NO174711B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutisk aktive pyrimidindionderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutisk aktive pyrimidindionderivater Download PDF

Info

Publication number
NO174711B
NO174711B NO894299A NO894299A NO174711B NO 174711 B NO174711 B NO 174711B NO 894299 A NO894299 A NO 894299A NO 894299 A NO894299 A NO 894299A NO 174711 B NO174711 B NO 174711B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
pyrimidinedione
dimethyl
compound
denotes
Prior art date
Application number
NO894299A
Other languages
English (en)
Other versions
NO174711C (no
NO894299D0 (no
NO894299L (no
Inventor
Tsutomu Katakami
Tatsuro Yokoyama
Michihiko Miyamoto
Haruki Mori
Nobuya Kawauchi
Tadahito Nobori
Kunio Sannohe
Joji Kamiya
Masaaki Ishii
Kanji Yoshihara
Original Assignee
Mitsui Toatsu Chemicals
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mitsui Toatsu Chemicals filed Critical Mitsui Toatsu Chemicals
Publication of NO894299D0 publication Critical patent/NO894299D0/no
Publication of NO894299L publication Critical patent/NO894299L/no
Publication of NO174711B publication Critical patent/NO174711B/no
Publication of NO174711C publication Critical patent/NO174711C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye, terapeutisk aktive pyrimidindionderivater og syreaddisjonssalter derav, som er effektive for behandling av hjertesykdommer, slik som arytmi og hjerteutilstrekkelighet.
Mekanismen ved forløpet av arytmi er komplisert. Unormaliteter i stimuleringsproduksjon og forstyrrelser i ledningssystemet eller kombinasjoner derav betraktes som å være ansvarlige.
Når det gjelder forstyrrelser i eksiteringsledningen,
er gjeninntredningsteorien (re-entery theory) representativ.
En av betingelsene for tilsynekomst av arytmi er uregelmessigheter i motstandsperioden i forskjellige deler av hjertet. I tillegg er én-retningsblokkering, forkortet motstandsperiode, forsinkelse i ledning, nærvær av sirkel-bevegelse innbefattet som kompliserende faktorer.
Konvensjonelt er et utall av antiarytmiske midler blitt anvendt for behandling av arytmi.
De antiarytmiske midler klassifiseres i fire grupper iht. deres virkningsmåte.
E.M. Vaughan Williams (Vaughan Williams, E.M., "Ad-vances in drug research", vol. 9, utgitt av Harper, N.J., Simmonds, A.B., Academic Press, London, 1974, s. 69-101) har klassifisert de antiarytmiske midler i følgende fire grupper iht. deres virkning mot aksjonspotensialet av hjertemuskelen eller mot den ioniske strøm som danner aksjonspotensialet.
Klasse I: Natriumkanalundertrykkende midler
Disse midler er effektive til å undertrykke en natriumstrøm. Imidlertid har disse midler ingen eller bare meget liten effekt på retensjonstiden av det normale aksjonspotensial og nedsetter den maksimale stigehastighet (Vmax) av natriumstrømmen. De antiarytmiske midler som til-hører denne klasse har en høy antiarytmisk aktivitet, men undertrykker samtidig sterkt hjertefunksjoner. Omhyggelige betraktninger er nødvendig ved administrering til pasienter med hjertesvikt eller hypotensjon.
Klasse II: Beta-blokkerende midler
Midlene i denne klasse, representert ved propranolol, er effektive i den beta-blokkerende virkning og er anvendbare ved behandling av pasienter med arytmi hvori den sympatetiske nerve er involvert. Imidlertid må forsiktig-hetsregler tas for anvendelse, da disse midler har bivirkninger forårsaket av den beta-blokkerende virkning, slik som nedsettelse av hjertefunksjoner, fremkallelse av bronkial-astmatiske angrep og hypoglycemiske slag.
Klasse III: Farmasøytiske midler for å forlenge retensjonstiden av aksjonsstrømmen
Disse midler er effektive til bemerkelsesverdig å forlenge retensjonstiden av aksjonsstrømmen av hjertemuskelen og ved å forlenge en effektiv motstandsperiode. "Re-entery"-arytmi betraktes å bli undertrykket av virkningen av de farmasøytiske midler av klasse III. Medikamentene av denne klasse innbefatter amiodaron og bretylium. Alle midler har imidlertid alvorlige bivirkninger, slik at omhyggelige for-siktighetsregler er nødvendig for anvendelse av disse.
Klasse IV: Kalsiumantagonister
Disse midler kontrollerer en kalsiumkanal og undertrykker arytmi på grunn av automatisk sthenia av sinoatriale knuter, og på grunn av ventrikulær tachykardi hvori atriale knuter er inneholdt i re-enterysyklusen.
Blant disse antiarytmiske midler betraktes farmasøyt-iske midler av klasse III å være særlig viktige og de mest effektive og er kjent for å være effektive ved ventrikulær arytmi, det mest alvorlige av alle symptomer.
Forskjellige medisinske midler er blitt utviklet og anvendt som antiarytmiske midler.
Forskning med hensyn til utvikling av ideelle antiarytmiske midler er blitt etterstrebet for behandling av arytmi som har kompliserte utviklende mekanismer og som krever administrering av slike midler over lang tid. Imidlertid er tilfredsstillende"resultater ikke blitt
Under forløpet for den grundige studie for å løse de ovenfor angitte problemer, har foreliggende oppfinnere funnet forbindelser av generell formel (1), vist i det etterfølgende, og syreaddisjonssalter derav og har undersøkt de farmakologiske egenskaper av disse forbindelser. Som et resultat har foreliggende oppfinnere funnet at disse forbindelser har farmakologiske karakteristika til markert å forlenge retensjonstiden av aksjonspotensialet av kardio-muskulære celler, og til markert å forlenge den ventrikulære motstandsperiode, hvilket har ført til fullførelse av foreliggende oppfinnelse.
Enn videre har foreliggende oppfinnere funnet at forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen har en positiv inotrop virkning og er anvendbare som terapeutiske midler for hj erteutilstrekkelighet.
Oppfinnelsen angår således en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidindionderivater av generell formel (1)
hvori A betegner -(CH2)B-, -B-(CH2)k-, -D-(CH2)1-, B betegner et oxygen- eller et svovelatom, eller D betegner
R<1> og R<2> betegner hver uavhengig et hydrogenatom, en lavere alkyloxycarbonylgruppe, vinyl-, allyl- eller propargylgruppe eller en lavere alkylgruppe, hvori hvilke som helst av hydrogenatomene i angitte alkylgrupper kan være substituert med en gruppe valgt fra gruppen bestående av en hydroxygruppe; en lavere monoalkylaminogruppe; en lavere dialkylaminogruppe; en lavere alkyloxygruppe; en lavere alkanoyloxygruppe; en benzoyloxygruppe; en benzoyloxygruppe substituert med et halogenatom eller en lavere alkyloxygruppe; en fenylgruppe; en fenylgruppe substituert med et halogenatom eller en lavere alkyloxygruppe; og en lavere alkyloxycarbonylgruppe, eller hvor R<1 >og R2 kan være forbundet under dannelse av en ethylen- eller propylenkj ede,
R3 og R<4> betegner hver uavhengig et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe;
X<1> og X<2> betegner hver uavhengig et hydrogenatom, -CO-R<6>, et halogenatom, en lavere alkylgruppe, en hydroxybenzylgruppe, en halogensubstituert lavere alkylgruppe, en hydroxygruppe, en lavere alkyloxygruppe, en lavere alkylthiogruppe, en lavere alkyloxycarbonylgruppe, en carboxygruppe, en cyanogruppe, en aminogruppe, en lavere alkanoyloxygruppe, en lavere alkanoylaminogruppe, en lavere alkylsulfonamidogruppe, en lavere mono-eller di-alkylaminogruppe, en fenylsubstituert lavere alkylaminogruppe eller en umettet, lavere alkyloxygruppe;
X<3> betegner et hydrogenatom, en nitrogruppe, en methylgruppe eller en cyanogruppe;
R<5> betegner et hydrogenatom, en lavere alkanoylgruppe, en lavere alkylsulfonylgruppe eller en lavere alkylgruppe, eller hvor R<1> og R<5> kan være forbundet under dannelse av en ethylen-eller propylenkjede,
R<6> betegner en lavere alkylgruppe, en cyklopentyl" eller cyklo-hexylgruppe eller en fenylgruppe, hvilken fenylgruppe kan være substituert med enten én eller to grupper valgt fra gruppen bestående av et halogenatom, en lavere alkylgruppe, en hydroxygruppe og en lavere alkyloxygruppe, eller en pyridyl-, pyrazolyl- eller pyrimidinylring;
n betegner det hele tall 2 eller 3;
m betegner det hele tall 0, 1, 2, 3 eller 4;
k betegner det hele tall, 2, 3 eller 4; og
1 betegner det hele tall, 0, 1, 2, 3 eller 4.
Spesifikke eksempler på forbindelsene av generell formel (1) innbefatter følgende forbindelser.
1. 1,3-dimethyl-6-[2-(4-nitroanilino)ethylamino]-2,4-
(1H,3H)-pyrimidindion
2. l,3-dimethyl-6-[3-(4-nitroanilino)propylamino]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 3. 1,3-dimethyl-6-[4-(4-nitrofenyl)piperazin-l-yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 4. 1,3-dimethyl-6-[N-ethyl-2-(4-nitroanilino)ethylamino]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 5. 1,3-dimethyl-6-[2-(N-methyl-4-nitroanilino)ethylamino]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 6. 1,3-dimethyl-6-[4-(4-nitrofenyl)homopiperazin-1-yl ]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 7. 1,3-dimethyl-6-[2-(4-nitrobenzylamino)ethylamino]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 8. 1,3-dimethyl-6-[3-(4-nitrobenzylamino)propylamino]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 9. 1,3-dimethyl-6-[4-(4-ni trobenzy1)piperaz in-1-y1]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 10. 1,3-dimethyl-6-[N-propyl-2-(4-nitrobenzylamino)-ethylamino)ethylamino]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 11. 1,3-dimethyl-6-[2-(N-ethyl-4-nitrobenzylamino)-ethylamino)]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 12. 1,3-dimethyl-6-{2-[N-(2-hydroxyethyl)-4-nitro-benzylamino ]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 13. 1,3-dimethyl-6-{2-[2-(4-nitrofenyl)ethylamino]-ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 14. 1,3-dimethyl-6-{3-[2-(4-nitrofenyl)ethylamino]-propylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 15. 1,3-dimethyl-6-{N-(2-hydroxyethyl)-2-[2-(4-nitro-fenyl)ethylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 16. 1,3-dimethyl-6-{2-[N-ethyl-2-(4-nitrofenyl)ethylamino ]ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 17. 1,3-dimethyl-6-{2-[N-(2-hydroxyethyl)-2-(4-nitro-fenyl)ethylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 18. 1,3-dimethyl-6-{4-[2-(4-nitrofenyl)ethyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 19. 1,3-dimethyl-6-{4-[2-(4-nitrofenyl)ethyl]homo-piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 20. 1,3-dimethyl-6-{2-[N-(2-acetoxyethyl)-2-(4-nitro-fenyl)ethylamino]ethylamino}-2,4fiH,3H)-pyrimidindion 21. 1,3-dimethyl-6-{2-[N-(3-hydroxypropy1)-2-(4-nitrofenyl)ethylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 22. 1,3-dimethyl-6-{2-[N-(3-benzoyloxypropy1)-2-(4-nitrofenyl)ethylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 23. 1,3-dimethyl-6-{4-[2-(3-nitrofenyl)ethyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 24. 1,3-dimethyl-6-{4-[2-(2-nitrofenyl)ethyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,4H)-pyrimidindion 25. 3-methyl-6-{4-[2-(4-nitrofenyl)ethyl]piperazin-l-y1}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 26. l-methyl-6-{4-[2-(4-nitrofenyl)ethyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 27. 1,3-diethyl-6-{2-[N-(2-hydroxyethyl)-2-(4-nitro-fenyl)ethylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 28. 1,3-diisopropyl-6-{2-[N-(2-hydroxyethyl)-2-(4-nitrofenyl)ethylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 29. 1,3-dimethyl-6-{2-[3-(4-nitrofenyl)propylamino]-ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 30. 1,3-dimethyl-6-{3-[3-(4-nitrofenyl)propylamino]-propylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 31. 1,3-dimethyl-6-{N-methyl-2-[3-(4-nitrofenyl)-propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 32. 1,3-dimethyl-6-{N-ethyl-2-[3-(4-nitrofenylj-propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 33. 1,3-dimethyl-6-{N-propyl-2-[3-(4-nitrofenyl)-propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 34. 1,3-dimethyl-6-{N-(2-hydroxyethyl)-2-[3-(4-nitro-fenyl)propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 35. 1,3-dimethyl-6-{N-(2-hydroxypropy1)-2-[3-(4-nitrofenyl)propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 36. 1,3-dimethyl-6-{N-(2-hydroxy-1-methylethyl)-2-[3-(4-nitrofenyl)propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 37. 1,3-dimethyl-6-{N-(2-acetoxyethyl)-2-[3-(4-nitro-fenyl)propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 38. 1,3-dimethyl-6-{N-methoxycarbonylmethyl)-2-[3-(4-nitrofenyl)propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 39. 1,3-dimethyl-6-{N-(2-fenylethyl)-2-[3-(4-nitro-fenyl)propylamino]ethylamino}-2,4 C"1H, 3H) -pyrimidindion 40. l,3-dimethyl-6-{2-[N-methyl-3-(4-nitrofenyl)-propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
41. 1,3-dimethyl-6-{2-<N-ethyl-N-[3-(4-nitrofenyl)-propyl]amino>ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 42. 1,3-dimethyl-6-{2-[N-propyl-3-(4-nitrofenyl)-propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 43. 1,3-dimethyl-6-{2-[N-(1-methylethyl)-3-(4-nitro-feny1)propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 44. 1,3-dimethyl-6-{2-[N-butyl-3-(4-nitrofenyl)-propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 45. 1,3-dimethyl-6-{2-[N-(tert.-buty1)-3-(4-nitro-fenyl)propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 46. 1,3-dimethyl-6-{2-<N-(2-hydroxyethy1)-N-[3-(4-nitrofenyl)propyl]aminoethylamino]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 47. 1,3-dimethy1-6-{2-[N-(3-hydroxypropy1)-3-(4-nitrofenyl)propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 48. 1,3-dimethyl-6-{2-[N-(2-hydroxy-1-methylethyl)-3-(4-nitrofenyl)propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 49. 1,3-dimethyl-6-{2-[N-(2-hydroxypropyl)-3-(4-nitrofeny1)propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 50. 1,3-dimethyl-6-{2-[N-(4-hydroxybutyl)-3-(4-nitro-fenyl)propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 51. 1,3-dimethyl-6-{2-[N-(2-acetoxyethyl)-3-(4-nitro-fenyl)propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 52. 1,3-dimethyl-6-{2-[N-(2-formyloxyethy1)-3-(4-nitrofenyl)propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 53. 1,3-dimethy1-6-{2-[N-(2-propionyloxyethy1)-3-(4-nitrofenyl)propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 54. 1,3-dimethyl-6-{2-[N-(2-isobutyryloxyethyl)-3,4-nitrofeny1)propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 55. 1,3-dimethyl-6-{2-[N-(2-pivaloyloxyethyl)-3-(4-nitrofeny1)propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 56. 1,3-dimethyl-6-{2-[N-(2-acetoxypropyl)-3-(4-nitrofenyl)propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 57. 1,3-dimethyl-6-{2-[N-(2-acetoxy-1-methylethyl)-3-(4-nitrofenyl)propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 58. 1,3-dimethyl-6-{2-[N-t 2-benzoyloxyethyl)-3-(4-nitrofenyl)propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 59. 1,3-dimethyl-6-{2-<N-[2-(4-fluorbenzoyloxy)-ethyl]-3-(4-nitrofenyl)propylamino >ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 60. 1,3-dimethyl-6-{2-<N-[2-(4-methoxybenzoyloxy)-ethyl]-3-(4-nitrofenyl)propylamino >ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 61. 1,3-dimethyl-6-{2-<N-[2-(2-klorbenzoyloxy)ethyl]-3-(4-nitrofenyl)propylamiho>ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 62. 1,3-dimethyl-6-{2-<N-[2-(3,5-dimethoxybenzoyl-oxy)ethyl]-3-(4-nitrofenyl)propylamino>ethylamino}-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion 63. 1,3-dimethyl-6-{2-<N-[2-(3,4-dibrombenzoyloxy)-ethyl]-3-(4-nitrofenyl)propylamino>ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 64. 1,3-dimethyl-6-{2-[N-(2-methoxyethyl)-3-(4-nitro-feny1)propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 65. 1,3-dimethy1-6-{2-[N-(2-propyloxyethy1)-3-(4-nitrofenyl)propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 66. 1,3-dimethyl-6-{2-[N-benzy1-3-(4-nitrofenyl)-propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 67. 1,3-dimethyl-6-{2-[N-(4-methoxybenzyl)-3-(4-nitrofenyl)propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 68. 1,3-dimethyl-6-{2-[N-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-3-(4-nitrofenyl)propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 69. 1,3-dimethyl-6-{2-[N-(2-klorbenzyl)-3-(4-nitro-fenyl)propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 70. 1,3-dimethyl-6-{2-[N-(2-fenylethyl)-3-(4-nitro-fenyl)propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 71. 1,3-dimethyl-6-{2-[N-vinyl-3-(4-nitrofenyl)-propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 72. 1,3-dimethyl-6-{2-[N-allyl-3-(4-nitrofenyl)-propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 73. 1,3-dimethyl-6-{2-[N-propargyl-3-(4-nitrofenyl)-propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 74. 1,3-dimethyl-6 - {2 - [N-"ethoxycarbonyl ] me thy 1-3- (4-nitrofenyl)propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 75. 1,3-dimethyl-6-{2-[N-tert.-butoxycarbonylmethyl-3-(4-nitrofenyl)propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 76. 1,3-dimethy1-6-{2-[N-(2-methoxycarbonylethy1) - 3 - (4-nitrofenyl)propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 77. 1,3-dimethyl-6-{N-methyl-2-[N-methyl-3-(4-nitro-fenyl)propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 78. l,3-dimethyl-6-{N-ethyl-2-[N-(2-hydroxyethyl)-3-(4-nitrofenyl)propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 79. 1,3-dimethyl-6-{2-<N-ethyl-N-[3-(3-nitrofenyl)-propyl]amino>ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 80. 1,3-dimethyl-6-{2-[N-methoxycarbonyl-3-(4-nitro-fenyl)propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 81. 1,3-dimethyl-6-{2-[N-tert.-butoxycarbony1)-3-(4-nitrofenyl)propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 82. 1,3-dimethyl-6-{2-<N-[2-(N-methylamino)ethyl]-3-(4-nitrofenyl)propylaminoeth<y>lamino} -2,4(1H,3H)-pyrimidindion 83. 1,3-dimethy1-6-{2-<N-[2-(N,N-dimethylamino)-ethyl]-3-(4-nitrofenyl)propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 84. 1,3-dimethyl-6-{2-<N-[2-(N,N-diethylamino)ethyl]-3-(2-nitrofenyl)propylaminoethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 85. 1,3-dimethyl-6-{2-[N-(2-hydroxyethyl)-3-(2-nitro-fenyl)propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 86. 1,3-dimethyl-6-{4-(4-nitrofenyl)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 87. 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(4-nitrofenyl)propyl]homo-piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 88. 3-methyl-6-{4-[3-(4-nitrofenyl)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 89. 1-propy1-6-{2-[N-(2-hydroxyethyl)-3-(4-nitro-fenyl )propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 90. 6-{2-[N-ethy1-3-(4-nitrofenyl)propylamino]ethyl-araino}-l,3,5-trimethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
91. 6-{2-[N-(2-hydroxyethyl)-3-(4-nitrofenyl)propylamino] ethylamino} -1 ,3,5-trimethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 92. 1,3-dimethyl-6-{2-[N-ethyl-3-(4-nitrofenyl)-propylamino]ethylamino}-5-nitro-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 93. 1,3-dimethyl-6-{2-[N-(2-hydroxyethyl)-3-(4-nitro-fenyl)propylamino]ethylamino}-5-nitro-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 94. 1,3-dimethyl-6-{2-[N-(methoxycarbonylmethy1)-3-(4-nitrofenyl)propylamino]ethylamino}-5-cyano-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 95. 1,3-dimethyl-6-{2-[N-(2-hydroxyethyl)-3-(4-nitro-fenyl)propylamino]ethylamino}-5-cyano-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 96. 1,3-dimethyl-6-{2-[4-(4-nitrofenyl)butylamino]-ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 97. 6-{N-ethyl-N-<2-[4-(4-nitrofenyl)butylamino]-ethyl>amino}-l,3-dimethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 98. 1,3-dimethyl-6-{N-(2-hydroxyethyl)-2-[4-(4-nitro-fenyl) butylamino] ethylamino} -2 ,4(1H,3H)-pyrimidindion 99. 1,3-dimethyl-6-{N-methoxycarbonyImethyl-2-[4-(4-nitrofenyl)butylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
100. 1,3-dimethyl-6-{2-[N-ethyl-4-(4-nitrofenyl)-butylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
101. 1,3-dimethyl-6-{2-[N-(tert.-butyl)-4-(4-nitro-fenyl )butylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
102. 1,3-dimethyl-6-{2-[N-(2-hydroxyethy1)-4-(4-nitrofenyl)butylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
103. 1,3-dimethyl-6-{2-[N-(3-hydroxypropy1)-4-(4-nitrofenyl)butylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
104. 1,3-dimethyl-6-{2-[N-(2-acetoxyethyl)-4-(4-nitrofenyl)butylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
105. 1,3-dimethyl-6-{2-[N-(2-methoxyethy1)-4-(4-nitrofenyl)butylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
106. 1,3-dimethyl-6-{2-[N-benzyl-4-(4-nitrofenyl)-butylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
107. 1,3-dimethyl-6-{2-[N-allyl-4-(4-nitrofenyl)-butylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H1-pyrimidindion
108. 1,3-dimethyl-6-{2-[N-ethoxycarbonylmethyl-4-(4-nitrofenyl)butylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
109. 1,3-dimethyl-6-{N-methyl-2-[N-methyl-4-(4-nitro-fenyl) butylamino] ethylamino} -2 ,4(1H,3H)-pyrimidindion
110. 1,3-dimethy1-6-{2-<N-[2-(N,N-diethylamino)-ethyl]-4-(4-nitrofenyl)butylamino>ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
111. 1,3-dimethyl-6-{4-[4-(4-nitrofenyl)butyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
112. 6-{2-[N-ethyl-4-(4-nitrofenyl)butylamino]ethylamino}-! , 3,5-trimethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
113. 1,3-dimethyl-6-{2-[2-(4-nitrofenoxy)ethylamino]-ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
114. 1,3-dimethyl-6-{N-ethyl-2-[2-(4-nitrofenoxy)-ethylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
115. 1,3-dimethyl-6-{4-[2-(4-nitrofenoxy)ethyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
116. 1,3-dimethyl-6-{2-[3-(4-nitrofenoxy)propylamino ]ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion
117. 1,3-dimethyl-6-{N-ethyl-2-[3-(4-nitrofenoxy)-propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
118. 1,3-dimethyl-6-{2-[N-ethyl-3-(4-nitrofenoxy)-propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
119. 1,3-dimethyl-6-{2-[N-(2-hydroxyethyl)-3-(4-nitrofenoxy)propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
120. 1,3-dimethyl-6-{2-[N-(2-acetoxyethyl)-3-(4-nitrofenoxy)propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
121. 1,3-dimethyl-6-{N-methyl-2-[N-methyl-3-(4-nitrofenoxy)propylamino]ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion
122. 1,3-dimethy1-6-{4-[3-(4-nitrofenoxy)propyl]-piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
123. 3-methyl-6-{4-[3-(4-nitrofenoxy)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
124. 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(3-nitrofenoxy)propyl]-piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
125. 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-nitrofenoxy)propyl]-piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
126. l,3-dimethyl-6-{2-[4=- (4-nitrof enoxy) butyl-amino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
127. 1,3-dimethyl-6-{N-methyl-2-[N-methyl-4-(4-nitrofenoxy)butylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
128. 1,3-dimethyl-6-{4-[4-(4-nitrofenoxy)butyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
129. 1,3-dimethyl-6-{2-[N-ethyl-2-(4-nitrofenylthio)-ethylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
130. 1,3-dimethyl-6-{2-[N-(2-hydroxyethyl)-3-(4-nitrofenylthio)propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidin-" dion
131. 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(4-nitrofenylthio)propyl]-piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
132. 1,3-dimethyl-6-{N-methyl-2-[N-methyl-4-(4-nitro-fenylthio)butylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
133. 1,3-dimethyl-6-[4-(4-nitrofenacyl)piperazin-l-yl ]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
134. 1,3-dimethyl-6-{4-[2-(4-nitrobenzoyl)ethyl]-piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
135. 1,3-dimethyl-6-{N-methyl-2-[N-methyl-4-(4-nitro-fenylthio)butylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
136. 1,3-dimethyl-6-{4-[2-hydroxy-2-(4-nitrofenyl)-ethyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
137. 1,3-dimethy1-6-{4-[2-(4-nitrobenz oyloxy)ethyl]-piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
138. 1,3-dimethyl-6-{2-[N-ethyl-3-(4-nitrobenzoyl-oxy)propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
139. 1,3-dimethyl-6-[2-(4-nitrobenzoylamino)ethylamino] -2 ,4(1H,3H)-pyrimidindion
140. 1,3-dimethyl-6-{4-[2-(4-nitrobenzoylamino)-ethyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
141. 1,3-dimethyl-6-{4-[N-(4-nitrofenyl)carbamoyl-methyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
142. 1,3-dimethyl-6-{4-[N-(4-nitrofenyl)carbamoyl-ethyl]homopiperaz in-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
143. 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(4-nitroanilino)-2-hydroxy-propyl]piperaz in-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
144. 1,3-dimethyl-6-{4-<4-[N-(4-nitrofenyl)carbamo-yl]butyl>piperazin-l-yl}-2,4 (1H,~3H) -pyrimidindion
145. 1,3-dimethyl-6-{N-methyl-2-[N-methyl-2-(4-nitro-anilino)ethylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
146. 1,3-dimethyl-6-{N-methyl-2-[N-(2-hydroxyethy1)-2-(4-nitroanilino)ethylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
147. 1,3-dimethyl-6-{2-[N-ethyl-2-(4-nitroanilino)-ethylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
148. 1,3-dimethyl-6-{3-[N-propyl-2-(4-nitroanilino)-ethylamino]propylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
149. 1,3-dimethyl-6-{N-methyl-2-[N-methyl-2-(N-methyl-4-nitroanilino)ethylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
150. 1,3-dimethyl-6-{N-methyl-3-[N-methyl-2-(4-nitro-anilino )ethylamino]propylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
151. 1,3-dimethyl-6-{2-[N-ethyl-3-(4-nitroanilino)-propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
152. 1,3-dimethyl-6-{2-[N-(2-hydroxyethy1)-3-(4-nitroanilino)propylamino]propylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
153. 1,3-dimethyl-6-{2-[N-methoxycarbonylmethyl-3-(4-nitroanilino)propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
154. 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(4-nitroanilino)propyl]-piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
155. 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(N-methyl-4-nitroanilino)-propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
156. 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(N-propyl-4-nitroanilino)-propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
157. 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(N-methansulfonyl-4-nitro-anilino)propyl]piperaz in-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
158. 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(N-ethansulfonyl-4-nitro-anilino)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
159. 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(N-acetyl-4-nitroanilino)-propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
160. 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(N-propionyl-4-nitro-anilino )propyl]piperaz in-1-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion
161. 1,3-dimethyl-6-{2-<[1-(4-nitrofenyl)piperidin-4-y 1 ] amino>e thy lamino } - 2,4 (1H, 3H) -^pyr imidindion
162. 1,3-dimethyl-6-{2-[4-(4-nitrofenyl)piperazin-l-yl ]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
163. 1,3-dimethyl-6-{3-[4-(4-nitrofenyl)piperazin-l-yl] propylamino} -2 ,4(1H,3H)-pyrimidindion
164. l,3-dimethyl-6-{N-(2-hydroxyethyl)-2-[4-(4-nitrofenyl)piperazin-l-yl]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
165. 1,3-dimethyl-6-{N-methyl-2-[4-(4-nitrofenyl)-piperazin-l-yl]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
166. 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-acetyl-4-nitrofenyl)-propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
167. 1,3-dimethyl-6-{2-[N-ethyl-2-(2-benzoyl)-4-nitrofeny1)ethylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
168. 1,3-dimethyl-6-[4-(3-acetyl-4-nitrofenyDpiper-azin-l-yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
169. 1,3-dimethyl-6-{4-[4-(2-acetyl-4-nitrofenoxy)-butyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
170. l-methyl-6-{4-[3-(2-acetyl-4-nitrofenoxy)-propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
171. 1,3-dimethyl-6-{4-<3-[2-nitro-4-(2-pyridin-carbonyl)fenoxy]propyl>piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
172. 1,3-dimethy1-6-{2-[N-(2-hydroxyethy1)-3-(4-benzoy1-2-nitrofenoxy)propylamino]ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion
173. 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-acetyl-4-nitroanilino)-propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
174. 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-cyklopentancarbonyl-4-nitroanilino)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
175. 1,3-dimethyl-6-{4-<3-[2-(2-klorbenzoyl)-4-nitro-anilino] pr opy l>piperazin-l-yl} -2 ,4(1H,3H)-pyrimidindion
176. 1,3-dimethyl-6-{4-<3-[2-(2-pyridincarbonyl)-4-nitroanilino]propyl>piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
177. 1,3-dimethyl-6-{4-<3-[2-(4-pyridincarbonyl)-4-nitroanilino]propyl>piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
178. 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(4-acetyl-2-nitroanilino)-propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
179. 1,3-dimethyl-6-{4-[ 3^(4-propanoyl-2-nitro-
anilino)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
180. 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(4-benzoyl-2-nitroanilino)-propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
181. 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(3-acetyl-4-nitroanilino)-propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
182. 1,3-dimethyl-6-{2-[3-(4-acetyl-2-nitroanilino)-propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
183. 1,3-dimethyl-6-{3-[N-(2-hydroxyethyl) - 3 - (4 - propanoy1-2-nitroanilino)propylamino]propylamino}-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion
184. 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-benzoyl-4-nitroanilino)-propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
185. 3-methyl-6-{4-[3-(2-benzoyl-4-nitroanilino)-propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
186. 1,3-dimethyl-6-{N-ethyl-2-[3-(2-formyl-4-nitro-anilino)propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
187. 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(3-fluor-4-nitrofenoxy)-propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
188. 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(3-fluor-4-nitroanilino)-propyl]piperaz in-1-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion
189. l,3-dimethyl-6-{4-[3-(3,5-difluor-4-nitrofenoxy)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
190. 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(3,5-difluor-4-nitro-anilino)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
191. 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-fluor-4-nitroanilino)-propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
192. 1,3-dimethyl-6-{2-[3-(2-methoxy-4-nitrofenoxy)-propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
193. 1,3-dimethyl-6-{3-[N-ethyl-3-(3-trifluormethyl-4-nitroanilino)propylamino]propylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
194. 1,3-dimethyl-6-{2-[4-(2-acetyloxy-4-nitrofenoxy)butylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
195. 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-dimethylamino-4-nitro-anilino)propyl]homopiperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
196. 1,3-dimethyl-6-{2-[2-(2-diethylamino-4-nitro-anilino)ethylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 197. 3-methyl-6-{2 - [ 3 - (2-"nydroxy-4-nitrof enoxy) - propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
198. 1-ethyl-6-{4-[3-(2-brom-4-nitroanilino)propyl]-piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
199. 6-{4-[2-(2-ethyl-4-nitroanilino)ethylamino]-piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
200. 1,3-dimethyl-6-{4-[N-(3-fluor-4-nitrofenyl)-carbamoyImethyl]piperaz in-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
201. 1,3-dimethyl-6-{2-[3-(2-ethoxy-4-nitrofenyl-thio )propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
202. 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-ethansulfonamido-4-nitrofenoxy)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
203. 1,3-dimethyl-6-{4-[2-(3-fluor-4-nitrofenyl)-ethyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
204. 1,3-dimethyl-6-{2-[N-ethyl-3-(3-fluor-4-nitro-fenyl)propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
205. 1,3-dimethyl-6-{3-[N-(2-hydroxyethyl)-4-(3,5-difluor-4-nitrofenyl)propylamino]propylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
206. 1,3-dimethyl-6-{2-[N-(2-acetoxyethyl)-3-(2-dimethylamino-4-nitrofeny1)propylamino]ethylamino}-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion
207. 1,3-dimethyl-6-{2-[N-ethyl-3-(2-ethoxy-4-nitro-fenyl)propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
208. 1,3-dimethyl-6-{3-[N-(2-acetyloxyethyl)-3-(2-ethansulfonamido-4-nitrofeny1)propylamino]propylamino}-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion
209. 1,3-dimethyl-6-[4-(3-methyl-4-nitrobenzyl)piperazin-l-yl] -2,4(1H,3H)-pyrimidindion
210. 1,3-dimethyl-6-{2-[N-(2-hydroxyethyl)-3-(3-methoxy-4-nitrofenyl)propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
211. 1,3-dimethyl-6-{2-[N-(3-benzoyloxypropyl)-3-(2-ethoxycarbonyl-4-nitrofenyl)propylamino]ethylamino}-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion
212. 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-acetyl-4-nitrofenoxy)-propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
213. 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(4-acetyl-2-nitrofenoxy)-propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H1-pyrimidindion
214. 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(4-benzoyl-2-nitrofenoxy)-propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
215. 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(3-acetyl-4-nitrofenoxy)-propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
216. 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-benzoyl-4-nitrofenoxy)-propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
217. 1,3-dimethyl-6-{4-<3-[2-(4-brombenzoyl)-4-nitrofenoxy]propyl>piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
218. 1,3-dimethyl-6-{4-<3-[2-(3-pyrazolylcarbonyl)-4-nitrofenoxy]propyl>piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
219. 1,3-dimethyl-6-{4-<3-[2-(2-pyridincarbonyl)-4-nitrofenoxy]propyl>piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
220. 1,3-dimethyl-6-{4-<3-[2-(3-pyridincarbonyl)-4-nitrofenoxy]propyl>piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
221. 1,3-dimethyl-6-{4-<3-[2-(4-pyridincarbonyl)-4-nitrofenoxy]propyl>piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
222. 1,3-dimethyl-6-{4-<3-[2-(2-pyrimidinylcarbony1)-4-nitrofenoxy]propyl>piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
223. 1,3-dimethyl-6-{4-[2-(2-acetyl-4-nitrofenoxy)-ethyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
224. 1,3-dimethyl-6-{4-[2-(2-benzoyl-4-nitrofenoxy)-ethyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
225. 1,3-dimethyl-6-{4-<2-[2-(4-brombenzoyl)-4-nitrofenoxy]ethyl>piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
226. 1,3-dimethyl-6-{4-[2-(3-acetyl-4-nitrofenyl]-ethyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
227. 1,3-dimethyl-6-{4-[2-(2-nitro-4-acetyl)ethyl]-piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
228. 1,3-dimethyl-6-{4-[2-(2-nitro-4-benzoyl)ethyl]-piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
229. 1,3-dimethyl-6-{4-<3-[2-(2-hydroxybenzoyl)-4-nitrofenoxy]propyl>piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
230. 1,3-dimethyl-6-{4-<3-[2-(2-klorbenzoyl)-4-nitrofenoxy]propyl>piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
231. 1,3-dimethyl-6-{4-<3-[4-nitro-2-(2-pyridin-carbonyl)fenylthio]propyl>piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion "~" "
232. 3-methyl-6-{4-[3-(4-nitro-2-benzoylfenoxy)-propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
233. 1,3-dimethyl-6-{2-[3-(2-benzoyl-4-nitrofenoxy)-propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
234. 1,3-dimethyl-6-{2-[N-ethyl-3-(4-benzoyl-2-nitrofenoxy)propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
235. 1,3-dimethyl-6-{4-[2-(2-benzoyl-2-nitrofenyl-thio )ethyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
236. 1,3-dimethyl-6-[4-(2-benzoyl-2-nitrofenyl)piperazin-l-yl ]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
237. 1,3-dimethyl-6-{3-[4-nitro-2-(3-pyridin-carbonyl )fenylamino]propylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
238. 1,3-dimethyl-6-[3-(2-benzoyl-4-nitrofenylamino)-propylamino]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
239. 1,3-dimethyl-6-[2-(2-benzoyl-4-nitrofenylamino)-ethylamino]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
240. 1,3-dimethyl-6-{2-[4-nitro-2-(3-pyridin-carbonyl)fenylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
241. l,3-dimethyl-6-{4-[2-(2-benzoyl-4-nitrofenyl)-ethy1]piperaz in-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion
242. 1,3-dimethyl-6-{4-[(2-benzoyl-4-nitrofenyl)-methyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
243. 1,3-dimethyl-6-{2-[(2-benzoyl-4-nitrofenyl)-methylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
244. 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(4-benzoyl-2-nitrofenyl)-propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
245. 1,3-dimethyl-6-{4-[2-(4-benzoyl-2-nitrofenyl)-ethyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
246. 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(3-methyl-4-nitrofenyloxy)-propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
247. 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(4-klor-2-nitrofenyloxy)-propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
248. 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-klor-4-nitrofenyloxy)-propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
249. 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(4-methansulfonamido-2-nitrofenyloxy)propyl]piperaz in-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
250. 1,3-dimethyl-6-{4-[3P(4-acetamido-2-nitrofenyl-oxy)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
251. 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-hydroxy-5-nitrofenyl-oxy )propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
252. 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-allyloxy-5-nitrofenyl-oxy) propyl] piperazin-l-yl} -2 ,4(1H,3H)-pyrimidindion
253. 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(4-methylthio-2-nitrofenyl-oxy )propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
254. 1,3-dimethyl-6-{4-<3-[2-(a-hydroxybenzyl)-4-nitrofenyloxy]propyl>piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
255. 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(3-trifluormethyl-4-nitro-fenyloxy)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
256. 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-methoxycarbonyl-4-nitro-fenyloxy)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
257. 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-carboxy-4-nitrofenyl-oxy) propyl] piperazin-l-yl} -2 ,4(1H,3H)-pyrimidindion
258. 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-amino-4-nitrofenyloxy)-propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
259. 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(4-methoxycarbonyl-2-nitro-fenyloxy)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
260. 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-cyano-4-nitrofenyloxy)-propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
261. 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-cyano-4-nitrofenyl-amino )propyl]piperaz in-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
262. 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-klor-4-nitrofenylamino)-propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
263. 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-methoxy-5-nitrofenyl-oxy )propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
264. 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-allyloxy-4-nitrofenyl-oxy) propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
265. 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-hydroxy-4-nitrofenyl-oxy)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
266. 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-benzylamino-4-nitro-fenyloxy)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
267. 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-methoxy-4-nitrofenyl-oxy )propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
268. 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(2,6-diklor-4-nitrofenyl-oxy) propyl] piperazin-l-yl} -2 ,4(1H,3H)-pyrimidindion.
Som vist i ovenfor angitte generelle formel (1), har forbindelsene en hovedryggrad hvori fenyl- og pyrimidindiondelene er kjedet med en struktur omfattende hovedsakelig en alkylkjede inneholdende minst to nitrogenatomer. Denne basisstruktur er antatt å være ansvar-lig for de farmasøytiske effekter.
Når forbindelsene av generell formel (1) ble underkastet de etterfølgende arytmipatologiske modeller, utviste alle forbindelser effektivitet.
Atrial fibrilleringsmodell
Atrial fibrilleringsdyremodell ble utført iht. metoden ifølge A.L. Goldberger et al. (International Journal of Cardiology, 13, 47-55, 1986) ved bedøvelse av voksne bastardhunder med pentobarbitalnatrium (30 mg/kg, intra-venøst). Under anvendelse av disse atriale fibrillerings-dyremodeller ble effektene av forbindelsene ifølge oppfinnelsen på den atriale fibrilleringsmodell undersøkt ved administrering av forbindelsene intravenøst i en dose på 0,1-10 mg/kg. Alle av forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble bekreftet å ha terapeutiske effekter på atrial fibrillering.
Ventrikulær tachykardimodell
Voksne bastardhunder ble bedøvet med pentobarbitalnatrium (30 mg/kg, intravenøst). En venstre thoracotomi ble utført i det fjerde intercostale rom under kunstig respira-sjon, og den venstre, fremre nedadstigende koronararterie ble ombundet ved grensen for det atriale vedheng. Blodet ble resirkulert i 120 min. etter ombinding, slik at en hjerte-infarktlesjon ble dannet for lett å fremkalle tachykardi i hvert dyr.
Deretter ble ventrikulær tachykardi fremkalt ved fremkallelse av ventrikulær tachykardi iht. metoden ifølge Lynch (Journal og Cardiovascular Pharmacology, 6, 1132-1141, 1984).
Under anvendelse av disse dyremodeller ble forbindelsene ifølge oppfinnelsen bekreftet å ha terapeutiske effekter på ventrikulær tachykardi når de administreres intravenøst i en dose på 0,1-3 mg/kg.
Forbindelsene har markerte terapeutiske effekter på arytmipatologimodellen, dvs. atrial fibrilleringsmodell og ventrikulær tachykardimodell, og de er således anvendbare for behandling og forhindring av arytmi.
Enn videre ble effektene av forbindelsene på hjertefunksjoner eksperimentelt undersøkt, og følgende resultater ble erholdt.
Bastardhunder (kroppsvekt: 8-15 kg) ble bedøvet med pentobarbitalnatrium (30 mg/kg, intravenøst). Et mikro-sensorkateter ble innført via den felles halsarterie inn i venstre ventrikkel i hvert dyr, slik at de primære differ-ensialverdier (dp/dt) av det indre trykk av venstre ventrikkel og elektrokardiogrammene ble nedtegnet. Forbindelsene ble administrert til hundene (1 mg/kg), og forandringer i dp/dt og elektrokardiogrammene ble undersøkt.
Som et resultat av dette ble det fastslått at forbindelsene signifikant øket verdiene av dp/dt max, og signifikant forlenget QTc på elektrokardiogrammene.
Følgelig ble forbindelsene bekreftet å ha en antiarytmisk virkning og i særdeleshet å være anvendbare som antiarytmiske midler av klasse III. Enn videre viste en signifikant økning i dp/dt max at forbindelsene har en positiv inotrop virkning og følgelig er anvendbare som terapeutiske midler for hjerteutilstrekkelighet.
Som ovenfor angitt har mesteparten av pasienter med arytmi generelt en svekkelse i hjertefunksjoner. I det tilfelle hvor f.eks. antiarytmiske midler klassifisert i klasse I eller II gis til slike pasienter, må den største for-siktighet vises ved anvendelse av disse, fordi disse midler utviser mer eller mindre antiarytmisk virkning sa vel som en negativ inotrop virkning (en virkning for ytterligere å undertrykke hjertefunksjoner) (Eivind S. Platous, Journal of Cardiovascular Pharmacology, 8 (3), 459, 1986).
Derimot har, som ovenfor angitt, forbindelsene en positiv inotrop virkning til signifikant å øke dp/dt max så vel som en antiarytmisk virkning. Følgelig, er de forventet å tilveiebringe tilfredsstillende resultater for pasienter med arytmi hvis hjertefunksjoner er nedsatt.
Farmakologisk test
(1) Innflytelse på myokardial potensialvarighet (APD75)
Til en voksen hybridhund ble 30 mg/kg pentobarbital administrert gjennom en vene, og etter at den var bedøvet ble hjertet fjernet. Den høyre ventrikulære, frie vegg av hjertet ble deretter skåret ut i en Tyrode-løsning.
Den høyre ventrikulære, frie vegg ble fiksert i en inkubator ved 37°C, og en næringsløsning (20 ml av Tyrode-løsningen) ble resirkulert.
I denne isolerte tilstand ble myokardialaksjons-potensial-varighetstider (APD75) målt før og etter administrering av de respektive forbindelser fremstilt i de ovenfor angitte eksempler i tabell 2, og d-sotalol som et kontrollegemiddel, og APD75 (%) ble beregnet fra de målte resultater iht. formelen:
A: APD75 før administrering
B: APD75 etter administrering.
APD75 ble målt som følger: En feltstimulering på 1 Hz ble gitt den høyre ventrikulære, frie vegg, og enhver varia-sjon av aksjonspotensialet ble nedtegnet på et oscilloskop via en glassmikroelektrode (10-20 Mfl) stukket inn i en Purkinje-fiber av den frie vegg og via en forsterker. En bølgeform på oscilloskopet ble deretter analysert ved anvendelse av en regnemaskin, og tiden fra et punkt av aksjonspotensialutviklingen til et punkt med 75 % repolari-sering ble målt. Den målte tid ble betraktet som den myokardiale aksjonspotensial-varighetstid (APD75).
Hver av forbindelsene og d-sotalol vist i tabell 2 ble separat tilsatt den resirkulerende næringsløsning (20 ml), og etter 20 minutters inkubering ble APD75 etter admini-streringen beregnet fra variasjonen av den myokardiale
aksjonspotensial-varighetstid.
Leilighetsvis ble denne test utført i overensstemmelse med metoden ifølge H. Sato, K. Hashimoto, Arzneimittel Forschung, 34 (1), 3a, 376-380 (1984).
Resultatene er angitt i tabell 2.
(2) Innflytelse på ventrikulær muskelmotstandsperiode
Motstandsperioder ble målt på følgende måte før og
etter at hver av forbindelsene og d-sotalol vist i tabell 2 var separat administrert til en vene eller duodenum, og ERP (%; forlengbarhet av motstandsperioden) ble beregnet fra de målte verdier:
W: motstandsperiode etter administrering
Y: motstandsperiode før administrering.
Til en voksen bastardhund ble 30 mg/kg pentobarbital administrert intravenøst, og etter at den var blitt bedøvet ble et par av sølv-sølvkloridelektroder atskilt med 3 mm sydd på en åpnet høyre ventrikkel, og elektrisk stimulering ble gitt ved et intervall på 400 msek ved en varighetstid på 4 msek under en strøm som var dobbelt så stor som terskelverdien.
En liten mengde alkohol ble deretter injisert i sinus-arterien for å tilintetgjøre en pacemakeraktivitet, og den ventrikulære motstandsperiode (ERP) ble målt under ventrikkel tempo.
Hver første rekke bestod av ti stimuleringer med intervaller på 400 msek, og et intervall mellom rekkene var vanligvis 400 msek. Dette intervall ble imidlertid forkortet 10 msek med 10 msek ved tidspunktet for målingen av motstandsperioden, og et intervall mellom rekkene ved det tidspunkt hvor reaksjonen på første stimulering av rekken for-svant, ble betraktet som motstandsperioden.
I dette tilfelle ble den elektriske stimulering foretatt iht. et program for en hjertestimuleringsanordning (Diamedical Co., Ltd.; DHM-226-3).
Resultatene er angitt i tabell 2.
Toksisitetstest
Hver av forbindelsene fremstilt i de ovenfor angitte eksempler ble administrert til en mus (ddY-stamme, hannmus). I hvert tilfelle ble oral administrering (p.o.) og intra-peritoneal administrering (i.p.) separat utført i en dose på 300 mg/kg og 250 mg/kg.
Dødelighetsgraden (antall prøver: én gruppe = 2-4 mus) av musene 24 timer etter administrering ble beregnet, og resultatene er angitt i tabell 3.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at A. en forbindelse av generell formel (15) hvori A, X<1>, X2, R<1> og R2 er som ovenfor definert, omsettes med en forbindelse av generell formel (16)
hvori
R3 og R<4> hver uavhengig betegner et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe;
X<3> betegner et hydrogenatom, nitro-, methyl- eller cyanogruppe; og
Y<3> betegner et halogenatom eller en substituerende gruppe som kan danne en eliminerende gruppe ved reaksjonen med forbindelsen av generell formel (15), eller
B. for fremstilling av forbindelser hvori A er 0(CH2)k at en forbindelse av generell formel (9)
hvori
X<1> og X<2> er som ovenfor angitt, omsettes i nærvær av et dehydrat-kondenserende middel med en forbindelse av generell formel (10)
hvori
R<1>" har samme betydning som R<1> men kan bare bindes til R<2>, og R<2>, R<3>, R<4>, X<3>, n og k er som tidligere definert,
eller
C. at en forbindelse av generell formel (13)
hvori
A' betegner -(CH2)m-, -B'-(CH2)k- eller
hvori B' betegner et oxygen- eller svovelatom eller
X<1> og X<2> er som ovenfor definert;
R<5>' betegner et hydrogenatom, en lavere alkanoyl-, lavere alkylsulfonyl- eller lavere alkylgruppe;
Y<1> betegner et halogenatom eller en substituerende gruppe som kan elimineres ved reaksjon med en forbindelse av generell formel (14);
m betegner det hele tall 0, 1, 2, 3 eller 4; og k betegner det hele tall, 2, 3 eller 4,
omsettes med en forbindelse av generell formel (14)
hvori
R<1>", R<2>, R<3>, R<4> og X<3> er som tidligere definert; n betegner det hele tall 2 eller 3, eller
D. at en forbindelse av generell formel (11)
hvori
X<1> og X<2> er som tidligere definert; og
Y<2> betegner et halogenatom,
omsettes med en forbindelse av generell formel (12)
hvori
A'' betegner -B''-(CH2)k- eller
hvori B'' betegner et oxygen- eller svovelatom eller
R1, R<2>, R<3>, R<4>, X<3> og R5 er som tidligere definert; n betegner det hele tall 2 eller 3; og
k betegner det hele tall 2, 3 eller 4, eller
E. at en forbindelse av generell formel (17)
hvori
A, B, D, X<1>, X<2> er som tidligere definert;
R<1>' betegner et hydrogenatom, en lavere alkyloxycarbonyl-, umettet, lavere alkyl- eller lavere alkylgruppe (hvori hvilke som helst av hydrogenatomene i angitte alkylgrupper kan være substituert med en substituerende gruppe valgt fra gruppen bestående av en hydroxy-, lavere monoalkylamino-, lavere dialkylamino-, lavere alkyloxy-, lavere alkanoyloxy-og benzoyloxygruppe; en benzoyloxygruppe substituert med et halogenatom eller en lavere alkyloxygruppe; en fenylgruppe; en fenylgruppe substituert med et halogenatom eller en lavere alkyloxygruppe; og en lavere alkyloxycarbonylgruppe);
m betegner det hele tall 0, 1, 2, 3 eller 4;
k betegner det hele tall, 2, 3 eller 4; og
1 betegner det hele tall 0, 1, 2, 3 eller 4,
omsettes med en forbindelse av generell formel (18)
hvori
R<3>, R<4> og X<3> er som ovenfor definert; eller
F. at en forbindelse av generell formel (17)
hvori
A, B, D, R<1>' er som ovenfor definert;
m betegner det hele tall 0, 1, 2, 3 eller 4;
k betegner det hele tall, 2, 3 eller 4; og
1 betegner det hele tall 0, 1, 2, 3 eller 4, omsettes med en forbindelse av generell formel (19)
hvori
R<2>' betegner et hydrogenatom, en lavere alkyloxycarbonyl-, vinyl-, allyl- eller propargyl- eller lavere alkylgruppe (hvori hvilke som helst av hydrogenatomene i angitte alkylgrupper kan være substituert med en substituerende gruppe valgt fra gruppen bestående av en hydroxy-, lavere monoalkylamino-, lavere dialkylamino-, lavere alkyloxy-, lavere alkanoyloxy- og benzoyloxygruppe; en benzoyloxygruppe substituert med et halogenatom eller en lavere alkyloxygruppe; en fenylgruppe; en fenylgruppe substituert med et halogenatom eller en lavere alkyloxygruppe; og en lavere alkyloxycarbonylgruppe); R<3>, R<4> og X<3> er som tidligere definert;
n betegner det hele tall 2 eller 3; og
Y<4> betegner et halogenatom eller en substituerende gruppe som kan danne en eliminerende gruppe ved reaksjon med forbindelsen av generell formel (17), eller
G. at en forbindelse av generell formel (20)
hvori A'" betegner -(CH2)m-, -B' ' ' - (CH2 )k-, -D-(CH2)1-, eller hvori B''' betegner et oxygen- eller svovelatom, eller
D, R<2> , X1, X<2> og X<3> er som ovenfor definert;
R<5>' betegner et hydrogenatom, en lavere alkanoyl-, lavere alkylsulfonyl- eller lavere alkylgruppe;
n betegner det hele tall 2 eller 3;
m betegner det hele tall 0, 1, 2, 3 eller 4;
k betegner det hele tall 2, 3 eller 4; og
1 betegner det hele tall 0, 1, 2, 3 eller 4,
omsettes med en forbindelse av generell formel (21)
hvori R<1>'" betegner et hydrogenatom, en lavere alkyloxycarbonyl-, vinyl-, allyl-, eller propargyl- eller lavere alkylgruppe (hvori hvilke som helst av hydrogenatomene i angitte alkylgrupper kan være substituert med en substituerende gruppe valgt fra gruppen bestående av en hydroxy-, lavere monoalkylamino-, lavere dialkylamino-, lavere alkyloxy-, lavere alkanoyloxy- og benzoyloxygruppe; en benzoyloxygruppe substituert med et halogenatom eller en lavere alkyloxygruppe; en fenylgruppe; en fenylgruppe substituert med et halogenatom eller en lavere alkyloxygruppe; og en lavere alkyloxycarbonylgruppe ) ;
Y<4> betegner et halogenatom eller en substituerende gruppe som kan elimineres ved reaksjon med en forbindelse av generell formel (20).
