CZ288824B6 - Deriváty hydroximové kyseliny, farmaceutické prostředky, které je obsahují, způsob jejich přípravy a meziprodukty v tomto způsobu - Google Patents
Deriváty hydroximové kyseliny, farmaceutické prostředky, které je obsahují, způsob jejich přípravy a meziprodukty v tomto způsobu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ288824B6 CZ288824B6 CZ19963251A CZ325196A CZ288824B6 CZ 288824 B6 CZ288824 B6 CZ 288824B6 CZ 19963251 A CZ19963251 A CZ 19963251A CZ 325196 A CZ325196 A CZ 325196A CZ 288824 B6 CZ288824 B6 CZ 288824B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- formula
- alkyl
- alkyl moiety
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 46
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 41
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 11
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 51
- -1 nitro, amino Chemical group 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 3
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 claims description 3
- XTHKQERSQXQQCR-UHFFFAOYSA-N n'-(2,2-dimethyl-3-piperidin-1-ylpropoxy)pyridine-3-carboximidamide Chemical compound C1CCCCN1CC(C)(C)CONC(=N)C1=CC=CN=C1 XTHKQERSQXQQCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KWAJJEZBUDILEM-UHFFFAOYSA-N n'-(2-piperidin-1-ylethoxy)pyridine-3-carboximidamide Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=N)NOCCN1CCCCC1 KWAJJEZBUDILEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AGTGHCHNQBZRFA-UHFFFAOYSA-N n'-(3-morpholin-4-ylpropoxy)pyridine-3-carboximidamide Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=N)NOCCCN1CCOCC1 AGTGHCHNQBZRFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 2
- GHQIOIADCHFOGN-UHFFFAOYSA-N n'-(3-piperidin-1-ylpropoxy)pyridine-3-carboximidamide Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=N)NOCCCN1CCCCC1 GHQIOIADCHFOGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WZRCABZOYOJJGM-UHFFFAOYSA-N n'-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]pyridine-3-carboximidamide Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCONC(=N)C1=CC=CN=C1 WZRCABZOYOJJGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DRDAVOZQPPTAAS-UHFFFAOYSA-N n'-methoxypyridine-3-carboximidamide Chemical compound CONC(=N)C1=CC=CN=C1 DRDAVOZQPPTAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 1
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 70
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 51
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 33
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Substances [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 25
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 17
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 17
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 16
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 15
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 14
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 description 9
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000006414 CCl Chemical group ClC* 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 4
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 3
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 3
- AQBMQGDKWIPBRF-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxypyridine-3-carboximidamide Chemical compound ON=C(N)C1=CC=CN=C1 AQBMQGDKWIPBRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- YBKOPFQCLSPTPV-YVMONPNESA-N (nz)-n-(pyridin-3-ylmethylidene)hydroxylamine Chemical compound O\N=C/C1=CC=CN=C1 YBKOPFQCLSPTPV-YVMONPNESA-N 0.000 description 2
- MMWRGWQTAMNAFC-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyridine Chemical compound C1NC=CC=C1 MMWRGWQTAMNAFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDDNBUNZJIQDBQ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)piperidine Chemical compound ClCCCN1CCCCC1 HDDNBUNZJIQDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NARVIWMVBMUEOG-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxy-propylene Natural products CC(O)=C NARVIWMVBMUEOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 2
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzenecarbonitrile Natural products N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 2
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 2
- 201000009101 diabetic angiopathy Diseases 0.000 description 2
- 201000002249 diabetic peripheral angiopathy Diseases 0.000 description 2
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000000989 food dye Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 2
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002972 tibial nerve Anatomy 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 2
- WNRWEBKEQARBKV-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)piperidine Chemical compound ClCCN1CCCCC1 WNRWEBKEQARBKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYHFENPBZWCKFE-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloro-2,2-dimethylpropyl)piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC(C)(C)CN1CCCCC1 ZYHFENPBZWCKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUERUDPETOKUPT-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)-4-methylpiperazine Chemical compound CN1CCN(CCCCl)CC1 AUERUDPETOKUPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- PKQNKYFGYUTJHB-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-n'-(3-piperidin-1-ylpropoxy)benzenecarboximidamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C(=N)NOCCCN2CCCCC2)=C1 PKQNKYFGYUTJHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAJRBASJKPAYBJ-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-n-(3-piperidin-1-ylpropoxy)benzenecarboximidoyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.[O-][N+](=O)C1=CC=CC(C(Cl)=NOCCCN2CCCCC2)=C1 IAJRBASJKPAYBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROLMZTIHUMKEAI-UHFFFAOYSA-N 4,5-difluoro-2-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC(F)=C(F)C=C1C#N ROLMZTIHUMKEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RALRVIPTUXSBPO-UHFFFAOYSA-N 4-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidin-4-ol Chemical compound C=1C=C(Cl)C(C(F)(F)F)=CC=1C1(O)CCNCC1 RALRVIPTUXSBPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GJILJRQOVSGGEE-UHFFFAOYSA-N Cl.CON=C(Cl)C1=CC=CN=C1 Chemical compound Cl.CON=C(Cl)C1=CC=CN=C1 GJILJRQOVSGGEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDNFGNHIELARIM-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.Cl.C1CN(C)CCN1CCCON=C(Cl)C1=CC=CN=C1 Chemical compound Cl.Cl.Cl.C1CN(C)CCN1CCCON=C(Cl)C1=CC=CN=C1 MDNFGNHIELARIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol trioctadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 241000223109 Trypanosoma cruzi Species 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M [(1s,2s)-2-amino-1,2-diphenylethyl]-(4-methylphenyl)sulfonylazanide;chlororuthenium(1+);1-methyl-4-propan-2-ylbenzene Chemical compound [Ru+]Cl.CC(C)C1=CC=C(C)C=C1.C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)[N-][C@@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N aminoguanidine Chemical compound NNC(N)=N HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 150000008359 benzonitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIEATEWHFDRYRU-UHFFFAOYSA-N bepridil Chemical compound C1CCCN1C(COCC(C)C)CN(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 UIEATEWHFDRYRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003665 bepridil Drugs 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N chembl321317 Chemical compound C1=CC(C(=N)NO)=CC=C1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=N)NO)O1 SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- XEKAUTDWPYQNFU-UHFFFAOYSA-N chlorane Chemical compound Cl.Cl.Cl XEKAUTDWPYQNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071106 ethylenediaminetetraacetate Drugs 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001034 iron oxide pigment Substances 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- NCKSXFSFEMTISR-UHFFFAOYSA-N n'-[3-(diethylamino)propoxy]pyridine-3-carboximidamide Chemical compound CCN(CC)CCCONC(=N)C1=CC=CN=C1 NCKSXFSFEMTISR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBGBSARAGZEWGI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-3-(trifluoromethyl)benzenecarboximidamide Chemical compound ON=C(N)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 SBGBSARAGZEWGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOEBOUPZOVWSHT-UHFFFAOYSA-N n'-methoxypyridine-3-carboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CONC(=N)C1=CC=CN=C1 SOEBOUPZOVWSHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJFSLWHOVWKJTI-UHFFFAOYSA-N n'-phenylmethoxypyridine-3-carboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CN=CC=1C(=N)NOCC1=CC=CC=C1 ZJFSLWHOVWKJTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAZLFYYKPYVWFG-UHFFFAOYSA-N n-(2,2-dimethyl-3-piperidin-1-ylpropoxy)pyridine-3-carboximidoyl chloride Chemical compound C1CCCCN1CC(C)(C)CON=C(Cl)C1=CC=CN=C1 RAZLFYYKPYVWFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPJXQKQVNBUUPC-UHFFFAOYSA-N n-(3-piperidin-1-ylpropoxy)pyridine-3-carboximidoyl chloride;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1C=CN=CC=1C(Cl)=NOCCCN1CCCCC1 HPJXQKQVNBUUPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQLLRLPUDFPEDY-UHFFFAOYSA-N n-methoxy-1-pyridin-3-ylmethanimine Chemical compound CON=CC1=CC=CN=C1 GQLLRLPUDFPEDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAXWUDYAOLECEY-UHFFFAOYSA-N n-phenylmethoxypyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=O)NOCC1=CC=CC=C1 RAXWUDYAOLECEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRMXDFQCXZFIQR-UHFFFAOYSA-N n-phenylmethoxypyridine-3-carboximidoyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CN=CC=1C(Cl)=NOCC1=CC=CC=C1 MRMXDFQCXZFIQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 235000010289 potassium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000004304 potassium nitrite Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;fluoride Chemical compound F.C1=CC=NC=C1 GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVGUUJNEJJPLCS-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carboximidamide Chemical compound NC(=N)C1=CC=CN=C1 FVGUUJNEJJPLCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl nitrite Chemical compound CC(C)(C)ON=O IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012414 tert-butyl nitrite Substances 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 230000002883 vasorelaxation effect Effects 0.000 description 1
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
- C07C259/02—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
- C07C259/12—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines
- C07C259/18—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines having carbon atoms of hydroxamidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Deriv ty hydroximov kyseliny obecn ho vzorce I, kde X je halogen, Z je pop° pad substituovan² fenyl, pop° pad substituovan² fenyl-(C.sub.1-2.n.)-alkyl, naftyl, pyridinyl, pikolyl nebo lutidyl, a R je (C.sub.1-8.n.)-alkyl nebo fenyl-(C.sub.1-2.n.)-alkyl nebo skupina -A-N(R.sub.1.n.)R.sub.2.n., kde R.sub.1.n. a R.sub.2.n. jsou v dy vod k nebo (C.sub.1-8.n.)-alkyl, nebo R.sub.1.n. a R.sub.2.n. spole n se soused c m atomem dus ku tvo° p ti- a sedmi lenn² nasycen² heterocyklus pop° pad obsahuj c jeden dalÜ heteroatom vybran² ze skupiny zahrnuj c dus k, kysl k a s ru, kter² to heterocyklus je pop° pad substituov n jedn m a ty°mi (C.sub.1-8.n.)-alkyly, a A je p° m² nebo rozv tven² (C.sub.1-8.n.)-alkylen, jako i jejich farmaceuticky p°ijateln adi n soli s kyselinami. D le se popisuj zp soby p° pravy v²Üe uveden²ch slou enin, nap° klad reakc slou eniny obecn ho vzorce II, kde maj obecn symboly v²Üe uveden² v²znam, s diazota n m inidlem za p° tomnosti halogenovod ku. Popis\
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nových derivátů hydroximové kyseliny a farmaceutických prostředků, které je obsahují. Dále se týká způsobu přípravy těchto sloučenin a meziproduktů v tomto způsobu.
Dosavadní stav techniky
V japonské patentové přihlášce zveřejněné pod číslem 60.0008253 (Kokai) jsou popsány insekticidy, které jsou strukturně podobné sloučeninám níže uvedeného obecného vzorce I.
V evropském patentu č. 0 417 210 jsou nárokována β-blokující činidla, která jsou rovněž strukturně podobná sloučeninám níže uvedeného obecného vzorce I.
