 1N 수산화나트륨 수용액 및 포화염수로 순차적으로 세척한 후 건조(무수황산나트륨)시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 황색 오일상의 3-(4-벤조일-2-니트로페닐)-1-프로필 p-톨루엔설포네이즈(1.51g)를 수득했다.
황색 오일상의 상기 생성물(1.51g)을 디메틸설폭사이드(10ml)에 용해시킨 용액에 1,3-디메틸-6-(1-피페라지닐)-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(1.10g)을 첨가한 후, 80℃에서 6시간동안 가열하여 이들을 반응시켰다.
반응 혼합물을, 물(100ml)에 탄산칼륨(2.0g)을 첨가시킨 용액에 부었다. 이렇게 제조한 혼합물을 클로로포름(50ml)로 2회 추출했다. 2회 추출조작에 의해 분리된 유기층을 혼합하고, 물로 세척한 후, 건조(무수황산나트륨)시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거하고 잔류물을 실리카겔컬럼상에서 크로마토그래피(용출액 : 클로로포름/메탄올=50/1-20/1(부피비))로 정제하여 담황색 결정상의 1,3-디메틸-6-{4-[3-(4-벤조일-2-니트로페닐)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(0.92g)을 수득했다.
수득한 피리딘 유도체의 분석 결과 :
NMR(CDCl3), δppm : 8.23(d,1H), 7.16-8.10(m,7H), 5.21(s,1H), 3.36(s,3H), 3.29(s,3H), 2.26-3.26(m,12H), 1.96(m,2H)
다음, 상기 피리미딘디온 유도체를 본 분야에 공지된 방법으로 염산/메탄올 용액으로 처리하여 백색 결정상의 1,3-디메틸-6-{4-[3-(4-벤조일-2-니트로페닐)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드(화합물 136)(0.09g)를 수득했다.
수득한 화합물 136의 분석 결과 :
원소분석치[C26H29N5O5·HCl] :
계산치(％) : C; 59.14, H; 5.73, N; 13.26, Cl; 6.71
실측치(％) : C; 59.56, H; 6.09, N; 13.16, Cl; 6.21
[실시예 80]
1,3-디메틸-6-{4-[2-(4-벤조일-2-니트로페닐)에틸]피페라진-1-일}-2,4-(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 137)의 제조 :
Figure kpo00232
(1) 2-(4-클로로-3-니트로페닐)-2-페닐-1,3-디옥산의 제조 : 4-클로로-3-니트로벤조페논(10g), 1,3-프로판디올(15ml) 및 캄포설폰산(0.5g)을 벤젠(50ml)에 용해시키고 분자체(상품명 ＂Molecular Sieves 3A＂ : 1/16 펠릿; Junsei Chemical Co., Ltd. 제품)에 의해 수분을 제거하면서 환류하에 12시간동안 반응시켰다.
반응 혼합물을 냉각시키고, 수산화나트륨 1N 수용액으로 세척한 후, 물로 다시 세척하고 건조 및 농축시켜 오일상의 생성물을 수득했다. 다음, 상기 오일상의 생성물을 실리카겔컬럼상에서 크로마토그래피(용출액 : 헥산/에틸 아세테이트=4/1(부피비))로 정제하여 2-(4-클로로-3-니트로페닐)-2-페닐-1,3-디옥산(7.8g)을 수득했다. 수득한 화합물의 분석 결과 :
원소분석치[C16H13NO4Cl]
계산치(％) : C; 60.29, H; 4.11, N; 4.39, Cl; 11.12
실측치(％) : C; 60.09, H; 4.56, N; 4.01, Cl; 11.29
(2) 에틸 4-(2-페닐-1,3-디옥산-2-일)-2-니트로페닐 아세테이트의 제조 : 아연분말(5.2g)을 벤젠(10ml)와 트리메틸 보레이트(10ml)의 혼합용액에 현탁시켰다. 질소기체 분위기중에서, 상기 현탁액에 에틸브로모 아세테이트(9ml)실온에서 적가하여 이들을 반응시켰다. 1시간 후에, 반응 혼합물에 벤젠(40ml)중의 2-(4-클로로-3-니트로페닐)-2-페닐-1,3-디옥산(7.8g)용액, 디메틸포름아미드(0.22g)를 부가로 첨가했다. 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 방치시켜서 이들을 반응시켰다. 불용성 물질을 여가 제거한 후 여과물을 농축시켰다. 여과물을 실리카겔컬럼상에서 크로마토그래피(용출액 : 헥산/에틸 아세테이트=3/1(부피비))로 정제하여 오일상의 에틸 4-(2-페닐-1,3-디옥산-2-일)-2-니트로 페닐아세테이즈(4.4g)을 수득했다 : 수득한 에틸 페닐아세테이트 유도체의 분석 결과 :
NMR(CDCl3), δppm : 7.3-8.2(m,8H), 4.15(q,2H), 3.22(s,2H), 1.40(t,3H)
(3) 4-벤조일-2-니트로페닐 아세트산의 제조 : 상기 방법(2)에서 수득한 에틸-4-(2-페닐-1,3-디옥산-2-일)-2-니트로페닐 아세테이트(4.4g)를 메탄올(30ml)에 용해시킨 후, 1N 염산(15ml)을 첨가했다. 이들은 환류하에 1시간 반응시켰다. 반응 완료후에, 반응 혼합물을 냉각시키고 용매를 증류 제거했다. 잔류물을 에테르로 추출했다. 추출에 의해 얻어진 유기층을 물로 세척한 후, 농축시켜 오일상의 미정제 생성물(3.5g)을 수득했다. 이어서, 상기 오일상의 생성물을 에탄올(20ml)에 용해시킨 용액에 10％ 수산화나트륨 수용액(5ml)을 첨가하고 이들을 밤새 실온에서 반응시켰다. 반응 혼합물로부터 용매를 증류 제거했다. 잔류물에 물(10ml)을 첨가한 용액에 3N 염산을 첨가하여 산성화시켰다. 침전된 결정을 여과 수집하여 4-벤조일-2-니트로페닐아세트산(2.8g)을 수득했다.
수득한 니트로페닐 아세트산 유도체의 분석 결과 :
NMR(CDCl3), δppm : 7.2-8.3(m,8H), 3.73(s,2H)
(4) 2-(4-벤조일-2-니트로페닐)에틸 알코올의 제조 : 테트라하이드로푸란(50ml)중의 상기 방법(3)에서 제조한 4-벤조일-2-니트로페닐아세트산(2.8g)용액을 빙냉시킨 후, 붕수.메틸 설파이트착물(2.3ml)을 적가했다. 얻어진 혼합물을 방치했다. 1시간 후에, 물을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 반응 혼합물로부터 용매를 증류 제거했다. 잔류물에 에테르를 첨가한 에테르 용액을 묽은 과산화수소 용액으로 세척했다. 세척후, 에테르 용액을 농축시켰다. 얻어진 시럽을 활성화된 이산화망간(17g)과 함께 클로로포름(50ml)에 첨가했다. 혼합물을 격렬하게 30시간동안 교반했다. 교반 완료후에, 반응 혼합물로부터 이산화망간을 여과 제거하고 여과물을 농축시켰다. 농축물을 실리카겔컬럼상에서 크로마토크래피(용출액 : 헥산/에틸/아세테이트=3/1(부피비))로 정제하여 오일상의 2-(4-벤조일-2-니트로페닐)-에틸 알코올(1.9g)을 수득했다.
수득한 화합물의 분석 결과 :
NMR(CDCl3), δppm : 7.2-8.3(m,8H), 4.05(t,2H), 3.11(t,2H)
(5) 1,3-디메틸-6-{4-[2-(4-벤조일-2-니트로페닐)에틸]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 137)의 제조 : 상기 방법(4)에서 수득한 2-(4-벤조일-2-니트로페닐)에틸 알코올(1.9g), P-톨루엔설포닐 클로라이드(1.5g) 및 피리딘(1.8ml)을 클로로포름(30ml)에 용해시켜 실온에서 24시간동안 반응시켰다. 이어서 반응 혼합물에 물을 첨가했다. 반응 혼합물을 3시간 격렬하게 교반한 후, 클로로포름 층을 분리시켜 염산 1N 수용액 및 이후 수산화나트륨 1N 수용액으로 세척한 물로 세척했다. 세척물을 건조(무수황산나트륨) 및 농축시켜 갈색 오일상의 생성물을 수득했다.
갈색 오일상의 생성물, 1,3-디메틸-6-(1-피페라지닐)-2,4-(1H,3H)-피리미딘디온(0.6g) 및 트리에틸아민(3ml)을 이소프로판올(20ml)중에서 환류하에 6시간동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 냉각 및 농축시킨 후, 클로로포름에 용해시켰다. 얻어진 클로로포름 용액을 물로 세척하고 농축시킨 후 실리카겔컬럼상에서 크로마토그래피(용출액 : 클로로포름/메탄올=40/1 (부피비))로 정제하여 오일상의 1,3-디메틸-6-{4-[2-(4-벤조일-2-니트로페닐)에틸]피페라진-1-일}-2,4(1, 3)-피리미딘디온(0.7g)을 수득했다. 수득한 피리미딘디온 유도체의 분석 결과:
NMR(CDCl3), δppm : 8.01(d,1H), 7.3-7.8(m,7H), 5.12(s,1H), 4.55(m,2H), 3.22(s,3H), 3.30(s,2H), 2.6-3.3(m,10H)
다음, 상기 오일상의 피리미딘디온 유도체를 본 분야에 공지된 방법으로 옥살산/메탄올 용액으로 처리하여 1,3-디메닐-6-{4-[20(4-벤조일-2-니트로페닐)에틸]-피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 137)(0.6g)을 수득했다.
수득한 화합물 137의 분석 결과 :
Figure kpo00233
: 2550,1740,1700,1650,1530,1340,1200,1030,830,760,700
원소분석치[C25H27N5O5·(COOH)2·3H2O] :
계산치(％) : C; 52.17, H; 5.68, N; 11.27
실측치(％) : C; 52.57, H; 6.01, N; 11.30
[실시예 81]
실시예 76의 방법에 의해 수득할 수 있는 1,3-디메틸-6-{4-[2-(2-벤조일-4-니트로페닐)에틸]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 133)을 유효 성분으로 함유하는 정제의 제조 : 피리미딘디온 유도체 옥살레이트(화합물 133)(1g), 유당(123g) 및 옥수수전분(20g)을 균일하게 혼합했다. 물(100ml)중의 히드록시프로필 셀룰로오즈(5g)용액을 사용하여, 혼합물을 과립화시켰다. 제조한 과립들을 50℃에서 4시간동안 건조시킨 후 마그네슘 스테아레이트(1g)와 충분해 혼합시켰다. 혼합물을 타정기를 사용하여 정제(150mg)로 타정했다.
[실시예 82]
실시예 74의 방법에 의해 수득할 수 있는 1,3-디메틸-6-[2-(2-벤조일-4-니트로아닐리노)에틸아미노]-2,4-(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 131)을 유효 성분으로 함유하는 캅셀제의 제조 : 피리미딘디온 유도체 옥살레이트(화합물 131)(5g), 유당(120g) 및 옥수수전분(25g)을 균일하게 혼합한 혼합물을 캅셀 충전기를 사용하여 충진시켜 경징 캅셀제(150mg)을 제조했다.
[실시예 83]
실시예 72의 방법에 의해 수득할 수 있는 1,3-디메틸-6-{3-[4-니트로-2-(3-피리딘카르보닐)아닐리노]-프로필아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 129)을 유효성분으로 함유하는 주사제의 제조 : 피리미딘디온 유도체 옥살레이트(화합물 129)(20mg)과 염화나트륨(0.85g)을 평량했다. 이들을 주사용 증류수에 용해시킨 후, 총 부피를 100ml로 만들어 주사제에 적합한 제제를 제조했다.
[약리시험 6]
약리시험 1과 유사하게 전술한 해당 실시예로부터 획득한 하기 표 12의 각 화합물들의 ADP75및 ERP를 측정하여 그 결과를 하기 표 12에 요약했다.
[표 12]
Figure kpo00234
[독성시험 6]
독성시험 1과 유사하게 상술한 실시예에서 수득하여 표 13에 수록한 화합물 각각의 독성을 시험하여 마우스의 치사율을 측정했다. 그 결과를 표 13에 요약했다. 또한, 각 화합물의 투여량 300mg/kg으로 경구투여했다.
[표 13]
Figure kpo00235
[실시예 84]
1,3-디메틸-6{4-[3-(3-메틸-4-니트로페닐옥시)프로필]피페라진-1-일}2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드록시드(화합물 138)의 제조 :
Figure kpo00236
(1) 1,3-디메틸-6-[4-(3-히드록시프로필)-피페라진-1-일]-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 139)의 제조 : 1,3-디메틸-6-(1-피페라지닐)-2,4-(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 157)(14.1g), 3-브로모-1-프로판올(11.7g) 및 트리에틸아민(13g)을 에탄올(250ml)중에서 화류하에 20시간동안 반응시켰다. 반응을 완결시킨 후에, 반응 혼합물을 농축, 건조시켰다. 용해시켰다. 클로로포름 용액을 물(100ml)로 2회 세척한 후, 수득한 세척된 유기층을 건조(무수황산 마그네슘)시켰다. 유기층을 감압하에 가열하고 용매를 증류제거하여 미정제 생성물(20.5g)을 수득했다. 미정제 생성물에 에테르를 첨가하여 그것을 결정화 시켰다. 산출된 결정을 모아서 세척 및 건조시켜 1,3-메틸-6-[4-(3-히드록시프로필)피페라진-1-일]-2,4(1H,3H)-피리딘-디온(화합물 139)(12.4g), 수득율 : 69.8％)을 수득했다.
수득한 화합물 139의 결정의 분석 결과 :
융점 : 119-121℃
NMR(CDCl3), δppm : 1.8(d,1H), 2.7(m,6H), 3.02(m,4H), 3.36(s,3H), 3.43(s,3H), 3.82(t,2H), 4.34(br,1H), 5.26(s,1H)
Figure kpo00237
: 3380,3180,2830,1695,1650,1605,1440,1213,1068,1000,921,750.
(2) 1,3-디메틸-6-{4-[3-(3-메틸-4-니트로페닐옥시)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드(화합물 138)의 제조 : 상기 방법에서 수득한 화합물 139(1.13g), 트리페닐포스핀(1.21g) 및 3-메틸-4-니트로페놀(0.70g)을 무수테트라히드로 푸란(15ml)에 현탁시켜서 혼합했다. 상기 현탁액에, 무수테트라히드로푸란(10ml)중의 디에틸아조디카르 복실레이트(0.8g)의 용액을 실온에서 첨가했다. 산출된 혼합물을 10분간 교반시킨 후, 농축건조했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼상에서 크로마토그래피(용출액 : 메탄올/에틸세테이트=1/15-1/7, 부피비)로 정제하여, 1,3-디메틸-6-{4-[3-(3-메틸-4-니트로페닐옥시)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(0.92g)을 수득했다.
수득한 피리미딘디온 유도체의 결정의 분석 결과 :
융점 : 178.5-181℃
원소분석치 : [C20H27N5O5] :
계산치(％) : C; 57.54, H; 6.52, N; 16.78
실측치(％) : C; 57.30, H; 6.56, N; 16.64
NMR(CDCl3), δppm : 1.9-2.3(m,2H), 2.6-2.8(m,9H), 3.0-3.2(m,4H), 3.44(s,3H), 3.54(s,3H), 4.28(t,2H), 5.44(s,1H), 7.07-7.16(m,sH), 8.40(d,1H)
그후, 1,3-디메틸-6-{4-[3-(3-메틸-4-니트로페닐옥시)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(0.80g)을 본 분야에 공지된 방법으로 HCl/메탄올 용액으로 처리하여, 1,3-디메틸-6-{4-[3-(3-메틸-4-니트로페닐옥시)-프로필]피페라진-1-일]-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드(화합물 138)(0.60g)을 수득했다.
수득한 화합물의 138의 분석 결과 :
융점 : 224℃(분해)
원소분석치[C20H27N5O5·HCl·2H2O]
계산치(％) : C; 49.03, H; 6.58, N; 14.29, Cl; 7.24
실측치(％) : C; 48.82, H; 6.88, N; 14.18, Cl; 7.31
[실시예 85]
1,3-디메틸-6-{4-[3-(4-클로로-2-니트로페녹시)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드(화합물 140)의 제조 :
Figure kpo00238
4-클로로-2-니트로페놀(0.80g), 1,3-디메틸-6-[4-(3-히드록시프로필)피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 139)(1.13g) 및 트리페닐포스핀(1.21g)을 무수테트라히드로푸란(15ml)에 현탁시킨 후, 디에틸아조디 카르복실레이트(0.80g)을 첨가했다. 산출된 혼합물을 실시예 84-(2)와 유사한 방법으로 처리하여 1,3-디메틸-6-{4-[3-클로로-2-니트로페닐옥시)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(1.43g)을 결정으로 수득했다.
수득한 피리미딘디온 유도체 결정의 분석 결과 :
융점 : 162-163℃
원소분석치[C19H24N5O5Cl·
Figure kpo00239
] :
계산치(％) : C; 51.07, H; 5.64, N; 15.67, Cl; 7.93
실측치(％) : C; 51.11, H; 5.68, N; 15.64, Cl; 7.94
NMR(CDCl3), δppm : 1.8-2.2(m,2H), 2.4-2.8(m,6H), 2.8-3.04(m,4H), 3.2-3.4(m,2H), 3.52(s,3H), 3.80(s,3H), 4.18(t,2H), 5.20(s,1H), 7.20(d,1H), 7.45(dd,1H), 7.81(d,1H).
그후, 상기 피리미딘디온 유도체(1.2g)을 본 분야에 공지된 방법으로 15％ HCl/메탄올용액으로 처리하여, 1,3-디메틸-6-{4-[3-(4-클로로-2-니트로페닐옥시)프로필]-피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드(화합물 140)(1.13g)을 수득했다.
수득한 화합물 140의 분석 결과 :
융점 : 271℃(분해)
원소분석치[C19H24N5O5Cl·HCl] :
계산치(％) : C; 48.11, H; 5.31, N; 14.76, Cl; 14.95
실측치(％) : C; 47.80, H; 5.33, N; 14.62, Cl; 14.86
[실시예 86]
1,3-디메틸-6-{4-[3-(2-클로로-4-니트로페닐옥시)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드(화합물 141)의 제조 :
Figure kpo00240
2-클로로-4-니트로페놀(2.4g), 1,3-디메틸-6-[4-(3-히드록시프로필)피페라진-1-일]-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 139)(3.38g) 및 트리페닐포스핀(3.62g)을 무수테트라히드로푸란(70ml)에 현탁시킨 후, 디에틸 아조디 카르복실레이트(2.4g)을 첨가했다. 산출된 혼합물을 실시예 84-(2)와 유사한 방법으로 처리하여 담황색 결정(2.5g)을 수득했다. 상기 결정을 에탄올로부터 재결정하여 1,3-디메틸-6-{4-[3-(2-클로로-4-니트로페닐옥시)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(2.07g)을 결정으로 수득했다.
수득한 피리미딘디온 유도체 결정의 분석 결과 :
융점 : 133-134℃
원소분석치[C19H24N5O5Cl] :
계산치(％) : C; 52.12, H; 5.52, N; 15.99, Cl; 8.10
실측치(％) : C; 51.99, H; 5.72, N; 15.70, Cl; 8.06
NMR(CDCl3), δppm : 1.8-2.3(m,2H), 2.3-3.1(m,10H), 3.33(s,3H), 3.41(s,3H), 4.24(t,2H), 5.26(s,1H), 7.0-8.4(m,3H).
그후, 피리미딘디온 유도체(0.5g)을 본 분야에 공지된 방법으로 15％ HCl/메탄올 용액으로 처리하여 1,3-디메틸-6-{4-[3-(2-클로로-4-니트로페닐옥시)프로필]-피페라진-1-일}-2,4(1,3)-피리미딘디온 히드로클로라이드(화합물 141)(0.5g)을 수득했다.
수득한 화합물 141의 분석 결과 :
융점 : 115-120℃
원소분석치[C19H24N5O5Cl, HCl, H2O] :
계산치(％) : C; 46.35, H; 5.53, N; 14.22, Cl; 14.40
실측치(％) : C; 46.25, H; 5.29, N; 14.46, Cl; 14.69
Figure kpo00241
: 1700,1345,1285,1200,1130,1055,900,830,750.
[실시예 87]
1,3-디메틸-6-{4-[3-(4-메탄-설폰아미도-2-니트로페닐옥시)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드(화합물 142)의 제조 :
Figure kpo00242
(1) 4-아세트아미도-2-니트로페놀(화합물 143)의 제조 : 4-아미도-2-니트로페놀(10.1g)을 아세트산(80ml)에 용해시킨 후 아세트산 무수물(6.7g)을 5분 간에 걸쳐 검가했다. 수득한 혼합물을 1시간동안 교반시킨 후 용매를 감압하에 증류제거시켰다. 잔류물에 물을 첨가하여 생성된 농갈색 고체를 여과수집했다. 수집한 고체를 물로 세척한 후 물을 함유하는 에탄올로부터 재결정하여 4-아세트아미도-2-니트로페놀(화합물 143)(10.2g)을 결정으로 수득했다.
수득한 화합물 143 결정의 분석 결과 :
융점 : 158-159℃
(2) 3-(4-아세트아미도-2-니트로페닐옥시)-프로필 브로마이드의 제조 : 상기 과정에서 수득한 4-아세트아미도-2-니트로페놀(화합물 143)(10.2g), 탄산칼륨(13.9g), 메틸에틸케톤(100ml) 및 1,3-디브로모프로판(4.02g)의 혼합물을 6시간동안 환류하에 반응시켰다. 불용성 물질을 반응 혼합물로부터 여과제거하고 여과물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 클로로포름에 용해시켰다. 클로로포름 용액을 물로 세척한 후 건조(무수황산 마그네슘)시켰다. 용매를 감압하에 증류제거시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피(용출액 : 클로로포름/메탄올=100/1, 부피비)로 정제 시킨 후 디클로로메탄-헥산으로부터 재결정하여 3-(4-아세트아미도-2-니트로페닐옥시) 프로필 브로마이드(5.2g)을 결정하여 수득했다.
수득한 프로필 브로마이드 유도체 결정의 분석 결과 :
융점 : 134℃
원소분석치[C11H13N2O3Br] :
계산치(％) : C; 41.66, H; 4.13, N; 8.83, Br; 25.13
실측치(％) : C; 41.84, H; 4.35, N; 8.92, Br; 24.73
(3) 3-(4-메탄설폰아미도-2-니트로-페닐옥시)프로필클로라이드의 제조 : 상기 과정에서 수득한 3-(4-아세트아미도-2-니트로페닐옥시)프로필 브로마이드(1,0g)을 2N 염산(15ml)에 현탁시켰다. 산출된 혼합물을 30분간 환류하에 가열시킨 후, 아세트산(10ml)을 첨가하고 환류하에 다시 4시간동안 가열했다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔사에 물을 첨가했다. 탄산나트륨을 수성 혼합물에 첨가하여 pH를 7 내지 8로 조절했다. 수성 혼합물 클로로포름으로 추출했다. 추출액을 건조(무수황산나트륨)시켰다. 탈수제를 여과제거했다. 여과물에 피리딘(1ml)을 첨가한 후, 클로로포름(5ml)중의 메실클로라이드(0.5g)용액을 빙냉하에 적하했다. 수득한 혼합물을 빙냉하에 2시간동안 교반한 후, 실온에서 2시간동안 교반시키고 2N 수산화나트륨 용액으로 2회 추출했다. 산출된 수성층을 클로로포름으로 세척한 후, 6N 염산으로 산성화시켜 에틸아세테이트로 추출했다. 추출액을 감압하에서 농축시켜서 얻은 잔류물을 에탄올로부터 재결정하여 3-(4-메탄설폰아미도-2-니트로페닐옥시)프로필 클로라이드(0.7g)을 결정으로 수득했다.
