HU219916B

HU219916B - Hidroximsav-származékok, eljárás előállításukra és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint egyes intermedierjeik

Info

Publication number: HU219916B
Application number: HU9401488A
Authority: HU
Inventors: Ede Márványos; László Ürögdi; László Vereczkey; Katalin Bíró; László Jaszlits; Andrea Jednákovits; dr. Hegedüs Erzsébet Radványiné; Mihály Barabás; Nagy Istvánné Udvardy
Original assignee: BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt.
Priority date: 1989-12-22
Filing date: 1994-05-06
Publication date: 2001-09-28
Also published as: HU9401488D0; HUT71409A

Abstract

A találmány (I) általános képletű vegyületekre, ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóira, továbbá a vegyületek előállítási eljárásaira, valamint hatóanyagként (I) általános képletű vegyületeket vagy ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozik. Az (I) általános képletben X jelentése halogénatom, Z jelentése egy vagy két nitrogénatomot, vagy egy kénatomot tartalmazó 5-6 tagú heteroaromás csoport, amely adott esetben két szénatomján benzolgyűrüvel kondenzált, vagy adott esetben nitro-, halogén-(l-6 szénatomos alkil)- vagy cianocsoporttal, vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport, vagy naftilcsoport, R jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-(l-8 szénatomos)-alkil-csoport, vagy egy -A-N(R!)R2 képletű csoportot jelent, ahol R, és R2 jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport, vagy a szomszédos nitrogénatommal együtt 5-7 tagú, adott esetben egy további nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmazó, telített heterociklusos csoportot alkotnak, ahol a második nitrogénatom adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal lehet helyettesítve, és Ajelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-8 szénatomos alkiléncsoport. A vegyületek antiischaemiás hatásúak. zxz—c ^N-OR rn HU 219 916 B A leírás terjedelme 12 oldal (ezen belül 1 lap ábra)

Description

A találmány új (I) általános képletű vegyületekre, ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóira, továbbá a vegyületek előállítási eljárásaira, valamint hatóanyagként (I) általános képletű vegyületeket vagy ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozik.

Az (I) általános képletben

X halogénatom,

Z jelentése egy vagy két nitrogénatomot, vagy egy kénatomot tartalmazó 5-6 tagú heteroaromás csoport, amely adott esetben két szénatomján benzolgyűrűvel kondenzált, vagy adott esetben nitro-, halogén(1-6 szénatomos alkil)- vagy cianocsoporttal, vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport, vagy naftilcsoport,

Rl-8 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-(l-8 szénatomos)-alkil-csoport, vagy egy -A-N(Rj)R₂ képletű csoportot jelent, ahol

Rj és R₂ 1-8 szénatomos alkilcsoport, vagy a szomszédos nitrogénatommal együtt 5-7 tagú, adott esetben egy további nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmazó, telített heterociklusos csoportot alkotnak, ahol a második nitrogénatom adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal lehet helyettesítve, és

A egyenes vagy elágazó láncú 1-8 szénatomos alkiléncsoport.

Az X halogénatom fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom lehet, előnyösek azok a vegyületek, melyekben X klóratom.

A Z helyén álló szubsztituált fenilcsoport 1-3 azonos vagy különböző csoporttal lehet helyettesítve.

A Z „egy vagy két nitrogénatomot tartalmazó heteroaromás csoport” kifejezés piridinből vagy homológjaiból, illetve ezek kondenzált származékaiból kikerülő csoportokat jelent. Különösen előnyös a piridilcsoport, leginkább a 3-piridilcsoport.

A fentiekben és a továbbiakban az R, Rj és R₂ csoportok jelentésénél, valamint egyes csoportok szubsztituenseiként megadott alkilcsoportok 1-8, előnyösen

1-6, legelőnyösebben 1-4 szénatomot tartalmaznak, hacsak azt másként külön nem adjuk meg. Legelőnyösebb a metil-, etil- vagy n-propilcsoport.

Ennek megfelelően a fenil-alkil-csoport leginkább benzil- vagy fenetilcsoport, míg a mono- és dialkilamino-csoport előnyösen mono- vagy di-(l—4 szénatomos)-alkil-csoport, célszerűen metil-amino-, etilamino-, dimetil-amino- vagy dietil-amino-csoport.

