KR20140081687A - 신규한 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 이성질체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 바이러스성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

신규한 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 이성질체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 바이러스성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규한 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 광학 이성질체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 바이러스성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 신규한 화합물은 세포독성이 낮을 뿐만 아니라, 콕싸키바이러스, 엔테로바이러스, 에코바이러스, 폴리오바이러스, 라이노바이러스 등과 같은 피코르나바이러스에 대해 매우 우수한 항바이러스 활성을 가지므로, 소아마비, 급성출혈성 결막염, 바이러스성 수막염, 수족구병, 수포병, A형 간염, 근육염, 심근염, 췌장염, 당뇨, 유행성 근육통, 뇌염, 감기, 포진성 구협염, 구제역, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 폐렴, 축농증 또는 중이염 등의 바이러스성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

신규한 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 이성질체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 바이러스성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물{Novel compounds, pharmaceutically acceptable salts thereof or optical isomer thereof, preparation method thereof and pharmaceutical composition for prevention or treatment of the viral diseases containing the same as an active ingredient}
본 발명은 신규한 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 광학 이성질체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 바이러스성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
피코르나바이러스(picornavirus)는 7.2 - 8.5 Kb의 양성 단일가닥(positive single stranded) RNA 바이러스로서, 약 22 - 30 nm의 매우 작은 구형바이러스로서 외피가 없으며, 가장 오래전에 알려진 바이러스이다. 피코르나바이러스과에 속하는 바이러스의 예로는 라이노바이러스(Rhinovirus) 및 폴리오바이러스(Poliovirus), 콕싸키바이러스(Coxsackie virus) A, 콕싸키바이러스 B, 에코바이러스(echovirus), 헤파티티스(hepatitis) A 바이러스를 포함하는 엔테로바이러스(enterovirus) 등을 포함한다.
RNA 바이러스인 피코르나바이러스는 소아마비, 급성출혈성 결막염, 바이러스성 수막염, 수족구병, 수포병, A형 간염, 근육염, 심근염, 췌장염, 당뇨, 유행성 근육통, 뇌염, 감기, 포진성 구협염, 구제역 등 호흡기질환, 소화기질환, 순환기질환, 피부질환 등의 다양한 질병을 유발하는 바이러스이다. 그러나, 현재까지 이를 치료하기 위해 개발된 치료제는 없는 실정이다. 개발 중인 약물들의 대부분은 탈외피(uncoating) 저해제이다. 피코르나바이러스과에 속하는 바이러스들은 보건·사회·경제적 문제를 야기하는 상술한 호흡기질환 등의 다양한 질병을 유발한다. 피코르나바이러스는 수돗물 바이러스의 주축을 이루며, 매우 안정하여 소독이 용이하지 않으므로 끊임없이 관련 바이러스 질병을 유발한다.
인간 라이노바이러스(hRV)는 가장 일반적인 천식 악화 인자로 알려져 있으며, 많은 수의 안정된 천식 환자의 기관지 조직에도 인간 라이노바이러스가 존재하는 것으로 알려져 있다. 천식 환자와 비천식 환자 각각에서 기관지 점막 생검 표본을 채취하여 비교한 결과, 하기도 조직에서 인간 라이노바이러스가 발견되는 빈도는 비천식군에 비해 천식군에서 유의하게 높았으며, 인간 라이노바이러스의 존재와 천식의 임상적 중증도에도 상관관계가 있다는 보고가 있다. 또한, 인간 라이노바이러스로 인하여 발병하는 증상으로는 천식 이외에도, 만성 폐쇄성 폐질환, 폐렴, 축농증, 중이염을 일으키기도 한다.
라이노바이러스는 감기의 주된 원인이고, 엔테로바이러스는 뇌막염, 호흡기 감염증 등 많은 질병을 초래한다. 특히, 전세계적으로 백신 접종에 노력을 기울인 결과로 폴리오바이러스에 의해 유발되는 소아마비의 발병은 억제되었지만, 아직까지 니제르, 나이지리아, 이집트, 인도, 파키스탄, 아프카니스탄 등에서는 여전히 발병하고 있다. A형 간염(hepatitis A)도 헤파티티스 A 바이러스에 대한 백신에 의해 어느 정도 통제가 가능해졌다. 그러나, 콕싸키바이러스, 에코바이러스, 라이노바이러스에 대한 백신은 아직 개발되지 않았다.
특히, 콕싸키바이러스 B는 심각할 경우 심장이식까지 필요한 특발성 확장성 심근증(idiopathic dilated cardiomyopathy)인 심근염(myocarditis)의 원인으로 알려져 있다.
엔비록심 유도체가 넓은 항-엔테로바이러스(장바이러스) 및 항-라이노바이러스 활성을 지니는 유망한 후보물질로서 연구된 바 있다. 엔비록심은 바이러스 재생시에 RNA 중간체의 형성에 요구되는 바이러스 단백질 3A에 결합됨에 의해 플러스-가닥 RNA의 합성을 방해한다(Heinz BA and Vance LM: J Virol, 1995, 69(7), 4189-97). 하지만, 임상 연구에서 보통의 치료적 효과를 지니거나 효과가 전혀 없는 것으로 관찰되었고, 불충분한 약물동력학 및 원치않는 부작용이 관찰되었다(Miller FD et al.: Antimicrob Agents Chemother, 1985, 27(1), 102-6).
프로테아제 억제제 AG 7088이 바이러스 프로테아제 2C의 정교한 구조 및 기능에 대한 지식에 기초하여 연구되었다. 나노몰 농도 범위의 세포 배양액에서, AG 7088은 48개 라이노바이러스 유형 및 콕싸키바이러스 A21, B3, 장바이러스 70 및 에코바이러스 11에 대해 효과를 지닌\니는 것으로 나타났다(Pattick AK et al.: Antimicrobila Agents Chemother, 1999, 43(10), 2444-50).
바이러스 캡시드의 분자 구조가 명확해짐에 따라, 캡시드 차단제인 "WIN 물질"의 중대한 설계에 대한 선결조건이 연구되었다(Diana GD: Curr Med Chem 2003, 2, 1-12). 이들은 라이노바이러스 및 장바이러스의 흡착 및/또는 탈외피를 억제한다. WIN 물질의 일부는 피코르나바이러스의 개별적인 속 또는 바이러스 유형에만 고도로 특이적인 효과를 지닌다. 다른 유도체가 라이노바이러스 및 장바이러스 둘 모두의 복제를 억제한다. 아릴돈(arildone), 디속사릴(disoxaril) 및 피로다비르(pirodavir)가 예를 들어 WIN 물질에 속한다. 이러한 화합물들은 세포 배양액에서 매우 양호한 항바이러스 효과를 나타내었다. 하지만, 불충분한 용해성(아릴돈), 낮은 생체이용성(아릴돈 및 디속사릴), 신속한 대사 및 배설(디속사릴 및 WIN 54954) 뿐만 아니라, 피부 발진(WIN 54954)과 같은 부작용이 임상 적용을 불가능하게 만들었다.
또, 다른 WIN 화합물인 플레코나릴은 매우 양호한 경구 생체이용성을 지니며, 이것이 바이러스캡시드에서 소수성 포켓에 결합된 후, 라이노바이러스, 에코바이러스 및 콕싸키바이러스의 침투를 억제한다(Pevear DC et al.: Antimicrob Agents Chemother 1999, 43(9), 2109-15; McKinlay MA et al.: Annu Rev Microbiol 1992, 46, 635-54). 따라서, 플레코나릴은 보통의 감기부터 바이러스 수막염 또는 심근염에 이르는 광범한 범위의 바이러스 질병에 대해 잠재적으로 유효하다. 라이노바이러스, 장바이러스 71 및 콕싸키바이러스 B3의 경우 내성이 관찰되었다(Ledford RM et al.: J Virol 2004, 78(7), 3663-74; Groarke JM et al.: J Infect Dis 1999, 179(6), 1538-41). 그러나, 입증된 치료 효과는 미국에서 라이노바이러스 감염 치료용 제제로서 플레코나릴(Picovir, Viropharma, USA)을 기명하기에 충분하지 않았다. 2002년 3월, 부작용이 관찰되는 동시에 치료 성공률이 지나치게 낮았기 때문에, 대응하는 적용이 식약청(FDA)에 의해 거절되었다.
또한, 라이노바이러스를 이용한 생체외(in vitro) 및 생체내(in vivo) 항바이러스 약효평가에서 플레코나릴보다 활성이 더 뛰어난 BTA-798 화합물이 현재 임상연구 중에 있다(Ryan, J. et al. Antiviral Res [18th Intl Conf Antiviral Res (April 11-14, Barcelona) 2005] 2005, 65(3): Abst LB-11).
하지만, 엔테로바이러스나 라이노바이러스를 치료하는 목적으로 승인된 항바이러스 약물은 아직까지 개발되지 못했다.
이에, 본 발명자들은 콕싸키바이러스, 엔테로바이러스, 에코바이러스, 폴리오바이러스, 라이노바이러스 등을 포함하는 피코르나바이러스에 대한 항바이러스 화합물에 관하여 연구하던 중, 본 명세서의 화학식 1로 표시되는 신규한 화합물을 합성하고 상기 화합물이 콕싸키바이러스, 엔테로바이러스, 에코바이러스, 폴리오바이러스, 라이노바이러스 등과 같은 피코르나바이러스에 대해 우수한 항바이러스 활성을 갖는 것을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 본 명세서에서 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 이성질체를 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 이성질체를 유효성분으로 함유하는 바이러스성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 이성질체를 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00001
[화학식 2]
Figure pat00002
상기 화학식 1 및 2에 있어서,
R1은 -H, C1 -6의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 -NO2이고;
R2는 -H, C1 -6의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 -NH2이고;
R3은 -H, 또는 C1 -6의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고;
R4a, R4b, R4c 및 R4d는 독립적으로 -H, 또는 C1 -6의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고;
X는 -O-, -NH-, 또는 -NR6-이고, 여기서 상기 R6는 C1 -6의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고;
L은 단일결합,
Figure pat00003
,
Figure pat00004
,
Figure pat00005
,
Figure pat00006
, 또는
Figure pat00007
이고, 여기서 상기 R11은 =O, =NH, 또는 =S이고, 여기서 상기 a, b, c, d 및 e는 독립적으로 0-5의 정수이고;
R5는 -CN, C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 할로겐알킬, 페닐, 페닐 C1 -6의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 페닐 C1 -6의 직쇄 또는 측쇄 알케닐, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5-6 원자 헤테로아릴, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5-8 원자 헤테로사이클로알킬, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5-8 원자 헤테로사이클로알케닐,
Figure pat00008
,
Figure pat00009
,
Figure pat00010
, 또는
Figure pat00011
이고,
여기서 상기 페닐, 페닐 C1 -6의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 및 페닐 C1 -6의 직쇄 또는 측쇄 알케닐에서 페닐에는 -OH, 할로겐, C1 -6의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1 -6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 및 -NO2로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 하나 이상 치환될 수 있고,
여기서 상기 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알케닐에는 -OH, 할로겐, 및 C1 -6의 직쇄 또는 측쇄 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 하나 이상 치환될 수 있고,
상기 R7 및 R8은 독립적으로 -H, C1 -6의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 비치환 또는 C1-6의 직쇄 또는 측쇄 알킬이 하나 이상 치환된 페닐,
Figure pat00012
, 또는
Figure pat00013
이고,
상기 R9, R10 및 R11은 독립적으로 -H, 또는 C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고,
상기 Z는 -O- 또는 -S-이고,
상기 f, g, h 및 i는 독립적으로 0-5의 정수이고;
상기 화학식 1 및 화학식 2로 표시되는 화합물은 서로 평형상태로 존재한다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
화학식 3 또는 화학식 4로 표시되는 화합물과 화학식 5로 표시되는 화합물을 반응촉매와 함께 용매에 넣고 교반하는 단계(단계 1);를 포함하는 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure pat00014
상기 반응식 1에서,
Xa는 -OH 또는 -NH2이고,
R1, R2, R3, R4a, R4b, R4c, R4d, R5, X 및 L은 상기 화학식 1 및 2에서 정의한 바와 같다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 이성질체를 유효성분으로 함유하는 바이러스성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 서로 평행상태에 있는 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물은 세포독성이 낮을 뿐만 아니라, 콕싸키바이러스, 엔테로바이러스, 에코바이러스, 폴리오바이러스, 라이노바이러스 등과 같은 피코르나바이러스에 대해 매우 우수한 항바이러스 활성을 가지므로, 소아마비, 급성출혈성 결막염, 바이러스성 수막염, 수족구병, 수포병, A형 간염, 근육염, 심근염, 췌장염, 당뇨, 유행성 근육통, 뇌염, 감기, 포진성 구협염, 구제역, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 폐렴, 축농증 또는 중이염 등의 바이러스성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 이성질체를 제공한다.
Figure pat00015
Figure pat00016
상기 화학식 1 및 2에 있어서,
R1은 -H, C1 -6의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 -NO2이고;
R2는 -H, C1 -6의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 -NH2이고;
R3은 -H, 또는 C1 -6의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고;
R4a, R4b, R4c 및 R4d는 독립적으로 -H, 또는 C1 -6의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고;
X는 -O-, -NH-, 또는 -NR6-이고, 여기서 상기 R6는 C1 -6의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고;
L은 단일결합,
Figure pat00017
,
Figure pat00018
,
Figure pat00019
,
Figure pat00020
, 또는
Figure pat00021
이고, 여기서 상기 R11은 =O, =NH, 또는 =S이고, 여기서 상기 a, b, c, d 및 e는 독립적으로 0-5의 정수이고;
R5는 -CN, C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 할로겐알킬, 페닐, 페닐 C1 -6의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 페닐 C1 -6의 직쇄 또는 측쇄 알케닐, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5-6 원자 헤테로아릴, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5-8 원자 헤테로사이클로알킬, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5-8 원자 헤테로사이클로알케닐,
Figure pat00022
,
Figure pat00023
,
Figure pat00024
, 또는
Figure pat00025
이고,
여기서 상기 페닐, 페닐 C1 -6의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 및 페닐 C1 -6의 직쇄 또는 측쇄 알케닐에서 페닐에는 -OH, 할로겐, C1 -6의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1 -6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 및 -NO2로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 하나 이상 치환될 수 있고,
여기서 상기 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알케닐에는 -OH, 할로겐, 및 C1 -6의 직쇄 또는 측쇄 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 하나 이상 치환될 수 있고,
상기 R7 및 R8은 독립적으로 -H, C1 -6의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 비치환 또는 C1-6의 직쇄 또는 측쇄 알킬이 하나 이상 치환된 페닐,
Figure pat00026
, 또는
Figure pat00027
이고,
상기 R9, R10 및 R11은 독립적으로 -H, 또는 C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고,
상기 Z는 -O- 또는 -S-이고,
상기 f, g, h 및 i는 독립적으로 0-5의 정수이고;
상기 화학식 1 및 화학식 2로 표시되는 화합물은 서로 평형상태로 존재한다.
바람직하게는,
상기 R1은 -H, C1 -3의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 -NO2이고;
R2는 -H, C1 -3의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 -NH2이고;
R3은 -H, 또는 C1 -3의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고;
R4a, R4b, R4c 및 R4d는 독립적으로 -H, 또는 C1 -4의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고;
X는 -O-, -NH-, 또는 -NR6-이고, 여기서 상기 R6는 C1 -3의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고;
L은 단일결합,
Figure pat00028
,
Figure pat00029
,
Figure pat00030
,
Figure pat00031
, 또는
Figure pat00032
이고, 여기서 상기 R11은 =O, =NH, 또는 =S이고, 여기서 상기 a, b, c, d 및 e는 독립적으로 0-3의 정수이고;
R5는 -CN, C1 -8의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1 -8의 직쇄 또는 측쇄 할로겐알킬, 페닐, 페닐 C1 -3의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 페닐 C1 -3의 직쇄 또는 측쇄 알케닐, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5-6 원자 헤테로아릴, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5-6 원자 헤테로사이클로알킬, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5-6 원자 헤테로사이클로알케닐,
Figure pat00033
,
Figure pat00034
,
Figure pat00035
, 또는
Figure pat00036
이고,
여기서 상기 페닐, 페닐 C1 -3의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 및 페닐 C1 -3의 직쇄 또는 측쇄 알케닐에서 페닐에는 -OH, C1 -3의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1 -3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 및 -NO2로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 하나 이상 치환될 수 있고,
여기서 상기 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알케닐에는 -OH, 할로겐, 및 C1 -3의 직쇄 또는 측쇄 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 하나 이상 치환될 수 있고,
상기 R7 및 R8은 독립적으로 -H, C1 -4의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 비치환 또는 C1-3의 직쇄 또는 측쇄 알킬이 하나 이상 치환된 페닐,
Figure pat00037
, 또는
Figure pat00038
이고,
상기 R9, R10 및 R11은 독립적으로 -H, 또는 C1 -6의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고,
상기 Z는 -O- 또는 -S-이고,
상기 f, g, h 및 i는 독립적으로 0-3의 정수이다.
더욱 바람직하게는,
상기 R1은 -H, 또는 -NO2이고;
R2는 -H, 또는 -NH2이고;
R3은 -H, 또는 메틸이고;
R4a, R4b, R4c 및 R4d는 독립적으로 -H, 메틸, 또는 이소프로필이고;
X는 -O-, -NH-, 또는 -N(CH3)-이고;
L은 단일결합,
Figure pat00039
,
Figure pat00040
,
Figure pat00041
,
Figure pat00042
,
Figure pat00043
,
Figure pat00044
,
Figure pat00045
, 또는
Figure pat00046
이고;
R5는 -CN, C1 -6의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1 -2의 직쇄 할로겐알킬, 페닐, 페닐 C1-2의 직쇄 알킬, 페닐 C2의 직쇄 알케닐, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5-6 원자 헤테로아릴, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 6 원자 헤테로사이클로알킬, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5 원자 헤테로사이클로알케닐,
Figure pat00047
,
Figure pat00048
,
Figure pat00049
, 또는
Figure pat00050
이고,
여기서 상기 페닐, 페닐 C1 -2의 직쇄 알킬, 페닐 C2의 직쇄 알케닐에서 페닐에는 -OH, 메틸, 메톡시, 및 -NO2로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 하나 이상 치환될 수 있고,
여기서 상기 헤테로사이클로알킬에는 메틸이 치환될 수 있고,
상기 R7 및 R8은 독립적으로 -H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 디메틸페닐,
Figure pat00051
, 또는
Figure pat00052
이고,
상기 R9, R10 및 R11은 독립적으로 -H, 메틸, 에틸, 또는 t-부틸이고,
상기 Z는 -O- 또는 -S-이고,
상기 f, g, h 및 i는 독립적으로 0-2의 정수이다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 예로는 다음과 같은 화합물들을 들 수 있다.