Reaksjon B utføres i nærvær av et dehydratkondense-ringsmiddel i en løsning under anvendelse av et egnet løs-ningsmiddel, eller i en suspensjon under anvendelse av et egnet dispergeringsmiddel (anvendelse av Mitunobu-reaksjonen; 0. Mitunobu, Synthesis, 1-28, 1981).
Reaksjonen utføres ved eller under'tilbakeløpstempera-turen for løsningsmidlet eller dispergeringsmidlet anvendt i reaksjonen. Eksempelvis velges temperaturen i området tIO
til 80°C.
Eksempler på dehydratkondenseringsmidler som kan anvendes i denne reaksjon, innbefatter forskjellige dehydratkondenseringsmidler som vanligvis anvendes for ether-bindingsdannelse. Blant disse anvendes fortrinnsvis blandede kondenseringsmidler av diethylazodicarboxylat og trifenylfosfin.
Et hvilket som helst løsningsmiddel eller dispergeringsmiddel kan anvendes for reaksjonen, forutsatt at det er inaktivt overfor reaksjonen. Eksempelvis kan tetrahydrofuran, dimethylformamid, kloroform, diklormethan eller dioxan anvendes.
Reaksjon D tillates å forløpe ved blanding uten løs-ningsmiddel, oppløsning under anvendelse av et egnet løs-ningsmiddel, eller suspendering under anvendelse av et egnet dispergeringsmiddel.
Reaksjonen utføres ved en temperatur i området fra romtemperatur til tilbakeløpstemperaturen for reaksjonsblandingen. Eksempelvis velges fortrinnsvis en temperatur i området mellom 20 og 150°C.
Reaksjonen kan fortrinnsvis utføres i nærvær av en base i reaksjonsblandingen.
Et hvilket som helst løsningsmiddel eller dispergeringsmiddel kan anvendes for reaksjonen, forutsatt at det er inaktivt overfor denne reaksjon. Eksempelvis kan alkoholer, slik som methanol og ethanol, tetrahydrofuran, dimethylformamid, kloroform, diklormethan, dioxan, benzen og dimethylsulfoxyd, anvendes.
Enn videre omfatter eksempler på basen som er effektiv for å lette denne reaksjon, triethylamin, pyridin, kaliumcarbonat, natriumcarbonat og natriumhydroxyd.
Reaksjon C utføres ved en temperatur i området fra romtemperatur til tilbakeløpstemperaturen for reaksjonsblandingen. Eksempelvis velges fortrinnsvis en temperatur i området mellom 20 og 170°C.
Reaksjonen kan fortrinnsvis utføres i nærvær av en base i reaksjonsblandingen.
Et hvilket som helst løsningsmiddel eller dispergeringsmiddel kan ubegrenset anvendes, for reaksjonen, forutsatt at det er inaktivt overfor denne reaksjon. Eksempelvis kan hvilke som helst av de som er eksemplifisert i Reaksjon D anvendes .
Enn videre innbefatter eksempler på basen som er effektiv for å lette denne reaksjon, de som er eksemplifisert i Reaksjon D.
Reaksjon A kan utføres ved en temperatur i området fra romtemperatur til tilbakeløpstemperaturen for reaksjonsblandingen. Eksempelvis velges fortrinnsvis en temperatur i området mellom 20 og 150°C.
Reaksjonen kan fortrinnsvis utføres i nærvær av en base i reaksjonsblandingen.
Et hvilket som helst løsningsmiddel eller dispergeringsmiddel kan anvendes for reaksjonen, forutsatt at det er inaktivt overfor denne reaksjon. Eksempelvis kan hvilke som helst av de som er eksemplifisert i Reaksjon D anvendes.
Enn videre innbefatter eksempler på basen som er an-vendbar for å lette denne reaksjon, de som er eksemplifisert i Reaksjon D.
Reaksjon E utføres ved en temperatur i området fra romtemperatur til tilbakeløpstemperaturen for reaksjonsblandingen. Eksempelvis velges fortrinnsvis en temperatur i området mellom 20 og 180°C.
Enn videre kan reaksjonen fortrinnsvis utføres i nærvær av en syrekatalysator i reaksjonsblandingen.
Et hvilket som helst løsningsmiddel eller dispergeringsmiddel kan anvendes for reaksjonen, forutsatt at det er inaktivt overfor denne reaksjon. Eksempelvis kan hvilke som helst av de som er eksemplifisert i Reaksjon D anvendes.
Enn videre innbefatter eksempler på den ovenfor angitte syrekatalysator p-toluensulfonsyre og en sur ione-bytterharpiks (f.eks. "Amberlite" (Rhome og Haas, USA, f.eks. "Amberlite 15").
Reaksjon F utføres på lignende måte som Reaksjon C. Reaksjon G utføres på samme måte som Reaksjon C.
Forholdet mellom R<1>, R<1>', R<1>'', R<1>''', R2, R2', R5 og R^' kan angis som følger: R<1> kan bindes til R<2> eller R<5> under dannelse av en heterocyklisk struktur. R^' kan bindes bare til R^. R<1>'' kan bindes bare til R<2>. R^''', R<2>' og R^' danner ingen binding, dvs. ingen heterocyklisk struktur med andre steder.
R1, R1' , R1' ' og R1'", R<2> og R<2>' og R<5> og R<5>' er synonymt definerte, bortsett fra de ovenfor angitte forhold.
Et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt av en forbindelse av generell formel (1) kan fremstilles ved at forbindelsen av generell formel (1) får reagere i vann eller et organisk løsningsmiddel eller blanding derav, f.eks. med en uorganisk eller organisk syre, slik som saltsyre, hydro-bromsyre, fosforsyre, svovelsyre, eddiksyre, sitronsyre, maleinsyre, fumarsyre, oxalsyre eller methansulfonsyre.
Når forbindelsene av generell formel (1) og syreaddisjonssalter derav anvendes som et terapeutisk middel for å behandle pasienter med hjerte-malfunksjoner, slik som arytmi og hjerteutilstrekkelighet, er mengden og formen av dosene forskjellige, avhengig av egenskapene av den forbindelse som kan anvendes som aktiv bestanddel, og symptomene hos den pasient som skal behandles. Eksempelvis kan en mengde i området 10-1000 mg/dag, fortrinnsvis 10-500 mg/dag, for en voksen pasient administreres oralt i former slik som tabletter, granuler, pulvere, suspensjoner og kapsler, eller parente-ralt i form av stikkpiller, injeksjonsløsninger, væsker for infusjon, inhaleringspreparater eller plastere. Daglige doser ved injeksjon hos voksne, i særdeleshet fleboclysis, kan variere fra 1-1000 mg, fortrinnsvis 1-300 mg.
Generelle fremgangsmåter for fremstilling av farma-søytiske preparater innbefatter en metode hvori forbindelsen oppløses i en egnet mengde i en olje valgt fra gruppen bestående av bomullsfrøolje, maisolje, peanøttolje, olivenolje o.l. under dannelse av ikke-vandige injeksjonspreparater; en metode hvori forbindelsen ifølge oppfinnelsen enten suspenderes eller emulgeres i vann i nærvær av et egnet overflateaktivt middel under dannelse av vandige injeksjonspreparater; eller en metode hvori forbindelsen ifølge oppfinnelsen fremstilles i tablettform ved tilsetning av lactose, krystallisert cellulose, maisstivelse e.l. og sluttel-ig tilsetning av magnesiumstearat. De farmasøytiske preparater
kan imidlertid fremstilles ved en- hvilken som
helst vanlig metode i tillegg til de ovenfor eksemplifiserte metoder.
Anvendbare antiarytmiske midler, terapeutiske midler for hjerteutilstrekkelighet kan tilveiebringes av forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
Fremstilling av 1,3-dimethyl-6-[4-(4-nitrofenyl)piperazin-l-yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (forbindelse 1):
0,36 ml 4-fluornitrobenzen, 1 g natriumbicarbonat og 0,5 g l,3-dimethyl-6-(piperazin-l-yl)-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (forbindelse 2) ble tilsatt 5 ml dimethylsulfoxyd, og reaksjonen ble utført ved 100°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter helt over i 50 ml vann og ble ekstrahert med kloroform.
Kloroformekstraktet ble deretter vasket med vann og ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og det anvendte løsningsmiddel ble destillert fra under redusert trykk. Det resulterende residuum ble dererter renset over en kromatografisk silicagelkolonne (kloroform/methanol = 40:1 i volum-forhold) under dannelse av 0,44 g l,3-dimethyl-6-[4-(4-nitrofenyl)piperazin-l-yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (forbindelse 1).
Analytiske resultater for den resulterende krystallinske forbindelse 1:
Smeltepunkt: 249-250°C.
IR v KBrmax (<c>m"<1>): 1700, 1660, 1610, 1530, 1340,
840.
NMR (d6-DMSO), 6 ppm: 8,13, 6,98, (d x 2, 2 H x 2),
5,23 (s, 1 H), 3,23, 3,36 (S x 2, 3 H x 2), 3,0 (m, 8 H).
Verdier for elementæranalyse (som C^g<H>ig<N>sG^): Beregnet (%): C 55,65; H 5,55; N 20,28 Funnet (%): C 55,34; H 5,76; N 20,46.
Eksempel 2
Fremstilling av 1,3-dimethyl-6-[4-(4-nitrobenzyl)piperazin-l-yl] -2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 3):
0,48 g 4-nitrobenzylbromid, 0,5 g 1,3-dimethyl-6-(piperazin-l-yl)-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (forbindelse 2)
og 0,5 ml triethylamin ble suspendert i 5 ml isopropanol, og den resulterende suspensjon ble deretter oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 8 timer. Det anvendte løsningsmiddel ble deretter fjernet fra den resulterende reaksjonsblanding ved destillasjon under redusert trykk, og residuet ble oppløst i kloroform og ble deretter vasket med vann. Det vaskede organiske lag ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Det tørkede organiske lag ble deretter underkastet destillasjon under redusert trykk for å fjerne løsnings-midlet, og residuet ble renset gjennom en silicagel kromato-
grafikolonne (kloroform/methanol = 50/1 til 20/1 i volum-forhold) under dannelse av 0,88 g 1,3-dimethyl-6-[4-(4-nitrobenzyl)piperazin-l-yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion.
Analytiske resultater for det erholdte pyrimidindionderivat: NMR (CDC13), 6 ppm: 2,6 (m, 2 H), 3,0 (m, 2 H),
3,22, 3,34 (S x 2, 3 H x 2), 3,36 (S, 2 H), 5,14 (S, 1 H), 7,55, 8,17 (d x 2, 2 H x 2).
Dette pyrimidindionderivat ble behandlet med en oxalsyre-/methanolløsning på vanlig måte under dannelse av 1,3-dimethyl-6-[4-(4-nitrobenzyl)piperazin-l-yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 3).
Analytiske resultater for den erholdte krystallinske forbindelse 3:
Smeltepunkt: 211-212°C (spalting).
IR v KBrmax (<c>m"<1>): 2950, 1720, 1670, 1650, 1620,
1520, 1360, 760.
Verdier for elementæranalyse [som C17<H>21<N>5O4•(COOH)2]: Beregnet (%): C 50,78; H 5,16; N 15,58 Funnet (%): C 50,70; H 5,44; N 15,77.
Eksempel 3
Fremstilling av l,3-dimethyl-6-{2-<N-ethyl-N-[3-(4-nitro-fenyl)propyl]amino>ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion-hydroklorid (forbindelse 4):
(1) Fremstilling av 1,3-dimethyl-6-[2-(p-toluensulfonyl-oxy) ethylamino]- 2, 4( 1H, 3H)- pyrimidindion ( forbindelse 5)
35,0 g 2-aminoethanol ble først oppvarmet til 90°C og ble deretter tatt ut fra oljebadet, og 50,0 g 6-klor-l,3-dimethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidindion ble tilsatt, slik at reaksjonen ble utført mellom disse. I dette tilfelle ble tilsetningen utført i en slik hastighet at reaksjonstemperaturen ble opprettholdt i området 90-110°C. Etter endt tilsetning ble reaksjonsblandingen omrørt i 10 min., og 300 ml dioxan/methanol (10/1 på volumbasis) ble deretter tilsatt. Blandingen fikk deretter stå over natten. De resulterende krystaller ble vasket med en liten mengde dioxan, etterfulgt av tørking under dannelse av 49,0 g hvite krystaller av 1,3-dimethyl-6-(2-hydroxyethylamino)—2,4(1H,3H)-pyrimidindion.
200 ral av en pyridinsuspensjon inneholdende 49,0 g av de ovenfor angitte hvite krystaller ble avkjølt til t5°C, og 40,0 g p-toluensulfonylklorid ble tilsatt i en slik hastighet at reaksjonstemperaturen ikke steg opp til 5°C eller mer. For at suspensjonen av reaksjonsblandingen skulle for-svinne fullstendig, ble 51,0 g p-toluensulfonylklorid ytterligere anvendt.
Reaksjonsblandingen ble deretter helt over i 1,5 1 isvann inneholdende 70 g kaliumcarbonat og fikk stå over natten. De resulterende krystaller ble oppsamlet ved filtrering, ble vasket med vann og tørket under redusert trykk under dannelse av 50,5 g lysegule krystaller av 1,3-dimethyl-6-[2-(p-toluensulfonyloxy)ethylamino]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (forbindelse 5).
Analytiske resultater for den erholdte krystallinske forbindelse 5:
Smeltepunkt: 146,0-149,0°C.
IR v KBrmax (cm-<1>): 3270, 1682, 1615, 1550, 1480,
1435, 1360, 1190, 1178, 1010, 903, 780.
(2) Fremstilling av 6-(l-aziridinyl)-l,3-dimethyl-2,4-( 1H, 3H)- pyrimidindion ( forbindelse 6)
Til 150 ml vannfri dimethylsulfoxydløsning inneholdende 47,2 g av den ovenfor fremstilte forbindelse 5 ble langsomt tilsatt 6,24 g natriumhydrid (60 % dispersjon i mineralolje) ved romtemperatur. Den resulterende væskebland-ing ble deretter kraftig omrørt ved romtemperatur i 5 timer og ble avkjølt, og en liten mengde vann ble deretter tilsatt for å bringe reaksjonen til en avslutning. Denne blanding ble deretter helt over ill vann inneholdende 70 g kaliumcarbonat og ble deretter ekstrahert med 200 ml kloroform tre ganger. De kombinerte organiske lag ble tørket over vannfritt natriumsulfat og ble konsentrert, og 300 ml ether ble tilsatt det resulterende konsentrat. Blandingen fikk deretter stå over natten.
Lysegule krystaller som var blitt avsatt etter henstand over natten, ble oppsamlet ved filtrering og ble deretter vasket med ether, etterfulgt av tørking under redusert trykk under dannelse av 15,2 g 6-(1-aziridinyl)-1,3-dimethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (forbindelse 6).
Analytiske resultater for den erholdte krystallinske
forbindelse 6:
Smeltepunkt: 126,0-126,5°C.
IR v KBrmax (cm<-1>): 1705, 1650, 1612, 1470, 1440,
1305, 1160, 783, 490.
<1>H-NMR (CDC13), 6 ppm: 2,34 (s, 4 H), 3,35 (s, 3 H), 3,56 (s, 3 H), 5,25 (s, 1 H).
(3) Fremstilling av 1,3-dimethyl-6-{2-<N-ethyl-N-[3-(4-nitrofenyl)propyl]amino>ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion- hydroklorid ( forbindelse 4)
I 5 ml kloroform ble oppløst 1,28 g N-ethyl-N-[3-(4-nitrofenyl)propyl]amin (forbindelse 7) og 1,11 g av det ovenfor fremstilte 6-(1-aziridinyl)-1,3-dimethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (forbindelse 6), og den resulterende blanding ble deretter konsentrert under redusert trykk. 10 mg "Amberlite 15" ble tilsatt residuet (konsentrat), og blandingen ble deretter oppvarmet til 80°C i 1 time.
Den resulterende reaksjonsblanding ble oppløst i 20 ml ethylacetat, og Amberlite-harpiksen ble fjernet ved filtrering. 30 ml n-hexan ble tilsatt filtratet. Løsningen fikk stå over natten, og de avsatte lysegule krystaller ble oppsamlet ved filtrering. Etter vasking med ether ble krystallene tørket under redusert trykk under dannelse av 2,20 g 1,3-dimethyl-6-{2-<N-ethyl-N-[3-(4-nitrofenyl)propyl]amino>-ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion.
Dette produkt ble ytterligere omkrystallisert fra ethylacetat og n-hexan, etterfulgt av filtrering, vasking og tørking under dannelse av 1,85 g av lysegule krystaller.
Analytiske resultater for det erholdte krystallinske pyrimidindionderivat:
IR v KBrmax (cm-<1>): 3310, 2940, 1692, 1620, 1600,
1545, 1515, 1345, 1205, 770, 755.
<1->H-NMR (CDCI3), 6 ppm: 1,07- (t, 3 H, J = 7,5 Hz), 1,90
(m, 2 H), 2,17-3,27 (m, 10 H), 3,37 (s, 3 H), 3,44 (s, 3 H), 4,90 (s, 1 H), 5,64 (brs, 1 H), 7,47 (m, 2 H), 8,30 (m, 2 H).
Verdier for elementæranalyse (som C29<H>27<N>5O4): Beregnet (%): C 58,60; H 6,99; N 17,98 Funnet (%): C 58,61; H 7,41; N 17,57.
De lysegule krystaller som var blitt omkrystallisert fra ethylacetat og n-hexan, ble enn videre behandlet med saltsyre/methanol på vanlig måte under dannelse av et amorft pulver av 1,3-dimethyl-6-{2-<N-ethyl-N-[3-(4-nitrofenyl)-propyl]amino >ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion-hydroklorid (forbindelse 4).
Analytiske resultater for det amorfe pulver av forbindelse 4: IR v KB<r>max (cm-<1>): 3450, 1705, 1608, 1513, 1345. Verdier for elementæranalyse (som C19<H>27<N>5O4«HCl): Beregnet (%): C 53,58; H 6,63; N 16,44, Cl 8,33 Funnet (%): C 53,11; H 6,81; N 16,12; Cl 7,95 .
Eksempel 4
Fremstilling av 1,3-dimethyl-6-{2-<N-(2-hydroxyethyl)-N-[3-(4-nitrofenyl)propyl]amino>ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionfumarat (forbindelse 8):
(1) Fremstilling av N-(2-hydroxyethyl)-N-[3-(4-nitrofenyl)-propyl] amin ( forbindelse 9)
En blanding av 37,5 g 3-(4-nitrofenyl)propyl-p-toluen-sulfonat, 125 g aminoethanol og 65 ml dioxan ble oppvarmet under omrøring til en temperatur på 90-100°C i 3 timer. Det anvendte løsningsmiddel ble deretter destillert fra blandingen under redusert trykk, og residuet ble oppløst i 800 ml kloroform, og løsningen ble deretter vasket med 1 1 vann. Det vaskede organiske lag ble ytterligere vasket med 0,5 N natriumhydroxydløsning og deretter med vann, etterfulgt av tørking over vannfritt natriumsulfat. Det tørkede organiske lag ble deretter behandlet under redusert trykk for å destillere fra løsningsmidlet, og residuet ble omkrystallisert fra benzen/hexan (2/1 på volumbasis). De erholdte krystaller ble oppsamlet ved filtrering, ble vasket og tørket under dannelse av 21 g N-(2-hydroxyethyl)-N-[3-(4-nitrofenyl)-propyl]amin (forbindelse 9).
Analytiske resultater for den erholdte krystallinske forbindelse 9:
Smeltepunkt: 80,5-81°C.
(2) Fremstilling av 1,3-dimethyl-6-{2-<N-(2-hydroxyethyl)-N-[3-(4-nitrofenyl)propyl]amino>ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionfumarat ( forbindelse 8)
I 350 ml methanol ble oppløst 23,2 g 1,3-dimethyl-6-[2-(p-toluensulfonyloxy)ethylamino]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (forbindelse 5) syntetisert i eksempel 3-(l), og 2,76 g natriumhydroxyd ble tilsatt langsomt. Den resulterende blanding ble omrørt ved en temperatur på 50-60°C i 1 time, og løsningsmidlet ble deretter destillert fra reaksjonsblandingen. 120 ml kloroform ble deretter tilsatt residuet, og uløseli-ge materialer ble fjernet ved filtrering. Til filtratet ble tilsatt 17 g N-(2-hydroxyethyl)-N-[3-(4-nitro-fenyl) propyl] amin (forbindelse 9) og 0,66 g p-toluensulfonsyre, og reaksjonsblandingen ble deretter behandlet under redusert trykk for å destillere fra løsningsmidlet. Det løsningsmiddeltrie residuum ble oppvarmet og omrørt ved 80°C i 1 time og ble deretter oppløst i 480 ml kloroform, og reaksjonsblandingen ble ekstrahert to ganger med 300 ml 0,5 N saltsyre. Kaliumcarbonat ble deretter tilsatt ekstraktet (saltsyreløsning) med det formål å gjøre sistnevnte alkalisk, og væskeblandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 1 time. De resulterende krystaller ble oppsamlet ved filtrering. Krystallene ble tørket, omkrystallisert fra ethanol, oppsamlet ved filtrering, vasket og tørket under dannelse av 22,1 g 1,3-dimethyl-6-{2-<N-(2-hydroxy-ethyl) -N-[ 3- (4-nitrofenyl)propyl]amino>ethylamino}-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion.
Analytiske resultater for det erholdte krystallinske pyrimidindionderivat:
Smeltepunkt: 117,5-118,5°C.
<1>H-NMR (CDC13), 6 ppm: 1,86 (m, 2 H), 2,48-3,00 (m,
11 H), 3,00-3,26 (m, 2 H), 3,27
(s, 3 H), 3,39 (s, 3 H), 3,71 (m, 2 H), 4,78 (s, 1 H), 6,06 (m, 1 H), 7,38 (d, 2 H), 8,18 (d, 2 H).
Dette pyrimidindionderivat ble behandlet med en fumarsyre-/methanolløsning på vanlig måte under dannelse av 1,3-dimethyl-6-{2-<N-(2-hydroxyethyl)-N-[3-(4-nitrofenyl)-propyl]amino >ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionfumarat (forbindelse 8).
Analytiske resultater for den fremstilte krystallinske forbindelse 8:
Smeltepunkt: 152,5-153,5°C.
IR v KB<r>max (cm-<1>): 3400, 2960, 1700, 1630, 1600,
1555', 1520, 1450, 1355, 1250,
46
1070, 990, 780.
(3) Fremstilling av 1,3-dimethyl-6-{2-<N-(2-hydroxyethyl)-N-[3-(4-nitrofenyl)propyl]amino>ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion- hydroklorid ( forbindelse 8')
2,6 g 1,3-dimethyl-6-{2-<N-(2-hydroxyethyl)-N-[3-(4-nitrofenyl)propyl]aminoethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (fri fra forbindelse 8) ble oppløst i 26 ml methanol under oppvarming, og til den resulterende løsning ble tilsatt dråpevis 2,7 ml 13 % (w/w) HCl-/methanolløsning mens temperaturen på blandingen ble opprettholdt ved 40°C.
Den resulterende blanding ble avkjølt på is og fikk stå over natten. De dannede krystaller ble oppsamlet ved filtrering og tørket i vakuum, og l,3-dimethyl-6-{2-<N-(2-hydroxyethyl)-N-[3-(4-nitrofenyl)propyl]amino>ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion-hydroklorid (forbindelse 8') ble erholdt.
Analytiske resultater for den erholdte krystallinske forbindelse 8' :
Smeltepunkt: 172-174°C.
IR v KB<r>max (cm<-1>): 3230, 1640, 1605, 1540, 1340,
1240.
Eksempel 5
Fremstilling av 1,3-dimethyl-6-{4-[2-(2-nitrofenyl)ethyl]-piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 10) :
(1) Fremstilling av 2-(2-nitrofenyl)ethylbromid (forbindelse 11)
2,5 ml 2-(2-nitrofenyl)ethanol og 5,4 ml PBr3 ble 4 blandet og omrørt ved 0°C i 30 min. for å bevirke reaksjonen mellom disse, og den resulterende reaksjonsblanding ble fortynnet med 30 ml benzen og ble deretter helt over i 30 ml vann. Det fraskilte organiske lag ble deretter oppsamlet, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og ble behandlet under redusert trykk for å destillere fra løsningsmidlet under dannelse av 3 g urent produkt, 2-(2-nitrofenyl)ethyl-bromid (forbindelse 11).
(2) Fremstilling av l,3-dimethyl-6-{4-[2-(2-nitrofenyl)-ethyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat
( forbindelse 10)
Til 15 ml isopropanol ble tilsatt 3,0 g av den ovenfor angitte forbindelse 11, 3,2 g 1,3-dimethyl-6-(piperazin-l-yl )-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (forbindelse 2) og 4,2 ml triethylamin, og den resulterende blanding ble deretter behandlet ved samme prosedyre som beskrevet i eksempel 2 under dannelse av 2,2 g l,3-dimethyl-6-{4-[2-(2-nitrofenyl)ethyl]-piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion.
Analytiske resultater for det erholdte pyrimidindionderivat: NMR (CDC13), 6 ppm: 2,7-3,0 (m, 12 H), 3,39 (s, 3 H),
3,41 (s, 3 H), 5,11 (s, 1 H), 7,53 (m, 3 H), 7,96 (m, 1 H).
Dette pyrimidindionderivat ble deretter behandlet med oxalsyre-/methanolløsning på vanlig måte under dannelse av 1,3-dimethyl-6-{4-[2-(2-nitrofenyl)ethyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 10).
Analytiske resultater for "den fremstilte krystallinske
forbindelse 10:
Smeltepunkt: 212-214°C.
Verdier for elementæranalyse
[som C18H23N504«(COOH)2'5 H2<0>]<:>
Beregnet (%): C 50,85; H 5,55; N 14,82 Funnet (%): C 50,57; H 5,54; N 14,44.
IR v KBrmax (cm-<1>): 3050, 2940, 1720, 1680, 1630,
1550, 1380, 770.
Eksempel 6
Fremstilling av l,3-dimethyl-6-[2-(4-nitroanilino)ethylamino]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (forbindelse 12):
Samme prosedyre som beskrevet i eksempel 1 ble gjentatt med unntak av at l,3-dimethyl-6-(piperazin-l-yl)-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion (forbindelse 2) ble erstattet med 0,45 g 6-(2-aminoethylamino)-l,3-dimethyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindion (forbindelse 13) under dannelse av 0,5 g 1,3-dimethyl-6-[2-(4-nitroanilino)ethylamino]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (forbindelse 12).
Analytiske resultater for den erholdte krystallinske forbindelse 12:
Smeltepunkt: 308°C (spalting).
IR v KBrmax (cm<-1>): 1690, 1660", 1600, 1550, 1320,
850.
NMR (DMSO-d6), 6 ppm: 2,9" (m, 2 H) , 3,1 (m, 2 H) , 3,29 (s, 3 H), 3,38 (s, 3 H), 5,09 (s, 1 H), 7,04 (d, 2 H), 8,09 (d, 2 H).
Verdier for elementæranalyse (som C14<H>17<N>5O4): Beregnet (%): C 52,66; H 5,37; N 21,93 Funnet (%): C 52,55; H 5,34; N 21,82.
Eksempel 7
Fremstilling av 1,3-dimethyl-6-{4-[2-(4-nitrofenyl)ethyl]-piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion-hydroklorid (forbindelse 14):
Samme prosedyre som beskrevet i eksempel 2 ble gjentatt med det unntak at 4-nitrobenzylbromid ble erstattet med 0,51 g 4-nitrofenethylbromid under dannelse av 1,3-dimethyl-6-{4-[2-(4-nitrofenyl)ethyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion.
Analytiske resultater for det erholdte pyrimidindionderivat: NMR (CDCI3), 6 ppm: 2,8 (m, 12 H), 3,22 (s, 3 H), 3,36
(s, 3 H), 5,19 (s, 1 H), 7,36 (d, 2 H), 8,12 (d, 2 H).
Dette pyrimidindionderivat ble deretter behandlet med en saltsyre-/methanolløsning på "vanlig måte under dannelse av 1,3-dimethyl-6-{4-[2-(4-nitrofenyl)ethyl]piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion-hydroklorid (forbindelse 14).
Analytiske resultater for den erholdte krystallinske forbindelse 14:
Smeltepunkt: 263-266°C (spalting).
Verdier for elementæranalyse
(som C18<H>23<N>5O4'HCl'0,5 H20):
Beregnet (%): C 51,61; H 6,02; N 16,72, Cl 8,46 Funnet (%): C 51,78; H 6,28; N 16,93; Cl 8,60.
IR v KBrmax (cm-<1>): 2950, 2500, 1700, 1690, 1630,
1520, 1350, 805.
Eksempel 8
Fremstilling av 1,3-dimethyl-6-[2-(4-nitrobenzylamino)ethylamino] -2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 15):
Samme prosedyre som beskrevet i eksempel 2 ble gjentatt med det unntak at 1,3-dimethyl-6-(piperazin-l-yl)-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion (forbindelse 2) ble erstattet med 0,45 g 6-(2-aminoethylamino)-l,3-dimethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (forbindelse 13) under dannelse av 1,3-dimethyl-6-[2-(4-nitrobenzylamino)ethylamino]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion.
Analytiske resultater for det fremstilte pyrimidindionderivat: NMR (CDCl3:DMSO-d6 = 1:1), 6 ppm: 2,9 (m, 2 H), 3,2
(m, 2 H), 3,30 (s, 3 H), 3,38 (s, 3 H), 3,60 (m, 2 H), 5,07 (s, 1 H), 7,42 (d, 2 H), 8,06 (d, 2 H).
Dette pyrimidindionderivat ble deretter behandlet med en oxalsyre-/methanolløsning på vanlig måte under dannelse av krystaller av 1,3-dimethyl-6-[2-(4-nitrobenzylamino)-ethylamino]-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 15).
Analytiske resultater for den erholdte krystallinske forbindelse 15:
Smeltepunkt: 203-205°C (spalting).
IR v KBrmax (<c>m<*1>): 3150, 2900, 1710, 1650, 1640,
1630, 870.
Verdier for elementæranalyse
[som C15H19N504'(COOH)2*0,5 H20]: Beregnet (%): C 47,22; H 5,13; N 16,20 Funnet (%): C 47,04; H 4,40; N 16,61.
Eksempel 9
Fremstilling av 1,3-dimethyl-6-{2-[2-(4-nitrofenyl)ethylamino ]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 16):
Samme prosedyre som beskrevet i eksempel 2 ble gjentatt med det unntak at 4-nitrobenzylbromid og 1,3-dimethyl-6-(piperazin-l-yl)-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (forbindelse 2) ble erstattet med 0,51 g 2-(4-nitrofenyl)ethylbromid og 0,45 g 6-(2-aminoethylamino)-l,3-dimethyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindion (forbindelse 13) under dannelse av 1,3-dimethyl-6-{2-[2-(4-nitrofenyl)ethylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion.
Analytiske resultater for det erholdte pyrimidindionderivat:
NMR (CDC13), 6 ppm: 2,7-3,2 (m, 6 H), 3,29 (s,
3 H), 3,37 (s, 3 H), 3,51 (t, 2 H), 5,01 (s, 1 H), 8,13 (d, 2 H), 8,43 (d, 2 H).
Dette pyrimidindionderivat ble deretter behandlet med en oxalsyre-/methanolløsning på vanlig måte under dannelse av krystaller av l,3-dimethyl-6-{2-[2-(4-nitrofenyl)ethylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 16).
Analytiske resultater for den erholdte krystallinske forbindelse 16:
Smeltepunkt: 200-202°C (spalting).
Verdier for elementæranalyse
[som C16<H>2i<N>504«(COOH)2*0,5 H20]:
Beregnet (%): C 48,43; H 5,42; N 15,69 Funnet (%): C 48,52; H 5,16; N 16,25.
IR v KB<r>max (cm-<1>): 3100, 2900, 1710, 1640, 1620,
1560, 1360, 850.
Eksempel 10
Fremstilling av 1,3-dimethyl-6-{N-methyl-2-[N-methyl-3-(4-nitrofenyl)propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 17):
(1) Fremstilling av 1,3-dimethyl-6-{N-methyl-N-[2-(methyl-amino) ethyl] amino}- 2, 4( 1H, 3H)- pyrimidindion ( forbindelse 18)
I 200 ml kloroform ble oppløst 50 g N,N'-dimethyl-ethylendiamin og 19,8 g 6-klor-l,3-dimethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidindion, og reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet under omrøring under tilbakeløpskjøling i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann, og det fraskilte organiske lag ble deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Det tørkede organiske lag ble deretter behandlet under redusert trykk for å destillere fra løsningsmidlet, og ether ble tilsatt det resulterende residuum for å utfelle krystaller. De sistnevnte ble deretter oppsamlet ved filtrering, ble vasket og tørket under dannelse av 10 g 1,3-dimethyl-6-{N-methyl-N-[2-(methylamino)ethyl]amino}-2,4-(lH,3H)-pyridindion (forbindelse 18).
Analytiske resultater for den erholdte krystallinske forbindelse 18: NMR (CDC13), 6 ppm: 2,7 (s, 3 H), 2,5-3,3 (m, 4 H),
3,25 (s, 3 H), 3,3 (s, 3 H), 3,33 (s, 3 H), 5,25 (s, 1 H).
(2) Fremstilling av 1,3-dimethyl-6-{N-methyl-2-[N-methyl-3-(4-nitrofenyl)propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat ( forbindelse 17)
Til 60 ml isopropanol ble tilsatt 5,0 g av den ovenfor angitte forbindelse 18, 5,5 g 3-(4-nitrofenyl)propylbromid og 6 ml triethylamin, og den resulterende blanding ble deretter behandlet ved den samme prosedyre som beskrevet i eksempel 2 under dannelse av 8,1 g 1,3-dimethyl-6-{N-methyl-2-[N-methyl-3-(4-nitrofenyl)propylamino]ethylamino}-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion.
Analytiske resultater for det erholdte pyrimidindionderivat:
NMR (CDCI3), 6 ppm: 1,5-2,2 (m, 2 H), 2,25 (s,
3 H), 2,25-3,2 (m, 8 H), 3,3
(s, 3 H), 3,35 (s, 3 H), 5,25 (s, 1 H), 7,3 (d, 2 H), 8,15 (d, 2 H).
Dette pyrimidindionderivat ble behandlet med en oxalsyre-/methanolløsning på vanlig måte under dannelse av krystaller av 1,3-dimethyl-6-{N-methyl-2-[N-methyl-3-(4-nitrofenyl)propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 17).
Analytiske resultater for den fremstilte krystallinske forbindelse 17: Verdier for elementæranalyse [som C29<H>27<N>5O4•(COOH)2]: Beregnet (%): C 52,60; H 6,10; N 14,61 Funnet (%): C 52,41, H 6,33; N 14,21.
Eksempel 11
Samme prosedyre som beskrevet i eksempel 3-(3) ble gjentatt med det unntak at N-ethyl-N-[3-(4-nitrofenyl)-propyl]amin (forbindelse 7) ble erstattet med hver amino-forbindelse hvori ethylgruppedelen (R<1>') og antallet (m) av carbonatomene i alkylkjeden av forbindelse 7 var som vist i tabell 1, under dannelse av forbindelsene 19-24.
Fysikalske egenskaper for disse forbindelser er angitt i tabell 1.
Eksempel 12
Fremstilling av 1,3-dimethyl-6-{2-<N-ethyl-N-[3-(3-nitro-fenyl)propyl]amino>ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion-hydroklorid (forbindelse 25):
Samme prosedyre som beskrevet i eksempel 4 ble gjentatt med det unntak at 37,5 g 3-(3-nitrofenyl)propyl-p-toluensulfonat, 120 g ethylamin og 188 g 1,3-dimethyl-6-[2-(p-toluensulfonyloxy)ethylamino-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (forbindelse 5) ble anvendt som utgangsmaterialer under dannelse av krystaller av l,3-dimethyl-6-{2-<N-ethyl-N-[3-(3-nitrofenyl)propyl]amino>ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion.
Analytiske resultater for det erholdte krystallinske pyrimidindionderivat:
NMR (CDC13), 6 ppm: 1,00 (t, 3 H), 1,6-2,0 (m,
2 H), 2,4-2,8 (m, 8 H), 2,9-3,1
(m, 2 H), 3,2 (s, 3 H), 3,3 (s, 3 B}7 4,75 (s, 1 H), 5,5 (br, 1 H), 7,3-7,4 (m, 2 H), 7,8-8,0 (m, 2 H).
De således erholdte krystaller ble behandlet med en saltsyre-/methanolløsning på vanlig måte under dannelse av krystaller av 1,3-dimethyl-6-{2-<N-ethyl-N-[3-(3-nitro-fenyl)propyl]amino>ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion-hydroklorid (forbindelse 25).
Analytiske resultater for den erholdte krystallinske forbindelse 25: Verdier for elementæranalyse (som ^9^7^04 «HCl): Beregnet (%): C 53,58; H 6,63; N 16,44, Cl 8,33 Funnet (%): C 53,02; H 6,79; N 16,01; Cl 7,98.
Eksempel 13
Fremstilling av l,3-dimethyl-6-{N-ethyl-N-<2-[4-(4-nitro-fenyl )butylamino]ethyl>amino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 26):
(1) Fremstilling av 1,3-dimethyl-6-[N-ethyl-N-(2-hydroxy-ethyl) amino3- 2, 4( 1H, 3H)- pyrimidindion ( forbindelse 27) 11 g N-ethylaminoethanol ble oppvarmet opp til 100°C, og mens temperaturen ble opprettholdt, ble 10 g 6-klor-1,3-dimethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidindion tilsatt porsjonsvis.
Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til samme temperatur i 1 time, og 100 ml dioxan ble tilsatt, etterfulgt av omrøring under isavkjøling i 1 time.
De utskilte krystaller ble fjernet fra reaksjonsblandingen ved filtrering, og filtratet ble-deretter konsentrert. Residuet (konsentratet) ble deretter renset gjennom en silicagel kromatografikolonne (ethylacetat/methanol = 20/1) under dannelse av 7,2 g 1,3-dimethyl-6-[N-ethyl-N-(2-hydroxyethyl)amino]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (forbindelse 27).
Analytiske resultater for den erholdte forbindelse 27:
NMR (CDC13), 6 ppm: 1,15 (t, 3 H), 3,0-3,3 (m,
4 H), 3,3 (s, 3 H), 3,4 (s, 3 H), 3,6-3,9 (m, 2 H), 5,35 (s, 1 H). (2) Fremstilling av 1,3-dimethyl-6-[N-ethyl-N-(2-amino-ethyl) amino]- 2, 4( 1H, 3H)- pyrimidindion ( forbindelse 28)
I 200 ml tetrahydrofuran ble suspendert 16,8 g av den ovenfor angitte forbindelse 27, 8,6 g trifenylfosfin og 11,96 g fthalimid, og 14,81 g diethylazodicarboxylat ble dråpevis tilsatt den resulterende suspensjon under isavkjøl-ing.
Etter endt tilsetning ble det anvendte løsningsmiddel destillert fra reaksjonsblandingen under redusert trykk, og residuet ble deretter renset gjennom en silicagel kromatografikolonne (ethylacetat) under dannelse av 22,5 g 6-[N-ethyl-N-(2-fthaloylaminoethyl)amino]-1,3-dimethyl-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion (forbindelse 29). Den sistnevnte forbindelse ble deretter behandlet med hydrazinmonohydrat i ethanol på vanlig måte for å fjerne fthaloylgruppen, under dannelse av krystaller av 1,3-dimethyl-6-[N-ethyl-N-(2-aminoethyl)amino]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (forbindelse 28).
Analytiske resultater for den erholdte krystallinske forbindelse 28:
NMR (CDCI3:DMSO-dg = 1:1, v/v), 6 ppm:
1,15 (t, 3 H), 2,65 (q, 2 H), 2,6-3,3 (m, 4 H), 3,3 (s, 3 H), 3,4 (s, 3 H), 4,8 (s, 1 H).
(3) Fremstilling av 1,3-dimethyl-6-{N-ethyl-N-<2-[4-(4-nitrofenyl)butylamino]ethyl>amino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat ( forbindelse 26)
I 25 ml ethanol ble oppløst 1,58 g 1,3-dimethyl-6-[N-ethyl-N- ( 2-aminoethyl)amino] -2,4-( 1H, 3H) -pyrimidindion (forbindelse 28) og 1,35 g 4-(4-nitrofenyl)butanal, og 0,5 g raolekylsiler (3A) ble deretter tilsatt løsningen, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 3 timer.
Til den resulterende reaksjonsblanding ble tilsatt 0,8 g natriumborhydrid, og blandingen ble omrørt i 2 timer. En liten mengde vann ble tilsatt blandingen, og løsnings-midlet ble deretter destillert fra blandingen under redusert trykk. Den resulterende blanding ble oppløst i kloroform. Kloroformløsningen ble vasket med vann, og det utskilte organiske lag ble deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningen ble behandlet under redusert trykk for å destillere fra løsningsmidlet. Det resulterende residuum ble renset gjennom en silicagel kromatografikolonne (kloroform/- methanol = 30/1) og ble deretter omkrystallisert fra ethylacetat, ble oppsamlet ved filtrering, vasket og tørket under dannelse av 0,78 g 1,3-dimethyl-6-{N-ethyl-N-<2-[4-(4-nitro-fenyl ) butylamino] ethyl > amino} -2 ,4(1H,3H)-pyrimidindion.
Analytiske resultater for det erholdte krystallinske pyrimidindionderivat:
NMR (CDC13), 6 ppm: 1,05 (t, 3 H), 1,4-1,8 (m,
4 H), 2,2-2,8 (m, 8 H), 2,9-3,1
(m, 2 H), 3,3 (s, 6 H), 4,8 (s, 1 H), 5,6 (m, 1 H), 7,35 (d, 2 H), 8,15 (d, 2 H).
De således erholdte krystaller ble behandlet med en oxalsyre-/methanollØsning på vanlig måte under dannelse av 1,3-dimethyl-6-{N-ethyl-N-<2-[4-(4-nitrofenyl)butylamino]-ethy1>amino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 26).
Analytiske resultater for den erholdte krystallinske forbindelse 26:
Smeltepunkt: 164-166°C.
Verdier for elementæranalyse [som C20<H>29<N>5<O>4•(COOH)2]: Beregnet (%): C 53,54; H 6,33; N 14,19. Funnet (%): C 53,21; H 6,32; N 13,98.
Eksempel 14
Fremstilling av 1,3-dimethyl-6-[3-(4-nitroanilino)propylamino] -2,4 (1H,3H) -pyr imidindionoxalat (forbindelse 30):
(1) Fremstilling av 1,3-dimethyl-6-(3-aminopropylamino)-2, 4( 1H, 3H)- pyrimidindion ( forbindelse 31)
Samme prosedyre som beskrevet i eksempel 10-(1) ble gjentatt med det unntak at N,N'-dimethylethylendiamin.ble erstattet med 50 g 1,3-diaminopropan under dannelse av 9,5 g 1,3-dimethy1-6-(3-aminopropylamino)-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (forbindelse 31).
Analytiske resultater for den således erholdte forbindelse 31: NMR (CDC13), <5 ppm: 1,75-2,10 (m, 2 H) , 2,75-3,48
(m,-4 H), 3,12 (s, 3 H) , 3,35
(s, 3 H), 4,75 (s, 1 H).
(2) Fremstilling av 1,3-dimethyl-6-[3-(4-nitroanilino)-propylamino]- 2, 4( 1H, 3H)- pyrimidindionoxalat ( forbindelse 30)
Samme prosedyre som beskrevet i eksempel 1 ble gjentatt med det unntak at forbindelse 2 ble erstattet med 0,5 g av den ovenfor erholdte forbindelse 31 under dannelse av 1,3-dimethyl-6-[3-(4-nitroanilino)propylamino]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion. Den sistnevnte forbindelse ble ytterligere behandlet med en oxalsyre-/methanolløsning på vanlig måte under dannelse av 0,45 g krystallinsk 1,3-dimethyl-6-[3-(4-nitroanilino)propylamino]-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 30).
Analytiske resultater for den således erholdte krystallinske forbindelse 30:
Smeltepunkt: 213-214°C (spalting).
IR v KBrmax (cm-<1>): 2600, 1700, 1640, 1600, 1560,
1320, 840.
Verdier for elementæranalyse
[som C15<H>19<N>5<0>4-i (COOH)2]:
Beregnet (%): C 50,79; H 5,33; N 18,51. Funnet (%): C 50,95; H 5,38; N 18,82.
Eksempel 15
Fremstilling av 1,3-dimethyl-6-[3-(4-nitrobenzylamino)-propylamino]-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 32) :
Til 20 ml isopropanol ble tilsatt 1,45 g 1,3-dimethyl-6-(3-aminopropylamino)-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (forbindelse 31) erholdt i eksempel 14-(1), 1,44 g p-nitrobenzylbromid og 1,5 ml triethylamin, og den resulterende blanding ble deretter behandlet på samme måte som beskrevet i eksempel 2 under dannelse av krystaller av 1,3-dimethyl-6-[3-(4-nitro-benzylamino) propylamino] -2 ,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 32).
Analytiske resultater for den således erholdte krystallinske forbindelse 32:
Smeltepunkt: 175-178°C.
IR v KBrmax (cm-<1>): 2600, 1690, 1620, 1610, 1550,
1350, 850.
Verdier for elementæranalyse
[som C16H2iN504«(COOH)2'3 H20]<:>
Beregnet (%): C 43,99; H 5,95; N 14,25. Funnet (%): C 43,52; H 6,05; N 14,33.
Eksempel 16
Samme prosedyre som beskrevet i eksempel 2 ble gjentatt med det unntak at 4-nitrobenzylbromid ble erstattet med 0,51 g 3-(4-nitrofenyl)propylbromid under dannelse av 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(4-nitrofenyl)propyl]piperazin-l-yl}-2,4-(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 33).
Enn videre ble samme prosedyre som beskrevet i eksempel 2 gjentatt med det unntak at 4-nitrobenzylbromid ble erstattet med 0,55 g 4-(4-nitrofenyl)butylbromid, og at oxalsyre-/methanolløsningen ble erstattet med saltsyre/- methanol under dannelse av 1,3-dimethyl-6-{4-[4-(4-nitro-fenyl )butyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion-hydroklorid (forbindelse 34).
Fysikalske egenskaper for -disse forbindelser var som
følger:
(1) 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(4-nitrofenyl)propyl]piperazin-l-yl} -2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 33):
Smeltepunkt: 153-156°C (spalting).
IR v KBrmax (cm-<1>): 2550, 1680, 1630, 1600, 1590,
1510, 1340, 850.
Verdier for elementæranalyse
[som C19H25N504'(COOH)2*l,5 H20]:
Beregnet (%): C 50,00; H 5,99; N 13,88 Funnet (%): C 50,24; H 5,64; N 13,23. (2) 1,3-dimethyl-6-{4-[4-(4-nitrofenyl)butyl]piperazin-l-yl} -2 , 4 ( 1H, 3H) -pyrimidindion-hydroklorid (forbindelse 34):
Smeltepunkt: 202-205,5°C (spalting).
IR v KBrraax (cm-1): 2920, 2450, 1700, 1650, 1615,
1440, 1345, 791, 762, 740.
Verdier for elementæranalyse [som C20<H>27<N>5O4«HC1]: Beregnet (%): C 54,85; H 6,44; N 15,99; Cl 8,10 Funnet (%): C 54,20; H 6,67; N 15,56; Cl 8,95.
Eksempel 17
Fremstilling av l,3-dimethyl-6-{4-[3-(4-nitrofenoxy)propyl]-piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion-hydroklorid (forbindelse 35):
(1) Fremstilling av 1,3-dimethyl-6-[4-(3-hydroxypropyl)-piperazin- l- yl]- 2, 4( 1H, 3H)- pyrimidindion ( forbindelse 36)
Til 250 ml ethanol ble tilsatt 14,1 g 1,3-dimethyl-6-(l-piperazinyl)-2,4(lH,3H)-pyrimidindion (forbindelse 37), 11,7 g 3-brom-l-propanol og 13 g triethylamin, og blandingen ble deretter oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 20 timer for å bevirke reaksjonen. Etter endt omsetning ble reaksjonsblandingen konsentrert til tørrhet, og residuet ble oppløst i 300 ml kloroform. Den resulterende løsning ble vasket med 100 ml vann to ganger, og det vaskede organiske lag ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Dette organiske lag ble behandlet under redusert trykk for å destillere fra løsningsmidlet under dannelse av 20,5 g av et materiale. Ether ble deretter tilsatt dette materiale, etterfulgt av krystallisering, gjenvinning, vasking og tørking under dannelse av 12,4 g l,3-dimethyl-6-[4-(3-hydroxypropyl)piperazin-l-yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (forbindelse 36) (utbytte 69,8 %).