Strukturně se sloučeniny popsané v posledně uvedeném dokumentu liší od sloučenin níže uvedeného obecného vzorce I tím, že je mezi koncovou skupinou -NR^2 a zbývající částí molekuly zbytek vzorce -CH2-CH(OH)-CH2- (2-hydroxypropylenová skupina), místo nesubstituované alkylenové skupiny s přímým či rozvětveným řetězcem označené symbolem A ve sloučeninách níže uvedeného obecného vzorce I. Sloučeniny popsané v evropském patentu č. 0 417 210 jsou β-antagonisty selektivními pro diabetes a lze je použít zejména k ošetření diabetické angiopatie.
Beltrao, T. M a kol. popisují ve svém článku „Preparation and spectral study of O-methylbenzamidoximes“ (An. Acad. Bras. Cienc. 1978 (50) 2, 159 - 64) preparativní a spektroskopické zkoumání O-methylbenzamidoximů obecného vzorce p-^-Cel-Li-CÍNJD-NOR (R znamená methylovou skupinu, R1 znamená atom vodíku, methylovou skupinu, atom chloru, atom bromu nebo nitroskupinu). Popsaný způsob syntézy je tradiční, počínaje přidáním hydroxylaminu k substituovanému benzonitrilu, s následující O-methylací pomocí (CH3)2SO4. Kromě zkoumání tautomerie produktů v roztoku pomocí infračervené spektroskopie je rovněž uvedeno, že o některých O-methylbenzamidoximech bylo zjištěno, že jsou účinné proti Trypanosoma cruzi.
Strukturně nejbližšími analogy sloučenin obecného vzorce I z dosavadního stavu techniky jsou klasičtí antagonisté β-adrenergního receptoru, konkrétněji skupina β-blokujících aryloxypropanolaminových derivátů. Tyto sloučeniny ve svých alkylenových zbytcích spojujících koncovou skupinu -NR*R2 s molekulou vždy obsahují sekundární hydroxylovou skupinu, a studie SAR jasně demonstrovaly, že je tato skupina podstatná pro jejich biologickou účinnost (v tomto ohledu viz například Comprehensive Medicinal Chemistry (editor C. Hansch), svazek 3, „Membranes and Receptores“ (editor J. C. Emmett), Pergamon Press, 1990, str. 199, 200 a 206). Je třeba vzít v úvahu, že přítomnost této hydroxylové skupiny vnáší do struktury těchto sloučenin chiralitu.
Vždy je však žádoucí, aby sloučeniny pro použití v lékařství měly nejjednodušší možnou strukturu, která způsobuje, že jejich příprava a biologický výzkym jednoduchý. V poslední době se výzkumní pracovníci snažili najít zejména molekuly bez chirality, aby se vyhnuli pracnému a nákladnému zkoumání stereoisomemích forem a jejich směsí, jak je v posledních několika letech ve stále větší míře vyžadováno registrujícími orgány. Na základě podobností jak chemických struktur tak biologických účinků výše uvedených β-blokátorů a sloučenin popsaných v uvedeném patentu EP 0 417 210 by však bylo možné očekávat, že vynechání hydroxylové skupiny z posledně zmíněných derivátů bude mít za následek rovněž ztrátu jejich biologické účinnosti.
-1 CZ 288824 B6
Nyní bylo s překvapením zjištěno, že sloučeniny níže uvedeného obecného vzorce I, t.j. deriváty hydroximové kyseliny, které mají aminoalkylovou část neobsahující hydroxylovou funkci, vykazují terapeuticky cennou biologickou účinnost, a tudíž jsou vhodné jako účinné látky v lécích. Na základě tohoto zjištění vynález popisuje biologicky účinné chemické látky, které lze připravit a biologicky hodnotit bez těžkostí, které se typicky vyskytují u blízce příbuzných opticky aktivních sloučenin.
Podstata vynálezu
Vynález se týká nových biologicky účinných derivátů hydroximové kyseliny obecného vzorce I
X /
Z-C (I), w
N-OR ve kterém
X představuje atom halogenu,
Z znamená fenylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku v alkylové části, substituovanou fenylovou skupinu, substituovanou fenylalkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku v alkylové části, naftylovou skupinu, pyridinylovou skupinu, pikolylovou skupinu nebo lutidylovou skupinu, přičemž uvedená substituovaná fenylová skupina nebo substituovaný fenylalkylová skupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku v alkylové části může být substituována 1 až 3 stejnými nebo rozdílnými skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, halogenalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, monoalkylaminoskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku a dialkylaminoskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku v každé alkylové části, a
R představuje alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo fenylalkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupinu vzorce -A-N(R])R2, kde symboly R] a R2 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, nebo symboly R] a R2 společně se sousedícím atomem dusíku tvoří pěti- až sedmičlennou nasycenou heterocyklickou skupinu popřípadě obsahující jeden další heteroatom vybraný ze skupiny zhmující atom dusíku, kyslíku a síry, kterážto heterocyklická skupina je popřípadě substituována jednou až čtyřmi alkylovými skupinami s 1 až 8 atomy uhlíku, a
A představuje alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 8 atomy uhlíku, jakož i jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami a farmaceutických prostředků, které tyto sloučeniny obsahují.
Vynález se dále týká způsobu přípravy výše uvedených sloučenin. Sloučeniny a prostředky podle vynálezu lze využít zejména k ošetření ischemických stavů nebo chorob savců, včetně člověka.
Substituent X jako atom halogenu znamená atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu. Výhodné jsou sloučeniny, které obsahují jako substituent X atom chloru.
-2CZ 288824 B6
Jedním z výhodných významů symbolu Z je pyridinylová skupina, přičemž nejvýhodnější je 3-pyridinylová skupina.
Výše a níže v tomto textu alkylové skupiny nebo alkoxyskupiny ve významu symbolů R, Ri a R2 nebo jako substituenty obsahují výhodně 1 až 6 atomů uhlíku, nejvýhodněji 1 až 4 atomy uhlíku, pokud není uvedeno jinak. Nej výhodnější jsou methylová, ethylová nebo n-propylová skupina.
Fenylalkylovou skupinou s 1 nebo 2 atomy uhlíku v alkylové části je benzylová nebo fenylethylová skupina. Mono- a dialkylaminoskupinami jsou výhodně monoalkylaminoskupiny s 1 až atomy uhlíku respektive dialkyíaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části.
Halogenalkylová skupina může obsahovat jeden nebo několik z výše uvedených atomů halogenů nebo se může jednat o perfluoralkylovou skupinu. Výhodná je například chlormethylová, 2-chlorethylová nebo trifluormethylová skupina.
Heterocyklickou skupinou, kterou společně tvoří symboly Rb R2 a sousedící atom dusíku, je výhodně piperidinoskupina, piperazinoskupina nebo morfolinoskupina. Tyto skupiny mohou být popřípadě substituovány jednou až čtyřmi výše definovanými alkylovými skupinami. Může se tedy jednat například o 4-methylpiperazinylovou nebo 2,2-dimethylpiperidinylovou skupinu.
Alkylenová skupina A může být s přímým nebo rozvětveným řetězcem a výhodně obsahuje 1 až atomů uhlíku. Zejména výhodná je 1,2-ethylenová, 1,3-propylenová a 1,4-butylenová skupina.
Všechny sloučeniny obecného vzorce I jsou nové. Část výchozích materiálů pro jejich připravuje známá, zatímco ostatní jsou nové. Způsoby přípravy nových výchozích materiálů jsou popsány v odpovídajících příkladech.
Sloučeniny obecného vzorce I lze připravit za použití různých známých způsobů, z nichž jsou popsány následující způsoby, aniž by však jakkoli omezovaly rozsah vynálezu:
a) Sloučenina obecného vzorce II
NH2 /
Z-C (II), w
N-OR ve kterém mají symboly Z a R významy definované v případě obecného vzorce I, nebo její adiční sůl s kyselinou, se podrobí reakci s o sobě známým diazotačním činidlem za přítomnosti halogenovodíku.
Dusitany alkalických kovů (například dusitan sodný nebo draselný) nebo alkylnitrity (například izoamylnitrit nebo terc.butylnitrit) jsou vhodnými diazotačními činidly za přítomnosti halogenovodíku (například kyseliny chlorovodíkové, bromovodíku nebo podobně). Po provedení reakce při teplotě mezi -5 °C a 15 °C se směs míchá až dojde k rozkladu přechodně vytvořené diazoniové soli, výhodně po dobu 10 až 60 minut.
b) Sloučenina obecného vzorce III
X /
Z-C (III), w
N-OH
-3CZ 288824 B6 ve kterém mají symboly X a Z významy definované v případě obecného vzorce I, se podrobí reakci se sloučeninou obecného vzorce IV
R-Y (IV), ve kterém má R výše definovaný význam a Y představuje odstupující skupinu. Tato reakce se provádí při teplotě místnosti za přítomnosti činidla vázajícího kyselinu.
c) Sloučenina obecného vzorce V
O //
Z-C (V), \
NH-OR nebo obecného vzorce VI
Z-CH=NOR (VI), ve kterých mají symboly Z a R výše definované významy, se podrobí reakci s vhodným halogenačním činidlem.
Pro halogenaci sloučenin obecného vzorce V je vhodný například thionylchlorid, halogenidy fosforečné, oxyhalogenidy fosforečné, fosgen, tetrachlormethan / trifenylfosfm, fluorovodík / pyridin, diethylaminosulfurtrifluorid a podobně. Reakce se provádí při zvýšené teplotě, účelně při teplotě varu reakční směsi.
Pro halogenaci sloučenin obecného vzorce VI jsou vhodné elementární halogeny (například chlor nebo brom), halogenany (například halogenany sodné, terc.butyl-halogenany) nebo N-chlorsukcinimid, N-bromsukcinimid a podobně. Reakce se provádí za přítomnosti organického rozpouštědla, například chloroformu nebo benzenu, účelně při teplotě místnosti.
d) Alternativně, pokud má být připravena sloučenina obsahující jako symbol R skupinu -AN(Rj)R2, patřící tedy do užší podskupiny sloučenin obecného vzorce I, se amin obecného vzorce HN(Ri)R2, ve kterém mají symboly Rj a R2 významy definované v případě obecného vzorce I, podrobí reakci se sloučeninou obecného vzorce VII
X /
Z-C (VII), w
N-O-A-Y ve kterém mají symboly Z, X, Y a A výše definovaný význam. Tato reakce se provádí v organickém rozpouštědle.
Pokud je to žádoucí, lze sloučeniny obecného vzorce I připravené za použití libovolného ze způsobů a), b), c) nebo d) převést na farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami o sobě známým způsobem.
Při zkoumání připravených sloučenin bylo zjištěno, že vykazují antiischemický účinek.
Na anestetizovaných krysách byla zkoumána reperfuzí indukovaná arytmie (ventrikulámí tachykardie (VT) a fibrilace komor (ventrikulámí fibrilace, VF)). Myokardální ischemie byla vyvolána stlačením levé sestupné koronární arterie na 5 minut a po jeho uvolnění desetiminutovou reperfuzí srdce. Kontinuálně bylo sledováno EKG a sledována změna průměrného trvání VT a VF pod vlivem testovaných sloučenin jakož i přežití první 3 minuty pro reperfuzí. Testované sloučeniny byly podávány intravenózně v dávce 1 mg / kg 5 minut před stlačením levé sestupné koronární arterie. Bylo zjištěno, že přežití pokusných zvířat činí 100 % při použití například sloučenin z příkladů 2 a 7.
