DK170203B1 - Pyrimidindionderivater, fremgangsmåde til fremstilling heraf og antiarrhythmika omfattende samme - Google Patents

Pyrimidindionderivater, fremgangsmåde til fremstilling heraf og antiarrhythmika omfattende samme Download PDF

Info

Publication number
DK170203B1
DK170203B1 DK535789A DK535789A DK170203B1 DK 170203 B1 DK170203 B1 DK 170203B1 DK 535789 A DK535789 A DK 535789A DK 535789 A DK535789 A DK 535789A DK 170203 B1 DK170203 B1 DK 170203B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
compound
dimethyl
pyrimidinedione
group
nitrophenyl
Prior art date
Application number
DK535789A
Other languages
English (en)
Other versions
DK535789D0 (da
DK535789A (da
Inventor
Tsutomu Katakami
Tatsuro Yokoyama
Michihiko Miyamoto
Haruki Mori
Nobuya Kawauchi
Tadahito Nobori
Kunio Sannohe
Joji Kamiya
Masaaki Ishii
Kanji Yoshihara
Original Assignee
Mitsui Toatsu Chemicals
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mitsui Toatsu Chemicals filed Critical Mitsui Toatsu Chemicals
Publication of DK535789D0 publication Critical patent/DK535789D0/da
Publication of DK535789A publication Critical patent/DK535789A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK170203B1 publication Critical patent/DK170203B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