1) N-(4b-하이드록시-7-이소프로필-10-옥소-9b,10-다이하이드로-4bH-벤조[d]인데노[1,2-b]퓨란-9b-일)-2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소아세트아미드;
2) N-(4b-하이드록시-7-이소프로필-10-옥소-9b,10-다이하이드로-4bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)-2-옥소-2-(티오펜-2-일)아세트아미드;
3) N-(4b-하이드록시-7-이소프로필-10-옥소-9b,10-다이하이드로-4bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)-3-(2-니트로페닐)-2-옥소프로판아미드;
4) N-(4b-하이드록시-7-이소프로필-10-옥소-9b,10-다이하이드로-4bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)-2-옥소프로판아미드;
5) N-(4b-하이드록시-7-이소프로필-10-옥소-9b,10-다이하이드로-4bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)-2-옥소펜탄아미드;
6) N-(4b-하이드록시-7-이소프로필-10-옥소-9b,10-다이하이드로-4bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)-2-옥소옥탄아미드;
7) 2-(퓨란-2-일)-N-(4b-하이드록시-7-이소프로필-10-옥소-9b,10-다이하이드로-4bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)-2-옥소아세트아미드;
8) N-(4b-하이드록시-7-이소프로필-4-니트로-10-옥소-9b,10-다이하이드로-4bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)-2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소아세트아미드;
9) N-(4b-하이드록시-7-이소프로필-10-옥소-9b,10-다이하이드로-4bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)-3-(4-하이드록시페닐)-2-옥소프로판아미드;
10) N-(1-아미노-4b-하이드록시-7-이소프로필-10-옥소-9b,10-다이하이드로-4bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)-2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소아세트아미드;
11) N-(1-아미노-4b-하이드록시-7-이소프로필-10-옥소-9b,10-다이하이드로-4bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)-2-옥소-2-페닐아세트아미드;
12) N-(4b-하이드록시-7,8-다이메틸-10-옥소-9b,10-다이하이드로-4bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)-2-옥소-2-페닐아세트아미드;
13) N-(4b-하이드록시-7,8-다이메틸-10-옥소-9b,10-다이하이드로-4bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)-2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소아세트아미드;
14) N-(4b-하이드록시-7,8-다이메틸-10-옥소-9b,10-다이하이드로-4bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)-2-옥소프로판아미드;
15) N-(4b-하이드록시-7-이소프로필-10-옥소-9b,10-다이하이드로-4bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)-2-옥소-2-페닐아세트아미드;
16) N-(4b-하이드록시-7-이소프로필-4-니트로-10-옥소-9b,10-다이하이드로-4bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)-2-옥소-2-페닐아세트아미드;
17) N-(4b-하이드록시-7-이소프로필-10-옥소-9b,10-다이하이드로-4bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)-4-(메틸티오)-2-옥소부탄아미드;
18) 4b-하이드록시-7-이소프로필-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일 프로필카바메이트;
19) N-(4b-하이드록시-7-이소프로필-4-니트로-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)-2-옥소프로판아미드;
20) N1-(2,6-다이메틸페닐)-N2-(4b-하이드록시-7-이소프로필-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)옥살아미드;
21) N1-(4b-하이드록시-7-이소프로필-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)-N2,N2-다이메틸옥살아미드;
22) N-(1-아미노-4b-하이드록시-7-이소프로필-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)-2-옥소프로판아미드;
23) N-(4b-하이드록시-7-이소프로필-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)-2-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)아세트아미드;
24) (E)-4-(3,4-다이메톡시페닐)-N-(4b-하이드록시-7-이소프로필-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)-2-옥소부트-3-엔아미드;
25) N-(4b-하이드록시-7-이소프로필-4-니트로-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)-3-(2-니트로페닐)-2-옥소프로판아미드;
26) N1-(2,6-다이메틸페닐)-N2-(4b-하이드록시-7-이소프로필-4-니트로-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)옥살아미드;
27) N1-(4b-하이드록시-7-이소프로필-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)-N2-메틸옥살아미드;
28) N-(4b-하이드록시-7-이소프로필-4-니트로-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)-3-메틸-2-옥소펜탄아미드;
29) N-(4b-하이드록시-7-이소프로필-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)-3-메틸-2-옥소펜탄아미드;
30) N1-(4b-하이드록시-7-이소프로필-4-니트로-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)-N2,N2-다이메틸옥살아미드;
31) N1-(1-아미노-4b-하이드록시-7-이소프로필-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)-N2,N2-다이메틸옥살아미드;
32) 에틸 2-((4b-하이드록시-7-이소프로필-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)아미노)-2-옥소아세테이트;
33) 에틸 2-((4b-하이드록시-7-이소프로필-4-니트로-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)아미노)-2-옥소아세테이트;
34) N-(4b-하이드록시-7-이소프로필-4-니트로-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)-2-옥소펜탄아미드;
35) N-(4b-하이드록시-7-이소프로필-4-니트로-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)-2-옥소옥탄아미드;
36) 에틸 2-((1-아미노-4b-하이드록시-7-이소프로필-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)아미노)-2-옥소아세테이트;
37) N-(4b-하이드록시-7-이소프로필-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)-3,3-다이메틸-2-옥소부탄아미드;
38) N-(4b-하이드록시-7-이소프로필-4-니트로-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)-4-메틸-2-옥소펜탄아미드;
39) N-(4b-하이드록시-7-이소프로필-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)-2-옥소-4-페닐부탄아미드;
40) N-(1-아미노-4b-하이드록시-7-이소프로필-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)-3-메틸-2-옥소펜탄아미드;
41) 3-브로모-N-(4b-하이드록시-7-이소프로필-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)-2-옥소프로판아미드;
42) N-(4b-하이드록시-7-이소프로필-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)-2,4-다이옥소-4-(피리딘-4-일)부탄아미드;
43) 4-((4b-하이드록시-7-이소프로필-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)아미노)-4-옥소부탄산;
44) N1-(4b-하이드록시-7-이소프로필-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)-N4,N4-다이메틸숙신아미드;
45) N1-(4b-하이드록시-7-이소프로필-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)-N4-이소프로필숙신아미드;
46) N-(4b-하이드록시-7-이소프로필-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)시안아미드;
47) N1-(4-아미노-4b-하이드록시-7-이소프로필-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)-N2-(2,6-다이메틸페닐)옥살아미드;
48) N-(4b-하이드록시-7-이소프로필-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소아세트아미드;
49) N-(1-아미노-4b-하이드록시-7-이소프로필-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)-4-메틸-2-옥소펜탄아미드;
50) N-(1-아미노-4b-하이드록시-7-이소프로필-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)-2-옥소헥산아미드;
51) N-(4b-하이드록시-7-이소프로필-1-니트로-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)-2-메시틸-2-옥소아세트아미드;
52) N-(1-아미노-4b-하이드록시-7-이소프로필-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)-2-옥소펜탄아미드;
53) N-(4b-하이드록시-7-이소프로필-4-니트로-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)-2-옥소-4-페닐부탄아미드;
54) N-(1-아미노-4b-하이드록시-7-이소프로필-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)-2-메시틸-2-옥소아세트아미드;
55) N,N'-다이-tert-부톡시카보닐 [l1-(4b-하이드록시-7-이소프로필-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)]구아니딘;
56) tert-부틸 (4b-하이드록시-7-이소프로필-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일) 에탄-1,2-다이일다이카바메이트;
57) 4-((4b-하이드록시-7-이소프로필-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)아미노)-4-옥소부탄산;
58) N-(4b-하이드록시-7-이소프로필-4-니트로-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)-2-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)아세트아미드;
59) N-(4b-하이드록시-7-이소프로필-4-니트로-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)-2-옥소-4-페닐부탄아미드;
60) N-(4b-하이드록시-7-이소프로필-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)아세트이미드아미드;
61) 1-(4b-하이드록시-7-이소프로필-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)싸이오우레아;
62) 7-이소프로필-4b-메톡시-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일 에틸카바메이트;
63) tert-부틸 (2-((4b-하이드록시-7-이소프로필-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)아미노)-2-옥소에틸)카바메이트;
64) 2-아미노-N-(4b-하이드록시-7-이소프로필-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)아세트아미드;
65) 4b-하이드록시-7,8-다이메틸-9b-(메틸아미노)-4b,9b-다이하이드로-10H-인데노[1,2-b]벤조퓨란-10-온;
66) N-tert-부톡시카보닐 [N3-(4b-하이드록시-7-이소프로필-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)]구아니딘;
67) N,N'-다이-tert-부톡시카보닐 [1-(4b-하이드록시-7,8-다이메틸-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)]-1-메틸구아니딘;
68) N-(4b-하이드록시-7-이소프로필-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)싸이오펜-2-설폰아미드;
69) N-(4b-하이드록시-7-이소프로필-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)벤젠설폰아미드;
70) 4b-하이드록시-7,8-다이메틸-9b-(피리딘-2-일아미노)-4b,9b-다이하이드로-10H-인데노[1,2-b]벤조퓨란-10-온;
71) N-(4b-하이드록시-7-이소프로필-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)프로판-1-설폰아미드;
72) 1-클로로-N-(4b-하이드록시-7-이소프로필-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)메탄설폰아미드;
73) 9b-((4,5-다이하이드로싸이아졸-2-일)아미노)-4b-하이드록시-7-이소프로필-4b,9b-다이하이드로-10H-인데노[1,2-b]벤조퓨란-10-온;
74) 4b-하이드록시-7-이소프로필-9b-(옥사졸-2-일아미노)-4b,9b-다이하이드로-10H-인데노[1,2-b]벤조퓨란-10-온; 및
75) 4b-하이드록시-7-이소프로필-9b-(피리딘-2-일아미노)-4b,9b-다이하이드로-10H-인데노[1,2-b]벤조퓨란-10-온.
본 발명의 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 약학적으로 허용가능한 염이란 표현은 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 화학식 1 또는 화학식 2의 염기 화합물의 이로운 효능을 떨어뜨리지 않는 화학식 1 또는 화학식 2의 염기 화합물의 어떠한 유기 또는 무기 부가염을 의미한다.
이들 염은 유리산으로는 무기산과 유기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 브롬산, 질산, 황산, 과염소산, 인산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 젖산, 말레산, 푸마린산, 글루콘산, 메탄설폰산, 글리콘산, 숙신산, 타타르산, 갈룩투론산, 엠본산, 글루탐산, 아스파르트산, 옥살산, (D) 또는 (L) 말산, 말레산, 메테인설폰산, 에테인설폰산, 4-톨루엔술폰산, 살리실산, 시트르산, 벤조산 또는 말론산 등을 사용할 수 있다.
또한, 이들 염은 알칼리 금속염(나트륨염, 칼륨염 등) 및 알칼리 토금속염(칼슘염, 마그네슘염 등) 등을 포함한다. 예를 들면, 산부가염으로는 아세테이트, 아스파테이트, 벤즈에이트, 베실레이트, 바이카보네이트/카보네이트, 바이설페이트/설페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포메이트, 퓨마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루큐로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 하이벤제이트, 하이드로클로라이드/클로라이드, 하이드로브로마이드/브로마이드, 하이드로요오디드/요오디드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프틸레이트, 2-나프실레이트, 니코티네이트, 나이트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/수소 포스페이트/이수소 포스페이트, 사카레이트, 스테아레이트, 석시네이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트리플루오로아세테이트, 알루미늄, 알기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디올아민, 글라이신, 라이신, 마그네슘, 메글루민, 올아민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민, 아연염 등이 포함될 수 있으며, 이들 중 하이드로클로라이드 또는 트리플루오로아세테이트가 바람직하다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물을 유기용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조하여 제조되거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조하거나 유기용매 하에서 결정화시켜셔 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 은 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물, 수화물, 이성질체 등을 모두 포함한다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
화학식 3 또는 화학식 4로 표시되는 화합물과 화학식 5로 표시되는 화합물을 반응촉매와 함께 용매에 넣고 교반하는 단계(단계 1);를 포함하는 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure pat00053
상기 반응식 1에서,
Xa는 -OH 또는 -NH2이고,
R1, R2, R3, R4a, R4b, R4c, R4d, R5, X 및 L은 상기 화학식 1 및 2에서 정의한 바와 같다.
이하, 본 발명의 제조방법을 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 용매는 디메틸포름아미드(DMF), 메틸렌클로라이드(MC), 에탄올, 물, 디이소프로필에테르, 디에틸에테르, 디옥산, 테트라히드로퓨란(THF), 디메틸아세트아미드(DMA), 디메틸설폭사이드(DMSO), 클로로벤젠, 톨루엔, 벤젠 등을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 반응촉매는 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보디이미드)(EDCI), 하이드록시벤조트리아졸(HOBt), 트리에틸아민(TEA), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU), 피리딘, POCl3, Fe, HCl 등을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 단계 1의 반응온도는 0~30 ℃인 것이 바람직하고, 반응시간은 1시간 내지 2일이 바람직하나, 이에 제한하지 않는다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 이성질체를 유효성분으로 함유하는 바이러스성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
이때, 상기 바이러스성 질환은 콕싸키바이러스, 엔테로바이러스, 폴리오바이러스, 라이노바이러스 등을 포함하는 피코르나바이러스에 의하여 유발되는 질환이다. 여기서, 상기 바이러스성 질환은 소아마비, 급성출혈성 결막염, 바이러스성 수막염, 수족구병, 수포병, A형 간염, 근육염, 심근염, 췌장염, 유행성 근육통, 뇌염, 감기, 포진성 구협염, 구제역 등을 들 수 있다.
본 발명에 따른 서로 평행상태에 있는 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물은 세포독성이 낮을 뿐만 아니라, 콕싸키바이러스, 엔테로바이러스, 에코바이러스, 폴리오바이러스, 라이노바이러스 등과 같은 피코르나바이러스에 대해 매우 우수한 항바이러스 활성을 가지므로, 소아마비, 급성출혈성 결막염, 바이러스성 수막염, 수족구병, 수포병, A형 간염, 근육염, 심근염, 췌장염, 당뇨, 유행성 근육통, 뇌염, 감기, 포진성 구협염, 구제역, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 폐렴, 축농증 또는 중이염 등의 바이러스성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있으며, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조된다.
경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환자, 산제, 과립제, 캡슐제, 트로키제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 하나 이상의 본 발명의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose) 또는 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제, 좌제 등이 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물의 인체에 대한 효과적인 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로 약 0.001~100 mg/kg/일이며, 바람직하게는 0.01~35 mg/kg/일이다. 몸무게가 70 ㎏인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로 0.07~7000 mg/일이며, 바람직하게는 0.7~2500 ㎎/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
이하, 본 발명을 하기의 실시예에 의하여 더욱 상세히 설명한다. 단, 하기의 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기의 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 1> N-(4b- 하이드록시 -7-이소프로필-10-옥소-9b,10- 다이하이드로 -4bH-벤 조 [d] 인데노 [1,2-b] 퓨란 -9b-일)-2-(1H-인돌-3-일)-2- 옥소아세트아미드의 제조
2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소아세트산(352 mg, 1.86 mmol), EDCI(1-에틸-3-(3-다이메틸아미노propyl)carbodiimide))(355 mg, 1.86 mmol)와 HOBt(하이드록시벤조트리아졸)(251 mg, 1.86 mmol)을 메틸렌클로라이드(MC)(10 ml)에 용해시킨 다음 9b-아미노-4b-하이드록시-7-이소프로필-4bH-벤조[d]인데노[1,2-b]퓨란-10(9bH)-온(500 mg, 1.69 mmol)을 첨가하여 상온에서 하루 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메틸렌클로라이드로 추출하여 유기층을 모으고 MgSO4으로 건조하고 감압 농축하였다. 농축한 화합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸아세테이트:n-헥산=1:1)로 정제하여 N-(4b-하이드록시-7-이소프로필-10-옥소-9b,10-다이하이드로-4bH-벤조[d]인데노[1,2-b]퓨란-9b-일)-2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소아세트아미드(199 mg, 25%)을 수득하였다.
1H NMR (Acetone, 300MHz) δ 1.18 (d, J=6.8Hz, 6H, CH3), 2.87 (sep, J=6.8Hz, 1H, CH), 6.72 (s, 1H, ArH), 6.93 (d, J=7.9Hz, 1H, ArH), 7.26~7.29 (m, 2H, ArH), 7.44 (d, J=7.8Hz, 1H, ArH), 7.54~7.57 (m, 1H, ArH), 7.66~7.75 (m, 1H, ArH), 7.81~7.94 (m, 2H, ArH), 7.99~8.03 (m, 1H, ArH), 8.32~8.35 (m, 1H, ArH), 8.80 (s, 1H, ArH), 11.30 (br, 1H, NH);
466.93 [M+H]+, 933.23 [2M+H]+ for LCMS.
< 실시예 2> N-(4b- 하이드록시 -7-이소프로필-10-옥소-9b,10- 다이하이드로 -4bH-인 데노[1,2-b]벤조 퓨란-9b-일)-2-옥소-2-(티오펜-2-일) 아세트아미드의 제조
2-옥소-2-(티오펜-2-일)아세트산(107 mg, 1.07 mmol)를 DMF(3 mL)에 녹인 후, 온도를 0 ℃로 낮추고 교반하였다. 10분 후에 트리에틸아민(TEA)(213 mg, 1.07 mmol)과 HATU(407 mg, 1.07 mmol)를 넣고, 10분 동안 교반 후, 0 ℃로 낮추고 9b-아미노-4b-하이드록시-7-이소프로필-4bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-10(9bH)-온(300 mg, 1.02 mmol)을 넣었다. 다음으로, 온도를 상온으로 올리고 하룻밤 동안 교반하였다. 물로 닦아준 후, Na2SO4로 수분을 제거하고, 여과 농축한 후 컬럼크로마토그래피 (EA:Hex=3:7) 에서 정제하여 목적화합물(52 mg, 28%)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz,DMSO-d6) δ 1.12 (d, 6H, J=6.0Hz), 4.13 (q, 1H, J=6.0Hz), 4.72 (s, 1H), 6.88 (d, 1H, J=6.0Hz), 7.32 (d, 2H, J=6.0Hz), 7.63-7.67 (m, 1H), 7.76-7.78 (d, 1H), 7.87-7.98 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 8.19 (d, 1H, J=6.0Hz), 8.56 (s, 1H), 9.56 (s, 1H);
433.75 [M+H]+, 866.87 [2M+H]+ for LCMS.
< 실시예 3> N-(4b- 하이드록시 -7-이소프로필-10-옥소-9b,10- 다이하이드로 -4bH-인 데노[1,2-b]벤조 퓨란-9b-일)-3-(2- 니트로페닐 )-2- 옥소프로판아미드의 제조
2-니트로페닐피루브산(390 mg, 1.86 mmol)을 DMF:DCM(1:2, 15 mL)에 넣은 후, 0 ℃에서 EDCI(487 mg, 2.54 mmol)을 첨가하였다. 다음으로, 1-하이드록시 벤조트리아졸(343 mg, 2.54 mmol)을 넣은 후, 실온에서 15-30분 동안 교반하였다. 다음으로, 9b-아미노-4b-하이드록시-7-이소프로필-4bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-10(9bH)-온 (500 mg, 1.69 mmol)을 넣은 후, TEA (0.709 mL, 5.09 mmol)을 넣었다. 60 ℃에서 이틀 동안 교반한 후, 물(100 mL)을 첨가하였다. 에틸아세테이트 (70 mL x 3)을 이용해 분리시킨 유기층을 모아서 물 (50 mL)과 염수(brine) (50 mL)로 씻은 후, 소듐 설페이트로 수분을 제거, 농축한 후 플래쉬 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (25% 에틸아세테이트:헥산)으로 정제하여 목적화합물 100 mg (24%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.18 (dd, J = 2.7 Hz, J = 6.9 Hz, 6H, CH3), 2.84 (sept, J = 6.9 Hz, 1H, CH), 4.54 (dd, J = 19 Hz, J = 42 Hz, 2H, CH2), 6.73 (s, 1H, ArH), 6.86 (d, J = 7.5 Hz, 1H, ArH), 7.27-7.34 (m, 2H, ArH), 7.46-7.51 (m, 1H, ArH), 7.55-7.62 (m, 2H, ArH), 7.80-7.84 (m, 3H, ArH), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H, ArH), 8.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H, ArH);
LCMS: 486.90 (M+H)+.
< 실시예 4> N-(4b- 하이드록시 -7-이소프로필-10-옥소-9b,10- 다이하이드로 -4bH-인 데노[1,2-b]벤조 퓨란-9b-일)-2- 옥소프로판아미드의 제조
9b-아미노-4b-하이드록시-7-이소프로필-4bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-10(9bH)-온 (500 mg, 1.69 mmol)을 무수 DCM(15 mL)에 넣은 후 온도를 0 ℃로 낮추고 피리딘(0.276 mL, 3.39 mmol)을 첨가한 후, 피루브산(0.13 mL, 1.86 mmol)과 POCl3(0.175 mL, 1.86 mmol)을 순서대로 0 ℃에서 넣는다. 이틀 동안 실온에서 교반 한 후, 물(100 mL)과 DCM(100 mL x 2)을 이용해 분리한 유기층을 모아서 dil. HCl(1N, 50 mL)과 물(50 mL)과 염수(brine) (50 mL)로 차례대로 씻는다. 무수 소듐 설페이트로 수분을 제거, 농축한 후 플래쉬 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (25% 에틸아세테이트 in 헥산)으로 정제하여 흰색 목적화합물 130 mg (21%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.18 (dd, J = 3.9 Hz, J = 6.9 Hz, 6H, CH3), 2.42 (s, 3H, CH3), 2.83 (sept, J = 6.9 Hz, 1H, CH), 4.93 (br, 1H, OH), 6.73 (s, 1H, ArH), 6.85 (d, J = 7.5 Hz, 1H, ArH), 7.29 (d, J = 7.5 Hz, 1H, ArH), 7.56-7.61 (m, 1H, ArH), 7.80-7.84 (m, 2H, ArH), 7.89 (br, 1H, NH), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H, ArH);
LCMS: 365.92 (M+H)+.
< 실시예 5> N-(4b- 하이드록시 -7-이소프로필-10-옥소-9b,10- 다이하이드로 -4bH-인 데노[1,2-b]벤조 퓨란-9b-일)-2- 옥소펜탄아미드의 제조
9b-a9b-아미노-4b-하이드록시-7-이소프로필-4bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-10(9bH)-온 (500 mg, 1.69 mmol)을 무수 DCM(15 mL)에 넣은 후 온도를 0 ℃로 낮추고 피리딘(0.276 mL, 3.39 mmol)을 첨가한 후, 2-옥사발레르산(207 mg, 1.78 mmol)과 POCl3(0.175 mL, 1.86 mmol)을 순서대로 0 ℃에서 넣는다. 15시간 동안 실온에서 교반 한 후, 물(100 mL)과 DCM(100 mL x 2)을 이용해 분리한 유기층을 모아서 dil. HCl(1N, 50 mL)과 물(50 mL)과 염수(brine)(50 mL)로 차례대로 씻는다. 무수 소듐 설페이트로 수분을 제거, 농축한 후 플래쉬 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (25% 에틸아세테이트 in 헥산)으로 정제하여 흰색 목적화합물 240 mg (37%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.93 (t, J = 7.5 Hz, 3H, CH3), 1.18 (dd, J = 2.7 Hz, J = 6.9 Hz, 6H, CH3), 1.59-1.69 (m, 2H, CH2), 2.75-2.88 (m, 3H, CH2 + CH), 4.88 (br, 1H, OH), 6.73 (s, 1H, ArH), 6.85 (d, J = 7.8 Hz, 1H, ArH), 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H, ArH), 7.56-7.61 (m, 1H, ArH), 7.81-7.85 (m, 2H, ArH), 7.93 (br, 1H, NH), 8.00 (d, J = 8.1 Hz, 1H, ArH);
LCMS: 393.97 (M+H)+.
< 실시예 6> N-(4b- 하이드록시 -7-이소프로필-10-옥소-9b,10- 다이하이드로 -4bH-인 데노[1,2-b]벤조 퓨란-9b-일)-2- 옥소옥탄아미드의 제조
9b-아미노-4b-하이드록시-7-이소프로필-4bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-10(9bH)-온 (500 mg, 1.69 mmol)을 무수 DCM(15 mL)에 넣은 후 온도를 0 ℃로 낮춘다. 피리딘(0.276 mL, 3.39 mmol)을 첨가한 후, 2-옥사옥탄산(281 mg, 1.78 mmol)과 POCl3(0.175 mL, 1.86 mmol)을 순서대로 0 ℃에서 넣는다. 15시간 동안 실온에서 교반한 후, 물 (100 mL)과 DCM(100 mL x 2)을 이용해 분리한 유기층을 모아서 dil. HCl(1N, 50 mL)과 물(50 mL)과 염수(brine)(50 mL)로 차례대로 씻는다. 무수 소듐 설페이트로 수분을 제거, 농축한 후 플래쉬 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (15% 에틸아세테이트 in 헥산)으로 정제하여 흰색 목적화합물 140 mg (20%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H, CH3), 1.18 (dd, J = 3.0 Hz, J = 6.9 Hz, 6H, CH3), 1.26-1.31 (m, 6H, CH2), 1.53-1.60 (m, 2H, CH2), 2.77-2.88 (m, 3H, CH2 + CH), 4.90 (br, 1H, OH), 6.73 (s, 1H, ArH), 6.85 (d, J = 7.8 Hz, 1H, ArH), 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H, ArH), 7.56-7.61 (m, 1H, ArH), 7.80-7.85 (m, 2H, ArH), 7.98 (br, 1H, NH), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H, ArH);
LCMS: 435.97 (M+H)+.