수득한 프로필 클로라이드 유도체 결정이 분석 결과 :
원소분석치[C10H13ClN2O5S] :
계산치(％) : C; 38.90, H; 4.24, N; 9.07, Cl; 11.49, S; 10.38
실측치(％) : C; 38.90, H; 4.30, N; 8.94, Cl; 10.72, S; 10.03
(4) 1,3-디메틸-6-{4-(3-메탄-설폰아미도-2-니트로페닐옥시)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드(화합물 142)의 제조 : 3-(4-메탄설폰아미도-2-니트로-페닐옥시프로필 클로라이드(0.31g), 1,3-디메틸-6-(1-피페라지닐)-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 157)(0.22g) 및 트리에틸아민(0.5ml)를 가열하면서 에탄올(10ml)에 용해시켜서 균일 용액을 얻었다. 용매를 감압하에 증류제거시켰다. 잔류물을 110℃에서 2시간동안 가열한 후, n-부탄올(10ml)를 첨가한 혼합물을 110℃에서 5시간동안 교반하에 가열했다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜서 얻은 잔류물을 묽은 수산화나트륨 용액에 용해시켰다. 생성된 용액을 클로로포름으로 세척했다. 수성층을 묽은 염산으로 pH 1 내지 2로 조절하고 에틸 아세테이트로 세척한 후 중탄산나트륨을 첨가하여 pH를 7 내지 8로 올렸다.
침전된 불용성 물질을 여과수집한 물질을 감압하에 건조시킨 후 메탄올에 이것을 용해했다. 본 분야에 공지된 방법으로 15％염산/메탄올로 처리하여 1,3-디메틸-6-{4-[3-(4-메탄설폰아미도-2-니트로페닐옥시)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드(화합물 142)(0.2g)을 결정으로 수득했다.
수득한 화합물 142 결정의 분석 결과 :
융점 : 239℃
원소분석치 : C20H28N6O7S·HCl·
Figure kpo00243
:
계산치(％) : C; 44.32, H; 5.58, N; 15.51, Cl; 6.54, S; 5.92
실측치(％) : C; 44.30, H; 5.58, N; 15.45, Cl; 6.96, S; 5.94.
[실시예 88]
1,3-디메틸-6-{4-[3-(4-아세트아미도-2-니트로페닐옥시)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로 클로라이드(화합물 144)의 제조 :
Figure kpo00244
실시예 87-(1)에서 수득한 아세트 아미도-2-이트로페놀(화합물 143)(2.71g), 1,3-디메틸-6-[4-(3-히드록시프로필) 피페라진-1-일]-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 139)(3.38g) 및 트리페닐포스핀(3.62g)을 무수 테트라히드로푸란(70ml)에 현탁시킨 후, 디에틸 아조디카르복실레이트(2.4g)를 첨가했다. 생성된 혼합물을 실시예 84-(2)와 유사한 방법으로 처리하여 담황색 결정(2.7g)을 수득했다. 결정(2.0g)을 본 분야에 공지된 방법으로 15％ HCl/메탄올 용액으로 처리하여, 1,3-디메틸-6-{4-[3-(4-아세트아미도-2-니트로페닐옥시)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드(화합물 144)(2.5g)을 수득했다. 수득한 화합물 144의 분석 결과 :
융점 : 228.5-230℃
원소분석치 : C21H28N6O6·HCl :
계산치(％) : C; 50.76, H; 5.88, N; 16.91, Cl; 7.13
실측치(％) : C; 50.67, H; 6.27, N; 17.07, Cl; 6.81.
[실시예 89]
1,3-디메틸-6-{4-[3-(2-히드록시-5-니트로페닐옥시)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드(화합물 145)의 제조 :
Figure kpo00245
2-니트로카테콜(0.63g), 1,3-디메틸-6-[4-(3-히드록시프로필)피페라진-1-일]-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 139)(1.0g) 및 트리페닐포스핀(1.06g)을 무수 테트라히드로푸란(15ml)에 현탁시킨 후 디에틸아조디카르복실레이트(0.71g)을 첨가했다. 생성된 혼합물을 실시예 84-(2)와 유사한 방법으로 처리하여 담황색결정(0.65g)을 수득했다. 결정을 에탄올로부터 재결정하여 1,3-디메틸-6-{4-[3-(2-히드록시-5-니트로 페닐옥시)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 145-유리형태)(0.55g)을 결정으로 수득했다.
수득한 피라미딘디온 유도체 결정의 분석 결과 :
융점 : 171-173℃
원소분석치 : C19H25N5O5:
계산치(％) : C; 54.40, H; 6.00, N; 16.69.
실측치(％) : C; 54.40, H; 6.28, N; 16.48.
NMR(CDCl3), δppm : 1.9-2.2(m,2H), 2.6-3.2(m,10H), 3.2(m,10H), 3.3(s,3H), 3.4(s,3H), 4.1(t,2H), 5.24(s,1H), 6.88-7.08(m,1H), 7.60-7.80(m,2H).
Figure kpo00246
: 1700,1620,1500,1340,1285,1280,1140,990,870.
그후, 상기 피리미딘디온 유도체(0.5g)을 본 분야에 공지된 방법으로 20％ HCl/메탄올 용액으로 처리하여 1,3-디메틸-6-{4-[3-(2-히드록시-5-니트로페닐옥시)프로필]-피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드(화합물 145)(0.5g)을 결정으로 수득했다.
수득한 화합물 145의 결정의 분석 결과 :
융점 : 246-249℃
원소분석치 : C19H25N5O9·HCl·2H2O :
계산치(％) : C; 46.39, H; 6.15, N; 14.24, Cl; 7.21.
실측치(％) : C; 46.83, H; 5.97, N; 14.55, Cl; 7.77.
[실시예 90]
1,3-디메틸-6-{4-[3-(2-알릴옥시-5-니트로페닐옥시)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로 클로라이드(화합물 146)의 제조 :
Figure kpo00247
1,3-디메틸-6-{4-[3-(2-히드록시-5-니트로페닐옥시)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 145-유리형태)(1g), 알릴브로마이드(0.31g) 및 탄산칼륨(0.36g)을 무수아세톤(10ml)에 현탁시키고 환류하에서 5시간동안 가열했다. 반응 혼합물을 물(60ml)에 부어 클로로포름(30ml)로 3회 추출했다. 추출물을 0.5N 수산화나트륨 수용액으로 먼저 세척하고 물로 세척했다. 클로로포름 용액을 건조(무수 황산나트륨)시키고 용매를 감압하게 증류제거한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼상에서 크로마토그래피(용출액 : 클로로포름/메탄올=20/1, 부피비)로 정제했다. 수득한 오일상의 물질을 에탄올로부터 결정화하여, 1,3-디메틸-6-{4-[3-(2-알릴옥시-5-니트로페닐옥시)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 (0.78g)을 결정으로 수득했다.
수득한 피리미딘디온 유도체 결정의 분석 결과:
융점 : 120-121℃
NMR(CDCl3), δppm : 2.08(t,2H), 2.5-3.0(m,10H), 3.3(s,3H), 3.36(s,3H), 4.16(t,2H), 4.5-4.7(m,2H), 5.2(s,1H), 5.16-5.6(m,2H), 5.8-6.24(m,1H), 7.68-7.92(m,2H).
Figure kpo00248
: 1690,1630,1510,1330,1280,1000
그후, 상기 피리미딘디온유도체(0.5g)을 본 분야에 공지된 방법으로 20％ HCL/메탄올 용액으로 처리하여 1,3-디메틸-6-{4-[3-(2-알릴옥시-5-니트로페닐옥시)프로필]-피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드(화합물 146)(0.5g)을 결정으로 수득했다.
수득한 화합물 146의 분석 결과 :
융점: 161.5-180℃
[실시예 91]
1,3-디메틸-6-{4-[3-(4-메틸티오-2-니트로페닐옥시)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드(화합물 147)의 제조 :
Figure kpo00249
4-메틸티오-2-니트로페놀(1.5g), 1,3-디메틸-6-[4-(3-히드록시프로필)피페라진-1-일]-1-일]-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 139)(2.0g) 및 트리페닐포스핀(2.2g)을 무수테트라히드로푸란(30ml)에 현탁시킨 후, 디에틸 아조디카르복실레이트(1.35ml)를 첨가했다. 생성된 혼합물을 실시예 84-(2)와 유사한 방법으로 처리하여, 1,3-디메틸-6-{4-[3-(4-메틸티오-2-니트로페닐옥시)프로필]-피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(2.9g)을 결정으로 수득했다.
수득한 피리미딘디온 유도체 결정의 분석 결과 :
NMR(CDCl3), δppm : 1.9-2.2(m,2H), 2.48(s,3H), 2.4-2.7(m,6H), 2.8-3.0(m,4H), 3.28(s,3H), 3.36(s,3H), 4.14(m,2H), 5.16(s,1H), 7.0(d,1H), 7.36(dd,1H), 7.62(d,1H).
그후, 상기 피리미딘디온 유도체(0.5g)을 본 분야에 공지된 방법으로 20％ HCl/메탄올 용액으로 처리하여, 1,3-디메틸-6-{4-[3-(4-메틸티오-2-니트로페닐옥시)프로필]-피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드(화합물 147)(0.4g)을 결정으로 수득했다.
수득한 화합물 147 결정의 분석 결과 :
융점 : 224-226℃
원소분석치 : C20H27N5O5S·HCl :
계산치(％) : C; 49.43, H; 5.81, N; 14.41, Cl; 7.30, S; 6.60.
실측치(％) : C; 49.20, H; 5.97, N; 14.28, Cl; 7.23, S; 6.84.
[실시예 92]
1,3-디메틸-6-{4-＜3-[2-(α-히드록시벤질)-4-니트로페닐옥시]프로필＞피페라진-1-일}-2,4((1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 148)의 제조.
Figure kpo00250
(1) 1,3-디메틸-6-{4-[3-(2-벤조일-4-니트로페닐옥시)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 149)의 제조.
2-벤조일-4-니트로페놀(3.74g), 1,3-디메틸-6-[4-(3-히드록시프로필)피페라진-1-일]-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 139)(3.5g) 및 트리페닐포스핀(3.3g)을 무수 테트라히드로푸란(50ml)에 현탁시킨 후, 디에틸 아조디카르복실레이트(2.40ml)를 첨가했다. 생성된 혼합물을 실시예 84-(2)와 유사한 방법으로 처리하여, 1,3-디메틸-6-{4-[3-(2-벤조일-4-니트로페닐옥시)프로필]-피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 149)(3.9g)을 결정으로 수득했다.
수득한 피리미딘디온 유도체(화합물 149) 결정의 분석 결과 :
NMR(CDCl3), δppm : 1.9-2.2(m,2H), 2.4-2.7(m,6H), 2.8-3.0(m,4H), 3.26(s,3H), 3.36(s,3H), 4.14(m,2H), 5.14(s,1H), 7.0-7.8(m,8H), 8.36(d,2H).
(2) 1,3-디메틸-6-{4-＜3-[2-(α-히드록시-벤질)-4-니트로페닐옥시]프로필＞피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)피리미딘디온 옥살레이트(화합물 148)의 제조 :
상기 방법에서 수득한 피리미딘디온 유도체(화합물 149)(0.2g) 및 붕수소화 나트륨(15mg)을 에탄올에 용해시킨다. 용액을 실온에서 6시간 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 부은후, 클로로포름으로 추출했다. 클로로포름 층을 물로 세척한 후 건조(무수황산나트륨)시켰다. 용매를 증류제거시키고 잔류물을 실리카겔 컬럼상에서 크로마토그래피(용출액 : 클로로포름/메탄올=40/1, 부피비)로 정제하여 1,3-디메틸-6-(4-＜3-[2-(α-히드록시-벤질)-4-니트로페닐옥시]프로필＞피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(0.15g)을 수득했다.
수득한 피리미딘디온 유도체 결정의 분석 결과 :
NMR(CDCl3), δppm : 2.0(m,2H), 2.5-2.9(m,10H), 3.26(s,3H), 3.37(s,3H), 4.11(m,2H), 5.16(s,1H), 6.04(s,1H), 6.88(d,1H), 8.14(dd,1H), 8.25(d,1H).
그후. 피리미딘디온 유도체(0.15g)을 본 분야에 공지된 방법으로 옥살산/메탄올 용액으로 처리하여, 1,3-디메틸-6-{4-＜3-[2-(α-히드록시벤질)-4-니트로페닐옥시}-프로필＞피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 148)(0.15g)을 결정으로 수득했다.
수득한 화합물 148결정의 분석 결과 :
융점 : 111-115℃
원소분석치 : C20H31N5O6·(COOH)2·2H2O :
계산치(％) : C; 52.91, H; 5.87, N; 11.02.
실측치(％) : C; 52.74, H; 5.65, N; 10.94.
Figure kpo00251
: 3460,1700,1640,1610,1510,1340,760,700.
[실시예 93]
1,3-디메틸-6-{4-[3-(3-트리플루오로메틸-4-니트로페닐옥시)프로필]-피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 150)의 제조 :
Figure kpo00252
4-니트로-3-트리플루오로메틸페놀(1.9g), 1,3-디메틸-6-[4-(3-히드록시 프로필)피페라진-1-일]-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 139)(2.25g) 및 트리페닐포스핀(2.41g)을 무수테트라히드로푸란(60ml)을 첨가했다. 생성된 혼합물을 실시예 84-(2)와 유사한 방법으로 처리하여 담황색결정(3.50g)을 수득했다. 결정을 에탄올로부터 재결정하여 1,3-디메틸-6-{4-[3-(3-트리플루오로메틸-4-니트로페닐옥시)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(3.31g)을 결정으로 수득했다.
수득한 피리미딘디온 유도체 결정의 분석 결과 :
NMR(CDCl3), δppm : 1.9-2.2(m,2H), 2.5-2.75(m,6H), 2.9-3.1(m,4H), 3.3(s,3H), 3.4(s,3H), 4.15(t,2H), 5.3(s,1H), 7.1-7.4(m,2H), 8.15(d,1H).
그후, 상기 피리미딘디온 유도체(3.2g)를 본 분야에 공지된 방법으로 옥살산/메탄올 용액에서 처리하여, 1,3-디메틸-6-{4-[3-(3-트리플루오로메틸-4-니트로페닐옥시)-프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 150)(3.22g)을 결정으로 수득했다.
수득한 화합물 150 결정의 분석 결과 :
융점 : 187-189℃
원소분석치 : C20H24F3N5O5·(COOH)2:
계산치(％) : C; 47.06, H; 4.67, N; 12.47, F; 10.15.
실측치(％) : C; 47.51, H; 5.24, N; 12.67, F; 10.49.
[실시예 94]
1,3-디메틸-6-{4-[3-(2-메톡시카르보닐-4-니트로페닐옥시)프로필]-피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 151)의 제조 :
Figure kpo00253
(1) 메틸 5-니트로살리실레이트의 제조 :
메탄올(80ml) 및 진한 황산(10g)을 5-니트로살리실산(5g)에 첨가한 혼합물을 교반하에 8시간 가열하면서 메탄올을 증류제거시켰다. 용매를 감압하에 증류제거시킨 후, 잔류물을 클로로포름에 용해시켰다. 생성된 클로로포름 용액을 물로 세척하고 농축 건조했다. 잔류물을 실리카겔컬럼상에서 크로마토그래피(용출액 : 클로로포름)로 정제한 후, 클로로포름-에테르로부터 재결정하여 메틸 5-니트로살리실레이트(5.1g)을 결정으로 수득했다.
수득한 메틸 5-니트로살리실레이트 결정의 분석 결과 :
융점 : 114-116℃
(2) 1,3-디메틸-6-{4-[3-(2-메톡시카르보닐-4-니트로페닐옥시)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 151)의 제조 :
상기 과정에서 수득한 메틸 5-니트로살리실레이트(2.96g), 1,3-디메틸-6-[4-[3-(히드록시프로필)피페라진-1-일]-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 139)(4.23g) 및 트리페닐포스핀(3.93g)을 무수테트라히드로푸란(50ml)에 현탁시킨 후 티에틸아조디카르복실레이트(2.6g)을 첨가했다. 생성된 혼합물을 실시예 84-(2)와 유사한 방법으로 처리하여, 담황색 결정(6.5g)을 수득했다. 결정을 메탄올로부터 재결정하여 1,3-디메틸-6-{4-[3-(2-메톡시카르보닐-4-니트로-페닐옥시)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 151-유리형태)(5.74g)을 결정으로 수득했다.
수득한 피리미딘디온 유도체(화합물 151-유리형태)결정의 분석 결과 :
융점 : 145-146℃
NMR(CDCl3), δppm : 1.8-2.2(m,2H), 2.4-3.0(m,10H), 3.27(s,3H), 3.36(s,3H), 3.87(s,3H), 4.17(t,2H), 5.24(s,1H), 7.0-8.7(m,2H).
그후, 상기 피리미딘디온 유도체(5.5g)을 옥살산/메탄올 용액으로 본 분야에 공지된 방법으로 처리하여 1,3-디메틸-6-{4-[3-(2-메톡시카르보닐-4-니트로페닐옥시)-프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 151)(5.6g)을 결정으로 수득했다.
수득한 화합물의 151결정의 분석 결과 :
융점 : 186-187℃(분해)
원소분석치 : C21H27N5O7·(COOH)2·CH3OH :
계산치(％) : C; 47.92, H; 5.86, N; 11.64.
실측치(％) : C; 47.74, H; 5.66, N; 11.43.
Figure kpo00254
: 1655,1520,1345,1200,1130,1080,820,765,750.
[실시예 95]
1,3-디메틸-6-{4-[3-카르복시-4-니트로페닐옥시)프로필피페라진-1-일} 2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 152)의 제조 :
Figure kpo00255
1,3-디메틸-6-{4-[3-(2-메톡시카르보닐-4-니트로페닐옥시)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 151-유리형태)(1.38g)을 메탄올(200ml)에 용해시킨 후, 1.5N 수산화나트륨 수용액(100ml)을 첨가했다. 생성된 혼합물을 60℃에서 30분간 교반한 후, 냉각시키고, 묽은 염산으로 중화시킨 후, 감압하에 총 부피(50ml)로 농축시켰다. 농축물을 빙냉시켜 침전된 결정을 여과 수집하여, 1,3-디메틸-6-{4-[3-(2-카르복시-4-니트로페닐옥시)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(1.16g)을 수득했다.
수득한 피리미딘디온 유도체 결정의 분석 결과 :
융점 : 155-159℃
NMR(DMSO-d6), δppm : 1.8-2.3(m,2H), 2.4-3.2(m,10H), 3.13(s,3H), 3.27(s,3H), 4.2(t,2H), 5.2(s,1H), 7.3-8.5(m,3H).
그후, 상기 피리미딘디온 유도체를 본 분야에 공지된 방법으로 옥살산/메탄올 용액으로 처리하여 1,3-디메틸-6-{4-[3-(2-카르복시-4-니트로페닐옥시)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 152)(0.9g)을 결정으로 수득했다.
수득한 결정상태의 화합물 152의 분석 결과 :
융점 : 191-193℃(분해)
원소분석치: C20H25N5O7·(COOH)2·H2O :
계산치(％) : C; 47.57, H; 5.26, N; 12.61
실측치(％) : C; 47.85, H; 5.32, N; 12.49
Figure kpo00256
: 1700,1650,1500,1345,1290,1135,1075,760,750
[실시예 96]
1,3-디메틸-6-{4-[3-(2-아미노-4-니트로페닐옥시)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)피리미딘디온 옥살레이트(화합물 153)의 제조 :
Figure kpo00257
2-아미노-4-니트로페놀(1.54g), 1,3-디메틸-6-[4-(3-히드록시프로필)피페라진-1-일]-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 139)(2.82g) 및 트리페닐포스핀(2.88g)을 무수 테트라히드로푸란(20ml)에 현탁시킨 후, 디에틸아조디카르복실(1.92g)을 첨가했다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하고, 침전을 여과수집했다. 침전을 클로로포름-에테르로 세척하여 결정(1.44g)을 수득한 후, 에탄올-클로로포름으로부터 재결정하여 1,3-디메틸-6-{4-[3-(2-아미노-4-니트로페닐옥시)프로필]-피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(0.6g)을 결정으로 수득했다.
수득한 피리미딘디온 유도체 결정의 분석 결과 :
융점 : 188℃
NMR(DMSO-d6),δppm : 1.9-2.0(m,2H), 2.4-3.0(m,10H), 3.1(s,3H), 3.24(s,3H), 4.08(m,2H), 5.15(s,1H), 5.35(br,2H), 6.8-7.5(m,3H).
그후, 상기 피리미딘디온 유도체(0.2g)를 본 분야에 공지된 방법으로 옥살산/메탄올 용액으로 처리하여 1,3-디메틸-6-{4-[3-(2-아미노-4-니트로페닐옥시)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 153)(0.21g)을 결정으로 수득했다.
수득한 결정상태의 화합물 153의 분석 결과 :
융점 : 145℃
원소분석치 : C19H26N6O5·(COOH)2:
계산치(％) : C; 49.60, H; 5.55, N; 16.53.
실측치(％) : C; 49.53, H; 5.96, N; 16.49.
Figure kpo00258
: 3430,3340,2940,1690,1650,1510,1435,1340,1290,1235,1075.
[실시예 97]
1,3-디메틸-6-{4-[3-(4-메톡시카르보닐-2-니트로페닐옥시)-프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 154)의 제조 :
Figure kpo00259
메틸 4-히드록시-3-니트로벤조에이트(0.84g), 1,3-디메틸-6-[4-(3-히드록시프로필)피페라진-1-일]-2,4(1H,3H)피리미딘디온(화합물 139)(0.8g) 및 트리페닐포스핀을 무수 테트라히드로푸란(14ml)에 현탁시킨 후, 디에틸 아조디카르복실레이트(0.54g)을 첨가했다. 생성된 혼합물을 실시예 84-(2)와 유사한 방법으로 처리하여 1,3-디메틸-6-{4-[3-(4-메톡시카르보닐-2-니트로페닐옥시)프로필]피페라진-1-일]-2,4(1H,3H)피리미딘디온(1.1g)을 오일상태로 수득했다.
수득한 피리미딘디온 유도체의 분석 결과 :
NMR(CDCl3),δppm : 2.1(m,2H), 2.3-3.0(m,10H), 3.3(s,3H), 3.4(s,3H), 3.95(s,3H), 4.3(t,2H), 5.25(s,1H), 7.25(d,1H), 8.27(dd,1H), 8.61(d,1H).
그후, 상기 피리미딘디온 유도체를 본 분야에 공지된 방법으로 옥살산/메탄올 용액으로 처리하여 1,3-디메틸-6-{4-[3-(4-메톡시카르보닐-2-니트로페닐옥시)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 154)(1.0g)를 결정으로 수득했다.
수득된 화합물 154 결정의 분석 결과 :
융점 : 190-193℃
원소분석치 : C21H27N5O7·(COOH)2·3H2O :
계산치(％) : C; 45.62, H; 5.83, N; 11.57
실측치(％) : C; 45.92, H; 5.21, N; 11.84
Figure kpo00260
: 2900,2500,1740,1720,1700,1640,1620,1530,1340,800.
[실시예 98]
1,3-디메틸-6-{4-[3-(2-시아노-4-니트로페닐옥시)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 155)의 제조 :
Figure kpo00261
2-클로로-5-니트로벤조니트릴(0.82g), 1,3-디메틸-6-[4-(3-히드록시프로필)피페라진-1-일]-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 139)(1.0g) 및 수소화나트륨(0.22g)을 디메틸포름아미드(5ml) 중에서 0℃에서 1시간 반응시켰다. 물을 첨가하여 침전된 결정을 여과수거한 후, 물로 세척했다. 수득된 결정을 진공중에서 건조시켜 1,3-디메틸-6-{4-[3-(2-시아노-4-니트로페닐옥시)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(0.9g)을 수득했다.
수득한 피리미딘디온 유도체 결정의 분석 결과 :
NMR(CDCl3),δppm : 2.1(m,2H), 2.6-3.0(m,10H), 3.3(s,3H), 3.35(s,3H), 4.6(t,2H), 5.1(s,1H), 7.5(d,1H), 8.6(m,2H).
그후, 상기 피리미딘디온 유도체(0.9g)를 본 분야에 공지된 방법으로 옥살산/메탄올 용액으로 처리하여 1,3-디메틸-6-{4-[3-(2-시아노-4-니트로페닐옥시)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 155)(0.87g)를 결정으로 수득했다.
수득한 화합물 155 결정의 분석 결과 :
융점 191-193℃(분해)
원소분석치 C20H24N6O5·(COOH)2·3H2O :
계산치(％) : C; 46.15, H; 5.63, N; 14.68
실측치(％) : C; 45.89, H; 5.38, N; 14.29
Figure kpo00262
: 2200,1680,1630,1600,1580,1520,1340,840
[실시예 99]
1,3-디메틸-6-{4-[3-(2-시아노-4-니트로아닐리노)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H) 피리미딘디온 옥살레이트(화합물 156)의 제조 :
Figure kpo00263
(1) 1,3-디메틸-6-[4-(3-아미노프로필)피페라진-1-일]-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 158)의 제조 :
포타슘 프탈이미드(18.52g)과 1,3-디브로모 프로판(200g)을 디메틸 포름아미드(100ml)에 현탁시킨 현탁액을 교반하에 120℃에서 6시간 가열하여 포타슘-프탈이미드와 1,3-디브로모프로판을 반응시켰다. 그후, 반응 혼합물로부터 불용성 물질을 여과제거하고, 여과물을 감압하에 농축건조시켰다. 잔류물을 헥산으로 세척하고, 에탄올-물로부터 재결정했다. 결정을 여과 수거한 후, 세척 및 건조시켜 N-(3-브로모프로필)프탈이미드(13.8g)을 수득했다.