i DK 170203 B1
Den foreliggende opfindelse angår visse hidtil ukendte pyrimidindi-onderivater og syreadditionssalte deraf, fremgangsmåde til fremstilling deraf og antiarrhytmiske midler, som er ejendommelige ved, at de som virksom bestanddel indeholder et sådant pyrimidindionderivat.
5
Mekanismen ved forekomst af arrhythmia er kompliceret. Unormale forhold ved stimulationsproduktion og forstyrrelser i ledningssystemet eller kombinationer deraf anses for at være skyld deri.
10 Med hensyn til forstyrrelser i excitationsledning er reentry-teorien repræsentativ.
En af betingelserne for forekomst af arrhythmia er uregelmæssighed i den refraktære periode i forskellige dele af hjertet. Derudover 15 indgår på kompliceret vis énvejsblok, forkortet refraktær periode, forsinkelse af ledning og tilstedeværelse af manégebevægelse.
Sædvanligvis er der blevet anvendt forskellige typer antiarrhythmi-ske midler til behandling af arrhythmia.
20
De antiarrhythmiske midler opdeles i fire kategorier efter deres " virkemåde.
E.M. Vaughan Williams (Vaughan Williams E.M., "Advances in drug 25 research, vol. 9", redigeret af Harper J.N., Simmonds A.B., Academic Press, London, 1974, side 69-101) har klassificeret de antiarrhythmiske midler i følgende fire grupper efter deres virkning mod hjertemusklens aktionspotentiale eller mod den ionstrøm, som genererer aktionspotentialet.
30
Klasse 1: Natriumkanaldepressorer
Disse midler er effektive til at undertrykke en natriumstrøm. De har imidlertid ingen eller kun ganske små virkninger på retentionstiden 35 for det normale aktionspotentiale og sænker natriumstrømmens maksimale stigningshastighed (V_,v). De antiarrhythmiske midler, som hører til denne klasse, har stærk antiarrhythmisk virkning, men undertrykker samtidig i høj grad hjertefunktioner. Der kræves stor påpasselighed, når de administres til patienter med hjertesvigt 2 DK 170203 B1 eller hypotension.
Klasse II: Beta-blokerende midler ? 5 Midlerne i denne klasse repræsenteret ved propranolol er effektive til beta-blokering og kan anvendes til behandling af patienter med arrhythmia, hvor det sympatiske nervesystem er involveret. Disse midler skal imidlertid anvendes med omtanke, da de har bivirkninger forårsaget af den beta-blokerende virkning, f.eks. sænkning af 10 hjertefunktioner, induktion af bronchi alt astmaanfald og hypoglycæ-miske anfald.
Klasse III: Farmaceutiske midler til forlængelse af aktionsstrøm mens retentionstid 15
Disse midler er effektive til i mærkbar grad at forlænge retentionstiden for hjertemusklens aktionsstrøm og til at forlænge en effektiv refraktær periode. Reentry-arrhythmia anses for at blive undertrykt ved virkningen af de farmaceutiske midler i klasse III. Lægemidlerne _
Sk 20 i denne klasse III omfatter amiodaron og bretylium. Alle midlerne har imidlertid alvorlige bivirkninger. Der kræves derfor stor påpasselighed ved anvendelse deraf. ^
Klasse IV: Calciumantagonister 25
Disse midler styrer en calciumkanal og undertrykker arrhythmia, der skyldes automatisk sthenia i sinoatriale knuder og ventrikulær tachycardi, hvor atrioknuderne er indeholdt i reentry-cyklussen.
30 Blandt disse antiarrhythmiske midler anses farmaceutiske midler fra klasse III for at være særligt vigtige og mest effektive og vides at være effektive til ventrikulær arrhythmia, der er det mest fatale af alle symptomer.
35 Der er blevet udviklet og anvendt forskellige lægemidler som antiarrhythmiske midler.
Der er blevet forsket efter ideelle antiarrhythmiske midler til ^ behandling af arrhythmia, som har komplicerede genererende DK 170203 B1 3 mekanismer og kræver administration af sådanne midler i lang tid.
Der har imidlertid ikke været tilfredsstillende resultater.
Den foreliggende opfindelse er blevet fuldstændiggjort på baggrund 5 af den aktuelle situation med hensyn til antiarrhythmiske midler.
Det er således et formål med den foreliggende opfindelse at tilvejebringe en hidtil ukendt forbindelse, som kan anvendes som antiar-rhytmisk middel af klasse III-typen, og tilvejebringe en fremgangsmåde til fremstilling deraf.
10
Endnu et formål med opfindelsen er at tilvejebringe et farmaceutisk middel, som indeholder den hidtil ukendte forbindelse som virksom bestanddel, til behandling af hjertedysfunktioner, såsom arrhythmia.
15 Ved den intensive forskning for at løse de ovenfor anførte problemer har opfinderne opdaget forbindelser med den almene formel (1) vist nedenfor og syreadditionssalte deraf og derpå undersøgt disse forbindelsers farmakologiske egenskaber. Som et resultat har opfinderne fundet, at disse forbindelser har farmakologiske træk, som 20 markant forlænger retentionstiden for cardiomuskulære cellers s . aktionspotentiale og markant forlænger den ventrikulære refraktære periode; og har således fuldstændiggjort den foreliggende opfindelse.
25 Opfinderne har endvidere fundet, at forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse har positiv inotrop virkning og kan anvendes som terapeutiske midler til hjerteinsufficiens.
Forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse er forbindelser, som 30 har den nedenfor anførte almene formel (1).
Xs n NO* R1 Rz (CH2) b—W H-RA ...Cl) ; 35 *' /Γ r*M>
hvor A betegner --D-(CH2)i-, - O
4 DK 170203 B1 eller -NHCH2CH-CH2-; I £
OH
R5 O O S
5 1 I I
B betegner et oxygen- eller svovl atom, -N-, -CNH- eller -C0-;
O OH C
10 D betegner -NHC-, -CH- eller -C-; 1 2 R og R betegner uafhængigt af hinanden et hydrogenatom, en lavere al kyloxycarbonylgruppe, en lavere alkenyl- eller alkynylgruppe eller en lavere al kylgruppe, hvor et hvilket som helst af hydrogenatomerne 15 i disse al kyl grupper kan være erstattet med en gruppe valgt blandt hydroxy; lavere monoal kyl amino; lavere di al kyl amino; lavere alkyloxy; lavere alkanoyloxy; benzoyloxy; benzoyloxy substitueret med et halogenatom eller en lavere alkyloxygruppe; phenyl; phenyl substitueret med et halogenatom eller en lavere alkyloxygruppe; og * 20 lavere al kyloxycarbonyl, eller R og R kan være forbundet således, at de danner en al kyl enkæde; ^ * 3 4 R og R betegner uafhængigt af hinanden et hydrogenatom eller en lavere al kyl gruppe; 25 12 6 X og X betegner uafhængigt af hinanden et hydrogenatom, -CO-R , et halogenatom, en lavere al kyl gruppe, en halogensubstitueret lavere al kyl gruppe, en hydroxygruppe, en lavere alkyloxygruppe, en lavere al kyl thi ogruppe, en lavere al kyloxycarbonylgruppe, en carboxygruppe, 30 en cyanogruppe, en aminogruppe, en lavere alkanoyloxygruppe, en lavere alkanoylaminogruppe, en lavere alkylsulfonamidogruppe, en lavere mono- eller di al kylaminogruppe, en phenyl substitueret lavere al kylaminogruppe eller en lavere alkenyloxy- eller alkynyloxygruppe; 35 xJ betegner et hydrogenatom, en nitrogruppe, en methyl gruppe eller en cyanogruppe; 5 ft.
R betegner et hydrogenatom, en lavere alkanoylgruppe, en lavere * al kyl sulfonylgruppe eller en lavere al kyl gruppe, eller R1 og R5 kan 5 DK 170203 B1 være forbundet således, at de danner en alkylenkæde; 6 R betegner en lavere al kyl gruppe, en cykl oal kyl gruppe eller en phenylgruppe (idet denne phenylgruppe kan være substitueret med 5 enten én eller to substituenter, der uafhængigt af hinanden er valgt blandt halogen, lavere al kyl, hydroxy og lavere alkyloxy) eller en pyridyl-, pyrazolyl- eller pyrimidinylring; n er et helt tal 2 eller 3; m er et helt tal O, 1, 2, 3 eller 4; k 10 er et helt tal 2, 3 eller 4; og 1 er et helt tal O, 1, 2, 3 eller 4; eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
I ovennævnte formel (1) omfatter eksempler på den lavere alkenyl-15 eller alkynylgruppe, vinyl, allyl og propargyl.
Eksempler på den lavere alkylgruppe omfatter ligekædede eller forgrenede alkylgrupper med 1-5 carbonatomer, såsom methyl, ethyl, propyl, butyl, isopropyl, isobutyl, tert.-butyl og sek.-butyl.
20
Eksempler på den lavere alkylgruppe substitueret med en hydroxyl -gruppe omfatter 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 2-hydroxypropyl og 4-hydroxybutyl.
25 Eksempler på den lavere alkylgruppe substitueret med en lavere monoal kylaminogruppe omfatter 2-(methyl amino)ethyl, 3-(methyl amino)-propyl og 2-(ethyl amino)ethyl.
Eksempler på den lavere alkylgruppe substitueret med en lavere 30 di al kylaminogruppe omfatter 2-(dimethyl amino)ethyl, 2-(diethyl ami-no)ethyl og 3-(dimethylamino)propyl.
Et eksempel på den lavere al kyloxygruppe er oxygen substitueret med en lavere alkylgruppe som beskrevet ovenfor.
35 : Eksempler på den lavere alkanoyloxygruppe omfatter acetyloxy, propionyloxy,, butyryloxy, isobutyryloxy og pivaloyloxy.
Eksempler på den lavere alkylgruppe substitueret med en 6 DK 170203 B1 benzoyloxygruppe omfatter 2-benzoyloxyethyl, 3-benzoyloxypropy1, 2-benzoyloxypropyl og 2-benzoyloxy-1-methylethyl.
Eksempler på den lavere al kyl gruppe substitueret med en phenylgruppe ? 5 omfatter benzyl, 2-phenyl ethyl og 3-phenyl propyl.
Et eksempel på den lavere al kylgruppe i den lavere al kyloxycarbonyl-gruppe er den, som er identisk med den ovenfor beskrevne lavere al kyl gruppe.
10
Eksempler på halogenatomet omfatter fluor, chlor, brom og i od.
Der kræves ingen begrænsning af substitutionsstederne i den halogensubstituerede lavere alkylgruppe; den lavere alkylgruppe substitu-15 eret med en substituent valgt fra gruppen bestående af lavere alkyloxy, lavere alkanoyloxy, benzoyloxy substitueret med et halogenatom eller en lavere al kyloxygruppe, phenyl gruppen substitueret med halogen eller lavere alkyloxy og lavere al kyloxycarbonyl; benzoyloxygruppen substitueret med halogen eller en lavere alkyloxy; K
20 og phenylgruppen substitueret med halogen eller en lavere alkyloxy.
Eksempler på den lavere al kyl thi ogruppe omfatter svovl atomer substitueret med lavere al kyl som nævnt ovenfor.
25 Eksempler på den lavere alkanoylaminogruppe omfatter acetyl amino og propionylamino.
Eksempler på den lavere al kyl sulfonamidogruppe omfatter methansulfo-namido og ethansulfonamido.
30
Eksempler på den mono- eller di-(lavere alkyl)aminogruppe omfatter methylamino, ethylamino, dimethyl amino og diethylamino.
Eksempler på den phenyl substituerede lavere al kylaminogruppe omfat-35 ter ovennævnte alkylaminogrupper, som yderligere er substitueret med phenyl. Der kræves ingen begrænsning af denne substitution. e
Eksempler på den lavere alkenyl- eller alkynyloxygruppe omfatter * vinyloxy, allyloxy og propargyloxy.
7 DK 170203 B1 12 15
Eksempler på al kyl kæden, der forbinder R og R eller R og R , omfatter ethyl en og propyl en.
- Eksempler på den lavere alkanoylgruppe omfatter formyl, acetyl, 5 propionyl og butyryl og pivaloyl.
Eksempler på den lavere al kyl sulfonylgruppe omfatter methansulfonyl og ethansulfonyl.
10 Eksempler på cykl oal kyl gruppen omfatter cyklopentyl og cyklohexyl.
Der kræves ingen begrænsning af substitutionsstederne i. phenylgrup-
C
pen substitueret med en substituent i R .
15 Udtrykket "farmaceutisk acceptabel" som anvendt til at beskrive de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af forbindelserne med den almene formel (1) beskrevet ovenfor betyder, at de ikke har mærkbare bivirkninger, eller at de ikke er toksiske, og at de ikke reducerer de farmaceutiske virkninger, når de administreres til mennesker.
20 Disse syreadditionssalte kan fremstilles ved at neutralisere de tilsvarende frie baser.
Eksemper på syrer, ud fra hvilke disse farmaceutisk acceptable salte kan fremstilles, omfatter organiske syrer eller uorganiske syrer, 25 såsom saltsyre, brombrintesyre, phosphorsyre, svovlsyre, salpeter syre, methansulfonsyre, maleinsyre, oxalsyre, malonsyre, ravsyre, fumarsyre, vinsyre, citronsyre, mælkesyre og benzensul fonsyre.
Konkrete eksempler på forbindelserne med den almene formel (1) 30 omfatter følgende forbindelser: 1. l,3-dimethyl-6-[2-(4-nitroanilino)ethylamino]-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 2. l,3-dimethyl-6-[3-(4-nitroanilino)propylamino]-2,4(lH,3H)- 35 pyrimidindion 7 3. l,3-dimethyl-6-[4-(4-nitrophenyl)piperazin-l-y1 ]-2,4(lH,3H)- pyrimidindion : 4. l,3-dimethyl-6-[N-ethyl-2-(4-nitroanilino)ethylamino]-2,4- (IH,3H)-pyrimidindion 8 DK 170203 B1 5. 1,3-dimethyl-6-[2-(N-methyl-4-ni troani1 i no)ethyl ami no)]-2,4- (lH,3H)-pyrimidindion * 6. l,3-dimethyl-6-[4-(4-nitrophenyl)homopiperazin-l-yl]-2,4- (lH,3H)-pyrimidindion ^ 5 7. l,3-dimethyl-6-[2-(4-nitrobenzylamino)ethylamino]-2,4- (lH,3H)-pyrimidindion 8. 1,3-dimethyl-6-[3-(4-nitrobenzylami no)propyl ami no]-2,4-(lH,3H)-pyrimidindion 9. 1,3-dimethyl-6-[4-(4-nitrobenzyl)piperazin-l-yl]-2,4- 10 (lH,3H)-pyrimidindion 10. 1,3-dimethyl-6-[N-propyl-2-(4-ni trobenzylami no)ethyl ami no]-2,4-(lH,3H)-pyrimidindion 11. 1,3-dimethyl-6-[2-(N-ethyl-4-nitrobenzylamino)ethyl amino]-2,4-(lH,3H)-pyrimidindion 15 12. 1,3-dimethyl-6-{2-[N-(2-hydroxyethyl)-4-ni trobenzylami no]ethyl - amino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 13. 1,3-dimethyl-6-(2-[2-(4-nitrophenyl)ethylamino]ethylamino}-2,4-(lH,3H)-pyrimidindion 14. 1,3-di methyl-6-{3-[2-(4-nitrophenyl)ethyl ami no]propyl ami no)- * 20 2,4(lH,3H)-pyrimidindion 15. l,3-dimethyl-6-{N-(2-hydroxyethyl)-2-[2-(4-nitrophenyl)ethyl- f amino]ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 16. 1,3-dimethyl -6-(2-[N-ethyl-2-(4-nitrophenyl) ethyl ami no]-ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 25 17. 1,3-dimethyl-6-(2-[N-(2-hydroxyethyl)-2-(4-nitrophenyl)ethyl- amino]ethylamino)-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 18. 1,3-dimethyl-6-(4-[2-(4-nitrophenyl)ethyl]piperazin-l-yl)-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 19. 1,3-dimethyl-6-{4-[2-(4-nitrophenyl)ethyl]homopiperazin-l-yl}- 30 2,4(lH,3H)-pyrimidindion 20. 1,3-dimethyl -6-(2-[N-(2-acetoxyethyl)-2-(4-nitrophenyl)ethyl-ami no]ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 21. 1,3-dimethyl -6-(2-[N-(3-hydroxypropyl)-2-(4-ni trophenyl)ethyl -amino]ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 35 22.1,3-dimethyl -6-(2-[N-(3-benzoyloxypropyl)-2-(4-nitrophenyl) - ethyl amino]ethylamino)-2,4(lH,3H)-pyrimidindion * 23. 1,3-dimethyl-6-(4-[2-(3-nitrophenyl)ethyl]piperazin-l-yl>- 2,4(lH,3H)-pyrimidindion 9 24. 1,3-dimethyl-6-{4-[2-(2-nitrophenyl)ethyl]piperazin-l-yl}- 9 DK 170203 B1 2,4(lH,4H)-pyrinridindion 25. 3-methyl-6-(4-[2-(4-nitrophenyl)ethyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion e 26. l-methyl-6-(4-[2-(4-nitrophenyl)ethyl]piperazin-l-yl}- 5 2,4(1H,3H)-pyrimi di ndi on 27. 1,3-di ethyl -6-{2-[N-(2-hydroxyethyl) -2- (4-nitrophenyl)ethyl -ami no]ethyl ami no}-2,4(IH,3H)-pyrimidindion 28. 1,3-di isopropyl-6-(2-[N-(2-hydroxyethyl )-2-(4-nitrophenyl )-ethylami no]ethyl amino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 10 29. 1,3-dimethyl -6-(2- [3- (4-nitrophenyl )propyl ami no]ethyl amino}- 2,4(1H,3H)-pyrimidindion 30. 1,3-dimethyl-6-(3-[3-(4-nitrophenyl) propyl amino]propylami no}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 31. 1,3-dimethyl-6-{N-methyl-2-[3-(4-nitrophenyl) propyl ami no]- 15 ethyl ami no}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 32. 1,3-dimethyl-6-(N-ethyl-2-[3-(4-nitrophenyl) propyl ami no]-ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 33. l,3-dimethyl-6-{N-propyl-2-[3-(4-nitrophenyl) propyl ami no]-ethyl ami no}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 20 34. l,3-dimethyl-6-(N-(2-hydroxyethyl )-2-[3-(4-nitrophenyl)propyl- amino]ethyl ami no}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 35. 1,3-dimethyl-6-(N-(2-hydroxypropyl )-2-[3-(4-ni trophenyl )propyl-amino]ethyl amino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 36. 1,3-dimethyl-6-(N-(2-hydroxy-1 -methyl ethyl )-2-[3-(4-nitrophe- 25 nyl)propylamino]ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 37. 1,3-dimethyl-6-(N-(2-acetoxyethyl )-2-[3-(4-ni trophenyl )propyl-amino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 38. 1,3-di methyl - 6- (N -methoxycarbony 1 methyl-2-[3-(4-ni t rophenyl) -propyl ami no]ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 30 39. 1,3-dimethyl-6-(N-(2-phenylethyl )-2-[3-(4-nitrophenyl)- propylami no]ethyl amino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 40. 1,3-dimethyl-6-(2-[N-methy1-3-(4-ni trophenyl)-propyl amino] -ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 41. 1,3-dimethyl-6-{2-<N-ethyl-N-[3-(4-nitrophenyl )propyl]amino>- 35 ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 42. l,3-dimethyl-6-{2-[N-propyl-3-(4-nitrophenyl)propylamino]-ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion ,- 43. 1,3-dimethyl -6-(2- [N- (1-methyl ethyl) -3- (4-nitrophenyl)propyl - amino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 10 DK 170203 B1 44. 1,3-di methyl-6-{2-[N-butyl-3-(4-ni tropheny1)propyl - amino]ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion g 45. l,3-dimethyl-6-(2-[N-tert.-butyl-3-(4-nitrophenyl)propyl- amino]ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion £ 5 46. l,3-dimethyl-6-(2-<N-(2-hydroxyethyl)-N-[3-(4-nitrophenyl)- propyl]ami no>ethylami no)-2,4(IH,3H)-pyrimidi ndi on 47. 1,3-dimethyl-6-(2-[N-(3-hydroxypropyl)-3-(4-nitrophenyl)-propylamino]ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 48. 1,3-dimethyl-6-(2-[N-(2-hydroxy-l-methylethyl)-3-(4-nitrophe- 10 nyl) propyl ami no]ethyl ami no)-2,4(IH,3H)-pyrimi di ndi on 49. 1,3-dimethyl-6-{2-[N-(2-hydroxypropyl)-3-(4-nitrophenyl)-propylamino]ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 50. 1,3-dimethyl-6-{2-[N-(4-hydroxybutyl)-3-(4-nitrophenyl) -propylamino]ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 15 51. 1,3-dimethyl-6-(2-[N-(2-acetoxyethyl)-3-(4-nitrophenyl)- propylamino]ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 52. 1,3-dimethyl -6-(2-[N-(2-formyloxyethyl)-3-(4-ni trophenyl) -propylaminojethyl amino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 53. l,3-dimethyl-6-(2-[N-(2-propionyloxyethyl)-3-(4-nitrophenyl)- 20 propylamino]ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 54. l,3-dimethyl-6-(2-[N-(2-isobutyryloxyethyl)-3-(4-nitrophenyl)-propylamino]ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 55. 1,3-dimethyl-6-(2-[N-(2-pivaloyloxyethyl)-3-(4-nitrophenyl)-propylami no]ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyri mi di ndi on 25 56. 1,3-dimethyl -6-(2-[N-(2-acetoxypropyl)-3-(4-nitrophenyl)- propyl amino]ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 57. 1,3-dimethyl-6-(2-[N-(2-acetoxy-l-methylethyl)-3-(4-nitro-phenyl)propyl ami no]ethyl ami no}-2,4(1H,3H)-pyrimidi ndi on 58. 1,3-dimethyl-6-(2-[N-(2-benzoyloxyethyl)-3-(4-nitrophenyl)- 30 propyl ami no]ethyl ami no}-2,4(1H,3H)-pyrimi di ndi on 59. 1,3-dimethyl-6-(2-<N-[2-(4-fluorbenzoyloxy)ethyl]-3-(4-nitrophenyl )propyl ami no>ethylami no}-2,4(1H,3H)-pyri mi di ndi on 60. 1,3-dimethyl-6-(2-<N-[2-(4-methoxybenzoyloxy)ethyl]-3-(4- ni trophenyl)propylamino>ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 35 61. l,3-dimethyl-6-(2-<N-[2-(2-chlorbenzoyloxy)ethyl]-3-(4- nitrophenyl)propylamino>ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion t 62. 1,3-dimethyl-6-(2-<N-[2-(3,5-dimethoxybenzoyloxy)ethyl]-3-(4- ni trophenyl) propyl ami no>ethylami no}-2,4(1Η,3H)-pyri mi di ndi on * 63. 1,3-dimethyl-6-(2-<N-(2-(3,4-dibrombenzoyloxy)ethyl]-3-(4- 11 DK 170203 B1 nitrophenyl) propyl ami noethyl ami no}-2,4( IH,3H)-pyrimidindion 64. 1,3-dimethyl-6-(2-[N-(2-methoxyethyl )-3-(4-nitrophenyl)propyl-amino]ethyl ami no}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion * 65. 1,3-dimethyl-6-(2-[N-(2-propyloxyethyl )-3-(4-nitrophenyl)- 5 propyl amino]ethylami no}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 66. 1,3-dimethyl-6-(2-[N-benzyl-3-(4-nitrophenyl)propyl amino]-ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 67. 1,3-dimethyl-6-(2-[N-(4-methoxybenzyl)-3-(4-nitrophenyl)-propylami no]ethyl ami no>-2,4(lH,3H)-pyrimidi ndion 10 68. 1,3-dimethyl-6-{2-[N-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-3-(4-nitro phenyl) propyl amino]ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 69. 1,3-dimethyl-6-(2-[N-(2-chlorbenzyl)-3-(4-nitrophenyl)propyl -amino]ethylami no)-2,4(1H,3H)-pyrimidindi on 70. 1,3-dimethyl-6-(2-[N-(2-phenyl ethyl )-3-(4-nitrophenyl)propyl- 15 ami no]ethyl ami no}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 71. 1,3-dimethyl -6-(2-[N-vinyl-3-(4-nitrophenyl )propylamino]ethyl -ami no}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 72. 1,3-dimethyl-6-{2-[N-allyl -3-(4-nitrophenyl)propylamino]ethyl-amino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 20 73. 1,3-dimethyl -6-(2-[N-propargyl-3-(4-nitrophenyl)propyl amino]- ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 74. 1,3-dimethyl-6-(2-[N-ethoxycarbonylmethyl-3-(4-nitrophenyl) propylamino]ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 75. 1,3-dimethyl-6-(2-[N-tert.-butoxycarbonylmethyl-3-(4-nitro-25 phenyl) propyl ami no]ethyl ami no}-2,4(1H,3H)-pyrimidindi on 76. 1,3-dimethyl-6-{2-[N-2-methoxycarbonylethyl-3-(4-nitrophenyl)-propylamino]ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 77. 1,3-dimethyl-6-(N-methyl-2-[N-methyl-3-(4-nitrophenyl)-propylami no]ethyl ami no}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 30 78. 1,3-dimethyl-6-{N-ethyl-2-[N-(2-hydroxyethyl)-3-(4-nitro phenyl ) propylamino]ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 79. 1,3-dimethyl-6-(2-<N-ethyl-N-[3-(3-nitrophenyl) propyl ]ami noethyl amino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 80. 1,3-dimethyl -6-(2-[N-methoxycarbonyl-3-(4-nitrophenyl)propyl- 35 amino]ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 81. 1,3-dimethyl -6-(2-[N-(tert.-butoxycarbonyl)-3-(4-nitrophenyl) -propyl ami no]ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion -- 82. 1,3-dimethyl-6-(2-<N-[2-(N-methyl amino) ethyl]-3-(4-nitro phenyl ) propyl ami no>ethylami no}-2,4(1H,3H) -pyri mi d i nd i on 12 DK 170203 B1 83. 1,3-dimethyl-6-{2-<N-[2-(Ν,Ν-dimethylamino)ethyl]-3-(4-nitro- phenyl) propyl ami noethyl ami no} -2,4 (IH, 3H) -pyrimi di ndi on * 84. 1,3-dimethyl-6-(2-<N-[2-(N,N-diethylamino)ethyl]-3-(2-nitro- phenyl)propylamino>ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion s 5 85. 1,3-dimethyl-6-(2-[N-(2-hydroxyethyl)-3-(2-nitrophenyl)propyl- amino]ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 86. l,3-dimethyl-6-(4-[3-(4-nitrophenyl)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 87. 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(4-nitrophenylJpropyl]homopiperazin-l-yl }- 10 2,4(lH,3H)-pyrimidindion 88. 3-methyl-6-(4-[3-(4-nitrophenyl)propyl]piperazin-l-yl}-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion 89. l-propyl-6-{2-[N-(2-hydroxyethyl)-3-(4-nitropheny1)propyl -amino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 15 90. 6-{2-[N-ethyl-3-(4-nitrophenylJpropylamino]ethylamino}-1,3,5- trimethyl -2,4(1H,3H) -pyrimidindion 91. 6-(2-[N-(2-hydroxyethyl)-3-(4-nitrophenylJpropylamino]ethyl-amino}-l,3,5-trimethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 92. 1,3-dimethyl-6-{2-[N-ethyl-3-(4-nitrophenylJpropylami no]ethyl- 20 amino}-5-nitro-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 93. 1,3-dimethyl -6-(2-[N-(2-hydroxyethyl)-3-(4-nitrophenyl)propyl - ^ ami no]ethyl ami no}-5-nitro-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 94. 1,3-dimethyl-6-(2-[N-(methoxycarbonylmethyl)-3-(4-nitrophenyl)-propylamino]ethylamino}-5-cyano-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 25 95. l,3-dimethyl-6-(2-[N-(2-hydroxyethyl)-3-(4-nitrophenyl)- propylamino]ethylamino}-5-cyano-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 96. 1,3-dimethyl-6-(2-[4-(4-nitrophenyl) butyl ami no]ethyl amino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 97. 6-{N-ethyl-N-<2-[4-(4-ni tropheny!) butyl ami no]ethyl>ami no}- 30 1,3-dimethyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 98. 1,3-dimethyl-6-(N-(2-hydroxyethyl)-2-[4-(4-ni tropheny!)butyl-amino]ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 99. 1,3-dimethyl-6-(N-methoxycarbonylmethyl-2-[4-(4-nitrophenyl) -butyl ami no]ethyl ami no}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 35 100. 1,3-dimethyl -6-(2-[N-ethyl-4-(4-nitrophenyl) butyl ami no]ethyl - amino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion * 101. 1,3-dimethyl -6-(2-[N-(tert.-butyl)-4-(4-nitrophenyl) butyl - amino]ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 3 102. 1,3-dimethyl -6-(2-[N-(2-hydroxyethyl)-4-(4-nitrophenyl)butyl- 13 DK 170203 B1 amino]ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 103. 1,3-dimethyl-6-{2-[N-(3-hydroxypropyl)-4-(4-nitrophenyl)butyl -amino]ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion ^ 104. 1,3-dimethyl-6-{2-[N-(2-acetoxyethyl)-4-(4-nitrophenyl)butyl - 5 amino]ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 105. 1,3-dimethyl-6-{2-[N-(2-methoxyethyl)-4-(4-nitrophenyl)butyl -amino]ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 106. 1,3-dimethyl-6-{2-[N-benzyl-4-(4-nitrophenyl)butyl ami no]-ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 10 107. 1,3-dimethyl-6-{2-[N-allyl-4-(4-nitrophenyl)butyl ami no]- ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 108. 1,3-dimethyl-6-(2-[N-ethoxycarbonylmethyl-4-(4-nitrophenyl)-butylamino]ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 109. 1,3-dimethyl-6-{N-methyl-2-[N-methyl-4-(4-ni trophenyl)- 15 butylamino]ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 110. 1,3-dimethyl-6-(2-<N-[2-(N,N-di ethyl amino)ethyl]-4-(4-nitrophenyl) butylamino>ethylamino)-2,4(IH,3H)-pyrimidindi on 111. 1,3-dimethyl-6-{4-[4-(4-nitrophenyl)butyl]piperazin-l-yl}-2,4-(IH,3H)-pyrimidindi on 20 112. 6-{2-[N-ethyl-4-(4-nitrophenyl)butylamino]ethylamino}-l,3,5- trimethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidindi on V.
113. 1,3-dimethyl-6-{2-[2-(4-nitrophenoxy)ethylamino]ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 114. 1,3-dimethyl-6-{N-ethyl-2-[2-(4-nitrophenoxy)ethyl amino]ethyl - 25 amino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 115. 1,3-dimethyl-6-(4-[2-(4-nitrophenoxy)ethyl]piperazin-1-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 116. 1,3-dimethyl-6-{2-[3-(4-nitrophenoxy)propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindi on 30 117. 1,3-dimethyl-6-{N-ethyl-2-[3-(4-nitrophenoxy)propylamino]ethyl- amino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 118. 1,3-dimethyl-6-{2-[N-ethyl-3-(4-nitrophenoxy)propylamino]ethyl-amino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindi on 119. 1,3-dimethyl-6-{2-[N-(2-hydroxyethyl)-3-(4-nitrophenoxy)pro- 35 pylamino]ethyl amino}-2,4(IK,3H)-pyrimidindion 120. 1,3-dimethyl-6-{2-[N-(2-acetoxyethyl)-3-(4-nitrophenoxy)pro-pylami no]ethyl ami no)-2,4(IH,3H)-pyri mi di ndi on 121. 1,3-dimethyl-6-{N-methyl-2-[N-methyl-3-(4-nitrophenoxy)propyl ami no]ethyl ami no}-2,4(IH,3H)-pyri mi di ndi on 14 DK 170203 B1 122. 1,3-dimethyl-6-(4-[3-(4-nitrophenoxy)propyl]piperazin-l-yl}- 2,4(lH,3H)-pyrimidindion * 123. 3-methyl-6-{4-[3-(4-nitrophenoxy)propyl]piperazin-1-yl}- 2,4(lH,3H)-pyrimidindion £ 5 124, 1,3-dimethyl-6-(4-[3-(3-nitrophenoxy)propyl]piperazin-l-yl}- 2,4(1H»3H)-pyrimidindi on 125. 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-ni trophenoxy)propyl]pi perazi n-1-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 126. 1,3-dimethyl-6-{2-[4-(4-nitrophenoxy)butyl amino]ethyl amino}- 10 2,4(lH,3H)-pyrimidindion 127. 1,3-dimethyl-6-{N-methyl-2-[N-methyl-4-(4-nitrophenoxy)butyl -aminojethylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 128. 1,3-dimethyl-6-(4-[4-(4-nitrophenoxy)butyl]piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 15 129. l,3-dimethyl-6-{2-[N-ethyl-2-(4-nitrophenylthio)ethylamino]- ethylami no}-2,4(IH,3H)-pyrimi di ndi on 130. 1,3-dimethyl-6-{2-[N-(2-hydroxyethyl)-3-(4-nitrophenylthi o)-propylamino]ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 131. 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(4-nitrophenylthio)propyl]piperazin-l- ^ 20 yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 132. 1,3-dimethyl-6-(N-methyl-2-[N-methyl-4-(4-nitrophenylthi o)- $ butyl ami no]ethyl ami no)-2,4(IH,3H)-pyrimi di ndi on 133. 1,3-dimethyl-6-[4-(4-nitrophenacyl)piperazin-1-yl]-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion 25 134. l,3-dimethyl-6-(4-[2-(4-nitrobenzoyl)ethyl]piperazin-l- yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 135. 1,3-dimethyl-6-(N-methyl-2-[N-methyl-4-(4-ni trophenylth i o)-butyl amino]ethyl ami no}-2,4(IH,3H)-pyrimidi ndi on 136. 1,3-dimethyl-6-(4-[2-hydroxy-2-(4-nitrophenyl)ethyl]piperazin- 30 l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 137. 1,3-dimethyl-6-(4-[2-(4-ni trobenzoyloxy)ethyl]pi perazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 138. 1,3-dimethyl-6-(2-[N-ethyl-3-(4-ni trobenzoyloxy)propyl ami no]-ethyl ami no}-2,4(IH,3H)-pyrimidindion 35 139. l,3-dimethyl-6-[2-(4-nitrobenzoylamino)ethylamino]-2,4(lH,3H)- pyrimidindion ? 140. 1,3-dimethyl-6-(4-[2-(4-nitrobenzoylamino)ethyl]piperazin-l- yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion ? 141. 1,3-dimethyl-6-(4-[N-(4-nitrophenyl)carbamoylmethyl]piperazin- 15 DK 170203 B1 1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 142. 1,3-dimethyl-6-{4-[N-(4-ni trophenyl) carbamoyl ethyl]homopi -perazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 143. 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(4-nitroanili no)-2-hydroxypropyl]pi - 5 perazin-l-yl)-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 144. 1,3-dimethyl-6-{4-<4-[N-(4-nitrophenyl) carbamoyl]butyl >pi -perazin-l-yl)-2,4(IH,3H)-pyrimidindi on 145. 1,3-dimethyl-6-{N-methyl-2-[N-methyl-2-(4-nitroani1ino)ethyl -amino]ethylamino}-2,4(IH,3H)-pyrimidindi on 10 146. 1,3-dimethyl-6-{N-methyl -2-[N-(2-hydroxyethyl)-2-(4-nitroani- lino)ethylami no]ethyl ami no}-2,4(IH,3H)-pyrimidindion 147. 1,3-dimethyl-6-{2-[N-ethyl -2-(4-nitroanili no)ethyl amino]ethyl -ami no)-2,4(IH,3H)-pyrimidindion 148. 1,3-dimethyl-6-(3-[N-propyl-2-(4-nitroanilino)ethyl ami no] - 15 propyl ami no}-2,4(IH,3H)-pyrimidindion 149. 1,3-dimethyl-6-{N-methyl -2-[N-methyl-2-(N-methyl-(4-ni troani -lino)ethylamino]ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 150. 1,3-dimethyl-6-{N-methyl -3-[N-methyl-2-(4-nitroanilino)-ethylamino]propylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 20 151. l,3-dimethyl-6-(2-[N-ethyl-3-(4-nitroanilino)propy1amino]- ethylami no)-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 152. 1,3-dimethyl-6-(2-[N-(2-hydroxyethyl)-3-(4-nitroanilino)pro-pylami no]propyl ami no)-2,4(1H, 3H) -pyri mi d i ndi on 153. 1,3-dimethyl-6-{2-[N-methoxycarbonylmethyl-3-(4-nitroanilino) - 25 propylamino]ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 154. 1,3-dimethyl-6-(4-[3-(4-nitroanilino)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 155. 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(N-methyl-4-nitroanilino)propyl]pi -perazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 30 156. 1,3-dimethyl-6-(4-[3-(N-propyl-4-nitroanilino)propyl]pi- perazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 157. 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(N-methansulfonyl-4-nitroanilino) propyl ]piperazin-l-yl)-2,4( 1H,3H)-pyrimidi ndi on 158. 1,3-dimethyl-6-(4-[3-(N-ethansulfonyl-4-nitroanilino)pro- 35 pyl]pi perazi η-1-yl}-2,4(1H, 3H)-pyrimi di ndi on 159. l,3-dimethyl-6-(4-[3-(N-acetyl-4-nitroanilino)propyl]pipera-zin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 160. 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(N-propionyl-4-nitroanilino)propyl]-piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 16 DK 170203 B1 161. 1,3-dimethyl-6-{2-<[1-(4-nitrophenyl)piperidin-4-yl]amino>- ethylamino)-2,4(lH,3H)-pyrimidindion » 162. 1,3-dimethyl-6-{2-[4-(4-nitrophenyl)piperazin-l-yl]ethylamino)- 2,4(lH,3H)-pyrimidindion «? 5 163. 1,3-dimethyl-6-{3-[4-(4-nitrophenyl)piperazin-l-yl]propyl- amino)-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 164. 1,3-dimethyl-6-{N-(2-hydroxyethyl)-2-[4-(4-nitrophenyl)pipe-razin-l-yl]ethylamino)-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 165. l,3-dimethyl-6-{N-methyl-2-[4-(4-nitrophenyl)piperazin-l-yl]- 10 ethylamino)-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 166. l,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-acetyl-4-nitrophenyl)propyl]piperazin-l-yl)-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 167. 1,3-dimethyl-6-{2-[N-ethyl-2-(2-benzoyl-4-nitrophenyl)ethyl-amino]ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 15 168. l,3-dimethyl-6-[4-(3-acetyl-4-nitrophenyl)piperazin-l-yl]- 2,4(lH,3H)-pyrimidindion 169. l,3-dimethyl-6-{4-[4-(2-acetyl-4-nitrophenoxy)butyl]piperazin-l-yl)-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 170. l-methyl-6-{4-[3-(2-acetyl-4-nitrophenoxy)propyl]piperazin- ^ 20 l-yl)-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 171. 1,3-dimethyl-6-{4-<3-[2-nitro-4-(2-pyridincarbonyl)phenoxy]- ^ propyl>piperazin-l-yl)-2,4(IH,3H)-pyrimidindi on 172. 1,3-dimethyl-6-{2-[N-(2-hydroxyethyl)-3-(4-benzoyl-2-nitro-phenoxy)propyl amino]ethylamino)-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 25 173. 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-acetyl-4-nitroanilino)propyl]piperazin- l-yl)-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 174. 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-cyklopentancarbonyl-4-nitroanilino)-propyl]piperazin-l-yl)-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 175. 1,3-dimethyl-6-{4-<3-[2-(2-chlorbenzoyl)-4-nitroanilino]- 30 propyl>piperazin-l-yl)-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 176. l,3-dimethyl-6-{4-<3-[2-(2-pyridincarbonyl)-4-nitroanilino]-propyl>piperazin-l-yl)-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 177. 1,3-dimethyl-6-{4-<3-[2-(4-pyridincarbonyl)-4-nitroani1ino]-propyl>pi perazi η-1-yl)-2,4(IH,3H)-pyri mi d i nd i on 35 178. 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(4-acetyl-2-nitroanilino)propyl]pipera- zin-l-yl)-2,4(lH,3H)-pyrimidindion * 179. 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(4-propanoyl-2-nitroanilino)propyl]pipera- zin-l-yl)-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 5 180. 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(4-benzoyl-2-nitroanilino)propyl]pipera- DK 170203 61 17 zin-l-yl)-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 181. l,3-dimethyl-6-(4-[3-(3-acetyl-2-nitroanilino)propyl]pipera-zin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 182. l,3-dimethyl-6-(2-[3-(4-acetyl-2-nitroanilino)propylamino]- 5 ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 183. 1,3-dimethyl-6-(3-[N-(2-hydroxyethyl)-3-(4-propanoyl-2-nitro-anili no)propyl amino]propyl amino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 184. 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-benzoyl-4-nitroanilino)propyl ]pipera-zi η-1-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidi ndi on 10 185. 3-methyl-6-(4-[3-(2-benzoyl-4-nitroanil ino)propyl]pipera- zin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 186. 1,3-dimethyl-6-(N-ethyl-2-[3-(2-formyl -4-nitroanilino)propyl-amino]ethylami no}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 187. 1,3-dimethyl-6-(4-[3-(3-fluor-4-nitrophenoxy)propyl]piperazin- 15 l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 188. 1,3-dimethyl-6-(4-[3-(3-fl uor-4-nitroani 1 ino)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 189. 1,3-dimethyl -6-{4-[3-(3,5-difluor-4-nitrophenoxy)propyl]pi-perazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 20 190. l,3-dimethyl-6-(4-[3-(3,5-difluor-4-nitroanilino)propyl]pi- perazin-1-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 191. l,3-dimethyl-6-(4-[3-(2-fluor-4-nitroanilino)propyl]pi-perazin-1-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 192. 1,3-dimethyl-6-(2-[3-(2-methoxy-4-nitrophenoxy)propylamino]- 25 ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 193. 1,3-dimethyl -6-(3-[N-ethyl-3-(3-trifluormethyl-4-ni troanilino) -propyl ami no]propyl ami no)-2,4(1H,3H)-pyrimidi nd i on 194. l,3-dimethyl-6-(2-[4-(2-acetyloxy-4-nitrophenoxy)butylamino]-ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 30 195. l,3-dimethyl-6-(4-[3-(2-dimethylamino-4-nitroanilino)- propyl]homopiperazin-l-yl)-2,4(1H,3H)-pyrimidindi on 196. l,3-dimethyl-6-(2-[2-(2-diethylamino-4-nitroanilino)ethyl-amino]ethylamino)-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 197. 3-methyl-6-(2-[3-(2-hydroxy-4-nitrophenoxy)propylamino]ethyl- 35 amino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 198. l-ethyl-6-(4-[3-(2-brom-4-nitroanilino)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 199. 6-{4-[2-(2-ethyl-4-nitroanilino)ethylamino]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion DK 170203 Bl 18 200. 1,3-dimethyl-6-{4-[N-(3-fl uor-4-nitrophenyl) carbamoyl methyl]-piperazin-l-yl)-2,4( IH,3H)-pyrimidindion 201. 1,3-dimethyl-6-{2-[3-(2-ethoxy-4-nitrophenylthi o)propyl amino]- ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion ^ 5 202. 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-ethansulfonamido-4-ni trophenoxy) - propyl]piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 203. 1,3-dimethyl -6-{4- [2- (3-fl uor-4-ni trophenyl) ethyl ] pi perazin-l-yl)-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 204. 1,3-dimethyl-6-{2-[N-ethyl-3-(3-fluor-4-nitrophenyl)propyl - 10 ami no]ethyl ami no)-2,4(IH,3H)-pyrimi di ndi on 205. 1,3-dimethyl -6-{3- [N- (2-hydroxyethyl) -4- (3,5-di fl uor-4-ni trophenyl ) propyl ami no]propyl ami no)-2,4(1H,3H) -pyr i mi d i nd i on 206. 1,3-dimethyl-6-{2-[N-(2-acetoxyethyl)-3-(2-dimethyl amino-4-nitrophenyl)propylamino]ethyl amino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 15 207. 1,3-dimethyl-6-{2-[N-ethyl -3-(2-ethoxy-4-nitrophenyl)propyl - amino]ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 208. 1,3-dimethyl-6-{3-[N-(2-acetyloxyethyl)-3-(2-ethansulfonamido- 4-nitrophenyl)propylamino]propylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 209. 1,3-dimethyl-6-[4-(3-methyl-4-nitrobenzyl)piperazin-l-yl ]- 20 2,4(1H,3H)-pyrimi di ndi on 210. 1,3-dimethyl -6-{2- [N- (2-hydroxyethyl) -3- (3-methoxy-4-ni tro- s- phenyl)propylamino]ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 211. 1,3-dimethyl-6-{2-[N-(3-benzoyl oxypropyl)-3-(2-ethoxycarbonyl- 4-ni trophenyl)propyl ami no]ethyl ami no)-2,4(1H,3H)-pyrimidi ndi on 25 212. 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-acetyl-4-nitrophenoxy) propyl ]pipera- zin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 213. l,3-dimethyl-6-{4-[3-(4-acetyl-2-nitrophenoxy)propyl]pipera-zin-l-yl)-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 214. 1,3-dimethyl -6-{4-[3-(4-benzoyl-2-ni trophenoxy) propyl ]pipera- 30 zin-l-yl)-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 215. l,3-dimethyl-6-{4-[3-(3-acetyl-4-nitrophenoxy)propyl]pipera-zin-l-yl)-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 216. 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-benzoyl-4-nitrophenoxy) propyl ]pipera-zin-l-yl)-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 35 217. l,3-dimethyl-6-{4-<3-[2-(4-brombenzoyl)-4-nitrophenoxy]propyl>- piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion f 218. 1,3-dimethyl-6-{4-<3-[2-(3-pyrazolylycarbonyl)-4-nitrophenoxy]~ propyl>piperazin-l-yl)-2,4(lH,3H)-pyrimidindion s 219. l,3-dimethyl-6-{4-<3-[2-(2-pyridincarbonyl)-4-nitrophenoxy]- 19 DK 170203 B1 propyl>piperazin-1-yl)-2,4(IH,3H)-pyrimidindion 220. 1,3-dimethyl-6-{4-<3-[2-(3-pyridincarbonyl)-4-ni trophenoxy] -propyl>piperazin-l-yl)-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 221. 1,3-dimethyl -6-{4-<3- [2- (4-pyridi ncarbonyl) -4-ni trophenoxy] - 5 propyl>pi perazi η-1-yl}-2,4(IH,3H)-pyrimidi ndi on 222. 1,3-dimethyl-6-{4-<3-[2-(2-pyrimi di nyl carbonyl)-4-ni trophen-oxy]propyl>piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 223. 1,3-dimethyl-6-{4-[2-(2-acetyl-4-ni trophenoxy) ethyl ] pi perazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 10 224. 1,3-dimethyl-6-{4-[2-(2-benzoyl -4-nitrophenoxy)ethyl>piperazin- 1-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 225. 1,3-dimethyl -6-{4-<2-[2-(4-brombenzoyl)-4-nitrophenoxy]ethyl>-piperazin-l-yl)-2,4(IH,3H)-pyrimidindion 226. 1,3-dimethyl-6-{4-[2-(3-acetyl -4-nitrophenyl )ethyl]piperazin- 15 l-yl)-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 227. 1,3-dimethyl -6-{4-[2-(2-nitro-4-acetyl)ethyl]piperazin-l-yl)-2,4(1H,3H)-pyrimidindion 228. 1,3-dimethyl-6-{4-[2-(2-nitro-4-benzoyl)ethyl]piperazin-l-yl)-2,4(IH,3H)-pyrimidindion 20 229. 1,3-dimethyl-6-{4-<3-[2-(2-hydroxybenzoyl)-4-ni trophenoxy] - propyl>pi perazin-l-yl)-2,4(IH,3H)-pyrimidindion 230. 1,3-dimethyl -6-{4-<3- [2- (2-chl orbenzoyl) -4-ni trophenoxy] -propyl>piperazin-l-yl)-2,4(IH,3H)-pyrimidindion 231. 1,3-dimethyl-6-{4-<3-[4-ni tro-2-(2-pyridincarbonyl )phenyl - 25 thio]propyl>piperazin-l-yl)-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 232. 3-methyl-6-{4-[3-(4-ni tro-2-benzoylphenoxy)propyl] pi perazin-l-yl )-2,4( IH, 3H)-pyrimidindion 233. 1,3-dimethyl -6-{2- [3- (2-benzoyl -4-ni trophenoxy)propyl amino] -ethylamino)-2,4(IH,3H)-pyrimidindion 30 234. 1,3-dimethyl-6-{2-[N-ethyl -3-(4-benzoyl-2-ni trophenoxy)propyl - amino]ethylamino)-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 235. 1,3-dimethyl-6-{4-[2-(2-benzoyl-4-nitrophenyl thi o)ethyl]-piperazin-l-yl)-2,4(IH,3H)-pyrimidindion 236. 1,3-dimethyl-6-[4-(2-benzoyl-2-nitrophenyl )piperazin-l-yl ]- 35 2,4(lH,3H)-pyrimidindion 237. 1,3-dimethyl-6-{3-[4-nitro-2-(3-pyridincarbonyl )phenyl amino] -propylamino)-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 238. 1,3-dimethyl-6-[3-(2-benzoyl-4-nitrophenyl amino)propyl -amino]-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 20 DK 170203 B1 239. 1,3-dimethyl-6-[2-(2-benzoyl-4-n itrophenylami nojethyl- ami no]-2,4(IH,3H)-pyrimidindi on - 240. l,3-dimethyl-6-{2-[4-nitro-2-(3-pyridincarbonyl)phenylamino]- ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion * 5 241. l,3-dimethyl-6-{4-[2-(2-benzoyl-4-nitrophenyl)ethyl]piperazin- l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 242. 1,3-dimethyl-6-{4-[(2-benzoyl-4-ni trophenylJmethyl]pi perazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 243. 1,3-dimethyl-6-{2-[(2-benzoyl-4-nitrophenyl)methylamino]ethyl- 10 amino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindi on 244. l,3-dimethyl-6-{4-[3-(4-benzoyl-2-nitrophenyl)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindi on 245. 1,3-dimethyl-6-{4-[2-(4-benzoyl-2-nitrophenyl)ethyl]piperazin-l-yl)-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 15 246. 1,3-dimethyl-6-(4-[3-(3-methyl-4-nitrophenyloxy)propyl]pipera- zin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindi on 247. 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(4-chlor-2-nitrophenyloxy)propyl]pi pera-zi n-1-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidi ndi on 248. 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-chlor-4-nitrophenyloxy)propylIpipera- * 20 zin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindi on 249. 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(4-methansulfonamido-2-nitrophenyloxy) propyl]piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 250. 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(4-acetami do-2-ni trophenyloxy)propyl]-piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 25 251. l,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-hydroxy-5-nitrophenyloxy)propyl]- piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 252. 1,3-dimethyl-6-(4-[3-(2-allyloxy-5-ni trophenyloxy)propyl]-piperazin-1-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 253. 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(4-methylthi o-2-ni trophenyloxy)propyl]- 30 piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 254. 1,3-dimethyl-6-{4-<3-[2-(a-hydroxybenzyl)-4-nitrophenyloxy]-propyl>piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 255. 1,3-dimethyl-6-(4-[3-(3-tri fluormethyl-4-nitrophenyloxy) -propyl]piperazin-1-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 35 256. 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-methoxycarbonyl-4-ni trophenyloxy)- propyl]p i perazin-1-yl}-2,4(IH,3H)-pyri mi di ndi on * 257. 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-carboxy-4-nitrophenyloxy)-propyl]pi perazi n-1-yl}-2,4(IH,3H)-pyri mi di ndi on 258. 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-amino-4-nitrophenyloxy)propyl]pipera- 21 DK 170203 B1 din-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 259. 1,3-dimethyl -6-{4- [3- (4-methoxycarbonyl -2-ni trophenyl oxy) -propyl]pi perazi η-1 -yl}-2,4(IH,3H)-pyri mi di ndi on 260. 1,3-di methyl -6- {4- [3 - (2-cyano-4-ni trophenyl oxy) propyl ] pi pera- 5 zi n-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidi ndi on 261. 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-cyano-4-nitrophenylamino)propyl ]-piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 262. 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-chlor-4-nitrophenyl amino)propyl ]-piperazin-1-yl}-2,4(IH,3H)-pyrimidi ndi on 10 263. 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-methoxy-5-nitrophenyloxy)propyl] - piperazin-1-yl)-2,4(IH,3H)-pyrimidi ndi on 264. 1,3-dimethyl -6- {4- [3- (2-al lyl oxy-4-ni trophenyl oxy) propyl ] -piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 265. 1,3-di methyl -6- {4- [3- (2-hydroxy-4-ni trophenyl oxy) propyl ] - 15 piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 266. 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-benzylamino-4-ni trophenyl oxy) propyl ]-pi perazi n-1-y1}-2,4(IH,3H)-pyri mi di nd i on 267. l,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-methoxy-4-nitrophenyloxy)propyl]-piperazin-l-yl)-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 20 268. 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(2,6-dichlor-4-nitrophenyloxy)propyl]- piperazin-1-yl)-2,4(IH,3H)-pyrimidindion.
Som vist i den almene formel (1) ovenfor har forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse en basal rygrad, i hvilket phenyl- og 25 pyrimidindiondelene er forbundet via en struktur, som hovedsagelig omfatter en al kyl kæde med mindst to nitrogenatomer. Denne basale rygradsstruktur antages at være årsag til de farmaceutiske virkninger.
30 Når forbindelserne vist ved den almene formel (1) ovenfor blev anvendt til følgende patologiske arrhythmia-modeller, udviste alle forbindelserne effektiv virkning.
Atriefibrillati onsmodel 35
Dyr blev forberedt til atriefibrillationsmodellen ifølge A.L. Goldberger et al.'s metode (International Journal of Cardiology, 13, 47-55, 1986), idet voksne bastardhunde blev anæstetiseret med pentobarbital-natrium (30 mg/kg, intravenøst). Under anvendelse af 22 DK 170203 B1 disse dyr i atriefibrinationsmodellen blev de omhandlede forbindelsers virkninger på atriefi brill ationsmodellen undersøgt ved 4 intravenøs administration af forbindelserne i en dosis på 0,1-10 mg/kg. Som resultat bekræftedes det, at alle forbindelserne ifølge i 5 den foreliggende opfindelse havde terapeutiske virkninger på atrie-fibrillation.
Ventrikulær tachvcardiamodel 10 Voskne bastardhunde blev anæstetiseret med pentobarbital-natrium (30 mg/kg, intravenøst).. Der blev udført en venstre-thoracotomi i fjerde intercostal rum under kunstig respiration, og den forreste venstre nedadgående coronararterie blev ombundet på grænsen til atrieved-hænget. Blodet blev recirkuleret i 120 minutter efter ombindingen, 15 så at der blev dannet en hjerteinfarktlæsion, hvorved der let kunne induceres tachycardia i hvert dyr.
Derefter blev der forberedt dyr til den ventrikulære tachycardiamodel ved at inducere ventrikulær tachycardia ifølge Lynch's metode 20 (Journal of Cardiovascular Pharmacology, 6, 1132-1141, 1984).
Ved anvendelse af disse model dyr bekræftedes det, at forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse har terapeutiske virkninger på ventrikulær tachycardia, når de administreres intravenøst i en dosis 25 på 0,1-3 mg/kg.
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse har markante terapeutiske virkninger på arrhythmia-patologimodellen, dvs. atriefibrinationsmodellen og den ventrikulære tachycardiamodel; de er 30 således nyttige til behandling og forebyggelse af arrhythmia.
Endvidere blev virkningen af forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse på hjertefunktioner undersøgt eksperimentelt, og der blev opnået følgende resultater.
35
Bastardhunde (legemsvægt: 8-15 kg) blev anæstetiseret med pentobar- * bital-natrium (30 mg/kg, intravenøst). Der blev gennem den almindelige carotisarterie indført et mikrosensorkateter i den venste * ventrikel på hvert dyr, så at der blev registreret primære 23 DK 170203 B1 different!al værdi er (dp/dt) for det indre tryk i venstre ventrikel og elektrokardiogrammer. Forbindelserne ifølge opfindelsen blev administreret intravenøst til hundene (1 mg/kg), og forandringer i dp/dt-værdi erne og elektrokardiogrammerne blev undersøgt.
5
Det viste sig, at forbindelserne ifølge opfindelsen signifikant forøgede dp/dtmax-værdierne og signifikant udstrakte QTc på elektrokardiogrammerne.
10 Det bekræftedes således, at forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse har antiarrhythmisk virkning og især kan anvendes som antiarrhythmiske midler af klasse III-typen. Den signifikante forøgelse af dp/dtmax-værdierne viste endvidere, at forbindelserne ifølge opfindelsen har positiv inotrop virkning og således kan 15 anvendes som terapeutiske midler til hjerteinsufficiens.
Som nævnt ovenfor har de fleste patienter med arrhythmia generelt hjertefunktionsfejl. I de tilfælde, hvor der f.eks. gives antiarrhythmiske midler klassificeret i klasse I eller II til sådanne 20 patienter, skal der udvises den allerstørste omhu ved anvendelsen, fordi disse midler udøver mere eller mindre antiarrhythmisk virkning tillige med negativ inotrop virkning (virkning, som yderligere undertrykker hjertefunktioner) (Eivind S. Platous, Journal of Cardiovascular Pharmacology, 8(3), 459, 1986).
25
Derimod har, som nævnt ovenfor, forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse positiv inotrop virkning ved signifikant at forøge dp/dt -værdien tillige med antiarrhythmisk virkning. De forventes således at give tilfredstillende resultater for patienterne med 30 arrhythmia, hvis hjertefunktioner er sænkede.
Repræsentative eksempler på fremgangsmåder til fremstilling af forbindelserne med den almene formel (1) ifølge opfindelsen vil blive beskrevet nedenfor.
35
Pyrimidindionderivaterne med den almene formel (1), hvor A betyder -0(01^)^-, og k er et helt tal 2, 3 eller 4, kan fremstilles ved en - fremgangsmåde, som er ejendommelig ved, at en forbindelse med den almene formel (9) 24 DK 170203 B1 Ν°<Τ-Λ <9> Ίψ-™ 5 X* lades reagere med en forbindelse med den almene formel (10) 10 V ΓΧΗ° HO-(CH.)«-N-(CH.) .-N-f N-R* (l0> H-i
R*' O
[i hvilke formler de angivne symboler har de i krav 1 angivne 15 betydninger].
Reaktionen sker i nærvær af et dehydratkondensationsmiddel i en opløsning ved anvendelse af et passende opløsningsmiddel eller i en suspension ved anvendelse af et passende dispergeringsmiddel 20 (anvendelse af Mitunobu-reaktion; 0. Mitunobu, Synthesis, 1-28, ^ 1981).
Reaktionen udføres ved eller under det ved reaktionen anvendte opløsningsmiddels eller dispergeringsmiddels til bagesval ingstempe-25 ratur. Der anvendes f.eks. en temperatur på fra -10 .til 80eC.
Eksempler på det ved denne reaktion anvendte dehydratkondensations-middel omfatter forskellige dehydratkondensationsmidler, som almindeligvis anvendes til etherbindingsdannelse. Blandt disse anvendes 30 fortrinsvis blandede kondensationsmidler af diethylazodicarboxyl at og tri phenylphosphin.
Der kan anvendes et hvilket som helst opløsningsmiddel eller dispergeringsmiddel til reaktionen, når blot det er inert over for reak-35 tionen. Der kan f.eks. anvendes tetrahydrofuran, dimethyl formamid, ~ chloroform, dichlormethan eller dioxan.
Pyrimidindionderivaterne med den almene formel (1), hvor A betyder 25 DK 170203 B1 -B''-(CH^)^ eller R5 i -N V , hvor B" betyder oxygen eller svovl eller - N og k og - R5 er som defineret i forbindelse med den almene formel (1) ovenfor 5 kan fremstilles ved en fremgangsmåde, som er ejendommiig ved at bestå af følgende trin (b):
Trin (b): 10 En forbindelse med den almene formel (11) NO* Ί§)·γϊ 15 j(if an x2 2 12 [hvor Y betegner halogen, og X og X er som defineret i forbindelse med den almene formel (1) ovenfor] 20 lades reagere med en forbindelse med den almene formel (12) x3 0
R 1 R2 \/P
I I )r~\ (12)
25 HA'-N-iCH«) „-N-f N-R
R3 0 [hvor A" betegner -B"-(CH2)k- eller -N , hvor B" betegner oxygen eller svovl eller R^
• 30 I
15 3 - N -, og R -R , X , n og k er som defineret i forbindelse med den almene formel (1) ovenfor].
Reaktionen sker ved blanding uden opløsningsmiddel, opløsning under 35 anvendelse af et passende opløsningsmiddel eller suspendering under anvendelse af et passende dispergeringsmiddel.
Reaktionen udføres ved en temperatur på fra stuetemperatur til reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur. Der vælges f.eks.
26 DK 170203 B1 fortrinsvis en temperatur på mellem 20 og 150eC.
Reaktionen kan mere fortrinsvis udføres i nærvær af en base i * reaktionsblandingen.
5
Der kan anvendes et hvilket som helst opløsningsmiddel eller disper-geringsmiddel til reaktionen, når blot det er inert over for denne reaktion. Der kan f.eks. anvendes alkoholer, såsom methanol og ethanol, tetrahydrofuran, dimethyl formamid, chloroform, dichlor-10 methan, dioxan, benzen og dimethyl sul fonoxid.
Yderligere eksempler på basen, som er effektiv til at fremme denne reaktion, omfatter triethylamin, pyridin, kaliumcarbonat, natrium-carbonat og natriumhydroxid.
15
Pyrimidindionderivaterne med den almene formel (1), hvor A betegner / \
-(CH2)m-, -B'-(CH2)k- eller -N V
20 og hvor B7 betyder oxygen eller svovl eller R® 5' - N -, hvor R betyder hydrogen, en lavere alkanoyl-, en lavere al kyl sulfonyl- eller en lavere alkylgruppe, og m og k er som defineret i forbindelse med den 25 almene formel (1) ovenfor kan fremstilles ved en fremgangsmåde, som er ejendommelig ved at^bestå af følgende trin (c):
Trin (c): 30 En forbindelse med den almene formel (13) NOz x)^r‘r
35 V
[hvor Y* betegner et halogenatom eller en substituent, som kan være « en fjernelsesgruppe ved reaktionen med en forbindelse med den almene formel (14) nedenfor, A7 betegner -(CH2)m> eller = 57 27 DK 170203 B1 O·
hvor B' betegner oxygen eller svovl eller R
i 5 - N -, hvor R betegner hydrogen, lavere alkanoyl, lavere alkylsulfonyl eller lavere al kyl, og X , X , m og k er som defineret i forbindelse med den almene formel (1) ovenfor 10 lades reagere med en forbindelse med den almene formel (14) X3 0 r 1 R2 yj HN- (CHz) -N (14) N—{ 15 R3' 0 [hvor R* - R^, X^ og n er som defineret i forbindelse med den almene formel (1) ovenfor].
20 Reaktionen sker ved blanding uden et opløsningsmiddel, opløsning under anvendelse af et passende opløsningsmiddel eller suspendering under anvendelse af et passende dispergeringsmiddel.
Reaktionen udføres ved en temperatur på fra stuetemperatur til 25 reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur. Der vælges fortrinsvis en temperatur på f.eks. mellem 20 og 170eC.
Reaktionen kan mere fortrinsvis udføres i nærvær af en base i reaktionsbi andingen.
30
Der kan uden begrænsninger anvendes et hvilket som helst opløsningsmiddel eller dispergeringsmiddel til reaktionen, når blot det er inert over for denne reaktion. Der kan f.eks. anvendes et hvilket som helst af de i trin (b) eksemplificerede midler.
35
Eksempler på baser, som er effektive til lettelse af denne reaktion omfatter de i trin (b) ovenfor eksemplificerede.
Forbindelserne med den almene formel (1) kan også fremstilles ved en i 28 DK 170203 B1 fremgangsmåde, der er ejendommelig ved, at et pyrimidindionderivat med den almene formel (15) * 5 NO* R‘ R* 'Ν^^-Α-Ν-(ΟΗ*)π-ΝΗ (15) X X2 10 lades reagere med en forbindelse med den almene formel (16) *· o a6>
1S ,M
3 [hvor Y betegner et halogenatom eller en substituent, som kan være * en fjernelsesgruppe ved reaktionen med forbindelsen med den almene formel (15) ovenfor, og de øvrige symboler er som defineret i ^ 20 forbindelse med den almene formel (1) ovenfor].
Reaktionen sker ved blanding uden et opløsningsmiddel, opløsning under anvendelse af et passende opløsningsmiddel eller suspendering under anvendelse af et passende dispergeringsmiddel.
25
Reaktionen kan udføres ved en temperatur fra stuetemperatur til reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur. Der vælges f.eks. fortrinsvis en temperatur på mellem 20 og 150*C.
30 Reaktionen kan mere fortrinsvis udføres i nærvær af en base i reakti onsblandi ngen.
Der kan anvendes et hvilket som helst opløsningsmiddel eller dispergeringsmiddel til reaktionen, når blot det er inert over for denne - 35 reaktion. Der kan f.eks. anvendes et hvilket som helst af de i trin (b) eksemplificerede midler. *
Eksempler på baser, som er anvendelige til lettelse af denne reaktion omfatter de i trin (b) ovenfor eksemplificerede.
29 DK 170203 B1
Pyrimidindionderivater med den almene formel (1) ovenfor, hvor n betyder 2, og R betyder H, kan fremstilles ved en fremgangsmåde, som er ejendommelig ved, at en forbindelse med den almene formel . 07) 5 Ν°*“λ R« 3&>-a-«h io vj: lades reagere med en forbindelse med den almene formel (18) 15 X*
A. O
yαδ> 20 [I hvilke formler de angivne symboler er som defineret i forbindelse med den almene formel (1) ovenfor].
Reaktionen sker ved blanding uden et opløsningsmiddel, opløsningen 25 under anvendelse af et passende opløsningsmiddel eller suspendering under anvendelse af et passende dispergeringsmiddel.
Reaktionen kan udføres ved en temperatur fra -stuetemperatur til reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur. Der vælges f.eks.
30 fortrinsvis en temperatur på mellem 20 og 180eC.
Reaktionen kan desuden mere fortrinsvis udføres i nærvær af en syrekatalysator i reaktionsblandingen. 1
Der kan anvendes et hvilket som helst opløsningsmiddel eller dispergeringsmiddel til reaktionen, når blot det er inert over for denne reaktion. Der kan f.eks. anvendes et hvilket som helst af de i trin (b) ovenfor eksemplificerede midler.
30 DK 170203 B1
Eksempler på ovennævnte syrekatalysator omfatter p-toluensulfonsyre og sur ionbytterharpiks (f.eks. Amberlit® (Rohm and Haas, USA, f.eks. Amberlit® 15)). s 5 Pyrimidindionderivater med den almene formel (1) ovenfor, hvor R* og R uafhængigt af hinanden betegner hydrogen, lavere alkyloxycar-bonyl-, lavere alkenyl- eller alkynylgruppe eller lavere al kyl gruppe, hvor et hvilket som helst af hydrogenatomerne i disse al kyl grupper kan være erstattet med en substituent valgt blandt hydroxy, 10 lavere monoal kyl amino, lavere dialkylamino, lavere alkyloxy, lavere alkanoyloxy og benzoyloxy; benzoyloxy substitueret med et halogenatom eller en lavere alkyloxygruppe; phenyl; phenyl substitueret med et halogenatom eller en lavere alkyloxygruppe; og lavere al kyloxycarbonyl, kan fremstilles ved en fremgangsmåde, som er 15 ejendommelig ved, at en forbindelse med den almene formel (17) ovenfor lades reagere med en forbindelse med nedenstående almene formel (19) 20 R* V_^° Ί'- (C1U) N —\ R-R4 C19)
R5' O
25 [hvor Y betegner et hålogenatom eller en substituent, som kan være en fjernelsesgruppe ved reaktionen med en forbindelse med den almene 1 2 formel (17) ovenfor, R og R har de i krav 7 angivne betydninger, og de øvrige symboler er som defineret i forbindelse med den almene formel (1) ovenfor].
30
C
Pyrimidindionderivater med den almene formel (1) ovenfor, hvor R
betegner hydrogen, lavere alkanoyl, lavere alkylsulfonyl eller 1 2 lavere alkyl, og R og R er som defineret i krav 7, kan fremstilles ved en fremgangsmåde, som er ejendommelig ved, at en forbindel se med 35 nedenstående almene formel (20) ? 31 DK 170203 B1 %-v ϊ Γ'Η° <*«»
jgVA"-K-(CH2J.-K -f H-V
5 rj! Λ 2 [hvor A'" har i krav 15 angivne betydninger og R har den i krav 7 angivne betydning, R3 og R4 samt X*-X3, n, m, k og 1 er som
1Λ 5X
10 defineret i forbindelse med den almene formel (1) ovenfor, og R betegner et hydrogenatom, en lavere alkanoyl-, en lavere alkylsulfonyl- eller en lavere al kylgruppe] lades reagere med en forbindelse med nedenstående almene formel (21) 15 R1 - Y4 (21) 4 [hvor Y betegner et halogenatom eller en substituent, som kan fjernes ved reaktionen med en forbindelse med den almene formel (20) 20 ovenfor, og R^ har den i krav 7 angivne betydning].
1 Λ 1
Med hensyn til Y , V og Y^ i forbindelserne, som skal anvendes i ovennævnte fremgangsmådetrin, omfatter eksempler på substituenter, som kan være en fjernelsesgruppe, arylsulfonyloxy, såsom p-toluen-25 sulfonyloxy, og alkylsulfonyloxy, såsom methansulfonyloxy.
Der kan fremstilles en forbindelse med den almene formel (18) ved, at en forbindelse med den almene formel (16) ovenfor lades reagere med 2-aminoethanol under dannelse af en forbindelse med nedenstående 30 almene formel (22) X]fA^N"R4 25 HOCH.-CH.-NH-IL Λ (22 ) i
Ra [I formel (22) er X3, R3 og R4 som defineret i forbindelse med den almene formel (1) ovenfor], 32 DK 170203 B1 hvilken forbindelse enten bliver sulfoneret under anvendelse af methansulfonylchlorid, p-toluensulfonylchlorid eller lignende eller * halogeneret under anvendelse af thionylchlorid eller phosphortribromid, hvorpå den således opnåede forbindelse blandes i nærvær af en * 5 base, såsom natriumhydroxid eller natriumhydrid og i et opløsningsmiddel, såsom acetonitril, chloroform, benzen, dimethyl sul fonoxid og methanol, ved stuetemperatur eller under opvarmning, hvorved der opnås en forbindelse med den almene formel (18) ovenfor.
10 Der kan fremstilles et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt af pyrimidindionderivaterne ifølge krav 1-8 ved at et ved fremgangsmåden ifølge et hvilket som helst af kravene 9-15 frmstillet pyrimidin-dionderivat lades reagere med en syre, såsom saltsyre, brombrintesy-re, phosphorsyre, svovlsyre, eddikesyre, citronsyre, maleinsyre, 15 fumarsyre, oxalsyre eller methansulfonsyre.
Når forbindelserne med den almene formel (1) ovenfor ifølge den foreliggende opfindelse og syreadditionssaltene deraf anvendes som terapeutisk middel til behandling af patienter med hjertemalfunk-20 tioner, såsom arrhythmia og hjerteinssuficiens er mængden og dosisformen forskellige, afhængigt af egenskaberne ved den som aktiv ^ bestanddel anvendte forbindelse ifølge opfindelsen og af symptomerne hos de patienter, som skal behandles. Der kan til en voksen f.eks. administreres en mængde på mellem 10 og 1000 mg/dag, fortrinsvis 25 10-500 mg/dag, oralt i former, såsom tabletter, ganulater, pulvere, suspensioner og kapsler, eller parenteralt i form af depositorier, injektionsopløsninger, væsker til infusion, inhalationer eller plastere. Daglige doser ved injektion til voksne, især til phlebo-clysis, kan ligge fra 1 til 1000 mg, fortrinsvis fra 1 til 300 mg.
30
Generelle fremgangsmåder til fremstilling af farmaceutiske præparater ifølge den foreliggende opfindelse omfatter en fremgangsmåde, ved hvilken forbindelsen ifølge opfindelsen opløses i passende mængde i en olie valgt fra gruppen bestående af bomuldsfrøolie, 35 majsolie, jordnøddeolie, olivenolie og lignende til fremstilling af ikke-vandige injektionsopløsninger; en fremgangsmåde, ved hvilken ? forbindelsen ifølge opfindelsen enten suspenderes eller emulgeres i vand i nærvær af et passende overfladeaktivt middel til fremstilling af vandige injektionsopløsninger; eller en fremgangsmåde, ved 33 DK 170203 B1 hvilken forbindelsen ifølge opfindelsen fremstilles i tabletform ved tilsætning af lactose, krystallinsk cellulose, majsstivelse eller lignende og til slut tilsætning af magnesiumstearat. De farmaceutiske præparater ifølge den foreliggende opfindelse kan imidlertid 5 fremstilles ved en hvilken som helst anden almindelig metode end de ovenfor eksemplificerede metoder.
Anvendelige antiarrhythmiske midler kan fremstilles med pyrimidindionderivaterne ifølge et hvilket som helst af kravene 1-8.
10
Nedenstående eksempler illustrerer opfindelsen nærmere.
15 20 25 1 35 34 DK 170203 B1
Eksempel 1 *
Fremstilling af l,3-dimethyl-6-[4-(4-nitrophenyl)piperazin-l-yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (forbindelse 1): 5
O
O2N-/0Y-F + '—' m ^ (forbindelse 2) 10 ctu 0 15--> O.N-^^-lQl-^’^N-CH,-
(forbindelse 1) / O
CH 3 Først blev 0,36 ml 4-fluornitrobenzen, 1 g natriumbicarbonat og 0,5 20 g l,3-dimethyl-6-(piperazin-l-yl)-2,4-(lH,3H)-pyrimidindion (forbindelse 2) sat til 5 ml dimethyl sul foxid, og reaktionen udførtes ved 100eC i 3 timer. Derefter blev reaktionsblandingen hældt i 50 ml vand og derefter ekstraheret med chloroform. 1 2 3 4 5 6
Derefter blev chloroformekstrakten vasket med vand og derefter 2 tørret over vandfrit magnesiumsulfat, og det anvendte opløsnings 3 middel blev afdestilieret under reduceret tryk. Den resulterende 4 rest blev derefter oprenset ved søjlekromatografi på silicagel 5 (chloroform/methanol i volumenforholdet 40:1} til opnåelse af 0,44 g 6 1,3-dimethyl-6-[4-(4-nitrophenyl)piperazin-l-yl]-2,4(IH,3H)-pyrimi dindion (forbindelse 1).
Analyseresultater for den resulterende krystallinske forbindelse 1:
35 Smeltepunkt: 249-250*C
IR v KBrmax (cm-1): 1700, 1660, 1610, 1530, 1340, 840 NMR (dg-DMSO), 6ppm: 8,13, 6,98 (dx2, 2Hx2), 5,23 (s, IH), 3,23, 35 DK 170203 B1 3,36 (Sx2, 3Hx2), 3,0 (m, 8H)
Grundstofanalyse (for CjgHjgNgO^):
Beregnet (%): C 55,65 H 5,55 N 20,28 5 Fundet (%): C 55,34 H 5,76 N 20,46
Eksempel 2
Fremstilling af l,3-dimethyl-6-[4-(4-nitrobenzyl)piperazin-l-yl]-10 2,4(lH,3H)-pyrimidindion-o>tølat (forbindelse 3): β V~CHa (forbindelse 2)
/“S
15 CH’
02N-@-CH2Br (COOH) 2/CH30H
-* -:—* 20
OaN-^-CHiQl-^^N-CHs * (COOH) *
(forbindelse 3) ^ C
25 Først blev 0,48 g 4-nitrobenzylbromid, 0,5 g l,3-dimethyl-6-(pipe-razin-l-yl)-2,4(lH,3H)-pyrimidindion (forbindelse 2) og 0,5 ml triethylamin suspenderet i 5 ml isopropanol, og den resulterende suspension blev derefter opvarmet under tilbagesvaling i 8 timer. Derefter blev det anvendte opløsningsmiddel fjernet fra den resulte-30 rende reaktionsblanding ved destillation under reduceret tryk, og resten blev opløst i chloroform og derefter vasket med vand. Den vaskede organiske fase blev tørret over vandfrit natriumsulfat. Derpå blev den tørrede organiske fase underkastet destillation under reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmidlet derfra, og resten 35 blev derefter oprenset ved søjlekromatografi på silicagel (chloro-form/methanol i volumenforholdet fra 50/1 til 20/1) til opnåelse af 0,88 g l,3-dimethyl-6-[4-(4-nitrobenzyl)piperazin-l-yl]-2,4(lH,3H)-pyrimidindion.
36 DK 170203 B1
Analyseresultater for det resulterende pyrimidindi onderivat: NMR (CDC13), 5ppm: 2,6 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 3,22, 3,34 (Sx2, 3Hx2), 3,36 (S, 2H.), 5,14 (S, IH), 7,55, 8,17 (dx2, 2Hx2) * 5
Dernæst blev dette pyrimidindionderivat behandlet med en oxalsyre/-methanolopløsning på sædvanlig måde, hvorved der blev fremstillet l,3-dimethyl-6-[4-(4-nitrobenzyl)piperazin-l-yl]-2,4(lH,3H)-pyri-midindion-oxalat (forbindelse 3).
10
Analyseresultater for den resulterende krystallinske forbindelse 3: Smeltepunkt: 211-212°C (sønderdelt) 15 IR v KBrmav (cm-1): 2950, 1720, 1670, 1650, 1620, 1520, 1360, 760 ΓΠαΧ
Grundstofanalyse [for ci7H21N504*(COOH)2)]:
Beregnet (%): C 50,78 H 5,16 N 15,58
Fundet (%): C 50,70 H 5,44 N 15,77 20
Eksempel 3 i
Fremstilling af 1,3-dimethyl-6-{2-<N-ethyl-N-[3-(4-nitrophenyl)propyl ]ami no>ethylami no}-2,4(IH,3H)-pyrimi di ndion-hydrochlorid (for- 25 bi ndel se 4): 0 XN-CHa - i ch3 hoch2ch2nh2 ch3-{oVso2ci 35 -> -^-> % • * 37 DK 170203 B1 CHj-^^-SOs-CHjCHzNH—^~\i-ch3 -> /H-C0 (forbindelse 5) CHs 5
NaH/DMSO fjS-CHz -> 17 v< -> (forbindelse 6) 10 r—s. CH2 CH3 0aN \2/ CH2CH2CH2^H hci/ch3oh (forbindelse 7) 15 —-*---^ -> /—K CH2CH3 _β 20 O.H^CH.CH,CH,-*-CH,CH,NH-^\-CH, N—C *HC1 (forbindelse 4) CH ° (1) Fremstilling af l,3-dimethyl-6-[2-(p-toluensulfonyloxy)ethyl-amino]-2,4(lH,3H)-pyrimidindion (forbindelse 5): 25 Først blev 35,0 g 2-aminoethanol opvarmet til 90°C og derefter taget ud af oliebadet, og der blev tilsat 50,0 g 6-chlor-l,3-dimethyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindion, således at de reagerede med hinanden. I dette tilfælde blev tilsætningen udført med en sådan hastighed, at 30 reaktionstemperaturen blev holdt i området fra 90 til 110°C. Efter fuldendelse af tilsætningen blev reaktionsblandingen omrørt i 10 minutter, og der tilsattes 300 ml dioxan/methanol (i volumenforholdet 10/1). Derefter fik blandingen lov at henstå natten over. De resulterende krystaller blev derefter vasket med en lille mængde 35 dioxan og tørret til opnåelse af 49,0 g hvide krystaller af 1,3-dimethyl-6-(2-hydroxyethylamino)-2,4(lH,3H)-pyrimidindion.
Dernæst blev 200 ml af en pyridinsuspension indeholdende 49,0 g af ovennævnte hvide krystaller afkølet til -5eC, og der tilsattes 40,0 38 DK 170203 B1 g p-toluensulfonylchlorid med en sådan hastighed, at reaktionstemperaturen ikke steg til 5eC eller derover. For at suspensionen af ? reaktionsblandingen kunne forsvinde helt, blev der yderligere tilsat 51,0 g p-toluensulfonylchlorid. ^ 5
Derpå blev reaktionsblandingen hældt i 1,5 liter isvand indeholdende 70 g kaliumcarbonat og fik derefter lov at henstå natten over. De resulterende krystaller blev isoleret ved filtrering og derefter vasket med vand og tørret under reduceret tryk, hvorved der frem-10 stilledes 50,5 g lysegule krystaller af l,3-dimethyl-6-[2-(p-tolu-ensul f onyloxy)ethyl ami no]-2,4(IH,3H)-pyri mi di ndi on (forbi ndel se 5).
Analyseresultater for den resulterende krystallinske forbindelse 5:
15 Smeltepunkt: 146,0-149,0°C
IR v KBr (cm"1): 3270, 1682, 1615, 1550, 1480, 1435, 1360, 1190, nicix 1178, 1010, 903, 780 *· 20 (2) Fremstilling af 6-(l-aziridinyl)-l,3-dimethyl-2,4(lH,3H)-pyri- midindion (forbindelse 6): s
Til 150 ml af en vandfri dimethyl sulfoxidopløsning indeholdende 47,2 g af den ovenfor fremstillede forbindelse 5 blev langsomt sat 6,24 g 25 natriumhydrid (60% dispersion i mineralolie) ved stuetemperatur. Den resulterende væskeformige blanding blev derefter omrørt kraftigt ved stuetemperatur i 5 timer og afkølet, og der blev derefter tilsat en lille mængde vand for at standse reaktionen. Derefter blev denne blanding hældt i 1 liter vand indeholdende 70 g kaliumcarbonat og 30 derefter ekstraheret med 200 ml chloroform tre gange. De samlede organiske faser blev derefter tørret over vandfrit natriumsulfat og koncentreret, og der blev sat 300 ml ether til det resulterende koncentrat. Derefter fik blandingen lov at henstå natten over.
35 Lysegule krystaller, som var udfældet ved henstand natten over, blev * isoleret ved filtrering og derefter vasket med ether og tørret under reduceret tryk til opnåelse af 15,2 g 6-(l-aziridinyl)-l,3-dimethyl-
A
2,4(lH,3H)-pyrimidindion (forbindelse 6). * 39 DK 170203 B1
Analyseresultater for den resulterende krystallinske forbindelse 6: Smeltepunkt: 126,0-126,5°C
5 IR v KBrmav (cm-1): 1705, 1650, 1612, 1470, 1440, 1305, 1160, 783, ΠΙαΧ 490 ^-NMR (CDC13), 6ppm: 2,34 (s, 4H), 3,35 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 5,25 (s, IH) 10 (3) Fremstilling af l,3-dimethyl-6-{2-<N-ethyl-N-[3-(4-nitrophenyl)-propyl ]amino>ethyl amino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion-hydrochlorid (forbindelse 4): 15 I 5 ml chloroform blev der opløst 1,28 g N-ethyl-N-[3-(4-nitrophe-nyl)propyl]amin (forbindelse 7) og 1,11 g af den ovenfor fremstillede 6-(1-azi ri di nyl)-1,3-dimethyl -2,4(IH,3H)-pyri mi di ndi on (for bindelse 6), og den resulterende blanding blev derefter koncentreret under reduceret tryk. Derefter blev der til resten (koncentratet) 20 sat 10 mg Amberlist 15 (fremstillet af Rohm & Haas Co.), og blandingen blev derefter opvarmet til 80°C i 1 time.
Dernæst blev den resulterende reaktionsblanding opløst i 20 ml ethyl acetat, og Amberlisten blev fjernet derfra ved filtrering.
25 Derefter blev der sat 30 ml n-hexan til filtratet.
Opløsningen fik lov at henstå natten over, og de udfældede lysegule krystaller blev derpå isoleret ved filtrering. Efter vask med ether blev krystallerne tørret under reduceret tryk til opnåelse af 2,20 g 30 1,3-dimethyl -6-2-N-ethyl -N- [3- (4-ni trophenyl )propyl ] ami noethyl ami no- 2, 4(1H,3H)-pyrimidindi on.
Dette produkt blev yderligere omkrystalliseret fra ethyl acetat og n-hexan og derefter filtreret, vasket og tørret til opnåelse af 1,85 35 g lysegule krystaller.
Analyseresultater for det resulterende krystallinske pyrimidindion-derivat: 40 DK 170203 B1 iR ί/ ΚβΓγ (cm-1): 3310, 2940, 1692, 1620, 1600, 1545, 1515, 1345, 1205, 770 755 XH-NMR (CDC13), Sppm: 1,07 (t, 3H, J=7,5 Hz), 1,90 (m, 2H), 5 2,17-3,27 (m, 10H), 3,37 (s, 3H), 3,44 (s, 3H), 4,90 (s, IH), 5,64 (bred s, IH), 7,47 (m, 2H), 8,30 (m, 2H)
Grundstofanalyse (for cigH27N5°4^:
Beregnet (%): C 58,60 H 6,99 N 17,98 10 Fundet (%): C 58,61 H 7,41 N 17,57 y
Derudover blev de lysegule krystaller, som var omkrystalliseret fra ethylacetat og n-hexan, behandlet med saltsyre/metHanoi på sædvanlig måde til opnåelse af et amorft pulver af l,3-dimethyl-6-{2-<N-ethyl-15 N-[3-(4-nitrophenyl)propyl]amino>ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimidin-dion-hydrochlorid (forbindelse 4).
Analyseresultater for det amorfe pulver af forbindelse 4: 20 IR v KBrmax (cm'1): 3450, 1705, 1608, 1513, 1345
F
Grundstofanalyse (for C^gH^yNgO^·HC1):
Beregnet (%): C 53,58 H 6,63 N 16,44 Cl 8,33
Fundet (%): C 53,11 H 6,81 N 67,12 Cl 7,95 25
Eksempel 4
Fremstilling af l,3-dimethyl-6-{2-<N-(2-hydroxyethyl)-N-[3-(4-nitrophenyl) propyl]amino>ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion-30 fumarat (forbindelse 8): H0CH2CH2NH2 02N-^5^”CH2CH2CH20S02-^y-CH3 -> 35 ά
CH2CH20H
-> no2-^o)-ch2ch2ch2nh ; (forbindelse 9) 41 DK 170203 B1 5 0 CIU-ÆtV-SI^ClUCIUNH—^^N-CHa (forbindelse 5) cn3 -> 10 ,6 (=CHC00H)2/
15 ' CHaOH
-> CH2CH2OH !i 20 02N-<OyCH2CH2CH2NCH2CH2NH—f}N-CH3 W N“Si 1(=CHCOOH)z (forbindelse 8) ^ 25 (1) Fremstilling af N-(2-hydroxyethyl)-N-[3-(4-nitrophenyl)propyl]-amin (forbindelse 9):
En blanding af 37,5 g 3-(4-nitrophenyl)propyl-p-toluensulfonat, 125 30 g aminoethanol og 65 ml dioxan blev opvarmet under omrøring ved en temperatur på 90 til 100eC i 3 timer. Derefter blev det anvendte opløsningsmiddel afdestilleret fra blandingen under reduceret tryk, og resten blev opløst i 800 ml chloroform, og opløsningen blev derefter vasket med 1 liter vand. Den vaskede organiske fase blev 35 yderligere vasket med 0,5N natriumhydroxidopløsning og derefter med vand fulgt af tørring over vandfrit natriumsulfat. Den tørrede organiske fase blev derefter behandlet under reduceret tryk til afdesti11ation af opløsningsmidlet derfra, og resten blev omkrystalliseret fra benzen/hexan (i et volumenforhold på 2:1). De opnåede 42 DK 170203 B1 krystaller blev isoleret ved filtrering, vasket og tørret, hvorved der blev fremstillet 21 g N-(2-hydroxyethyl)-N-[3-(4-nitrophenyl)-propyl]amin (forbindelse 9).
5 Analyseresultater for den således opnåede krystallinske forbindelse 9:
Smeltepunkt: 80,5-81eC
10 (2) Fremstilling af 1,3-dimethyl-6-{2-<N-(2-hydroxyethyl)-N-[3-(4- nitrophenyl) propyl]amino>ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidi ndion-fumarat (forbindelse 8): I 350 ml methanol blev der opløst 23,2 g af den i eksempel 3-(1) 15 synteti serede 1,3-dimethyl-6-[2-(p-toluensulfonyloxy)ethylamino]- 2,4(lH,3H)-pyrimidindion (forbindelse 5), og der blev yderligere langsomt tilsat 2,76 g natriumhydroxid. Den resulterende blanding blev omrørt ved 50-60°C i 1 time, og derefter blev opløsningsmidlet afdestilieret fra reaktionsblandingen. Derefter blev der sat 120 ml 20 chloroform til resten, og uopløselige materialer blev fjernet ved filtrering. Til filtratet blev der sat 17 g N-(2-hydroxyethyl)-N- ^ [3-(4-nitrophenyl)propyl]amin (forbindelse 9) og 0,66 g p-toluen-sulfonsyre, og reaktionsblandingen blev derefter behandlet under reduceret tryk for at afdestillere opløsningsmidlet. Den opløs-25 ningsmiddelfrie rest blev opvarmet og omrørt ved 80eC i 1 time og blev derefter opløst i 480 ml chloroform, og reaktionsblandingen blev ekstraheret to gange med 300 ml 0,5N saltsyre. Derefter blev der til ekstrakten (saltsyreopløsning} sat kaliumcarbonat for at gøre den alkalisk, og den væskeformige blanding blev derefter omrørt 30 ved stuetemperatur i 1 time. De resulterende krystaller blev derefter isoleret ved filtrering.
Krystallerne blev tørret, omkrystalliseret af ethanol, isoleret ved filtrering, vasket og tørret til opnåelse af 22,1 g 1,3-dimethyl-6-35 {2-<N-(2-hydroxyethyl)-N-[3-(4-nitrophenyl)propyl]amino>ethylamino}- 2,4(lH,3H)-pyrimidindion.
Analyseresultater for det således opnåede krystallinske pyrimidin- 1 dionderi vat: • * 43 DK 170203 B1
Smeltepunkt: 117,5-118,5°C
^-NMR (CDC13), 5ppm: 1,86 (m, 2H), 2,48-3,00 (m, 11H), 3,00-3,26 (m, 2H), 3,27 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 3,71 (m, 2H), 4,78 (s, IH), 5 6,06 (m, IH), 7,38 (d, 2H), 8,18 (d, 2H).
Dette pyrimidindionderivat blev behandlet med en fumarsyre/metha-nol-opløsning på sædvanlig måde til opnåelse af l,3-dimethyl-6-{2-<N-(2-hydroxyethyl)-N-[3-(4-ni trophenyl) propyl]ami no>ethylami no}-10 2,4(lH,3H)-pyrimidindionfumarat (forbindelse 8).
Analyseresultater for den fremstillede krystallinske forbindelse 8:
Smeltepunkt: 152,5-153,5°C
15 IR V KBrmax (cm-1): 3400, 2960, 1700, 1630, 1600, 1555, 1520, 1450, 1355, 1250, 1070, 990, 780 (3) Fremstilling af l,3-dimethyl-6-(2-<N-(2-hydroxyethyl)-N-[3-(4-20 ni trophenyl) propyl]ami no>ethylami no)-2,4(IH,3H)-pyri mi di ndi onhydro- chlorid (forbindelse 8'): 1,3-Dimethyl-6-{2-<N-(2-hydroxyethyl)-N-[3-(4-ni trophenyl)propyl)-amino>ethylamino}2,4(lH,3H)-pyrimidindion (fri for forbindelse 8) 25 (2,6 g) blev opløst i 26 ml methanol under opvarmning, og til den resulterende opløsning blev der dråbevis sat 2,7 ml 13% (vægt/vægt) HCl/methanol-opløsning, medens temperaturen i blandingen blev holdt ved 40°C.
30 Den resulterende blanding blev afkølet på is og fik lov at henstå natten over. De således dannede krystaller blev isoleret ved filtrering og tørret under vakuum; der blev således opnået 1,3-dime-thyl-6-(2-<N-(2-hydroxyethyl)-N-[3-(4-nitrophenyl)propyl]amino>-ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion-hydrochlorid (forbindelse 8').
35
Analyseresultater for den således opnåede krystallinske forbindelse 8':
Smeltepunkt: 172-174°C
o * 44 DK 170203 B1 IR v KBr v (cm'1): 3230, 1640, 1605, 1540, 1340, 1240 ΠιαΧ
Eksempel 5 5 Fremstilling af l,3-dimethyl-6-{4-[2-(2-nitrophenyl)ethyl]piperazin- 1- yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion-oxalat (forbindelse 10):
ZoVcH2CH20H - PBr- > ÆVcH2CH2Br 10 "Oz (forbindelse 11) HN_^ ^n-ch3 /N—40
^ (forbindelse 2) CHa (C00H)2/CHaOH
-> -> _0 <£^CH2CH2N^--^ J^N-CHs 20 ^ N02 /N o * (C00H) z „ (forbindelse 10) CH3 (1) Fremstilling af 2-(2-nitrophenyl)ethyl bromid (forbindelse 11): Først blev 2,5 ml 2-(2-nitrophenyl)ethanol og 5,4 ml PBr3 blandet og 25 omrørt ved 0eC i 30 minutter til dannelse af gensidig reaktion, og den resulterende reaktionsblanding blev fbrtyndet med 30 ml benzen og derefter hældt ud i 30 ml vand. Derefter blev den fraskilte organiske fase isoleret, tørret over vandfrit natriumsulfat og derefter behandlet under reduceret tryk for at afdestillere opløs-30 ningsmidlet, hvorved der blev fremstillet 3 g af et råprodukt 2- (2-nitrophenyl)ethylbromid (forbindelse 11).
(2) Fremstilling af l,3-dimethyl-6-{4-[2-(2-nitrophenyl)ethyl]- piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion-oxalat (forbindelse 10): = 35
Til 15 ml isopropanol blev der sat 3,0 g af den ovenfor fremstillede forbindelse 11, 3,2 g l,3-dimethyl-6-(piperazin-l-yl)-2,4(lH,3H)-pyrimidindion (forbindelse 2) og 4,2 ml triethylamin, og den resulterende blanding blev derpå behandlet på samme måde som i eksempel 2 45 DK 170203 B1 til opnåelse a 2,2 g l,3-dimethyl-6-(4-[2-(2-nitrophenyl)ethyl]-piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion.
7 Analyseresultater for det således opnåede pyrimidindionderivat: 5 NMR (CDC13), 5ppm: 2,7-3,0 (m, 12H), 3,39 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 5,11 (s, IH), 7,53 (m, 3H), 7,96 (m, IH)