< 실시예 7> 2-( 퓨란 -2-일)-N-(4b- 하이드록시 -7-이소프로필-10-옥소-9b,10-다이하이드로-4 bH - 인데노[1,2-b]벤조퓨란 -9b-일)-2- 옥소아세트아미드의 제조
2-옥사-2-퓨릴 아세트산(237 mg, 1.69 mmol)을 DMF:DCM (1:2, 15mL)에 넣은 후, 0 ℃에서 EDCI(487 mg, 2.54 mmol)을 첨가한다. 1-하이드록시 벤조트리아졸(343 mg, 2.54 mmol)을 넣고, 15-30분 동안 실온에서 교반한다. 9b-아미노-4b-하이드록시-7-이소프로필-4bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-10(9bH)-온(500 mg, 1.69 mmol)을 넣고, 실온에서 이틀 동안 교반한다. 물(100 mL)과 에틸아세테이트(70 mL x 3)을 이용해 분리한 유기층을 모아서 물(50 mL)과 염수(brine)(50 mL)으로 순서대로 씻는다. 무수 소듐 설페이트로 수분을 제거, 농축한 후 플래쉬 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (25% 에틸아세테이트:헥산)으로 정제하여 목적화합물 40 mg (6%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 6H, CH3), 2.84 (sept, J = 6.9 Hz, 1H, CH), 4.91 (br, 1H, OH), 6.57-6.59 (m, 1H, ArH), 6.75 (s, 1H, ArH), 6.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H, ArH), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H, ArH), 7.57-7.62 (m, 1H, ArH), 7.76 (m, 1H, ArH), 7.81-7.87 (m, 2H, ArH), 8.00-8.06 (m, 2H, ArH), 8.23 (br, 1H, NH);
LCMS: 417.90 (M+H)+.
< 실시예 8> N-(4b- 하이드록시 -7-이소프로필-4-니트로-10-옥소-9b,10- 다이 하이드로-4 bH - 인데노[1,2-b]벤조퓨란 -9b-일)-2-(1H-인돌-3-일)-2- 옥소아세트아미 드의 제조
3-인돌 글리옥살산(195 mg, 1.03 mmol)을 DMF:DCM(1:2, 10 mL)에 넣은 후, 0 ℃에서 EDCI(296 mg, 1.54 mmol)을 첨가한다. 1-하이드록시 벤조트리아졸 (205 mg, 1.54 mmol)을 넣고, 실온에서 15-30분 동안 교반한다. 9b-아미노-4b-하이드록시-7-이소프로필-4-니트로-4bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-10(9bH)-온(300 mg, 1.03 mmol)을 넣은 후, 실온에서 밤새도록 교반한다. 물(100 mL)과 에틸아세테이트(70 mL x 3)을 이용해 분리한 유기층을 모아서, 물(50 mL)과 염수(brine)(50 mL)으로 순서대로 씻는다. 무수 소듐 설페이트로 수분을 제거, 농축한 후, 플래쉬 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (25% 에틸아세테이트:헥산)으로 정제하여 목적화합물(100 mg, 20%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.19 (dd, J = 4.5 Hz, J = 6.9 Hz, 6H), 2.86 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H, ArH), 7.26-7.49 (m, 5H), 8.00-8.17 (m, 4H, ArH), 8.68 (s, 1H), 9.16 (s, 1H);
LCMS: 511.86 (M+H)+.
< 실시예 9> N-(4b- 하이드록시 -7-이소프로필-10-옥소-9b,10- 다이하이드로 -4bH-인 데노[1,2-b]벤조 퓨란-9b-일)-3-(4- 하이드록시페닐 )-2- 옥소프로판아미드의 제조
3-(4-하이드록시페닐)-2-옥소프로파노익산(97 mg, 0.54 mmol)를 DMF(3 mL)에 녹인 후, 온도를 0 ℃로 낮추고 교반한다. 10분 후 트리에틸아민(TEA)(78 mg, 0.77 mmol)과 HATU(205 mg, 0.54 mmol)를 넣는다. 10분 교반 후, 0 ℃로 낮춘 후, 9b-아미노-4b-하이드록시-7-이소프로필-4bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-10(9bH)-온(150 mg, 0.51 mmol)을 넣는다. 온도를 상온으로 올리고 하룻밤 동안 교반한다. 물로 닦아준 후, Na2SO4로 수분을 제거, 여과, 농축한 후 컬럼크로마토그래피 (EA:Hex=3:7)에서 정제하여 목적화합물(14 mg, 6%)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz,CDCl3) δ 1.17 (d, 6H, J=6.0Hz), 2.73-2.90 (m, 1H), 3.98-4.07 (m, 2H), 6.68-6.86 (m, 5H), 7.04 (d, 2H, J=6.0Hz)7.52-7.59 (m, 2H), 7.80-7.86 (m, 2H), 7.97-8.00 (d, 1H, J=9.0Hz);
457.83 [M+H]+, 915.14 [2M+H]+ for LCMS.
< 실시예 10> N-(1-아미노-4b- 하이드록시 -7-이소프로필-10-옥소-9b,10- 다이 하이드로-4 bH - 인데노[1,2-b]벤조퓨란 -9b-일)-2-(1H-인돌-3-일)-2- 옥소아세트아미 드의 제조
b-하이드록시-7-이소프로필-4-니트로-10-옥소-9b,10-다이하이드로-4bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)-2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소아세트아미드 (70 mg, 0.14 mmol)을 에탄올:물(10:1, 10 mL:1 mL)에 넣은 후, 60 ℃로 가열한다. 철(23 mg, 0.41 mmol)과 conc. HCl을 두 방울 첨가한 후, 3시간 동안 가열 환류한다. 얻은 화합물을 셀라이트베드(셀라이트베드(Celite bed))로 뜨거운 상태에서 여과한 후 액체를 에틸아세테이트(15 mL x 2)로 씻고, 농축한 후 에틸아세테이트(100 mL)을 더한다. Sat. NaHCO3(20 mL), 물(20 mL) 그리고 염수(brine)(20 mL)로 순서대로 씻은 후, 무수 소듐 설페이트로 수분을 제거한다. 농축하고 건조시킨 후, 적은 양의 DCM을 넣고 초음파를 조사한다. 이때 생긴 고체 화합물을 여과하여 노란색 목적화합물 (50 mg, 75%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.19 (d, J = 6.9 Hz, 6H, CH3), 2.85 (sept, J = 6.9 Hz, 1H, CH), 6.67-6.73 (m, 2H, ArH), 6.90 (m, 1H, ArH), 7.03 (m, 1H, ArH), 7.25 (m, 2H, ArH), 7.45 (m, 3H, ArH), 8.29 (m, 1H, ArH), 8.64 (m, 1H, ArH);
LCMS: 481.90 (M+H)+.
< 실시예 11> N-(1-아미노-4b- 하이드록시 -7-이소프로필-10-옥소-9b,10- 다이하이드로 -4 bH - 인데노[1,2-b]벤조퓨란 -9b-일)-2-옥소-2- 페닐아세트아미드의 제조
N-(4b-하이드록시-7-이소프로필-4-니트로-10-옥소-9b,10-다이하이드로-4bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)-2-옥소-2-페닐아세트아미드(100 mg, 0.21 mmol)을 에탄올:물(10:1, 10 mL:1 mL)에 넣은 후, 60 ℃로 가열한다. 철(36 mg, 0.64 mmol)과 conc. HCl을 두 방울 첨가한 후, 2시간 동안 가열 환류한다. 얻은 화합물을 셀라이트베드(Celite bed)로 뜨거운 상태에서 여과한 후 액체를 에틸아세테이트(15 mL x 2)로 씻고, 농축한 후 에틸아세테이트(100 mL)을 더한다. Sat. NaHCO3(20 mL), 물(20 mL) 그리고 염수(brine)(20 mL) 으로 순서대로 씻은 후, 무수 소듐 설페이트로 수분을 제거한다. 농축하고 건조시킨 후, 적은 양의 DCM을 넣고 초음파를 조사한다. 이때 생긴 고체 화합물을 여과하여 노란색 목적화합물(90 mg, 90%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.17 (d, J = 6.9 Hz, 6H, CH3), 2.83 (sept, J = 6.9 Hz, 1H, CH), 6.67-6.71 (m, 2H, ArH), 6.87 (d, J = 7.5 Hz, 1H, ArH), 7.03 (d, J = 7.5 Hz, 1H, ArH), 7.31-7.55 (m, 4H, ArH), 7.64-7.69 (m, 1H, ArH), 8.08-8.16 (m, 2H, ArH);
LCMS: 442.92 (M+H)+.
< 실시예 12> N-(4b- 하이드록시 -7,8- 다이메틸 -10-옥소-9b,10- 다이하이드로 -4bH-인 데노[1,2-b]벤조 퓨란-9b-일)-2-옥소-2- 페닐아세트아미드의 제조
2-옥소-2-페닐아세트산(281 mg, 1.0 mmol)를 DCM(10.0 mL)에 녹인 후 0 ℃로 낮춘다. EDCI(230 mg, 1.2 mmol)을 0 ℃에서 넣고 10분 동안 교반한다. HOBt (162 mg, 1.2 mmol)를 0 ℃에서 넣고 10분 동안 교반한 후 9b-아미노-4b-하이드록시-7,8-다이메틸-4bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-10(9bH)-온(281 mg, 1.0 mol)을 0 ℃에서 넣은 후 실온에서 12시간 동안 교반한다. 물로 닦아 내고 Na2SO4로 물을 제거, 감압 농축한 후 컬럼으로 정제하여 목적화합물(219 mg, 53%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.17 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 4.87 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.42-7.47 (m, 2H), 7.55-7.64 (m, 2H), 7.80-7.85 (m, 2H), 8.01 (d, J=7.56 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.29 (s, 1H);
413.86 [M+H]+, 826.98 [2M+H]+ for LCMS.
< 실시예 13> N-(4b- 하이드록시 -7,8- 다이메틸 -10-옥소-9b,10- 다이하이드로 -4bH-인 데노[1,2-b]벤조 퓨란-9b-일)-2-(1H-인돌-3-일)-2- 옥소아세트아미드의 제조
2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소아세트산(209 mg, 1.1 mmol)를 DCM(10.0 mL)에 녹인 후 0 ℃로 낮춘다. EDCI(230 mg, 1.2 mmol)을 0 ℃에서 넣고 10분 동안 교반한다. HOBt(162 mg, 1.2 mmol)를 0 ℃에서 넣고 10분 동안 교반한 후 9b-아미노-4b-하이드록시-7,8-다이메틸-4bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-10(9bH)-온(281 mg, 1.0 mol)을 0 ℃에서 넣은 후 실온에서 12시간 동안 교반한다. 물로 닦아 내고 Na2SO4로 물을 제거, 감압 농축한 후 컬럼으로 정제하여 목적화합물(194 mg, 43%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.14 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 5.23 (br s, 1H), 6.69 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.52-7.94 (m, 4H), 8.40 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.87 (s, 2H);
452.83 [M+H]+, 904.95 [2M+H]+ for LCMS.
< 실시예 14> N-(4b- 하이드록시 -7,8- 다이메틸 -10-옥소-9b,10- 다이하이드로 -4bH-인 데노[1,2-b]벤조 퓨란-9b-일)-2- 옥소프로판아미드의 제조
9b-아미노-4b-하이드록시-7,8-다이메틸-4bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-10(9bH)-온(300 mg, 1.07 mmol)을 DCM(20 mL)에 넣은 후, 온도를 0 ℃로 낮춘다. 피리딘(168 mg, 2.13 mmol)을 넣고 10분 동안 교반한 후, 2-옥소프로파노익산(94 mg, 1.07 mmol)을 넣는다. 교반한 상태에서, POCl3(0.1 ml, 1.07 mmol)를 넣고 실온에서 15시간 동안 교반한다. DCM(100 mL)과 H2O(100 mL)를 이용해 유기층을 분리한 후, 1N HCl과 NaCl로 순서대로 씻고, Na2SO4로 수분을 제거하고 농축한다. 다음으로, 컬럼으로 정제하여 목적화합물(56 mg, 15%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.16 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 4.86 (br s, 1H), 6.66 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.57 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.79-7.82 (m, 2H), 7.92-8.00 (m, 2H);
351.83 [M+H]+, 702.84 [2M+H]+ for LCMS.
< 실시예 15> N-(4b- 하이드록시 -7-이소프로필-10-옥소-9b,10- 다이하이드로 -4bH-인 데노[1,2-b]벤조 퓨란-9b-일)-2-옥소-2- 페닐아세트아미드의 제조
페닐글리옥실산(0.30 g, 2.03 mmol)를 무수의 메틸렌클로라이드(10 ml)에 용해시키고, EDCI(0.38g, 2.03 mmol), HOBt(0.27 g, 2.03 mmol), 3-(2-아미노에틸)-9b-아미노-4b-하이드록시-7-이소프로필-4bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-10(9bH)-온(0.50 g, 1.69 mmol), 트리에틸아민(0.25 g, 2.53 mmol)를 첨가시켜 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 메틸렌클로라이드에 묽힌 후 물로 여러 번 씻어주고 유기 층을 건조 여과시켰다. 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 2)에서 정제하여 목적화합물(0.20 g, 27%)를 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.16-1.19(dd, J=6.9, 3.0Hz, 2H, CH2) 2.77-2.89(m, 1H, CH) 4.93(s, 1H, OH) 6.75(s, 1H, NH) 6.87(d, J=7.8Hz, 1H, ArH) 7.44(t, J=8.1Hz, 2H, ArH) 7.57-7.64(m, 3H, ArH) 7.85(m, 1H, ArH) 8.02(d, J=7.5Hz, 1H, ArH) 8.09(s, 1H, ArH) 8.26(d, J=7.2Hz, 2H, ArH);
MS (EI) m/e (rel. intensity) 428(M+H)+, 855(2M+H)+ for LCMS.
< 실시예 16> N-(4b- 하이드록시 -7-이소프로필-4-니트로-10-옥소-9b,10- 다이 하이드로-4 bH - 인데노[1,2-b]벤조퓨란 -9b-일)-2-옥소-2- 페닐아세트아미드의 제조
페닐 글리옥살산(155 mg, 1.03 mmol)을 DMF:DCM(1:2, 10 mL)에 넣은 후, 0 ℃에서 EDCI(296 mg, 1.54 mmol)을 첨가한다. 1-하이드록시 벤조트리아졸(205 mg, 1.54 mmol)을 넣고, 15-30분동안 실온에서 교반한다. 9b-아미노-4b-하이드록시-7-이소프로필-4-니트로-4bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-10(9bH)-온(300 mg, 1.03 mmol)을 넣고, 실온에서 밤새도록 교반한다. 물(100 mL)과 에틸아세테이트(70 mL x 3)을 이용해 분리한 유기층을 모아서 물(50 mL)과 염수(brine)(50 mL)으로 순서대로 씻는다. 무수 소듐 설페이트로 수분을 제거, 농축한 후 플래쉬 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (25% 에틸아세테이트:헥산)으로 정제하여 목적화합물(125 mg, 30%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.19 (dd, J = 3.3 Hz, J = 6.9 Hz, 6H, CH3), 2.86 (sept, J = 6.9 Hz, 1H, CH), 6.50 (s, 1H, OH), 6.73 (s, 1H, ArH), 6.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H, ArH), 7.41-7.49 (m, 3H, ArH), 7.58-7.63 (m, 2H, ArH+NH), 7.77-7.82 (m, 1H, ArH), 8.26-8.29 (m, 3H, ArH), 8.50 (dd, J = 8.1 Hz, J = 1 Hz, 1H, ArH);
LCMS: 472.80 (M+H)+.
< 실시예 17> N-(4b- 하이드록시 -7-이소프로필-10-옥소-9b,10- 다이하이드로 -4bH-인 데노[1,2-b]벤조 퓨란-9b-일)-4-( 메틸티오 )-2- 옥소부탄아미드의 제조
9b-아미노-4b-하이드록시-7-이소프로필-4bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-10(9bH)-온(500 mg, 1.7 mmol)와 피리딘(269 mg, 3.4 mmol)을 DCM에 녹인다. POCl3(286 mg, 1.87 mmol)을 넣고, 4-(메틸티오)-2-옥소부타노익산 나트륨염(318 mg, 1.87 mmol)를 넣은 후 상온에서 하룻밤 동안 교반한다. 물로 닦아준 후, Na2SO4로 수분을 제거하고, 여과 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피(EA:Hex=3:7)에서 정제하여 목적화합물(50 mg, 7%)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz,DMSO-d6) δ 1.12 (d, 6H, J=6.0 Hz), 2.53 (s, 3H), 2.78-2.85 (m, 2H), 3.00-3.15 (m, 3H), 6.70 (s, 1H), 6.87 (d, 1H, J=6.0Hz), 7.28 (d, 1H, J=9.0Hz), 7.61-7.65 (m, 1H), 7.73 (d, 1H, J=6.0Hz), 7.87-7.91 (m, 2H).
< 실시예 18> 4b- 하이드록시 -7-이소프로필-10-옥소-4b,10- 다이하이드로 -9bH-인 데노[1,2-b]벤조 퓨란-9b-일 프로필카바메이트의 제조
9b-하이드록시-7-이소프로필-4b-메톡시-4b,9b-다이하이드로-10H-인데노[1,2-b]벤조퓨란-10-온 (300 mg, 1.0 mmol)을 DCM (20 mL)에 녹인고 0 ℃에서 교반한다. 트리포스겐(트리포스겐(phosgene)) (300 mg, 1.00 mmol)을 TEA (0.14 mL, 1.10 mmol)에 녹인 후 0 ℃에서 첨가한다. 반응 10분 후 감압 농축하고 남아있는 포스겐(phosgene)을 제거한다. TLC를 이용하여 출발 물질이 사라지는 것을 확인한 후 DCM (20 mL)에 n-프로필아민 (0.05 mL, 2 eq.)과 TEA (2 eq.)을 넣어 녹인 후 첨가한다. 12시간 동안 상온에서 반응시키고 종결되면 반응물을 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (20% EA in Hex)로 정제하여 목적화합물 (106 mg, 83%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.71 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.18 (dd, J = 6.9 Hz, J = 3.0 Hz, 6H), 1.38-1.54 (m, 2H), 2.85 (septet, J = 6.9 Hz, 1H), 3.32-3.37 (m, 2H), 3.89 (s, 1H), 4.47 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47-7.66 (m, 4H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H);
382.29 [M+H]+, 763.96 [2M+H]+ for LCMS.
< 실시예 19> N-(4b- 하이드록시 -7-이소프로필-4-니트로-10-옥소-4b,10- 다이 하이드로-9 bH - 인데노[1,2-b]벤조퓨란 -9b-일)-2- 옥소프로판아미드의 제조
9b-아미노-4b-하이드록시-7-이소프로필-4-니트로-4b,9b-다이하이드로-10H-인데노[1,2-b]벤조퓨란-10-온 (464 mg, 1.136 mmol) 을 무수 THF (50 mL, 0.02 M)에 녹인 다음 TEA (0.396 mL, 2.839 mmol)을 천천히 교반하면서 첨가한다. 다음으로 피루브산 (100 mg, 1.136 mmol)을 -10 ℃에서 넣어 주고 옥시염화인(phosphorous oxy 클로라이드) (106 mL, 1.136 mmol)을 천천히 한 방울씩 첨가한다. 상온에서 5시간 반응시킨 후 반응이 종결되면 에틸아세테이트(EA)로 추출하고, 물로 씻어준 후, Na2SO4로 물을 제거하고 반응물을 농축한 다음 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (15% EA in Hex)로 정제하여 목적화합물 (70 mg, 15%)를 얻었고 출발 물질 100 mg을 회수하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.18 (dd, J = 6.9 Hz, J = 3.0 Hz, 6H), 2.43 (s, 3H), 2.85 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.76-7.81 (m, 1H), 8.24 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H);
410.82 [M+H]+, 820.82 [2M+H]+ for LCMS.
< 실시예 20> N1 -(2,6- 다이메틸페닐 )- N2 -(4b- 하이드록시 -7-이소프로필-10-옥소-4b,10- 다이하이드로 -9 bH - 인데노[1,2-b]벤조퓨란 -9b-일) 옥살아미드의 제조
2-((2,6-다이메틸페닐)아미노)-2-옥소아세트산 (240 mg, 1.24 mmol)을 DCM (20 mL)에 녹인 후 EDCI (357 mg, 1.86 mmol)을 0℃에서 교반하면서 첨가하고 1-하이드록시 벤조트리아졸 (252 mg, 1.86 mmol)도 첨가한다. 교반하면서 9b-아미노-4b-하이드록시-7-이소프로필-4b,9b-다이하이드로-10H-인데노[1,2-b]벤조퓨란-10-온 (404 mg, 1.37 mmol)을 첨가하고 TEA (0.258 mL, 1.86 mmol)을 한 방울씩 첨가하면서 상온에서 24시간 반응시킨다. 반응이 종결되면 물 (100 mL)와 에틸아세테이트 (70 mL x 2)을 이용하여 추출하고 염수(brine) (50 mL)로 한번 더 닦아준다. Na2SO4로 물을 제거하고 감압 농축하여 얻어진 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (15-20% EA in Hex)로 정제하여 목적화합물 (360 mg, 62%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.16 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 2.19 (s, 6H), 2.83 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.90 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.09 (br, 3H), 7.42 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.65-7.90 (br, 4H);
471.29 [M+H]+ for LCMS.