Vasorelaxační účinek sloučenin byl zkoumán in vitro na torakální aortě získané z králíka (Am. J. Physiol. 257, 1327 - 1333 (1989)). Výsledky jsou shrnuty v tabulce 1.
Tabulka 1
| slouč. č. | 2 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | ref. |
| ECjo (x ΙΟ’5 M) | 2,7 | 8,2 | 2,4 | 1,3 | 0,6 | 1,5 | 7,6 | 8,3 |
Legenda k tabulce 1:
ref. = referenční léčivo Bepridil (Eur. J. Pharm. 166, 241 - 249 (1989))
Čísla sloučenin jsou uvedena jako čísla odpovídajících příkladů v tomto popisu
Dále byl studován účinek sloučenin podle vynálezu na ošetření komplikací spojených s diabetickou angiopatií. Působení in vivo bylo měřeno na krysách pomocí změny rychlosti vedení impulzu u diabetických stavů indukovaných STZ, a to následovně.
Byla stanovována rychlost vedení motorického a smyslového impulzu (MCR nebo SCR) ischiatickým respektive holenním nervem, jako smíšenými typy nervů za použití způsobu, který popsal E. F. Stenley (Experimental Neurology 71, 497 - 506 (1981)), jak jej modifikovali P. De Koning a W. H. Gispen (Peptides 8, 415 - 412 (1987)). Elektrofyziologická měření byla prováděna na anestetizovaných samcích krys (Cr:Wistar) na konci jednoměsíčního období, po které jim bylo podáváno 20 mg / kg orálně. Ischiatický respektive holenní nerv byl podrážděn jehlovými elektrodami přišitými blízko nervu na spodní končetině a byly zaznamenávány elektromyografícké (EMG) odpovědi plantámího svalu. Z pěti elektromyografických měření byl vypočítán průměr a výsledky byly uloženy v počítači. Byly měřeny latenční doby (reakční časy) motorické a smyslové složky. Rychlost vedení impulzu byla vypočítána z poměru vzdálenosti mezi dvěma místy podráždění a rozdílu v latenci.
Snížené vedení impulzu u diabetických zvířat bylo obnoveno zkoumanými sloučeninami v následujících procentuálních hodnotách:
| sloučenina č. | korekce MCR (%) | korekce SCR (%) |
| 2 | 100 | 100 |
| 7 | 48 | 64 |
| referenční léčivo * | 40 | 45 |
Legenda k tabulce:
* 50 mg / kg aminoguanidinu.
Účinné sloučeniny podle vynálezu lze podávat hlavně orálním nebo parenterálním způsobem, například v denní dávce 1 až 10 mg / kg tělesné hmotnosti dospělého člověka.
-5CZ 288824 B6
Pro přípravu prostředků pro orální podání lze jako plnidlo použít například laktózu nebo škrob. Vhodnými pojidly nebo granulačními činidly jsou želatina, natrium-(karboxymethyl)celulóza, methylcelulóza, polyvinylpyrrolidon nebo škrobové lepidlo. Jako dezintegrační činidlo se přidává hlavně bramborový škrob nebo mikrokrystalická celulóza, ačkoli rovněž vhodný je ultraamylopektin, formaldehyd-kasein a podobně. Vhodnými antiadhezivy a kluznými materiály jsou mastek, koloidní kyselina křemičitá, stearin, stearát vápenatý nebo hořečnatý a podobně.
Tablety lze připravit například granulací za vlhka a následným vylisováním. Po smíchání účinných složek a nosných a pomocných látek, jakož i popřípadě části dezintegračních přísad se granulují spolu svodným, alkoholickým nebo vodně-alkoholickým roztokem pojidla ve vhodném zařízení, a poté se granulovaný materiál usuší. Poté se se suchým granulátem smíchají další dezintegrační, kluzné a antiadhezivní pomocné látky a ze směsi se vylisují tablety. Popřípadě se tableta opatří drážkou pro usnadnění podávání. Tablety lze přímo připravit rovněž vylisováním ze směsi účinné látky a vhodných nosných a pomocných látek. Pokud je to žádoucí, lze tablety přeměnit na dražé za použití přísad běžně používaných pro přípravu léků, jako jsou stabilizační činidla, činidla upravující chuť a barviva, například cukr, deriváty celulózy (methylnebo ethylcelulóza, natrium-(karboxymethyl)celulóza a podobně), polyvinylpyrrolidon, fosforečnan vápenatý, uhličitan vápenatý, potravinářská barviva, nátěrová potravinářská barviva, aromatizující činidla, pigmenty na bázi oxidů železa a podobně.
Pro přípravu kapslí se směs obsahující účinnou složku nebo účinné složky a pomocné látky naplní do kapslí.
Pro parenterální podání se prostředek formuluje jako injikovatelný roztok. Pro přípravu takového roztoku se účinné složky rozpustí v destilované vodě nebo/a různých organických rozpouštědlech, například glykoletherech, popřípadě za přítomnosti solubilizačního činidla, jako je monolaurát, monooleát nebo monostearát polyoxyethylen-sorbitanu (Tween 20, Tween 60 nebo Tween 80). Kromě toho může injikovatelný roztok obsahovat různé pomocné látky, například konzervační činidla jako je benzylalkohol, methyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoát, benzalkoniumchlorid nebo fenylmerkuriborát a podobně, jakož i antioxidanty, například kyselinu askorbovou, tokoferol, disíran sodný a popřípadě látky tvořící komplexy, jako je ethylendiamintetraacetát pro vázání stop kovů; dále činidla upravující pH a pufry, rovněž jako popřípadě lokální anestetikum jako je lidokain. Před naplněním injikovatelného roztoku obsahujícího prostředek podle vynálezu do ampule se tento roztok zfiltruje a po naplnění do ampule se sterilizuje.
Vynález se rovněž týká způsobu ošetření ischemických stavů nebo chorob. Tento způsob zahrnuje podání terapeuticky účinného množství účinné sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou pacientovi.
Vynález se rovněž týká určitých nových meziproduktů obecného vzorce II, z nichž jsou výhodné následující sloučeniny:
N-(3-piperidin-l-propoxy)-3-pyridinkarboxamidin,
N-methoxy-3-pyridinkarboxamidin,
N-(3-morfolinopropoxy)-3-pyridinkarboxamidin, N-(2-piperidinoethoxy)-3-pyridinkarboxamidin, N-[3-(l-piperidinyl)propoxy]-3'-(trifluormethyl)benzamidin, N-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)-l-propoxy]-3-pyridinkarboxamidin, N-(2,2-dimethyl-3-piperidinopropoxy)-3-pyridinkarboxamidin a adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.
-6CZ 288824 B6
Vynález podrobněji ilustrují následující příklady, kteiými se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava hydrochloriduN-benzyloxy-3-pyridinkarboximidoylchloridu
A) Roztok obsahující 6,38 g (26,7 mmol) hydrochloridu N-benzyloxy-3-pyridinkarboxamidinu ve směsi 27,4 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 73 ml vody se ochladí na teplotu 5 °C a po kapkách se přidá 2,29 g (33,2 mmol) dusitanu sodného rozpuštěného ve 13 ml vody. Směs se při této teplotě míchá po dobu dalších 30 minut. Ke směsi se přidá vrstva 50 ml chloroformu, a směs se poté zalkalizuje na pH 8 až 9 přidáním pevného uhličitanu sodného. Po oddělení chloroformové fáze se vodná fáze znovu extrahuje dvakrát vždy 50 ml chloroformu. Smíchaný chloroformový roztok se poté promyje 10 ml nasyceného solného roztoku, vysuší se nad bezvodým síranem sodným a odpaří.
Získaný zbytek (5,49 g, 79 %) se rozpustí v 55 ml izopropanolu a přidá se 10 ml 2,1M roztoku chlorovodíku v izopropanolu, čímž se získá hydrochlorid produktu s výtěžkem 3,88 g (51 %). Teplota tání po překrystalování ze směsi methanolu a etheru činí 146 až 151,5 °C.
‘H-NMR (dimethylsulfoxid): 9,1 - 8,8 (široký signál, 1H, NlT), 9,07 (d, 1H), 8,90 (dd, 1H), 8,56 (m, 1H), 7,9 (dd, 1H, pyridin 2-6-4-5), 7,5 - 7,3 (m, 5H, fenyl), 5,38 (s, 2H, CH2) ppm.
13C-NMR (dimethylsulfoxid): 146,4, 142,3, 139,2, 129,8, 125,8 (pyridin 2-6-4-3-5), 133,0 [C(C1)=NO], 135,9,128,5, 128,3,128,2 (fenyl), 77,3 (CH2) ppm.
Elementární analýza pro Ci3HhC12NOC1.HC1:
vypočteno: 55,1 % C, 4,3 % H, 9,9 % N, 25,0 % Cl;
nalezeno: 55,0 % C, 4,2 % Η, 10,1 % N, 25,2 Cl.
B) 2,38 g (10 mmol) N-(benzyloxy)nikotinamidu (Beilstein 22/V, str. 120) se vaří pod zpětným chladičem ve 20 ml thionylchloridu po dobu 2 hodin. Po oddestilování nadbytku thionylchloridu se zbytek vykiystaluje z izopropanolu, čímž se získá 1,75 g (62 %) požadovaného produktu, jehož fyzikální charakteristiky jsou stejné jako v případě produktu připraveného způsobem A).
Příklad 2
Příprava dihydrochloriduN-(3-piperidinopropoxy)-3-pyridinkarboximidoylchloridu
A) Ke směsi 10 ml destilované vody a 4,36 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se po ochlazení na teplotu 0 °C za míchání přidají 2 g (7,62 mmol) N-(3-piperidino-l-propoxy)-3pyridinkarboxamidinu. K tomuto žlutému roztoku se při teplotě -5 °C během 30 minut po kapkách přidá 2,7 g (3,81 mmol) dusitanu sodného rozpuštěného v 10 ml vody. Nazelenalý roztok se míchá při teplotě -5 °C po dobu 1,5 hodiny a poté se pH roztoku upraví na hodnotu 10 přidáním IN vodného roztoku hydroxidu sodného za chlazení. Výsledný roztok se poté třikrát extrahuje 40 ml chloroformu. Organická fáze se promyje 20 ml vody, vysuší se nad síranem sodným a odpaří. Zbytek se vyčistí sloupcovou chromatografií na silikagelu Měrek Kieselgel 60, za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla, čímž se získá 1,7 g (79,2 %) báze odpovídající sloučenině uvedené v názvu.
-ΊCZ 288824 B6
Hydrochlorid uvedený v názvu se připraví ze získané báze přidáním ethanolického roztoku chlorovodíku. Teplota tání činí 165 až 167 °C.
Infračervené spektrum (bromid draselný), γ, cm-1: 3015, 2945, 2617, 2515. 2088, 1982, 1600, 1570,1437,1402,1200,1060, 988, 912, 808.