Dette pyrimidindionderivat blev endvidere behandlet med en oxal- 10 syre/methanol-opløsning på sædvanlig måde, hvorved der blev frem stillet 1,3-dimethyl -6-{4-[“2-(2-nitrophenyl)ethyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)pyrimidindion-oxalat (forbindelse 10).
Analyseresultater for den således opnåede krystallinske forbindelse 15 10:
Smeltepunkt: 212-214eC
Grundstofanalyse (for 018Η23Ν5Ο4·(0ΟΟΗ)24Η2Ο): 20 Beregnet (%): C 50,85 H 5,55 N 14,82
Fundet (%): C 50,57 H 5,54 N 14,44 IR v KBr (cm"1): 3050, 2940, 1720, 1680, 1630, 1550, 1380, 770 ΐπαΧ 25 Eksempel 6
Fremstilling af 1,3-dimethyl-6-[2-(4-nitroanilino)ethyl amino]-2,4-(lH,3H)-pyrimidindion (forbindelse 12):
OjNÆVf + H2NCH2CH2NH-/ Sl-CHa ri ^ (forbindelse 13) 3 -02N-^)-NHCH2CH2NH—^^N-CHa
N—C
(forbindelse 12) £{j3 υ
Den samme fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 1 blev gentaget • * 46 DK 170203 B1 bortset fra, at 1,3-dimethyT-6-(piperazin-l-yl)-2,4(IH,3H)-pyrimi-dindion (forbindelse 2) blev erstattet med 0,45 g 6-(2-aminoethyl- * amino)-l,3-dimethyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindion (forbindelse 13) til opnåelse af 0,5 g l,3-dimethyl-6-[2-(4-nitroanilino)ethylamino]- - 5 2,4(lH,3H)-pyrimidindion (forbindelse 12).
Analyseresultater for den således opnåede krystallinske forbindelse 12: 10 Smeltepunkt: 308eC (sønderdelt) IR V KBr v (cm'1): 1690, 1660, 1600, 1550, 1320, 850 ΠΙαΧ NMR (DMSO-dg), δ ppm: 2,9 (m, 2H), 3,1 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,38 15 (s, 3H), 5,09 (s, IH), 7,04 (d, 2H), 8,09 (s, 2H)
Grundstofanalyse (for C14H17N5°4):
Beregnet (%): C 52,66 H 5,37 N 21,93
Fundet (%): C 52,55 H 5,34 N 21,82 20
Eksempel 7
Fremstilling af l,3-dimethyl-6-{4-[2-(4-nitrophenyl)ethyl]pipera-zin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion-hydrochlorid (forbindelse 14): 25 ^ _J 02N-^O)-CH2CH2Br ΗΙ(_/~~\ )N_CH3 --> 30 CH3 ° (forbindelse 2)
HCl/CHsOH
--^ t 35 • * 47 DK 170203 B1 o2nÆVch2ch2n^n—/)n-ch3 5 >~S *HC1 (forbindelse 14) CH3
Proceduren beskrevet i eksempel 2 blev gentaget bortset fra, at 4-nitrobenzylbromid blev erstattet med 0,51 4-nitrophenethylbromid 10 til opnåelse af l,3-dimethyl-6-{4-[2-(4-nitrohenyl)ethyl]piperazin-l-yl)-2,4(lH,3H)-pyrimidindion.
Analyseresultater for det således opnåede pyrimidindionderivat: 15 NMR (CDC13), 5ppm: 2,8 (m, 12H), 3,22 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 5,19 (s, IH), 7,36 (d, 2H), 8,12 (d, 2H)
Derudover blev dette pyrimidindionderivat behandlet med en salt-syre/methanol-opløsning på sædvanlig måde til opnåelse af 1,3-di-20 methyl-6-{4-[2-(4-nitrophenyl)ethyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion-hydrochlorid (forbindelse 14).
Analyseresultater for den således opnåede krystallinske forbindelse 14: 25
Smeltepunkt: 263-266°C (sønderdelt)
Grundstofanalyse (for C18H23N504.HC1-0,5H20):
Beregnet (%): C 51,61 H 6,02 N 16,72 Cl 8,46 30 Fundet (%): C 51,78 H 6,28 N 16,93 Cl 8,60 IR v KBrmax (c"1"1): 2950» 2500» 1700> 169°» 1630» 1520> 1350, 805
Eksempel 8 35
Fremstilling af l,3-dimethyl-6-[2-(4-nitrobenzylamino)ethylamino]-2,4(lH,3H)-pyrimidindion-oxalat (forbindelse 15): 48 DK 170203 B1 0 -CH2Br + H2N-CH2CH2NH—^~^N-CH3 /N-<o (forbindelse 13) CH3 5
(COOH)2/CH3OH
->-> 10 02N-^)-CH2NHCH2CH2HH— _>-4n . {CO OH) 2 (forbindelse 15) ru u 15 CHa
Samme procedure som beskrevet i eksempel 2 blev gentaget bortset fra, at l,3-dimethyl-6-(piperazin-l-yl)-2,4(lH,3H)-pyrimidindion (forbindelse 2) blev erstattet med 0,45 g 6-(2-aminoethylamino)- , l,3-dimethyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindion (forbindelse 13) til opnåelse 20 af l,3-dimethyl-6-[2-(4-nitrobenzylamino)ethylamino]-2,4(lH,3H)- pyrimidindion.
Analyseresultater for det således fremstillede pyrimidindionderivat: 25 NMR (CDCl3:DMSO-d6 * 1:1), 5ppm: 2,9 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,60 (m, 2H), 5,07 (s| IH), 7,42 (d, 2H), 8,06 (d, 2H)
Derudover blev dette pyrimidindionderivat behandlet med en oxal-30 syre/methanol-opløsning på sædvanlig måde til opnåelse af krystaller af 1,3-dimethyl-6-[2-(4-nitrobenzylamino)ethyl amino]-2,4(IH,3H)-pyrimidindion-oxalat (forbindelse 15).
Analyseresultater for den således opnåede krystallinske forbindelse s 35 15:
Smeltepunkt: 203-205eC (sønderdelt) IR v KBrmax (cml): 3150, 2900, 1710» 1650> 1640’ 1630’ 870 49 DK 170203 B1
Grundstofanalyse (for CjgHjgNgO^· (COOH)2·0,5^0]):
Beregnet (%): C 47,22 H 5,13 N 16,20
Fundet (%): C 47,04 H 4,40 N 16,61 5 Eksempel 9
Fremstilling af l,3-dimethyl-6-{2-[2-(4-nitrophenyl)ethylamino]-ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion-oxalat (forbindelse 16): 02N-^))-CH2CH2Br-f H2NCH2CH2NH-/~^N-CH3 (forbindelse 13) CH3 15
(COOH) 2/CH3OH
-> -> 20 O2N-/0VCH2CH2NHCH2CH2NH— -(COOH), (forbindelse 16)
Samme procedure som i eksempel 2 blev gentaget bortset fra, at 4-25 nitrobenzylbromid og l;3-dimethyl-6-piperazin-l-yl)-2,4(lH,3H)-pyri-midindion (forbindelse 2) blev erstattet med henholdsvis 0,51 g 2-(4-nitrophenyl)ethylbromid og 0,45 g 6-(2-aminoethylamino)-l,3-dimethyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindion (forbindelse 13) til opnåelse af l,3-dimethyl-6-{2-[2-(4-nitrophenyl)ethylamino]ethylamino}-30 2,4(lH,3H)-pyrimidindion.
Analyseresultater for det således opnåede pyrimidindionderivat: NMR (CDC13), 5ppm: 2,7-3,2 (m, 6H), 3,29 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 35 3,51 (t, 2H), 5,01 (s, IH), 8,13 (d, 2H), 8,43 (d, 2H)
Derudover blev dette pyrimidindionderivat behandlet med en oxal-syre/methanol-opløsning på sædvanlig måde til fremstilling af krystal 1 er af 1,3-dimethyl-6-2-[2-(4-ni trophenyl) ethyl ami no]ethyl- DK 170203 Bl 50 amino-2,4(lH,3H)pyrimidindion-oxalat (forbindelse 16).
Analyseresultater for den således opnåede krystallinske forbindelse 16: 5
Smeltepunkt: 200-202eC (sønderdelt)
Grundstofanalyse (for CjgF^jNgO^COOHJ^HgO):
Beregnet (%): C 48,43 H 5,42 N 15,69 10 Fundet (%): C 48,52 H 5,16 N 16,25 » IR v KBrmax (cm-1): 3100, 2900, 1710, 1640, 1620, 1560, 1360, 850
Eksempel 10 15
Fremstilling af l,3-dimethyl-6-{N-methyl-2-[N-methyl-3-(4-nitrophe-nyl)propylamino]ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion-oxalat (forbindelse 17): 20 0 CH3NHCH2CH2NHCH3
Cl -n N-CH 3 ---^ ch3 25
ch3 P
30 CH3NHCH2CH2N—(JN-CH3 - (forbindelse 18)
35 02N'/oVcH2CH2CH2Br (C00H) 2/CH30H
^ -> 51 DK 170203 B1 C H 3 CH 3 — 5 0,«ÆVcH.CH.CH,*CH,CH,1I—( N - C H 3 /N-\0 *(COOH)2 (forbindelse 17) CH3 10 (1) Fremstilling af l,3-diniethyl-6-{N-methyl-N-[2-(methylamino)-ethyl]amino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion (forbindelse 18): I 200 ml chloroform blev der opløst 50 g Ν,Ν'-dimethylethylendiamin 15 og 19,8 g 6-chlor-l,3-dimethyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindion, og reaktionsblandingen blev opvarmet under omrøring under tilbagesvaling i 5 timer.
Reaktionsbi åndingen blev vasket med vand, og en fraskilt organisk 20 fase blev derefter tørret over vandfrit natriumsulfat. Endvidere blev den tørrede organiske fase behandlet under reduceret tryk for at afdestillere opløsningsmidlet, og der blev derpå sat ether til den resulterende rest for at udfælde krystaller. Disse blev derefter indvundet ved filtrering, vasket og tørret til opnåelse af 10 g 1,3-25 dimethyl-6-{N-methyl-N-[2-(methyl ami no)ethyl]ami no)-2,4(IH, 3H) - pyridindion (forbindelse 18).
Analyseresultater for den således opnåede krystallinske forbindelse 18: 30 NMR (CDC13), 6ppm: 2,7 (s, 3H), 2,5-3,3 (m, 4H), 3,25 (s, 3H), 3,3 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 5,25 (s, IH) (2) Fremstilling af l,3-dimethyl-6-{N-methyl-2-[N-methyl-3-(4-nitro- 35 phenyl) propyl aminojethylamino}-2,4(IH, 3H)-pyrimidi ndion-oxal at (forbindelse 17): til 60 ml isopropanol blev der sat 5,0 g af ovennævnte forbindelse 18, 5,5 g 3-(4-nitrophenyl)propylbromid og 6 ml tri ethyl amin, og den 52 DK 170203 B1 resulterende blanding blev derefter behandlet på samme måde som i eksempel 2 til opnåelse af 8,1 g l,3-dimethyl-6-{N-methyl-2-[N-methyl-3-(4-nitrophenylJpropylamino]ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyri-midindion. ? 5
Analyseresultater for det således opnåede pyrimidindionderivat: NMR (CDC13), 6ppm: 1,5-2,2 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,25-3,2 (m, 8H), 3,3 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 5,25 (s, IH), 7,3 (d, 2H), 8,15 (d, 2H) 10
Derudover blev dette pyrimidindionderivat behandlet med en oxal-syre/methanolopløsning på sædvanlig måde til opnåelse af krystaller af l,3-dimethyl-6-{N-methyl-2-[N-methyl-3-(4-nitrophenyl)propyl-amino]ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion-oxalat (forbindelse 17).
15
Analyseresultater for den således opnåede krystallinske forbindelse 17:
Grundstofanalyse [for CjgHgyNgO^·(C00H)21: 20 Beregnet (%): C 52,60 H 6,10 N 14,61
Fundet (%): C 52,41 H 6,33 N 14,21
Eksempel 11 25 Samme fremgangsmåde som i eksempel 3-(3) blev gentaget bortset fra, at N-ethyl-N-[3-(4-nitrophenyl)propyl3amin (forbindelse 7) blev 1 / erstattet med hver aminoforbindelse, hvori ethyl gruppedel en (R ) og antallet (m) af carbonatomer i en al kyl kæde af forbindelse 7 var som vist i tabel 1, hvorved forbindelserne 19-24 blev fremstillet.
30
Disse forbindelsers fysiske egenskaber er vist i tabel 1.
35 4 Ϊ o * 53 DK 170203 B1 i—i σ> i© co o** oo lo o .—. cvi io «3· i—i o o i—* 55 z >. n - - »· » <> ·- -—- lo «a- ta- lo *a- «a- co ro
r-H H i—t i-i t—i t—t r-H
„—s ^ *«—1" '
+J
ω
“O
c > *—* "*-> 3 σ> i—* lo co co σ> σ> «a- li_ rc lo o o*lo co cvi co ro W #* r> »s »* ft* ft* «s#s
LO LO LOLO LO LO lo LO
a> c ui ·—< —' ω ιοσ* ro ro *a- co lo
LO 00 10·=Τ LO CVJ CVI O
QJ O — «1 IN P> ---- co σ*σ> oo ro co ον σ* LO LO LOLO «a- «a- O o O cm cvj cvj «a· oz «a- lo m *a- *a «a- zc. o -n~ o o o
* o o OC LO · LO LO · LO
i— lo lo· 2: cvj z n ^ cvj 2: cvi >> i— ^ CM Z (M LOt-, O t—, Ch 00 t—' oi cu lo *—* co .—. cvj u: cvj m cvj rc con: cue cvj cvj n: x cvi m cvi re cvj m cvi r-π r— s_ m cvj m cm oo o o o o o •a- o o o co o r--o i—i o cvi o cvj o cvi o r— s; <4_ r-<o i—* o o·— O'—- o >— o — Φ O s_P (_) n_p
JO
ro .
p—I
I CVI N 00 O O LO O LOGO CVJ 00 £ <r*«a- co lo a cvilo co *a- σ> at- o lo co io a s io co lo co loco
—t i—l —I I—It—I 1—1 pH 1—I 1—1 p—li-H
^ ft av ft ft ft ft Λ Λ Λ
eO O O LO O CVI CO O CO -00 -O
E o lo «a- cvj co σ> cvi co ·—- »—i —· lo s- co lo s io cvj lo a tv s-lo s-lo
CQ CO i—I I—I i—I i—I r—I p—* JO I—i JOt—I
ft ft ft ft ft ft Λ Λ ^ ft*
2k O O O O CVJ O CO o o o o CO
to cvi lo co lo lo lo -a- o«a- *a- >a- rv- «a-ίο cvi lo ro co lo cvi «a lo cvj cvj
i—i ro i—I (O'—Il—I (O 1—t Ρ—I CO I—I CO I—I
w * LO o o o ft ft ftv ft*
.—S io o O CVJ
O LO CO tv, o o 4_ ,—| t—I i—I i—l
S- i i II
o O LO LO LO
• £ - — — — Q. 03 -a- tv. LO o*
£ LO CVJ LO OV
OO 1—! i—I i—I
m i cvj O 2? '—i
CVJ CVJ CO
η: mm
LO LO LO O O CO
v x: rc m cvj cvj cvj i-i cvi cvj cvi m m m o:x o o o co oo II I ------ E ta- i-ι cvi *a- *a- *a- «
JQ
S- · os- σν o i—i cvi co «a- U- o i—i cvj cvi cvi cvi cvj 54 DK 170203 B1
Eksempel 12 ?
Fremstilling af l,3-dimethyl-6-{2-<N-ethyl-N-[3-(3-nitrophenyl)pro- · - pyl]amino>ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion-hydrochlorid (forbin-5 delse 25): C2HSNH2 /oVch2ch2ch2oso2-(o)-ch3 -;> 10 R0* o CH3Æ\503CH2CH2NH—^”^n-ch3 15 (forbindelse 5) CH3 -^
HCl/CHaOH
20 ^
c2h5 /7~P
/oVcH2CH2CH2NGH2CH2NH—;f^N-CH3 NO^ - /R_S) * HC1 25 (forbindelse 25) CH3
Samme procedure som i eksempel 4 blev gentaget bortset fra, at der 30 som udgangsmateriale blev anvendt 37,5 g 3-(3-nitrophenyl)propyl-p-toluensulfonat, 120 g ethylamin og 188 g l,3-dimethyl-6-[2-(p-tolu-ensulfonyloxy)ethylamino-2,4(lH,3H)-pyrimidindion (forbindelse 5), til opnåelse af krystaller af l,3-dimethyl-6-{2-<N-ethyl-N-[3-(3-n i trophenyl) propyl ] ami noethyl ami no} -2,4 (IH, 3H) -pyri mi di nd i on.
35 *r • «
Analyseresultater for det således opnåede krystallinske pyrimidin- dionderivat: * NMR (CDC13), 5ppm: 1,00 (t, 3H), 1,6-2,0 (m, 2H), 2,4-2,8 (m, 8H), 55 DK 170203 B1 2,9-3,1 (m, 2H), 3,2 (s, 3H), 3,3 (s, 3H), 4,75 (s, IH), 5,5 (br, IH), 7,3-7,4 (m, 2H), 7,8-8,0 (m, 2H)
De således opnåede krystaller blev behandlet med en saltsyre/me- 5 thanol-opløsning på sædvanlig måde til opnåelse af krystaller af « ' 1,3-dimethyl-5-{2-<N-ethyl-N-[3-(3-nitrophenyl)propyl]amino>ethyl-amino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion-hydrochlorid (forbindelse 25).
Analyseresultater for den således opnåede krystallinske forbindelse 10 25:
Grundstofanalyse (for CjgHgyNgO^HCl):
Beregnet {%): C 53,58 H 6,63 N 16,44 Cl 8,33
Fundet (%): C 53,02 H 6,79 N 16,01 Cl 7,98 15
Eksempel 13
Fremstilling af 1,3-dimethyl-6-{N-ethyl-N-<2-[4-(4-nitrophenyl)-butyl amino]ethyl>amino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion-oxalat (forbindelse 20 26): 25 30 1 .
56 DK 170203 B1 -J? HOCH2CH2NHC2Hs - C1~/_)n-CH3 -> ch3 io /r\ hoch2ch2n—^ Vch3 /N-^o (forbindelse 27} 15 0 ©O*» -2-> 20 (OX^^NCH^HaN-fVcH, (forbindelse 29) u On 3 25 Ν2Η<·Η20 -> 30
W'A
NH2CH2CH2N—^ )n-ch3 /N“Sn (forbindelse 28) υ 35 3 • · £ 5 57 DK 170203 B1 0,N-<O>-(CH2r3CH0 NaBH4 (cooh)2/ch3oh -^-> -> -—> C2Hs^
OzN-@>- (CH2)4-NHCH2CH2N--^AN-CH3 /N-^o · (C02H)2 (forbindelse 26) 10 . 3 (1) Fremstilling af l,3-dimethyl-6-[N-ethyl-N-(2-hydroxyethyl)ami-no]-2,4(lH,3H)-pyrimidindion (forbindelse 27): 15 π g N-ethylaminoethanol blev opvarmet til 100°C, og medens denne temperatur blev opretholdt, blev der lidt efter lidt tilsat 10 g 6-chlor-l,3-dimethyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindion.
Reaktionsblandingen blev opvarmet til samme temperatur i 1 time, og 20 derefter blev der tilsat 1Q0 ml dioxan efterfulgt af omrøring under isafkøling i 1 time.
De ved omrøringen udfældede krystaller blev fjernet fra reaktionsblandingen ved filtrering, og filtratet blev derefter koncentreret.
25 Derefter blev resten (koncentratet) oprenset ved søjlekromatografi på si 1 i cage! (ethylacetat/methanol i volumenforholdet 20/1) til opnåelse af 7,2 g l,3-dimethyl-6-[N-ethyl-N-(2-hydroxyethyl)amino]-2,4(lH,3H)-pyrimidindion (forbindelse 27).
30 Analyseresultater for den således opnåede forbindelse 27: NMR (CDC13), Sppm: 1,15 (t, 3H), 3,0-3,3 (m, 4H), 3,3 (s, 3H), 3,4 (s, 3H), 3,6-3,9 (m, 2H), 5,35 (s, IH) 35 (2) Fremstilling af l,3-dimethyl-6-[N-ethyl-N-(2-aminoethyl)amino]- 2,4(lH,3H)-pyrimidindion (forbindelse 28): I 200 ml tetrahydrofuran blev der suspenderet 16,8 g af ovennævnte forbindelse 27, 8,6 g triphenylphosphin og 11,96 g phthalimid, og der blev dråbevis sat yderligere 14,81 g di ethylazodicarboxyl at til den resulterende suspension under isafkøling. , 58 DK 170203 B1
Efter fuldendelse af tilsætningen blev det anvendte opløsningsmiddel 5 dernæst afdestilieret fra reaktionsbiandiqgen under reduceret tryk, og resten blev så oprenses ved søjlekromatografi på si 1 i cage! (ethylacetat) til opnåelse af 22,5 g 6-[N-ethyl-N-(2-phthaloylami-noethyl)amino]-l,3-dimethyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindion (forbindelse 29). Denne forbindelse blev derefter behandlet med hydrazin-monohy-10 drat i ethanol på sædvanlig nmåde til fjernelse af phthaloylgruppen derfra, hvorved der fremstilledes krystaller af l,3-dimethyl-6-[N--ethyl-N-(2-aminoethyl)amino]-2,4(lH,3H)-pyrimidindion (forbindelse 28).
15 Analyseresultater for den således opnåede krystallinske forbindelse 28: NMR (CDC13:DMSO-dg = 1:1, volumen/volumen), 6ppm: 1,15 (t, 3H), 2,65 (q, 2H), 2,6-3,3 (m, 4H), 3,3 (s, 3H), 3,4 (s, 3H), 4,8 (s, IH) 20 w * (3) Fremstilling af l,3-dimethyl-6-{N-ethyl-N-<2-[4-(4-nitrophenyl)-butylamino]ethyl>amino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion-oxalat (forbindelse 26): 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 I 25 ml ethanol blev der opløst 1,58 g l,3-dimethyl-6-[N-ethyl-N- 2 (2-aminoethyl)amino]-2,4(lH,3H)-pyrimidindion (forbindelse 28) og 3 1,35 g 4-(4-nitrophenyl)butanal, og derefter sattes 0,5 g molekyl- 4 sigter (3Å) (fremstillet af Junsei Kagaku Co., Ltd.) til opløsningen 5 efterfulgt af omrøring ved stuetempeatur i 3 timer.
6 7
Til den resulterende reaktionsbiandning blev der sat 0,8 g natrium- 8 borhydrid, og blandingen blev derpå omrørt i 2 timer. En lille 9 mængde vand til sat til blandingen, og opløsningsmidlet blev der 10 efter afdestilieret fra blandingen under reduceret tryk. Derpå blev 11 den resulterende rest opløst i chloroform. Chloroformopløsningen blev vasket med vand, og en fraskilt organisk fase blev så tørret ΐ over vandfrit natriumsulfat. Opløsningen blev behandlet under reduceret tryk til afdestillation af opløsningsmidlet. Den resul- * terende rest blev oprenset ved søjlekromatografi på si li cage! 59 DK 170203 B1 (chloroform/methanol i volumenforholdet 30/1), derpå omkrystalliseret fra ethylacetat, isoleret ved filtrering, vasket og tørret til opnåelse af 0,78 g l,3-dimethyl-6-{N-ethyl-N-<2-[4-(4-nitrophenyl)-butylamino]ethyl>ami no}-2,4(1H,3H)-pyrimi di ndi on.
5 9
Analyseresultater for det opnåede krystallinske pyrimidindionderi-vat: NMR (CDC13), 5ppm: 1,05 (t, 3H), 1,4-1,8 (m, 4H), 2,2-2,8 (m, 8H), 10 2,9-3,1 (m, 2H), 3,3 (s, 6H), 4,8 (s, IH), 5,6 (m, IH), 7,35 (d, 2H), 8,15 (d, 2H)
De således opnåede krystaller blev behandlet med en oxalsyre/metha-nol-opløsning på sædvanlig måde til fremstilling af 1,3-dimethyl-15 6-{N-ethyl-N-<2-[4-(4-nitrophenyl)butylamino]ethyl>amino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion-oxalat (forbindelse 26).
Analyseresultater for den således opnåede krystallinske forbindelse 26: 20
Smeltepunkt: 164-666“C
Grundstofanalyse [for CgQHggNgO^·(C00H)2]:
Beregnet (%): C 53,54 H 6,33 N 14,19 25 Fundet (%): C 53,21 H 6,32 N 13,98
Eksempel 14
Fremstilling af 1,3-dimethyl-6-[3-(4-nitroani1ino)propyl amino]-30 2,4(lH,3H)-pyrimidindion-oxalat (forbindelse 30): 1 60 DK 170203 B1 J) NHz-(CH2)3-NH2
Cl—{)h-ch. ---> CH.
5 .
—^ N02^O>-F
nh2- (ch2) 3~nh—([ n-ch3 -> (forbindelse 31) qh3 10 (COOH) 2/CH3OH· -> NOa-^^NH- (CHa) 3-NH—^"^N-CHs /N_^n * (COOH) a (forbindelse 30) u 20 (1) Fremstiling af l,3-dimethyl-6-(3-aminopropylamino)-2,4(lH,3H)- pyrimidindion (forbindelse 31):
Samme procedure som i eksempel 10-(1) blev gentaget bortset fra, at Ν,Ν'-dimethylethylendiamin blev erstattet med 50 g 1,3-diaminopro-25 pan, til opnåelse af-9,5 g l,3-dimethyl-6-(3-amino-propylamino)- 2,4(lH,3H)-pyrimidindion (forbindelse 31).
Analyseresultater for den således opnåede forbindelse 31: 30 NMR (CDC13), 5ppm: 1,75-2,10 (m, 2H), 2,75-3,48 (m, 4H), 3,12 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 4,75 (s, IH) (2) Fremstilling af l,3-dimethyl-6-[3-(4-nitroanilino)propylamino]-2,4(lH,3H)-pyrimidindion-oxalat (forbindelse 30): 35 r Λ
Samme procedure som i eksempel 1 blev gentaget bortset fra, at forbindelse 2 blev erstattet med 0,5 g af ovennævnte forbindelse 31, 1 til opnåelse af l,3-dimethyl-6-[3-(4-nitroanilino)propylamino]-2,4(lH,3H)-pyrimidindion. Denne forbindelse blev yderligere 61 DK 170203 B1 behandlet med en oxalsyre/methanolopløsning på sædvanlig måde, hvorved der blev fremstillet 0,45 g krystallinsk l,3-dimethyl-6-[3-(4-nitro-anilino)propylamino]-2,4(lH,3H)-pyrimidindion-oxalat (forbindelse 30).
5
Analyseresultater for den således opnåede krystallinske forbindelse 30:
Smeltepunkt: 213-214°C (sønderdelt) 10 IR v KBrmax 2600, 1700, 1640, 1600, 1560, 1320, 840
Grundstofanalyse [for C15H^9N504-%(C00H)2]:
Beregnet (%): C 50,79 H 5,33 N 18,51 15 Fundet (%): C 50,95 H 5,38 N 18,82
Eksempel 15
Fremstilling af l,3-dimethyl-6-[3-(4-nitrobenzylamino)propylamino]-20 2,4(lH,3H)-pyrimidindion-oxalat (forbindelse 32): 0 NH2- (CHz) 3-NH— 25 (forbindelse 31) CH3 N02-/oVcH2Br (COOH) 2/CH30H 30 -^-> -> 0 35 N02-^>-CH2NH-- (CH2) 3-NH -f\ -ch3 (forbindelse 32) - (COOH) 2 CH3
Til 20 ml isopropanol blev der sat 1,45 g l,3-dimethyl-6-(3-amino- 62 DK 170203 B1 propylamino)-2,4(lH,3H)-pyrimidindion (forbindelse 31) fremstillet i eksempel 14-(1), 1,44 g p-nitrobenzylbromid og 1,5 ml tri ethylamin, * og den resulterende blanding blev derefter behandlet på samme måde som i eksempel 2 til opnåelse af krystaller af l,3-dimethyl-6-[3-5 (4-nitrobenzylamino)propyl amino]-2,4(lH,3H)-pyrimidindion-oxal at (forbindelse 32).
Analyseresultater for den således opnåede krystallinske forbindelse 32: 10
Smeltepunkt: 175-178eC
IR v KBrmax (a"’1)5 2600’ 1690> 1620> 1610> 1550> 1350’ 850 15 Grundstofanalyse [for (000Η)2·3Η20]:
Beregnet (%): C 43,99 H 5,95 N 14,25
Fundet (%): C 43,52 H 6,05 N 14,33
Eksempel 16 20
Samme procedure som i eksempel 2 blev gentaget bortset fra, at 4-nitrobenzylbromid blev erstattet med 0,51 g 3-(4-nitrophenyl)propyl-bromid, til opnåelse af l,3-dimethyl-6-{4-[3-(4-nitrophenyl)propyl]-piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion-oxalat (forbindelse 33).
25
Endvidere blev den samme procedure som i eksempel 2 gentaget bortset fra, at 4-nitrobenzylbromid blev erstattet med 0,55 g 4-(4-nitro-phenyl)butylbromid, og at oxalsyre/methanol-opløsningen blev erstattet med saltsyre/methanol, til opnåelse af 1,3-dimethyl-6-{4-[4-30 (4-ni trophenyl) butyl ]piperazin-l-yl }-2,4(lH,3H)-pyrimidi ndi on-hydro- chlorid (forbindelse 34).
Disse forbindelsers fysiske egenskaber var som følger: 35 (l) l,3-dimethyl-6-{4-[3-(4-nitrophenyl)propyl]piperazin-l-yl}- 2,4(lH,3H)-pyrimidindion-oxalat (forbindelse 33) ♦ * 63 DK 170203 B1
O
N°2 ~^Q)“CH2CH2CH2Br + N-CH3 5 '^° 5 ch3 (forbindelse 2) o (co2h)2/ch3oh /-λ π /Λ -> -> N02-^O)"CH2CH2CH2NJI-(/ n_ch3 ’ (C00H> 2 10 CH3 (forbindelse 33)
Smeltepunkt: 153-156eC (sønderdelt) 15 IR μ KBr (cnf1): 2550, 1680, 1630, 1600, 1590, 1510, 1340, 850
iTldX
Grundstofanalyse [for (COOH^^O]:
Beregnet (%): C 50,00 H 5,99 N 13,88
Fundet (%): C 50,24 H 5,64 N 13,23 20 (2) 1,3-dimethyl-6-{4-[4-(4-nitrophenyl)butyl]piperazin-l-yl }-2,4(lH,3H)-pyrimidindion-hydrochlorid (forbindelse 34) o N02'<^)-CH2CH2CH2CH2Br + > I O CH3 (forbindelse 2) 30 hci/ch3oh ^ π ~ * M°2-((^CH2CH2CH2CH2N H-<rVCH „C1 L-l XN-/ 35 lo CH3 (forbindelse 34) »
Smeltepunkt: 202-205,5°C
64 DK 170203 B1 IR v KBrmax (cm-1): 2920, 2450, 1700, 1650, 1615, 1440, 1345, 791, 762, 740
Grundstofanalyse [for C20H27N504-HC1]: « 5 Beregnet (%): C 54,85 H 6,44 N 15,99 Cl 8,10 Fundet (%): C 54,20 H 6,67 N 15,56 Cl 8,95
Eksempel 17 10 Fremstilling af tabletter, der som aktiv bestanddel indeholder 1,3-dimethyl-6-[4-(4-nitrobenzyl)piperazin-l-yl]-2,4(lH,3H)-pyrimidin-dion-oxalat (forbindelse 3), som kan opnås ved fremgangsmåden ifølge eksempel 2: 15 20 g majsstivelse blev blandet med 1 g af ovennævnte pyrimidindion- derivat-oxalat (forbindelse 3) og 123 g lactose, og blandingen blev yderligere blandet med en opløsning fremstillet ved at opløse 5 g hydroxypropylcellulose i 100 ml vand til dannelse af korn, hvorefter kornene blev tørret ved 50eC i 4 timer. Derpå blev der til de s 20 tørrede korn sat 1 g magnesiumstearat, og der blev blandet tilstrækkeligt. Blandingen blev derefter formet til tabletter ved anvendelse .
af en tabletteringsmaskine,a og vægten af hver tablet var 150 mg.
Eksempel 18 25
Fremstilling af kapsler, der som virksom bestanddel indeholder 1,3-dimethyl-6-{2-<N-ethyl-N-[3-(4-nitrophenylJpropyl]amino>ethyl -amino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion-hydrochlorid (forbindelse 4), som kan fremstilles ved fremgangsmåden ifølge eksempel 3: 30 25 g majsstivelse blev blandet tilstrækkeligt med 5 g af ovennævnte pyrimidindionderivat-hydrochlorid (forbindelse 4) og 120 g lactose, og hårde kapsler blev fyldt med den resulterende blanding ved anvendelse af en kapsel påfyldningsmaskine til opnåelse af kapsler, 35 idet mængden af blandingen i hver kapsel var 150 mg.
*
Eksempel 19 1
Fremstilling af en injektionsopløsning, der som virksom 65 DK 170203 B1 bestanddel indeholder l,3-dimethyl-6-{2-<N-(2-hydroxyethyl-N-[3-(4-nitro-phenyl)propyl]amino>ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion-fuma-rat (forbindelse 8), som kan fremstilles ved fremgangsmåden ifølge eksempel 4: 5 I destilleret vand til injektionsbrug blev der opløst 20 mg af ovennævnte pyrimidindionderivat-fumarat (forbindelse 8) og 0,85 g natriumchlorid, og den totale mængde væske blev reguleret til 100 ml, hvorved der opnåedes en injektionsopløsning.
10 2) Fremstilling af kapsler, der som virksom bestanddel indeholder l,3-dimethyl-6-{2-<N-(2-hydroxyethyl-N-[3-(4-nitrophenyl)propyl]-amino>ethylamino}-2,3(lH,3H)-pyrimidindion-hydrochlorid (forbindelse 8'), som kan fremstilles ved fremgangsmåden ifølge eksempel 4: 15 24 g majsstivelse blev blandet tilstrækkeligt med 5 g af ovennævnte pyrimidindionderivat-hydrochlorid (forbindelse 8') og 120 g lactose, og den resulterende blanding og 1 g magnesiumstearat blev blandet til fremstilling af den endelige blanding.
20 Hårde kapsler blev fyldt med den resulterende siutblånding ved anvendelse af en kapsel påfyldningsmaskine til opnåelse af kapsler, idet mængden af blandingen i hver kapsel var 150 mg.
25 Farmakologisk forsøg 1 (1) Indflydelse på det myocardiale aktionspotentiales varighedstid (APD75) 30 Til en voksen hybridhund blev der administreret 30 mg/kg pentobarbital gennem en vene, og efter bedøvelse blev hjertet fjernet. Derpå blev hjertets højre ventrikulære frie væg udskåret i Tyrodes opløsning. 1
Den højre ventrikulære frie væg blev fikseret i en inkubator ved 37°C, og en næringsopløsning (20 ml Tyrodes opløsning) blev tilbagesval et.
66 DK 170203 B1 I denne isolerede tilstand blev de myocardiale aktionspotentialevarighedstider (APDyg) målt før og efter administration af de , respektive forbindelser fremstillet ifølge ovennævnte eksempler og vist i tabel 2 og d-sotalol som kontrol medicin, og ADP^ (%) blev , 5 beregnet ud fra de målte resultater i overensstemmelse med formlen: APD75 (%) = (B - A)/A x 100 A: APD7g før administration ^ ^75 efter administration
Her blev APD7g målt som følger: en elektrisk feltstimulation på 1 Hz blev givet til den højre ventrikulære frie væg, og enhver variation af et aktionspotentiale blev afbildet på et oscilloskop via en gi asmi kroelektrode (10-20 ΜΩ) kastet ind i en Purkinje-fiber i den frie væg og via an forstærker. Derefter blev bølgeformen på oscilloskopet analyseret ved anvendelse af en computer, og tidspunktet fra et punkt for aktionspotentialegenereringen til et punkt for 75¾ repolari sering blev målt. Denne målte tid blev betragtet som det 20 myocardiale aktionspotentiales varighedstidsrum (APD75).
Hver af forbindelserne og d-sotalol vist i·tabel 2 blev hver for sig sat til den til bagesval ende næringsopløsning (20 ml), og efter 20 minutters inkubering blev APD7g efter administrationen beregnet ud fra variationen i det myocardiale aktionspotentiales varighedstid.
Dette forsøg blev udført i overensstemmelse med Sato et al.'s metode [H. Sato, K. Hashimoto, Arzneimittelforschung, M 1> 3a, 376-380 (1984)].
30
Resultaterne er vist i tabel 2.
(2) Indflydelse på den ventrikulære muskels refraktære periode 35
De refraktære perioder blev målt på følgende måde, før og efter at ^ hver af forbindelserne og d-sotalol vist i tabel 2 hver for sig var blevet administreret til en vene eller duodenum, og ERP [%; forlæn- - gelsesmulighed for den refraktære periode ("extensibility of refractory period")] blev beregnet ud fra de målte værdier: 67 DK 170203 B1 ERP (%) = (W - Y)/Y x 100 W: Refraktær periode efter administration Y: Refraktær periode før administration 5
Til en voksen bastardhund blev der intravenøst administreret 30 mg/kg pentobarbital, og efter bedøvelse blev et par sølv-sølv-chloridelektroder med 3 mm's mellemrum påsyet på en åbnet højre ventrikel, og der blev givet elektrisk stimulation med et interval 10 på 400 msek. og med en varighedstid på 4 msek. under en strømstyrke på 2 gange tærskelværdien. Derefter blev der i en sinusarterie injiceret en lille mængde alkohol for at standse en pacemakeraktivitet, og den ventrikulære refraktære periode (ERP) blev målt under ventrikel pacing.
15
Dette betyder, at hver serie bestod af 10 stimulationer med intervaller på 400 msek., og et interval mellem serierne var sædvanligvis på 400 msek. Dette interval blev imidlertid forkortet med 10 msek. ad gangen på tidspunktet for måling af den refraktære periode, og 20 intervallet mellem serierne på det tidspunkt, hvor reaktion over for den første stimulation fra serien er forsvundet, blev betegnet den refraktære periode.
I dette tilfælde blev den elektriske stimulation givet i overens-25 stemmel se med et program med et hjertestimulationsapparat (Diame-dical Co., Ltd.; DHM-226-3).
Resultaterne er angivet i tabel 2.
30 Tabel 2 (resultater af farmakologisk forsøg)
Forbin- APD75 (%) (ERP (%) del se Dosis lug/ml) Dosis (ma/ka, i.v.) nr. 0,3 1,0 3,0 10,0 0,1 0,3 1,o 3,0 35 __ 1----3,6 3,6 10,3 4 - 11 16 5,6 11,1 16,7 16,7 8 16 22 38 - 0 10,7 21,4 14,2 10 2 11 6,7 6,7 13,3 20 68 DK 170203 B1 14 18 43 - 14 33,5 - 15 6 16 6,3 12,5 12,5 18,8 16 22 6,7 13,3 13,3 21 - 13 27 37 7 10 14 14 5 23 18 35 39 - 26 - 20 30 35 6,5 6,5 6,5 6,5 33 - 17 22 31 14,3 14,3 17,9 21,4 34 - 17 25 6 12 12 18 d-sota- 0 3 7,4 15,8 1,7 6,7 8,7 15,5 10 lol
Toksicitets-forsøg 1 15 Hver af forbindelserne fremstillet ifølge ovennævnte eksempler blev administreret til mus (hanmus, ddy-stamme). I hvert tilfælde blev der separat foretaget oral administration (p.o.) og intraperitoneal administration (i.p.) i en dosis på henholdsvis 300 mg/kg og 250 mg/kg.
20 24 timer efter administrationen blev der beregnet et mortalitetsomfang (antal dyr: én gruppe « 2-4 mus) for musene, og resultaterne er vist i tabel 3.
25 Tabel 3 (resultater af toksicitetsforsøg)
Forbi ndel se _Mortal i tetsomfana (%\_ nr. 300 mg/kg (p.o.) 250 mg/kg (i.p.) 1 2 3 4 5 * 4 0 0 8 0 0 10 0 2 22 0 50 3 23 0 4 35 26 0 50 5 100 69 DK 170203 B1
Eksempel 20
Fremstilling af l,3-dimethyl-6-{4-[3-(4-nitrophenoxy)propyl]pipera-zin-l-yl)-2,4(IH,3H)-pyrimidindion-hydrochlorid (forbindelse 35):
5 O
HOCH2CH2CH2Br + HN N-^7 N-CH3 ch2 10 (forbindelse 37)
O
HOCH2CH2CH2N n-^ %-ch3
-^ ' ' N
15 * u CH2 (forbindelse 36)
OaN-ÆVoH , HCI/CH3OH 20 -~
O
O.H-(^CH,CH*CH,10r-^ ^n-ch3 25 ' ' · HC1
(forbindelse 35) CHS
(1) Fremstilling af l,3-dimethyl-6-[4-(3-hydroxypropyl)piperazin-l-yl]-2,4(lH,3H)-pyrimidindion (forbindelse 36): 30
Til 250 ml ethanol blev der sat 14,1 g l,3-dimethyl-6-(l-piperazi-nyl)-2,4(lH,3H)-pyrimidindion (forbindelse 37), 11,7 g 3-brom-l-propanol og 13 g tri ethylamin, og blandingen blev derpå opvarmet under tilbagesvaling i 20 timer til udførelse af reaktion. Da 35 reaktionen var færdig, blev reaktionsblandingen koncentreret til tørhed, og resten blev derpå opløst i 300 ml chloroform. Den resulterende opløsning blev vasket med 100 ml vand to gange, og den vaskede organiske fase blev derpå tørret over vandfrit magnesiumsulfat. Denne organiske fase blev behandlet under reduceret tryk til DK 170203 Bl 70 afdestillation af opløsningsmidlet, hvorved der opnåedes 20,5 g af en sammensætning. Derefter·blev der sat ether til denne sammensætning og krystal!i seret, genvundet, vasket og tørret til opnåelse af 12,4 g l,3-dimethyl-6-[4-(3-hydroxypropyl)piperazin-l-yl]- * 5 2,4(1H,3H)-pyrimidindion (forbindelse 36) (udbytte 69,8%).
Analyseresultater for den således opnåede krystallinske forbindelse 36:
10 Smeltepunkt: 119-121°C
NMR (CDCI3), Sppm: 1,8 (dt, 2H), 2,7 (m, 6H), 3,02 (m, 4H), 3,36 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 3,82 (t, 2H), 4,34 (br, IH), 5,26 (s, IH) 15 IR v KBr (cm-1): 3380, 3180, 2830, 1695, 1650, 1605, 1440, 1213, ϊϊιαΧ 1068, 1000, 921, 760 * (2) Fremstilling af l,3-dimethyl-6-{4-[3-(4-nitrophenoxy)propyl]-piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion-hydrochlorid (forbindelse 20 35): I 15 ml vandfrit tetrahydrofuran blev der suspenderet 1,0 g af ovennævnte forbindelse 36, 1,1 g tri phenylphosphin og 0,57 g 4-nitrophenol, og 15 ml vandfri tetrahydrofuranopløsning indeholdende 25 o,71 g di ethyl azodi carboxyl at blev yderligere sat til den resulte rende suspension ved stuetemperatur.
Derefter blev den resulterende reaktionsblanding omrørt i 10 minutter og derpå koncentreret til tørhed, og resten blev renses ved 30 søjlekromatografi på silicagel (methanol/ethylacetat i volumenforholdet 1/15 - 1/7) til opnåelse af 1,3 g l,3-dimethyl-6-{4-[3-(4-ni-tro-phenoxy)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion (udbytte 80%).
35 Analyseresultater for det således opnåede krystallinske pyrimidin- di onderi vat: *
Smeltepunkt: 167-170eC
71 DK 170203 B1
Grundstofanalyse (for :
Beregnet (%): C 56,57 H ’6,25 N 17,36
Fundet (%): C 56,29 H 6,17 N 17,17 5 Endvidere blev den således opnåede l,3-dimethyl-6-{4-[3-(4-nitro-phenoxy)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion behandlet med en saltsyre/methanol-opløsning på sædvanlig måde til opnåelse af l,3-dimethyl-6-{4-[3-(4-nitrophenoxy)propyl]piperazin-l-yl}-2,4-(lH,3H)-pyrimidindion-hydrochlorid (forbindelse 35).
10
Analyseresultater for den således opnåede.krystallinske forbindelse 35:
Smeltepunkt: 244-246°C (sønderdelt).
15
Eksempel 21 9
Fremstilling af 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(3-nitrophenoxy)propyl]pipera-zin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion-hydrochlorid (forbindelse 38): 20 {0V0H + BrCH2CH2CH2Br 02fr 25 \ -(O>-0CH2CH2CH2Br (forbindelse 39) 30 0
HN VHCl/CHsOH
7-^ ch3 35 (forbindelse 37) -^ 0 72 DK 170203 B1
(o)-0CH2CHiCH2N 'N-C1U
5 02T · ' ' W . μη (forbindelse 38) (1) Fremstilling af 3-(3-nitrophenoxy)propylbromid (forbindelse 39): 10
Til 100 ml methyl ethyl keton blev der sat 13,9 g 3-nitrophenol, 101 g 1,3-dibrompropan og 15,2 g vandfrit kaliumcarbonat, og blandingen blev derpå opvarmet under tilbagesvaling i 2 timer til udførelse af reaktion. Da reaktionen var færdig, blev uopløselige stoffer fjernet 15 fra reaktionsblandingen ved filtrering, og filtratet blev derpå koncentreret. Dernæst blev det resulterende koncentrat opløst i 300 ml chloroform, og denne chloroformopløsning blev vasket med vand.
•5.
Derefter blev den vaskede organiske fase tørret over vandfrit magnesiumsulfat. Denne organiske fase blev derpå behandlet under 20 reduceret tryk til afdestination af opløsningsmidlet, hvorved der opnåedes 24,6 g 3-(3-nitrophenoxy)propylbromid (forbindelse 39) som et olieagtigt produkt. Dette produkt kunne anvendes ved den næste reaktion uden særlig oprensning.
25 (2) Fremstilling af l,3-dimethyl-6-{4-[3(3-nitrophenoxy)propyl]- pi perazi n-1-yl}-2,4(IH,3H)-pyrimi di ndion-hydrochlori d (forbi ndel se 38): I 20 ml dioxan blev der opløst 1,69 g af ovennævnte olieagt i ge 30 forbindelse 39, 1,12 g l»3-dimethyl-6-(l-piperazinyl)-2,4(lH,3H)- pyrimidindion (forbindelse 37) og 1 ml triethylamin, og opløsningen blev derefter opvarmet under tilbagesvaling i 4 timer til udførelse af reaktion. Da reaktionen var færdig, blev uopløselige stoffer fjernet fra reaktioiisblandingen ved filtrering, og det resulterende 1 35 filtrat blev derefter koncentreret. Resten (koncentratet) blev opløst i chloroform, og den resulterende chloroformopløsning blev ? derefter vasket med vand. Derpå blev den med vand vaskede organiske fase tørret over vandfrit magnesiumsulfat og derefter behandlet under reduceret tryk til afdestillation af opløsningsmidlet.
73 DK 170203 B1
Endvidere blev resten oprenset ved søjlekromatografi på s i 1 i cage! (chloroform/methanol i volumenforholdet 100/1 - 25/1), og det oprensede materiale blev derefter omkrystalliseret fra methanol. Derpå blev krystallerne isoleret ved filtrering, vasket og tørret 5 til opnåelse af 1,35 g l,3-dimethyl-6-{4-[3-(3-nitrophenoxy)propyll-piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion.
Analyseresultater for det således opnåede krystallinske pyrimidin-dionderivat: 10
Smeltepunkt: 164-165°C
NMR (CDC13), ippm: 1,8-2,2 (m, 2H), 2,4-2,8 (m, 6H), 2,8-3,8 (m, 4H), 3,34 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 4,15 (t, 2H), 5,25 (s, IH), 7,1-8,0 15 (m, 4H)
Grundstofanalyse (for C19H25N5O5):
Beregnet (%): C 56,57 H 6,25 N 17,36
Fundet (%): C 56,27 H 6,69 N 17,21 20
Dernæst blev den således opnåede l,3-dimethyl-6-{4-[3-(3-nitrophen-oxy)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion behandlet med en saltsyre/methanol-opløsning til opnåelse af 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(3-ni trophenoxy) propyl ]piperazin-l-yl )-2,4( IH, 3H)-pyrimi di ndi on-25 hydrochlorid (forbindelse 38).
Analyseresultater for den således opnåede krystalli nske forbindelse 38: 30 IR v KBrmax (cm-1): 1690, .1650, 1525, 1345, 1240, 1200, 1025, 980, 790, 760, 740, 670
Grundstofanalyse (for CjgHggNgOg-HCl-MeOH):
Beregnet (%): C 51,00 H 6,21 N 14,87 Cl 7,53 35 Fundet [%): C 50,60 H 6,71 N 14,81 Cl 7,74 74 DK 170203 B1 »*
Eksempel 22 »
Fremstilling af l,3-dimethyl-6-{4-[2-(4-nitrobenzoyloxy)ethyl]-piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion-oxalat (forbindelse 40): 5 0
HOCH2CH2N
ri —^ (forbindelse 41) CH3 O2N-/0V-COCI (COOH) 2/eH3OH 15 ^ ^ _9 20 02N^o)—COOCHzCHzN^N-CH3 (forbindelse 40) ~ fi '1™E’2 CH3 25 Til 5 ml tetrahydrofuran blev der sat 0,5 g 4-nitrobenzoylchlorid, 0,47 g l,3-dimethyl-6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]-2,4(lH,3H)-pyrimidindion (forbindelse 41) og 1,5 ml tri ethylamin, og den resulterende blanding blev omrørt ved stuetemperatur natten over.
Derefter blev det anvendte opløsningsmiddel afdestilieret under 30 reduceret tryk, og resten blev derpå opløst i chloroform, den resulterende chloroformopl.psning blev vasket med vand og derpå tørret over vandfrit natriumsulfat og koncentreret til tørhed, hvorved der opnåedes et råprodukt. Dette blev så oprenses ved søjlekromatografi på silicagel (chloroform/methanol i volumenfor- i 35 holdet 40/1) til opnåelse af l,3-dimethyl-6-{4-[2-(4-nitrobenzbyl- oxy)ethyl]piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion. Dernæst blev * dette pyrimidindionderivat behandlet med en oxalsyre/methanol-opløsning på sædvanlig måde til fremstilling af 0,84 g 1,3-dime-thyl-6-(4-[2-(4-nitrobenzoyloxy)ethyl]piperazin-l-yl}2,4(lH,3H)- 75 DK 170203 B1 pyrimidindion-oxalat (forbindelse 40).
Analyseresultater for den således opnåede krystallinske forbindelse 40: 5
Smeltepunkt: 171-173‘C (sønderdelt) IR v KBr (cm-1): 3100, 2550, 1740, 1700, 1660, 1640, 1540, 1360, ΠΐαΧ 850 10
Grundstofanalyse [for CjgH^NgOg'iCOOHlg^HgO]:
Beregnet (%): C 46,24 H 5,73 N 12,84
Fundet (%): C 46,64 H 5,38 N 12,83 15 Eksempel 23
Fremstilling af l,3-dimethyl-6-[4-(4-nitrophenacyl)piperazin-l-yl]-2,4(lH,3H)-pyrimidindion-hydrochlorid (forbindelse 42): 20 (sr2J HIT%-CH* S7 w f~\ CH, >—v w (forbindelse 37) o2n*^o)-coch3 --—> --- 25 0 O2N-/0V-COCH2N j>-CH3 (forbindelse 43) cHs 30
Hci/cH.oH p, -^ 0.Ν-(θ)-000ΗζΝ^Κ-<7 XN-CH, ' N~1ζ - HC1 (forbindelse 42) / u CH 3 I 200 ml chloroform blev der opløst 8,25 g 4-nitroacetophenon, og 20 ml chloroformopløsning indeholdende 8 g brom blev dråbevis tilsat under afkøling. Den resulterende reaktionsblanding blev 35 76 DK 170203 B1 koncentreret, og resten (koncentratet) blev omkrystalliseret fra chloroform/ether, isoleret ved filtrering, vasket og tørret til opnåelse’af 8,03 g p-nitrophenacylbromid.
5 Dernæst blev der til 150 ml dioxan sat 4,88 g af det ovenfor fremstillede p-nitrophenacylbromid, 4,48 g l,3-dimethyl-6-(l-piperazi-nyl)-2,4(lH,3H)-pyrimidi ndi on (forbindelse 37) og 4,2 ml triethyl-amin, og opløsningen blev opvarmet under tilbagesvaling i 1 time.
Derpå blev reaktionsblandingen afkølet til udfældning af krystaller, 10 og disse blev isoleret ved filtrering, opløst i chloroform, vasket med vand og tørret (over vandfrit natriumsulfat). Derefter blev det anvendte opløsningsmiddel afdestilieret, og der blev sat methanol til resten for at krystallisere den. De resulterende krystaller blev derefter isoleret ved filtrering, vasket og tørret til opnåelse af 15 4,02 g l,3-dimethyl-6-[4-(4-nitrophenacyl)piperazin-l-yl]-2,4- (lH,3H)-pyrimidindion (forbindelse 43).
» *
Analyseresultater for den således opnåede krystallinske forbindelse 43:
S
20
Smeltepunkt: 189-192°C
Grundstofanalyse (for CjgHgjNgOg^CHgOH)):
Beregnet (%): C 55,08 H 5,75 N 17,36 25 Fundet (%): C 54,86 H 5,44 N 17,62 « · NMR (CF3C00H), 5ppm: 3,63 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,7-4,3 (m, 8H), 5,21 (s, 2H), 6,12 (s, IH), 8,28 (s, 2H), 8,52 (d, 2H) 30 Desuden blev 0,9 g af forbindelse 43 behandlet med en saltsyre/me-thanol-opløsning på sædvanlig måde til opnåelse af 0,91 g 1,3-dime-thyl-6-[4-(4-nitrophenacyl)piperazin-l-yl]-2,4(lH,3H)-pyrimidin-dion-hydrochlorid (forbindelse 42).
35 Analyseresultater for den således opnåede krystallinske forbindelse 42:
Smeltepunkt: 257-262*C 5 77 DK 170203 B1 IR v KBr v (cm'1}: 1685, 1630, 1520, 1340, 1190, 960, 845, 790, 740 (ΠαΧ
Grundstofanalyse (for ci8H21N5°5*HC1’^CH3°^:
Beregnet (%): C 50,52 H 5,50 N 15,92 Cl 8,06 5 Fundet (%): C 50,77 H 5,29 N 15,82 Cl 7,61
Eksempel 24
Fremstilling af l,3-dimethyl-6-{4-[2-hydroxy-2-(4-nitrophenyl)-10 ethyl ]pi perazin-1-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion-hydrochl orid (forbin delse 44): _0 (Un/oVcOCHziT^\-cw3 -> 15 W ^ \N_^ (forbindelse 43) / ® CH 3
LiAlH4 I HCI/CH3OH
20 -^ ^ OH 0 25 o^ch^-iTn^7 n-ch3 . . hci w n-< (forbindelse 44) IH 3 30 Under isafkøling blev 3,46 g lithiumaluminiumhydrid sat til 700 ml af en tørret tetrahydrofura.nsuspension indeholdende 8,12 g 1,3-di-methyl-6-[4-(4-nitrophenacyl)piperazin-l-yl]-2,4(lH,3H)-pyrimidin-dion (forbindelse 43), og blandingen blev derpå omrørt ved samme temperatur i 30 minutter efterfulgt af tørring ved stuetemperatur i 35 2 timer.
Da omrøringen var færdig, blev der sat 50 ml vand til reaktionsblandingen under afkøling for at standse reaktionen, uopløselige faste stoffer blev fjernet derfra ved filtrering, og filtratet blev derpå DK 170203 Bl 78 koncentreret.
>
Resten (koncentratet) blev opløst i chloroform, vasket med vand og tørret (over vandfrit natriumsulfat), og den resulterende organiske 5 fase blev koncentreret til en lille mængde. Derpå blev koncentratet oprenset ved søjlekromatografi på silicagel (chloroform/methanol i volumenforholdet fra 100:1 til 100:2), hvorved der blev fremstillet 3,7 g l,3-dimethyl-6-{4-[2-hydroxy-2-(4-nitrophenyl)ethyl]pipera-zin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion.
10
Analyseresultater for det således opnåede pyrimidindionderivat:
Smeltepunkt: 205-207eC
15 NMR (DMSO-dg), 6ppm: 2,5-2,7 (m, 6H), 2,7-2,95 (m, 4H), 3,06 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 4,79 (t, IH), 7,47 (, 2H), 8,04 (d, 2H)
Dernæst blev 0,55 g af dette pyrimidindionderivat behandlet med en saltsyre/methanol-opløsning på sædvanlig måde til opnåelse af 0,53 g 20 1,3-dimethyl-6-(4-[2-hydroxy-2-(4-nitrophenyl)ethyl]piperazin-l-yl}- 2,4(lH,3H)-pyrimidindion-hydrochlorid (forbindelse 44).
Analyseresultater for den således opnåede krystallinske forbindelse 44: 25
Smeltepunkt: 250-265°C (gradvis farvet og sønderdelt)
Grundstofanalyse (for 1/4^0):
Beregnet (%): C 50,23 H 5,74 N 16,27 Cl 8,24 30 Fundet (%): C 50,22 H 6,07 N 16,04 Cl 8,20 IR v KBrmax (cm"1): 1700, 1620, 1430, 1340, 1190, 1165, 850, 785
Eksempel 25 35
Fremstilling af 1,3-dimethyl-6-{4-[2-(4-nitrobenzoylamino)ethyl]-piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion-hydrochlorid (forbindelse 4 45): NHaCHiCHzBr' HBr NOa-^O^COCl -—^ 79 DK 170203 B1 H-r N-<f"V.cH3 ch3 5 (forbindelse 37) 02N-^o)-C0NHCH2CH2Br--^ (forbindelse 46) 10
HC1/CH,0H
—---- 15 °2Ν“(θ^00ΝΗ0Η20Η2~/^)ί-^:? ^N-CH3 (forbindelse 45) ^ CH» - 2HC1 20 (1) Fremstilling af 2-(4-nitrobenzoyl amino)ethyl bromid (forbindelse 46): I 30 ml chloroform blev der hældt 3 g 4-nitrobenzoylchlorid, 3,3 g 25 2-aminoethylbromidhydrobromid og 3,9 ml pyridin under isafkøling, og der blev omrørt ved samme temperatur i 1 time. Reaktionsblandingen blev derpå vasket med vand, og den resulterende organiske fase blev koncentreret til opnåelse af råproduktet af 2-(4-nitrobenzoylamino)-ethylbromid. Derpå blev dette omkrystall i seret fra hexan/ethanol, de 30 resulterende krystaller blev isoleret ved filtrering, vasket og tørret til fremstilling af2,9 g 2-(4-nitrobenzoylamino)ethylbromid (forbindelse 46).
Analyseresultater for den således opnåede krystallinske forbindelse 35 46:
Smeltepunkt: 104-108°C
(2) Fremstilling af l,3-dimethyl-6-{4-[2-(4-nitrobenzoylamino)- * 80 DK 170203 B1 ethyl]piperazin-1-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidi ndion-hydrochlorid (forbindelse 45): i
En blanding af 1,3 g af forbindelse 46 opnået i afsnit (1), 1,8 g * 5 1,3-dimethyl-6-(1-piperazinyl)-2,4(lH,3H)-pyrimidindi on (forbindelse 37), 1,3 ml tri ethyl amin og 10 ml isopropanol blev opvarmet under tilbagesvaling i 3 timer.
Dernæst blev det anvendte opløsningsmiddel afdestilleret fra den 10 resulterende reaktionsblanding, og der blev sat vand til reaktionsblandingen og derefter ekst-raheret med chloroform.
Endvidere blev en chloroformekstrakt vasket med vand, tørret over vandfrit natriumsulfat og koncentrert til opnåelse af et råprodukt.
15 Derefter blev sidstnævnte omkrystalli seret fra hexan/ethanol, og de resulterende krystaller blev isoleret ved filtrering, vasket og tørret til opnåelse af 1,77 g l,3-dimethyl-6-{4-[2-(4-nitrobenzoyl-amino)ethyl]piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion.
20 Analyseresultater for det således opnåede pyrimidindionderivat:
Smeltepunkt: 169-171°C
IR v KBr (cm"1): 3000, 2900, 1700, 1640, 1530, 1340, 850, 700
ffiaX
25
Dernæst blev de således vundne pyrimidindionderivatkrystaller behandlet med en saltsyre/methanolopløsning på sædvanlig måde til opnåel se af 1,3-dimethyl-6-(4-[2-(4-nitrobenzoylamino)ethyl]pipe-razin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion-hydrochlorid (forbindelse 45).
30
Analyseresultater for den således opnåede.krystallinske forbindelse 45:
Smeltepunkt: 283-285eC (sønderdelt) 35 Λ
Grundstof analyse (for CjgH24Ng05*2HCl):
Beregnet (%): C 46,62 H 5,66 N 17,20 Cl 14,49
Fundet (%): C 46,45 H 5,79 N 17,01 Cl 14,67 * 81 DK 170203 B1
Eksempel 26
Fremstilling af l,3-dimethyl-6-{4-[N-(4-nitrophenyl)carbamoylme-thyl]piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)pyrimidindion-oxalat (forbindelse 5 47):
BrCH2COBr o2n/oVnh2 - o HN N-<f ^N-CHa 10 ^ ,«-<o CH3 j—. (forbindelse 37) 02N-^Cy-NHC0CH2Br -=-^ (forbindelse 48) 15 (COOH)2/CH3OH -^
20 _O
OzN/^NHCOCHz/™^-^ N-ch3 Ν"^ϋ * (C00H)·2 (forbindelse 47) OII3
En blanding af 0,8 g 4-nitroanilin, 0,6 ml bromacetyl bromid, 1,5 g 25 vandfrit kaliumcarbonat og 10 ml dimethyl sul foxid blev omrørt ved 100°C i 4 timer, og uopløserlige stoffer blev fjernet fra blandingen ved filtrering, medens denne var varm. Filtratet blev afkølet til udfældning af krystaller af 4-(bromacetamid)nitrobenzen (forbindelse 48), og krystallerne blev isoleret ved filtrering og derefter 30 opvarmet under tilbagesvaling i 16 timer sammen med 1,3 g 1,3-dime-thyl-6-(l-piperazinyl)-2,4(lH,3H)-pyrimidindion (forbindelse 37), 1,6 g triethylamin og 15 ml isopropanol.
Efter afkøling blev det anvendte opløsningsmiddel afdestilieret, og 35 resten blev derefter opløst i chloroform. Derpå blev den resulterende opløsning vasket med vand og tørret over vandfrit natriumsulfat.
Derefter blev opløsningsmidlet afdestilieret fra den tørrede 82 DK 170203 B1 chloroformopløsning under reduceret tryk, og resten blev oprenset ved søjlekromatografi på sil i cage! (chloroform/methanol i i volumenforholdet fra 100/1 til 25/1) til opnåelse af 0,85 g l,3-dimethyl-6- 5 {4-[N-(4-nitrophenyl)carbamoylmethyl]piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion.
Analyseresultater for det således opnåede krystallinske pyrimidin-dionderivat: 10 NMR (DMS0-d6), 6ppm: 2,5-2,9 (m, 10H), 3,28 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 5,00 (s, IH), 7,29 (d, 2H), 8,01 (d, 2H)
Dernæst blev dette pyrimidinderivat behandlet med en oxalsyre/metha-15 nolopløsning på sædvanlig måde til fremstilling af 0,81 g 1,3-dime-thyl-6-{4-[N-(4-nitrophenyl)carbamoylmethyl]piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion-oxalat (forbindelse 47).
Analyseresultater for den således opnåede krystallinske forbindelse 20 47:
Smeltepunkt: 281-283°C (sønderdelt)
Grundstofanalyse (for (COOHJg^O): 25 Beregnet (%): C 47,06 H 5,13 N 16,46
Fundet (%): C 46,90 H 5,34 N 16,37
Eksempel 27 30 Fremstilling af l,3-dimethyl-6-{4-[3-(4-nitroanilino)-2-hydroxopro- pyl]pi perazi n-1-yl}-2,4(IH,3H)-pyrimi di ndi on-oxalat (forbi ndel se 49): 35 0 5 83 DK 170203 B1 CICHzCH-CHs/jH^ \-CH3 OH W 1F"^ -> (forbindelse 50) qh3
NH3./CH3OH o2n-<o>-f (COOH)2/CH3OH
-:-> -—->--> 10 o 02n-ÆVnhch2ch-ch2n^%-ch3 I W F^n *(COOH)2
0H CH
(forbindelse 49) 3 15 Først blev 20 ml (0,1 g/ml) af en ammonium-methanol opløsning indeholdende 20,0 g l,3-dimethly-6-[4-(3-chlor-2-hydroxypropyl)pipera-zin-l-yl]-2,4(lH,3H)-pyrimidindion (forbindelse 50) opvarmet til 90eC i 8 timer. Reaktionsblandingen blev koncentreret under redu-20 ceret tryk, og resten (koncentratet) blev blandet med 0,9 g 4-nitro-fluorbenzen og 1 ml triethylamin og derpå opvarmet til 90°C i 2 timer. Den resulterende reaktionsblanding blev hældt ud i 100 ml vand, og de udfældede krystaller blev derefter isoleret ved filtrering, vasket med methanol/ether og tørret til opnåelse af 2,15 g 25 gult krystallinsk l,3-dimethyl-6-{4-[3-(4-nitroanilino)-2-hydroxy-propyl]piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion.
Endvidere blev de gule krystaller behandlet med en oxalsyre/metha-nol-opløsning på sædvanlig måde til opnåelse af l,3-dimethyl-6-. 30 {4-[3-(4-nitroanilino)-2-hydroxypropyl]piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion-oxalat (forbindelse 49).
Analyseresultater for den således opnåede krystallinske forbindelse 49: 35 IR v KBrmax 3375 (br), 1693, 1640, 1600, 1470 (br), 1308, 1113
Grundstofanalyse [for CjgHggNgOg.(C02H)2]: 84 DK 170203 B1
Beregnet (%): C 49,60 H 5,55 N 16,53
Fundet (%): C 50,10 H5,98 N 16,79
Eksempel 28 5
Fremstilling af l,3-dimethyl-6-{4-[3-(4-nitrophenylthio)propyl]pipe-razin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion-oxalat (forbindelse 51): 0,n-<5>-Sh —luc"2CHi-Br —> 02N-^o)-SCH2CH2CH2Br - 15 (forbindelse 52) _0 HH~'^N-CH3 JT% 20 CH 3 (forbindelse 37) ^ (COOH) 2/CH3QH, o2n^sch2ch2ch2/>< Vch, r · · -. W · 1. 5 (COOH) z (forbindelse 51) / u CH3 (1) Fremstilling af 3-(4-nitrophenylthio)propylbromid (forbindelse 52): 30
Til 50 ml 2-butanon-opløsn.ing indeholdende 5,5 g 4-nitrothiophenol og 28,3 g 1,3-dibrompropan blev der sat 9,0 vandfrit kaliumcarbonat, og opløsningen blev derefter omrørt i 30 minutter ved stuetemperatur.
35 ;
Derpå blev uopløseligé stoffer fjernet fra den resulterende reaktionsblanding ved filtrering, og filtratet blev derpå koncenteret. Koncentratet blev opløst i chloroform, og den resulterende chloro-formopløsning blev derefter vasket med vand. Endvidere blev den med 85 DK 170203 B1 vand vaskede organiske fase tørret over vandfrit magnesiumsulfat og derpå behandlet under reduceret tryk til afdestillation af opløsningsmidlet, hvorved der blev fremstillet 8,0 g krystallinsk 3-(4-nitrophenylthio)propylbromid (forbindelse 52). Dette produkt kunne 5 anvendes ved den næste reaktion uden særlig oprensning.
(2) Fremstilling af 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(4-ni trophenylthi o)propyl]-piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion-oxalat (forbindelse 51): 10 Til 30 ml ethanol blev der sat 2,0 g af ovennævnte forbindelse 52, 1,68 g 1,3-di methyl-6-(1-pi perazi nyl)-2,4(lH,3H)-pyrimi di ndi on (forbindelse 37) og 3 ml triethylamin, og opløsningen blev derefter opvarmet under omrøring under tilbagesvaling i 3 timer.
15 Døn resulterende reaktionsblanding blev koncentreret til tørhed og derpå blandet med 100 ml ^vand. Derefter blev udfældet materiale isoleret ved filtrering og derpå vasket med ethanol.
Endvidere blev det således vaskede udfældede materiale omkrystalli-20 seret fra methanol, isoleret ved filtrering, vasket og tørret til opnåelse af 2,4 g 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(4-nitrophenylthio)propyl]-piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion.
Analyseresultater for det således opnåede krystallinske pyrimidin-25 di onderi vat:
Smeltepunkt: 145-147°C
I 20 ml methanol blev der suspenderet 2,2 g af de således opnåede krystaller, og 2,0 g oxalsyredi hydrat blev tilsat efterfulgt af omrøring. Da opløsningen v.ar fuldstændig,, blev omrøring fortsat en tid. Derpå blev der tilsat 30 ml ether til udfældning af krystaller, og disse blev isoleret ved filtrering, vasket og tørret til opnåelse af 2,0 g 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(4-nitrophenylthio)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion-oxalat (forbindelse 51).
Analyseresultater for den således opnåede krystallinske forbindelse 51: 86 DK 170203 B1
Smeltepunkt: 164-168°C (sønderdelt)
Grundstofanalyse [for CjgHggNgO^S^COOH^HgO]: 5 Beregnet (%): C 46,15 H 5,28 N 12,23 S 5,60 Fundet (%): C 45,89 H 5,25 N 12,16 S 6,12 IR v KBr (cm'1): 3450, 1700, 1641, 1340, 1222, 978, 851, 745, 722
IHaX
10 Eksempel 29
Fremstilling af l,3-dimethyl-6-{4-[2-(4-nitrophenoxy)ethyl]pipera-zin-l-yl}-2,4(lH,3H)pyrimidindion-hydrochlorid (forbindelse 53): 15 0 Ν0ζ-(θ)-0Η + HOCH2CH2N ' (forbindelse 41) / ® CH 3 r 20
^ HC1/CH30H
---—-5S.
25 0 N02-^^0CH2CH2/jI-<^ %[-CH3 (forbindelse 53) ‘ HC1 CH 3 30 Til 100 ml vandfrit tetrahydrofuran blev der sat 5,37 g 1,3-dime-thyl-6-[4-(2-hydroxyethyl)ftiperazin-l-yl]-2,4(lH,3H)-pyrimidindion (forbindelse 41), 3,20 g 4-nitrophenol og 6,03 g triphenylphosphin, og den resulterende blanding blev behandlet på samme måde som i eksempel 20-(2) til opnåelse af 5,40 g krystallinsk 1,3-dimethyl-35 6-{4-[2-(4-nitrophenoxy)ethyl]piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidin- * dion.
Analyseresultater for det således opnåede krystallinske pyrimidin-dionderivat: i 87 DK 170203 B1 IR v KBr (cm-1): 1705, 1663, 1595, 1505, 1340, 1275, 1213, 1180, ΙίιαΧ 9 1115, 1010, 862, 805, 750
Endvidere blev de således opnåede krystaller behandlet med en 5 saltsyre/methanol-opløsning på sædvanlig måde til opnåelse af l,3-dimethyl-6-{4-[2-(4-nitrophenoxy)ethyl]piperazin-l-yl}-2,4-(lH,3H)pyrimidindion-hydrochlorid (forbindelse 53).
Analyseresultater for den således opnåede krystallinske forbindelse 10 53: IR*/ KBr (cm-1): 1705, 1655, 1595, 1435, 1342, 1267, 1112, 860, max 755 15 Grundstofanalyse (for CjgH^NgOg'HCl ^HgO):
Beregnet (%): C 49,71 H 5,79 N 16,10 Cl 8,15
Fundet (%): C 49,17 H6,05 N 16,20 Cl 8,40
Eksempel 30 20
Fremstilling af l,3-dimethyl-6-{4-[4-(4-nitrophenoxy)butyl]pipera-zin-l-yl)-2,4(lH,3H)pyrimidindion-hydrochlorid (forbindelse 54): 0 H0CH2CH2Ctt2CH2Br + HN ^N-CH3 N-<0 (forbindelse 37) £ 30 o2n-/oVoh hci/ch3oh -^ ^^ 0 ο2ν-(ο)-οοη2οη2οη2οη2/^ν-^ \-ch3 35 W / ¾ ' HC1 35 (forbindelse 54) 88 DK 170203 B1
Samme procedure som i eksempel 20-(1) blev gentaget bortset fra, at 9 “ 3-brom-1-propanol blev erstattet med 12,9 g 4-brom-l-butanol, til i opnåelse af 13,1 g l,3-dimethyl-6-{4-[4-(4-hydroxybutyl)piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)pyrimidindion. > 5
Endvidere blev samme procedure som beskrevet i eksempel 20-(2) gentaget bortset fra, at der blev anvendt 1,05 g af dette pyrimidin-dionderivat i stedet for l,3-dimethyl-6-[4-(3-hydroxypropyl)pipera-zin-l-yl]-2,4(lH,3H)-pyrimidindion (forbindelse 36), til fremstil-10 ling af 1,2 g krystaller af l,3-dimethyl-6-(4-[4-(4-nitrophenoxy)-butyl]piperazin-l-yl)-2,4(lH,3H)pyrimidindion-hydrochlorid (forbindelse 54).
Analyseresultater for den således opnåede krystallinske forbindelse 15 54:
Grundstofanalyse (for ^o^^Og-HCl^O):
Beregnet (%): C 51,89 H 6,31 N 15,13 Cl 7,66
Fundet (%): C 52,01 H 6,24 N 15,41 Cl 7,56 20
Eksempel 31
Fremstilling af l,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-nitrophenoxy)propyl]pipera- zin-l-yl}-l,4(lH,3H)-pyrimidindion-hydrochlorid (forbindelse 55): 25 30 1 ir -* 89 DK 170203 B1
BrCH2CH2CH2Br (0V0H - NO 2 5
O
HN^\-CHz
(forbindelse 37) cHs HC1/CH30H
1Q - ^ NOa W ΓΛ HC1 (forbindelse 55)
Samme procedure som i eksempel 21-(1) og 21-(2) blev gentaget bortset fra, at 3-nitrophenol blev erstattet med 13,9 g 2-nitro-phenol, til opnåelse af krystaller af l,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-nitro-20 phenoxy)propyl]piperazin-l-yl)-2,4(lH,3H)-pyrimidindion.
Analyseresultater for det således opnåede krystallinske pyrimidin-dionderi vat:
25 Smeltepunkt: 123,5-125°C
Grundstofanalyse (for ^j9^25^505^:
Beregnet (%): C 56,57 H 6,25 N 17,36
Fundet (%): C 56,74 H 5,85 N 17,46 30 NMR (CDC13), <5ppm: 2,03 (m, 2H), 2,66 (m, 6H), 2,98 (m, 4H), 3,32 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 4,11 (t, 2H), 5,22 (s, IH), 6,9-7,9 (m, 4H)
De således opnåede krystaller blev behandlet med en saltsyre/metha-35 nol-opløsning på sædvanlig måde til opnåelse af l,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-nitrophenoxy)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrinridindion-hydrochlorid (forbindelse 55).
Analyseresultater for den således opnåede krystallinske forbindelse 55: 90 DK 170203 B1
Smeltepunkt: 251-252eC (sønderdelt) 5 Grundstofanalyse (for CjgHggNgOg'HCl):
Beregnet (%): C 51,88 H 5,96 N 15,92 Cl 8,06
Fundet (%}: C 51,29 H 5,84 N 16,06 Cl 7,58
Eksempel 32 10
Fremstil 1ing af 1,3-dimethyl-6-[2-(4-nitrobenzoylami no)ethyl ami no]-2,4(lH,3H)-pyrimidindion (forbindelse 56): 15 0 02N-/oVc0C1 + Γ*0 (forbindelse 57) qjj3 20 -=> OzN-^O^CONHCHsCHiNH-^ Si-CH3
N-C
25 " (forbindelse 56) ^
Samme procedure som i eksempel 22 blev gentaget bortset fra, at 1,3-30 dimethyl-6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]-2,4(lH,3H)-pyrimidin-dion (forbindelse 41) blev erstattet med 0,35 g 1,3-dimethyl-6-(2-aminoethylamino)-2,4(lH,3H)-pyrimidindion (forbindelse 57), til opnåelse af 0,49 g krystaller af l,3-dimethyl-6-[2-(4-nitrobenzoyl-amino)ethylamino]-2,4(lH,3H)-pyrimidindion (forbindelse 56).
35 ;
Analyseresultater for den således opnåede krystallinske forbindelse 56: i
Smeltepunkt: 284-285eC (sønderdelt) 91 DK 170203 B1 IR v KBrmax (crn_1): 1690> 1660> 1640> 1610» 1550, 1360> 860 NMR (DMS0-d6), Sppm: 3,3 (m, 4H), 3,36 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 4,98 (s, IH), 8,18 (d, 2H), 8,41 (d, 2H) 5
Grundstofanalyse (for ci5Hi7N5°5):
Beregnet (%): C 51,87 H 4,93 N 20,16
Fundet (%): C 51,89 H 5,19 N 19,37 10 Eksempel 33
Fremstilling af tabletter, der som virksom bestanddel indeholder l,3-dimethyl-6-{4-[3-(4-nitrophenoxy)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidin-hydrochlorid (forbindelse 35), som kan frem-15 stilles ved fremgangsmåden ifølge eksempel 20: 20 g majsstivelse blev blandet med 1 g af ovennævnte pyrimidindion-derivat-hydrochlorid (forbindelse 35) og 123 g lactose, og blandingen blev yderligere blandet med en opløsning fremstillet ved opløs-20 ning af 5 g hydroxypropylcellulose i 100 ml vand til dannelse af korn, hvorefter kornene blev tørret ved 50°C i 4 timer. Derefter blev der sat 1 g magnesiumstearat til de tørrede korn og derpå blandet tilstrækkeligt. Blandingen blev derefter formet til tabletter ved anvendelse af en tabletteringsmaskine, idet hver tablet 25 vejede 150 mg.
Eksempel 34
Fremstilling af kapsler, der som virksom bestanddel indeholder 1,3-30 dimethyl-6-{4-[2-(nitrobenzoylamino)ethyl]piperazin-l-yl}-2,4- (lH,3H)-pyrimidindion-hydrochlorid (forbindelse 45), som kan opnås ved fremgangsmåden ifølge eksempel 25: 1 g majsstivelse blev blandet tilstrækkeligt med 5 g af ovennævnte 35 pyrimidindionderivat-hydrochlorid (forbindelse 45) og 120 g lactose, og hårde kapsler blev fyldt med den resulterende blanding ved anvendelse af en kapsel påfyldningsmaskine til opnåelse af kapsler, idet mængden af blandingen i hver kapsel var 150 mg.
92 DK 170203 B1
Eksempel 35
Fremstilling af en injektionsopløsning, der som virksom bestanddel indeholder l,3-dimethyl-6-{4-[3-(4-nitrophenyl)-2-hydroxypropyl]-5 piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion-oxalat (forbindelse 49), som kan opnås ved fremgangsmåden ifølge eksempel 27: I destilleret vand til injektionsbrug blev der opløst 20 mg af ovennævnte pyrimidindionderivat-oxalat (forbindelse 49) og 0,85 g 10 natriumchlorid, og den totale mængde væske blev reguleret til 100 ml, hvorved der fremstilledes en injektionsopløsning.
Farmakologisk forsøg 2 15 Ved at følge samme procedure som i farmakologisk forsøg 1 blev APDyg- og ERP-værdierne beregnet for de i tabel 4 anførte forbindelser fremstillet ifølge ovennævnte eksempler. Resultaterne er angivet i tabel 4.
20 Toksicitetsforsøq 2
Ved at følge samme procedure som i toksicitetsforsøg 1 blev toksiciteten afprøvet for de i tabel 5 anførte forbindelser fremstillet ifølge eksemplerne ovenfor for at beregne et mortalitetsomfang for 25 mus.
Der blev til hver mus foretaget oral administration (p.o.) af en mængde på 300 mg/kg af hver forbindelse.
30 Tabel 4 (resultater af farmakologisk forsøg)
Forbin- APD75 (%) (ERP (%) del se Dosis fztg/mll Dosis (mq/^ i. v,) nr. 0,3 1,0 3,0 10,0 0,1 0,3 1,0 3,0 35--- 35 - 17 22 30 6 12 15,8 25,3 ’ 38 15 34 0 0 7 14 42 2 10 17 4,6 9,4 11,7 18,4 * 44 5 13 21 0 7,7 19,9 27.8 DK 170203 Bl 93 47 - 5 11 16 - 51 - 33 12,6 12,6 19,0 53 8 22 43 8,8 23 30,1 54 - 15 26 - 5 55 - - 18 39 0 0 6,8 13,6 56 - - - 6,7 6,7 6,7 10 Tabel 5 (resultater af toksicitetsforsøg)
Forbindelse nr. Mortal itetsomfang (%) 15 44 0 51 0 54 0 56 50 20
Eksempel 36
Fremstilling af l,3-dimethyl-6-{4-[3-(4-nitroanilino)propyl]pipera-zin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion-hydrochlorid (forbindel se 58): 25 0 5
BrCH2CH2CH2Br ru ru ru D
' (OTN-CH2CH2CH2Br 30 0
Hrf v ?-% 35 Cfi3
(forbindelse 60) hydrazine H2O
— -> - 5 0 94 DK 170203 B1 H2NCH2CH2CH2N 'N-/ N-CHs *
' ' N—C
(forbindelse 59) ^ u 02N-(o)--f (forbindelse 58') HCl/CH3OH —--> -^ 10 o O 2 N-^o)-N H C H z C H 2 C H 2 N- C H 3 (forbindelse 58) / 0 * HC1 CH 3 15 (1) Fremstilling af l,3-dimethyl-6-[4-(3-aminopropyl)piperazin]-l-yl]-2,4(lH,3H)-pyrimi di ndi on (forbindelse 59): I 100 ml dimethyl formamid blev der suspenderet 18,52 g kaliumphthal-20 imid og 200 g 1,3-dibrompropan, og derpå blev denne suspension opvarmet under omrøring til 120eC i 6 timer for at udvirke reaktion.
Dernæst blev uopløselige stoffer fjernet fra den resulterende reaktionsblanding ved filtrering, og filtratet blev derefter koncentreret til tørhed under reduceret tryk. Resten blev vasket med hexan 25 og derpå omkrystalli seret* fra ethanol/vand, og de resulterende krystaller blev isoleret ved filtrering, vasket og tørret til opnåelse af 13,8 g N-(3-brompropyl)phthalimid.
Derpå blev 13,0 g af dette N-(3-brompropyl)phthalimid, 10,3 g 1,3-30 dimethyl-6-(l-piperazinyl)-2,4(lH,3H)-pyrimidindion (forbindelse 60) og 20 g tri ethyl amin suspenderet i 200 ml dioxan, og den resulterende suspension blev tilbagesvalet i 6 timer.
Endvidere blev uopløselige stoffer fjernet fra reaktionsblandingen 35 ved filtrering, og filtratet blev derpå koncentreret til tørhed under reduceret tryk. Resten (koncentratet) blev omkrystalli seret fra ethylacetat/n-hexan, og de resulterende krystaller blev isoleret * ved filtrering, vasket og tørret til opnåelse af 12,5 g 1,3-dime-thyl-6-[4-(3-phthaloyl aminopropyl)piperazin-l-yl]-2,4(lH,3H)-pyri- 95 DK 170203 B1 nridindion.
Dernæst blev 12,5 g af de således opnåede krystaller og 6,0 g hydrazin-monohydrat suspenderet i 200 ml ethanol, og suspensionen 5 blev derpå tilbagesvalet i 4 timer. Efter afkøling blev de resulterende uopløselige stoffer fjernet derfra ved filtrering, og filtratet blev derpå koncentreret til tørhed under reduceret tryk. Endvidere blev resten (koncentratet) opløst i vand, og der tilsattes fortyndet saltsyre for at justere pH-værdien til ca. 3. Uopløselige 10 stoffer, som havde dannet sig på dette' tidspunkt blev derefter fjernet derfra ved filtrering, og der sattes en større mængde kaliumcarbonat til filtratet, hvorefter der blev ekstraheret med chloroform. Da ekstraktionen var færdig, blev den resulterende organiske fase tørret over vandfrit natriumsulfat og derpå under-15 kastet en behandling under reduceret tryk til afdestination af opløsningsmidlet, hvorved der opnåedes 1,3-dimethyl-6-[4-(3-amino-propyl)pi perazi n-1-yl3-(2,4(lH,3H)-pyrimi di ndi on (forbindelse 59) som en farveløs sirup. Dette produkt fik derefter lov at henstå, hvorved det krystalliserede.
20 (2) Fremstilling af l,3-dimethyl-6-{4-[3-(4-nitroanilino)propyl]-piperazin-1-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion-hydrochlorid (forbindelse 58): 25 Til 20 ml d i methyl s ulf oxid blev der sat 2,50 g af den ovenfor fremstillede forbindelse (forbindelse 59) og 1,90 g 4-nitrofluorbenzen, og den resulterende blandingsopløsning blev opvarmet til 80eC i 3 timer. Efter afkøling blev de udfældede krystaller isoleret ved filtrering, vasket og tørret til opnåelse af 2,75 g 1,3-dimethyl-30 6-{4-[3-(4-nitroanilino)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimi-dindion (forbindelse 58').
Analyseresultater for den således opnåede krystallinske forbindelse 58': 35 IR v KBr„v (cm"1): 3280, 1635, 1592, 1450, 1425, 1295, 1105, 990, ΓΠαΧ 840
Grundstofanalyse (for ^g^NgO^: 96 DK 170203 B1
Beregnet (%): C 56,70 H 6,51 N 20,88
Fundet (%): C 56,19 H 6,88 N 20,50
Dernæst blev den således fremstillede forbindelse 58' behandlet med 5 en saltsyre/methanol-opløsning på sædvanlig måde til fremstilling af 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(4-nitroanil ino)propyl]piperazin-l-yl)-2,4-(lH,3H)-pyrimidindion-hydrochlorid (forbindelse 58).
Analyseresultater for den således opnåede krystallinske forbindelse 10 58:
Smeltepunkt: 270eC
IR v KBrmax 3230> 1645> 1595> 1432> 1315> 1105> 837> 745 15
Grundstofanalyse (for CjgHggNgO^HCl):
Beregnet (%): C 51,99 H 6,20 N 19,15 Cl 8,08
Fundet (%): C 52,30 H 6,56 N 18,91 Cl 8,56 20 Eksempel 37
Fremstilling af 1,3-dimethyl-6-{l<[l-(4-nitrophenyl)piperidin-4-yl]-aminoethyl amino) -2,4 (IH, 3H) -pyrimi di ndi on-oxal at (forbi ndel se 61): 25 02N-(0)-F + HN> -s- 0.*<0>Ol» W - H C1 (forbindelse 62) 30 H2NCH2CH2NH-/ \-CHs (forbindelse 63) CRs 38 __^ (CX)0H)2/CH30H ---> 0 97 DK 170203 B1 0*N-@-O-MCHaCH*NH-^ ^ N-CH3 *(C00H)2 ® (forbindelse 61) ch3 (1) Fremstilling af l-(4-nitrophenyl)-4-oxopiperidin (forbindelse 62): 10 I 20 ml acetonitril blev der opløst 2,8 g 4-nitrofluorbenzen, 3 g 4-piperidon-hydrochlorid og 6,9 ml triethylamin, og opløsningen blev derpå opvarmet under tilbagesvaling i 6 timer. Efter afkøling blev reaktionsblandingen hældt i 100 ml vand, og de udfældede krystaller 15 blev isoleret ved filtrering. Krystallerne blev vasket med vand og derpå med ether, og de blev omkrystalliseret fra isopropanol/hexan (i volumenforholdet 1/1), isoleret ved filtrering, vasket og tørret til opnåelse af 3,47 g l-(4-nitrophenyl)-4-oxopiperidin (forbindelse 62).
20 (2) Fremstilling af 1,3-dimethyl-6-{2<[l-(4-nitrophenyl)piperidin-4-yl]amino>ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion-oxalat (forbindelse 61): 25 I 30 ml methanol blev der suspenderet 0,5 g af den ovenfor fremstillede forbindelse 62 og 1,8 g 6-(2-aminoethylamino)-l,3-dimethyl -2,4(lH,3H)-pyrimidindion (forbindelse 63), og 0,58 ml af en 4N HCl/dioxan-opløsning blev dråbevis sat til den resulterende suspension ved 0°C efterfulgt af omrøring ved samme temperatur i 1 time.
30
Dernæst blev reaktionsblandingens temperatur holdt ved 0eC, og 0,14 g natriumcyanoborhydrid blev tilsat lidt efter lidt, hvorefter der blev omrørt ved samme temperatur i 3 timer.
35 Derpå blev der sat en lille mængde vand til reaktionsblandingen, og methanol blev afdestilleret under reduceret tryk. Den resulterende rest blev opløst i 0,5N saltsyre.
Til denne saltsyreopløsning blev der sat kaliumcarbonat for at gøre 98 DK 170203 B1 den alkalisk, hvorefter der blev ekstraheret med chloroform.
Derefter blev ekstrakten (den organiske fase) vasket med vand og derpå tørret over vandfrit natriumsulfat, og det anvendte opløs-5 ningsmiddel blev afdestilieret under reduceret tryk. Derefter blev resten oprenset ved søjekromatografi på silicagel (chloroform/me-thanol i volumenforholdet 50/1 - 25/1), hvorved der blev fremstillet 0,6 g l,3-dimethyl-6-{2-<[l-(4-nitrophenyl)piperidin-4-yl]amino>-ethylami no)-2,4(IH,3H)-pyrimi di ndi on.
10
Analyseresultater for det således opnåede krystallinske pyrimidindi-onderivat: NMR (CDC13), Sppm: 1,5 (m, 4H), 2,2-3,2 (m, 7H), 3,30 (s, 3H), 3,41 15 (s, 3H), 4,0 (m, 2H), 4,86 (s, IH), 6,93 (d, 2H), 8,17 (d, 2H)
Dernæst blev dette pyrimidindionderivat behandlet med en oxalsyre/-methanolopløsning på sædvanlig måde til opnåelse af 0,52 g 1,3-di-methyl-6-{2-<[l-(4-nitrophenyl)piperidin-4-yl>ethylamino}-2,4-20 (lH,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 61).
Analyseresultater for den således opnåede krystallinske forbindelse 61: 25 Smeltepunkt: 216-217°C (sønderdelt) IR v KBr (cm-1): 2500, 1690, 1620, 1600, 1540, 1330, 810 ΓΠαΛ
Grundstofanalyse [for OjgH^NgO^· (C00H)2]: 30 Beregnet (%): C 51,22 H 5,73 N 17,06
Fundet (%): C 51,08 H 5,69 N 16,58
Eksempel 38 35 Fremstilling af l,3-dimethyl-6-{2-[4-(4-nitrophenyl)piperazin-l-yl]- * ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion-oxalat (forbindelse 64): ? 99 DK 170203 B1 BO« /-v
°2Νλ2/Ρ -^ OaN-^o)-N NH
(forbindelse 66) 5 o ΟΗ,-ί^δΟ,ΟΗ,ΟΗ,ΙΙΗ-^ ll-Cfl,
N~<T
(forbindelse 65) / Ό CH s - ------^ 10 (COOH) 2/CH3OH ---^ 15 o,h^O-ch-ch.*h< ^n-ch3 · (COOH) 2 (forbindelse 64) (1) Fremstilling af l,3-dimethyl-6-[2-(p-toluensulfonyloxy)ethyl-20 amino]-2,4(lH,3H)-pyrimidindion (forbindelse 65):
O
i}" N-CH3 —-^
Cl j o 25 CHs hoch2cHzNh2 ch3-/o)— S02C1 -> -i=£-^ 30 ch3-^o)-so3-ch2ch2nh^ ^n-ch3 (forbindelse 65) / 0 vil 3 35 Først blev 35 g 2-aminoethanol opvarmet til 90°C, hvorefter det blev taget ud af oliebadet. Derpå blev der tilsat 50,0 g 6-chlor-l,3-di-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindion, så at der skete reaktion. På dette tidspunkt var tilsætningshastigheden således, at 100 DK 170203 B1 reaktionstemperaturen blev holdt på mellem 90 og 110°C. Da tilsætningen var færdig, blev reaktionsblandingen omrørt i 10 minutter, og der tilsattes 300 ml dioxan/methanol (i volumenforholdet 10/1) fulgt af henstand natten over. De 5 resulterende krystaller blev derpå vasket med en lille mængde dioxan og tørret til opnåelse af 49,0 g 1,3-dimethyl-6-(2-hydroxyethylamino)-2,4(lH,3H)-pyrimidindion i form af hvide krystaller.
10 Dernæst blev 200 ml af en pyridinsuspension af disse hvide krystaller (49,0 g) afkølet til -5eC, og 40,0 g p-toluensulfonylchlorid blev tilsat med en sådan hastighed, at reaktionstemperaturen ikke overskred et niveau på 5°C. Endvidere blev der anvendt yderligere 51,0 g p-toluensulfonylchlorid for helt at eliminere turbiditeten i 15 reaktionsblandingen.
Derpå blev reaktionsblandingen hældt i 1,5 liter isvand indeholdende 70 g KgCOg og fik så lov at henstå natten over. De resulterende krystaller blev isoleret ved filtrering, vasket med vand og tørret 20 under reduceret tryk til opnåelse af 50,5 g 1,3-dimethyl-6-[2-(p-toluensulfonyloxy)ethyl amino]-2,4(1H,3H)-pyrimidindi on (forbi ndel se 65) i form af lysegule krystaller.
Analyseresultater for den således opnåede krystallinske forbindelse 25 65:
Smeltepunkt: 146,0-149,0°C
IR v KBrmx (cm"1): 3270, 1682, 1615, 1550, 1480, 1435, 1350, 1190, 30 1178, 1010, 903, 780 (2) Fremstilling af l-(4-nitrophenyl)piperazin (forbindelse 66):
En blanding af 2,8 g 4-nitrofluorbenzen, 15 g piperazin og 20 ml 35 acetonitril blev opvarmet under tilbagesvaling i 6 timer. Efter afkøling blev der sat chloroform til reaktionsblandingen, og den * resulterende opløsning blev vasket med vand, tørret (over vandfrit natriumsulfat) og koncentreret under reduceret tryk til opnåelse af * N-(4-nitrophenyl)piperazin (forbindelse 66).
101 DK 170203 B1 (3) Fremstilling af l,3-dimethyl-6-{2-[4-(4-nitrophenyl)piperazin-; 1-yl ]ethyl ami no}-2,4(IH,3H)-pyri mi di ndi on-oxalat (forbindelse 64): 0,6 g af ovennævnte N-(4-nitrophenyl)piperazin (forbindelse 66) blev 5 blandet med 0,5 g l,3-dimethyl-6-[2-(p-toluensulfonyloxy)ethylami-no]-2,4(lH,3H)-pyrimidindion (forbindelse 65), og blandingen blev derpå opvarmet til 80°C i 1 time. Efter afkøling blev reaktionsblandingen fortyndet med 5 ml acetonitril.
10 Dernæst blev den fortyndede opløsning hældt i 20 ml af en fortyndet vandig natriumhydroxidopløsning, og den resulterende blanding blev ekstraheret med chloroform. Den resulterende organiske fase blev vasket med vand, tørret (over vandfrit natriumsulfat) og koncentreret til tørhed.
15
Resten (koncentratet) blev renset ved søjlekromatografi på silicagel (chloroform/methanol i volumenforholdet 30:1) til opnåelse af 1,3-dimethyl-6-{2-[4-(4-nitrophenyl)piperazin-l-yl ]ethyl amino}-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion.
20
Analyseresultater for det således opnåede pyrimidindionderivat: NMR (CDC13), 5ppm: 2,8-3,8 (m, 12H), 3,36 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 4,86 (s, IH), 6,87 (d, 2H), 8,16 (d, 2H) 25
Dette pyrimidindionderivat blev behandlet med en oxalsyre/methanol-opløsning på sædvanlig måde til opnåelse af 0,36 g 1,3-dimethyl-6--{2-[4-(4-nitrophenyl )piperazin-l-yl]ethyl amino}-2,4(lH,3H)-pyrimi-dindion-oxalat (forbindelse 64).
30
Analyseresultater for den således opnåede krystallinske forbindelse 64: IR v KBrmax (cm_1): 1680> 1640> 1600’ 1540’ 1320> 830 35
Grundstofanalyse (for C2QH2^Ng0^-2(C00H)2*4H20):
Beregnet (%): C 43,38 H 5,46 N 12,65
Fundet {%): C 42,91 H 5,19 N 13,24 102 DK 170203 B1
Eksempel 39 *
Fremstilling af l,3-dimethyl-6-{N-methyl-2-[N-methyl-2-(N-methyl-4-nitroanilino)ethyl amino]ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion-5 oxalat (forbindelse 67): CH* CHaNHCH*CH2NCH2CH2NHCHa °*N“\2/F -*- 10 CH-3 CHa /-λ ^ i "*· 02K-(O^-NCH2CH2NCH2CH2NHCHa (forbindelse 68) 15 ci*0*-cH3
/ O (COOH)2/CHaOH
CHS
--->· - 20
CHa CH 3 CHa O
25 02N-^O^-NCH2CH2NCH2CHzN-^? ^K-CH3 (forbindelse 67) * (COOH) 2 C«3 (1) Fremstilling af N,N',N"-tnmethyl-N-(4-nitrophenyl)diethylen-triamin (forbindelse 68): 30 I 7 ml dimethyl sul foxid blev der opløst 1,41 g p-fluornitrobenzen og 14 g N,N',N,,-trimethyldiethylentriamin, og blandingen blev derpå omrørt ved 120*C i 3 timer. 1
Derefter blev opløsningsmidlet afdestilleret fra reaktionsblandingen Γ under reduceret tryk, og resten blev opløst i chloroform. Denne chloroformopløsning blev vasket med en lille mængde vand og derefter tørret over vandfrit natriumsulfat. Det anvendte opløsningsmiddel blev afdestilleret under reduceret tryk, hvorved der opnåedes 2,1 g 103 DK 170203 B1 N,N',N"-trimethyl-N-(4-nitrophenyl)diethylentriamin (forbindelse 68) på gul olieagtig form.
(2) Fremstilling af l,3-dimethyl-6-{N-methyl-2-[N-methyl-2-(N-me-5 thyl-4-nitroani!ino)ethylamino]ethylamino}-2,4(IH,3H)-pyrimidin-dion-oxalat (forbindelse 67): I 10 ml ethanol blev der suspenderet 2,1 g af det ovenfor fremstillede N,Ν',N"-trimethyl-N-(4-ni trophenyl)diethylentri amin (forbi ndel -10 se 68), 1,22 g 6-chlor-l,3-dimethyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindion og 2 ml triethylamin, og suspensionen blev derefter opvarmet under tilbagesvaling i 1 time. Den resulterende reaktionsblanding blev dernæst koncentreret til tørhed, og resten blev oprenset ved søjlekromatografi på silicagel (chloroform/methanol i volumenforholdet 50/1 -15 25/1) og derpå omkrystalliseret fra acetone/vand (i volumenforholdet 1/1), hvorved der fremstilledes 1,87 g l,3-dimethyl-6-{N-methyl-2-[N-methyl-2-(N-methyl-4-ni troani1 i no)ethyl ami no]ethyl ami no}-2,4-(lH,3H)-pyrimidindion.
20 Analyseresultater for de således opnåede krystaller:
Smeltepunkt: 65°C
NMR (CDC13), Sppm: 2,40 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,50 25 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 2,78 (m, 2H), 3,13 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 5,40 (s, IH), 6,78 (m, 2H), 8,62 (m, 2H)
Grundstofanalyse (for CigH28NgO^):
Beregnet (%): C 56,42 H 6,98 N 20,78 30 Fundet (%): C 56,63 H 7,31 N 19,98
Den således opnåede 1,3-dimethyl-6-{N-methyl-2-[N-methyl-2-(N-methyl -4-ni troani 1 i no) ethyl amino]ethylamino}-2,4-(lH,3H)-pyrimidindion blev behandlet med en oxalsyre/methanolopløsning på sædvanlig måde 35 til opnåelse af 1,91 g l,3-dimethyl-6-{N-methyl-2-[N-methyl-2-(N-methyl-4-nitroanilino)ethylamino]ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimidin-dion-oxalat (forbindelse 67).
Analyseresultater for den således opnåede.krystallinske forbindelse 67: 104 DK 170203 B1
Smeltepunkt: 184-185°C (sønderdelt) 5 IR v KBr (cm-1): 3460, 1700, 1642, 1545, 1480, 1310, 1200, 1100, ιϊιαΧ 833, 722
Grundstofanalyse (for C^HggNgO^· (COOHJg^f^O):
Beregnet (%): C 50,09 H 6,21 N 16,69 10 Fundet (%): C 50,29 H6,29 N 16,11
Eksempel 40
Fremstilling af l,3-dimethyl-6-{4-[3-(N-methyl-4-nitroanilino)pro-15 pyl]piperazin-l-yl)-2,4(lH,3H)-pyrimidindion-oxalat (forbindelse 59)= 0
OaK-^O^-NHCHiCHsCHiN N-CH3 w X -* 2Q (forbindelse 58') CHaI (COOH)i/CHaOH -> --- 25 jHa 0
OaN-^oyNCHaCHzCHa/^N^ Si-CH3 .
W ' (COOH), (forbindelse 69) qh3 0,12 g natriumhydrid (60%'s dispersion i mineralolie) blev ved 30 stuetemperatur sat til en suspension opnået ved at suspendere 0,7 g l,3-dimethyl-6-(4-[3-(4-nitroanilino)propyl]piperazin-l-yl}-2,4-(lH,3H)-pyrimidindion (forbindelse 58') opnået i eksempel 36 i 15 ml vandfrit di methyl formatnid, og der blev omrørt i 30 minutter. Derpå blev der yderligere tilsat 0,29 g methyl i odid.
35 *
Denne blanding blev omrørt ved stuetemperatur i 10 minutter, og en lille mængde methanol og derpå 50 ml chloroform blev tilsat. Deref- * ter blev den resulterende reaktionsblanding hældt ud i 50 ml vand.
Den udskilte organiske fas? blev udtaget,.vasket med vand og tørret 105 DK 170203 B1 (over vandfrit natriumsulfat). Det anvendte opløsningsmiddel blev afdestilieret, og resten blev krystalliseret fra en methanol/ether-opløsning (i volumenforholdet 1/1), isoleret ved filtrering, vasket og tørret til opnåelse af 0,62 g 1,3-dimethyl-6-[4-{3-(N-methyl-4-5 nitroanilino)propyl}piperazin-l-yl]-2,4(lH,3H)-pyrimidindion.
Analyseresultater for det således opnåede krystallinske pyrimidin-dionderivat: 10 IR v KBr v (cm-1): 1690, 1640, 1588, 1520, 1480, 1425, 1282, 1205,
UlaX
1101, 815 NMR (d-g-DMSO), Sppm: 1,82 (m, 2H), 2,13-2,73 (m, 6H), 2,73-3,07 (m, 4H), 3,10 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,57 (t, 2H), 5,22 15 (s, IH), 6,87 (d, 2H), 8,10 (d, 2H)
Grundstofanalyse (for 02(^23^0^^20):
Beregnet (%): C 57,13 H 7,67 N 19,99
Fundet (%): C 57,49 H 7,02 N 20,16 20
Dette pyrimidindionderivat blev behandlet med en oxalsyre/methanol- opløsning på sædvan!ig måde til opnåelse af 1,3-dimethyl-6-{4-[3- (N-methyl-4-nitroanil i no)propyl ]pi perazi η-1-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimi - dindion-oxalat (forbindelse 69).
» · 25
Analyseresultater for den således opnåede krystallinske forbindelse 69:
Grundstofanalyse (for C20H2SN5O4·(C00H)2*2H2O)): 30 Beregnet (%): C 51,76 H 6,71 N 16,46
Fundet (%): C 52,05 H 6,08 N 16,56
Eksempel 41 35 Fremstilling af l,3-dimethyl-6-{4-[3-(N-methansulfonyl-4-nitroani-lino)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion-oxalat (forbindelse 70): 106 DK 170203 B1 0
OzN-^^NHCHaCHaCHzN^^-^^*0113 * 5 (forbindelse 58') / ** CHs CH3S03C1 (COOH)z/ch3oh -> ->- 10 S02CH3 o
OiN-^oVNCHaCHaCHaN^jk-^ Veil, Χ_/ ^ XN—ζ - (COOH) 2 15 (forbindelse 70) ^ 0 I 20 ml chloroform blev der opløst 0,4 g l,3-dimethyl-6-{4-[3-(4-nitroanilino)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H) (forbindelse 58') opnået i eksempel 36 og 0,4 g triethylamin, og 0,2 g methansulfonyl-20 chlorid blev yderligere sat til den resulterende opløsning under isafkøl ing.
Denne blanding fik lov at henstå natten over ved stuetemperatur, og der blev tilsat en lille mængde vand, hvorefter der blev omrørt ved 25 stuetemperatur i 30 minutter.
Endvidere blev 20 ml af en fortyndet vandig alkalisk opløsning sat til reaktionsblandingen, og det fraskilte chloroform!ag blev vasket med vand og derpå tørret over vandfrit natriumsulfat. Derpå blev den 30 tørrede chloroformfase behandlet under reduceret tryk til afdestil-lation af opløsningsmidlet. Den resulterende rest blev renset ved søjlekromatografi på silicagel (chloroform/methanol i volumenforholdet 100/1 - 25/1) til fremstilling af 0,35 g l,3-dimethyl-6-{4-[3-(N-methansulfonyl-4-nitroanilino)propyl]piperazin-I-yl )-2,4-35 (lH,3H)-pyrimidindion. ;a
Dette pyrimidindionderivat blev behandlet med en oxalsyre/methanol- ; opløsning på sædvanlig måde til opnåelse af 1,3-dimethyl-6-{4-£3-(N-methansul fonyl)-4-ni troa.nil ino)propyl]p.iperazin-l-yl )-2,4( IH, 3H)- 107 DK 170203 B1 pyrimidindion-oxalat (forbindelse 70).
Analyseresultater for den således opnåede krystallinske forbindelse 70: 5
Smeltepunkt: 204,0-204,5®C
Grundstofanalyse (for C2QH2gNgOgS-(COOHJgSHgO):