그후, N-(3-브로모프로필)프탈이미드(13.0g), 1,3-디메틸-6-(1-피페라지닐)-2,4(1H,3H)피리미딘디온(화합물 157)(10.3g) 및 트리에틸아민(20g)을 디옥산(200ml)에 현탁시킨 현탁액을 6시간 환류하에 가열시켰다.
또한, 반응 혼합물로부터 불용성 물질을 여과제거하고, 여과물을 감압하에 농축 건조시켰다. 잔류물(무수 농축물)를 아세테이트/n-헥산으로부터 재결정했다. 결정을 여과수거한 후, 세척 및 건조시켜 1,3-디메틸-6-[4-(프탈로일아미노프로필)피페라진-1-일]-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(1.25g)을 수득했다.
결정(12.5g)과 히드라진 수화물(6.0g)을 에탄올(200ml)에 현탁시킨 현탁액을 4시간 환류하에 가열했다. 현탁액을 냉각시킨 후, 생성된 불용성 물질을 여과제거했다. 여과물을 감압하에 농축건조시켰다. 그후, 잔류물(무수 농축물)를 물에 용해시킨 후, 묽은 염산을 첨가하여 pH를 약 3으로 조절했다. pH조절시 생성된 불용성 물질을 여과제거했다. 여과물에 탄산칼륨을 다량으로 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 추출이 완결된 후, 생성된 유기층을 건조(무수황산나트륨)시키고, 감압하에 가열하므로써 용매를 증류제거하여 1,3-디메틸-6-[4-(3-아미노프로필)피페라진-1-일]-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 158)(6.80g)을 무색 시럽으로 수득했다. 수득한 시럽상의 물질을 밤새 방치시켜 결정화시킨다.
수득한 화합물 158 결정의 분석 결과 :
융점 : 85-88℃
NMR(CDCl3),δppm : 1.58(br,2H), 1.66(m,2H), 2.48(t,2H), 2.59(m,4H), 2.78(t,2H), 2.97(m,4H), 3,32(s,3H), 3.38(s,3H), 5.24(s,1H).
(2) 1,3-디메틸-6-{4-[3-(2-시아노-4-니트로아닐리노)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
옥살레이트(화합물 156)의 제조 :
상기에서 수득한 화합물 158(0.3g), 2-클로로-5-니트로벤조니트릴(0.3g) 및 트리에틸아민(0.31mg)을 디메틸포름아미드(5ml)중에서 80℃에서 1시간동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼상에서 크로마토그래피(용출액 : 클로로포름/메탄올=40/1, 부피비)로 정제하여 1,3-디메틸-6-{4-[3-(2-시아노-4-니트로아닐리노)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(0.4g)을 수득했다.
수득한 피리미딘디온 유도체의 분석 결과 :
NMR(CDCl3), δppm : 2.0(m,2H), 2.6-3.3(m,12H), 3.35(s,3H), 3.45(s,3H), 5.33(s,1H), 7.28(m,1H), 8.4-8.6(m,2H).
그후, 상기 피리미딘디온 유도체(0.4g)을 본 분야에서 공지된 방법으로 옥살산/메탄올 용액으로 처리하여 1,3-디메틸-6-{4-[3-(2-시아노-4-니트로아닐리노)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 156)(0.41g)을 결정으로 수득했다.
수득한 화합물 156 결정의 분석 결과 :
융점 : 156-158℃(분해)
원소분석치 C20H25N7O4·(COOH)2·H2O :
계산치(％) : C; 49.41, H; 5.43, N; 17.94
실측치(％) : C; 49.34, H; 5.46, N; 18.31
Figure kpo00264
: 3300,2250,2200,1530,1340,1160,800,750,700
[실시예 100]
1,3-디메틸-6-{4-[3-(2-클로로-4-니트로아닐리노)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 159)의 제조 :
Figure kpo00265
실시예 99-(1)에서 수득한 화합물 158(0.4g), 3,4-디클로로니트로 벤젠(0.4g), 트리에틸아민(0.43ml) 및 디메틸포름아미드(6ml)를 실시예 99-(2)에서와 유사한 방법으로 처리하여 1,3-디메틸-6-{4-[3-(2-클로로-4-니트로아닐리노)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(0.55g)을 수득했다.
수득한 피리미딘디온 유도체 결정체의 분석 결과 :
NMR(CDCl3),δppm : 2.0(m,2H), 2.5-3.3(m,10H), 3.28(s,3H), 3.39(s,3H), 5.23(s,1H), 6.77(m,1H), 8.11(m,1H), 8.20(m,1H).
그후, 상기 피리미딘디온 유도체(0.5g)를 본 분야에 공지된 방법으로 옥살산/메탄올 용액으로 처리하여 1,3-디메틸-6-{4-[3-(2-클로로-4-니트로아닐리노)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 159)(0.53g)를 결정으로 수득했다.
수득한 화합물 159의 결정의 분석 결과 :
융점 : 153-155℃(분해)
원소분석치 C19H25ClN6O4·(COOH)2·
Figure kpo00266
:
계산치(％) : C; 44.10, H; 5.64, N; 14.69, Cl; 6.20
실측치(％) : C; 44.14, H; 5.20, N; 14.63, Cl; 6.13
Figure kpo00267
: 2250, 1690,1640,1630,1590,1530,1330,800,740
[실시예 101]
1,3-디메틸-6-{4-[3-(2-메톡시-5-니트로페닐옥시)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드(화합물 160)의 제조 :
Figure kpo00268
2-메톡시-5-니트로페놀(0.9g), 1,3-디메틸-6-[4-(3-히드록시프로필)피페라진-1-일]-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 139)(1.0g) 및 트리페닐포스핀(1.1g)을 무수 테트라히드로푸란(20ml)에 현탁시킨 후, 디에틸아조디카르복실레이트(0.67ml)를 첨가했다. 생성된 혼합물을 실시예 84-(2)에서와 유사한 방법으로 처리하여 1,3-디메틸-6-{4-[-3-(2-메톡시-5-니트로페닐옥시)프로필]피페라진-1-일}-2.4(1H,3H)-피리미딘디온(1.2g)을 오일상으로 수득했다.
수득한 피리미딘디온 유도체의 분석 결과 :
NMR(CDCl3),δppm : 2.15(m,2H), 2.5-3.2(m,10H), 3.3(s,3H), 3.4(s,3H), 3.97(s,3H), 4.23(t,2H), 5.26(s,1H), 6.96(d,1H), 7.86(m,2H).
그후, 상기 피리미딘디온 유도체(1.1g)를 본 분야에서 공지된 방법으로 10％ HCl/메탄올 용액으로 처리하여 1,3-디메틸-6-{4-[3-(2-메톡시-5-니트로페닐옥시)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드(화합물 160)(1.17g)을 결정으로 수득했다.
수득한 화합물 160 결정의 분석 결과 :
융점 : 158-162℃(분해)
원소분석치 C20H27N5O6·HCl·H2O :
계산치(％) : C; 49.23, H; 6.20, N; 14,35, Cl; 7.27
실측치(％) : C; 49.04, H; 6.28, N; 14.26, Cl; 7.54
Figure kpo00269
: 3400,2950,1660,1620,1540,1350,1260,1010,810,770
[실시예 102]
1,3-디메틸-6-{4-[3-(2-알릴옥시-4-니트로페닐옥시)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드(화합물 161)의 제조 :
Figure kpo00270
(1) 2-알릴옥시-4-니트로페놀의 제조 :
4-니트로카테콜(1.7g), 알릴 알코올(0.74ml) 및 트리페닐 포스핀(2.4g)을 무수테트라히드로푸란(40ml)에 현탁시킨 후, 디에틸 아조디카르복실레이트(1.5ml)를 첨가했다. 생성된 혼합물을 실온에서 11시간 교반한 후, 실리카겔(5g)을 첨가했다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼상에서 크로마토그래피(용축액 : 헥사/에틸 아세테이트=3/1, 부피비)로 정제하여 2-알릴옥시-4-니트로페놀(1.5g)을 오일상으로 수득했다.
수득한 페놀 유도체의 분석 결과 :
NMR(CDCl3), δppm : 4.76(am,2H), 5.22(m,1H), 5.35(m,1H), 5.96(m,1H), 6.99(d,1H), 7.91(m,2H).
(2) 1,3-디메틸-6-{4-[3-(2-알릴옥시-4-니트로페닐옥시)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드(화합물 161)의 제조 :
2-알릴옥시-4-니트로페놀(1.5g), 1,3-디메틸-6-[4-(3-히드록시프로필)피페라진-1-일]-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 139)(1.0g) 및 트리페닐포스핀(1.1g)을 무수 테트라히드로푸란(20ml)에 현탁시킨 후, 디에틸 아조디카르복실레이트(0.67ml)를 첨가했다. 생성된 혼합물을 실시예 84-(2)에서와 유사한 방법으로 처리하여 1,3-디메틸-6-{4-[3-(2-알릴옥시-4-페닐옥시)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 161-유리형태)(1.1g)을 오일상으로 수득했다.
수득한 피리미딘디온 유도체(화합물 161-유리형태)의 분석 결과 :
NMR(CDCl3),δppm : 2.1(m,2H), 2.5-3.3(m,10H), 3.35(s,3H), 3.43(s,3H), 4.76(m,2H), 5.3(s,1H), 5.6(m,2H), 6.15(m,1H), 7.0(m,1H), 7.8(m,2H).
그후, 상기 피리미딘디온 유도체(0.5g)를 본 분야에 공지되어 있는 방법으로 10％ HCl/메탄올 용액으로 처리하여 1,3-디메틸-6-{4-[3-(2-알릴옥시-4-니트로페닐옥시)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드(화합물 161)(0.4g)을 결정으로 수득했다.
수득한 화합물 161 결정의 분석 결과 :
융점 : 134-136℃(분해)
원소분석치 C22H29N5O6·HCl·
Figure kpo00271
:
계산치(％) : C; 48.84, H; 6.52, N; 12.95, Cl; 6.55
실측치(％) : C; 48.97, H; 6.27, N; 12.74, Cl; 6.75
Figure kpo00272
: 3350,2900,1700,1640,1510,1340,1280,1090,810,760.
[실시예 103]
1,3-디메틸-6-{4-[3-(2-히드록시-4-니트로페닐옥시)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드(화합물 162)의 제조 :
Figure kpo00273
1,3-디메틸-6-{4-[3-(2-알릴옥시-4-니트로페닐옥시)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 161-유리형태)(0.6g)을 메탄올(10ml)에 용해시킨 후, 10％ Pd/활성탄(0.1g), p-톨루엔설폰산 1수화물(0.1g) 및 물(2ml)를 첨가했다. 생성된 혼합물을 교반 및 환류하에 15시간 가열했다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 불용성 물질을 여과제거하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼상에서 크로마토그래피(용출액 : 클로로포름/메탄올=50/1, 부피비)로 정제하여 1,3-디메틸-6-[3-(2-히드록시-4-니트로페닐옥시)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(0.4g)을 수득했다.
수득한 피리미딘디온 유도체의 분석 결과 :
NMR(CDCl3),δppm : 2.15(m,2H), 2.7-3.3(m,10H), 3.34(s,3H), 3.43(s,3H), 4.13(t,2H), 5.34(s,1H), 7.0(m,1H), 8.03(m,2H).
그후, 상기 피리미딘디온 유도체(0.4g)를 본 분야에서 공지된 방법으로 10％ HCl/메탄올 용액으로 처리하여 1,3-디메틸-6-[3-(2-히드록시-4-니트로페닐옥시)프로필]피페라진-1-일}-2,
4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드(화합물 162)(0.33g)을 비정질 분말로 수득했다.
수득한 화합물 162의 비정질 분말의 분석 결과 :
원소분석치 C19H25N5O6·HCl·
Figure kpo00274
:
계산치(％) : C; 47.26, H; 6.05, N; 14.05, Cl; 7.34
실측치(％) : C; 47.53, H; 6.21, N; 13.75, Cl; 7.59
Figure kpo00275
: 3350,1680,1630,1530,1340,1220,1000,750,710
[실시예 104]
1,3-디메틸-6-{4-[3-(2-벤질아미노-니트로페닐옥시)프로필-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 163)의 제조 :
Figure kpo00276
(1) 2-벤질아미노-4-니트로페놀의 제조 :
2-아미노-4-니트로페닐(4.4g) 벤즈알데히드(5.2g) 및 p-톨루엔설폰산 1수화물(0.4g)을 벤젠(300ml)에 용해시킨 혼합물을 제거하면서 환류하에 5시간동안 가열했다. 용매를 감압하에 증류제거하고, 잔류물에 헥산을 첨가했다. 침전된 결정을 여과 수집하여 결정(6.6g)를 수득한 후, 디메틸 포름아미드(55ml)에 용해시켜 빙냉하에 붕수소화 나트륨(2.2g)을 첨가했다. 동일한 온도에서 2시간동안 생성된 혼합물을 교반하고, 반응 혼합물에 에테르를 첨가했다. 생성된 에테르 용액을 물로 세척하고, 건조(무수황산나트륨)시켰다. 용매를 증류제거하여 2-벤질아미노-4-니트로페닐(4.2g)을 수득하여 더 이상 정제하지 않고 다음 반응에 사용했다.
수득한 2-벤질아미노-4-니트로페놀의 분석 결과 :
NMR(CDCl3),δppm : 4.5(s,2H), 6.8-7.0(d,1H), 7.3-7.6(m,2H), 7.4(s,1H).
(2) 1,3-디메틸-6-{4-[3-(2-벤질아미노-4-니트로페닐옥시)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 163)의 제조 :
2-벤질아미노-4-니트로페놀(0.7g) 1,3-디메틸-6-[4-(3-히드록시프로필)피페라진-1-일]-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 139)(0.8g) 및 트리페닐 포스핀(0.9g)을 무수 테트라히드로푸란(20ml)에 현탁시킨 후, 디에틸 디아조 카르복실레이트(0.65g)을 첨가했다. 생성된 혼합물을 실시예 84-(2)에서와 유사한 방법으로 처리하여 1,3-디메틸-6-{4-[3-(2-벤질아미노-4-니트로페닐옥시)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(0.93g)을 결정으로 수득했다.
수득한 피리미딘디온 유도체의 분석 결과 :
NMR(CDCl3),δppm : 2.05(m,2H), 2.6(m,6H), 2.95(m,4H), 3.3(s,3H), 3.35(s,3H), 4.15(t,2H), 4.35(d,2H), 4.8(m,1H), 5.25(s,1H), 6.75(d,1H), 7.2-7.45(m,1H), 7.35(s,5H), 7.6(m,1H).
그후, 상기 피리미딘디온 유도체(0.8g)를 본 분야에 공지된 방법으로 옥살산/메탄올 용액으로 처리하여 1,3-디메틸-6-{4-[3-(2-벤질아미노-4-니트로페닐옥시)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 163)(0.81g)을 결정으로 수득했다.
수득한 화합물 163 결정의 분석 결과 :
원소분석치 C26H32N6O5·(COOH)2·
Figure kpo00277
:
계산치(％) : C; 55.35, H; 5.81, N; 13.83
실측치(％) : C; 55.73, H; 5.78, N; 13.87
[실시예 105]
1,3-디메틸-6-{4-[3-(2-메톡시-4-니트로페닐옥시)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드(화합물 164)의 제조 :
Figure kpo00278
(1) 2-메톡시-4-니트로페놀의 제조 :
2-아미노-5-니트로아니졸(59g)과 수산화나트륨(50g)을 물(450ml)에 용해시킨 혼합물을 환류하에 3시간동안 가열한 후, 빙냉시켰다. 침전된 결정을 여과수집한 후, 물에 용해시켰다. 생성된 용액을 6N 염산으로 중화시켜 침전된 결정을 여과 수집했다. 상기 결정을 클로로포름에 용해시킨 용액을 물로 세척한 후, 건조(무수황산나트륨) 시켰다. 클로로포름층을 감압하에 농축시켜 2-메톡시-4-니트로페놀(4.5g)을 결정으로 수득했다.
수득한 2-메톡시-4-니트로페닐의 분석 결과 :
융점 : 102-103℃
(2) 1,3-디메틸-6-{4-[3-(2-메톡시-4-니트로페닐옥시)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드(화합물 164)의 제조 :
2-메톡시-4-니트로페놀(0.68g), 1,3-디메틸-6-[4-(3-히드록시프로필)-피페라진-1-일]-2,4(1H,3H)피리미딘디온(화합물 139)(1.0g) 및 트로페닐 포스핀(1.1g)을 무수 테트라히드로푸란 (20ml)에 현탁시킨 후, 디에틸 아조디카르복실레이트(0.71g)를 첨가했다.
생성된 혼합물을 실시예 84-(2)에서와 유사한 방법으로 처리한 후, 메탄올로부터 재결정하여 1,3-디메틸-6-{4-[3-(2-메톡시-4-니트로페닐옥시프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(1.35g)을 결정으로 수득했다.
수득한 피리미딘디온 유도체의 분석 결과 :
NMR(CDCl3),δppm : 1.9-3.3(m,12H), 3.43(s,3H), 3.5(s,3H), 4.06(s,3H), 4.26(t,2H), 5.35(s,1H), 7.05(d,1H), 7.8-8.15(m,2H).
그후, 상기 피리미딘디온 유도체(1.3g)를 본 분야에 공지된 방법으로 10％ HCl/메탄올 용액으로 처리하여 1,3-디메틸-6-{4-[3-(2-메톡시-4-니트로페닐옥시)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드(화합물 164)(1.17g)을 결정으로 수득했다.
수득한 화합물 164결정의 분석 결과 :
융점 : 135-138℃
원소분석치 C2H27N5O6·HCl·
Figure kpo00279
:
계산치(％) : C; 48.34, H; 6.29, N; 14.09, Cl; 7.13
실측치(％) : C; 48.20, H; 6.61, N; 14.27, Cl; 7.38
[실시예 106]
1,3-디메틸-6-{4-[3-(2,6-디클로로-4-니트로페닐옥시)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드(화합물 165)의 제조 :
Figure kpo00280
(1) 1-브로모-3-(2,6-디클로로-4-니트로페닐옥시)포로판의 제조 :
2,6-디클로로-4-니트로페놀(4.16g), 1,3-디브로모프로판(40.4g), 탄산칼슘(2.76g) 및 포타슘 t-부톡시드(2.46g)의 혼합물을 메틸 에틸 케톤(50ml)중에서 환류하에 4시간동안 가열했다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 불용성 물질을 여과제거했다. 여과물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 클로로포름에 용해시켰다. 클로로포름 용액을 물로 세척하고, 클로로포름을 증류제거했다.
잔류물을 실리카겔 컬럼상에서 크로마토그래피(용출액 : 클로로포름/헥산=4/1, 부피비)로 정제하여 1-브로모-3-(2,6-디클로로-4-니트로페닐옥시)프로판(6.24g)을 수득하여 더 이상 정제하지 않고 반응에 사용했다.
(2) 1,3-디메틸-6-{4-[3-(2,6-디클로로-4-니트로페닐옥시)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드(화합물 165)의 제조 :
상술한 방법(1)에서 수득한 1-브로모-3-(2,6-디클로로-4-니트로페닐옥시) 프로판(4.94g), 1,3-디메닐-6-(1-피페라지닐)-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 157)(3.36g) 및 트리에틸아민(4ml)을 디옥산(100ml)에 용해시킨 혼합물을 교반 및 환류하에 2시간동안 가열했다. 반응 혼합물을 냉각시키고 여과하여 불용성물질을 제거했다. 여과물을 감압하에 농축건조 시키고, 잔류물을 클로로포름에 용해시켰다. 클로로포름 용액을 물로 세척하고, 용매를 증류제거했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피(용출액 : 클로로포름/메탄올=100/0-2, 부피비)로 정제한 후, 에탄올로부터 재결정하여 1,3-디메틸-6-{4-[3-(2,6-디클로로-4-디클로로-4-니트로페닐옥시)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(3.57g)을 결정으로 수득했다.
수득한 피리미딘디온 유도체의 분석 결과 :
NMR(CDCl3), δppm : 1.95-2.25(m,2H), 2.5-2.8(m,6H), 2.9-3.1(m,4H), 3.3(s,3H), 3.4(s,3H), 4.2(t,2H), 5.35(s,1H), 8.25(s,2H).
그후, 상기 피리미딘디온 유도체(0.5g)를 본 분야에 공지된 방법으로 10% HCl/메탄올 용액으로 처리하여 1,3-디메틸-6-{4-[3-(2,6-디클로로-4-니트로페닐옥시)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드(화합물 165)(0.45g)를 결정으로 수득했다.
수득한 화합물 165 결정의 분석 결과 :
융점 200-202℃
원소분석치 C19H23Cl2N5O5·HCl·
Figure kpo00281
:
계산치(％) : C; 44.46, H; 4.81, N; 13.64, Cl; 20.72
실측치(％) : C; 44.47, H; 4.87, N; 13.55, Cl; 20.73
[실시예 107]
실시예 85의 방법으로 얻을 수 있는 1,3-디메틸-6-{4-[3-(4-클로로-2-니트로페닐옥시)프로필]피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드(화합물 140)를 유효성분으로 함유하는 정제의 제조 :
피리미딘디온 유도체 히드로클로라이드(화합물 140)(1g), 유당(123g) 및 옥수수전분(20g)을 균일하게 혼합했다. 물(100ml)중의 히드록시 프로필 셀룰로오즈(5g)용액을 사용하여 상기 혼합물을 과립화 시켰다. 얻은 과립을 50℃에서 4시간동안 건조시킨 후, 마그네슘스테아레이트(1g)과 완전히 혼합시켰다. 혼합물을 타정기를 사용하여 정제(150ml)으로 타정했다.
[실시예 108]
실시예 86의 방법으로 얻을 수 있는 1,3-디메틸-6-{4-[3-(2-디클로로-4-니트로페닐옥시)프로필]-피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드(화합물 141)을 유효성분으로 함유하는 캅셀제의 제조 :
피리미딘디온 유도체 히드로클로라이드(화합물 141)(5g), 유당(120g) 및 옥수수전분(25g)을 균일하게 혼합한 혼합물을 캅셀 충전기를 사용하여 경질캅셀제(150mg)으로 제조했다.
[실시예 109]
실시예 87의 방법으로 수득할 수 있는 1,3-디메틸-6-{4-[3-(4-메탄설폰아미드-2-니트로페닐옥시)프로필]-피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드(화합물 142)를 유효성분으로 함유하는 주사제의 제조 :
피리미딘디온 유도체 히드로클로라이드(화합물 142)(20mg)과 염화나트륨(0.85g)을 무게를 달아 주사용 증류수에 용해시킨 후, 총 부피를 100ml로 하여 주사제를 적합한 제제를 제조했다.
[약리시험 7]
약리시험 1과 유사한 방법으로, 표 14에 나타나 있고 상기 실시예에서 얻은 각 화합물의 ADP 및 ERP를 측정하여 그 결과를 표 14에 요약하였다.
Figure kpo00282
[독성시험 7]
독성시험 1과 유사하게 표 15에 나타나 있고 상기 실시예에서 얻은 각 화합물의 독성을 시험하여 마우스의 치사율을 측정했다. 그 결과를 표 15에 요약했다. 이어서, 이들 각 화합물을 800mg/kg의 용량으로 경구투여했다.
[표 15]
Figure kpo00283
[실시예 110]
1,3-디메틸-6-{2-[N-메톡시-카르보닐메틸-3-(4-니트로아닐리노)-프로필아미노]-에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드(화합물 166)의 제조 :
Figure kpo00284
(1) 1,3-디메틸-6-[2-(P-톨루엔-설포닐옥시)에틸아미노]-2,4-(1H,3H)-피리미딘디온에 제조 :
35.0g의 2-아미노에탄올을 90℃로 가열시킨 다음 오일욕으로부터 제거했다. 그후, 50.0g의 6-클로로-1,3-디메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온을 첨가하여 그들을 서로 반응시켰다. 반응 온도가 90-110℃ 범위내로 유지될 정도의 속도로 첨가를 수행했다. 첨가 완료후, 반응 혼합물을 10분간 교반한 다음 300ml의 디옥산 메탄올(=101(부피비)을 첨가했다. 수득된 혼합물을 하룻밤 정치시켰다. 이렇게 하여 얻은 결정을 소량의 디옥산으로 수세한 다음 건조시켜 백색 결정상태의 49.0g의 1,3-디메틸-6-(2-히드록시에틸아미노)-2,4(1H,3H)-피리미딘디온을 수득했다.