‘H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 9,0 (dd, 1H, Ar-H), 8,8 (dd, 1H, Ar-H), 8,3 (dd, 1H, Ar-H), Ί,Ί (ddd, 1H, Ar-H), 4,41 (t, 2H, -OCH2), 3,41 - 1,37 (m, 12H), 1,8 (kvintet, 2H,-OCH2CH2CH) ppm.
13C-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 148,5 (d, Ar), 144,7 (d, Ar), 136,4 (d, Ar), 133,5 (s, C-Cl), 128,6 (s, Ar), 124,2 (d, Ar), 72,5 (t, OCH2), 52,4 (t, CHr-N), 51,4 (t, N-CH2CHr-CHr-CHz-CHz), 22,6 (t, O-CH2-CH2-CH2), 21,6 (t, N-CHr-CHj-CHj-CHo), 20,8 (t, N-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2) ppm.
Výše uvedený výchozí materiál lze připravit následovně:
2,86 g (51,06 mmol) hydroxidu draselného se rozpustí ve 20 ml absolutního ethanolu a poté se za míchání po částech přidá 6,45 g (47,0 mmol) 3-pyridinkarboxamidoximu. Po rozpuštění se po kapkách přidá Ί,Ί g (47,66 mmol) l-(3-chlorpropyl)piperidinu rozpuštěného v 5 ml ethanolu. Po reakční době 9 hodin se vysrážený chlorid draselný odfiltruje, ethanolický roztok se vyčeří aktivním uhlím a odpaří. Odparek se vyjme 100 ml chloroformu a poté se promyje třikrát vždy 100 ml IN roztoku hydroxidu sodného a poté 50 ml vody. Po rozdělení se organická fáze vysuší nad síranem sodným, zfiltruje se a odpaří. Olejovitý zbytek chlazením vykrystaluje. Krystaly se triturují se zhruba 20 ml etheru, zfiltrují a vysuší, čímž se získá béžový produkt s výtěžkem 4,8 g (38,9%).
Infračervené spektrum (bromid draselný), γ, cm”1: 3422, 3107, 2937, 2870, 2819, 1640, 1479, 1391,1309, 1194,1123,1059,1042, 982,916.
’Η-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 8,85 (dd, 1H, JI = 1,8 Hz, J2 - 0,8 Hz, Ar(2)H), 8,58 (dd, 1H, Ar(6)H), 8,01 (dt, 1H, Ar(4)H), 7,40 (ddd, 1H, Ar(5)H), 6,16 (široký signál, 2H, NH2), 4,00 (t, 2H, J = 6,6 Hz, OCH2), 2,43 (m, 2H, překrytí, OCH2CH2N), 2,33 (m, 4H, -N-CH2CH2CH2CH2CH2), 1,77 (kvintet, 2H, OCH2CH2CH2), 1,48 (m, 4H, -N-CH2CH2CH2CH2), 1,40 (m, 2H, -N-CH2CH2CH2CH2CH2) ppm.
13C-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 149,9 (d, Ar), 149,0 (s, C-NH2), 146,6 (d, Ar), 133,1 (d, Ar), 128,3 (s, Ar), 123,1 (d, Ar), 49,9 (t, OCH2), 5,3 (t, OCH2CH2CH2), 53,9 (t, OCH2CH2CHr-N-CH2), 26,1 (t, OCH2CH2), 25,4 (t, -N-CH2CH2CH2CH2CH2), 24,0 (t, -N-CH2CH2CH2CH2) ppm.
B) K roztoku obsahujícímu 2,24 g (0,04 mol) hydroxidu draselného ve 30 ml ethanolu se za míchání přidá 5,49 g (0,49 mol) amidoximu nikotinové kyseliny (Beilstein E III/TV 22. str. 439) a po úplném rozpuštění se v průběhu 15 minut po kapkách přidá 3,93 ml (6,3 g, 0,04 mol) l-chlor-3-brompropanu. Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin, ochladí se a poté se vysrážená anorganická sůl odfiltruje a roztok se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve 100 ml chloroformu, promyje se 50 ml 2N roztoku hydroxidu sodného a poté 50 ml vody, vysuší se nad síranem sodným a odpaří.
Olejovitý zbytek se rozpustí při teplotě -5 °C ve směsi 80 ml destilované vody a 23 ml 37% kyseliny chlorovodíkové. K tomuto roztoku se při stejné teplotě po kapkách přidá 13,79 g (0,2 mol) dusitanu sodného rozpuštěného v 60 ml vody a reakční směs se poté míchá při teplotě -5 °C po dobu dalších 2 hodin. Následně se přidá 150 ml chloroformu a 200 ml roztoku
-8CZ 288824 B6 hydroxidu sodného a provede se extrakce. Organická fáze se promyje 50 ml vody, vysuší se nad síranem sodným a odpaří.
Získaná sloučenina obecného vzorce VII (ve kterém Z představuje 3-pyridinyIovou skupinu, symboly Y a X znamenají atomy chloru a A představuje skupinu (CH2)3) se rozpustí ve 100 ml benzenu, roztok se ochladí na teplotu -10 °C a za míchání se po kapkách přidá 7,91 ml (6,81 g, 0,08 mol) piperidinu. Směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 8 hodin, poté se ochladí, odfiltruje se pevný vysrážený hydrochlorid piperidinu a důkladně se promyje benzenem. Filtrát se dvakrát extrahuje vždy 200 ml 3N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Smíchané vodné fáze se zalkalizují na hodnotu pH 10 přidáním 4N roztoku hydroxidu sodného, a poté se dvakrát extrahují vždy 150 ml chloroformu. Smíchané chloroformové fáze se vysuší nad síranem sodným, zfiltrují a odpaří.
Hnědý olejovitý zbytek se vyčistí sloupcovou chromatografií na silikagelu Meck Kieselgel 60 za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla, čímž se získá 4,81 g (42,7 %) báze, která se převede na dihydrochlorid jak je popsáno v příkladu 3A.
Příklad 3
Příprava hydrochloridu N-methoxy-3-pyridinkarboximidoylchloridu
A) Roztok obsahující 2,5 g (13,3 mmol) hydrochloridu N-methoxy-3-pyridinkarboxamidinu ve směsi 3,7 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 36 ml vody se ochladí na teplotu 5 °C, poté se po kapkách přidá roztok 1,14 g (16,4 mmol) dusitanu sodného v 6,5 ml vody a směs se míchá při této teplotě po dobu dalších 30 minut.
Ke směsi se přidá 30 ml chloroformu, pH se poté upraví na hodnotu 8 až 9 přidáním pevného uhličitanu sodného, chloroformová fáze se oddělí a vodná vrstva se znovu extrahuje 30 ml chloroformu. Smíchaný chloroformový roztok se poté promyje 10 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se nad síranem sodným a odpaří.
Získaný zbytek o hmotnosti 1,9 g se rozpustí v 10 ml izopropanolu a přidá se 5,2 ml 2,1M roztoku chlorovodíku v izopropanolu pro získání hydrochloridu uvedeného v názvu s výtěžkem 1,06 g (36 %). Teplota tání produktu činí 136 až 139 °C.
*H-NMR (dimethylsulfoxid): 11,5 (široký signál, 1H, NH+), 9,06 (d, 1H), 8,91 (dd, 1H), 8,59 (m, 1H), 7,93 (dd, 1H pyridin 2-6-4-5), 4,1 (s, 3H, CH3) ppm.
nC-NMR (dimethylsulfoxid): 145,7, 142,1, 139,7, 129,8, 126,0 (pyridin 2-6-4-3-5), 132,2 (C(C1)=NO), 63,5 (CH3) ppm.
Výše uvedený výchozí materiál se připraví následovně:
Směs obsahující 6,85 g (0,05 mmol) 3-pyridinkarboxamidoximu, 3,37 g (0,06 mol) hydroxidu draselného, 3,15 ml (7,18 g, 0,051 mol) methyljodidu a 100 ml ethanolu se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Po odpaření se zbytek rozpustí ve 100 ml vody, extrahuje se třikrát vždy 100 ml ethylacetátu, smíchané organické fáze se promyjí 100 ml IN roztoku hydroxidu sodného a poté dvakrát vždy 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se nad síranem sodným a odpaří.
Získaný zbytek (3,5 g) se rozpustí v 50 ml etheru, vyčeří se aktivním uhlím a znovu se odpaří, čímž se získá 3,14 g (42 %) pevného produktu o teplotě tání 49 až 56 °C.
-9CZ 288824 B6
Po rozpuštění surového produktu ve 30 ml izopropanolu se přidá 9,8 ml 2,1M roztoku chlorovodíku v izopropanolu pro získání hydrochloridu, který se poté vykrystaluje, čímž se získá 3,38 g (36 %) požadovaného hydrochloridu o teplotě tání 158 - 164 °C (překrystalováno ze směsi methanolu a etheru).
B) Do roztoku 2,72 g (20 mmol) O-methyl-nikotinaldoximu rozpuštěného ve 30 ml chloroformu se po dobu 30 minut pomalu zavádí plynný chlor. Po odpaření směsi do sucha se zbytek vykrystaluje z izopropanolu, čímž se získá s výtěžkem 2,4 g (58%) hydrochlorid uvedený v názvu, jehož fyzikální charakteristiky jsou stejné jako u sloučeniny připravené způsobem A).
Příklad 4
Příprava hydrochloridu 0-(3-diethylaminopropyl)-3-pyridinhydroxyimoylchloridu
Ke směsi 65 ml destilované vody a 21,7 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, chlazené na teplotu 0 °C, se za míchání přidá 9,5 g (37,9 mmol) N-(3-diethylaminopropoxy)-3-pyridinkarboxamidinu. K tomuto žlutému roztoku se při teplotě -5 °C během 50 minut po kapkách přidá 13,08 g (189,5 mmol) dusitanu sodného rozpuštěného v 54 ml destilované vody a poté se reakční směs míchá při teplotě -5 °C po dobu 2 hodin. Následně se pH roztoku upraví na hodnotu 11 přidáním 2N roztoku hydroxidu sodného a směs se extrahuje třikrát vždy 70 ml chloroformu. Organická fáze se promyje 30 ml vody, vysuší se nad síranem sodným a odpaří. Zbytek se vyčistí sloupcovou chromatografií na silikagelu Měrek Kieselgel 60 za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla. Báze, získaná s výtěžkem 5,17 g (50,6 %) se převede přidáním methanolického roztoku chlorovodíku na hydrochlorid uvedený v názvu. Teplota tání produktu činí 152 až 153 °C.
Infračervené spektrum (bromid draselný), γ, cm-1: 3044, 2937, 2752, 2533, 2658, 2492, 1587, 1477,1416,1055,1022,976, B97, 816, 704.
'H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 11,1 (široký signál, 1H), 9,0 (dd, 1H, Ar-H), 8,7 (dd, 1H, Ar-H, Jj = 5,3 Hz, J2 = 1,5 Hz), 8,18 (dt, 1H, Ar-H, J = 8,7Hz, J2 = J3 = 1,5 Hz), 7,53 (dd, 1H, Ar-H), 4,45 (t, 2H, J = 6,2 Hz, OCH2), 3,1 (m, 2H, CH2CH2-N), 3,1 (m, 2H, CH2CH3), 2,2 (m, 2H, OCII2-CH2), 1,23 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH,) ppm.