Beregnet (%): C 43,56 H 5,65 N 13,85 S 5,29 10 Fundet (%): C 45,81 H 5,24 N 13,35 S 5,52 IR v KBrmax (cn,_1): 1780> 1695» 1630 (br)’ 1350> 1340, 1205, 1155
Eksempel 42 15
Fremstilling af 1,3-dimethyl-6-{2-[N-ethyl-2-(4-nitroani1ino)ethyl-amino]ethylamino)-2,4(lH,3H)-pyrimidindion-oxalat (forbindelse 71): ^ CH.CH, !» 20 02N-(cy-NHCH2CH2NH + N-CH a
(forbindelse 72) CH3 HCI/CH30H
25 ^ ^ CH2CH3 0 o2n-/oVnhch2ch2nch2ch2-nh-<^)n-ch3 30 'S · (C02H) 2 (forbindelse 71) / 0 CH3 (1) Fremstilling af 6-(1-aziridinyl)-1,3-dimethyl-2,4(1H,3H)-pyrimi-dindion (forbindelse 72): 35 0 108 DK 170203 B1 CHs-(o)— so3-ch*ch2nh^ ;n-ch3 (forbindelse 65) CH8 5
Q
NaH /OMSO j H-<f Si-CH, 10 -► ^ (forbindelsé'72) CHs
Til 150 ml vandfrit dimethyl sul foxid indeholdende 47,2 g af forbindelse 65 opnået i eksempel 38-(1) blev der langsomt sat 6,24 g 15 natriumhydrid (60%'s dispersion i mineralolie) ved stuetemperatur.
Denne reaktionsblanding blev omrørt kraftigt ved stuetemperatur i 5 timer og derpå afkølet. Derefter blev der tilsat en lille mængde vand for at standse reaktionen. Denne opløsning blev hældt ud i 1 ’ liter vand indeholdende 70 g kaliumcarbonat og derpå ekstraheret med 20 200 ml chloroform tre gange. De samlede organiske faser blev tørret over vandfrit natriumsulfat og derpå koncentreret, og 300 ml ether blev sat til det resulterende koncentrat. Derefter fik den således opnåede opløsning lov at henstå natten over.
25 Lysegule krystaller, som var udfældet ved henstand natten over, blev isoleret ved filtrering, vasket med ether og tørret under reduceret tryk til opnåelse af 15,2 g 6-(l-aziridinyl)-l,3-dimethyl-2,4-(lH,3H)-pyrimidindion (forbindelse 72).
30 Analyseresultater for den således opnåede krystallinske forbindelse 72:
Smeltepunkt: 126,0-126,5°C
35 IR v KBrmav (cm*1): 1705, 1650, 1612, 1470, 1440, 1305, 1150, 783, max 490 ; h’im (CDC13), 6ppm: 2,34 (s, 4H), 3,35 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 5,25 (s, 3H) 109 DK 170203 B1 (2) Fremstilling af l,3-dimethyl-6-{2-[N-ethyl-2-(4-nitroanilino)-ethylamino]ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion-oxalat (forbindelse 71): 5 I 5 ml chloroform blev der opløst 1,32 g N-ethyl-N'-(4-nitrophenyl)-ethylendiamin og 1,12 g af den ovenfor opnåede 6-(1-azi ri di nyl)- 1,3-dimethyl-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion (forbindelse 72), og den resulterende reaktionsblanding blev koncentret under reduceret tryk.
Til resten (koncentratet) blev der sat 10 mg Amberlist 15 (handels-10 navn; fremstillet af Rohm & Haas Co.), og blandingen blev derpå opvarmet ved 80eC i 1 time.
Dernæst blev den resulterende reaktionsblanding opløst i 5 ml ethylacetat, og Amberlist 15 blev derpå fjernet derfra ved filtre-15 ring. Derpå blev der sat n-hexan til filtratet.
Endvidere fik den resulterende opløsning lov at henstå natten over, og udfældede krystaller blev isoleret ved filrering, vasket med n-hexan og tørret under reduceret tryk til opnåelse af 1,5 g 1,3-20 dimethyl-6-{2-[N-ethyl -2-(4-nitroanilino)ethylamino]ethylamino}-2,4(IH,3H)-pyrimidindion.
Analyseresultater for det således opnåede krystallinske pyrimidin-dionderivat: 25 NMR (CDC13), 5ppm: 1,12 (t, 3H), 2,52-2,98 (m, 6H), 2,98-3,25 (m, 2H), 3,28 (s, 6H), 3,28-3,48 (m, 2H), 4,78 (s, IH), 5,27 (m, IH), 5,45 (m, IH), 6,59 (d, 2H), 8,08 (d, 2H) 30 Endvidere blev dette pyrimidindionderivat behandlet med oxalsyre/-methanol-opløsning på sædvanlig måde til opnåelse af 1,4 g 1,3-di-methyl-6-{2-[N-ethyl-2-(4-nitroanilino)ethylamino]ethyl ami no)-2,4-(lH,3H)-pyrimidindion-oxalat (forbindelse 71).
35 Analyseresultater for den således opnåede krystallinske forbindelse 71:
Smeltepunkt: 175,0-176,5°C
110 DK 170203 B1
Grundstof analyse (for Cjgl^gNgO^iCOOH^):
Beregnet (%): C 50,00 H 5,87 N 17,49
Fundet (%): C 49,81 H 6,02 N 17,22 5 Eksempel 43
Fremstilling af l,3-dimethyl-6-{2-[N-ethyl-3-(4-nitroanilino)propyl-amino]ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion-hydrochlorid (forbindelse 73): 10 CH2CH3. 0 o2n-/o)-nhch2ch2ch2nh + \-ch3 / o 15 (forbindelse 72)
HCl/CHaOH
-=>. - 20 CH2CH3 0 ' 0 ,N<5>NHCH 2 CH2 CH2NCH2CH2-NH-<f~^N-CH 3 -HC1 (forbindelse 73) c« 0 25
Samme procedure som i eksempel 42-(2) blev gentaget bortset fra, at N-ethyl-N'-(4-nitrophenyl)ethylendiamin blev erstattet med 1,45 g 30 N-ethyl-N'-(4-nitrophenyl)-l,3-propylendiamin som udgangsmateriale, til opnåelse af krystaller af l,3-dimethyl-6-{2-[N-methyl-3-(4-ni-ani1 i no)propyl ami no]ethyl ami no}-2,4(1H,3H)-pyrimi di ndi on.
Analyseresultater for det således opnåede krystallinske pyrimidin-35 dionderivat: ; NMR (DMSO-dg), 5ppm: 1,05 (t, 3H), 1,6-1,9 (m, 2H), 2,4-2,8 (m, 6H), - 3,0-3,4 (m, 4H), 3,1 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 4,65 (s, IH), 6,4 (br, IH), 6,6 (d, 2H), 7,2 (br, .IH), 8,0 (d, 2H) 111 DK 170203 B1
De således opnåede krystaller blev behandlet med en saltsyre/metha-nol-opløsning på sædvanlig måde til opnåelse af 1,3-dimethyl-6-{2-[N-ethyl-3-(4-nitroanilino)propylamino]ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyri 5 midindion-hydrochlorid (forbindelse 73):
Analyseresultater for den således opnåede krystallinske forbindelse 73: 10 Grundstofanalyse (for 019Η28Ν604·2Η01):
Beregnet (%): C 47,80 H 6,33 N 17,60 Cl 14,85
Fundet (%): C 47,52 H 6,49 N 17,31 Cl 14,76
Eksempel 44 15
Fremstilling af l,3-dimethyl-6-{N-(2-hydroxyehtyl)-2-[4-(4-nitro-phenyl)piperazin-l-yl]ethylamino)-2,4(lH,3H)-pyrimidindion-oxalat (forbindelse 74):
20 ^ £n~CH2CH20H
OzN-^-iT/H - (forbindelse 66) 25
CH2CH20H
02H-{o)-K3i“CH*CH2NH *-^ (forbindelse 75) 30 CI< S-CHa
35 FS
/„ (C00H)*/CHs0H
_11112-> -— ----> 112 DK 170203 B1
MUCH.OH
/-Λ r-x 1 <° o2h/oVn n-ch2ch2n-^^n-ch3 W w XN~<0 *(C00H)2 (forbindelse 74) ch3 10 (1) Fremstilling af l-[2-(2-hydroxyethylamino)ethyl]-4-(4-nitrophe-nyl)piperazin (forbindelse 75): 15 i 20 ml chloroform blev der opløst 4 g l-(4-nitrophenyl)piperazin (forbindelse 66) og 0,52 ml l-(2-hydroxylethyl)aziridin, og opløsningsmidlet blev afdestilleret fra den resulterende reaktionsblanding under reduceret tryk. Til resten blev der sat 10 mg Amberlist 15 (handelsnavn; fremstillet af Rohm & Haas Co.), og blandingen blev 20 derpå opvarmet under omrøring ved 100eC i 3 timer. Derpå blev temperaturen af reaktionsblandingen bragt tilbage til stuetemperatur. Til reaktionsblandingen blev der sat 20 ml chloroform, og uopløselige stoffer blev derefter fjernet derfra ved filtrering.
Filtratet blev koncentreret, og den resulterende rest (koncentratet) 25 blev oprenset ved søjlekromatografi på silicagel (chloroform/metha-nol i volumenforholdet 100/1 - 25/1), hvorved der blev fremstillet 1 g 1-[2-(2-hydroxyethylami no)ethyl]-4-(4-ni trophenyl)pi perazi n (forbindelse 75).
30 (2) Fremstilling af l,3-dimethyl-6-{N-(2-hydroxyethyl)-2-[4-(4-ni- trophenyl)piperazin-l-yl]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion-oxalat (forbindelse 74):
Til 10 ml ethanol blev der sat 1,0 g af den således opnåede forbin-35 delse 75, 0,52 g 6-chlor-l,3-dimethyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindion og 2 Γ ml triethylamino som udgangsmaterialer, og den resulterende blanding blev behandlet ved samme procedure som i eksempel 39-(2) til opnåel- ; se af 0,73 g l,3-dimethyl-6-{N-(2-hydroxyethyl)-2-[4-(4-nitrophe-nyl)piperazin-l-yl]ethylamino)-2,4(lH,3H)-pyrimidindion.
113 DK 170203 B1
Analyseresultater for det således opnåede pyrimidindionderi vat: NMR (CDC13), 5ppm: 2,65 (m, 6H), 2,9-3,4 (m, 8H), 3,31 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 3,82 (m, 2H), 5,32 (s, IH), 6,86 (d, 2H), 8,12 (d, 2H) 5
Derpå blev 0,7 g af dette pyrimidindionderi vat yderligere behandlet med en oxalsyre/methanol-opløsning på sædvanlig måde til opnåelse af krystaller af 0,35 g 1,3-dimethyl-6-{N-(2-hydroxyethyl)-2-[4-(4-ni-trophenyl)piperazin-l-yl]ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion-oxa1at 10 (forbindelse 74).
Analyseresultater for den således opnåede krystallinske forbindelse 74: i5 Grundstofanalyse [for :
Beregnet (%): C 47,18 H 5,68 N 14,35
Fundet (%): C 47,37 H 5,94 N 14,08
Eksempel 45 20
Fremstilling af tabletter, der som virksom bestanddel indeholder 1.3- dimethyl-6-{4-[3-(4-nitroanilino)propyl]piperazin-l-yl)-2,4-(lH,3H)-pyrimidindion-hydrochlorid (forbindelse 58), som kan fremstilles ved fremgangsmåden .ifølge eksempel. 36: 25 20 g majsstivelse blev blandet tilstrækkeligt med 1 g af ovennævnte pyrimidindionderivat-hydrochlorid (forbindelse 58) og 123 g lactose, og blandingen blev yderligere blandet med en opløsning fremstillet ved at opløse 5 g hydroxypropylcellulose i 100 ml vand, hvorved der 30 fremstilledes korn, hvorefter kornene blev tørret ved 50°C i 4 timer. Derpå blev der sat 1 g magnesiumstearat til de tørrede korn og blandet tilstrækkeligt. Blandingen blev derefter formet til tabletter ved anvendelse af en tabletteringsmaskine, idet hver tablet vejede 150 mg.
35
Eksempel 46
Fremstilling af kapsler, der som virksom bestanddel indeholder 1.3- dimethyl-6-{2-<[l-(4-nitrophenyl)piperidin-4-yl]amino>ethyl- 114 DK 170203 B1 amino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion-hydroclorid (forbindelse 61), som kan fremstilles ved fremgangsmåden ifølge eksempel 37: 25 g majsstivelse blev blandet tilstrækkeligt med 5 g af ovennævnte , 5 pyrimidindionderivat-hydrochlorid (forbindelse 61) og 120 g lactose, og hårde kapsler blev fyldt med den resulterende blanding ved anvendelse af en kapsel påfyldningsmaskine, hvorved der fremstilledes kapsler, hvorhos mængden af blandningen i hver kapsel var 150 mg.
10 Eksempel 47
Fremstilling af en injektionsopløsning, der som virksom bestanddel indeholder l,3-dimethyl-6-{2-<N-methyl-N-[3-(4-nitroanilino)propyl]-amino>ethylamino)-2,4(lH,3H)-pyrimidindion-hydrochlorid (forbindelse 15 73), som kan fremstilles ved den i eksempel 43 beskrevne fremgangs måde: I destilleret vand til injektionsbrug blev der opløst 20 mg af ovennævnte pyrimidindionderivat-hydrochlorid (forbindelse 73) og r 20 o,85 g natriumchlorid, og den totale mængde væske blev reguleret til 100 ml, hvorved der fremstilledes en injektionsopløsning.
Farmakologisk forsøg 3 * 25 Ved at følge samme procedure som i farmakologisk forsøg 1 blev APDyjj- og ERP-værdi erne beregnet for de i tabel 6 anførte forbindelser fremstillet ifølge ovennævnte eksempler. Resultaterne er angivet i tabel 6.
30 Toksicitetsforsøg 3
Ved at følge samme procedure som i toksicitetsforsøg 1 blev toksiciteten afprøvet for de i tabel 7 anførte forbindelser fremstillet ifølge eksemplerne ovenfor for at beregne et mortalitetsomfang for 35 mus. Resultaterne er angivet i tabel 7.
Der blev til hver mus foretaget oral administration (p.o.) af en mængde på 300 mg/kg af hver forbindelse. * * 115 DK 170203 B1
Tabel 6 (resultater af farmakologisk forsøg)
Forbin- APD75 (%) (ERP W
del se Dosis (uq/mll Dosis (mq/kq. i.v.) 5 nr. 0,3 1,0 3,0 10,0 0,1 0,3 1,0 3,0 58 10 18 28 - 61 - 8,3 8,3 8,3 64 8 23 32 21,4 28,6 28,6 10 69 - 11 13 6,7 6,7 13,3 20,0 71 - 8 15 17 6,7 7,7 13,4 16,6 73 2 12 18 - 15
Tabel 7 (resultater af toksicitetsforsøg)
Forbindelse nr. Mortal itetsomfang (%) 20 - 71 0
Eksempel 48 25
Fremstilling af l,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-acetyl-4-nitrophenoxy)pro-pyl]piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion-oxalat (forbindelse 76): 30.
0 0 HN~NN-CH3 BrCHaCHaCHaOH H0CH*CHaCHafPN-CH, ~ Vo W >0 CHs CHs 1
OzN^'-v^COCHa
^S^OH (COOH) z/CHsOH
-y -» 116 DK 170203 B1 °2Ν“@^ΟΟΗ2ΟΗ2σΗ2ΝΓ~/Ν "ch3 ^COCH- f-% 5 J ch3 .(cooh)2 (forbindelse 76) (1) Fremstilling af l,3-dimethyl-6-[4-(3-hydroxypropyl )piperazin-10 l-yl]-2,4(lH,3H)-pyrimidindion: 14,1 g l,3-dimethyl-6-(l-piperazinyl)-2,4(lH,3H)-pyrimidindion, 11,7 g 3-brom-l-propanol og 13 g triethylamin blev omsat ved at blive opvarmet under tilbagesvaling i 20 timer i 250 ml ethanol. Da 15 reaktionen var færdig, blev reaktionsblandingen koncentreret til tørhed, og resten blev opløst i 300 ml chloroform. Den resulterende opløsning blev vasket to gange med 100 ml vand. Efter vask blev den organiske fase tørret over vandfrit magnesiumsulfat. Den organiske * fase blev opvarmet under reduceret tryk, hvorved opløsningsmidlet 20 blev afdestilieret til opnåelse af 20,5 g af et reaktionsprodukt i έ rå form. Der blev sat ether til det rå reaktionsprodukt for at krystallisere det. De resulterende krystaller blev isoleret ved filtrering, vasket med afkølet ether og derpå tørret til opnåelse af 12,4 g l,3-dimethyl-6-[4-(3-hydroxypropyl)piperazin-l-yl]-2,4-25 (lH,3H)-pyrimidindion (udbytte 69,8%).
Analyseresultater for de således opnåede pyrimidindionderivatkry-staller:
30 Smeltepunkt: 119-121“C
NMR (CDC13), δppm: 1,8 (dt, 2H), 2,7 (m, 6H), 3,02 (m, 4H), 3,36 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 3,82 (t, 2H), 4,34 (br, IH), 5,26 (s, IH) 35 IR v KBrmax (cm"1): 3380 (br), 3180 (s), 2830, 1695, 1650, 1605, 1440, 1213, 1068, 1000, 921, 760 i ¥ (2) Fremstilling af l,3-dimethyl-6-(4-[3-(2-acetyl-4-nitrophenoxy)-propyl]piperazin-l-yl}-2,4(*lH,3H)-pyrimidindion-oxalat (forbindelse 76): DK 170203 ΒΊ 117 I en suspension, som var fremstillet ved at blande 0,6 g af det ved ovennævnte procedure (1) opnåede pyrimidindionderivat, 0,54 g 2-hy-5 droxy-5-nitroacetophenon og 0,69 g tri phenylphosphin i 10 ml vandfrit tetrahydrofuran blev der sat 0,42 ml diethylazodi carboxyl at dråbevis under omrøring ved stuetemperatur.
Dernæst blev den resulterende blanding omrørt i 30 minutter ved 10 stuetemperatur og derpå koncentreret til tørhed. Resten blev oprenset ved søjlekromatografi på s i 1 i cage! (elueringsmiddel: chloro-form/methanol i volumenforholdet 50/1), hvorved der opnåedes 0,7 g 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-acetyl -4-nitrophenoxy)propyl]piperazin-1--yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidi ndi on som et olieagtigt stof.
15
Analyseresultater for det således opnåede pyrimidindionderivat: NMR (CDC13), δ ppm: 8,47 (m, IH), 7,54 (m, IH), 6,91 (d, IH), 5,23 (s, IH), 4,26 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 2,98 (m, 4H), 20 2,60 (m, 6H), 2,63 (s, 3H), 2,16 (m, 2H)
Endvidere blev pyrimidindionderivatet behandlet i en oxalsyre/metha-nol-opløsning ved en inden for området i og for sig kendt metode til opnåelse af 0,73 g l,3-dimethyl-6-{4-[3-(2.-acetyl-4-nitrophenoxy)-25 propyl]piperazin-1-yl}-2,4(IH,3H)-pyrimidindion-oxalat (forbindelse 76).
Analyseresultater for den således opnåede forbindelse 76: 30 Smeltepunkt: 122-124°C (sønderdelt) iR v KBrmax (cm'1): 3400, 3020, 2600, 1690, 1640, 1520, 1340, 1280, 1120, 820, 750, 700 35 Grundstofanalyse (for C21H27N50g·(000Η)2·2Η20):
Beregnet (%): C 48,33 H 5,82 N 12,25
Fundet (%): C 48,22 H 5,69 N 11,93 V >
Fremstilling af 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(4-acetyl-2-nitrophenoxy)pro- pyl]pipera2iTi'-l'yl}'*2,4{lH,3H)-pyrimidindion-oxalat (forbindelse 5 77):
Eksempel 49 118 DK 170203 B1 0 HOCHzCHiCHzNli-^S-CH3 ...... - . ^ \-4 .
- - . : fo ~ ch3‘ 10 CH3C0yCvN02
IOJ^oh (C0*H)2/CH30H
-_-:-*. -:-—* 15 i_\ ^<° CH3CoÆVoCH2CH2CH2N^N-^\-CH3 : 1 ch3 *(cooh)2 * (forbindelse 77) 20 ~ Ved en fremgangsmåde svarende til eksempel 48-(2) bortset fra anvendelse-af 4-hydroxy-3--nitroacet6phenon i stedet for 2-hydrbxy- 5-nitroacetophenon opnåedes 1,3-tfiinethyl-6-{4-[3^(41acetyl-2-nitro-phenoxy)propyl)piperazTn-L%yl}-2,4(lH,3H)'-pyrimidindion-oxalat 25 (forbindelse 77)-, :
Analyseresultater for det således opnåede pyrimidi ndionderi vat (forbindelse· 77): ·: · : = *. τΐί: · ......: · : ' : 30 Smeltepunkt: 119-123eC (sønderdelt) iR v KBr (cm-1): 3380, 2250, 1700, 1640, 1530, 1350, 1020, 760, ΐΠαΛ 700 i r* • 35 Grundstofanalyse (for C21H27N50g.(C00H)2*3H20):
Beregnet’(%)': :C 46,86 -H-5,98 N 11,28 %
Fundet (%): C 46,79 H 5,43 N 11,51
Fremstil1 ing af 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(4-benzoyl-2-ni trophenoxy)pro- pyl]piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion-oxalat (forbindelse 5 78):
Eksempel 50 119 DK 170203 B1 ,o H0CH2CH2Cfl2N~N-f~K-CH3 " n ch3 10 o . iCOOH) 2/CH3OH —» ---*
15 O
(O>-C0-(^V0CH2CH2CH2iQH/^N.CH
"°2 CH3 *(COOH)2 (forbindelse 78) 20
Ved en fremgangsmåde svarende til eksempel 48-(2) bortset fra anvendelsen af 4-hydroxy-3-nitroacetophenon i stedet for 2-hydroxy--5-nitroacetophenon opnåedes l,3-dimethyl-6-{4-[3-(4-benzoyl-2-ni-trophenoxy)propyl]pipefazin-l-yl )-2,4(IH,3H)-pyrimidindion-oxal at 25 (forbindelse 78).
Analyseresultater for det således opnåede pyrimidindionderivat (forbindelse 78): 30 Smeltepunkt: 168-171eC (sønderdelt) IR v KBrmax 3400, 3050» 1730» 1630, 1540, 1350, 1080, 760, 700 35 Grundstofanalyse (for C26H29N5°6*(COOHVH2°):
Beregnet (%): C 54,63 H 5,40 N 11,38
Fundet (%): C 54,99 H 5,29 N 11,30
Fremstilling af l,3-dimethyl-6-{4-[3-(3-acetyl-4-nitrophenoxy)pro- pyl]piperazin-l-yl}-2,4-(lH,3H)-pyrimidindion-oxalat (forbindelse 5 79): 120 DK 170203 B1
Eksempel 51 0 HOCH2CH2CH21O1 -/n-CHs ^ n 10 CHa °2NToi
CHaCO'^-^OH (COOH) 2/CH3OH
-> ->
15 O
°2NÆ)-OCH2CH2CH2NCyN"^N"CH3 CH.,C<J / 0 3 CH3 *(COOH)2 20 (forbindelse 79)
Ved en fremgangsmåde svarende til eksempel 48-(2) bortset fra anvendelse af 5-hydroxy-2-nitroacetophenon i stedet for 2-hydroxy- 5-nitroacetophenon blev der fremstillet l,3-dimethyl-6-{4-[3-(3-25 acetyl-4-nitrophenoxy)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidin- dion-oxalat (forbindelse 79).
Analyseresultater for det således opnåede pyrimidi ndi onderi vat (forbindelse 79): 30
Smeltepunkt: 223-224’C (sønderdelt) IR v KBrmax (cm-1): 3440, 3000, 2600, 1730, 1600, 1520, 1350, 1020, 810 * 35
Grundstofanalyse for Cg^yNgOg^COOH^^HgO:: f
Beregnet (%): C 48,33 H 5,82 N 12,25
Fundet (%): C 48,17 H 5,62 N 12,05
Eksempel 52
Fremstilling af l,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-benzoyl-4-nitrophenoxy)pro- pyl]piperazin-l-yl)-2,4(lH,3H)-pyrimidindion-oxalat (forbindelse 5 80): 121 DK 170203 B1
OzNS^Vci 02N-^)-OH
10
« P
HOCHzCHzCHzN N-fN-CH3
^ rt (COOH)2/CH3OH
ch3 ----» 15 ,0 °2nÆ)-0CH2CH2CH2N^_An“' N~CH3 W ,N_40 (G) CH3 · (COOH) 2 20 / (forbindelse 80) (1) Fremstilling af 2-hydroxy-5-nitrobenzophenon: I en autoklav blev en suspension, som var fremstillet ved at suspen-25 dere 3 g 2-chlor-5-nitrobenzophenon og 1,1 g kaliumhydroxid i 30 ml vand, opvarmet under omrøring ved 150°C i 5 timer.
Da opvarmningen var færdig, fik autoklaven lov at køle af. Den resulterende reaktionsblanding blev tilsat 30 ml vand fulgt af 30 tilsætning af saltsyre for at forsure reaktionsblandingen. Krystaller udfældet efter forsuringen blev isoleret ved filtrering.
De således opnåede krystaller blev omkrystalli seret fra ethanol til opnåelse af 2,3 g 2-hydroxy-5-nitrobenzophenon.
Analyseresultater for de således opnåede krystaller:
Smeltepunkt: 125-126eC
35 122 DK 170203 B1 NMR (CDC13), Sppm: 7,21 (m, 2H), 7,68 (m, 4H), 8,41 (m, 2H) IR]/ KBr (cm-1): 3040, 1600, 1520, 1330, 1280, 1210, 1080, 960, max 690 5 (2) Fremstilling af l,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-benzoyl-4-nitrophenoxy)-propyl]piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion-oxalat (forbindelse 80): 10 Ved en fremgangsmåde svarende til eksempel 48-(2) blev 0,73 g 2- hydroxy-5-nitrobenzophenon opnået ved ovennævnte fremgangsmåde (1), 0,5 g l,3-dimethyl-6-[4-(3-ihydroxypropyl)piperazin-l-yl]-2,4-(lH,3H)-pyrimidindion, 0,58 g tri phenylphosphin og 0,34 ml diethyl -azodicarboxyl at blev omsat i 10 ml vandfrit tetrahydrofuran, hvorved 15 l,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-benzoyl-4-nitrophenoxy)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion blev opnået som et sirupsagtigt stof (0,7 g).
Analyseresultater for det således opnåede pyrimidindionderivat: 20 NMR (CDC13), Sppm: 8,36 (m, 2H), 7,0-7,8 (m, 6H), 5,14 (s, IH), 4,14 (t, 2H), 3,26 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,0 (m, 4H), 2,2-2,5 (m, 6H), 1,9 (m, 2H) 25 Endvidere blev pyrimidindionderivatet behandlet i en oxalsyre/metha-nol-opløsning ved en inden for området i og for sig kendt metode til opnåelse af 0,71 g 1,3-dime’thyl-6-{4-[3-(2-benzoyl-4-nitrophenoxy)-propyl]piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion-oxalat (forbindelse 80).
30
Analyseresultater for det således opnåede pyrimidindionderivat (forbindelse 80):
Smeltepunkt: 200-202eC (sønderdelt) 35 IR t/ KBr (cm'1): 3450, 2910, 1690, 1650, 1510, 1330, 1280, 1150, Γ max 1080, 760, 700 *
Grundstof analyse for C26H29N5°6*^C00^2’^20:: DK 170203 Bl 123
Beregnet (%): C 57,85 H 5,39 N 12,49
Fundet (%): C 57,71 H 5,54 N 12,24
Eksempel 53 5
Fremstilling af forbindelserne 87-92:
Ved en fremgangsmåde svarende til eksempel 52-(1) bortset fra anvendelsen af forbindelserne 81-86 med nedenstående almene formel 10 (I) - hvor X* betegner de nedenfor angivne respektive grupper - i stedet for 2-chlor-5-nitrobenzophenon blev der fremstillet phenol derivater med den nedenfor angivne almene formel (I'), hvor X* varierer på tilsvarende måde, som forbindelserne 81'-86'.
15 °2n-(0^c1 (I) i xl O^OH (I·) »
Forbindelse nr. X1 25 -;--- 81 r 81' -CO-^O^-Br
82, 82' -CO-f NH
30 ^===^ 83/ 83' -CO-{O) N-7 84/ 84' -C0-^O^ N-7 35 85/ 85' -CO-(o)
'-N
86/ 86' -CO-^O^N
124 DK 170203 B1
Analyseresultater for den således opnåede forbindelse 81': NMR (CDC13), 6ppm: 8,38 (m, 2H), 7,70 (m, 4H), 7,41 (m, IH) 5 Grundstofanalyse for C^HgNO^Br:
Beregnet (%): C 48,47 H 2,50 N 4,35 Br 24,81
Fundet (%): C 48,52 H 2,31 N 4,45 Br 24,42
Analyseresultater for den således opnåede forbindelse 83': 10 IR v KBrmax 1690> 1560> 1400> 1310> 770> 750
Analyseresultater for den således opnåede forbindelse 84': 15 IR υ KBrmax (cm-1): 1660, 1520, 1340, 1270, 1040, 730
Ved en fremgangsmåde svarende til eksempel 52-(2) bortset fra, at der blev anvendt de respektive phenolderivater, dvs. forbindelserne 81'-86', i stedet for henholdsvis 2-hydroxy-5-nitrobenzophenon, blev ' 20 der fremstillet pyrimidindionderivat-oxalater (forbindelserne 87-92) med nedenstående almene formel II, hvor X1 betegner de nedenfor * beskrevne grupper.
25 0,N-(Oy0CH,CH~CH,N^N-(^ N-CH, 2 , 2 2 2 \_y Λ, / 3 ^X1 / (II) CH3 «(COOH)2 1
Analyseresultater for forbindelse 87 (hvor X* har samme betydning som i forbindelse 81):
Smeltepunkt: 134-135eC (sønderdelt) 35 IR μ KBrmax (cm'1): 2900, 1710, 1640, 1530, 1340, 840, 790
Grundstofanalyse for CggHggNgOgBr-(C00H)2*3H20: >
Beregnet (%): C 46,04 H 4,97 N 9,59 Br 10,94
Fundet (%): C 46,26 H 5,16 N 9,92 Br 10,53 125 DK 170203 B1
Analyseresultater for forbindelse 88 (hvor X* har samme betydning som i forbindelse 82):
Smeltepunkt: 171-174eC (sønderdelt) 5 IR v KBr v (cm-1): 3450, 1710, 1640, 1550, 1440, 1350, 1200, 760 ΙΠαΧ 1
Grundstofanalyse for C23H27N706»2(C00H)2:
Beregnet (%): C 47,86 H 4,61 N 14,47 10 Fundet (%): C 47,38 H 5,17 N 14,40
Analyseresultater for forbindelse 89 (hvor X* har samme betydning som i forbindelse 83): 15 Smeltepunkt: 149-151°C (sønderdelt) IR V KBr v (cm-1): 2550, 1700, 1660, 1520, 1340, 850, 800
maX
Grundstofanalyse for C24H27N70g*2(C00H)2*2H20: 20 Beregnet (%): C 45,22 H 5,02 N 13,19
Fundet (%): C 45,60 H ,5,18 N 13,59.
Analyseresultater for forbindelse 90 (hvor X* har samme betydning som i forbindelse 84): 25
Smeltepunkt: 177-178°C (sønderdelt) IR v KBr (cm-1): 2950, 1720, 1650, 1520, 1320, 1260, 860, 760
iiidX
30 Grundstofanalyse for C2gH2gNgOg*2(COOH)2*2H20:
Beregnet (%): C 48,07 H 5,01 N 11,60
Fundet (%): C 48,02 H 5,05 N 11,31
Analyseresultater for forbindelse 91 (hvor X1 har samme betydning 35 som i forbindelse 85):
Smeltepunkt: 104-107°C (sønderdelt) IR v KBr (cm"1): 2700, 1690, 1630, 1540, 1340, 1280, 800
HlclX
126 DK 170203 B1
Grundstofanalyse for 025^28^VV^^^2*^2^:
Beregnet (%): C 46,90 H 5,16 N 11,32 -
Fundet (%): C 46,88 H 5,42 N 11,38 5 Analyseresultater for forbindelse 92 (hvor har samme betydning som i forbindelse 86):
Smeltepunkt: amorf 10 IR v KBr (cm-1): 1740, 1690, 1600, 1550, 1350, 1260, 780, 700
maX
Grundstofanalyse for ^g^gNgOg^COOH^'HgO:
Beregnet (%): C 46,29 H 4,85 N 11,89
Fundet (%): C 48,85 H 4,97 N 11,44 15
Eksempel 54
Fremstilling af 1,3-diméthyl-6-{4-[2-(2-acetyl-4-nitrophenoxy)-ethyl]piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion-oxalat (forbindelse * 20 93): 0 HOCHaCH.NNH+Cl-f”*N-CH3 rt 25 CH‘ ΓΛ /Λ -> H0CHzCH2N N-f N-CHs w n ch3 30 0*N>r^YC0CH3
lOl0H (C00H)2/CH30H
—-* -> 35 r-\ j—\ -4°
°2Νλ2/0CH2ch2NwN'_/N"CH3 COCH /N
ch3 *(COOH)2 * (forbindelse 93) 127 DK 170203 B1 (1) Fremstilling af l,3-dimethyl-6-[4-(2-hydroxyethyl )piperazin-l-yl]-2,4(lH,3H)-pyrimidindion: 2,7 g 6-chlor-l,3-dimethyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindion, 4 ml 1-(2-hy-5 droxyethyl)piperazin og 12 ml tri ethylamin blev opløst i 70 ml isopropanol. Den resulterende opløsning blev opvarmet under tilbagesvaling i 3 timer.
Da opvarmningen var færdig, fik reaktionsblandingen lov at køle af, 10 opløsningsmidlet blev fjernet fra reaktionsblandingen under reduceret tryk, og resten blev opløst i 60 ml chloroform. Den således opnåede chloroformopløsning blev vasket med vand, tørret over vandfrit natriumsulfat og derpå koncentreret til tørhed under reduceret tryk til opnåelse af reaktionsproduktet i rå form.
15
Dernæst blev et blandet opløsningsmiddel af ethanol og ethyl ether sat til det rå reaktionsprodukt. Udfældede krystaller blev isoleret ved filtrering. Disse krystaller blev derpå omkrystalli seret fra hexan/ethanol til opnåelse af 3,72 g 1,3-dimethyl-6-[4-(2-hydroxy-20 ethyl)piperazin-l-yl]-2,4(lH,3H)-pyrimidindi on.
Analyseresultater for det således opnåede pyrimidindionderivat: NMR (CDC13), 5ppm: 5,21 (s, IH), 3,69 (t, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,26 25 (s, 3H), 2,5-3,1 (m, 10H) (2) Fremstilling af 1,3-dimethyl-6-{4-[2-(2-acetyl-4-nitrophenoxy)-ethyl]piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion-oxalat (forbindelse 93): 30 0,5 g Af pyrimidindionderivater opnået ved ovennævnte procedure (1), 0,65 2-hydroxy-5-nitroacetophenon, 0,6 g triphenylphosphin og 0,36 ml diethylazodicarboxyl at blev omsat på tilsvarende måde som i eksempel 48-(2) til opnåelse af 0,65 g 1,3-dimethyl-6-{4-[2-(2-35 acetyl-4-nitrophenoxy)-ethyl]piperåzin-l-yl)-2,4(IH,3H)-pyrimidin-dion.
Analyseresultater for det således opnåede pyrimidindionderivat: 128 DK 170203 B1 NMR (CDC13), Sppm: 8,2-8,6 (m, 2H), 7,08 (m, IH), 5,26 (s, IH), 4,35 (m, 2H), 3,42 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 2,7-3,2 (m, 10H)
Dernæst blev pyrimidindionderivatet behandlet i en oxalsyre/metha-5 nol-opløsning ved en inden for området i og for sig kendt metode til opnåelse af 0,68 g l,3-dimethyl-6-{4-[2-(2-acetyl-4-nitrophenoxy)-ethyljpiperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion-oxalat (forbindelse 93): 10 Analyseresultater for det således opnåede pyrimidindi onderi vat (forbindelse 93):
Smeltepunkt: 193-195eC (sønderdelt) 15 IR v KBr (cm-1): 3290, 2650, 1720, 1640, 1520, 1340, 1270, 1120, ΠιαΛ 830, 760, 700
Grundstof analyse for C20^25*W(COOH^2*^28:
Beregnet (%): C 48,98 H 5,42 N 12,98 20 Fundet (%): C 49,02 H 5,22 N 12,90
Eksempel 55
Fremstilling af forbindelserne 99-103': 25
Under anvendelse af phenolderivater (forbindelserne 94-98) med 7 8 9 nedenstående almene formel (III), hvor R , R og R betegner de nedenfor angivne respektive grupper, blev der opnået pyrimidindion-derivat-oxalater (forbindelserne 99-103) med de nedenfor anførte 30 fysiske egenskaber og den nedenfor angivne almene formel (IV), hvor R7, R8 og R9 har forskellig betydning i de forskellige forbindelser, på tilsvarende måde som i eksempel 54-(2). 1
XV
R7ÆVoh (III) % m 129 DK 170203 B1 R8 R9 R7 5 --—-—--
Forbindelse 94 _H -N02
Forbindelse 95 -H -CO-^Q^-Br “·Ν02 10
Forbindelse 96 -COCH3 -H -N02 15 Forbindelse 97 _H "N02 -COCH3
Forbindelse 98 -H “N02 -CO-^Q^ 20
O
r7ÆVoch2ch2{]./J-ch3 r8>A9 ^3 O *(COOH)2 25 (IV) 7 8 9
Forbindelse 99 (R , R og R er som defineret i sammenhæng med forbindelse 94): 30 Smeltepunkt: 160-162°C (sønderdelt) IR v KBrmax (cm'1): 2530> 1700> 1640> 1520, 1340, 760> 700
Grundstofanalyse for ^gH^NgOg. (C00H)2.2H20: 35 Beregnet (%}: C 52,34 H 5,37 N 11,30
Fundet {%): C 52,14 H -5,18 N 11,42
Forbindelse 100 (R7, R8 og R9 er som defineret i sammenhæng med forbindelse 95): 130 DK 170203 B1
Smeltepunkt: 136-138eC (sønderdelt) IR v KBrmax 2600> 1700> 1600» 1530, 1340, 800, 700 i· 5 Grundstofanalyse for C25H26BrN5°6*(C00H)2*2H20:
Beregnet (%}: C 46,43 H 4,62 N 10,03. Br 11,44
Fundet (%): C 46,64 H 4,43 N 10,30 Br 11,25 7 8 9
Forbindelse 101 (R , R og R er som defineret i sammenhæng med 10 forbindelse 96):
Smeltepunkt: 110°C (amorf) IR v KBrmax 2900> 2550> 1700> 1630> 1520, 1320> 1180, 800 15
Grundstofanalyse for C20H25N5°6*(C00H)2*3H20:
Beregnet (%): C 45,91 H 5,78 N 12,17
Fundet (%): C 45,76 H 5,54 N 12,07 20 Forbindelse 102 (R^, R8 og R^ er som defineret i sammenhæng med forbindelse 97):
Smeltepunkt: 139-141°C (sønderdelt) 25 IR v KBrmax (cm'1): 3300, 2950, 1700, 1640, 1530, 1360, 1270, 800, 760
Grundstofanalyse for C2oH25N5°6* (COOHVH2°:
Beregnet (%): C 48,98 H 5,42 N 12,98 30 Fundet (*): C 49,08 H 5,97 N 12,97 1 700 * 8 9
Forbindelse 103 (R , R og R er som defineret i sammenhæng med forbindelse 98): 35 Smeltepunkt: 133-135°C (sønderdelt) IR v KBr v (cm-1): 3000, 2550, 1740, 1630, 1540, 1340, 1280, 760,
muX
131 DK 170203 B1
Grundstofanalyse for C25H27N5°6* ^C001^2*H20:
Beregnet (%): C 53,91 H 5,19 N 11,64
Fundet (%): C 53,66 H 4,96 N 11,86 5 Eksempel 56 *
Fremstilling af 1,3-dimethyl-6-{4-<3-[2-(2-hydroxybenzoyl)-4-nitro-phenoxy]propyl>piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion-oxalat (forbindelse 104): 10 t
O
0-,nÆV°-<chiUN H-/-' n-ch, 2 '—ζ 3^>λ cy O -(COOH)2
15 <^)-OH
(forbindelse 104) (1) Fremstilling af 2,2'-dihydroxy-5-nitrobenzophenon (forbindelse 20 104'):
°2N^-OH
25 <O>0H · (forbindelse 104')
En reaktionsblanding, som var fremstillet ved at suspendere 3 g 30 2,2'-dichlor-5-nitrobenzophenon og 1,1 g kaliumhydroxid i 30 ml vand, blev opvarmet under omrøring ved 150°C i 5 timer i en auto-kl av.
Da reaktionsblandingen havde fået lov at køle af, blev der sat 30 ml 35 vand til reaktionsblandingen. Derpå blev der tilsat saltsyre for at forsure reaktionsblandingen, og udfældede- krystaller blev isoleret ved filtrering.
Disse krystaller blev tørret under reduceret tryk til opnåelse af 132 DK 170203 B1 1,9 g 2,2'-dihydroxy-5-nitrobenzophenon (forbindelse 104'). Disse krystaller blev anvendt ved senere reaktioner uden yderligere € oprensning.
5 (2) Fremstilling af l,3-dimethyl-6-{4-<3-[2-(2-hydroxybenzoyl)-4-ni- tro-phenoxy]propyl>piperazin-l-yl )-2,4(IH,3H)-pyrimidi ndion-oxalat (forbindelse 104): På tilsvarende måde som i eksempel 48-(2) blev 0,75 g 2,2-dihydroxy-10 5-nitrobenzophenon opnået ved ovennævnte fremgangsmåde (1), 0,5 g l,3-dimethyl-6-[4-(3-hydroxypropyl)piperazin-l-yl]-2,4(lH,3H)-pyri-midindion, 0,58 g triphenylphosphin og 0,34 ml diethylazodicarboxy-lat omsat i 10 ml vandfrit tetrahydrofuran, og reaktionsblandingen blev behandlet til opnåelse af 0,6 g l,3-dimethyl-6-{4-<3-[2-(2-hy-15 droxybenzoyl)-4-nitrophenoxy]propyl >piperazin-l-yl)-2,4(1H,3H)-pyri - midindion.
Dernæst blev pyrimidindionderivatet behandlet i en oxalsyre/metha-nol-opløsning ved en inden for området i og for sig kendt metode til * 20 opnåelse af 0,6 g l,3-dimethyl-6-{4-<3-[2-(2-hydroxybenzoyl)-4-ni- tro-phenoxy]propyl>piperaztn-l-yl )-2,4(IH,3H)-pyrimidindion-oxalat (forbindelse 104).
Analyseresultater for det således opnåede pyrimidindionderivat 25 (forbindelse 104):
Smeltepunkt: 144-146°C (sønderdelt) IR v KBr (cm'1): 3550, 2900, 2550, 1710, 1640, 1530, 1340, 840, ΓΠαΧ 30 730, 700
Grundstofanalyse for ^g^gNgO^iCOOH^HgO:
Beregnet (%): C 49,93 H 4,89 N 9,73
Fundet (%): C 49,83 H 5,07 N 9,43 35 *
Eksempel 57 · ? %
Fremstilling af l,3-dimethyl-6-{4-[3-[2-(2-chlorbenzoyl)-4-nitro- s phenoxy]propyl]piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion-oxalat 133 DK 170203 B1 (forbindelse 105): 5 'for0CHs rnr0CHs„
OzN^^COCl > OzN'i-^CO-/q) 10 -> 0,N^I-Æ>> 15 C1 o HOCHzCHaCHaN l-fli -ch3
w lH0 (COOH)z/CHaOH
CH3 -^ 20 o °iN-ÆV OCH_CH_CH_N_V*-f,N-cH, 2 Cl 2 2 w /Λ «Å ck3 ° · (C°°H) 2 25 (forbindelse 105) 30 (i) Fremstilling af 3-(2-chlorbenzoyl)-4-methoxynitrobenzen: 4,0 g 2-methoxy-5-nitrobenzoylchlorid blev opløst i 100 ml vandfrit tetrahydrofuran efterfulgt af tilsætning af 2,72 g 4-(N,N-dimethyl-amino)pyridin ved stuetemperatur. Den resulterende blanding blev 35 derpå omrørt kraftigt i 1 time.
* ♦
Til reaktionsblandingen ved -10eC blev der, da omrøringen var færdig, dråbevis sat 28 ml af et Grignard-reagens, som var fremstillet ud fra 3,82 g 2-chlorbrombenzen og 0,48 g metallisk 134 DK 170203 B1 magnesium i ethyl ether.
Da den dråbevis tilsætning var færdig, fik temperaturen af reaktionsblandingen lov til gradvis at stige til stuetemperatur i løbet s 5 af 3 timer. Derpå blev der sat vand til reaktionsblandingen, hvorefter der blev koncentreret til tørhed. Dernæst blev resten opløst i 50 ml chloroform, og den således opnåede opløsning blev vasket med vand. Opløsningen blev derefter vasket successivt med 50 ml IN saltsyre og en mættet NaCl-opløsning.
10
Den således vaskede opløsning blev tørret over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev derpå afdestilieret, og resten blev oprenset ved søjlekromatografi på silicagel (elueringsmiddel: chloroform/hexan i volumenforholdet 1/50-1/20) til opnåelse af 1,55 15 g 3-(2-chlorben-zoyl)-4-methoxynitrobenzen.
Analyseresultater for den således opnåede forbindelse: NMR (CDC13), Sppm: 3,80 (s, 2H), 6,92-7,75 (m, 5H), 8,28-8,69 (m, 20 2H) ‘•I · (2) Fremstilling af 3-(2-chlorbenzoyl)-4-hydroxynitrobenzen: 1,55 g 3-(2-chlorbenzoyl)-4-methoxynitrobenzen opnået ved ovennævnte 25 fremgangsmåde (1) blev opløst i 30 ml chloroform, hvorefter der tilsattes 5,31 g iodtrimethylsilan. Den således opnåede opløsning blev derefter opvarmet under tilbagesvaling og omrøring i 2 timer. Reaktionsblandingen fik lov at køle af, blev vasket med 30 ml vand og derpå ekstraheret to gange med en IN vandig natriumhydroxidopløs-30 ning.
Saltsyre blev sat til den alkaliske fase opnået ved ovennævnte ekstraktion fulgt af ekstraktion med chloroform. Den organiske fase opnået ved chloroformekstraktionen blev vasket med vand og tørret 35 over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev derefter afde- stilleret fra den organiske fase, hvorved· der opnåedes 0,5 g 3-(2- - chlorbenzoyl)-4-hydroxynitrobenzen i form af en bleggul olie.
% 4
Analyseresultater for den således opnåede bleggullige olieagtige 5 135 DK 170203 B1 forbindelse: NMR (CDC13), Sppm: 7,33 (d, IH, J « 10,0 Hz), 7,46-7,83 (m, 5H), 8,35 (d, IH, J = 2,5 Hz), 8,50 (dd, IH, J = 2,5, 10,0 Hz) (3) Fremstilling af l,3-dimethyl-6-{4-[3-[2-(2-chlorbenzoyl)-4-ni-trophenoxy]propyl]piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion-oxalat (forbindelse 105): 10 Ved en tilsvarende fremgangsmåde som i eksempel 48-(2) bortset fra anvendelsen af 3-(2-chlorbenzoyl)-4-hydroxynitrobenzen opnået ved ovennævnte fremgangsmåde (2) i stedet for 2-hydroxy-5-nitroaceto-phenon blev der opnået 0,5 g 1,3-dimethyl-6-{4-[3-[2-(2-chlorben-zoyl)-4-nitrophenoxy]propyl]piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidin-15 dion-oxalat (forbindelse 105) som hvide krystaller.
Analyseresultater for de således opnåede krystaller af forbindelse 105: 20 Smeltepunkt: amorf IR v KBrmax 1685> 1650> 1602» 1425> 1335> 1285> 1080
Grundstofanalyse for C26H28^N5°6* (C00I^2*B20: 25 Beregnet (%): C 51,74. H 4,96 N 10,77 Cl 5,45
Fundet (%): C 51,50 H 5,11 N 10,97 Cl 5,71
Eksempel 58 30 Fremstilling af l,3-dimethyl-6-{4-<3-[4-nitro-2-(2-pyridincarbonyl)- phenylthio]propyl>piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion-oxalat (forbindelse 106): 35 O.N-ÆVcI 0,hÆ^C*.CH.C«UC1 n HSCH2CH2CH*C1 Μ n >=0 ---> ' __Γυ 4 136 DK 170203 B1 . HN N —^ "ίϊ-CHa ^ ?1l
CH3 (C00H)a/CHØH
-5- -» 10 o °2N-(0^- SCH2CH2CH2 C0^N C^~^° -(COOH)2 ^ (forbindelse 106) (1) Fremstilling af l-chlor-3-[2-(2-pyridincarbonyl)-4-nitrophenyl-thio]propan: 20 1,58 g 4-chlor-3-(2-pyridincarbonyl)nitrobenzen, 0,66 g 3-chlor-l-propanthiol og 2 ml triethylamin blev opløst i 5 ml dimethylsul-foxid. Den resulterende opløsning blev opvarmet under omrøring ved 80*C i 3 timer.
25
Da opvarmningen var færdig, blev reaktionsblandingen koncentreret, og det således opnåede koncentrat blev opløst i chloroform. Chloro-formopløsningen blev vasket med vand og derpå tørret over vandfrit natriumsul fat.
30
Dernæst blev opløsningsmidlet afdestilleret fra den således tørrede opløsning. Resten blev oprenset ved søjlekromatografi på silicagel (elueringsmiddel: chloroform) og derpå krystalliseret fra et blandet opløsningsmiddel af hexan og éther til opnåelse af 1,0 g l-chlor-3-35 [2-(2-pyridincarbonyl)-4-nitrophenylthio]propan.
Grundstofanalyse for Cj^Hj^ClNgO^S:
Analyseresultater for krystaller af den således opnåede forbindelse: s 137 DK 170203 B1
Beregnet (%): C 53,49 H 3,89 N 8,32 S 9,52 Cl 10,53
Fundet (%): C 53,29 H 3,79 N 8,25 S 9,35 Cl 10,37 (2) Fremstilling af l,3-dimethyl-6-{4-<3-[4-nitro-2-(2-pyridincarbo-5 nyl)phenylthio]propyl>piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion-oxa-lat (forbindelse 106): 0,93 g 1 -chl or-3- [2- (2-pyridincarbonyl) -4-ni trophenyl thi o]propan, 0,62 g l,3-dimethyl-6-(piperazin-l-yl)-2,4(lH,3H)-pyrimidindion og 2 10 ml triethylamin blev opløst i 10 ml dimethyl sul foxid, hvorefter der blev opvarmet under omrøring ved 120°C i 4 timer.
Da opvarmningen var færdig, fik reaktionsblandingen lov at køle af, opløsningsmidlet blev afdestilleret fra reaktionsblandingen under 15 reduceret tryk, og resten blev opløst i chloroform. Den således opnåede opløsning blev vasket med vand og derpå tørret over vandfrit natriumsulfat fulgt af oprensning ved søjlekromatografi på silicagel (elueringsmiddel: chloroform/methanol i volumenforholdet 50/1) til opnåelse af 0,69 g 1,3-dimethyl-6-{4-<3-[4-nitro-2-(2-pyridincarbo-20 nyl)-phenyl thi o]propyl>piperazin-l-yl)-2,4(lH,3H)-pyrimi di ndi on i gul fast form.
Analyseresultater for det således opnåede pyrimidindionderivat: 25 Smeltepunkt: 182°C (sønderdelt) NMR (CDCI3), 5ppm: 1,89 (m, 2H), 2,56 (m, 6H), 3,01 (m, 4H), 3,36 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,46 (m, 2H), 5,28 (s, IH), 7,5-8,9 (m, 7H) 30 Grundstofanalyse for ^^gNgOgS^HgO::
Beregnet (%): C 56,27 H 5,48 N 15,75 Cl 6,01
Fundet (%): C 56,37 H 5,36 N 15,55 Cl 5,79
Pyrimidindionderivatet opnået i den gule faste form blev behandlet 3^ med en oxalsyre/methanolopløsning ved en inden for området i sig selv kendt metode til opnåelse af 0,62 g l,3-dimethyl-6-{4-<3-[4-nitro-2-(2-pyridincarbonyl)phenylthio]propyl>piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion-oxalat (forbindelse 106).
138 DK 170203 B1
Analyseresultater for den således opnåede forbindelse 106:
Smeltepunkt: 138eC (sønderdelt) 5 IR v KBr (cm-1): 3460, 1693, 1648, 1600, 1454, 1435, 1346, 722,
lUaX
500 ·»
Grundstofanalyse for 025Η28Ν605·(ΟΟΟΗ)2^Η20::
Beregnet (%): C 52,00 H 5,01 N 13,48 S 5,14 10 Fundet (%): C 51,81 H 4,86 N 13,24 S 5,06
Eksempel 59
Fremstilling af 3-methyl-6-{4-[3-(4-nitro-2-benzoylphenoxy)propyl]-15 piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion-oxalat (forbindelse 107): r\
0zN“(C^0CH2CH*CiU"Br HN\_?H
20 r-\ 0 0.N-^0CH,CH.CH,Hjra 25 >0 @
Cl-Γ*-CH=
30 N-^j (C00H)2/CH30H
_y-» --> ,—. ^ 35 o2n-^Vo-ch2ch2ch2-n_n-{ N-CH3 CV. « ° lOJ * ( COOH) 2 * (forbindelse 107) 139 DK 170203 B1 (1) Fremstilling af l-[3-(2-benzoyl-4-nitrophenoxy)propyl]piperazin: 3,5 g 3-benzoyl-4-(3-brompropyloxy)nitrobenzen og 7,8 g piperazin blev opløst i 30 ml chloroform. Den resulterende opløsning blev 5 opvarmet under tilbagesvaling i 4 timer.
Ί
Den resulterende reaktionsblanding fik lov af køle af, blev vasket med vand og tørret over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev derefter afdestilieret fra reaktionsblandingen, og resten blev 10 krystal!iseret fra hexan/ethanol til opnåelse af 3,5 g 1-[3-(2-ben-zoyl-4-nitrophenoxy)propyl]piperazin.
(2) Fremstilling af 3-methyl-6-{4-[3-(4-nitro-2-benzoylphenoxy)pro- pyl]piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion-oxal at (forbindelse 15 107): 1 g l-[3-(2-benzoyl-4-nitrophenoxy)propyl]piperazin, 0,34 g 6-chlor- 3-methyl-2,4(1H,3H)-pyrimidindi on og 0,72 ml triethylamin blev opløst i 3 ml 2-propanol fulgt af opvarmning under tilbagesvaling i 20 6 timer.
Udfældede krystaller blev isoleret fra reaktionsblandingen ved filtrering og derpå omkrystalliseret fra isopropanol til opnåelse af 1,9 g 3-methyl-6-{4-[3-(4-nitro-2-benzoylphenoxy)propyl]-25 piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion.
Analyseresultater for det således opnåede pyrimidindionderivat: NMR (CDCI3), 6ppm: 8,41 (m, 2H), 7,1-7,9 (m, 6H), 4,77 (s, IH), 30 4,13 (m, 2H), 3,15 (s, 3H), 2,0-2,4 (m, 10H), 1,74 (m, 2H)
Pyrimidindionderivatet blev dernæst behandlet i en oxalsyre/metha-nol-opløsning ved en inden for området i sig selv kendt metode til opnåelse af 0,67 g 3-methyl-6-{4-[3-(4-nitro-2-benzoylphenoxy)pro-35 pyl]piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion-oxalat (forbindelse 107).
Analyseresultater for den således opnåede forbindelse 107: 140 DK 170203 B1
Smeltepunkt: 144-146°C (sønderdelt) IR v KBr_,v (cm"1): 3360, 2610, 1710, 1660, 1610, 1520, 1350, 1290, ιΠαΧ 1100, 750, 700 5
Grundstofanalyse for ^5^7^^62* “^2®:
Beregnet (%): C 52,34 H 5,37 N 11,30
Fundet (%): C 51,89 H 5,04 N 11,23 1° Eksempel 60
Fremsti11 ing af 1,3-dimethyl-6-{2-[3-(2-benzoyl-4-nitrophenoxy)propyl amino]ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion-oxal at (forbindelse 108): 15
OzN-^oVoH BrCH2CH2CH2Br 02N-<S>-0CH2CH2CH2-Br )=0 -> 20 (5) ® 0 ΝΗ,ΟΗ,ϋΗ,ΝΗ^Γ™’ (C00H) i/CHfiH _«i, -► 25
°2NÆ)-0-CH2CH2CH2NHCH2CH
>0 4\ 3 Γ CH ° 30 © -(cooh)2 (forbindelse 108) (1) Fremstilling af 3-(2-benzoyl-4-nitrophenoxy)propylbromid: ^5 1,5 g 2-hydroxy-5-nitrobenzophenon, 6 ml 1,3-di brompropan og 3 g ? vandfrit kaliumcarbonat blev opvarmet og omsat under tilbagesvaling i 6 timer i 10 ml 2-butanon.
··>
Da reaktionen var færdig, fik reaktionsblandingen lov at køle af, og DK 170203 Bl 141 unødvendige stoffer blev frafiltreret. Filtratet blev koncentreret til opnåelse af en sirup, som blev oprenset ved søjlekromatografi på silicagel (elueringsmiddel: hexan/ethylacetat i volumenforholdet 4/1) og derpå krystalliseret fra hexan til opnåelse af 1,0 g 3-(2-5 benzoyl-4-nitrophenoxy)propylbromid.
Analyseresultater for det således opnåede propyl bromidderi vat:
Smeltepunkt: 86°C
10 (2) Fremstilling af l,3-dimethyl-6-{2-[3-(2-benzoyl-4-nitrophenoxy)-propylamino]ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion-oxalat (forbindelse 108): 15 0,77 g af det ved ovennævnte fremgangsmåde (1) opnåede propylbromid- derivat, 0,5 g l,3-dimethyl-6-(2-aminoethylamino)-2,4(lH,3H)-pyrimi-dindion og 0,7 ml tri ethylamin blev omsat ved 80eC i 4 timer i 10 ml di methyl formamid. Efter afdesti nation af opløsningsmidlet under reduceret tryk fra den resulterende reaktionsblanding blev der sat 20 chloroform til resten, og den således dannede opløsning blev vasket med vand, tørret og koncentreret til opnåelse af en sirup.
Siruppen blev renset ved søjlekromatografi på silicagel (elueringsmiddel: chloroform/methanol i volumenforholdet 40/1) til opnåelse af 25 o,51 g l,3-dimethyl-6~{2-[3-(2-benzoyl-4-nitrophenoxy)propylamino]- ethyl-amino)-2,4(lH,3H)-pyrimidindion.
Analyseresultater for det således opnåede pyri mi di ndi onderi vat: 30 NMR (CDC13), 6ppm: 7,1-8,1 (m, 8H), 5,14 (s, IH), 4,33 (t, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 2,7-3,2 (m, 6H), 2,1 (m, 2H)
Dernæst blev pyrimidi ndi onderivatet behandlet i en oxalsyre/metha-nol-opløsning ved en inden for området i og for sig kendt metode til 35 opnåelse af 0,43 g l,3-dimethyl-6-{2-[3-(2-benzoyl-4-nitrophenoxy)- propyl-amino]ethyl amino)-2 ,.4( IH, 3H)-pyrimidi ndi on-oxal at (forbi ndel -se 108).
Analyseresultater for den således opnåede forbindelse 108: i 142 DK 170203 B1
Smeltepunkt: 111-113'C (sønderdelt) IR v KBr (cm-1): 3050, 1730, 1700, 1640, 1520, 1360, 770, 700 ΠΙαΧ i 5 Grundstof analyse for Cg^yN^Og· (COOHJg^HgO:
Beregnet (%): C 49,92 H 5,69 N 11,20
Fundet (%): C 50,11 H 5,35 N 11,00
Eksempel 61 10
Fremstilling af 1,3-dimethyl-6-{2-[N-ethyl-3-(4-benzoyl-2-nitrophe-noxy)propyl amino]ethyl amino}-2,4(IH,3H)-pyrimidi ndion-oxalat (for bindelse 109): 15 <O>C-#-0H ' BrCH2CH2CH2Br 'no* (o)-C0-{^-0CH2CH2CH2Br CH3CH2nH2j 20 ^N02 {OV CO ÆV 0 CH 2 CH 2 CH 2 NHCH 2 CH 3 25 ^N02 0 ΓνΛΕΗ3
U N o (C00H)2/CH30N
30 CH3 . _^ O CH2CH3 0 ^)-C^OV0-CH2CH2CH2NCH2CH2NH"^_^'-CH3 35 ,N02 * (COOH)2 (forbindelse 109) 143 DK 170203 B1 (1) Fremstilling af 5-benzoyl-2-(3-brompropyloxy)nitrobenzen: 1,5 g 4-hydroxy-3-nitrobenzophenon og 1 g kaliumcarbonat blev sat til 5 ml methyl ethyl keton. Den resulterende blanding blev opvarmet 5 under omrøring i 30 minutter fulgt af tilsætning af 2,0 ml di brompropan. Den således opnåede blanding blev omrørt i yderligere 4 ·» * timer. Da reaktionsblandingen havde fået lov at køle af, blev uopløselige stoffer frafiltreret. Filtratet blev derpå koncentreret og afkølet til 0°C. Under disse betingelser blev reaktionsblandingen 10 tilsat 10 ml hexan til opnåelse af en opslæmning. Det resulterende præcipitat af 5-benzoyl-2-(3-brompropyloxy)nitrobenzen blev isoleret ved filtrering.
Analyseresultater for præcipitatet: 15 NMR (CDC13), Sppm: 7,2-8,3 (m, 8H), 4,40 (t, 2H), 3,69 (t, 2H), 2,47 (m, 2H) 2.0 g af præcipitatet af 5-benzoyl-2-(3-brompropyloxy)nitrobenzen 20 blev uden oprensning anvendt ved den følgende reaktion.
s · (2) Fremstilling af l,3-dimethyl-6-{2-[N-ethyl-3-(4-benzoyl-2-nitro-phenoxy)propylamino]ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion-oxalat (forbindelse 109): 25 1,8 g af det ved ovennævnte fremgangsmåde (1) opnåede 5-benzoyl-2-(3-brompropyloxy)ni trobenzen blev omsat med 10 ml ethylamin (70 vægt-% opløsning i vand) ved 70°C i 1 time i en autoklav. Derpå blev overskydende ethylamin afdestilieret. Reaktionsblandingen blev 30 tilsat 30 ml chloroform og derpå vasket to gange med vand.
Den med vand vaskede chloroformfase blev derpå koncentreret til opnåelse af 2,1 g 5-benzoyl-2-(3-ethylaminopropyloxy)nitrobenzen som groft oprenset olieagtigt produkt.
35 1.0 g af det groft oprensede olieagtige produkt, 0,4 g 6-(l-aziridi-nyl)-l,3-dimethyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindion (forbindelse 6) og 0,05 g - p-toluensulfonsyre blev omsat ved 80°C i 3 timer i opløsningsmiddel- fri tilstand. Reaktionsblandingen blev straks underkastet rensning 144 DK 170203 B1 ved søjlekromatografi på silicagel (elueringsmiddel: CHC13/CH30H i volumenforholdet 40/1), hvorved der opnåedes 0,61 g 1,3-dimethyl-6- * {2-[N-ethyl-3-(4-benzoyl-2-nitrophenoxy)propylaminojethylamino}-2,4-(lH,3H)-pyrimidindion. * 5
Analyseresultater for det således opnåede pyrimidindionderivat: NMR (CDC13), 6ppm: 7,4-8,2 (m, 8H), 4,99 (s, IH), 4,16 (t, 2H), 3,36, 3,44 (s, 3H), 2,4-3,0 (m, 8H), 2,11 (m, 2H), 1,10 (t, 3H) 10
Pyrimidindionderivatet blev dernæst behandlet i en oxalsyre/metha-nol-opløsning ved en inden for området i og for sig kendt metode til opnåelse af 0,5 g l,3-dimethyl-6-{2-[N-ethyl-3-(4-benzoyl-2-nitro-phenoxy)propylamino]ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion-oxalat 15 (forbindelse 109).
Analyseresultater for den således opnåede forbindelse 109: IR v KBrmax i0"’1)5 3400> 1690> 1620> 1530, 1360, 1250» 720, 700 20
Grundstofanalyse for C26H31N506·(C00H)2*2H20::
Beregnet (%): C 52,91 H 5,87 N 11,02
Fundet (%): C 52,50 H 5,77 N 10,92 25 Eksempel 62
Fremstilling af 6-{4-[2-(2-benzoyl-4-nitrophenylthio)ethyl]pipera-zin-l-yl}-1,3-di methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindion-oxalat (forbindelse 110): 30 35 * * . * -a, *> DK 170203 ΒΊ 145
O.nÆVcI HSCHzCHzOH OzN-^^^-SCHaCHzOH
5 ^-y0 -> ^.o © © o HN~N-f~1i-CH3
10 w N-f, (COOH)2/CH3OH
CH»_> -► o
0_N-/oVS-CHtCH9^—V* /n -CH 15 2 2 2^M
~>° CH3 0 (O> -(cooh)2 (forbindelse 110) 20 (1) Fremstilling af 2-(2-hydroxyethylthio)-5-nitrobenzophenon: 2,0 g 2-chlor-5-nitrobenzophenon og 2,0 g triethylamin blev opløst i 10 ml dimethyl sulfoxid.fulgt af tilsætning af 0,63 g 2-mercaptoetha-25 nol. Den resulterende blanding blev opvarmet til 80°C under omrøring i 5 timer. Reaktionsblandingen blev hældt i vand og derpå ekstraheret med 100 ml chloroform. Da ekstrakten var vasket med vand og derpå tørret over vandfrit natriumsulfat, blev opløsningsmidlet afdestilieret under reduceret tryk til opnåelse af 2,0 g 2-(2-hy-30 droxyethylthio)-5-nitrobenzophenon som bleggule krystaller.
Analyseresultater for det således opnåede benzophenonderivat: NMR (CDC13), åppm: 8,16-8,50 (m, 2H), 7,23-8,06 (m, 6H), 3,86 (t, 35 2H), 3,21 (t, 2H), 2,63 (bred s, IH) (2) Fremstilling af 6-{4-[2-(2-benzoyl-4-nitrophenylthio)ethyl]pi-perazin-l-yl}-l,3-dimethyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindion-oxalat (forbindelse 110): 146 DK 170203 B1 2,0 g 2-(2-hydroxyethylthio)-5-nitrobenzophenon opnået ved ovennævnte fremgangsmåde (1) blev opløst i 20 ml chloroform fulgt af .
tilsætning af 1,6 g tri ethylamin. Endvidere blev 0,91 g methansul-fonylchlorid tilsat ved 0°C. i 5
Efter omrøring af den resulterende blanding ved 0eC i 10 minutter blev den omrørt ved stuetemperatur i yderligere 16 timer. Den således opnåede reaktionsblanding blev fortyndet med 80 ml chloroform og derpå hældt i vand. Den resulterende blanding fik lov at 10 dele sig i faser. Den organiske fase blev vasket successivt med en IN vandig natriumhydroxidopløsning, vand og mættet NaCl-opløsning.
Dernæst blev den således vaskede organiske fase tørret over vandfrit natriumsulfat, og opløsningsmidlet blev afdestilleret under reduceret tryk til opnåelse af 2,50 g af en mesylat som groft oprenset 15 produkt.
Til en opløsning af mesylatet i 15 ml dimethyl sul foxid, blev der sat 1,80 g 1,3-dimethyl-6-(l-piperazinyl)-2,4(lH,3H)-pyrimidindion. Den resulterende blanding blev opvarmet ved 80"C i 6 timer. Den således 20 opnåede reaktionsblanding blev hældt i 100 vand, hvori der var 2,0 g kali urnearbonat, og blev derefter ekstraheret to gange med 50 ml's portioner chloroform. Ekstrakterne blev sammenhældt, vasket med vand og derpå tørret over vandfrit natriumsulfat. Derefter blev opløsningsmidlet afdestilleret under reduceret tryk. Resten blev oprenset 25 ved søjlekromatografi på silieagel (elueringsmiddel: chloroform/me-thanol i volumenforholdet 50/1-25/1), hvorved der blev opnået 2,0 g 6-{4-[2-(2-benzoyl-4-nitrophenylthio)ethyl]piperazin-l-yl}-l,3-dime-thyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindion som bleggule krystaller.
30 Analyseresultater for det således opnåede pyrimidindionderivat: NMR (CDC13), Sppm: 8,27-8,54 (m, 2H), 7,44-8,07 (m, 6H), 5,28 (s, IH), 3,39 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 2,44-3,27 (m, 12H) 35 Dernæst blev pyrimidindionderivatet behandlet i en oxalsyre/metha-nol-opløsning ved en inden for området i og for sig kendt metode til opnåelse af 6-{4-[2-(2-benzoyl-4-nitrophenylthio)ethyl]piperazin-l-yl}-l,3-dimethyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindion-oxalat (forbindelse 110) * som hvide krystaller.
147 DK 170203 B1
Analyseresultater for den således opnåede forbindelse 110:
Smeltepunkt: 201,0-202,5°C
5 Grundstofanalyse for C25N27N504S*(C00H)2:
Beregnet (%): C 55,57 H 5,01 N 12,00 S 5,49
Fundet (%): C 55,51 H 5,55 N 12,16 S 5,38
Eksempel 63 10
Fremstilling af tabletter, der som virksom bestanddel indeholder 1.3- dimethyl-6-{4-[3-(4-benzoyl-2-nitrophenoxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion-oxal at (forbindelse 78), som kan fremstilles ved fremgangsmåden ifølge eksempel 50: 15 1 g af pyrimidindionderivat-oxalatet (forbindelse 78), 123 g lactose og 20 g majsstivelse blev blandet fint. Ved anvendelse af 5 g hydroxypropylcellulose i 100 ml vand blev den resulterende blanding granuleret. De resulterende partikler blev tørret ved 50°C i 4 timer 20 og derpå blandet grundigt med 1 g magnesiumstearat. Den således fremstillede blanding blev derpå presset til tabletter, som hver indeholdt 150 mg, med en tabletteringsmaskine.
Eksempel 64 25
Fremstilling af kapsler, der som virksom bestanddel indeholder 1.3- dimethyl-6-(4-[3-(2-benzoyl-4-nitrophenoxy)propyl]piperazin-l-yl)-2,4(lH,3H)-pyrimidindion-oxalat (forbindelse 81), som kan fremstilles ved fremgangsmåden ifølge eksempel 52: 30 5 g af pyrimidindionderivat'-oxalatet (forbindelse 81), 120 g lactose og 25 g majsstivelse blev blandet fint. Den resulterende blanding blev fyldt i hårde kapsler, som hver indeholdt 150 mg, med en kapselpåfyldni ngsmaski ne.
35
Eksempel 65
Fremstilling af en injektionsopløsning, der som virksom bestanddel indeholder l,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-chlorbenzoyl-4-nitrophenoxy]pro- 148 DK 170203 B1 pyl ]piperazin-l-yl}-2,4(lH,'3H)-pyrimidindion-oxalat (forbindelse 105), som kan fremstilles ved fremgangsmåden ifølge eksempel 57: , 20 mg af pyrimidi ndi onderivat-oxalatet (forbindelse 105) og 0,85 g i 5 natriumchlorid blev afvejet. De blev opløst i destilleret vand til injektionsbrug til opnåelse af et volumen på i alt 100 ml, hvorved der fremstilledes en formulation, som var egnet til injektion.
Farmakologisk forsøg 4 10
Ved at følge samme procedure som i farmakologisk forsøg 1 blev APDyg- og ERP-værdierne beregnet for de i tabel 8 anførte forbindelser fremstillet ifølge ovennævnte eksempler. Resultaterne er angivet i tabel 8.
15 ’ Tabel 8
Resultater af farmakologisk forsøg 20 Forbi n- APD/5 (%) (ERP (%) del se Dosis (uo/mll Dosis (mo/ko, i.v.) * nr. 1,0 3,0 10,0 0,1 0,3 1,0 3,0 76 16,0 21,0 - 2,4 4,3 12,6 16,5 25 78 19,0 42,0 - 6,7 13,3 20 26,7 80 19,0 30,0 34,4 2,6 9,7 21,9 89 19,0 30,0 - 5,6 11,1 11,1 90 22,0 31,0 - 20,5 20,5 14,3 99 9,0 22,0 29,0 9,8 14,7 23,1 30 102 7 20,0 - ....
104 - 16,0 25,0 - 105 11,0 23,0 28,0 0 0 6,3 6,3 35 *
Toksicitetsforsøg 4
Ved at følge samme procedure som i toksicitetsforsøg 1 blev toksi- * citeten afprøvet for de i tabel 9 anførte forbindelser fremstillet 149 DK 170203 B1 ifølge eksemplerne ovenfor’for at beregne et mortalitetsomfang for mus. Resultaterne er angivet i tabel 9.
Administrationen af hver forbindelse blev foretaget oralt (p.o.) i 5 en dosis på 300 mg/kg.
Tabel 9
Forbindelse 10 nr. Mortalitetsomfang (%) 77 0 78 0 80 0 15 87 0 100 *0 103 0 105 0 20
Eksempel 66
Fremstilling af l,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-benzoyl-4-nitroanilino)pro-pyl]piperazin-l-yl)-2,4(IH,3H)-pyrimidindion-oxalat (forbindelse 25 111): 0 0 (OI^NK + BrCHzCHzCHzBr -> (Oj^NCH2CH2CHzBr 30 0 0 0 HIili-χ V-CHz w Vi) 8 0 35 CHa [OX^NCHzCHzCHzNli-flif-CHa_=> —-> ^ Vi o I 0 u CHs 150 DK 170203 B1 <jr
NHaCH*CH*CH,A-fJi-CH, OzN-'^CoÆN
^ ?0 --^=4 5 CH3 (COOH)2/CH3OH -> 10 02n/oVNHCH2CH2CS2n/ “CH3 N—( N—<0
Cy^ CH3 · C COOH) 2 *5^ (forbindelse 111) 15 (1) Fremstilling af l,3-dimethyl-6-[4-(3-aminopropyl)piperazin-l- yl]-2,4(lH,3H)-pyrimidindion (forbindelse 158):
En suspension af 18,52 g kaliumphthalimid og 200 g 1,3-dibrompropan .
i 100 ml dimethyl formamid blev opvarmet under omrøring ved 120°C i 6 20 timer for at omsætte dem. Uopløselige stoffer blev derpå frafiltre- * ret fra reaktionsblandingen, og filtratet blev derpå koncentreret til tørhed under reduceret tryk. Resten blev vasket med hexan og derpå omkrystalliseret fra ethanol-vand. Resulterende krystaller blev isoleret ved filtrering, vasket og derpå tørret til opnåelse af 25 13,8 g N-(3-brompropyl)phthalimid.
En suspension, som var opnået ved at suspendere 13,0 g af N-(3-brom-propyl)phthalimidet, 10,3 g 1,3-dimethyl-6-(l-piperazinyl)-2,4-(lH,3H)-pyrimidindion (forbindelse 157) og 20 g triethylamin i 200 30 ml dioxan, blev oparmet under tilbagesvaling i 6 timer.
Endvidere blev uopløselige stoffer frafiltreret fra reaktionsblandingen, og filtratet blev koncentreret til tørhed under reduceret tryk. Resten (det tørre koncentrat) blev omkrystalliseret fra 35 ethylacetat/n-hexan. Resulterende krystaller blev isoleret ved ' filtrering, vasket og tørret, hvorved der opnåedes 12,5 g 1,3-dimethyl -6-[4-(3-phthaloylami nopropyl)piperazi n-l-yl]-2,4(IH,3H)-pyri -midindion.
151 DK 170203 B1
Dernæst blev en suspension1 af 12,5 g af disse krystaller og 6,0 g hydrazinhydrat i 200 ml ethanol oparmet under tilbagesvaling i 4 timer. Da suspensionen havde fået lov at køle af, blev resulterende uopløselige stoffer frafiltreret. Filtratet blev koncentreret til 5 tørhed under reduceret tryk. Resten (det tørre koncentrat) blev derpå opløst i vand, hvortil der var sat fortyndet saltsyre for at justere pH-værdien til ca. 3. Uopløselige stoffer dannet ved pH-ju-steringen blev frafiltreret. En stor mængde kaliumcarbonat blev sat til filtratet, hvorefter den resulterende blanding blev ekstraheret 10 med chloroform. Da ekstraktionen var færdig, blev den resulterende organiske fase tørret over vandfrit natriumsulfat og derpå opvarmet under reduceret tryk til afdestil 1ation af opløsningsmidlet, hvorved der opnåedes 6,80 g 1,3-dimethyl-6-[4-(3-aminopropyl)piperazin-l-yl]-2,4(lH,3H)-pyrimi di ndi on (forbindelse 158) som et farveløst 15 sirupsagtigt stof. Det sirupsagtige stof blev krystalliseret, da det fik lov at henstå natten o\/er.
(2) Fremstilling af l,3-dimethyl-6-(4-[3-(2-benzoyl-4-nitroanilino)-propyl]piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion-oxalat (forbindelse 20 ni): 0,9 g l,3-dimethyl-6-[4-(3-aminopropyl)piperazin-l-yl]-2,4(lH,3H)-pyrimidindion og 1,0 g 2-chlor-5-nitrobenzophenon blev sat til 10 ml dimethyl sul foxid. Den resulterende blanding blev opvarmet ved 110°C 25 i 20 timer. Da reaktionsblandingen havde fået lov at køle af, blev den hældt ud i en mættet vandig opløsning af natriumbi carbonat, og den resulterende blanding blev ekstraheret med chloroform.
En organisk fase (chloroformfase) opnået ved ekstraktionen blev 50 fraskilt, vasket med vand, tørret over vandfrit natriumsulfat og derpå koncentreret til tørhed. Resten blev renset ved søjlekromatografi på s i 1 i cage! (elueringsmiddel: chloroform/methanol i volumenforholdet 50/1-20/1), hvorved der opnåedes 0,95 g l,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-benzoyl-4-nitroanili no)propyl ]piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyri-55 midindion som et gult olieagtigt stof.
Analyseresultater for det således vundne olieagtige stof af pyrimi-' dindionderivatet: 152 DK 170203 B1 NMR (CDC13), Sppm: 2,04 (in, 2H), 2,65 (m, 6H), 3,04 (m, 4H), 3,36 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,57 (t, 2H), 5,30 (s, IH), 6,90 (d, IH), 7,69 (s, 5H), 8,35 (dd, IH), 8,95 (d, IH), 9,50 (s, IH) 5 Endvidere blev det olieagtige stof ved en inden for området i og for sig kendt metode behandlet med en oxalsyre/methanol-opløsning til opnåelse af 1,0 g l,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-benzoyl-4-nitroanilino)-propyl]piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion-oxalat (forbindelse 111).
10
Analyseresultater for den således opnåede forbindelse 111:
Smeltepunkt: amorf 15 Grundstofanalyse for ^ø^QNgOg· (COOHJg:
Beregnet (%): C 56,37 H'5,41 N 14,09'
Fundet (%): C 56,92 H 5,40 N 14,20
Eksempel 67 % 20
Fremstilling af forbindelserne 120-127: *
Ved en tilsvarende fremgangsmåde som i eksempel 66-(2), bortset fra anvendelse af forbindelserne 112-119 med den nedenfor anførte almene 25 formel (I) - hvor R , R og R betegner de nedenfor angivne respektive grupper - i stedet for 2-chlor-5-nitrobenzophenon, blev der opnået pyrimidindionderivat-oxalater med de nedenfor anførte fysiske 7 8
egenskaber og den nedenfor anførte almene formel (II), hvor R , R
g og R er forskellige fra forbindelse til forbindelse, som de respek-30 tive forbindelser 120-127.
R8ÆVci (I) 7 ' 9
35 R R
« * £ ♦ 5 —— 153 DK 170203 B1 r9 R8 R7
Forbindelse 112 -C0CH3 -U02 -H
10 Forbindelse 113 ”N°2 “H
Forbindelse 114 -co-(o) -no2 ”H
cr 15
Forbindelse 115 -C0-(O/ -N09 -H
N-' Z
20 Forb1niel" 116 -CO-@B -N02 -h
Forbindelse 117 -N02 -COCH3 -H
25 / \
Forbindelse 118 -No2 -co -/p) -H
Forbindelse 119 ~H "N02 -COCH3 30
O
R8-/oVNHCH-.CHiCHoN/ V N-X” 'N-CH., 2 2 2 V./ Vi-k 3 tin 35 R7 R9 CH3 .(COOH)2 7 8 9
Forbindelse 120 (R , R og R er som defineret i sammenhæng med forbindelse 112): 154 DK 170203 B1
Smeltepunkt: 135-137eC (sønderdelt) IR v KBrmax (cm L): 3300, 2550, 1720, 1630, 1560, 1320, 1250, 800, 710 5
Grundstofanalyse for C21H2QN605.(C00H)2.2H20:
Beregnet (%): C 48,42 H 6,01 N 14,73
Fundet (%): C 48,14 H 5,82 N 14,32 7 8 o 10 Forbindelse 121 (R , R og R er som defineret i sammenhæng med forbindelse 113):
Smeltepunkt: 182-183°C (sønderdelt) 15 IR v KBrmax (cm-1): 3350, 2550, 1690, 1630, 1540, 1350, 1290, 1100, 810, 770
Grundstofanalyse for C25H34Ng05.(C00H)2.2^20:
Beregnet (%): C 50,46 H 6,59 N 13,08 20 Fundet (%): C 51,04 H 6,77 N 12,90 7 8 9 '
Forbindelse 122 (R , R og R er som defineret i sammenhæng med forbindelse 114): 25 Smeltepunkt: amorf
Grundstof analyse for C26H2gNg05*(C00H)2^H20:
Beregnet (%}: C 52,54 H 5,04 N 13,13 Cl 5,54
Fundet (%): C 52,36 H 5,05 N 13,14 Cl 5,23 30 7 8 ’ 9
Forbindelse 123 (R , R og R er som defineret i sammenhæng med forbindelse 115):
Smeltepunkt: 151°C (sønderdelt) 35 IR v KBr (cm"1): 3440, 1706, 1645, 1588, 1496, 1441, 1333, 1200, l
iUcLX
768, 722, 500
A
Grundstofanalyse for C25H2gN705*^(C00H)2*H20: 155 DK 170203 B1
Beregnet (%): C 50,91 H ’5,19 N 14,84
Fundet (%): C 51,12 H 5,10 N 14,81 7 8 9
Forbindelse 124 (R , R og R er som defineret i sammenhæng med 5 forbindelse 116):
Smeltepunkt: 162-165°C (sønderdelt) IR v KBrm,v (cm'1): 3400, 1690, 1600, 1550, 1350, 1260, 1150, 780 max 10
Grundstofanalyse for CgjjHggNyOj-^iCOOH^'HgO:
Beregnet (%): C 48,00 H 4,83 N 13,06
Fundet (%): C 48,38 H 4,92 N 12,91 7 8 9 15 Forbindelse 125 (R , R og R er som defineret i sammenhæng med forbindelse 117):
Smeltepunkt: 148-150eC (sønderdelt) 20 IR v KBr (cm-1): 3350, 2600, 1690, 1640, 1530, 1330, 1240, 980, max 760, 700
Grundstofanalyse for ^Hj^NgOg· (C00H)2*3H20:
Beregnet (%): C 50,46 H 6,59 N 13,08 25 Fundet (%): C 51,04 H 6,77 N 12,90 7 8 9
Forbindelse 126 (R , R og R er som defineret i sammenhæng med forbindelse 118): 30 Smeltepunkt: 202-203°C (sønderdelt) IR v KBr (cm-1): 3560, 2550, 1700, 1610, 1530, 1320, 1280, 1110, max 810, 710 35 Grundstofanalyse for C26H30N6°5*(C00H)2»H20:
Beregnet (%): C 54,72 H 5,58 N 13,67
Fundet (%): C 54,68 H 5,21 N 13,47 1 8 9
Forbindelse 127 (R , R og R er som defineret i sammenhæng med 156 DK 170203 B1 forbindelse 119):
Smeltepunkt: ca. 140°C (amorf) 5 IR v KBr (cm'1): 3420, 2600, 1710, 1640, 1540, 1320, 1220, 1110, ΙΠοΙΧ 810, 710
Grundstof analyse for C21*WVV^^2*^2®:
Beregnet (%): C 48,24 H 5,57 N 14,06 10 Fundet (%): C 44,11 H 5,90 N 13,89
Eksempel 68
Fremstilling af tabletter, der som virksom bestanddel indeholder 15 1,3-dimethyl -6- {4- [3- (2-benzoyl -4-ni troan i 1 i no) propyl ] pi perazi n] - l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion-oxalat (forbindelse 111), som kan fremstilles ved fremgangsmåden ifølge eksempel 66: 1 g af pyrimidindionderivat-oxalatet (forbindelse 111), 123 g .
20 lactose og 20 g majsstivelse blev blandet fint. Ved anvendelse af en opløsning af 5 g hydroxypropylcellulose i 100 ml vand blev den .
resulterende blanding granuleret. De resulterende partikler blev tørret ved 50°C i 4 timer og derpå blandet grundigt med 1 g magne-siumstearat. Den således fremstillede blanding blev derpå presset 25 til tabletter, som hver indeholdt 150 mg, med en tabletteringsmaskine.
Eksempel 69 30 Fremstilling af kapsler, der som virksom bestanddel indeholder 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-acetyl-4-nitroanilino)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion-oxalat (forbindelse 120), som kan fremstilles ved fremgangsmåden ifølge eksempel 67: 35 5 g af pyrimidindionderivat-oxalatet (forbindelse 120), 120 g lactose og 25 g majsstivelse blev blandet fint. Den resulterende ? blanding blev fyldt i hårde kapsler, som hver indeholdt 150 mg, med en kapselpåfyldningsmaskine. e
Eksempel 70 157 DK 170203 B1
Fremstilling af injektionsvæske indeholdende som en effektiv bestanddel l,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-benzoyl-4-nitroanil in]propyl]pi -5 perazin-l-yl}-2,4-(lH,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 111), der er tilgængelig fra fremgangsmåden ifølge eksempel 66: 20 mg pyrimidindi onderivatoxal at (forbindelse 111) og 0,85 g natri-umchlorid blev afvejet. De opløstes i destilleret vand til injektion 10 til opnåelse af et total vol umen på 100 ml, hvorved der fremstilledes en formulation egnet til injektion.
Farmakologisk forsøg 5: 15 I lighed med farmakologisk forsøg 1 bestemtes ADP^ og ERP for hver • ♦ af de i eksempel 10 viste forbindelser og som var opnået i de tilsvarende ovenfor beskrevne eksempler. Resultaterne er opsummeret i Tabel 10.
20 Tabel 10
Resultat af farmakologisk forsøg ADP75 (%) ERP (%) 25 Dosis (/zg/ml) Dosis (mg/kg, i.v.)
Forbindelse nr.
_1.0 3.0 10.0 0.1 0.3 1.0 3.0 111 13,0 21,0 - 7,7 10,9 14,0 21,0 120 16,0 27,0 29,0 - 30 125 - 10,0 21,0 - - 126 23,0 45,0 48,0 7,0 14,0 21,0
Toksicitetsforsøg 35 I lighed med toksicitetsforsøg 1 testedes toksiciteten af hver af de i Tabel 11 viste forbindelser og opnået i de tilsvarende ovenstående - eksempler til bestemmelsen af dødeligheden af mus. Resultaterne er opsummeret i Tabel 11.
158 DK 170203 B1 I øvrigt udførtes indgivelsen af hver af forbindelserne oralt (p.o) og i en dosis på 300 mg/kg. *
Tabel 11 5 _Forbindelse nr. _Dødeliqhedsomfang (%)_ 122 0 126 0 10 _
Eksempel 71
Fremstilling af l,3-dimethyl-6-{4-(2-benzoyl-4-nitrophenyl)pipera-15 zin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 128): 0 r^rCi + HN~N-f~VcH3 —> ο2Λ^οο-(δ) ^ Γί) 20 ^ CH3 (COOH)3/CH30H^ -, -—" / 25
JO
M W S-C 3 CO / ϋ 30 ·(ε0°Η)3 (forbindelse 128) 0,5 g l,3-dimethyl-6-(piperazin-l-yl)-2,4(lH,3H)-pyrimidindion (forbindelse 157) og 0,6 g 3-benzoyl-4-chlornitrobenzen blev sat til 35 5 ml dimethyl sul foxid. Den resulterende blanding opvarmedes ved 110‘C i 20 timer. Efter at’reaktionsblandingen havde fået love til ' at afkøles, blev reaktionsblandingen hældt i en mættet vandig * opløsning af natriumbicarbonal og den resulterende blanding ekstra-heredes med chloroform.
159 DK 170203 B1
Et organisk lag (chloroform!ag) opnået ved ekstraktionen blev fraskilt, vasket med vand, tørret over vandfrit natriumsulfat og denæst koncentreret til tørhed. Resten blev oprenset ved kromatografi på en silicagelsøjle (elueringsmiddel: chloroform/methanol = 5 50/1 - 20/1, i volumen) hvorved der opnåedes 0,2 g 1,3-dimethyl-6- [4-(benzoyl-4-nitrophenyl)piperazin-l-yl ]-2,4(IH,3H)-pyri mi di ndi on.
Analyseresultater for det således opnåede pyrimidindionderivat: 10 NMR (dg-DMSO), 5ppm: 2,64(m,2H), 3,18(m,6H), 3,28(s,3H), 3,17(s,3H), 5,00(s,IH), 7,3-8,0 (m,5H), 8,2-8,6 (m,3H).
Pyrimidindionderivatet blev yderligere behandlet i en oxalsyre/me-thanolopløsning ved en i og for sig kendt fremgangsmåde til opnåelse 15 af 0,18 g 1,3-dimethyl-6-[4-(2-benzoyl-4-nitrophenyl )piperazin-l-yl]-2,4(lH,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 128).
Analyseresultater for den således opnåede forbindelse 128: 20 Smeltepunkt: 178-179eC (sønderdelt) IR v KBr (cm'1): 3430, 1700, 1660, 1600, 1520, 1320, 1260, 1130,
HlaX
950, 860, 760, 700.
25 Grundstofanalyse for C23^23^5°5*^ (COOH^^O:
Beregnet (%): C, 57,25; H, 5,01; N, 13,91.
Fundet (%): C, 57,55; H, 4,80; N, 13,56.
Eksempel 72 30 « «
Fremstilling af 1,3-dimethyl-6-{3-[4-nitro-2-(3-pyridincarbonyl)-anilin]propyl amino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 129): 35 160 DK 170203 B1 + H2NCH2CH2CH2NH-fi-CH3 , «Λ-® rt (COOH)2/CH3OH --> -> 10
O
°2N"^^-NHCH2CH2CH2NH“^^n"CH3 CO /0 \ CH3 «(COOH)2 15 <o> (forbindelse 129) 0,67 g 4-chlor-3-(3-pyridincarbonyl)nitrobenzen og 0,6 g 1,3-di-20 methyl-6-(3-aminopropylamino)-2,4(lH,3H)-pyrimidindion opløstes i 3 5 ml dimethylformamid efterfulgt af tilsætning af 0,79 ml triethyl-amin. Den resulterende blanding blev opvarmet under omrøring ved 80°C i 5 timer.
25 Efter afslutning af opvarmning fik reaktionsblandingen lov til at afkøles og opløsningsmidlet blev derpå afdestilleret. Resten opren-sedes ved kromatografi på en silicagelsøjle (elueringsmiddel: chloroform/methanol = 40/1 på basis af volumen) til opnåelse af 0,39 g 1,3 dimethyl-6-(3-[4-nitro-2-(3-pyridincarbonyl )-anilin]propyl-30 amino}-2,4(lH,3H)-pyrimidion som en olieagtig substans.
Analyseresultater for det resulterende pyridindionderivat: NMR (CDC13), 6ppm: 9,40(m,lH), 8,84(m,6H), 7,86-8,57(m,3H), 35 7,50(dd,lH), 6,85(d,lH), 5,90(m,lH), 4,86(s,lH), 3,23(s,3H), 3,38(s,3H), 3,40(m,4H); 2,l(m,2H).
Λ
Pyrimidindionderivatet blev endvidere behandlet i en oxalsyre/metha-nolopløsning ved en i og for sig kendt fremgangsmåde til opnåelse af 161 DK 170203 B1 0,36 g 1,3-dimethyl-6-{3-[4-nitro-2-(3-pyridincarbonyl)anilin]pro-pylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 129).
Analyseresultater for den resulterende forbindelse 129: 5
Smeltepunkt: 136-139‘C (sønderdelt) IR v KBrmax (cm'1): 3350, 2550, 1690, 1640, 1550, 1330, 1260, 1110, 770, 700.
10
Grundstofanalyse for C21H22N605·(C00H)2:
Beregnet (%): C, 52,27; H, 4,58; N, 15,90.
Fundet (%): C, 52,25; H, 4,92; N, 15,51.
15
Eksempel 73
Fremstilling af 1,3-dimethyl -6-[3-(2-benzoyl-4-nitroanilin)propyl -amino]-2,4(lH,3H)-pyrimidinoxalat (forbindelse 130): o fofC1 ^ + NH2CH2CH2CH2NH-frii-CH3 -* 02N^^^C0-(o) N-^0 CH3 25 (COOH)2/CH30H - 30 °2N'<(0VNHCH2CH2CH2NH'{l!t,-CH3 CO / o >_ CH -(COOH), <e> (forbindelse 130) 35
Ved en tilsvarende fremgangsmåde som i eksempel 72, bortset fra anvendelsen af 3-benzoyl-4-chlornitrobenzen i stedet for 4-chlor-3-(3-pyridincarbonyl)nitrobenzen, opnåedes der 1,3-dimethyl-6-[3-(2- benzoyl-4-ni troani1 i n)propyl amino]-2,4(IH,3H)-pyrimidi ndi onoxalat (forbindelse 130).
162 DK 170203 B1
Analyseresultater for den således opnåede forbindelse 130:
Smeltepunkt: amorft ~ 5 IR v KBr (cm-1): 3300, 1690, 1620, 1540, 1330, 1110, 990. 850, ? max . 760, 700.
Grundstofanalyse for €22^23^505"^(C00H)^:
Beregnet (%): C, 57,26; H, 5,01; N, 14,52.
10 Fundet (%): C, 57,16; H, 4,63; N, 14,76.
Eksempel 74
Fremstilling af 1,3-dimethyl-6-[2(2-benzoyl-4-nitroanilin)ethylami-15 no]-2,4(lH,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 131): 20 + -» CH, a 25 J> 07N<O)-NHCH-,CH,NH-f N-CH- Μ r<0 C0 /rr ° \__ CEL· 30 (forbindelse 131)
Ved en tilsvarende fremgangsmåde som i eksempel 73 bortset fra, at 35 l,3-dimethyl-6-(2-aminoethylamino)-2,4(lH,3H)-pyrimidindion i stedet for 1,3-dimethyl-6-(3-aminopropylamino)-2,4(lH,3H)-pyrimidindion blev omsat med 3-benzoyl-4-chlornitrobenzen, opnåedes der 1,3-dimethyl -6-[2-(2-benzoyl-4-nitroanilin)ethylamino]-2,4(lH,3H)-pyrimidin- ; dion (forbindelse 131): DK 170203 Bl 163
Analyseresultater for den således opnåede forbindelse 131:
Smeltepunkt: 207-209°C (sønderdelt).
5 IR v KBr (cm-1): 3050, 2950, 1760, 1680, 1560, 1340, 1110, 760, ΓίΙαΧ 700.
Grundstofanalyse for C21^21*W(C00H)g-HgO:
Beregnet (%): C, 51,98; H, 4,74: N, 13,18.
10 Fundet (%): C, 51,81; H, 4,87; N, 12,97.
Eksempel 75
Fremstilling af 1,3-dimethyl-6-{2-[4-nitro-2-(3-pyridiencarbonyl )-15 phenylamino]ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyridindionoxalat (forbindelse 132): 0 20 OzN-/oVci + NH2CH2CH2NH N-CH3 M y-N \\ c o-(o) v 0 ^ CH3 25 Ό °2Ν-<^-ΝΗΟΕ2εΗ2ΝΗ-/^Ν-ΟΗ3
^CO
& ‘ (forbindelse 132)
Ved en tilsvarende fremgangsmåde som i eksempel 72 bortset fra, at der anvendtes l,3-dimethyl-6-(2-aminoethylamino)-2,4(lH,3H)-pyrimi-dindion i stedet for l,3-dimethyl-6-(3-aminopropylamino)-2,4(lH,3H)- 35 164 DK 170203 B1 pyrimidindion, opnåedes der l,3-dimethyl-6-{2-[4-nitro-2-(3-pyridin-carbonyl)phenylamino]ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion (forbindelse 132).
5 Analyseresultater for den således opnåede forbindelse 132:
Smeltepunkt: 148°C
IR v KBrmax (cm'1): 3380, 3200, 1692, 1630, 1587, 1333, 1265, 1155, 10 1115.
Grundstofanalyse for C2oH20N6°5*H20:
Beregnet (%): C, 54,30; H, 5,01; N, 19,00.
Fundet (%): C, 54,04; H, 4,71; N, 18,84.
15
Eksempel 76
Fremstilling af l,3-dimethyl-6-{4-[2-(2-benzoyl-4-nitrophenyl)-ethyl ]piperazin-l-yl)-2,4(lH,3H)-pyr-jmidindi0n0xalat (forbindelse 20 133): ft „ f~~\ HNjiH ((CHa) 3C0C0) 20
OzN-(^CH2CH2-Br---> -* 25 0 no2-@)-ch2ch2n3-coc(ch3) 3 30 » a 35 165 DK 170203 B1 0 Λ-οη3
5 (oVcoa H* Cl Γο (COOH) ,/CHaOH
W CH. , -> -* -> - 10 °2N~(^· CH2CH2-N^\-/^N-CH3
15 CO
>—\ CH3 * (COOH) 0 © 2 (forbindelse 133) 20 (1) Fremstilling af l-[2-(4-nitrophenyl)ethyl]-4-tert-butyloxycar- bonylpiperazin: 1,7 g 4-nitrophenethylbromid og 5 g piperazin blev opløst i 15 ml chloroform. Den resulterende opløsning blev opvarmet under tilbage-25 svaling i 3 timer.
Efter afslutning af omsætningen fik reaktionsblandingen lov til. at afkøles og blev vasket tre gange med vand til fjernelse af overskydende piperazin fra reaktionsblandingen. Derefter udskilles chloro-30 formlaget.
Derefter blev opløsningsmidlet fjernet under reduceret tryk fra chloroform!åget. Resten blev opløst i 15 ml tørt tetrahydrofuran efterfulgt af tilsætning af 1,6 g di-tert-butyldicarbonat. Den 35 således opnåede blanding blev omrørt ved stuetemperatur i én time og opløsningsmidlet blev afdestilleret fra reaktionsblandingen.
Et hexan/ethanol-iblandet opløsningsmiddel blev sat til resten. De således præcipiterede krystaller blev indvundet ved filtrering og 166 DK 170203 B1 derefter rekrystal li seret fra et hexan/ethanol-iblandet opløsningsmiddel, hvorved der opnåedes 2,4 g l.[2-(4-nitrophenyl)ethyl]-4-tert-butyloxycarbonyl-pi perazi n.
5 Analyseresultater for det således opnåede piperazinderivat:
Smeltepunkt: amorft NMR (CDC13), Sppm: 8,14(d,2H), 7,34(d,2H), 3,41(m,4H), 2,74(m,4H), 10 2,43(m,4H), l,45(s,9H).
(2) Fremstilling af l,3-dimethyl-6-{4-[2-(2-benzoyl-4-nitrophenyl)-ethyl]pi perazi n-l-yl}-2,4(IH,3H)-pyrimi dindi onoxalat (forbi ndel se 133): 15 0,8 g 1-[2-(4-nitrophenyl) ethyl]-4-tert-butyloxycarbonylpi perazi n blev opløst i 20 ml tørt tetrahydrofuran efterfulgt af tilsætning af 1 ml hexamethylphosphortriamid. Idet den resulterende blanding afkøledes ved -78eC blev der tilsat 2,9 ml af en 1 M opløsning af 20 1 i thi umdiisopropyl amid i tørt tetrahydrofuran.
Efter en periode på 1 time efter afslutningen af tilsætning blev reaktionsblandingens temperatur opretholdt på -78°C og 0,83 ml benzoylchlorid blev derpå tilsat dråbevis.
25
Efter afslutning af den dråbevise tilsætning blev temperaturen af reaktionsblandingen gradvis hævet til -30°C, ved hvilken temperatur reaktionsblandingen blev omrørt i 3 timer. Reaktionsblandingen blev derefter hældt ud i isvand efterfulgt af ekstraktion med chloroform.
30 t
Ekstraktet blev vasket med vand, tørret over vandfrit natriumsulfat og derefter koncentreret under reduceret tryk til opnåelse af en sirupsagtig substans.
35 Den sirupsagtige substans blev opløst i 30 ml ethyl ether efterfulgt •f af tilsætning af 2 ml saltsyre/dioxan (4 N). Den resulterende ? blanding blev omrørt ved stuetemperatur i 30 minutter.
De resulterende krystaller blev indvundet ved filtrering og derefter 167 DK 170203 B1 vasket med ether.
Krystallerne blev derefter opløst i 20 ml isopropanol, hvortil der var sat 0,5 g 1,3-di methyl-6-chlor-2,4(lH,3H)-pyrimi di ndi on og 3 ml 5 tri ethylamin. Den således fremstillede blanding blev omrørt under tilbagesvaling i 6 timer.
Efter endt omrøring blev opløsningsmidlet afdestilleret fra reaktionsblandingen. Resten blev opløst i chloroform. Den resulterende 10 chloroformopløsning blev vasket med vand, tørret over vandfrit natriumsulfat og derefter koncentreret under reduceret tryk.
Resten blev oprenset ved kromatografi på en silicagelsøjle (elue-ringsmiddel: chloroform/methanol = 50/1 på basis af volumen) til 15 opnåelse af 0,33 g l,3-dimethyl-6-{4-[2-(2-benzoyl-4-nitrophenyl)- ethyl]piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion.
Analyseresultater for det således opnåede pyrimidindionderivat: 20 NMR (CDC13), fippm: 7,3-8,2(m,8H), 5,06(s,lH), 3,28(s,3H), 3,39(s,3H), 2,4-3,0(m,12H).
Dernæst blev pyrimidindionderivatet behandlet i en oxalsyre/metha-nolopløsning ved en i sig selv kendt fremgangsmåde til opnåelse af 25 o,34 g l,3-dimethyl-6-{4-[2-(2-benzoyl-4-nitrophenyl)ethyl]pipera- zin-l-yl-}-2,4(lH,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 133).
Analyseresultater for den således opnåede forbindelse 133: 30 Smeltepunkt: 183-185°C (sønderdelt) IR v KBr v (cm-1): 3350, 2850, 2500, 1710, 1660, 1520, 1340, 1210,
maX
840, 800, 750, 700.
35 Grundstofanalyse for
Beregnet (%): C, 55,38; H, 5,34; N, 11,96.
Fundet (%): C, 55,16; H, 5,11; N, 12,01.
168 DK 170203 B1
Eksempel 77
Fremstilling af l,3-dimethyl-6-{4-[(2-benzoyl-4-nitrophenyl)methyl]-piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 134): 5 r\ HNJiH ((CH3) 3COCO) 80 -> -> 10 N02^^HzNJf-C00C(CH3),
O
rVCH3
@-COCl H* Ci f o (COOH) 2/CH3OH
15 CH3 -* -* -» ->
o^/pycH -/ —CEU
M w »-$) 20 CH3 ·(εοοΒ)2 (forbindelse 134) (1) Fremstilling af l-[(4-nitrophenyl)methyl]-4-tert-butyloxycarbo-nylpiperazin: 25
Ved en lignende fremgangsmåde som den i eksempel 76-(1) bortset fra, at der blev anvendt 1,6 g 4-nitrobenzylbromid i stedet for 4-nitro-phenethylbromid, blev der opnået 1,1 g l-[(4-nitrophenylJmethyl]- 4-tert-butyloxycarbonylpiperazin.
30
Analyseresul teater for det således opnåede piperazinderivat: NMR (CDC13), 6ppm: 8,ll(d,2H), 7,44(d,2H), 2,96(m,4H), 2,73(m,4H), 1,51(s,9H). s 35 (2) Fremstilling af l,3-dimethyl-6-{4-[(2-benzoyl-4-nitrophenyl)- 5 methyl]pi perazi η-1-yl}-2,4(IH,3H)-pyrimi di ndi onoxalat (forbi ndel se 134): 169 DK 170203 B1 På lignede måde som i eksempel 76-(2) bortset fra, at der blev anvendt 0,77 g l-[(4-nitrophenyl)methyl]-4-tert-butyloxycarbonyl-piperazin, der blev opnået ifølge ovenstående fremgangsmåde (1), i stedet for l-[2-(4-nitrophenyl)ethyl]-4-tert-butyloxycarbonylpipe-5 razin, blev der opnået 0,10 g l,3-dimethyl-6-{4-[(2-benzoyl-4-nitro-phenyl)methyl]piperazin-l-yl)-2,4(lH,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 134).
Analyseresultater for den således opnåede forbindelse 134: 10
Smeltepunkt: amorft IR v KBrmax t001"1)1 3350’ 1700> 1630> 1530, 1360, 1120, 860, 760, 700.
15
Grundstofanalyse for ^4^25^5()5-l/2(C0OH)2*3/2H2O:
Beregnet (%): C, 56,42; H, 4,92; N, 12,65.
Fundet (%): C, 56,12; H, 4,77; N, 12,39.
20 Eksempel 78
Fremstil ling af 1,3-dimethyl-6-{2-[(2-benzoyl-4-ni trophenyl)methyl -amino]ethylamino}-2,4-(lH,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 135): 25 0,N-<0VC1 CHa(S-<0>)a HgClz H* 'c0-@ * * 0,N-<Q>-CH0 30 «Η®
HaNCHaCHaNH -fir -CH, (COOH) a/MeOH CHa 35 : * ~~ * °2nÆ\-ch2nhgh CH nh-Z^n-ch, ' N—c 3 CO / o \ CH. *(COOH)_ © (forbindelse 135) 170 DK 170203 B1 (1) Fremstilling af 2-benzoyl-4-nitrobenzaldehyd: 3,72 g bisthiophenylmethan blev opløst i 40 ml tetrahydrofuran og den resulterende opløsning blev afkølet til -20eC. 12 ml n-butyl- s 5 lithium (1,6 M opløsning i hexan) blev tilsat dråbevis efterfulgt af omrøring ved -20°C i 1 time.
Efter endt omrøring blev der dråbevis tilsat en opløsning af 4 g 3-benzoyl-4-chlornitrobenzen i 20 ml tetrahydrofuran, idet reak-10 tionsblandingens temperatur blev holdt ved -20°C. Efter afslutningen af den dråbevise tilsætning blev de omsat i 1 time. idet temperaturen af reaktionsblandingen blev styret således, at den holdets inden for fra -78°C til -20°C.
15 Efter afslutning af omsætningen blev reaktionsblandingen hældt ud i vand og derpå ekstraheret med 400 ml ether. Ekstraktionslaget (etherlaget) blev vasket to gange med 200 ml vand og tørret over vandfrit magnesiumsulfat.
20 Opløsningsmidlet blev derefter afdestilieret fra ekstraktet under reduceret tryk og resten blev oprenset ved kromatografi på en s si li cage!søjle (elueringsmiddel: hexan/ethylacetat = 10/0 på basis af volumen) til opnåelse af en olieagtig substans.
25 Den olieagtige substans blev opløst i 40 ml acetonitril, hvortil der dråbevis sattes en opløsning af 2,0 g kviksølvchlorid i 20 ml vand.
Efterfølgende afslutning af den dråbevise tilsætning blev der yderligere sat 0,1 g p-toluensulfonsyre og der blev reageret ved 30 60eC i 4 timer.
Efter afslutning af omsætningen blev uopløselige stoffer frafiltreret reaktionsblandingen og filtratet blev koncentreret. Det resulterende koncentrat blev oprenset ved kromatografi på en silicagel-35 søjle (elueringsmiddel: hexan/ethylacetat = 10/1 på basis af volumen) til opnåelse af 1,1 g rå 2-benzoyl-4-nitrobenzaldehyd som en * olieagtig substans.
(2) Fremstilling af l,3-dimethy1-6-{2-[(2--benzoyl-4-nitrophenyl)- 171 DK 170203 B1 methyl ami no]ethyl amino}-2,4(IH,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 135):