< 실시예 21> N1 -(4b- 하이드록시 -7-이소프로필-10-옥소-4b,10- 다이하이드로 -9bH-인 데노[1,2-b]벤조 퓨란-9b-일)- N2 , N2 - 다이메틸옥살아미드의 제조
2-(다이메틸아미노)-2-옥소아세트산 (200 mg, 1.71 mmole)을 DCM (20 mL)에 녹인 후 EDCI (654 mg, 3.41 mmole) 을 0℃에서 교반하면서 첨가하고 1-하이드록시 벤조트리아졸 (346 mg, 2.56 mmole)도 첨가한다. 교반하면서 9b-아미노-4b-하이드록시-7-이소프로필-4b,9b-다이하이드로-10H-인데노[1,2-b]벤조퓨란-10-온 (605 mg, 2.05 mmole)을 첨가하고 TEA (0.357 mL, 2.56 mmol)을 한 방울씩 첨가하면서 상온에서 48시간 반응시킨다. 반응이 종결되면 물 (100 mL)와 에틸아세테이트 (70 mL x 2)을 이용하여 추출하고 염수(brine) (50 mL)로 한번 더 닦아준다. Na2SO4로 물을 제거하고 감압 농축하여 얻어진 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (50% EA in Hex)로 정제하여 목적화합물 (450 mg, 67)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.16 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 2.82 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 6.67 (s, 1H), 6.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62-7.90 (br, 4H);
394.98 [M+H]+, 789.09 [2M+H]+ for LCMS.
< 실시예 22> N-(1-아미노-4b- 하이드록시 -7-이소프로필-10-옥소-4b,10- 다이하이드로 -9 bH - 인데노[1,2-b]벤조퓨란 -9b-일)-2- 옥소프로판아미드의 제조
N-(4b-하이드록시-7-이소프로필-4-니트로-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)-2-옥소프로판아미드 (200 mg, 0.49 mmole)을 에탄올 : 물 (10 : 1, 10 mL)에 녹인 후 철(iron) (82 mg, 1.46 mmole)을 첨가한다. 농축 HCl (2 drops)을 넣어 주고 90 ℃ 에서 2시간 반응시킨 후 반응이 종결되면 뜨거운 상태에서 셀라이트(celite)에 여과하고 에틸아세테이트로 세척한다. DCM으로 추출하고, 물로 씻어준 후, 염수(brine) (50 mL)로 한번 더 닦아준다. Na2SO4로 물을 제거하고 반응물을 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (33% EA in Hex)로 정제하여 목적화합물 (70 mg, 38%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 2.34 (s, 3H), 2.83 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 6.66-6.70 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34-7.45 (m, 2H);
380.96 [M+H]+ for LCMS.
< 실시예 23> N-(4b- 하이드록시 -7-이소프로필-10-옥소-4b,10- 다이하이드로 -9bH-인 데노[1,2-b]벤조 퓨란-9b-일)-2-옥소-2-(3,4,5- 트리메톡시페닐 ) 아세트아미 드의 제조
2-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)아세트산 (25 mg, 0.10 mmol)을 DCM (1 mL)에 녹여 0 ℃에서 교반하면서 HATU (59.4 mg, 0.16 mmol)과 DIPEA (0.028 mL, 0.16 mmol)를 순서대로 첨가한다. 약 5분 후 9b-아미노-4b-하이드록시-7-이소프로필-4b,9b-다이하이드로-10H-인데노[1,2-b]벤조퓨란-10-온 (34 mg, 0.11 mmol)을 넣어주고 12시간 반응시킨다. 반응이 종결되면 DCM (50 mL x 2)과 물을 이용하여 추출하고 염수(brine)로 닦아준다. Na2SO4로 물을 제거하고 감압 농축한 다음 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (40% EA in Hex)로 정제하여 목적화합물 (50 mg, 93%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.15 (dd, J = 6.9 Hz, J = 1.8 Hz, 6H), 2.81 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.91 (s, 6H), 6.68 (s, 1H), 6.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.57-7.62 (m, 1H), 7.79-7.90 (m, 3H), 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H);
517.85 [M+H]+ for LCMS.
< 실시예 24> (E)-4-(3,4- 다이메톡시페닐 )-N-(4b- 하이드록시 -7-이소프로필-10-옥소-4b,10- 다이하이드로 -9 bH - 인데노[1,2-b]벤조퓨란 -9b-일)-2- 옥소부트 -3- 엔 아미드의 제조
(E)-4-(3,4-다이메톡시페닐)-2-옥소부트-3-에노익 산 (25 mg, 0.11 mmol)을 DCM (1 mL)에 녹여 0 ℃에서 교반하면서 HATU (61 mg, 0.16 mmol)과 DIPEA (0.028 mL, 0.16 mmol)를 순서대로 첨가한다. 약 5분 후 9b-아미노-4b-하이드록시-7-이소프로필-4b,9b-다이하이드로-10H-인데노[1,2-b]벤조퓨란-10-온 (35 mg, 0.12 mmol)을 넣어주고 12시간 반응시킨다. 반응이 종결되면 DCM (50 mL x 2)과 물을 이용하여 추출하고 염수(brine)로 닦아준다. Na2SO4로 물을 제거하고 감압 농축한 다음 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (40% EA in Hex)로 정제하여 목적화합물 (40 mg, 74%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.16 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 2.83 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 6.68 (s, 1H), 6.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (br, 3H), 7.31 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59-7.64 (m, 1H), 7.79-7.98 (m, 4H);
513.87 [M+H]+ for LCMS.
< 실시예 25> N-(4b- 하이드록시 -7-이소프로필-4-니트로-10-옥소-4b,10- 다이 하이드로-9 bH - 인데노[1,2-b]벤조퓨란 -9b-일)-3-(2- 니트로페닐 )-2- 옥소프로판아미 드의 제조
3-(2-니트로페닐)-2-옥소프로피온산 (185 mg, 0.88 mmol)을 DCM (20 mL, 0.044M)에 녹인다. 0℃에서 10분간 교반한 후, HATU (502.8 mg, 1.32 mmol)을 넣고, DEPEA (171 mg, 1.32 mmol)을 넣는다. 0℃ 에서 10분간 교반 후, 9b-아미노-4b-하이드록시-7-이소프로필-4-니트로-4b,9b-다이하이드로-10H-인데노[1,2-b]벤조퓨란-10-온 (300 mg, 0.88mmol)을 넣고 상온에서 18 시간동안 교반한다. 에틸아세테이트(EA)로 추출하고, 물로 씻어준 후, 반응물을 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (50% EA in Hex)로 정제하여 목적화합물 (250 mg, 53%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.16-1.19 (m, 6H), 2.80-2.89 (m, 1H), 4.48-4.70 (m, 2H), 6.49 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.93 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.39-7.53 (m, 3H), 7.62 (t, J=9.0 Hz, 1H), 7.80 (t, J=9.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.27 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.52 (d, J=9.0 Hz, 1H);
531.88 [M+H]+ for LCMS.
< 실시예 26> N1 -(2,6- 다이메틸페닐 )- N2 -(4b- 하이드록시 -7-이소프로필-4-니트로-10-옥소-4b,10- 다이하이드로 -9 bH - 인데노[1,2-b]벤조퓨란 -9b-일) 옥살아미드 의 제조
2-((2,6-다이메틸페닐)아미노)-2-옥소아세트산 (170 mg, 0.88 mmol)을 DCM (20 mL, 0.044M)에 녹인다. 0 ℃에서 10분간 교반한 후, EDCI (253.5 mg, 1.32 mmol)을 넣고, Hobt (133.8 mg, 1.32 mmol)을 넣는다. 0 ℃에서 10분간 교반 후, TEA (178.6 mg, 1.32 mmol)와 9b-아미노-4b-하이드록시-7-이소프로필-4-니트로-4b,9b-다이하이드로-10H-인데노[1,2-b]벤조퓨란-10-온 (300 mg, 0.88mmol)을 넣고 상온에서 18 시간 동안 교반한다. 에틸아세테이트(EA)로 추출하고, 물로 씻어준 후, 반응물을 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (50% EA in Hex)로 정제하여 목적화합물 (90 mg, 20%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.17-1.20 (m, 6H), 2.23 (s, 6H), 2.82-2.91 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.73 (S, 1H), 6.93-6.95 (m, 1H), 7.08-7.14 (m, 3H), 7.48-7.50 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.81 (t, J=9.0 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.27-8.29 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.51-8.53 (m, 2H);
515.97 [M+H]+ for LCMS.
< 실시예 27> N1 -(4b- 하이드록시 -7-이소프로필-10-옥소-4b,10- 다이하이드로 -9bH-인 데노[1,2-b]벤조 퓨란-9b-일)- N2 - 메틸옥살아미드의 제조
옥살산 모노-(N-메틸)-아미드 (104.7 mg, 1.02 mmol)을 DCM (6 mL, 0.1M)에 녹인다. 0 ℃에서 10분간 교반한 후, HATU (386.2 mg, 1.02 mmol)을 넣고, DIPEA (131 mg, 1.02 mmol)을 넣는다. 0 ℃에서 10분간 교반 후, 9b-아미노-4b-하이드록시-7-이소프로필-4b,9b-다이하이드로-10H-인데노[1,2-b]벤조퓨란-10-온 (200 mg, 0.68mmol)을 넣고 상온에서 18 시간 동안 교반한다. 50 ℃에서 3시간 더 교반한 후, DMF (6 mL)을 넣고 1시간 더 교반한다. 에틸아세테이트(EA)로 추출하고, 물로 씻어준 후, 반응물을 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (50% EA in Hex)로 정제하여 목적화합물 (37 mg, 24%)를 얻었다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.13 (d, J=7Hz, 6H), 2.66 (d, J=500 Hz, 3H), 2.79-2.84 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.88 (d, J=8 Hz, 1H), 7.27-7.34 (m, 1H), 7.56-7.98 (m, 4H), 8.20-8.30 (m, 1H), 8.46-8.54 (m, 1H), 8.66-8.67 (m, 1H);
380.82 [M+H]+ for LCMS.
< 실시예 28> N-(4b- 하이드록시 -7-이소프로필-4-니트로-10-옥소-4b,10- 다이하이드로 -9 bH - 인데노[1,2-b]벤조퓨란 -9b-일)-3- 메틸 -2- 옥소펜탄아미드의 제조
3-메틸-2-옥소펜탄산 소듐염 (300 mgl)을 1N HCl에 넣어 녹인 후 5분간 교반하다 에틸아세테이트를 이용하여 추출한 다음 감압 농축하여 3-메틸-2-옥소펜탄산 (180 mg, 1.38 mmol)을 얻은 후 THF (0.1 M, 14 ml)에 녹인다. 다음으로 9b-아미노-4b-하이드록시-7-이소프로필-1-니트로-4b,9b-다이하이드로-10H-인데노[1,2-b]벤조퓨란-10-온 (517 mg, 1.52 mmol)을 넣고 -10 ℃에서 15분간 교반하다 POCl3 (14.0 ml (0.2 M in THF), 2.76 mmol)을 시린지펌프(Syringe Pump)를 이용하여 15분 동안 천천히 첨가하면서 교반한다. POCl3 첨가 후 상온에서 2시간 동안 반응시키고 반응이 종결되면 감압 농축한다. EA와 물을 이용하여 추출하고 유기층을 물과 염수(brine)로 닦아주고 Na2SO4로 물을 제거한 후 감압 농축한다. 마지막으로 실리카로 충진된 컬럼을 이용하여 정제한 후 목적화합물 (90 mg, 15 %)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.84-0.94 (m, 3H), 1.07-1.13 (m, 3H), 1.17-1.21 (m, 6H), 1.30-1.46 (m, 1H), 1.65-1.79 (m, 1H), 2.81-2.90 (m, 1H), 3.31-3.41 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.93 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.43 (t, J=7.9 Hz, J=10.2 Hz, 2H), 7.75-7.81 (m, 1H), 8.25 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.49 (d, J=8.0 Hz, 1H);
453.46 [M+H]+ for LCMS.
< 실시예 29> N-(4b- 하이드록시 -7-이소프로필-10-옥소-4b,10- 다이하이드로 -9bH-인 데노[1,2-b]벤조 퓨란-9b-일)-3- 메틸 -2- 옥소펜탄아미드의 제조
3-메틸-2-옥소펜탄산 소듐염 (300 mgl)을 1N HCl에 넣어 녹인 후 5분간 교반하다 에틸아세테이트를 이용하여 추출한 다음 감압 농축하여 3-메틸-2-옥소펜탄산 (180 mg, 1.38 mmol)을 얻은 후 THF (0.1 M, 10 ml)에 녹인다. 다음으로 9b-아미노-4b-하이드록시-7-이소프로필-4b,9b-다이하이드로-10H-인데노[1,2-b]벤조퓨란-10-온 (450 mg, 1.52 mmol)을 넣고 -10 ℃에서 15분간 교반하다 POCl3 (14.0 ml (0.2 M in THF), 2.76 mmol)을 시린지펌프(Syringe Pump)를 이용하여 15분 동안 천천히 첨가하면서 교반한다. POCl3 첨가 후 상온에서 2시간 동안 반응시키고 반응이 종결되면 감압 농축한다. EA와 물을 이용하여 추출하고 유기층을 물과 염수(brine)로 닦아주고 Na2SO4로 물을 제거한 후 감압 농축한다. 마지막으로 실리카로 충진된 컬럼을 이용하여 정제한 후 목적화합물 (190 mg, 30 %)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.82-0.92 (m, 3H), 1.04-1.11 (m, 3H), 1.16-1.25 (m, 6H), 1.31-1.42 (m, 1H), 1.63-1.77 (m, 1H), 2.79-2.88 (m, 1H), 3.33-3.39 (m, 1H), 6.84-6.87 (m, 1H), 7.28-7.31 (m, 1H), 7.56-7.61 (m, 1H), 7.80-7.85 (m, 2H), 7.90-7.93 (m, 1H), 8.00 (d, J=7.8 Hz, 1H);
407.97 [M+H]+ for LCMS.
< 실시예 30> N1 -(4b- 하이드록시 -7-이소프로필-4-니트로-10-옥소-4b,10- 다이하이드로 -9 bH - 인데노[1,2-b]벤조퓨란 -9b-일)- N2 , N2 - 다이메틸옥살아미드의 제조
2-(다이메틸아미노)-2-옥소 아세트산 (180 mg, 1.54 mmol)을 0 ℃에서 DCM (0.1 M, 15.0 ml)에 넣어 교반하다 HATU (878 mg, 2.31 mmol)을 첨가하고 DIPEA (0.4 ml, 2.31 mmol) 넣고 교반한다. 마지막으로 9b-아미노-4b-하이드록시-7-이소프로필-1-니트로-4b,9b-다이하이드로-10H-인데노[1,2-b]벤조퓨란-10-온 (500 mg, 1.69 mmol) 넣고 상온에서 12시간 교반한다. 반응이 종결되면 물과 DCM을 이용하여 추출하고 다시 물로 닦아 주고 Na2SO4로 물을 제거한 후 감압 농축한다. 마지막으로 실리카로 충진된 컬럼을 이용하여 정제한 후 목적화합물 (550 mg, 81 %)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.17-1.19 (m, 6H), 1.30-1.46 (m, 1H), 2.81-2.87 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 6.70 (s, 1H), 6.91 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.75-7.81 (m, 1H), 8.24 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.49 (d, J=8.0 Hz, 1H);
439.88 [M+H]+ for LCMS.
< 실시예 31> N1 -(1-아미노-4b- 하이드록시 -7-이소프로필-10-옥소-4b,10- 다 이하이드로-9 bH - 인데노[1,2-b]벤조퓨란 -9b-일)- N2 , N2 - 다이메틸옥살아미드의 제조
N1-(4b-하이드록시-7-이소프로필-4-니트로-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)-N2,N2-다이메틸옥살아미드 (200 mg, 0.46 mmol)을 EtOH:H2O (10:1) (0.02 M, 23.0 ml)에 녹인 후 철(iron) 분말 (77 mg, 1.38 mmol)을 넣고 교반하다 마지막으로 농축 HCl (3 drop)을 천천히 첨가하며 120 ℃에서 1.5 시간 반응시킨다. 반응이 종료되면 상온으로 식힌 후 감압 농축하고 물과 에틸아세테이트를 이용하여 추출하고 다시 물로 닦아 준 후 Na2SO4로 물을 제거한 후 감압 농축한다. 마지막으로 실리카로 충진된 컬럼을 이용하여 정제한 후 목적화합물 (75 mg, 40 %)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 1.17 (d, J=6.3 Hz, 6H), 2.78-2.87 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 6.65-6.72 (m, 2H), 6.83-6.86 (m, 1H), 6.98-7.00 (m, 1H), 7.35-7.37 (m, 1H), 7.42-7.47 (m, 1H);
409.94 [M+H]+ for LCMS.
< 실시예 32> 에틸 2-((4b- 하이드록시 -7-이소프로필-10-옥소-4b,10- 다이하 이드로-9 bH - 인데노[1,2-b]벤조퓨란 -9b-일)아미노)-2- 옥소아세테이트의 제조
9b-아미노-4b-하이드록시-7-이소프로필-4b,9b-다이하이드로-10H-인데노[1,2-b]벤조퓨란-10-온 (0.5 g, 1.69 mmol)를 THF (17 mL, 0.10 mmol)에 녹인다. TEA (0.36 mL, 2.54 mmol), 에틸-2-클로로-2-옥소아세테이트 (0.17 mL, 1.52 mmol) 를 -10℃에서 천천히 적가한다. 12시간동안 교반한 후, THF를 농축한다. DCM을 넣고, 물과 염수(brine)로 씻어준다. Na2SO4를 넣고, 필터하고 농축한다. 실리카로 충진된 컬럼을 이용하여 정제한 후 목적화합물 (400 mg, 60 %)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.16-1.39 (m, 9H), 2.78-2.87 (m, 1H),4.31-4.39 (m, 2H),4.91 (br, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.84 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.1 Hz,1H), 7.58 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.80-7.93 (m, 2H), 7.80 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.11 (br, 1H);
396.24 [M+H]+ for LCMS.
< 실시예 33> 에틸 2-((4b- 하이드록시 -7-이소프로필-4-니트로-10-옥소-4b,10-다 이하 이드로-9 bH - 인데노[1,2-b]벤조퓨란 -9b-일)아미노)-2- 옥소아세테이트 의 제조
9b-아미노-4b-하이드록시-7-이소프로필-4b,9b-다이하이드로-10H-인데노[1,2-b]벤조퓨란-10-온 (0.5 g, 1.47 mmol)를 THF (15 mL, 0.10 mmol)에 녹인다. TEA (0.31 mL, 2.21 mmol), 에틸-2-클로로-2-옥소아세테이트 (0.15 mL, 1.32 mmol) 를 -10 ℃에서 천천히 적가한다. 12시간동안 교반한 후, THF를 농축한다. DCM을 넣고, 물과 염수(brine)로 씻어준다. Na2SO4를 넣고, 필터하고 농축한다. 실리카로 충진된 컬럼을 이용하여 정제한 후 목적화합물 (240 mg, 60 %)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.17-1.22 (m, 6H), 1.36 (t, J=7.2 Hz, 3H), 2.79-2.90 (m, 1H), 4.30-4.37 (m, 2H), 6.44-6.53 (m, 1H), .71 (br, 1H), 6.93 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J=7.8 Hz,1H), 7.54 (br, 1H), 7.77 (t, J=7.8 Hz, 1H), 8.21 (d, J=6.6 Hz, 1H), 8.48 (d, J=7.8 Hz, 1H);
441.21 [M+H]+ for LCMS.
< 실시예 34> N-(4b- 하이드록시 -7-이소프로필-4-니트로-10-옥소-4b,10- 다이하이드로 -9 bH - 인데노[1,2-b]벤조퓨란 -9b-일)-2- 옥소펜탄아미드의 제조
2-옥소펜탄산 (100 mg, 0.86 mmol)를 THF (17 mL, 0.05 M)에 녹인다. 다음으로 9b-아미노-4b-하이드록시-7-이소프로필-4b,9b-다이하이드로-10H-인데노[1,2-b]벤조퓨란-10-온 (351.2 mg, 1.03 mmol), TEA (0.30 mL,2.25 mmol)를 넣고, -10℃로 낮춘 후, POCl3 (0.12 mL, 1.29 mmol)를 천천히 적가한다. 서서히 상온으로 올리면서 4시간 동안 교반한 후, THF를 농축한다. DCM을 넣고, 물과 염수(brine)로 씻어준다. Na2SO4를 넣고, 필터하고 농축한다. 실리카로 충진된 컬럼을 이용하여 정제한 후 목적화합물 (150 mg, 39 %)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.93 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.16-1.20 (m, 6H), 1.6 (t, J=7.2 Hz, 3H),1.60-1.67 (m, 2H), 2.81-2.90 (m, 3H), 6.45 (br, 1H), 6.71 (br, 1H), 6.93 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.78 (t, J=7.8 Hz, 1H), 8.24 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.50 (d, J=8.1 Hz, 1H);
439.25 [M+H]+ for LCMS.
< 실시예 35> N-(4b- 하이드록시 -7-이소프로필-4-니트로-10-옥소-4b,10- 다이하이드로 -9 bH - 인데노[1,2-b]벤조퓨란 -9b-일)-2- 옥소옥탄아미드의 제조
2-옥소옥탄산 (100 mg, 0.63 mmol)를 THF (13 mL, 0.05 M)에 녹인다. 다음으로 9b-아미노-4b-하이드록시-7-이소프로필-4b,9b-다이하이드로-10H-인데노[1,2-b]벤조퓨란-10-온 (257.3 mg, 0.76 mmol), TEA (0.22 mL,1.58 mmol)를 넣고, -10℃로 낮춘 후, POCl3 (0.09 mL, 1.26 mmol)를 천천히 적가한다. 서서히 상온으로 올리면서 4시간 동안 교반한 후, THF를 농축한다. DCM을 넣고, 물과 염수(brine)로 씻어준다. Na2SO4를 넣고, 필터하고 농축한다. 실리카로 충진된 컬럼을 이용하여 정제한 후 목적화합물 (70 mg, 23 %)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.82-0.88 (m, 3H), 1.16-1.29 (m, 12H), 1.49-1.62 (m, 3H), 2.81-2.90 (m, 2H), 6.44 (br, 1H), 6.71 (br, 1H), 6.92 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.78 (t, J=8.1 Hz, 1H), 8.24 (d, J=7.5 Hz, 1H), 8.49 (d, J=8.1 Hz, 1H);
481.20 [M+H]+ for LCMS.