I3C-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 151,4 (d, Ar), 147,1 (d, Ar), 134,6 (s, C-Cl), 134,4 (d, Ar), 127,2 (s, Ar), 123,6 (d, Ar), 72,2 (t, OCH2), 46,7 (t, CH2N), 45,8 (t, N-CHrCH3), 22,5 (t, CH2-CH2-CH2), 8,1 (q, CH3) ppm.
Příklad 5
Příprava dihydrochloridu 0-(3-morfolinopropyl)-3-pyridinhydroxyimoylchloridu
Ke směsi 15 ml destilované vody a 5,41 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, chlazené na teplotu 0 °C, se za míchání přidá 2,5 g (9,45 mmol) N-(3-morfolinopropoxy)-3-pyridinkarboxamidinu. K tomuto žlutému roztoku se při teplotě -5 °C během 30 minut po kapkách přidá 3,26 g (47,25 mmol) dusitanu sodného rozpuštěného v 15 ml vody. Reakční směs se míchá při teplotě -5 °C po dobu 2 hodin. Poté se pH roztoku upraví na hodnotu 11 přidáním 2N roztoku hydroxidu sodného a roztok se třikrát extrahuje vždy 5 ml chloroformu. Organická fáze se promyje 30 ml vody, vysuší se nad síranem sodným a odpaří. K odparku se přidává etherický roztok chlorovodíku až do dosažení hodnoty pH2, čímž se získá 2,42 g (71,8%) dihydrochloridu uvedeného v názvu o teplotě tání 196 až 200 °C.
-10CZ 288824 B6
Infračervené spektrum (bromid draselný), γ, cm 3017, 2483, 2095, 1630, 1574, 1551, 1480, 1350, 1281, 1111, 1083,980, 808,704, 675.
’Η-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 11,4 (široký signál, 1H), 9,12 (d, 1H, J= 1,5 Hz), 8,92 (dd, 1H, Ji = 5,3 Hz, J2 = 5,3Hz), 8,60 (dt, 1H, J= 8,7 Hz, J2= J3 = l,5Hz), 7,91 (dd, 1H, Jj = 8,7 Hz, J2 = 5,3 Hz), 4,44 (t, 2H, OCH,), 3,9 (m, 4H, N-CH2-CH2-O), 3,44 (d, 2H, J = 12,2 Hz, N-CJL-CHr-O, ekv.), 3,3 - 3,0 (m, 2H, N-CHr-CHr-O, ax.), 3,3 - 3,0 (m, 2H, CH2-CHr-N), 2,3 (m, 2H, CHz-CHj-CH,) ppm.
’3C-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 146,6 (d, Ar), 143,0 (d, Ar), 139,3 (d, Ar), 133,3 (C-Cl), 129,7 (s, Ar), 125,7 (d, Ar), 72,8 (t, OCH2), 62,9 (t, N=CH2-CH2-O), 52,6 (t, CH2-CH2-N), 50,7 (t, N-CH2-CHr-O), 22,6 (t, O-CH2-CH2-CH2-N) ppm.
Elementární analýza pro C]3H18N3O2.2HC1:
vypočteno: 43,8 % C, 5,65 % Η, 11,78 % N; nalezeno: 44,4 % C, 5,7 % Η, 11,9 % N.
Výše uvedená výchozí látka se připraví následovně:
K roztoku 5,72 g (0,102 mol) hydroxidu draselného ve 40 ml ethanolu se za míchání přidá 12,89 g (0,094 mol) 3-pyridinaldoximu, po rozpuštění se k reakční směsi po kapkách přidá 15,6 g (0,0953 mol) l-(3-chlorpropyl)morfolinu rozpuštěného v 10 ml ethanolu a reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 9 hodin. Vysrážený chlorid draselný se odfiltruje, filtrát se vyčeří za použití aktivního uhlí a odpaří. Odparek se rozpustí ve 200 ml chloroformu, roztok se poté promyje třikrát vždy 100 ml IN roztoku hydroxidu sodného a poté třikrát vždy 100 ml vody. Organická fáze se vysuší nad síranem sodným a zfiltruje se, a filtrát se poté odpaří. Odparek se vyčistí sloupcovou chromatografií za použití silikagelu Měrek Kieselgel 60 jako adsorbentu a směsi chloroformu a methanolu v poměru 5 : 1 jako elučního činidla. Vyčištěná báze se vykiystaluje z etheru s výtěžkem 3,6 g (14,49 %). Teplota tání činí 61 až 63 °C.
‘H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 8,85 (dd, 1H, J = 1,5 Hz, Ar), 8,62 (dd, 1H, Ji = 5,3 Hz, J2 = 1,5Hz, Ar), 7,94 (dt, 1H, J= 8,7 Hz, J2= J3= 1,5 Hz, Ar), 7,31 (dd, 1H, Ji = 8,7 Hz, J2 = 5,3 Hz, Ar), 4,96 (široký s, 2H, NHj), 4,16 (t, 2H, J = 6,5 Hz, =N-OCH2), 3,70 (t, 4H, N-CH2-CH2-O), 2,48 (t, 2H, J = 6,5 Hz, překrytí, N-O-CH2-CH2CHj-N), 2,47 (m, 4H, -N-CHr-CH2-O), 1,92 (m, 2H, O-CHr-CHj-CHr-N) ppm.
13C-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 150,7 (d, Ar), 149,35 (s, C-NH2), 147,0 (d, Ar), 133,4 (d, Ar), 128,5 (s, Ar), 123,3 (d, Ar), 72,0 (t, N-O-CH,), 66,9 (t, N-CHr-CEL-O), 55,8 (t, -O-CH2-CH2-N), 53,7 (t, N-CHz-CHt-O), 26,3 (t, N-O-CHr-CIL) ppm.
Příklad 6
Příprava hydrochloridu 0-(2-piperidinoethyl)-3-pyridinhydroxymoylchloridu
Ke směsi 17 ml destilované vody a 6 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, chlazené na teplotu 0 °C, se za míchání přidá 2,6 g (10,47 mmol) N-(2-piperidinoethoxy)-3-pyridinkarboxamidinu. Poté se při teplotě -5 °C během 30 minut po kapkách přidá 3,62 g (52,45 mmol) dusitanu sodného rozpuštěného v 15 ml destilované vody. Přidáním 2N roztoku hydroxidu sodného se upraví pH na hodnotu 11 a poté se směs extrahuje třikrát vždy 50 ml chloroformu. Organická fáze se promyje 30 ml vody, vysuší se nad síranem sodným a odpaří. Odparek o hmotnosti 1,38 g (49,23%) se převede na hydrochlorid uvedený v názvu přidáním methanolického roztoku chlorovodíku. Teplota tání produktu činí 149 až 150 °C (krystalováno z etheru).
-11CZ 288824 B6
Infračervené spektrum (bromid draselný), γ, cm 3433, 2945, 2633, 2540, 1587, 1450, 1414, 1271,1059, 1038,1007, 954,920, 822, 706.
'H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 11,12 (široký s, 1H), 9,03 (d, 1H, J = 1,5 Hz, Ar), 8,72 (dd, 1H, Ji = 5,3 Hz, J2 = 1,5 Hz), 8,20 (dt, 1H, J = 8,7 Hz, J2 = J3 = 1,5 Hz, Ar), 7,52 (dd, 1H, Ji = 8,7 Hz, J2 = 5,3 Hz, Ar), 4,38 (t, J = 5,0 Hz, OCH2), 3,48 (t, J = 5,0 Hz, překrytí, CH2-CH2-N), 3,5 - 3,0 (m, 4H, N-CH2-CH2CH2), 2,0 - 1,6 (m, 4H, N-CHrCH2CH2), 1,20 (m, ax„ H, N-CH2CH2CH2) ppm.
13C-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 151,6 (d, Ar), 147,3 (d, Ar), 135,8 (s, C-CI), 134,5 (d, Ar), 127,6 (s, Ar), 123,6 (d, Ar), 69,7 (t, OCH2), 53,9 (t, CH2-CH2N), 52,2 (t, N-CH2-CH2CH2), 22,0 (t, N-CH2-CH2CH2), 20,9 (t, N-CH2-CH2CH2) ppm.
Elementární analýza pro C]3Hi8N3OC1.HC1:
vypočteno: 51,33 % C, 6,30 % Η, 13,81 % N; nalezeno: 51,4 % C, 6,3 % H, 13,8 % N.
Výše uvedená výchozí látka se připraví následovně:
6,54 g (47,0 mmol) 3-pyridinkarboxamidinu se za míchání rozpustí ve 120,4 ml 0,83N roztoku hydroxidu draselného v ethanolu, poté se za míchání přidá 8,65 g (47,0 mmol) hydrochloridu l-(2-chlorethyl)piperidinu, a reakční směs se poté vaří pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Vysrážený chlorid draselný se odfiltruje, filtrát se vyčeří za použití aktivního uhlí a odpaří. Odparek se rozpustí ve 100 ml chloroformu a organický roztok se poté promyje třikrát vždy 100 ml 1N roztoku hydroxidu sodného a poté 50 ml vody. Organická fáze se vysuší nad síranem sodným a odpaří se. Odparek se vyčistí sloupcovou chromatografií za použití silikagelu Měrek Kieselgel 60 jako adsorbentu a směsi chloroformu a methanolu v poměru 3 : 1 jako elučního činidla. Vyčištěný produkt se překrystaluje z etheru, čímž se získá 2,69 g (23,5 %) požadovaného produktu o teplotě tání 81 až 83 °C (z etheru).
’Η-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 8,86 (d, 1H, J = 1,5 Hz, Ar), 8,60 (dd, 1H, Ji = 5,3 Hz, J2 = 1,5 Hz, Ar), 7,93 (dt, 1H, J = 8,7 Hz, J2 = J3 = 1,5 Hz, Ar), 7,28 (dd, 1H, Ji = 8,7 Hz, J2 = 5,3 Hz, Ar), 5,16 (široký s, 2H, NH2), 4,23 (t, 2H, J = 5,9 Hz, =N-O-CH2), 2,70 (t, 2H, J = 5,9 Hz, O-CH2-CH2-N), 2,48 (m, 4H, N-CHr-CHr-CHj), 1,57 (m, 4H, -N-CH2-CH2-CH2), 1,43 (m, 2H, N-C^-CLL-CH,) ppm.
13C-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 150,6 (d, Ar), 149,8 (s, C-NH2), 147,1 (d, Ar), 133,4 (d, Ar), 128,6 (s, Ar), 123,2 (d, Ar), 71,3 (t, N-O-CH2), 54,9 (t, -O-CII2-CH2-NCHj), 25,8 (t, -N-CHr-CHj-O), 24,15 (t, N-CH2-CII2-CH2) ppm.