En opløsning af 1,0 g l,3-dimethyl-6-(2-aminoethylamino)-2,4(lH,3H)-5 pyrimidindion i 20 ml methanol, en opløsning af 1,1 g af råproduktet 2-benzoyl-4-nitrobenzaldehyd i 10 ml methanol samt 0,3 ml af en 4 N opløsning af saltsyre i dioxan blev separat afkølet til 0°C, blandet med hinanden og derpå omsat ved 0°C i 1 time.
10 Efter afslutning af omsætningen blev der tilsat 0,1 g natrium cyanoborhydrid efterfulgt af omsætning ved 0 ± 5°C i 3 timer.
Efter afslutning af omsætningen blev reaktionsblandingen forsuret med 1 N saltsyre og derefter hældt ud i isvand. Den resulterende 15 blanding blev gjort basisk med natriumbicarbonat og derefter ekstraheret to gange med 50 ml portioner af chloroform.
Efterfølgende afslutning af ekstraktionen blev chloroformlaget vasket med vand, tørret over vandfrit magnesiumsulfat og derpå 20 koncentreret under reduceret tryk. Det således opnåede koncentrat blev oprenset ved kromatografi på en silicagelsøjle (elueringsmid-del: chloroform/methanol = 10/1 på basis af volumen) til opnåelse af 0,7 g 1,3-dimethyl-6-{2-benzoyl-4-nitrophenyl)methylamino]ethyl ami -no}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion som en olieagtig substans.
25
Analyseresultater for det således opnåede pyrimidindionderivat: NMR (CDC13), 5ppm: 7,2-8,l(m,8H), 5,68(b,lH), 4,89(s,lH), 3,61(s,2H), 3,34(s,3H), 3,39(s,3H), 3,06(m,4H).
30 0,5 g pyrimidindionderivat blev yderligere behandlet i en oxalsyre/-methanolopløsning ved en i og for sig kendt fremgangsmåde til opnåelse af 0,11 g l,3-dimethyl-6-{2-[(2-benzoyl-4-nitrophenyl)-methylami no]ethyl amino}-2,4(IH,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 35 135).
Analyseresultater for den således opnåede forbindelse 135:
Smeltepunkt: hygroskopt amorft 172 DK 170203 B1 IR v KBrmax 3400(br), 2700, 2550, 1700, 1620, 1530, 1340, 1120, 820, 720, 700. *
Grundstofanalyse for ^22^23^5^5*2 ^^2* ^2^: ? 5 Beregnet (%): C, 46,50; H, 4,95; N, 10,43.
Fundet (%): C, 46,82; H, 4,65; N, 10,25.
Eksempel 79 10 Fremstilling af l,3-dimethyl-6-{4-[3-(4-benzoyl-2-nitrophenyl)pro-pyl]piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrinndindionhydrochlorid (forbindelse 136); -M. <O>0c-<^i **™*-ηψ· 15 HOz o (^C-{o)-CH=CH-C00CH3
20 OH
-> {o)-CH-^>-CH=CH-C00CH, -* —*
Ti02 0
25 ©-S^CHaCIUCHaOH
wo« o
CH3-(o)“S0*c1 W HCl/CHaOH
30 W CR3 -->--* -* 35 -/(5)-CHCh CH„ t/ V K-Τ'H-CH- ^ Ho2 2 w *-<> 3 CH3 . HC1 a (forbindelse 136) 173 DK 170203 B1 (1) Fremstilling af 4-iod-3-nitrobenzophenon:
En blanding af 10,44 g 4-chlor-3-nitrobenzophenon, 60 g natrium iodid samt 60 ml dimethyl formamid blev opvarmet under tilbagesvaling 5 i 15 timer.
Reaktionsblandingen blev afkølet og derefter hældt ud i 800 ml vand. Præcipiterede krystaller blev indvundet ved filtrering.
10 De præcipiterede krystaller blev vasket med vand, tørret under reduceret tryk og derefter oprenset ved kromatografi på en silica-gelsøjle (elueringsmiddel: chloroform/hexan = 2/1-10/1 på basis af volumen), hvorved der opnåedes 10,17 g 4-iod-3-nitrobenzophenon i form af gule krystaller.
15
Analyseresultater for det således opnåede benzophenonderivat: NMR (CDC13), <5ppm: 8,35(d,lH), 8,26(d,lH), 7,40-8,10(m,6H).
20 (2) Fremstilling af methyl-4-benzoyl-2-nitrocinnamat: 10,17 g 4-iod-3-nitrobenzophenon opnået ifølge ovenstående fremgangsmåde (1), 4,10 g methylacrylat samt 4,70 g triethylamin blev opløst i 130 ml acetonitril og derefter afgasset. Den resulterende 25 opløsning blev tilsat 0,65 g palladium-(II)-acetat og opvarmet under tilbagesvaling i 6 timer urider en nitrogengasstrøm, hvorved der blev udført en omsætning. Efter at reaktionsblandingen havde fået lov til at afkøles blev opløsningsmidlet afdestilleret fra reaktionsblandingen under reduceret tryk. Benzen blev sat til resten. Den resulte-30 rende opløsning blev vasket successivt med vand, 1 N saltsyre, en mættet opløsning af natriumbicarbonat og en mættet NaCl-opløsning.
Det således vaskede organiske lag blev tørret over vandfrit natriumsulfat og opløsningsmidlet blev derefter afdestilleret under redu-35 ceret tryk. Resten blev derpå oprenset ved kromatografi på en silicagelsøjle (elueringsmiddel: chloroform) til opnåelse af 7,12 g methyl-4-benzoyl-2-nitrocinnamat i form af bleggule krystaller.
Analyseresultater for det således opnåede kanelsyrederivat: 174 DK 170203 B1 NMR (CDClg), «ppm: 8,43(d,lH), 7,48-8,38(m,8H). 6,51(d,lH), 3,84(s,3H).
(3) Fremstilling af 2-nitro-4-(a-hydroxybenzyl)-kanel syre: * 5 7,12 g methyl-4-benzoyl-2-nitrocinnamat opnået ifølge ovenstående fremgangsmåde (2) blev opløst i 120 ml methanol efterfulgt af tilsætning af 0,90 g natriumborhydrid ved stuetemperatur. Efter omrøring af den resulterende blanding ved den samme temperatur i 10 10 timer, blev der tilsat en lille mængde vand for at standse omsætningen.
Opløsningsmidlet blev afdestilieret fra reaktionsblandingen under reduceret tryk og resten blev opløst i benzen. Den resulterende 15 opløsning blev vasket successivt med 200 ml vand og 200 ml af en mættet NaCl-opløsning.
Det således vaskede organiske lag blev tørret over vandfrit natriumsulfat og opløsningsmidlet blev afdestilieret under reduceret e 20 tryk, hvorved der opnåedes 7,12 g methyl-2-ni tro-(a-hydroxybenzyl )-cinnamat i form af en bleggul olieagtig substans.
Endvidere blev 7,12 g af den bleggule olieagtige substans opløst i 60 ml methanol efterfulgt af tilsætning af 40 ml af en 1 N vandig 25 opløsning af kaliumhydroxid ved stuetemperatur. Den resulterende opløsning blev omrørt kraftigt i 3 timer og ved den samme temperatur. Efter afslutning af omrøringen blev reaktionsblandingen hældt ud i vand og derefter neutraliseret med 1 N saltsyre. Præcipiterede krystaller blev indvundet ved filtrering og derefter vasket med 30 vand.
De således opnåede krystaller blev tørret under reduceret tryk til opnåelse af 6,95 g 2-nitro-4-(a-hydroxybenzyl)kanel syre i en oprenset form.
35
Analyseresultater for det således opnåede produkt i oprenset form: »
Grundstof analyse for CjgH^NOg: 5
Beregnet (%): C, 64,21; H, 4,38; N, 4,68.
175 DK 170203 B1
Fundet (%): C, 63,79; H, 4,95; N, 4,21.
(4) Fremstilling af 3-(4-benzoyl-2-nitrophenyl)-l-propanol: 5 3,54 g 2-nitro-4-(a-hydroxybenzyl)kanelsyre opnået ifølge oven stående fremgangsmåde (3), 13,38 g hydroxyamin-O-sul fonsyre samt 9,69 g hydroxyl aminsul fat blev opslæmmet i 180 ml vand. Den resulterende suspension blev afkølet og idet dens interne temperatur blev holdt på 20-30°C, blev der dråbevis sat en 50% vandig opløsning af 10 natriumhydroxid (ca. 22 ml ialt) dertil.
Efter at blandingen var blevet omrørt ved den samme temperatur i 3 timer til omsætning deraf, blev reaktionsblandingen isafkølet. Reaktionsblandingen blev derefter tilsat 6 N svovlsyre til forsuring 15 deraf og præcipiterede krystaller blev indvundet ved filtrering. De således opnåede krystaller blev vasket med vand og derefter tørret under reduceret tryk til opnåelse af 3,48 g 3-[2-nitro-4-(a-hydroxy-benzyl)penylJpropionsyre i form af krystaller.
20 3,3 g krystaller fra det således opnåede phenylpropionsyrederivat blev opløst i 70 ml tetrahydrofura. Den resulterende opløsning blev tilsat 1,4 ml af et boran«dimethylsulfidkompleks efterfulgt af omrøring. Efter en periode på 6 timer blev der sat 5 ml vand til reaktionsbi andingen til afslutning af omsætningen. Opløsningsmidlet 25 blev afdestilleret fra reaktionsblandingen under reduceret tryk og resten blev opløst i 100 mT chloroform.
Chloroformblandingen blev vasket successivt med vand, en IN vandig opløsning af natriumhydroxid og en mættet saltopløsning. Den således 30 vaskede organiske fase blev tørret over vandfrit natriumsulfat og opløsningsmidlet blev afdestilleret under reduceret tryk til opnåelse af 2,90 g rå 3-[2-nitro-4-(a-hydroxybenzyl)phenyl]propanol.
2,90 g af råproduktet blev opløst i 100 ml chloroform efterfulgt af 35 tilsætningen af 20 g cel it og 9,0 g mangandioxid. Den resulterende blanding blev kraftigt omrørt i 24 timer ved stuetemperatur.
Efter afslutning af omrøring blev reaktionsblandingen filtreret og filtratet blev koncentreret til tørhed til opnåelse af 2,87 g DK 170203 Bl 176 3-(4-benzoyl-2-ni trophenyl)-1-propanol.
Analyseresultater for det således opnåede phenyl propanol deri vat: 5 NMR (CDC13), 5ppm: 8,12(d,lH), 7,80(dd,lH), 7,00-7,72(m,6H).
3,64(t,2H), 3,00(t,2H), l,92(m,2H), l,84(brs,lH).
(5) Fremstilling af l,3-dimethyl-6-{4-[3-(4-benzoyl-2-nitrophenyl)-propyl]piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (forbin-10 del se 136): * 1,0 g 3-(4-benzoyl-2-nitrophenyl)-l-propanol opnået ifølge ovenstående fremgangsmåde (4) og 1,38 g pyridin blev opløst i 20 ml chloroform. Den resulterende blanding blev under isafkøling tilsat 1,34 g 15 p-toluensulfonylchlorid. Den resulterende blanding blev omrørt i 10 minutter ved den samme temperatur og i yderligere 16 timer ved stuetemperatur.
Den således opnåede reaktionsblanding blev tilsat 2 ml vand og derpå * 20 omrørt i 3 timer ved stuetemperatur. Efter tilsætning af 50 ml chloroform blev reaktionsblandingen hældt ud i 50 ml vand. Den , således dannede blanding fik lov til at adskilles i faser. Den organiske fase blev vasket successivt med 1 N saltsyre, en 1 N vandig opløsning af natriumhydroxyid samt en mættet saltopløsning og blev 25 derpå tørret over våndfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev afdestilieret under reduceret tryk til opnåelse af 1,51 g 3-(4-ben-zoyl-2-nitrophenyl)-l-propyl-p-toluensulfonat i form af en olieagtig gul substans.
30 1,51 g af den olieagtige gule substans blev opløst i 10 ml dimethyl- sulfoxid. Den resulterende opløsning blev tilsat 1,10 g 1,3-di-methyl-6-(1-pipearzi nyl)-2,4(lH,3H)-pyrimi di ndi on og derefter opvarmet ved 80°C i 6 timer til omsætning heraf.
35 Den resulterende reaktionsblanding blev hældt ud i en opløsning, der var opnået ved tilsætning af 2,0 g kaliumcarbonat til 100 ml vand. 5
Den således fremstillede blanding blev ekstraheret to gange med 50 ml portioner chloroform. ? 177 DK 170203 B1
De ved de to ekstraktionsoperationer adskilte organiske faser blev kombineret, vasket med vand og derefter tørret over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev afdestilleret under reduceret tryk og resten blev oprenset ved kromatografi på en silicagelsøjle 5 (elueringsmiddel: chloroform/methanol = 50/1-20/1 på basis af volumen), hvorved der opnåedes 0,92 g 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(4-ben-zoyl-2-nitrophenyl)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion i form af bleggule krystaller.
10 Analyseresultater for det således opnåede pyridinderivat: NMR (CDCI3), δρρίϊΐ: 8,23 (d, IH), 7,16-8,10(m,7H), 5,21(s,lH), 3,36(s,3H), 3,29(s,3H), 2,26-3,26(Μ,12H), l,96(m,2H).
15 Pyrimidindionderivatet blev efterfølgende behandlet i en saltsy- re/methanolopløsning ved en i og for sig kendt fremgangsmåde til opnåelse af 0,9 g l,3-dimethyl-6-{4-[3-(4-benzoyl-2-nitrophenyl)pro-pylJpiperazin-l-yl)-2,4(IH,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (forbindel -se 136) i form af hvide krystaller: 20
Analyseresultater for den således opnåede forbindelse 136:
Grundstofanalyse for C26H29N5°5*HC1:
Beregnet (%): C, 59,14; H, 5,73; N, 13,26; Cl, 6,71.
25 Fundet (%}: C, 59,56; H, 6,09; N, 13,16; Cl. 6,21.
Eksempel 80
Fremstilling af l,3-dimethyl-6-{4-[2-(4-benzoyl-2-nitrophenyl)-30 ethyl]piperazin-l-yl)-2,4(IH,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 137): n o o sk J—V HOCHzCHzCHaOH r, 35 \^co \2ac1 -> \^c-<^yy-ci 178 DK 170203 B1
S
n o o
BrCH2COOC2Hs /“Λχ /^\ 1) HC1 s -* <0)-c-(0>oh2cooc2h5->
Mfo. ?)Na0H
O o
10 <O>^CH2C00H -> ^.^CH.CH.OH
7(0 2 ^N02 r-v /Λ _ HN N-f N-CH3
ch3-<oVso2ci w Ijij (COOH) 2/CH3OH
15 ch3 -> -J- -> .0 20 ™>2 /¾ CH3 *(COOH)2 (forbindelse 137) (1) Fremstilling af 2-(4-chlor-3-nitrophenyl)-2-phenyl-l,3-dioxan: 25 10 g 4-chlor-3-nitrobenzophenon, 15 ml 1,3-propandiol og 0,5 g camfersulfonsyre blev opløst i 50 ml benzen og blev, idet vand blev fjernet med en molekylsigte ("Molecular Sieves 3A", handelsnavn; 1/16 pellets; produkt fra Junsei Chemical Co., Ltf.), reageret under 30 tilbagesvaling i 12 timer.
Den resulterende reaktionsblanding fik lov til at afkøles, blev vasket med 1 N vandig opløsning natriumhydroxid, yderligere vasket med vand, tørret og derefter koncentreret, hvorved der opnåedes en , 35 olieagtig substans. ?
Den olieagtige substans blev derefter oprenset ved kromatografi på * en silicagelsøjle (elueringsmiddel: hexan/ethylacetat = 4/1 på basis af volumen) til opnåelse af 7,8 g « 179 DK 170203 B1 2-(4-chlor-3-ni trophenyl)-2-phenyl-1,3-di oxan.
Analyseresultater for den således opnåede forbindelse: 5 Grundstofanalyse for C^gH^NO^Cl:
Beregnet (%): C, 60,29; H, 4,11; N, 4,39; Cl, 11,12.
Fundet (%): C, 60,09; H, 4,56; N, 4,01; Cl, 11,29.
(2) Fremstilling af ethyl-4-(2-phenyl-l,3-dioxan-2-yl)-2-nitrophe-10 nylacetat: 5,2 g zinkpulver blev opløst i en blandet opløsning af 10 ml benzen og 10 ml tri methyl borat. I en nitrogengasatmosfære, blev 9 ml ethyl bromacetat sat dråbevis ved stuetemepratur til suspensionen til 15 omsætning heraf.
Efter en periode på 1 time blev der yderligere tilsat reaktionsblandingen en opløsning af 7,8 g 2-(4-chlor-3-nitrophenyl)-2-phenyl- 1,3-dioxan i 40 ml benzen, 0,9 ml di methyl formamid og 0,22 g tris-20 (triphenylphosphin)palladium(II)chlorid. Den resulterende blanding fik lov til at henstå natten over ved stuetemperatur til omsætning heraf.
Uopløselige stoffer blev frafiltreret og filtratet koncentreret. Det 25 således opnåede filtrat blev oprenset ved kromatografi på en s i 1 i cage! søjle (elueringsmiddelf hexan/ethylacetat = 3/1 på basis af volumen), hvorved der blev opnået 4,4 g ethyl-4-(2-phenyl-1,3-di-oxan-2-yl)-2-nitrophenylacetat i en olieagtig form.
30 Analyseresultater for det således opnåede ethyl phenyl acetatderivat: NMR (CDC13), £ppm: 7,3-8,2(m,8H), 4,15(q,2H), 3,22(s,2H), l,40(t,3H).
35 (3) Fremstilling af 4-benzoyl-2-nitrophenyleddikesyre: 4,4 g ethyl 4-(2-phenyl-l,3-dioxan-2-yl)-2-nitrophenylacetat opnået ifølge den ovenstående fremgangsmåde (2) blev opløst i 30 ml methanol efterfulgt af tilsætning af 15 ml IN saltsyre. De blev omsat 180 DK 170203 B1 under tilbagesvaling i 1 time.
Efter afslutning af reaktionen, fik reaktionsblandingen lov til at afkøles og opløsningsmidlet blev afdestilleret. Resten blev ekstra- * 5 heret med ether.
Den ved ekstraktionen opnåede organiske fase blev vasket med vand og derefter koncentreret, hvorved der opnåedes 3,5 g af en olieagtig råsubstans.
10
Derefter blev den olieagtige substans opløst i 20 ml ethanol. Den resulterende opløsning blev tilsat 5 ml af en 10% vandig opløsning af natriumhydroxid, og de blev omsat natten over ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet blev afdestilleret fra reaktionsblandingen. Resten 15 blev tilsat 10 ml vand efterfulgt af tilsætning af 3 N saltsyre til forsuring af den resulterende opløsning. Præcipiterede krystaller blev opsamlet ved filtrering, hvorved der opnåedes 2,8 g 4-benzoyl- 2-n i trophenyledd i kesyre.
* 20 Analyseresultater for det således opnåede nitrophenyleddikesyrederivat: , NMR (CDC13), 6ppm: 7,2-8,3(m,8H), 3,73(s,2H).
25 (4) Fremstilling af 2-(4-benzoyl-2-nitrophenyl)ethyl al kohol:
En opløsning af 2,8 g 4-benzoyl-2-ni trophenyl eddi kesyre, der var blevet opnået i ovenstående fremgangsmåde (3), i 50 ml tetrahydro-furan blev isafkølet, hvortil der dråbevis blev sat 2,3 ml boran·-30 methyl sulfidkompleks. Den resulterende blanding fik lov til at henstå.
Efter en periode på 1 time blev der tilsat vand til afslutning af reaktionen. Opløsningsmidlet blev afdestilleret fra reaktionsbian-35 dingen. Resten blev tilsat,ether og den resulterende etheropløsning blev vasket med en fortyndet hydrogenperoxidopløsning. 5
Efter vask blev etheropløsningen koncentreret. Den resulterende - sirup blev sammen med 17 g aktiveret mangandi oxid sat til 50 ml 181 DK 170203 B1 chloroform. Blandingen blev omrørt kraftigt i 30 timer.
Efter afslutningen af omrøringen blev mangandioxid frafiltreret reaktionsblandingen og filtratet blev koncentreret. Koncentratet 5 blev oprenset ved kromatografi på en silicagelsøjle (elueringsmid-del: Hexan/ethylacetat * 3/1 på basis af volumen), hvorved der opnåedes 1,9 g 2-(4-benzoyl-2-nitrophenyl)-ethylalkohol i en olieagtig form.
10 Analyseresultater for den således opnåede forbindelse: NMR (CDC13), Sppm: 7,2-8,3(m,8H), 4,05(t,2H), 3,ll(t,2H).
(5) Fremstilling af l,3-dimethyl-6-{4-[2-(4-benzoyl-2-nitrophenyl)-15 ethyl]piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindel se 137): 1,9 g 2-(4-benzoyl-2-nitrophenyl)ethylalkohol opnået i ovenstående fremgangsmåde (4), 1,5 g p-toluensulfonylchlorid og 1,8 ml pyridin 20 blev opløst i 30 ml chloroform og omsat ved stuetemperatur i 24 timer. Vand blev derpå sat til reaktionsblandingen. Efter kraftig omrøring af reaktionsblandingen i 3 timer, blev chloroformfasen fraskilt, vasket først med en 1 N vandig opløsning af saltsyre og derefter med en 1 N vandig opløsning af natriumhydroxid, vasket med 25 vand, koncentreret over natriumsulfat og derefter koncentreret til opnåelse af en brun, olieagtig substans.
Den brune, olieagtige substans, 0,6 g l,3-dimethyl-6-(l-piperazi-nyl)-2,4(lH,3H)-pyrimidindion og 3 ml triethylamin blev omsat i 6 30 timer under tilbagesvaling i 20 ml isopropanol.
Reaktionsblandingen fik lov til at nedkøles, blev koncentreret og derefter opløst i chloroform. Den resulterende chloroformopløsning blev vasket med vand, koncentreret og derefter oprenset ved kroma-35 tografi på en silicagelsøjle (elueringsmiddel: chloroform(methanol = 40/1 på basis af volumen), hvorved der opnåedes 0,7 g 1,3-dimethyl- 6-{4-[2-(4-benzoyl-2-nitrophenyl)ethyl]piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion i en olieagtig form.
182 DK 170203 B1
Analyseresultater for det således opnåede pyrimidindionderivat: NMR (CDC13), 5ppm: 8,01(d,lH), 7,3-7,8(m,7H), 5,12(s,lH), 4,55(m,2H), 3,22(s,3H), 3,30(s,2H), 2,6-3,3(m,10H).
5
Det olieagtige pyrimidindionderivat blev derefter behandlet i en oxalsyre/methanolopløsning ved en i og for sig kendt fremgangsmåde til opnåelse af 0,6 g l,3-dimethyl-6-{4-[2-(4-benzoyl-2-nitrophe-nyl)ethyl]piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindel-10 se 137).
Analyseresultater for den således opnåede forbindelse 137: IR v KBr v (cm"1): 2550, 1740, 1700, 1650, 1530, 1340, 1200, 1030, (ΠαΧ 15 830, 760, 700.
Grundstofanalyse for ^25^27^5* 2*^2®:
Beregnet (%): C, 52,17; H, 5,68; N, 11,27.
Fundet (%): C, 52,57; H, 6,01; N, 11,30.
20 1 ·
Eksempel 81
Fremstilling af tabletter indeholdende som effektiv bestanddel 1,3-dimethyl-6-{4-[2-(2-benzoyl-4-nitrophenyl)ethyl]piperazin-l-yl}-25 2,4-(lH,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 133), der er tilveje bragt ved den i eksempel 76 beskrevne fremgangsmåde: 1 g pyrimidindionderivatoxalat (forbindelse 133), 123 g lactose og 20 g majsstivelse blev blandet fint. Under anvendelse af en opløs- 30 ning af 5 g hydroxypropylcellulose i 100 ml vand blev den resulte rende blanding granuleret, de resulterende partikler blev tørret ved 50eC i 4 timer og derefter blandet grundigt med 1 g magnesium-stearat. Den således fremstillede blanding blev derefter komprimeret til tabletter, der hver indeholdt 150 mg, ved hjælp af en tablette-35 ringsmaskine.
<* *
Eksempel 82 s
Fremstilling af kapsler indeholdende som effektiv bestanddel 1,3- 183 DK 170203 B1 dimethyl-6-[2-(2-benzoyl-4-nitroanilin)ethyl ami no]-2,4(IH,3H)-pyrimidindion (forbindelse 131), der er tilvejebragt ved den i eksempel 74 beskrevne fremgangsmåde: 5 5 g pyrimidindionderivatoxalat (forbindelse 131), 120 g lactose og 25 g majsstivelse blev blandet fint. Den resulterende blanding blev fyldt i hårde kapsler, der hver indeholdt 150 mg, ved hjælp af en kapselfyldni ngsmaski ne.
10 Eksempel 83
Fremstilling af en injektionsvæske indeholdende som en effektiv bestanddel l,3-dimethyl-6-{3-[4-nitro-2-(3-pyridincarbonyl) ani 1 i n ] -propylamino}-2,4-(lH,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 129), der 15 er tilvejebragt ved den i eksempel 72 beskrevne fremgangsmåde: 20 mg pyri di di ndi onderivatoxalat (forbindelse 129) og 0,85 g natri-umchlorid blev afvejet. De opløstes i destilleret vand til injektion til opnåelse af en total volumen på 100 ml, hvorved der fremstillet 20 en formulation, der er egnet til injicering.
Farmakologisk forsøg 6: I lighed med farmakologisk forsøg 1, bestemtes ADP75 og ERP for hver 25 af de i tabel 12 viste forbindelser og opnået i de tilsvarende eksempler. Resultaterne er opsummeret i tabel 12.
Tabel 12
Resultater af farmakologisk forsøg 30 ADP75 (%) ERP (%)
Dosis (/ig/ml) Dosis (mg/kg, i.v.)
Forbindelse nr.
_1.0 3.0 10,0 0.1 0.3 1.0 3.0 35 133 - . - - .6,3 6,3 18,8 136 11,0 14,0 - - 7,7 15,4 15,4 137 32,0 51,0 - 6,3 6,3 12,5 18,8 184 DK 170203 B1
Toksicitetsforsøg 6: « I lighed med toksicitetsforsøg 1 afprøvedes toksiciteten af hver af de i tabel 13 viste forbindelser og opnået i de tilsvarende oven-5 stående eksempler til bestemmelse af dødelighedsomfanget hos mus. Resultaterne er opsummeret i tabel 13.
løvrigt er indgivelsen af hver forbindelse oral (p.o.) ved en dosis på 300 mg/kg.
10
Tabel 13
Forbindelse nr. Dødelighedsomfang 128 0 131 0 15 131 0 134 0
Eksempel 84 20 t
Fremstilling af l,3-dimethyl-6-{4-[3-(3-methyl-4-nitrophenyloxy)-propyl]piperazin-l-yl)-2,4-( IH,3H)-pyrimidindionhydroxid (forbindelse 138): 25 r-N HOCH CH- CH Br HN N-f N-CH,___ w M> 30 CH3 (forbindelse 157) 35 % 185 DK 170203 B1 HOCH ΟΗ,ΟΗ,κΓ^^«-CH, 2 2 2 w 5»^ 3 5 CH3 (forbindelse 139) CH3
°2N^>oh HC1/CH30H
10 -^ >
CH3 O
02N"fe)-OCH2CH2CH2Nyr_X ^-CH3*HC1 15 N—f CE3 (forbindelse 138) (1) Fremstilling af l,3-dimethyl-6-[4-(3-hydroxypropyl)-piperazin-20 l-yl]-2,4(lH,3H)-pyrimidindion (forbindelse 139): 14,1 g 1,3-dimethyl-6-(1-piperazi nyl)-2,4(IH,3H)-pyrimidi ndi on (forbindelse 157), 11,7 g 3-brom-l-propanol og 13 g triethylamin blev omsat under tilbagesvaling i 20 timer i 250 ml ethanol. Efter 25 afslutning af omsætningen blev reaktionsblandingen koncentreret til tørhed. Resten blev opløst i 300 ml chloroform. Chloroformopløsnin-gen blev vasket to gange med 100 ml portioner vand og den således vaskede organiske fase blev tørret over vandfrit magnesiumsulfat.
Den organiske fase blev opvarmet under reduceret tryk til afdestil-30 lering af opløsningsmidlet, hvorved der opnåedes 20,5 g af et råprodukt. Ether blev sat til råproduktet til krystallisering heraf.
De resulterende krystaller blev opsamlet, vasket og derefter tørret, hvorved der opnåedes 12,4 g l,3-dimethyl-6-[4-(3-hydroxylpropyl)pi-perazin-l-yl]-2,4(lH,3H)-pyridindion (forbindelse 139) (udbytte 35 69,8%).
Analyseresultater for de således opnåede krystaller af forbindelse 139: 186 DK 170203 B1
Smeltepunkt: 119-121°C
NMR (CDCI3), Sppm: l,8(d,lH), 2,7(m,6H), 3,02(m,4H), 3,36(s,3H), 3,43(s,3H), 3,82(t,2H), 4,34(br.lH), 5,26(s,lH), 5 IR v KBr (cm-1): 3380, 3180, 2830, 1695, 1650, 1605, 1440, 1213, ιΠαΧ 1068, 1000, 921, 750.
(2) Fremstilling af l,3-dimethyl-6-{4-[3-(3-methyl-4-nitrophenyl-10 oxy)propyl]piperazin-l-yl)-2,4(IH,3H)-pyrimidi ndionhydrochlorid (forbindelse 138): 1,13 g af forbindelse 139 opnået ved ovenstående fremgangsmåde, 1,21 g triphenylphosphin og 0,70 g 3-methyl-4-nitrophenol blev opløst og 15 blandet i 15 ml vandfrit tetrahydrofuran. Til den resulterende suspension blev der sat en opløsning af 0,8 g di ethylazodicarboxyl at i 10 ml vandfrit tetrahydrofuran ved stuetemperatur.
Efter omrøring af den resulterende blanding i 10 minutter blev den 20 koncentreret til tørhed. Resten blev oprenset ved kromatografi på en si 1 i cagelsøjle (elueringsmiddel: methanol/ethylacetat = 1/15-1/7 på % basis af volumen), hvorved der opnåedes 0,92 g l,3-dimethyl-6-{4-[3-(3-methyl-4-nitrophenyloxy)propyl]piperazin-l-yl)-2,4(lH,3H)-pyrimi-dindion.
25
Analyseresultater for de således opnåede krystaller af pyrimidi onderi vatet:
Smeltepunkt: 178,5-181“C ’ 30
Grundstofanalyse for C20H27N5°5:
Beregnet (%): C, 57,54; H, 6,52; N, 16,78.
Fundet (%): C, 57,30; H, 6,56; N, 16,64.
35 NMR (CDCI3), Sppm: l,9-2,3(m,2H), 2,6-2,8(m,9H), 3,0-3,2(m,4H), 3,44(s,3H), 3,54(s,3H), 4,28(t,2H), 5,44(s,lH), 7,0-7,16(m,2H), t 8,40(d,IH).
s
Derefter blev 0,80 g 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(3-methyl-4-nitrophenyl- 187 DK 170203 B1 oxy)propyl]-piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion behandlet i en HCl/methanolopløsning ved en i og for sig kendt fremgangsmåde til opnåelse af 0,60 g l,3-dimethyl-6-{4-[3-(3-methyl-4-nitrophenyloxy)-propyl]piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (forbin-5 del se 138).
Analyseresultater for den således opnåede forbindelse 138:
Smeltepunkt: 224°C (sønderdelt).
10
Grundstofanalyse for C20^27^505*HC1·2Η20:
Beregnet (%): C, 49,03; H, 6,58; N, 14,29; Cl, 7,24.
Fundet (%): C, 48,82; H, 6,88; N, 14,18; Cl, 7,31.
15 Eksempel 85
Fremsti11 i ng af 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(4-chlor-2-nitrophenoxy)pro-pyl]piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (forbindelse 140): 20 /_ .o C1'^"°H+HOCH2CH2CH2Nv_/N‘/n“CH3
25 NO
1 CH3 (Compound 139) hci/ch3oh 30
Cl-/(5y0CH2CH2CH2N/ V N /Λ -CH,*HC1 M ^ K-^ 3 35 N02 CH3 (forbindelse 140) 188 DK 170203 B1 0,80 g 4-chlor-2-nitrophenol, 1,13 g 1,3-dimethyl-6-[4-(3-hydroxy-propyl)piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimididion (forbindelse 139) og ? 1,21 g triphenylphosphin blev opløst i 15 ml vandfrit tetrahydrofu-ran efterfulgt af tilsætning af 0,80 g diethylazodicarboxyl at. Den 5 resulterende blanding blev behandlet på lignende måde som i eksempel 84-(2), hvorved der opnåedes 1,43 g l,3-dimethyl-6-{4-[3-(4-chlor-2-nitrophenyloxy)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion i form af krystaller.
10 Analyseresultater for de således opnåede krystaller af pyrimidin- dionderivatet:
Smeltepunkt: 162-163°C.
15 Grundstofanalyse for Cjg^NgOgCl -%H20:
Beregnet (%): C, 51,07; H, 5,64; N, 15,67; Cl, 7,93.
Fundet (%): C, 51,11; H, 5,68; N, 15,64; Cl, 7,94.
NMR (CDC13), Sppm: 1,8-2,2(m,2H), 2,4-2,8(m,6H), 2,8-3,04(m,4H), 20 3,2-3,4(m,2H),3,52(s,3H), 3,80(s,3H), 4,18(t,2H), 5,20(s,lH), 7,20(d,IH), 7,45(dd,lH). 7,81(d,lH). *
Derefter blev 1,2 g pyri mi di ndi onderi vat behandlet i en 15% HC1/-methanolopløsning ved en i og for sig kendt fremgangsmåde til 25 . opnåelse af 1,13 g l,3-dimethyl-6-{4-[3-(4-chloro-2-nitrophenyloxy)-propyl]piperazin-lyl)-2,4(IH,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (forbindelse 140).
Analyseresultater for den således opnåede forbindelse 140: 30
Smeltepunkt: 271°C (sønderdelt).
Grundstof analyse for C^gHg^gOgCl^HCl:
Beregnet (%): C, 48,11; H, 5,31; N, 14,76; Cl, 14,95.
35 Fundet (%): C, 47,80; H, 5,33; N, 14,62; Cl, 14,86.
&
Eksempel 86 ^ f
Fremsti11 ing af 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-chlor-4-nitrophenyloxy)pro- 189 DK 170203 B1 pyl3piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (forbindelse 141): 5 /Γ-Λ° °-)n/oVoh+hochoCH0ch,n N-\s-ch-2 M 2 2 2 V_y 3
Cl / υ CH3 (Compound 139) 10 hci/ch3oh 15 °2N_(o)'0CH2CH2CH2\ >a -CH3
Cl /N_/o CH3 (forbindelse 141) 20 2,4 g 2-chlor-4-nitrophenol, 3,38 g l,3-dimethyl-6-[4-(3-hydroxypro-pyl)piperazin-l-yl]-2,4(lH,-3H)-pyridindion· (forbindelse 139) og 3,62 g triphenylphosphin blev opløst i 70 ml vandfrit tetrahydrofuran 25 efterfulgt af tilsætning af 2,4 g di ethyl azodi carboxyl at. Den resulterende blanding blev behandlet på lignende måde som i eksempel 84-(2), hvorved der opnåedes 2,5 g bleggule krystaller. Krystallerne blev rekrystalli seret fra ethanol således at 2,07 g 1,3-dimethyl-6-{4- [3- (2-chl or-4-ni trophenyl oxy) propyl ] pi perazi η-1 -yl} -2,4 (IH, 3H) -30 pyrimidindion blev opnået i form af krystaller.
Analyseresultater for de således opnåede krystaller af pyrimidindi-onderivatet: 35 Smeltepunkt: 133-134°C.
Grundstofanalyse for C19H24N5°5C1:
Beregnet (%): C, 52,12; H, 5,52; N, 15,99; Cl, 8,10.
Fundet (%): C, 51,99; H, 5,72; N, 15,70; Cl, 8,06.
190 DK 170203 B1 NMR (CDC13), 6ppm: 1,8-2,3(m,2H), 2,3-3,1(m,10H), 3,33(s,3H), 3,41(s,3H), 4,24(t,2H), 5,26(s,lH), 7,0-8,4(m,3H).
Derefter blev 0,5 g pyrimidindionderivat behandlet i en 15% HC1/- ? 5 methanol opløsning ved en i og for sig kendt fremgangsmåde til opnåelse af 0,5 g l,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-chlor-4-nitrophenyloxy)-propyl]piperazin-l-yl>-2,4(lH,3H)pyrimidindionhydrochlorid (forbindelse 141).
10 Analyseresultater for den således opnåede forbindelse 141:
Smeltepunkt: 115-120°C.
Grundstofanalyse for cigH24’N5°5C1 -HC1 ·Η20: 15 Beregnet (%): C, 46,35; H, 5,53; N, 14,22; Cl, 14,40.
Fundet (%): C, 46,25; H, 5,29; N, 14,46; Cl, 14,69.
IR v KBr (cm'1): 1700, 1345, 1285, 1200, 1130, 1055, 900, 830,
IllaX
750.
A.
20
Eksempel 87
Fremsti11ing af 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(4-methansul fonamido-2-ni tro-phenyloxy)propyl]piperazin-l-yl}-2,3(lH,3H)-pyrimidindionhydrochlo-25 rid (forbindelse 142): * 30 35 * 9 191 DK 170203 B1 5 h2n-(^-oh -»ch3conh-(^oh NO 2 N02 (forbindelse 143) 10 BrCH2CH2CH2Br * CH3CONH-^Qy0CH2CH2CH2Br no2 1) 2N HC1 15 2) CH3S02C1 -3- CH3S02NH-^O^-0CH2CH2CH2Cl no2 20 HN N-/' tf-CH0 w 3
CH3 HC1/CH OH
25 -;-* --* (forbindelse 157) ,o CHoS0oNh/oV0CH^CH?CH9N N“f S-CH,-HC1 30 3 2 >—{ ^ ^ ^ v_y n-h'q N02 CH3 (forbindelse 142) 1 35
Fremstilling af 4-acetamido-2-nitrophenol (forbindelse 143): 10,1 g 4-amino-2-nitrophenol blev opløst' i 80 ml eddikesyre, 192 DK 170203 B1 efterfulgt af tilsætning af 6,7 g eddikesyreanhydrid i løbet af 5 minutter. Efter omrøring af den resulterende blanding i 1 time blev « opløsningsmidlet afdestilieret under reduceret tryk. Vand blev sat til resten, hvorved der præcipiteredes et mørkebrunt faststof. Fast- * 5 stoffet blev indvundet ved filtrering. Faststoffet blev vansket med vand og derefter rekrystalliseret fra vandholdigt ethanol, hvorved der opnåedes 10,2 g 4-acetamide-2-nitrophenol (forbindelse 143) i form af krystaller.
10 Analyseresultater for de således opnåede krystaller af forbindelse 143:
Smeltepunkt: 158-159°C.
15 (2) Fremstilling af 3-(4-acetamido-2-nitrophenyloxy)propylbromid:
En blanding bestående af 10,2 g 4-acetamido-2-nitrophenol (forbindelse 143) opnået ved ovenstående fremgangsmåde, 13,9 g kaliumcar-bonat, 100 ml methyl ethyl keton og 40,2 g 1,3-dibrompropan blev omsat , 20 under tilbagesvaling i 6 timer. Uopløselige stoffer blev filtreret fra reaktionsblandingen og filtratet blev koncentreret under reduce- 4 ret tryk. Resten blev opløst i chloroform. Chloroformopløsningen blev vasket med vand og derefter tørret over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet blev afdestilieret under reduceret tryk.
25 Resten blev derefter oprenset ved chromatografi på en si li cage!søjle (elueringsmiddel: chlorofom/methano = 100/1 på basis af volumen) efterfulgt af rekrystalli sation fra dichlormethan-hexan til opnåelse af 5,2 g 3-(4-acetamido-2-nitrophenyloxy)propylbromid i form af krystaller.
30
Analyseresultater for de således opnåedede krystaller af propyl bromi dderivatet.
Smeltepunkt: 134°C.
Grundstofanalyse for C^H^NgOgBr: 5
Beregnet (%): C, 41,66; H, 4,13; N, 8,83; Br, 25,13.
Fundet (%): C, 41,84; H, 4,35; N, 8,92; Br, 24,73.
35 193 DK 170203 B1 (3) Fremstilling af 3-(4-methansulfonamido-2-nitrophenyloxy)propyl-chlorid: 1,0 g 3-(4-acetacmido-2-nitrophenyloxy)propylbromid opnået ved 5 ovenstående fremgangsmåde blev opløst i 15 ml 2N saltsyre. Efter opvarmning af den resulterende blanding under tilbagesvaling i 30 minutter, blev der tilsat 10 ml eddikesyre efterfulgt af opvarmning under tilbagesvaling i yderligere 4 timer. Reaktionsblandingen blev koncentreret under reduceret tryk og vand blev sat til resten.
10 Natriumcarbonat blev sat til den resulterende vandige blanding for at justere pH til 7-8. Den vandige blanding blev derefter ekstraheret med chloroform. Ekstraktet blev tørret over vandfrit natriumsulfat. Tørremidlet blev frafiltreret. Filtratet blev tilsat 1 ml pyridin. En opløsning af 0',5 g mesylchlorid i 5 ml chloroform blev 15 dråbevis tilsat under isafkøling. Efter omrøring af den således opnåede blanding i 2 timer under isafkøling blev blandingen omrørt ved stuetemperatur i 2 timer og derefter ekstraheret to gange med en 2 N opløsning af natriumhydroxid. Den resulterende vandige fase blev vasket med chloroform. Den vandige fase blev forsuret med 6 N salt-20 syre og derefter ekstraheret med ethyl acetat. Ekstraktet blev koncentreret under reduceret tryk og resten blev rekrystalli seret fra ethanol, hvorved der opnåededs 0,7 g 3-(4-methansulfonamido-2-nitrophenyloxy)propylchlorid i form af krystaller.
25 Analyseresultater for de således opnåede krystaller af propylchlo-ridderivatet.
Grundstofanalyse for C^H^C^OgS:
Beregnet (%): C, 38,90; H, 4,24; N, 9,07; Cl, 11,49; S, 10,38.
30 Fundet (%): C, 38,90; H, 4,30; N, 8,94; Cl, 10,72; S, 10,03.
(4) Fremstilling af l,3-dimethyl-6-{4-[3-(4-methansulfonamido-2-ni-trophenyl oxy)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindionhydro-chlorid (forbindelse 142): 35 0,31 g 3-(4-methansulfonamido-2-nitrophenyloxy)propylchlorid, 0,22 g 1,3-dimethyl-6-(l-pi perazi nyl)-2,4(lH,3H)-pyri di mdi ndi on (forbin delse 157) og 0,5 ml tri ethyl amin blev opløst under varme i 10 ml ethanol til opnåelse af en ensartet opløsning. Opløsningsmidlet blev 194 DK 170203 B1 » afdestilieret under reduceret tryk. Efter opvarmning af resten ved 110°C i 2 timer, blev der tilsat 10 ml n-butanol og den resulterende blanding blev opvarmet under omrøring ved 110°C i 5 timer. Reaktionsblandingen blev koncentreret under reduceret tryk og resten 5 blev opløst i en fortyndet vandig opløsning af ntriumhydroxid. Den således fremstillede opløsning blev vasket med chloroform. Den vandige fase blev derefter justeret til pH 1-2 med fortyndet saltsyre, vasket med ethylacetat, og derefter tilsat natriumhydrogencar-bonat for at hæve pH til 7-8. Præcipiterede uopløselige stoffer blev 10 indvundet ved filtrering. Den således indvundne substans blev tørret under reduceret tyk og derefter opløst i methanol. 15% HCl/methanol blev tilsat for at omdanne det til hydrochlorid ved en i og for sig kendt fremgangsmåde, hvorved der opnåedes 0,2 g l,3-dimethyl-6-{4-[3-(4-methansulfonamido-2-riitrophenyloxy)propyl]pi perazi n-l-yl}-15 2,4(lH,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (forbindelse 142) i form af krystaller.
Analyseresultater for de således opnåede krystaller af forbindelse 142: 20
Smeltepunkt: 239°C.
❖
Grundstpfanalyse for CgQHggNgOjS*HC1-%H20:
Beregnet (%): C, 44,32; H, 5,58; N, 15,51; Cl, 6,54; S, 5,92.
25 Fundet (%): C, 44,30; H, 5,58; N, 15,45; Cl, 6,96; S, 5,94.
Eksempel 88
Fremstilling af 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(4-acetamido-2-nitrophenyloxy)-30 propyl]piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyri midindionhydrochlorid (forbin delse 144): * 35 195 DK 170203 B1 CH-CONH-(oVoH+HOCH H-CH, 5 M 2 2 2 w »-& 3 ΰ NO, / 0 2 CBj (forbindelse 143) (forbindelse 139)
HCl/CH-OH
10 -> -> CH3CONH-^VoCH2CH2CH2N N-f'tf-CH3*HCl
15 N02 ^ cC
(forbindelse 144) 2,71 g 4-acetamido-2-nitrophenol (forbindelse 143) opnået ifølge 20 eksempel 87-(1), 3,38 g 1,3-dimethyl-6-[4-(3-hydroxypropylJpipera- zi n-1-yl]-2,4(lH,3H)-pyrimidi ndi on (forbindelse 139) og 3,62 g tri phenylphosphin blev opløst i 70 ml vandfrit tetrahydrofuran efterfulgt af tilsætning af 2,4 g di ethylazodi carboxyl at. Den således fremstillede blanding blev behandlet på lignende måde som i 25 eksempel 84-(2), hvorved der opnåedes 2,7 g bleggule krystaller. 2,0 g af krystallerne blev behandlet i en 15% HCl/methanolopløsning ved en i og for sig kendt fremgangsmåde til opnåelse af 2,5 g 1,3- dimethyl -6-(4-[3-(4-acetamido-2-nitrophenyloxy)propyl]piperazin- • · -l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (forbindelse 144).
30
Analyseresultater for den således opnåede forbindelse 144:
Smeltepunkt: 228,5-230eC.
35 Grundstofanalyse for CgjHggNgOg-HCl:
Beregnet (%): C, 50,76; H, 5,88; N, 16,91; Cl, 7,13.
Fundet [%): C, 50,67; H, 6,27; N, 17,07; Cl, 6,81.
196 DK 170203 B1
Eksempel 89
Fremstilling af l,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-hydroxy-5-nitrophenyloxy)- * propyl]piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)pyridindionhydrochlorid (forbin-5 del se 145): 10 °2n-(o)- oh.hoch ch,Μ-ιΓΎ/Λ-ΟΙ, -i-
OH / O
ch3 (forbindelse 139) 15 2 7Syoca,cH,ca,« Vf*«-ch, 2 2 2 \—f 3 0H CH3 (forbindelse 145 - fri form)
HC1/CH-0H
20 J_> ' * °2N o ^-OCH2CH2CH2Nn «—CH^ *HC1 y~~^o
OH CH
25 ^3 (forbindelse 145) 30 0,63 g 2-nitrocatechol, 1,0 g l,3-dimethyl-6-[4-(3-hydroxypropyl)pi- perazin-l-yl]-2,4(lH,3H)-pyrimidindion (forbindelse 139) og 1,06 g triphenylphosphin blev opløst i 15 ml vandfrit tetrahydrofuran efterfulgt af tilsætning af 0,71 g di ethylazodicarboxyl at. Den således fremstillede blanding blev behandlet på lignende måde som i 35 eksempel 84-(2), hvorved der opnåedes 0,65 g bleggule krystaller. e
Krystallerne blev rekrystalliseret fra ethanol til opnåelse af 0,55 g l,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-hydroxy-5-nitrophenyloxy)propyl]piperazin- * l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion (forbindelse 145 - fri form) i form af krystaller.
DK 170203 Bl 197
Analyseresultater for de således opnåede krystaller af pyrimidin-dionderivatet.
Smeltepunkt: 171-173°C.
5
Grundstofanalyse for Cjgl^gNgO,.:
Beregnet (%): C, 54,4Q; H, 6,00; N, 16,69.
Fundet (%): C, 54,40; H, 6,28; N, 16,48.
10 NMR (CDC13), Sppm: l,9-2,2(m,2H), 2,6-3,2(m, 10H), 3,2(m,10H), 3,3(s,3H), 3,4(s,3H), 4,l(t,2H), 5,24(s,lH), 6,88-7,09(m,lH), 7,60-7,80(m,2H).
IR v KBrmax icm_1): 1700> 1620» 1500, 1340> 1285, 1280, 1140> 990, 15 870.
Derefter blev 0,5 g pyrimidinderivat behandlet i en 20% HCl/metha-nolopløsning ved en i og for sig kendt fremgangsmåde til opnåelse af 0,5 g l,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-hydroxy-5-nitrophenyloxy)propyl]pipe-20 razin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (forbindelse 145) i form af krystaller.
i
Analyseresultater for de således opnåede krystaller af forbindelse 145.
25
Smeltepunkt: 246-249°C.
Grundstofanalyse for ci9H25N5°5*HCl·2Η20:
Beregnet (%): C, 46,39; H, 6,15; N, 14,24; Cl, 7,21.
30 Fundet (%): C, 46,83; H, 5,97; N, 14,55; Cl, 7,77.
Eksempel 90
Fremstilling af l,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-allyloxy-5-nitrophenyloxy)-35 propyl]piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyridindionhydrochlorid (forbindelse 146): 198 DK 170203 B1 °2N λΟ ^-OCH2CH2CH2H3Sr}-CH3 5 °H “3 0 (forbindelse 145 - fri form)
HC1/CH30H
10 °2NVa ^ f /OyocH2CE-CE7N N-f N—CH_ *HC1 n w 3
OCH2CH=CH2 H3C
*5 (forbindelse 146) 1 g 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-hydroxy-5-ni trophenyloxy)proypl]pi pera-zin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion (forbindelse 145 - fri form), 0,31 g allylbromid og 0,36 g kaliumcarbonat blev opløst i 10 ml tør 20 acetone og opvarmet under tilbagesvaling i 5 timer. Reaktionsbi an- 5 dingen blev hældt ud i 60 ml vand og derefter ekstraheret tre gange med 30 ml portioner chlorofom. Ekstraktet blev vasket, først med en 0,5 N vandig opløsning af natriumhydroxid og derefter med vand. Chloroformopløsningen -blev tørret over vandfrit natriumsulfat.
25 Opløsningsmidlet blev afdestilleret under reduceret tryk og resten blev oprenset ved kromatografi på en silicagelsøjle (elueringsmid-del: chloroform/methanol = 21/1 på basis af volumen). Den resulterende olieagtige substans blev krystalliseret fra ethanol, hvorved der opnåedes 0,78 g l,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-allyloxy-5-nitrophenyl-30 oxy)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion i form af krystaller.
Analyseresultater for de således opnåede krystaller af pyrimidindi-onderivatet: 35 5
Smeltepunkt: 120-121eC.
NMR (CDC13), Sppm: 2,08(t,2H), 2,5-3,0(m,10H), 3,3(s,3H), 3,36(s,3H), 4,16(t,2H), 4,5-4,7(m,2H), 5,2(s,lH), 5,16-5,6(m,2H), 199 DK 170203 B1 5,8-6,24(m,IH),6,9(d,lH), 7,68-7,92(m,2H).
IR v KBrmax (c™"1)1 1690> 1630> 1510> 1330> 1280’ 1000 * 5 Derefter blev 0,5 g af pyrimidindionderivatet behandlet i en 20% HCl/methanolopløsning ved en i og for sig kendt fremgangsmåde til opnåelse af 0,5 g l,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-allyloxy-5-nitrophenyl-oxy)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (forbindelse 146) i form af krystaller.
10
Analyseresultater for den således opnåede forbindelse 146:
Smeltepunkt: 161,5-180°C.
15 Eksempel 91
Fremstilling af l,3-dimethyl-6-{4-[3-(4-methylthio-2-nitropheny1-oxy)propyl]pi perazi n-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (forbindelse 147): 20 ,0 CH,S-(O/-OH+H0CH-CH_CH-N N-f N-CH, 3 M 2 2 2 W ii_y 3 NO„ / °
2 CEL
25 (forbindelse 139) hci/ch3oh —* -— 30 CH , S -/oVoCH- CH- CH0 l/ ^ K-CH.,*HC1 3 M 2 2 2 V_/ N—^ 3 NO_ / 0 2 CH3 35 (forbindelse 147) 1,5 g 4-methylthio-2-nitrophenol, 2,0 g l,3-dimethyl-6-[4-(3-hydr-oxypropyl)piperazin-l-yl]-2,4(lH,3H)-pyrimidindion (forbindelse 139) 200 DK 170203 B1 og 2,2 g tri phenyl phosphin blev opslæmmet i 30 ml vandfrit tetrahy-drofuran efterfulgt af tilsætning af 1,35 ml diethylazodicarboxyl at.
Den således fremstillede blanding blev behandlet på lignende måde som i eksempel 84-(2), hvorved der opnåedes 2,9 g l,3-dimethyl-6-{4-5 [3-(4-methylthio-2-nitrophenyloxy)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion i form af krystaller.
Analyseresultater for de således opnåede krystaller af pyrimidindi-onderivatet: 10 NMR (CDC13), Sppm: l,9-2,2(m,2H), 2,48(s,3H), 2,4-2,7(m,6H), 2,8-3,0(m,4H), 3,28(s,3H), 3,36(s,3H), 4,14(m,2H), 5,16(s,lH); 7,0(d,IH), 7,36(dd,lH), 7,62(d,lH).
15 Derefter blev 0,5 g pyrimidindi onderivatet behandlet i en 20% HCl/methanolopløsning ved en i og for sig kendt fremgangsmåde til opnåelse af 0,4 g l,3-dimethyl-6-{4-[3-(4-methylthio-2-nitrophenyl-oxy)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (forbindelse 147) i form af krystaller.
20
Analyseresultater for de således opnåede krystaller af forbindelse 147:
Smeltepunkt: 224-225°C.
25
Grundstofanalyse for ^20^27^5^5^'^:
Beregnet (%): C, 49,43; H, 5,81; N, 14,41; Cl, 7,30; S, 6,60.
Fundet (%): C, 49,20; H, 5,97; N, 14,28; Cl, 7,23; S, 6,84.
30 Eksempel 92
Fremsti11 i ng af 1,3-dimethyl-6-{4-<3-[2-(α-hydroxybenzyl)-4-nitro-phenyloxy]propyl>piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 148): 35 »t · * 201 DK 170203 B1 5 λΟ °,n/oV°h+h0CH,CH,CHoN N-f N-CH, 2 2 2 2 \__y 3 \=o / 0 /—\ CH3 <o) 10 (forbindelse 139) -* °2N'\Oy0CH-CH-CHnN/ ^N-f'K-CH, M 2 2 2 w N-i, 3 Vo / 0 CH- 15 ® (forbindelse 149)
Oxalic acid/CH^OH
20 O
°ΥλΟ>00Ηο0Ηο0ΗοΝ N-f N-CEU * (COOH) „ 2 W 2 2 2 v_y M / 3 2 >OH / 0 _/ CH3 (o) 25 (forbindelse 148) (1) Fremstilling af l,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-benzoyl-4-nitrophenyl-oxy)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion (forbindelse 149): 30 3,74 g 2-benzoyl-4-nitrophenol, 3,5 g l,3-dimethyl-6-[4-(3-hydroxy-propyl)piperazin-l-yl]-2,4(IH,3H)-pyrimidindi on (forbindelse 139) og 3,3 g tri phenyl phosphin blev opløst i 50 ml vandfrit tetrahydrofu-ran, efterfult af tilsætning af 2,40 ml di ethylazodicarboxyl at. Den 35 således fremstillede blanding blev behandlet på lignende måde som i eksempel 84-(2), hvorved der opnåedes 3,9 g l,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-benzoyl-4-nitrophenyloxy)propyl]-piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyri-midindion (forbindelse 149) i form af krystaller.
202 DK 170203 B1
Analyseresultater for de således opnåede krystaller af pyrimidindi-onderivatet (forbindelse (149): NMR (CDC13), Sppm: 1.9-2.2(m,2H), 2,4-2,7(m,6H), 2,8-3,0(m,4H), 5 3,26(s,3H), 3,36(s,3H), 4,14(m,2H), 5,14(s,lH), 7,0-7,8(m,8H), 8,36(2H).
*» (2) Fremstilling af l,3-dimethyl-6-{4-<3-[2-(a-hydroxy-benzyl)-4-nitrophenyloxy]propyl>piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindionoxalat 10 (forbindelse 148): 0,2 g pyrimidindionderivat (forbindelse 149) opnået ved ovenstående fremgangsmåde og 15 mg natriumborhydrid blev opnøst i ethanol. Den resulterende opløsning blev omrørt ved stuetemperatur i 6 timer.
15 Reaktionsblandingen blev hældt ud i vand og derefter ekstraheret med chloroform. Chloroformfasen blev vasket med vand og derpå tørret over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev afdestilleret og resten blev oprenset ved kromatografi på en silicagelsøjle (elue-ringsmiddel: chloroform/methanol = 40/1 på basis af volumen) hvorved 20 der opnåedes 0,15 g l,3-dimethyl-6-{4-<3-[2-(a-hydroxybenzyl)-4-ni-trophenyloxy]propyl>piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion.
Analyseresultater for de således opnåede krystaller af pyrimidindi-onderivatet: 25 NMR (CDC13), Sppm: 2,0(m,2H), 2,5-2,9(m,10H), 3,26($,3H), 3,37(s,3H), 4,11(m,2H), 5,16(s,lH), 6,04(s,lH), 6,88(d,lH), 8,14(dd,IH), 8,52(d,lH).
30 Derefter blev 0,15 g af pyrimidindionderivatet behandlet i en oxalsyre/methanolopløsning ved en i og for sig kendt fremgangsmåde til opnåelse af 0,15 g l,3-dimethyl-6-{4-<3-[2-(a-hydroxybenzyl)-4-ni trophenyloxy]propyl>pi perazi η-1-yl}-2,4(IH,3H)-pyri mi di ndi onoxalat (forbindelse 148) i form af krystaller.
35
Analyseresultater for de således opnåede krystaller af forbindelse 148: p f
Smeltepunkt: lll-115eC.
203 DK 170203 B1
Grundstofanalyse for C2gH3jNgOg·(COOH)g·2H2O:
Beregnet (%): C, 52,91; H, 5,87; N, 11,02.
Fundet (%): C, 52,74; H; 5,65; N, 10,94; 5 IR v KBr (cm-1): 3460, 1700, 1640, 1610, 1510, 1340, 760, 700. max v '
Eksempel 93
Fremstilling af 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(3-tri fluormethyl -4-ni trophe-10 nyloxy)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 150): _p 15 o2n^oVoh+hoch2ce2ch2n n-/n-ch3
) ' ^—f N—L
CF. / 0 3 ca3 (forbindelse 139)
2Q Oxalic acid/CH^OH
°2N*^)"OCE2CH2CH2Nn_· (COOH)2
CF J O
25 3 - CE3 (forbindelse 150) 1,9 g 4-nitro-3-trifluormethylphenol, 2,25 g 1,3-dimethyl-6-[4-(3-hydroxypropyl)piperazin-l-yl]-2,4(lH,3H)-pyrimidindion (forbinde!se 30 139) og 2,41 g triphenylphosphin blev oplæmmet i 60 ml vandfrit tetrahydrofuran efterfulgt af tilsætning af 1,6 g di ethylazodicarboxyl at. Den således frembragte blanding blev behandlet på lignende måde som i eksempel 84-(2), hvorved der opnåedes 3,50 g bleggule krystaller. Krystallerne blev rekrystalliseret fra ethanol til 35 opnåelse af 3,31 g l,3-dimethyl-6-{4-[3-(3-trifluormethyl-4-nitro-phenyloxy)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion i form af krystaller.
Analyseresultater for det således opnåede pyrimidindionderivat: 204 DK 170203 B1 NMR (CDC13), δppm: l,9-2,2(m,2H), 2,5-2,75(m,6H), 2,9-3,l(m,4H), 3,3(s,3H), 3,4(s,3H), 4,15(t,2H), 5,3(s,lH), 7,l-7,4(m,2H), 8,15(d,lH).
* 5 Derefter blev 3,2 g pyrimidindionderivat behandlet i en oxalsyre/-methanolopløsning ved en i og for sig kendt fremgangsmåde til opnåelse af 3,22 g l,3-dimethyl-6-{4-[3-(3-trifluormethyl-4-nitro-phenyloxy)-propyl]piperazin-l-yl)-2,4(IH,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 159) i form af krystaller.
10
Analyseresultater for de således opnåede krystaller af forbindelse 150:
Smeltepunkt: 187-189eC.
15
Grundstofanalyse for C20H24F3N505·(COOH)^:
Beregnet (%): C, 47,06; H, 4,67; N, 12,47; F, 10,15.
Fundet (%): C, 47,51; H, 5,24; N, 12,67; F, 10,49.
20 Eksempel 94 *
Fremstilling af l,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-méthoxycarbonyl-4-nitrophe-nyloxy)propyl]piperazi n-l-yl }-2,4(lH,3H)-pyrimi di ndi onoxalat (for- bindelse 151): 25 30 35 * * m 9 5 205 DK 170203 B1
02Ν_(2^0Η 02N^OH
COOH COOCH3 _^ ,0 HOCH CH CH N N-f N-CH, W M> 15 CH3 (forbindelse 139) -> 20 · °2N-<O^0CH2CH2CH2/ Λ/Λ -ch3 COOCH / 0 3 CH3 (forbindelse 151 - fri form)
Oxalic acid/CH_OH 25 -L_> 02H^(oVOCH2CH2C!I2ti\_- {COOH) 2 3° COOCH3 ^ (forbindelse 151) 35 (1) Fremstilling af methyl5-nitrosalicylat: 80 ml methanol og 10 g koncentreret svovlsyre blev sat til 5 g 5-nitrosalicylsyre. Den resulterende blanding blev opvarmet under 206 DK 170203 B1 omrøring i 8 timer idet methanol afdestilleres. Opløsningsmidlet destilleres derefter under reduceret tryk og resten opløses i chloroform. Den resulterende chloroformblånding blev vasket med vand og dernæst koncentreret til tørhed. Den resulterende rest blev 5 oprenset ved kromatografi på en si 1 i cage!søjle (elueringsmiddel: chloroform) efterfulgt af rekrystalli sering fra chloroformether til opnåelse af 5,1 g methyl5-nitrosal icylat i form af krystaller.
Analyseresultater for de således opnåede krystaller af methyl5-ni-10 trosal icylat:
Smeltepunkt: 114-116eC.
(2) Fremstilling af l,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-methoxycarbonyl-4-nitro-15 phenyloxy)propyl]piperazin-l-yl>-2,4(lH,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 151): 2,96 g methyl-5-nitrosal icylat opnået ved ovenstående fremgangsmåde, 4,23 g l,3-dimethyl-6-[4-(3-hydroxypropyl)piperazin-l-yl]-2,4-20 (lH,3H)-pyrimidindion (forbindelse 139) og 3,93 g triphenylphosphin blev opløst i 50 ml vandfrit tetrahydrofuran efterfulgt af tilsætning af 2,6 g di ethylazodicarboxyl at. Den således fremstillede blanding blev behandlet på lignende måde som i eksempel 84-(2), hvorved der opnåedes 6,5 g bleggule krystaller. Krystallerne blev 25 rekrystal!i seret fra methanol til opnåelse af 5,74 g 1,3-dimethyl- 6-{4-[3-(2-methoxycarbonyl-4-nitrophenyloxy)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion (forbindelse 151 - fri form) i form af krystaller.
30 Analyseresultater for de således opnåede krystaller af pyrimididion-derivatet (forbindelse 151.- fri form):
Smeltepunkt: 145-146°C.
.35 NMR (CDC13), Sppm: l,8-2,2(m,2H), 2,4-3,0(m,10H), 3,27(s,3H), 3,36(s,3H), 3,87(s,3H), 4,17(t,2H), 5,24(s,lH), 7,0-8,7(m,2H). *
Derefter blev 5,5 g pyrimidindionderivatet behandlet i en oxal- ? syre/methanolopløsning ved en i og for sig kendt fremgangsmåde til 207 DK 170203 B1 opnåelse af 5,6 g l,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-methoxycarbonyl-4-ni trophenyloxy)-propyl Jpiperazi n-l-yl )-2,4( IH, 3H)-pyrinn'dindionoxa-1 at (forbindelse 151) i form af krystaller.
5 Analyseresultater for de således opnåede krystaller fra forbindelse 151:
Smeltepunkt: 186-187°C (sønderdelt).
10 Grundstofanalyse for C21^27^5°7*(COOH^CH-jOH:
Beregnet (%): C, 47,92; H, 5,86; N, 11,64.
Fundet (%): C, 47,74; H, 5,66; N, 11,43.
IR v KBr v (cm"1): 1655, 1520, 1345, 1200, 1130, 1080, 820, 765,
lilaX
15 750.
Eksempel 95
Fremstilling af 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-carboxy-4-nitrophenyloxy)-20 propyl]piperazin-l-yl)-2,4(IH,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 152):
25 - ^ O
°2N'^^0CH2C^C^\^N'^r'ii—CH3 3 CH3 (forbindelse 151 - fri form)
30 Oxalic acid/CH3OH
°2n‘ÆVOCH2CH2CH2n/ ^ ^-CH3 35 ' n Nf N—L· COOH / 0 ch3 (forbindelse 152) 208 DK 170203 B1 1,38 g l,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-methoxycarbonyl-4-nitrophenyloxy)pro- e pyl]piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion (forbindelse 151 - fri form) blev opløst i 200 ml methanol efterfulgt af tilsætning af 100 * 5 ml af en 1,5 N vandig opløsning af natriumhydroxid. Den resulterende blanding blev omrørt ved 60eC i 30 min. Den resulterende blanding fik lov til at afkøles, blev neutraliseret med fortyndet saltsyre og derefter koncentreret til en total vol umen på 50 ml under reduceret tryk. Koncentratet blev isafkølet og præcipiterede krystaller blev 10 indvundet ved filtrering, hvorved der opnåedes 1,16 g 1,3-dimethyl- 6-{4-[3-(2-carboxy-4-nitrophenyloxy)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion.
Analyseresultater for de således opnåede krystaller af pyrimidindi-15 onderivatet:
Smeltepunkt: 155-158°C.
NMR (DMS0-d6), Sppm: l,8-2,3(m,2H), 2,4-3,2(m,10H), 3,13(s,3H), 20 3,27(s,3H), 4,2(t,2H), 5,2(s,lH), 7,3-8,5(m,3H).
*
Derefter blev 1,0 g pyrimidindi onderi vat behandlet i en oxalsyre/me-thanolopløsning ved en i og for sig kendt fremgangsmåde til opnåelse af 0,9 g l,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-carboxy-4-nitrophenyloxy)propyl]pi-25 perazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 152) i form af krystaller.
Analyseresultater for de således opnåede krystaller af forbindelse 152: .30 ·
Smeltepunkt:191-193°C (sønderdelt).
Grundstofanalyse for C20H25N5°7*(C00HVH2°:
Beregnet (%): C, 47,57; H, 5,26; N, 12,61.
35 Fundet (%): C, 47,85; H, 5,32; N, 12,49.
IR v KBr (cm-1): 1700, 1650, 1500, 1345, 1290, 1135, 1075, 760,
UlaX , 750. ? 209 DK 170203 B1
Eksempel 96
Fremstilling af l,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-amino-4-nitrophenyloxy)pro-pyl]piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 5 153): 10 o2n-^-oh*hoch2ce2ch2n^n-T\-ch3 nh2 ce3 0 (forbindelse 139)
15 Oxalsyre/CFLOH
-> -2-* °2NÆVOCH2CH2CE2^/ B-Ca3 · ( COOH ) 2 20 ^ Ιζ*° ' (forbindelse 153) 25 1,54 g 2-amino-4-nitrophenol, 2,82 g 1,3-dimethyl-6-[4-(3-hydroxy- propyl)piperaziη-1-yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidi ndi on (forbindelse 139) og 2,88 g triphenylphosphin blev opslæmmet i 20 ml vandfrit tetrahydro-furan efterfulgt af tilsætning af 1,92 g di ethylazodicarboxyl at. Den således fremstillede blanding blev omrørt i 1 time ved stuetempera-30 tur og et præcipitat blev indvundet ved" filtrering. Præcipitatet blev vasket med chloroformether til opnåelse af 1,44 g crystaller. Crystal!erne blev rekrystalliseret fra ethanol-chloroform, hvorved der opnåedes 0,6 g l,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-amino-4-nitrophenyl-oxy)propyl]piperazin-l-yl)-2,4(IH, 3H)-pyrimidindion i form af 35 krystaller.
Analyseresultater for de således opnåede krystaller af pyrimidindi-onderivatet: 210 DK 170203 B1
Smeltepunkt: 188°C
NMR (DMS0-d6), 6ppm: l,9-2,0(m,2H), 2,4-3,0(m,10H), 3,l(s,3H), ‘ 3,24(s,3H), 4,08(m,2H), 5,15(s,lH), 5,35(br.2H), 6,8-7,5(m,3H).
5
Derefter blev 0,2 g pyrimidindionderivat behandlet i en oxalsyre/me-thanolopløsning ved en i og for sig kendt fremgangsmåde til opnåelse af 0,21 g l,3-dimethyl-6-(4-[3-(2-amino-4-nitrophenyloxy)propyl]pi-perazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 153} i 10 form af krystaller.
Analyseresultater for de således opnåede krystaller af forbindelse 153: 15 Smeltepunkt: 145 eC.
Grundstofanalyse for CjgHggNgO^·(COOH)^:
Beregnet (%): C, 49,60; H, 5,55; N, 16,53.
Fundet (%): C, 49,53; H, 5,96; N, 16,49.
20 IR v KBr (cm-1): 3430, 3340, 2940, 1690, 1650, 1510, 1435, 1340,
mclX
1290, 1235, 1075. s
Eksempel 97 25
Fremstilling af l,3-dimethyl-6-{4-[3-(4-methoxycarbonyl-2-nitrophe-nyloxy)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 154): 30 ft 35 '9 211 DK 170203 B1 » H0ÆVc00CH,tH0CH,CH,CH,K ''v-f'Ί-CH, y^jT 3 2 2 2 \—/ \_l 3 5 °2N CH3
(forbindelse 139) oxalsyre/CHjOH
10 ,0 CH3OOC {c^OCH^CH^U-f K-CH-j « (COOH ) 2
NO, W
2 CH3 15 (forbindelse 154) 0,84 g methy!4-hydroxy-3-nitrobenzoat, 0,8 g 1,3-dimethyl-6-[4-(3- hydroxypropyl)piperazin-l-yl]-2,4(lH,3H)-pyrimidindion (forbindelse 139) og 0,88 g tri phenyl phosphin blev opløst i 14 ml vandfrit 20 tetrahydrofuran efterfulgt af tilsætning af 0,54 g di ethylazodicarboxyl at. Den således fremstillede blanding blev behandlet på lignende måde som i eksempel 84-(2), hvorved der opnåedes 1,1 g 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(4-methoxycarbonyl-2-nitrophenyloxy)propyl]pip-erazin-l-yl)-2,4(lH,3H)-pyrimidindion i form af en olieagtig sub-25 stans.
Analyseresultater for det således opnåede pyrimidindionderivat: NMR (CDC13), δppm: 2,l(m,2H), 2,3-3,0(m,10H), 3,3(s,3H), 3,4(s,3H), 30 3,95(s,3H), 4,3(t,2H), *5,25(s,lH), 7,25(d,lH), 8,27(dd,lH), 8,61(d,lH).
Derefter blev 1,0 g pyrimidindionderivat behandlet i en oxalsyre/me-thanolopløsning ved en i og for sig kendt fremgangsmåde til opnåelse 25 af ]}ο g l,3-dimethyl-6-{4-[3-(4-methoxycarbonyl-2-nitrophenyloxy)-propyl]pi perazi η-1-yl)-2,4(IH,3H)-pyrimidi ndi onoxalat (forbi ndel se 154) i form af krystaller.
Analyseresultater for de således opnåede krystaller af forbindelse 154.
212 DK 170203 B1 *
Smeltepunkt: 190-193°C (sønderdelt).
5 Grundstofanalyse for ^21^27^5^7^^^2^2^
Beregnet (%): C, 45,62; H, 5,83; N, 11,57.
Fundet (%): C, 45,92; H, 5,21; N, 11,84.
IR v KBr (cm'1): 2900, 2500, 1740, 1720, 1700, 1640, 1620, 1530,
lUaX
10 1340, 800.
Eksempel 98
Fremstilling af l,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-cyano-4-nitrophenyloxy)pro-15 pyl]piperazin-l-yl}-2,4(lH;-3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 155): /“λ r-f 20 02N-^qVc1+HOCH2CB2CH2N^_k-ch3
CN
CH3 (forbindelse 139)
Oxalsyre/CfLOH
— -L-» o2nÆV0CH2CH2CE2N^ N ηΛ -CH3·(COOH) —{ \—f N—l 2 CN / 0 CH-, 30 3 (forbindelse 155) 0,82 g 2-chlor-5-nitrobenzonitril, 1,0 g l,3-dimethyl-6-[4-(3-hy-droxypropyl)piperazin-l-yl]-2,4(lH,3H)-pyrimidindion (forbindelse 35 139) og 0,22 g natriumhydrid blev omsat ved 0*C. i 1 time i 5 ml dimethylformamid. Vand blev derefter tilsat. Præcipiterede krystaller blev indvundet ved filtrering og vasket med vand. De således 4 opnåede krystaller blev tørret under vakuum, hvorved der opnåedes 0,9 g l,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-cyano-4-nitrophenyloxy)pro- 213 DK 170203 B1 pyl]piperazin-1-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidi ndi on.
Analyseresultater for de således opnåede krystaller af pyrimidindi-onderivatet: 5 NMR (CDC13), 6ppm: 2,l(m,2H), 2,6-3,0(m,10H), 3,3(s,3H), 3,35(s,3H), 4,6(t,2H), 5,l(s,lH), 7,5(d,lH), 8,6(m,2H).
Derefter blev 0,9 g pyrimidindionderivat behandlet i en oxalsyre/me-10 thanolopløsning ved en i og for sig kendt fremgangsmåde til opnåelse af 0,87 g l,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-cyano-4-nitrophenyloxy)propyl]pi-perazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 155) i form af krystaller.
15 Analyseresultater for de s-åledes opnåede krystaller af forbindelse 155:
Smeltepunkt:191-193eC (sønderdelt).
20 Grundstofanalyse for (COOH^-SI^O:
Beregnet (%): C, 46,15; H, 5,63; N, 14,68.
Fundet (%): C, 45,89; H, 5,38; N, 14,29.
IR " KBr (cm'1): 2200, 1680, 1630, 1600, 1580, 1520, 1340, 840.
røaX
25
Eksempel 99
Fremstilling af l,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-cyano-4-nitroanilin)pro pyl ]piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 30 156): ? 0
BrCH CH CH.Br ^ X
36 @γΝΗ_ > I^CN-CH2CH2CH2Br
0 O
214 DK 170203 B1 ·» * 5 ^ ^vJV^-CH 3 CH3 0 (forbindelse 157) Hydrazine ‘HjO ---> -> 10 ^H-NCH-CH-CH-N ^ N-f'S-CH-, 2 2 2 2 _f ' _/ 3 / Ό 15 CE3 (forbindelse 158) 20 °2N<5Vci
\ Oxalsyre/CH.OH
CN 6 -> 25 .0 3-CH3-(C0OH)2 CN cC° (forbindelse 156) 30 (1) Fremstilling af l,3-dimethyl-6-[4-(3-aminopropyl)piperaziin-l-yl]-2,4(lH,3H)-pyrimidindion (forbindelse 158):
En opløsning hvori 18,52 g kaliumphthalimid og 200 g 1,3-dibrompro-35 pan var opslæmmet i 100 ml dimethyl formamid blev opvarmet under omrøring ved 120*C i 6 timer, således at kaliumphthalimid og 1,3-di-brompropan blev omsat. Derefter blev uopløselige stoffer filtreret fra reaktionsblandingen og filtratet blev koncentreret til tørhed under reduceret tryk. Resten blev vasket med hexan og derpå 215 DK 170203 B1 rekrystalli seret fra ethanol-vand. Således opnåede krystaller blev indvundet ved filtrering, vasket og derpå tørret, hvorved der opnåedes 13,8 g N-(3-brompropyl)phthalimid.
5 Derefter blev 13,0 g N-(3-brompropyl)phthalimid, 10,3 g 1,3-dime-thyl-6-Cl-piperazinyl)-2,4(1H;3H)-pyrimidindion (forbindelse 157) samt 20 g triethylamin opløst i 200 ml dioxan. Suspensionen blev derefter opvarmet under tilbagesvaling i 6 timer.
10 Endvidere blev uopløselige stoffer filtreret fra reaktionsblandingen og filtratet blev koncentreret til tørhed under reduceret tryk. Resten (tørt koncentrat) blev rekrystalli seret fra ethylacetat/n-he-xan. Resulterende krystaller blev indvundet ved filtrering, vasket og derpå tørret, hvorved der opnåedes 1,25 g l,3-dimethyl-6-[4-(3-15 phthaloylaminopropyl )piperazin-l-yl-2,4(lH,3H)-pyrimidindion.
12,5 g krystaller og 6,0 g hydrazinhydrat blev derefter opløst i 200 ml ethanol. Suspensionen blev opvarmet i 4 timer under tilbagesvaling. Efter at suspensionen havde fået lov til at afkøles, blev 20 resulterende uopløselige stoffer frafiltreret. Filtratet blev koncentreret til tørhed under reduceret tryk. Derefter blev resten (tørt koncentrat) opløst i vand, hvortil fortyndet saltsyre var blevet tilsat til justering af pH til ca. 3. Uopløselige stoffer, der var dannet efter pH-justeringen blev filtreret fra. Filtratet 25 blev tilsat en stor mængde kaliumcarbonat og derefter ekstraheret med chloroform. Efter afslutning af ekstraheringen blev den resulterende organiske fase tørret over vandfrit natriumsulfat og derefter opvarmet under reduceret tryk til afdestillering af opløsningsmidlet, hvorved der opnåedes 6,80 g 1,3-dimethyl-6-[4-(3-aminopro-30 pyl)pi perazi η-1-yl]-2,4(lH,3H)-pyrimi di ndi on (forbindelse 158) i form af en farveløs sirupsagtig substans. Den sirupsagtige substans krystalliseredes ved henstand natten over.
Analyseresultater for de således opnåede krystaller af forbindelse 35 158:
Smeltepunkt: 85-88°C
NMR (CDC13), <$ppm: l,58(br.2H), l,66(m,2H), 2,48(t,2H), 2,59(m,4H), *1 216 DK 170203 B1 2,78(t,2H), 2,97(m,4H), 3,32(s,3H), 3,38(s,3H), 5,24(s,lH).
Fremstilling af l,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-cyano-4-nitroanilin)pro-pyl]piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 5 156): 0,3 g af på forhånd tilvejebragt forbindelse 158, 0,3 g 2-chlor-5--nitrobenzonitril og 0,31 ml tri ethyl amin blev omrørt ved 80° C i 1 time i 5 ml di methyl formamid. Reaktionsblandingen blev koncentreret 10 under reduceret tryk og resten blev oprenset ved kromatografi på en silicagelsøjle (elueringsmiddel: chloroform/methanol = 40/1 på basis af volumen), hvorved der opnåedes 0,4 g 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-cya-no-4-nitroanilin)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion.
15 Analyseresultater for det således opnåede pyrimidindionderivat: NMR (CDC13), 5ppm: 2,0(m,2H), 2,6-3,3(m,12H), 3,35(s,3H), 3,45(s,3H), 5,33(s,lH), 7,28(m,lH), 8,4-8,6(m,2H).
20 Derefter blev 0,4 g pyrimidindionderivat behandlet i en oxalsyre/-methanolopløsning ved en i og for sig kendt fremgangsmåde til opnåelse af 0,41 g l,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-cyano-4-nitroanilin)pro- r pyl]piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 156) i form af krystaller.
25
Analyseresultater for de således opnåede krystaller af forbindelse 156:
Smeltepunkt: 156-158°C (sønderdelt).
30
Grundstofanalyse for C20H25N704*(C00H)2*H20:
Beregnet (%): C, 49,41; H, 5,43; N, 17,94.
Fundet (%): C, 49,34; H, 5,46; N, 18,31.
35 IR v KBrmax (cm"1): 3300, 2250, 2200, 1530, 1340, 1160, 800, 750, 700.
* 217 DK 170203 B1
Eksempel 100
Fremstilling af l,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-chlor-4-nitroanilin)pro-pyl]piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 5 159): _.0 °oNÆVC1+H9NCH9Ca7C59N N-f'tf-CH, in 2 2 2 W 3 10 Cl / 0 CH3 (forbindelse 158)
Oxalsyre/CH30H 15 °2N'^^NHCH2CH2CH2N^N'^^N“CH3 '(COOH) 2 20 CS3 (forbindelse 159)
En blanding bestående af 0,4 g af forbindelse 158 opnået i eksempel 25 99-(1), 0,4 g 3,4-dichlornitrobenzen, 0,43 ml triethylamin samt 6 ml dimethyl formamid blev behandlet på lignende måde som i eksempel 99-(2), hvorved der opnåedes 0,55 g l,3-dimethyl-6-(4-[3-(2-chlor-4-nitroanilin)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion.
30 Analyseresultater for det således opnåede pyrimidi ndionderivat: NMR (CDC13), Sppm: 2,0(m,2H), 2,5-3,3(m,10H), 3,28(s,3H), 3,39(s,3H),.5,23(s,lH), 6,77(m,lH), 8,ll(m,lH), 8,20(m,lH).
35 Derefter blev 0,5 g pyrimidindi onderi vat behandlet i en oxalsyre/me-thanolopløsning ved en i og for sig kendt fremgangsmåde til opnåelse 0,53 g 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-chlor-4-nitroanilin)propyl]piperazin-l-yl)-2,4(lH,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 159) i form af krystaller.
218 DK 170203 B1
Analyseresultater for de således opnåede krystaller af forbindelse 159:
Smeltepunkt: 153-155°C (sønderdelt). f 5
Grundstofanalyse for Cjg^gClNgO^COOH^^l-^O:
Beregnet (%): C, 44,10; H, 5,64; N, 14,69; Cl, 6,20.
Fundet (%): C, 44,14; H, 5,20; N, 14,63; Cl, 6,13.
10 IR v KBr (cm-1): 2250, 1690, 1640, 1630, 1590, 1530, 1330, 800, ΙΪΙαΧ 740.
Eksempel 101 15 Fremstilling af l,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-methoxy-5-nitrophenyloxy)-propyl]piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (forbindelse 160): ft· 20 °2V ^ (O/0H.H0CH CE,CH,N N-f N-CK, 2 2 2 w T, , 3
OCH- / O
3 ca3 (forbindelse 139) 25
HCl/CH3OH
30 02n 0 (oVoCH^CE^CH-N V N -CH--HC1 0CH3. Cti3 35 (forbindelse 160) « f 0,9 g 2-methoxy-5-nitrophenol, 1,0 g l,3-dimethyl-6-[4-(3-hydroxy-propyl)piperazin-l-yl]-2,4(lH;3H)-pyrimidindion (forbindelse 139) og 219 DK 170203 B1 1,1 g triphenylphosphin blev opløst i 20 ml vandfrit tetrahydrofuran efterfulgt af tilsætning af 0,67 ml di ethylazodicarboxyl at. Den således fremstillede blanding blev behandlet på lignende måde som i eksempel 84-(2), hvorved der opnåedes 1,2 g 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-5 methoxy-5-nitrophenyloxy)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimi-dindion i form af en olieagtig substans.
Analyseresultater for det således opnåede pyrimidindionderivat: 10 NMR (CDC13), Sppm: 2,15(m,2H), 2,5-3,2(m,10H), 3,3(s,3H), 3,4(s,3H), 3,97(s,3H), 4,23(t,2H), 5,26(s,lH), 6,96(d,lH), 7,86(m,2H).
Derefter blev 1,1 g pyrimidindionderivat behandlet i en 10% HCl/me-thanolopløsning ved en i og for sig kendt fremgangsmåde til opnåelse 15 af 1,17 g 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-methoxy-5-nitrophenyloxy)porpyl]- piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (forbindelse 160) i form af krystaller.
Analyseresultater for de således opnåede krystaller af forbindelse 20 160:
Smeltepunkt: 158-162°C (sønderdelt)
Grundstofanalyse for *^20: 25 Beregnet (%): C, 49,23; H, 6,20; N, 14,35; Cl, 7,27.
Fundet (%): C, 49,04; H, 6,28; N, 14,26; Cl, 7,54.
IR v KBr (cm"1): 3400, 2950, 1660, 1620, 1540, 1350, 1260, 1010,
filctX
810, 770.
30
Eksempel 102
Fremstilling af 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-allyloxy-4-nitrophenyloxy)-propyl]piperazin-l-yl)-2,4(IH,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (forbin-35 del se 161): 220 DK 170203 B1 «
_ * °2Ν·{θ^ΟΗ + HOCH2CH=CH2 -* P2N-^^-OH
5 0H OCH2CH=CH2 o HOCH CH_CH. /"V/n-CH, 2 2 2 ^ .h-< 3 cC° 10 (forbindelse 139) ----* ° 2n^och2ch2ch2 η^ν/Λ-οη3 15 och2ch-ch2 (forbindelse 161 - fri form)
HCl/CH OH
20 -> OCH-CH-CEa/ >γ» -CH,«HC1 25 ' \ ^^ OCH CH=CH / 0 CH3 (forbindelse 161) 1
Fremstilling af 2-allyloxy-4-nitrophenol: 30 1,7 g 4-nitrocatechol, 0,74 ml ally! al kohol samt 2,4 g triphenyl-phosphin blev opslæmmet i 40 ml vandfrit tetrahydrofuran efterfulgt af tilsætning af 1,5 ml di ethylazodi carboxyl at. Den resulterende blanding blev omrørt ved stuetemperatur i 11 timer efterfulgt af 35 tilsætning af 5 g si 1 i cage!. Den således fremstillede blanding blev koncentreret under reduceret tryk. Resten blev oprenset ved kromato- i grafi på en silicagelsøjle (elueringsmiddel: hexan/ethylacetat = 3/1 på basis af volumen), hvorved der opnåedes 1,5 g 2-allyloxy-4-nitro-phenol i form af en olieagtig substans.
221 DK 170203 B1
Analyseresultater for det således opnåede phenol deri vat: NMR (CDC13), 5ppm: 4,76(m,2H), 5,22(m,lH), 5,35(m,lH), 5,96(m,lH), 6,99(d,lH), 7,91(m,2H).
5 (2) Fremstilling af l,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-allyloxy-4-nitrophenyl-oxy)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (forbindelse 161): 10 1,5 g 2-allyloxy-4-nitrophenol, 1,0 g l,3-dimethyl-6-[4-(3-hydroxy- propyl)piperazin-l-yl]-2,4(lH,3H)-pyrimidindion (forbindelse 139) samt 1,1 g tri phenyl phosph"in blev opløst i 20 ml vandfrit tetrahy-drofuran efterfulgt af tilsætning af 0,67 ml diethylazodicarboxylat.
Den således fremstillede blanding blev behandlet på tilsvarende måde 15 som i eksempel 84-(2), hvorved der opnåedes 1,1 g 1,3-dimethyl-6-(4-[3-(2-allyloxy-4-nitrophenyloxy)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion (forbindelse 161 - fri form) i form af en olieagtig substans.
20 Analyseresultater for det således opnåede pyrimidindionderivat (forbindelse 161 - fri form): NMR (CDC13), <5ppm: 2,l(m,2H), 2,5-3,3(m,10H), 3,35(s,3H), 3,43(s,3H), 4,76(m,2H), 5,3(s,lH), 5,6(m,2H), 6,15(M,1H), 7,0(m,lH), 25 7,8(m,2H).
Derefter blev 0,5 g pyrimidindionderivat behandlet i en 10% HCl/me-thanolopløsning ved en i og for sig kendt fremgangsmåde til opnåelse af 0,4 g l,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-allyloxy-4-nitrophenyloxy)propyl]-30 piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (forbindelse 161) i form af krystaller.
Analyseresultater for de således opnåede krystaller af forbindelse 161: 35
Smeltepunkt: 134-136°C (sønderdelt).
Grundstofanalyse for C22H29N5°6*HC1*2^H20;
Beregnet (%): C, 48,84; H, 6,52; N, 12,95; Cl, 6,55.
222 DK 170203 B1
Fundet (%): C, 48,97; H, 6,27; N, 12,74; Cl, 6,75.
Λ IR v KBrmav (cm-1): 3350, 2900, 1700, 1640, 1510, 1340, 1280, 1090, 810, 760.
5
Eksempel 103
Fremstilling af l,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-hydroxy-4-nitrophenyloxy)-propyl]pi peraziη-1-yl}-2,4(IH,3H)-pyrimi di ndi onhydrochlorid (forbi n-10 del se 162): °5N-(oVOCHr)CH-5CH,N/ H-CH, 2 2 2 2 V_y N / 3 15 och2ch=ch2 ^ 0 (forbindelse 161 - fri form)
HCl/CH3OH
20 -* -► % °? N*/oV OCE, CH- CH- l/ V N-/ S-CH--HC1 25 2 ^ ? 2 2 V-L 3 ' 08 CH3 (forbindelse 162) 0,6 g l,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-allyloxy-4-nitrophenyloxy)propyl]pi-30 perazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion (forbindelse 161 - fri form) blev opløst i 10 ml methanol efterfulgt af tilsætning af 0,1 g 10% Pd/aktiveret kul, 0,1 h p-toulensulfonsyremonohydrat samt 2 ml vand.
Den resulterende blanding blev opvarmet i 15 timer under omrøring og tilbagesvaling. Efter at blandingen havde fået lov til at afkøles, 35 blev uopløselige stoffer filtreret fra, og filtratet blev koncen- 5 treret. Resten blev oprenset ved kromatografi på en silicagelsøjle * (elueringsmiddel: chloroform/methanol * 50/1 på basis af volumen), * hvorved der opnåedes 0,4 g l,3-dimethyl-6-(4-[3-(2-hydroxy-4-nitro-phenyloxy)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion.
223 DK 170203 B1
Analyseresultater for det således opnåede pyrimidinderivat: NMR (CDC13), Sppm: 2,15(m,2H), 2,7-3,3(m, 10H), 3,34(s,3H), 3,43(s,3H), 4,13(t,2H), 5,34(s,lH), 7,0(m,lH), 8,03(m,2H).
5
Derefter blev 0,4 g pyrimidindionderivat behandlet i en 10% HCl/me-thanolopløsning ved en i og for sig kendt fremgangsmåde til opnåelse af 0,33 g l,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-hydroxy-4-nitrophenyloxy)propyl]-piperazin-l-yl}-2,4(IH,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (forbindelse 10 162) i form af et amorft pulver.
Analyseresultater for CjgH2gNjj0g*HCl*HH20:
Beregnet (%): C, 47,26; H, 6,05; N, 14,05; Cl, 7,34.
Fundet (%): C, 47,53; H, 6,21; N, 13,75; Cl, 7,59.
15 IR v KBr (cm-1): 3350, 1680, 1630, 1530, 1340, 1220, 1000, 750,
MiaX
710.
Eksempel 104 20
Fremstilling af l,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-benzylamino-4-nitrophenyl-oxy)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidinoxalat (forbindel se 163): 25 o2n-^ob + ^o)-CHO o2nÆ>-oh nh2 nhch 2 ~^o) HOCH n-ch, 1 N-/ 3 30 / o ch3
(forbindelse 139) Oxalsyre/CH-OH
-—» -* 35 °2N-Æ))-OCH2CH2CH2n/ V S-CH3.(COOH)2 NHCH2^> éj (forbindelse 163) 224 DK 170203 B1 (1) Fremstilling af 2-benzylamino-4-nitrophenol: ·% 4,4 g 2-amino-4-nitrophenol, 5,2 g benzaldehyd samt 0,4 g p-toluen-sulfonsyremonohydrat blev opløst i 300 ml benzen. Den resulterende * 5 blanding blev opvarmet under tilbagesvaling i 5 timer under fjernelse af vand. Opløsningsmidlet blev afdestilieret under reduceret tryk og hexan blev sat til resten. Præcipiterede krystaller blev indvundet ved filtrering til opnåelse af 6,6 g krystaller. Krystallerne blev opløst i 55 ml dimethyl formamid efterfulgt af tilsætning af 2,2 10 g natriumborhydrid under isafkøling. Den resulterende blanding blev omrørt ved den samme temperatur i 2 timer. Ether blev sat til reaktionsblandingen. Den resulterende etheropløsning blev vasket med vand og derefter tørret over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev afdestilleret til opnåelse af 4,2 g 2-benzylamino-4-nitro-15 phenol. Dette produkt blev tilvejebragt til den efterfølgende omsætning uden oprensning.
Analyseresultater for det sålledes opnåede 2-benzylamino-4-nitrophe-nol: 20 NMR (CDCl3), Sppm: 4,5(s,2H), 6,8-7,0(d,IH), 7,3-7,6(m,2H), 7,4(s,IH).
(2) Fremstilling af l,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-benzylamino-4-nitrophe-25 nyloxy)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 163): 0,7 g 2-benzylamino-4-nitrophenol, 0,8 g 1,3-dimethyl-6-[4-(3-hy-droxypropyl)piperazin-l-yl]-2,4(lH,3H)-pyrimidindion (forbindelse 30 139) samt 0,9 g tri phenyl phosphin blev opløst i 20 ml vandfrit tetrahydrofuran efterfulgt af tilsætning af 0,65 g diethylazodicarboxyl at. Den således fremstillede blanding blev behandlet på lignende måde som i eksempel 84(2), hvorved der opnåedes 0,93 g 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-benzylamino-4-nitrophenyloxy)propyl]piperaz-35 i n-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidi ndi on i form af krystaller.
Analyseresultater for det således opnåede pyrimidindionderivat: ♦ NMR (CDC13), 6ppm: 2,05(m,2H), 2,6(m,6H), 2,95(m,4H), 3,3(s,3H), 225 DK 170203 B1 3,35(s,3H), 4,15(t,2H), 4,35(d,2H), 4,S(m,lH), 5,25(s,lH), 6,75(d,IH), 7,2-7,45(m,lH), 7,35(s,5H), 7,6(m,lH).
Derefter blev 0,8 g pyrimidindionderivat behandlet i en oxalsyre/me-5 thanolopløsning ved en i og for sig kendt fremgangsmåde til opnåelse af 0,81 g l,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-benzylamino-4-nitrophenyloxy)pro-pyl]piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 163) i form af krystaller.
10 Analyseresultater for de således opnåede krystaller af forbindelse 163:
Grundstofanalyse for ^gli^NgOg· (C00H)2^H20:
Beregnet (%): C, 55,35; H, 5,81; N, 13,83.
15 Fundet (%): C, 55,73; H, 5,78; N, 13,87.
Eksempel 105
Fremstilling af l,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-methoxy-4~nitrophenyloxy)-20 propyl]piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (forbindelse 164):
°2N-(0^m2 -* °2N^O)-0H
25 och3 och3 HOCH,CH-CH-N V-f'S-CH, 2 2 2 W W 3 / 0 30 CH3 (forbindelse 139) hci/ch3oh --> -* °2N*^)'OCS2CS2CH2 * S-CH3 · HC1 ' \ N 0CIi3 Cii3 (forbindelse 164) 226 DK 170203 B1 (1) Fremstilling af 2-methoxy-4-nitrophenol: » 50 g 2-amino-5-nitroanisol, 50 g natriumhydroxid blev opløst i 450 ml vand. Den resulterende blanding blev opvarmet under tilbagesva-5 ling i 3 timer og derefter isafkølet. Præcipiterede krystaller blev indvundet ved filtrering efterfulgt af opløsning i vand. Den således fremstillede opløsning blev neutraliseret med 6 N saltsyre og de således præcipiterede krystaller blev indvundet ved filtrering.
Krystallerne blev opløst i chloroform. Den resulterende opløsning 10 blev vasket med vand og tørret over vandfrit natriumsulfat. Ved koncentrering af chloroformfasen under reduceret tryk, blev der opnået 4,5 g 2-methoxy-4-nitrophenol i form af krystaller.
Analyseresultater for det således opnåede 2-methoxy-4-nitrophenol: 15
Smeltepunkt: 102-103°C.
(2) Fremstilling af l,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-methoxy-4-nitrophenyl-oxy)propyl]piperazin-l-yl)-2,4(IH,3H)-pyrimidindionhydrochlorid 20 (forbindelse 164): 0,68 g 2-methoxy-4-nitrophenol, 1,0 g l,3-dimethyl-6-[4-(3-hydroxy- ? propyl)piperazin-l-yl]-2,4(lH,3H)-pyrimidindion (forbindelse 139) samt 1,1 g triphenylphosphin blev opslæmmet i 20 ml vandfrit tetra-25 hydrofuran efterfulgt af tilsætning af 0,71 g di ethylazodicarboxy-lat. Den således fremstillede blanding blev behandlet på tilsvarende måde som i eksempel 84-(2) efterfulgt af rekrystalli sering fra methanol, hvorved der opnåedes 1,35 g l,3-dimethyl-6-{4-[3-(2-metho-xy-4-nitrophenyloxy)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 30 i form af krystaller.
Analyseresultater for det således opnåede pyrimidindi onderi vat: NMR (CDC13), δppm: l,9-3,3(m,12H), 3,43(s,3H), 3,5(s,3H), 35 4,06(s,3H), 4,26(t,2H), 5,35(s,lH), 7,05(d,lH), 7,8-8,15(m,2H).
i
Derefter blev 1,3 g pyrimidindionderivat behandlet i en 10% HCl/me- thanolopløsning ved en i og for sig kendt fremgangsmåde til opnåelse » af 1,17 g 1,3- 227 DK 170203 B1 dimethyl-6-(4-[3-(2-methoxy-4-nitrophenyloxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (forbindelse 164) i form af krystaller.
5 Analyseresultater for de således opnåede krystaller af forbindelse 164:
Smeltepunkt: 135-138°C.
10 Grundstofanalyse for C2Q, H^NgOg.HCl«UH^O.
Beregnet (%): C, 48,34; H, 6,29; N, 14,09; Cl, 7,13.
Fundet (%): C, 48,20; H, 6,61; N, 14,27; Cl, 7,38.
Eksempel 106 15
Fremstilling af 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(2,6-dichlor-4-nitrophenyl- oxy)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (forbindelse 165): 20 024oH ♦ BrCH2CH2CH2Br 25 Cl
Cl °2N-^^-OCH2CH2CH2Br 30 Cl 35 228 DK 170203 B1 5
HN N-f N-CH
N^C 3 10 / >> CH3
HC1/CH30H
-» ---* (forbindelse 157) 15 C1 o ϋ-CEj - HC1 \ ^< C1 åj ° 20 (forbindelse 165) (1) Fremstilling af l-brom-3-(2,6-dichlor-4-nitrophenyloxy)propan: 33 En blanding af 4,16 g 2,6-dichlor-4-nitrophenol, 40,4 g 1,3-dibrom-propan, 2,76 g kaliumcarbonat samt 2,46 g kalium-t-butoxid blev opvarmet under tilbagesvaling i 4 timer i 50 ml methyl ethyl keton. Reaktionsblandingen fik lov til at afkøles og uopløselige stoffer blev frafiltreret: Filtratet blev koncentreret under reduceret tryk.
30 Resten blev opløst i chlorafrm. Den således fremstillede chloroform-opløsning blev vasket med vand, og chloroformen blev derpå destilleret af. Resten blev oprenset ved kromatografi på en silicagelsøjle (elueringsmiddel: chloroform/hexan = 4/1 på basis af volumen) til opnåelse af 6,24 g l-brom-3-(2,6-dichlor-4-nitrophenyloxy)propan. / 35 Denne forbindelse anvendtes i den følgende reaktion uden yderligere oprensning. .* (2) Fremstilling af l,3-dimethyl-6-{4-[3-(2,6-dichlor-4-nitrophenyl-oxy)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindionhydrochlorid DK 170203 Bl 229 (forbindelse 165): 4,94 g l-brom-3-(2,6-dichlor-4-nitrophenyloxy)propan opnået ifølge ovenstående fremgangsmåde, 3,36 g l,3-dimethyl-6-(piperazin-l-yl)-5 2,4(lH,3H)-pyrimidindion (forbindelse 157) og 4 ml triethylamin blev opløst i 100 ml dioxan. Den således fremstillede blanding blev opvarmet i 2 timer under omrøring og tilbagesvaling. Reaktionsblandingen fik lov til at afkøles og blev derefter filtreret til fjernelse af uopløselige stoffer. Filtratet blev koncentreret til tørhed 10 under reduceret tryk og resten blev opløst i chloroform. Den resulterende chloroformopløsning blev vasket med vand og opløsningsmidlet blev destilleret af. Resten blev oprenset ved kromatografi på en silicagelsøjle (elueringsmiddel: chloroform/methanol = 100/0-2 på basis af volumen) efterfulgt af rekrystallisation fra ethanol, I5 hvorved der opnås 3,57 g l,3-dimethyl-6-{4-[3-(2,6-dichlor-4-nitro-phenyloxy)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion i form af krystaller.
Analyseresultater for det således opnåede pyrimidindionderivat: 20 NMR (CDC13), 6ppm: 1,95-2,25(m,2H), 2,5-2,8(m,6H), 2,9-3,l(m,4H), 3,3(s,3H), 3,4(s,3H), 4,2(t,2H), 5,35(s,lH), 8,25(s,2H).
Derefter blev 0,5 g pyrimidindionderivat behandlet i en 10% HCl/me-25 thanolopløsning ved en i og for sig kendt fremgangsmåde til opnåelse af 0,45 g l,3-dimethyl-6-(4-[3-(2-,6-dichlor-4-nitrophenyloxy)pro-pyl]piperazin-l-yl)-2,4(IH,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (forbindelse 165) i form af krystaller.
30 Analyseresultater for de således opnåede .krystaller af forbindelse 165:
Smeltepunkt: 200-202eC.
35 Grundstof analyse for CjgH^C^NgOg.HCl ·1/4Η20:
Beregnet (%): C, 44,46; H, 4,81; N, 13,64; Cl, 20,72.
Fundet (%): C, 44,47; H, 4,87; N, 13,55; Cl, 20,73.
Eksempel 107 230 DK 170203 B1 Λ
Produktion af tabletter indeholdende som effektiv bestanddel 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(4-chlor-2-nitrophenoxy)propyl]piperazin-l-yl}- .
5 -2,4(lH,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (forbindelse 140), der tilvejebringes ved fremgangsmåden ifølge eksempel 85: 1 g pyrimidindionderivathydrochlorid (forbindelse 140), 123 g 1 aktose samt 20 g majsstivelse blev blandet fint. Under anvendelse 10 af en opløsning af 5 g hydroxypropylcellulose i 100 ml vand, blev den resulterende blanding granuleret. De resulterende partikler blev tørret ved 50°C i 4 timer og derefter blandet grundigt med 1 g magnesiumstearat. Den således fremstillede blanding blev derefter komprimeret til tabletter, der hver indeholdt 150 mg, med en tablet-15 teringsmaskine