Analytiske resultater for den således erholdte krystallinske forbindelse 36:
Smeltepunkt: 119-121°C.
NMR (CDC13), 6 ppm: 1,8 (dt, 2 H), 2,7 (m, 6 H),
3,02 (m, 4 H), 3,36 (s, 3 H), 3,43 (s, 3 H), 3,82 (t, 2 H), 4,34 (br, 1 H), 5,26 (s, 1 H).
IR v KBrmax (cm-<1>): 3380, 3180, 2830, 1695, 1650,
1605, 1440, 1213, 1068, 1000, 921, 760.
(2) Fremstilling av l,3-dimethyl-6-{4-[3-(4-nitrofenoxy)-propy1]piperaz in-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion-hydroklorid
( forbindelse 35)
I 15 ml vannfritt tetrahydrofuran ble suspendert 1,0 g av den ovenfor angitte forbindelse 36, 1,1 g trifenylfosfin og 0,57 g 4-nitrofenol, og 15 ml av en vannfri tetrahydro-furanløsning inneholdende 0,71 g diethylazodicarboxylat ble ytterligere tilsatt den resulterende suspensjon ved rom-
temperatur.
Den resulterende reaksjonsblanding ble omrørt i 10 min. og ble deretter konsentrert til tørrhet, og residuet ble renset gjennom en silicagel kromatografikolonne (methanol/ethylacetat = 1/15 til 1/7) under dannelse av 1,3 g 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(4-nitrofenoxy)propyl]piperazin-l-yl}-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion (utbytte 80 %).
Analytiske resultater for det således erholdte krystallinske pyrimidindionderivat:
Smeltepunkt: 167-170°C.
Verdier for elementæranalyse (som C^H^s^C^): Beregnet (%): C 56,57; H 6,25; N 17,36 Funnet (%): C 56,29; H 6,17; N 17,17.
Det således erholdte l,3-dimethyl-6-{4-[3-(4-nitrofenoxy)propyl]piperaz in-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion ble deretter behandlet med en saltsyre-/methanolløsning på vanlig måte under dannelse av l,3-dimethyl-6-{4-[3-(4-nitrofenoxy)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion-hydroklorid (forbindelse 35).
Analytiske resultater for den således erholdte krystallinske forbindelse 35:
Smeltepunkt: 244-246°C (spalting).
Eksempel 18
Fremstilling av l,3-dimethyl-6-{4-[3-(4-nitrofenoxy)propyl]-piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion-hydroklorid (forbindelse 38) :
Til 100 ral methylethylketon ble tilsatt 13,9 g 3-nitrofenol, 101 g 1,3-dibrompropan og 15,2 g vannfritt kaliumcarbonat, og blandingen ble deretter oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 2 timer for å bevirke omsetning. Etter endt omsetning ble de uløselige bestanddeler fjernet fra reaksjonsblandingen ved filtrering, og filtratet ble konsentrert. Det resulterende konsentrat ble deretter oppløst i 300 ml kloroform, og denne kloroformløsning ble vasket med vann. Det vaskede organiske lag ble deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Dette organiske lag ble deretter behandlet under redusert trykk for å destillere fra løs-ningsmidlet under dannelse av 24,6 g 3-(3-nitrofenoxy)-propylbromid (forbindelse 39) som et oljeaktig produkt. Dette produkt kunne anvendes i den etterfølgende reaksjon uten ytterligere rensing.
(2) Fremstilling av l,3-dimethyl-6-{4-[3-(3-nitrofenoxy)-propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion-hydroklorid
( forbindelse 38)
I 20 ml dioxan ble oppløst 1,69 g av den ovenfor angitte oljeaktige forbindelse 39, 1,12 g 1,3-dimethyl-6-(1-piperazinyl)-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (forbindelse 37) og 1 ml triethylamin, og løsningen t>le deretter oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 4 timer for å bevirke omsetning. Etter endt reaksjon ble de uløselige bestanddeler fjernet fra reaksjonsblandingen ved filtrering, det resulterende filtrat ble deretter konsentrert. Residuet (konsentratet) ble opp-løst i kloroform, og den resulterende kloroformløsning ble vasket med vann. Det vannvaskede organiske lag ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og ble deretter behandlet under redusert trykk for å destillere fra løsningsmidlet. Residuet ble renset gjennom en silicagel kromatografikolonne (kloroform/methanol = 100/1 til 25/1), og det rensede materiale ble deretter omkrystallisert fra methanol. Krystallene ble deretter oppsamlet ved filtrering, vasket og tørket under dannelse av 1,35 g 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(3-nitrofenoxy)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion.
Analytiske resultater for det således erholdte krystallinske pyrimidindionderivat:
Smeltepunkt: 164-165°C.
NMR (CDC13), 6 ppm: 1,8-2,2 (m, 2 H), 2,4-2,8 (m, 6 H), 2,8-3,8 (m, 4 H), 3,34 (s, 3 H), 3,42 (s, 3 H), 4,15 (t, 2 H), 5,25 (s, 1 H), 7,1-8,0 (m, 4 H).
Verdier for elementæranalyse (som C19<H>25<N>5<O>5): Beregnet (%): C 56,57; H 6,25; N 17 ,36 Funnet (%): C 56,27; H 6,69; N 17,21.
Det således erholdte 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(3-nitrofenoxy)propyl]piperaz in-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion ble deretter behandlet med en saltsyre-/methanolløsning under dannelse av l,3-dimethyl-6-{4-[3-(3-nitrofenoxy)propyl]-piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion-hydroklorid (forbindelse 38) .
Analytiske resultater for den således erholdte krystallinske forbindelse 38: IR v KBrmax (cm<-1>): 1690, 1650, 1525, 1345, 1240,
1200, 1025, 980, 790, 760, 740, 670.
Verdier for elementæranalyse
(som C19<H2>5<N>505«HCl«MeOH):
.Beregnet (%): C 51,00; H 6,21; N 14,87; Cl 7,53 Funnet (%): C 50,60; H 6,71; N 14,81; Cl 7,74.
Eksempel 19
Fremstilling av 1,3-dimethyl-6-{4-[2-(4-nitrobenzoyloxy]-ethyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 40):
Til 5 ml tetrahydrofuran ble tilsatt 0,5 g 4-nitro-benzoylklorid, 0,47 g 1,3-dimethyl-6-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-l-yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (forbindelse 41) og 1,5 ml triethylamin, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur over natten. Det anvendte løsningsmiddel ble deretter destillert fra under redusert trykk, og residuet ble oppløst i kloroform. Den resulterende kloroform-løsning ble vasket med vann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert til tørrhet under dannelse av et urent produkt. Det sistnevnte ble renset gjennom en silicagel kromatografikolonne (kloroform/methanol = 40/1) under dannelse av l,3-dimethyl-6-{4-[2-(4-nitrobenzoyloxy)-ethyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion. Dette pyrimidindionderivat ble deretter behandlet med en oxalsyre/- methanolløsning på vanlig måte under dannelse av 0,84 g 1,3-dimethyl-6-{4-[ 2 - (4-nitrobenzoyloxy ).ethyl] piperazin-l-yl }-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 40).
Analytiske resultater for den således erholdte krystallinske forbindelse 40:
Smeltepunkt: 171-173°C (spalting).
IR v KB<r>max (cm-<1>): 3100, 2550, 1740, 1700, 1660,
1640, 1540, 1360, 850.
Verdier for elementæranalyse
[som C19H25N506«(COOH)2'2 H2<0>]<:>
Beregnet (%): C 46,24; H 5,73; N 12,84 Funnet (%): C 46,64; H 5,38; N 12,83.
Eksempel 20
Fremstilling av l,3-dimethyl-6-[4-(4-nitrofenacyl)piperazin-1-yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion-hydroklorid (forbindelse 42):
I 200 ml kloroform ble oppløst 8,25 g 4-nitroaceto-fenon, og 20 ml av en kloroformløsning inneholdende 8 g brom ble dråpevis tilsatt under avkjøling. Den resulterende reaksjonsblanding ble konsentrert", og residuet (konsentratet) ble omkrystallisert fra kloroform/ether, ble oppsamlet ved filtrering, vasket og tørket under dannelse av 8,03 g p-nitrofenacylbromid.
Til 150 ml dioxan ble tilsatt 4,88 g av det ovenfor fremstilte p-nitrofenacylbromid, 4,48 g 1,3-dimethyl-6-(1-piperazinyl)-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (forbindelse 37) og 4,2 ml triethylamin, og løsningen ble oppvarmet under til-bakeløpskjøling i 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt for å utfelle krystaller, og de sistnevnte ble oppsamlet ved filtrering, ble oppløst i kloroform, vasket med vann og tørket (over vannfritt natriumsulfat). Det anvendte løsningsmiddel ble deretter destillert fra, og methanol ble tilsatt residuet for å krystallisere dette. De resulterende krystaller ble oppsamlet ved filtrering, ble vasket og tørket under dannelse av 4,02 g 1,3-dimethyl-6-[4-(4-nitrofenacyl)piperazin-l-yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (forbindelse 43).
Analytiske resultater for den således erholdte krystallinske forbindelse 43:
Smeltepunkt: 189-192°C.
Verdier for elementæranalyse
(som C18<H2>iN505-i CH3OH):
Beregnet (%): C 55,08; H 5,75; N 17,36 Funnet (%): C 54,86 ; H 5,44; N 17,62. NMR (CF3COOH), 6 ppm: 3,63 (s, 3 H), 3,73 (s, 3 H), 3,7-4,3 (m, 8 H), 5,21 (s, 2 H), 6,12 (s, 1 H), 8,28 (s, 2 H), 8,52 (d, 2 H).
0,9 g av forbindelse 43 ble enn videre behandlet med en saltsyre-/methanolløsning på vanlig måte under dannelse av 0,91 g 1,3-dimethyl-6-[4-(4-nitrofenacyl)piperazin-l-yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion-hydroklorid (forbindelse 42).
Analytiske resultater for den således erholdte krystallinske forbindelse 42:
Smeltepunkt: 257-262°C.
IR v KBrmax (cm-<1>): 1685, 1630, 1520, 1340, 1190,
960, 845, 790, 740.
Verdier for elementæranalyse
(som C18<H2>iN5<0>5'HCl«i CH3OH):
Beregnet (%): C 50,52; H 5,50; N 15,92, Cl 8,06 Funnet (%): C 50,77; H 5,29; N 15,82; Cl 7,61.
Eksempel 21
Fremstilling av l,3-dimethyl-6-{4-[2-hydroxy-2-(4-nitro-fenyl)ethyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion-hydroklorid (forbindelse 44):
Under isavkjøling ble 3,46 g lithiumaluminiumhydrid tilsatt 700 ml av en tørket tetrahydrofuransuspensjon inneholdende 8,12 g l,3-dimethyl-6-[4-{4-nitrofenacyl)piperazin-1-yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (forbindelse 43), og blandingen ble deretter omrørt ved samme temperatur i 30 min., etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 2 timer.
Etter endt omrøring ble 50 ml vann tilsatt reaksjonsblandingen under avkjøling for å stoppe reaksjonen, og uløselige bestanddeler ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble deretter konsentrert.
Residuet (konsentratet) ble oppløst i kloroform, ble vasket med vann og tørket (over vannfritt natriumsulfat), og det resulterende organiske lag ble konsentrert til en liten mengde. Konsentratet ble deretter renset gjennom en silicagel kromatografikolonne (kloroform/methanol = 100/:1 til 100:2) under dannelse av 3,7 g 1,3-dimethyl-6-{4-[2-hydroxy-2-(4-nitrofenyl)ethyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion.
Analytiske resultater for det således erholdte
krystallinske pyrimidindionderivat:
Smeltepunkt: 205-207°C.
NMR (DMSO-d6), 6 ppm: 2,5-2,7 (m, 6 H), 2,7-2,95 (m, 4 H), 3,06 (s, 3 H), 3,20 (s, 3 H), 4,79 (t, 1 H), 7,47 (d, 2 H), 8,04 (d, 2 H).
0,55 g av dette pyrimidindionderivat ble deretter behandlet med en saltsyre-/methanolløsning på vanlig måte under dannelse av 0,53 g l,3-dimethyl-6-{4-[2-hydroxy-2-(4-nitrofenyl)ethyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion-hydroklorid (forbindelse 44).
Analytiske resultater for den således erholdte
krystallinske forbindelse 44:
Smeltepunkt: 250-265°C (gradvis farging og spalting). Verdier for elementæranalyse
(som C18<H2>2<N>505«HCl'i H20):
Beregnet (%): C 50,23; H 5,74; N 16,27, Cl 8,24 Funnet (%): C 50,22; H 6,07; N 16,04; Cl 8,20.
IR v KBrmax (cm-<1>): 1700, 1620, 1430, 1340, 1190,
1165, 850, 785.
Eksempel 22
Fremstilling av 1,3-dimethyl-6-{4-[2-(4-nitrobenzoylamino)-ethyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion-hydroklorid (forbindelse 45):
Til 30 ral kloroform ble tilsatt 3 g 4-nitrobenzoyl-klorid, 3,3 g 2-aminoethylbromid-hydrobromid og 3,9 ml pyridin under isavkjøling, og blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter vasket med vann, og det resulterende organiske lag ble konsentrert under dannelse av et urent produkt av 2-(4-nitrobenzoyl-amino )ethylbromid. Det sistnevnte ble deretter omkrystallisert fra hexan/ethanol, de resulterende krystaller ble oppsamlet ved filtrering, ble vasket og tørket under dannelse av 2,9 g 2-(4-nitrobenzoylamino)ethylbromid (forbindelse 46).
Analytiske resultater for den således erholdte krystallinske forbindelse 46:
Smeltepunkt: 104-108°C.
(2) Fremstilling av l,3-dimethyl-6-{4-[2-(4-nitrobenzoyl-amino)ethyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion-hydroklorid ( forbindelse 45)
En blanding av 1,3 g av fotbindelse 46 erholdt i avsnitt (1), 1,8 g l,3-dimethyl-6-(l-piperazinyl)-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion (forbindelse 37), 1,3 ml triethylamin og 10 ml isopropanol ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 3 timer.
Det anvendte løsningsmiddel ble destillert fra den resulterende reaksjonsblanding, og vann ble tilsatt blandingen, etterfulgt av ekstrahering med kloroform. Kloroformekstraktet ble deretter vasket med vann, ble tørket over
vannfritt natriumsulfat og konsentrert under dannelse av et urent produkt. Det sistnevnte ble omkrystallisert fra hexan/ethanol, og de resulterende krystaller ble oppsamlet ved filtrering, ble vasket og tørket under dannelse av 1,77 g 1,3-dimethyl-6-{4-[2-(4-nitrobenzoylamino)ethyl]-piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion.
Analytiske resultater for det således erholdte krystallinske pyrimidindionderivat:
Smeltepunkt: 169-171°C.
IR v KB<r>max (cm-<1>): 3000, 2900, 1700, 1640, 1530,
1340, 850, 700.
De således erholdte pyrimidindionderivatkrystaller ble deretter behandlet med en saltsyre-/methanolløsning på vanlig måte under dannelse av 1,3-dimethyl-6-{4-[2-(4-nitro-benzoylamino) ethyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion-hydroklorid (forbindelse 45).
Analytiske resultater for den således erholdte krystallinske forbindelse 45:
Smeltepunkt: 283-285°C (spalting).
Verdier for elementæranalyse (som C^gR^NgC^^ HC1): Beregnet (%): C 46,62; H 5,66; N 17,20, Cl 14,49 Funnet (%): C 46,45; H 5,79; N 17,01; Cl 14,67.
Eksempel 2 3
Fremstilling av 1,3-dimethyl-6-{4-[N-(4-nitrofenyl)carba-moylmethyl]piperaz in-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 47):
En blanding av 0,8 g 4-nitroanilin, 0,6 ml bromacetyl-bromid, 1,5 g vannfritt kaliumcarbonat og 10 ml dimethylsulfoxyd ble omrørt ved 100°C i 4 timer, og de uløselige bestanddeler ble fjernet fra blandingen ved filtrering mens denne var varm. Filtratet ble avkjølt for å utfelle 4-(brom-acetamid)nitrobenzenkrystaller (forbindelse 48), og de sistnevnte ble oppsamlet ved filtrering og ble deretter oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 16 timer sammen med 1,3 g 1,3-dimethyl-6-(1-piperazinyl)-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (forbindelse 37), 1,6 g triethylamin og 15 ml isopropanol.
Etter avkjøling ble det anvendte løsningsmiddel destillert fra, og residuet ble deretter oppløst i kloroform. Den resulterende løsning ble deretter vasket med vann og ble tørket over vannfritt natriumsulfat.
Løsningsmidlet ble deretter destillert fra den tørkede kloroformløsning under redusert trykk, og residuet ble renset gjennom en silicagel kromatografikolonne (kloroform/- methanol = 100/1 til 25/1) under dannelse av 0,85 g 1,3-dimethyl-6-{4-[N-(4-nitrofenyl)carbamoylmethyl]piperazin-l-yl } - 2 , 4 ( 1H , 3H ) -pyrimidindion.
Analytiske resultater for -det således erholdte krystallinske pyrimidinderivat:
NMR (DMSO-d6), 6 ppm: 2,5-2,9 (m, 10 H), 3,28 (s, 3 H), 3,37 (s, 3 H), 5,00 (s, 1 H), 7,29 (d, 2 H), 8,01 (d,
2 H) .
Dette pyrimidinderivat ble deretter behandlet med en oxalsyre-/methanolløsning på vanlig måte under dannelse av 0,81 g 1,3-dimethyl-6-{4-[N-(4-nitrofenyl)carbamoyImethyl]-piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 47).
Analytiske resultater for den således erholdte krystallinske forbindelse 47:
Smeltepunkt: 281-283°C (spalting).
Verdier for elementæranalyse
[som C18H22N605«(COOH)2*<H>2<0>]<:>
Beregnet (%): C 47,06; H 5,13; N 16,46 Funnet (%): C 46,90; H 5,34? N 16,37.
Eksempel 24
Fremstilling av l,3-dimethyl-6-{4-[3-(4-nitroanilino)-2-hydroxypropyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 49): 20 ml (0,1 g/ml) av en ammonisk methanolløsning inneholdende 2,0 g 1,3-dimethyl-6-[4-(3-klor-2-hydroxypropyl)-piperazin-l-yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (forbindelse 50) ble først oppvarmet til 90°C i 8 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og residuet (konsentratet) ble blandet med 0,9 g 4-nitrofluorbenzen og 1 ml triethylamin og ble deretter oppvarmet til 90°C i 2 timer. Den resulterende reaksjonsblanding ble helt over i 100 ml vann, og de utskilte krystaller ble oppsamlet ved filtrering, ble vasket med methanol/ether og ble tørket under dannelse av 2,15 g gult, krystallinsk 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(4-nitroanilino)-2-hydroxypropyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion.
De gule krystaller ble enn videre behandlet med en oxalsyre-/methanolløsning på vanlig måte under dannelse av 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(4-nitroanilino)-2-hydroxypropyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 49).
Analytiske resultater for den således erholdte krystallinske forbindelse 49:
IR v KB<r>max (cm-<1>): 3375 (br), 1693, 1640, 1600,
1470 (br), 1308, 1113.
Verdier for elementæranalyse
[som C19H26<N>605«(C02H)2]<: >Beregnet (%): C 49,60; H 5,55; N 16,53 Funnet (%): C 50,10; H 5,98; N 16,79.
Eksempel 25
Fremstilling av 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(4-nitrofenylthio)-propy1]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 51):
Til 50 ml av en 2-butanonløsnmg inneholdende 5,5 g 4-nitrothiofenol og 28,3 g 1,3-dibrompropan ble tilsatt 9,0 g vannfritt kaliumcarbonat, og løsningen ble deretter omrørt i 30 min. ved romtemperatur.
De uløselige bestanddeler ble deretter fjernet fra den resulterende reaksjonsblanding ved filtrering, og filtratet ble deretter konsentrert. Konsentratet ble oppløst i kloroform, og den resulterende kloroformløsning ble vasket med vann. Det vannvaskede organiske lag ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og ble deretter behandlet under redusert trykk for å destillere fra løsningsmidlet under dannelse av 8,0 g krystallinsk 3-(4-nitrofenylthio)propylbromid (forbindelse 52). Dette produkt kunne anvendes i den etterfølgende reaksjon uten ytterligere rensing.
(2) Fremstilling av 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(4-nitrofenyl-thio) propyl] piperazin-l-yl} -2 ,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat ( forbindelse 51)
Til 30 ml ethanol ble tilsatt 2,0 g av den ovenfor angitte forbindelse 52, 1,68 g 1,3-dimethyl-6-(1-piperazin-yl)-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (forbindelse 37) og 3 ml triethylamin, og løsningen ble deretter oppvarmet under omrøring og under tilbakeløpskjø-l-ing i 3 timer.
Den resulterende reaksjonsblanding ble konsentrert til tørrhet og ble deretter blandet med 100 ml vann. Det utfelte materiale ble deretter oppsamlet ved filtrering og vasket med ethanol.
Det således vaskede bunnfall ble omkrystallisert fra methanol, ble oppsamlet ved filtrering, vasket og tørket under dannelse av 2,4 g 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(4-nitrofenyl-thio )propyl]piperaz in-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion.
Analytiske resultater for det resulterende krystallinske pyrimidindionderivat:.
Smeltepunkt: 145-147°C.
I 20 ml methanol ble suspendert 2,2 g av de således erholdte krystaller, og 2,0 g oxalsyredihydrat ble tilsatt, etterfulgt av omrøring. Etter fullstendig oppløsning ble omrøringen fortsatt ytterligere en stund. 30 ml ether ble deretter tilsatt for å utfelle krystaller, og de sistnevnte ble oppsamlet ved filtrering, ble vasket og tørket under dannelse av 2,0 g l,3-dimethyl-6-{4-[3-(4-nitrofenylthio)-propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 51).
Analytiske resultater for den således erholdte krystallinske forbindelse 51:
Smeltepunkt: 164-168°C (spalting).
Verdier for elementæranalyse
[som C19<H2>5<N>5<0>5<0>4S«1,5 (COOH)2<«>H20]: Beregnet (%): C 46,15; H 5,28; N 12,23, S 5,60 Funnet (%): C 45,89; H 5,25; N 12,16; S 6,12.
IR v KB<r>max (cm-<1>): 3450, 1700, 1641, 1340, 1222,
978, 851, 745, 722.
Eksempel 26
Fremstilling av l,3-dimethyl-6-{4-[2-(4-nitrofenoxy)ethyl]-piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion-hydroklorid (forbindelse 53):
Til 100 ml vannfritt tetrahydrofuran ble tilsatt 5,37 g l,3-dimethyl-6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (forbindelse 41), 3,20 g 4-nitrofenol og 6,03 g trifenylfosfin, og den resulterende blanding ble behandlet på samme måte som beskrevet i eksempel 20-(2) under dannelse av 5,40 g krystallinsk l,3-dimethyl-6-{4-[2-(4-nitrofenoxy)ethyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion.
Analytiske resultater for det således erholdte krystallinske pyrimidindionderivat: IR v KBrmax (cm-<1>): 1705, 1663, 1595, 1505, 1340,
1275, 1213, 1180, 1115, i010, 862, 805, 750.
De således erholdte krystaller ble deretter behandlet med en saltsyre-/methanolløsning på vanlig måte under dannelse av l,3-dimethyl-6-{4-[2-(4-nitrofenoxy)ethyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion-hydroklorid (forbindelse 53).
Analytiske resultater for den således erholdte krystallinske forbindelse 53: IR v KBrmax (cm-<1>): 1705, 1655, 1595, 1435, 1342,
1267, 1112, 860, 755.
Verdier for elementæranalyse
(som C18<H2>3N5O5'HCl«0,5 H20):
Beregnet (%): C 49,71; H 5,79; N 16,10, Cl 8,15 Funnet (%): C 49,17; H 6,05; N 16,20; Cl 8,40.
Eksempel 2 7
Fremstilling av l,3-dimethyl-6-{4-[4-(4-nitrofenoxy)butyl]-piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion-hydroklorid (forbindelse 54):
Samme prosedyre som beskrevet i eksempel 17-(1) ble gjentatt med det unntak at 3-brom-1-propan ble erstattet med 12,9 g 4-brom-l-butanol under dannelse av 13,1 g 1,3-dimethyl-6- [ 4-(4-hydroxybutyl)piperazin-l-yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion.
Samme prosedyre som beskrevet i eksempel 17-(2) ble gjentatt med det unntak at 1,05 g av dette pyrimidindionderivat ble anvendt i stedet for l,3-dimethyl-6-[4-(3-hydroxypropyl)piperazin-l-yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (forbindelse 36) under dannelse av 1,2 g krystaller av 1,3-dimethyl-6-{4-[4-(4-nitrofenoxy)butyl]piperazin-l-yl}-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion-hydroklorid (forbindelse 54).
Analytiske resultater for den således erholdte krystallinske forbindelse 54:
Verdier for elementæranalyse
(som C20H27<N>5O5-HCl'0,5 H20):
Beregnet (%): C 51,89; H 6,31; N 15,13, Cl 7,66 Funnet (%): C 52,0!-;- H 6,24; N 15,41; Cl 7,56.
85
Eksempel 28
Fremstilling av 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-nitrofenoxy)propyl]-piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion-hydroklorid (forbindelse 55):
Samme prosedyre som beskrevet i eksempel 18- (1) og 18-(2) ble gjentatt med det unntak åt 3-nitrofenol ble erstattet med 13,9 g 2-nitrofenol under dannelse av krystaller av 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-nitrofenoxy)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion.
Analytiske resultater for det således erholdte krystallinske pyrimidindionderivat:
Smeltepunkt: 123,5-125°C.
Verdier for elementæranalyse (som C19<H>25<N>5<O>5): Beregnet (%): C 56,57; H 6,25; N 17,36 . Funnet (%): C 56,74; H 5,85; N 17,46.
NMR (CDCI3), 6 ppm: 2,03 (m, 2 H), 2,66 (m, 6 H), 2,98 (m, 4 H), 3,32 (s, 3 H), 3,40 (s, 3 H), 4,11 (t, 2 H), 5,22 (s, 1 H), 6,9-7,9 (m, 4 H) . De således erholdte krystaller ble behandlet med en saltsyre-/methanolløsning på vanlig måte under dannelse av 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-nitrofenoxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion-hydroklorid (forbindelse 55).
Analytiske resultater for den således erholdte krystallinske forbindelse 55:
Smeltepunkt: 251-252°C (spalting).
Verdier for elementæranalyse (som ^9^5^05 «HCl): Beregnet (%): C 51,88; H 5,96; N 15,92; Cl 8,06
Funnet (%): C 51,29; H 5,84; N 16,06; Cl 7,58.
Eksempel 29
Fremstilling av 1,3-dimethyl-6-[2-(4-nitrobenzoylamino)-ethylamino]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (forbindelse 56):
Samme prosedyre som beskrevet i eksempel 19 ble gjentatt med det unntak at 1,3-dimethyl-6-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-l-yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (forbindelse 41) ble erstattet med 0,35 g 1,3-dimethyl-6-(2-aminoethylamino)-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (forbindelse 57) under dannelse av 0,49 g krystaller av 1,3-dimethyl-6-[2-(4-nitrobenzoyl-amino) ethylamino] -2,4 (1H,3H) -pyrimidindion (forbindelse 56).
Analytiske resultater for den således erholdte krystallinske forbindelse 56:
Smeltepunkt: 284-285°C (spalting).
IR v KBrmax (cm<-1>): 1690, 1660, 1640, 1610, 1550,^
1360, 860.
NMR (DMSO-d6), 6 ppm: 3,3 (m, 4 H), 3,36 (s, 3 H),
3,28 (s, 3 H), 4,98 (s, 1 H), 8,18 (d, 2 H), 8,41 (d, 2 H).
Verdier for elementæranalyse (som C15<H>17<N>5O5): Beregnet (%): C 51,87; H 4,93; N 20,16 Funnet (%): C 51,89; H 5,19; N 19,73.
Eksempel 30
Fremstilling av l,3-dimethyl-6-{4-[3-(4-nitroanilino)-propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion-hydroklorid (forbindelse 58):
(1) Fremstilling av l,3-dimethyl-6-[4-(3-aminopropyl)piperazin- l- yl3- 2, 4( lH, 3H)- pyrimidindion ( forbindelse 59)
I 100 ml dimethylformamid ble suspendert 18,52 g kaliumfthalimid og 200 g 1,3-dibrompropan, og denne suspensjon ble deretter oppvarmet under omrøring til 120°C i
6 timer for å bevirke omsetning. Uløselige bestanddeler ble deretter fjernet fra den resulterende reaksjonsblanding ved filtrering, og filtratet ble deretter konsentrert til tørr-het under redusert trykk. Residuet ble vasket med hexan og
ble deretter omkrystallisert fra ethanol/vann, og de resulterende krystaller ble oppsamlet ved filtrering, ble vasket og tørket under dannelse av 13,8 g N-(3-brompropyl)fthalimid .
13,0 g av dette N-(3-brompropyl)fthalimid, 10,3 g 1,3-dimethyl-6-(1-piperazinyl)-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (forbindelse 60) og 20 g triethylamin ble deretter suspendert i 200 ml dioxan, og den resulterende suspensjon ble kokt under tilbakeløpskjøling i 6 timer.
De uløselige bestanddeler ble deretter fjernet fra reaksjonsblandingen ved filtrering, og filtratet ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Residuet (konsentratet) ble omkrystallisert fra ethylacetat/n-hexan, og de resulterende krystaller ble oppsamlet ved filtrering, ble vasket og tørket under dannelse av 12,5 g 1,3-dimethyl-6-[4-(3-fthaloylaminopropyl)piperazin-l-yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion.
12,5 g av de således erholdte krystaller og 6,0 g hydrazin-monohydrat ble suspendert i 200 ml ethanol, og suspensjonen ble deretter kokt under tilbakeløpskjøling i 4 timer. Etter avkjøling ble de resulterende uløselige bestanddeler fjernet ved filtrering, og filtratet ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Residuet (konsentratet) ble oppløst i vann, og fortynnet saltsyre ble tilsatt for å justere pH til 3. Uløselige bestanddeler som var blitt dannet ved dette tidspunkt, ble deretter fjernet ved filtrering, og en stor mengde kaliumcarbonat ble tilsatt filtratet, etterfulgt av ekstrahering med kloroform. Etter endt ekstraksjon ble det resulterende organiske lag tørket over vannfritt natriumsulfat og ble deretter underkastet en behandling under redusert trykk for å destillere fra løsningsmidlet under dannelse av l,3-dimethyl-6-[4-(3-amino-propyl)piperazin-l-yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (forbindelse 59) som en fargeløs sirup. Dette produkt fikk deretter stå, hvorved det krystalliserte.
(2) Fremstilling av 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(4-nitroanilino)-propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion-hydroklorid
( forbindelse 58)
Til 20 ml dimethylsulfoxyd ble tilsatt 2,50 g av den ovenfor erholdte forbindelse (forbindelse 59) og 1,90 g 4-nitrofluorbenzen, og den resulterende blandede løsning ble oppvarmet til 80°C i 3 timer. Etter avkjøling ble de utskilte krystaller oppsamlet ved filtrering, ble vasket og tørket under dannelse av 2,75 g l,3-dimethyl-6-{4-[3-(4-nitroanilino)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (forbindelse 58').
Analytiske resultater for den således erholdte krystallinske forbindelse 58': IR v KBrmax (cm-<1>): 3280, 1635, 1592, 1450, 1425,
1295, 1105, 990, 840.
Verdier for elementæranalyse (som C19<H>26<N>6<O>4): Beregnet (%): C 56,70; H 6,51; N 20,88 Funnet (%): C 56,19; H 6,88; N 20,50.
Den således fremstilte forbindelse 58' ble deretter behandlet med saltsyre-/methanolløsning på vanlig måte under dannelse av 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(4-nitroanilino)propyl]-piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion-hydroklorid (forbindelse 58).
Analytiske resultater for den således erholdte krystallinske forbindelse 58:
Smeltepunkt: 270°C eller mer.
IR v KB<r>max (cm-<1>): 3230, 1645, 1595, 1432, 1315,
1105, 837, 745.
Verdier for elementæranalyse (som C19<H>26<N>5O4*HC1): Beregnet (%): C 51,99; H 6,20; N 19,15; Cl 8,08 Funnet (%): C 52,30; H 6,56; N 18,91; Cl 8,56.
Eksempel 31
Fremstilling av 1,3-dimethyl-6-{2-<[1-(4-nitrofenyl)piper-idin-4-yl]amino>ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 61):
(1) Fremstilling av 1-(4-nitrofenyl)-4-oxopiperidin (forbindelse 62)
I 20 ml acetonitril ble oppløst 2,8 g 4-nitrofluorbenzen, 3 g 4-piperidon-hydroklorid og 6,9 ml triethylamin, og løsningen ble deretter oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 6 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen helt over i 100 ml vann, og de utskilte krystaller ble oppsamlet ved filtrering. Krystallene bie vasket med vann og deretter med ether, og de ble omkrystallisert fra isopropanol/hexan (1/1), ble oppsamlet ved filtrering, vasket og tørket under dannelse av 3,47 g 1-(4-nitrofenyl)-4-oxopiperidin (forbindelse 62).
(2) Fremstilling av 1,3-dimethyl-6-{2-<[1-(4-nitrofenyl)-piperidin-4-yl]amino>ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat ( forbindelse 61)
I 30 ml methanol ble suspendert 0,5 g av den ovenfor fremstilte forbindelse 62 og 1,8 g 6-(2-aminoethylamino)-1,3-dimethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (forbindelse 63), og 0,58 ml av en 4 N HCl-/dioxanløsning ble dråpevis tilsatt den resulterende suspensjon ved 0°C, etterfulgt av omrøring ved samme temperatur i 1 time.
Temperaturen på reaksjonsblandingen ble deretter opprettholdt ved 0°C, og 0,14 g natriumcyanborhydrid ble tilsatt litt etter litt under omrøring ved samme temperatur i 3 timer.
En liten mengde vann ble tilsatt reaksjonsblandingen, og methanol ble destillert fra under redusert trykk. Det resulterende residuum ble oppløst i 0,5 N saltsyre.
Kaliumcarbonat ble tilsatt denne saltsyreløsning for å gjøre den alkalisk, etterfulgt av ekstraksjon med kloroform.
Ekstraktet (det organiske lag) ble vasket med vann og ble deretter tørket over vannfritt natriumsulfat, og det anvendte løsningsmiddel ble destillert fra under redusert trykk. Residuet ble deretter renset gjennom en silicagel kromatografikolonne (kloroform/methanol = 50/1 til 25/1) under dannelse av 0,6 g 1,3-dimethyl-6-{2-<[1-(4-nitro-fenyl )piperidin-4-yl]amino>ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion.
Analytiske resultater for det således erholdte krystallinske pyrimidindionderivat: NMR (CDC13), 6 ppm: 1,5 (m, 4 H), 2,2-3,2 (m, 7 H), 3,30 (s, 3 H), 3,41 (s, 3 H),
4,0 (m, 2 H), 4,86 (s, 1 H), 6,93 (d, 2 H), 8,17 (d, 2 H).
Dette pyrimidindionderivat ble deretter behandlet med en oxalsyre-/methanolløsning på vanlig måte for å fremstille 0,52 g l,3-dimethyl-6-{2-<[l-(4-nitrofenyl)piperidin-4-yl]-amino>ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 61).
Analytiske resultater for den således erholdte
krystallinske forbindelse 61:
Smeltepunkt: 216-217°C (spalting).
IR v KB<r>max (cm-<1>): 2500, 1690, 1620, 1600, 1540,
1330, 810.
Verdier for elementæranalyse [som CigE^NgC^•(COOH2)]: Beregnet (%): C 51,22; H 5,73; N 17,06 Funnet (%): C 51,08; H 5 ,69; N 16,58.
Eksempel 32
Fremstilling av 1,3-dimethyl-6-{2-[4-(4-nitrofenyl)piperazin-l-yl] ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 64) :
(1) Fremstilling av 1,3-dimethyl-6-[2-(p-toluensulfonyl-oxy)ethylamino]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (forbindelse 65): 35 g 2-aminoethanol ble først oppvarmet til 90°C og ble deretter tatt ut av oljebadet. 50,0 g 6-klor-l,3-dimethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidindion ble deretter tilsatt, hvorpå reaksjonen ble utført. Ved dette tidspunkt var tilsetningshastigheten slik at reaksjonstemperaturen ble opprettholdt i området 90-110°C.
Etter endt tilsetning ble reaksjonsblandingen omrørt i 10 min., og 300 ml dioxan/methanol (10/1) ble tilsatt, etterfulgt av henstand over natten. De resulterende krystaller ble vasket med en liten mengde dioxan og ble tørket under dannelse av 49,0 g hvitt, krystallinsk 1,3-dimethyl-6-(2-hydroxyethylamino)-2,4(1H,3H)-pyrimidindion.
200 ml av en pyridinsuspensjon av disse hvite krys-
taller (49,0 g) ble avkjølt til t5°C, og 40,0 g p-toluen-sulf onylklorid ble tilsatt i en slik hastighet at reaksjonstemperaturen ikke overskred 5°C. 51,0 g p-toluensulfonylklorid ble ytterligere anvendt for å fullstendig eliminere blakkheten på reaksjonsblandingen.
Reaksjonsblandingen ble deretter helt over i 1,5 1 isvann inneholdende 70 g K2CO3 og fikk deretter stå over natten. De resulterende krystaller ble oppsamlet ved filtrering, ble vasket med vann og tørket under redusert trykk under dannelse av 50,5 g lysegult, krystallinsk 1,3-dimethyl-6-[2-(p-toluensulfonyloxy)ethylamino]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (forbindelse 65).
Analytiske resultater for den således erholdte krystallinske forbindelse 65:
Smeltepunkt: 146,0-149,0°C.
IR v KB<r>max (cm-<1>): 3270, 1682, 1615, 1550, 1480,
1435, 1350, 1190, 1178, 1010, 903, 780. (2) Fremstilling av l-(4-nitrofenyl)piperazin (forbindelse 66)
En blanding av 2,8 g 4-nitrofluorbenzen, 15 g piperazin og 20 ml acetonitril ble oppvarmet under tilbakeløps-kjøling i 6 timer. Etter avkjøling ble kloroform tilsatt reaksjonsblandingen, og den resulterende løsning ble vasket med vann, ble tørket (over vannfritt natriumsulfat) og konsentrert under redusert trykk under dannelse av N-(4-nitrofenyDpiperazin (forbindelse 66).
(3) Fremstilling av l,3-dimethyl-6-{2-[4-(4-nitrofenyl)-piperazin-l-yl]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat forbindelse 64)
0,6 g av det ovenfor angitte N-(4-nitrofenyDpiperazin (forbindelse 66) ble blandet med 0,5 g 1,3-dimethyl-6-[2-(p-toluensulfonyloxy)ethylamino]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (forbindelse 65), og blandingen ble deretter oppvarmet til 80°C i 1 time. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fortynnet med 5 ml acetonitril.
Den fortynnede løsning ble deretter helt over i 20 ml av en fortynnet, vandig natriumhydroxydløsning, og den resulterende blanding ble ekstrahert med kloroform. Det resulterende organiske lag ble vasket med vann, ble tørket (over vannfritt natriumsulfat) og konsentrert til tørrhet.. Residuet (konsentratet) ble renset gjennom en silicagel kromatografikolonne (kloroform/methanol = 30:1) under dannelse av l,3-dimethyl-6-{2-[4-(4-nitrofenyl)piperazin-l-yl]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion.
Analytiske resultater for det således erholdte krystallinske pyrimidindionderivat:
NMR (CDC13), 6 ppm: 2,8-3,3 (m, 12 H), 3,36 (s,
3 H), 3,41 (s, 3 H), 4,86 (s, 1 H), 6,87 (d, 2 H), 8,16 (d,
2 H).
Dette pyrimidindionderivat ble behandlet med en oxalsyre-/methanolløsning på vanlig måte under dannelse av 0,36 g l,3-dimethyl-6-{2-[4-(4-nitrofenyl)piperazin-l-yl]-ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 64).
Analytiske resultater for den således erholdte krystallinske forbindelse 64: IR v KBrraax (cm"<1>): 1680, 1640, 1600, 1540, 1320,
830.
Verdier for elementæranalyse
[som C2oH24N604-2 (COOH)2'4 H20]:
Beregnet (%): C 43,38; H 5,46; N 12,65 Funnet (%): C 42,91; H 5,19; N 13,24.
Eksempel 33
Fremstilling av 1,3-dimethyl-6-{N-methyl-2-[N-methyl-2-(N-methyl-4-nitroanilino)ethylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 67):
(1) Fremstilling av N,N',N''-trimethyl-N-(4-nitrofenyl)-diethylentriamin ( forbindelse 68)
I 7 ml dimethylsulfoxyd ble oppløst 1,41 g p-fluornitrobenzen og 14 g N,N',N''-trimethyldiethylentriamin, og blandingen ble deretter omrørt ved 120°C i 3 timer.
Løsningsmidlet ble deretter destillert fra reaksjonsblandingen under redusert trykk, og residuet ble oppløst i kloroform. Denne kloroformløsning ble vasket med en liten mengde vann og ble deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Det anvendte løsningsmiddel ble destillert fra under redusert trykk under dannelse av 2,1 g N,N',N''-trimethyl-N-(4-nitrofenyl)diethylentriamin (forbindelse 68) i en gul oljeaktig tilstand.
(2) Fremstilling av l,3-dimethyl-6-{N-methyl-2-[N-methyl-2-(N-methyl-4-nitroanilino)ethylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat ( forbindelse 67)
I 10 ml ethanol ble suspendert 2,1 g av det ovenfor fremstilte N,N',N''-trimethyl-N-(4-nitrofenyl)diethylen-triamin (forbindelse 68), 1,22 g 6-klor-l,3-dimethyl-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion og 2 ml triethylamin, og suspensjonen ble deretter oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 1 time. Den resulterende reaksjonsblanding ble deretter konsentrert til tørrhet, og residuet ble renset gjennom en silicagel kromatografikolonne (kloroform/methanol = 50/1 til 25/1, v/v) og ble deretter omkrystallisert fra aceton/vann (1/1) under dannelse av 1,87 g 1,3-dimethyl-6-{N-methyl-2-[N-methy1-2-(N-methyl-4-nitroanilino)ethylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion.
Analytiske resultater for de således erholdte krystaller:
Smeltepunkt: 65°C.
NMR (CDC13), 6 ppm: 2,40 (s, 3 H), 2,82 (s, 3 H),
3,38 (s, 3 H), 3,50 (s, 3 H), 3,54 (s, 3 H) , 2,78 (m, 2 H) f< 3,13 (m, 2 H), 3,80 (m, 2 H), 5,40 (s, 1 H), 6,78 (m, 2 H), 8,62 (m, 2 H).
Verdier for elementæranalyse (som C^B^NgC^): Beregnet (%): C 56,42; H 6,98; N 20,78 Funnet (%): C 56,63; H 7,31; N 19,98.
Det således erholdte 1,3-dimethyl-6-{N-methyl-2-[N-methyl-2-(N-methyl-4-nitroanilino)ethylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion ble behandlet med en oxalsyre-/- methanolløsning på vanlig måte under dannelse av 1,91 g 1,3-dimethyl-6-{N-methyl-2-[N-methyl-2-(N-methyl-4-nitroani-lino)ethylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 67).
Analytiske resultater for den således erholdte krystallinske forbindelse 67:
Smeltepunkt: 184-185°C (spalting).
IR v KBrmax (cm<-1>): 3460, 1700, 1642, 1545, 1480,
1310, 1200, 1100, 833, 722.
Verdier for elementæranalyse
[som C19H26N604-(C00H)24 H20] : Beregnet (%): C 50,09 ; H 6,21; N 16,69 Funnet (%): C 50,29; H 6,29; N 16,11.
Eksempel 34
Fremstilling av l,3-dimethyl-6-{4-[3-(N-methyl-4-nitro-anilino)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 69):
Ved romtemperatur ble 0,12 g natriumhydrid (60 % dispersjon i mineralolje) tilsatt en suspensjon erholdt ved suspendering av 0,7 g l,3-dimethyl-6-{4-[3-(4-nitroanilino)-propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (forbindelse 58'), erholdt i eksempel 36, i 15 ml vannfritt dimethylformamid, og disse ble omrørt i 30 min. 0,29 g methyljodid ble
deretter tilsatt.
Denne blanding ble omrørt ved romtemperatur i 10 min., og en liten mengde methanol og deretter 50 ml kloroform ble tilsatt. Den resulterende blanding ble deretter helt over i 50 ml vann. Det fraskilte organiske lag ble tatt ut, vasket med vann og tørket (over vannfritt natriumsulfat). Det anvendte løsningsmiddel ble destillert fra, og residuet ble krystallisert fra en methanol-/etherløsning (1/1), ble oppsamlet ved filtrering, vasket og tørket under dannelse av 0,62 g l,3-dimethyl-6-[4-{3-(N-methyl-4-nitroanilino)-propyl}piperazin-l-yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion.
Analytiske resultater for Het således erholdte
yts
krystallinske pyrimidindionderivat:
IR v KB<r>max (cm"<1>): 1690, 1640, 1588, 1520, 1480,
1425, 1282, 1205, 1101, 815.
NMR (d6-DMSO), 6 ppm: 1,82 (m, 2 H), 2,13-2,73 (m,
6 H), 2,73-3,07 (m, 4 H), 3,10
(s, 3 H), 3,17 (s, 3 H), 3,30 (s, 3 H), 3,57 (t, 2 H), 5,22 (s, 1 H), 6,87 (d, 2 H), 8,10
(d, 2 H).
Verdier for elementæranalyse (som C2o<H>28<N>6<0>4'2 H2°): Beregnet (%): C 57,13; H 7,67; N 19,99 Funnet (%): C 57,49; H 7,02; N 20,16.
Dette pyrimidindionderivat ble behandlet med en oxalsyre-/methanolløsning på vanlig måte under dannelse av 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(N-methyl-4-nitroanilino)propyl]piperaz in-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 69).
Analytiske resultater for den således erholdte krystallinske forbindelse 69:
Verdier for elementæranalyse
[som C20H28N6O4«(COOH)2-2 H20]:
Beregnet (%): C 51,76; H 6,71; N 16,46 Funnet (%): C 52,05; H 6,08; N 16,56.
Eksempel 35
Fremstilling av l,3-dimethyl-6-{4-[3-(N-methansulfonyl-4-nitroanilino)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 70):
I 20 ml kloroform ble oppløst 0,4 g 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(4-nitroanilino)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (forbindelse 58'), erholdt i eksempel 36, og 0,4 g triethylamin, og 0,2 g methansulfonylklorid ble ytterligere tilsatt den resulterende løsning under isavkjøling.
Denne blanding fikk stå over natten ved romtemperatur, og en liten mengde vann ble tilsatt, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 30 min.
Ytterligere 20 ml av en fortynnet, vandig, alkalisk løsning ble tilsatt reaksjonsblandingen, og det separerte kloroformlag ble vasket med vann og ble deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Det tørkede kloroformlag ble deretter behandlet under redusert trykk for å destillere av løsningsmidlet. Det resulterende residuum ble renset gjennom en silicagel kromatografikolonne (kloroform/methanol = 100/1 til 25/1) under dannelse av 0,35 g l,3-dimethyl-6-{4-[3-(N-methansulfonyl-4-nitroanilino)propyl]piperazin-l-yl}-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion.
Dette pyrimidindionderivat ble behandlet med en oxalsyre-/methanolløsning på vanlig måte under dannelse av 1,3-dimethy1-6-{4-[3-(N-methansulfony1-4-nitroanilino)propyl]-piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 70).
Analytiske resultater for den således erholdte krystallinske forbindelse 70:
Smeltepunkt 204,0-204,5°C.
Verdier for elementæranalyse
[som C2o<H>28<N>6°6s'(COOH)2*2 H2°^<:>
Beregnet (%): C 43,56; H 5,65; N 13,85; S 5,29 Funnet (%): C 43,81; H 5,24; N 13,35; S 5,52.
IR v KBrmax (cm-<1>): 1780, 1695, 1630 (br), 1350,
1340, 1205, 1155.
Eksempel 36
Fremstilling av l,3-dimethyl-6-{2-[N-ethyl-2-(4-nitro-anilino) ethylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 71):
Til 150 ml vannfritt dimethylsulfoxyd inneholdende 47,2 g av forbindelse 65, erholdt i eksempel 32-(1), ble langsomt tilsatt 6,24 g natriumhydrid (60 % dispersjon i mineralolje) ved romtemperatur. Denne reaksjonsblanding ble omrørt kraftig ved romtemperatur i 5 timer og ble deretter avkjølt. En liten mengde vann ble' deretter tilsatt for å avslutte reaksjonen. Denne løsning ble helt over ill vann inneholdende 70 g kaliumcarbonat og ble deretter ekstrahert med 200 ml- kloroform tre ganger. Det kombinerte organiske lag ble tørket over vannfritt natriumsulfat og ble deretter konsentrert, og 300 ml ether ble tilsatt det resulterende konsentrat. Den således erholdte løsning fikk stå over natten.
Lysegule krystaller som var blitt utskilt ved henstand over natten ble oppsamlet ved filtrering, vasket med ether og tørket under redusert trykk under dannelse av 15,2 g 6-(1-aziridinyl)-1,3-dimethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (forbindelse 72).
Analytiske resultater for den således erholdte krystallinske forbindelse 72:
Smeltepunkt: 126,0-126,5°C.
IR v KBrmax (cm-<1>): 1705, 1650, 1612, 1470, 1440,
1305, 1150, 783, 490.
<1->H-NMR (CDC13), 6 ppm: 2,34 (s, 4 H) , 3,35 (s, 3 H) ,
3,56 (s, 3 H), 5,25 (s, 3 H).
(2) Fremstilling av l,3-dimethyl-6-{2-[N-ethyl-2-(4-nitro-anilino)ethylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat ( forbindelse 71)
I 5 ml kloroform ble oppløst 1,32 g N-ethyl-N'-(4-nitrofenyl)ethylendiamin og 1,12 g av den ovenfor erholdte 6-(1-aziridinyl)-1,3-dimethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (forbindelse 72), og den resulterende reaksjonsblanding ble konsentrert under redusert trykk. Til residuet (konsentratet) ble tilsatt 10 mg "Amberlite 15" (varemerke for Rohm og Haas Co.), og blandingen ble deretter oppvarmet til 80°C i 1 time.
Den resulterende reaksjonsblanding ble oppløst i 5 ml ethylacetat, og "Amberlite 15" ble deretter fjernet ved filtrering, n-hexan ble tilsatt filtratet.
Den resulterende løsning fikk stå over natten, og de utskilte krystaller ble oppsamlet ved filtrering, ble vasket med n-hexan og tørket under redusert trykk under dannelse av 1,5 g l,3-dimethyl-6-{2-[N-ethyr-"2-(4-nitroanilino)ethyl-
amino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion.