Příklad 7
Příprava hydrochloridu 0-(3-piperidinopropyl)-3-nitrobenzhydroximoylchloridu
Ke směsi 15 ml destilované vody a 15 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, chlazené na teplotu 0°C, se za míchání přidá 3,22 g (10,5 mmol) N-(3-piperidinopropoxy)-3-nitrobenzamidinu. Poté se při teplotě -5 °C během 30 minut k reakční směsi po kapkách přidá 3,62 g (52,05 mmol) dusitanu sodného rozpuštěného v 10 ml vody. Přidáním 2N roztoku hydroxidu sodného se upraví pH roztoku na hodnotu 10 a poté se roztok extrahuje třikrát vždy 50 ml chloroformu. Organická fáze se promyje 30 ml vody, vysuší se nad síranem sodným a odpaří. Odparek se vyčistí sloupcovou chromatografií za použití silikagelu Měrek Kieselgel 60 jako adsorbentu a směsi chloroformu a methanolu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla. Získaná báze o hmotnosti 1,7 g (49,7 %) se převede na hydrochlorid uvedený v názvu přidáním etherického roztoku chlorovodíku. Teplota tání produktu činí 173 až 175 °C.
-12CZ 288824 B6
Infračervené spektrum (bromid draselný), γ, cm1: 3420, 2926, 2953, 2649, 2546, 1614, 1591, 1533, 1452, 1354, 1295, 1252, 1049, 994,733.
’H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 10,75 (široký s), 8,51 (t, J| = J2 = 1,9 Hz, Ar), 8,40, 8,25 (dd, 2H, J, = 8,1 Hz), J2 = 1,9 Hz), 7,81 (t, Ji = J2 = 8,1 Hz), 4,44 (t, J = 6,2 Hz), 3,45 (m, 2H, CH2NCH3), 3,15 (m, 2H, CH2NCH3), 2,85 (m, 2H, CH2NCH3), 2,25 (m, 2H, OCH2CH2CH2N), 2,0 - 1,6 (m, 5H), 1,4 (m, 1H, N-CH2CH2CH2CH2CH2) ppm.
13C-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 147,1 (s, Ar), 134,9, 132,9 (s, C-Cl), 134,9 (s, Ar), 132,7, 130,5 (d, Ar), 125,3 (d, Ar), 121,0 (d, Ar), 72,7 (t, OCH2), 52,6 (t, CHr-N), 51,6 (t, N-CH2CH2CH2CH2CH2), 22,9, 21,2 (t, OCH2CH2), 22,9, 21,2 (t, NCHjCHzCHíCHjCHz a OCH2-CH2), 22,0 (t, N-CH2CH2CH2CH2CH2) ppm.
Příklad 8
Příprava hydrochloriduN-[3-(l-piperidinyl)propoxy]-3'-(trifluormethyl)benzimidoylchloridu
K roztoku obsahujícímu 4g (11,0 mmol) hydrochloridu N-[3-(l-piperidinyl)propoxy]-3'-(trifluormethyl)benzamidinu ve směsi 10 ml destilované vody a 10 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se při teplotě -5 °C za míchání po kapkách přidá 2,07 ml 40% vodného roztoku dusitanu sodného. Reakční směs se míchá při teplotě -5 °C a poté se vždy po 2 hodinách třikrát přidá vždy další 1 ml výše uvedeného roztoku dusitanu sodného. Po míchání po dobu dalších 4 hodin se nadbytek reakčního činidla rozloží močovinou a roztok se poté naředí 35 ml vody a extrahuje se dvakrát vždy 35 ml etheru. Vodná fáze se zalkalizuje přidáním 4N roztoku hydroxidu sodného a extrahuje se třikrát vždy 40 ml ethylacetátu. Organická fáze se promyje třikrát vždy 20 ml a čtyřikrát vždy 30 ml pufrovacího roztoku o hodnotě pH 5, poté se promyje 20 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se nad síranem sodnýma odpaří. Zbytek se přidáním methanolického roztoku chlorovodíku převede na sloučeninu uvedenou v názvu s výtěžkem 2,56 g (60 %). Teplota tání produktu činí 124 až 129 °C (z ethylacetátu).
Infračervené spektrum (bromid draselný), γ, cm-1: 3425 (široký), 2941, 2648, 2548, 1333, 1244, 1165, 1123, 1072, 995, 984, 802, 709, 698.
'Η-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 11,0 (1H, široký, NH), 8,13 (1H, d, J= 8,0 Hz), 8,05 (1H, s), 7,92 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,76 (t, 1H, J = 8 Hz, Ar) 4,40 (t, 2H, J = 6 Hz, OCH2), 3,50-3,35 (m, 2H), 3,2-3,0 (m, 2H), 2,95-2,75 (m, 2H, 3x NCH2), 2,35-2,15 (m, 2H, CH2), 2,0 - 1,6 (m, 5H), 1,5 - 1,25 (m, 1H, 3x CH2/piperidin) ppm.
13C-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 135,4 (C(C1)=NO), 132,5, 130,7, 130,1, 129,4 (q, J = 32 mHz), 127,4 (q, J = 3,5 Hz, CF3), 72,6 (OCH2), 52,7, 51,6 (2x NCH2), 22,9, 22,0, 21,2 (3xCH2) ppm.
Elementární analýza pro Ci6H20N2OF3Cl.HCl:
vypočteno: 49,88 % C, 5,49 % H, 7,27 % N;
nalezeno: 49,8 % C, 5,6 % H, 7,6 % N.
Výše uvedenou výchozí látku lze připravit následovně:
Roztok obsahující 8,0 g (40 mmol) 3-(trifluormethyl)benzamidoximu, 4,68 g (29,0 mmol) N-(3chlorpropyl)piperidinu a 1,68 g (29,8 mmol) hydroxidu draselného ve 100 ml ethanolu se vaří pod zpětným chladičem po dobu 2,5 hodiny. Po odfiltrování vysráženého chloridu draselného se filtrát odpaří do sucha za sníženého tlaku. Zbytek se překrystaluje z vody, zfiltruje se, promyje se
-13CZ 288824 B6 vodou a vysuší. Získaná surová báze o teplotě tání 53 až 62 °C, získaná s výtěžkem 11,1 g (86 %), se rozpustí ve 22 ml ethylacetátu a okyselí se 7,8 ml 4,3M methanolického roztoku chlorovodíku. Po odpaření se produkt překrystaluje z čistého ethylacetátu, čímž se získá 6,1 g (42,5 %) požadovaného produktu.
Infračervené spektrum (bromid draselný), γ, cm-1: 3412, 3082 (široký), 2949, 1655, 1325, 1171, 1121,1072, 986, 920, 905, 808, 700.
'H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 8,00 (s, 1H), 7,98 (d, 1H, J= 8,0 Hz), 7,75 (d, 1H, J = 8,0Hz), 7,62 (t, 1H, J= 8,0 Hz, Ar), 6,23 (s, 2H, NH2), 3,98 (t, 2H, J= 6 Hz, OCH2), 2,45-2,25 (m, 6H, 3x NCH2), 1,79 (kvintet, 2H, J = 7 Hz, CH2), 1,6-1,3 (m, 6H, 3x CH2/piperidin) ppm.
13C-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 149,6 (C(NH2)=NO), 133,4, 129,5, 129,1, 128,8 (q, J = 32 Hz), 125,5 (q, J = 3,5 Hz) a 121,9 (q, J = 3,8 Hz, Ar), 123,9 (q, J = 270,8 Hz, CF3), 70,8 (OCH2), 55,1, 53,8 (2xNCH2), 26,0, 25,3, 23,9 (3x CH2) ppm.
Elementární analýza pro Ci6H22N3OF3.HCl:
vypočteno: 52,53 % C, 6,34 % Η, 11,49 % N;
nalezeno: 52,1 % C, 6,3 % Η, 11,2 % N.
Příklad 9
Příprava trihydrochloriduN-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)-l-propoxy]-3-pyridinkarboximidoylchloridu
Ke směsi obsahující 10 ml destilované vody a 10 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, chlazené na teplotu 0 °C, se za míchání přidá 1,5 g (5,4 mmol) N-[3-(4-methylpiperazin-l-yl}l-propoxy]-3-pyridinkarboxamidinu. K tomuto žlutému roztoku se při teplotě -5 °C během 30 minut po kapkách přidá 1,86 g (0,027 mol) dusitanu sodného rozpuštěného v 5 ml destilované vody. Reakční směs se míchá při teplotě -5 °C po dobu 1,5 hodiny, pH roztoku se poté upraví na hodnotu 10 přidáním 2N roztoku hydroxidu sodného a extrahuje se třikrát vždy 50 ml chloroformu. Organická fáze se promyje 30 ml vody, vysuší se nad síranem sodným a opaří. Po rozpuštění odparku v ethylacetátu se sloučenina uvedená v názvu vysráží přidáváním etherického roztoku chlorovodíku až do hodnoty pH2. Sraženina se zfíltruje, promyje se etherem a po vyčeření aktivním uhlím se překrystaluje z 80 ml ethanolu, čímž se získá trihydrochlorid uvedený v názvu s výtěžkem 1,0 g (45,7 %).
1 H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 9,06 (d, 1H, J = 1,6 Hz, Ar), 8,80 (d, 1H, J = 4,9 Hz, Ar), 8,36 (dt, 1H, J, = 8,2 Hz, J2 = J3 = 1,6 Hz, Ar), 7,72 (dd, 1H, Ji = 8,2 Hz, J2 = 4,9 Hz, Ar), 4,43 (t, 2H, J = 6,3 Hz, OCH2), 3,65 (široký signál, 8H, NCH2CH2), 3,3 (t, 2H, J = 7,8 Hz, CH2CH2CH2N), 2,84 (s, 3H, CH3), 2,30 (m, 2H, CH2CH2CH,) ppm.
l3C-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 149,0 (d, Ar), 15,01 (d, Ar), 136,9 (d, Ar), 133,9 (s, C=N) 128,7 (s, Ar), 124,7 (d, Ar), 72,4 (t, OCH2), 52,4 (t, CHr-N), 49,2, 47,8 (t, N-CH2-CH2N), 41,7 (q, N-CH3), 22,9 (t, CH2CH2CH2) ppm.
Výše uvedenou výchozí látku lze připravit následovně:
K roztoku 1,24 g (0,022 mol) hydroxidu draselného ve 30 ml ethanolu se přidá 2,74 g (0,02 mol) 3-pyridinaldoximu. Po rozpuštění se k reakční směsi v průběhu zhruba 10 minut po kapkách přidá 3,15 g (0,02 mol) N-methyl-N'-(3-chlorpropyl)piperazinu rozpuštěného v 10 ml ethanolu. Směs se za míchání vaří pod zpětným chladičem po dobu 11,5 hodiny. Vysrážený chlorid
-14CZ 288824 B6 draselný se odfiltruje, filtrát se vyčeří pomocí aktivního uhlí a filtrace přes Celit® a poté se odpaří na rotační odparce. Odparek se rozpustí ve 100 ml chloroformu, promyje se dvakrát vždy 30 ml 2N roztoku hydroxidu sodného a poté 30 ml vody, organická fáze se vysuší nad síranem sodným a odpaří. Odparek se vyčistí sloupcovou chromatografií za použití silikagelu Měrek Kieselgel 60 jako adsorbentu a směsi chloroformu, methanolu a koncentrovaného hydroxidu amonného v poměru 30:5: 0,2 jako elučního činidla, čímž se získá 1,72 g (31,0 %) produktu.
Infračervené spektrum (bromid draselný), γ, cm-1: 3387, 2947, 2802, 1730, 1639, 1450, 1389, 1283, 1242,1194,1150, 1083,814,710.