다음에 200ml의 피리딘중의 백색결정 49.0g의 현탁액을 -5℃로 급냉시키고, 여기-에 반응 온도를 5℃이하로 유지할 수 있을 정도의 속도로 40.0g의 p-톨루엔설포닐 클로라이드를 첨가하였다. 반응 혼합물의 혼탁함을 없애기 위해 51.0g의 p-톨루엔설포닐 클로라이드를 추가로 사용했다.
반응 혼합물을 70g의 K2CO3가 함유된 1.5ℓ의 얼음물에 부었다. 이렇게 하여 생성된 혼합물을 하룻밤 동안 정치시켰다. 수득된 결정을 여과수집하고, 수세한 다음 감압하에 건조시켜 담황색결정상태의 50.5g의 1,3-디메틸-6-[2-(p-톨루엔설포닐옥시)에틸아미노]-2,4(1H,3H)-피리미디니온을 수득하였다.
이렇게 하여 수득된 피리미딘디온 결정의 분석 결과는 다음과 같다 :
융점 : 146-149.0℃
Figure kpo00285
: 3270,1682,1615,1550,1480,1435,1360,1190,1178,1010,903,780
(2) 6-(1-아지리디닐)-1,3-디메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 a)의 제조 :
150ml의 무수디메틸설폭하이드중에 용해된 상기 과정에 의해 수득된 47.2g의 1,3-디메틸-6-[2-(p-톨루엔설포닐옥시)에틸아미노]-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 용액에 6.24g의 60％ 유성 수소화나트륨을 실온에서 서서히 첨가했다.
수득된 혼합물을 실온에서 5시간 동안 격렬히 교반시킨 다음 냉각시켰다.
소량의 물을 첨가하여 반응을 중단시켰다.
이렇게 하여 얻은 혼합물을 70g의 탄산칼륨이 함유된 1ℓ의 물속에 부었다.
수득된 혼합물을 200ml에 클로로포름으로 3회 추출시켰다.
추출물을 유기층에 혼합했다.
유기층을 무수황산 나트륨으로 탈수시킨 다음 농축시켰다.
이렇게 하여 만든 농축물을 300ml의 에테르를 첨가하고 얻은 용액을 하룻밤 정지시켰다.
용액을 하룻밤 정치시키는 동안 침전되어 버린 담황색 결정을 여과 수집하고, 에테르로 세정한 다음 감압하에 건조시켜 15.2g의 6-(1-아지리디닐)-1,3-디메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 a)를 수득했다.
수득된 화합물 a의 결정에 대한 원소분석 결과 :
융점 : 126.0-126.5℃
Figure kpo00286
: 1705,1650,1612,1470,1440,1350,1160,783,490
1H-NMR(CDCl3),δppm : 2.34(s,4H), 3.35(s,3H), 3.56(s,3H), 5.25(s.1H)
(3) 1,3-디메틸-6-(2-[3-(4-니트로아닐리노)프로필아미노]에틸아미노)-2,4-(1H,3H)-피리미딘
디온(화합물 b)의 제조 :
2,8g의 4-니트로플루오로벤젠을 29.6g의 프로필렌디아민중에서 80℃로 가열시킨 다음 동일 온도에서 1시간 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고 침전된 결정을 여과 수집하여 결정 상태의 3.6g의 N-(4-니트로페닐)프로필렌디아민을 얻었다.
5ml의 클로로포름중에서 상기 과정에 의해 수득된 1.2g의 N-(4-니트로페닐)-프로필렌디아민 및 1.1g의 6-(1-아지리디닐)-1,3-디메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 a)를 용해시킨 후, 수득된 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 10mg의 ＂Amerlist 15＂(상품명 : ＂Rohm ＆amp; Hass 회사 제품)의 첨가하고 1시간 동안 80℃에서 교반시켰다. 이렇게 하여 얻은 혼합물을 20ml의 클로로포름중에 용해시키고, ＂Amberist 15＂를 여과제거했다. 여과물을 수세하고, 무수황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 여과제거하여 조생성물 상태의 1,3-디메틸-6-{2-[3-(4-니트로아닐리노)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 b)를 얻었다.
상기 과정에 의해 얻어진 반응 생성물이 불순물을 함유하고 있기는 하였지만 정제없이 다음 반응에 사용했다.
(4) 1,3-디메틸-6-{2-[N-메톡시카르보닐메틸-3-(4-니트로아닐리노)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로 클로라이드(화합물 166)의 합성 :
상기 과정(3)에서 얻은 1.5g의 1,3-디메틸-6-{2-[3-(4-니트로아닐리노)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 b)을 12ml의 DMSO중에 용해시킨 다음 1.2g의 메틸클로로 아세테이트 및 1.5ml의 트리메틸아민을 첨가했다. 수득된 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반시키고, 클로로포름중에 용해시켜 수세한 다음 무수황산 나트륨으로 건조시켰다.
그후 용매를 감압하에 증류제거했다. 그 잔류물을 실리카겔 컬럼(용출액 : 클로로포름/메탄올=30/1, 부피비)상에서 크로마토그래피로 정제하여 1.8g의 1,3-디메틸-6-{2-[N-메톡시카르보닐메틸-3-(4-니트로아닐리노)프로필아미노]-에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온을 얻었다.
수득된 피리미딘디온 유도체의 결정에 대한 분석 결과 :
NMR(DMSO-d6),δppm : 1.70(m,2H), 2.6-2.9(m,4H), 2.95-3.4(m,4H), 3.25(s,3H), 3.3(s,3H), 3.45(s,2H), 3.65(s,3H), 4.6(s,1H), 6.45(m,1H), 6.6(d,2H), 7.2(m,1H), 7.95(d,2H).
또한 1.5g의 피리미딘디온 유도체를 당해 기술분야에 공지된 방법으로 HCl/메탄올 용액중에서 처리하여 비정질 분말 상태의 1.4g의 1,3-디메닐-6-{2-[N-메톡시카르보닐메틸-3-(4-니트로아닐리노)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드(화합물 166)을 얻었다.
C20H28N6O6·HCl·H2O에 대한 원소분석 :
계산치 : C; 47.76, H; 6.21, N; 16.71, Cl; 7.05
실측치 : C; 47.06, H; 5.91, N; 16.05, Cl; 7.58
[실시예 111]
1,3-디메틸-6-{2-[N-(2-아세톡시에틸)-3-(4-니트로페닐)프로필아미노]에틸아미노]-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트의 제조(화합물 167) :
Figure kpo00287
(1) N-(2-히드록시에틸)-3-(4-니트로페닐)-프로피온아미드의 제조 :
60g의 3-(4-니트로페닐)프로피온산을 360ml의 클로로포름중에 현탁시킨 다음, 2.25g의 디메틸포름아미드을 첨가했다. 제조된 반응 혼합물을 50-60℃로 가열하고, 여기에 33.5ml의 염화티오닐을 서서히 적가했다. 적가후, 수득된 혼합물을 환류하에 1시간 동안 가열하고 용매를 감압하에 증류 제거한 후, 수득된 오일상 물질을 150ml의 클로로포름중에 용해시켰다. 450ml의 물에 28.2g의 에탄올아민과 42.5g의 탄산칼륨을 용해시켜서 제조한 용액중에 얼음 냉각하에서 클로로포름용액을 적가했다. 적가 완료후 수득된 혼합물을 1시간 동안 교반했다. 침전된 결정을 여과 수집한 다음 1ℓ의 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 결정 상태의 56.1g의 N-(2-히드록시에틸)-3-(4-니트로페닐)프로피온아미드을 얻었다.
융점 : 122-125℃
(2) N-(2-히드록시에틸)-3-(4-니트로페닐)프로필아민의 제조 :
상기 과정에서 수득된 50g의 N-(2-히드록시에틸)-3-(4-니트로페닐)-프로피온아미드 및 31.8g의 붕화수소나트륨을 500ml의 테트라히드로푸란중에 현탁시킨 다음 얼음 냉각하에 50.5g의 아세트산을 적가했다. 적가완료후, 수득된 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열했다. 다시 얼음 냉각시킨 다음 500ml의 물을 적가했다. 4N 염산을 첨가하여 pH을 5-6으로 조절한 다음 테트라히드로푸란을 감압하에 증류 제거했다. 수득된 수용액에 425ml의 4N 염산을 첨가하고 생성된 혼합물을 60-70℃에서 교반하에 1시간동안 가열했다.
반응 혼합물을 실온 이하로 냉각시킨 다음 클로로포름으로 세정했다.
수득된 수용액을 16％ 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 11로 조절한 다음 500ml의 클로로포름으로 2회 추출시켰다. 클로로포름 추출물을 함께 혼합한 다음 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 900ml의 톨루엔으로부터 재결정화시켜 결정상태의 38.6g의 N-(2-히드록시에틸)-3-(4-니트로페닐)프로필아민을 얻었다.
융점 : 82.5-84.5℃
(3) 1,3-디메닐-6-(2-메탄설포닐-옥시에틸 아미노)-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 c)의 제조 :
52.4g의 6-클로로-1,3-디메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온을 280ml의 피리미딘중에 용해시킨 다음 45.5g 트리엔틸아민 및 21.3g의 아미노 에탄올을 첨가했다. 이렇게 하여 만든 혼합물을 90℃에서 감압하에 4시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 얼음 냉각시키고, 내부 온도를 0-4℃로 유지시키면서 55.8g의 메탄설포닐클로라이드를 적가했다. 수득된 혼합물을 동일 온도에서 3시간 동안 교반하고 1.2ℓ의 메탄올을 첨가한 다음 2시간 더 교반시켰다. 반응 혼합물중에 침전된 결정을 여과 수집한 다음, 3.5ℓ의 메탄올로부터 재결정화시켜 결정 상태의 70.0g의 1,3-디메틸-6-(2-메탄설포닐옥시에틸아미노)-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 c)를 얻었다.
융점 : 169-170℃
(4) 1,3-디메틸-6-{2-[N-(2-히드록시에틸)-3-(4-니트로페닐)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 d)의 제조 :
상기 과정(3)에서 합성된 20.2g의 1,3-디메틸-6-(2-메탄설포닐옥시에틸아미노)-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 c), 및 15.1g의 탄산칼슘을 300ml의 아세토니트릴중에 현탁시켰다. 수득된 혼합물을 환류하에 4시간동안 가열 시켰다. 불용성 물질을 여과 제거하고, 여과물을 총 부피가 약 60ml가 되도록 감압하에 농축시킨 다음, 상기 과정(2)에서 얻은 18g의 N-(2-히드록시에틸)-3-(4-니트로페닐)프로필아민, 36ml의 DMF 및 0.69g의 p-톨루엔설폰산모노히드레이트를 첨가했다. 감압하에 아세노니트릴을 증류 제거 했다. 잔류물을 80℃에서 교반하에 2시간 동안 가열했다.
반응 혼합물을 실온에서 냉각시키고 여기에 900ml의 0.1N염산을 첨가하여 불용성 물질을 용해시켰다. 그후 0.5M 탄산칼슘 수용액을 첨가하여 혼합물을 알카리성으로 만들었다. 수득된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 침전된 결정을 여과 수집하고 건조시킨 다음, 에탄올로부터 재결정화시켜서 결정상태의 26.6g의 1,3-디메틸-6-{2-[N-(2-히드록시-에틸)-3-(4-니트로페닐)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 d)를 얻었다.
(5) 1,3-디메틸-6-{2-[N-(2-아세톡시에틸)-3-(4-니트로페닐)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 167)의 제조 :
1.6g의 1,3-디메틸-6-{2-[N-(2-히드록시에틸)-3-(4-니트로페닐)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 d) 및 0.8g의 무수초산을 5ml의 피리미딘에 용해시켰다. 수득된 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시킨 다음 60℃에서 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물에 붓고 클로로포름으로 추출시켰다. 추출물을 수세한 다음 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔컬럼(용출액 : 클로로포름/메탄올=25/1-10/1, 부피비)상에서 크로마토그래피로 정제시켜 결정상태의 1.65g의 1,3-디메틸-6-{2-[N-(2-아세톡시에틸)-3-(4-니트로페닐)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온을 얻었다.
수득된 피리미딘디온 유도체의 결정에 대한 분석 결과 :
융점 : 90.5-92.0℃
NMR(CDCl3),δppm : 1.85(m,2H), 2.15(s,3H), 2.5-3.3(m,10H), 3.26(s,3H), 3.37(s,3H), 4.3(t,2H), 4.78(s,1H), 7.2-8,2(m,4H).
또한, 1.5g의 피리미딘디온 유도체를 당해 기술분야에 공지된 방법으로 옥살산/메탄올 용액중에서 처리하여 결정상태의 1.6g의 1,3-디메틸-6-{2-[N-(2-아세톡시에틸)-3-(4-니트로페닐)-프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 167)을 얻었다.
수득된 화합물 167의 결정에 대한 분석 결과는 다음과 같았다 :
C21H29N5O6(COOH)2H2O에 대한 원소분석 :
계산치(％) : C; 49.73, H; 5.99, N; 12.61
실측치(％) : C; 50.22, H; 5.75, N; 12.98
[실시예 112]
1,3-디메틸-6-{2-[N-(2-벤조일옥시에틸)-3-(4-니트로페닐)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 168)의 제조 :
Figure kpo00288
아세트산 무수물 대신에 1.6g의 벤조산무수물을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 111-(5)와 유사한 방법으로 1.85g의 1,3-디메틸-6-{2-[N-벤조일옥시에틸)-3-(4-니트로페닐)프로필아미노]에틸아미노}-2,3(1H,3H)-피리미딘디온을 얻었다.
수득된 피리미딘 유도체의 원소 분석 결과는 다음과 같다 :
NMR(CDCl3),δppm : 1.93(m,2H), 2.5-3.4(m,10H), 3.29(s,3H), 3.38(s,3H), 4.45(t,2H), 4.77(s,1H), 7.0-8.2(m,9H)
또한, 1.5g의 피리딘 유도체를 당해 기술 분야에 공지된 방법으로 옥살산/메탄올 용액중에서 처리하여 결정상태의 1.4g의 1,3-디메틸-6-{2-[N-(2-벤조일옥시에틸)-3-(4-니트로페닐)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 168)을 얻었다.
수득된 화합물 168의 결정에 대한 분석 결과는 다음과 같다.
C26H31N5O6(COOH)2H2O에 대한 원소 분석 :
계산치(％) : C; 54.45, H; 5.71, N; 11.34
실측치(％) : C; 54.90, H; 5.55, N; 11.55
[실시예 113]
1,3-디메틸-6-{2-＜N-[2-(4-플루오로벤조일)옥시에틸]-3-(4-니트로페닐)프로필아미노＞에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 169)의 제조 :
Figure kpo00289
실시예 111-(4)에서 수득한 1.0g의 1,3-디메틸-6-{2-[N-(2-히드록시에틸)-3-(4-니트로페닐)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 d) 및 0.8g의 P-플루오로벤조일 클로라이드를 5ml의 피리미딘에 용해시켰다.
수득된 화합물을 실온에서 12시간 동안 교반시키고, 물에 부은 다음 클로로포름으로 추출시켰다. 추출물을 물로 수세한 다음 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼(용출액 : 클로로포름/메탄올=40/1,부피비)상에서 크로마토그래피로 정제하여 1.0g의 1,3-디메틸-6-{2-＜N-[2-(4-플루오로벤조일옥시)에틸]-3-(4-니트로페닐)프로필아미노＞에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온을 수득했다. 수득된 피리미딘디온 유도체의 결정에 대한 분석 결과는 다음과 같다.
NMR(CDCl3),δppm : 1.9-3.1(m,12H), 3.29(s,1H), 3.38(s,3H), 4.59(t,2H), 4.78(s,1H), 7.1-8.0(m,8H).
또한, 0.95g의 피리미딘디온 유도체를 당해 기술분야에 공지된 방법으로 옥살산/메탄올용액 중에서 처리하여 결정상태의 1.07g의 1,3-디메틸-6-{2-＜N-[2-(4-플루오로벤조일옥시)에틸]-3-(4-니트로페닐)프로필아미노＞에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 169)를 수득했다.
수득된 화합물 169의 결정에 대한 분석 결과는 다음과 같다 :
융점 : 96-99℃(분해)
C26H30N5O6F·(COOH)22H2O에 대한 원소분석 :
계산치(％) : C; 51.45, H; 5.55, N; 10.71
실측치(％) : C; 51.82, H; 5.40, N; 10.82
Figure kpo00290
: 3350,2950,1740,1700,1620,1530,1330,1000,850,760
[실시예 114]
1,3-디메틸-6-{2-＜N-[2-(4-메톡시벤조일옥시)에틸]-3-(4-니트로페닐)-프로필아미노＞에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 170)의 제조 :
Figure kpo00291
P-플루오로벤조일 클로라이드 대신에 0.63g의 P-메톡시벤조일 클로라이드를 사용하는 것외에는 실시예 113과 유사한 방법으로, 1.1g의 1,3-디메틸-6-{2-＜N-[2-(4-메톡시벤조일옥시)에틸]-3-(4-니트로페닐)-프로필아미노＞에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온을 수득했다. 수득된 피리미딘디온유도체의 분석 결과는 다음과 같다 :
NMR(CDCl3),δppm : 2.0(m,2H), 2.4-3.0(m,10H), 3.31(s,3H), 3.42(s,3H), 3.50(s,3H), 4.4(t,2H), 4.77(s,1H), 5.31(br,1H), 7.18(m,4H), 8.0(m,4H).
또한, 1.0g의 피리미딘디온 유도체를 당해 기술 분야에 공지된 방법으로 옥살산/메탄올 용액중에서 처리하여 결정 상태의 1.05g의 1,3-디메틸-6-{2--＜N-[2-(4-메톡시벤조일옥시)에틸]-3-(4-니트로페닐)프로필아미노＞에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 170)을 수득했다. 수득된 화합물 170의 결정에 대한 분석 결과는 다음과 같다 :
C27H33N5O7(COOH)21/2H2O에 대한 원소분석 :
계산치(％) : C; 54.54, H; 5.68, N; 10.97
실측치(％) : C; 54.21, H; 5.99, N; 10.92
Figure kpo00292
: 3300,2950,1690,1600,1520,1350,1250,1020,850,760.
[실시예 115]
1,3-디메틸-6-{2-[N-(2-메톡시에틸)-3-(4-니트로페닐)-프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 171)의 제조 :
Figure kpo00293
1g의 3-(4-니트로페닐)프로필 P-톨루엔설포네이트, 6.5ml의 2-메톡시에틸아민 및 5ml의 디옥산으로 구성된 혼합물을 환류하에 8시간 동안 가열한 다음, 100ml의 클로로포름을 첨가했다. 수득된 혼합물을 수세한 다음 무수황산 나트륨으로 건조시켰다. 이렇게 제조한 클로로포름용액에 실시예 110-(2)에서 수득된 0.54g의 6-(1-아지니디닐)-1,3-디메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 a) 및 10mg의 P-톨루엔설폰산을 첨가한 다음 감압하에 용매를 증류시켰다. 이어서 혼합물을 80℃에서 2시간 가열한 다음 실온이하로 냉각시켰다. 수득된 혼합물을 실리카겔 컬럼(용출액 : 클로로포름/메탄올=40/1, 부피비)상에서 직접 크로마토그래피 정제하여 유상 물질 상태의 0.82g의 1,3-디메틸-6-{2-[N-(2-메톡시에틸]-3-(4-니트로페닐)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온을 수득했다. 수득된 피리미딘디온의 분석 결과는 다음과 같다.
NMR(CDCl3),δppm : 1.9(m,2H), 2.4-3.6(m,12H), 3.23(s,3H), 3.30(s,3H), 3.33(s,3H), 4.71(s,1H), 5.74(br,1H), 7.19(d,2H), 8.03(d,2H).
또한, 0.80g의 피리미딘디온 유도체를 당해 기술분야에 공지된 방법으로 옥살산/메탄올 용액중에서 처리하여 결정상태의 0.85g의 1,3-디메틸-6-{2-N-(2-메톡시에틸)-3-(4-니트로페닐)-프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 171)을 수득했다. 수득된 화합물 171의 결정에 대한 분석 결과는 다음과 같다.
C20H29N5O5·(COOH)2·H2O에 대한 원소분석 :
계산치(％) : C; 50.09, H; 6.31, N; 13.28
실측치(％) : C; 50.14, H; 6.39, N; 13.30
Figure kpo00294
: 3300,3000,1680,1630,1510,1430,1350,1200,770,700.
[실시예 116]
1,3-디메틸-6-{2-[N-벤질-3-(4-니트로페닐)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 172)의 제조 :
Figure kpo00295
2-메톡시에틸아민 대신에 0.36ml의 벤질아민을 사용하고 1ml의 트리에틸아민을 첨가하는 것외에는 실시예 115와 유사한 방법으로, 1.6g의 1,3-디메틸-6-{2-[N-벤질-3-(4-니트로페닐)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘을 수득했다. 수득된 피리미딘디온 유도체의 결정에 대한 분석 결과는 다음과 같다 :
NMR(CDCl3),δppm : 2.0(m,2H), 2.4-3.3(m,8H), 3.21(s,3H), 3.25(s,3H), 3.58(s,2H), 4.67(s,1H), 5.22(br,1H), 7.22(d,2H), 7.30(s,5H), 8.03(d,2H).
또한, 1.50g의 피리미딘디온 유도체를 당해 기술분야에 공지된 방법으로 옥살산/메탄올용액 중에서 처리하여 결정 상태의 1.55g의 1,3-디메틸-6-{2-[N-벤질-3-(4-니트로페닐)프로필아미노]-에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 172)를 수득했다.
수득된 화합물 172의 결정에 대한 분석 결과는 다음과 같다.
C24H29N5O4·(COOH)2·1/2H2O에 대한 원소분석 :
계산치(％) : C; 56.72, H; 5.86, N; 12.72
실측치(％) : C; 56.41, H; 5.82, N; 12.24
Figure kpo00296
: 3300,2950,1680,1630,1540,1340,1200,770,700
[실시예 117]
1,3-디메틸-6-{2-[N-(t-부톡시카르보닐)-3-(4-니트로페닐)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 173)의 제조 :
Figure kpo00297
(1) 3-(4-니트로페닐)프로필아민의 제조 :
30ml의 클로로포름중에 녹아 있는 21g의 3-(4-니트로페닐)프로피오닐 클로라이드용액을 75ml의 진한 암모니아수용액과 75ml의 얼음물로 이루어진 혼합물에 적가했다.
이어서 수득된 혼합물을 얼음 냉각하에 2시간 동안 교반시켰다. 수득된 침전물을 여과 수집하고, 공기 건조시킨 다음 에틸아세테이트로부터 재결정화시켜서 13.7g의 3-(4-니트로페닐)-프로판아미드를 수득했다.
10.0g의 아미드화합물 및 9.5g의 붕수소화나트륨을 250ml의 디옥산중에 현탁시킨 다음, 15ml의 아세트산을 적가했다. 수득된 혼합물을 환류하에 10시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에 10ml의 메탄올을 첨가한 다음 농축 건조시켰다. 잔류물을 클로로포름중에 용해시켰다. 수득된 용액을 수세한 다음 농축 건조시켜 유상 물질상태의 6.0g의 3-(4-니트로페닐)프로필아민의 수득했다. 이 화합물을 어떠한 추가 정제없이 다음 반응에 사용했다.
NMR(CDCl3),δppm : 1.9(m,2H), 2.4-3.0(m,4H), 6.70(br,2H), 8.31(d,2H), 8.10(d,2H).
(2) 1,3-디메틸-6-{2-[N-(t-부톡시카르보닐)-3-(4-니트로페닐)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 178)의 제조 :
상기 과정(1)에서 수득된 6.0g의 3-(4-니트로페닐)프로필아민 및 실시예 110-(2)에서 수득된 3.98g의 6-(1-아지리디닐)-1,3-디메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 a)을 50ml의 클로로포름중에 용해시킨 다음, 수득된 혼합물을 감압하에 농축건조시켰다. 잔류물에 50mg의 P-톨루엔 설폰산 모노히드레이트를 첨가하고, 이 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 60ml의 테트라히드로푸란중에서 용해시킨 다음, 3.0g의 디-t-부틸디카보네이트를 첨가했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼(용출액 : 클로로포름/메탄올=40/1, 부피비)상에서 크로마토그래피로 정제하여 결정상태의 5.0g의 1,3-디메틸-6-{2-[N-(t-부톡시카르보닐)-3-(4-니트로페닐)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 178)을 수득했다.