< 실시예 36> 에틸 2-((1-아미노-4b- 하이드록시 -7-이소프로필-10-옥소-4b,10-다 이하 이드로-9 bH - 인데노[1,2-b]벤조퓨란 -9b-일)아미노)-2- 옥소아세테이트 의 제조
에틸 2-((4b-하이드록시-7-이소프로필-1-니트로-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)아미노)-2-옥소아세테이트 (100 mg, 0.23 mmol)를 EtOH : 물 = 10:1 (5 mL, 0.05M)에 녹인다. Fe (38.5 mg, 0.69 mmol)와 1 drop HCl (Cat)을 넣는다. 2시간 동안 환류한다. 에틸아세테이트(EA)로 희석한 후, 물로 씻어준 후, EA층을 추출한다. 에틸아세테이트를 농축하고, 반응물을 DCM에 녹인다. 물과 염수(brine)로 씻어준 후, Na2SO4를 넣고, 필터하고 농축한다. 실리카로 충진된 컬럼을 이용하여 정제한 후 목적화합물 (47 mg, 50 %)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.17 (d, J=6.9 Hz, 6H), 1.29-1.35 (m, 1H), 4.27-4.34 (m, 2H), 6.67 (s, 2H), 6.87 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.34-7.47 (m, 2H);
410.7 [M+H]+ for LCMS.
< 실시예 37> N-(4b- 하이드록시 -7-이소프로필-10-옥소-4b,10- 다이하이드로 -9bH-인 데노[1,2-b]벤조 퓨란-9b-일)-3,3- 다이메틸 -2- 옥소부탄아미드의 제조
9b-아미노-4b-하이드록시-7-이소프로필-4b,9b-다이하이드로-10H-인데노[1,2-b]벤조퓨란-10-온 (500 mg, 1.26 mmol)을 THF (25 mL, 0.05 M)에 첨가한다.3,3-다이메틸-2-옥소부티르산 (137 mg, 1.05 mmol)을 첨가하고,TEA (0.4mL, 2.64 mmol) 첨가하고 -10 ℃로 냉각한다. POCl3 (0.149 mg, 1.56 mmol)를 천천히 첨가하고 온도를 계속 유지하면서 3시간 동안 교반한다. 감압농축을 하고 에틸아세테이트를 과량 첨가하고 Na2SO4로 물을 제거하고 감압 농축한 뒤 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적화합물 (247 mg, 36 %)를 획득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.15 (d, J=6.6 Hz, 6H), 1.24 (s, 9H), 2.82 (m, 1H), 5.48 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.87 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.81 (m, 2H), 7.92 (s, 1H);
407.92 [M+H]+ for LCMS.
< 실시예 38> N-(4b- 하이드록시 -7-이소프로필-4-니트로-10-옥소-4b,10- 다이 하이드로-9 bH - 인데노[1,2-b]벤조퓨란 -9b-일)-4- 메틸 -2- 옥소펜탄아미드의 제조
9b-아미노-4b-하이드록시-7-이소프로필-1-니트로-4b,9b-다이하이드로-10H-인데노[1,2-b]벤조퓨란-10-온 (300 mg, 0.88 mmol)을 DCM (6 mL, 0.15 M)에 첨가한다. EDCI (340 mg, 1.76 mmol)과 TEA (0.4mL, 2.64 mmol)를 첨가한다. HOBT (240 mg, 1.76 mmol)과 4-메틸-2-옥소펜탄산 (120 mg, 0.88 mmol)을 첨가하고 상온에서 12시간 동안 교반한다. DCM을 더 넣어 희석하고 물로 닦아준다. Na2SO4로 물을 제거하고 감압농축하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적화합물 (68 mg, 16%)을 획득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.92 (t, J=5.3. Hz, 6H), 1.17 (t, J=3.9 Hz, 6H), 2.16 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.92 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.77 (t, J=7.8 Hz, 1H), 8.23 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.48 (d, J=7.9 Hz, 1H);
452.90 [M+H]+ for LCMS.
< 실시예 39> N-(4b- 하이드록시 -7-이소프로필-10-옥소-4b,10- 다이하이드로 -9bH-인 데노[1,2-b]벤조 퓨란-9b-일)-2-옥소-4- 페닐부탄아미드의 제조
2-옥소-4-페닐부티르산 (50 mg, 0.28 mmol)을 0 ℃에서 DCM (0.1 M, 3.0 ml)에 넣어 교반하다 HATU (160 mg, 0.42 mmol)을 첨가하고 DIPEA (0.07 ml, 0.42 mmol) 넣고 교반한다. 마지막으로 9b-아미노-4b-하이드록시-7-이소프로필-4b,9b-다이하이드로-10H-인데노[1,2-b]벤조퓨란-10-온 (83 mg, 0.28 mmol) 넣고 상온에서 12시간 교반한다. 반응이 종결되면 물과 DCM을 이용하여 추출하고 다시 물로 닦아 주고 Na2SO4로 물을 제거한 후 감압 농축한다. 마지막으로 실리카로 충진된 컬럼을 이용하여 정제한 후 목적화합물 (35 mg, 28 %)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 1.15-1.18 (m, 6H), 1.91-.2.15 (m, 2H), 2.72-2.88 (m, 3H), 3.07-3.11 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.88-6.90 (m, 1H), 7.14-7.22 (m, 4H), 7.34-7.39 (m, 1H), 7.52-8.03 (m, 5H);
456.51 [M+H]+ for LCMS.
< 실시예 40> N-(1-아미노-4b- 하이드록시 -7-이소프로필-10-옥소-4b,10- 다이하이드로 -9 bH - 인데노[1,2-b]벤조퓨란 -9b-일)-3- 메틸 -2- 옥소펜탄아미드의 제조
N-(4b-하이드록시-7-이소프로필-4-니트로-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)-3-메틸-2-옥소펜탄아미드 (80 mg, 0.18 mmol)을 EtOH:H2O (10:1) (0.02 M, 9.0 ml)에 녹인 후 철(iron) 분말 (30 mg, 0.54 mmol)을 넣고 교반하다 마지막으로 농축 HCl (2 drop)을 천천히 첨가하며 120 ℃에서 3 시간 반응시킨다. 반응이 종료되면 상온으로 식힌 후 감압 농축하고 물과 에틸아세테이트를 이용하여 추출하고 다시 물로 닦아 준 후 Na2SO4로 물을 제거한 후 감압 농축한다. 마지막으로 실리카로 충진된 컬럼을 이용하여 정제한 후 목적화합물 (40 mg, 53 %)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 0.85-0.94 (m, 3H), 1.04-1.09 (m, 3H), 1.18 (d, J=6.7 Hz, 6H), 1.30-1.40 (m, 2H), 2.77-2.89 (m, 1H), 6.65-6.71 (m, 2H), 6.86-6.88 (m, 1H), 6.98-7.01 (m, 1H), 7.32-7.38 (m, 1H), 7.42-7.48 (m, 1H);
422.89 [M+H]+ for LCMS.
< 실시예 41> 3- 브로모 -N-(4b- 하이드록시 -7-이소프로필-10-옥소-4b,10- 다이하이드로 -9 bH - 인데노[1,2-b]벤조퓨란 -9b-일)-2- 옥소프로판아미드의 제조
9b-아미노-4b-하이드록시-7-이소프로필-4-니트로-4b,9b-다이하이드로-10H-인데노[1,2-b]벤조퓨란-10-온 (425 mg, 1.44 mmol)을 THF (10 mL, 0.1 M)에 첨가한다. TEA (0.417 mL, 1.29 mmol) 천천히 첨가후 3-브로모-2-옥소프로피온산 (200 mg, 1.198 mmol)을 첨가한다. -10 ℃로 냉각하고 0.2 M 옥시염화인(phosphorous oxy 클로라이드) (12.0 mL, 2.40 mmol) 용액을 천천히 첨가하고 5-6 시간동안 교반한다. 반응이 종료되면 감압농축하여 THF를 제거하고, 물과 에틸아세테이트를 이용하여 추출하고 다시 물로 닦아 준 후 Na2SO4로 물을 제거한 후 감압 농축한다. 마지막으로 실리카로 충진된 컬럼을 이용하여 정제한 후 목적화합물 (70 mg, 13%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.19 (dd, J = 6.9 Hz, J = 2.4 Hz, 6H), 2.87 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 4.28-4.51 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.64-7.71 (m, 2H), 7.88-7.93 (m, 2H), 8.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H).
< 실시예 42> N-(4b- 하이드록시 -7-이소프로필-10-옥소-4b,10- 다이하이드로 -9bH-인 데노[1,2-b]벤조 퓨란-9b-일)-2,4- 다이옥소 -4-(피리딘-4-일) 부탄아미드의 제조
(2,4-다이옥소-4-(피리딘-4-일)부티르산 (25 mg, 0.13 mmol)를 DCM (1.5 mL)에 첨가하고 0 ℃로 냉각한다. HATU (74 mg, 0.19 mmol)와 DIPEA (0.034 mL, 0.19 mmol)첨가한다.5분 뒤에 9b-아미노-4b-하이드록시-7-이소프로필-4b,9b-다이하이드로-10H-인데노[1,2-b]벤조퓨란-10-온 (42 mg, 0.14 mmol)을 첨가하고 24시간동안 교반한다. 물로 ?칭(quenching)하고 DCM (50 mL x 2)을 첨가한다. 물과 에틸아세테이트를 이용하여 추출하고 다시 물로 닦아 준 후 Na2SO4로 물을 제거한 후 감압 농축한다. 마지막으로 실리카로 충진된 컬럼을 이용하여(10% MeOH in DCM)정제한 후 목적화합물 (45 mg, 74%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.19 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 2.83 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.83-7.85 (m, 4H), 7.97 (s, 1H), 8.67-8.76 (m, 2H);
470.77 [M+H]+ for LCMS.
< 실시예 43> 4-((4b- 하이드록시 -7-이소프로필-10-옥소-4b,10- 다이하이드로 -9bH-인 데노[1,2-b]벤조 퓨란-9b-일)아미노)-4- 옥소부탄산의 제조
4-((4b-하이드록시-7-이소프로필-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)아미노)-4-옥소부티르산 트리에틸아민염 (300 mg, 0.60 mmol)을 EtOAc (10 mL, 0.06 M)에 첨가한다. HCl (1 N, 10 mL)을 상온에서 첨가하고 5분간 교반한다. 물과 에틸아세테이트를 이용하여 추출하고 다시 물로 닦아 준 후 Na2SO4로 물을 제거한 후 감압 농축한다. 마지막으로 실리카로 충진된 컬럼을 이용하여 정제한 후 목적화합물 (240 mg, Quant.)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.16 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 2.53-2.60 (m, 4H), 2.83 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.57-7.60 (m, 1H), 7.74-7.83 (m, 2H), 7.90 (s, 1H);
395.92 [M+H]+ for LCMS.
< 실시예 44> N1 -(4b- 하이드록시 -7-이소프로필-10-옥소-4b,10- 다이하이드로 -9bH-인 데노[1,2-b]벤조 퓨란-9b-일)- N4 , N4 - 다이메틸숙신아미드의 제조
4-((4b-하이드록시-7-이소프로필-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)아미노)-4-옥소부티르산 (100 mg, 0.25 mmol)을 DCM (2.5 mL)에 첨가하고 0 ℃로 냉각한다. HATU (144 mg, 0.38 mmol)와 DIPEA (0.110 mL, 0.63 mmol)을 첨가하고 5분간 교반한다. 다이메틸아민 염산염 (25 mg, 0.30 mmol)을 첨가하고 24시간 동안 교반한다. 물로 ?칭(quenching)하고 DCM (50 mL x 2)을 첨가한다. 물과 에틸아세테이트를 이용하여 추출하고 다시 물로 닦아 준 후 Na2SO4로 물을 제거한 후 감압 농축한다. 마지막으로 실리카로 충진된 컬럼을 이용하여(2 : 1 = EtOAc : Hx)정제한 후 목적화합물 (60 mg, 56%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.16 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 2.59 (m, 4H), 2.81 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 2.90 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 6.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56-7.59 (m, 1H), 7.73-7.82 (m, 2H), 7.90-7.92 (m, 1H);
422.96 [M+H]+ , 844.92 [2M+H]+ for LCMS.
< 실시예 45> N1 -(4b- 하이드록시 -7-이소프로필-10-옥소-4b,10- 다이하이드로 -9bH-인 데노[1,2-b]벤조 퓨란-9b-일)- N4 - 이소프로필숙신아미드
4-((4b-하이드록시-7-이소프로필-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)아미노)-4-옥소부티르산 (100 mg, 0.25 mmol) 을 DCM (2.5 mL)에 첨가하고 0 ℃로 냉각한다. HATU (144 mg, 0.38 mmol)와 DIPEA (0.066 mL, 0.38 mmol)을 첨가하고 5분간 교반한다. 이소프로필아민 (0.025 mL, 0.30 mmol)을 첨가하고 24시간 동안 교반한다. 물로 ?칭(quenching)하고 DCM (50 mL x 2)을 첨가한다. 물과 에틸아세테이트를 이용하여 추출하고 다시 물로 닦아 준 후 Na2SO4로 물을 제거한 후 감압 농축한다. 마지막으로 실리카로 충진된 컬럼을 이용하여(DCM : EtOAc = 1 : 1)정제한 후 목적화합물 (30 mg, 27%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.10 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.16 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 2.38 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.82 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 3.92 (sept, J = 6.6 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53-7.83 (m, 4H);
436.91 [M+H]+ , 873.01 [2M+H]+ for LCMS.
< 실시예 46> N-(4b- 하이드록시 -7-이소프로필-10-옥소-4b,10- 다이하이드로 -9bH-인 데노[1,2-b]벤조 퓨란-9b-일)시안아미드의 제조
9b-아미노-4b-하이드록시-7-이소프로필-4b,9b-다이하이드로-10H-인데노[1,2-b]벤조퓨란-10-온 (295 mg, 1.0 mmol)을 THF (5 mL, 0.1 M)에 첨가하고 0 ℃로 냉각한다. TEA (0.14 mL, 1.0 mmol)을 천천히 첨가한다. 브롬화시안(cyanogen bromide) (95.2 mg, 0.9 mmol) 용액 5 mL를 15분간 천천히 첨가하고 교반한다. 0 ℃에서 3시간 동안 교반한다. 고체를 여과하여 분리하고 고체를 THF로 닦아준다. 여과분리한 액체를 감압 농축하여 (DCM/Hx) 재결정화시켜서 목적화합물 (150 mg, 47%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.14-1.20 (s, 6H), 2.86 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67-7.72 (m, 1H), 7.84-8.10 (m, 3H);
320.77 [M+H]+ , 640.86 [2M+H]+ for LCMS.
< 실시예 47> N1 -(4-아미노-4b- 하이드록시 -7-이소프로필-10-옥소-4b,10- 다이하이드로 -9 bH - 인데노[1,2-b]벤조퓨란 -9b-일)- N2 -(2,6- 다이메틸페닐 ) 옥살아미드 의 제조
N1-(2,6-다이메틸페닐)-N2-(4b-하이드록시-7-이소프로필-4-니트로-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)옥살아미드 (70 mg, 0.136 mmol)와 Fe (23 mg, 0.407 mmol)와 HCl (2 drop)을 EtOH와 H2O의 10:1 혼합물 10 mL에 넣고 90℃에서 2시간 교반한다. 셀라이트(celite) 여과후, 농축한다. 에틸아세테이트(EA)로 희석한 후, 물로 씻어준 후, EA 층을 추출한다. 반응물을 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (50% EA in Hex)로 정제하여 목적화합물 (43 mg, 65%)를 얻었다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.14 (s, 6H), 2.12 (s, 6H), 2.75-2.91 (m, 1H), 6.66-6.70 (m, 3H), 6.85-6.92 (m, 2H), 7.05-7.10 (m, 3H), 8.09 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 10.12 (s, 1H);
485.74 [M+H]+ 971.09 [2M+H]+ for LCMS.
< 실시예 48> N-(4b- 하이드록시 -7-이소프로필-10-옥소-4b,10- 다이하이드로 -9bH-인 데노[1,2-b]벤조 퓨란-9b-일)-2-(4- 메틸피페라진 -1-일)-2- 옥소아세트아미드 의 제조
2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소아세트산 (80 mg, 0.46 mmol)을 0 ℃에서 DCM (0.1 M, 5.0 ml)에 넣어 교반하다 HATU (262 mg, 0.69 mmol)을 첨가하고 DIPEA (0.12 ml, 0.69 mmol) 넣고 교반한다. 마지막으로 9b-아미노-4b-하이드록시-7-이소프로필-4b,9b-다이하이드로-10H-인데노[1,2-b]벤조퓨란-10-온 (150 mg, 0.51 mmol) 넣고 상온에서 12시간 교반한다. 반응이 종결되면 생성된 고체를 여과한 뒤 다시 EA에 녹인 후 물과 에틸아세테이트를 이용하여 추출하고 다음으로 물로 닦아 주고 Na2SO4로 물을 제거한 후 감압 농축하여 목적화합물 (70 mg, 33 %)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 1.15 (d, J=6.9 Hz, 6H), 2.54 (s, 3H), 2.79-2.81 (m, 4H), 3.70 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 6.66 (s, 1H), 6.87 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.84 (s, 2H);
449.86 [M+H]+ for LCMS.
< 실시예 49> N-(1-아미노-4b- 하이드록시 -7-이소프로필-10-옥소-4b,10- 다이 하이드로-9 bH - 인데노[1,2-b]벤조퓨란 -9b-일)-4- 메틸 -2- 옥소펜탄아미드의 제조
N-(4b-하이드록시-7-이소프로필-1-니트로-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)-4-메틸-2-옥소펜탄아미드 (50 mg, 0.11 mmol)을 EtOh:H2O (10:1, 5.5 mL, 0.02 M)에 첨가 Fe (19 mg, 0.33 mmol)을 첨가하고 아세트산(2 drop)을 첨가하고 90 ℃에서 3시간 가열 교반한다. 셀라이트를 충진한 분리 관으로 Fe를 제거하고 감압 녹충한다. 에틸아세테이트를 과량 첨가하고 물로 닦아내고 Na2SO4로 물 제거 후 감압 농축한 뒤 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적화합물 (36 mg, 78 %)를 획득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.93 (d, J=4.5 Hz, 6H), 1.16 (d, J=6.8 Hz, 6H), 2.13 (m, 1H), 2.65 (d, J=6.7 Hz, 2H), 2.84 (t, J=3.5 Hz, 1H), 6.67 (d, J=11.0 Hz, 2H), 6.86 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.44 (t, 8.1 Hz, 1H);
423.48 [M+H]+ for LCMS.
< 실시예 50> N-(1-아미노-4b- 하이드록시 -7-이소프로필-10-옥소-4b,10- 다이 하이드로-9 bH - 인데노[1,2-b]벤조퓨란 -9b-일)-2- 옥소헥산아미드의 제조
N-(4b-하이드록시-7-이소프로필-1-니트로-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)-2-옥소헥산아미드 (50 mg, 0.11 mmol)을 EtOh:H2O (10:1, 5.5 mL, 0.02 M)에 첨가 Fe (19 mg, 0.33 mmol)을 첨가하고 아세트산(2 drop)을 첨가하고 90 ℃에서 3시간 가열교반한다. 셀라이트를 충진한 분리 관으로 Fe를 제거하고 감압 녹충한다. 에틸아세테이트를 과량 첨가하고 물로 닦아내고 Na2SO4로 물 제거 후 감압 농축한 뒤 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하였으나 목적 화합물 (21 mg, 42 %)를 획득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 0.89 (s, 4H), 1.16 (d, J=6.8 Hz, 6H), 1.53 (m, 2H), 2.79 (m, 3H), 2.98 (s, 1H), 3.63 (s, 1H), 6.65 (m, 2H, 6.86 (d, J-6.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J=6.2 Hz, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.44 (m, 1H);
450.01 [M+H]+ for LCMS.
< 실시예 51> N-(4b- 하이드록시 -7-이소프로필-1-니트로-10-옥소-4b,10- 다이 하이드로-9 bH - 인데노[1,2-b]벤조퓨란 -9b-일)-2- 메시틸 -2- 옥소아세트아미드의 제조
메시틸글리옥실산(Mesitylglyoxylic acid) (100 mg, 0.52 mmol) 을 DCM (5.2 ml, 0.1 M)에 녹인 후 HATU (296.6 mg, 0.78 mmol), DIPEA (0.136 mL, 0.78 mmol)를 넣는다. 마지막으로 아민 화합물 (193.9 mg, 0.57 mmol) 을 넣고 12시간 동안 교반한다. 반응이 끝나면 다이클로로메탄과 NaHCO3 수용액, 물로 닦아낸 후 Na2SO4로 물을 제거, 감압 농축한다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 (91 mg, 34%)를 획득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.17 (d, J=6.6 Hz, 6H), 2.22 (d, J=9.6 Hz, 9H), 6.74 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.95 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.44 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.11 (d, J=6.9 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H);
515.0 [M+H]+ for LCMS.
< 실시예 52> N-(1-아미노-4b- 하이드록시 -7-이소프로필-10-옥소-4b,10- 다이하이드로 -9 bH - 인데노[1,2-b]벤조퓨란 -9b-일)-2- 옥소펜탄아미드의 제조
N-(4b-하이드록시-7-이소프로필-1-니트로-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)-2-옥소펜탄아미드 (50 mg, 0.114 mmol) 을 EtOH : 물 = 10:1 (5 mL, 0.02M)에 녹인 후 Fe (19.1 mg, 0.34 mmol), HCl (Cat) 1방울을 넣고 90 ℃에서 4시간 동안 교반한다. 반응이 끝나면 다이클로로메탄과 물로 닦아낸 후 Na2SO4로 물을 제거, prep TLC로 목적화합물 (19.7 mg, 42%)을 획득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.93 (t, 7.5 Hz, 3H), 1.17 (d, 6.6 Hz, 6H), 1.28 (br, 1H), 1.57-1.64 (m, 2H), 2.74-2.85 (m, 2H), 6.66-6.70 (m, 2H), 6.86 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.43-4.47 (m, 1H);
409.8 [M+H]+ for LCMS.