1 H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 8,85 (d, 1H, J = 2,0 Hz, Ar), 8,61 (dd, 1H, Jj = 4,9 Hz, J2 = 2,0 Hz, Ar), 7,95 (dt, 1H, J, = 7,7 Hz, J2 = J3 = 2,0 Hz, Ar), 7,29 (dd, 1H, Ji = 7,7 Hz, J2 = 4,9Hz, Ar), 5,1 (široký s, 2H, NH2), 4,15 (t, 2H, J= 6,4 Hz, OCH?), 2,5 (m, 10H, J= 5,9 Hz, -OCH2-CH2CH2, 2x NCIL-CILN), 2,27 (s, 3H, (CH3)), 1,95 (m, 2H, -CH2-CH2CH2) ppm.
13C-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 150,5 (d, Ar), 149,3 (s, C=N), 146,9 (d, Ar), 133,3 (d, Ar), 128,5 (s, Ar), 123,1 (d, Ar), 72,0 (t, OCH2), 55,2 (t, OCH2CH2CH2), 54,9 (t, 2x NCH2CH2N), 53,0 (t, 2x NCH2CH2N), 45,9 (q, N-CH3), 26,5 (t, -OCHrCH2CH2) ppm.
Příklad 10
Příprava 0-(2,2-dimethyl-3-piperidinopropyl)-3-pyridinkarbohydroximoylchloridu
K. roztoku obsahujícímu 2,23 g (7,63 mmol) N-(2,2-dimethyl-3-piperidinopropoxy)-3-pyridinkarboxamidinu ve 30 ml směsi koncentrované kyseliny chlorovodíkové a vody v poměru 1 : 1 se při teplotě 0 °C po kapkách přidá 2,63 g (38,2 mmol) dusitanu sodného rozpuštěného v 10 ml vody. Reakční směs se při uvedené teplotě míchá po dobu dalších 2 hodin, poté se pH upraví na hodnotu 12 přidáním 2N roztoku hydroxidu sodného a směs se extrahuje dvakrát vždy 30 ml chloroformu. Organická fáze se promyje 30 ml vody, vysuší se nad síranem sodným, zfiltruje se a odpaří. Olejovitý zbytek (1,83 g) se vyčistí sloupcovou chromatografií, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě světle žlutého oleje s výtěžkem 1,62 g (68,5 %).
Infračervené spektrum (bromid draselný), γ, cm-1: 3433, 2934, 2783, 1583, 1475, 1416, 1271, 1157, 1113, 1055,1034,1003,914, 860, 806, 704.
1 H-NMR (deuterochloroform): 9,06 (1H, dd, J] = 2,4 Hz, J2=l,0Hz, pyridin 2-H), 8,61 (1H, dd, J! = 4,8 Hz, J2 = 1,7 Hz, pyridin 6H), 8,08 (1H, ddd, Ji = 8,1 Hz, J2 = 2,4 Hz, J3 = 1,7 Hz, pyridin 4-H), 7,30 (1H, ddd, Jj = 8,1 Hz, J2 = 4,8 Hz, J3 = 1,0 Hz, pyridin 5H), 4,14 (2H, s, OCH2), 2,46 (4H, t, J = 4,9 Hz, piperidin), 2,18 (2H, s, CH2N), 1,55 (4H, m, piperidin), 1,37 (2H, m, piperidin), 0,94 (6H, s, CH3) ppm.
Výše uvedený výchozí materiál se připraví následovně:
K roztoku 2,46 g (0,044 mol) hydroxidu draselného ve 40 ml absolutního ethanolu se za míchání přidá 2,74 g (0,02 mol) pyridin-3-amidoximu. Po rozpuštění se po částech přidá 4,52 g (0,02 mol) hydrochloridu (1-(2,2-dimethyl-3-chlopropyl)piperidinu a poté se přidá dalších 10 ml ethanolu. Heterogenní směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 11 hodin, poté se odfiltruje pevná sraženina, promyje se ethanolem a roztok se odpaří. K odparku se přidá 100 ml chloroformu, tento roztok se dvakrát promyje vždy 100 ml 2N roztoku hydroxidu sodného a poté 50 ml vody. Organická fáze se vysuší nad síranem sodným, zfiltruje se a získaný roztok se odpaří. Olejovitý hnědý zbytek se vyčistí sloupcovou chromatografií, čímž se získá světle žlutý olejovitý produkt s výtěžkem 2,23 g (38,4 %).
-15CZ 288824 B6
Infračervené spektrum (bromid draselný), γ, cm-1: 3323, 2935, 2866, 2785, 1637, 1477, 1393, 1158,111,1057,995, 943, 814, 708.
'H-NMR (deuterochloroform): 8,87 (1H, dd, ^ = 2,2 Hz, J2= 0,7 Hz, pyridin 2-H), 8,60 (1H, dd, Ji = 4,8 Hz, J2 = 1,7 Hz, pyridin 6-H), 7,93 (1H, ddd, Ji = 8,1 Hz, J2 = 2,2 Hz, J3 = 1,7 Hz, pyridin 4-H), 7,30 (1H, ddd, J] = 8,1 Hz, J2 = 4,8 Hz, J3 = 0,7 Hz, pyridin 5-H), 4,89 (2H, široký s, NH2), 3,91 (2H, s, OCH2), 2,48 (4H, t, J = 4,8 Hz, piperidin), 2,17 (2H, s, CCH2N), 1,55 (4H, m, piperidin), 1,44 (2H, m, piperidin), 0,95 (6H, s, CH3) ppm.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (10)
1. Deriváty hydroximové kyseliny obecného vzorce I
X /
Z-C w
N-OR (I), ve kterém
X představuje atom halogenu,
Z znamená fenylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku v alkylové části, substituovanou fenylovou skupinu, substituovanou fenylalkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku v alkylové části, naffylovou skupinu, pyridinylovou skupinu, pikolylovou skupinu nebo lutidylovou skupinu, přičemž uvedená substituovaná fenylová skupina nebo substituovaná fenylalkylová skupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku v alkylové části může být substituována 1 až 3 stejnými nebo rozdílnými skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, halogenalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, monoalkylaminoskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku a dialkylaminoskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku v každé alkylové části, a
R představuje alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo fenylalkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupinu vzorce -A-N(Ri)R2, kde symboly R] a R2 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, nebo symboly Ri a R2 společně se sousedícím atomem dusíku tvoří pěti- až sedmičlennou nasycenou heterocyklickou skupinu popřípadě obsahující jeden další heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující atom dusíku, kyslíku a síry, kterážto heterocyklická skupina je popřípadě substituována jednou až čtyřmi alkylovými skupinami s 1 až 8 atomy uhlíku, a
A představuje alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 8 atomy uhlíku, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.
-16CZ 288824 B6
2. Deriváty hydroximové kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém
Z znamená fenylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku v alkylové části, substituovanou fenylovou skupinu, substituovanou fenylalkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku v alkylové části nebo naftylovou skupinu, přičemž uvedená substituovaná fenylová skupina nebo substituovaná fenylalkylová skupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku v alkylové části může být substituována 1 až 3 stejnými nebo rozdílnými skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, halogenalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, nitroskupiny, aminoskupinu, monoalkylaminoskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku a dialkylaminoskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku v každé alkylové části.
3. Deriváty hydroximové kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém
Z představuje 3-pyridinylovou skupinu.
4. Deriváty hydroximové kyseliny podle libovolného z nároků 1 až 3 obecného vzorce I, ve kterém
R představuje skupinu vzorce -A-N(R])R2, kde symboly R] a R2 společně se sousedícím atomem dusíku tvoří piperidinoskupinu, piperazinoskupinu nebo morfolinoskupinu.
5. Deriváty hydroximové kyseliny podle libovolného z nároků 1 až 4 obecného vzorce I, ve kterém
A znamená alkylenovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku.
6. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku terapeuticky účinné množství derivátu hydroximové kyseliny obecného vzorce I, ve kterém mají symboly X, Z a R významy definované v nároku 1, nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou, spolu s nosnými látkami nebo/a aditivy běžně používanými ve farmaceutickém průmyslu.
7. Způsob přípravy derivátů hydroximové kyseliny obecného vzorce I
X / z-c (I), w
N-OR ve kterém
X představuje atom halogenu,
Z znamená fenylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku v alkylové části, substituovanou fenylovou skupinu, substituovanou fenylalkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku v alkylové části, naftylovou skupinu, pyridinylovou skupinu, pikolylovou skupinu nebo lutidylovou skupinu, přičemž uvedená substituovaná fenylová skupina nebo substituovaná fenylalkylová skupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku v alkylové části může být substituována 1 až 3 stejnými nebo rozdílnými skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, halogenalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylové skupiny s + až 8 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku,
-17CZ 288824 B6 nitroskupinu, aminoskupinu, monoalkylaminoskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku a dialkylaminoskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku v každé alkylové části, a
R představuje alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo fenylalkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupinu vzorce -A-N(Ri)R2, kde symboly R] a R2 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, nebo symboly Ri a R2 společně se sousedícím atomem dusíku tvoří pěti- až sedmičlennou nasycenou heterocyklickou skupinu popřípadě obsahující jeden další heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující atom dusíku, kyslíku a síry, kterážto heterocyklická skupina je popřípadě substituována jednou až čtyřmi alkylovými skupinami s 1 až 8 atomy uhlíku, a
A představuje alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 8 atomy uhlíku, jakož i jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se
a) sloučenina obecného vzorce II
NH2 /
Z-C (II), w
N-OR ve kterém mají symboly Z a R významy definované výše, nebo její adiční sůl s kyselinou, podrobí reakci s diazotačním činidlem za přítomnosti halogenovodíku, nebo že se
b) sloučenina obecného vzorce III
X /
Z-C (III), w
N-OH ve kterém mají symboly X a Z významy definované výše, podrobí reakci se sloučeninou obecného vzorce IV
R-Y (IV), ve kterém má R výše definovaný význam a Y představuje odstupující skupinu, za přítomnosti činidla vázajícího kyselinu, nebo že se
c) sloučenina obecného vzorce V
O //
Z-C (V), \
NH-OR
-18CŽ 288824 B6 nebo obecného vzorce VI
Z-CH = NOR (VI), ve kterých mají symboly Z a R výše definované významy, podrobí reakci s halogenačním činidlem, nebo že se
d) k přípravě derivátu hydroximové kyseliny obecného vzorce I, kde R znamená skupinu -AN(Ri)R2, ve které A, R] a R2 mají významy definované výše, sloučenina obecného vzorce VII
X /
Z-C (VII), w
N-O-A-Y ve kterém mají symboly Z, X, Y a A výše definovaný význam, podrobí reakci s aminem obecného vzorce HN(Ri)R2, ve kterém mají symboly Rj a R2 významy definované výše, a pokud je to žádoucí, převede se získaný produkt připravený podle libovolného zvýše uvedených způsobů a), b), c) nebo d) na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou.
8. Derivát hydroximové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1, nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou, pro použití k ošetření ischemických stavů nebo chorob savců včetně člověka.