수득된 화합물 173의 분석 결과는 다음과 같다.
융점 : 111-112℃
NMR(CDCl3),δppm : 1.51(s,9H), 1.9(m,2H), 2.5-3.0(m,6H), 3.3-3.4(m,2H), 3.28(s,3H), 3.36(s,3H), 4.68(s,1H), 6.54(br,1H), 7.39(d,2H), 8.20(d,2H).
C22H31N5O6에 대한 원소분석 :
계산치(％) : C; 57.25, H; 6.77, N; 15.17
실측치(％) : C; 57.29, H; 6.76, N; 15.13
[실시예 118]
1,3-디메틸-6-{2-[N-(4-메톡시벤질)-3-(4-니트로페닐)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 174)의 제조 :
Figure kpo00298
(1) 1,3-디메틸-6-{2-[3-(4-니트로페닐]프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드(화합물 e)의 제조 :
30ml의 0.5N HCl/디옥산을 4.9g의 1,3-디메틸-6-{2-[N-(부톡시카르보닐)-3-(4-니트로페닐)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 173)에 첨가했다. 수득된 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반했다. 침전된 결정을 여과 수집한 다음 에탄올과 에테르 1 : 2(부피비) 혼합물로 이루어진 냉각 용매로 세정하여 3.9g의 1,3-디메틸-6-{2-[3-(4-니트로페닐)프로필아미노]에틸아미노}-2,4=(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드(화합물 e)를 수득했다.
수득된 화합물 e의 결정에 대한 분석 결과는 다음과 같다.
융점 : 230-231℃(분해)
C17H23N5O42HCl·H2O에 대한 원소 분석 :
계산치(％) : C; 45.14, H; 6.02, N; 15.48, Cl; 15.68
실측치(％) : C; 45.31, H; 5.87, N; 15.54, Cl; 15.67
(2) 1,3-디메틸-6-{4-[N-(2-메톡시벤질)-3-(4-니트로페닐)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 174)의 제조 :
1.4g의 1,3-디메틸-6-{2-[3-(4-니트로페닐)-프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드(화합물 e)를 5ml의 물에 용해시킨 다음, 탄산 칼륨을 첨가하여 용액을 알카리성으로 만들었다. 이어서 용액을 클로로포름으로 추출시켰다. 수득된 클로로포름용액을 농축건조시킨 다음 0.6g의 P-메톡시벤질 브로마이드, 3ml의 트로에틸아민 및 200ml의 이소프로판올을 첨가했다. 수득된 혼합물을 환류하에 8시간 동안 가열했다. 용매를 감압하에 증류 제거한 다음 잔류물을 실리카겔(용출액 : 클로로포름/메탄올=40/1, 부피비)상에서 크로마토그래피로 직접 정제하여 0.55g의 1,3-디메틸-6-{2-[N-(4-메톡시벤질)-3-(4-니트로페닐)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온을 수득했다.
수득된 피리미딘디온 유도체의 분석 결과는 다음과 같다 :
NMR(CDCl3),δppm : 2.0(m,2H), 2.5-3.1(m,8H), 3.24(s,3H), 3.30(s,3H), 3.64(s,2H), 4.59(s,1H), 5.16(m,1H), 7.16(m,4H), 7.94(m,4H).
또한, 0.52g의 피리미딘 유도체를 당해 기술 분야에 공지된 방법으로 옥살산/메탄올 용액중에서 처리하여 결정상태의 0.54g의 1,3-디메틸-6-{2-N-(4-메톡시벤질)-3-(4-니트로페닐)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 174)을 수득했다. 수득된 화합물 174의 결정에 대한 분석 결과는 다음과 같다
융점 : 104-106℃(분해)
Figure kpo00299
: 3300,2950,1710,1700,1630,1520,1340,1250,1070,770,700
C25H31N5O5·(COOH)2·1.5H2O에 대한 원소분석 :
계산치(％) : C; 54.18, H; 6.06, N; 11.70
실측치(％) : C; 54.74, H; 5.97, N; 11.37
[실시예 119]
1,3-디메틸-6-{2-[N-에톡시카르보닐메틸-3-(4-니트로페닐)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 175)의 제조 :
Figure kpo00300
P-메톡시 벤질 브로마이드 대신에 0.4ml의 에틸브로모 아세테이트를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 118-(2)와 유사한 방법으로 0.77g의 1,3-디메틸-6-{2-[N-(2-에톡시카르보닐메틸-3-(4-니트로페닐)프로필아미노]에틸아미노}-2,4-(1H,3H)-피리미딘디온을 수득했다.
수득된 피리미딘 유도체의 결정에 대한 분석 결과는 다음과 같다 :
NMR(CDCl3),δppm : 1.30(t,3H), 1.9(m,2H), 2.4-3.0(m,6H), 3.0-3.4(m,4H),3.3(s,3H), 3.5(s,3H), 4.22(q,2H), 4.74(s,1H), 7.31(d,2H), 8.12(d,2H).
또한, 0.7g의 피리미딘디온 유도체를 당해 기술분야에 공지된 방법으로 옥살산/메탄올 용액중에서 처리하여 결정 상태의 0.72g의 1,3-디메틸-6-{2-[N-에톡시카르보일메틸-3-(4-니트로페닐)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)피리미딘디온 옥살레이트(화합물 175)를 수득했다. 수득된 화합물(175)의 결정에 대한 분석 결과는 다음과 같다 :
융점 : 148-149℃(분해)
Figure kpo00301
: 2930,2450,1730,1700,1600,1540,1340,1250,1200,850,750.
C25H29N5O6·(COOH)2·1/2H2O에 대한 원소분석 :
계산치(％) : C; 50.55, H; 5.90, N; 12.81
실측치(％) : C; 50.89, H; 5.81, N; 12.62
[실시예 120]
1,3-디메틸-6-{N-(2-페닐에틸)-2-{3-(4-니트로페닐)프로필아미노]-에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라??(화합물 176)의 제조 :
Figure kpo00302
(1) 1,3-디메틸-6-[N-(2-히드로에틸)-2-페닐에틸아미노]-2,4(1H,3H)-피리미딘디온의 제조 :
3mldm 펜에틸 브로마이드, 13ml의 에탕올아민 및 15ml의 이소프로판올로 구성된 혼합물을 환류하에 2시간동안 가열시켰다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 50ml의 클로로포름을 첨가했다.
수득된 혼합물을 수세하고 농축시켜 오일상 물질을 얻었다. 오일상 물질에 3.5g의 6-클로로-1,3-디메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 및 3.3ml의 트리에틸아민을 첨가했다. 수득된 혼합물을 15ml의 디메틸포름아미드중에 용해시킨 다음 110℃에서 4시간 동안 교반했다. 용액을 실온 이하로 냉각시키고 150ml의 클로로포름을 첨가했다. 수득된 클로로포름 용액을 수세한 다음 농축시켜 오일상 물질을 얻었다. 에테르로부터 오일상 물질을 결정화시켜서 결정상태의 4.1g의 1,3-디메틸-6-[N-(2-히드록시에틸]-2-페닐에틸아미노]-2,4(1H,3H)-피리미딘디온을 수득했다.
수득된 피리미딘디온 유도체의 결정에 대한 분석 결과는 다음과 같다.
융점 : 77-78℃
NMR(CDCl3), δppm : 2.4-3.2(m,6H), 3.18(s,3H), 3.22(s,3H), 3.50(t,2H), 5.28(s,1H), 7.18(br, 5H).
C16H21N3O3:
계산치(％); C; 63.85, H; 6.98, N; 13.85
실측치(％) : C; 68.01, H; 6.78, N; 13.91
(2) 1,3-디메틸-6-{N-(2-페닐에틸)-2-[3-(4-니트로페닐)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드(화합물 176)의 제조 :
0.26ml의 염화 옥살릴을 5ml의 디클로로메탄중에 용해시켰다. 수득된 혼합물을 -78℃로 냉각시킨 다음 5ml의 디클로로메탄중에 녹아 있는 0.21m의 디메틸설폭사이드의 용액에 적가했다. 이렇게 제조된 혼합물을 동일 온도에서 15분 동안 교반시킨 다음 10ml의 디클로로메탄중에 녹아있는 0.6g의 1,3-디메틸-6-[N-(2-히드록시에틸)-2-페닐에틸아미노]-2,4(1H,3H)-피리미딘디온의 용액을 적가했다. 혼합물을 15분간 더 교반시켰다. 0.84ml의 트로에틸아민을 첨가한 후, 혼합물을 실온으로 서서히 냉각시킨 다음 5분간 교반했다. 30ml의 클로로포름을 첨가했다. 이렇게 제조한 혼합물을 수세한 다음 무수황산나트륨으로 탈수시켰다. 용매를 감압하에 증류 제거하여 0.51g의 오일상 물질을 얻었다.
오일상 물질을 10ml의 메탄올중에 용해시킨 다음, 실시예 117-(1)에서 수득된 0.72g의 3-(4-니트로페닐)프로필아민 및 0.5ml의 4N-HCl/디옥산을 첨가했다.
수득된 혼합물을 실온에서 30분간 교반시킨 다음 1g의 시아노붕수소화 나트륨을 소량씩 여러번 첨가했다.
혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 1N 염산을 첨가하여 반응 혼합물을 산성화시켰다. 메탄올을 증류제거하고, 탄산 칼륨을 첨가하여 잔류물을 중화시켰다. 이렇게 제조한 용액을 클로로포름으로 추출시키고 클로로포름층을 농축 건조시켰다.
잔류물을 실리카겔 컬럼(용액 : 클로로포름/메탄올=40/1, 부피비)상에서 크로마토그래피로 정제하여 0.2g의 1,3-디메틸-6-{N-(2-페닐에틸)-2-[3-(4-니트로페닐)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온을 수득했다. 수득된 피리미딘디온 유도체의 결정에 대한 분석 결과 :
NMR(CDCl3),δppm : 1.9(m,2H), 2.6-3.6(m,12H), 3.18(s,3H), 3.26(s,3H), 5.28(s,1H), 7.18(br,5H), 7.30(d,2H), 8.09(d,2H).
또한, 0.19g의 피리미딘디온 유도체를 당해 기술분야에 공지된 방법으로 1N-HCl/메탄올 용액중에서 처리하여 결정 상태의 0.12g의 1,3-디메틸-6-{N-(2-페닐에틸)-2-[3-(4-니트로페닐)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)피리미딘디온 히드로클로라이드(화합물 176)를 수득했다.
수득된 화합물 176의 결정에 대한 분석 결과는 다음과 같다 :
C25H31N5O4·HCl·3H2O :
계산치(％) : C; 54.00, H; 6.89, N; 12.59, Cl; 6.38
실측치(％) : C; 53.81, H; 6.74, N; 12.11, Cl; 5.91
Figure kpo00303
: 3420,2610,1700,1650,1620,1550,1320,1010,820,780,750.
[실시예 121]
1,3-디메틸-6-{2-[N-알릴-3-(4-니트로페닐)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 177)의 제조 :
Figure kpo00304
P-메톡시 벤질브로마이드 대신에 0.38ml의 알릴브로마이드를 사용하는 것외에는 실시예 118-(2)와 유사한 방법으로 0.9g의 1,3-디메틸-6-{2-[N-알릴-3-(4-니트로페닐)-프로필아미노]에틸 아미노-2,4(1H,3H)-피리미딘디온을 수득했다.
수득된 피리미딘디온 유도체의 분석 결과는 다음과 같다.
융점 : 109-111℃
NMR(CDCl3),δppm : 2.0(m,2H), 2.5-3.1(m,10H), 3.26(s,3H), 3.34(s, 3H), 4.75(s,1H), 5.16(m,2H), 5.63(m,1H), 7.25(d,2H), 8.04(d,2H).
또한, 0.80g의 피리미딘디온 유도체를 당해 기술분야에 공지된 방법으로 옥살산/메탄올 용액중에서 처리하여 결정 상태의 0.75g의 1,3-디메틸-6-{2-[N-알릴-3-(4-니트로페닐)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트 (화합물 177)를 수득했다.
수득된 화합물 177의 결정에 대한 분석 결과는 다음과 같다 :
융점 : 85-90℃
C20H27N5O4·(COOH)2·1 1/2H2O :
계산치(％) : C; 50.96, H; 6.22, N; 13.51
실측치(％) : C; 51.30, H; 6.26, N; 13.24
Figure kpo00305
: 3250,2940,1690,1620,1540,1340,1160,990,850,770,700
[실시예 122]
1,3-디메틸-6-{2-[N-프로파르길-3-(4-니트로페닐)프로필-아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 178)의 제조 :
Figure kpo00306
P-메톡시 벤질브로마이드 대신에 0.37ml의 파로파르길 브로마이드를 사용하는 것외에는 실시예 118-(2)와 유사한 방법으로, 0.85g의 1,3-디메틸-6-{2-[N-프로파르길-3-(4-니트로페닐)-프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온을 수득했다.
수득된 피리미딘디온 유도체의 결정에 대한 분석 결과는 다음과 같다 :
융점 : 156-157℃
NMR(CDCl3),δppm : 1.9(m,2H), 2.23(m,1H), 2.4-3.1(m,10H), 3.25(s,3H), 3.34(s,3H), 4.73(s,1H), 5.22(br,1H), 7.27(d,2H), 8.04(d,2H).
또한, 0.8g의 피리미딘디온 유도체를 당해 기술분야에 공지된 방법으로 옥살산/메탄올 용액중에서 처리하여 결정 상태의 0.75g의 1,3-디메틸-6-{2-[N-프로파르길-3-(4-니트로페닐)프로필아미노]에틸아미노}-2,4-(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 178)를 수득했다.
수득된 화합물 178의 결정에 대한 분석 결과는 다음과 같다 :
융점 : 170-172℃
원소분석 C20H25N5O4(COOH)2·1/2H2O :
계산치(％) : C; 53.01, H; 5.66, N; 14.05
실측치(％) : C; 53.31, H; 5.63, N; 14.18
Figure kpo00307
: 3250,2600,1640,1530,1340,770,700
[실시예 123]
실시예 111의 방법에 의해 얻을 수 있는 1,3-디메틸-6-{2-[N-(2-아세톡시에틸)-3-(4-니트로페닐)프로필아미노]에틸아미노}-2,4-(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 167)을 유효성분으로 함유하는 정제의 제조 :
1g의 피리미딘디온 유도체 옥살레이트(화합물 167), 123g의 락토오즈 및 20g의 옥수수 전분을 균일하게 혼합했다. 100ml의 물속에 녹아있는 5g의 히드록시 프로필셀룰로오즈 용액을 사용하여, 수득된 혼합물을 과립화시켰다.
수득된 입자들은 50℃에서 4시간 동안 건조시킨 다음 1g의 마그네슘 스테아레이트와 완전히 혼합시켰다.
이렇게 하여 만든 혼합물을 정제 제조기를 사용하여 각각 150mg을 함유하는 정제 형태로 압축시켰다.
[실시예 124]
실시예 116의 방법에 의해 얻을 수 있는 1,3-디메틸-6-{2-[N-벤질-3-(4-니트로페닐)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 172)을 유효성분으로 함유하는 캡슐의 제조 :
5g의 피리미딘디온 유도체 옥살레이트(화합물 172), 120g의 락토오즈 및 25g의 옥수수전분을 균일하게 혼합했다. 수득된 혼합물을 캡슐 충전기를 사용하여 각각 150mg을 함유하도록 경질 캡슐에 충진시켰다.
[실시예 125]
실시예 119의 방법에 의해 얻을 수 있는 1,3-디메틸-6-{2-[N-에톡시카르보닐-3-(4-니트로페닐)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 175)를 유효성분으로 함유하는 주사제의 제조 :
20mg의 피리미딘디온 유도체 옥살레이트(화합물 175) 및 0.85g의 염화 나트륨을 평량했다. 이들을 총 부피가 100ml가 되도록 주사용 증류수중에 용해시켜 주사에 적합한 제제를 제조했다.
[약리시험 8]
약리시험 1과 유사한 방법으로, 표 16에 나타낸 것으로 전술한 대응 실시예들에서 수득된 각 화합물들의 ADP75및 ERP를 측정했다. 그 결과는 표 16에 요약되어 있다.
[표 16]
Figure kpo00308
[독성시험 8]
독성시험 1과 유사한 방법으로 표 17에 나타낸 것으로 전술한 대응 실시예들에서 수득된 각 화합물들의 독성을 시험하여 마우스의 치사율을 측정했다. 그 결과는 표 17에 요약되어 있다.
그 외에, 각 화합물들은 300mg/kg의 용량을 경구 투여했다.
[표 17]
Figure kpo00309
[실시예 126]
6-{2-[N-2-히드록시에틸)-3-(4-니트로페닐)프로필아미노]에틸아미노}-1,3,5-트리메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드(화합물 179)의 제조 :
Figure kpo00310
(1) 6-(2-히드록시에틸아미노)-1,3,5-트리메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온의 제조
6-클로로-1,3,5-트리메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(3.4g)을 30ml의 이소프로판올중에 현탁시키고, 현탁액에 1.26ml의 에탄올아민과 3.8ml의 트로에틸아민을 첨가하여 얻어진 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 정치시킨 후, 형성된 결정을 여과 수집하고 수세한 다음 물--에탄올 용액(1:1, 부피비)을 사용하여 재결정화시켜서 2.9g의 6-(2-히드록시에틸아미노)-1,3,5-트로메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온을 수득했다. 수득된 피리미딘디온 유도체에 대한 분석 결과는 다음과 같다 :
융점 : 159-160℃
NMR(CDCl3),δppm : 4.71(t,2H), 3.55(m,2H), 3.21(s,3H), 3.39(s,3H), 1.98(s,3H)
원소분석 : C9H15N3O3
계산치(％) : C; 50.69, H; 7.09, N; 19.71
실측치(％) : C; 50.83, H; 7.11, N; 19.90
(2) 6-(2-메탄설포닐옥시에틸아미노)-1,3,5-트리메틸-2,4-(1H,3H)-피리미딘디온의 제조 :
6-(2-히드록시 에틸아미노)-1,3,5-트리메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(2.9g)을 20ml의 피리딘에 용해시키고 0℃에서 1.20ml의 메탄설포닐 클로라이드를 적가했다. 0℃에서 4시간 동안 반응 시킨 후, 반응 혼합물을 10ml의 얼음물에 붓고 클로로포름으로 추출시켰다. 추출물을 수세하고 무수황산 나트륨으로 건조시킨 다음 진공 농축시켰다. 수득된 오일상 물질을 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=30 : 1, 부피비)로 정제시켰다. 이렇게 하여 3.0g의 6-(2-메탄설포닐옥시 에틸아미노)-1,3,5-트리메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온을 수득했다.
수득된 피리미딘디온 유도체의 분석 결과는 다음과 같다.
NMR(CDCl3),δppm : 5.02(t,2H), 3.48(m,2H), 3.30(s,3H), 3.41(s,3H), 2.14(s,3H), 1.99(s,3H)
원소분석 : C10H17N3O5S
계산치(％) : C; 41.23, H; 5.88, N; 14.42, S; 11.01
실측치(％) : C; 40.97, H; 5.91, N; 14.65, S; 11.07
(3) 6-{2-[N-(2-히드록시에틸)-3-(4-니트로페닐)프로필아미노]에틸아미노}-1,3,5-트리메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드(화합물 179)의 제조 :
6-(2-메탄설포닐 옥시에틸아미노)-1,3,5-트리메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(3.0g)을 36ml의 아세토니트릴중에 용해시키고, 2.1g의 탄산 칼슘을 첨가한 다음 환류하에 가열하면서 6시간 동안 반응시켰다. 반응후, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 정치시켰다.
불용성 물질을 여과 제거하고 여과물에 아세토니트릴을 첨가하여 100ml로 만들었다. 10ml의 분획물을 취하고 여기에 0.23g의 N-(2-히드록시에틸)-3-(4-니트로페닐)프로필아민 및 50mg의 P-톨루엔설폰산 모노히드레이트를 용해시켰다.
용액을 진공 농축시키고 수득된 오일상 물질을 80℃에서 6시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=40 : 1, 부피비)로 정제시켜 0.29g의 6-{2-[N-(2-히드록시에틸)-3-(4-니트로페닐)프로필아미노]에틸아미노}-1,3,5-트리메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온을 수득했다.
수득된 피리미딘디온 유도체의 분석 결과는 다음과 같다 :
NMR(CDCl3),δppm : 8.05(d,2H), 7.30(d,2H), 4.32(m,2H), 3.25(s,3H), 3.31(s,3H), 2.6-3.1(m,10H), 2.06(s,3H), 1.9(m,2H)
다음에, 이 피리미딘 유도체를 통상의 방법으로 HCl/메탄올로 처리하여 0.12g의 습윤성 비정질 화합물 상태의 6-{2-[N-(2-히드록시에틸)-3-(4-니트로페닐)프로필아미노]에틸아미노}-1,3,5-트리메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드(화합물 179)를 얻었다.
수득된 화합물 179의 분석 결과 :
Figure kpo00311
: 3300,2640,1690,1590,1550,1340,1220,930,750,700
원소분석 : C20H29N5·HCl·H2O
계산치(％) : C; 50.68, H; 6.81, N; 14.78, Cl; 7.48
실측치(％) : C; 51.22, H; 6.94, N; 14.29, Cl; 7.73
[실시예 127]
1,3-디메틸-6-{2-[N-(2-히드록시에틸)-3-(4-니트로페닐)프로필아미노]에틸아미노}-5-니트로-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드(화합물 180)의 제조 :
Figure kpo00312
(1) 6-(2-메탄설포닐옥시에틸아미노)-1,3-디메틸-5-니트로-2,4(1H,3H)-피리미딘디온의 제조 :
6-클로로-1,3-디메틸-5-니트로-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(4.0g)을 18ml의 디클로로메탄용액중에 용해시키고 디클로로메탄(13ml)의 1.26ml의 에탄올아민 및 3.8ml의 트리에틸-아민의 용액을 0℃에서 적가했다. 반응은 0℃에서 1시간 동안 수행한다.
반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 정치시켰다.
반응 혼합물을 다시 0℃이하로 냉각시키고 3.8ml의 트리에틸아민과 2.28ml의 메탄설포닐클로라이드를 적가했다. 0℃에서 5시간동안 반응시킨 후, 30ml의 얼음물을 첨가하고 혼합물을 30분간 격렬히 교반시켰다. 디클로로메탄층 분획을 제거하고, 수층분획을 클로로포름으로 추출시켰다. 추출물을 유기층분획과 혼합하여 수세하고 무수황산 나트륨으로 탈수시킨 다음 진공 농축시켰다. 수득된 오일상 물질을 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=30 : 1, 부피비)로 정제시켜 5.8g의 6-(2-메탄설포닐 옥시에틸아미노)-1,3-디메틸-5-니트로-=2,4(1H,3H)-피리미딘디온을 수득했다.
수득된 피리미딘디온 유도체의 분석 결과는 다음과 같다 :
NMR(CDCl3),δppm : 5.12(t,2H), 3.44(s,3H), 3.22(m,2H), 3.16(s,3H)
(2) 6-(아지리딘-1-일)-1,3-디메틸-5-니트로-2,4(1H,3H)피리미딘디온의 제조
6-(2-메탄설포닐옥시에틸아미노)-1,3-디메틸-5-니트로-2,4-(1H,3H)-피리미딘디온(5.8g)을 7ml의 아세토니트릴중에서 용해시키고 3.8g의 탄산나트륨을 첨가했다. 반응은 환류 가열하면서 3시간 동안 수행했다.
반응 혼합물을 실온 이하로 냉각시키고 불용성 물질은 여과 제거했다. 여과물은 20ml의 부피로 농축시키고, 100ml의 에테르를 첨가한 다음 2일간 냉동 저장했다.
형성된 결정을 여과수집하고 헥산으로 세정하여 분말 화합물 상태의 1.0g의 6-(아지리딘-1-일)-1,3-디메틸-5-니트로-2,4(1H,3H)-피리미딘디온을 얻었다. 수득된 피리미딘디온 유도체의 분석 결과는 다음과 같다.