Analytiske resultater for det således erholdte krystallinske pyrimidindionderivat:
■'■H-NMR (CDCI3), 6 ppm: 1,12 (t, 3 H) , 2,52-2,98 (m,
6 H), 2,98-3,25 (m, 2 H), 3,28
(s, 6 H), 3,28-3,48 (m, 2 H), 4,78 (s, 1 H), 5,27 (m, 1 H), 5,45 (m, 1 H), 6,59 (d, 2 H), 8,08 (d, 2 H).
Dette pyrimidindionderivat ble deretter behandlet med en oxalsyre-/methanolløsning på vanlig måte under dannelse av 1,4 g 1,3-dimethyl-6-{2-[N-ethyl-2-(4-nitroanilino)ethylamino ]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 71).
Analytiske resultater for den således erholdte krystallinske forbindelse 71:
Smeltepunkt: 175,0-176,5°C.
Verdier for elementæranalyse [som Ci8H26N6°4• (COOH)2]: Beregnet (%): C 50,00; H 5,87; N 17,49 Funnet (%): C 49,81; H 6,02; N 17,22.
Eksempel 37
Fremstilling av 1,3-dimethyl-6-{2-[N-ethyl-3-(4-nitro-anilino )propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion-hydroklorid (forbindelse 73):
Samme prosedyre som i eksempel 42-(2) ble gjentatt med det unntak at N-ethyl-N'-(4-nitrofenyl)ethylendiamin ble erstattet med 1,45 g N-ethyl-N'-(4-nitrofenyl)-1,3-propylendiamin som utgangsmateriale under dannelse av krystaller av 1,3-dimethyl-6-{2-[N-methyl-3-(4-nitroanilino)propylamino]-ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion.
Analytiske resultater for det således erholdte krystallinske pyrimidindionderivat:
NMR (DMSO-d6), 6 ppm: 1,05 (t, 3 H), 1,6-1,9 (m,
2 H), 2,4-2,8 (m, 6 H), 3,0-3,4 (m, 4 H), 3,1 (s, 3 H), 3,25 (s, 3 H), 4,65 (s, 1 H), 6,4 (br, 1 H), 6,6 (d, 2 H), 7,2 (br, 1 H), 8,0 (d, 2 H).
De således erholdte krystaller ble behandlet med en saltsyre-/methanolløsning på vanlig måte under dannelse av 1,3-dimethyl-6-{2-[N-ethyl-3-(4-nitroanilino)propylamino]-ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion-hydroklorid (forbindelse 73) .
Analytiske resultater for den således erholdte krystallinske forbindelse 73:
Verdier for elementæranalyse (som C^gR^NgC^^ HC1): Beregnet (%): C 47,80; H 6,33; N 17,60; Cl 14,85 Funnet (%): C 47,52; H 6,49; N 17,31; Cl 14,76.
Eksempel 38
Fremstilling av l,3-dimethyl-6-{N-(2-hydroxyethyl)-2-[4-(4-nitrofenyl)piperazin-l-yl]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 74):
(1) Fremstilling av 1-[2-(2-hydroxyethylamino)ethyl]-4-(4-nitrofenyppiperazin ( forbindelse 75)
I 20 ml kloroform ble oppløst 4 g l-(4-nitrofenyl)-piperazin (forbindelse 66) og 0,52 ml l-(2-hydroxyethyl)-aziridin, og løsningsmidlet ble destillert fra den resulterende blanding under redusert trykk. Til residuet ble tilsatt 10 mg "Amberlite 15", og blandingen ble deretter oppvarmet under omrøring ved 100°C i 3 timer. Temperaturen på reaksjonsblandingen fikk deretter anta romtemperatur. Til reaksjonsblandingen ble tilsatt 20 ml kloroform, og de uløselige bestanddeler ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert, og det resulterende residuum (konsentrat) ble renset gjennom en silicagel kromatografikolonne (kloroform/methanol = 100/1 til 25/1) under dannelse av 1 g l-[2-(2-hydroxyethylamino)ethyl]-4-(4-nitrofenyDpiperazin (forbindelse 75).
(2) Fremstilling av 1,3-dimethyl-6-{N-(2-hydroxyethyl)-2-[4-(4-nitrofenyl)piperazin-l-yl]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat ( forbindelse 74)
Til 10 ml ethanol ble tilsatt 1,0 g av den således erholdte forbindelse 75, 0,52 g 6-klor-l,3-dimethyl-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion og 2 ml triethylamin som utgangsmaterialer, og den resulterende blanding ble behandlet ved samme prosedyre som beskrevet i eksempel 33- (2) under dannelse av 0,73 g l,3-dimethyl-~5'-{N-(2-hydroxyethyl)-2-
[4-(4-nitrofenyl)piperazin-l-yl]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion.
Analytiske resultater for det således erholdte krystallinske pyrimidindionderivat:
NMR (CDC13), 6 ppm: 2,65 (m, 6 H), 2,9-3,4 (m, 8 H), 3,31 (s, 3 H), 3,47 (s, 3 H), 3,82 (m, 2 H), 5,32 (s, 1 H), 6,86 (d, 2 H), 8,12 (d,
2 H).
0,7 g av dette pyrimidindionderivat ble deretter ytterligere behandlet med en oxalsyre-/methanolløsning på vanlig måte under dannelse av 0,35 g krystaller av 1,3-dimethyl-6-{N-(2-hydroxyethyl)-2-[4-(4-nitrofenyl)piperazin-l-yl ]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 74) .
Analytiske resultater for den således erholdte krystallinske forbindelse 74: Verdier for elementæranalyse
[som C2o<H2>8N605'1'5 (COOH)2*H20]:
Beregnet (%): C 47,18; H 5,68; N 14,35 Funnet (%): C 47,37? H 5,94; N 14,08.
Eksempel 39
Fremstilling av l,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-acetyl-4-nitrofenoxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 76):
14,1 g l,3-dimethyl-6-(l-piperazinyl)-2,4(1H,3H)-pyrimidindion, 11,7 g 3-brom-l-propanol og 13 g triethylamin ble omsatt ved oppvarming under tilbakeløpskjøling i 20 timer i 250 ml ethanol. Etter endt omsetning ble reaksjonsblandingen konsentrert til tørrhet, og residuet ble oppløst i 300 ml kloroform. Den resulterende løsning ble vasket to ganger med 100 ml vann. Etter vaskingen ble det organiske lag tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Det organiske lag ble oppvarmet under redusert trykk, hvorved løsningsmidlet ble destillert fra under dannelse av 20,5 g av et reaksjonsprodukt i uren form. Ether ble tilsatt det urene reaksjonsprodukt for å krystallisere dette. De resulterende krystaller ble oppsamlet ved filtrering, ble vasket med avkjølt ether og ble deretter tørket under dannelse av 12,4 g 1,3-dimethyl-6-[4-(3-hydroxypropyl)-piperazin-1-yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (utbytte: 69,8 %).
Analytiske resultater for de således erholdte krystaller av pyrimidindionderivatet:
Smeltepunkt: 119-121°C.
NMR (CDC13), 6 ppm: 1,8 (dt, 2 H), 2,7 (m, 6 H),
3,02 (m, 4 H), 3,36 (s, 3 H), 3,43 (s, 3 H), 3,82 (t, 2 H), 4,34 (br, 1 H) , 5,26 (s, .1 H) .
IR v<KBr> (cm"<1>):
max 3380 (Br), 3180 (s), 2830,
1695, 1650, 1605, 1440, 1213, 1068, 1000, 921, 760.
(2) Fremstilling av 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-acetyl-4-nitrofenoxy)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat ( forbindelse 76)
I en suspensjon som var blitt erholdt ved blanding av 0,6 g av pyrimidindionderivatet erholdt ved den ovenfor angitte prosedyre (1), 0,54 g 2-hydroxy-5-nitroacetofenon og 0,69 g trifenylfosfin i 10 ml vannfritt tetrahydrofuran ble 0,42 ml diethylazodicarboxylat dråpevis tilsatt under omrøring ved romtemperatur.
Den resulterende blanding ble deretter omrørt i 30 min. ved romtemperatur og ble deretter konsentrert til tørrhet. Residuet ble renset ved kromatografi på en silicagelkolonne (elueringsmiddel: kloroform/methanol = 50/1) under dannelse av 0,7 g 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-acetyl-4-nitrofenoxy)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion som en oljeaktig bestanddel. Analytiske resultater for det således erholdte krystallinske pyrimidindionderivat: NMR (CDC13), 5 ppm: 8,47 (m, 1 H), 7,54 (m, 1 H),
6,91 (d, 1 H), 5,23 (s, 1 H), 4,26 (m, 2 H), 3,37 (s, 3 H), 3,30 (s, 3 H), 2,98 (m, 4 H), 2,60 (m, 6 H), 2,63 (s, 3 H), 2,16 (m, 2 H).
Pyrimidindionderivatet ble deretter behandlet med en oxalsyre-/methanolløsning på i og for seg kjent måte under dannelse av 0,73 g 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-acetyl-4-nitrofenoxy)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 76).
Analytiske resultater for den således erholdte forbindelse 76:
Smeltepunkt: 122-124°C (spalting).
IR v<KBr> (cm-<1>):
max 3400, 3020, 2600, 1690, 1640,
1520, 1340,- 1280, 1120, 820, 750, 700.
Elementæranalyse for C21<H>27<N>50g•(COOH)2•2 H20<: >Beregnet (%): C 45,33; H 5,82; N 12,25
Funnet (%): C 48,22; H 5,69; N 11,93.
Eksempel 40
Fremstilling av 1,3-dimethyl-6-{4~[3-(4-acetyl-2-nitrofenoxy)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 77):
Ved en prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 39-(2), bortsett fra anvendelse av 4-hydroxy-3-nitroaceto-fenon i stedet for 2-hydroxy-5-nitroacetofenon, ble 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(4-acetyl-2-nitrofenoxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 77) erholdt.
Analytiske resultater for det således erholdte pyrimidindionderivat (forbindelse 77):
Smeltepunkt: 119-123°C (spalting).
IR v<KBr> (cm-<1>):
max 3380, 2250, 1700, 1640, 1530,
1350, 1020, 760, 700.
Elementæranalyse for C21H27N5°6 ' ^C00H) 2' H20<: >Beregnet (%): C 46,86; H 5,98; N 11,28 Funnet (%): C 46,79; H 5,43; N 11,51.
Eksempel 41
Fremstilling av l,3-dimethyl-6-{4-[3-(4-benzoyl-2-nitrofenoxy)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 78):
Ved en prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 39-(2), bortsett fra anvendelse av 4-hydroxy-3-nitroaceto-fenon i stedet for 2-hydroxy-5-nitroacetofenon, ble 1,3-dimethy1-6-{4-[3-(4-benzoyl-2-nitrofenoxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 78) erholdt.
Analytiske resultater for det således erholdte pyrimidindionderivat (forbindelse 78):
Smeltepunkt: 168-171°C (spalting).
IR vKBr(cm-<1>):
max 3400, 3050, 1730, 1630, 1540,
1350, 1080, 760, 700.
Elementæranalyse for C26<H>29<N>5O6•(COOH)2"H^O: Beregnet (%): C 54,63; H 5,40; N 11,38 Funnet (%): C 54,99; H 5,29; N 11,30.
Eksempel 4 2
Fremstilling av l,3-dimethyl-6-{4-[3-(3-acetyl-4-nitrofenoxy)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 79):
Ved en prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 39-(2), bortsett fra anvendelse av 5-hydroxy-2-nitroaceto-fenon i stedet for 2-hydroxy-5-nitroacetofenon, ble 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(3-methyl-4-nitrofenoxy)propyl]piperazin-l-yl} -2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 79) erholdt.
Analytiske resultater for det således erholdte pyrimidindionderivat (forbindelse 79):
Smeltepunkt: 223-224°C (spalting).
IR v<KBr> (cm-<1>):
max 3440, 3000, 2600, 1730, 1600,
1520, 1350, 1020, 810.
Elementæranalyse for C2i<H>27<N>5<0g«>(COOH)2'2 H2O: Beregnet (%): C 48,33; H 5,82; N 12,25 Funnet (%): C 48,17; H 5,62; N 12,05.
Eksempel 4 3
Fremstilling av 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-benzoyl-4-nitrofenoxy)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 80):
( 1) Fremstilling av 2- hydroxy- 5- nitrobenzofenon
I en autoklav ble en suspensjon som var blitt erholdt ved suspendering av 3 g 2-klor-5-nitrobenzofenon og 1,1 g kaliumhydroxyd i 30 ml vann oppvarmet under omrøring til 150°C i 5 timer.
Etter endt oppvarming fikk autoklaven kjøles ned. Den resulterende reaksjonsblanding ble tilsatt 30 ml vann, etterfulgt av tilsetning av saltsyre for å surgjøre reaksjonsblandingen. De utskilte krystaller etter sur-gjøringen ble oppsamlet ved filtrering.
De således erholdte krystaller ble omkrystallisert fra ethanol under dannelse av 2,3 g 2-hydroxy-5-nitrobenzofenon.
Analytiske resultater for de således erholdte krystaller:
Smeltepunkt: 125-126°C.
NMR (CDC13), 6 ppm: 7,21 (m, 2 H), 7,68 (m, 4 H),
8,41- (m, 2 H).
IR vKBr (cm-1):
max 3040, 1600, 1520, 1330, 1280,
1210, 1080, 960, 690.
(2) Fremstilling av l,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-benzoyl-4-nitrofenoxy)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat ( forbindelse 80)
Ved en prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 39-(2), ble 0,73 g 2-hydroxy-5-nitrobenzofenon erholdt ved den ovenfor angitte prosedyre (1), 0,5 g 1,3-dimethyl-6-[4-(3-hydroxypropyl)piperazin-l-yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion, 0,58 g trifenylfosfin og 0,34 ml diethylazodicarboxylat omsatt i 10 ml vannfritt tetrahydrofuran under dannelse av 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-benzoyl-4-nitrofenoxy)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion som et sirupslignende materiale (0,7 g).
Analytiske resultater for det således erholdte pyrimidinderivat : NMR (CDC13), 6 ppm: 8,36 (m, 2 H), 7,0-7,8 (m, 6 H),
5,14-(s, 1 H), 4,14 (t, 2 H), 3,26 (s, 3 H), 3,34 (s, 3 H), 3,0 (m, 4 H), 2,2-2,5 (m, 6 H), 1,9 (m, 2 H).
Pyrimidindionderivatet ble deretter behandlet i en oxalsyre-/methanolløsning på i og for seg kjent måte under dannelse av 0,71 g 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-benzoyl-4-nitrofenoxy)propyl]piperaz in-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 80).
Analytiske resultater for det således erholdte pyrimidindionderivat (forbindelse 80):
Smeltepunkt: 200-202°C (spalting).
IR v<KBr> (cm-<1>):
raax 3450, 2910, 1690, 1650, 1510,
1330, 1280, 1150, 1080, 760, 700.
Elementæranalyse for C^<gH>^g<N>sOg'! (COOH)2*2 H2O: Beregnet (%): C 57,85; H 5,39; N 12,49 Funnet (%): C 57,71; H 5,54; N 12,24.
113
Eksempel 44
Fremstilling av forbindelser 87- 92
Ved en prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 43-(1), bortsett fra anvendelse av forbindelser 81-86 av den etterfølgende strukturformel (1) - hvori X<1> betegner de nedenfor angitte grupper - i stedet for 2-klor-5-nitrobenzofenon, ble fenolderivater av den nedenfor beskrevne struk-turf ormel (I')/ hvori X<1> varierer respektivt, erholdt som forbindelser 81<*->86'.
Analytiske resultater for den således erholdte forbindelse 81' : NMR (CDC13), 6 ppm: 8,38 (m, 2 H), 7,70 (m, 4 H),
7,41 lm, 1 H).
Elementæranalyse for C^HsNC^Br:
Beregnet (%): C 48,47; H 2,50; N 4,35; Br 24,81 Funnet (%): C 48,52; H 2,31; N 4,45; Br 24,42.
Analytiske resultater for den således erholdte forbindelse 83 1 :
IR v<KBr> (cm<-1>):
max 1690, 1560, 1400, 1310, 770,
750.
Analytiske resultater for den således erholdte forbindelse 84' :
IR vKBr(cm-<1>):
max 1660, 1520, 1340, 1270, 1040,
730.
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 4 3-(2), bortsett fra at fenolderivatene, dvs. forbindelser 81'-86' ble anvendt i stedet for 2-hydroxy-5-nitrobenzofenon, ble pyrimidindionderivat-oxalatene (forbindelser 87-92) med de etterfølgende fysikalske data og med den etter-følgende strukturformel (II), hvori X<1> betegner de nedenfor beskrevne grupper, erholdt.
Analytiske resultater for forbindelse 87 (hvori X<1> har samme betydning som i forbindelse 81):
Smeltepunkt: 134-135°C (spalting).
IR v<KBr> (cm<*1>):
raax 2900, 1710, 1640, 1530, 1340,
840, 790.
Elementæranalyse for C26<H>28<N>5°6Br'(COOH)2*3 H2O: Beregnet (%): C 46,04; H 4,97; N 9,59; Br 10,94 Funnet (%): C 46,26; H 5,16; N 9,92; Br 10,53.
Analytiske resultater for forbindelse 88 (hvori X<1> har samme betydning som i forbindelse 82):
Smeltepunkt: 171-174°C (spalting).
IR v<KBr> (cm<-1>):
max 345X), 1710,. 1640, 1550, 1440, 1350, 1200, 760.
Elementæranalyse for 023^7^06*2 (COOH^: •Beregnet (%): C 47,86; H 4,61; N 14,47 Funnet (%): C 47,38; H 5,17; N 14,40.
Analytiske resultater for forbindelse 89 (hvori X<1> har samme betydning som i forbindelse 83):
Smeltepunkt: 149-151°C (spalting).
IR v1^ (cm-<1>):
max 2550, 1700, 1660, 1520, 1340,
850, 800.
Elementæranalyse for 024^7^05*2 (COOH)2*2 H2O: Beregnet (%): C 45,22; H 5,02 ; N 13,19 Funnet (%): C 45,60; H 5,18; N 13 , 59 .
Analytiske resultater for forbindelse 90 (hvori X<1> har samme betydning som i forbindelse 84):
Smeltepunkt: 177-178°C (spalting).
IR v<KBr> (cm-<1>):
max 2950, 1720, 1650, 1520, 1320,
1260, 860, 760.
Elementæranalyse for C25H28N6<O>6<*>2 (COOH)2*2 H2O: Beregnet (%): C 48,07; H 5,01; N 11,60. Funnet (%): C 48,02; H 5,05; N 11,31.
Analytiske resultater for forbindelse 91 (hvori X<1> har samme betydning som i forbindelse 85):
Smeltepunkt: 104-107°C (spalting).
IR v<KBr> (cm"<1>):
max 2700, 1690, 1630, 1540, 1340,
1280, 800.
Elementæranalyse for 025^8^<0>5*2 (COOH)2*3 H20: Beregnet (%): C 46,90; H 5,16; N 11,32 Funnet (%): C 46,88; H 5,42; N 11,38.
Analytiske resultater for forbindelse 92 (hvori X<1> har samme betydning som i forbindelse 86):
Smeltepunkt: amorft.
IR v<KBr> (cm-<1>):
max 1740, 1690, 1600, 1550, 1350,
1260, 780,-700.
Elementæranalyse for 025^8^<0>5*2 (COOH^H-^O: Beregnet (%): C 4-6,29; H.4,85; N 11,89
Funnet (%): C 48,85; H 4,97; N 11,44.
Eksempel 4 5
Fremstilling av l,3-dimethyl-6-{4-[2-(2-acetyl-4-nitrofenoxy)ethyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 93):
2,7 g 6-klor-l,3-dimethyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindion, 4 ml 1-(2-hydroxyethyl)piperazin og 12 ml triethylamin ble oppløst i 70 ml isopropanol. Den resulterende løsning ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 3 timer.
Etter endt oppvarming fikk reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur, løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk fra reaksjonsblandingen, og residuet ble opp-løst i 60 ml kloroform. Den således erholdte kloroformløs-ning ble vasket med vann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter konsentrert til tørrhet under redusert trykk under dannelse av reaksjonsproduktet i uren form.
Et blandet løsningsmiddel av ethanol og ethylether ble tilsatt det urene reaksjonsprodukt. De utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering. Disse krystaller ble deretter omkrystallisert fra hexan/ethanol under dannelse av 3,72 g 1,3-dimethyl-6-[4-(2-(hydroxyethyl)piperazin-l-yl]-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion.
Analytiske resultater for det således erholdte pyrimidindionderivat : NMR (CDC13), 6 ppm: 5,21 (s, 1 H), 3,69 (t, 2 H),
3,35 (s, 3 H), 3,26 (s, 3 H), 2,5-3,1 (m, 10 H).
(2) Fremstilling av l,3-dimethyl-6-{4-[2-(2-acetyl-4-nitrofenoxy)ethyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat
( forbindelse 93)
0,5 g av pyrimidindionderivatet erholdt ved den ovenfor angitte prosedyre (1), 0,65 g 2-hydroxy-5-nitroaceto-fenon, 0,6 g trifenylfosfin og 0,36 ml diethylazodicarboxylat ble omsatt på lignende måte som beskrevet i eksempel 39-(2) under dannelse av 0,65 g l,3-dimethyl-6-{4-[2-(2-acetyl-4-nitrofenoxy)ethyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion.
Analytiske resultater for det således erholdte pyrimidindionderivat : NMR (CDCI3), 6 ppm: 8,2-8,6 (m, 2 H), 7,08 (m, 1 H),
5,26 (s, 1 H), 4,35 (m, 2 H), 3,42 (s, 3 H), 3,34 (s, 3 H), 2,72 (s, 3 H).
Pyrimidindionderivatet ble deretter behandlet i en oxalsyre-/methanolløsning på i og for seg kjent måte under dannelse av 0,68 g l,3-dimethyl-6-{4-[2-(2-acetyl-4-nitrofenoxy)ethyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 93).
Analytiske resultater for det således erholdte pyrimidindionderivat (forbindelse 93):
Smeltepunkt: 193-195°C (spalting).
IR v<KBx> (cm-<1>):
max 3290, 2650, 1720, 1640, 1520,
1340, 1270, 1120, 830, 760, 700.
Elementæranalyse for C20H25N5O5 • (COOH) 2 'H^O:
Beregnet (%): C 48,98; H 5,42; N 12,98 Funnet (%): C 49,02; H 5,22; N 12,90.
Eksempel 4 6
Fremstilling av forbindelser 99- 103
Under anvendelse av fenolderivater (forbindelser 94-98) med den nedenfor beskrevne strukturformel (III), hvori r"7 , R** og R^ betegner de nedenfor beskrevne grupper, ble de pyrimidindionderivat-oxalater (forbindelser 99-103) med de fysikalske egenskaper som er angitt i det etterfølgende, med den nedenfor beskrevne strukturformel (IV), hvori R^, R^ og R^ er forskjellig fra forbindelse til forbindelse, erholdt på lignende måte som beskrevet i eksempel 4 5-(2).
Forbindelse 99 (R<7>, R<8> og R<9> er som definert for forbindelse 94):
Smeltepunkt: 160-162°C (spalting).
IR v<KBr> (cm-<1>):
raax 2530, 1700, 1640, 1520, 1340,
760, 700.
Elementæranalyse for C25<H>27<N>506•(COOH)2•2 H20: Beregnet (%): C 52,34; H 5,37; N 11,30 Funnet (%): C 52,14; H 5,18; N 11,42.
Forbindelse 100 (R<7>, R<8> og R<9> er som definert for forbindelse 95):
Smeltepunkt: 136-138°C (spalting).
IR v1^ (cm*1):
raax 26JD.0, 1700, 1600, 1530, 1340,
800, 700.
Elementæranalyse for C25H2gBrN50g• (COOH)2• 2 H20: Beregnet (%): C 46,43; H 4,62; N 10,03; Br 11,44 Funnet (%): C 46,64; H 4,43; N 10,30; Br 11,25.
Forbindelse 101 (R<7>, R<8> og R<9> er som definert for forbindelse 96):
Smeltepunkt: 110°C (amorft).
IR v<KBr> (cm-<1>):
max 2990, 2550, 1700, 1630, 1520,
1320, 1180, 800.
Elementæranalyse for C20<H>25<N>5O6•(COOH)2•3 H20: Beregnet (%): C 45,91; H 5,78; N 12,17 Funnet (%): C 45,76; H 5,54; N 12,07.
Forbindelse 102 (R<7>, R<8> og R<9> er som definert for forbindelse 97):
Smeltepunkt: 139-141°C (spalting).
IR v<KBr> (cm<*1>):
raax 3300, 2950, 1700, 1640, 1530,
1360., 1270, 800, 760.
Elementæranalyse for C20<H>25<N>5°6'(C00H)2*H20<: >Beregnet (%): C 48,98; H 5,42; N 12,98 Funnet (%): C 49,08; H 5,97; N 12,97.
Forbindelse 103 (R<7>, R<8> og R<9> er som definert for forbindelse 98):
Smeltepunkt: 133-135°C (spalting).
IR v<KBr> (cm-<1>):
max 3000, 2550, 1740, 1630, 1540,
1340, 1280, 760, 700.
Elementæranalyse for ~25^27**5^6•(COOH)2'H^O: Beregnet (%): C 53,91; H 5,19; N 11,64 Funnet (%): C 53,66; H 4,96; N 11,86.
Eksempel 4 7
Fremstilling av l,3-dimethyl-6-{4-<3-[2-(2-hydroxybenzoyl)-4-nitrofenoxy]propyl>piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 104):
(1) Fremstilling av 2,2'-dihydroxy-5-nitrobenzofenon (forbindelse 104'):
En reaksjonsblanding som var blitt erholdt ved suspendering av 3 g 2,2 '-diklor-*S-nitrobenzof enon og 1,1 g kaliumhydroxyd i 30 ml vann, ble oppvarmet under omrøring til 150°C i 5 timer i en autoklav.
Etter at reaksjonsblandingen var blitt nedkjølt, ble 30 ml vann tilsatt blandingen. Saltsyre ble deretter tilsatt
for å surgjøre reaksjonsblandingen, og de utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering.
Disse krystaller ble tørket under redusert trykk under dannelse av 1,9 g 2,2'-dihydroxy-5-nitrobenzofenon (forbindelse 104'). Krystallene ble anvendt i de etterfølgende 4 reaksjoner uten ytterligere rensing.
(2) Fremstilling av l,3-dimethyl-6-{4-<3-[2-(2-hydroxy-benzoyl)-4-nitrofenoxy]propyl>piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat ( forbindelse 104)
På lignende måte som beskrevet i eksempel 48-(2) ble 0,75 g 2,2'-dihydroxy-5-nitrobenzofenon, erholdt ved den ovenfor angitte prosedyre (1), 0,5 g 1,3-dimethyl-6-[4-(3-hydroxypropyl)piperazin-l-yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion, 0,58 g trifenylfosfin og 0,34 ml diethylazodicarboxylat omsatt i 10 ml vannfritt tetrahydrofuran, og reaksjonsblandingen ble deretter behandlet under dannelse av 0,6 g 1,3-dimethyl-6-{4-<3-[2-(2-hydroxybenzoyl)-4-nitrofenoxy]-propyl>piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion.
Pyrimidindionderivatet ble deretter behandlet i en oxalsyre-/methanolløsning på i og for seg kjent måte under dannelse av 0,6 g l,3-dimethyl-6-{4-<3-[2-(2-hydroxybenzo-yl)-4-nitrofenoxy]propyl>piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 104).
Analytiske resultater for det således erholdte pyrimidindionderivat (forbindelse 104):
Smeltepunkt: 144-146°C (spalting).
IR v<KBr> (cm<-1>):
max 3550, 2900, 2550, 1710, 1640,
1530, 1340, 840, 730, 700.
Elementæranalyse for 026^9^07*2 (COOH^H^O: Beregnet (%): C 49,93; H 4,89; N 9,73 Funnet (%): C 49,83; H 5,07; N 9,43.
Eksempel 48
Fremstilling av 1,3-dimethyl-6-{4-[3-[2-(2-klorbenzoyl)-4-nitrofenoxy]propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 105):
( 1) Fremstilling av 3-( 2- klorbenzoyl)- 4- methoxynitrobenzen
4,0 g 2-methoxy-5-nitrobenzoylklorid ble oppløst i 100 ml vannfritt tetrahydrofuran, etterfulgt av tilsetning av 2,72 g 4-(N,N-dimethylamino)pyridin ved romtemperatur. Den resulterende blanding ble deretter kraftig omrørt i
1 time.
Til reaksjonsblandingen ved -j-10°C ble det etter endt omrøring dråpevis tilsatt 28 ml av et Grignard-reagens som var blitt fremstilt fra 3,82 g 2-klorbrombenzen og 0,48 g methylmagnesium i ethylether.
Etter endt dråpevis tilsetning fikk temperaturen på reaksjonsblandingen stige gradvis til romtemperatur i løpet av 3 timer. Vann ble deretter tilsatt blandingen, etterfulgt av konsentrering til tørrhet. Residuet ble deretter oppløst i 50 ml kloroform, og løsningen ble vasket med vann. Løsningen ble deretter suksessivt vasket med 50 ml av en 1 N vandig natriumhydroxydløsning, 50 ml av en 1 N saltsyre-løsning og en mettet NaCl-løsning.
Den således vaskede løsning ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter destillert fra, og residuet ble renset ved kromatografi på en silicagelkolonne (elueringsmiddel: kloroform/hexan = 1/50-1/20) under dannelse av 1,55 g 3-(2-klorbenzoyl)-4-methoxynitrobenzen.
Analytiske resultater for den således erholdte forbindelse : NMR (CDC13), 6 ppm: 3,80 (s, 2 H), 6,92-7,75 (m, 5 H), 8,28-8,69 (m, 2 H).
( 2) Fremstilling av 3-( 2- klorbenzoyl)- 4- hydroxynitrobenzen
1,55 g 3-(2-klorbenzoyl)-4-methoxynitrobenzen, erholdt ved den ovenfor angitte prosedyre (1), ble oppløst i 30 ml kloroform, etterfulgt av tilsetning av 5,31 g jodtrimethyl-silan. Den således erholdte løsning ble deretter behandlet under tilbakeløpskjøling og under omrøring i 2 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles, ble vasket med 30 ml vann og ble deretter ekstrahert to ganger med 1 N vandig natrium-hydroxydløsning .
Saltsyre ble tilsatt det alkaliske lag erholdt ved den ovenfor angitte ekstraksjon, etterfulgt av ekstraksjon med kloroform. Det organiske lag erholdt ved kloroformekstrak-sjonen, ble vasket med vann og ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter destillert fra det organiske lag under dannelse av 0,5 g 3-(2-klorbenzoyl)-4-hydroxynitrobenzen i form av en. lysegul olje.
Analytiske resultater for den således erholdte lysegule, oljeaktige forbindelse: NMR (CDCI3), 6 ppm: 7,33 (d, 1 H, J = 10,0 Hz), 7,46-7,83 (m, 5 H), 8,35 (d, 1 H, J = 2,5 Hz), 8,50 (dd, 1 H, J = 2,5, 10,0 Hz).
124
(3) Fremstilling av 1,3-dimethyl-6-{4-<3-[2-(2-klorbenzo-yl )-4-nitrofenoxy]propyl>piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat ( forbindelse 105)
Ved en lignende prosedyre som beskrevet i eksempel 48-(2), bortsett fra anvendelse av 3-(2-klorbenzoyl)-4-hydroxynitrobenzen erholdt ved den ovenfor angitte prosedyre (2) i stedet for 2-hydroxy-5-nitroacetofenon, ble 0,5 g 1,3-dimethy1-6-{4-<3-[2-(2-klorbenzoyl)-4-nitrofenoxy]propyl>-piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 105) erholdt som hvite krystaller.
Analytiske resultater for den således erholdte forbindelse 105:
Smeltepunkt: amorft.
IR v<KBr> (cm-<1>):
max 1685, 1650, 1602, 1425, 1335,
1285, 1080.
Elementæranalyse for C26<H>28clN5°6<*>(COOH)2*H2<0: >Beregnet (%): C 51,74; H 4,96; N 10,77; Cl 5,45 Funnet (%): C 51,50; H 5,11; N 10,97; Cl 5,71.
Eksempel 49 Fremstilling av 1,3-dimethyl-6-{4-<3-[4-nitro-2-(2-pyridin-carbonyl)fenylthio]propyl>piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 106):
1,58 g 4-klor-3-(2-pyndincarbonyl)nitrobenzen, 0,66 g 3-klor-l-propanthiol og 2 ml triethylamin ble oppløst i 5 ml dimethylsulfoxyd. Den resulterende løsning ble oppvarmet under omrøring ved 80°C i 3 timer.
Etter endt oppvarming ble reaksjonsblandingen konsentrert, og konsentratet ble oppløst i kloroform. Kloroform-løsningen ble vasket med vann og ble deretter tørket over vannfritt natriumsulfat.
Løsningsmidlet ble deretter destillert fra den således tørkede løsning. Residuet ble renset ved kromatografi over en silicagelkolonne (elueringsmiddel: kloroform) og ble deretter krystallisert fra et blandet løsningsmiddel av hexan og ether under dannelse av 1,0 g l-klor-3-[2-(2-pyridincarbonyl)-4-nitrofenylthio]propan.
Analytiske resultater for de erholdte krystaller av forbindelsen:
Elementæranalyse for C15H13CIN2O3S:
Beregnet (%): C 53,49; H 3,89; N 8,32; S 9,52;
Cl 10,53
Funnet (%): C 53,29; H 3,79; N 8,25; S 9,35;
Cl 10,37.
(2) Fremstilling av l,3-dimethyl-6-{4-<3-[4-nitro-2-(2-(pyridincarbonyl)fenylthio]propyl>piperaz in-1-yl}-2,4-( 1H, 3H)- pyrimidindionoxalat ( forbindelse 106)
0,93 g l-klor-3-[2-(2-pyridincarbonyl)-4-nitrofenyl-thio]propan, 0,62 g 1,3-dimethyl-6-(piperazin-l-yl)-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion og 2 ml triethylamin ble oppløst i 10 ml dimethylsulfoxyd, etterfulgt av oppvarming under
omrøring til 120°C i 4 timer.
Etter endt oppvarming ble reaksjonsblandingen ned-kjølt, løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk fra reaksjonsblandingen, og residuet ble oppløst i kloroform. Den således erholdte løsning ble vasket med vann og ble deretter tørket over vannfritt natriumsulfat, etterfulgt av rensing ved kromatografi på en silicagelkolonne (elueringsmiddel: kloroform/methanol = 50/1) under dannelse av 0,69 g 1,3-dimethyl-6-{4-<3-[4-nitro-2-(2-pyridincarbon-yl )fenylthio]propyl>piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion i gul, fast form.
Analytiske resultater for det således erholdte pyrimidindionderivat :
Smeltepunkt: 182°C (spalting).
NMR (CDC13), 6 ppm: 1,89 (m, 2 H), 2,56 (m, 6 H),
3,01 (m, 4 H), 3,36 (s, 3 H), 3,42 (s, 3 H), 3,46 (m, 2 H), 5,28 (s, 1 H), 7,5-8,9 (m, 7 H).
Elementæranalyse for C25H28N6O5S•i H20:
Beregnet (%): C 56,27; H 5,48; N 15,75; Cl 6,01 Funnet (%): C 56,37; H 5,36; N 15,55; Cl 5,79.
Pyrimidindionderivatet erholdt i gul, fast form, ble behandlet i en oxalsyre-/methanolløsning på i og for seg kjent måte under dannelse av 0,62 g 1,3-dimethyl-6-{4-<3-[4-nitro-2-(2-pyridincarbonyl)fenylthio]propyl>piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 106).
Analytiske resultater for den således erholdte forbindelse 106:
Smeltepunkt: 138°C (spalting).
IR v<1>^<1>" (cm-1) :
max 3460, 1693, 1648, 1600, 1454,
1435, 1346, 722, 500.
Elementæranalyse for C25<H>28<N>6<O>5•(COOH)2•3 H2O: Beregnet (%): C 52,00; H 5,01; N 13,48; S 5,14 Funnet (%): C 51,81; H 4,86; N 13,24; S 5,06.
127
Eksempel 50
Fremstilling av 3-methyl-6-{4-[3-(4-nitro-2-benzoylfenoxy)-propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 107) :
3,5 g 3-benzoyl-4-(3-brompropyloxy)nitrobenzen og 7,8 g piperazin ble oppløst i 30 ml kloroform. Den resulterende løsning ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 4 timer.
Den resulterende reaksjonsblanding fikk deretter avkjøles, ble vasket med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet bie'deretter destillert fra reaksjonsblandingen, og residuet ble krystallisert fra hexan/ethanol under dannelse av 3,5 g 1-[3-(2-benzoyl-4-nitrofenoxy)propyl]piperaz in.
(2) Fremstilling av 3-methyl-6-{4-[3-(4-nitro-2-benzoyl-fenoxy)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat
( forbindelse 107)
1 g l-[3-(2-benzoyl-4-nitrofenoxy)propyl]piperazin, 0,34 g 6-klor-3-methyl-2,4(1H,3H)-pyrimidindion og 0,72 ml triethylamin ble oppløst i 3 ml 2-propanol, etterfulgt av oppvarming under tilbakeløpskjøling i 6 timer.
De utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering fra reaksjonsblandingen og ble deretter omkrystallisert fra isopropanol under dannelse av 1,9 g 3-methyl-6-{4-[3-(4-nitro-2-benzoylfenoxy)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion.
Analytiske resultater for det således erholdte pyrimidindionderivat: NMR (CDC13), 6 ppm: 8,41 (m, 2 H), 7,1-7,9 (m, 6 H),
4,77~(s, 1 H) , 4,13 (m, 2 H), 3,15 (s, 3 H), 2,0-2,4 (m, 10 H), 1,74 (m, 2 H).
Pyrimidindionderivatet ble deretter behandlet i en oxalsyre-/methanolløsning på i og for seg kjent måte under dannelse av 0,67 g 3-methyl-6-{4-[3-(4-nitro-2-benzoyl-fenoxy)propyl]piperaz in-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 107).
Analytiske resultater for den således erholdte forbindelse 107:
Smeltepunkt: 144-146°C (spalting).
IR v<KBr> (cm-<1>):
max 3360, 2610, 1710, 1660, 1610,
1520, 1350, 1290, 1100, 750, 700.
Elementæranalyse for C25<H>27<N>5O6•(COOH)2•2 H2O: Beregnet (%): C 52,34; H 5,37; N 11,30 Funnet (%): C 51,89; H 5,04; N 11,23.
Eksempel 51
Fremstilling av l,3-dimethyl-6-{2-[3-(2-benzoyl-4-nitrofenoxy)propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 108):
( 1) Fremstilling av 3-( 2- benzoyl- 4- nitrofenoxy) propylbromid
1,5 g 2-hydroxy-5-nitrobenzofenon, 6 ml 1,3-dibrompropan og 3 g vannfritt kaliumcarbonat ble oppvarmet og omsatt under tilbakeløpsbetingelser i 6 timer i 10 ml 2-butanon.
Etter endt omsetning fikk reaksjonsblandingen av-kjøles, og unødvendige bestanddeler ble filtrert fra. Filtratet ble konsentrert under dannelse av en sirup som ble renset ved kromatografi på en silicagelkolonne (elueringsmiddel: hexan/ethylacetat = 4/1) og deretter krystallisert fra hexan under dannelse av 1,0 g 3-(2-benzoyl-4-nitrofenoxy)propylbromid.
Analytiske resultater for det således erholdte propyl-bromidderivat:
Smeltepunkt: 86°C.
(2) Fremstilling av l,3-dimethyl-6-{2-[3-(2-benzoyl-4-nitrofenoxy)propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat ( forbindelse 108)
0,77 g av propylbromidderivatet erholdt ved den ovenfor angitte prosedyre (1), 0,5 g 1,3-dimethyl-6-(2-aminoethylamino)-2,4(1H,3H)-pyrimidindion og 0,7 ml triethylamin ble omsatt ved 80°C i 4 timer i 10 ml dimethylformamid. Etter avdestillering av løsningsmidlet fra reaksjonsblandingen under redusert trykk ble kloroform tilsatt residuet, og den således dannede løsning ble vasket med vann, ble tørket og deretter konsentrert under dannelse av en sirup.
Sirupen ble renset ved kromatografi på en silicagelkolonne (elueringsmiddel: kloroform/methanol = 40/1) under dannelse av 0,51 g 1,3-dimethyl-6-{2-[3-(2-benzoyl-4-nitrofenoxy)propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion.
Analytiske resultater for det således erholdte pyrimidindionderivat: NMR (CDC13), 6 ppm: 7,1-8,1 (m, 8 H), 5,14 (s, 1 H),
4,33 (t, 2 H), 3,22 (s, 3 H), 3,36 (s, 3 H), 2,7-3,2 (m, 6 H), 2,1 (m, 2 H).
Pyrimidindionderivatet ble deretter behandlet i en oxalsyre-/methanolløsning på kjent måte under dannelse av 0,43 g l,3-dimethyl-6-{2-[3-(2-benzoyl-4-nitrofenoxy)propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 108).
Analytiske resultater for den således erholdte forbindelse 108:
Smeltepunkt: 111-113°C (spalting).
IR v<KBr> (cm-<1>):
raax 3050, 1730, 1700, 1640, 1520,
1360, 770, 700.
Elementæranalyse for C24<H>27<N>5O6•(COOH)2•3 H20: Beregnet (%): C 49,92; H 5,69; N 11,20 Funnet (%): C 50 ,11; H "5 , 35 ; N 11, 00 .
/
Nye pyrimidindionderivater av generell formel (1)
hvor A betegner -<CH,) -, -B-(CH,).-, B betegner et oxygen- eller et svovelatom, i betegner
betegner
H, alkyloxycarbonyl eller eventuelt substituert alkyl, eller hvor R 1 og R 2 kan være forbundet under dannelse av en alkylenkjede og danne en heterocyklisk 3 4
struktur; R og R betegner hver uavhengig et hydrogenatom eller en lavere
1 2
alkylgruppe; X og X betegner hver uavhengig et hydrogenatom, -CO-R<6>, et halogenatom, en lavere alkylgruppe, en halogensubstituert lavere alkylgruppe, en_ hydroxygruppe, en lavere alkyloxygruppe, en lavere alkylthiogruppe, en lavere alkyloxycarbonylgruppe, en carboxygruppe, en cyanogruppe, en aminogruppe, en lavere alkanoyloxygruppe, en lavere
alkanoylaminogruppe, en lavere alkylsulfonamidogruppe, en lavere mono- eller di-alkylaminogruppe, en fenylsubstituert lavere alkylaminogruppe eller en umettet, lavere alkyloxygruppe; X<3> betegner et hydrogenatom, en nitrogruppe, en methylgruppe eller en cyanogruppe; R^ betegner et hydrogenatom, en lavere alkanoylgruppe, en lavere alkylsulfonylgruppe eller en lavere alkylgruppe, eller hvor R^" og R^ kan være forbundet under dannelse av en alkylenkjede og således danne en heterocyklisk struktur; R betegner en lavere alkylgruppe, en cykloalkylgruppe eller en fenylgruppe, hvilken fenylgruppe kan være substituert med enten én eller to grupper valgt fra gruppen bestående av et halogenatom, en lavere alkylgruppe, en hydroxygruppe og en lavere alkyloxygruppe, eller en heterocyklisk ring; n betegner det hele tall 2 eller 3; m betegner det hele tall 0, 1, 2, 3 eller 4; k betegner det hele tall 2, 3 eller 4; og 1 betegner det hele tall 0, 1, 2, 3 eller 4, utviser terapeutisk aktivitet. Fremstilling av forbindelsene er beskrevet.
Eksempel 52
Fremstilling av l,3-dimethyl-6-{2-[N-ethyl-3-(4-benzoyl-2-nitrofenoxy)propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 109):
1,5 g 4-hydroxy-3-nitrobenzofenon og 1 g kaliumcarbonat ble tilsatt 5 ml methylethylketon. Den resulterende blanding ble oppvarmet under omrøring i 30 min., etterfulgt av tilsetning av 2,0 ml dibrompropan. Den således erholdte blanding ble omrørt i ytterligere 4 timer. Etter at reaksjonsblandingen fikk avkjøles, ble uløselige bestanddeler filtrert fra. Filtratet ble deretter konsentrert og avkjølt til 0°C. Under disse betingelser ble reaksjonsbland-
ingen tilsatt 10 ml hexan for å bevirke utfelling. Det resulterende bunnfall av 5-benzoyl-2-(3-brompropyloxy)nitro-benzen ble oppsamlet ved filtrering.
Analytiske resultater for bunnfallet:
NMR (CDCI3), 6 ppm: 7,2-8,3 (m, 8 H), 4,40 (t, 2 H),
3,69 (t, 2 H), 2,47 (m, 2 H).
2,0 g av det utfelte 5-benzoyl-2-(3-brompropyloxy)-nitrobenzen ble anvendt i den etterfølgende reaksjon uten ytterligere rensing.
(2) Fremstilling av 1,3-dimethyl-6-{2-[N-ethyl-3-(4-benzoyl-2-nitrofenoxy)propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat ( forbindelse 109)
1,8 g 5-benzoyl-2-(3-brompropyloxy)nitrobenzenbunnfall erholdt ved den ovenfor angitte prosedyre (1), ble omsatt med 10 ml ethylamin (70 vekt% av løsningen i vann) ved 70°C i 1 time i en autoklav. Overskudd av ethylamin ble deretter destillert fra. Reaksjonsblandingen ble tilsatt 30 ml kloroform og ble deretter vasket to ganger med vann.
Det vannvaskede kloroformlag ble deretter konsentrert under dannelse av 2,1 g 5-benzoyl-2-(3-ethylaminopropyloxy)-nitrobenzen som et grovt renset, oljeaktig produkt.
1,0 g av det grovt rensede, oljeaktige produkt, 0,4 g 6-(1-aziridinyl)-1,3-dimethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (forbindelse 6) og 0,05 g p-toluensulfonsyre ble omsatt ved 80°C i 3 timer uten løsningsmiddel. Reaksjonsblandingen ble direkte underkastet kromatografisk rensing på en silicagelkolonne (elueringsmiddel: CHCI3/CH3OH = 40/1) under dannelse av 0,61 g 1,3-dimethyl-6-{2-[N-ethyl-3-(4-benzoyl-2-nitrofenoxy)propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion.
Analytiske resultater for det således erholdte pyrimidindionderivat : NMR (CDCI3), 6 ppm: 7,4-8,2 (m, 8 H), 4,99 (s, 1 H), 4,16 (t, 2 H), 3,36, 3,44 (s, 3 H), 2,4-3,0 (m, 8 H), 2,11 (m, 2 H) , 1,10 (t, 3 H).
Pyrimidindionderivatet ble deretter behandlet i en oxalsyre-/methanolløsning på i og for seg kjent måte under dannelse av 0,5 g 1,3-dimethyl-6-{2-[N-ethyl-3-(4-benzoyl-2-nitrofenoxy)propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 109).
Analytiske resultater for den således erholdte forbindelse 109:
IR v<KBr> (cm-<1>):
max 3400, 1690, 1620, 1530, 1360,
1250, 720, 700.
Elementæranalyse for C2gH31N50g • (COOH) 2 • 2 H20: Beregnet (%): C 52,91; H 5,87; N 11,02 Funnet (%): C 52,50; H 5,77; N 10,92.
Eksempel 53
Fremstilling av 6-{4-[2-(2-benzoyl-4-nitrofenylthio)ethyl]-piperazin-l-yl}-1,3-dimethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 110):
( 1) Fremstilling av 2-( 2- hydroxyethylthio)- 5- nitrobenzo-f enon
2,0 g 2-klor-5-nitrobenzofenon og 2,0 g triethylamin ble oppløst i 10 ml dimethylsulfoxyd, etterfulgt av til-
setning av 0,63 g 2-mercaptoethanol. Den resulterende blanding ble oppvarmet under omrøring til 80°C i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i vann og ble deretter ekstrahert med 100 ml kloroform. Etter vasking av ekstraktet med vann og deretter tørking over vannfritt natriumsulfat ble løsningsmidlet destillert fra under redusert trykk under dannelse av 2,0 g 2-(2-hydroxyethylthio)-5-nitrobenzofenon som lysegule krystaller.
Analytiske resultater for det således erholdte benzo-fenonderivat:
NMR (CDC13), 6 ppm: 8,16-8,50 (m, 2 H), 7,23-8,06 (m, 6 H), 3,86 (t, 2 H), 3,21 (t, 2 H), 2,63 (br.s, 1 H).
(2) Fremstilling av 6-{4-[2-(2-benzoyl-4-nitrofenylthio)-ethyl]piperazin-l-yl}-1,3-dimethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat ( forbindelse 110) 2,0 g 2-(2-hydroxyethylthio)-5-nitrobenzofenon erholdt ved den ovenfor angitte prosedyre (1), ble oppløst i 20 ml kloroform, etterfulgt av tilsetning av 1,6 g triethylamin. 0,91 g methansulfonylklorid ble deretter tilsatt ved 0°C. Etter omrøring av den resulterende blanding ved 0°C i 10 min. ble den omrørt ved romtemperatur i ytterligere 16 timer. Den således erholdte reaksjonsblanding ble fortynnet med 80 ml kloroform og ble deretter helt over i vann. Den resulterende blanding fikk separere i to lag. Det organiske lag ble vasket suksessivt med en 1 N vandig natrium-hydroxydløsning, vann og mettet NaCl-løsning. Det organiske lag ble deretter vasket og tørket over vannfritt natrium-sulf at, og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk under dannelse av 2,50 g av et raesylat som et grovt renset produkt.
Til en løsning av mesylatet i 15 ml dimethylsulfoxyd ble tilsatt 1,80 g l,3-dimethyl-6-(l-piperazinyl)-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion. Den resulterende blanding ble oppvarmet til 80°C i 6 timer. Den således erholdte reaksjonsblanding ble helt over i 100 ml vann inneholdende 2,0 g kaliumcarbonat og ble deretter ekstrahert to ganger med 50 ml porsjoner kloroform. Ekstraktene ble kombinert, vasket med vann og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter destillert fra under redusert trykk. Residuet ble renset ved kromatografi på en silicagelkolonne (elueringsmiddel: kloroform/methanol = 50/1-25/1) under dannelse av 2,0 g 6-{4-[2-(2-benzoyl-4-nitrofenyl-thio )ethyl]piperazin-l-yl}-1,3-dimethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidindion som lysegule krystaller.
Analytiske resultater for det således erholdte pyrimidindionderivat: NMR (CDC13), 6 ppm: 8,27-8,54 (m, 2 H), 7,44-8,07 (m, 6 H), 5,28 (s, 1 H), 3,39 (s, 3 H), 3,35 (s, 3 H), 2,44-3,27 (m, 12 H).
Pyrimidindionderivatet ble deretter behandlet i en oxalsyre-/methanolløsning på i og for seg kjent måte under dannelse av 6-{4-[2-(2-benzoyl-4-nitrofenylthio)ethyl]piperazin-l-yl}-l,3-dimethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (forbindelse 110) som hvite krystaller.
Analytiske resultater for den således erholdte forbindelse 110:
Smeltepunkt: 201,0-202,5°C.
Elementæranalyse for C25H27N5O4S•(COOH)2:
Beregnet (%): C 55,57; H 5,01; N 12,00; S 5,49 Funnet (%): C 55,51; H 5,55; N 12,16; S 5,38.