Eksempel 108
Fremstilling af kapsler indeholdende som effektiv bestanddel 1,3- 5 20 dimethyl-6-{4-[3-(2-chlor-4-nitrophenyloxy)propyl]piperazin-l-yl}- 2,4(lH,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (forbindelse 141), der tilvejebringes ved den i eksempel 86 beskrevne fremgangsmåde: 5 g pyrimidindionderivathydrochlorid (forbindelse 141), 120 g 25 1 aktose samt 25 g majsstivelse blev blandet fint. Den resulterende blanding blev fyldt i hårde kapsler, der hver indeholdt 150 mg, med en kapselfyldningsmaskine.
Eksempel 109 30
Fremstilling af en injektionsvæske indeholdende som en effektiv bestanddel 1,3-dimethyl-6-{4-[3-(4-methansulfonamido-2-nitrophenyl-oxy)propyl]piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (forbindelse 142), der tilvejebringes ved den i eksempel 87 beskrev-35 ne fremgangsmåde: 20 mg pyrimidindionderivathydrochlorid (forbindelse 142) og 0,85 g
natriumchlorid blev vejet. De blev opløst i destilleret vand til T
injektion til opnåelse af et totalvolument på 100 ml, hvorved der 5 231 DK 170203 B1 fremstilles en formulation, der er egnet til injektion.
Farmakologisk forsøg 7: 5 I lighed med farmakologisk forsøg 1, blev ADP^ pg ERP af hver af de i tabel 14 viste forbindelser og opnået i de tilsvarende oven for beskrevne eksempler bestemt. Resultaterne er opsummeret i tabel 14.
Tabel 14 10 Resultat af formakologisk forsøg
Virkninger over for Virkninger over for varighed af myocardinal modstandsperiode for virkninqspotentiale_ventrikelmuskel_ ADP7;. (%)_ERP (%)_ dosis'TWml) dosis (ma/ka. i.v.l 15 1.0 3.0 10.0 0.1. 0.3 1.0 3.0
Forbindelse nr.
140 6 17 29 0 3,55 3,55 - 141 27 41 - 0 2,1 2,1 15 145 7 Ϊ6 23 0 6,7 6,7 20 147 14 18 0 0 0 - 150 16 - 0 0 6,3 6,3 20 153 20 25 - 6,1 9,1 18,3 154 9 12 20 0 0 5,9 11,8 161 26 39 0 6,7 6,7 6,7 162 19 41 60 0 0 0 0 164 8 12 0 7,7 15,4 15,4 25 Toksicitetsforsøg 7: .
I lighed med toksicitetsforsøg 1 blev toksiciteten af hver af de i eksempel 15 viste forbindelser og som var opnået i de tilsvarende ovenstående eksempler afprøvet for at bestemme dødelighedsomfanget 30 hos mus. Resultaterne er opsummeret i tabel 15.
I øvrigt udførtes indgivelsen af hver af forbindelserne oralt (p.o) og i en dosis på 300 mg/kg.
35 232 5 DK 170203 B1
Tabel 15 *·
Resultater af toksicitetsforsøg på hidtil ukendte pyrimidinderivatforbindelser ? _ Forbindelse nr._Dødeliqhedsomfang (%)_
141 O
145 O
10 147 O
148 O
161 O
15 Fksempel 110
Fremstilling af l,3-dimethyl-6-{2-[N-methoxycarbonylmethyl-3-(4-ni-troanilin)propylamino]ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindionhydrochlo-rid (forbindelse 166): ? 20 j? o (T\-CH hoch ch nh ch ÆVso cl An^CH3
CiAK\o -i-* -2^_^εΗ3^Ο>503ΟΚ20Η2ΝΗΛΝ\0 CK3 CH3° 25 (forbindelse a) N—C 3 CH3 0 30 NO--/r\V /Tr\ (forbindelse i) 2 \O^-f * nh2-ch2ch2ch2nh2—^no2^OV nhch2ch2ch2nh2 _1»
N°2'^)“NHCH2CH2CH2NHCH2CH2NH’^—^-CH3 Cl-CH2COOCS3 HC1/Me0H
/“S» —* —* _ (forbindelse b) CH3 35 ~ CH2COOCH3 N°2 \§)'NHCH2CH2CH2”N-CH2CH2NH-0,-CH3-HCl N—^ - (forbindelse 166) CHZ 0 233 DK 170203 B1 (1) Fremstilling af l,3-dimethyl-6-[2-(p-toluensulfonyloxy)ethylami-no]-2,4(lH,3H)-pyrimidindion: 35,0 g 2-aminoethanol blev opvarmet til 90°C og derefter fjernet fra 5 et oliebad. 50,0 g 6-chlor-l,3-dimethyl-2,4-(lH,3H)-pyrimidindion blev derefter tilsat for at omsætte disse med hinanden. Tilsætningen blev udført i sådan et tempo, at reaktionstemperaturen blev holdt på mellem 90-110°C. Efter afslutning af tilsætningen blev reaktionsblandingen omrørt i 10 minutter efterfulgt af tilsætning af 300 ml 10 dioxan/methanol (=10/1 på basis af volumen). Den resulterende blanding fik lov til at henstå natten over.
Således opnåede krystaller blev vasket med en lille mængde dioxan og derefter tørret til opnåelse af 49,0 g l,3-dimethyl-6-(2-hydroxy-15 ethylamino)-2,4-(lH,3H)-pyr.imidindion i form af hvide krystaller.
Derefter blev en opløsning af 49,0 g hvide krystaller i 200 ml pyridin afkølet til -5°C, hvortil der blev sat 40,0 g p-toluensulfo-nylchlorid med en så langsom hastighed, at reaktionstemperaturen 20 holdtes under 5°C. Til fjernelse af uklarhed fra reaktionsblandingen, blev der yderligere anvendt 51.0 g p-toluensulfonylchlorid.
Reaktionsblandingen blev hældt ud i 1,5 1 isvand, der indeholdt 70 g I^COg. Den således opnåede blanding fik lov til at henstå natten 25 over. Resulterende krystaller blev indvundet ved filtrering, vasket med vand og derefter tørret under reduceret tryk, hvorved der opnåedes 50,5 g l,3-dimethyl-6-[2-(p-toluensulfonyloxy)ethylamino]-2,4(lH,3H)-pyrimidindion i form af bleggule krystaller.
30 Analyseresultater for de således opnåede krystaller af pyrimidindi-onderivatet:
Smeltepunkt: 146,0-149,0°C.
35 IR v KBr v (cm-1): 3270, 1682, 1615, 1550, 1480, 1435, 1360, 1190, ΓΠαΧ 1178, 1010, 903, 780.
(2) Fremstilling af 6-(1-aziridinyl)-1,3-dimethyl-2,4(1H,3H)-pyrimi-dindion (forbindelse a): 234 DK 170203 B1
Til en opløsning af 47,2 g l,3-dimethyl-6-[2-(p-toluensulfonyloxy)-ethylamino]-2,4(IH,3H)-pyri mi di ndi on, der er blevet opnået ved ovenstående fremgangsmåde, i 150 ml vandfrit dimethyl sul foxid, blev 6,24 g 60% oliebaseret natriumhydrid gradvis tilsat ved stuetempera-5 tur. Den resulterende blanding blev omrørt kraftigt ved stuetemperatur i 5 timer og derefter afkølet. En lille mængde vand blev tilsat for at bringe omsætningen til ophør. Den således opnåede blanding blev hældt ud i 1 1 vand, der indeholdt 70 g kaliumcarbonat. Den resulterende blanding blev ekstraheret 3 gange med 200 ml portioner 10 chloroform. Ekstrakterne blev kombineret til en organisk fase. Den organiske fase blev tørret over vandfrit natriumsulfat og derefter koncentreret. Det således fremstillede koncentrat blev tilsat 300 ml ether og den resulterende opløsning fik lov til at henstå natten over.
15
Bleggule krystaller, der var præcipiteret under opløsningens henstand natten over, blev indvundet ved filtrering, vasket med ether og derefter tørret under reduceret tryk, hvorved der opnåedes 15,2 g 6-(l-aziridinyl)-l,3-dimethyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindion (forbindelse , 20 a).
Analyseresultater for de således opnåede krystaller af forbindelse a: 25 Smeltepunkt: 126,0-126,5eC.
IR v KBrmav (cm"1): 1705, 1650, 1612, 1470, 1440, 1305, 1160, 783,
lilaX
490.
30 ^-NMR (CDC13), Sppm: . 2,34(s,4H), 3,35(s,3H), 3,56(s,3H), 5,25(s,lH).
(3) Fremstilling af 1,3-dimethyl-6-{2-[3-(4-nitroanili no)propylami-no]ethylamino}-2,4(lH,3H)pyrimidindion (forbindelse b): 35 2,8 g 4-nitrofluorbenzen blev opvarmet til 80°C i 29,6 g propylen- 1 diamin og derefter omrørt i 1 time ved samme temperatur. Reaktionsblandingen blev hældt ud i vand og præcipiterede krystaller blev - indvundet ved filtrering, hvorved der opnåedes 3,6 g 235 DK 170203 B1 N-(4-nitrophenyl)propy1endiamin i form af krystaller.
Efter opløsning af 1,2 g N-(4-nitrophenyl)-propyl end i amin og 1,1 g 6-(1-aziridi nyl)-1,3-dimethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidindi on (forbindelse 5 a), der opnåedes ved ovenstående fremgangsmåde (2), i 5 ml chloro form, blev den resulterende blanding koncentreret under reduceret tryk. Resten blev tilsat 10 mg "Amberlist 15" (handelsnavn, produkt fra Rohm & Hass Co.) og omrørt ved 80°C i 1 time. Den således opnåede blanding blev opløst i 20 ml chloroform og "Amberlist 15" 10 blev frafiltreret. Filtratet blev vasket med vand og tørret over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev derefter distilleret fra under reduceret tryk til opnåelse af 1,3-dimethyl-5-{2-[3-(4-ni -troanilino)propylamino]ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion (forbindelse b) som råprodukt. Selvom det ifølge ovenstående fremgangsmåde 15 opnåede reaktionsprodukt indeholdt urenheder, blev det anvent til den efterfølgende omsætningen uden oprensning.
(4) Syntese af l,3-dimethyl-6-{2-[N-methoxycarbonylmethyl-3-(4-ni-troanil in) propyl ami no] ethyl ami no)-2,4( lH,3H)-pyrimidi ndionhydrochlo-20 rid (forbindelse 166): 1,5 g 1,3-dimethyl-6-{2-[3-(4-nitroanilino)propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (forbindelse b) opnået ifølge ovenstående fremgangsmåde (3) blev opløst i 12 ml DMSO efterfulgt af tilsætning 25 af 1,2 g methyl chloracetat og 1,5 ml tri ethyl amin. Den resulterende blanding blev omrørt ved 50°C i 2 timer, opløst i chloroform, vasket med vand og derefter tørret over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev derefter destilleret fra under reduceret tryk. Resten blev oprenset ved kromatografi på en silicagelsøjle (elueringsmid-30 del: chlroform/methanol =.30/1 på basis af volumen), hvorved der opnåedes 1,8 g l,3-dimethyl-6-{2-[N-methoxycarbonylmethyl-3-(4-ni-troanili no)propyl amino]ethyl amino}-2,4(IH,3H)-pyrimidindi on.
Analyseresultater for de således opnåede krystaller af pyrimidindi-35 onderivatet: NMR (DMS0-d6), 5ppm: l,70(m,2H), 2,6-2,9(m,4H), 2,95-3,4(m,4H), 3,25(s,3H), 3,3(s,3H), 3,45(s,2H), 3,65(s,3H), 4,6(s,lH), 6,45(m,IH), 6,6(d,2H), 7,2(m,IH), 7,95(d,2H).
236 DK 170203 B1
Endvidere blev 1,5 g pyrimidindionderivat behandlet i en HCl/metha-nolopløsning ved en i og for sig kendt fremgangsmåde til opnåelse af T
1,4 g 1,3-dimethyl-6-{2-[N-methoxycarbonylmethyl-3-(4-nitroani1i n) -propyl amino] ethyl amino}-2,4( IH, 3H)“pyrimidindionhydrochlorid (for-5 bindelse 166) i form af amorft pulver.
Grundstofanalyse for CgøHggNgOg’HCl-HgO:
Beregnet (%): C, 47,76; H, 6,21; N, 16,71; Cl, 7,05.
Fundet (%): C, 47,06; H; 5,91; N, 16,05; Cl, 7,58.
10
Eksempel 111
Fremstilling af l,3-dimethyl-6-{2-[N-(2-acetoxyethyl)-3-(4-nitrophe-nyl)propylamino]ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindionoxalat (forbin-15 delse 167): SOCl2 NHjCHjCHjOH ^©-CH^COOH —* -
-* n02‘{C^CH2CH2CONHCH2CH2OH
2Q —-> N°2-(o)-CH2CH2CH2NHCH2CH2OH
i .
Λ,^«3 nh2ch2ch2oh ch3so2ci A-ch3 W
cA\ -* -^ ch3so2-och2ch2nhJLn^ -1
O C i O
Zi) CH3 (forbindelse c) ch3 no2'@-ch2ch2ch2nhch2ch2oh . ch2ch2oh £ -> N02'\O/*CH2CH2CH2N“CH2CH2NH*^m\ (forbindelse d) CH3° 30 o CH2CH2OCCH3 (CH3C0120 (COOH)2/MeOH J 1 ^ - -> N02^O)kCH2CH2Ch2NCH2CH2NhAn\ -(COOH), I 0 35 (forbindelse 167) ^3 (1) Fremstilling af N-(2-hydroxyethyl)-3-(4-nitrophenyl)propionamid: 60 g 3-(4-nitrophenyl)propionsyre blev opløst i 360 ml chloroform « * 237 DK 170203 B1 efterfulgt af til sætning af 2,25 g di methylformamid. Den således fremstillede reaktionsblanding blev opvarmet ved 50-60'C, hvortil 33,5 ml thionylchlorid blev tilsat gradvis og dråbevis. Efter den dråbevise tilsætning blev den resulterende blanding opvarmet under 5 tilbagesvaling i 1 time, opløsningsmidlet blev afdestilleret under reduceret tryk, og den resulterende olieagtige substans blev opløst i 150 ml chloroform. Chloroformopløsningen blev dråbevis under isafkøling sat til en opløsning, der var blevet dannet ved at opløse 28,2 g ethanolamin og 42,5 g kaliumcarbonat i 450 ml vand. Efter 10 afslutning af den dråbevise tilsætning blev den resulterende blanding omrørt i 1 time. Præcipiterede krystaller blev indvundet ved filtrering og derefter rekrystalliseret fra 1 1 ethyl acetat, hvorved der opnåedes 56,1 g N-(2-hydroxyethyl)-3-(4-nitrophenyl)propionamid i form af krystaller.
15
Smeltepunkt: 122-125°C.
(2) Fremstilling af N-(2-hydroxyethyl)3-(4-nitrophenyl)propylamin: 20 50 g N-(2-hydroxyethyl(-3-(4-nitrophenyl)propionamid opnået ifølge ovenstående fremgangsmåde og 31,8 g natriumborhydrid blev opløst i 500 ml tetrahydrofuran efterfulgt af dråbevis tilsætning af 50,5 g eddikesyre under isafkøling. Efter afslutning af den dråbevise tilsætning blev den resulterende blanding opvarmet under tilbagesva-25 ling i 2 timer. Den blev igen isafkølet efterfulgt af dråbevis tilsætning af 500 ml vand. 4N saltsyre blev tilsat for at justere pH til 5-6 og tetrahydrofuran blev afdestilleret under reduceret tryk.
Den resulterende vandige opløsning blev tilsat 425 ml 4 N saltsyre og den således fremstillede blanding blev opvamet ved 60-70eC i 1 30 time under omrøring. Reaktionsblandingen fik lov til at afkøles til stuetemperatur og blev vasket med chloroform. Den resulterende vandige opløsning blev justeret til pH 11 med en 16% vandig opløsning af natriumhydroxid og derefter ekstraheret to gange med 500 ml portioner chloroform. Chloroformekstrakterne blev kombineret og 35 derefter koncentreret under reduceret tryk. Resten blev krystalliseret fra 900 ml toluen, hvorved der opnåedes 38,6 g N-(2-hydroxy-ethyl)-3-(4-nitrophenyl)propylamin i form af krystaller.
Smeltepunkt: 82,5-84,5°C.
238 DK 170203 B1 (3) Fremstilling af l,3-dimethyl-6-(2-methansulfonyloxyethylamino)-2,4(lH,3H)-pyrimidinciion (forbindelse c): 52,4 g 5-chloro-l,3-dimethyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindion blev opløst i 5 280 ml pyri din efterfulgt af tilsætning af 45,5 g tri ethylamin og 21,3 g aminoethanol. Den således fremstillede blanding blev opvarmet under tilbagesvaling ved 90°C i 4 timer. Reaktionsblandingen blev isafkølet og idet den indre temperatur holdtes ved 0-4°C blev 55,8 g methansulfonylchlorid tilsat dråbevis. Den resulterende blanding 10 blev omrørt i 3 timer ved samme temperatur. 1,2 1 methanol blev tilsat efterfulgt af omrøring i yderligere 2 timer. De i reaktionsblandingen præcipiterede krystaller blev indvundet ved filtrering og derefter rekrystalliseret fra 3,5 1 methanol, hvorved der opnåedes 70,0 g l,3-dimethyl-6-(2-ethansulfonyloxyethylamino)-2,4(lH,3H)-py-15 rimidindion (forbindelse c) i form af krystaller.
Smeltepunkt: 169-170°C.
(4) Fremstilling af 1,3-dimethyl-6-{2-[N-(2-hydroxyethyl)-3-(4-ni- 20 trophenyl) propyl amino]ethyl amino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (forbin delse d): —' * 20,2 g l,3-dimethyl-6-(2-methansulfonyloxyethylamino)-2,4(lH,3H)-py-rimidindion (forbindelse c), der var blevet syntetiseret ved oven-25 stående fremgangsmåde (3) og 15,1 g kaliumcarbonat blev opløst i 300 ml acetonitril. Den resulterende blanding blev opvarmet under tilbagesvaling i 4 timer. Uopløselige stoffer blev frafiltreret og filtratet blev koncentreret under reduceret tryk til en total vol umen på ca. 60 ml efterfulgt af tilsætning af 18 g N-(2-hydroxyethyl)-3-30 (4-nitrophenyl)propylamin opnået i ovenstående fremgangsmåde (2), 36 ml DMF og 0,69 g p-toluensulfonsyremonohydrat. Under reduceret tryk blev acetonitril afdestilieret. Resten blev opvarmet under omrøring ved 80*C i 2 timer. Reaktionsblandingen blev afkølet til stuetemperatur og der blev tilsat 900 ml 0,1 N saltsyre til opløsning af 35 uopløselige stoffer. Derefter blev en 0,5 M vandig opløsning af kaliumcarbonat tilsat for at gøre blandingen alkalinsk. Den således fremstillede blanding blev omrørt ved stuetemperatur i 3 timer. Præcipiterede krystaller blev indvundet ved filtrering, tørret og derpå rekrystalliseret fra ethanol, hvorved der opnåedes 26,6 g 1,3- * 239 DK 170203 B1 dimethyl-6-{2-[N-(2-hydroxyethyl)-3-(4-nitrophenyl) propyl ami no]-ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion (forbindelse d) i form af krystaller.
5 Smeltepunkt: 125-126°C.
(5) Fremstilling af l,3-dimethyl-6-{2-[N-(2-acetoxyethyl)-3-(4-ni-trophenyl) propylamino]ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindionoxal at (forbindelse 167): 10 1,6 g 1,3-dimethyl-6-(2-[N-(2-hydroxyethyl)-3-(4-nitrophenyl)propyl -amino]ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion (forbindelse d) og 0,8 g eddikesyreanhydrid blev opløst i 5 ml pyridin. Den resulterende blanding blev omrørt ved stuetemperatur i 24 timer og derefter ved 15 60°C i 1 time. Reaktionsblandingen blev hældt ud i vand og ekstra heret med chloroform. Ekstraktet blev vasket med vand og derefter koncentreret. Resten blev oprenset ved kromatografi på en silicagel-søjle (elueringsmiddel: chloroform/methanol = 25/1-10/1 på basis af volumen) hvorved der opnåedes 1,65 g 1,3-dimethyl-6-{2-[N-(2-acet-20 oxyethyl)-3-(4-nitrophenyl) propyl amino]ethylamino}-2,4(IH,3H)-pyri - midindion i form af krystaller.
Analyseresultater for de således opnåede krystaller af pyrimidindi-onderivatet: 25 *
Smeltepunkt: 90,5-92,0°C.
NMR (CDC13~d6), Sppm: l,85(m,2H), 2,15(s,3H), 2,5-3,3(m,10H), 3,26(s,3H), 3,37(s,3H), 4,3(t,2H), 4,78(s,IH), 7,2-8,2(m,4H).
30
Endvidere blev 1,5 g pyrimidindionderivat behandlet i en oxalsyre/-methanolopløsning ved en i og for sig kendt fremgagnsmåde til opnåelse af 1,6 g l,3-dimethyl-6-{2-[N-(2-acetoxyethyl )-3-(4-nitro-phenyl)-propyl ami no]ethyl amino}-2,4(IH, 3H)-pyrimidindionoxalat 35 (forbindelse 167) i form af krystaller.
Analyseresultater for de således opnåede krystaller af forbindelse 167: 240 DK 170203 B1
Grundstofanalyse for CgjHggNgOg·(COOHJg'HgO:
Beregnet (%): C, 49,73; H, 5,99; N, 12,61.
Fundet (%): C, 50,22; H, 5,75; N, 12,98.
·» 5 Eksempel 112
Fremstilling af l,3-dimethyl-6-{2-[N-(2-benzoyloxyethyl)-3-(4-nitro-phenyl)propyl amino]ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 168): 10 CH,CH,OH §
15 I (rSi-^CH3 KO>CO) O HCl/MeOH
N02a2/ CH2CH2CH2N"CH2CH2NH'^n\ (forbindelse d) CH3 -s
O
20 ch2ch2o!-<0> * o N02^)-CH2CH2CH2NCH2CH2NH-(A” ·{000Η)2 (forbindelse 168) 25 På lignende måde som i eksempel 111-(5) bortset fra anvendelse af 1,6 g benzoesyreanhydrid i stedet for eddikesyreanhydrid, blev der 30 opnået 1,85 g l,3-dimethyl-6-{2-[N-(2-benzoyloxyethyl)-3-(4-nitro-phenyl)propyl amino] ethyl amino}-2,4(lH,3H)-pynmidindion.
Analyseresultater for det således opnåede pyrimidindionderivat: 35 NMR (CDC13), 6ppm: l,93(m,2H), 2,5-3,4(m,10H), 3,29(s,3H), 3,38(s,3H), 4,45(t,2H), 4,77(s,lH), 7,0-8,2(m,9H).
f
Endvidere blev 1,5 g pyrimidindionderivat behandlet i en oxalsyre/-methanolopløsning ved en i og for sig, kendt fremgangsmåde til 241 DK 170203 B1 opnåelse af 1,4 g l,3-dimethyl-6-{2-[N-(2-benzoyloxyethyl)-3-(4-ni-trophenyl)propyl amino]ethyl amino)-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 168) i form af krystaller.
5 Analyseresultater for de således opnåede krystaller af forbindelse 168:
Grundstofanalyse for ^gH^NgOg· (COOHJg'HgO:
Beregnet (%): C, 54,45; H, 5,71; N, 11,34.
10 Fundet (%): C, 54,90; H, 5,55; N, 11,55.
Eksempel 113
Fremsti11ing af 1,3-dimethyl-6-{2-<N-[2-(4-fl uorbenzoyloxy)ethyl]-15 3-(4-nitrophenyl)propylamino>ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion- oxalat (forbindelse 169): 20 ψι°ν* X^·, F-^cccl Ν02·\0>εΗ2ΟΗ2ΟΗ2ΝΟΗ2ςΗ2ΝΗΛΝ\---- I 0 CH3 25 } ch2ch2oc^o)-f o
(COOHIj/MeOH J1 CH
-5, rø2^CHaCHaCaaM-CH2CH2*IH-Qj^ 3.(COOH)2 (forbindelse 169) ω3 30 1,0 g l,3-dimethyl-6-{2-[N-(2-hydroxyethyl)-3-(4-nitrophenyl)propyl-amino]ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion (forbindelse d)» der var 35 opnået ifølge eksempel 111-(4) samt 0,8 g p-fluorbenzoylchlorid blev opløst i 5 ml pyridin. Den resulterende blanding blev omrørt ved stuetemperatur i 12 timer, hældt ud i vand og derefter ekstraheret med chloroform. Ekstraktet blev vasket med vand og derpå koncentreret. Resten blev oprenset ved kromatografi på en silicagelsøjle 242 DK 170203 B1 (elueringsmiddel: chloroform/methanol = 40/1 på basis af volumen), hvorved der opnåedes 1,0 g l,3-dimethyl-6-{2-<N-[2-(4-fluorbenzoyl-oxy) ethyl]-3 -(4-nitrophenyl) propyl amino>ethylamino}-2,4(IH,3H)-pyri -midi ndi on.
5
Analyseresultater for de således opnåede krystaller af pyridimidin-dionderivatet: NMR (CDC13), $ppm: l,9-3,l(m,12H), 3,29(s,lH), 3,38(s,3H), 10 4,59(t,2H), 4,78(s,lH), 7,I-8,0(m,8H).
Endvidere blev 0,95 g pyrimidindi onderi vat behandlet i en oxalsyre/-methanolopløsning ved en i og for sig kendt fremgangsmåde til opnåelse af 1,07 g l,3-dimethyl-6-{2-<N-[2-(4-fluorbenzoyloxy)-15 ethyl]-3-(4-nitrophenyl)propylamino>ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimi- dindionoxalat (forbindelse 169) i form af krystaller.
Analyseresultater for de således opnåede krystaller af forbindelse 169: 20
Smeltepunkt: 96-99°C (sønderdelt).
Grundstofanalyse for (C00H)2’^2°-
Beregnet (%): C, 51,45; H, 5,55; N, 10,71.
25 Fundet (%): C, 51,82; H, 5,40; N, 10,82.
IR v KBr (cm-1): 3350, 2950, 1740, 1700, 1620, 1530, 1330, 1000,
llluA
850, 760.
30 Eksempel 114
Fremstil 1 ing af 1,3-dimethyl-6-{2-<N-[2-(4-methoxybenzoyloxy)ethyl]- 3-(4-nitrophenyl)propylamino>ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion-oxalat (forbindelse 170): 35 ♦ 243 DK 170203 B1 CH2CH2OH j? «o^o,2c«2ck2Jch2c»2™JV"j c»2o^).coci I o--- CH3 5 · o i:h2ch2oI-^-och3 o 10 (COOHJj/MeOH A^CHj -> N02'(0)'CH2CM2CH2NCH2CH2NH'^n\ * (COOH) 2 (forbindelse 170} ch3 På lignende måde som i eksempel 113 bortset fra anvendelse af 0,63 g 15 p-methoxybenzoylchlorid i stedet for p-fluorbenzoylchlorid, blev der opnået 1,1 g l,3-dimethyl-6-{2-<N-[2-(4-methoxybenzoyloxy)ethyl]-3-(4-nitrophenyl)-propylamino>ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion.
Analyseresultater for det således opnåede pyrimidindionderivat: 20 NMR (CDC13), 5ppm: 2,0(m,2H), 2,4-3,0(m,10H), 3,31(s,3H), 3,42(s,3H), 3,50(s,3H), 4,4(t,2H), 4,77(s,lH), 5,31(br,lH), 7,18(m,4H), 8,0(m,4H).
25 Endvidere blev 1,0 g pyrimidindionderivat behandlet i en oxalsyre/-methanolopløsning ved en i og for sig kendt fremgangsmåde til opnåelse af 1,05 g l,3-dimethyl-6-{2-<N-[2-(4-methoxybenzoyloxy)-ethyl]-3-(4-nitrophenyl) propylamino>ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimi- dindionoxalat (forbindelse 170) i form af krystaller.
30
Analyseresultater for de således opnåede krystaller af forbindelse 170:
Grundstofanalyse for C27H33N507»(C00H)2^H20: 35 Beregnet (%): C, 54,54; H, 5,68; N, 10,97.
Fundet (%): C, 54,21; H, 5,99; N, 10,92.
IR v KBrmax (cm-1): 3300, 2950, 1690, 1600, 1520, 1350, 1250, 1020, 850, 760.
244 DK 170203 B1
Eksempel 115
Fremstil ling 1,3-dimethyl-6-{2-[N-(2-methoxyethyl)-3-(4-ni trophe- nyl)propyl ami no]ethyl ami no}-2,4(IH,3H)-pyrimi di nd i onoxalat (forbi n-5 delse 171): 10 ι>-άζ“3 CHjOCHjCHjNHj CH3 (forbindelse *) NO2-<®-C«2CH2CH20S02-®-CH3 --- *
CH,CH,OCH, J
jC (COOH)2/MeCH I 2 2 VS»'' 3 _> no2-^-ch2ch2ch2nch2ch2nh-4.(j^ -(COOH)2 (forbindelse 171) ·« 20
En blanding bestående af 1 g 3-(4-nitrophenyl)propyl-p-toulensulfonat, 6,5 ml 2-methoxyethylamin og 5 ml dioxan blev opvarmet under tilbagesvaling i 3 timer efterfulgt af tilsætning af 100 ml chloroform. Den resulterende blanding blev vasket med vand og derpå tørret 25 over vandfrit natriumsulfat. Den således fremstillede chloroformop-løsning blev tilsat 10 mg p-toluensulfonsyre og 0,54 g 6-(l-aziridi-nyl)-l,3-dimethyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindion (forbindelse a) opnået i eksempel 110-(2) efterfulgt af afdestillation af opløsningsmidlet under reduceret tryk. Blandingen blev derefter opvarmet ved 80eC i 2 50 timer og derpå afkølet til stuetemperatur. Den således opnåede blanding blev direkte underkastet kromatografisk oprensning på en silicagelsøjle (elueringsmiddel: chloroform/methanol * 40/1 på basis af volumen), hvorved der opnåedes 0,82 g l,3-dimethyl-6-{2-[N-(2-me-thoxyethyl)-3-(4-nitrophenyl)propylamino]ethylamino}-2,4(lH,3H)-py-55 rimidindion i form af en olieagtig substans.
Analyseresultater for det således opnåede pyrimidindion: 1 NMR (CDC13), δppm: l,9(m,2H), 2,4:3,6(m,12H), 3,23(s,3H), 245 DK 170203 B1 3,30(s,3H), 3,33(s,3H), 4,71(s,lH), 5,74(br,lH), 7,19(d,2H), 8,03(d,2H).
Endvidere blev 0,80 g pyrimidindionderivat behandlet i en oxalsyre/-5 methanol opløsning ved en i og for sig kendt fremgangsmåde til opnåelse af 0,85 g l,3-dimethyl-6-{2-[N-(2-methoxyethyl)3-(4-nitrophe-nyl)propylamino]ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 171) i form af krystaller.
10 Analyseresultater for de således opnåede krystaller af forbindelse 171:
Grundstofanalyse for C20^29N5°5*(COO^2*H2O:
Beregnet (%): C, 50,09; H, 6,31; N, 13,28.
15 Fundet (%): C, 50,14; H, 6,39; N, 13,30.
IR V KBr (cm'1): 3300, 3000, 1680, 1630, 1510, 1430, 1350, 1200, ΓΠαΧ 770, 700.
20 Eksempel 116
Fremstil!ing af 1,3-dimethyl-6-{2-[N-benzyl-3-(4-nitrophenyl)propyl-amino]ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 172): 25
<0>CH-NH, I O
' 2 2 CH, (forbindelse ») 30 n°2^)-ch2ch2ch2oso2-@-ch3-» -:-* Ψ 35 (COOHJj/MeOH CH2 ^CH3 -> N02-(OACH2CH2CH2N-CH2CH2NH\\ *(COOH)2 (forbindelse 172) ° CH3 246 DK 170203 B1 På lignende måde som i eksempel 115 bortset fra anvendelsen af 0,36 ml benzylamin i stedet for 2-methoxyethylamin og til sætn i ng af 1 ml tri ethylamin, blev der opnået 1,6 g 1,3-dimethyl-6-{2-[N-benzyl -3-(4-nitrophenyl)propylamino]ethylamino-2,4(lH,3H)-pyrimidindion.
•t 5
Analyseresultater for de således opnåede krystaller af pyrimidinde-rivatet: NMR (CDC13), Sppm: 2,0(m,2H), 2,4-3,3(m,8H), 3,21(s,3H), 3,25(s,3H), 10 3,58(s,2H), 4,67(s,IH), 5,22(br,lH), 7,22(d,2H), 7,30(s,5H), 8,03(d,2H).
Endvidere blev 1,50 g pyrimidindionderivat behandlet i en oxalsyre/-methanolopløsning ved en i og for sig kendt fremgangsmåde til 15 opnåelse af 1,55 g l,3-dimethyl-6-{2-[N-benzyl-3-(4-nitrophenyl)pro- pylamino]ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 172) i form af krystaller.
Analyseresultater for de således opnåede krystaller af forbindelse 20 172:
Grundstofanalyse for ^24^29^5^4’^^ 2* ^2^:
Beregnet (%): C, 56,72; H, 5,86; N, 12,72.
Fundet (%): C, 56,41; H, 5,82; N, 12,24.
25 IR v KBr v (cm'1): 3300, 2950, 1680, 1630, 1540, 1340, 1200, 770, ΓΠαΧ 700.
Eksempel 117 30
Fremstilling af l,3-dimethyl-6-{2-[N-(t-butoxycarbonyl)-3-(4-nitro-phenyl)propylamino]ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion (forbindelse 173) : 35 k 247 DK 170203 B1 o NH<0H/H20 NaBH4 N02-@-CH2CH2CCl --* -► N02‘(o}'CH2CH2CH2NH2 5 o μλ 3 CH3 [(ch3)3cocoJ2o cooc{ciy3 I ^ch3 _5- --*· no2-(o)-ch2ch2ch2n-ch2ch2nh -lN\o (forbindelse 173) CHj 10 (1) Fremstilling af 3-(4-nitrophenylJpropylamin:
En opløsning af 21 g 3-(4-nitrophenyl)propionylchlorid i 30 ml chloroform blev sat dråbevis til en blanding af 75 ml koncentreret 15 vandig ammoniak og 75 ml isvand. Den resulterende blanding blev derefter omrørt i 2 timer under isafkøling. Det resulterende præci-pitat blev indvundet ved filtrering, lufttørret og rekrystalliseret fra ethylacetat, hvorved der opnåedes 13,7 g 3-(4-nitrophenyl)pro-panamid.
20 10.0 g amidforbindelse og 9,5 g natriumborhydrid blev opslæmmet i 250 ml dioxan efterfulgt af dråbevis tilsætning af 15 ml eddikesyre.
Den resulterende blanding blev omrørt i 10 timer under tilbagesvaling. Reaktionsblandingen blev tilsat 10 ml ethanol og derefter 25 koncentreret til tørhed. Resten blev opløst i chloroform. Den således opnåede opløsning blev vasket med vand og derefter koncentreret til tørhed, hvorved der opnåedes 6,0 g 3-(4-nitrophenyl)pro-pylamin i form af en olieagtig substans. Denne forbindelse tilvejebragtes til den efterfølgende reaktion uden yderligere oprensning.
30 NMR (CDC13), 5ppm: l,9(m,2H), 2,4-3,0(m,4H), 6,70(br,2H), 8,31(d,2H), 8,10(d,2H).
(2) Fremstilling af .1,3-dimethyl-6-{2-[N-(t-butoxycarbonyl)-3-(4-ni-35 trophenyl)propylamino]ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion (forbindelse 173): 6.0 g 3-(4-nitrophenyl)propylamin opnået ved ovenstående fremgangsmåde (1) og 3,98 g 248 DK 170203 B1 6-(l-aziridinyl)-l,3-dimethyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindion (forbindelse a) opnået ifølge eksempel 110-2 blev opløst i 50 ml chloroform og den resulterende blanding blev koncentreret til tørhed under reduceret tryk. Resten blev tilsat 50 mg p-toluensulfonsyremo-5 nohydrat og den således fremstillede blanding blev omrørt ved 90°C i 2 timer. Blandingen blev opløst i 60 ml tetrahydrofuran efterfulgt af tilsætning af 3,0 g di-tert-butyldicarbonat. Den således opnåede blanding blev omrørt ved stuetemperatur i 1 time og derefter koncentreret. Resten blev oprenset ved kromatografi på en silicagelsøjle 10 (elueringsmiddel: chloroform/methanol = 40/1 på basis af volumen), hvorved der opnåedes 5,0 g l,3-dimethyl-6-{2-[N-(t-bu-toxycarbonyl)-3-(4-nitrophenyl )propylamino]ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion (forbindelse 173) i form af krystaller.
15 Analyseresultater for den således opnåede forbindelse 173:
Smeltepunkt: 111-112°C.
NMR (CDCI3), Sppm: l,51(s,9H), l,9(m,2H), 2,5-3,0(m,6H), 3,3- 20 3,4(m,2H), 3,28(s,3H), 3,36(s,3H), 4,68(s,lH), 6,54(br,lH), 7,39(d,2H), 8,20(d,2H).
Grundstofanalyse for C22H31N5°6*
Beregnet (%): C; 57,25; H, 6,77; N, 15,17.
25 Fundet (%): C, 57,29; H, 6,76; N, 15,13.
Eksempel 118
Fremstil ling af 1,3-dimethyl -6-(2-[N-(4-methoxybenzyl)-3-(4-ni tro- 30 Phenyl)propylamino]ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 174): cooc(ch3)3 J? N02'^)‘CH2CH2CH2N"CH2CH2NH"^n\ 3 Ηε1/°0° 35 1 0 * ch3 (forbindelse 173) * * 249 DK 170203 B1
O
N°2*^)"CH2CH2CH2NHrCH2CH2NH ύΓ3 5 I 0 (forbindelse e)*HCl ch3 OCH, Φ .
10 T2 (Λ ^ch CH3°^)"CH2B! (CO°H)2/MeOH. NO,^oVcH,CH7CH,N-CH2CH2NH-(m^ 3 .(COOH).
--> 7- \—f j o 1 CH- (forbindel se 174) 15 (l) Fremstilling af l,3-dimethyl-6-{2-[3-(4-nitrophenyl)propylami- no]ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (forbindelse e): 30 ml 0,5 N HCl/dioxan blev sat til 4,9 g 1,3-dimethyl-6-{2-N-(t-bu-toxycarbonyl)-3-(4-nitrophenyl)propylamino]ethylamino}-2,4(lH,3H)-20 pyrimidindion (forbindelse 173). Den resulterende blanding blev omrørt ved stuetemperatur i 24 timer. Præcipiterede krystaller blev indvundet ved filtrering og derpå vasket med et afkølet opløsningsmiddel bestående af en 1:2 blanding (på basis af volumen) af ethanol og ether, hvorved der.opnåedes 3,9 g l,3-dimethyl-6-{2-[3-(4-nitro-25 phenyl)propylamino]ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (forbindelse e).
Analyseresultater for de således opnåede krystaller af forbindelse e: 30
Smeltepunkt: 230-231°C (sønderdelt).
Grundstofanalyse for 2HC1
Beregnet (%): C, 45,14; H, 6,02; N, 15,48; Cl, 15,68.
35 Fundet (%): C, 45,31; H, 5,87; N, 15,54; Cl, 15,67.
Fremstilling af l,3-dimethyl-6-{2-[N-(4-methoxybenzyl)-3-(4-ni-trophenyl) propyl ami no] ethyl amino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 174): 250 DK 170203 B1 1,4 g 1,3-dimethyl-6-{2-[3-(4-nitrophenyl)propylamino]ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (forbindelse e) blev opløst i 5 ml vand efterfulgt af tilsætning af kaliumcarbonat for at gøre opløsningen al kali nsk. Opløsningen blev derpå ekstraheret med chloro-5 form. Den således opnåede chloroformopløsning blev koncentreret til tørhed efterfulgt af tilsætning af 0,6 g p-methoxybenzylbromid, 3 ml tri ethylamin og 20 ml isopropanol. Den resulterende blanding blev opvarmet i 8 timer under tilbagesvaling. Opløsningsmidlet blev afdestilleret under reduceret tryk og resten blev direkte underkas-10 tet kromatografisk oprensning på en silicagelsøjle (elueringsmiddel: chloroform/methanol = 40/1 på basis af volumen), hvorved der opnåedes 0,55 g l,3'dimethyl-6-{2-[N-(4-methoxybenzyl)-3-(4-nitrophe-nyl)propyl ami no]ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion.
15 Analyseresultater for det således opnåede pyrimidindionderivat: NMR (CDC13), <5ppm: 2,0(m,2H), 2,5-3,1(m,8H), 3,24($,3H), 3,30(s,3H), 3,64(s,2H), 4,59(s,lH), 5,16(m,lH), 7,16(m,4H), 7,94(m,4H).
20 Endvidere blev 0,52 g pyrimidindionderivat behandlet i en oxalsyre/-methanolopløsning ved en i og forsig kendt fremgangsmåde til opnåelse af 0,54 g l,3-dimethyl-6-{2-[N-(4-methoxybenzyl)-3-(4-nitrophe-nyl )propylamino]ethylamino}-2,4(IH,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 174) i form af krystaller.
25
Analyseresultater for de således opnåede krystaller af forbindelse 174:
Smeltepunkt: 104-106°C (sønderdelt).
30 IR v KBr v (cm-1): 3300, 2950, 1710, 1700, 1630, 1520, 1340, 1250,
IflaX
1070, 770, 700.
Grundstof analyse for C25H3iN505*^00^2*^,5^20: 35 Beregnet (%): C, 54,18; H, 6,06; N, 11,70.
Fundet (%): C, 54,74; H, 5,97; N, 11,37.
φ 251 DK 170203 B1
Eksempel 11Q
Fremstilling åf l,3-dimethyl-6-{2-[N-ethoxycarbonylmethyl-3-(4-ni-trophenyl)propylamino]ethyl.amino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindionoxalat 5 (forbindelse 175): o ^ no2^ch2ch2ch2nhch2ch2nhAn\q (forbindelse e) ·Η01 Cil3 15 CH2cooc2h5 9
Br-CH.COOC-H- {COOH)_/MeOH y—v | CH1 ---y ---* -ICOOHlj (forbindelse 175} I 0 ch3 20 På lignende måde som i eksempel 118-(2) bortset fra anvendelse af 0,4 ml ethyl bromacetat i stedet for p-methoxybenzyl bromid blev der opnået 0,77 g l,3-dimethyl-6-(2-[N-(2-ethoxycarbonylmethyl-3-(4-ni-trophenyl) propyl amino]ethylamino}-2,4(IH,3H)-pyrimidindi on.
25
Analyseresultater for de således opnåede krystaller af pyrimidindi-onderivatet: NMR (CDC13), Sppm: l,30(t,3H), l,9(m,2H), 2,4-3,0(m,6H), 3,0- 30 3,4(m,4H), 3,3(s,3H), 3,5(s,3H), 4,22(q,2H), 4,74(s,lH), 7,31(d,2H), 8,12(d,2H).
Endvidere blev 0,7 g pyrimidindionderivat behandlet i en oxalsyre/-methanolopløsning ved en *i og for sig" kendt fremgangsmåde til 35 opnåelse af 0,72 g l,3-dimethyl-6-{2-[N-ethoxycarbonylmethyl-3-(4-nitrophenyl)propyl amino]ethylamino}-2,4(IH,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 175) i form af krystaller.
Analyseresultater for de således opnåede krystaller af forbindelse DK 170203 Bl 175: 252 *
Smeltepunkt: 148-149eC (sønderdelt).
o 5 IR v KBrmax (cm-1): 2930, 2450, 1730, 1700, 1600, 1540, 1340, 1250, 1200, 850, 750.
Grundstofanalyse for C21H29N5°6’(C00HV^H20:
Beregnet (%): C; 50,55; H, 5,90; N, 12,81.
10 Fundet (%): C, 50,89; H, 5,81; N, 12,62.
Eksempel 120
Fremstilling af 1,3-dimethyl-6-{N-(2-phenylethyl)-2-[3-(4-nitrophe-15 nyl) propyl amino]ethyl ami no)-2,4(IH,3H)-pyri mi di ndi onhydrochlorid (forbindelse 176): o
An-CK3
Cl^yS) CH2CK2-<g) _ NH,CH2CH2OH CS3 HOCH^CHjN — 20 ®-CH2CH2-Br - /YNh CH,1 3 ?
(COCl) -WiSO 02»^0>CH2CK2CK2«H; HCl/MeOH
25 —-* ^-» —* CH2CH2-@
O
02N-^O)-CH2CH2CH2NHCH2CH2N •HCl ΟΛ I ° <3U (forbindelse 176) CHj (1) Fremstilling af J,3-dimethyl-6-[N-(2-hydroxyethyl)-2-phenyl-ethylamino]-2,4(lH,3H)-pyrimidindion: 35 En blanding bestående af 3 ml phenethylbromid, 13 ml ethanolamin og * 15 ml isopropanol blev opvarmet i 2 timer under tilbagesvaling.
Efter at reaktionsblandingen havde fået lov til at afkøles, blev der tilsat 50 ml chloroform. Den således fremstillede blanding blev vasket med vand og derpå koncentreret til opnåelse af en olieagtig 253 DK 170203 B1 substans. Til den olieagtige substans, blev der sat 3,5 g 6-chlor- 1,3-dimethyl-2,4(IH,3H)-pyrimidindi on og 3,3 ml triethylamin. Den resulterende blanding blev opløst i 15 ml dimethyl formamid og omrørt ved 110°C i 4 timer. Opløsningen blev afkølet til stuetemperatur 5 efterfulgt af tilsætning af 150 ml chloroform. Den resulterende chloroformopløsning blev vasket med vand og derefter koncentreret til opnåelse af en olieagtig substans. Ved krystallisation af den olieagtige substans fra ether, blev der opnået 4,1 g 1,3-dimethyl- 6-[N-(2-hydroxyethyl)-2-phenylethyl amino]-2,4(IH,3H)-pyrimidindion i 10 form af krystaller.
Analyseresultater for de således opnåede krystaller af pyrimidindi-onderivatet.
15 Smeltepunkt: 77-78°C.
NMR (CDC13), Sppm: 2,4-3,2(m,6H), 3,18(s,3H), 3,22(s,3H), 3,50(t,2H), 5,28(s,lH), 7,18(br,5H).
20 Grundstofanalyse for Cj6^21*V*3:
Beregnet (%): C, 63,35; H, 6,98; N, 13,85.
Fundet (%}: C, 63,01; H, 6,78; N, 13,91.
(2) Fremstilling af 1,3-dimethyl-6-{N-(2-phenylethyl)-2-[3-(-nitro-25 phenyl)propyl amino]ethyl amino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (forbindelse 176): 0,26 ml oxalylchlorid blev opløst i 5 ml dichlormethan. Den resulterende blanding blev afkølet til -78°C, efterfulgt af dråbevis 30 tilsætning af en opløsning af 0,21 ml dimethyl sul foxid i 5 ml dichlormethan. Den således fremstillede blanding blev omrørt i 15 minutter ved den samme temperatur efterfulgt af dråbevis tilsætning af en opløsning af 0,6 g 1,3-dimethyl-6-[N-(2-hydroxyethyl)-2-phe-nylethylamino]-2,4(lH,3H)-p*yrimidindion i 10 ml dichlormethan.
35 Blandingen blev omrørt i yderligere 15 minutter. Efter tilsætning af 0,84 ml triethylamin, blev blandingen gradvis afkølet til stuetemperatur og derefter omrørt i 5 minutter. 30 ml chloroform blev tilsat.
Den således opnåede blanding blev vasket med vand og derefter tørret over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev afdestilleret 254 DK 170203 B1 under reduceret tryk til opnåelse af 0,51 g af en olieagtig substans.
Den olieagtige substans blev opløst i 10 ml methanol efterfulgt af 5 tilsætning af 0,72 g 3-(4-nitrophenyl)propylamin opnået ifølge eksempel 117-(1) og 0,5 ml 4 N-HC1(dioxan. Den resulterende blanding blev omrørt ved stuetemperatur i 30 minutter og 1 g natriumcyanbor-hydrid blev tilsat i adskilling små portioner. Efter omrøring af blandingen ved stuetemperatur i 12 timer blev der tilsat 1 N salt-10 syre til forsuring af reaktionsblandingen. Methanol blev afdestil-leret og kaliumcarbonat blev tilsat til neutralisering af resten.
Den således fremstillede opløsning blev ekstraheret med chloroform og chloroformfasen blev koncentreret til tørhed. Resten blev oprenset ved kromatografi på en silicagelsøjle (elueringsmiddel: chloro-15 form/methanol = 40/1 på basis af volumen) hvorved der opnåedes 0,2 g 1,3-dimethyl-6-{N-(2-phenylethyl)-2-[3-(4-nitrophenyl) propylaminoje-thylamino)-2,4(lH,3H)-pyrimidindion.
Analyseresultater for de således opnåede krystaller af pyrimidindi-20 onderivatet.
NMR (CDC13), Sppm: l,9(m,2H), 2,6-3,6(m,12H), 3,18(s,3H), 3,26(s,3H), 5,28(s,lH), 7,18(br,5H), 7,30(d,2H), 8,09(d,2H).
25 Endvidere blev 0,19 g pyrimidindi onderi vat behandlet i en 1 N HCl/methanolopløsning ved en i og for sig kendt fremgangsmåde til opnåelse af 0,12 g l,3-dimethyl-6-{N-(2-phenylethyl)-2-[3-(4-nitro-phenyl)propylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (forbindelse 176) i form af krystaller.
30
Analyseresultater for de således opnåede krystaller af forbindelse 176:
Grundstofanalyse for CocHjjNgO^-HCl*3H20: 35
Beregnet (%): C, 54,00; H, 6,89; N, 12,59; Cl, 6,38. ?
Fundet (%): C, 53,81; H, 6,74; N, 12,11; Cl, 5,91.
·** IR v KBr (cm'1): 3420, 2610, 1700, 1650, 1620, 1550, 1320, 1010,
FllaX
255 DK 170203 B1 . 820, 780, 750.
Eksempel 121 5
Fremstilling af 1,3-dimethyl-6-{2-[N-allyl-3-(4-nitrophenyl)propyl -amino3ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 177): 10 9
_ s\^CK3 (COOH)2/HeOH
N02^O)-CH2CH2CH2NHCH2CH2NHAfr^ -> -* (forbindelse e) *HC1 ch3 15 CH,-CH=CH, 9
I 2 2A ^CH
n°j^.ch2ch2ch2ncHjCH2khXh^' 3 .(COOH)2 (forbindelse 177) 20 På lignende måde som i eksempel 118-(2) bortset fra anvendelse af 0,38 ml allylbromid i stedet for p-methoxybromid, blev der opnået 0,9 g 1,3-dimethyl-6-{2-[N-allyl-3-(4-nitrophenyl)propylamino]ethyl-amino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion.
25
Analyse af de således opnåede krystaller af pyrimidi ndi onderivatet: Smeltepunkt: 109-llloC.
30 NMR (CDC13), Sppm: 2,0(m,2H), 2,5-3,1(m,10H), 3,26(s,3H), 3,34(s,3H), 4,75(s,IH), 5,16(m,2H), 5,63(m,lH), 7,25(d,2H), 8,04(d,2H).
Endvidere blev 0,80 g pyrimidindionderivat'behandlet i en oxalsyre/-35 methanol opløsning ved en i og for sig kendt fremgangsmåde til opnåelse af 0,75 g 1,3-dimethyl-6-{2-[N-allyl-3-(4-nitrophenyl)pro-pyl ami no]ethylami no}-2,4(1H,3H)-pyrimidindi onoxalat (forbindelse 177) i form af krystaller.
256 DK 170203 B1
Analyseresultater for de således opnåede krystaller af forbindelse 177:
Smeltepunkt: 85-90eC.
5
Grundstofanalyse for C2qH27N504·(C00H)2*l^H2O:
Beregnet (%): C; 50,96; H, 6,22; N, 13,51.
Fundet (%): C, 51,30; H, 6,26; N, 13,24.
10 IR v KBrmax (cm'1): 3250, 2940, 1690, 1620, 1540, 1340, 1160, 990, 850, 770, 700.
Eksempel 122 15 Fremstilling af l,3-dimethyl-6-{2-[N-propargyl-3-(4-nitrophenyl)pro-pylamino]ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 178):
0 ^ Br-CH2-C*CH <COOH)2/MeOH
z ^ ^ -5“ -* (forbindelse e) ch3 . gd CH -c=CH o
25 I
W2^æ2æ2CH2rø2CH2raJi1A * (COOH), 1 0 CH3 (forbindelse 178) 30 På lignende måde som i eksempel 118-(2) bortset fra anvendelse af 0,37 ml propargylbromid i stedet for p-methoxybenzylbromid, blev der opnået 0,85 g l,3-dimethyl-6-{2-[N-propargyl-3-(4-nitrophenyl)pro-pylamino]ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion.
35 Analyseresultater for de således opnåede krystaller af pyrimidindi- ? onderivatet:
Smeltepunkt: 156-157eC.
9 257 DK 170203 B1 NMR (CDC13), 6ppm: l,9(m,2H), 2,23(m,lH), 2,4-3,l(m,10H), 3,25(s,3H), 3,34(s,3H), 4,73(s,lH), 5,22(br,lH), 7,27(d,2H), 8,04(d,2H).
5 Endvidere blev 0,80 g pyrimidindionderivat behandlet i en oxalsyre/-methanolopløsning ved en i og for sig kendt fremgangsmåde til opnåelse af 0,75 g l,3-dimethyl-6-{2-[N-propargyl-3-(4-nitropheny1)-propylamino]ethyl- amino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 178) i form af krystaller.
10
Analyseresultater for de således opnåede krystaller af forbindelse 178.
Smeltepunkt: 170-172°C.
15
Grundstofanalyse for C2QH25N504· (C00H)24H20:
Beregnet (%): C, 53,01; H, 5,66; N, 14,05.
Fundet(%): C, 53,31; H, 5,63; N, 14,18.
20 IR v KBr (cm-1): 3250, 2600, 1640, 1620, 1530, 1340, 770, 700. max
Eksempel 123
Fremstilling af tabletter indeholdende som en effektiv bestanddel 25 1,3-dimethyl-6-(2-[N-(2-acetoxyethyl) -3-(4-nitrophenyl)propyl amino]- ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 167), der er tilvejebragt ved fremgangsmåden ifølge eksempel 111: 1 g pyrimidi ndi onderivatoxal at (forbindelse 167), 123 g lactose og 30 20 g majsstivelse blev blandet fint. Under anvendelse af en opløs ning af 5 g hydroxypropylcellulose i 100 ml vand, blev den resulterende blanding granuleret. De resulterende partikler blev tørret ved 50°C i 4 timer og derefter blandet grundigt med 1 g magnesiumstea-rat. Den således fremstillede blanding blev derefter komprimeret til 35 tabletter, der hver indeholdt 150 mg, med en tabletmaskine.
Eksempel 124
Fremstilling af kapsler indeholdende som aktiv bestanddel 258 DK 170203 B1 l,3-dimethyl-6-{2-[N-benzyl-3-(4-nitrophenyl)propylamino]ethylamino-}-2,4(lH,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 172), der er tilvejebragt ved fremgangsmåden ifølge eksempel 116: 5 5 g pyrimidindionderivatoxalat (forbindelse 172), 120 g lactose og 25 g majsstivelse blev blandet fint. Den resulterende blanding blev fyldt i hårde kapsler, der hver indholder 150 mg, med en kapsel -fyldningsmaskine.
10 Eksempel 125
Fremstilling af en injektionsvæske indeholdende som effektiv bestanddel l,3-dimethyl-6-{2-[N-ethoxycarbonylmethyl-3-(4-nitrophe-nyl) propyl amino] ethyl amino}‘-2,4 (IH, 3H)-pyr'imidi ndi onoxal at (forbi n-15 delse 175), der er tilvejebragt ifølge fremgangsmåden i eksempel 119: 20 mg pyrimidindionderivatoxalat (forbindelse 175) og 0,85 g natri-umchlorid blev vejet. De opløstes i destilleret vand til injektion 20 for at opnå en totalvolumen på 100 ml, hvorved der fremstilledes en formulation, der er egnet til injicering.
Farmakologisk forsøg 8: 25 i lighed med farmakologisk forsøg 1, blev ADP75 og ERP af hver af de i eksempel 16 viste forbindelser og som var opnået i de tilsvarende ovenfor beskrevne eksempler, bestemt. Resultaterne er anført i tabel 16.
30 35 9 259 DK 170203 B1
Tabel 16
Resultater af farmakologisk forsøg ADP75 (%) ERP (%) 5 Dosis (/ig/ml) Dosis (mg/kg, i.v.)
Forbindelse nr.
_1.0 3.0 10.0 0.1 0.3 1.0 3.0 166 8 18 - 6,7 6,7 6,7 6,7 167 16 21 26 8 8 15 15 10 168 48 55 68 6 12 18 18 171 19 23 38 ....
175 8 16 15 Toksicitetsforsøg 8 I lighed med toksicitetsforsøg 1 testedes toksiciteten af hver af de i Tabel 17 viste forbindelser og opnået i de tilsvarende ovenstående eksempler til bestemmelsen af dødelighedsomfanget hos mus. Resulta-20 terne er opsummeret i Tabel 17.
I øvrigt udførtes indgivelsen af hver af forbindelserne oralt (p.o) og i en dosis på 300 mg/kg.
25 Tabel 17 _Forbindelse nr._Dødeliahedsomfana (%)_
165 'O
30 166 0 167 0 175 0 35 Eksempel 126
Fremstil ling af 6-{2-[N-(2-hydroxyethyl)-3-(4-nitrophenyl)propylami-no]ethylamino}-1,3,5-trimethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (forbindelse 179): 260 DK 170203 B1 c CH3 ch3
Cl μ o HOCH.CH.HH i O
YNY _» Y Ύ 5 CHvV'ClU ΟΗ'ΓΥ' xCH.
O o H CH3 ch3so2-och2ch2n J, o —» ts in chVY vch3 10 o N°2“©^CH2CH2CHzNHCH2CH2°H hci/ch3oh -> - 15 CHzCHzOH w° K02-<g)-CHzCHzCH!KCH2CHzNH-f'NCHz-HCl CH^o (forbindelse 179) 20 (1) Fremstilling af 6-(2-hydroxyethylamino)-l,3,5-trimethyl- 2,4(IH,3H)-pyrimi di ndi on: 6-chlor-l,3,5-trimethyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindion (3,4 g) blev opløst i 30 ml isopropanol og suspensionene blev tilsat 1,26 ml ethanolamin 25 og 3,8 ml triethylamin og derpå blev den resulterende blanding afkølet under tilbagesvaling i 3 timer. Reaktionsblandingen fik lov til at henstå natten over ved stuetemperatur, og derefter blev de dannede krystaller indvundet ved filtrering, vasket med vand og derpå rekrystalliseret under anvendelse af vand-ethanolopløsning 30 (1:1, v/v), hvorved der opnåedes 2,9 g 6-(2-hydroxyethylamino)- 1,3,5-tri methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindion.
Analyseresultater for det således opnåede pyrimidindi onderivat:
35 Smeltepunkt: 159-160‘C
NMR (CDC13), 5ppm: 4,71(t,2H), 3,55(m,2H), 3,21(s,3H), 3,39(s,3H), 1,93(s,3H).
261 DK 170203 B1
Grundstofanalyse: CgHjgN^Og
Beregnet (%): C, 50,69; H, 7,09; N, 19,71.
Fundet (%): C, 50,89; H, 7,11; N, 19,90 5 (2) Fremstilling af 6-(2-methansulfonyloxyethylamino)-1,3,5-tri me thyl-2,4 (IH, 3H)-pyrimidi ndi on: 6-(2-hydroxyethylamino)-l,3,5-trimethyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindion (2,9 g) blev opløst i 20 ml pyridin og blev dråbevis tilsat 1,20 ml 10 methansulfonylchlorid ved 0°C. Efter omsætning ved 0°C i 4 timer blev reaktionsblandingen hældt ud i 10 ml isvand og derefter underkastet chloroformekstrahering. Ekstraktet blev vasket med vand, tørret over vandfrit natriumsulfat, koncentreret under vakuum. Den resulterende olieagtige substans blev underkastet silicagelsøjle-15 kromatografi (chloroform/methanol = 30:1, v/v) til oprensning. Der blev således opnået 3,0 g 6-(2-methansulfonyloxyethylamino)-l,3,5-trimethyl-2,4(lH,3H)-pyrimi i di ndion.
Analyseresultater for det således opnåede pyrimidindionderivat: 20 NMR (CDC13), 5ppm: 5,02(t,2H), 3,48(m,2H), 3,30(s,3H), 3,41(s,3H), 2,14(s,3H), l,99(s,3H).
Grundstofanalyse: cjo^17N305S: 25 Beregnet (%): C, 41,23; H, 5,88; N, 14,42; S, 11,01.
Fundet (%): C, 40,97; H, 5,91; N, 14,65; S, 11,07.
(3) Fremstilling af 6-{2-[N-(2-hydroxyethyl)-3-(4-nitrophenyl)pro-pylamino]ethylamino}-l,3,5-trimethyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionhydro-30 chlorid (forbindelse 179): 6-(2-methansulfonyloxyethylamino)-1,3,5-trimethyl-2,4(IH,3H)-pyrimi -dindion (3,0 g) blev opløst i 36 ml acetonitril, tilsat 2,1 g kaliumcarbonat og fik derpå lov at omsættes under opvarmning under 35 tilbagesvaling i 6 timer. Efter omsætning fik reaktionsblandingen lov til at henstå natten over ved stuetemperatur. Uopløselige stoffer blev fjernet ved filtrering og filtratet bragtes op på 100 ml ved tilsætning af acetonitril. En portion på 10 ml blev udtaget og 0,23 g N-(2-hydroxyethyl)-3(4-nitrophenyl)propylamin og 50 mg 262 DK 170203 B1 p-toluensulfonsyremonohydrat blev opløst i denne portion. Opløsningen blev koncentreret under vakuum og den resulterende olieagtige £ substans fik lov til at omsættes ved 80°C i 6 timer. Reaktionsblandingen blev derefter underkastet sil icagelsøjlekromatografi (chloro-5 form/methanol = 40:1, v/v) til oprensning. Der blev således opnået 0,29 g 6-{2-[N-(2-hydroxyethyl)-3-(4-ni trophenyl)propyl ami no]ethyl -amino}-l,3,5-trimethyl-2,4(IH,3H)-pyrimidindion.
Resultater fra analyse af det således opnåede pyrimidinderivat: 10 NMR (CDCI3), Sppm: 8,05(d,2H), 7,30(d,2H), 4,32(m,2H), 3,25(s,3H), 3,31(s,3H), 2,6-3,1(m,10H), 2,06(s,3H), l,9(m,2H).
Derefter blev pyrimidindionderivatet behandlet med HCl/methanol ved 15 en almindelig fremgangsmåde og derved blev der opnået 0,12 g af en hygroskopisk amorf forbindelse, 6-{2-[N-(2-hydroxyethyl)-3-(4-nitro-phenyl)propylamino]ethyl amino}-l,3,5-trimethyl-2,4(lH,3H)-pyrimidin-dionhydrochlorid (forbindelse 179).
20 Analyseresultater for den således opnåede forbindelse 179: IR v KBr v (cm-1): 3300, 2640, 1690, 1590, 1550, 1340, 1220, 930,
iliaX
750, 700.
25 Grundstofanalyse: ^20^29Ν5°5*^
Beregnet (%): C, 50,68; H, 6,81; N, 14,78; Cl, 7,48.
Fundet (%): C, 51,22; H, 6,94; N, 14,29; Cl, 7,73.
Eksempel 127 30
Fremstilling af 1,3-dimethyl-6-{2-[N-(2-hydroxyethyl)-3-(4-nitrophenyl) propyl ami no]ethylamino}-5-nitro-2,4(1H,3H)-pyrimidindionhydro-chlorid (forbindelse 180).
CH3 ch3 35 Cl J, 0 ch3so2-och2ch2nh ! 0 ?' X%..
0 0 263 DK 170203 B1 z//\ 5 ^ΝνΝν° no2ÆVch2ch2ch2nhch2ch2oh —. χχ —^-·
NOaV^ SCH3 O
10 > ch2ch,oh TV
N02-^o^-CH2CH2CH2NCH2CH2NH—y^yNCH3 *HC1 CH^o (forbindelse 180) 15 (1) Fremstilling af 6-(2-methansulfonyloxyethylamino)-l,3-dirnethyl- 5-nitro-2»4(lH,3H)-pyrimidindi on.
20 6-chlor-l,3-dimethyl-5-nitro-2,4(lH,3H)-pyrimidindion (4,0 g) blev opløst i en opløsning af 13 ml dichlormethan og blev gradvis og dråbevis sat til en opløsning af 1,26 ml ethanolamin og 3,8 ml triethylamin i dichlormethan (13 ml) ved 0®C. Omsætningen blev udført ved 0°C i 1 time; reaktionsblandingen fik lov til at henstå 25 vecj stuetemperatur i 5 timer.
Reaktionsblandingen blev igen kølet ned til OeC og dråbevis tilsat 3,8 ml triethylamino og 2,28 ml methansulfonylchlorid. Efter omsætning ved 0°C i 5 timer, blev der tilsat 30 ml isvand og blandingen 30 biev omrørt kraftigt i 30 minutter. Dichlormethanfasefraktionen blev fjernet og vandfasefraktionen blev underkastet ekstrahering med chloroform. Ekstraktet blev sammen med fraktionen med den organiske fase vasket med vand, tørret over vandfrit natriumsulfat og derefter koncentreret under vakuum. Den resulterende olieagtige substans blev 35 underkastet si li cage!søjlekromatografi (chloroform/methanol = 30/1, v/v) til oprensning. Der blev således opnået 5,8 g 6-(2-methansulfo-nyloxyethylamino)-l,3-dimethyl-5-nitro-2,4(lH,3H)-pyrimidindi on.
Analyseresultater for det således opnåede pyrimidindionderivat: 264 DK 170203 B1 NMR (CDC13), «ppm: 5,12(t,2H), 3,44(s,3H), 3,22(m,2H), 3,16(s,3H).
£ (2) Fremstilling af 6-(aziridin-l -yl)-1,3-d imethyl-5-nitro- 2,4(1H,3H)-pyrimidindion: 5 6-(2-methansulfonyloxyethylamino)-l,3-dimethyl-5-nitro-2,4(lH,3H)-pyrimidindion (5,8 g) blev opløst i 70 ml acetonitril og tilsat 3,8 g kaliumcarbonat. Omsætningen blev udført under opvarmning med tilbagesvaling i 3 timer. Reaktionsblandingen blev afkølet til 10 stuetemperatur, uopløselige stoffer blev fjernet ved filtrering.
Filtratet blev koncentreret til en volumen på 20 ml, tilsat 100 ml ether og derefter opbevaret under køling i 2 dage. Dannede krystaller blev indvundet ved filtrering og vasket med hexan, hvorved der opnåedes 1,0 g pulverformet forbindelse, 6-(aziridin-l-yl)-l,3-di-15 methyl-5-nitro-2,4(lH,3H)-pyrimidindion.
Analyseresultater for det således opnåede pyrimidindionderivat: NMR (CDC13), fippm: 3,37(s,3H), 3,18(s,3H), 2,l-2,2(m,4H).
20 (3) Fremstilling af l,3-dimethyl-6-{2-[N-(2-hydroxyethyl)-3-(4-ni- * trophenyl) propylamino]ethylamino}-5-nitro-2,4(lH,3H)-pyrimidindion-hydrochlorid (forbindelse 180).
25 En olieagtig substans, der var blevet opnået ved opløsning af 1,0 g 6-(aziri din-l-yl)-l,3-dimethyl-5-nitro-2,4(lH,3H)-pyrimidindion, 0,99 g N-(2-hydroxyethyl)-3-(4-nitrophenyl)propylamin og 50 mg p-toluensulfonsyre i 1,0 ml dimethyl formamid fik lov til at omsættes ved 90°C i 3 timer. Reaktionsblandingen blev afkølet til stuetempe-30 ratur, tilsat 10 ml vand og derefter omrørt kraftigt. Dannede krystaller blev indvundet ved filtrering, opløst i chloroform og derefter underkastet si li cage!kromatografi (chloroform/methanol = 40:1, v/v) til oprensning. Der blev således opnået 0,44 g 1,3-dimethyl-6-{2-[N-(2-hydroxyethyl)-3-(4-nitrophenyl) propyl amino]-35 ethylamino}-5-nitro-2,4(lH,3H)-pyrimidindion (en fri form af for- * bi ndel se 180). *
Analyseresultater for det således opnåede pyrimidindionderivat: * 265 DK 170203 B1 NMR (CDCI3), 5ppm: 8,01(d,2H), 7,31(d,2H), 3,66(t,2H), 3,45(s,3H), 3,35(s,3H), 2,6-3,6(m,10H), 2,0(m,2H).
Derefter blev pyrimidindionderivatet behandlet med HCl/methanol ved 5 en almindelig fremgangsmåde, og der blev således opnået 0,11 g af en hygroskopisk amorf forbindelse, 1,3-dimethyl-6-{2-[N-ethyl)-3-(4-nitrophenyl)propyl ami no]ethyl amino}-5-nitro-2,4(IH,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (forbindelse 180).
10 Analyseresultater for den således opnåede forbindelse 180: IR v KBr_,v (cm-1): 3300, 2550, 1700, 1650, 1530, 1350, 1110, 930, max 750.
15 Grundstofanalyse: ClgH26Ng07*HCl ^3(1^0:
Beregnet (%): C, 42,19; H, 6,15; N, 15,54; Cl, 6,55.
Fundet (%): C, 41,79; H, 6,41; N, 14,83; Cl, 6,02
Eksempel 128 20
Fremstilling af tabletter indeholdende som aktiv bestanddel 1,3-dimethyl-6-{2-[N-(2-hydroxyethyl)-3-(4-nitrophenyl) propyl amino]-ethylamino}-5-nitro-2,4(lH,3H)-pyrimidindion (en fri form af forbindelse 180), der tilvejebringes ved fremgangsmåden ifølge eksempel 25 127.
Pyrimidindionderivatet (fri form af forbindelse 180) (1 g), 123 g laktose og 20 g majsstivelse blev blandet grundigt. Blandingen blev blandet i en vandig opløsning af 5 g hydroxypropylcellulose (100 30 ml), blev granuleret og tørret ved 50°C i 4 timer. Granulerne blev blandet grundigt med 1 g magnesiumstearat og derefter komprimeret til tabletter under anvendelse af en tabletteringsmasking med et tryk på 150 mg/tablet.
35 Eksempel 129
Fremstilling af kapsler indeholdende som aktiv bestanddel 6-{2-[N-(2-hydroxyethyl)-3-(4-nitrophenyl) propyl amino]ethyl amino}-l,3,5-tri-methyl-2,4(1H,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (forbindelse 179), der 266 DK 170203 B1 kan opnåes ved den i eksempel 126 beskrevne fremgangsmåde.
Pyrimidindionhydrochloridderivatet (forbindelse 179) (5 g), 120 g laktose og 25 g majsstivelse blev blandet grundigt, og den resulte- * 5 rende blanding blev formuleret til hårde kapsler (150 mg pr. kapsel) under anvendelse af en kapsel fyldningsmaskine.
Eksempel 130 10 Fremstilling af en injektionsvæske indeholdende som aktiv bestanddel 1,3-dimethyl-6-(2-[N-(2-hydroxyethyl)-3-(4-nitrophenyl)propylamino]-ethylamino}-5-nitrO'2,4(lH,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (forbindel -se 180), der kan fremstilles ved den i eksempel 127 beskrevne fremgangsmåde.
15
Pyrimidindionderivathydrochloridet (forbindelse 180)(20 g) og 0,85 g natriumchlorid blev opløst i en passende mængde destilleret vand til injektion og således, at en totalvolument på 100 ml blev opnået og blev på denne måde formuleret til en injektion. r 20
Farmakologisk forsøgseksempel 9: __
Der blev udført et farmakologisk forsøg med den i eksempel 127 beskrevne forbindelse 180 på samme måde som beskrevet under farma-25 kologisk forsøg 1. Som et resultat heraf blev de i tabel 18 viste AFPy5-værdier opnået.
Tabel 18 30 ADP75 (%)
Forbindelse nr. Koncentration (jLtg/ml) _0J_LO_O_10*0_ 180_:_11_20_26 ? 35 i 267 DK 170203 B1
Eksempel 131
Fremstilling af l,3-dimethyl-6-{4-<3-[2-nitro-4-(2-pyridincarbo-nylJphenoxy]propyl>piperazin-l-yl}-2,4(1H,3H)pyrimidi ndionoxal at 5 (forbindelse 181):
^ Φ - <§Y§C
10 CN
O
ΗΟΜ,ΟΗ.Μ,νΊιΛοΙΙ, (COOH) 9 /CHaOH w ΝΛ (forbindelse 36) £g3 -—-*
15 -V
(oV-C-/o)-OCH2CH2Cii2N N-fNCH3 N O ' ^NOz " rt 20 CH’ · (COOH) 2 (forbindelse 181) 25 (l) Fremstilling af 2-chlor-5-(2-pyridincarbonyl)nitrobenzen.
2-brompyridin (3,3 ml) blev opløst i 30 ml ether og tilsat 22,1 ml butyl 1 i thi um (1,.6 M, i hexan) dråbevis og ved -30eC. Til denne blanding blev dråbevis sat en opløsning af 5,0 g 4-chlorbenzonitril 30 i ether (10 ml) og ved samme temperatur. Reaktionsblandingen blev omrørt i 1 time og derpå hældt ud i isvand. Ether blev fjernet under vakuum. Den resulterende vandfasefraktion blev forsuret ved tilsætning af 6N HC1, omrørt ved 100°C i 1 time, afkølet, alkalineret ved tilsatning af natriumhydroxid og derpå ekstraheret med ether. Den 35 resulterende etherfasefraktion blev koncentreret og den således opnåede olie blev opløst i 10 ml rygende svovlsyre ved 0*C. Til denne opløsning blev der dråbevis sat· 1,2 ml rygende salpetersyre og den resulterende opløsning blev omrørt ved den samme temperatur i 1 time. Reaktionsblanding blev hældt ud i isvand og dannede 268 DK 170203 B1 krystaller blev indvundet ved filtrering. Krystallerne blev yderligere rekrystalli seret under anvendelse af ethanol, og der blev således opnået 3,6 g krystallinsk 2-chlor-5-(2-pyridincarbonyl)ni-trobenzen.
5 (2) Fremstilling af l,3-dimethyl-6-{4-<3-[2-nitro-4-(2-pyridincar-bonyl)phenoxy]propyl>piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)pyrimidindionoxalat (forbindelse 181).
10 Natriumhydrid (60% dispersion i mineralolie)(0,17 g) blev vasket med hexan til fjernelse af olie og tilsat 8 ml DMF. Blandingen blev afkølet til 0eC, tilsat 1,0 g l,3-dimethyl-6-[4-(3-hydroxypropyl>pi-perazin-l-yl]-2,4(lH,3H)-pyrimidindion (forbindelse 36) og omrørt i 30 minutter. Til denne blanding blev sat 1,1 g 2-chlor-5-(2-pyridin-15 carbonyl)nitrobenzen, og den resulterende blanding blev omrørt i 1 time. Reaktionsblandingen blev hældt ud i isvand og dannede krystaller blev indvundet ved filtrering, vasket med vand, tørret og 1,0 g 1,3-dimethyl-6-{4-<3-[2-nitro-4-(2-pyridintarbonyl)phenoxy]pro-pyl>piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion i amorf pulverform blev 20 således opnået.
Analyseresultater for det således opnåede pyrimidindionderivat: NMR (CDC13), δppm: 2,l(m,2H), 2,4-3,l(m,10H), 3,25(s,3H), 25 3,34(s,3H), 4,28(t,2H), 5,14(s,lH), 7,1-8,9(m,7H).
Derefter blev pyrimidindionderivatet (0,98 g) behandlet med en oxalsyre/methanolopløsning ved almindelige fremgangsmåder, således blev der opnået 0,76 g krystaller af l,3-dimethyl-6-{4-<3-[2-nitro-30 4-(2-pyridincarbonyl)phenyloxy]propyl>piperazin-l-yl}-2,4(lH,3H)-py-rimidindionoxalat (forbindelse 181).
Analyseresultater for den s'åledes opnåede forbindelse 181: 35 IR v KBr (cm'1): 3450, 2500, 1700, 1650, 1600, 1520, 1310, 1280,
HlClX s 800, 740, 700. *
Grundstofanalyse: ^25^28^6* ^^2*^2°
Beregnet (%): C, 51,10; H, 5,40; N, 13,24.
269 DK 170203 B1
Fundet (%): C, 51,32; H, 5,40; N, 13,15.
Eksempel 132 5 Fremstilling af l,3-dimethyl-6-{2-[N-(3-hydroxypropyl)-3-(4-nitro-phenyl)propyl amino]ethyl amino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxal at (forbindelse 182).
O
10 NOz-@-CH2CH2CH2OS-<(^CH3 -* 0 Γν-/”*NCH3 V0 15 1 u ,—. CHa N0a -<^-CH2CH2CH2NHCHaCHaCH2OH -> (forbindelse 6)
(COOH)2/C H 3 0 H
ΟΛ * CHaCHaCHaOH η 20 i y NOi-^^CH.CHaGHaNCFUCHiNH-fNrCH3 w «ij CHa -(COOH)2 (forbindelse 182) 25 (1) Fremstilling af N-(3-hydroxypropyl )-3-(4-nitrophenyl)propylamin.
3-(4-nitrophenyl)propyl-p-toluensulfonat (1 g) og 4,1 ml 3-hydroxy-propyl ami n blev opløst i 10 ml dioxan og opløsningen blev omrørt ved 30 80°C i 30 minutter. Til opløsningen blev sat 100 ml vand og 100 ml chloroform, og blandingen blev omrørt grundigt til adskillelse. Chloroformfasefraktionen blev fjernet, vasket med vand og derefter tørret over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev fjernet under vakuum og der blev opnået 0,7 g olie af N-(3-hydroxypropyl)-35 3-(4-nitrophenyl)propylamin.
Analyseresultater for det således opnåede aminderivat; NMR (CDCI3), Sppm: 1,9-2,1(m,4H), 2,8-3,2(m,6H), 4,18(t,2H), 270 DK 170203 B1 7,62(d,2H), 8,01(d,2H).
(2) Fremstilling af l,3-dimethyl-6-{2-[N-(3-hydroxypropyl)-3-(4-ni-trophenyl)propyl amino]ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindionoxalat v 5 (forbindelse 182).
N-(3-hydroxypropyl)-3-(4-nitrophenyl)propylamin (0,7 g), 0,53 g 6-(l-aziridinyl)-l,3-dimethyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindion (forbindelse 6) og 50 mg p-toluensulfonsyremonohydrat blev opløst i 30 ml aceto-10 nitril, hvorefter opløsningsmidlet blev fjernet under vakuum. Den resulterende olie fik lov til at omsættes ved 80°C i 3 timer og blev underkastet silicagelsøjlekromatografi (chloroform(methanol = 40:1, v/v) til oprensning. Der blev således opnået 0,68 g l,3-dimethyl-6-(2-[N-(3-hydroxypropyl)-3-(4-nitrophenyl)propyl amino]ethyl amino)-15 2,4(lH,3H)-pyrimidindion.
Analyseresultater for det således opnåede pyrimidindionderivat.
NMR (CDC13), 5ppm: l,7(m,4H), 2,4-3,l(m,8H), 3,21(s,3H), 3,34(s,3H), 20 3,70(br,2H), 4,0(m,2H), 4,71(s,lH), 5,81(br,lH), 7,25(d,2H), 8,06(d,2H).
Derefter blev pyrimidindipnderivatet (0,65 g) behandlet med en oxalsyre/methanolopløsning ved den almindelige fremgangsmåde, 25 således blev der opnået 0,62 g l,3-dimethyl-6-{2-[N-(3-hydroxypro- pyl)-3-(4-nitrophenyl)propylamino]ethylamino}-2,4(IH,3H)-pyrimidin-dionoxalat (forbindelse 182).
Analyseresultater for den således opnåede forbindelse 182: 30 IR v KBr (cm-1): 3330, 1690, 1620, 1540, 1410, 1330, 1050, 850,
maX
770, 740, 690.
Grundstof an al yse: ^Q^gNgOg * (C0°H) 2 * 35 Beregnet (%): C, 50,09; H, 6,31; N, 13,28.
Fundet (%): C, 50,37; H, 6,25; N, 12,79.
. · f 271 DK 170203 B1
Eksempel 133
Fremstilling af l,3-dimethyl-6-{2-[N-(l-methylethyl)-3-(4-nitrophe-nyl)propylamino]ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindionoxalat (forbin-5 del se 183)
O
NO2~^Q^~CH2CH2CHzOS ~^Q^~CH3 ^ o 10 [j-fjc H.
_ CHa N02-(o)-CH2CH2CH2NHCH2 (CH3) 2 -> (forbindelse 6)
15 <cooh)2/CH30H
-> CH(CHa)2 o N02-<O>-CH2CH2CH2NCH2CH2NH-f_^NCH3 w rt CHa «(COOH)2 20 (forbindelse 183) (1) Fremstilling af N-(l-methylethyl)-3-(4-nitrophenyl)propylamin.
* · 3-(4-nitrophenyl)propyl-p“toluensulfonat (lg) og 5 ml isopropylamin 25 blev opløst i 15 ml dioxan og opløsningen blev omrørt under opvarmning med tilbagesvaling i 4 timer. Til opløsningen blev sat 100 ml vand og 100 ml chloroform og blandingen blev grundigt omrørt for ekstrahering. Chloroformfasefraktionen blev udtaget, vasket med vand og tørret over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev fjernet under vakuum og således blev der opnået 0,61 g af en olie af N-(l-methylethyl )-3-(4-ni trophenyl) propyl ami η.
Analyseresultater for det således opnåede aminderivat: 35 NMR (CDC13), 6ppm: l,22(d,6H), 2,0(m,2H), 2,9-3,3(m,5H), 7,28(d,2H), 8,09(d,2H).
(2) Fremstilling af l,3-dimethyl-6-{2-[N-(l-methylethyl)-3-(4-nitro-phenyl)propylamino]ethylamino)-2,4(1H,3H)-pyrimididionoxalat 272 DK 170203 B1 (forbindelse 183).
N-(l-methylethyl)-3-(4-nitrophenyl)propylamin (0,6 g), 0,5 g 6-(1-aziridinyl)-l,3-dimethyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindion (forbindelse 6) og 5 50 mg p-toluensulfonsyremonohydrat blev opløst i 30 ml acetonitril, og derefter blev opløsningsmidlet fjernet under vakuum. Den resulterende olie fik lov til at omsættes ved 80°C i 3 timer og blev underkastet sil icagelsøjlekromatografi (chloroform/methanol = 40:1, v/v) til oprensning. Således blev der opnået 1,0 g 1,3-dimethyl-6-10 {2-[N-(l-methyl ethyl)-3-(4-nitrophenyl)propylami no]ethyl ami no}- 2,4(lH,3H}-pyrimidindion.
Analyseresultater for det således opnåede pyrimidindionderivat: 15 NMR (CDC13), Sppm: l,45(d,6H), 2,0(m,2H), 3,29(s,3H), 3,40(s,3H), 2,5-3,l(m,7H), 3,8-4(m,4H), 4,80(s,IH), 5,5(m,lH), 7,31(d,2H), 8,00(d,2H).
Pyrimidindionderivatet (0,95 g) blev behandlet med en oxalsyre/me-20 thanolopløsning ved den almindelige fremgangsmåde, og der blev således opnået 0,88 g krystaller af l,3-dimethyl-6-{2-[N-(l-methyl-ethyl)-3-(4-nitrophenyl)propylamino]ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimi-dindionoxalat (forbindelse ,183) 25 Analyseresultater for den således opnåede forbindelse 183: IR v KBr (cm"1): 3250, 2600, 1700, 1640, 1590, 1510, 1330, 1220, 760, 750, 700.
30 Grundstofanalyse C20H29N504 l,5(C0OH)2-0,5H2O:
Beregnet (%): C, 50,45; H, 6,08; N, 12,79.
Fundet (%): C, 50,25; H, 5,81; N, 12,52.
Eksempel 134 35
Fremstilling af l,3-dimethyl-6-{2-[N-(2-hydroxy-l-methylethyl)-3-(4- * nitrophenyl)propylamino]ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindionhydro- chlorid (forbindelse 187).. f 273 DK 170203 B1 0 CH3 no*-@-ch2ch2co2h —> no2-<o>cii2ch2cnhchch2oh—> o 5 pN-^~NCH3 ch3 , o
i CH
no2-@kh2ch2ch2nhchch2oh -——> (forbindelse 6)
10 HC1 /CHaOH
-> CH (CH3)CH2OH o no2-/oVch2ch2ch2nch2ch2nh —*ch, w rt ch3 • HC1 15 (forbindelse 187) (1) Fremstilling af N-(2-hydroxy-l-methylethyl)-3-(4-nitrophenyl)-propionamid 20 3-(4-nitrophenyl)propionsyre (5 g) blev opslæmmet i 40 ml thionyl-chlorid, og suspensionen blev omrørt under opvarmning med tilbagesvaling i 2 timer. Overskydende thionylchlorid blev fjernet under vakuum og den således opnåede olie blev opløst i 15 ml chloroform.
25 3,8 g 2-amino-l-propano, og 3,5 g kaliumcarbonat blev separat opløst i 35 ml vand og den resulterende opløsning blev afkølet til 0°C og dråbevis sat til den indledningsvis opnåede chloroformopløsning. Blandingen blev omrørt idet der opretholdtes en temperatur på 5°C i 1 time. Dannede krystaller blev indvundet ved filtrering og vasket 30 med vand. Endvidere blev krystallerne rekrystalli seret under anvendelse af ethylacetat/chloroform (1:1, v/v) og der blev således opnået 3,46 g krystallinsk N-(2-hydroxy-l-methylethyl)-3-(4-nitro-phenyl)propionamid.
35 Analyseresultater for det således opnåede aminderivat:
Smeltepunkt: 174°C.
(2) Fremstilling af N-(2-hydroxy-l-methylethyl)-3-(4-nitrophenyl)- 274 DK 170203 B1 propyl amiη.
Den under ovenstående (1) opnåede N-(2-hydroxy-l-methylethyl)-3-(4-nitrophenyl)propionamid (3,4 g) og natriumborhydrid (2,1 g) blev 5 opløst i 32 ml THF. Til blandingen blev der dråbevis sat en opløsning af 3,3 g eddikesyre i THF (32 ml). Blandingen blev omrørt under opvarmning med tilbagesvaling i 10 timer. Reaktionsblandingen blev derefter afkølet til 5°C, tilsat 20 ml methanol, omrørt i 30 minutter og derefter koncentreret ved tørring. Til den resulterende rest 10 blev sat 50 ml 1N-HC1 og 50 ml chloroform, og blandingen blev omrørt kraftigt. Blandingen fik lov til at henstå til ekstrahering og blev derefter fraktioneret. Vandfasefraktionen blev alkaliniseret med natriumhydroxid og ekstraheret med chloroform. Chloroformfasefrakti onen blev vasket med vand, tørret over vandfrit natriumsulfat og 15 derefter koncentreert ved tørring, hvorved der blev opnået 2,96 g af en olieagtig forbindelse, N-(2-hydroxy-l-methylethyl)-3-(4-nitrophe-nyl)propylamin. Denne forbindelse blev anvendt i den efterfølgende omsætning uden yderligere oprensning.
5 20 (3) Fremstilling af l,3-dimethyl-6-{2-[N-(3-hydroxy-l-methylethyl)- 3-(4-nitrophenyl)propyl ami no]ethylamino)-2,4(lH,3H)-pyrimidindionhy-drochlorid (forbindelse 187).
N-(2-hydroxy-l-methyl ethyl )-3-(4-nitrophenyl)propylamin (2,2 g) 25 opnået under ovenstående (2), 1,6 g 6-(1-azi ridinyl)-1,3-dimethyl -2,4(lH,3H)-pyrimidindion (forbindelse 6) og 0,1 g p-toluensulfon-syremonohydrat blev opløst i 100 ml acetonitril, hvorefter opløsningsmidlet blev fjernet under vakuum. Den resulterende olie fik lov til at omsættes ved 80°C i 3 timer og blev underkastet silicagelsøj-30 lekromatografi (chloroform/methanol = 40/1, v/v) til oprensning; der blev således opnået 3,0 g l,3-dimethyl-6-{2-[N-(2-hydroxy-l-methyl-ethyl)-3-(4-ni trophenyl) propyl ami no]ethyl ami no)-2,4(IH,3H)-pyri mi -dindion.
35 Analyseresultater for det således opnåede pyrimidindionderivat: NMR (CDC13), 5ppm: l,04(d,3H), l,9(m,2H), 2,5-3,0(m,9H), 3,28(s,3H), 3,40(s,3H), 4,13(m,2H), 4,69(s,lH), 6,47(m,lH), 7,29(d,2H), * 8,06(d,2H).
275 DK 170203 B1
Pyrimid indionderivatet (2,95 g) blev behandlet med en HCl/methanol-opløsning på sædvanlig måde, hvorved der opnåedes 3,02 g krystallinsk l,3-dimethyl-6-{2-hydroxy-l-methyl ethyl)>3-(4-nitrophenyl) propyl amino]ethyl amino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (forbin- 5 delse 187).
Analyseresultater for den således opnåede forbindelse 187:
Smeltepunkt: 154-155eC.
10 IR V KBr av (cm-1): 3250, 2900, 1690, 1600, 1550, 1340, 1240, 1060, msix 840, 760, 700, «
Eksempel 135 15
Fremstilling af l,3-dimethyl-6-[4-(3-methyl-4-nitrobenzylpiperazin-1-yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (forbindelse 188).
20 HfT”N-f~\(CH3 ^ rt
CH
NO*-^o)-CHaOH-> NOr/ø^CHaCl --*—> CHs CH3 ' (forbindelse 2) 25 H C1 /CH 3 0 H 0 * N02-(oyCH2N N-/~\cH3 w n ch3 30 · HC1 (forbindelse 188) 35 (1) Fremstilling af 3-methyl-4-nitrobenzylchlorid 3-methyl-4-nitrobenzylal kohol (2 g) og 0,2 ml DMF blev opløst i 20 ml toluen. Opløsningen blev tilsat 1 ml thionylchlorid og omrørt 276 DK 170203 B1 under opvarmning med tilbagesvaling i 3 timer. Reaktionsblandingen blev koncentreret og der blev således opnået 2,2 g af en olie,
A
3-methyl-4-nitrobenzylchlorid. Forbindelsen blev anvendt til den efterfølgende reaktion uden yderligere oprensning. ^ 5 (2) Fremstilling af l,3-dimethyl-6-[4-(3-methyl-4-nitrobenzylpipera-zin-l-yl]-2,4(lH,3H)-pyrimidindionchlorid (forbindelse 188).
3-methyl-4-nitrobenzylchlorid (2,2 g) opnået i ovenstående (1), 2,2 10 g l,3-dimethyl-6-(piperazin-l-yl)-2,4(lH,3H)-pyrimidindion (forbindelse 2) og 4,1 ml tri ethylamin blev opløst i 40 ml isopropanol, og opløsningen blev omrørt under opvarmning med tilbagesvaling i 2,5 timer. Efter omsætningen blev opløsningsmidlet fjernet under vakuum og resten blev opløst i 50 ml chloroform. Chloroformopløsningen blev 15 vasket med vand og tørret over vandfrit natriumsulfat, hvorefter opløsningsmidlet blev fjernet under vakuum, hvorved der opnåedes 2,76 g krystallinsk l,3-dimethyl-6-[4-(3-methyl-4-nitrobenzyl)pi-perazin-l-yl]-2,4(lH,3H)-pyrimidindion.
Λ 20 Analyseresultater for det således opnåede pyrimidindionderivat.
Smeltepunkt: 162-164 eC.
NMR (CDC13), 5ppm: 2,5-3,3(m,8H), 2,61(s,3H), 3,26(s,3H), 25 3,36(s,3H), 3,61(br,2H), 5,15(2,IH), 7,35(m,2H), 7,87(d,lH).
Pyrimidindionderivatet (2,4 g) blev behandlet med en saltsyre/metha-nolopløsning ved den sædvanlige fremgangsmåde. Der blev således opnået 2,34 g krystallinsk l,3-dimethyl-6-[4-(3-methyl-4-nitroben-50 zyl)piperazin-l-yl]-2,4(lH,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (forbinde!-se 188).
Analyseresultater for den således opnåede forbindelse 188: 35 IR v KBrmax (cm'1): 3360, 2540, 1690, 1640, 1520, 1440, 1340, 1200, 980, 840, 760, 700. *
Grundstofanalyse: 018Η23Ν504·Η01»HgO: r
Beregnet (%): C, 50,52; H, 6,12; N, 16,36; Cl, 8,28.
* 277 DK 170203 B1
Fundet (%): C, 50,87; H, 6,64; N, 16,44; Cl, 7,68.
Eksempel 136 5 Fremstilling af l,3-dimethyl-6-{2-[N-(2-hydroxyethyl)-3-(4-benzoyl- 2-nitrophenoxy)propylamino]ethyl amino}-2,4(IH,3H)-pyrimidindionoxa-lat (forbindelse 189).
,0 β 10 -» HOCH2CH2NHCHzCH2NH-( nch3 u n ri. i CHa CHa (forbindelse 6) * ^ 15 * <Q)-C^V-OCH2CH2CH2Br O SiO 2 O ^N02
(COOH)2/CHaOH
-? CHzCHzOH o 20 C*^0)-OCH2CH2CH2NCH2CH2NH-f^iCH3
o nno2 , O
CH* ♦ (COOH)2 (forbindelse 189) 25 (1) Fremstilling af 1,3-dimethyl-6-{2-(2-hydroxyethylamino)ethylami-no}-2,4(lH,3H)-pyrimidindiQn.
6-(1-aziridinyl)-1,3-dimethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidindi on (forbindelse 30 6) (0,81 g), 1 ml ethanolamin og 50 mg p-toluensulfonsyremonohydrat blev opløst i 200 ml acetonitril og derefter blev opløsningsmidlet fjernet under vakuum. Den resulterende olie fik lov til at omsættes ved 90°C i 3 timer. Reaktionsblandingen blev afkølet til stuetemperatur og derefter opløst ved tilsætning af ethanol. Ether blev sat 35 til opløsningen til krystallisering. De dannede krystaller blev indvundet ved filtrering og yderligere rekrystalliseret med et ethanol/ether-iblandet opløsningsmiddel, hvorved der opnåedes 1,02 g krystallinsk 1,3-dimethyl-6-(2-(2-hydroxyethylami no)ethyl ami no)-2,4(lH,3H)-pyrimidindion.
278 DK 170203 B1
Analyseresultater for de således opnåede krystaller af pyrimidindi-onderivatet: »
Smeltepunkt 146-148°C. Λ 5 (2) Fremstilling af 4-(3-brompropyloxy)-3-nitrobenzophenon.
4-hydroxy-3-nitrobenzophenon (2,5 g) og 7,1 g kaliumcarbonat blev opslæmmet i 15 ml methyl ethyl keton. Opslæmningen blev omrørt under opvarmning med tilbagesvaling i 30 min., tilsat 1,3-dibrompropan og derpå opvarmet med tilbagesvaling i 6 timer. Reaktionsblandingen blev afkølet til stuetemperatur, og uopløselige stoffer blev fjernet ved filtrering. Filtratet blev derpå koncentreret og det resulterende præcipitat blev underkastet silicagelsøjlekromatografi (hexan/-15 ethyl acetat = 3:1, v/v) til oprensning, hvorved der opnåedes 2,08 g af en olie, 4-(3-brompropyloxy)-3-nitrobenzophenon.
NMR (CDC13), 5ppm: 2,40(m,2H), 3,66(t,2H), 4,39(t,2H), 7,13- 8,34(m,8H) 20
Fremstilling af l,3-dimethyl-6-{2-[N-(2-hydroxyethyl)-3-(4-benzoyl- 2-nitrophenoxy)propylamino]ethylamino}-2,4(IH,3H)-pyrimidindionoxa-lat (forbindelse 189).
25 En blanding af 0,67 g l,3-dimethyl-6-{2-(2-hydroxyethylamino)ethyl-amino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion, der blev opnået i ovenstående (1), 1,0 g 4-(3-brompropyloxy).-3-nitrobenzophenon, der var opnået i ovenstående (2), 1,5 ml tri ethylamin samt 3 ml DMF blev omrørt under opvarmning ved 100°C i 1 time. Blandingen blev afkølet til stuetem-30 peratur, tilsat 50 ml chloroform, vasket med vand og derefter tørret over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev fjernet og den resulterende rest blev krystalliseret under anvendelse af et etha-nol/ether-ibl andet opløsningsmiddel, hvorved der opnåedes 0,59 g krystal linsk 1,3-dimethyl-6-{2-[N-(2-hydroxyethyl)-3-(4-benzoyl-2-35 nitrophenoxy)propyl ami no]ethyl amino)-2,4(1H,3H)-pyrimidindion.
*
Analyseresultater for det således opnåede pyrimidindi onderi vat: Ψ
Smeltepunkt: 180-181*C.
* 279 DK 170203 B1 NMR (CDC13/DMS0-d6=l/l, v/v), 5ppm: 2,0(m,2H), 2,6-3,l(m,8H), 3,21(s,3H), 3,34(s,3H), 3,67(t,2H), 4,39(t,2H), 4,58(s,lH), 6,25(br,lH), 7,31(d,lH), 7,5-8,l(m,6H), 8,26(d,lH).
5 Pyrimidindionderivatet (0,55 g) blev behandlet med en oxalsyre/me-thanolopløsning ved den sædvanlige fremgangsmåde, hvorved der opnåedes 0,62 g krystallinsk l,3-dimethyl-6-{2-[N-(2-hydroxyethyl)- 3-(4-benzoyl-2-nitrophenoxy)propylamino]ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyri-midindionoxalat (forbindelse 189).
10
Analyseresultater for den således opnåede forbindelse 189.
Smeltepunkt: 144-147eC (sønderdelt) 15 IR v KBr v (cm-1): 3300, 2590, 1720, 1680, 1630, 1530, 1340, 1280,
illaX
1070, 780, 710.
Grundstofanalyse: C26H31N5°7* (C00^2*0,5H20:
Beregnet (%): C, 53,84; H, 5,49; N, 11,21.
20 Fundet (%): C, 53,88; H, 5,26; N, 11,27.
Eksempel 137
Fremstilling af 1,3-dimethyl-6-(2-[N-(2-hydroxyethyl)-3-(3-methoxy-25 4-nitrophenyl)propyl amino]ethyl amino}-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (forbindelse 190)
N02-Æ)-CH=CHC02H-> N02-Æ>)-CH*CH2C0zH
CHzO^ CH3(T
30 0
___ NOzÆVcHzCHzCNHCHzCHzOH
ZKzQ' 35 0 Γ^Ν—^NCIIs , 0 _* N02-<O)-CH2CH2CH2NHCH2CH20H -* CHaO (forbindelse 6) 280 DK 170203 B1 Λ 5 (COOH)2/CH 3 0H CHaCHiOH o —> N02Æ)-CH2CH2CH2NCHzCH2NH-^NCH3 10 CRf g .(COOH)2 (forbindelse 190) 15 (forbindelse 190) * * 20 (1) Fremstilling af 3-(3-methoxy-4-nitrophenyl)propionsyre.
3-methoxy-4-nitrokanelsyre (6,2 g) og 12,3 g hydroxyaminsul fat blev opløst i 250 ml vand. Til opløsningen blev sat 7,1 g natriumhydroxid og der blev yderligere skiftevis og lidt efter lidt tilsat en 25 opløsning af 18 g natriumhydroxid i vand (27 ml) og 19,2 g hydroxy- amin-o-sulfonsyre, idet pH blev opretholdt ved 9.
Blandingen blev omrørt ved 5’C i 6 timer og derefter blev uopløselige stoffer fjernet ved filtrering. Det resulterende filtrat blev 30 afkølet på is og blev tilsat 6N svovlsyre til justering af pH til 2.
Dannede krystaller blev indvundet ved filtrering, vasket med vand og tørret; der blev således opnået 1,27 g krystallinsk 3-(3-methoxy-4-nitrophenyl)propionsyre.
35 Analyseresultater for det således opnåede propionsyrederivat: t
Smeltepunkt: 137-139eC.
(2) Fremstilling af 281 DK 170203 B1 N-(2-hydroxyethyl)-3-(3-methoxy-4-ni trophenyl)propanami d.
3-(3-methoxy-4-nitrophenyl)propionsyre (1,2 g) opnået ved ovenstående (1) blev suspenderet i 20 ml thionylchlorid. Suspensionen blev 5 omrørt i 2 timer under opvarmning med tilbagesvaling og derpå blev opløsningsmidlet fjernet. Den resulterende rest blev opløst i 3 ml chloroform.
0,51 g ethanolamino og 0,78 g kaliumcarbonat blev opløst i 8 ml 10 vand, og den resulterende opløsning blev afkølet til 0°C og dråbevis sat til chloroformopløsningen, der var tilvejebragt tidligere. Blandingen blev omrørt kraftigt i 1 time ved en temperatur på 0°C. Dannede krystaller blev indvundet ved filtrering, vasket med vand og tørret. Endvidere blev krystallerne rekrystalli seret under anven-15 del se af en ethyl acetatopløsning og dermed blev der opnået 1,14 g krystalli nsk N-(2-hydroxyethyl)-3-(3-methoxy-4-nitrophenyl)propanamid.
Analyseresultater for det således opnåede krystallinske amid: 20
Smeltepunkt: 155°C (sønderdelt) (3) Fremstilling af N-(2-hydroxyethyl)-3-(3-methoxy-4-nitrophenyl)-propylamin.
25
Natriumborhydrid (0,78 g) blev suspenderet i 12 ml THF. Til denne opløsning blev der sat 1,1 g (N-(2-hydroxyethyl)-3-(3-methoxy-4-ni-trophenyl)propanamid opnået ved ovenstående (2), og blev yderligere lidt efter lidt tilsat 1,2 ml eddikesyre. Blandingen blev omrørt 30 indtil bobl i ng stoppede og derefter omrørt under opvarmning med tilbagesvaling i 10 timer. Blandingen blev afkølet til stuetemperatur og lidt efter lidt tilsat 10 ml methanol. Opløsningsmidlet blev fjernet under vakuum. Resten blev tilsat 20 ml chloroform og derefter ekstraheret med en IN HC1 -opløsning. Den ekstraherede sure van-35 dige fase blev alkaliniseret ved tilsætning af natriumhydroxid på is og ekstraheret med chloroform. Chloroformfasefraktionen blev vasket med en mættet natriumchloridopløsning og tørret over vandfrit natriumsulfat, og chloroform blev fjernet, hvorved der opnåedes 0,72 g af en olieagtig forbindelse, 282 DK 170203 B1 N-(2-hydroxyethyl)-3-(3-methoxy-4-nitrophenyl)propylamin. Denne forbindelse blev anvendt til den efterfølgende omsætning uden yderligere oprensning.
Λ 5 (4) Fremstilling af 1,3-dimethyl-6-{2-[N-(2-hydroxyethyl)-3-(3-me- thoxy-4-nitrophenyl)propyl ami no]ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindi-onoxalat (forbindelse 190).
6-(1-aziridinyl)-1,3-dimethyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindion (forbindelse 10 6) (0,45 g), 0,7 g N-(2-hydroxyethyl)-3-(3-methoxy-4-nitrophenyl)- propylamin og 50 mg p-toluensulfonsyremonohydrat blev opløst i 25 ml acetonitril og derefter blev opløsningsmidlet fjernet under vakuum.
Den resulterende olie fik lov til at omsættes ved 80°C i 3 timer og blev derefter underkastet silicagelsøjlekromatografi (chloroform/me-15 thanol = 40/1, v/v) til oprensning, hvorved der opnåedes 0,38 g af en olie, 1,3-dimethyl-6-{2-[N-(2-hydroxyethyl)-3-(3-methoxy-4-nitrophenyl) propyl ami no]ethyl ami no)-2,4(IH,3H)-pyrimidi ndi on.
Analyseresultater for det således opnåede pyrimidindionderivat: ^ 20 NMR (CDC13), 5ppm: l,9(m,2H), 2,4-3,8(m,12H), 3,20(s,3H), * 3,33(s,3H), 3,83(s,3H), 4,63(s,lH), 6,ll(m,lH), 6,75(m,2H), 7,26(m,IH).
25 Pyrimidindiondervatet (0,33 g) blev behandlet med en oxalsyre/metha-nolopløsning ved sædvanlige fremgangsmåder, hvorved der opnåedes 0,22 g af et amorft pulver af 1,3-dimethyl-6-{2-[N-(2-hydroxyethyl)-3-(3-methoxy-4-nitrophenyl) propyl ami no]ethyl ami no}-2,4(IH,3H)-pyri-midindionoxalat (forbindelse 190).
30
Analyseresultater for den således opnåede forbindelse 190: IR v KBr v (cm-1): 3300, 2550, 1590, 1640, 1540, 1350, 1280, 760, ΠΙαΧ 700.
35
Grundstofanalyse: *
Beregnet (%): C, 44,24; H, 5,72; N, 10,75.
Fundet (%): C, 43,93; H, 5,85; N, 11,10. f DK 170203 Bl 283
Eksempel 138
Fremstilling af l,3-dimethyl-6-{2-[N-(2-diethylamino)ethyl-3-(4-ni-trophenyl)propyl amino]ethylamino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindionoxalat 5 (forbindelse 191).
N°2-<^^)-ch2ch2ch2NHCH2CH2NH~ n-CH3 10 cl o (forbindelse e) 3
ClCH2CH2N(C2H5)2 *HCl (COOH)2/CH3OH
-> -> 15 ch2ch2n(c2h5)2 HO, - <0)-CH2CH2CH j-CH2CH2NH-f^-CH3 CH3 0 (C02H)2 20 (forbindelse 191) Først blev 1,4 g l,3-dimethyl-6-{2-[3-(4-nitrophenyl)propylamino]-ethylamino}-2,4(lH,3H)pyrimidindionhydrochlorid (forbindelse e) 25 opløst med 5 ml vand efterfulgt af tilsætning af KgCOg for at 90re opløsningen alkalisk.
Den resulterende opløsning blev derefter ekstrhaeret med CHCl^. De kombinerede faser blev koncentreret under vakuum efterfulgt af ti 1 -30 sætning af 1,0 g 2-diethylaminoethylchlorid, 3 ml triethylamin og 20 ml isopropanol.
Reaktionsblandingen blev tilbagesvalet i 10 timer. Opløsningsmidlet blev fjernet under vakuum* og derefter blev den resulterende rest 35 direkte oprenset ved sil icagelsøjlekromatografi (elueringsmiddel: CHCljCHgOltøO/l på basis af volumen), hvorved der opnåedes 0,6 g 1,3-dimethyl-6-{2-[N-diethylaminojethyl-3-(4-ni trophenyl) propyl ami -no)-2,4(lH,3H)-pyrimidindion.
284 DK 170203 B1
Endvidere blev 0,6 g pyrimidindiondervat behandlet med en oxalsyre/-methanolopløsning ved en i og for sig kendt fremgangsmåde til ^ opnåelse af 0,52 g l,3-dimethyl-6-{2-[N-(2-dimethylamino)ethyl-3-(4-nitrophenyl)propylamino]ethy1amino}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion (for- ^ 5 bi ndel se 191) i form af bleggule krystaller.
Analyseresultater for de således opnåede krystaller af forbindelse 191:
10 Smeltepunkt: 197-199°C
IR v KBrmax 3000> 2950· 1720, 1700, 1600, 1340, 852, 700.
15 20 * 25 30 35 $ f