NMR(CDCl3),δppm : 3.18(s,3H), 3.37(s,3H), 2.1-2.2(m,4H)
(3) 1,3-디메틸-6-{2-[N-(2-히드록시에틸)-3-(4-니트로페닐)프로필아미노]에틸아미노}-5-니트로-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드(화합물 180)의 제조 :
1.0g의 6-(아지리딘-1-일)-1,3-디메틸-5-니트로-2,4(1H,3H)-피리미딘디온, 0.99g의 N-(2-히드록시에틸)-3-(4-니트로페닐)-프로필아민 및 50mg의 P-톨루엔설폰산을 1.0ml의 디메틸 포름아미드 중에 용해시켜 얻은 오일상 물질을 90℃에서 8시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 실온 이하로 냉각시키고, 10ml의 물을 첨가한 다음 격렬히 교반시켰다. 형성된 결정을 여과 수집하고, 클로로포름중에 용해시킨 다음 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=40 : 1(v/v)로 정제시켜 0.44g의 1,3-디메틸-6-{2-[N-(2-히드록시에틸)-3-(4-니트로페닐)프로폴리아미노]에틸아미노}-5-니트로-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 180)의 유리형태)을 수득했다.
수득된 피리미딘디온 유도체의 분석 결과는 다음과 같다.
NMR(CDCl3),δppm : 8.01(d,2H), 7.31(d,2H), 3.66(t,2H), 3.45(s,3H), 3.35(s,3H), 2.6-3.6(m,10H), 2.0(m,2H)
다음에 피리미딘디온 유도체를 통상의 방법으로 염산/메탄올로 처리하여 0.11g의 습윤성 비정질 화합물 상태의 1,3-디메틸-6-[2-[N-(2-히드록시에틸)-3-(4-니트로페닐)프로필아미노]에틸아미노}-5-니트로-2,4-(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드(화합물 180)을 수득했다.
수득된 화합물 180의 분석 결과는 다음과 같다 :
Figure kpo00313
: 3300,2550,1700,1650,1530,1350,1110,930,750
원소분석 : C19H26N6O7HCl·3H2O
계산치(％) : C; 42.19, H; 6.15, N; 15.54, Cl; 6.55
실측치(％) : C; 41.79, H; 6.41, N; 14.83, Cl; 6.02
[실시예 128]
실시예 127의 방법으로 얻을 수 있는 1,3-디메틸-6-{2-[N-(2-히드록시에틸)-3-(4-니트로페닐)프로필아미노]에틸아미노}-5-니트로-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 180의 유리형태)를 유효 성분으로 함유하는 정제의 제조 :
상기 피리미딘디온 유도체(화합물 180의 유리형태)(1g), 123g의 락토오즈 및 20g의 옥수수전분을 완전히 혼합시켰다. 혼합물을 5g의 히드록시 프로필 셀룰로오즈의 수용액(100ml)중에 혼합시키고 과립화 시킨 다음 50℃에서 4시간 동안 건조시켰다. 과립물을 1g의 스테아르산 마그네슘과 완전히 혼합한 다음 150mg/정제의 압력을 갖는 정제 제조기를 사용하여 정제 형태로 압축시켰다.
[실시예 129]
실시예 126의 방법에 의해 얻을 수 있는 6-{2-[N-(2-히드록시에틸)-3-(4-니트로페닐)프로필아미노}에틸아미노-1,3,5-트리메틸-2,4(1H,3H)피리미딘디온 히드로클로라이드(화합물 179)을 유효 성분으로 함유하는 캡슐의 제조 :
상기 피리미딘디온 히드로클로라이드 유도체(화합물 179)(5g), 120g의 락토오즈 및 25g의 옥수수전분을 완전히 혼합시키고, 수득된 혼합물을 캡슐 충전기를 사용하여 경질 캡슐(캡슐당 150mg)형태로 제형화시켰다.
[실시예 130]
실시예 127의 방법으로 얻을 수 있는 1,3-디메틸-6-{2-[N-(2-히드록시에틸)-3-(4-니트로페닐)프로필아미노}-에틸 아미노-5-니트로-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드(화합물 180)을 유효 성분으로 함유하는 주사제의 제조 :
상기 피리미딘디온 유도체 히드로 클로라이드(화합물 180)(20mg) 및 0.85g을 염화나트륨을 적당량의 주사용 증류수 중에 부피가 100ml가 되도록 용해시켜서 주사제를 만들었다.
[약리시험 예]
실시예 127의 방법에 의해 수득된 화합물 180에 대한 약리 시험은 약리시험 1에 기술된 것과 동일한 방법으로 수행했다. 그 결과, 표 18에 나타낸 바와 같이 ADP75값이 얻어졌다.
[표 18]
Figure kpo00314
[실시예 131]
1,3-디메틸-6-{4-＜3-[2-니트로-4-(2-피리딘카르보닐)페녹시]프로필＞피페라진-1-일]-2,4-(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 181)의 제조 :
Figure kpo00315
(1) 2-클로로-5-(2-피리미딘카르보닐)니트로벤젠의 제조 :
2-브로모피리딘(3.3ml)을 30ml의 에테르 중에 용해시키고 22.1ml의 부틸리튬(1.6M : 헥산중)을-30℃에서 적가했다. 이 혼합물에 에테르(10ml)에 녹아있는 5.0g의 4-클로로벤조니트릴 용액을 상기온도에서 적가했다. 반응혼합물을 1시간동안 교반시킨 다음 얼음물속에 부었다. 에테르를 진공하여 제거했다. 수득된 수층분획물을 6N HCl를 첨가하여 산성화시키고, 100℃에서 1시간동안 교반하여 냉각시키고, 수산화 나트륨을 첨가하여 알카리성으로 만든다음 에테르로 추출시켰다. 수득된 에테르층 분획물을 농축시켜 얻은 오일을 0℃에서 10ml의 발열황산에 용해시켰다. 이 용액에 1.2ml의 발열질산을 적가하여 얻은 용액을 상기 온도에서 1시간동안 교반시켰다. 반응혼합물을 얼음물속에 붓고 형성된 결정을 여과 수집했다. 결정을 에탄올을 사용하여 더 결정화시켜 3.6g의 결정성 2-클로로-5-(2-피리딘카르보닐)니트로벤젠을 수득했다.
(2) 1,3-디메틸-6-{4-＜3-[2-니트로-4-(2-피리딘카르보닐)페녹시]프로필＞피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 181)의 제조 :
수소화나트륨(광물유중의 60％ 분산액)(0.17g)을 헥산으로 세정하여 오일을 제거하고 8ml의 DMF를 첨가했다. 혼합물을 0℃이하로 냉각시키고 1.0g의 1,3-디메틸-6-[4-(3-히드록시프로필)피페라진-1-일]-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 36)을 첨가하여 30분간 교반시켰다. 이 혼합물에 1.1g의 2-클로로-5-(2-피리딘카르보닐)니트로벤젠을 첨가하고, 산출 혼합물을 1시간동안 교반시켰다. 반응혼합물을 얼음물 속에 붓고 형성된 결정을 여과 수집한 후, 수세하고 건조시켜서 비정질 분말상태의 1,3-디메틸-6-{4-＜3-[2-니트로-4-(2-피리딘카르보닐)페녹시]프로필＞피페라진-1-일}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 1.0g을 수득했다.
수득된 피리미딘 유도체의 분석 결과는 다음과 같다.
NMR(CDCl3),δppm : 2.1(m,2H), 2.4-3.1(m,10H), 3.25(s,3H), 3.34(s,3H), 4.28(t,2H), 5.14(s,1H), 7.1-8.9(m,7H)
다음에, 이 피리미딘 유도체(0.98g)는 통상의 방법으로 옥살산/메탄올 용액으로 처리하여 결정상태의 0.76g의 1,3-디메틸-6-{4-＜3-[2-니트로-4-(2-피리딘카르보닐)페녹시]프로필＞피페라진-1-일}-2,4-(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 181)을 수득했다.
수득된 화합물 181의 분석 결과는 다음과 같다.
Figure kpo00316
: 3450,2500,1700,1650,1600,1520,1310,1280,800,740,700
원소분석 : C25H28N6O6(COOH)22H2O
계산치(％) : C; 51.10, H; 5.40, N; 13.24
실측치(％) : C; 51.32, H; 5.40, N; 13.15
[실시예 132]
1,3-디메틸-6-{2-(N-(3-히드록시 프로필)-3-(4-니트로페닐)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 182)의 제조 :
Figure kpo00317
(1) N-(3-히드록시 프로필)-3-(4-니트로페닐)프로필아민의 제조 :
3-(4-니트로페닐)프로필-톨루엔설포네이트(1g) 및 4.1ml의 3-히드록시 프로필아민을 10ml의 디옥산중에 용해시키고 용액을 80℃에서 30분간 교반시켰다. 이 용액에 100ml의 물과 100ml의 클로로포름을 첨가하고 층분리가 일어나도록 혼합물을 충분해 혼합했다. 클로로포름층 분획물을 취하여 수세하고 무수황산나트륨으로 탈수시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 0.7g 오일상 N-(3-히드록시 프로필)-3-(4-니트로페닐)프로필아민을 수득했다.
수득된 아민 유도체의 분석 결과는 다음과 같다 :
NMR(CDCl3),δppm : 1.9-2.1(m,4H), 2.8-3.2(m,6H0, 4.18(t,2H), 7.62(d,2H), 8.01(d,2H)
(2) 1,3-디메틸-6-{2-[N-(3-히드록시프로필)-3-(4-니트로페닐)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 182)의 제조 :
N-(3-히드록시 프로필)-3-(4-니트로페닐)프로필아민(0.7g), 0.53g의 6-(1-아지라디닐)-1,3-디메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 6) 및 50mg의 P-톨루엔설폰산 모노히드레이트를 30ml의 아세토니트릴 중에 용해시킨 다음 용매를 진공하에 제거하였다. 수득된 오일을 80℃에서 3시간 동안 반응시킨 다음, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=40 : 1), 부피비로 정제시켜 0.68g의 1,3-디메틸-6-{2-[N-(3-히드록시 프로필)-3-(4-니트로페닐)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온을 수득했다.
수득된 피리미딘디온 유도체의 분석 결과는 다음과 같다 :
NMR(CDCl3),δppm : 1.7(m,4H), 2.4-3.1(m,8H), 3.21(s,3H), 3.34(s,3H), 3.70(br,2H), 4.0(m,2H), 4.71(s,1H), 5.81(br,1H), 7.25(d,2H), 8.06(d,2H)
다음에, 이 피리미딘디온 유도체(0.65g)을 통상의 방법으로 옥살산/메탄올 용액을 처리하여 0.62g의 결정성 1,3-디메틸-6-{2-[N-(3-히드록시프로필)-3-(4-니트로페닐)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 182)를 수득했다.
수득된 화합물 182의 분석 결과는 다음과 같다 :
Figure kpo00318
: 3300,1690,1620,1540,1410,1330,1050,850,770,740,690
원소분석 : C20H29NvO5(COOH)2H2O
계산치(％) : C; 50.09, H; 6.31, N; 13.28
실측치(％) : C; 50.37, H; 6.25, N; 12.79
[실시예 133]
1,3-디메틸-6-{2-[N-(1-메틸에틸)-3-(4-니트로페닐)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 183)의 제조 :
Figure kpo00319
(1) N-(1-메틸에틸)-3-(4-니트로페닐)프로필아민의 제조 :
3-(4-니트로페닐)프로필-P-톨루엔설포네이트(1g) 및 5ml의 이소프로필아민을 15ml의 디옥산 중에 용해시킨 다음, 용액을 환류가열하면서 4시간 동안 교반했다. 이 용액에 100ml의 물과 100ml의 클로로포름을 첨가하고 추출이 일어나도록 혼합물을 완전히 혼합했다. 클로로포름 분획물을 취하여 수세하고 무수황산나트륨으로 탈수시켰다. 용매를 진공하에 제거하여 0.61g의 오일상 N-(1-메틸에틸)-3-(4-니트로페닐)프로필아민을 수득했다.
수득된 아민 유도체의 분석 결과는 다음과 같다.
NMR(CDCl3),δppm : 1.2(8d,6H), 2.0(s,2H), 2.9-3.3(m,5H), 7.28(d,2H), 8.09(d,2H).
(2) 1,3-디메틸-6-{2-[N-(1-메틸에틸)-3-(4-니트로페닐)프로필아미노]에틸아미노}-2,4-(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 183)의 제조 :
N-(1-메틱에틸)-3-(4-니트로페닐)프로필아민(0.6g), 0.5g의 6-(1-(아지리디닐)-1,3-디메틸-2,4-(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 6) 및 50mg의 P-톨루엔 설폰산 모노히드레이트릉 30ml의 아세토니트릴 중에 용해시킨 다음, 용매를 진공하에 제거했다. 수득된 오일을 80℃에서 3시간 동안 반응시킨 다음, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=40 : 1(v/v)로 정제시켜 1.0g의 1,3-디메틸-6-{2-[N-(2-메틸에틸)-3-(4-니트로페닐)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온을 수득했다.
수득된 피리미딘디온 유도체의 분석 결과는 다음과 같다 :
NMR(CDCl3),δppm : 1.45(d,6H), 2.0(m,2H), 3.29(s,3H), 3.40(s,3H), 2.5-3.1(m,7H), 3.8-4.1(m,4H), 4.8(s,1H), 5.5(m,1H), 7.31(d,2H), 8.00(d,2H).
이 피리미딘디온 유도체(0.95g)을 통상의 방법으로 옥살산/메탄올 용액으로 처리하여 0.88g의 결정성 1,3-디메틸-6-{2-[N-(1-메틸에틸)-3-(4-니트로페닐)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 186)을 수득했다.
수득된 화합물 186의 분석 결과는 다음과 같다 :
Figure kpo00320
: 3250,2600,1700,1640,1590,1510,1330,1220,760,750,700
원소분석 : C20H29N5O4.15(COOH)20.5H2O
계산치(％) : C; 50.45, H; 6.08, N; 12.79
실측치(％) : C50.25, H; 5.81, N; 12.52
[실시예 134]
1,3-디메틸-6-{2-[N-(2-히드록시-1-메틸에틸)-3-(4-니트로페닐)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드(화합물 187)의 제조 :
Figure kpo00321
(1) N-(2-히드록시-1-메틸에틸)-3-(4-니트로페닐)프로피온 아미드의 제조 :
3-(4-니트로페닐)프로피온산(5g)을 40ml의 염화티오닐 중에 현탁시킨 다음, 현탁액을 환류가열하면서 2시간동안 교반시켜서 얻음 오일을 15ml의 클로로포름중에 용해시켰다.
별도로, 3.8g의 2-아미노-1-프로판올 및 3.5g의 탄산칼륨을 35ml의 물에 용해시키고 수득된 용액을 9℃이하로 냉각시킨 후 앞에서 제도한 클로로포름 용액을 적가했다. 혼합물을 5℃에서 1시간 교반시켰다. 형성된 결정을 여과 수집하고 수세했다. 이어서, 결정을 에틸아세테이트/클로로포름(1 : 1,v/v)을 사용하여 재결정화 시켜서 3.46g의 결정성 N-(2-히드록시-1-메틸에틸)-3-(4-니트로페닐)프로피온 아미드를 수득했다.
수득된 아민 유도체의 분석 결과는 다음과 같다 :
융점 : 174℃
(2) N-(2- : 히드록시-1-메틸에틸)-3-(4-니트로페닐)프로필아민의 제조 :
상기 방법(1)에 의해 수득된 N-(2-히드록시-1-메틸에틸)-3-(4-니트로페닐)프로피온아미드(3.4g) 및 붕수소화 나트륨(2.1g)을 32ml의 THF중에 현탁시켰다. 이 혼합물에 THF(32ml)중의 아세트산 용액(3.3g)을 적가했다. 혼합물을 환류가열하에 10시간동안 교반했다. 반응혼합물을 5℃이하로 냉각시켜 20ml의 메탄올을 첨가하고, 30분간 교반시킨 다음 건조 농축시켰다. 수득된 잔류물에 50ml의 IN HCl 및 50ml의 클로로포름을 첨가하고 혼합물을 격렬히 교반했다. 혼합물을 추출분리를 위해 정치시킨 다음 분류 시켰다. 수층 분획물을 수산화나트륨으로 알카리성으로 만들고 클로로포름으로 추출했다. 클로로포름 분획물을 수세하고 무수황산나트륨으로 탈수시킨 다음, 건조 농축시켜서 2.96g의 오일상 화합물인 N-(2-히드록시-메틸에틸)-3-(4-(니트로페닐)프로필아민을 수득했다. 이것을 추가 정제없이 다음 반응에 사용했다.
(3) 1,3-디메틸-6-{2-[N-(3-히드록시-1-메틸에틸)-3-(4-니트로페닐)프로필아미노]에틸아미
노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로 클로로라이드(화합물 187)의 제조 :
상기 방법(2)에 의해 수득된 N-(2-히드록시-1-메틸에틸)-3-(4-니트로페닐)프로필아민(2.2g), 1.6g의 6-(1-아지리디닐)-1,3-디메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 6) 및 0.1g의 P-톨루엔 설폰산 모노히드레이트를 100ml의 아세토니트릴중에 용해시킨 다음 용매를 진공하에 제거했다.
수득된 오일을 80℃에서 3시간 동안 반응시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=40:1(v/v)로 정제시켜서 3.0g의 1,3-디메틸-6-{2-[N-(2-히드록시-1-메틸에틸)-3-(4
-니트로페닐)프로필 아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온을 수득했다.
수득된 피리미딘디온 유도체의 분석 결과는 다음과 같다.
NMR(CDCl3),δppm : 1.04(d,3H), 1.9(m,2H), 2.5-3.0(m,3H), 3.28(s,3H), 3.40(s,3H), 4.13(m,2H), 4.69(s,1H), 6.47(m,1H), 7.29(d,2H), 8.06(d,2H).
이 피리미딘디온 유도체(2.95g)을 통상의 방법으로 HCl/메탄올 용액으로 처리하여 3.02g의 결정성 1,3-디메틸-6-{2-[N-(2-히드록시-1-메틸에틸)-3-(4-니트로페닐)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로 클로라이드(화합물 187)을 수득했다.
수득된 화합물 187의 분석 결과는 다음과 같다.
융점 : 154-155℃
Figure kpo00322
: 3250,2900,1690,1600,1550,1340,1240,1060,840,760,700
[실시예 135]
1,3-디메틸-6-[4-(3-메틸-4-니트로벤질)피페라진-1-일]-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로 클로라이드(화합물 188)의 제조 :
Figure kpo00323
(1) 3-메틸-4-니트로벤질 클로라이드의 제조
3-메틸-4-니트로벤질 알코올(2g)과 0.2ml의 DMF를 2ml의 톨루엔 중에 용해시켰다. 이 용액에 1ml의 티오닐 클로라이드를 첨가하고 3시간 동안 환류가열하에 교반했다. 반응혼합물을 농축하여 2.2g의 오일상, 3-메틸-4-니트로벤질 클로라이드를 수득했다. 이 화합물을 부가의 정제없이 다음의 반응에 사용했다.
(2) 1,3-디메틸-6-[4-(3-메틸-4-니트로벤질)-피페라진-1-일]-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 클로라이드(화합물 188)의 제조
(1)에서 수득한 3-메틸-4-니트로벤질 클로라이드(2.2g), 1,3-디메틸-6-(피페라진-1-일)-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 2) 2.2g과 트리에틸아민 4.1ml를 40ml의 이소프로판올 중에 용해시킨 후, 2.5시간 동안 환류가열하에 교반했다. 반응이후, 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 50ml의 클로로포름 중에 용해시켰다. 클로로포름 용액을 수세하고 무수황산나트륨으로 탈수시킨다음 용매를 진공하에 제거했다. 이렇게 해서 결정성 1,3-디메틸-6-[4-(3-메틸-4-니트로로벤질)피페라진-1-일]-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 2.76g을 수득했다.
수득된 피리미딘디온 유도체의 분석 결과는 다음과 같다 :
융점 : 162-164℃
NMR(CDCl3),δPPM : 2.5-3.3(m,8H), 2.61(s,3H), 3.26(s,3H), 3.61(br,2H), 5.15(s,1H), 7.35(m,2H), 7.87(d,1H)
상기 피리미딘디온 유도체(2.4g)을 통상으로 방법으로 염산/메탄올 용액으로 처리하여 2.34g의 결정성 1,3-디메틸-6-[4-(3-메틸-4-니트로벤질)피페라진-1-일]-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드(화합물 188) 2.34g을 수득했다.
수득된 화합물 188의 분석 결과는 다음과 같다 :
Figure kpo00324
: 3360,2540,1690,1640,1520,1440,1340,1200,980,840,760,700
원소분석 : C18H23N5O4HClH2O
계산치(％) : C; 50.52, H; 6.12, N; 16.36, Cl; 8.28
실측치(％) : C; 50.87, H; 6.64, N; 16.44, Cl; 7.68
[실시예 136]
1,3-디메틸-6-[N-(2-히드록시에틸)-3-(4-벤조일-2-니트로페녹시)프로필아미노}에틸아미노]-2,4-(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 189)의 제조 :
Figure kpo00325
(1) 1,3-디메틸-6-{2-(2-히드록시에틸아미노)에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온의 제조. :
6-(1-아지리디닐)-1,3-디메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 6)(0.81g), 에탄올아민 1ml와 P-톨루엔설폰산 모노히드레이트 50mg을 200ml의 아세토니트릴중에 용해시킨 후, 용매를 진공하에 제거했다. 수득된 오일을 3시간동안 90℃에서 반응시켰다. 반응혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 에탄올을 첨가하여 용해시켰다. 에테르를 이 용액에 첨가하여 결정화시켰다. 형성된 결정을 여과 수집하고 에탄올/에테르 혼합 용매를 사용하여 재결정화시켜서 결정성 1,3-디메틸-6-{2-(2-히드록시에틸아미노)에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 1.02g을 수득했다.
피리미딘디온 유도체 결정의 분석 결과는 다음과 같다 :
융점 : 146-148℃
(2) 4-(3-브로모프로필옥시)-3-니트로벤조페논의 제조.
4-히드록시-3-니트로벤조페논(2.5g)과 7.1g의 탄산 칼륨을 15ml의 메틸에틸 케톤중에 현탁시켰다. 현탁액을 30분동안 환류 가열하에 교반시키고, 1,3-디브로모 프로판을 첨가한 후 6시간동안 환류가열하였다. 반응혼합물을 실온으로 냉각시키고 불용성 물질은 여과제거 하였다. 여과물을 농축시키고 침전물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트=3 : 1(v/v)처리하여 정제하였다. 이렇게 해서 2.08g의 오일상 4-(3-브로모 프로필옥시)-3-니트로벤조페논을 수득하였다.
NMR(CDCl3),δppm : 2.40(m,2H), 3.66(t,2H), 4.39(t,2H), 7.13-8.34(m,8H)
(3) 1,3-디메틸-6-{2-[N-(2-하이드록시에틸)-3-(4-벤조일-2-니트로페녹시)프로필아미토]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 189)의 제조.
상기 (1)에서 수득한 1,3-디메틸-6-{2-(2-히드록시에틸 아미노)에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 0.67g, 상기(2)에서 수득한 4-(3-브로모프로필옥시)-3-니트로벤조페논 1.0g, 트리에틸아민 1.5ml 및 DMF 3ml의 혼합물을 1시간동안 100℃에서 가열하면서 교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고 50ml의 클로로포름을 첨가하여 수세한 후 무수황산나트륨으로 탈수시켰다. 용매를 제거하고 잔류물을 에탄올/에테르 혼합 용매를 사용하여 결정화 시켜서 0.59g의 결정성 1,3-디메틸-6-{2-[N-(2-히드록시에틸)-3-(4-벤조일-2-니트로페녹시)프로필 아미노에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온을 수득하였다.
수득된 피리미딘디온 유도체의 분석 결과는 다음과 같다 :
융점 : 180-181℃
NMR(CDCl3/DMSO-d6=1/1,v/v),δppm : 2.0(m,2H), 2.6-3.1(m,8H), 3.21(s,3H), 3.34(s,3H), 3.67(t,2H), 4.39(t,2H), 4.58(s,1H), 6.25(br,1H), 7.31(d,1H), 7.5-8.1(m,6H), 8.26(d,1H)
이 피리미딘디온 유도체(0.55g)을 통상의 방법을 이용하여 옥살산/메탄올 용액으로 처리하여, 0.62g의 결정성 1,3-디메틸-6-{2-[N-(2-히드록시에틸)-3-(4-벤조일-2-니트로페녹시)프로필아미노]에틸아미노]-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥사렐이트(화합물 189)을 수득하였다.