Eksempel 54
Fremstilling av l,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-benzoyl-4-nitro-anilino)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 111):
(1) Fremstilling av 1,3-dimethyl-6-{4-(3-aminopropyl)-piperazin- l- yl}- 2, 4( 1H, 3H)- pyrimidindion ( forbindelse 158)
En suspensjon av 18,52 g kåliumfthalimid og 200 g 1,3-dibrompropan i 100 ml dimethylformamid ble oppvarmet under omrøring til 120°C i 6 timer for å bevirke omsetning. Uløse-lige bestanddeler ble deretter filtrert fra reaksjonsblandingen, og filtratet ble deretter konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble vasket med hexan og ble deretter omkrystallisert fra ethanol-vann. De resulterende krystaller ble oppsamlet ved filtrering, ble vasket og deretter tørket under dannelse av 13,8 g N-(3-brompropyl)-fthalimid.
En suspensjon erholdt ved suspendering av 13,0 g N-(3-brompropyl)fthalimid, 10,3 g 1,3-dimethyl-6-(1-piperazinyl)-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (forbindelse 157) og 20 g triethylamin i 200 ml dioxan ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 6 timer.
De uløselige bestanddeler ble filtrert fra reaksjonsblandingen, og filtratet ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Residuet (tørt konsentrat) ble omkrystallisert fra ethylacetat/n-hexan. De resulterende krystaller ble oppsamlet ved filtrering, ble vasket og deretter tørket under dannelse av 12,5 g 1,3-dimethyl-6-[4-(3-fthaloylamino-propyl)piperazin-l-yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion.
En suspensjon av 12,5 g av disse krystaller og 6,0 g hydrazinhydrat i 200 ml ethanol ble oppvarmet under tilbake-løpskjøling i 4 timer. Etter at suspensjonen fikk avkjøles, ble de resulterende uløselige bestanddeler filtrert fra. Filtratet ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Residuet (tørt konsentrat) ble deretter oppløst i vann, til hvilket fortynnet saltsyre ble tilsatt for å justere pH til 3. Uløselige bestanddeler dannet ved pH-justeringen, ble filtrert fra. Etter tilsetning av en stor mengde kaliumcarbonat til filtratet, ble den resulterende blanding ekstrahert med kloroform. Etter endt ekstraksjon ble det resulterende organiske lag tørket over vannfritt natriumsulfat og ble deretter oppvarmet under redusert trykk for å destillere løsningsmidlet under dannelse av 6,80 g 1,3-dimethyl-6-[4-(3-aminopropyl)piperazin-l-yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (forbindelse 158) som en fargeløs, sirupsaktig substans. Den sirupsaktige substans ble krystallisert og fikk deretter stå over natten.
(2) Fremstilling av l,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-benzoyl-4-nitroanilino)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat ( forbindelse 111)
0,9 g 1,3-dimethyl-6-[4-(3-aminopropyl)piperazin-l-yl] -2,4 (1H,3H) -pyrimidindion og 1,0 g 2-klor-5-nitrobenzofenon ble tilsatt 10 ml dimethylsulfoxyd. Den resulterende blanding ble oppvarmet til 110°C i 20 timer. Etter at reaksjonsblandingen fikk avkjøles, ble blandingen helt over i en mettet, vandig løsning av natriumbicarbonat, og den resulterende blanding ble ekstrahert med kloroform.
Et organisk lag (kloroformlag) erholdt ved ekstraksjon ble fraskilt, vasket med vann, tørket over vannfritt natri-umsulf at og deretter konsentrert til tørrhet. Residuet ble renset ved kromatografi på en silicagelkolonne (elueringsmiddel: kloroform/methanol = 50/1-20/1) under dannelse av 0,95 g l,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-benzoyl-4-nitroanilino)-propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion som en gul, oljeaktig substans.
Analytiske resultater for den således erholdte oljeaktige substans av pyrimidindionderivatet: NMR (CDC13), 6 ppm: 2,04 (m, 2 H), 2,65 (m, 6 H), 3,04 (m, 4 H), 3,36 (s, 3 H), 3,42 (s, 3 H), 3,57 (t, 2 H), 5,30 (s, 1 H), 6,90 (d, 1 H), 7,69 (s, 5 H), 8,35 (dd, 1 H), 8,95 (d, 1 H), 9,50 (s, 1 H).
Den oljeaktige substans ble deretter behandlet i en oxalsyre-/methanolløsning på i og for seg kjent måte under dannelse av 1,0 g l,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-benzoyl-4-nitro-anilino)propyl]piperaz in-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 111).
Analytiske resultater for den således erholdte forbindelse 111:
Smeltepunkt: amorft.
Elementæranalyse for C26<H>3QNg05-(COOH)2:
Beregnet (%): C 56,37; H 5,41; N 14,09 Funnet (%): C 56,92; H 5,40; N 14,20.
Eksempel 55
Fremstilling av forbindelser 120- 127
Ved en lignende prosedyre som den som er beskrevet i eksempel 54-(2), bortsett fra anvendelse av forbindelsene 112-119 med den nedenfor angitte strukturformel (I) - hvori bP , R<8> og R<9> har de tidligere beskrevne betydninger - i stedet for 2-klor-5-nitrobenzofenon, ble de pyrimidindionderivat-oxalater med de fysikalske egenskaper som er angitt i det etterfølgende og med den etterfølgende angitte strukturformel (II), hvori R<7>, R<8> og R<9> er forskjellige fra forbindelse til forbindelse, erholdt som forbindelser 120-127.
Forbindelse 120 (R<7>, R<8> og R<9> er som definert for forbindelse 112):
Smeltepunkt: 135-137°C (spalting).
IR v<KBr> (cm-<1>):
max 3300, 2550, 1720, 1630, 1560,
1320, 1250, 800, 710.
Elementæranalyse for c21<H>2g<N>g05•(COOH)2«2 H20: Beregnet (%): C 48,42; H 6,01; N 14,73 Funnet (%): C 48,14; H 5,82; N 14,32.
Forbindelse 121 (R<7>, R<8> og R<9> er som definert for forbindelse 113):
Smeltepunkt: 182-183°C (spalting).
IR v1^1- (cm-1) :
max 3350, 2550, 1690, 1630, 1540,
1350, 1290, 1100, 810, 770.
Elementæranalyse for C2 5^4^0<5>» (C00H)2-2| H20: Beregnet (%): C 50,46; H 6,59; N 13,08 Funnet (%): C 51,04; H 6,77; N 12,90.
Forbindelse 122 (R<7>, R<8> og R<9> er som definert for forbindelse 114):
Sme1tepunkt: amorft.
Elementæranalyse for C2gH2gNg05Cl•(COOH)2•5 H20: Beregnet (%): C 52,54; H 5,04; N 13,13; Cl 5,54 Funnet (%): C 52,36; H 5,05; N 13,14; Cl 5,23.
Forbindelse 123 (R<7>, R<8> og R<9> er som definert for forbindelse 115):
Smeltepunkt: 151°C (spalting).
IR v<KBr> (cm"<1>):
max 3440, 1706, 1645, 1588, 1496,
1441, 1333, 1200, 768, 722, 500.
Elementæranalyse for C25<H>2<gN>705•1§ (COOH)2*H20: Beregnet (%): C 50,91; H 5,19; N 14,84
Funnet (%): C 51,12; H 5,10; N 14,81.
Forbindelse 124 (R<7>, R<8> og R<9> er som definert for for-
bindelse 116):
Smeltepunkt: 162-165°C (spalting).
IR v<KBr> (cm<*1>):
max 3400, 1690, 1600, 1550, 1350,
1260, 1150, 780, 700.
Elementæranalyse for "25^9^05*2 (COOH) 2*^0<: >Beregnet (%): C 48,00; H 4,83; N 13,06 Funnet (%): C 48,38; H 4,92; N 12,91.
Forbindelse 124 (R<7>, R<8> og R<9> er som definert for forbindelse 117) :
Smeltepunkt: 148-150°C (spalting).
IR v1^ (cm-1) :
max 3350, 2600, 1690, 1640, 1530,
1330, 1240, 980, 760, 700.
Elementæranalyse for "25^34^6^5'^ COOH)2"3 H20: Beregnet (%): C 50,46; H 6,59; N 13 ,08 Funnet (%): C 51,04; H 6,77; N 12,90.
Forbindelse 126 (R<7>, R<8> og R<9> er som definert for forbindelse 118) :
Smeltepunkt: 202-203°C (spalting).
IR v<KBr> (cm-<1>):
max 3560, 2550, 1700, 1610, 1530,
1320, 1280, 1110, 810, 710.
Elementæranalyse for "26^30^6^5'^COOH)2'H^O: Beregnet (%): C 54,72; H 5,58; N 13,67 Funnet (%): C 54,68; H 5,21; N 13,47.
Forbindelse 127 (R<7>, R<8> og R<9> er som definert for forbindelse 119):
Smeltepunkt: ca. 140°C (amorft).
IR v<KBr> (cm-<1>):
max 3420, 2600, 1710, 1640, 1540,
1320, 1220, 1110, 810, 710.
Elementæranalyse for C2i<H>28<N>6°5'(C0°H)2*2 H20: Beregnet (%): C 48,24; H 5,57; N 14,06 Funnet (%): C 44,11; H 5,90 ; N 13,89.
Eksempel 56
Fremstilling av l,3-dimethyl-6-{4-(2-benzoyl-4-nitrofenyl)-piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 128) :
0,5 g 1,3-dimethyl-6-(piperazin-l-yl)-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (forbindelse 157) og 0,6 g 3-benzoyl-4-klornitro-benzen ble tilsatt 5 ml dimethylsulfoxyd. Den resulterende blanding ble oppvarmet til 110°C i 20 timer. Etter at reaksjonsblandingen fikk avkjøles, ble blandingen helt over i en mettet, vandig løsning av natriumbicarbonat, og den resulterende blanding ble ekstrahert med kloroform.
Et organisk lag (kloroformlag) erholdt ved ekstraksjon ble fraskilt, vasket med vann, tørket over vannfritt natri-umsulf at og deretter konsentrert til tørrhet. Residuet ble renset ved kromatografi på en silicagelkolonne (elueringsmiddel: kloroform/methanol = 50/1-20/1) under dannelse av 0,2 g 1,3-dimethyl-6-[4-(2-benzoyl-4-nitrofenyl)piperazin-l-yl ] - 2 , 4 ( 1H , 3H ) -pyrimidindion.
Analytiske resultater for det således erholdte pyrimidindionderivat : NMR (d6-DMSO), 6 ppm: 2,64 (m, 2 H), 3,18 (m, 6 H),
3,213 (s, 3 H) , 3,17 (s, 3 H) ,
5,00 (s, 1 H), 7,3-8,0 (m, 5 H), 8,2-8,6 (m, 3 H).
Pyrimidindionderivat ble deretter behandlet i en oxalsyre-/methanolløsning på i og for seg kjent måte under dannelse av 0,18 g 1,3-dimethyl-6-[4-(2-benzoyl-4-nitro-fenyl)piperazin-l-yl3-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 128).
Analytiske resultater for den således erholdte forbindelse 128:
Smeltepunkt: 178-179°C (spalting).
IR v<KBr> (cm"<1>)<:>
max 3430, 1700, 1660, 1600, 1520,
1320, 1260, 1130, 950, 860, 760, 700.
Elementæranalyse for 023^3^05» | (COOH) <2>'2 H2O: Beregnet (%): C 57,25; H 5,01; N 13,91 Funnet (%): C 57,55; H 4,80; N 13,56.
Eksempel 57
Fremstilling av l,3-dimethyl-6-{3-[4-nitro-2-(3-pyridin-carbonyl)anilino]propylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 129):
0,67 g 4-klor-3-(3-pyridincarbonyl)nitrobenzen og
0,6 g 1,3-dimethyl-6-(3-aminopropylamino)-2,4(1H,3H)-pyrimidindion ble oppløst i 3 ml dimethylformamid, etterfulgt av tilsetning av 0,79 ml triethylamin. Den resulterende blanding ble oppvarmet under omrøring til 80°C i 5 timer.
Etter endt oppvarming fikk reaksjonsblandingen av-kjøles, og løsningsmidlet ble deretter destillert fra. Residuet ble renset ved kromatografi på en silicagelkolonne (elueringsmiddel: kloroform/methanol = 40/1) under dannelse av 0,39 g 1,3-dimethyl-6-{3-[4-nitro-2-(3-pyridincarbonyl)-anilino]propylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion som en oljeaktig substans.
Analytiske resultater for det således erholdte pyrimidindionderivat: NMR (CDC13), 6 ppm: 9,40 (m, 1 H), 8,84 (m, 6 H), 7,86-8,57 (m, 3 H), 7,50 (dd, 1 H), 6,85 (d, 1 H), 5,90 (m, 1 H), 4,86 (s, 1 H), 3,23 (s, 3 H), 3,38 (s, 3 H), 3,40 (m, 4 H), 2,1 (m, 2 H).
Pyrimidindionderivatet ble deretter behandlet i en oxalsyre-/methanolløsning på i og for seg kjent måte under dannelse av 0,36 g 1,3-dimethyl-6-{3-[4-nitro-2-(3-pyridin-carbonyl)anilino]propylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 129).
Analytiske resultater for den således erholdte forbindelse 129:
Smeltepunkt: 136-139°C (spalting).
IR v1^ (cm-1) :
max 3350, 2550, 1690, 1640, 1550,
1330, 1260, 1110, 770, 700.
Elementæranalyse for C21<H>22<N>6O5•(COOH)2:
Beregnet (%): C 52,27; H 4,58; N 15,90 Funnet (%): C 52,25; H 4,92; N 15,51.
Eksempel 58
Fremstilling av 1,3-dimethyl-6-[3-(2-benzoyl-4-nitro-anilino)propylamino]-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 130) :
Ved en lignende prosedyre som den som er beskrevet i eksempel 57, bortsett fra anvendelse av 3-benzoyl-4-klor-nitrobenzen i stedet for 4-klor-3-(3-pyridincarbonyl)nitro-benzen, ble l,3-dimethyl-6-[3-(2-benzoyl-4-nitroanilino)-propylamino]-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 130) erholdt.
Analytiske resultater for den således erholdte forbindelse 130:
Sme1tepunkt: amorft.
IR v*217 (cm-1) :
max 3300, 1690, 1620, 1540, 1330,
1110, 990, 850, 760, 700.
Elementæranalyse for O^<K>^<N>s<C>^-i (COOH)2:
Beregnet (%): C 57,26; H 5,01; N 14,52 Funnet (%): C 57,16; H 4,63; N 14,76.
Eksempel 59
Fremstilling av 1,3-dimethyl-6-[2-(2-benzoyl-4-nitro-anilino)ethylamino]-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 131) :
Ved en lignende prosedyre som den som er beskrevet i eksempel 58, bortsett fra at l,3-dimethyl-6-(2-aminoethylamino)-2,4(1H,3H)-pyrimidindion ble omsatt i stedet for 1,3-dimethyl-6-(3-aminopropylamino)-2,4(1H,3H)-pyrimidindion med 3-benzoyl-4-klornitrobenzen, ble l,3-dimethyl-6-[2-(2-benzoyl-4-nitroanilino)ethylamino]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (forbindelse 131) erholdt.
Analytiske resultater for den således erholdte forbindelse 131:
Smeltepunkt: 207-209°C (spalting).
IR v<KBr> (cm-<1>):
max 3050, 2950, 1760, 1680, 1560,
1340, 1110, 760, 700.
Elementæranalyse for C21<H>21<N>5°5*(C00H)2*H20:
Beregnet (%): C 51,98; H 4,74; N 13,18 Funnet (%): C 51,81; H 4,87; N 12,97.
Eksempel 60
Fremstilling av 1,3-dimethyl-6-{2-[4-nitro-2-(3-pyridin-carbonyl)fenylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 132):
Ved en lignende prosedyre som den som er beskrevet i eksempel 57, bortsett fra anvendelse av 1,3-dimethyl-6-(2-aminoethylamino)-2,4(1H,3H)-pyrimidindion i stedet for 1,3-dimethyl-6-(3-aminopropylamino)-2,4(1H,3H)-pyrimidindion, ble 1,3-dimethyl-6-{2-[4-nitro-2-(3-pyridincarbonyl)fenyl-amino ] ethylamino} -2 , 4 ( 1H, 3H) -pyrimidindion (forbindelse 132) erholdt.
Analytiske resultater for den således erholdte forbindelse 132:
Smeltepunkt: 148°C.
IR v<KBr> (cm-<1>):
max 3380, 3200, 1692, 1630, 1587,
1333, 1265, 1155, 1115.
Elementæranalyse for ~20H20N6°5*H20:
Beregnet (%): C 54,30; H 5,01; N 19,00 Funnet (%): C 54,04; H 4,71; N 18,84.
Eksempel 61
Fremstilling av l,3-dimethyl-6-{4-[2-(2-benzoyl-4-nitro-fenyl)ethyl]piperazin-l-yl)-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 133):
1,7 g 4-nitrofenethylbromid og 5 g piperazin ble opp-løst i 15 ml kloroform. Den resulterende løsning ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 3 timer.
Etter endt omsetning fikk reaksjonsblandingen avkjøles og ble vasket tre ganger med vann for å fjerne overskudd av piperazin fra reaksjonsblandingen. Kloroformlaget ble deretter fraskilt.
Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk under dannelse av kloroformlaget. Residuet ble oppløst i 15 ml tørt tetrahydrofuran, etterfulgt av tilsetning av 1,6 g di-tert.-butyldicarbonat. Den således erholdte blanding ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, og løsningsmidlet ble destillert fra reaksjonsblandingen.
Et hexan-/ethanoIblandet løsningsmiddel ble tilsatt residuet. De således utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering og ble deretter omkrystallisert fra et hexan-/- ethanolblandet løsningsmiddel under dannelse av 2,4 g l-[2-(4-nitrofenyl)ethyl]-4-tert.-butyloxycarbonylpiperazin.
Analytiske resultater for det således erholdte piper-azinderivat:
Smeltepunkt: amorft.
NMR (CDC13), 6 ppm: 8,14 (d, 2 H), 7,34 (d, 2 H),
3,41 (m, 4 H), 2,74 (m, 4 H), 2,43 (m, 4 H), 1,45 (s, 9 H).
(2) Fremstilling av 1,3-dimethyl-6-{4-[2-(2-benzoyl-4-nitrofenyl)ethyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat ( forbindelse 133)
0,8 g l-[2-(4-nitrofenyl)ethyl]-4-tert.-butyloxy-carbonylpiperazin ble oppløst i 20 ml tørt tetrahydrofuran, etterfulgt av tilsetning av 1 ml hexamethylfosfortriamid. Under avkjøling av den resulterende blanding til t78°C ble 2,9 ml av en 1 M-løsning av lithiumdiisopropylamid i tørt tetrahydrofuran tilsatt.
Etter 1 time etter endt tilsetning ble reaksjonstemperaturen opprettholdt ved t78°C, og 0,83 ml benzoylklorid ble deretter dråpevis tilsatt.
Etter endt dråpevis tilsetning ble temperaturen på reaksjonsblandingen gradvis øket til t30°C, ved hvilken reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter helt over i isvann, etterfulgt av ekstraksjon med kloroform.
Ekstraktet ble vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk under dannelse av en sirupsaktig<*> substans.
Den sirupsaktige substans ble oppløst i 30 ml ethylether, etterfulgt av tilsetning av 2 ml saltsyre/dioxan (4 N). Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 30 min.
De resulterende krystaller ble oppsamlet ved filtrering og ble deretter vasket med ether. Krystallene ble deretter oppløst i 20 ml isopropanol, til hvilken 0,5 g 1,3-dimethyl-6-klor-2,4(1H,3H)-pyrimidindion og 3 ml triethylamin ble tilsatt. Den således fremstilte blanding ble omrørt under tilbakeløpskjøling i 6 timer.
Etter endt omrøring ble løsningsmidlet destillert fra reaksjonsblandingen. Residuet ble oppløst i kloroform. Den resulterende kloroformløsning ble vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og ble deretter konsentrert under redusert trykk.
Residuet ble renset ved kromatografi på en silicagelkolonne (elueringsmiddel: kloroform/methanol = 50/1) under dannelse av 0,33 g l,3-dimethyl-6-{4-[2-(2-benzoyl-4-nitro-fenyl)ethyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion.
Analytiske resultater for det således erholdte pyrimidindionderivat : NMR (CDC13), <5 ppm: 7,3-8,2 (m, 8 H) , 5,06 (s, 1 H) ,
3,28 (s, 3 H), 3,39 (s, 3 H), 2,4-3,0 (m, 12 H).
Pyrimidindionderivatet ble deretter behandlet i en oxalsyre-/methanolløsning på i og for seg kjent måte under dannelse av 0,34 g 1,3-dimethyl-6-{4-[2-(2-benzoyl-4-nitrof eny 1) ethyl ] piperazin-1 -yl} - 2,4 (1H, 3H) -pyrimidindionoxalat (forbindelse 133).
Analytiske resultater for den således erholdte forbindelse 133:
Smeltepunkt: 183-185°C (spalting).
IR vKBr (cm-<1>):
max 3350, 2850, 2500, 1710, 1660,
1520, 1340, 1210, 840, 800, 750, 700.
Elementæranalyse for ~25<H>27<N>5<0>5'(C00H)2*H20:
Beregnet (%): C 55,38; H 5,34; N 11,96
Funnet (%): C 55,16; H 5,11; N 12,01.
Eksempel 62
Fremstilling av 1,3-dimethyl-6-{4-[(2-benzoyl-4-nitrofenyl)-methyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 134) :
Ved en lignende prosedyre som beskrevet i eksempel 61-(1), bortsett fra anvendelse av 1,6 g 4-nitrobenzylbromid i stedet for 4-nitrofenethylbromid, ble 1,1 g l-[(4-nitro-fenyl ) methyl ]-4-tert.-butyloxycarbonylpiperazin erholdt.
Analytiske resultater for det således erholdte piper-azinderivat: NMR (CDC13), 6 ppm: 8,11 (d, 2 H), 7,44 (d, 2 H),
2,96 (m, 4 H), 2,73 (m, 4 H), 1,51 (s, 9 H).
(2) Fremstilling av l,3-dimethyl-6-{4-[(2-benzoyl-4-nitro-fenyl)methyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat
( forbindelse 134)
På lignende måte som beskrevet i eksempel 76-(2), bortsett fra anvendelse av 0,77 g 1-[(4-nitrofenyPmethyl]-4-tert.-butyloxycarbonylpiperazin, erholdt ved den ovenfor angitte prosedyre (1), i stedet for l-[2-(4-nitrofenyl)-ethyl]-4-tert.-butyloxycarbonylpiperazin, ble 0,10 g 1,3-dimethyl-6-{4-[(2-benzoyl-4-nitrofenyPmeth<y>l ]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 134) erholdt.
Analytiske resultater for den således erholdte forbindelse 134:
Smeltepunkt: amorft.
IR v<1>^ (cm-<1>):
max 3350, 1700, 1630, 1530, 1360,
1120, 860, 760, 700.
Elementæranalyse for 024^5^<0>5*5 (COOH) 2*3/2 H20: Beregnet (%): C 56,42; H 4,92; N 12,65 Funnet (%): C 56,12; H 4,77; N 12,39.
Eksempel 63
Fremstilling av 1,3-dimethyl-6-{2-[(2-benzoyl-4-nitrofenyl)-methylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 135):
3,72 g bisthiofenylmethan ble oppløst i 40 ml tetra-hydrof uran, og den resulterende løsning ble avkjølt til t20°C. 12 ml n-butyllithium (1,6 M-løsning i hexan) ble dråpevis tilsatt, etterfulgt av omrøring ved t20°C i 1 time.
Etter endt omrøring ble en løsning av 4 g 3-benzoyl-4-klornitrobenzen i 20 ml tetrahydrofuran dråpevis tilsatt mens temperaturen på reaksjonsblandingen ble opprettholdt ved t20°C. Etter endt dråpevis tilsetning ble blandingen omsatt i 1 time mens temperaturen på reaksjonsblandingen ble regulert innen et område på fra t78°C til t20°C.
Etter endt omsetning ble reaksjonsblandingen helt over i vann og ble deretter ekstrahert med 400 ml ether. Eks-traktlaget (etherlaget) ble vasket to ganger med 200 ml vann og ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat.
Løsningsmidlet ble deretter destillert fra ekstraktet under redusert trykk, og residuet ble renset ved kromatografi på en silicagelkolonne (elueringsmiddel: hexan/ethylacetat = 10/1) under dannelse av en oljeaktig substans.
Den oljeaktige substans ble oppløst i 40 ml acetonitril, til hvilken en løsning av 2,0 g kvikksølvklorid i 20 ml vann dråpevis ble tilsatt.
Etter endt dråpevis tilsetning ble 0,1 g p-toluen-sulf onsyre tilsatt og ble ytterligere omsatt ved 60°C i 4 timer.
— Etter endt omsetning ble uløselige bestanddeler filtrert fra reaksjonsblandingen, og filtratet ble konsentrert. Det resulterende konsentrat ble renset ved kromatografi på en silicagelkolonne (elueringsmiddel: hexan/ethyl-
acetat = 10/1) under dannelse av 1,1 g urent 2-benzoyl-4-nitrobenzaldehyd som en oljeaktig substans.
(2) Fremstilling av l,3-dimethyl-6-{2-[(2-benzoyl-4-nitro-. fenyl)methylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat
( forbindelse 135)
En løsning av 1,0 g 1,3-dimethyl-6-(2-aminoethyl-antino)-2,4(1H,3H)-pyrimidindion i 20 ml methanol, en løsning av 1,1 g av det urene produkt av 2-benzoyl-4-nitrobenz-aldehyd i 10 ml methanol og 0,3 ml av en 4 N-løsning av saltsyre i dioxan ble separat avkjølt til 0°C, ble blandet sammen og deretter omsatt ved 0°C i 1 time.
Etter endt omsetning ble 0,1 g natriumcyanborhydrid tilsatt, etterfulgt av omsetning ved 0 ± 5°C i 3 timer.
Etter at reaksjonen var fullført, ble reaksjonsblandingen surgjort med 1 N saltsyre og ble deretter helt over i isvann. Den resulterende blanding ble gjort basisk med natriumbicarbonat og ble deretter ekstrahert to ganger med 50 ml porsjoner av kloroform.
Etter endt ekstraksjon ble kloroformlaget vasket med vann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og ble deretter konsentrert under redusert trykk.
Det således erholdte konsentrat ble renset ved kromatografi på en silicagelkolonne (elueringsmiddel: kloroform/methanol = 10/1) under dannelse av 0,7 g 1,3-dimethyl-6-{2-[(2-benzoyl-4-nitrofenyl)methylamino]ethylamino]}-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion som en oljeaktig substans.
Analytiske resultater for det således erholdte pyrimidindionderivat : NMR (CDC13), 6 ppm: 7,2-8,1 (m, 8 H), 5,68 (b, 1 H),
4,89 (s, 1 H), 3,61 (s, 2 H), 3,34 (s, 3 H), 3,39 (s, 3 H), 3,06 (m, 4 H).
0,5 g av pyrimidindionderivatet ble deretter behandlet i en oxalsyre-/methanolløsning på i og for seg kjent måte under dannelse av 0,11 g 1,3-dimethyl-6-{2-[(2-benzoyl-4-nitrofenyl)methylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 135).
Analytiske resultater for den således erholdte forbindelse 135:
Smeltepunkt: hygroskopisk amorft.
IR v<KBr> (cm-<1>):
raax 3400 (br), 2700, 2550, 1700,
1620, 1530, 1340, 1120, 820, 720, 700.
Elementæranalyse for 022^3^<0>5*2 (COOH) 2*3 H2O: Beregnet (%): C 46,50; H 4,95; N 10,43 Funnet (%): C 46,82; H 4,65; N 10,25.
Eksempel 64
Fremstilling av 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(4-benzoyl-2-nitro-fenyl)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion-hydroklorid (forbindelse 136):
En blanding av 10,44 g 4-klor-3-nitrobenzofenon, 60 g natriumjodid og 60 ml dimethylformamid ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 15 timer.
Reaksjonsblandingen ble avkjølt og ble deretter helt over i 800 ml vann. De utskilte krystaller ble oppsamlet ved filtrering.
De utskilte krystaller ble vasket med vann, tørket under redusert trykk og ble deretter renset ved kromatografi på en silicagelkolonne (elueringsmiddel: kloroform/hexan = 2/1-10/1) under dannelse av 10,17 g 4-jod-3-nitrobenzofenon som gule krystaller.
Analytiske resultater for det således erholdte benzo-fenonderivat: NMR (CDC13), 6 ppm: 8,35 (d, 1 H), 8,26 (d, 1 H),
7,40-8,10 (m, 6 H).
( 2) Fremstilling av methyl- 4- benzoyl- 2- nitrocinnamat
10,17 g 4-jod-3-nitrobenzofenon erholdt ved den ovenfor angitte prosedyre (1), 4,10 g methylacrylat og 4,70 g triethylamin ble oppløst i 130 ml acetonitril og ble deretter avgasset. Den resulterende løsning ble tilsatt 0,65 g palladium(II)-acetat og ble oppvarmet under tilbakeløps-kjøling i 6 timer under en nitrogengasstrøm, hvorved reaksjonen ble fullført. Etter at reaksjonsblandingen fikk avkjøles, ble løsningsmidlet destillert fra reaksjonsbland--ingen under redusert trykk. Benzen ble tilsatt residuet. Den resulterende løsning ble vasket suksessivt med vann, 1 N saltsyre, en mettet løsning av natriumbicarbonat og en mettet NaCl-løsning.
Det således vaskede organiske lag ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsningsmidlet ble deretter destillert fra under redusert trykk. Residuet ble deretter renset ved kromatografi på en silicagelkolonne (elueringsmiddel: kloroform) under dannelse av 7,12 g methyl-4-benzoyl-2-nitrocinnamat som lysegule krystaller.
Analytiske resultater for'det således erholdte kanel-syrederivat:
NMR (CDCI3), 6 ppm: 8,43 (d, 1 H), 7,48-8,38 (m, 8 H), 6,51 (d, 1 H), 3,84 (s, 3 H) .
( 3) Fremstilling av 2- nitro- 4-( a- hydroxybenzyl) kanelsyre
7,12 g methyl-4-benzoyl-2-nitrocinnamat erholdt ved den ovenfor angitte prosedyre (2), ble oppløst i 120 ml methanol, etterfulgt av tilsetning av 0,90 g natriumborhydrid ved romtemperatur. Etter omrøring av den resulterende blanding ved samme temperatur i 10 timer ble en liten mengde vann tilsatt for å avslutte reaksjonen.
Løsningsmidlet ble destillert fra reaksjonsblandingen under redusert trykk, og residuet ble oppløst i benzen. Den resulterende løsning ble vasket suksessivt med 200 ml vann og 200 ml av en mettet NaCl-løsning.
Det således vaskede organiske lag ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk under dannelse av 7,12 g methyl-2-nitro-4-(ot-hydroxybenzyl)cinnamat som en lysegul, oljeaktig substans.
7,12 g av den lysegule, oljeaktige substans ble opp-løst i 60 ml methanol, etterfulgt av tilsetning av 40 ml av en 1 N vandig løsning av kaliumhydroxyd ved romtemperatur. Den resulterende løsning ble kraftig omrørt i 3 timer ved samme temperatur. Etter endt omrøring ble reaksjonsblandingen helt over i vann og ble deretter nøytralisert med 1 N saltsyre. De utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering og deretter vasket med vann.
De således erholdte krystaller ble tørket under redusert trykk under dannelse av 6,93 g 2-nitro-4-(a-hydroxy-
benzyl)kanelsyre i renset form.
Analytiske resultater for det således erholdte produkt i renset form:
Elementæranalyse for C3.5H3.3NO5:
Beregnet (%): C 64,21; H 4,38; N 4,68. Funnet (%): C 63,79; H 4,95; N 4,21.
( 4) Fremstilling av 3-( 4- benzoyl- 2- nitrofenyl)- 1- propanol
3,54 g 2-nitro-4-(a-hydroxybenzyl)kanelsyre erholdt ved den ovenfor angitte prosedyre (3), 13,38 g hydroxylamin-O-sulfonsyre og 9,69 g hydroxylaminsulfat ble suspendert i 180 ml vann. Den resulterende suspensjon ble avkjølt, og mens den indre temperatur ble opprettholdt ved 20-30°C, ble totalt 22 ml av en 50 % vandig løsning av natriumhydroxyd dråpevis tilsatt.
Etter at blandingen var omrørt ved samme temperatur i 3 timer for å omsette reaktantene, ble blandingen isavkjølt. Reaksjonsblandingen ble deretter tilsatt 6 N svovelsyre for å surgjøre denne, og de utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering. De således erholdte krystaller ble vasket med vann og ble deretter tørket under redusert trykk under dannelse av 3,48 g 3-[2-nitro-4-(a-hydroxybenzyl)fenyl]-propionsyre som krystaller.
3,3 g av krystallene av fenylpropionsyrederivatet ble oppløst i 70 ml tetrahydrofuran. Den resulterende løsning ble tilsatt 1,4 ml boran•dimethylsulfidkompleks, etterfulgt av omrøring. Etter 6 timer ble 5 ml vann tilsatt reaksjonsblandingen for å avslutte reaksjonen. Løsningsmidlet ble destillert fra reaksjonsblandingen under redusert trykk, og residuet ble oppløst i 100 ml kloroform.
Kloroformløsningen ble vasket suksessivt med vann, 1 N vandig løsning av natriumhydroxyd og en mettet saltløsning. Det således vaskede organiske lag ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk under dannelse av 2,90 g urent 3-[2-nitro-4-(a-hydroxybenzyl)fenyl]propanol.
2,90 g av det urene produkt ble oppløst i 100 ml kloroform, etterfulgt av tilsetning av 20 g celitt og 9,0 g
mangandioxyd. Den resulterende blanding ble kraftig omrørt i 24 timer ved romtemperatur.
Etter endt omrøring ble reaksjonsblandingen filtrert, og filtratet ble konsentrert til tørrhet under dannelse av 2,87 g 3-(4-benzoyl-2-nitrofenyl)-1-propanol.
Analytiske resultater for det således erholdte fenyl-propanolderivat: NMR (CDCI3), 6 ppm: 8,12 (d, 1 H), 7,80 (dd, 1 H), 7,00-7,72 (m, 6 H), 3,64 (t, 2 H), 3,00 (t, 2 H), 1,92 (m,
2 H), 1,84 (brs, 1 H).
(5) Fremstilling av 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(4-benzoyl-2-nitrofenyl)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion-hydroklorid ( forbindelse 136)
1,0 g 3-(4-benzoyl-2-nitrofenyl)-1-propanol, erholdt ved den ovenfor angitte prosedyre (4), og 1,38 g pyridin ble oppløst i 20 ml kloroform. Den resulterende blanding ble tilsatt under isavkjøling 1,34 g p-toluensulfonylklorid. Den resulterende blanding ble omrørt i 10 min. ved samme temperatur og i ytterligere 16 timer ved romtemperatur.
Den således erholdte reaksjonsblanding ble tilsatt 2 ml vann og ble deretter omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Etter tilsetning av 50 ml kloroform ble reaksjonsblandingen helt over i 50 ml vann. Den således dannede blanding fikk separeres i to lag. Det organiske lag ble vasket suksessivt med 1 N saltsyre, en 1 N vandig løsning av natriumhydroxyd og en mettet saltvannsløsning og ble deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk under dannelse av 1,51 g 3-(4-benzoyl-2-nitrofenyl)-1-propyl-p-toluensulfonat som en oljeaktig, gul substans.
1,51 g av den oljeaktige, gule substans ble oppløst i 10 ml dimethylsulfoxyd. Den resulterende løsning ble tilsatt 1,10 g l,3-dimethyl-6-(l-piperazinyl)-2,4(1H,3H)-pyrimidindion og ble deretter behandlet ved 80°C i 6 timer for å omsette disse.
Den resulterende reaksjonsblanding ble helt over i en løsning som var blitt erholdt ved tilsetning av 2,0 g kaliumcarbonat til 100 ml vann. Den således fremstilte blanding ble ekstrahert to ganger med 50 ml porsjoner kloroform.
De fraskilte organiske lag ved de to ekstraksjons-operasjoner ble kombinert, ble vasket med vann og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk, og residuet ble renset ved kromatografi på en silicagelkolonne (elueringsmiddel: kloroform/methanol = 50/1-20/1) under dannelse av 0,92 g 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(4-benzoyl-2-nitrofenyPpropyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion som lysegule krystaller.
Analytiske resultater for det således erholdte pyri-dinderivat: NMR (CDC13), 6 ppm: 8,23 (d, 1 H), 7,16-8,10 (m, 7 H), 5,21 (s, 1 H), 3,36 (s, 3 H), 3,29 (s, 3 H), 2,26-3,26
(m, 12 H), 1,96 (m, 2 H).
Pyrimidindionderivatet ble deretter behandlet i en saltsyre-/methanolløsning på i og for seg kjent måte under dannelse av 0,9 g 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(4-benzoyl-2-nitro-feny1)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion-hydroklorid (forbindelse 136) som hvite krystaller.
Analytiske resultater for den således erholdte forbindelse 136:
Elementæranalyse for C26<H>29<N>5O5«HCl:
Beregnet (%): C 59,14; H 5,73; N 13,26, Cl 6,71 Funnet C 59,56; H 6,09; N 13,16, Cl 6,21.
Eksempel 65
Fremstilling av l,3-dimethyl-6-{4-[2-(4-benzoyl-2-nitro-fenyl)ethyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 137): 10 g 4-klor-3-nitrobenzofenon, 15 ral 1,3-propandiol og 0,5 g kamfersulfonsyre ble oppløst i 50 ral benzen og ble under eliminering av vann ved hjelp av en molekylsil ("Molekylsil 3A", 1/16 pellets) omsatt under tilbakeløps-kjøling i 12 timer.
Den resulterende reaksjonsblanding fikk avkjøles, ble vasket med en 1 N vandig løsning av natriumhydroxyd, ble ytterligere vasket med vann, tørket og deretter konsentrert under dannelse av en oljeaktig snbstans.
Den oljeaktige substans ble renset ved kromatografi på en silicagelkolonne (elueringsmiddel: hexan/ethylacetat = 4/1) under dannelse av 7,8 g 2-(4-klor-3-nitrofenyl)-2-fenyl-1,3-dioxan.
Analytiske resultater for den således erholdte forbindelse:
Elementæranalyse for C^gH^NC^Cl:
Beregnet (%): C 60,29; H 4,11; N 4,39, Cl 11,12 Funnet (%): C 60,09; H 4,56; N 4,01, Cl 11,29.
(2) Fremstilling av ethyl-4-(2-fenyl-1,3-dioxan-2-yl)-2-nitrofenylacetat
5,2 g sinkpulver ble suspendert i en blandet løsning av 10 ml benzen og 10 ml trimethylborat. I en nitrogengass-atmosfære ble 9 ml ethylbromacetat dråpevis tilsatt ved romtemperatur til suspensjonen for å omsette reaktantene.
Etter 1 time ble reaksjonsblandingen ytterligere tilsatt en løsning av 7,8 g 2-(4-klor-3-nitrofenyl)-2-fenyl-1,3-dioxan i 40 ml benzen, 0,9 ml dimethylformamid og 0,22 g tris(trifenylfosfin)palladium(II)-klorid. Den resulterende blanding fikk stå over natten ved romtemperatur for å omsette reaktantene.
Uløselige bestanddeler ble deretter filtrert fra, og filtratet ble konsentrert. Det således erholdte filtrat ble renset ved kromatografi på en silicagelkolonne_(elueringsmiddel: hexan/ethylacetat = 3/1) under dannelse av 4,4 g ethyl-4-(2-fenyl-1,3-dioxan-2-yl)-2-nitrofenylacetat i oljeform.
Analytiske resultater for det således erholdte ethyl-fenylacetatderivat: NMR (CDC13), 6 ppm: 7,3-8,2 (m, 8 H), 4,15 (q, 2 H),
3,22 (s, 2 H), 1,40 (t, 3 H).
( 3) Fremstilling av 4- benzoyl- 2- nitrofenyleddiksyre
4,4 g ethyl-4-(2-fenyl-1,3-dioxan-2-yl)-2-nitrofenyl-acetat erholdt ved den ovenfor angitte prosedyre (2), ble oppløst i 30 ml methanol, etterfulgt av tilsetning av 15 ml 1 N saltsyre. Disse ble omsatt under tilbakeløpsbetingelser
i 1 time.
Etter endt omsetning fikk reaksjonsblandingen av-kjøles, og løsningsmidlet ble destillert fra. Residuet ble ekstrahert med ether.
Det organiske lag erholdt ved ekstraksjon, ble vasket med vann og ble deretter konsentrert under dannelse av 3,5 g av en oljeaktig, uren bestanddel.
Den oljeaktige bestanddel ble deretter oppløst i 20 ml ethanol. Den resulterende løsning ble tilsatt 5 ml av en 10 % vandig løsning av natriumhydroxyd, og reaktantene ble omsatt over natten ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble destillert fra reaksjonsblandingen. Residuet ble tilsatt 10 ml vann, etterfulgt av tilsetning av 3 N saltsyre for å surgjøre den resulterende løsning. De utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering under dannelse av 2,8 g 4-benzoyl-2-nitrofenyleddiksyre.
Analytiske resultater for det således erholdte nitro-fenyleddiksyrederivat: NMR (CDC13), 6 ppm: 7,2-8,3 (m, 8 H), 3,73 (s, 2 H).
( 4) Fremstilling av 2-( 4- benzoyl- 2- nitrofenyPethylalkohol
En løsning av 2,8 g 4-benzoyl-2-nitrofenyleddiksyre, som var blitt erholdt ved den ovenfor angitte prosedyre (3), i 50 ml tetrahydrofuran ble isavkjølt, hvorpå 2,3 ml boran* methylsulfidkompleks ble dråpevis tilsatt. Den resulterende blanding fikk stå i 1 time.
Etter 1 time ble vann tilsatt for å avslutte reaksjonen. Løsningsmidlet ble destillert fra reaksjonsblandingen. Residuet ble tilsatt ether, og den resulterende etherløsning ble vasket med en fortynnet hydrogenperoxyd-løsning.
Etter vasking ble etherløsningen konsentrert. Den resulterende sirup ble tilsatt sammen med 17 g aktivert mangandioxyd til 50 ml kloroform. Blandingen ble kraftig omrørt i 30 timer.
Etter endt omrøring ble mangandioxydet filtrert fra reaksjonsblandingen, og filtratet ble konsentrert. Konsentratet ble renset ved kromatogra"fi på en silicagelkolonne
(elueringsmiddel: hexan/ethylacetat = 3/1) under dannelse av 1,9 g 2-(4-benzoyl-2-nitrofenyl)ethylalkohol i oljeform.
Analytiske resultater for den således erholdte forbindelse: NMR (CDC13), 6 ppm: 7,2-8,3 (m, 8 H), 4,05 (t, 2 H),
3.11 (t, 2 H).
(5) Fremstilling av 1,3-dimethyl-6-{4-[2-(4-benzoyl-2-nitrofenyl)ethyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion-hydroklorid ( forbindelse 137)
1,9 g 2-(4-benzoyl-2-nitrofenyl)ethylalkohol erholdt ved den ovenfor angitte prosedyre (4), 1,5 g p-toluensulfonylklorid og 1,8 ml pyridin ble oppløst i 30 ml kloroform og ble omsatt ved romtemperatur i 24 timer. Vann ble deretter tilsatt reaksjonsblandingen. Etter kraftig omrøring av reaksjonsblandingen i 3 timer ble kloroformlaget fraskilt, vasket først med en 1 N vandig løsning av saltsyre og deretter en 1 N vandig løsning av natriumhydroxyd, ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat og deretter konsentrert under dannelse av en brun, oljeaktig substans.
0,6 g av den brune, oljeaktige substans, 1,3-dimethyl-6-(1-piperazinyl)-2,4(1H,3H)-pyrimidindion og 3 ml triethylamin ble omsatt i 6 timer under tilbakeløpskjøling i 20 ml isopropanol.
Reaksjonsblandingen fikk avkjøles, ble konsentrert og deretter oppløst i kloroform. Den resulterende kloroform-løsning ble vasket med vann, konsentrert og deretter renset ved kromatografi på en silicagelkolonne (elueringsmiddel: kloroform/methanol = 40/1) under dannelse av 0,7 g 1,3-dimethyl-6-{4-[2-(4-benzoyl-2-nitrofenyl)ethyl]piperazin-l-yl }-2,4(1H,3H)-pyrimidindion i oljeform.
Analytiske resultater for det således erholdte pyrimidindionderivat : NMR (CDCI3), 6 ppm: 8,01 (d, 1 H), 7,3-7,8 (m, 7 H),
5.12 (s, 1 H), 4,55 (m, 2 H), 3,22 (s, 3 H), 3,30 (s, 2 H), 2,6-3,3 (m, 10 H).
Det oljeaktige pyrimidindionderivat ble deretter behandlet i en oxalsyre-/methanolløsning på i og for seg kjent måte under dannelse av 0,6 g 1,3-dimethyl-6-{4-[2-(4-benzoyl-2-nitrofenyl)ethyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 137).
Analytiske resultater for den således erholdte forbindelse 137:
IR v<KBr> (cm-<1>):
max 2550, 1740, 1700, 1650, 1530,
1340, 1200, 1030, 830, 760, 700.
Elementæranalyse for C25<H>27<N>5<O>5•(COOH)2•3 H2O: Beregnet (%): C 52,17; H 5,68; N 11,27 Funnet (%): C 52,57; H 6,01; N 11,30.
Eksempel 66
Fremstilling av 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(3-methyl-4-nitrofenyl-oxy )propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion-hydroxyd (forbindelse 138):
(1) Fremstilling av 1,3-dimethyl-6-[4-(3-hydroxypropyl)-piperazin- l- yl]- 2, 4( 1H, 3H)- pyrimidindion ( forbindelse 139) 14,1 g 1,3-dimethyl-6-(1-piperazinyl)-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (forbindelse 157), 11,7 g 3-brom-1-propanol og 13 g triethylamin ble omsatt under tilbakeløpskjøling i 20 timer i 250 ml ethanol. Etter endt omsetning ble reaksjonsblandingen konsentrert til tørrhet. Residuet ble oppløst i 300 ml kloroform. Kloroformløsningen ble vasket to ganger med 100 ml porsjoner vann, og det således vaskede organiske lag ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Det organiske lag ble oppvarmet under redusert trykk for å destillere fra løsningsmidlet, hvorved 20,5 g urent produkt ble erholdt. Ether ble tilsatt det urene produkt for å krystallisere dette. De resulterende krystaller ble oppsamlet, ble vasket og deretter tørket under dannelse av 12,4 g 1,3-dimethyl-6-[4-(3-hydroxypropyl)piperazin-l-yl]-2,4(lH,3H)-pyrimidindion (forbindelse 139) (utbytte: 69,8 %).
Analytiske resultater for de således erholdte krystaller av forbindelse 139:
Smeltepunkt: 119-121°C.
NMR (CDC13), 6 ppm: 1,8 (d, 1 H), 2,7 (m, 6 H), 3,02
(m, 4 H), 3,36 (s, 3 H), 3,43 (s, 3 H), 3,82 (t, 2 H), 4,34 (br, 1 H), 5,26 (s, 1 H).
IR v* 3* (cm-1) :
max 3380, 3180, 2830, 1695, 1650,
1605, 1440, 1213, 1068, 1000, 921, 750.
(2) Fremstilling av l,3-dimethyl-6-{4-[3-(3-methyl-4-nitro-fenyloxy)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion-hydroklorid ( forbindelse 138)
1,13 g av forbindelse 139 erholdt ved den ovenfor angitte prosedyre, 1,21 g trifenylfosfin og 0,70 g 3-methyl-4-nitrofenol ble suspendert og blandet i 15 ml vannfritt tetrahydrofuran. Til den resulterende suspensjon ble tilsatt en løsning av 0,8 g diethylazodicarboxylat i 10 ml vannfritt tetrahydrofuran ved romtemperatur.
Etter omrøring av den resulterende blanding i 10 min. ble denne konsentrert til tørrhet. Residuet ble renset ved kromatografi på en silicagelkolonne (elueringsmiddel: methanol/ethylacetat = 1/15-1/7) under dannelse av 0,92 g 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(3-methyl-4-nitrofenyloxy)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion.
Analytiske resultater for de således erholdte krystaller av pyrimidindionderivatet:
Smeltepunkt: 178,5-181°C.
Elementæranalyse for C20<H>27<N>5O5:
Beregnet (%): C 57,54; H 6 , 52; N 16,78 Funnet (%): C 57,30; H 6,56; N 16,64.
NMR (CDCI3), 6 ppm: 1,9-2,3 (m, 2 H), 2,6-2,8 (m,
9 H), 3,0-3,2 (m, 4 H), 3,44
(s, 3 H), 3,54 (s, 3 H), 4,28 (t, 2 H), 5,44 (s, 1 H), 7,0-7,16 (m, 2 H), 8,40 (d, 1 H). 0,80 g l,3-dimethyl-6-{4-[3-(3-methyl-4-nitrofenyl-oxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion ble deretter behandlet i en HCl-/methanolløsning på i og for seg kjent måte under dannelse av 0,60 g 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(3-methyl-4-nitro-fenyloxy)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion-hydroklorid (forbindelse 138).
Analytiske resultater for den således erholdte forbindelse 138:
Smeltepunkt: 224°C (spalting).
Elementæranalyse for C20<H>27<N>5O5«HCl•2 H20:
Beregnet (%): C 49,03; H 6,58; N 14,29, Cl 7,24 Funnet (%): C 48,82; H 6,88; N 14,18, Cl 7,31.
Eksempel 67
Fremstilling av 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(4-klor-2-nitrofenyl-oxy) -propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion-hydroklorid (forbindelse 140).
0,80 g 4-klor-2-nitrofenol, 1,13 g 1,3-dimethyl-6-[4-(3-hydroxypropyl)piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (forbindelse 139) og 1,21 g trifenylfosfin ble suspendert i 15 ml vannfritt tetrahydrofuran, etterfulgt av tilsetning av 0,80 g diethylazodicarboxylat. Den resulterende blanding ble behandlet på lignende måte som beskrevet i eksempel 66-(2), under dannelse av 1,43 g l,3-dimethyl-6-{4-[3-(4-klor-2-nitrofenyloxy)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion som krystaller.
Analytiske resultater for de således erholdte krystaller av pyrimidindionderivatet:
Smeltepunkt: 162-163°C.
Elementæranalyse for C19<H>24<N>5O5CI•3 H2O:
Beregnet (%): C 51,07; H 5,64; N 15,67, Cl 7,93 Funnet (%): C 51,11; H 5,68; N 15,64, Cl 7,94.
NMR (CDCI3), 6 ppm: 1,8-2,2 (m, 2 H), 2,4-2,8 (m,
6 H), 2,8-3,04 (m, 4 H), 3,2-3,4
(m, 2 H), 3,52 (s, 3 H), 3,80 (s,
3 H), 4,18 (t, 2 H), 5,20 (s, 1 H), 7,20 (d, 1 H), 7,45 (dd, 1 H), 7,81 (d, 1 H).
1,2 g av pyrimidindionderivatet ble deretter behandlet i en 15 % HCl-/methanolløsning på i og for seg kjent måte under dannelse av 1,13 g 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(4-klor-2-nitrofenyloxy)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion-hydroklorid (forbindelse 140).