Claims (17)

1. Pyrimidindionderivat, kendetegnet ved, at det har den almene formel (1) 5 χ3 Π no2 r* r2 ^Æ^-A-A-fCIUi.-N -({ N-R* <n X2 R3 O 10 /—v hvor A betegner -(CH2)nl-, -B- (CH2) » -D- (CH2) i -» -N V eller -NHCH2CH-CH2-; \_/ OH
2. Pyri mi di ndi onderi vat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at A betyder -0(CH2)k-, hvor k har den i krav 1 angivne betydning.
3. Pyrimidindionderivat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at A betyder -(CH2)m-, -B'-(CH2)k- eller 30 r~\ -N y c / hvor B' betyder oxygen eller svovl eller R '· 5'
35 -N-, hvor R betyder 3, hydrogen, en lavere alkanoyl-, en lavere al kyl sul fonyl- eller en * lavere alkylgruppe, og m og k har de i krav 1 angivne betydninger. r
4. Pyrimidindionderivat ifølge krav 1, kendetegnet ved, DK 170203 B1 at A betyder -B''-(CH^- eller 0 5 5 hvor B" betyder oxygen eller svovl eller R [ 5 -N-, og k og R har de i krav 1 angivne betydninger.
5 SJQV-A*‘*-Ii- iCH.)K -fM-H* (20) X2 R3' 0 hvor A"' betegner -(CH2)m-, -Bn'-(CH2)k-, -D-(CH2)r, -N ΧΙΟ eller -NHCH2CH-CH2-, \_/ OH K> R5 O O I I 15 hvor B"' betegner oxygen eller svovl, -N-, -CNH- eller -CO-, og D O OH II I I betegner -NHC-, -CH- eller -C-; V 2 ^ 20 R har den i krav 7 angivne betydning, 3 4 13 R og R samt X -X , n, m, k og L har de i krav 1 angivne betydninger, og C / 25. betegner et hydrogenatom, en lavere alkanoyl-, en lavere al kyl -sulfonyl- eller en lavere al kylgruppe; lades reagere med en forbindelse med den almene formel (21)
30 R1- Y4 (21) hvor R* har den i krav 7 angivne betydning; og ·*·· - * 35 betegner et halogenatom eller en substituent, som kan elimineres ved reaktionen med en forbindelse med den almene formel (20) oven- * for.
5. X1 2 lades reagere med en forbindelse med den almene formel (10)
5. Pyrimidindionderivat ifølge krav 1, kendetegnet ved, 2 at n betyder 2, og R betyder H.
6. Pyrimidindionderivat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at A betyder X3 betyder H, og m har den i krav 1 angivne 15 betydning.
7. Pyrimidindionderivat ifølge krav 1, kendetegnet ved, 1 2 at R og R uafhængigt af hinanden betegner et hydrogenatom, en lavere alkyloxycarbonyl-, en lavere alkenyl- eller alkynylgruppe 20 eller en lavere al kyl gruppe, hvor et hvilket som helst af hydrogenatomerne i disse al kyl grupper kan være erstattet med en substituent valgt blandt hydroxy, lavere monoal kyl amino, lavere di al kyl amino, lavere alkyloxy, lavere alkanoyloxy og benzoyloxy; benzoyloxy substitueret med et halogenatom eller en lavere alkyloxygruppe; 25 phenyl; phenyl substitueret med et halogenatom eller en lavere alkyloxygruppe; og lavere alkyloxycarbonyl.
8. Pyrimidindionderivat ifølge krav 7, kendetegnet ved, 5 at R betegner hydrogen, lavere alkanoyl, lavere alkylsulfonyl eller 30 lavere al kyl.
9. Fremgangsmåde til fremstilling af et pyrimidindionderivat ifølge krav 2, kendetegnet ved, at en forbindelse med den almene formel (9) 35 v* DK 170203 B1 N02 ' N X * l (9)
10. Fremgangsmåde til fremstilling af et pyrimidindionderivat # ifølge krav 4, kendetegnet ved, at en forbindelse med den 20 almene formel (11) * NO* 25 Ί©-** X· i X2 2 hvor X og X har de i krav 1 angivne betydninger, og 30 2 Y betegner et halogenatom, 3 lades reagere med en forbindelse med den almene formel (12)
35 X* o ? R* R* I I r HA"-N-(CH2)-N-f N-RH N—^ (12) R3/ 0 DK 170203 B1 /-\ hvor A" betegner -B"-(CH2)k- eller -N Y. , hvor B" betegner oxygen eller svovl eller R5 ; \_/ -N- 5 15 3 og R -R , X , n og k har de i krav 1 angivne betydninger.
10 X3 n i 1 Γ Vi •HO- (CH2) r-N- (CH2) n-N-fji-ir (l0) N—C R3' O 15. hvilke formler de angivne symboler har de i krav 1 angivne betydninger.
11. Fremgangsmåde til fremstilling af et pyri mi di ndi onderi vat ifølge krav 3, kendetegnet ved, at en forbindelse med den 10 almene formel (13) NO* (13)
12. Fremgangsmåde til fremstilling af et pyrimidindionderivat A ifølge krav 1, k e n d e t e g n e t ved, at en forbindelse med den almene formel (15) λ 5 NO* R1 R2 '^SVa-n-(ch*)„-nh Γ>ψ X2 10 lades reagere med en forbindelse med den almene formel (16) 15. o Υ3-γ N-R“ (16) N~C R2' 0 K ‘4 20 3 i i hvilke formler Y betegner et halogenatom eller en substituent, som kan udgøre en elimineringsgruppe ved reaktionen med en forbindelse med den almene formel (15) ovenfor, og de øvrige symboler har de i krav 1 angivne betydninger. 25
12. X og X uafhængigt af hinanden betegner et hydrogenatom, -CO-R , et halogenatom, en lavere alkylgruppe, en halogensubstitueret lavere alkylgruppe, en hydroxygruppe, en lavere alkyloxygruppe, en lavere DK 170203 B1 alkylthiogruppe, en lavere al kyloxycarbonylgruppe, en carboxygruppe, en cyanogruppe, en aminogruppe, en lavere alkanoyloxygruppe, en S* lavere alkanoylaminogruppe, en lavere alkylsulfonamidgruppe, en lavere mono- eller dial kylaminogruppe, en phenyl substitueret lavere ^ 5 al kylaminogruppe eller en lavere alkenyloxy- eller alkynyloxygruppe; 3 X betegner et hydrogenatom, en nitrogruppe, en methyl gruppe eller en cyanogruppe; 5 10. betegner et hydrogenatom, en lavere alkanoylgruppe, en lavere 1 5 al kyl sulfonylgruppe eller en lavere al kyl gruppe, eller R og R kan være forbundet således, at de danner en alkylenkæde; C R betegner en lavere al kyl gruppe, en cykl oal kyl gruppe eller en 15 phenylgruppe (idet denne phenylgruppe kan være substitueret med enten én eller to substituenter, der uafhængigt af hinanden er valgt blandt halogen, lavere al kyl, hydroxy og lavere alkyloxy) eller en pyridyl-, pyrazolyl- eller pyrimidinylring; Λ 20. er et helt tal 2 eller 3; m er et helt tal 0, 1, 2, 3 eller 4; k er et helt tal 2, 3 eller 4; og 1 er et helt tal 0, 1, 2, 3 eller 4; eller er et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
13. Fremgangsmåde til fremstilling af et pyrimidindionderivat ifølge krav 5, kendetegnet ved, at en forbindelse med den almene formel (17) 30 NO* R* "§yk-M V X2 35 * r lades reagere med en forbindelse med den almene formel (18) f- DK 170203 Bl X3 X, 0 5 [^N-fN-R4 · (18) ^ N H R2' 0 i hvilke formler de angivne symboler har de i krav 1 angivne 10 betydninger.
14. Fremgangsmåde til fremstilling af et pyrimidindionderivat ifølge krav 7, kendetegnet ved, at en forbindelse med den 15 almene formel (17) N02 r* X2 lades reagere med en forbindelse med den almene formel (19) 25 R2 ** 0 Y«-(CH2)n-N -PN-R4 ,1Q, n-4 <l9) R3' O 30 4 i hvilke formler Y betegner et halogenatom eller en substituent, som kan være en elimineringsgruppe ved reaktionen med en forbindelse 1 2 med den almene formel (17) ovenfor, R og R har de i krav 7 angivne betydninger, og de øvrige angivne symboler har de i krav 1 angivne “ 35 betydninger.
15. Fremgangsmåde til fremstilling af et pyrimidindionderivat ifølge krav 8, kendetegnet ved, at en forbindelse med den almene formel (20) DK 170203 B1 292 ,, '<} * " X K(>= H R1 w1
15 X*' > 15 χ2 hvor A' betegner -(CH2)m-, -B'-(CH2)k~ eller -N V, hvor : B' betegner oxygen eller svovl eller R3 \_/
20 I -N-; 5' R betegner hydrogen, lavere alkanoyl, lavere alkylsulfonyl eller 1avere al kyl; 25 Y1 betegner et halogenatom eller en substituent, som kan elimineres ved reaktionen med en forbindelse med nedenstående almene formel (14); 30 og X , X , m og k har de i krav 1 angivne betydninger. lades reagere med en forbindelse med den almene formel (14) χ3 0 35 ?* f 4 HN- (CHz) —N N-R (l4) N—( R3' 0 hvor R^R4, X3 og n har de i krav 1 angivne betydninger. DK 170203 B1
15 R5 0. O i I I B betegner et oxygen- eller svovl atom, -N-, -CNH- eller -CO-; O OH O
20 I D betegner -NHC-, -CH- eller -C-; 1 2 R og R uafhængigt af hinanden betegner et hydrogenatom, en lavere al kyl oxycarbonyl gruppe,' en lavere alkenyl- eller al kynyl gruppe eller 25 en lavere alkylgruppe, hvor et hvilket som helst af hydrogenatomerne i disse al kyl grupper kan være erstattet med en gruppe valgt blandt hydroxy; lavere monoal kyl amino; lavere dial kyl amino; lavere alkyloxy; lavere alkanoyloxy; benzoyloxy; benzoyloxy substitueret med et halogenatom eller en lavere alkyloxygruppe; phenyl; phenyl 30 substitueret med et halogenatom eller en lavere alkyloxygruppe; og lavere al kyloxycarbonyl, eller R og R kan være forbundet således, at de danner en alkylenkæde; 3 4 R og R uafhængigt af hinanden betegner, et hydrogenatom eller en 35 lavere alkylgruppe;
16. Fremgangsmåde til fremstilling af et farmaceutisk acceptabelt DK 170203 B1 syreadditionssalt af et pyrimi di ndi onderi vat ifølge krav 1-8, kendetegnet ved, at et ved fremgangsmåden ifølge et hvilket som helst af kravene 9-15 fremstillet pyrimidindionderivat lades reagere med en syre. 5
17. Antiarrhythmisk middel, kendetegnet ved, at det som virksom bestanddel indeholder et pyrimidindionderivat ifølge et hvilket som helst af kravene 1-8. 10 15 20 30 ·» · 35
DK535789A 1988-10-29 1989-10-27 Pyrimidindionderivater, fremgangsmåde til fremstilling heraf og antiarrhythmika omfattende samme DK170203B1 (da)