수득된 화합물 189의 분석 결과는 다음과 같다 :
융점 : 144-147℃(분해)
Figure kpo00326
: 3300,2590,1720,1680,1630,1530,1340,1280,1070,780,710
원소분석 : C26H31N5O7(COOH)20.5H2O
계산치(％) : C; 53.84, H; 5.49, N; 11.21
실측치(％) : C; 53.88, H; 5.26, N; 11.27
[실시예 137]
1,3-디메틸-6-{2-[N-(2-히드록시에틸)-3-(3-메톡시-4-니트로페닐)-프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 190)의 제조 :
Figure kpo00327
(1) 3-(3-메톡시-4-니트로페닐)프로피온산의 제조.
3-메톡시-4-니트로 신남산(6.2g)과 히드록시아민 설페이트 12.3g을 250ml의 물중에 용해시켰다. 이 용액에 7.1g의 수산화 나트륨을 첨가하고, pH 9를 유지하면서 선택적으로 물 27ml중의 수산화나트륨(18g) 용액과 히드록시아민-o-설폰산 19.2g을 소량씩 교대로 첨가했다. 혼합물을 6시간 동안 5℃에서 교반한 후, 불용성 물질은 여과 제거 했다. 여과 침전물을 얼음 상에서 냉각시키고 6N 황산을 첨가하여 pH를 2로 조정했다. 형성된 결정을 여과 수집하고 수세한 후 건조시켜서 결정성 3-(3-메톡시-4-니트로페닐)프로피온산 1.27g을 수득했다.
수득된 프로피온산 유도체 결정의 분석 결과는 다음과 같다 :
융점 : 137-139℃
(2) N-(2-히드록시에틸)-3-(3-메톡시-4-니트로페닐)프로판 아미드의 제조.
상기 (1)에서 수득한 3-(3-메톡시-4-니트로페닐)프로피온산(1.2g)을 티오닐 클로라이드 20ml중에 현탁시켰다. 현탁액을 환류가열하에 2시간동안 교반시킨 후 용매를 제거했다. 잔류물을 3ml의 클로로포름중에 용해시켰다.
별도로, 0.51g의 에탄올아민과 0.78g의 탄산칼륨을 8ml의 물에 용해시키고 생성된 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 앞에서 제조한 클로로포름 용액을 적가했다. 이 혼합물을 0℃를 유지하면서 1시간동안 격렬하게 교반했다. 생성된 결정을 여과 수집하고, 수세하고 건조시켰다. 이어서, 이 결정을 에틸 아세테이트 용액을 사용하여 재결정화하여 결정성 N-(2-히드록시에틸)-3-(3-메톡시-4-니트로페닐)프로판아미드 1.14g을 수득했다.
수득된 아미드 결정의 분석 결과는 다음과 같다 :
융점 : 155℃(분해)
(3) N-(2-히드록시에틸)-3-(3-메톡시-4-니트로페닐)프로필아민의 제조.
붕수소화나트륨(0.78g)을 12ml의 THF중에 현탁시켰다. 이 현탁액에 상기 (2)에서 수득한 1.1g의 N-(2-히드록시에틸)-3-(3-메톡시-4-니트로페닐)프로판 아미드을 첨가하고 1.2ml의 아세트산을 소량씩 첨가했다. 이 혼합물을 버블이 더 이상 형성되지 않을 때까지 교반하고 10시간 동안 가열하에 교반했다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고 10ml의 메탄올을 소량씩 첨가했다.
용매를 진공 중에서 제거했다. 잔류물에 20ml의 클로로포름을 첨가한 후 IN-HCl 용액으로 추출했다. 추출된 산성 수상을 얼음상에서 수산화나트륨을 첨가하여 알카리성화 시키고 클로로포름으로 추출했다. 클로로포름층 분획물을 염화나트륨 포화용액으로 세척하고 무수황산 나트륨으로 탈수 시킨 후, 클로로포름을 제거하여 0.72g의 오일상 화합물, N-(2-히드록시에틸)-3-(3-메톡시-4-니트로페닐)프로필아민을 수득하였다. 이 화합물은 부가의 정제없이 다음 반응에 사용했다.
(4) 1,3-디메틸-6-{2-[N-(2-히드록시에틸)-3-(3-메톡시-4-니트로페닐)프리필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 190)의 제조.
6-(1-아지리디닐9-1,3-디메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 6)(0.45g), 0.7g의 N-(2-히드록시에틸)-3-(3-메톡시-4-니트로페닐)프로필아민과 50mg의 p-톨루엔 설폰산 모노히드레이트를 25ml의 아세토니트릴중에 용해시킨 후, 용매는 진공중에서 제거했다. 생성된 오일을 3시간동안 80℃에서 반응시키고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=40/1, v/v)로 처리하여 정제했다. 이렇게 해서 0.38g의 오일상 1,3-디메틸-6-{2-[N-(2-히드록시에틸)-3-(3-메톡시-4-니트로페닐)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온을 수득했다.
피리미딘디온 유도체의 분석 결과는 다음과 같다 :
NMR(CDCl3),δppm : 1.9(m,2H), 2.4-3.8(m,12H), 3.20(s,3H), 3.33(s,3H), 3.83(s,3H), 4.63(s,1H), 6.11(m,1H), 6.75(m,2H), 7.26(m,1H)
이 피리미딘디온 유도체(0.33g)을 통상의 방법으로 옥살산/메틸올 용액을 사용하여 처리해서 0.22g의 비정질 분말, 1,3-디메틸-6-{2-[N-(2-히드록시에틸)-3-(3-메톡시-4-니트로페닐)프로필아미노]에틸아미노-2,4(1H,3H)-피리미딘 옥살레이트(화합물 190)을 수득했다.
수득된 화합물(190)의 분석 결과는 다음과 같다 :
Figure kpo00328
: 3300,2550,1690,1640,1540,1350,1280,760,700
원소분석 : C20H29N5O62(COOH)22H2O
계산치(％) : C; 44.24, H; 5.72, N; 10.75
실측치(％) : C; 43.93, H; 5.85, N; 11.10
[실시예 138]
1,3-디메틸-6-{2-디에틸아미노에틸)-3-(4-니트로페닐)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(화합물 191)의 제조 .
Figure kpo00329
1.4g의 1,3-디메틸-6-{2-[3-(4-니트로페닐)프로필아미노]에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드(화합물 e)를 5ml의 물로 용해시킨 후, K2CO3를 첨가하여 이 용액을 알칼리성화 시켰다.
이 용액을 클로로포름을 사용하여 추출하고, 추출된 층들을 혼합하여 진공하에 농축시킨 후, 1.0g의 2-디에틸아미노 에틸클로라이드, 3ml의 트리에틸아민과 20ml의 이소프로판올을 첨가하였다.
반응 혼합물을 10시간 동안 환료시키고 용매를 진공하에 제거한 후, 생성된 잔류물을 직접 실리카겔 크로마토그래피(용출액 : CHCl3/CH3OH=20/1,v/v)로 정제하여 0.6g의 1,3-디메틸-6-{2-[N-디에틸아미노)에틸-3-(4-니트로페닐)프로필아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온을 수득하였다.
이어서, 0.6g의 피리미딘디온 유도체를 당해 기술분야에 공지된 방법을 이용하여 옥살산/메탄올 용액으로 처리하여 담황색 결정상의 0.52g의 1,3-디메틸-6-{2-[N-(2-디에틸아미노)-에틸-3-(4-니트로페닐)프로필아미노)에틸아미노}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 191)을 수득했다.
수득된 결정상 화합물 191의 분석 결과는 다음과 같다 :
융점 : 197-199℃
Figure kpo00330
: 3000,2950,1720,1700,1600,1340,852,700

Claims (17)

  1. 하기 일반식(1)의 피리미딘디온 유도체 및 그것의 약학적 허용산부가염 :
    Figure kpo00331
    상기식에서, A는 -(CH2)m-, B-(CH2)k-, -D-(CH2)l-
    Figure kpo00332
    또는,
    Figure kpo00333
    이며, 여기에서 B는 산소 또는 황원자,
    Figure kpo00334
    ,
    Figure kpo00335
    또는
    Figure kpo00336
    이고, D는
    Figure kpo00337
    이고,
    Figure kpo00338
    또는
    Figure kpo00339
    이고; R1과 R2는 각각 수소원자, 저급 알킬옥시 카르보닐기, 불포화 저급 알킬기 또는 알킬기이며, (상기 알킬기의 수소원자중 하나는 히드록시기; 저급 모노 알킬 아미노기; 저급 디알킬 아미노기; 저급 알킬옥시; 저급 알카노일 옥시기; 벤조일옥시기; 할로겐원자 또는 알킬옥시기에 의해 치환된 벤조일옥시기; 페닐일옥시기; 페닐기; 할로겐원자 또는 저급 알킬옥시기에 의해 치환된 페닐기; 및 저급 알킬옥시카르보닐기로 구성된 군으로부터 선택된 치환기로 치환 가능하다), 또는 R1과 R2가 결합하여 알킬렌 사슬을 형성함으로써 헤테로 시클릭 구조를 이룰 수도 있으며 : R3과 R4는 각각 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내며; X1과 X2는 각각 수소원자, -CO-R6, 할로겐원자, 저급 알킬기, 할로겐-치환 저급 알킬기, 히드록시기, 저급 알킬옥시기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬옥시카르보닐기, 카르복시기, 시아노기, 아미노기, 저급 알카노일 옥식, 저급 알카오닐 아미노기, 저급 알킬설폰아미도기, 저급 모노- 또는 디-알킬 아미노기, 페닐-치환 저급 알킬 아미노기 또는 불포화 저급 알킬 옥시기이며; X3는 수소원자, 니트로기, 메틸기 또는 시아노기를 나타내며; R5는 수소원자, 저급 알카노일기, 저급 알킬 설포닐 또는 저급 알킬기를 나타내며, 또는 R1과 R5가 결합되어 알킬렌 사슬을 형성함으로써 헤테로 시클릭 구조를 이룰 수도 있으며; R6는 저급 알킬기, 시클로 알킬기, 페닐기(여기에서, 페닐기는 할로겐원자, 저급 알킬기, 히드록시기 및 저급 알킬옥시기로 구성된 군으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 기로 치환 가능하다) 또는 헤테로 시클릭 고리를 나타내며 : n은 정수 2 또는 3을 나타내며 : m은 정수 0,1,2,3 또는 4를 나타내며; k은 정수 2,3 또는 4를 나타내며; ℓ은 정수 0,1,2,3 또는 4를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 일반식(2)은 피리미딘디온 유도체 및 그것의 약학적 허용산부가염 :
    Figure kpo00340
    상기식에서, R1"과 R2"는 각각 수소원자, 저급 알킬옥시 카르보닐, 불포화 저급 알킬 또는 저급 알킬기(상기 알킬기의 수소원자중 하나는 히드록시, 저급 모노알킬 아미노, 저급 디알킬 아미노, 저급 알킬옥시, 저급 알카노일옥시 및 벤조일옥시기; 할로겐원자 또는 저급 알킬옥시기에 의해 치환된 벤조일 옥시기; 페닐기; 할로겐; 원자 또는 저급 알킬옥시기에 의해 치환된 페닐기; 및 저급 알킬옥시카르보닐기로 구성된 군에서 선택된 치환기로 치환 가능하다)이거나, R1＂과 R2가 결합되어 알킬렌 사슬을 형성함으로써 헤테로 시클릭 구조를 이룰 수도 있으며; R3와 R4는 각각 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타내며; X1과 X2는 각각 수소원자, -CO-R6, 할로겐원자, 저급 알킬, 할로겐-치환 저급 알킬, 히드록시, 저급 알킬옥시, 저급 알킬티오, 저급 알킬옥시 카르보닐, 카르복실, 시아노, 아미노, 저급 알카노일옥시, 저급 알카노일 아미노, 저급 알킬설폰 아미도, 저급 모노 또는 디-알킬 아미노, 페닐-치환 저급 알킬아미노 또는 불포화 저급 알킬옥시기이며; X3는 수소원자, 니트로, 메틸 또는 시아노기를 나타내며; R6는 저급 알킬, 시클로 알킬, 페닐기(상기 페닐기는 할로겐원자, 저급 알킬기, 히드록시기 및 저급 알킬옥시기로 구성된 군으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 치환가능하다) 또는 헤테로 시클릭 고리를 나타내며; n은 정수 2 또는 3을 나타내며; k는 정수 2,3 또는 4을 나타낸다.
  3. 제1항에 있어서, 하기 일반식(3)의 피리미딘디온 유도체 및 그것의 약학적 허용산부가염 :
    Figure kpo00341
    상기식에서, A'는 -(CH2)m-, -B'-(CH2)k-, 또는,
    Figure kpo00342
    이며, 여기에서 B'는 산소원자, 황원자 또는
    Figure kpo00343
    이며; R1＂과 R2는 각각 수소원자 저급 알킬옥시 카르보닐, 불포화 저급 알킬 또는 저급 알킬기(상기 알킬기의 수소원자중 하나는 히드록시, 저급 모노 알킬 아미노, 저급 디알킬 아미노, 저급 알킬옥시, 저급 알카노일 옥시 및 벤조일옥시기; 할로겐원자 또는 저급 알킬옥시기에 의해 치환된 벤조일옥시기; 페닐기; 할로겐원자 또는 저급 알킬옥시기에 의해 치환된 페닐기; 및 저급 알킬옥시카르보닐기로 구성된 군에서 선택된 치환기로 치환가능하다)이거나, R1＂과 R2가 결합되어 알킬렌 사슬을 형성함으로써 헤테로 시클릭 구조를 이룰 수도 있으며; R3과 R4는 각각 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타내며; X1과 X2는 각각 수소원자, -CO-R6-, 할로겐원자, 저급 알킬, 할로겐-치환 저급 알킬, 히드록시, 저급 알킬옥시, 저급 알킬티오, 저급 알킬옥시, 카르보닐, 카르복실, 시아노, 아미노, 저급 알카노일 옥시, 저급 알카노일 아미노, 저급 알킬설폰아미도, 저급 모노- 또는 디-알킬 아미노, 페닐-치환 저급 알킬아미노 또는 불포화 저급 알킬 옥시기이며; X3는 수소원자, 니트로, 메틸 또는 시아노기를 나타내며; R5'는 수소원자, 저급 알카노일, 저급 알킬설포닐 또는 저급 알킬기를 나타내며; R6는 저급 알킬, 시클로 알킬, 페닐기(상기 페닐기는 할로겐원자, 저급 알킬기, 히드록시기 및 저급 알킬옥시기로 구성된 군으로부터 선택된 하나 또는 두개의 치환기로 치환가능하다)또는 헤테로 시클릭 고리를 나타내며; n은 정수 2 또는 3을 나타내며; m은 정수 0,1,2,3 또는 4를 나타낸다.
    R1과 R2는 각각 수소원자 저급 알킬옥시 카르보닐, 불포화 저급 알킬 또는 저급 알킬기(상기 알킬기의 수소원자중 하나는 히드록시, 저급 모노 알킬 아미노, 저급 디알킬 아미노, 저급 알킬옥시, 저급 알카노일 옥시 및 벤조일옥시기; 할로겐원자 또는 저급 알킬옥시기에 의해 치환된 벤조일옥시기; 페닐기; 할로겐원자 또는 저급 알킬옥시기에 의해 치환된 페닐기; 및 저급 알킬옥시카르보닐기로 구성된 군에서 선택된 치환기로 치환가능하다)이거나, R1＂과 R2가 결합되어 알킬렌 사슬을 형성함으로써 헤테로 시클릭 구조를 이룰 수도 있으며 : R3과 R4는 각각 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타내며: X1과 X2는 각각 수소원자, -CO-R6, 할로겐원자, 저급 알킬, 할로겐-치환 저급 알킬, 히드록시, 저급 알킬옥시, 저급 알킬티오, 저급 알킬옥시, 카르보닐, 카르복실, 시아노, 아미노, 저급 알카노일 옥시, 저급 알카노일 아미노, 저급 알킬설폰아미도, 저급 모노- 또는 디-알킬 아미노, 페닐-치환 저급 알킬아미노 또는 불포화 저급 알킬 옥시기이며 : X3는 수소원자, 니트로, 메틸 또는 시아노기를 나타내며 : R5는 수소원자, 저급 알카노일, 저급 알킬설포닐 또는 저급 알킬기를 나타내며 : R6는 저급 알킬, 시클로 알킬, 페닐기(상기 페닐기는 할로겐원자, 저급 알킬기, 히드록시기 및 저급 알킬옥시기로 구성된 군으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 치환가능하다) 또는 헤테로 시클릭 고리를 나타내며 : n은 정수 2 또는 3를 나타내며: m은 정수 0,1,2,3, 또는 4을 나타낸다.
  4. 제1항에 있어서, 하기 일반식(4)에 피리미딘디온 유도체 및 그것의 약학적 허용산부가염 :
    Figure kpo00344
    상기식에서, A＂는 -B＂(CH2)K- 또는
    Figure kpo00345
    이며, 여기에서 B＂는 산소원자, 황원자 또는
    Figure kpo00346
    이고; R1과 R2는 각각 수소원자, 저급 알킬옥시 카르보닐, 불포화 저급 알킬 또는 저급 알킬기(상기 알킬기의 수소원자중 하나는 히드록시기, 저급 모노알킬 아미노, 저급 디알킬 아미노, 저급 알킬옥시, 저급 알카노일 옥시 및 벤조일 옥시기; 할로겐원자 또는 알킬 옥시기에 의해 치환된 벤조일 옥시기; 페닐기 할로겐원자 또는 저급 알킬옥시기에 의해 치환된 페닐기; 및 저급 알킬옥시카르보닐기로 이루어진 군에서 선택된 치환기로 치환가능하다)이거나, R1과 R2가 결합되어 알킬렌 사슬을 형성함으로써 에테로 시클릭 구조를 이룰 수도 있으며; R3과 R4는 각각 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타내며; X1과 X2는 각각 수소원자, -CO-R6, 할로겐원자, 저급 알킬, 할로겐-치환 저급 알킬, 히드록시, 저급 알킬옥시, 저급 알킬티오, 저급 알킬옥시 카르보닐, 카르복실, 시아노, 아미노, 저급 알카노일옥시, 저급 알카노일 아미노,저급 알킬설폰 아미도, 저급 모노- 또는 디-알킬 아미노, 페닐-치환 저급 알킬아미노 또는 불포화 저급 알킬옥시기이며; X3는 수소원자, 니트로, 메틸 또는 시아노기를 나타내며; R5는 수소원자, 저급 알카노일, 저급 알킬설포닐 또는 저급 알킬기를 나타내며, 또는 R1과 R5가 결합되어 알킬렌 사슬을 형성함으로써 헤테로 시클릭 구조를 이룰 수도 있으며; R6는 저급 알킬, 시클로 알킬, 페닐기(상기 페닐기는 할로겐원자, 저급 알킬기, 히드록시기 및 저급 알킬옥시기로 구성된 군으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 치환가능하다) 또는 헤테로 시클릭 고리를 나타내며; n은 정수 2 또는 3을 나타내며; k는 정수 2,3 또는 4를 나타낸다.
  5. 제1항에 있어서, 하기 일반식(5)의 피리미딘디온 유도체 및 그것의 약학적 허용산부가염 :
    Figure kpo00347
    상기식에서, A는 -(CH2)m-, -B-(CH2)k-, -D-(CH2)ℓ-,
    Figure kpo00348
    또는
    Figure kpo00349
    이며, 여기에서 B는 산소원자, 황원자 n
    Figure kpo00350
    ,
    Figure kpo00351
    또는
    Figure kpo00352
    이고; D는
    Figure kpo00353
    이고
    Figure kpo00354
    또는
    Figure kpo00355
    이고; R1은 수소원자, 저급 알킬옥시 카르보닐, 불포화 저급 알킬 또는 저급 알킬리(상기 알킬기의 수소원자중 하나는 히드록시기, 저급 모노알킬아미노, 저급 디알킬아미노, 저급 알킬옥시기, 저급 알카노일 옥시 및 벤조일 옥시기; 할로겐원자 또는 저급 알킬옥시기에 의해 치환된 벤조일 옥시기; 페닐기; 할로겐원자 또는 저급 알킬옥시기에 의해 치환된 페닐기; 및 저급 알킬옥시카르보닐기로 이루어진 군중에서 선택된 치환기로 치환가능하다)이며 : R3과 R4는 각각 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타내며; X1과 X2는 각각 수소원자, -CO-R6, 할로겐원자, 저급 알킬, 할로겐-치환 저급 알킬, 히드록시, 저급 알킬옥시, 저급 알킬티오, 저급 알킬옥시 카르보닐, 카르복실, 시아노, 아미노, 저급 알킬노일 옥시, 저급 알카노일 아미노, 저급 알킬설폰 아미도, 저급 모노- 또는 디-알킬 아미노, 페닐-치환 저급 알킬아미노 또는 불포화 저급 알킬옥시기이며; X3는 수소원자, 니트로, 메틸 또는 시아노기를 나타내며; R5는 수소원자, 니트로, 메틸, 또는 시아노기를 나타내며; R5는 수소원자, 저급 알카노일, 저급 알킬설포닐 또는 저급 알킬기를 나타내며, 또는 R1＂과 R5는 결합되어 알킬렌 사슬을 형성함으로써 헤테로 시클릭 구조를 이룰 수도 있으며; R6는 저급 알킬, 시클로 알킬, 페닐기(상기 페닐기는 할로겐원자, 저급 알킬기, 히드록시기 및 저급 알킬옥시기로 구성된 군으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 치환가능하다) 또는 헤테로 시클릭 고리를 나타내며; m는 정수 0,1,2,3, 또는 4를 나타내며; k는 2,3 또는 4를 나타내며; ℓ은 정수 0,1,2,3 또는 4를 나타낸다.
  6. 제1항에 있어서, 하기 일반식(6)의 피리미딘디온 유도체 및 그것의 약학적 허용산부가염 :
    Figure kpo00356
    상기식에서, R1＂과 R2는 각각 수소원자, 저급알킬옥시, 카르보닐, 불포화 저급 알킬 또는 저급 알킬기(상기 알킬기의 수소원자중 하나는 히드록시, 저급 모노 알킬 아미노, 저급 디알킬 아미노, 저급 알킬옥시, 저급 알카노일 옥시 밑 벤조일옥시기; 할로겐원자 또는 저급 알킬옥시기에 의해 치환된 벤조일옥시기; 페닐기; 할로겐원자 또는 저급알킬 옥시기에 의해 치환된 페닐기; 및 저급 알킬옥시 카르보닐기로 이루어진 군에서 선택된 치환기로 치환가능하다)이거나, R1＂과 R2가 결합되어 알킬렌 사슬을 형성함으로서 헤테로 시클릭 구조를 이룰 수도 있으며; R3와 R4는 각각 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타내며; X1과 X2는 각각 수소원자, -CO-R6, 할로겐원자, 저급 알킬, 할로겐-치환 저급 알킬, 히드록시, 저급 알킬옥시, 저급 알킬티오, 저급 알킬옥시 카르보닐, 카르복실, 시아노, 아미노, 저급 알카노일 옥시, 저급 알카노일 아미노, 저급 알킬설폰 아미도, 저급 모노- 또는 디-알킬 아미노, 페닐-치환 저급 알킬아미노 또는 불포화 저급 알킬옥시기이며; R6는 저급 알킬, 시클로 알킬, 페닐기(상기 페닐기는 할로겐원자, 저급 알킬기, 히드록시기 및 저급 알킬옥시기로 구성된 군으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 치환가능하다) 또는 헤테로 시클릭 고리를 나타내며, n은 정수 2 또는 3을 나타내며; m은 0,1,2,3, 또는 4를 나타낸다.