Analytiske resultater for den således erholdte forbindelse 140:
Smeltepunkt: 271°C (spalting).
Elementæranalyse for "^gR^NsC^Cl-HCl:
Beregnet (%): C 48,11; H 5,31; N 14,76, Cl 14,95 Funnet (%): C 47,80; H 5,33; N 14,62, Cl 14,86
Eksempel 68
Fremstilling av 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-klor-4-nitrofenyl-oxy )propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion-hydroklorid (forbindelse 141):
2,4 g 2-klor-4-nitrofenol, 3,38 g 1,3-dimethyl-6-[4-(3-hydroxypropyl)piperazin-l-yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (forbindelse 139) og 3,62 g trifenylfosfin ble suspendert i 70 ml vannfritt tetrahydrofuran, etterfulgt av tilsetning av 2,4 g diethylazodicarboxylat. Den resulterende blanding ble behandlet på lignende måte som beskrevet i eksempel 66- (2) under dannelse av 2,5 g lysegule krystaller. Disse krystaller ble omkrystallisert fra ethanol under dannelse av 2,07 g 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-klor-4-nitrofenyloxy)propyl]piperazin-l-yl} -2 , 4 ( 1H, 3H) -pyrimidindion som krystaller.
Analytiske resultater for de således erholdte krystaller av pyrimidindionderivatet:
Smeltepunkt: 133-134°C.
Elementæranalyse for C19<H>24N5O5CI:
Beregnet (%): C 52,12; H 5,52; N 15,99, Cl 8,10 Funnet (%): C 51,99; H 5,72; N 15,70, Cl 8,06.
NMR (CDCI3), 6 ppm: 1,8-2,3 (m, 2 H), 2,3-3,1 (m,
10 H), 3,33 (s, 3 H), 3,41 (s, 3 H), 4,24 (t, 2 H), 5,26 (s, 1 H), 7,0-8,4 (m, 3 H).
0,5 g av pyrimidindionderivatet ble deretter behandlet i en 15 % HCl-/methanolløsning på i og for seg kjent måte under dannelse av 0,5 g l,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-klor-4-nitrofenyloxy)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion-hydroklorid (forbindelse 141).
Analytiske resultater for den således erholdte forbindelse 141:
Smeltepunkt: 115-120°C.
Elementæranalyse for CigB^NsC^Cl^HCl^B^O:
Beregnet (%): C 46,35; H 5,53; N 14,22, Cl 14,40 Funnet (%): C 46,25; H 5,29; N 14,46, Cl 14,69 IR v<KBr> (cm-<1>): max 1700, 1345, 1285, 1200, 1130,
1055, 900, 830, 750.
Eksempel 69
Fremstilling av l,3-dimethyl-6-{4-[3-(4-methansulfonamido-2-nitrofenyloxy)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion-hydroklorid (forbindelse 142):
(1) Fremstilling av 4-acetamido-2-nitrofenol (forbindelse 143)
10,1 g 4-amino-2-nitrofenol ble oppløst i 80 ml eddiksyre, etterfulgt av tilsetning av 6,7 g eddiksyreanhydrid i løpet av 5 min. Etter omrøring av den resulterende blanding i 1 time ble løsningsmidlet destillert fra under redusert trykk. Vann ble tilsatt residuet, hvorved et fast materiale med en mørkebrun farge ble utfelt. Det faste materiale ble oppsamlet ved filtrering. Materialet ble vasket med vann og deretter omkrystallisert fra vannholdig ethanol under dannelse av 10,2 g 4-acetamido-2-nitrofenol (forbindelse 143) som krystaller.
Analytiske resultater for den således erholdte forbindelse 143:
Smeltepunkt: 158-159°C.
(2) Fremstilling av 3-(4-acetamido-2-nitrofenyloxy)propylbromid
En blanding bestående av 10,2 g 4-acetamido-2-nitrofenol (forbindelse 143) erholdt ved den ovenfor angitte prosedyre, 13,9 g kaliumcarbonat, 100 ml methylethylketon og 40,2 g 1,3-dibrompropan ble omsatt under tilbakeløpskjøling i 6 timer. Uløselige bestanddeler ble filtrert fra reaksjonsblandingen, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i kloroform. Kloroform-løsningen ble vasket med vann og ble deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Residuet ble deretter renset ved kromatografi på en silicagelkolonne (elueringsmiddel: kloroform/methanol = 100/1), etterfulgt av omkrystallisering fra diklormethan-hexan under dannelse av 5,2 g 3-(4-acetamido-2-nitrofenyloxy)propylbromid som krystaller.
Analytiske resultater for de således erholdte krystaller av propylbromidderivatet:
Smeltepunkt: 134°C.
Elementæranalyse for CnH^^C^Br:
Beregnet (%): C 41,66; H 4,13; N 8,83; Br 25,13 Funnet (%): C 41,84; H 4,35; N 8,92; Br 24,73.
(3) Fremstilling av 3-(4-methansulfonamido-2-nitrofenyl-oxy) propylklorid
1,0 g 3-(4-acetamido-2-nitrofenyloxy)propylbromid erholdt ved den ovenfor angitte prosedyre, ble suspendert i 15 ml 2 N saltsyre. Etter oppvarming av den resulterende blanding under tilbakeløpskjøling i 30 min. ble 10 ml eddiksyre tilsatt, etterfulgt av oppvarming under tilbakeløps-kjøling i ytterligere 4 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og vann ble tilsatt residuet. Natriumcarbonat ble tilsatt den resulterende vandige blanding for å justere pH til 7-8. Den vandige blanding ble deretter ekstrahert med kloroform.
Ekstraktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Tørkemidlet ble filtrert fra. Filtratet ble tilsatt 1 ml pyridin. En løsning av 0,5 g mesylklorid i 5 ml kloroform ble dråpevis tilsatt under isavkjøling. Etter omrøring av den således erholdte blanding i 2 timer under isavkjøling ble den omrørt ved romtemperatur i 2 timer og ble deretter ekstrahert to ganger med en 2 N-løsning av natriumhydroxyd. Det resulterende vandige lag ble vasket med kloroform. Dette vandige lag ble surgjort med 6 N saltsyre og ble deretter ekstrahert med ethylacetat. Ekstraktet ble konsentrert under redusert trykk, og residuet ble omkrystallisert fra ethanol under dannelse av 0,7 g 3-(4-methansulfonamido-2-nitrofenyl-
oxy)propylklorid som krystaller.
Analytiske resultater for de således erholdte krystaller av propylkloridderivatet:
Elementæranalyse for C1oH13clN2°5s<:>
Beregnet (%): C 38,90; H 4,24; N 9,07; Cl 11,49;
S 10,38
Funnet (%): C 38,90; H 4,30; N 8,94; Cl 10,72;
S 10,03.
(4) Fremstilling av l,3-dimethyl-6-{4-[3-(4-methansulfon-amido-2-nitrofenyloxy)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion- hydroklorid ( forbindelse 142)
0,31 g 3-(4-methansulfonamido-2-nitrofenyloxy)propyl-klorid, 0,22 g 1,3-dimethyl-6-(1-piperazinyl)-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (forbindelse 157) og 0,5 ml triethylamin ble oppløst under oppvarming i 10 ml ethanol under dannelse av en jevn løsning. Løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Etter oppvarming av residuet til 110°C i 2 timer ble 10 ml n-butanol tilsatt, og den resulterende blanding ble oppvarmet under omrøring ved 110°C i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og residuet ble oppløst i en fortynnet, vandig løsning av natriumhydroxyd. Den således fremstilte løsning ble vasket med kloroform. Vannlaget ble deretter justert til pH 1-2 med fortynnet saltsyre, ble vasket med ethylacetat og ble deretter tilsatt natriumhydrogencarbonat for å heve pH til 7-8. Utfelte, uløselige bestanddeler ble oppsamlet ved filtrering. Den således oppsamlede substans ble tørket under redusert trykk og ble deretter oppløst i methanol. 15 % HCl/- methanol ble tilsatt for å omdanne forbindelsen til hydro-kloridet på i og for seg kjent måte under dannelse av 0,2 g 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(4-methansulfonamido-2-nitrofenyloxy)-propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion-hydroklorid (forbindelse 142) som krystaller.
Analytiske resultater for den således erholdte forbindelse 142:
Smeltepunkt: 239°C.
Elementæranalyse for C20H2I3N6O7S «HCl • § H2O:
Beregnet (%): C 44,32; H 5,58; N 15,51; Cl 6,54;
S 5,92
Funnet (%): C 44,30; H 5,58; N 15,45; Cl 6,96;
S 5,94.
Eksempel 70
Fremstilling av 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(4-acetamido-2-nitro-fenyloxy)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion-hydroklorid (forbindelse 144):
2,71 g 4-acetamido-2-nitrofenol (forbindelse 143) erholdt i eksempel 69-(1), 3,38 g 1,3-dimethyl-6-[4-(3-hydroxypropyl)piperazin-l-yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (forbindelse 139) og 3,62 g trifenylfosfin ble suspendert i 70 ml vannfritt tetrahydrofuran, etterfulgt av tilsetning av 2,4 g diethylazodicarboxylat. Den således fremstilte blanding ble behandlet på lignende måte som beskrevet i eksempel 66-(2) under dannelse av 2,7 g lysegule krystaller. 2,0 g av krystallene ble behandlet i 15 % HCl-/methanolløsning på kjent måte under dannelse av 2,5 g 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(4-acetamido-2-nitrofenyloxy)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion-hydroklorid (forbindelse 144).
Analytiske resultater for "den således erholdte for-
bindelse 144:
Smeltepunkt: 228,5-230°C.
Elementæranalyse for C^iH^sNgOg *HC1:
Beregnet (%): C 50,76; H 5,88; N 16,91; Cl 7,13 Funnet (%): C 50,67; H 6,27; N 17,07; Cl 6,81.
Eksempel 71
Fremstilling av 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-hydroxy-5-nitro-fenyloxy)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion-hydroklorid (forbindelse 145):
0,63 g 2-nitrocatechol, 1,0 g 1,3-dimethyl-6-[4-(3-hydroxypropyl)piperazin-l-yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (forbindelse 139) og 1,06 g trifenylfosfin ble suspendert i -15 ml vannfritt tetrahydrofuran, etterfulgt av tilsetning av 0,71 g diethylazodicarboxylat. Den således fremstilte blanding ble behandlet på lignende måte som beskrevet i eksempel 66-(2) under dannelse av 0,65 g "lysegule krystaller.
Krystallene ble omkrystallisert fra ethanol under dannelse av 0,55 g 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-hydroxy-5-nitrofenyloxy)-propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (forbindelse 145 - fri form) som krystaller.
Analytiske resultater for de således erholdte krystaller av pyrimidindionderivatet:
Smeltepunkt: 171-173°C.
Elementæranalyse for C19<H>25<N>5O5:
Beregnet (%): C 54,40; H 6,00; N 16,69. Funnet (%): C 54,40; H 6,28; N 16,48. NMR (CDCI3), 6 ppm: 1,9-2,2 (m, 2 H), 2,6-3,2 (m, 10 H), 3,2 (m, 10 H), 3,3 (s, 3 H), 3,4 (s, 3 H), 4,1 (t, 2 H), 5,24 (s, 1 H), 6,88-7,08 (m, 1 H), 7,60-7,80 (m, 2 H).
IR v<KBr> (cm-<1>):
max 1700, 1620, 1500, 1340, 1285,
1280, 1140, 990, 870.
0,5 g av pyrimidindionderivatet ble deretter behandlet i en 20 % HCl-/methanolløsning på i og for seg kjent måte under dannelse av 0,5 g l,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-hydroxy-5-nitrofenyloxy)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion-hydroklorid (forbindelse 145) som krystaller.
Analytiske resultater for de således erholdte krystaller av forbindelse 145:
Smeltepunkt: 246-249°C.
Elementæranalyse for C3.9H25N5O5 *HC1 • 2 H2O:
Beregnet (%): C 46,39; H 6,15; N 14,24; Cl 7,21 Funnet (%): C 46,83; H 5,97; N 14,55; Cl 7,77.
Eksempel 72
Fremstilling av l,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-allyloxy-5-nitro-fenyloxy)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion-hvdroklorid (forbindelse 146):
1 g 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-hydroxy-5-nitrofenyloxy)-propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (forbindelse 145 - fri form), 0,31 g allylbromid og 0,36 g kaliumcarbonat ble suspendert i 10 ml tørt aceton og ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i 60 ml vann og ble deretter ekstrahert tre ganger med 30 ml porsjoner av kloroform. Ekstraktet ble vasket først med en 0,5 N vandig løsning av natriumhydroxyd og deretter med vann. Kloroformløsningen ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk, og residuet ble renset ved kromatografi på en silicagelkolonne (elueringsmiddel: kloroform/methanol = 20/1). Den resulterende oljeaktige substans ble krystallisert fra ethanol under dannelse av 0,78 g 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-allyloxy-5-nitrofenyloxy)propyl]piperazin-l-yl}-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion som krystaller.
Analytiske resultater for de således erholdte krystaller av pyrimidindionderivatet:
Smeltepunkt: 120-121°C.
NMR (CDC13), 6 ppm: 2,08 (t, 2 H), 2,5-3,0 (m, 10 H),
3,3 (s, 3 H), 3,36 (s, 3 H), 4,16 (t, 2 H), 4,5-4,7 (m, 2 H), 5,2 (s, 1 H), 5,16-5,6 (m, 2 H), 5,8-6,24 (m, 1 H), 6,9 (d, 1 H), 7,68-7,92 (m, 2 H).
IR v<KBr> (cm-<1>):
max 1690, 1630, 1510, 1330, 1280,
1000.
0,5 g av pyrimidindionderivatet ble behandlet i en
20 % HCl-/methanolløsning på i og for seg kjent måte under dannelse av 0,5 g 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-allyloxy-5-nitro-fenyloxy)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion-hydroklorid (forbindelse 146) som krystaller.
Analytiske resultater for den således erholdte forbindelse 146:
Smeltepunkt: 161,5-180°C.
Eksempel 7 3
Fremstilling av l,3-dimethyl-6-{4-[3-(4-methylthio-2-nitro-fenyloxy)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion-hydroklorid (forbindelse 147):
1,5 g 4-methylthio-2-nitrofenol, 2,0 g 1,3-dimethyl-6-[4-(3-hydroxypropyl)piperazin-1-yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (forbindelse 139) og 2,2 g trifenylfosfin ble suspendert i 30 ml vannfritt tetrahydrofuran, etterfulgt av tilsetning av 1,35 ml diethylazodicarboxylat. Den således fremstilte blanding ble behandlet på lignende måte som beskrevet i eksempel 6 6-(2) under dannelse av 2,9 g 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(4-methylthio-2-nitrofenyloxy)propyl]piperazin-l-yl}-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion som krystaller.
Analytiske resultater for de således erholdte krystaller av pyrimidindionderivatet:
NMR (CDCI3), 6 ppm: 1,9-2,2 (m, 2 H), 2,48 (s, 3 H), 2,4-2,7 (m, 6 H), 2,8-3,0 (m, 4 H), 3,28 (s, 3 H), 3,36 (s, 3 H), 4,14 (m, 2 H), 5,16 (s, 1 H), 7,0 (d, 1 H), 7,36 (dd, 1 H), 7,62 (d, 1 H).
0,5 g av pyrimidindionderivatet ble behandlet i en
20 % HCl-/methanolløsning på i og for seg kjent måte under dannelse av 0,4 g l,3-dimethyl-6-{4-[3-(4-methylthio-2-nitrofenyloxy)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion-hydroklorid (forbindelse 147) som krystaller.
Analytiske resultater for de således erholdte krystaller av forbindelse 147:
Smeltepunkt: 224-226°C.
Elementæranalyse for C20<H>27<N>5<O>5S«HCl:
Beregnet (%): C 49,43; H 5,81; N 14,41; Cl 7,30;
5 6,60
Funnet (%): C 49,20; H 5,97; N 14,28; Cl 7,23;
S 6,84.
Eksempel 74
Fremstilling av l,3-dimethyl-6-{4-<3-[2-(a-hydroxybenzyl)-4-nitrofenyloxy]propyl>piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 148):
(1) Fremstilling av 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-benzoyl-4-nitrofenyloxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion ( forbindelse 149)
3,74 g 2-benzoyl-4-nitrofenol, 3,5 g 1,3-dimethyl-6-[4-(3-hydroxypropyl)piperazin-l-yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (forbindelse 139) og 3,3 g trifenylfosfin ble suspendert i 50 ml vannfritt tetrahydrofuran, etterfulgt av tilsetning av 2,40 ml diethylazodicarboxylat. Den således fremstilte blanding ble behandlet på lignende måte som beskrevet i eksempel 66- (2) under dannelse av 3,9 g 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-benzoyl-4-nitrofenyloxy)propyl]piperazin-l-yl}-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion (forbindelse 149) som krystaller.
Analytiske resultater for de således erholdte krystaller av pyrimidindionderivatet (forbindelse 149):
NMR (CDC13), 6 ppm: 1,9-2,2 (m, 2 H), 2,4-2,7 (m,
6 H), 2,8-3,0 (m, 4 H), 3,26 (s, 3 H), 3,36 (s, 3 H), 4,14 (m, 2 H), 5,14 (s, 1 H), 7,0-7,8 (m, 8 H), 8,36 (d, 2 H). (2) Fremstilling av l,3-dimethyl-6-{4-<3-[2-(a-hydroxybenzyl)-4-nitrofenyloxy]propyl>piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat ( forbindelse 148)
0,2 g av pyrimidindionderivatet (forbindelse 149), erholdt ved den ovenfor angitte prosedyre, og 15 g natriumborhydrid ble oppløst i ethanol. Den resulterende løsning ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i vann og ble deretter ekstrahert med kloroform. Kloroformlaget ble vasket med vann og ble deretter
tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble destillert fra, og residuet ble renset ved kromatografi på en silicagelkolonne (elueringsmiddel: kloroform/methanol = 40/1) under dannelse av 0,15 g l,3-dimethyl-6-{4-<3-[2-(a-hydroxybenzy1)-4-nitrofenyloxy]propyl>piperaz in-1-yl}-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion.
Analytiske resultater for de således erholdte krystaller av pyrimidindionderivatet: NMR (CDC13), 6 ppm: 2,0 (m, 2 H), 2,5-2,9 (m, 10 H), 3,26 (s, 3 H), 3,37 (s, 3 H), 4,11 (m, 2 H), 5,16 (s, 1 H), 6,04 (s, 1 H), 6,88 (d, 1 H), 8,14 (dd, 1 H), 8,52 (d, 1 H).
0,15 g av pyrimidindionderivatet ble deretter behandlet i en oxalsyre-/methanolløsning på i og for seg kjent måte under dannelse av 0,15 g l,3-dimethyl-6-{4-<3-[2-(ot-hydroxybenzyl)-4-nitrofenyloxy]propyl>piperazin-l-yl}-2,4-(1H,3H)pyrimidindionoxalat (forbindelse 148) som krystaller.
Analytiske resultater for de således erholdte krystaller av forbindelse 148:
Smeltepunkt: 111-115°C.
Elementæranalyse for C2 6H3 ^^Og • (COOH) 2 * 2 H20: Beregnet (%): C 52,91; H 5,87; N 11,02 Funnet (%): C 52,74; H 5,65; N 10,94.
IR vKBr (cm-<1>):
raax 3460, 1700, 1640, 1610, 1510,
1340, 760, 700.
Eksempel 75
Fremstilling av l,3-dimethyl-6-{4-[3-(3-trifluormethyl-4-nitrofenyloxy)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 150):
1,9. g 4-nitro-3-trifluormethylfenol, 2,25 g 1,3-dimethyl-6-[4-(3-hydroxypropyl)piperazin-l-yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (forbindelse 139) og 2,41 g trifenylfosfin ble suspendert i 60 ml vannfritt tetrahydrofuran, etterfulgt av tilsetning av 1,6 g diethylazodicarboxylat. Den således fremstilte blanding ble behandlet på lignende måte som beskrevet i eksempel 84-(2) under dannelse av 3,50 g lysegule krystaller. Krystallene ble omkrystallisert fra ethanol under dannelse av 3,31 g l,3-dimethyl-6-{4-[3-(3-trifluor-methyl-4-nitrofenyloxy)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion som krystaller.
Analytiske resultater for de således erholdte krystaller av pyrimidindionderivatet: NMR (CDC13), 6 ppm: 1,9-2,2 (m, 2 H), 2,5-2,75 (m, 6 H), 2,9-3,1 (m, 4 H), 3,3 (s, 3 H), 3,4 (s, 3 H), 4,15 (t, 2 H),
5,3 (s, 1 H), 7,1-7,4 (m, 2 H), 8,15 (d, 1 H).
3,2 g av pyrimidindionderivatet ble deretter behandlet i en oxalsyre-/methanolløsning på i og for seg kjent måte under dannelse av 3,22 g l,3-dimethyl-6-{4-[3-(3-trifluor-methyl-4-nitrofenyloxy)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 150) som krystaller.
Analytiske resultater for de således erholdte krystaller av forbindelse 150:
Smeltepunkt: 187-189°C.
Elementæranalyse for C20<H>24<F>3N5O5•(COOH)2:
Beregnet (%): C 47,06; H 4,67; N 12,47; F 10,15 Funnet (%): C 47,51; H 5,24; N 12,67; F 10,49.
10J
Eksempel 7 6
Fremstilling av 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-methoxycarbonyl-4-nitrofenyloxy)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 151):
( 1) Fremstilling av methyl- 5- nitrosalisylat
80 ml methanol og 10 g konsentrert svovelsyre ble -tilsatt 5 g 5-nitrosalisylsyre. Den resulterende blanding ble oppvarmet under omrøring i 8 timer mens methanolen ble destillert fra. Løsningsmidlet ble deretter destillert fra under redusert trykk, og residuet ble oppløst i kloroform. Den resulterende kloroformløsning ble vasket med vann og ble deretter konsentrert til tørrhet. Det resulterende residuum ble renset ved kromatografi på éh silicagelkolonne (elueringsmiddel: kloroform), etterfulgt av omkrystallisering fra kloroform-ether under dannelse av 5,1 g methyl-5-nitrosalisylat som krystaller.
Analytiske resultater for de således erholdte krystaller av methyl-5-nitrosalisylatet:
Smeltepunkt: 114-116°C.
(2) Fremstilling av 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-methoxycarbon-yl-4-nitrofenyloxy)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat ( forbindelse 151)
2,96 g methyl-5-nitrosalisylat erholdt ved den ovenfor angitte prosedyre, 4,23 g 1,3-dimethyl-6-[4-(3-hydroxy-propyl )piperazin-l-yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (forbindelse 139) og 3,93 g trifenylfosfin ble suspendert i 50 ml vannfritt tetrahydrofuran, etterfulgt av tilsetning av 2,6 g diethylazodicarboxylat. Den således fremstilte blanding ble behandlet på lignende måte som beskrevet i eksempel 66-(2) under dannelse av 6,5 g lysegule krystaller. Krystallene ble omkrystallisert fra methanol under dannelse av 5,74 g 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-methoxycarbonyl-4-nitrofenyloxy)propyl]-piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (forbindelse 151 - fri form) som krystaller.
Analytiske resultater for de således erholdte krystaller av pyrimidindionderivatet (forbindelse 151 - fri form):
Smeltepunkt: 145-146°C.
NMR (CDC13), 6 ppm: 1,8-2,2 (m, 2 H), 2,4-3,0 (m,
10 H), 3,27 (s, 3 H), 3,36 (s, 3 H), 3,87 (s, 3 H), 4,17 (t, 2 H), 5,24 (s, 1 H), 7,0-8,7 (m,
2 H).
5,5 g av pyrimidindionderivatet ble behandlet i en oxalsyre-/methanolløsning på i og for seg kjent måte under dannelse av 5,6 g 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-methoxycarbonyl-4-nitrofenyloxy)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 151) som krystaller.
Analytiske resultater for de således erholdte krystaller av forbindelse 151:
Smeltepunkt: 186-187°C (spalting).
Elementæranalyse for C21<H>27<N>5°7•(COOH)2•CH3OH: Beregnet (%): C 47,92; H 5,86; N 11,64 Funnet (%): C 47,74; H 5,66; N 11,43.
IR v* 3* (cm-<1>):
max 1655, 1520, 1345, 1200, 1130,
1080, 820, 765, 750.
Eksempel 77
Fremstilling av l,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-carboxy-4-nitro-fenyloxy)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 152):
1,38 g l,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-methoxycarbonyl-4-nitrofenyloxy)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (forbindelse 151 - fri form) ble oppløst i 200 ml methanol, etterfulgt av tilsetning av 100 ml av en 1,5 N vandig løsning av natriumhydroxyd. Den resulterende blanding ble omrørt ved 60°C i 30 min. Reaksjonsblandingen fikk ned-kjøles, ble nøytralisert med fortynnet saltsyre og ble deretter konsentrert til et totalt volum på 50 ml under redusert trykk. Konsentratet ble isavkjølt, og de utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering under dannelse av
1,16 g l,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-carboxy-4-nitrofenyloxy)-propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion.
Analytiske resultater for de således erholdte krystaller av pyrimidindionderivatet:
Smeltepunkt: 155-158°C
NMR (DMSO-d6), 6 ppm: 1,8-2,3 (m, 2 H), 2,4-3,2 (m,
10 H), 3,13 (s, 3 H), 3,27 (s, 3 H), 4,2 (t, 2 H), 5,2 (s, 1 H), 7,3-8,5 (m, 3 H).
1,0 g av pyrimidindionderivatet ble deretter behandlet i en oxalsyre-/methanolløsning på i og for seg kjent måte under dannelse av 0,9 g 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-carboxy-4-nitrofenyloxy)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 152) som krystaller.
Analytiske resultater for de således erholdte krystaller av forbindelse 152:
Smeltepunkt 191-193°C (spalting).
Elementæranalyse for C20H25N5O7• (COOH)2'B^O: Beregnet (%): C 47,57; H 5,26; N 12,61 Funnet (%): C 47,85; H 5,32; N 12,49.
IR v<KBr> (cm-<1>):
max 1700, 1650, 1500, 1345, 1290,
1135, 1075, 760, 750.
Eksempel 78
Fremstilling av l,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-amino-4-nitrofenyl-oxy)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 153):
1,54 g 2-amino-4-nitrofenol, 2,82 g 1,3-dimethyl-6-[4-(3-hydroxypropyl)piperazin-l-yl3-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (forbindelse 139) og 2,88 g trifenylfosfin ble suspendert i 20 ml vannfritt tetrahydrofuran, etterfulgt av tilsetning av 1,92 g diethylazodicarboxylat. Den således fremstilte blanding ble omrørt i 1 time ved romtemperatur, og et bunnfall ble oppsamlet ved filtrering. Bunnfallet ble vasket med kloroform-ether under dannelse av 1,44 g krystaller. Krystallene ble omkrystallisert fra ethanol-kloroform under dannelse av 0,6 g l,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-amino-4-nitro-fenyloxy)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion som krystaller.
Analytiske resultater for de således erholdte krystaller av pyrimidindionderivatet:
Smeltepunkt: 188°C.
NMR (DMSO-dg), 6 ppm: 1,9-2,0 (m, 2 H), 2,4-3,0 (m,
10 H), 3,1 (s, 3 H), 3,24 (s, 3 H), 4,08 (m, 2 H), 5,15 (s, 1 H), 5,35 (br, 2 H), 6,8-7,5 (m, 3 H).
0,2 g av pyrimidindionderivatet ble deretter behandlet i en.oxalsyre-/methanolløsning på i og for seg kjent måte under dannelse av 0,21 g l,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-amino-4-nitrofenyloxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 153) som krystaller.
Analytiske resultater for de således erholdte krystaller av forbindelse 153:
Smeltepunkt 145°C.
Elementæranalyse for C^9<H>26<N>6°5<*>(c°OH)2:
Beregnet (%): C 49,60; H 5,55; N 16,53 Funnet (%): C 4"9,53; H 5,96; N 16,49.
IR v<*317> (cm-1) :
max 3430, 3340, 2940, 1690, 1650,
1510, 1435, 1340, 1290, 1235, 1075.
Eksempel 79
Fremstilling av 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(4-methoxycarbonyl-2-nitrofenyloxy)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 154):
0,84 g methyl-4-hydroxy-3-nitrobenzoat, 6,8 g 1,3-dimethyl-6-[4-(3-hydroxypropyl)piperazin-l-yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (forbindelse 139) og 0,88 g trifenylfosfin ble suspendert i 14 ml vannfritt tetrahydrofuran, etterfulgt av tilsetning av 0,54 g diethylazodicarboxylat. Den således fremstilte blanding ble behandlet på lignende måte som beskrevet i eksempel 66-(2) under dannelse av 1,1 g 1,3-dimethy1-6-{4-[3-(4-methoxycarbonyl-2-nitrofenyloxy)propyl]-piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion som en oljeaktig substans.
Analytiske resultater for det således erholdte pyrimidindionderivat : NMR (CDC13), 6 ppm: 2,1 (nu 2 H), 2,3-3,0 (m, 10 H), 3,3 (s, 3 H), 3,4 (s, 3 H), 3,95 (s, 3 H), 4,3 (t, 2 H), 5,25 (s, 1 H), 7,25 (d, 1 H), 8,27 (dd,
1 H), 8,61 (d, 1 H).
1,0 g av pyrimidindionderivatet ble deretter behandlet i en oxalsyre-/methanolløsning på i og for seg kjent måte under dannelse av 1,0 g l,3-dimethyl-6-{4-[3-(4-methoxy-carbonyl-2-nitrofenyloxy)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 154) som krystaller.
Analytiske resultater for de således erholdte krystaller av forbindelse 154:
Smeltepunkt: 190-193°C (spalting).
Elementæranalyse for C21<H>27<N>5O7•(COOH)2•3 H2O: Beregnet (%): C 45,62; H 5,83; N 11,57 Funnet (%): C 45,92; H 5,21; N 11,84.
IR v<KBr> (cm-<1>):
max 2900, 2500, 1740, 1720, 1700,
1640, 1620, 1530, 1340, 800.
Eksempel 80
Fremstilling av 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-cyano-4-nitrofenyl-oxy) propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 155):
0,82 g 2-klor-5-nitrobenzonitril, 1,0 g 1,3-dimethyl-6-[4-(3-hydroxypropyl)piperazin-l-yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (forbindelse 139) og 0,22 g natriumhydrid ble omsatt ved 0°C i 1 time i 5 ml dimethylformamid. Vann ble deretter tilsatt. De utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering og ble vasket med vann. De således erholdte krystaller ble tørket i vakuum under dannelse av 0,9 g 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-cyano-4-nitrofenyloxy)propyl]piperazin-l-yl}-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion.
Analytiske resultater for de således erholdte krystaller av pyrimidindionderivatet: NMR (CDC13), 6 ppm: 2,1 (m, 2 H), 2,6-3,0 (m, 10 H), 3,3 (s, 3 H), 3,35 (s, 3 H), 4,6 (t, 2 H), 5,1 (s, 1 H), 7,5 (d, 1 H), 8,6 (m, 2 H).
0,9 g av pyrimidindionderivatet ble deretter behandlet i en oxalsyre-/methanolløsning på i og for seg kjent måte under dannelse av 0,87 g l,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-cyano-4-nitrofenyloxy)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 155) som krystaller.
Analytiske resultater for de således erholdte krystaller av forbindelse 155:
Smeltepunkt: 191-193°C (spalting).
Elementæranalyse for C20<H>24<N>6°5'(COOH)2*3 H2O: Beregnet (%): C 46,15; H 5,63; N 14,68 Funnet (%): C 45,89; H 5,38; N 14,29.
IR v^<1>" (cm-1) :
max 2200, 1680, 1630, 1600, 1580,
1520, 1340, 840.
Eksempel 81
Fremstilling av l,3-dimethyl-6-{4-[3-(cyano-4-nitroanilino)-propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 156):
(1) Fremstilling av l,3-dimethyl-6-[4-(3-aminopropyl)piperazin- l- yl]- 2, 4( 1H, 3H)- pyrimidindion ( forbindelse 158)
En løsning hvori 18,52 g kaliumfthalimid og 200 g 1,3-dibrompropan var suspendert i 100 ml dimethylformamid, ble oppvarmet under omrøring til 120°C i 6 timer slik at kalium-fthalimidet og 1,3-dibrompropanet ble omsatt. De uløselige bestanddeler ble filtrert fra reaksjonsblandingen, og filtratet ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble vasket med hexan og ble deretter omkrystallisert fra ethanol-vann. De således erholdte krystaller ble oppsamlet ved filtrering, ble vasket og deretter tørket under dannelse av 13,8 g N-(3-brompropyl)fthalimid.
13,0 g N-(3-brompropyl)fthalimid, 10,3 g 1,3-dimethyl-6-(1-piperazinyl)-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (forbindelse 157)
og 20 g triethylamin ble suspendert i 200 ml dioxan. Suspensjonen ble deretter oppvarmet til tilbakeløpskoking i 6 timer.
Uløselige bestanddeler ble filtrert fra reaksjonsblandingen, og filtratet ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Residuet (tørt konsentrat) ble omkrystallisert fra ethylacetat/n-hexan. De resulterende krystaller ble oppsamlet ved filtrering, ble vasket og deretter tørket under dannelse av 1,25 g 1,3-dimethyl-6-[4-(3-fthaloylamino-propy1)piperaz in-1-yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion.
12,5 g av krystallene og 6,0 g hydrazinhydrat ble deretter suspendert i 200 ml ethanol. Suspensjonen ble oppvarmet i 4 timer under tilbakeløpskjøling. Etter at suspensjonen fikk nedkjøles, ble de resulterende uløselige bestanddeler filtrert fra. Filtratet ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Residuet (tørt konsentrat) ble deretter oppløst i vann, til hvilket fortynnet saltsyre ble tilsatt for å justere pH til ca. 3. Uløselige bestanddeler dannet etter pH-justeringen, ble filtrert fra. Filtratet ble tilsatt en stor mengde kaliumcarbonat og ble deretter ekstrahert med kloroform. Etter endt ekstraksjon ble det resulterende organiske lag tørket over vannfritt natriumsulfat og ble deretter oppvarmet under redusert trykk for å destillere fra løsningsmidlet under dannelse av 6,80 g 1,3-dimethyl-6-[4-(3-aminopropyl)piperaz in-1-yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (forbindelse 158) som en fargeløs sirupsaktig substans. Den sirupsaktige substans ble krystallisert under henstand over natten.
Analytiske resultater for de således erholdte krystaller av forbindelse 158:
Smeltepunkt: 85-88°C.
NMR (CDC13), 6 ppm: 1,58 (br, 2 H), 1,66 (m, 2 H),
2,48 (t, 2 H), 2,59 (m, 4 H), 2,78 (t, 2 H), 2,97 (m, 4 H), 3,32 (s, 3 H), 3,38 (s, 3 H), 5,24 (s,
1 H).
(2) Fremstilling av 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-cyano-4-nitro-anilino)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat ( forbindelse 156)
0,3 g av forbindelse 158 erholdt som tidligere beskrevet, 0,3 g 2-3clor-5-nitrobenzonitril og 0,31 ml triethylamin ble omrørt ved 80°C i 1 time i 5 ml dimethylformamid. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og residuet ble renset ved kromatografi på en silicagelkolonne (elueringsmiddel: kloroform/methanol = 40/1) under dannelse av 0,4 g l,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-cyano-4-nitroanilino)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion.
Analytiske resultater for det således erholdte pyrimidindionderivat : NMR (CDC13), 6 ppm: 2,0 (m, 2 H), 2,6-3,3 (m, 12 H),
3,35 (s, 3 H), 3,45 (s, 3 H), 5,33 (s, 1 H), 7,28 (m, 1 H), 8,4-8,6 (m, 2 H).
0,4 g av pyrimidindionderivatet ble deretter behandlet i en oxalsyre-/methanolløsning på i og for seg kjent måte under dannelse av 0,41 g 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-cyano-4-nitroanilino)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 156) som krystaller.
Analytiske resultater for de således erholdte krystaller av forbindelse 156:
Smeltepunkt: 156-158°C (spalting).
Elementæranalyse for C20<H>25<N>7O4•(COOH)2'H^O:
Beregnet (%): C 49,41; H 5,43; N 17,94 Funnet (%): C 49,34; H 5,46; N 18,31.
IR v<KBr> (cm-<1>):
max 3300, 2250, 2200, 1530, 1340,
1160, 800, 750, 700.
Eksempel 82
Fremstilling av 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-klor-4-nitro-anilino)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 159):
En blanding bestående av 0,4 g av forbindelse 158 erholdt i eksempel 81-(1), 0,4 g 3,4-diklornitrobenzen, 0,43 ml triethylamin og 6 ml dimethylformamid ble behandlet på lignende måte som beskrevet i eksempe] 81-(2) under dannelse av 0,55 g l,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-klor-4-nitro-anilino)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion.
Analytiske resultater for de således erholdte krystaller av pyrimidindionderivatet: NMR (CDC13), 6 ppm: 2,0 (m, 2 H), 2,5-3,3 (m, 10 H),
3,28 (s, 3 H), 3,39 (s, 3 H), 5,23 (s, 1 H), 6,77 (m, 1 H), 8,11 (m, 1 H), 8,20 (m, 1 H).
0,5 g av pyrimidindionderivatet ble deretter behandlet i en oxalsyre-/methanolløsning på i og for seg kjent måte under dannelse av 0,53 g 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-klor-4-nitroanilino)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 159) som krystaller.
Analytiske resultater for de således erholdte krystaller av forbindelse 159: Smeltepunkt: 153-155°C (spalting).
Elementæranalyse for C19H25ClNg04•(COOH)2• <2>\ H20: Beregnet (%): C 44,10; H 5,64; N 14,69; Cl 6,20 Funnet (%): C 44,14; H 5,20; N 14,63; Cl 6,13.
IR v<KBr> (cm-<1>):
max 2250, 1690, 1640, 1630, 1590,
1530, 1330, 800, 740.
Eksempel 83
Fremstilling av l,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-methoxy-5-nitro-fenyloxy)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion-hydroklorid (forbindelse 160):
0,9 g 2-methoxy-5-nitrofenol, 1,0 g 1,3-dimethyl-6-[4-(3-hydroxypropy1)piperazin-1-yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (forbindelse 139) og 1,1 g trifenylfosfin ble suspendert i 20 ml vannfritt tetrahydrofuran, etterfulgt av tilsetning av 0,67 ml diethylazodicarboxylat. Den således fremstilte blanding ble behandlet på lignende måte som beskrevet i eksempel 66-(2) under dannelse av 1,2 g l,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-methoxy-5-nitrofenyloxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion som en oljeaktig substans.
Analytiske resultater for det således erholdte pyrimidindionderivat : NMR (CDCI3), 6 ppm: 2,15 (m, 2 H), 2,5-3,2 (m, 10 H),
3,3 (s, 3 H), 3,4 (s, 3 H), 3,97 (s, 3 H), 4,23 (t, 2 H), 5,26 (s, 1 H), 6,96 (d, 1 H), 7,86 (m,
2 H) .
1,1 g av pyrimidindionderivatet ble behandlet i en 10 % HCl-/methanolløsning på i og for seg kjent måte under dannelse av 1,17 g 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-methoxy-5-nitro-fenyloxy)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion-hydroklorid (forbindelse 160) som krystaller.
Analytiske resultater for den således erholdte forbindelse 160:
Smeltepunkt: 158-162°C (spalting).
Elementæranalyse for C20<H>27<N>5O6*HC1 '^O:
Beregnet (%): C 49,23; H 6,20; N 14,35; Cl 7,27 Funnet (%): C 49,04; H 6,28; N 14,26; Cl 7,54.
IR v<KBr> (cm-<1>):
max 3400, 2950, 1660, 1620, 1540,
1350, 1260, 1010, 810, 770.
Eksempel 84
Fremstilling av l,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-allyloxy-4-nitrof enyloxy)propyl]piperaz in-1-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion-hydroklorid (forbindelse 161):
1,7 g 4-nitrocatechol, 0,74 ml allylalkohol og 2,4 g trifenylfosfin ble suspendert i 40 ml vannfritt tetrahydrofuran, etterfulgt av tilsetning av 1,5 ml diethylazodicarboxylat. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 11 timer, etterfulgt av tilsetning av 5 g silicagel. Den således fremstilte blanding ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kromatografi på en silicagelkolonne (elueringsmiddel: hexan/ethylacetat = 3/1) under dannelse av 1,5 g 2-allyloxy-4-nitrqfenol som en oljeaktig substans.
Analytiske resultater for det således erholdte fenol-derivat: NMR (CDC13), 6 ppm: 4,76 (m, 2 H), 5,22 (m, 1 H), 5,35 (m, 1 H), 5,96 (m, 1 H), 6,99 (d, 1 H), 7,91 (m, 2 H). (2) Fremstilling av l,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-allyloxy-4-nitrofenyloxy)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion- hydroklorid ( forbindelse 161) 1,5 g 2-allyloxy-4-nitrofenol, 1,0 g 1,3-dimethyl-6-[4-(3-hydroxypropyl)piperazin-l-yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (forbindelse 139) og 1,1 g trifenylfosfin ble suspendert i 20 ml vannfritt tetrahydrofuran, etterfulgt av tilsetning av 0,67 ml diethylazodicarboxylat. Den således fremstilte blanding ble behandlet på lignende måte som beskrevet i eksempel 84-(2) under dannelse av 1,1 g l,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-allyloxy-4-nitrofenyloxy)propyl]piperazin-l-yl}-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion (forbindelse 161 - fri form) som en oljeaktig substans.
Analytiske resultater for det således erholdte pyrimidindionderivat : NMR (CDC13), 6 ppm: 2,1 (m, 2 H), 2,5-3,2 (m, 10 H), 3,35 (s, 3 H), 3,43 (s, 3 H), 4,76 (m, 2 H), 5,3 (s, 1 H), 5,6 (m, 2 H), 6,15 (m, 1 H), 7,0 (m, 1 H), 7,8 (m, 2 H).
0,5 g av pyrimidindionderivatet ble behandlet i en
10 % HCl-/methanolløsning på i og for seg kjent måte under dannelse av 0,4 g 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-allyloxy-4-nitro-fenyloxy)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion-hydroklorid (forbindelse 161) som krystaller.
Analytiske resultater for de således erholdte krystaller av forbindelse 161:
Smeltepunkt: 134-136°C (spalting).
Elementæranalyse for C22H29N5°6*HC1* 2 å H2O:
Beregnet (%): C 48,84; H 6,52; N 12,95; Cl 6,55 Funnet (%): C 48,97; H 6,27; N 12,74; Cl 6,75.
IR vKBr(cm-<1>):
max 3350, 2900, 1700, 1640, 1510,
1340, 1280, '1090, 810, 760.
Eksempel 85
Fremstilling av l,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-hydroxy-4-nitro-fenyloxy)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion-hydroklorid (forbindelse 162):
0,6 g l,3-diraethyl-6-{4-[3-(2-allyloxy-4-nitrofenyl-oxy)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (forbindelse 161 - fri form) ble oppløst i 10 ml methanol, etterfulgt av tilsetning av 0,1 g 10 % Pd/aktivert carbon, 0/1 9 p-toluensulfonsyre-monohydrat og 2 ml vann. Den resulterende blanding ble oppvarmet i 15 timer under omrøring og under tilbakeløpsbetingelser. Etter at reaksjonsblandingen fikk avkjøles, ble de uløselige bestanddeler filtrert fra, og filtratet ble konsentrert. Residuet ble renset ved kromatografi på en silicagelkolonne (elueringsmiddel: kloroform/methanol = 50/1) under dannelse av 0,4 g 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-hydroxy-4-nitrofenyloxy)propyl]piperaz in-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion.
Analytiske resultater for det således erholdte pyrimidindionderivat : NMR (CDC13), 6 ppm: 2,15 (m, 2 H), 2,7-3,3 (m, 10 H), 3,34 (s, 3 H), 3,43 (s, 3 H), 4,13 (t, 2 H), 5,34 (s, 1 H), 7,0 (m, 1 H), 8,03 (m, 2 H).
0,4 g av pyrimidindionderivatet ble deretter behandlet i en 10 % HCl-/methanolløsning på i og for seg kjent måte under dannelse av 0,33 g 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-hydroxy-4-nitrofenyloxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion-hydroklorid (forbindelse 162) som amorft pulver.
Analytiske resultater for det således erholdte amorfe pulver av forbindelse 162:
Elementæranalyse for ^9^5^05«HCl• 1| H2O:
Beregnet (%): C 47,26; H 6,05; N 14,05; Cl 7,34 Funnet (%): C 47,5"3; H 6,21; N 13,75; Cl 7,59.
IR v<KBr> (cm-<1>):
max 3350, 1680, 1630, 1530, 1340,
1220, 1000, 750, 710.
Eksempel 86
Fremstilling av 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-benzylamino-4-nitro-fenyloxy)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 163):
( 1) Fremstilling av 2- benzylamino- 4- nitrofenol
4,4 g 2-amino-4-nitrofenol, 5,2 g benzaldehyd og 0,4 g p-toluensulfonsyre-monohydrat ble oppløst i 300 ml benzen. Den resulterende blanding ble oppvarmet under tilbakeløps-kjøling i 5 timer under fjerning av vann. Løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk, og hexan ble tilsatt
residuet. De utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering under dannelse av 6,6 g krystaller. Krystallene ble oppløst i 55 ml dimethylformamid, etterfulgt av tilsetning av 2,2 g natriumborhydrid under isavkjøling. Den resulterende
blanding ble omrørt ved samme temperatur i 2 timer. Ether ble tilsatt reaksjonsblandingen. Den resulterende ether-løsning ble vasket med vann og bj.e deretter tørket over
vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble destillert fra under dannelse av 4,2 g 2-benzylamino-4-nitrofenol. Dette produkt ble anvendt i den etterfølgende reaksjon uten ytterligere rensing.
Analytiske resultater for den således erholdte 2-benzylamino-4-nitrofenol: NMR (CDC13), 6 ppm: 4,5 (s, 2 H), 6,8-7,0 (d, 1 H),
7,3-7,6 (m, 2 H), 7,4 (s, 1 H).
(2) Fremstilling av 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-benzylamino-4-nitrofenyloxy)propyl]piperaz in-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat ( forbindelse 163)
0,7 g 2-benzylamino-4-nitrofenol, 0,8 g 1,3-dimethyl-6-[4-(3-hydroxypropyl)piperazin-l-yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (forbindelse 139) og 0,9 g trifenylfosfin ble suspendert i 20 ml vannfritt tetrahydrofuran, etterfulgt av tilsetning av 0,65 g diethylazodicarboxylat. Den således fremstilte blanding ble behandlet på lignende måte som beskrevet i eksempel 84-(2) under dannelse av 0,93 g 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-benzylamino-4-nitrofenyloxy)propyl]-piperazin-l-yl}-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion som krystaller.
Analytiske resultater for det således erholdte pyrimidindionderivat : NMR (CDCI3), 6 ppm: 2,05 (m, 2 H), 2,6 (m, 6 H), 2,95 (m, 4 H), 3,3 (s, 3 H), 3,35 (s, 3 H), 4,15 (t, 2 H), 4,35 (d, 2 H), 4,8 (m, 1 H), 5,25 (s, 1 H),
6,75 (d, 1 H), 7,2-7,45 (m, 1 H), 7,35 (s, 5 H), 7,6 (m, 1 H).
0,8 g av pyrimidindionderivatet ble deretter behandlet i en oxalsyre-/methanolløsning på i og for seg kjent måte under dannelse av 0,81 g 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-benzylamino-4-nitrofenyloxy)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 163) som krystaller.
Analytiske resultater for de således erholdte krystaller av forbindelse 163: Elementæranalyse for 025^2^05 • (COOH) 2 • 5 H2O: Beregnet (%): C 53,35; H 5,81; N 13,83.
Funnet (%): C 55,73; H 5,78; N 13,87.
Eksempel 87
Fremstilling av l,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-methoxy-4-nitro-fenyloxy)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion-hydroklorid (forbindelse 164): 50 g 2-amino-5-nitroanisol og 50 g natriumhydroxyd ble oppløst i 450 ml vann. Den resulterende blanding ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 3 timer og ble deretter isavkjølt. De utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering, etterfulgt av oppløsning i vann. Den således fremstilte, løsning ble nøytralisert med 6 N saltsyre, og de utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering. Krystallene ble oppløst i kloroform. Den resulterende løsning ble vasket med vann og ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Ved konsen-trer ing av kloroformlaget under redusert trykk ble 4,5 g 2-methoxy-4-nitrofenol erholdt som krystaller.
Analytiske resultater for den således erholdte 2-methoxy-4-nitrofenol:
Smeltepunkt: 102-103°C.
(2) Fremstilling av l,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-methoxy-4-nitrofenyloxy)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion- hydroklorid ( forbindelse 164)
0,68 g 2-methoxy-4-nitrofenol, 1,0 g 1,3-dimethyl-6-[4-(3-hydroxypropyl)piperazin-l-yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (forbindelse 139) og 1,1 g trifenylfosfin ble suspendert i 20 ml vannfritt tetrahydrofuran, etterfulgt av tilsetning av 0,71 g diethylazodicarboxylat. Den således fremstilte blanding ble behandlet på lignende måte som beskrevet i eksempel 84-(2), etterfulgt av omkrystallisering fra methanol under dannelse av 1,35 g l,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-methoxy-4-nitrofenyloxy)propyl]piperazin-l-yl}-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion som krystaller.
Analytiske resultater for det således erholdte pyrimidindionderivat : NMR (CDC13), 6 ppm: 1,9-3,3 (m, 12 H), 3,43 (s, 3 H),
3,5 (s, 3 H), 4,06 (s, 3 H), 4,26 (t, 2 H), 5,35 (s, 1 H), 7,05 (d, 1 H), 7,8-8,15 (m, 2 H).
1,3 g av pyrimidindionderivatet ble deretter behandlet i en 10 % HCl-/methanolløsning på i og for seg kjent måte under dannelse av 1,17 g l,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-methoxy-4-nitrofenyloxy)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion-hydroklorid (forbindelse 164) som krystaller.
Analytiske resultater for de således erholdte krystaller av forbindelse 164:
Smeltepunkt: 135-138°C.
Elementæranalyse for ^20^27^506 *HC1 • I5 H2O:
Beregnet (%): C 48,34; H 6,29; N 14,09; Cl 7,13 Funnet (%): C 48,20; H 6,61; N 14,27; Cl 7,38.
Eksempel 88
Fremstilling av l,3-dimethyl-6-{4-[3-(2,6-diklor-4-nitro-fenyloxy)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion-hydroklorid (forbindelse 165):
En blanding av 4,16 g 2,6-diklor-4-nitrofenol, 40,4 g 1,3-dibrompropan, 2,76 g kaliumcarbonat og 2,46 g kalium-t-butoxyd ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 4 timer i 50 ml methylethylketon. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles, og uløselige bestanddeler ble filtrert fra. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i kloroform. Den således fremstilte kloroformløsning ble vasket med vann, og kloroformen i>le deretter destillert fra. Residuet ble renset ved kromatografi på en silicagelkolonne (elueringsmiddel: kloroform/hexan = 4/1) under dannelse av 6,24 g l-brom-3-(2,6-diklor-4-nitrofenyloxy)-propan. Denne forbindelse ble anvendt i neste reaksjon uten ytterligere rensing.