< 실시예 53> N-(4b- 하이드록시 -7-이소프로필-4-니트로-10-옥소-4b,10- 다이하이드로 -9 bH - 인데노[1,2-b]벤조퓨란 -9b-일)-2-옥소-4- 페닐부탄아미드의 제조
2-옥소-4-페닐부티르산 (50 mg, 0.28 mmol) 를 DCM (2.81 ml, 0.1 M)에 녹인 후 HATU (160 mg, 0.42 mmol), DIPEA (0.073 mL, 0.42 mmol) 을 넣고 니트로 화합물 (105.1 mg, 0.31 mmol)을 넣고 실온에서 12시간 동안 교반한다. 반응이 종결되면 다이클로로메탄과 NaHCO3 수용액, 물로 닦아낸 후 Na2SO4로 물을 제거, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 (35 mg, 25%)를 획득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.18 (d, J=6.3 Hz, 6H), 2.82-2.93 (m, 4H), 3.10-3.11 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.94 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.14-7.26 (m, 5H), 7.39 (t, 7.2 Hz, 1H), 7.86-7.89 (m, 1H), 8.51-8.55 (m, 1H);
501.51 [M+H]+ for LCMS.
< 실시예 54> N-(1-아미노-4b- 하이드록시 -7-이소프로필-10-옥소-4b,10- 다이하이드로 -9 bH - 인데노[1,2-b]벤조퓨란 -9b-일)-2- 메시틸 -2- 옥소아세트아미드의 제조
N-(4b-하이드록시-7-이소프로필-1-니트로-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)-2-옥소펜탄아미드 (50 mg, 0.114 mmol) 을 EtOH : 물 = 10:1 (5 mL, 0.02M)에 녹인 후 Fe (19.1 mg, 0.34 mmol), HCl (Cat) 1방울을 넣고 90 ℃에서 4시간 동안 교반한다. 반응이 종결되면 다이클로로메탄과 물로 닦아낸 후 prep TLC로 목적화합물 (19.7 mg, 42%)을 획득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.88 (d, J=6.6 Hz, 6H), 2.23 (d, J=9.6 Hz, 9H), 2.79-2.86 (m, 1H), 6.65 (d, 7.5 Hz, 2H), 6.83 (s, 2H), 6.89 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.41 (t, J=8.1 Hz, 2H);
485.8 [M+H]+ for LCMS.
< 실시예 55> N, N' - 다이 - tert - 부톡시카보닐 [ l1 -(4b- 하이드록시 -7-이소프로필-10-옥소-4b,10- 다이하이드로 -9 bH - 인데노[1,2-b]벤조퓨란 -9b-일)]구아니딘의 제조
9b-아미노-4b-하이드록시-7-이소프로필-4b,9b-다이하이드로-10H-인데노[1,2-b]벤조퓨란-10-온 (295 mg, 1.00 mmol)에 DMF (5 mL, 0.2 M), 1,3-비스(tert-부톡시카르보닐)-2-메틸-2-싸이오슈도우레아 (305 mg, 1.05 mmmol)을 넣는다. HgCl2 (298 mg, 1.10 mmol)를 넣고 0 ℃에서 트리에틸아민 (0.31 mL, 2.20 mmol) 를 넣고 90분 동안 교반한다. 반응이 종결되면 에틸아세테이트 (50 mL)를 넣고 셀라이트(celite)로 여과한다. 여액을 물과 염수(brine)로 닦아낸 후 Na2SO4로 물을 제거, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (10% 에틸아세테이트 in hexanes)로 분리하여 목적 화합물 (94 mg, 18%)를 획득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.20 (s, 9H), 1.51 (s, 9H), 2.82 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.87 (br, 1H), 7.34 (br, 1H), 7.72-7.84 (m, 4H);
537.89 [M+H]+ for LCMS.
< 실시예 56> tert -부틸 (4b- 하이드록시 -7-이소프로필-10-옥소-4b,10- 다이하이드로 -9 bH - 인데노[1,2-b]벤조퓨란 -9b-일) 에탄-1,2- 다이일다이카바메이트의 제조
7-이소프로필-10H-4b,9b-(에폭시메타노옥시)인데노[1,2-b]벤조퓨란-10,12-다이온 (170 mg, 0.5 mmol) 에 THF:DMF (8:1), tert-부틸 (2-아미노에틸)카바메이트 (80 mg, 0.50 mmol)을 넣고 DMAP (2-3 mg), TEA (0.14 mL, 1.11 mmol) 를 넣은 후 실온에서 6시간 동안 교반한다. 반응이 종결되면 감압 농축 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(20 % EtAc in hexanes)로 분리하여 목적 화합물 (200 mg, 83%)를 획득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.15 (dd, J = 6.9 Hz, J = 2.4 Hz, 6H), 1.41 (s, 9H), 2.80 (septet, J = 6.9 Hz, 1H), 3.12-3.22 (m, 4H), 5.03 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48-7.53 (m, 1H), 7.70-7.79 (m, 2H), 7.87 (d, J = 7.5 Hz, 1H);
483.23 [M+H]+, 966.40 [2M+H]+ for LCMS.
< 실시예 57> 4-((4b- 하이드록시 -7-이소프로필-10-옥소-4b,10- 다이하이드로 -9bH-인 데노[1,2-b]벤조 퓨란-9b-일)아미노)-4- 옥소부탄산의 제조
9b-아미노-4b-하이드록시-7-이소프로필-4b,9b-다이하이드로-10H-인데노[1,2-b]벤조퓨란-10-온 (295 mg, 1.0 mmol) 와 숙신산 무수물에 dry THF (10 mL, 0.1 M), TEA (0.167 mL, 1.20 mmol)를 넣고 DMAP ( 10 mg) 를 넣은 후 환류기에서 8시간 동안 교반한다. 반응이 종결되면 실온에서 식힌 후 고체를 여과 후 여액을 THF 로 닦아낸 후 목적화합물 (360 mg, 73%)를 획득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 9H), 1.11 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 2.28-2.30 (m, 2H), 2.38-2.40 (m, 2H), 2.51-2.55 (m, 6H), 2.79 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.85 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.73-7.77 (m, 4H), 8.72 (br, 1H);
395.85 [M+H]+ for LCMS.
< 실시예 58> N-(4b- 하이드록시 -7-이소프로필-4-니트로-10-옥소-4b,10- 다이하이드로 -9 bH - 인데노[1,2-b]벤조퓨란 -9b-일)-2-옥소-2-(3,4,5- 트리메톡시페닐 )아 세트아미드
9b-아미노-4b-하이드록시-7-이소프로필-4-니트로-4b,9b-다이하이드로-10H-인데노[1,2-b]벤조퓨란-10-온 (72 mg, 0.21 mmol)을 DMF (3 mL, 0.1M)에 첨가하고 HATU (118 mg, 0.31 mmol)과 DIPEA (0.6 mL, 0.31 mml)을 첨가한다. 2-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)아세트산 (50 mg, 0.21 mg)을 첨가하고 상온에서 5시간 동안 교반한다. DCM을 과량 첨가하고 물로 닦아 준뒤 Na2SO4로 물 제거하고 감압 농축한다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 (55 mg, 46 %)를 획득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.19 (d, J=10.0 Hz, 6H), 2.16 (s, 9H), 2.84 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.94 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.65 (s, 2H), 7.79 (t, J=7.8 Hz, 1H), 8.27 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.49 (d, J=8.0 Hz, 1H);
562.79 [M+H]+ for LCMS.
< 실시예 59> N-(4b- 하이드록시 -7-이소프로필-4-니트로-10-옥소-4b,10- 다이하이드로 -9 bH - 인데노[1,2-b]벤조퓨란 -9b-일)-2-옥소-4- 페닐부탄아미드의 제조
N-(4b-하이드록시-7-이소프로필-4-니트로-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)-2-옥소-4-페닐부탄아미드 (50 mg, 0.10 mmol)을 EtOH : 물 : 10:1 (2 mL, 0.05M)에 녹인 다음 Fe (16.7 mg, 0.30 mmol)을 넣고 교반하다 마지막으로 HCl 1방울을 첨가하며 90 ℃에서 12 시간 반응시킨다. 반응이 종료되면 상온으로 식힌 후 감압 농축하고 물과 에틸아세테이트를 이용하여 추출하고 다시 물로 닦아 준 후 Na2SO4로 물을 제거한 후 감압 농축한다. 마지막으로 실리카로 충진된 컬럼을 이용하여 정제한 후 목적화합물 (20 mg, 43 %)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.17 (d, J=6.3 Hz, 6H), 2.74-2.97 (m, 4H), 3.06-3.13 (m, 1H), 6.66-6.69 (m, 2H), 6.87 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.99 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.14-7.23 (m, 5H), 7.35 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.44 (t, J=7.8 Hz, 1H);
471.9 [M+H]+ for LCMS.
< 실시예 60> N-(4b- 하이드록시 -7-이소프로필-10-옥소-4b,10- 다이하이드로 -9bH-인 데노[1,2-b]벤조 퓨란-9b-일) 아세트이미드아미드의 제조
9b-아미노-4b-하이드록시-7-이소프로필-4b,9b-다이하이드로-10H-인데노[1,2-b]벤조퓨란-10-온 (150 mg, 0.5 mmol)을 아세토니트릴(ACN) (5 mL, 0.1 M)에 녹인 후 에틸 아세트아미데이트 (189 mg, 1.5 mmol)을 첨가하며 교반한다. DIPEA (0.22 mL, 1.27 mmol)를 첨가한 다음 12시간 환류시킨다. 반응이 종료되면 상온으로 식힌 후 감압 농축하고 물과 에틸아세테이트를 이용하여 추출하고 다시 물로 닦아 준 후 Na2SO4로 물을 제거한 후 감압 농축한다. 마지막으로 DCM/Hx을 혼합물에 넣어 재결정한 다음 목적화합물 (38 mg, 23 %)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.19 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.96 (s, 3H), 2.81 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.52-7.54 (m, 1H), 7.73-7.80 (m, 3H);
336.88 [M+H]+ for LCMS.
< 실시예 61> 1-(4b- 하이드록시 -7-이소프로필-10-옥소-4b,10- 다이하이드로 -9bH-인 데노[1,2-b]벤조 퓨란-9b-일) 싸이오우레아의 제조
9b-아미노-4b-하이드록시-7-이소프로필-4b,9b-다이하이드로-10H-인데노[1,2-b]벤조퓨란-10-온 (2.95 g, 10.0 mmol)을 아세톤 : 물 (2 : 1, 100 mL)에 녹인 후 싸이오시안산칼륨 (4.86 g, 49.99 mmol)를 첨가한다. 농축 HCl (5 mL)을 첨가하고 상온에서 12시간 교반한다. 반응이 종결되면 물과 에틸아세테이트을 이용하여 추출하고 염수(brine)로 한번 더 닦아준다. Na2SO4로 물을 제거하고 감압 농축하여 얻어진 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (33% EA in Hex)로 정제하여 목적화합물 (2.64 g, 75%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.50-1.22 (m, 6H), 2.83 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35-7.89 (m, 5H);
354.87 [M+H]+, 708.97 [2M+H]+ for LCMS.
< 실시예 62> 7-이소프로필-4b- 메톡시 -10-옥소-4b,10- 다이하이드로 -9 bH - 인데노[1,2-b]벤조퓨란 -9b-일 에틸카바메이트의 제조
9b-하이드록시-7-이소프로필-4b-메톡시-4b,9b-다이하이드로-10H-인데노[1,2-b]벤조퓨란-10-온 (950 mg, 3.07 mmol)을 0 ℃에서 DCM (12 mL)에 넣어 교반하다 트리포스겐 (909 mg, 3.07 mmol)을 TEA (0.43 mL, 3.07 mmol)에 녹인 후 천천히 첨가한다. 약 10분 후 감압 농축하여 여분의 포스겐을 제거하고 다시 DCM (12 mL)에 녹인 다음 메탄올에 에틸아민이 혼합된 용액(0.77 mL, 1.53 mmol) 2.0 M을 넣고 TEA (0.43 mL, 3.07 mmol)를 첨가한다. 상온에서 2시간 반응시킨 후 물과 DCM을 이용하여 추출하고 염수(brine)로 한번 더 닦아준다. Na2SO4로 물을 제거하고 감압 농축하여 얻어진 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (10% EA in Hex)로 정제하여 목적화합물 (350 mg, 60 %)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.20 (dd, J = 6.9 Hz, J = 4.8 Hz, 6H) 2.87 (septet, J = 6.9 Hz, 1H), 3.44-3.55 (m, 2H), 3.65 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 6.77 (s, 1H), 6.88-6.91 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.46-7.55 (m, 3H), 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.2 Hz, 1H);
382.29 [M+H]+ for LCMS.
< 실시예 63> tert -부틸 (2-((4b- 하이드록시 -7-이소프로필-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9 bH - 인데노[1,2-b]벤조퓨란 -9b-일)아미노)-2- 옥소에틸 ) 카바메이트 의 제조
글리신 (650 mg, 3.72 mmol)을 0 ℃에서 DCM (20 mL, 0.2 M)에 녹여 교반하다 HATU (1.54 g, 4.06 mmol)과 DIPEA (0.714 mL, 4.06 mmol)를 넣고 반응시킨다. 약 5분 후 9b-아미노-4b-하이드록시-7-이소프로필-4b,9b-다이하이드로-10H-인데노[1,2-b]벤조퓨란-10-온 (0.025 mL, 0.30 mmol)을 넣고 6시간 반응시킨다. 반응이 종결되면 물과 DCM (50 mL x 2)을 이용하여 추출하고 염수(brine)로 한번 더 닦아준다. Na2SO4로 물을 제거하고 감압 농축하여 얻어진 혼합물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (10% EA in Hex)로 정제하여 목적화합물 (1.30 g, 85 %)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.15 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.41 (s, 9H), 2.81 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.57 (br, 1H), 7.77-7.90 (br, 3H);
452.83 [M+H]+, 904.94 [2M+H]+ for LCMS.
< 실시예 64> 2-아미노-N-(4b- 하이드록시 -7-이소프로필-10-옥소-4b,10- 다이하이드로 -9 bH - 인데노[1,2-b]벤조퓨란 -9b-일) 아세트아미드의 제조
Tert-부틸 (2-((4b-하이드록시-7-이소프로필-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)아미노)-2-옥소에틸)카바메이트 (900 mg, 2.00 mmol)을 DCM (10 mL, 0.2 M)에 넣고 교반하다 트리플루오로아세트산 (1.52 mL, 20.0 mmol)을 첨가한다. 상온에서 12시간 반응시키고 반응이 종결되면 DCM (150 mL)과 과포화 NaHCO3 (50 mL x 2)을 이용하여 추출하고 다시 한번 염수(brine) (50 mL)로 닦아준다. Na2SO4로 물을 제거하고 감압 농축하여 목적화합물(670 mg, 96 %)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.16 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 2.82 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 3.34 (s, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.69-7.72 (m, 2H);
352.51 [M+H]+, 704.85 [2M+H]+ for LCMS.
< 실시예 65> 4b- 하이드록시 -7,8- 다이메틸 -9b-( 메틸아미노 )-4b,9b- 다이하이드로 -10H- 인데노[1,2-b]벤조퓨란 -10-온의 제조
9b-클로로-4b-하이드록시-7,8-다이메틸-4b,9b-다이하이드로-10H-인데노[1,2-b]벤조퓨란-10-온 ( 2 g, 6.65 mmol)을 THF (66 mL, 0.1M)에 녹인 후 반응 온도를 -200 ℃로 유지시킨다. 메틸아민 (6.65 mL, 13.30 mmol)을 순서대로 첨가하고 5시간 반응시킨다. 반응이 종결되면 THF를 감압 농축하여 제거하고 DCM과 물을 이용하여 추출하고 염수(brine)로 한번 더 닦아준다. Na2SO4로 물을 제거하고 실리카겔 크로마토그래피를 이용하여 정제한 다음 목적화합물 (710 mg, 36%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.17 (s, 6H), 2.31 (s, 6H), 6.64 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.49 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.76 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.98 (d, J= 7.5 Hz, 1H);
295.44 [M+H]+ for LCMS.
< 실시예 66> N- tert - 부톡시카보닐 [ N3 -(4b- 하이드록시 -7-이소프로필-10-옥소-4b,10- 다이하이드로 -9 bH - 인데노[1,2-b]벤조퓨란 -9b-일)]구아니딘의 제조
N,N'-다이-tert-부톡시카보닐 [l1-(4b-하이드록시-7-이소프로필-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)]구아니딘 (200 mg, 0.37 mmol)을 MeOH (2 mL, 0.2 M)에 녹인 후 2 N HCl (1.0 mL, 5 eq. appx.)을 첨가하며 교반한다. 상온에서 12시간 반응시키고 반응이 종결되면. 감압 농축한 후 곧바로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (3% MeOH in DCM)을 이용하여 정제한다. 감압 농축 후 건조하여 목적화합물 (115 mg, 71%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.19 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.50 (s, 9H), 2.85 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54-7.62 (m, 2H), 7.73-7.78 (m, 2H);
437.86 [M+H]+, 875.03 [2M+H]+ for LCMS.
< 실시예 67> N, N' - 다이 - tert - 부톡시카보닐 [1-(4b- 하이드록시 -7,8- 다이메틸 -10-옥소-4b,10- 다이하이드로 -9 bH - 인데노[1,2-b]벤조퓨란 -9b-일)]-1- 메틸구아 니딘의 제조
4b-하이드록시-7,8-다이메틸-9b-(메틸아미노)-4b,9b-다이하이드로-10H-인데노[1,2-b]벤조퓨란-10-온 (295.3 mg, 1.0 mmol)을 DMF ( 0.2 M, 5 mL)에 녹인 후 1,1,2,3,3-펜타메틸이소싸이오유로늄 아이오다이드 (287.7 mg, 1.05 mmol)을 첨가한다. 0 ℃에서 교반하다 TEA와 HgCl2 (298.7 mg, 1.1 mmol)을 넣어주고 2시간 반응시킨다. 반응이 종료되면 물과 에틸아세테이트를 이용하여 추출하고 다시 염수(brine)로 닦아준다. Na2SO4로 물을 제거하고 감압 농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피을 이용하여 정제한 다음 목적화합물 (120 mg, 22%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.46 (s, 9H), 1.49 (s, 9H), 2.21 (s, 6H), 2.26 (s, 3H), 6.62 (s,1H), 7.20 (s, 1H), 7.74-7.50 (m, 2H), 7.62 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J=6.9 Hz, 1H);
538.3 [M+H]+ for LCMS.
< 실시예 68> N-(4b- 하이드록시 -7-이소프로필-10-옥소-4b,10- 다이하이드로 -9bH-인 데노[1,2-b]벤조 퓨란-9b-일) 싸이오펜 -2- 설폰아미드
9b-아미노-4b-하이드록시-7-이소프로필-4b,9b-다이하이드로-10H-인데노[1,2-b]벤조퓨란-10-온 (500 mg, 1.69 mmol)을 아세토니트릴(ACN) (17 mL, 0.1 M)에 넣어 녹인 후 벤젠설포닐클로라이드 (0.24 mL, 1.86 mmol)을 첨가한다. 피리딘 (0.27, 3.38 mmol)을 넣어주고 상온에서 12시간 반응시킨다. 반응이 종결되면 물과 DCM을 이용하여 추출하고 염수(brine)로 닦아준다. Na2SO4로 물을 제거한 다음 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 목적화합물 (460 mg, 62%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.15 (d, J=6.9 Hz, 6H), 2.71-2.80 (m, 1H), 6.00 (br, 1H), 6.09 (br, 1H), 6.30 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.52 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.77 (t, J=4.5 Hz, 1H), 6.93-6.94 (m, 1H), 7.45 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.55 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.75-7.84 (m, 2H), 8.03 (d, J=7.8 Hz, 1H);
440.0 [M+H]+ for LCMS.
< 실시예 69> N-(4b- 하이드록시 -7-이소프로필-10-옥소-4b,10- 다이하이드로 -9bH-인 데노[1,2-b]벤조 퓨란-9b-일) 벤젠설폰아미드의 제조
9b-아미노-4b-하이드록시-7-이소프로필-4b,9b-다이하이드로-10H-인데노[1,2-b]벤조퓨란-10-온 (500 mg, 1.7 mmol)을 DCM (17 mL, 0.1 M)에 녹이고 벤젠설포닐클로라이드 (0.24 mL, 1.86 mmol)을 넣은 후, K2CO3 (467 mg, 3.38 mmol) 와 18-crown-6 (89 mg, 0.34 mmol)을 넣고 실온에서 12시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고 물과 염수(brine)로 닦아낸 뒤 Na2SO4로 물을 제거, 감압 농축한다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적화합물 (190 mg, 26%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.22 (d, J=7.8 Hz, 6H), 2.89-2.93 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.05 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.49 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.59-7.69 (m, 2H), 7.83-7.95 (m, 3H), 8.11 (d, J=7.8 Hz, 3H);
434.0 [M+H]+ for LCMS.
< 실시예 70> 4b- 하이드록시 -7,8- 다이메틸 -9b-(피리딘-2- 일아미노 )-4b,9b-다이하이드로-10H- 인데노[1,2-b]벤조퓨란 -10-온의 제조
9b-클로로-4b-하이드록시-7,8-다이메틸-4b,9b-다이하이드로-10H-인데노[1,2-b]벤조퓨란-10-온 (300 mg, 1.0 mmol)을 THF (10 mL, 0.1 M)에 녹이고 -30 ℃로 냉각시킨 후, 2-아미노 피리딘 (98.5 mg, 1.05 mmol)을 넣는다. 동일한 온도에서 TEA (0.153 mL, 1.10 mmol)를 넣은 후, 반응 혼합물의 온도가 실온이 될 때까지 2시간 기다린다. 반응이 끝나면 감압 농축한다. 농축된 반응 혼합물을 에틸아세테이트 (100 mL)로 희석시키고 물과 염수(brine)로 닦아낸 후 Na2SO4로 물을 제거, 감압 농축한다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(20-25% EtAc in hexanes)로 정제하여 목적화합물(150 mg, 42%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.07 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 5.50 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.64-6.68 (m, 1H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.43-7.55 (m, 2H), 7.78-7.84 (m, 2H), 7.92 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 9.06 (s, 1H);
359.1 [M+H]+ for LCMS.