  7. 제1항에 있어서, 하기 일반식(7)의 피리미딘디온 유도체 및 그것의 약학적 허용산부가염 :
    Figure kpo00357
    상기식에서, A는 -(CH2)m-, -B-(CH2)ℓ-, D-(CH2)ℓ-,
    Figure kpo00358
    또는
    Figure kpo00359
    이며, 여기에서 B는 산소원자, 황원자,
    Figure kpo00360
    ,
    Figure kpo00361
    또는
    Figure kpo00362
    이고, D는
    Figure kpo00363
    이고,
    Figure kpo00364
    또는
    Figure kpo00365
    이고; R1과 R2는 각각 수소원자, 저급 알킬옥시 카르보닐, 불포화 저급 알킬 또는 저급 알킬기(상기 알킬기의 수소원자중 하나는 히드록시기, 저급 모노알킬아미노, 저급 디알킬 아미노, 저급 알킬옥시, 저급 알카노일 옥시 및 벤조일옥시기; 할로겐원자 또는 저급 알킬옥시기에 의해 치환된 벤조일옥시기; 페닐기; 할로겐원자 또는 저급 알킬 옥시기에 의해 치환된 페닐기; 및 저급 알킬옥시카르보닐기로 이루어진 군에서 선택된 치환기로 치환 가능하다)이며; R3와 R4는 각각 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타내며; X1과 X2는 각각 수소원자, -CO-R6, 할로겐원자, 저급 알킬, 할로겐-치환 저급 알킬, 히드록시, 저급 알킬옥시, 저급 알킬티오, 저급 알킬옥시 카르보닐, 카르복실, 시아노, 아미노, 저급 알카노일 옥시, 저급 알카노일 아미노, 저급 알킬설폰 아미노, 저급 모노- 또는 디-알킬아미노, 페닐-치환 저급 알킬아미노 또는 불포화 저급 알킬옥시이며; X3는 수소원자, 니트로, 메틸 또는 시아노기를 나타내며; R5는 수소원자, 저급 알카노일, 저급 알킬설포닐 또는 저급 알킬기를 나타내며, 또는 R1'과 R5가 결합되어 알킬렌 사슬을 형성함으로써 헤테로 시클릭 구조를 이룰 수도 있으며; R6는 저급 알킬, 시클로 알킬, 페닐기(상기 페닐기는 할로겐원자, 저급 알킬기, 히드록시기 및 저급 알킬옥시기로 구성된 군으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 치환 가능하다) 또는 헤테로 시클릭 고리를 나타내며; n은 정수 2 또는 3을 나타내며; m은 정수 0,1,2,3 또는 4를 나타내며; k는 정수 2,3 또는 4를 나타내며; ℓ는 정수 0,1,2,3 또는 4를 나타낸다.
  8. 제1항에 있어서, 하기 일반식(8)의 피리미딘디온 유도체 및 그것의 약학적 허용산부가염 :
    Figure kpo00366
    상기식에서, A'＂는 -(CH2)m-, -B＂-(CH2)k-, -D-(CH2)ℓ,
    Figure kpo00367
    또는
    Figure kpo00368
    이며, 여기에서 B'＂는 산소원자, 황원자,
    Figure kpo00369
    ,
    Figure kpo00370
    또는
    Figure kpo00371
    이고, D는
    Figure kpo00372
    이고,
    Figure kpo00373
    또는
    Figure kpo00374
    이고; R1'＂과 R2는 각각 수소원자, 저급 알킬옥시 카르보닐, 불포화 저급 알킬 또는 저급 알킬기(상기 알킬기의 수소원자중 하나는 히드록시, 저급 모노알킬 아미노, 저급 디알킬 아미노, 저급 알킬옥시 저급 알카노일 옥시 및, 벤조일옥시기; 할로겐원자 또는 저급 알킬옥시기에 의해 치환된 벤조일옥시기; 페닐기; 할로겐원자 또는 저급 알킬 옥시기에 의해 치환된 페닐기; 및 저급 알킬옥시 카르보닐기로 구성된 군에서 선택된 치환기로 치환가능하다)이며; R3와 R4는 각각 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타내며; X1과 X2는 각각 수소원자, -CO-R6, 할로겐원자, 저급 알킬, 할로겐-치환 저급 알킬, 히드록시기, 저급 알킬옥시, 저급 알킬티오, 저급 알킬옥시 카르보닐, 카르복실, 시아노, 아미노, 저급 알카노일옥시, 저급 알카노일 아미노, 저급 알킬설폰아미도, 저급 모노- 또는 디-알킬아미노, 페닐-치환 저급 알킬아미노 또는 불포화 저급 알킬옥시기이며; X3는 수소원자, 니트로, 메틸 또는 시아노기를 나타내며; R5는 수소원자, 저급 알카노일, 저급 알킬설포닐 또는 저급 알킬기를 나타내며; R6는 저급 알킬, 시클로 알킬, 페닐기(상기 페닐기는 할로겐원자, 저급 알킬기, 히드록시기 및 저급 알킬옥시기로 구성된 군으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 치환가능하다) 또는 헤테로 시클릭 고리를 나타내며; n은 정수 2 또는 3을 나타내며; m은 정수 0,1,2,3 또는 4를 나타내며; k는 정수 2,3 또는 4를 나타내며; ℓ은 정수 0,1,2,3 또는 4를 나타낸다.
  9. 하기 일반식(9)의 화합물을 탈수 축합제의 존재하에, 하기 일반식(10)의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는 제2항의 피리미딘디온 유도체의 제조 방법 :
    Figure kpo00375
    Figure kpo00376
    상기식에서, X1과 X2는 각각 수소원자, -CO-R6, 할로겐원자, 저급 알킬, 할로겐-치환 저급 알킬, 히드록시, 저급 알킬옥시, 저급 알킬티오, 저급 알킬옥시 카르보닐, 카르복실, 시아노, 아미노, 저급 알카노일 옥시, 저급 알카노일 아미노, 저급 알킬설폰 아미도, 저급 모노- 또는 디-알킬 아미노, 페닐-치환 저급 알킬아미노 또는 불포화 저급 알킬옥시기이며; R6는 저급 알킬, 시클로 알킬, 페닐기(상기 페닐기는 할로겐원자, 저급 알킬기, 히드록시 및 저급 알킬옥시기로 구성된 군으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 치환 가능하다) 또는 헤테로시클릭 고리를 나타내며; R1'＂는 R2는 각각 수소원자, 저급 알킬옥시 카르보닐, 불포화 저급 알킬 또는 저급 알킬기(상기 알킬기의 수소원자 중 하나는 히드록시, 저급 모노아킬 아미노, 저급 디알킬 아미노, 저급 알킬옥시, 저급 알카노일 옥시 및 벤조일 옥시기; 할로겐원자 또는 저급 알킬옥시기에 의해 치환된 벤조일 옥시기; 페닐기; 할로겐원자 또는 저급 알킬옥시기에 의해 치환된 페닐기; 및 저급 알킬옥시 카르보닐기로 이루어진 군중에서 선택된 치환기로 치환 가능하다)이거나, R1'＂과 R2가 연결되어 알킬렌사슬을 형성함으로써 헤테로 시클릭 구조를 이룰 수 있으며; R3과 R4는 각각 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타내며; X3수소원자, 니트로, 메틸 또는 시아노기를 나타내며; n은 정수 2 또는 3을 나타내며; k는 정수 2,3 또는 4를 나타낸다.
  10. 하기 일반식(11)의 화합물을 하기 일반식(12)의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는 제4항의 피리미딘디온 유도체의 제조방법 :
    Figure kpo00377
    Figure kpo00378
    상기식에서, X1과 X2는 각각 수소원자, -CO-R6, 할로겐원자, 저급 알킬, 할로겐-치환 저급 알킬, 히드록시, 저급 알킬옥시, 저급 알킬티오, 저급 알킬옥시 카르보닐, 카르복실, 시아노, 아미노, 저급 알카노일 옥시, 저급 알카노일 아미도, 저급 모노- 또는 디-알킬 아미노, 페닐-치환 저급알킬아미노 또는 불포화 저급 알킬옥시기이며; R6는 저급 알킬, 시클로 알킬, 페닐기(상기 페닐기는 할로겐 원자, 저급 알킬기, 히드록시기 및 저급 알킬옥시기로 구성된 군으로부터 선택된 하나 또는 두개의 치환기로 치환 가능하다) 또는 헤테로 시클릭 고리를 나타내며; Y2는 할로겐 원자는 나타내며; A＂는 -B＂(CH2)k-또는
    Figure kpo00379
    이며, 여기에서 B＂는 산소원자, 황원자 또는
    Figure kpo00380
    이고; R1과 R2는 각각 수소원자, 저급 알킬옥시 카르보닐, 불포화 저급알킬 또는 저급 알킬기(상기 알킬기의 수소원자중 하나는 히드록시기, 저급 모노알킬 아미노, 저급 디알킬 아미노, 저급 알킬옥시, 저급 알카노일옥시 및 벤조일 옥시기; 할로겐 원자 또는 저급 알킬 옥시기에 의해 치환된 벤조일 옥시기; 페닐기; 할로겐 원자 또는 저급알킬옥시기에 의해 치환된 페닐기; 및 저급 알킬옥시카르보닐기로 이루어진 군에서 선택된 치환기로 치환가능하다)이거나, R1과 R2가 결합되어 알킬렌 사슬을 형성함으로써 헤테로 시클릭 구조를 이룰 수도 있으며; R3과 R4는 각각 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타내며; X3는 수소원자, 니트로, 메틸 또는 시아노기를 나타내며; R5는 수소원자, 저급 알카노일, 저급알킬 설포닐 또는 저급 알킬기를 나타내며, 또는 R1과 R6과 결합되어 알킬렌 사슬을 형성함으로써 헤테로 시클릭 구조를 이룰 수도 있으며; n은 정수 2 또는 3을 나타내며; k는 정수 2,3 또는 4를 나타낸다.
  11. 하기 일반식(13)의 화합물을 하기 일반식(14)의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는 제3항의 피리미딘디온 유도체의 제조방법 :
    Figure kpo00381
    Figure kpo00382
    상기식에서, A'는 -(CH2)m-, B'-(CH2)k-, 또는
    Figure kpo00383
    이며, 여기에서 B'는 산소원자, 황원자,
    Figure kpo00384
    이고; X1과 X2는 각각 수소원자, -CO-R6, 할로겐원자, 저급알킬, 할로겐- 치환 적브알킬, 히드록시, 저급알킬옥시, 저급 알킬티오, 저급 알킬 옥시카르보닐, 카르복실, 시아노, 아미노, 저급 알카노일옥시, 적브 알카노일아미노, 저급 알킬설폰아미도, 저급 모노- 또는 디-알킬아미노, 페닐-치환 저급알킬아미노 또는 불포화 저급알킬옥시기이며; R5'는 수소원자, 적브 알카노일, 저급 알킬설포닐 또는 저급알킬기를 나타내며; R6는 저급알킬, 시클로알킬, 페닐기(상기 페닐기는 할로겐 원자, 저급 알킬기, 히드록시기 및 저급 알킬옥시기로 구성된 군으로부터 선택된 하나 또는 두개의 치환기로 치환 가능하다) 또는 헤테로시클릭 고리를 나타내며; Y1은 할로겐 원자 또는 상기 일반식(14)의 화합물의 반응시에 제거될 수 있는 치환기를 나타내며; m은 정수 0,1,2,3 또는 4를 나타내며; k는 정수 2,3 또는 4를 나타내며; R1＂과 R2각각 수소원자, 적브 알ㅋ리옥시카르보닐, 불포화 저급 알킬 또는 적브 알킬기(상기 알킬기의 수소원자중 하나는 히드록시,저급 모노알킬아미노, 저급 디알킬 아미노, 저급 알킬옥시, 저급 알카노일옥시 및 벤조일옥시기; 할로겐원자 또는 저급 알킬옥시기에 의해 치환된 벤조일옥시기; 페닐기; 할로겐 원자 또는 저급 알킬옥시기에 의해 치환된 페닐기; 및 저급알킬옥시카브노닐기로 구성된 군으로부터 선택된 치환기로 치환가능하다)이거나, R1＂과 R2가 결합되어 알킬렌 사슬을 형성함으로써 헤테로시클릭 구조를 이룰 수도 있으며; R3과 R4는 각각 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타내며; X3는 수소원자, 니트로, 메틸 또는 시아노기를 나타내며; n은 정수 2 또는 3을 나타낸다.
  12. 하기 일반식(15)의 화합물을 하기 일반식(16)의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는 제1항의 피리미딘디온 유도체의 제조방법 :
    Figure kpo00385
    Figure kpo00386
    상기식에서, A는 -(CH2)m-, B-(CH2)k-, -D-(CH2)ℓ-,
    Figure kpo00387
    또는,
    Figure kpo00388
    이며, 여기에서 B는 산소 또는 황원자,
    Figure kpo00389
    ,
    Figure kpo00390
    또는
    Figure kpo00391
    이고, D는
    Figure kpo00392
    이고,
    Figure kpo00393
    또는
    Figure kpo00394
    이고; R1과 R2는 각각 수소원자, 저급 알킬옥시 카르보닐기, 불포화 저급 알킬기 또는 저급 알킬기이며, (상기 알킬기의 수소원자중 하나는 히드록시기; 저급 모노 알킬 아미노기; 저급 디알킬 아미노기 저급 알킬옥시기: 저급 알카노일 옥시기 및 벤조일옥시기; 할로겐원자 또는 저급 알킬옥시기에 의해 치환된 벤조일옥시기; 페닐기; 할로겐원자 또는 저급 알킬옥시기에 의해 치환된 페닐기; 및 저급 알킬 옥시카르보닐기로 구성된 군으로부터 선택된 치환기로 치환 가능하다), 또는 R1과 R2과 결합하여 알킬렌 사슬을 형성함으로써 헤테로 시클릭 구조를 이룰 수도 있으며; X1과 X2는 각각 수소원자, -CO-R6, 할로겐원자, 저급 알킬기, 할로겐-치환 저급 알킬기, 히드록시기, 저급 알킬옥시기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬옥시카르보닐기, 카르복실기, 시아노기, 아미노기, 저급 알카노일 옥시기, 저급 알카노일 아미노기, 저급 알킬설폰아미노기, 저급 모노- 또는 디-알킬 아미노기, 페닐-치환 저급알킬 아미노기 또는 불포화 저급 알킬 옥시기이며; X3는 수소원자, 니트로기, 메틸기 또는 시아노기를 나타내며; R5는 수소원자, 저급알카노일기, 저급 알킬설포닐 또는 저급 알킬기를 나타내며, 또는 R1과 R5가 결합되어 알킬렌 사슬을 형성함으로써 헤테로 시클릭 구조를 이룰 수도 있으며; R6는 저급 알킬기, 시클로 알킬기, 페닐기(여기에서, 페닐기는 할로겐원자, 저급 알킬기, 히드록시기 및 저급 알킬옥시기로 구성된 군으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 치환가능하다) 또는 헤테로 시클릭 고리를 나타내며; n은 정수 2 또는 3을 나타내며; m은 정수 0,1,2,3 또는 4를 나타내며; k는 정수 2,3 또는 4를 나타내며; 1은 정수 0,1,2,3 또는 4를 나타낸다. R3와 R4는 각각 수소원자 또는 저급알킬기를 나타내며; Y3는 할로겐원자 또는 상기 일반식(15)의 화합물과의 반응시에 제거될 수 있는 치환기를 나타낸다.
  13. 하기 일반식(17)의 화합물과 하기 일반식(18)의 화합물을 반응시키는 것을 특징으로 하는 제5항의 피리미딘디온 유도체의 제조방법 :
    Figure kpo00395
    Figure kpo00396
    상기식에서, A는 -(CH2)m-, B-(CH2)k-, -D-(CH2)1-,
    Figure kpo00397
    또는,
    Figure kpo00398
    이며, 여기에서 B는 산소 또는 황원자,
    Figure kpo00399
    ,
    Figure kpo00400
    또는
    Figure kpo00401
    이고, D는
    Figure kpo00402
    이고,
    Figure kpo00403
    또는
    Figure kpo00404
    이고; R1'은 수소원자, 저급 알킬옥시 카르보닐기, 불포화 저급 알킬 또는 알킬기이며, (상기 알킬기의 수소원자중 하나는 히드록시기; 저급 모노 알킬 아미노; 저급 디알킬아미노, 저급 알킬옥시, 저급 알카노일옥시 및 벤조일옥시기; 할로겐원자 또는 저급 알킬옥시기에 의해 치환된 벤조일옥시기; 페닐기; 할로겐원자 또는 저급알킬옥시기에 의해 치환된 페닐기; 및 저급 알킬옥시카르보닐기로 구성된 군으로부터 선택된 치환기로 치환 가능하다)이며, X1과 X2는 각각 수소원자, -CO-R6, 할로겐원자, 저급 알킬기, 할로겐-치환 저급 알킬기, 히드록시기, 저급 알킬옥시기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬옥시카르보닐기, 카르복실기, 시아노기, 아미노기, 저급 알카노일 옥시기, 저급 알카노일 아미노기, 저급 알킬설폰아미노기, 저급 모노- 또는 디-알킬 아미노기, 페닐-치환 저급알킬 아미노기 또는 불포화 저급 알킬 옥시기이며; R5는 수소원자, 저급 알카노일, 저급 알킬설포닐 또는 저급 알킬기를 나타내며, 또는 R1'과 R5가 결합되어 알킬렌 사슬을 형성함으로써 헤테로시클릭 구조를 이룰 수도 있으며; R6는 저급알킬, 시클로알킬, 페닐기(상기 페닐기는 할로겐원자, 저급 알킬기, 히드록시기 및 저급 알킬옥시기로 구성된 군으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 치환가능하다) 또는 헤테로시클릭 고리를 나타내며; m은 정수 0,1,2,3 또는 4를 나타내며; k는 정수 2,3 또는 4를 나타내며; 1은 정수 0,1,2,3 또는 4를 나타낸다. R3와 R4는 각각 수소원자 또는 저급알킬기를 나타내며; X3는 수소원자, 니트로, 메틸 또는 시아노기를 나타낸다.
  14. 하기 일반식(17)의 화합물을 하기 일반식(19)의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는 제7항의 피리미딘디온 유도체의 제조방법 :
    Figure kpo00405
    Figure kpo00406
    상기식에서, A는 -(CH2)m-, B-(CH2)k-, -D-(CH2)1-,
    Figure kpo00407
    또는,
    Figure kpo00408
    이며, 여기에서 B는 산소 또는 황원자,
    Figure kpo00409
    ,
    Figure kpo00410
    또는
    Figure kpo00411
    이고, D는
    Figure kpo00412
    이고,
    Figure kpo00413
    또는
    Figure kpo00414
    이고; R1은 수소원자, 저급 알킬옥시 카르보닐기, 불포화 저급 알킬 또는 저급알킬기이며, (상기 알킬기의 수소원자중 하나는 히드록시기; 저급 모노 알킬 아미노, 저급 디알킬아미노 저급 알킬옥시, 저급 알카노일옥시, 및 벤조일옥시기; 할로겐원자 또는 저급 알킬옥시기에 의해 치환된 벤조일옥시기; 페닐기; 할로겐원자 또는 저급알킬옥시기에 의해 치환된 페닐기; 및 저급 알킬옥시카르보닐기로 구성된 군으로부터 선택된 치환기로 치환 가능하다), 이며 X1과 X2는 각각 수소원자, -CO-R6, 할로겐원자, 저급 알킬기, 할로겐-치환 저급 알킬기, 히드록시기, 저급 알킬옥시기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬옥시카르보닐기, 카르복실기, 시아노기, 아미노기, 저급 알카노일 옥시기, 저급 알카노일 아미노기, 저급 알킬설폰 아미노기, 저급 모노- 또는 디-알킬 아미노기, 페닐-치환 저급알킬 아미노기 또는 불포화 저급 알킬 옥시기이며; R5는 수소원자, 저급 알카노일, 저급 알킬설포닐 또는 저급 알킬기를 나타내며, 또는 R1'과 R5가 결합되어 알킬렌 사슬을 형성함으로써 헤테로 시클릭 구조를 이룰 수도 있으며; R6는 저급 알킬기, 시클로 알킬, 페닐기(상기 페닐기는 할로겐원자, 저급 알킬기, 히드록시기 및 저급 알킬옥시기로 구성된 군으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 치환가능하다) 또는 헤테로시클릭 고리를 나타내며; m은 정수 0,1,2,3 또는 4를 나타내며; k은 정수 2,3 또는 4를 나타내며; 1은 정수 0,1,2,3 또는 4를 나타낸다. R2'은 수소원자 또는 저급 알킬옥시카르보닐, 불포화 저급 알킬 또는 저급 알킬기(상기 알킬기의 수소원자중 어느 하나는 히드록시, 저급 모노알킬아미노, 저급 디알킬아미노, 저급 알킬옥시, 저급 알카노일옥시 및 벤조일옥시기; 할로겐원자 또는 저급 알킬옥시기에 의해 치환된 벤조일옥시기; 페닐기; 할로겐원자 또는 저급 알킬옥시기에 의해 치환된 페닐기; 및 저급 알킬옥시카르보닐기로 구성된 군으로부터 선택된 치환기로 치환가능하다)이며; R3와 R4는 각각 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타내며; X3는 수소원자, 니트로, 메틸 또는 시아노기를 나타내며; n은 정수 2 또는 3을 나타내며; Y4는 할로겐원자 또는 상기 일반식(17)의 화합물과의 반응시에 제거될 수 있는 치환기를 나타낸다.
  15. 하기 일반식(20)의 화합물을 하기 일반식(21)의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는 제8항의 피리미딘디온 유도체의 제조방법 :
    Figure kpo00415
    Figure kpo00416
    상기식에서, A'＂는 -(CH2)m-, -B'＂-(CH2)k-, -D-(CH2)1-,
    Figure kpo00417
    또는
    Figure kpo00418
    이며, 여기에서 B'＂는 산소원자, 황원자,
    Figure kpo00419
    ,
    Figure kpo00420
    또는
    Figure kpo00421
    이고, D는
    Figure kpo00422
    이고,
    Figure kpo00423
    또는
    Figure kpo00424
    이고; R2은 수소원자, 저급 알킬옥시카르보닐, 불포화 저급 알킬 또는 저급 알킬기(상기 알킬기의 수소원자중 하나는 히드록시기; 저급 모노 알킬 아미노; 저급 디알킬 아미노, 저급 알킬옥시 : 저급 알카노일옥시 및 벤조일옥시기; 할로겐원자 또는 저급 알킬옥시기에 의해 치환된 벤조일옥시; 페닐기; 할로겐원자 또는 저급 알킬옥시기에 의해 치환된 페닐기; 및 저급 알킬옥시카르보닐기로 구성된 군으로부터 선택된 치환기로 치환 가능하다)이며; R3와 R4는 각각 수소원자, 저급 알킬기를 나타내며; X1과 X2는 각각 수소원자, -CO-R6, 할로겐원자, 저급 알킬기, 할로겐-치환 저급 알킬기, 히드록시기, 저급 알킬옥시기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬옥시카르보닐기, 카르복실기, 시아노기, 아미노기, 저급 알카노일 옥시기, 저급 알카노일 아미노기, 저급 알킬설폰아미노기, 저급 모노- 또는 디-알킬 아미노기, 페닐-치환 저급알킬 아미노기 또는 불포화 저급 알킬 옥시기이며; X3는 수소원자, 니트로기, 메틸기 또는 시아노기를 나타내며; R5'는 수소원자, 저급 알카노일기, 저급 알킬설포닐 또는 저급 알킬기를 나타내며; R6는 저급 알킬기, 시클로 알킬기, 페닐기(여기에서, 페닐기는 할로겐원자, 저급 알킬기, 히드록시기 및 저급 알킬옥시기로 구성된 군으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 치환가능하다) 또는 헤테로 시클릭 고리를 나타내며; n은 정수 2 또는 3을 나타내며; m은 정수 0,1,2,3 또는 4를 나타내며; k은 정수 2,3 또는 4를 나타내며; 1은 정수 0,1,2,3 또는 4를 나타낸다. R1＂'은 수소원자, 저급 알킬옥시카르보닐, 불포화 저급 알킬 또는 저급알킬기(상기 알킬기의 수소원자중 어느 하나는 히드록시, 저급 모노알킬아미노, 저급 디알킬아미노, 저급 알킬옥시, 저급 알카노일옥시 및 벤조일옥시 : 할로겐원자 또는 저급 알킬옥시기에 의해 치환된 벤조일옥시기; 페닐기; 할로겐원자 또는 저급 알킬옥시기에 의해 치환된 페닐기; 및 저급 알킬옥시카르보닐기로 구성된 군으로부터 선택된 치환기로 치환가능하다)이며; Y4는 할로겐원자 또는 상기 일반식(20)의 화합물과 반응시에 제거될 수 있는 치환기를 나타낸다.
  16. 제10항 내지 제16항중 어느 한 항에 의한 방법으로 수득한 피리미딘디온 유도체를 산과 반응시켜서 약학적으로 허용 가능한 산 부가염을 수득하는 단계를 포함하는 피리미딘디온 유도체의 약학적 허용산부가염의 제조방법.
  17. 제1항 내지 제8항중 어느 한 항에 의한 피리미딘디온 유도체 및 그것의 약학적 허용산부가염을 유효성분으로 포함하는 항 부정맥제.
KR1019890015569A 1988-10-29 1989-10-28 피리미딘디온 유도체, 이것의 제조방법 및 이것을 함유하는 항 부정맥제 KR920002307B1 (ko)

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