Applications Claiming Priority (18)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP27199288 1988-10-29
JP27199288 1988-10-29
JP30684088 1988-12-06
JP30684188 1988-12-06
JP30684188 1988-12-06
JP30684088 1988-12-06
JP9641889 1989-04-18
JP9641789 1989-04-18
JP9641689 1989-04-18
JP9641689 1989-04-18
JP9641889 1989-04-18
JP9641789 1989-04-18
JP22927289 1989-09-06
JP22927289 1989-09-06
JP24631789 1989-09-25
JP01246318 1989-09-25
JP24631889 1989-09-25
JP24631789 1989-09-25

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK535789D0 DK535789D0 (da) 1989-10-27
DK535789A DK535789A (da) 1990-04-30
DK170203B1 true DK170203B1 (da) 1995-06-12

Family

ID=27577291

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK535789A DK170203B1 (da) 1988-10-29 1989-10-27 Pyrimidindionderivater, fremgangsmåde til fremstilling heraf og antiarrhythmika omfattende samme

Country Status (12)

Country Link
US (1) US5008267A (da)
EP (1) EP0369627B1 (da)
KR (1) KR920002307B1 (da)
AT (1) ATE115952T1 (da)
AU (1) AU613805B2 (da)
DE (1) DE68920125T2 (da)
DK (1) DK170203B1 (da)
ES (1) ES2066000T3 (da)
FI (1) FI95245C (da)
HU (1) HU210780B (da)
NO (1) NO174711C (da)
NZ (1) NZ231165A (da)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5308848A (en) * 1989-10-24 1994-05-03 Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated Pyrimidinedione derivatives and antiarrythmic agents containing the same
JPH03173885A (ja) * 1989-12-01 1991-07-29 Mitsui Toatsu Chem Inc ピリミジンジオン誘導体化合物、該化合物の製造法および該化合物を含む抗不整脈剤
JPH0413669A (ja) * 1990-04-27 1992-01-17 Mitsui Toatsu Chem Inc 新規ピリミジンジオン誘導体及び該化合物を含有する抗不整脈剤
DE4032766A1 (de) * 1990-10-16 1992-04-30 Basf Ag Phenylpiperidinoylamine und diese enthaltende arzneimittel
EP0640341A1 (en) * 1993-08-27 1995-03-01 Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated Sustained release pharmaceutical composition and process for producing same
EP0697407B1 (en) 1994-08-19 1997-06-25 MITSUI TOATSU CHEMICALS, Inc. Pyrimidinedione derivatives and antiarrhythmic compositions containing same
WO1996017831A1 (de) * 1994-12-07 1996-06-13 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Uracilderivate
EP0722732A1 (en) * 1995-01-24 1996-07-24 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Long-acting drug formulation containing pyrimidinedione derivatives
DE19600934A1 (de) 1996-01-12 1997-07-17 Basf Ag Substituierte Aza- und Diazacycloheptan- und Cyclooctanverbindungen und deren Verwendung
US6399614B1 (en) 1997-08-01 2002-06-04 Recordati S.A. Chemical And Pharmaceutical Company 1-(N-phenylaminoalkyl)piperazine derivatives substituted at position 2 of the phenyl ring
IT1293807B1 (it) * 1997-08-01 1999-03-10 Recordati Chem Pharm Derivati 1- (n-fenilaminoalchil) piperazinici sostituiti alla posizione 2 dell'anello fenilico
US6653316B1 (en) 1999-05-19 2003-11-25 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyrimidinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US6867217B1 (en) 1999-05-19 2005-03-15 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyridones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US6716838B1 (en) 1999-05-19 2004-04-06 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl uracils as anticoagulative agents
US6750342B1 (en) * 1999-05-19 2004-06-15 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyrimidinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US6906068B1 (en) 1999-05-19 2005-06-14 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl 1,2,4 - triazinones useful as anticoagulants
US7015230B1 (en) 1999-05-19 2006-03-21 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl uracils useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US6458952B1 (en) * 1999-05-19 2002-10-01 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl uracils useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US6664255B1 (en) * 1999-05-19 2003-12-16 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyrazinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
AU2001243598A1 (en) 2000-03-13 2001-09-24 Pharmacia Corporation Polycyclic aryl and heteroaryl substituted benzenes useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US6875791B2 (en) 2000-04-05 2005-04-05 Pharmacia Corporation Polycyclic aryl and heteroaryl substituted 4-pyrones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
AU2001251315A1 (en) * 2000-04-05 2001-10-23 Pharmacia Corporation Polycyclic aryl and heteroaryl substituted 4-pyridones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US20040171616A9 (en) 2000-04-17 2004-09-02 South Michael S. Polycyclic aryl and heteroaryl substituted 1,4-quinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
WO2002042272A2 (en) * 2000-11-20 2002-05-30 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyridines useful for selective inhibition of the coagulation cascade
ATE442363T1 (de) * 2001-08-02 2009-09-15 Sumitomo Chemical Co Verfahren zur herstellung von pyridinverbindungen
US20040068113A1 (en) * 2001-11-20 2004-04-08 South Michael S. Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyridines useful for selective inhibition of the coagulation cascade
PT1778236E (pt) 2004-07-02 2010-10-19 Corcept Therapeutics Inc Moduladores do receptor de glucocorticóide de pirimidina modificada
AU2012231265B2 (en) 2011-03-18 2016-07-07 Corcept Therapeutics, Inc. Pyrimidine cyclohexyl glucocorticoid receptor modulators
CN102617486B (zh) * 2012-03-01 2014-04-16 江西吉翔医药化工有限公司 一种6-氯-1,3-二甲基脲嘧啶的制备方法
CN103288751B (zh) * 2013-06-03 2016-04-20 四川百利药业有限责任公司 一种高纯度盐酸尼非卡兰的制备方法
UA117929C2 (uk) 2013-06-21 2018-10-25 Міокардіа, Інк. Сполуки піримідиндіону, спрямовані проти станів серцево-судинної системи
IL278936B1 (en) 2018-06-04 2024-10-01 Corcept Therapeutics Inc Pyrimidine cyclophenyl glucocorticoid and mineralocorticoid receptor modulators
WO2020151605A1 (zh) * 2019-01-25 2020-07-30 青岛吉澳医药科技有限公司 氘代苯甲氨嘧啶二酮衍生物及其用途
CA3158745A1 (en) 2019-12-11 2021-06-17 Corcept Therapeutics Incorporated Methods of treating antipsychotic-induced weight gain with miricorilant
WO2021226260A1 (en) 2020-05-06 2021-11-11 Corcept Therapeutics Incorporated Polymorphs of pyrimidine cyclohexyl glucocorticoid receptor modulators
CA3202353A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 Jeffrey Mark Dener Method of preparing pyrimidine cyclohexyl glucocorticoid receptor modulators

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE787103A (fr) * 1971-08-04 1973-02-02 Pfizer Nouveaux derives de propanolamine et composition pharmaceutiqueles contenant
DE2329399A1 (de) * 1973-06-08 1975-01-02 Wuelfing J A Fa 4-alkyl-aminouracile, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
LU77339A1 (da) * 1977-05-16 1979-01-19
JPH01175937A (ja) * 1987-12-28 1989-07-12 Mitsui Toatsu Chem Inc 不整脈治療剤

Also Published As

Publication number Publication date
NZ231165A (en) 1992-02-25
DK535789D0 (da) 1989-10-27
NO894299D0 (no) 1989-10-27
US5008267A (en) 1991-04-16
DK535789A (da) 1990-04-30
HUT52764A (en) 1990-08-28
KR920002307B1 (ko) 1992-03-21
NO894299L (no) 1990-04-30
DE68920125D1 (de) 1995-02-02
FI895121A0 (fi) 1989-10-27
DE68920125T2 (de) 1995-08-03
AU613805B2 (en) 1991-08-08
HU895468D0 (en) 1990-01-28
HU210780B (en) 1995-07-28
KR900006300A (ko) 1990-05-07
ATE115952T1 (de) 1995-01-15
EP0369627A2 (en) 1990-05-23
NO174711B (no) 1994-03-14
FI95245B (fi) 1995-09-29
FI95245C (fi) 1996-01-10
EP0369627A3 (en) 1990-12-12
NO174711C (no) 1994-06-22
ES2066000T3 (es) 1995-03-01
AU4386989A (en) 1990-05-31
EP0369627B1 (en) 1994-12-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK170203B1 (da) Pyrimidindionderivater, fremgangsmåde til fremstilling heraf og antiarrhythmika omfattende samme
AU2002366811B2 (en) Pyrimidine A2B selective antagonist compounds, their synthesis and use
EP0079545B1 (en) Benzimidazole derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
KR100443850B1 (ko) 헤테로시클릭 화합물의 도파민-ｄ３ 리간드로서의 용도
DE69827786T2 (de) Condensierte pyridazine derivate,deren herstellung und verwendung
AU2016202010A1 (en) Guanidine compound
KR100379196B1 (ko) 트리아졸화합물및도파민-d₃리간드로서의그의용도
KR100443216B1 (ko) D₃도파민수용체리간드로유용한티아디아졸화합물
SK287912B6 (sk) 4-Phenylpyridine derivates, process for preparing thereof, pharmaceutically acceptable composition and use of the compound for the manufacture of medicaments
EP1530574A1 (de) Makrozyklische pyrimidine, deren herstellung und verwendung als arzneimittel
DE4425143A1 (de) Substituierte Pyrimidinverbindungen und deren Verwendung
US12065412B2 (en) CFTR regulators and methods of use thereof
DE69521209T2 (de) Triazolopyridazine, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US5332739A (en) Pyrimidinedione derivatives and antiarrhythmic agents containing same
CZ288824B6 (cs) Deriváty hydroximové kyseliny, farmaceutické prostředky, které je obsahují, způsob jejich přípravy a meziprodukty v tomto způsobu
CA2001389C (en) Pyrimidinedione derivative compounds, method of producing the same and antiarrythmic agents containing the same
DE69310186T2 (de) 1,2-dihydro-2-oxo-3-aminochinoxalin derivate, ihre verwendung als heilmittel
US6403593B1 (en) Triazole compounds and the use thereof
JPH03294271A (ja) ピリミジンジオン誘導体、およびそれを含有する抗不整脈剤
US5308848A (en) Pyrimidinedione derivatives and antiarrythmic agents containing the same
JPH03173873A (ja) 新規ピリミジンジオン誘導体及び該化合物を含有する抗不整脈剤

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PUP Patent expired