(2) Fremstilling av l,3-dimethyl-6-{4-[3-(2,6-diklor-4-nitrofenyloxy)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion- hydroklorid ( forbindelse 165)
4,94 g l-brom-3-(2,6-diklor-4-nitrofenyloxy)propan erholdt ved den ovenfor angitte prosedyre, 3,36 g 1,3-dimethyl-6-(1-piperazinyl)-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (forbindelse 157) og 4 ml triethylamin ble oppløst i 100 ml dioxan. Den således fremstilte blanding ble oppvarmet i 2 timer under omrøring og under tilbakeløpskjøling. Reaksjonsblandingen fikk nedkjøles og ble deretter filtrert for å fjerne uløselige bestanddeler. Filtratet ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk, og residuet ble oppløst i kloroform. Den resulterende kloroformløsning ble vasket med vann, og løsningsmidlet ble destillert fra. Residuet ble renset ved kromatografi på en silicagelkolonne (elueringsmiddel: kloroform/methanol = 100/0-2), etterfulgt av omkrystallisering fra ethanol under dannelse av 3,57 g 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(2,6-diklor-4-nitrofenyloxy)propyl]-piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion som krystaller.
Analytiske resultater for det således erholdte pyrimidindionderivat: NMR (CDC13), 6 ppm: 1,95-2,25 (m, 2 H), 2,5-2,8 (m, 6 H), 2,9-3,1 (m, 4 H), 3,3 (s, 3 H), 3,4 (s, 3 H), 4,2 (t, 2 H), 5,35 (s, I H), 8,25 (s, 2 H).
0,5 g av pyrimidindionderivatet ble deretter behandlet i en 10 % HCl-/methanolløsning på i og for seg kjent måte under dannelse av 0,45 g l,3-dimethyl-6-{4-[3-(2,6-diklor-4-nitrofenyloxy)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion-hydroklorid (forbindelse 165) som krystaller.
Analytiske resultater for den således erholdte forbindelse 165:
Smeltepunkt: 200-202°C.
Elementæranalyse for C3.9H23CI2N5O5 *HC1 • 5 H20: Beregnet (%): C 44,46; H 4,81; N 13,64; Cl 20,72 Funnet (%): C 44,47; H 4,87; N 13,55; Cl 20,73
Eksempel 89
Fremstilling av 1,3-dimethyl-6-{2-[N-methoxycarbonylmethyl-3-(4-nitroanilino)propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion-hydroklorid (forbindelse 166):
(1) Fremstilling av 1,3-dimethyl-6-[2-(p-toluensulfonyl-oxy) ethylamino]- 2, 4( 1H, 3H)- pyrimidindion
35,0 g 2-aminoethanol ble oppvarmet til 90°C og ble deretter fjernet fra oljebadet. 50,0 g 6-klor-l,3-dimethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidindion ble tilsatt for å bevirke omsetning. Tilsetningen ble utført i en slik hastighet at reaksjonstemperaturen ble opprettholdt i området på 90-110°C. Etter endt tilsetning ble reaksjonsblandingen omrørt i 10 min., etterfulgt av tilsetning av 300 ml dioxan/methanol (= 10/1). Den resulterende blanding fikk stå over natten. De således erholdte krystaller ble vasket med en liten mengde dioxan og ble deretter tørket under dannelse av 49,0 g 1,3-dimethyl-6-(2-hydroxyethylamino)-2,4(1H,3H)-pyrimidindion som hvite krystaller.
En suspensjon av 49,0 g av de hvite krystaller i
200 ml pyridin ble avkjølt til t5°C, til hvilken 40,0 g p-toluensulfonylklorid ble tilsatt tilstrekkelig langsomt til å opprettholde reaksjonstemperaturen under 5°C. For å eliminere blakkhet av reaksjonsblandingen, ble 51,0 g p-toluen-sulf onylklorid i tillegg anvendt.
Reaksjonsblandingen ble helt over i 1,5 1 isvann inneholdende 70 g K2CO3. Den således erholdte blanding fikk stå over natten. De resulterende krystaller ble oppsamlet ved filtrering, ble vasket med vann og ble deretter tørket under redusert trykk under dannelse av 50,5 g 1,3-dimethyl-6-[2-(p-toluensulfonyloxy)ethylamino]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion som lysegule krystaller.
Analytiske resultater for de således erholdte krystaller av pyrimidindionderivatet:
Smeltepunkt: 146,0-149,0°C.
IR v<KBr> (cm-<1>):
max 3270, 1682, 1615, 1550, 1480, 1435,
1360, 1190, 1178, 1010, 903, 780.
(2) Fremstilling av 6-(1-aziridinyl)-1,3-dimethyl-2,4-( 1H, 3H)- pyrimidindion ( forbindelse a)
Til en løsning av 47,2 g 1,3-dimethyl-6-[2-(p-toluen-sulf onyloxy) ethylamino] -2 , 4 ( 1H, 3H) -pyrimidindion, som var blitt erholdt ved den ovenfor angitte prosedyre, i 150 ml vannfritt dimethylsulfoxyd ble 6,24 g av en 60 % oljebasert natriumhydroxydløsning gradvis tilsatt ved romtemperatur. Den resulterende blanding ble kraftig omrørt ved romtemperatur i 5 timer og ble deretter avkjølt. En liten mengde vann ble tilsatt for å avslutte reaksjonen. Den således erholdte blanding ble helt over ill vann som inneholdt 70 g kaliumcarbonat. Den resulterende blanding ble ekstrahert tre ganger med 200 ml porsjoner kloroform. Ekstraktene ble kombinert i et organisk lag. Det organiske lag ble tørket over vannfritt natriumsulfat og ble deretter konsentrert. Det således fremstilte konsentrat ble tilsatt 300 ml ether, og den resulterende løsning fikk stå over natten.
Lysegule krystaller som var blitt utfelt mens løs-ningen fikk stå over natten, ble oppsamlet ved filtrering, ble vasket med vann og ble deretter tørket under redusert trykk under dannelse av 15,2 g 6-(1-aziridinyl)-l,3-di-methy1-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (forbindelse a).
Analytiske resultater for de således erholdte krystaller av forbindelse a:
Smeltepunkt: 126,0-126,5°C.
IR vKBr(cm"<1>):
max 1705, 1650, 1612, 1470, 1440,
1305, 1160, 783, 490.
■<1->H-NMR (CDC13), 6 ppm: 2,34 (s, 4 H) , 3,35 (s, 3 H) , 3,56 (s, 3 H), 5,25 (s, 1 H).
(3) Fremstilling av 1,3-dimethyl-6-{2-[3-(4-nitroanilino)-propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (forbindelse b)
2,8 g 4-nitrofluorbenzen ble oppvarmet til 80°C i 29,6 g propylendiamin og ble deretter omrørt i 1 time ved samme temperatur. Reaksjonsblandingen ble helt over i vann, og de utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering under
dannelse av 3,6 g N-(4-nitrofenyl)propylendiamin som krystaller.
Etter oppløsning av 1,2 g N-(4-nitrofenyl)propylendiamin og 1,1 g 6-(l-aziridinyl)-l,3-dimethyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindion (forbindelse a), som ble erholdt ved den ovenfor angitte prosedyre (2), i 5 ml kloroform, ble den resulterende blanding konsentrert under redusert trykk. Residuet ble tilsatt 10 mg "Amberlite 15" og ble omrørt ved 80°C i 1 time. Den således erholdte blanding ble oppløst i 20 ml kloroform, og "Amberlite 15" ble filtrert fra. Filtratet ble vasket med vann og ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter destillert fra under redusert trykk under dannelse av 1,3-dimethyl-6-{2-[3-(4-nitro-anilino) -propylamino] ethylamino} -2 ,4(1H,3H)-pyrimidindion (forbindelse b) i uren form. Selv om reaksjonsproduktet erholdt ved den ovenfor angitte prosedyre inneholdt uren-heter, ble det anvendt i neste reaksjon uten ytterligere rensing. (4) Syntese av 1,3-dimethyl-6-{2-[N-methoxycarbonylmethyl-3-(4-nitroanilino)propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion- hydroklorid ( forbindelse 166)
1,5 g l,3-dimethyl-6-{2-[3-(4-nitroanilino)-propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (forbindelse b) erholdt ved den ovenfor angitte prosedyre (3), ble oppløst i 12 ml DMSO, etterfulgt av tilsetning av 1,2 g methylklor-acetat og 1,5 ml triethylamin. Den resulterende blanding ble omrørt ved 50°C i 2 timer, ble oppløst i kloroform, vasket med vann og ble deretter tørket over vannfritt natrium-sulf at. Løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Residuet ble renset ved kromatografi på en silicagelkolonne (elueringsmiddel: kloroform/methanol = 30/1) under dannelse av 1,8 g 1,3-dimethyl-6-{2-[N-methoxycarbonyl-methyl-3-(4-nitroanilino)propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)--pyrimidindion.
Analytiske resultater for de således erholdte krystaller av pyrimidindionderivatet: NMR (DMSO-d6), 6 ppm: l,7t) (m, 2 H), 2,6-2,9 (m, 4 H), 2,95-3,4 (m, 4 H), 3,25 (s, 3 H), 3,3 (s, 3 H), 3,45 (s, 2 H), 3,65 (s, 3 H), 4,6 (s, 1 H), 6,45 (m, 1 H), 6,6 (d, 2 H), 7,2 (m, 1 H), 7,95 (d,
2 H).
1,5 g av pyrimidindionderivatet ble deretter behandlet i en HCl-/methanolløsning på i og for seg kjent måte under dannelse av 1,4 g 1,3-dimethyl-6-{2-[N-methoxycarbonyl-methyl-3-(4-nitroanilino)propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion-hydroklorid (forbindelse 166) som amorft pulver.
Elementæranalyse for C20<H>28<N>6°6<*>HC1*H20:
Beregnet (%): C 47,76; H 6,21; N 16,71; Cl 7,05 Funnet (%): C 47,06; H 5,91; N 16,05; Cl 7,58.
Eksempel 90
Fremstilling av l,3-dimethyl-6-{2-[N-(2-acetoxyethyl)-3-(4-nitrofenyl)propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat ( forbindelse 167)
60 g 3-(4-nitrofenyl)propionsyre ble suspendert i
360 ml kloroform, etterfulgt av tilsetning av 2,25 g dimethylformamid. Den således fremstilte reaksjonsblanding ble oppvarmet til 50-60°C, til hvilken 33,5 ml thionylklorid dråpevis ble tilsatt. Etter den dråpevise tilsetning ble den resulterende blanding oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 1 time, løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk, og den resulterende oljeaktige substans ble oppløst i 150 ml kloroform. Kloroformløsningen ble dråpevis tilsatt under isavkjøling til en løsning dannet ved oppløsning av 28,2 g ethanolamin og 42,5 g kaliumcarbonat i 450 ml vann. Etter endt dråpevis tilsetning ble den resulterende blanding omrørt i 1 time. De utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering og ble deretter omkrystallisert fra 1 1 ethylacetat under dannelse av 56,1 g N-(2-hydroxyethyl)-3-(4-nitro-fenyl ) propionamid som krystaller.
Smeltepunkt: 122-125°C.
(2) Fremstilling av N-(2-hydroxyethyl)-3-(4-nitrofenyl)-propylamin 50 g N-(2-hydroxyethyl)-3-(4-nitrofenyl)propionamid, erholdt ved den ovenfor angitte prosedyre, og 31,8 g natriumborhydrid ble suspendert i 500 ml tetrahydrofuran, etterfulgt av dråpevis tilsetning av 50,5 g eddiksyre under isavkjøling. Etter endt dråpevis tilsetning ble den resulterende blanding oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Blandingen ble igjen isavkjølt, etterfulgt av dråpevis tilsetning av 500 ml vann. 4 N saltsyre ble tilsatt for å justere pH til 5-6, og tetrahydrofuran ble destillert fra under redusert trykk. Den resulterende vandige løsning ble tilsatt 425 ml 4 N saltsyre, og den således fremstilte blanding ble oppvarmet til 60-70°C i 1 time under omrøring. Reaksjonsblandingen fikk nedkjøles til romtemperatur og ble vasket med kloroform. Den resulterende vandige løsning ble justert til pH 11 med en 16 % vandig løsning av natriumhydroxyd og ble deretter ekstrahert to ganger med 500 ml porsjoner kloroform. Kloroformekstraktene ble kombinert og ble deretter konsentrert under redusert trykk. Residuet ble krystallisert fra 900 ml toluen under dannelse av 38,6 g N-(2-hydroxyethyl)-3-(4-nitrofenyl)propylamin som krystaller.
Smeltepunkt: 82,5-84,5°C.
(3) Fremstilling av 1,3-dimethyl-6-(2-methansulfonyloxy-ethylamino)- 2, 4( 1H, 3H)- pyrimidindion ( forbindelse c)
52,4 g 6-klor-l,3-dimethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidindion ble oppløst i 280 ml pyridin, etterfulgt av tilsetning av 45,5 g triethylamin og 21,3 g aminoethanol. Den således fremstilte blanding ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling til 90°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble isavkjølt, og mens den indre temperatur ble opprettholdt ved 0-4°C, ble 55,8 g methansulfonylklorid dråpevis tilsatt. Den resulterende blanding ble omrørt i 3 timer ved samme temperatur. 1,2 1 methanol ble tilsatt, etterfulgt av omrøring i ytterligere 2 timer. De utfelte krystaller i reaksjonsblandingen ble oppsamlet ved filtrering og ble deretter omkrystallisert fra 3,5 1 methanol under dannelse av 70,0 g 1,3-dimethyl-6-(2-methansulfonyloxyethylamino)-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (forbindelse c) som krystaller.
Smeltepunkt: 169-170°C.
(4) Fremstilling av 1,3-dimethyl-6-{2-[N-(2-hydroxyethyl)-3-(4-nitrofenyl)propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion ( forbindelse d)
20,2 g 1,3-dimethyl-6-(2-methansulfonyloxyethylamino)-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (forbindelse c), som var blitt fremstilt ved den ovenfor angitte prosedyre (3), og 15,1 g kaliumcarbonat ble suspendert i -300 ml acetonitril. Den
resulterende blanding ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 4 timer. Uløselige bestanddeler ble filtrert fra, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk til et totalt volum på ca. 60 ml, etterfulgt av tilsetning av 18 g N-(2-hydroxyethyl)-3-(4-nitrofenyl)propylamin erholdt ved den ovenfor angitte prosedyre (2), 36 ml DMF og 0,69 g p-toluen-sulf onsyre-monohydrat. Under redusert trykk ble acetonit-rilet destillert fra. Residuet ble oppvarmet under omrøring til 80°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur til hvilken 900 ml 0,1 N saltsyre ble tilsatt for å oppløse uløselige bestanddeler. En 0,5 M vandig løsning av kaliumcarbonat ble deretter tilsatt for å gjøre blandingen
alkalisk. Den således fremstilte blanding ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. De utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering, ble tørket og deretter omkrystallisert fra ethanol under dannelse av 26,6 g 1,3-dimethyl-6-{2-[N-(2-hydroxyethy1)-3-(4-nitrofenyl)propylamino]ethylamino}-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion (forbindelse d) som krystaller.
Smeltepunkt: 125-126°C.
(5) Fremstilling av l,3-dimethyl-6-{2-[N-(2-acetoxyethyl)-3-(4-nitrofenyl)propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat ( forbindelse 167)
1,6 g 1,3-dimethyl-6-{2-[N-(2-hydroxyethyl)-3-(4-nitrofenyl)propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (forbindelse d) og 0,8 g eddiksyreanhydrid ble oppløst i 5 ml pyridin. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer og deretter ved 60°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble helt over i vann og ble ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble vasket med vann og ble deretter konsentrert. Residuet ble renset ved kromatografi på en silicagelkolonne (elueringsmiddel: kloroform/methanol = 25/1-10/1) under dannelse av 1,65 g 1,3-dimethyl-6-{2-[N-(2-acetoxyethyl)-3-(4-nitrofenyl)propylamino]ethylamino}-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion som krystaller.
Analytiske resultater for de således erholdte krystaller av pyrimidindionderivatet:
Smeltepunkt: 90,5-92,0°C.
NMR (CDCI3), 6 ppm: 1,85 (m, 2 H), 2,15 (s, 3 H) , 2,5-3,3 (m, 10 H), 3,26 (s, 3 H), 3,37 (s, 3 H), 4,3 (t, 2 H), 4,78 (s, 1 H), 7,2-8,2 (m, 4 H).
1,5 g av pyrimidindionderivatet ble deretter behandlet i en oxalsyre-/methanolløsning på i og for seg kjent måte under dannelse av 1,6 g 1,3-dimethyl-6-{2-[N-(2-acetoxy-ethyl)-3-(4-nitrofenyl)propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 167) som krystaller.
Analytiske resultater for de således erholdte krystaller av forbindelse 167: Elementæranalyse for ~21<H>29<N>5°6'(C00H)2*H20<: >Beregnet (%): C 49,73; H 5,99; N 12,61 Funnet (%): C 50,22; H 5,75; N 12,98.
Eksempel 91
Fremstilling av 1,3-dimethyl-6-{2-[N-(2-benzoyloxyethyl)-3-(4-nitrofenyl)propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 168):
På lignende måte som beskrevet i eksempel 111-(5), bortsett fra anvendelse av 1,6 g benzosyreanhydrid i stedet for eddiksyreanhydrid, ble 1,85 g 1,3-dimethyl-6-{2-[N-(2-benzoyloxyethyl)-3-(4-nitrofenyl)propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion erholdt.
Analytiske resultater for "det således erholdte pyri-
midindionderivat:
NMR (CDCI3), 6 ppm: 1,93 (m, 2 H), 2,5-3,4 (m, 10 H),
3,29 (s, 3 H), 3,38 (s, 3 H), 4,45 (t, 2 H), 4,77 (s, 1 H), 7,0-8,2 (m, 9 H).
1,5 g av pyrimidindionderivatet ble deretter behandlet i en oxalsyre-/methanolløsning på i og for seg kjent måte under dannelse av 1,4 g l,3-dimethyl-6-{2-[N-(2-benzoyloxy-ethyl)-3-(4-nitrofenyl)propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 168) som krystaller.
Analytiske resultater for de således erholdte krystaller av forbindelse 168:
Elementæranalyse for C2gH3;LN50g•(COOH)2*H20:
Beregnet (%): C 54,45; H 5,71; N 11,34 Funnet (%): C 54,90; H 5,55; N 11,55.
Eksempel 92
Fremstilling av 1,3-dimethyl-6-{2-<N-[2-(4-fluorbenzoyloxy)-ethyl]-3-(4-nitrofenyl)propylaminoethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 169):
1,0 g l,3-dimethyl-6-{2-[N-(2-hydroxyethyl)-3-(4-nitrofenyl)propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (forbindelse d), som var blitt erholdt i eksempel lll-(4), og 0, 8 g p-fluorbenzoylklorid ble oppløst i 5 ml pyridin. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer, ble helt over i vann og ble deretter ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble vasket med vann og ble deretter konsentrert. Residuet ble renset ved kromatografi på en silicagelkolonne (elueringsmiddel: kloroform/methanol = 40/1) under dannelse av 1,0 g l,3-dimethyl-6-{2-<N-[2-(4-fluorbenzoyloxy)ethyl]-3-(4-nitrofenyl)propylaminoethyl-amino}^ , 4(1H,3H)-pyrimidindion.
Analytiske resultater for de således erholdte krystaller av pyrimidindionderivatet: NMR (CDC13), 6 ppm: 1,9-3,1 (m, 12 H), 3,29 (s, 1 H),
3,38 (s, 3 H), 4,59 (t, 2 H), 4,78 (s, 1 H), 7,1-8,0 (m, 8 H).
0,95 g av pyrimidindionderivatet ble deretter behandlet i en oxalsyre-/methanolløsning på i og for seg kjent måte under dannelse av 1,07 g l,3-dimethyl-6-{2-<N-[2-(4-fluorbenzoyloxy)ethyl]-3-(4-nitrofenyl)propylaminoethyl-amino} -2 , 4 ( 1H, 3H) -pyrimidindionoxalat (forbindelse 169) som krystaller.
Analytiske resultater for de således erholdte krystaller av forbindelse 169:
Smeltepunkt: 96-99°C (spalting).
Elementæranalyse for C2g<H>3g<N>50gF'(COOH)2*2 H2O: Beregnet (%): C 51,45; H 5,55; N 10,71 Funnet (%): C 51,82; H 5,40; N 10,82.
IR v<KBr> (cm-<1>):
raax 3350, 2950, 1740, 1700, 1620,
1530, 1330, 1000, 850, 760.
Eksempel 93
Fremstilling av 1,3-dimethyl-6-{2-<N-[2-(4-methoxybenzoyl-oxy)ethyl]-3-(4-nitrofenyl)propylaminoethylamino}-2,4-(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 170):
På lignende måte som beskrevet i eksempel 113, bortsett fra anvendelse av 0,63 g p-methoxybenzoylklorid i stedet for p-fluorbenzoylklorid, ble 1,1 g 1,3-dimethyl-6-{2-<N-[2-(4-methoxybenzoyloxy)ethyl]-3-(4-nitrofenyl)propyl-aminoethylamino} -2 , 4(1H,3H)-pyrimidindion erholdt.
Analytiske resultater for det således erholdte pyrimidindionderivat : NMR (CDC13), 6 ppm: 2,0 (m, 2 H), 2,4-3,0 (m, 10 H), 3,31 (s, 3 H), 3,42 (s, 3 H), 3,50 (s, 3 H), 4,4 (t, 2 H), 4,77 (s, 1 H), 5,31 (br, 1 H), 7,18 (m, 4 H), 8,0 (m, 4 H).
1,0 g av pyrimidindionderivatet ble behandlet i en oxalsyre-/methanolløsning på i og for seg kjent måte under dannelse av 1,05 g l,3-dimethyl-6-{2-<N-[2-(4-methoxybenzo-yloxy)ethyl]-3-(4-nitrofenyl)propylaminoethylamino}-2,4-(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 170) som krystaller.
Analytiske resultater for de således erholdte krystaller av forbindelse 170: Elementæranalyse for C27H33N5O7•(COOH)2• i H20: Beregnet (%): C 54,54; H 5,68; N 10,97 Funnet (%): C 54,21; H 5,99 ; N 10,92.
IR v<KBr> (cm-<1>):
max 3300, 2950, 1690, 1600, 1520,
1350, 1250, 1020, 850, 760.
Eksempel 94
Fremstilling av 1,3-dimethyl-6-{2-[N-(2-methoxyethyl)-3-(4-nitrofenyl)propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion-nvalst f fnrhin^plse 171);
En blanding bestående av 1 g 3-(4-nitrofenyl)prppyl-p-toluensulfonat, 6,5 ml 2-methoxyethylamin og 5 ml dioxan ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 3 timer, etterfulgt av tilsetning av 100 ml kloroform. Den resulterende blanding ble vasket med vann og ble deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Den således fremstilte kloroformløsning ble tilsatt 10 mg p-toluensulfonsyre og 0,54 g 6-(1-aziridinyl)-1,3-dimethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (forbindelse a), erholdt i eksempel 89-(2), etterfulgt av destillering av løsningsmidlet under redusert trykk. Blandingen ble deretter oppvarmet til 80°C i 2 timer og ble deretter avkjølt til romtemperatur. Den således erholdte blanding ble direkte underkastet kromatografisk rensing på en silicagelkolonne (kloroform/methanol = 40/1) under dannelse av 0,82 g 1,3-dimethyl-6-{2-[N-(2-methoxyethy1)-3-(4-nitrofenyl)propylamino ] ethylamino} -2 , 4 ( 1H, 3H) -pyrimidindion som en oljeaktig substans.
Analytiske resultater for det således erholdte pyrimidindion: NMR (CDC13), 6 ppm: 1,9 (m, 2 H), 2,4-3,6 (m, 12 H),
3,23 (s, 3 H), 3,30 (s, 3 H), 3,33 (s, 3 H), 4,71 (s, 1 H), 5,74 (br, 1 H), 7,19 (d, 2 H), 8,03 (d,
2 H). -
0,80 g av pyrimidindionderivatet ble deretter behandlet i en oxalsyre-/methanolløsning på i og for seg kjent måte under dannelse av 0,85 g 1,3-dimethyl-6-{2-[N-(2-methoxyethyl)-3-(4-nitrofenyl)propylamino]ethylamino}-2,4-(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 171) som krystaller.
Analytiske resultater for de således erholdte krystaller av forbindelse 171: Elementæranalyse for C20H29N5O5•(COOH)2'H^O: Beregnet (%): C 50,09; H 6,31; N 13,28 Funnet (%): C 50,14; H 6,39; N 13,30.
IR v<KBr> (cm-<1>):
max 3300, 3000, 1680, 1630, 1510,
1430, 1350, 1200, 770, 700.
Eksempel 95
Fremstilling av l,3-dimethyl-6-{2-[N-benzyl-3-(4-nitro-feny1)propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 172):
På lignende måte som beskrevet i eksempel 94, bortsett fra anvendelse av 0,36 ml benzylamin i stedet for 2-methoxyethylamin og tilsetning av 1 ml triethylamin, ble 1,6 g 1,3-dimethyl-6-{2-[N-benzyl-3-(4-nitrofenyl)propylamino] ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion erholdt.
Analytiske resultater for de således erholdte krystaller av pyrimidindionderivatet:
NMR (CDCI3), 6 ppm: 2,0 (m, 2 H), 2,4-3,3 (m, 8 H), 3,21 (s, 3 H), 3,25 (s, 3 H), 3,58 (s, 2 H), 4,67 (s, 1 H), 5,22 (br, 1 H), 7,22 (d, 2 H), 7,30 (s, 5 H), 8,03 (d, 2 H).
1,50 g av pyrimidindionderivatet ble deretter behandlet i en oxalsyre-/methanolløsning på i og for seg kjent måte under dannelse av 1,55 g 1,3-dimethyl-6-{2-[N-benzyl-3-(4-nitrofenyl)propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 172) som krystaller.
Analytiske resultater for de således erholdte krystaller av forbindelse 172: Elementæranalyse for C24<H>29<N>5<O>4•(COOH)2•i H20: Beregnet (%): C 56,72; H 5,86; N 12,72 Funnet (%): C 56,41; H 5,82; N 12,24.
IR v<KBr> (cm-<1>):
max 3300, 2950, 1680, 1630, 1540,
1340, 1200, 770, 700.
Eksempel 96
Fremstilling av 1,3-dimethyl-6-{2-[N-(t-butoxycarbonyl)-3-(4-nitrofenyl)propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (forbindelse 173):
En løsning av 21 g 3-(4-nitrofenyl)propionylklorid i 30 ml kloroform ble dråpevis tilsatt en blanding av 75 ml konsentrert vandig ammoniakk og 75 ml isvann. Den resulterende blanding ble deretter omrørt i 2 timer under is-avkjøling. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, ble lufttørket og omkrystallisert fra ethylacetat under dannelse av 13,7 g 3-(4-nitrofenyl)propanamid.
10,0 g av amidforbindelsen og 9,5 g natriumborhydrid ble suspendert i 250 ml dioxan, etterfulgt av dråpevis tilsetning av 15 ml eddiksyre. Den resulterende blanding ble omrørt i 10 timer under tilbakeløpskjøling. Reaksjonsblandingen ble tilsatt 10 ml methanol og ble deretter konsentrert til tørrhet. Residuet ble oppløst i kloroform.
Den således erholdte løsning ble vasket med vann og deretter konsentrert til tørrhet under dannelse av 6,0 g 3-(4-nitro-fenyl )propylamin som en oljeaktig substans. Denne forbindelse ble anvendt i neste reaksjon uten ytterligere rensing.
NMR (CDC13), <5 ppm: 1,9 (m, 2 H), 2,4-3,0 (m, 4 H),
6,70 (br, 2 H), 8,31 (d, 2 H), 8,10 (d, 2 H).
(2) Fremstilling av 1,3-dimethyl-6-{2-[N-(t-butoxycarbon-yl)-3-(4-nitrofenyl)propylamino]ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion ( forbindelse 173)
6,0 g 3-(4-nitrofenyl)propylamin, erholdt ved den ovenfor angitte prosedyre (1), og 3,98 g 6-(1-aziridinyl)-1,3-dimethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (forbindelse a), erholdt i eksempel 89-(2), ble oppløst i 50 ml kloroform, og den resulterende blanding ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble tilsatt 50 mg p-toluen-sulf onsyre-monohydrat, og den således fremstilte blanding ble omrørt ved 90°C i 2 timer. Blandingen ble oppløst i 60 ml tetrahydrofuran, etterfulgt av tilsetning av 3,0 g di-tert.-butyldicarbonat. Den således erholdte blanding ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og ble deretter konsentrert. Residuet ble renset ved kromatografi på en silicagelkolonne (elueringsmiddel: kloroform/methanol = 40/1) under dannelse av 5,0 g l,3-dimethyl-6-{2-[N-(t-butoxycarbonyl)-3--(4-nitrofenyl)propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (forbindelse 173) som krystaller.
Analytiske resultater for den således erholdte forbindelse 173:
C C
Smeltepunkt: 111-112°C.
NMR (CDCI3), 6 ppm: 1,51 (s, 9 H), 1,9 (m, 2 H), 2,5-3,0 (m, 6 H), 3,3-3,4 (m, 2 H), 3,28 (s, 3 H), 3,36 (s, 3 H), 4,68 (s, 1 H), 6,54 (br, 1 H), 7,39 (d, 2 H), 8,20 (d, 2 H).
Elementæranalyse for C22H3i<N>5<0>6<:>
Beregnet (%): C 57,25; H 6,77; N 15,17 Funnet (%): C 57,29; H 6,76; N 15,13.
Eksempel 97
Fremstilling av 1,3-dimethyl-6-{2-[N-(4-methoxybenzyl)-3-(4-nitrofeny1)propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 174):
(1) Fremstilling av l,3-dimethyl-6-{2-[3-(4-nitrofenyl)-propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion-hydroklorid
( forbindelse e)
30 ml 0,5 N HCl/dioxan ble tilsatt 4,9 g 1,3-dimethyl-6-{2-[N-(t-butoxycarbonyl)-3-(4-nitrofenyl)propylamino]-ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (forbindelse 173). Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. De utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering
og ble deretter vasket med et avkjølt løsningsmiddel bestående av en l:2-blanding (på volumbasis) av ethanol og ether under dannelse av 3,9 g l,3-dimethyl-6-{2-[3-(4-nitro-fenyl)propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion-hydroklorid (forbindelse e).
Analytiske resultater for de således erholdte krystaller av forbindelse e:
Smeltepunkt: 230-231°C (spalting).
Elementæranalyse for C17H23<N>5O4•2 HCl-B^O:
Beregnet (%): C 45,14; H 6,02; N 15,48, Cl 15,68 Funnet (%): C 45,31; H 5,87; N 15,54, Cl 15,67
(2) Fremstilling av 1,3-dimethyl-6-{2-[N-(4-methoxybenzyl)-3-(4-nitrofenyl)propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat ( forbindelse 174)
1,4 g l,3-dimethyl-6-{2-[3-(4-nitrofenyl)propylamino]-ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion-hydroklorid (forbindelse e) ble oppløst i 5 ml vann, etterfulgt av tilsetning av kaliumcarbonat for å gjøre løsningen alkalisk. Løsningen ble deretter ekstrahert med kloroform. Den således erholdte kloroformløsning ble konsentrert til tørrhet, etterfulgt av tilsetning av 0,6 g p-methoxybenzylbromid, 3 ml triethylamin og 20 ml isopropanol. Den resulterende blanding ble oppvarmet i 8 timer under tilbakeløpskjøling. Løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk, og residuet ble direkte underkastet kromatografirensing på en silicagelkolonne (elueringsmiddel: kloroform/methanol = 40/1) under dannelse av 0,55 g l,3-dimethyl-6-{2-[N-(4-methoxybenzyl)-3-(4-nitrofenyl)propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion.
Analytiske resultater for det således erholdte pyrimidindionderivat : NMR (CDC13), 6 ppm: 2,0 (m, 2 H), 2,5-3,1 (m, 8 H),
3,24 (s, 3 H), 3,30 (s, 3 H), 3,64 (s, 2 H), 4,59 (s, 1 H), 5,16 (m, 1 H), -7,16 (m, 4 H), 7,94 (m, 4 H).
0,52 g av pyrimidindionderivatet ble behandlet i en oxalsyre-/methanolløsning på i og for seg kjent måte under dannelse av 0,54 g l,3-dimethyl-6-{2-[N-(4-methoxybenzyl)-3-(4-nitrofenyl)propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 174) som krystaller.
Analytiske resultater for de således erholdte krystaller av forbindelse 174:
Sme1tepunkt: 104-106°C (spalting).
IR vKBr(cm-<1>):
max 3300, 2950, 1710, 1700, 1630,
1520, 1340, 1250, 1070, 770, 700.
Elementæranalyse for C25H31<N>5<O>5•(COOH)2*1/5 H2O: Beregnet (%): C 54,18; H 6,06; N 11,70 Funnet (%): C 54,74; H 5,97; N 11,37.
Eksempel 98
Fremstilling av l,3-dimethyl-6-{2-[N-ethoxycarbonylmethyl-3-(4-nitrofenyl)propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 175):
På lignende måte som beskrevet i eksempel 97-(2), bortsett fra anvendelse av 0,4 ml ethylbromacetat i stedet for p-methoxybenzylbromid, ble 0,77 g 1,3-dimethyl-6-{2-[N-(2-ethoxycarbonylmethyl)-3-(4-nitrofenyl)propylamino]ethylamino} -2 , 4(1H,3H)-pyrimidindion erholdt.
Analytiske resultater for de således erholdte krystal-
ler av pyrimidindionderivatet:
NMR (CDC13), <5 ppm: 1,30 (t, 3 H), 1,9 (m, 2 H), 2,4-3,0 (m, 6 H), 3,0-3,4 (m, 4 H), 3,3 (s, 3 H), 3,5 (s, 3 H), 4,22 (g, 2 H), 4,74 (s, 1 H), 7,31 (d, 2 H), 8,12 (d, 2 H).
0,7 g av pyrimidindionderivatet ble deretter behandlet i en oxalsyre-/methanolløsning på i og for seg kjent måte under dannelse av 0,72 g 1,3-dimethyl-6-{2-[N-ethoxycarbon-ylmethyl-3-(4-nitrofenyl)propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 175) som krystaller.
Analytiske resultater for de således erholdte krystaller av forbindelse 175:
Smeltepunkt: 148-149°C (spalting).
IR vKBr(cm"<1>):
raax 2930, 2450, 1730, 1700, 1600,
1540, 1340, 1250, 1200, 850, 750.
Elementæranalyse for C21H29N506•(COOH)2• i H20: Beregnet (%): C 50,55; H 5,90; N 12,81 Funnet (%): C 50,89; H 5,81; N 12,62.
Eksempel 99
Fremstilling av 1,3-dimethyl-6-{N-(2-fenylethyl)-2-[3-(4-nitrofenyl)propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion-hydroklorid (forbindelse 176):
(1) Fremstilling av 1,3-dimethyl-6-[N-(2-hydroxyethyl)-2-fenylethylamino]- 2, 4( 1H. 3H)- pyrimidindion
En blanding bestående av 3 ml fenethylbromid, 13 ml ethanolamin og 15 ml isopropanol ble oppvarmet i 2 timer under tilbakeløpskjøling. Etter at reaksjonsblandingen fikk nedkjøles, ble 50 ml kloroform tilsatt. Den således fremstilte blanding ble vasket med vann og ble deretter konsentrert under dannelse av en oljeaktig substans. Til den oljeaktige substans ble tilsatt 3,5 g 6-klor-l,3-dimethyl-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion og 3,3 ml triethylamin. Den resulterende blanding ble oppløst i 15 ml dimethylformamid og ble omrørt ved 110°C i 4 timer. Løsningen ble nedkjølt til romtemperatur, etterfulgt av tilsetning av 150 ml kloroform. Den resulterende kloroformløsning ble vasket med vann og ble deretter konsentrert under dannelse av en oljeaktig substans. Ved krystallisering av den oljeaktige substans fra ether ble 4,1 g l,3-dimethyl-6-[N-(2-hydroxyethyl)-2-fenyl-ethylamino]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion erholdt som krystaller.
Analytiske resultater for de således erholdte krystaller av pyrimidindionderivatet:
Smeltepunkt: 77-78°C.
NMR (CDC13), 6 ppm: 2,4-3,2 (m, 6 H), 3,18 (s, 3 H),
3,22 (s, 3 H), 3,50 (t, 2 H), 5,28 (s, 1 H), 7,18 (br, 5 H).
Elementæranalyse for ~16H21<N>3°3<:>
Beregnet (%): C 63,35; H 6,98; N 13,85 Funnet (%): C 63,01; H 6,78; N 13,91.
(2) Fremstilling av l,3-dimethyl-6-{N-(2-fenylethyl)-2-[3-(4-nitrofenyl)propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion- hydroklorid ( forbindelse 176)
0,26 ml oxalylklorid ble oppløst i 5 ml diklormethan. Den resulterende blanding ble avkjølt til t78°C, etterfulgt av dråpevis tilsetning av en løsning av 0,21 ml dimethyl-sulf oxyd i 5 ml diklormethan. Den således fremstilte blanding ble omrørt i 15 min. ved samme temperatur, etterfulgt av dråpevis tilsetning av en løsning av 0,6 g 1,3-dimethyl-6-[N-(2-hydroxyethyl)-2-fenylethylamino]-2,4-
(1H,3H)-pyrimidindion i 10 ml diklormethan. Blandingen ble omrørt i ytterligere 15~min. Etter tilsetning av 0,84 ml triethylamin ble blandingen gradvis avkjølt til romtemperatur og ble deretter omrørt i 5 min. 30 ml kloroform ble tilsatt. Den således erholdte blanding ble vasket med vann og ble deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsnings-midlet ble destillert fra under redusert trykk under dannelse av 0,51 g av en oljeaktig substans.
Den oljeaktige substans ble oppløst i 10 ml methanol, etterfulgt av tilsetning av 0,72 g 3-(4-nitrofenyl)propyl-amin, erholdt i eksempel 117-(1) og 0,5 ml 4 N HCl/dioxan. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 30 min., og 1 g natriumcyanborhydrid ble tilsatt i flere små porsjoner. Etter omrøring av blandingen ved romtemperatur i 12 timer ble 1 N saltsyre tilsatt for å surgjøre reaksjonsblandingen. Methanol ble destillert fra, og kaliumcarbonat ble tilsatt for å nøytralisere residuet. Den således fremstilte løsning ble ekstrahert med kloroform, og kloroformlaget ble konsentrert til tørrhet. Residuet ble renset ved kromatografi på en silicagelkolonne (elueringsmiddel: kloroform/methanol = 40/1) under dannelse av 0,2 g 1,3-dimethyl-6-{N-(2-fenylethyl)-2-[3-(4-nitrofenyl)propylamino]ethylamino }-2,4(1H,3H)-pyrimidindion.
Analytiske resultater for de således erholdte krystaller av pyrimidindionderivatet: NMR (CDC13), 6 ppm: 1,9 (m, 2 H), 2,6-3,6 (m, 12 H),
3,18 (s, 3 H), 3,26 (s, 3 H), 5,28 (s, 1 H), 7,18 (br, 5 H), 7,30 (d, 2 H), 8,09 (d, 2 H).
0,19 g av pyrimidindionderivatet ble deretter behandlet i en 1 N HCl-/methanolløsning på i og for seg kjent måte under dannelse av 0,12 g l,3-dimethyl-6-{N-(2-fenylethyl)-2-[3-(4-nitrofenyl)propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion-hydroklorid (forbindelse 176) som krystaller.
Analytiske resultater for de således erholdte krystaller av forbindelse 176:
Elementæranalyse for C25H31<N>5<O>4<*>HC1'3 H2O:
Beregnet (%): C 54,0-6; H 6,89; N 12,59, Cl 6,38
Funnet (%): C 53,81; H 6,74; N 12,11, Cl 5,91.
IR v<KBr> (cm-<1>):
max 3420, 2610, 1700, 1650, 1620,
1550, 1320, 1010, 820, 780, 750.
Eksempel lOO
Fremstilling av l,3-dimethyl-6-{2-[N-allyl-3-(4-nitrofenyl)-propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 177) :
På lignende måte med hva som er beskrevet i eksempel 97 -(2), bortsett fra anvendelse av 0,38 ml allylbromid i stedet for p-methoxybenzylbromid, ble 0,9 g 1,3-dimethyl-6-{2-1 N-allyl-3-(4-nitrofenyl)propylamino]ethylamino}-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion erholdt.
Analytiske resultater for de således erholdte krystaller av pyrimidindionderivatet:
Smeltepunkt: 109-111°C.
NMR (CDC13), å ppm: 2,0 (m, 2 H), 2,5-3,1 (m, 10 H),
. 3,26 (s, 3 H), 3,34 (s, 3 H), 4,75 (s, 1 H), 5,16 (m, 2 H), 5,63 (m, 1 H), 7,25 (d, 2 H), 8,04 (d,
2 H).
0,80 g av pyrimidindionderivatet ble deretter behandlet i en oxalsyre-/methanolløsning på i og for seg kjent måte under dannelse av 0,75 g l,3-dimethyl-6-{2-[N-allyl-3-(4-nitrofenyl)propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 177) som_krystaller.
Analytiske resultater for de således erholdte krystaller av forbindelse 177:
Smeltepunkt: 85-90°C.
Elementæranalyse for C2oH27N504* (COOH)2«l5 H20: Beregnet (%): C 50,96; H 6,22; N 13,51 Funnet (%): C 51,30; H 6,26; N 13,24.
IR v KBr (cm-1) :
max 3250, 2940, 1690, 1620, 1540,
1340, 1160, 990, 850, 770, 700.
Eksempel 101
Fremstilling av l,3-dimethyl-6-{2-[N-propargyl-3-(4-nitro-fenyl)propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 178):
På lignende måte som beskrevet i eksempel 97-(2), bortsett fra anvendelse av 0,37 ml propargylbromid i stedet for p-methoxybenzylbromid, ble 0,85 g l,3-dimethyl-6-{2-[N-propargyl-3-(4-nitrofenyl)propylamino]ethylamino}-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion erholdt.
Analytiske resultater for de således erholdte krystaller av pyrimidindionderivatet:
Smeltepunkt: 156-157°C.
NMR (CDC13), 6 ppm: 1,9 (m, 2 H), 2,23 (m, 1 H), 2,4-3,1 (m, 10 H), 3,25 (s, 3 H), 3,34 (s, 3 H), 4,73 (s, 1 H), 5,22 (br, 1 H), 7,27 (d, 2 H), 8,04 (d,
2 H) .
0,80 g av pyrimidindionderivatet ble deretter behandlet i en oxalsyre-/methanolløsning på i og for seg kjent måte under dannelse av 0,75 g l,3-dimethyl-6-{2-[N-propargyl-3-(4-nitrofenyl)propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 178) som krystaller.
Analytiske resultater for de således erholdte krystaller av forbindelse 178:
Smeltepunkt: 170-172°C.
Elementæranalyse for C20H25N5O4 • (COOH) 2 • i1 H20: Beregnet (%): C 53,01; H 5,66; N 14,05 Funnet (%): C 53,31; H 5,63; N 14,18.
IR v<KBr> (cm-<1>):
max 3250, 2600, 1640, 1620, 1530,
1340, 770, 700.
Eksempel 102
Fremstilling av 6-{2-[N-(2-hydroxyethyl)-3-(4-nitrofenyl)-propylamino]ethylamino}-1,3,5-trimethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidindion-hydroklorid :
(1) Fremstilling av 6-(2-hydroxyethylamino)-1,3,5-tri-methy1- 2, 4( 1H, 3H)- pyrimidindion
3,4 g 6-klor-l,3,5-trimethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidindion ble suspendert i 30 ml isopropanol, og suspensjonen ble tilsatt 1,26 ml ethanolamin og 3,8 ml triethylamin, og den resulterende blanding ble kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Reaksjonsblandingen fikk stå over natten ved romtemperatur, og de dannede krystaller ble deretter oppsamlet ved filtrering, ble vasket med vann og deretter omkrystallisert under anvendelse av en vann-ethanolløsning (1:1, v/v), under dannelse av 2,9 g 6-(2-hydroxyethylamino)-l,3,5-tri-methy1-2,4(1H,3H)-pyrimidindion.
Resultater av analyse av det således erholdte pyrimidindionderivat :
Smeltepunkt: 159-160°C.
NMR (CDC13), 6 ppm: 4,71 (t, 2 H), 3,55 (m, 2 H), 3,21
(s, 3 H), 3,39 (s, 3 H), 1,93 (s,
3 H) .
Elementæranalyse: C9<H>15N3O3:
Beregnet (%): C 50,69; H 7,09; N 19,71 Funnet (%): C 50,89; H 7,11; N 19,90.
(2) Fremstilling av 6-(2-methansulfonyloxyethylamino)-1, 3, 5- trimethyl- 2, 4( 1H, 3H)- pyrimidindion
2,9 g 6-(2-hydroxyethylamino)-l,3,5-trimethyl-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion ble oppløst i 20 ml pyridin og ble tilsatt 1,20 ml methansulfonylklorid dråpevis ved 0°C. Etter omsetning ved 0°C i 4 timer ble reaksjonsblandingen helt over i 10 ml isvann og ble deretter underkastet kloroform-ekstraksjon. Ekstraktet ble vasket med vann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Den resulterende oljeaktige substans ble underkastet silicagel-kolonnekromatografi (kloroform/methanol = 30:1, v/v) for rensing. 3,0 g 6-(2-methansulfonyloxyethylamino)-1,3,5-tri-methy1-2,4(1H,3H)-pyrimidindion ble således erholdt.
Resultater av analyse av det således erholdte pyrimidindionderivat : NMR (CDCI3), 6 ppm: 5,02 (t, 2 H), 3,48 (m, 2 H), 3,30
(s, 3 H), 3,41 (s, 3 H), 2,14 (s, 3 H), 1,99 (s, 3 H).
Elementæranalyse: C1QH17N3<O>5<S:>
Beregnet (%): C 41,23; H 5,88; N 14,42, S 11,01 Funnet (%):' C 40,97; H 5,91; N 14,65, S 11,07.
(3) Fremstilling av 6-{2-[N-(2-hydroxyethyl)-3-(4-nitro-fenyl )propylamino]ethylamino}-l,3,5-trimethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidindion- hydroklorid ( forbindelse 179)
3,0 g 6-(2-methansulfonyloxyethylamino)-1,3,5-tri-methyl-2,4(1H,3H)-pyrimidindion ble oppløst i 36 ml acetonitril, ble tilsatt 2,1 g kaliumcarbonat og fikk deretter omsettes under oppvarming under tilbakeløpskjøling i 6 timer. Etter endt omsetning fikk reaksjonsblandingen stå over natten ved romtemperatur. Uløselige bestanddeler ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble brakt til 100 ml ved tilsetning av acetonitril. En porsjon på 10 ml ble tatt ut, og 0,23 g N-(2-hydroxyethyl)-3-(4-nitrofenyl)propylamin og 50 mg p-toluensulfonsyre-monohydrat ble oppløst i denne porsjon. Løsningen ble konsentrert i vakuum, og den resulterende oljeaktige substans fikk reagere ved 80°C i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter underkastet silicagel-kolonnekromatografi (kloroform/methanol = 40:1, v/v) for rensing. 0,29 g 6-{2-[N-(2-hydroxyethyl)-3-(4-nitrofenyl)-propylamino]ethylamino}-1,3,5-trimethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidindion ble erholdt.
Resultater av analyse av det således erholdte pyrimidindionderivat : NMR (CDCI3), <5 ppm: 8,05 (d, 2 H), 7,30 (d, 2 H), 4,32 (m, 2 H), 3,25 (s, 3 H), 3,31 (s, 3 H), 2,6-3,1 (m, 10 H), 2,06 (s, 3 H), 1,9 (m, 2 H).
Dette pyrimidindionderivat ble deretter behandlet med HCl/methanol på vanlig måte under dannelse av 0,12 g av en hygroskopisk amorf forbindelse, 6-{2-[N-(2-hydroxyethyl)-3-(4-nitrofenyl)propylamino]ethylamino}-1,3,5-trimethyl-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion-hydroklorid (forbindelse 179).
Resultater av analyse av den således erholdte forbind-
else 179:
IR v KBrmax (cm-<1>): 3300, 2640, 1690, 1590, 1550,
1340, 1220, 930, 750, 700.
Elementæranalyse: -2oH29<N>5°5 Hcl H20:
Beregnet (%): C 50,68; H 6,81; N 14,78, Cl 7,48 Funnet (%): C 51,22; H 6,94; N 14,29, Cl 7,73.
Eksempel 103
Fremstilling av l,3-dimethyl-6-{2-[N-(2-hydroxyethyl)-3-(4-nitrofenyl)propylamino]ethylamino}-5-nitro-2,4(1H,3H)-pyrimidindion-hydroklorid (forbindelse 180):
4,0 g 6-klor-l,3-dimethyl-5-nitro-2,4(1H,3H)-pyrimidindion ble oppløst i en løsning av 13 ml diklormethan og ble tilsatt en løsning av 1,26 ml ethanolamin og 3,8 ml triethylamin i 13 ml diklormethan dråpevis ved 0°C. Reaksjonen ble utført ved 0°C i 1 time, og reaksjonsblandingen fikk stå ved romtemperatur i 5 timer.
Reaksjonsblandingen ble igjen avkjølt til 0°C og ble tilsatt 3,8 ml triethylamin og 2,28 ml methansulfonylklorid dråpevis. Etter omsetning ved 0°€ i 5 timer ble 30 ml isvann tilsatt, og blandingen ble kraftig omrørt i 30 min. Diklor-methanlaget ble fjernet, og vannlaget ble underkastet ekstraksjon med kloroform. Ekstraktet kombinert med det organiske lag ble vasket med vann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og ble deretter konsentrert i vakuum. Den resulterende oljeaktige substans ble underkastet silicagel-kolonnekromatografi (kloroform/methanol = 30:1, v/v) for rensing. 5,8 g 6-(2-methansulfonyloxyethylamino)-1,3-dimethyl-5-nitro-2,4(1H,3H)-pyrimidindion ble erholdt.
Resultater av analyse av det således erholdte pyrimidindionderivat : NMR (CDC13), 6 ppm: 5,12 (t, 2 H), 3,44 (s, 3 H), 3,22
(m, 2 H), 3,16 (s, 3 H).
(2) Fremstilling av 6-(aziridin-l-yl)-1,3-dimethyl-5-nitro-2, 4( 1H, 3H)- pyrimidindion
5,8 g 6-(2-methansulfonyloxyethylamino)-1,3-dimethyl-5- nitro-2,4(1H,3H)-pyrimidindion ble oppløst i 70 ml acetonitril og ble tilsatt 3,8 g kaliumcarbonat. Reaksjonen ble utført under oppvarming under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til romtemperatur, og de uløselige materialer ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert til et volum på 20 ml, ble tilsatt 100 ml ether og ble deretter lagret fryst i 2 dager. De dannede krystaller ble oppsamlet ved filtrering og ble vasket med hexan under dannelse av 1,0 g av en pulverformig forbindelse, 6-(aziridin-l-yl)-1,3-dimethyl-5-nitro-2,4(1H,3H)-pyrimidindion.