9. Farmaceutický prostředek podle nároku 6 pro použití k ošetření ischemických stavů nebo chorob savců včetně člověka.
10. Meziprodukt pro přípravu derivátů hydroximové kyseliny obecného vzorec I podle nároku 1, vybraný ze souboru zahrnujícího
N-(3-piperidino-1 -propoxy)-3-pyridinkarboxamidin,
N-methoxy-3-pyridinkarboxamidin,
N-(3-morfolinopropoxy)-3-pyridinkarboxamidin, N-(2-piperidinoethoxy)-3-pyridinkarboxamidin, N-[3-(l-piperidinyl)propoxy]-3'-(trifluormethyl)benzamidin, N-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)-l-propoxy]-3-pyridinkarboxamidin, N-(2,2-dimethyl-3-piperidinopropoxy)-3-pyridinkarboxamidin, jakož i adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9401488A HU219916B (hu) | 1989-12-22 | 1994-05-06 | Hidroximsav-származékok, eljárás előállításukra és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint egyes intermedierjeik |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ325196A3 CZ325196A3 (en) | 1997-06-11 |
| CZ288824B6 true CZ288824B6 (cs) | 2001-09-12 |
Family
ID=10985174
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19963251A CZ288824B6 (cs) | 1994-05-06 | 1995-05-04 | Deriváty hydroximové kyseliny, farmaceutické prostředky, které je obsahují, způsob jejich přípravy a meziprodukty v tomto způsobu |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5919796A (cs) |
| EP (1) | EP0758315B1 (cs) |
| JP (1) | JP3877762B2 (cs) |
| KR (1) | KR100372312B1 (cs) |
| CN (1) | CN1079789C (cs) |
| AT (1) | ATE170170T1 (cs) |
| BG (1) | BG63336B1 (cs) |
| BR (1) | BR9507619A (cs) |
| CZ (1) | CZ288824B6 (cs) |
| DE (1) | DE69504329T2 (cs) |
| DK (1) | DK0758315T3 (cs) |
| EE (1) | EE03296B1 (cs) |
| ES (1) | ES2123252T3 (cs) |
| FI (1) | FI964436A (cs) |
| MX (1) | MX9605376A (cs) |
| NO (1) | NO307752B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ285151A (cs) |
| PL (1) | PL179032B1 (cs) |
| RO (1) | RO115873B1 (cs) |
| SK (1) | SK281387B6 (cs) |
| WO (1) | WO1995030649A1 (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ298542B6 (cs) * | 1996-08-09 | 2007-10-31 | Biorex Kutato és Fejlesztö Rt. | Použití derivátu hydroxylaminu k príprave léciva pro lécbu a prevenci nemocí spojených s dysfunkcí vaskulárních endoteliálních bunek a farmaceutický prípravek tyto látky obsahující |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU9502843D0 (en) * | 1995-09-29 | 1995-11-28 | Livigene Ltd | Pharmaceutical composition |
| HU222994B1 (hu) * | 1995-11-02 | 2004-01-28 | BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. | Hidroxilaminszármazékok és azok alkalmazása sejtek molekuláris chaperon-termelésének fokozására alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására |
| IL162941A0 (en) | 2002-01-11 | 2005-11-20 | Biorex Kutato Fejlesztoe Kft | Carboxamidine derivatives and their use in the treatment of vascular diseases |
| BR0302750A (pt) * | 2003-08-08 | 2005-03-29 | Catarinense S A Lab | Uso de produto compreendendo material vegetal das espécies trichilia sp. associada ou não para a reversão/combate da fibrilação ventricular; composição farmacêutica compreendendo o referido material vegetal para a reversão/combate da fibrilação ventricular; método para a reversão/combate da fibrilação ventricular usando o referido material vegetal; uso do referido material vegetal para a produção de uma composição farmacêutica para a reversão/combate da fibrilação ventricular |
| HUP0303584A3 (en) | 2003-10-30 | 2009-12-28 | Cytrx Corp | Use of a hydroximic acid halide derivative in the treatment of neurodegenerative diseases |
| WO2008039514A1 (en) * | 2006-09-26 | 2008-04-03 | Cytrx Corporation | Pharmaceutical compositions and methods for treating diseases associated with neurodegeneration |
| JP2010511622A (ja) * | 2006-12-01 | 2010-04-15 | シトルックス コーポレイション | 発作の回復 |
| CA3202568A1 (en) | 2020-11-19 | 2022-05-27 | Zevra Denmark A/S | Processes for preparing arimoclomol citrate and intermediates thereof |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1110460B (it) * | 1977-03-02 | 1985-12-23 | Ciba Geigy Ag | Prodotti che favoriscono la crescita delle piante e prodotti che proteggono le piante a base di eteri di ossime e di esteri di ossime loro preparazione e loro impiego |
| JPS608253A (ja) * | 1983-06-28 | 1985-01-17 | Showa Denko Kk | ヒドロキシイミノブタノン誘導体及び殺虫剤 |
| HU207988B (en) * | 1988-10-20 | 1993-07-28 | Biorex Kutato Fejlesztoe Kft | Process for producing halogenides of o-/3-amino-2-hydroxy-propyl/hydroximic acid and pharmaceutical compositions containing them as active components |
| JPH068253A (ja) * | 1992-06-29 | 1994-01-18 | Kobe Steel Ltd | プラスチック成形品用金型およびその製造方法 |
-
1995
- 1995-05-04 RO RO96-02093A patent/RO115873B1/ro unknown
- 1995-05-04 DK DK95918106T patent/DK0758315T3/da active
- 1995-05-04 DE DE69504329T patent/DE69504329T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-04 JP JP52879995A patent/JP3877762B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-04 CN CN95193977A patent/CN1079789C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-04 ES ES95918106T patent/ES2123252T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-04 MX MX9605376A patent/MX9605376A/es not_active IP Right Cessation
- 1995-05-04 SK SK1430-96A patent/SK281387B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-05-04 EP EP95918106A patent/EP0758315B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-04 WO PCT/HU1995/000014 patent/WO1995030649A1/en active IP Right Grant
- 1995-05-04 PL PL95317154A patent/PL179032B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-05-04 NZ NZ285151A patent/NZ285151A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-05-04 AT AT95918106T patent/ATE170170T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-05-04 EE EE9600137A patent/EE03296B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-05-04 US US08/737,168 patent/US5919796A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-04 BR BR9507619A patent/BR9507619A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-05-04 KR KR1019960706277A patent/KR100372312B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-05-04 CZ CZ19963251A patent/CZ288824B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-11-04 BG BG100954A patent/BG63336B1/bg unknown
- 1996-11-05 FI FI964436A patent/FI964436A/fi not_active Application Discontinuation
- 1996-11-05 NO NO964677A patent/NO307752B1/no unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ298542B6 (cs) * | 1996-08-09 | 2007-10-31 | Biorex Kutato és Fejlesztö Rt. | Použití derivátu hydroxylaminu k príprave léciva pro lécbu a prevenci nemocí spojených s dysfunkcí vaskulárních endoteliálních bunek a farmaceutický prípravek tyto látky obsahující |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO307752B1 (no) | 2000-05-22 |
| EE03296B1 (et) | 2000-10-16 |
| RO115873B1 (ro) | 2000-07-28 |
| CN1151728A (zh) | 1997-06-11 |
| FI964436A0 (fi) | 1996-11-05 |
| JPH09512815A (ja) | 1997-12-22 |
| WO1995030649A1 (en) | 1995-11-16 |
| NZ285151A (en) | 1998-09-24 |
| MX9605376A (es) | 1998-05-31 |
| ATE170170T1 (de) | 1998-09-15 |
| CZ325196A3 (en) | 1997-06-11 |
| EP0758315B1 (en) | 1998-08-26 |
| KR970702845A (ko) | 1997-06-10 |
| US5919796A (en) | 1999-07-06 |
| FI964436A (fi) | 1996-11-27 |
| AU691284B2 (en) | 1998-05-14 |
| BR9507619A (pt) | 1997-09-23 |
| PL317154A1 (en) | 1997-03-17 |
| KR100372312B1 (ko) | 2003-05-09 |
| NO964677D0 (no) | 1996-11-05 |
| CN1079789C (zh) | 2002-02-27 |
| DE69504329D1 (de) | 1998-10-01 |
| PL179032B1 (pl) | 2000-07-31 |
| SK281387B6 (sk) | 2001-03-12 |
| SK143096A3 (en) | 1997-06-04 |
| JP3877762B2 (ja) | 2007-02-07 |
| ES2123252T3 (es) | 1999-01-01 |
| BG100954A (en) | 1997-08-29 |
| EP0758315A1 (en) | 1997-02-19 |
| NO964677L (no) | 1996-11-05 |
| DE69504329T2 (de) | 1999-04-08 |
| AU2416195A (en) | 1995-11-29 |
| BG63336B1 (bg) | 2001-10-31 |
| DK0758315T3 (da) | 1999-05-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0079545B1 (en) | Benzimidazole derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same | |
| CZ293126B6 (cs) | Léčivo k léčení schizofrenie, deprese, neuróz a psychóz | |
| CH649539A5 (de) | Antidepressiv wirksame piperazinylalkyl-1,2,4-triazol-3-one. | |
| CZ277925B6 (en) | Chemotherapeutic agent | |
| Klayman et al. | 2-Acetylpyridine thiosemicarbazones. 8. Derivatives of 1-acetylisoquinoline as potential antimalarial agents | |
| IE832058L (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives | |
| US5135931A (en) | Pyridinylpiperazine derivatives | |
| JP4199668B2 (ja) | Ｓｓｔ１アンタゴニスト活性を有するピペラジン誘導体 | |
| CZ288824B6 (cs) | Deriváty hydroximové kyseliny, farmaceutické prostředky, které je obsahují, způsob jejich přípravy a meziprodukty v tomto způsobu | |
| IE912492A1 (en) | 1,4-disubstituted piperazines | |
| EP0221511B1 (en) | 2-aminosulfonyl-6-nitrobenzoic esters or amides, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CS274494B2 (en) | Method of substituted styrene derivatives preparation | |
| CA1241654A (en) | Imidazole derivatives having antimycotic and antibacterial activities, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4897423A (en) | Dinitrobenzenesulfonamides | |
| JPH05271208A (ja) | １，４‐ベンゾチアゼピン誘導体 | |
| CS241064B2 (en) | Method of n-substituted nicotinamide's 1-oxide and its salts production | |
| CA2189652C (en) | Novel hydroximic acid derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| CZ327494A3 (en) | Esters of nicotinic acid and process for preparing thereof | |
| EP0482696B1 (en) | 4-[4- or 6-(Trifluoromethyl-2-pyridinyl)]-1-piperazinyl-alkyl substituted lactams | |
| DK152668B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(1-piperidinyl)-benzophenonderivater | |
| HU219916B (hu) | Hidroximsav-származékok, eljárás előállításukra és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint egyes intermedierjeik | |
| CZ230893A3 (en) | Benzindene derivatives | |
| EP0141884B1 (en) | Novel phenylpiperazine derivatives, process for preparing them and therapeutic compositions containing them | |
| EP0098951A2 (en) | Aminobenzamide derivatives and preparation thereof | |
| JPH0769892A (ja) | 抗痴呆薬 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20090504 |