< 실시예 71> N-(4b- 하이드록시 -7-이소프로필-10-옥소-4b,10- 다이하이드로 -9bH-인 데노[1,2-b]벤조 퓨란-9b-일)프로판-1- 설폰아미드의 제조
9b-클로로-4b-하이드록시-7,8-다이메틸-4b,9b-다이하이드로-10H-인데노[1,2-b]벤조퓨란-10-온 (300 mg, 1.0 mmol)을 아세토니트릴(ACN) (10 mL, 0.1 M)에 녹인 후 1-프로판 설포닐 클로라이드 (0.125 mL, 1.10 mmol)을 넣는다. 실온에서 피리딘 (0.164 mL, 2.03 mmol)을 넣고 10시간 동안 교반한다. 반응이 끝나면 감압 농축한다. 농축된 반응 혼합물을 에틸아세테이트 (100 mL)로 희석시키고 물과 염수(brine)로 닦아낸 후 Na2SO4로 물을 제거, 감압 농축한다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(20% EA in hexanes)로 정제하여 목적화합물 (195 mg, 48%, yellow solid)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.96 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.18 (dd, J = 6.9 Hz, J = 4.2 Hz, 6H),1.78-1.91 (m, 2H), 2.42-2.52 (m, 1H), 2.63-2.77 (m, 1H), 2.84 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 5.50 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.85 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54-7.61 (m, 1H), 7.77-7.94 (m, 2H), 8.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H);
402.1 [M+H]+ for LCMS.
< 실시예 72> 1- 클로로 -N-(4b- 하이드록시 -7-이소프로필-10-옥소-4b,10- 다이하이드로 -9 bH - 인데노[1,2-b]벤조퓨란 -9b-일) 메탄설폰아미드의 제조
실온에서 9b-클로로-4b-하이드록시-7,8-다이메틸-4b,9b-다이하이드로-10H-인데노[1,2-b]벤조퓨란-10-온 (300 mg, 1.0 mmol)을 아세토니트릴(ACN) (10 mL, 0.1 M)에 녹이고 클로로메탄 설포닐 클로라이드 (0.102 mL, 1.10 mmol)을 넣은 후, 피리딘 (0.164 mL, 2.03 mmol)을 넣고 10시간 동안 교반한다. 반응이 끝나면 감압 농축한다. 농축된 반응 혼합물을 에틸아세테이트 (100 mL)로 희석시키고 물과 염수(brine)로 닦아낸 후 Na2SO4로 물을 제거, 감압 농축한다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(20% EA in hexanes)로 정제하여 목적화합물 (150 mg, 38%, yellow solid)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.18 (dd, J = 6.9 Hz, J = 4.2 Hz, 6H), 2.84 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55-7.60 (m, 1H), 7.76-7.86 (m, 2H), 8.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H);
408.1 [M+H]+ for LCMS.
< 실시예 73> 9b-((4,5- 다이하이드로싸이아졸 -2-일)아미노)-4b- 하이드록시 -7-이소프로필-4b,9b- 다이하이드로 -10H- 인데노[1,2-b]벤조퓨란 -10-온의 제조
9b-클로로-4b-하이드록시-7,8-다이메틸-4b,9b-다이하이드로-10H-인데노[1,2-b]벤조퓨란-10-온 (315 mg, 1.0 mmol)을 THF (10 mL, 0.1 M)에 녹이고 -78 ℃로 냉각시킨 후, 2-아미노 싸이아졸린 염산염 (146 mg, 1.05 mmol)을 넣는다. 동일한 온도에서 TEA (0.307 mL, 2.20 mmol)를 넣은 후, 실온에서 3시간 동안 교반한다. 반응이 끝나면 감압 농축한다. 농축된 반응 혼합물을 에틸아세테이트 (100 mL)로 희석시키고 물과 염수(brine)로 닦아낸 후 Na2SO4로 물을 제거, 감압 농축한다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(2 : 1 = EA : hexanes)로 정제하여 목적화합물(210 mg, 55%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.20 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 2.83 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 3.49-3.72 (br, 4H), 6.65 (s, 1H), 6.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53-7.80 (m, 4H);
381.1 [M+H]+ for LCMS.
< 실시예 74> 4b- 하이드록시 -7-이소프로필-9b-( 옥사졸 -2- 일아미노 )-4b,9b-다이하이드로-10H- 인데노[1,2-b]벤조퓨란 -10-온의 제조
9b-클로로-4b-하이드록시-7-이소프로필-4b,9b-다이하이드로-10H-인데노[1,2-b]벤조퓨란-10-온 ( 316 mg, 1.00 mmol) 를 THF (10 mL, 0.1M)에 녹인다. -30 ℃에서 3-아미노 이소옥사졸 (89 mg, 1.05 mmol), TEA (0.15 mL, 1.1 mmol)를 넣고, 실온에서 8시간 동안 교반한다. THF를 농축하고, DCM에 녹인 후, 물과 염수(brine)로 씻어준다. 유기층을 추출하고, Na2SO4로 물을 제거, 감압 농축한다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적화합물(50 mg, 14%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.13-1.16 (m, 6H), 2.75-2.85 (m, 1H), 5.37 (br, 1H), 5.92 (br, 1H), 6.10 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.77 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.55 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.79-7.84 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.04 (d, J=7.8 Hz, 1H);
363.1 [M+H]+ for LCMS.
< 실시예 75> 4b- 하이드록시 -7-이소프로필-9b-(피리딘-2- 일아미노 )-4b,9b-다이하이드로-10H- 인데노[1,2-b]벤조퓨란 -10-온의 제조
9b-클로로-4b-하이드록시-7,8-다이메틸-4b,9b-다이하이드로-10H-인데노[1,2-b]벤조퓨란-10-온 (315 mg, 1.0 mmol)를 THF (10 mL, 0.1 M)에 녹인다. -30 ℃에서 2-아미노 피리딘 (98.5 mg, 1.05 mmol)을 넣고, TEA (0.153 mL, 1.10 mmol) 을 넣는다. 상온으로 올리고 4시간 동안 교반한다. 반응물을 농축하고 에틸아세테이트 (100 mL)로 희석한 후, 물 (50 mL x 2)과 염수(brine) (50 mL)으로 씻어준다. 유기층을 추출하고, Na2SO4로 물을 제거, 감압 농축한다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(20% EA in hexanes)로 정제하여 목적화합물(174 mg, 47%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.12 (dd, J = 6.9 Hz, J = 3.0 Hz, 6H), 2.76 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 6.64-6.75 (m, 4H), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43-7.57 (m, 2H), 7.79-7.85 (m, 2H), 7.91 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 9.05 (s, 1H);
373.1 [M+H]+ for LCMS.
상기 실시예 1-75에서 제조한 화합물의 화학구조식을 하기 표 1에 나타내었다.
실시예 화학구조식 실시예 화학구조식
1
Figure pat00054
 40
Figure pat00055
2
Figure pat00056
 41
Figure pat00057
3
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 42
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4
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 43
Figure pat00061
5
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 44
Figure pat00063
6
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 45
Figure pat00065
7
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 46
Figure pat00067
8
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 47
Figure pat00069
9
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 48
Figure pat00071
10
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 49
Figure pat00073
11
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 50
Figure pat00075
12
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 51
Figure pat00077
13
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 52
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14
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 53
Figure pat00081
15
Figure pat00082
 54
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16
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 55
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17
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 56
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18
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 57
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19
Figure pat00090
 58
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20
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 59
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21
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 60
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22
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23
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24
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 63
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25
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 64
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26
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27
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 66
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28
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 67
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29
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 68
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30
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 69
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31
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 70
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32
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 71
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33
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 72
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34
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 73
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35
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 74
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36
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 75
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37
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 -
38
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 -
39
Figure pat00128
 -
< 실험예 1> 사이토패틱 효과( CPE , Cytopathic Effect ) 저해법을 이용한 항피코르나바이러스 약효 검색
실험재료에 있어서, 먼저 세포는 HeLa(인간 경추 악성종양 세포), MRC-5(인간 배아 폐세포), RD(인간 배아근 세포)를 사용하였고, 표준약물로는 리바비린(Ribavirin, Riv), 플레코나릴(Pleconaril, pleco), BTA-798(BTA)를 사용하였다. 또한, 시료들은 10~40 mg/ml로 100% 디메틸설폭사이드(DMSO)에 녹이고, 물에 녹는 시료는 PBS(-)용액으로 녹여 -20 ℃에 보존하다가 실험 당일에 배양액으로 3배 또는 5배 사용하며, 웰 속의 디메틸설폭사이드의 농도가 0.5% 또는 1%가 넘지 않도록 하였다.
약효검색은 바이러스가 유도된 사이토패틱 효과(CPE) 저해법을 이용하였다. 즉, 96-웰 플레이트에 바이러스에 따른 적절한 세포를 증식시킨 다음, FBS를 2% 포함한 DME(DME/2% FBS) 또는 FBS를 2% 포함한 MEM(MEM/2% FBS) 배양액으로 희석된 바이러스를 각 웰에 접종량이 100 CCID50(50% 세포 배양 억제량)가 되도록 100 ㎕씩 접종하고 30분~1시간 동안 33 ℃ 또는 37 ℃에서 흡착시킨 후 배양액을 제거하였다. 각 농도로 희석된 약물을 복제하여 각 웰에 100 ㎕씩 첨가하고 33 ℃에서 배양한 HRV(human rhinovirus)를 제외한 나머지 바이러스들은 37 ℃ CO2 배양기에서 2~3 일 배양하거나, 세포에 2 배 농도의 약물 50 ㎕를 넣은 다음 바이러스액 50 ㎕를 첨가한 다음 배양액의 제거없이 2-3 일 배양하였다.
각 바이러스에 대한 시험조건은 하기 표 2에 나타내었다.
바이러스 참조 숙주 세포 배양 온도 배양 기간 배양액
콕사키 B1 - HeLa 37 ℃ 2일 DME/2% FBS
콕사키 B3 - HeLa 37 ℃ 2일 DME/2% FBS
폴리오바이러스 3 - HeLa 37 ℃ 2일 DME/2% FBS
라이노바이러스 - HeLa 33 ℃ 3일 MEM/2% FBS
HeLa 세포의 경우 MTT검색법으로 50%의 세포를 살아남도록 한 약물의 농도를 EC50 (50% 유효 농도)로 결정하였다. RD와 MRC-5세포의 경우 CPE측정을 FDA (Fluorescein diacetate)로 결정하였다. 약효평가결과에서 약물의 독성에 의한 영향을 알아보기 위하여, 바이러스 접종시 바이러스가 첨가되지 않은 배양액을 세포에 더한 다음, 바이러스로 접종한 모의로 감염된(mock-infected) 세포와 같은 방법으로 처리하였다. 다음으로, 한 시간 배양 후 배지가 제거되었고 배양액에 희석된 약물이 한번 더 첨가되었다. 2-3일 배양 후 현미경 관찰과 함께, MTT검색법으로 약물이 첨가된 각 모의로 감염된 웰에 살아남은 세포 수를 약물이 첨가되지 않은 세포 비교군 웰과 비교하여 50%의 세포를 사멸시킨 약물의 농도를 CC50 (50% 세포상해성 농도)로 결정하였다. FDA 검색법은 배양액이 제거된 각 웰에 FDA를 첨가하고 20 분 - 30 분 후에 형광도 측정기를 이용하여 형광도를 측정하여 MTT와 같은 방법으로 CPE정도를 계산하였다.
즉, 세포독성 측정을 위한 모의로 감염된 세포 생존율 (% 생존)은 하기 수학식 1을 통하여 산출하였다.
Figure pat00129
생존율이 100%인 경우 독성이 없는 것이고, 생존율이 0%인 경우 독성이 가장 강한 것이다. 상기 세포의 50%를 죽일 수 있는 약물의 농도를 CC50으로 표시하며, 이 값이 높을 수록 독성이 적음을 의미한다.
또한, 항바이러스 효과는 하기 수학식 2를 통해 산출할 수 있다.
Figure pat00130
생존율이 100%인 경우 항바이러스 효과 100%이고, 생존율이 0%인 경우 항바이러스 효과가 없는 것이다. 바이러스에 감염된 웰 속의 세포가 50% 생존을 나타낼 수 있는 약물의 농도를 EC50으로 계산하는데, 이 값이 낮을수록 항바이러스 약효가 우수함을 의미한다.
일부 실시예 화합물들에 대하여 세포독성을 나타내는 CC50 농도와 피코르나바이러스군에 속하는 여러 라이노바이러스에 대한 활성을 나타내는 EC50 농도를 하기 표 3에 나타내었다.
실시예
 CC50 (㎍/㎖) EC50 (㎍/㎖)
세포독성 HRV 14 HRV21 HRV71
1 7.91 <1.0 >7.91 >7.91
2 8.57 <0.1 >8.57 >8.57
3 1.76 >1.76 >1.76 >1.76
4 9.02 <0.1 >9.02 >9.02
5 8.49 <0.1 >8.49 >8.49
6 8.57 <1.0 >8.57 >8.57
7 >10.0 <0.1 >10.0 >10.0
8 >10.0 2.31 >10.0 >10.0
9 3.76 >3.76 >3.76 >3.76
10 4.89 <0.1 >4.89 >4.89
11 7.82 <0.1 3.13 >7.82
12 >10.0 2.08 >10.0 >10.0
13 8.41 1.85 >8.41 >8.41
14 8.87 1.82 >8.87 >8.87
15 8.72 <1.0 >8.72 >8.72
16 >10.0 1.77 >10.0 >10.0
17 >10.0 6.99 >10.0 >10.0
18 >10.0 >10.0 >10.0 >10.0
19 >10.0 <10.0 >10.0 >10.0
20 >10.0 <10.0 >10.0 >10.0
21 >10.0 <1.0 >10.0 >10.0
22 >10.0 <0.01 <10.0 8.5
23 >10.0 <10.0 >10.0 >10.0
24 >10.0 <10.0 >10.0 >10.0
25 2.6 >2.6 >2.6 >2.6
26 >10.0 <10.0 >10.0 >10.0
27 >10.0 <1.0 >10.0 >10.0
28 >10.0 <10.0 >10.0 >10.0
29 >10.0 <1.0 >10.0 >10.0
30 >10.0 >10.0 >10.0 >10.0
31 >10.0 0.012 <10.0 73
32 >10.0 <1.0 >10.0 >10.0
33 >10.0 >10.0 >10.0 >10.0
34 >10.0 <10.0 >10.0 >10.0
35 >10.0 <10.0 >10.0 >10.0
36 >10.0 <1.0 >10.0 >10.0
37 >10.0 <0.1 >10.0 >10.0
38 >10.0 <10.0 >10.0 >10.0
39 9.5 <10.0 >9.5 >9.5
40 >10.0 <0.1 >10.0 >10.0
41 >10.0 <10.0 >10.0 >10.0
42 >10.0 <10.0 >10.0 >10.0
43 >10.0 >10.0 >10.0 >10.0
44 n.d n.d n.d n.d
45 >10.0 n.d n.d n.d
46 >10.0 >10.0 >10.0 >10.0
47 >10.0 <0.1 >10.0 >10.0
48 >10.0 <1.0 >10.0 >10.0
49 >10.0 <0.1 >10.0 >10.0
50 >10.0 <0.1 >10.0 >10.0
51 >10.0 >10.0 >10.0 >10.0
52 >10.0 <0.01 >10.0 >10.0
53 4.8 >4.8 >4.8 >4.8
54 8.6 <1.0 >8.6 >8.6
55 >10.0 <10.0 >10.0 >10.0
56 >10.0 >10.0 >10.0 >10.0
57 >10.0 <10.0 >10.0 >10.0
58 >10.0 <10.0 >10.0 >10.0
59 8.6 <0.1 >8.6 >8.6
60 >10.0 <10.0 >10.0 >10.0
61 >10.0 <10.0 >10.0 >10.0
62 >10.0 >10.0 >10.0 >10.0
63 >10.0 <1.0 >10.0 >10.0
64 >10.0 <10.0 >10.0 >10.0
65 n.d n.d n.d n.d
66 n.d n.d n.d n.d
67 n.d n.d n.d n.d
68 n.d n.d n.d n.d
69 n.d n.d n.d n.d
70 n.d n.d n.d n.d
71 n.d n.d n.d n.d
72 n.d n.d n.d n.d
73 n.d n.d n.d n.d
74 n.d n.d n.d n.d
75 n.d n.d n.d n.d
상기 표 3에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 신규한 화합물들 대부분 높은 CC50 농도를 나타내므로, 세포독성이 낮은 것을 알 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 신규한 화합물들은 여러 라이노바이러스(HRV)에 대하여 대부분이 항바이러스 활성이 매우 높은 것으로 나타났다.
따라서, 본 발명에 따른 실시예 화합물들은 낮은 세포독성과 다양한 라이노바이러스에 대하여 높은 항바이러스 활성을 나타내므로, 이들이 속하는 피코르나바이러스로 인하여 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용할 수 있다.
< 실험예 2> 멀티사이클 사이토패틱 효과( CPE ) 환원 분석법을 이용한 항피 코르나바이러스 약효 검색
멀티사이클 CPE 환원 분석법을 이용하여 항피코르나바이러스 약효검색을 실시하였다. 화합물의 항바이러스 활성은 MTS[3-(4,5-디메틸싸이아졸-2-일)-5-(3-카르복시메톡시페닐)-2-(4-설포페닐)-2H-테트라졸륨]을 기본으로 한 CPE 환원 분석법에 의해 최초 결정되었다.
구체적으로, 96-웰 접시에 있는 융합을 위해 증식된 세포에 각 바이러스를 각 웰 접종량이 100 CCID50(50% 세포 배양 억제량)가 되도록 접종하였다. 37 ℃에서 2시간 동안 흡착시킨 후 바이러스를 제거하고 계단 희석된 화합물들을 첨가하였다. 배양 세포는 유도되었으나 처리되지 않은 대조군 바이러스(VC)가 완전한 CPE로 측정될 때까지 37 ℃에서 3일 동안 추가로 배양하였다. 그 후, 매개체를 제거하고 90 ㎕의 배양 세포 매개체와 10 ㎕의 MTS-페나진 메토설페이트(프로메가, 레이든, 네덜란드)를 각 웰에 추가하였다. 37 ℃에서 2시간 동안 배양한 후, 마이크로 플레이트 리더기를 사용하여 498 nm에서의 각 셀의 OD(광학 밀도, optical density) 값을 측정하였다.
항바이러스약효평가용 % CPE 값은 하기 수학식 3에 의해 산출하였다.
Figure pat00131
약물의 세포독성 측정용 %CPE 값은 하기 수학식 4에 의해 산출되었다.
Figure pat00132
상기 수학식 3 및 4에서,
OD(CC)는 바이러스에 유도되지 않고, 화합물 처리도 되지 않은 바탕용액 배양 세포의 OD이고,
OD(VC)는 바이러스에 유도되고 화합물 처리는 되지 않은 대조군 배양 세포의 OD이며,
OD(바이러스+화합물)은 농축된 화합물을 처리한 바이러스에 감염된 배양 세포의 OD이고,
OD(화합물)은 농축된 화합물만을 처리한 배양세포의 OD이며,
OD(Blank)는 배양액만 첨가된 웰의 OD이다.
유효농도(EC50)는 유도된 바이러스의 CPE에 의해 50%의 세포를 살아남도록 한 약물의 농도이고, 세포독성농도(CC50)는 화합물이 50%의 세포를 죽인 약물의 농도로서 이는 대수 보간법(logarithmic interpolation)에 의해 계산되었다.
일부 실시예 화합물에 대하여 세포독성농도(CC50)와 다양한 바이러스에 대한 유효농도(EC50)를 하기 표 4에 나타내었다.
실시예
 CC50 (㎍/㎖) EC50 (㎍/㎖)
세포독성 CoxB1 CoxB3 PV3
1 8.57 0.017 0.061 1.1
2 9.02 <0.01 <0.01 <1.0
3 2.38 0.013 0.015 <1.0
4 >10.0 <0.01 <0.01 <1.0
5 >10.0 <0.01 <0.01 <0.1
6 8.57 0.013 0.015 1.23
7 >10.0 <0.01 <0.01 <1.0
8 >10.0 0.56 1.82 9.8
9 9.21 0.013 0.015 <1.0
10 8.33 <0.01 0.014 <0.1
11 8.72 <0.01 <0.01 <0.1
12 >10.0 0.015 0.064 9.8
13 8.31 0.061 0.13 1.98
14 8.57 0.015 0.067 >8.57
15 8.8 <0.01 <0.01 <1.0
16 >10.0 0.078 0.33 2.13
17 >10.0 0.033 0.067 2.61
18 >10.0 <10.0 <10.0 >10.0
19 >10.0 <1.0 <1.0 <10.0
20 >10.0 <0.1 <0.1 <10.0
21 >10.0 <0.1 <0.1 <10.0
22 >10.0 <0.01 <0.01 <0.1
23 >10.0 <0.1 <0.1 <10.0
24 >10.0 <0.1 <0.1 <10.0
25 9.5 <1.0 <1.0 >9.5
26 >10.0 <10.0 <10.0 >10.0
27 >10.0 <0.1 <0.1 <10.0
28 >10.0 <1.0 <10.0 >10.0
29 >10.0 <0.1 <0.1 <1.0
30 >10.0 <10.0 <10.0 >10.0
31 >10.0 <0.01 <0.01 <0.1
32 >10.0 <0.1 <1.0 <10.0
33 >10.0 <10.0 <10.0 >10.0
34 >10.0 <1.0 <10.0 <10.0
35 >10.0 <1.0 <1.0 <10.0
36 >10.0 <0.1 <0.1 <10.0
37 >10.0 <0.1 <0.1 <10.0
38 >10.0 <1.0 <1.0 <10.0
39 >10.0 <0.1 <0.1 <10.0
40 >10.0 <0.01 <0.01 <0.1
41 >10.0 <0.1 <0.1 >10.0
42 >10.0 <0.1 <0.1 >10.0
43 >10.0 <1.0 <1.0 >10.0
44 >10.0 <0.1 <0.1 <10.0
45 >10.0 <0.1 <0.1 <10.0
46 >10.0 <10.0 <10.0 >10.0
47 >10.0 <0.01 <0.1 <0.1
48 >10.0 <0.1 <0.1 <10.0
49 >10.0 <0.01 <0.01 <0.1
50 >10.0 <0.1 <0.1 <1.0
51 >10.0 <10.0 <10.0 >10.0
52 >10.0 <0.01 <0.01 <0.1
53 >10.0 <10.0 <10.0 >10.0
54 >10.0 <0.1 <0.1 <10.0
55 >10.0 <1.0 <1.0 >10.0
56 >10.0 <10.0 <10.0 >10.0
57 >10.0 <1.0 <1.0 >10.0
58 >10.0 <10.0 <10.0 >10.0
59 >10.0 <0.1 <0.1 <0.1
60 >10.0 <1.0 <10.0 >10.0
61 >10.0 <0.1 <1.0 >10.0
62 >10.0 <10.0 <10.0 >10.0
63 >10.0 <0.1 <0.1 <10.0
64 >10.0 <0.1 <0.1 >10.0
65 n.d n.d n.d n.d
66 n.d n.d n.d n.d
67 n.d n.d n.d n.d
68 n.d n.d n.d n.d
69 n.d n.d n.d n.d
70 n.d n.d n.d n.d
71 n.d n.d n.d n.d
72 n.d n.d n.d n.d
73 n.d n.d n.d n.d
74 n.d n.d n.d n.d
75 n.d n.d n.d n.d
상기 표 4에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 신규한 화합물들 대부분 높은 CC50 농도를 나타내므로, 세포독성이 낮은 것을 알 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 신규한 화합물들은 피코르나바이러스군에 속하는 콕사키바이러스 B1(CoxB1), 콕사키바이러스 B3(CoxB3) 및 폴리오바이러스 3(PV3)에 대하여 대부분이 항바이러스 활성이 매우 높은 것으로 나타났다.