Resultater av analyse av det således erholdte pyrimidindionderivat : NMR (CDCI3), 6 ppm: 3,37 (s, 3 H), 3,18 (s, 3 H), 2,1-2,2 (m, 4 H).
(3) Fremstilling av 1,3-dimethyl-6-{2-[N-(2-hydroxyethyl)-3-(4-nitrofenyl)propylamino]ethylamino}-5-nitro-2,4(1H,3H)-pyrimidindion- hydroklorid ( forbindelse 180)
En oljeaktig substans erholdt ved oppløsning av 1,0 g 6- (aziridin-l-yl)-1,3-dimethyl-5*nitro-2,4(1H,3H)-pyrimidindion, 0,99 g N-(2-hydroxyethyl)-3-(4-nitrofenyl)propylamin og 50 mg p-toluensulfonsyre i 1,0 ml dimethylformamid fikk omsettes ved 90°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble ned-kjølt til romtemperatur, ble tilsatt 10 ml vann og ble deretter kraftig omrørt. De dannede krystaller ble oppsamlet ved filtrering, ble oppløst i kloroform og ble deretter underkastet silicagel-kolonnekromatografi (kloroform/methanol = 40:1, v/v) for rensing. 0,44 g l,3-dimethyl-6-{2-[N-(2-hydroxyethyl)-3-(4-nitrofenyl)propylamino]ethylamino}-5-nitro-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (en fri form av forbindelse 180) ble erholdt.
Resultater av analyse av det således erholdte pyrimidindionderivat : NMR (CDC13), 6 ppm: 8,01 (d, 2 H), 7,31 (d, 2 H), 3,66
(t, 2 H), 3,45 (s, 3 H), 3,35 (s, 3 H), 2,6-3,6 (m, 10 H), 2,0 (m,
2 H).
Dette pyrimidindionderivat ble deretter behandlet med HCl/methanol på vanlig måte under dannelse av 0,11 g av en hygroskopisk amorf forbindelse, l,3-dimethyl-6-{2-[N-(2-hydroxyethy1)-3-(4-nitrofenyl)propylamino]ethylamino}-5-nitro-2,4(1H,3H)-pyrimidindion-hydroklorid (forbindelse 180).
Resultater av analyse av den således erholdte forbindelse 180: IR v KBrmax (cm-<1>): 3300, 2550, 1700, 1650, 1530,
1350, 1110, 930, 750.
Elementæranalyse: CigH26<*>^<0>7 HCl 3 H2O:
Beregnet (%): C 42,19; H 6,15; N 15,54, Cl 6,55 Funnet (%): C 41,79; H 6,41; N 14,83, Cl 6,02.
Eksempel 104
Fremstilling av l,3-dimethyl-6-{4-<3-[2-nitro-4-(2-pyridin-carbonyl)fenoxy]propyl>piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 181):
3,3 ml 2-brompyridin ble oppløst i 30 ml ether og ble tilsatt 22,1 ml butyllithium (1,6 M i hexan) dråpevis ved t30°C. Til denne blanding ble dråpevis tilsatt en løsning av 5,0 g 4-klorbenzonitril i 10 ml ether ved samme temperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time og ble deretter helt over i isvann. Ether ble fjernet i vakuum. Det resulterende vannlag ble surgjort ved tilsetning av 6 N HCl, ble omrørt ved 100°C i 1 time, ble avkjølt, gjort alkalisk ved tilsetning av natriumhydroxyd og ble deretter ekstrahert med
ether. Det resulterende etherlag ble konsentrert, og den således erholdte olje ble oppløst i 10 ral rykende svovelsyre ved 0°C. Til denne løsning ble dråpevis tilsatt 1,2 ml rykende salpetersyre, og den resulterende løsning ble omrørt ved samme temperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble helt over i isvann, og de dannede krystaller ble oppsamlet ved filtrering. Krystallene ble ytterligere omkrystallisert under anvendelse av ethanol, og 3,6 g krystallinsk 2-klor-5-(2-pyridincarbonyl)nitrobenzen ble erholdt.
(2) Fremstilling av l,3-dimethyl-6-{4-<3-[2-nitro-4-(2-pyridincarbonyl)fenoxy]propyl>piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat ( forbindelse 181)
0,17 g natriumhydrid (60 % dispersjon i mineralolje) ble vasket med hexan for å fjerne olje og ble tilsatt 8 ml DMF. Blandingen ble avkjølt til 0°C, ble tilsatt 1,0 g 1,3-diraethy1-6-[4-(3-hydroxypropy1)piperazin-1-yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (forbindelse 36) og ble orarørt i 30 min. Til denne blanding ble tilsatt 1,1 g 2-klor-5-(2-pyridincarbon-yl) nitrobenzen, og den resulterende blanding ble omrørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble helt over i isvann, og de dannede krystaller ble oppsamlet ved filtrering, ble vasket med vann og tørket under dannelse av 1,0 g 1,3-dimethyl-6-{4-< 3-[2-nitro-4-(2-pyridincarbonyl)fenoxy]propyl>piperaz in-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion i amorf pulverform.
Resultater av analyse av det således erholdte pyrimidindionderivat : NMR (CDC13), 6 ppm: 2,1 (m, 2 H), 2,4-3,1 (m, 10 H),
3,25 (s, 3 H), 3,34 (s, 3 H), 4,28 (t, 2 H), 5,14 (s, 1 H), 7,1-8,9 (m, 7 H).
0,98 g av dette pyrimidindionderivat ble deretter behandlet med en oxalsyre-/methanolløsning på vanlig måte under dannelse av 0,76 g krystaller av 1,3-dimethyl-6-{4-<3-[2-nitro-4-(2-pyridincarbonyl)fenoxy]propyl>piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 181).
Resultater av analyse av den således erholdte forbindelse 181: IR v KB<r>max (cm-<1>): 3450, 2500, 1700, 1650, 1600,
1520, 1310, 1280, 800, 740, . 700.
Elementæranalyse: C25<H>28<N>6O5 (COOH)2 2 H2O:
Beregnet (%): C 51,10; H 5,40; N 13,24 Funnet (%): C 51,32; H 5,40; N 13,15.
Eksempel 10 5
Fremstilling av 1,3-dimethyl-6-{2-[N-(3-hydroxypropyl)-3-(4-nitrofenyl)propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 182):
(1) Fremstilling av N-(3-hydroxypropyl)-3-(4-nitrofenyl)-propylamin 1 g 3-(4-nitrofenyl)propyl-p-toluensulfonat og 4,1 ml 3-hydroxypropylamin ble oppløst i 10 ml dioxan, og løsningen ble omrørt ved 80°C i 30 min. Til løsningen ble tilsatt 100 ml vann og 100 ml kloroform, og blandingen ble grundig blandet for separering. Kloroformlagfraksjonen ble tatt ut, vasket med vann og ble deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og 0,7 g av en olje av N-(3-hydroxypropyl)-3-(4-nitrofenyl)propylamin ble erholdt.
Resultater av analyse av det således erholdte amin-derivat:
NMR (CDC13), 6 ppm: 1,9-2,1 (m, 4 H), 2,8-3,2 (m,
6 H), 4,18 (t, 2 H), 7,62 (d, 2 H), 8,01 (d, 2 H). (2) Fremstilling av 1,3-dimethyl-6-{2-[N-(3-hydroxypropyl)-3-(4-nitrofenyl)propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat ( forbindelse 182)
0,7 g N-(3-hydroxypropyl)-3-(4-nitrofenyl)propylamin, 0,53 g 6-(1-aziridinyl)-1,3-dimethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (forbindelse 6) og 50 mg p-toluensulfonsyre-monohydrat ble oppløst i 30 ml acetonitril, og løsningsmidlet ble deretter fjernet i vakuum. Den resulterende olje ble omsatt ved 80°C i 3 timer og ble underkastet silicagel-kolonnekromatografi (kloroform/methanol = 40:1, v/v) for rensing, under dannelse av 0,68 g 1,3-dimethyl-6-{2-[N-(3-hydroxy-propyl )-3-(4-nitrofenyl)propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion.
Resultater av analyse av det således erholdte pyrimidindionderivat : NMR (CDCI3), 6 ppm: 1,7 (m, 4 H), 2,4-3,1 (m, 8 H), 3,21 (s, 3 H), 3,34 (s, 3 H), 3,70 (br, 2 H), 4,0 (m, 2 H), 4,71 (s, 1 H), 5,81 (br, 1 H), 7,25 (d, 2 H), 8,06 (d, 2 H).
0,65 g av dette pyrimidindionderivat ble behandlet med
en oxalsyre-/methanolløsning på vanlig måte under dannelse av 0,62 g krystallinsk l,3-dimethyl-6-{2-[N-(3-hydroxy-propyl)-3-(4-nitrofenyl)propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 182).
Resultater av analyse av den således erholdte forbindelse 182: IR v KBrmax (cm-<1>): 3300, 1690, 1620, 1540, 1410,
1330, 1050, 850, 770, 740, 690.
Elementæranalyse: C20<H>29<N>5°5 (C00H)2 H2<0:>
Beregnet (%): C 50,09; H 6,31; N 13,28 Funnet (%): C 50,37; H 6,25; N 12,79.
Eksempel 106
Fremstilling av l,3-dimethyl-6-{2-[N-(l-methylethyl)-3-(4-nitrofenyl)propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 183):
(1) Fremstilling av N-(1-methylethyl)-3-(4-nitrofenyl)-propylamin 1 g 3-(4-nitrofenyl)propyl-p-toluensulfonat og 5 ml isopropylamin ble oppløst i 15 ml dioxan, og løsningen ble omrørt under oppvarming og under tilbakeløpskjøling i 4 timer. Til løsningen ble tilsatt 100 ml vann og 100 ml kloroform, og blandingen ble grundig blandet for ekstraksjon. Kloroformlagfraksjonen ble fraskilt, vasket med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og 0,61 g av en olje av N-(1-methylethyl)-3-(4-nitrofenyl)propylamin ble erholdt.
Resultater av analyse av det således erholdte amin-derivat: NMR (CDC13), 6 ppm: 1,22 (d, 6 H), 2,0 (m, 2 H), 2,9-3,3 (m, 5 H), 7,28 (d, 2 H), 8,09 (d, 2 H).
(2) Fremstilling av l,3-dimethyl-6-{2-[N-(l-methylethyl)-3-(4-nitrofenyl)propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat ( forbindelse 183)
0,6 g N-(1-methylethyl)-3-(4-nitrofenyl)propylamin, 0,5 g 6-(1-aziridinyl)-1,3-dimethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (forbindelse 6) og 50 mg p-toluensulfonsyre-monohydrat ble oppløst i 30 ml acetonitril, og løsningsmidlet ble deretter fjernet i vakuum. Den resulterende olje fikk reagere ved 80°C i 3 timer og ble underkastet silicagel-kolonnekromatografi (kloroform/methanol = 40:1, v/v) for rensing. 1,0 g 1,3-dimethyl-6-{2-[N-(1-methylethyl)-3-(4-nitrofenyl)-propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion ble erholdt.
Resultater av analyse av det således erholdte pyrimidindionderivat : NMR (CDCI3), 6 ppm: 1,45 (d, 6 H), 2,0 (m, 2 H), 3,29 (s, 3 H), 3,40 (s, 3 H), 2,5-3,1 (m, 7 H), 3,8-4,1 (m, 4 H), 4,80 (s, 1 H), 5,5 (m, 1 H), 7,31 (d, 2 H), 8,00 (d, 2 H).
0,95 g av dette pyrimidindionderivat ble behandlet med
en oxalsyre-/methanolløsning på vanlig måte under dannelse av 0,88 g krystaller av l,3-dimethyl-6-{2-[N-(l-methyl-ethy 1)-3-(4-nitrofenyl)propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 183).
Resultater av analyse av den således erholdte forbindelse 183: IR v KBrraax (cm-<1>): 3250, 2600, 1700, 1640, 1590,
1510, 1330, 1220, 760, 750, 700.
Elementæranalyse: C20<H>29<N>5O4 1,5 (COOH)2 0,5 H20: Beregnet (%): C 50,45; H 6,08; N 12,79 Funnet (%): C 50,25; H 5,81; N 12,52.
Eksempel 107
Fremstilling av 1,3-dimethyl-6-{2-[N-(2-hydroxy-1-methyl-ethyl )-3-(4-nitrofenyl)propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion-hydroklorid (forbindelse 187):
(1) Fremstilling av N-(2-hydroxy-1-methylethyl)-3-(4-nitrofenyl) propionamid 5 g 3-(4-nitrofenyl)propionsyre ble suspendert i 40 ml thionylklorid, og suspensjonen ble omrørt under oppvarming og under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Overskudd av thionylklorid ble fjernet i vakuum, og den således erholdte olje ble oppløst i 15 ml kloroform.
3,8 g 2-amino-l-propanol og 3,5 g kaliumcarbonat ble separat oppløst i 35 ml vann, og den resulterende løsning ble avkjølt til 0°C og ble dråpevis tilsatt den ovenfor erholdte kloroformløsning. Blandingen ble omrørt ved 5°C i 1 time. De dannede krystaller ble oppsamlet ved filtrering og ble vasket med vann. Krystallene ble deretter omkrystallisert under anvendelse av ethylacetat/kloroform (1:1, v/v), og 3,46 g krystallinsk N-(2-hydroxy-1-methylethyl)-3-(4-nitrofenyl)propionamid ble erholdt.
Resultater av analyse av det således erholdte amin-derivat:
Smeltepunkt: 174°C.
(2) Fremstilling av N-(2-hydroxy-1-methylethyl)-3-(4-nitro-fenyl) propylamin
3,4 g N-(2-hydroxy-1-methylethyl)-3-(4-nitrofenyl)-propionamid, erholdt i (1), og 2,1 g natriumborhydrid ble suspendert i 32 ml THF. Til blandingen ble dråpevis tilsatt en løsning av 3,3 g eddiksyre i 32 ml THF. Blandingen ble omrørt under oppvarming og under tilbakeløpskjøling i 10 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til 5°C, ble tilsatt 20 ml methanol, ble omrørt i 30 min. og ble deretter konsentrert ved tørking. Til det resulterende residuum ble tilsatt 50 ml 1 N HCl og 50 ml kloroform, og blandingen ble kraftig omrørt. Blandingen fikk stå for separering og ble deretter fraksjonert. Vannlagfraksjonen ble gjort alkalisk med natriumhydroxyd og ble ekstrahert med kloroform. Kloroformlagfraksjonen ble vasket med vann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter konsentrert ved tørking under dannelse av 2,96 g av en oljeaktig forbindelse, N-(2-hydroxy-1-methylethyl)-3-(4-nitrofenyl)-
propylamin. Denne ble anvendt i neste reaksjon uten ytterligere rensing.
(3) Fremstilling av 1,3-dimethyl-6-{2-[N-(3-hydroxy-1-methylethy1)-3-(4-nitrofenyl)propylamino]ethylamino}-2,4-( 1H, 3H)- pyrimidindion- hydroklorid ( forbindelse 187)
2,2 g N-(2-hydroxy-1-methylethyl)-3-(4-nitrofenyl)-propylamin erholdt i (2), 1,6 g 6-(1-aziridinyl)-1,3-dimethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (forbindelse 6) og 0,1 g p-toluensulfonsyre-monohydrat ble oppløst i 100 ml acetonitril, hvorpå løsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Den resulterende olje fikk reagere ved 80°C i 3 timer og ble underkastet silicagel-kolonnekromatografi (kloroform/methanol = 40:1, v/v) for rensing, under dannelse av 3,0 g 1,3-dimethy1-6-{2-[N-(2-hydroxy-1-methylethyl)-3-(4-nitrofenyl)-propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion.
Resultater av analyse av det således erholdte pyrimidindionderivat : NMR (CDC13), 6 ppm: 1,04 (d, 3 H), 1,9 (m, 2 H), 2,5-3,0 (m, 9 H), 3,28 (s, 3 H), 3,40 (s, 3 H), 4,13 (m, 2 H), 4,69 (s, 1 H), 6,47 (m, 1 H), 7,29 (d, 2 H), 8,06 (d, 2 H).
2,95 g av dette pyrimidindionderivat ble behandlet med en HCl-/methanolløsning på vanlig måte under dannelse av 3,02 g krystallinsk 1,3-dimethyl-6-{2-[N-(2-hydroxy-1-methylethyl)-3-(4-nitrofenyl)propylamino]ethylamino}-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion-hydroklorid (forbindelse 187).
Resultater av analyse av den således erholdte forbindelse 187:
Smeltepunkt: 154-155°C.
IR v KBrmax (cm-<1>): 3250, 2900, 1690, 1600, 1550,
1340, 1240, 1060, 840, 760, 700.
Eksempel 108
Fremstilling av 1,3-dimethyl-6-[4-(3-methyl-4-nitrobenzyl)-piperazin-l-yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion-hydroklorid (forbindelse 188) :
( 1) Fremstilling av 3- methyl- 4- nitrobenzylklorid
2 g 3-methyl-4-nitrobenzylalkohol og 0,2 ml DMF ble oppløst i 20 ml toluen. Løsningen ble tilsatt 1 ml thionylklorid og ble omrørt under oppvarming og under tilbakeløps-kjøling i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, og 2,2 g av en olje, 3-methyl-4-nitrobenzylklorid, ble erholdt. Denne forbindelse ble anvendt i den etterfølgende reaksjon uten ytterligere rensing. (2) Fremstilling av l,3-dimethyl-6-[4-(3-methyl-4-nitro-benzyl)piperazin-l-yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindionklorid (forbindelse 188)
2,2 g 3-methyl-4-nitrobenzylklorid erholdt i (1),
2,2 g l,3-dimethyl-6-(piperazin-l-yl)-2,4(lH,3H)-pyrimidindion (forbindelse 2) og 4,1 ml triethylamin ble oppløst i 40 ml isopropanol, og løsningen ble omrørt under oppvarming og under tilbakeløpskjøling i 2,5 timer. Etter omsetningen ble løsningsmidlet fjernet i vakuum, og residuet ble oppløst i 50 ml kloroform. Kloroformløsningen ble vasket med vann og
ble tørket over vannfritt natriumsulfat, hvorpå løsnings-midlet ble fjernet i vakuum under dannelse av 2,76 g krystallinsk 1,3-dimethyl-6-[4-(3-methyl-4-nitrobenzyl)-piperazin-l-yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion.
Resultater av analyse av det således erholdte pyrimidindionderivat :
Smeltepunkt: 162-164°C.
NMR (CDC13), 6 ppm: 2,5-3,3 (m, 8 H), 2,61 (s, 3 H),
3,26 (s, 3 H), 3,36 (s, 3 H), 3,61 (br, 2 H), 5,15 (s, 1 H), 7,35 (m, 2 H), 7,87 (d, 1 H).
2,4 g av dette pyrimidindionderivat ble behandlet med en saltsyre-/methanolløsning på vanlig måte under dannelse av 2,34 g krystallinsk 1,3-dimethyl-6-[4-(3-methyl-4-nitro-benzyl)piperazin-l-yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion-hydroklorid (forbindelse 188).
Resultater av analyse av den således erholdte forbindelse 188: IR v KBrmax (<c>m"<1>): 3360, 2540, 1690, 1640, 1520,
1440, 1340, 1200, 980, 840, 760, 700.
Elementæranalyse: Ci8<H>23<N>5°4 HCl H2O:
Beregnet (%): C 50,52; H 6,12; N 16,36, Cl 8,28 Funnet (%): C 50,87; H 6,64; N 16,44, Cl 7,68.
Eksempel 109
Fremstilling av 1,3-dimethyl-6-{2-[N-(2-hydroxyethyl)-3-(4-benzoyl-2-nitrofenoxy)propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 189):
(1) Fremstilling av 1,3-dimethyl-6-{2-(2-hydroxyethyl-amino) ethylamino}- 2, 4( 1H, 3H)- pyrimidindion
0,81 g 6-(l-aziridinyl)-l,3-dimethyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindion (forbindelse 6), 1 ml ethanolamin og 50 mg p-toluensulfonsyre-monohydrat ble oppløst i 200 ml acetonitril, hvorpå løsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Den resulterende olje fikk reagere ved 90°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og ble deretter oppløst ved tilsetning av ethanol. Ether ble tilsatt denne løsning for å bevirke krystallisering. De dannede krystaller ble oppsamlet ved filtrering og ble ytterligere omkrystallisert under anvendelse av et ethanol-/etherblandet løsningsmiddel under dannelse av 1,02 g krystallinsk 1,3-dimethy1-6-{2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion.
Resultater av analyse av krystallene av pyrimidindionderivatet :
Smeltepunkt: 146-148°C.
( 2) Fremstilling av 4-( 3- brompropyloxy)- 3- nitrobenzofenon
2,5 g 4-hydroxy-3-nitrobenzofenon og 7,1 g kaliumcarbonat ble suspendert i 15 ml methylethylketon. Suspensjonen ble omrørt under oppvarming under tilbakeløpskjøling i 30 min., ble tilsatt 1,3-dibrompropan og ble deretter oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, og uløselige bestanddeler ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble deretter konsentrert, og det resulterende bunnfall ble underkastet silicagel-kolonnekromatografi (hexan/ethylacetat = 3:1, v/v) for rensing, under dannelse av 2,08 g av en olje, 4-(3-brompropyloxy)-3-nitrobenzofenon.
NMR (CDCI3), 6 ppm: 2,40 (m, 2 H), 3,66 (t, 2 H), 4,39
(t, 2 H), 7,13-8,34 (m, 8 H).
(3) Fremstilling av 1,3-dimethyl-6-{2-[N-(2-hydroxyethyl)-3-(4-benzoyl-2-nitrofenoxy)propylamino]ethylamino}-2,4-( 1H, 3H)- pyrimidindionoxalat ( forbindelse 189)
En blanding av 0,67 g 1,3-dimethyl-6-{2-(2-hydroxy-ethylamino)ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion erholdt i (1) ovenfor, 1,0 g 4-(3-brompropyloxy)-3-nitrobenzofenon erholdt i (2) ovenfor, 1,5 ml triethylamin og 3 ml DMF ble omrørt under oppvarming til 100°C i 1 time. Blandingen ble avkjølt ti romtemperatur, ble tilsatt 50 ml kloroform, ble vasket med vann og ble deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet, og det resulterende residuum ble krystallisert under anvendelse av en ethanol-/etherblanding, og 0,59 g krystallinsk 1,3-dimethyl-6-{2-[N-(2-hydroxyethyl)-3-(4-benzoyl-2-nitrofenoxy)propylamino] ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion ble erholdt.
Resultater av analyse av det således erholdte pyrimidindionderivat :
Smeltepunkt: 180-181°C.
NMR (CDCl3/DMSO-d6 = 1/1, v/v), 5 ppm: 2,0 (m, 2 H),
2,6-3,1 (m, 8 H), 3,21 (s, 3 H), 3,34 (s, 3 H), 3,67 (t, 2 H), 4,39 (t, 2 H), 4,58 (s, 1 H), 6,25 (br, 1 H), 7,31 (d, 1 H), 7,5-8,1 (m, 6 H), 8,26 (d, 1 H).
0,55 g av dette pyrimidindionderivat ble behandlet med en oxalsyre-/methanolløsning på vanlig måte under dannelse av 0,62 g krystallinsk 1,3-dimethyl-6-{2-[N-(2-hydroxy-ethyl )-3-(4-benzoyl-2-nitrofenoxy)propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 189).
Resultater av analyse av den således erholdte forbindelse 189:
Smeltepunkt: 144-147°C (spalting).
IR v KBrmax (<c>m<*1>): 3300, 2590, 1720, 1680, 1630,
1530, 1340, 1280, 1070, 780, 710".
Elementæranalyse: C25<H>31<N>5O7 (COOH)2 0,5 H2O: Beregnet (%): C 53,84; H 5,49; N 11,21 Funnet (%): C 53,88; H 5,26; N 11,27.
Eksempel 110
Fremstilling av 1,3-dimethyl-6-{2-[N-(2-hydroxyethyl)-3-(3-methoxy-4-nitrofenyl)propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 190):
6,2 g 3-methoxy-4-nitrokanelsyre og 12,3 g hydroxy-aminsulfat ble oppløst i 250 ml vann. Til løsningen ble tilsatt 7,1 g natriumhydroxyd, og løsningen ble ytterligere alternativt tilsatt en løsning av 18 g natriumhydroxyd i 27 ml vann og 19,2 g hydroxyamin-o-sulfonsyre porsjonsvis idet pH ble opprettholdt ved 9. Blandingen ble omrørt ved 5°C i 6 timer, hvorpå de uløselige bestanddeler ble fjernet ved filtrering. Det resulterende-filtrat ble avkjølt på is
og ble tilsatt 6 N svovelsyre for å justere pH til 2. Dannede krystaller ble oppsamlet ved filtrering, ble vasket med vann og ble tørket under dannelse av 1,27 g krystallinsk 3-(3-me thoxy-4-nitrofenyl)propionsyre.
Resultater av analyse av det således erholdte krystallinske propionsyrederivat:
Smeltepunkt: 137-139°C.
(2) Fremstilling av N-(2-hydroxyethyl)-3-(3-methoxy-4-nitrofenyl) propanamid
1,2 g 3-(3-methoxy-4-nitrofenyl)propionsyre erholdt i (1), ble suspendert i 20 ml thionylklorid. Suspensjonen ble omrørt i 2 timer under oppvarming og under tilbakeløps-kjøling, hvorpå løsningsmidlet ble fjernet. Det resulterende residuum ble oppløst i 3 ml kloroform.
Separat ble 0,51 g ethanolamin og 0,78 g kaliumcarbonat oppløst i 8 ml vann, og den resulterende løsning ble avkjølt til 0°C og ble dråpevis tilsatt den tidligere erholdte kloroformløsning. Blandingen ble kraftig omrørt i 1 time ved 0°C. De dannede krystaller ble oppsamlet ved filtrering, ble vasket med vann og tørket. Krystallene ble deretter omkrystallisert under anvendelse av en ethylacetat-løsning under dannelse av 1,14 g krystallinsk N-(2-hydroxy-ethyl )-3-(3-methoxy-4-nitrofenyl)propanamid.
Resultater av analyse av det således erholdte krystallinske amid:
Smeltepunkt: 155°C (spalting).
(3) Fremstilling av N-(2-hydroxyethyl)-3-(3-methoxy-4-nitrofenyl) propylamin
0,78 g natriumborhydrid ble suspendert i 12 ml THF. Til denne løsning ble tilsatt 1,1 g N-(2-hydroxyethyl)-3-(3-methoxy-4-nitrofenyl)propanamid, erholdt.i (2), og ble ytterligere porsjonsvis tilsatt 1,2 ml eddiksyre. Blandingen ble omrørt til boblingen stoppet og ble deretter omrørt under oppvarming under tilbakeløpskjøling i 10 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og ble tilsatt
10 ml methanol porsjonsvis. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Residuet ble tilsatt 20 ml kloroform og ble deretter ekstrahert med en 1 N HCl-løsning. Den ekstraherte sure vannfase ble gjort alkalisk ved tilsetning av natriumhydroxyd på is og ble ekstrahert med kloroform. Kloroformlagfraksjonen ble vasket med en mettet natriumkloridløsning og ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og kloroformen ble fjernet under dannelse av 0,72 g av en oljeaktig forbindelse , N-(2-hydroxyethyl)-3-(3-methoxy-4-nitrofenyl)-propylamin. Denne forbindelse ble anvendt i den etter-følgende reaksjon uten ytterligere rensing.
(4) Fremstilling av l,3-dimethyl-6-{2-[N-(2-hydroxyethyl)-3-(3-methoxy-4-nitrofenyl)propylamino]ethylamino}-2,4-( 1H, 3H)- pyrimidindionoxalat ( forbindelse 190)
0,45 g 6-(1-aziridinyl)-1,3-dimethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (forbindelse 6), 0,7 g N-(2-hydroxyethyl)-3-(3-methoxy-4-nitrofenyl)propylamin og 50 mg p-toluensulfonsyre-monohydrat ble oppløst i 25 ml acetonitril, hvorpå løsnings-midlet ble fjernet i vakuum. Den resulterende olje fikk reagere ved 80°C i 3 timer og ble deretter underkastet silicagel-kolonnekromatografi (kloroform/methanol = 40/1, v/v) for rensing, under dannelse av 0,38 g av en olje, 1,3-dimethyl-6-{2-[N-(2-hydroxyethyl)-3-(3-methoxy-4-nitro-fenyl )propylamino 3 e thylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion.
Resultater av analyse av det således erholdte pyrimidindionderivat : NMR (CDC13), 6 ppm: 1,9 (m, 2 H), 2,4-3,8 (m, 12 H), 3,20 (s, 3 H), 3,33 (s, 3 H), 3,83 (s, 3 H), 4,63 (s, 1 H), 6,11 (m, 1 H), 6,75 (m, 2 H), 7,26 (m,
1 H) .
0,33 g av dette pyrimidindionderivat ble behandlet med en oxalsyre-/methanolløsning på vanlig måte under dannelse av 0,22 g av et amorft pulver av 1,3-dimethyl-6-{2-[N-(2-hydroxyethyl)-3-(3-methoxy-4-nitrofenyl)propylamino]-ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 190).
Resultater av analyse av den således erholdte forbind-
else 190:
IR v KBrmax (cm-<1>): 3300, 2550, 1690, 1640, 1540,
1350, 1280, 760, 700.
Elementæranalyse: C^H^gNsOg 2 (COOH)2 2 H20: Beregnet (%): C 44,24; H 5,72; N 10,75 Funnet (%): C 43,93; H 5,85; N 11,10.
Eksempel 111
Fremstilling av l,3-dimethyl-6-{2-[N-(2-diethylamino)ethyl-3-(4-nitrofenyl)propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 191):
1,4 g l,3-dimethyl-6-{2-[3-(4-nitrofenyl)propylamino]-ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion-hydroklorid (forbindelse e) ble først oppløst i 5 ml vann, etterfulgt av tilsetning av K2CC»3 for å gjøre løsningen alkalisk.
Den resulterende løsning ble deretter ekstrahert med CHCI3. De kombinerte lag ble konsentrert i vakuum, etterfulgt av tilsetning av 1,0 g 2-diethylaminoethylklorid, 3 ml triethylamin og 20 ml isopropanol.
Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 10 timer. Løsningsmidlet ble f-jernet i vakuum, og det resulterende residuum ble direkte renset ved silicagel-kromatografi (elueringsmiddel: CHCI3/CH3OH = 20/1) under dannelse av 0,6 g 1,3-dimethyl-6-{2-[N-(diethylamino)ethyl-3-(4-nitrofenyl)propylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion.
0,6 g av pyrimidindionderivatet ble behandlet med en oxalsyre-/methanolløsning på i og for seg kjent måte under dannelse av 0,52 g 1,3-dimethyl-6-{2-[N-(2-diethylamino)-ethyl-3-(4-nitrofenyl)propylamino]ethylamino-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (forbindelse 191) som lysegule krystaller.
Analytiske resultater for de således erholdte krystaller av forbindelse 191:
Smeltepunkt: 197-199°C.
IR v KBrmax (cm-<1>): 3000, 2950, 1720, 1700, 1600,
1340, 852, 700.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidindionderivater av generell formel (1) )rw->T--i A betegner -(CH2)m-, -B-(CH2)k-, -D-(CH2)1-,
    eller B betegner et oxygen- eller et svovelatom,
    eller D betegner
    R<1> og R2 betegner hver uavhengig et hydrogenatom, en lavere alkyloxycarbonylgruppe, vinyl-, allyl- eller propargylgruppe eller en lavere alkylgruppe, hvori hvilke som helst av hydrogenatomene i angitte alkylgrupper kan være substituert med en gruppe valgt fra gruppen bestående av en hydroxygruppe; en lavere monoalkylaminogruppe; en lavere dialkylaminogruppe; en lavere alkyloxygruppe; en lavere alkanoyloxygruppe; en benzoyloxygruppe; en benzoyloxygruppe substituert med et halogenatom eller en lavere alkyloxygruppe; en fenylgruppe; en fenylgruppe substituert med et halogenatom eller en lavere alkyloxygruppe; og en lavere alkyloxycarbonylgruppe, eller hvor R<1 >og R<2> kan være forbundet under dannelse av en ethylen- eller propylenkjede,
    R<3> og R<4> betegner hver uavhengig et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe;
    X<1> og X<2> betegner hver uavhengig et hydrogenatom, -CO-R<6>, et halogenatom, en lavere alkylgruppe, en hydroxybenzylgruppe, en halogensubstituert lavere alkylgruppe, en hydroxygruppe, en lavere alkyloxygruppe, en lavere alkylthiogruppe, en lavere alkyloxycarbonylgruppe, en carboxygruppe, en cyanogruppe, en aminogruppe, en lavere alkanoyloxygruppe, en lavere alkanoylaminogruppe, en lavere alkylsulfonamidogruppe, en lavere mono-eller di-alkylaminogruppe, en fenylsubstituert lavere alkylaminogruppe eller en umettet, lavere alkyloxygruppe;
    X<3> betegner et hydrogenatom, en nitrogruppe, en methylgruppe eller en cyanogruppe;
    R<5> betegner et hydrogenatom, en lavere alkanoylgruppe, en lavere alkylsulfonylgruppe eller en lavere alkylgruppe, eller hvor R<1> og R<5> kan være forbundet under dannelse av en ethylen-eller propylenkjede,
    R<6> betegner en lavere alkylgruppe, en cyklopentyl" eller cyklo-hexylgruppe eller en fenylgruppe, hvilken fenylgruppe kan være substituert med enten én eller to grupper valgt fra gruppen bestående av et halogenatom, en lavere alkylgruppe, en hydroxygruppe og en lavere alkyloxygruppe, eller en pyridyl-, pyrazolyl- eller pyrimidinylring;
    n betegner det hele tall 2 eller 3; m betegner det hele tall 0, 1, 2, 3 eller 4;
    k betegner det hele tall, 2, 3 eller 4; og 1 betegner det hele tall, 0, 1, 2, 3 eller 4, karakterisert ved at A. en forbindelse av generell formel (15) hvori A, X<1>, X<2>, R<1> og R2 er som ovenfor definert, omsettes med en forbindelse av generell formel (16)
    hvori
    R3 og R<4> hver uavhengig betegner et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe;
    X<3> betegner et hydrogenatom, nitro-, methyl- eller cyanogruppe; og
    Y<3> betegner et halogenatom eller en substituerende gruppe som kan danne en eliminerende gruppe ved reaksjonen med forbindelsen av generell formel (15), eller B. for fremstilling av forbindelser hvori A er 0(CH2)k at en forbindelse av generell formel (9)
    hvori
    X<1> og X<2> er som ovenfor angitt, omsettes i nærvær av et
    dehydrat-kondenserende middel med en forbindelse av generell formel (10)
    hvori
    R1 har samme betydning som R<1> men kan bare bindes til R<2>, og R<2>, R<3>, R<4>, X<3>, n og k er som tidligere definert,
    eller C. at en forbindelse av generell formel (13)
    hvori
    A' betegner -(CH2)m-, -B'-(CH2)k- eller
    hvori B' betegner et oxygen- eller svovelatom ellerX<1> og X<2> er som ovenfor definert;
    R<5>' betegner et hydrogenatom, en lavere alkanoyl-, lavere alkylsulfonyl- eller lavere alkylgruppe;
    Y<1> betegner et halogenatom eller en substituerende gruppe som kan elimineres ved reaksjon med en forbindelse av generell formel (14);
    m betegner det hele tall 0, 1, 2, 3 eller 4; og k betegner det hele tall, 2, 3 eller 4,
    omsettes med en forbindelse av generell formel (14)
    hvori
    R<1>", R<2>, R<3>, R<4> og X<3> er som tidligere definert; n betegner det hele tall 2 eller 3, eller D. at en forbindelse av generell formel (11)
    hvori
    X<1> og x<2> er som tidligere definert; og Y<2> betegner et halogenatom,
    omsettes med en forbindelse av generell formel (12)
    hvori
    A' '. betegner -B''-(CH2)k- eller
    hvori B'' betegner et oxygen- eller svovelatom ellerR<1>, R2, R<3>, R<4>, X<3> og R<5> er som tidligere definert;
    n betegner det hele tall 2 eller 3; og k betegner det hele tall 2, 3 eller 4, eller E. at en forbindelse av generell formel (17)
    hvori
    A, B, D, X<1>, X<2> er som tidligere definert;
    R<1>' betegner et hydrogenatom, en lavere alkyloxycarbonyl-, umettet, lavere alkyl- eller lavere alkylgruppe (hvori hvilke som helst av hydrogenatomene i angitte alkylgrupper kan være substituert med en substituerende gruppe valgt fra gruppen
    bestående åv en hydroxy-, lavere monoalkylamino-, lavere dialkylamino-, lavere alkyloxy-, lavere alkanoyloxy-og benzoyloxygruppe; en benzoyloxygruppe substituert med et halogenatom eller en lavere alkyloxygruppe; en fenylgruppe; en fenylgruppe substituert med et halogenatom eller en lavere alkyloxygruppe; og en lavere alkyloxycarbonylgruppe);
    m betegner det hele tall 0, 1, 2, 3 eller 4;
    k betegner det hele tall, 2, 3 eller 4; og
    1 betegner det hele tall 0, 1, 2, 3 eller 4,
    omsettes med en forbindelse av generell formel (18)
    hvori
    R<3>, R<4> og X<3> er som ovenfor definert; eller F. at en forbindelse av generell formel (17)
    hvori
    A, B, D, R<1>' er som ovenfor definert;
    m betegner det hele tall 0, 1, 2, 3 eller 4;
    k betegner det hele tall, 2, 3 eller 4; og 1 betegner det hele tall 0, 1, 2, 3 eller 4, omsettes med en forbindelse av generell formel (19) hvori R<2>' betegner et hydrogenatom, en lavere alkyloxycarbonyl-, vinyl-, allyl- eller propargyl- eller lavere alkylgruppe (hvori hvilke som helst av hydrogenatomene i angitte alkylgrupper kan være substituert med en substituerende gruppe valgt fra gruppen bestående av en hydroxy-, lavere monoalkylamino-, lavere dialkylamino-, lavere alkyloxy-, lavere alkanoyloxy- og benzoyloxygruppe; en benzoyloxygruppe substituert med et halogenatom eller en lavere alkyloxygruppe; en fenylgruppe; en fenylgruppe substituert med et halogenatom eller en lavere alkyloxygruppe; og en lavere alkyloxycarbonylgruppe);
    R<3>, R<4> og X<3> er som tidligere definert;
    n betegner det hele tall 2 eller 3; og
    Y<4> betegner et halogenatom eller en substituerende gruppe som kan danne en eliminerende gruppe ved reaksjon med forbindelsen av generell formel (17), eller G. at en forbindelse av generell formel (20)
    hvori A''' betegner -(CH2)m-, -B" '-(CH2)k-, -D-(CH2)1-, eller
    hvori
    B''' betegner et oxygen- eller svovelatom,
    eller
    D, R<2>', X<1>, X<2> og X<3> er som ovenfor definert;
    R<5>' betegner et hydrogenatom, en lavere alkanoyl-, lavere alkylsulfonyl- eller lavere alkylgruppe;
    n-betegner det hele tall 2 eller 3;
    m betegner det hele tall 0, 1, 2, 3 eller 4;
    k betegner det hele tall 2, 3 eller 4; og 1 betegner det hele tall 0, 1, 2~ 3 eller 4,
    omsettes med en forbindelse av generell formel (21)
    hvori R<1>"' betegner et hydrogenatom, en lavere alkyloxycarbonyl-, vinyl-, allyl-, eller propargyl- eller lavere alkylgruppe (hvori hvilke som helst av hydrogenatomene i angitte alkylgrupper kan være substituert med en substituerende gruppe valgt fra gruppen bestående av en hydroxy-, lavere monoalkylamino-, lavere dialkylamino-, lavere alkyloxy-, lavere alkanoyloxy- og benzoyloxygruppe; en benzoyloxygruppe substituert med et halogenatom eller en lavere alkyloxygruppe; en fenylgruppe; en fenylgruppe substituert med et halogenatom eller en lavere alkyloxygruppe; og en lavere alkyloxycarbonylgruppe ) ;
    Y<4> betegner et halogenatom eller en substituerende gruppe som kan elimineres ved reaksjon med en forbindelse av generell formel (20 ).
NO894299A 1988-10-29 1989-10-27 Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive pyrimidindionderivater NO174711C (no)

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP27199288 1988-10-29
JP30684188 1988-12-06
JP30684088 1988-12-06
JP9641889 1989-04-18
JP9641789 1989-04-18
JP9641689 1989-04-18
JP22927289 1989-09-06
JP01246318 1989-09-25
JP24631789 1989-09-25

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO894299D0 NO894299D0 (no) 1989-10-27
NO894299L NO894299L (no) 1990-04-30
NO174711B true NO174711B (no) 1994-03-14
NO174711C NO174711C (no) 1994-06-22

Family

ID=27577291

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO894299A NO174711C (no) 1988-10-29 1989-10-27 Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive pyrimidindionderivater

Country Status (12)

Country Link
US (1) US5008267A (no)
EP (1) EP0369627B1 (no)
KR (1) KR920002307B1 (no)
AT (1) ATE115952T1 (no)
AU (1) AU613805B2 (no)
DE (1) DE68920125T2 (no)
DK (1) DK170203B1 (no)
ES (1) ES2066000T3 (no)
FI (1) FI95245C (no)
HU (1) HU210780B (no)
NO (1) NO174711C (no)
NZ (1) NZ231165A (no)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5308848A (en) * 1989-10-24 1994-05-03 Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated Pyrimidinedione derivatives and antiarrythmic agents containing the same
JPH03173885A (ja) * 1989-12-01 1991-07-29 Mitsui Toatsu Chem Inc ピリミジンジオン誘導体化合物、該化合物の製造法および該化合物を含む抗不整脈剤
JPH0413669A (ja) * 1990-04-27 1992-01-17 Mitsui Toatsu Chem Inc 新規ピリミジンジオン誘導体及び該化合物を含有する抗不整脈剤
DE4032766A1 (de) * 1990-10-16 1992-04-30 Basf Ag Phenylpiperidinoylamine und diese enthaltende arzneimittel
EP0640341A1 (en) * 1993-08-27 1995-03-01 Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated Sustained release pharmaceutical composition and process for producing same
DE69500377T2 (de) 1994-08-19 1997-10-09 Mitsui Toatsu Chemicals Pyrimidin-Dion-Derivate und diese enthaltende antiarrhythmische Zusammensetzungen
WO1996017831A1 (de) * 1994-12-07 1996-06-13 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Uracilderivate
EP0722732A1 (en) * 1995-01-24 1996-07-24 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Long-acting drug formulation containing pyrimidinedione derivatives
DE19600934A1 (de) 1996-01-12 1997-07-17 Basf Ag Substituierte Aza- und Diazacycloheptan- und Cyclooctanverbindungen und deren Verwendung
US6399614B1 (en) 1997-08-01 2002-06-04 Recordati S.A. Chemical And Pharmaceutical Company 1-(N-phenylaminoalkyl)piperazine derivatives substituted at position 2 of the phenyl ring
IT1293807B1 (it) * 1997-08-01 1999-03-10 Recordati Chem Pharm Derivati 1- (n-fenilaminoalchil) piperazinici sostituiti alla posizione 2 dell'anello fenilico
US6750342B1 (en) * 1999-05-19 2004-06-15 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyrimidinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US6653316B1 (en) 1999-05-19 2003-11-25 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyrimidinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US6906068B1 (en) 1999-05-19 2005-06-14 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl 1,2,4 - triazinones useful as anticoagulants
US7015230B1 (en) 1999-05-19 2006-03-21 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl uracils useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US6867217B1 (en) 1999-05-19 2005-03-15 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyridones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US6458952B1 (en) * 1999-05-19 2002-10-01 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl uracils useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US6664255B1 (en) * 1999-05-19 2003-12-16 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyrazinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US6716838B1 (en) 1999-05-19 2004-04-06 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl uracils as anticoagulative agents
AU2001243598A1 (en) * 2000-03-13 2001-09-24 Pharmacia Corporation Polycyclic aryl and heteroaryl substituted benzenes useful for selective inhibition of the coagulation cascade
DE60108948T2 (de) 2000-04-05 2005-11-03 Pharmacia Corp. Polyzyclisch aryl und heteroaryl substituierte 4-pyronen verwendbar als selektive hemmung von dem koagulationsprozess
EP1268428A2 (en) * 2000-04-05 2003-01-02 Pharmacia Corporation Polycyclic aryl and heteroaryl substituted 4-pyridones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US20040171616A9 (en) * 2000-04-17 2004-09-02 South Michael S. Polycyclic aryl and heteroaryl substituted 1,4-quinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
JP2004517074A (ja) * 2000-11-20 2004-06-10 ファルマシア・コーポレーション 凝血カスケードを選択的に阻害するのに有用な置換された多環アリールおよびヘテロアリールピリジン類
AU2002318564B2 (en) * 2001-08-02 2007-01-04 Sumitomo Chemical Company, Limited Process for producing pyridine compound
US20040068113A1 (en) * 2001-11-20 2004-04-08 South Michael S. Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyridines useful for selective inhibition of the coagulation cascade
KR101210730B1 (ko) 2004-07-02 2012-12-10 코어셉트 쎄라퓨틱스, 잉크. 변형된 피리미딘 글루코코티코이드 수용체 조절제
AU2012231265B2 (en) 2011-03-18 2016-07-07 Corcept Therapeutics, Inc. Pyrimidine cyclohexyl glucocorticoid receptor modulators
CN102617486B (zh) * 2012-03-01 2014-04-16 江西吉翔医药化工有限公司 一种6-氯-1,3-二甲基脲嘧啶的制备方法
CN103288751B (zh) * 2013-06-03 2016-04-20 四川百利药业有限责任公司 一种高纯度盐酸尼非卡兰的制备方法
KR20230144117A (ko) * 2013-06-21 2023-10-13 미요카디아, 인크. 심장 상태에 대한 피리미딘디온 화합물
CN112236416B (zh) 2018-06-04 2024-03-01 科赛普特治疗公司 嘧啶环己烯基糖皮质激素受体调节剂
WO2020151605A1 (zh) * 2019-01-25 2020-07-30 青岛吉澳医药科技有限公司 氘代苯甲氨嘧啶二酮衍生物及其用途
JP2023505948A (ja) 2019-12-11 2023-02-14 コーセプト セラピューティクス， インコーポレイテッド 抗精神病薬誘発性体重増加のミリコリラントによる治療方法
AU2021268944B2 (en) 2020-05-06 2024-04-18 Corcept Therapeutics Incorporated Polymorphs of pyrimidine cyclohexyl glucocorticoid receptor modulators
US11827608B2 (en) 2020-12-21 2023-11-28 Corcept Therapeutics Incorporated Method of preparing pyrimidine cyclohexyl glucocorticoid receptor modulators

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE787103A (fr) * 1971-08-04 1973-02-02 Pfizer Nouveaux derives de propanolamine et composition pharmaceutiqueles contenant
DE2329399A1 (de) * 1973-06-08 1975-01-02 Wuelfing J A Fa 4-alkyl-aminouracile, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
LU77339A1 (no) * 1977-05-16 1979-01-19
JPH01175937A (ja) * 1987-12-28 1989-07-12 Mitsui Toatsu Chem Inc 不整脈治療剤

Also Published As

Publication number Publication date
KR900006300A (ko) 1990-05-07
DK170203B1 (da) 1995-06-12
EP0369627A2 (en) 1990-05-23
DK535789D0 (da) 1989-10-27
HU895468D0 (en) 1990-01-28
FI895121A0 (fi) 1989-10-27
ES2066000T3 (es) 1995-03-01
AU613805B2 (en) 1991-08-08
NO174711C (no) 1994-06-22
DE68920125D1 (de) 1995-02-02
EP0369627A3 (en) 1990-12-12
AU4386989A (en) 1990-05-31
DK535789A (da) 1990-04-30
US5008267A (en) 1991-04-16
DE68920125T2 (de) 1995-08-03
HU210780B (en) 1995-07-28
FI95245B (fi) 1995-09-29
EP0369627B1 (en) 1994-12-21
ATE115952T1 (de) 1995-01-15
FI95245C (fi) 1996-01-10
NO894299D0 (no) 1989-10-27
HUT52764A (en) 1990-08-28
NO894299L (no) 1990-04-30
KR920002307B1 (ko) 1992-03-21
NZ231165A (en) 1992-02-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO174711B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutisk aktive pyrimidindionderivater
CZ300293B6 (cs) Nové amidové deriváty, zpusob jejich prípravy a farmaceutická kompozice, která je obsahuje
CZ9697A3 (en) Use of heterocyclic compound as dopamine-d3 ligands
EP0524146A1 (de) Aminosubstituierte Piperazinderivate
NO170883B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 2-amino-5-hydroksy-4-metylpyrimidin-derivater
NO158419B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1,2-diaminocyklobuten-3,4-dioner.
NO851877L (no) Nye terapeutisk virksomme pyrimidinforbindelser og fremgangsmaater til deres fremstilling.
KR870001027B1 (ko) 카르복시이미드 유도체의 제조방법
DE1770571A1 (de) Aminocarbonylalkyl-Verbindungen,Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipraeparate
CN108218890A (zh) 一种五元非芳环并嘧啶类hiv-1逆转录酶抑制剂及其制备方法和应用
US5919796A (en) Hydroximic acid derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and processes for preparing the same
US5332739A (en) Pyrimidinedione derivatives and antiarrhythmic agents containing same
EP2870141A1 (en) Methanethione compounds having antiviral activity
EP0430693B1 (en) Pyrimidinedione derivative compounds, method for preparing same, and antiarrhythmic agents containing same
EA014236B1 (ru) Новые пиперазиновые производные диалкилоксиндолов
RU2036909C1 (ru) Ацилпроизводные гидроксипиримидинов
NO138660B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive nye 3-(piperazinalkyl)-2,4-kinazolindioner
US4929616A (en) Novel basic-substituted 5-halo-thienoisothiazol-3(2H)-one 1,1-dioxides, a process for the preparation thereof, and pharmaceutical preparations containing these compounds
US20100173910A1 (en) Triaminopyrimidine cyclobutenedione derivatives used as phosphatase cdc25 inhibitors
CA2001389C (en) Pyrimidinedione derivative compounds, method of producing the same and antiarrythmic agents containing the same
US4355031A (en) 2,3-Dihydro-3-[4-(substituted)-1-piperazinyl]-1H-isoindol-1-ones
SK283489B6 (sk) Piperazinylalkyltiopyrimidínové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutické kompozície s ich obsahom a ich použitie
JP2815218B2 (ja) ピリミジンジオン誘導体、およびそれを含有する抗不整脈剤
CA2038417A1 (en) Piperidine compounds, method for preparation thereof, and a pharmaceutical composition comprising the same
JP2597731B2 (ja) Ｎ―（２―ヒドロキシエチル）―３―（４―ニトロフェニル）プロピルアミン及びその製造方法