따라서, 본 발명에 따른 실시예 화합물들은 세포독성이 낮고, 콕싸키바이러스, 폴리오바이러스 및 라이노바이러스가 속하는 피코르나바이러스에 대하여 우수한 항바이러스 활성을 나타내므로, 이들 바이러스에 의해 유발되는 질환, 예를 들면 소아마비, 급성출혈성 결막염, 바이러스성 수막염, 수족구병, 수포병, A형 간염, 근육염, 심근염, 췌장염, 당뇨, 유행성 근육통, 뇌염, 감기, 포진성 구협염, 구제역, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 폐렴, 축농증 또는 중이염 등의 호흡기계, 심장순환기계, 신경계 등의 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
< 제제예 1> 약학적 제제의 제조
<1-1> 산제의 제조
화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물 2 g
유당 1 g
상기의 성분을 혼합한 후, 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
<1-2> 정제의 제조
화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유 당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
<1-3> 캡슐제의 제조
화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유 당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
<1-4> 주사액제의 제조
화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물 10 ㎍/㎖
묽은 염산 BP pH 3.5로 될 때까지
주사용 염화나트륨 BP 최대 1 ㎖
적당한 용적의 주사용 염화나트륨 BP 중에 본 발명에 따른 화합물을 용해시키고, 생성된 용액의 pH를 묽은 염산 BP를 사용하여 pH 3.5로 조절하고, 주사용 염화나트륨 BP를 사용하여 용적을 조절하고 충분히 혼합하였다. 용액을 투명 유리로 된 5 ㎖ 타입 I 앰플 중에 충전시키고, 유리를 용해시킴으로써 공기의 상부 격자하에 봉입시키고, 120 ℃에서 15 분 이상 오토클래이브시켜 살균하여 주사액제를 제조하였다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 이성질체:
    [화학식 1]
    Figure pat00133

    [화학식 2]
    Figure pat00134

    (상기 화학식 1 및 2에 있어서,
    R1은 -H, C1 -6의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 -NO2이고;
    R2는 -H, C1 -6의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 -NH2이고;
    R3은 -H, 또는 C1 -6의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고;
    R4a, R4b, R4c 및 R4d는 독립적으로 -H, 또는 C1 -6의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고;
    X는 -O-, -NH-, 또는 -NR6-이고, 여기서 상기 R6는 C1 -6의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고;
    L은 단일결합,
    Figure pat00135
    ,
    Figure pat00136
    ,
    Figure pat00137
    ,
    Figure pat00138
    , 또는
    Figure pat00139
    이고, 여기서 상기 R11은 =O, =NH, 또는 =S이고, 여기서 상기 a, b, c, d 및 e는 독립적으로 0-5의 정수이고;
    R5는 -CN, C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 할로겐알킬, 페닐, 페닐 C1 -6의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 페닐 C1 -6의 직쇄 또는 측쇄 알케닐, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5-6 원자 헤테로아릴, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5-8 원자 헤테로사이클로알킬, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5-8 원자 헤테로사이클로알케닐,
    Figure pat00140
    ,
    Figure pat00141
    ,
    Figure pat00142
    , 또는
    Figure pat00143
    이고,
    여기서 상기 페닐, 페닐 C1 -6의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 및 페닐 C1 -6의 직쇄 또는 측쇄 알케닐에서 페닐에는 -OH, 할로겐, C1 -6의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1 -6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 및 -NO2로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 하나 이상 치환될 수 있고,
    여기서 상기 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알케닐에는 -OH, 할로겐, 및 C1 -6의 직쇄 또는 측쇄 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 하나 이상 치환될 수 있고,
    상기 R7 및 R8은 독립적으로 -H, C1 -6의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 비치환 또는 C1-6의 직쇄 또는 측쇄 알킬이 하나 이상 치환된 페닐,
    Figure pat00144
    , 또는
    Figure pat00145
    이고,
    상기 R9, R10 및 R11은 독립적으로 -H, 또는 C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고,
    상기 Z는 -O- 또는 -S-이고,
    상기 f, g, h 및 i는 독립적으로 0-5의 정수이고;
    상기 화학식 1 및 화학식 2로 표시되는 화합물은 서로 평형상태로 존재한다).
  2. 제1항에서,
    상기 R1은 -H, C1 -3의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 -NO2이고;
    R2는 -H, C1 -3의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 -NH2이고;
    R3은 -H, 또는 C1 -3의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고;
    R4a, R4b, R4c 및 R4d는 독립적으로 -H, 또는 C1 -4의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고;
    X는 -O-, -NH-, 또는 -NR6-이고, 여기서 상기 R6는 C1 -3의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고;
    L은 단일결합,
    Figure pat00146
    ,
    Figure pat00147
    ,
    Figure pat00148
    ,
    Figure pat00149
    , 또는
    Figure pat00150
    이고, 여기서 상기 R11은 =O, =NH, 또는 =S이고, 여기서 상기 a, b, c, d 및 e는 독립적으로 0-3의 정수이고;
    R5는 -CN, C1 -8의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1 -8의 직쇄 또는 측쇄 할로겐알킬, 페닐, 페닐 C1 -3의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 페닐 C1 -3의 직쇄 또는 측쇄 알케닐, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5-6 원자 헤테로아릴, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5-6 원자 헤테로사이클로알킬, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5-6 원자 헤테로사이클로알케닐,
    Figure pat00151
    ,
    Figure pat00152
    ,
    Figure pat00153
    , 또는
    Figure pat00154
    이고,
    여기서 상기 페닐, 페닐 C1 -3의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 및 페닐 C1 -3의 직쇄 또는 측쇄 알케닐에서 페닐에는 -OH, C1 -3의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1 -3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 및 -NO2로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 하나 이상 치환될 수 있고,
    여기서 상기 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알케닐에는 -OH, 할로겐, 및 C1 -3의 직쇄 또는 측쇄 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 하나 이상 치환될 수 있고,
    상기 R7 및 R8은 독립적으로 -H, C1 -4의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 비치환 또는 C1-3의 직쇄 또는 측쇄 알킬이 하나 이상 치환된 페닐,
    Figure pat00155
    , 또는
    Figure pat00156
    이고,
    상기 R9, R10 및 R11은 독립적으로 -H, 또는 C1 -6의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고,
    상기 Z는 -O- 또는 -S-이고,
    상기 f, g, h 및 i는 독립적으로 0-3의 정수인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 이성질체.
  3. 제1항에서,
    상기 R1은 -H, 또는 -NO2이고;
    R2는 -H, 또는 -NH2이고;
    R3은 -H, 또는 메틸이고;
    R4a, R4b, R4c 및 R4d는 독립적으로 -H, 메틸, 또는 이소프로필이고;
    X는 -O-, -NH-, 또는 -N(CH3)-이고;
    L은 단일결합,
    Figure pat00157
    ,
    Figure pat00158
    ,
    Figure pat00159
    ,
    Figure pat00160
    ,
    Figure pat00161
    ,
    Figure pat00162
    ,
    Figure pat00163
    , 또는
    Figure pat00164
    이고;
    R5는 -CN, C1 -6의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1 -2의 직쇄 할로겐알킬, 페닐, 페닐 C1-2의 직쇄 알킬, 페닐 C2의 직쇄 알케닐, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5-6 원자 헤테로아릴, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 6 원자 헤테로사이클로알킬, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5 원자 헤테로사이클로알케닐,
    Figure pat00165
    ,
    Figure pat00166
    ,
    Figure pat00167
    , 또는
    Figure pat00168
    이고,
    여기서 상기 페닐, 페닐 C1 -2의 직쇄 알킬, 페닐 C2의 직쇄 알케닐에서 페닐에는 -OH, 메틸, 메톡시, 및 -NO2로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 하나 이상 치환될 수 있고,
    여기서 상기 헤테로사이클로알킬에는 메틸이 치환될 수 있고,
    상기 R7 및 R8은 독립적으로 -H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 디메틸페닐,
    Figure pat00169
    , 또는
    Figure pat00170
    이고,
    상기 R9, R10 및 R11은 독립적으로 -H, 메틸, 에틸, 또는 t-부틸이고,
    상기 Z는 -O- 또는 -S-이고,
    상기 f, g, h 및 i는 독립적으로 0-2의 정수인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 이성질체.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물은,
    1) N-(4b-하이드록시-7-이소프로필-10-옥소-9b,10-다이하이드로-4bH-벤조[d]인데노[1,2-b]퓨란-9b-일)-2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소아세트아미드;
    2) N-(4b-하이드록시-7-이소프로필-10-옥소-9b,10-다이하이드로-4bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)-2-옥소-2-(티오펜-2-일)아세트아미드;
    3) N-(4b-하이드록시-7-이소프로필-10-옥소-9b,10-다이하이드로-4bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)-3-(2-니트로페닐)-2-옥소프로판아미드;
    4) N-(4b-하이드록시-7-이소프로필-10-옥소-9b,10-다이하이드로-4bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)-2-옥소프로판아미드;
    5) N-(4b-하이드록시-7-이소프로필-10-옥소-9b,10-다이하이드로-4bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)-2-옥소펜탄아미드;
    6) N-(4b-하이드록시-7-이소프로필-10-옥소-9b,10-다이하이드로-4bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)-2-옥소옥탄아미드;
    7) 2-(퓨란-2-일)-N-(4b-하이드록시-7-이소프로필-10-옥소-9b,10-다이하이드로-4bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)-2-옥소아세트아미드;
    8) N-(4b-하이드록시-7-이소프로필-4-니트로-10-옥소-9b,10-다이하이드로-4bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)-2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소아세트아미드;
    9) N-(4b-하이드록시-7-이소프로필-10-옥소-9b,10-다이하이드로-4bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)-3-(4-하이드록시페닐)-2-옥소프로판아미드;
    10) N-(1-아미노-4b-하이드록시-7-이소프로필-10-옥소-9b,10-다이하이드로-4bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)-2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소아세트아미드;
    11) N-(1-아미노-4b-하이드록시-7-이소프로필-10-옥소-9b,10-다이하이드로-4bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)-2-옥소-2-페닐아세트아미드;
    12) N-(4b-하이드록시-7,8-다이메틸-10-옥소-9b,10-다이하이드로-4bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)-2-옥소-2-페닐아세트아미드;
    13) N-(4b-하이드록시-7,8-다이메틸-10-옥소-9b,10-다이하이드로-4bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)-2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소아세트아미드;
    14) N-(4b-하이드록시-7,8-다이메틸-10-옥소-9b,10-다이하이드로-4bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)-2-옥소프로판아미드;
    15) N-(4b-하이드록시-7-이소프로필-10-옥소-9b,10-다이하이드로-4bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)-2-옥소-2-페닐아세트아미드;
    16) N-(4b-하이드록시-7-이소프로필-4-니트로-10-옥소-9b,10-다이하이드로-4bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)-2-옥소-2-페닐아세트아미드;
    17) N-(4b-하이드록시-7-이소프로필-10-옥소-9b,10-다이하이드로-4bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)-4-(메틸티오)-2-옥소부탄아미드;
    18) 4b-하이드록시-7-이소프로필-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일 프로필카바메이트;
    19) N-(4b-하이드록시-7-이소프로필-4-니트로-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)-2-옥소프로판아미드;
    20) N1-(2,6-다이메틸페닐)-N2-(4b-하이드록시-7-이소프로필-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)옥살아미드;
    21) N1-(4b-하이드록시-7-이소프로필-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)-N2,N2-다이메틸옥살아미드;
    22) N-(1-아미노-4b-하이드록시-7-이소프로필-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)-2-옥소프로판아미드;
    23) N-(4b-하이드록시-7-이소프로필-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)-2-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)아세트아미드;
    24) (E)-4-(3,4-다이메톡시페닐)-N-(4b-하이드록시-7-이소프로필-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)-2-옥소부트-3-엔아미드;
    25) N-(4b-하이드록시-7-이소프로필-4-니트로-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)-3-(2-니트로페닐)-2-옥소프로판아미드;
    26) N1-(2,6-다이메틸페닐)-N2-(4b-하이드록시-7-이소프로필-4-니트로-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)옥살아미드;
    27) N1-(4b-하이드록시-7-이소프로필-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)-N2-메틸옥살아미드;
    28) N-(4b-하이드록시-7-이소프로필-4-니트로-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)-3-메틸-2-옥소펜탄아미드;
    29) N-(4b-하이드록시-7-이소프로필-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)-3-메틸-2-옥소펜탄아미드;
    30) N1-(4b-하이드록시-7-이소프로필-4-니트로-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)-N2,N2-다이메틸옥살아미드;
    31) N1-(1-아미노-4b-하이드록시-7-이소프로필-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)-N2,N2-다이메틸옥살아미드;
    32) 에틸 2-((4b-하이드록시-7-이소프로필-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)아미노)-2-옥소아세테이트;
    33) 에틸 2-((4b-하이드록시-7-이소프로필-4-니트로-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)아미노)-2-옥소아세테이트;
    34) N-(4b-하이드록시-7-이소프로필-4-니트로-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)-2-옥소펜탄아미드;
    35) N-(4b-하이드록시-7-이소프로필-4-니트로-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)-2-옥소옥탄아미드;
    36) 에틸 2-((1-아미노-4b-하이드록시-7-이소프로필-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)아미노)-2-옥소아세테이트;
    37) N-(4b-하이드록시-7-이소프로필-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)-3,3-다이메틸-2-옥소부탄아미드;
    38) N-(4b-하이드록시-7-이소프로필-4-니트로-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)-4-메틸-2-옥소펜탄아미드;
    39) N-(4b-하이드록시-7-이소프로필-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)-2-옥소-4-페닐부탄아미드;
    40) N-(1-아미노-4b-하이드록시-7-이소프로필-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)-3-메틸-2-옥소펜탄아미드;
    41) 3-브로모-N-(4b-하이드록시-7-이소프로필-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)-2-옥소프로판아미드;
    42) N-(4b-하이드록시-7-이소프로필-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)-2,4-다이옥소-4-(피리딘-4-일)부탄아미드;
    43) 4-((4b-하이드록시-7-이소프로필-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)아미노)-4-옥소부탄산;
    44) N1-(4b-하이드록시-7-이소프로필-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)-N4,N4-다이메틸숙신아미드;
    45) N1-(4b-하이드록시-7-이소프로필-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)-N4-이소프로필숙신아미드;
    46) N-(4b-하이드록시-7-이소프로필-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)시안아미드;
    47) N1-(4-아미노-4b-하이드록시-7-이소프로필-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)-N2-(2,6-다이메틸페닐)옥살아미드;
    48) N-(4b-하이드록시-7-이소프로필-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소아세트아미드;
    49) N-(1-아미노-4b-하이드록시-7-이소프로필-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)-4-메틸-2-옥소펜탄아미드;
    50) N-(1-아미노-4b-하이드록시-7-이소프로필-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)-2-옥소헥산아미드;
    51) N-(4b-하이드록시-7-이소프로필-1-니트로-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)-2-메시틸-2-옥소아세트아미드;
    52) N-(1-아미노-4b-하이드록시-7-이소프로필-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)-2-옥소펜탄아미드;
    53) N-(4b-하이드록시-7-이소프로필-4-니트로-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)-2-옥소-4-페닐부탄아미드;
    54) N-(1-아미노-4b-하이드록시-7-이소프로필-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)-2-메시틸-2-옥소아세트아미드;
    55) N,N'-다이-tert-부톡시카보닐 [l1-(4b-하이드록시-7-이소프로필-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)]구아니딘;
    56) tert-부틸 (4b-하이드록시-7-이소프로필-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일) 에탄-1,2-다이일다이카바메이트;
    57) 4-((4b-하이드록시-7-이소프로필-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)아미노)-4-옥소부탄산;
    58) N-(4b-하이드록시-7-이소프로필-4-니트로-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)-2-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)아세트아미드;
    59) N-(4b-하이드록시-7-이소프로필-4-니트로-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)-2-옥소-4-페닐부탄아미드;
    60) N-(4b-하이드록시-7-이소프로필-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)아세트이미드아미드;
    61) 1-(4b-하이드록시-7-이소프로필-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)싸이오우레아;
    62) 7-이소프로필-4b-메톡시-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일 에틸카바메이트;
    63) tert-부틸 (2-((4b-하이드록시-7-이소프로필-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)아미노)-2-옥소에틸)카바메이트;
    64) 2-아미노-N-(4b-하이드록시-7-이소프로필-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)아세트아미드;
    65) 4b-하이드록시-7,8-다이메틸-9b-(메틸아미노)-4b,9b-다이하이드로-10H-인데노[1,2-b]벤조퓨란-10-온;
    66) N-tert-부톡시카보닐 [N3-(4b-하이드록시-7-이소프로필-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)]구아니딘;
    67) N,N'-다이-tert-부톡시카보닐 [1-(4b-하이드록시-7,8-다이메틸-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)]-1-메틸구아니딘;
    68) N-(4b-하이드록시-7-이소프로필-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)싸이오펜-2-설폰아미드;
    69) N-(4b-하이드록시-7-이소프로필-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)벤젠설폰아미드;
    70) 4b-하이드록시-7,8-다이메틸-9b-(피리딘-2-일아미노)-4b,9b-다이하이드로-10H-인데노[1,2-b]벤조퓨란-10-온;
    71) N-(4b-하이드록시-7-이소프로필-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)프로판-1-설폰아미드;
    72) 1-클로로-N-(4b-하이드록시-7-이소프로필-10-옥소-4b,10-다이하이드로-9bH-인데노[1,2-b]벤조퓨란-9b-일)메탄설폰아미드;
    73) 9b-((4,5-다이하이드로싸이아졸-2-일)아미노)-4b-하이드록시-7-이소프로필-4b,9b-다이하이드로-10H-인데노[1,2-b]벤조퓨란-10-온;
    74) 4b-하이드록시-7-이소프로필-9b-(옥사졸-2-일아미노)-4b,9b-다이하이드로-10H-인데노[1,2-b]벤조퓨란-10-온; 및
    75) 4b-하이드록시-7-이소프로필-9b-(피리딘-2-일아미노)-4b,9b-다이하이드로-10H-인데노[1,2-b]벤조퓨란-10-온;
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 이성질체.
  5. 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
    화학식 3 또는 화학식 4로 표시되는 화합물과 화학식 5로 표시되는 화합물을 반응촉매와 함께 용매에 넣고 교반하는 단계(단계 1);를 포함하는 제1항의 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물의 제조방법:
    [반응식 1]
    Figure pat00171

    (상기 반응식 1에서,
    Xa는 -OH 또는 -NH2이고,
    R1, R2, R3, R4a, R4b, R4c, R4d, R5, X 및 L은 제1항의 화학식 1 및 2에서 정의한 바와 같다).
  6. 제5항에 있어서,
    상기 용매는 디메틸포름아미드(DMF), 메틸렌클로라이드(MC), 에탄올, 물, 디이소프로필에테르, 디에틸에테르, 디옥산, 테트라히드로퓨란(THF), 디메틸아세트아미드(DMA), 디메틸설폭사이드(DMSO), 클로로벤젠, 톨루엔 및 벤젠으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제5항에 있어서,
    상기 반응촉매는 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보디이미드)(EDCI), 하이드록시벤조트리아졸(HOBt), 트리에틸아민(TEA), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU), 피리딘, POCl3, Fe 및 HCl으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제1항의 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 이성질체를 유효성분으로 함유하는 바이러스성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 바이러스성 질환은 콕싸키바이러스로 인하여 유발되는 질환인 것을 특징으로 하는 바이러스성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  10. 제8항에 있어서,
    상기 바이러스성 질환은 폴리오바이러스로 인하여 유발되는 질환인 것을 특징으로 하는 바이러스성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  11. 제8항에 있어서,
    상기 바이러스성 질환은 에코바이러스로 인하여 유발되는 질환인 것을 특징으로 하는 바이러스성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  12. 제8항에 있어서,
    상기 바이러스성 질환은 엔테로바이러스로 인하여 유발되는 질환인 것을 특징으로 하는 바이러스성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  13. 제8항에 있어서,
    상기 바이러스성 질환은 라이노바이러스로 인하여 유발되는 질환인 것을 특징으로 하는 바이러스성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  14. 제8항에 있어서,
    상기 바이러스성 질환은 피코르나바이러스로 인하여 유발되는 질환인 것을 특징으로 하는 바이러스성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  15. 제8항에 있어서,
    상기 바이러스성 질환은 소아마비, 급성출혈성 결막염, 바이러스성 수막염, 수족구병, 수포병, A형 간염, 근육염, 심근염, 췌장염, 당뇨, 유행성 근육통, 뇌염, 감기, 포진성 구협염, 구제역, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 폐렴, 축농증 또는 중이염인 것을 특징으로 하는 바이러스성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
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