A halogén-alkil-csoport egy vagy több fenti halogénatomot tartalmazhat, vagy perfluor-alkil-csoport. Előnyös ilyen csoport például a klór-metil-, 2-klór-etilvagy trifluor-metil-csoport.

Az Rj és R₂ csoport és a nitrogénatom által közösen alkotott heterociklusos csoport előnyösen piperidino-, piperazino- vagy morfolinocsoport.

Az A alkiléncsoport egyenes vagy elágazó lehet, és

1-8, előnyösen 1-5 szénatomot tartalmaz. Különösen előnyös az 1,2-etilén-, 1,3-propilén- és 1,4-butiléncsoport.

Az (I) általános képletű vegyületek valamennyien újak. Előállításuk kiindulási anyagai részben ismertek, részben újak. Az új kiindulási anyagok előállításmódját a megfelelő példában ismertetjük.

Az (I) általános képletű vegyületekhez szerkezetileg hasonló inszekticideket ismertet a 60.0008253 számon közzétett japán szabadalmi leírás (Kokai), valamint β-blokkolókat véd a 0417 210 számú európai szabadalmi leírás.

Az (I) általános képletű vegyületek több eljárással is előállíthatok, melyek közül az alábbiakat ismertetjük anélkül, hogy igényünket ezekre korlátoznánk.

a) Egy (II) általános képletű vegyületet vagy savaddíciós sóját - ebben a képletben Z és R jelentése az (I) általános képletnél megadottal egyező - valamely önmagában ismert diazotálószerrel hidrogén-halogenid jelenlétében kezelünk.

Diazotálószerként alkálifém-nitriteket (nátriumvagy kálium-nitrit) vagy alkil-nitritet (például i-amilnitrit, t-butil-nitrit) használhatunk valamely hidrogénhalogenid (sósav, hidrogén-bromid stb.) jelenlétében. A reakciót -5 °C és 15 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, majd az elegyet az átmenetileg keletkező diazóniumsó elbomlásáig, előnyösen 10-60 percig keverjük.

Az amil-oxim-származékoknak hidroximoilszármazékokká történő átalakítását például Koevar, M. - Vestnik Slovenskega Kemijskega Drustva 1990, 37(4) 373 ismerteti.

b) Egy (V) vagy (VI) általános képletű vegyületet - ezekben a képletekben Z és R a már megadott jelentésű - valamely alkalmas halogénezőszerrel kezelünk.

Az (V) általános képletű vegyületek halogénezésére például tionil-klorid, foszfor-pentahalogenidek, foszfor-oxi-halogenidek, foszgén, szén-tetraklorid/trifenilfoszfin, hidrogén-fluorid/piridin, dietil-amino-kén-trifluorid és hasonlók alkalmasak. A reakciót emelt hőmérsékleten, célszerűen a reakcióelegy forráshőmérsékletén hajtjuk végre.

(VI) általános képletű vegyületek halogénezésére elemi halogének (klór, bróm), hipohalogenitek (például nátrium-hipohalogenit, t-butil-hipohalogenit) vagy Nklór-szukcinimid, N-bróm-szukcinimid és hasonlók alkalmasak. A reakciót szerves oldószer, például kloroform, benzol jelenlétében célszerűen szobahőmérsékleten hajtjuk végre.

c) Ha az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körébe eső, R helyén - A-N(Rj)R₂ képletű csoportot tartalmazó vegyületet kívánunk előállítani, úgy is eljárhatunk, hogy egy HN(Rj)R₂ képletű amint - ahol Rj és R₂jelentése az (I) általános képieméi megadott - egy (VII) általános képletű vegyülettel - ahol Ζ, X és A a már megadott jelentésű - a reakcióban kilépő csoport - reagáltatunk. A reakciót szerves oldószerben végezzük.

Az a), b) vagy c) eljárások bármelyikével előállított (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben önmagában ismert módon gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk.

Az előállított vegyületek vizsgálata során úgy találtuk, hogy azok antiischaemiás hatásúak, s elsősorban az ischaemia azon megjelenési formáit gyógyítják, melyekre a fokozott értónus- és vérlemezke-aggregáció a jellemző.

HU 219 916 Β

A vegyületek vazorelaxáns hatását nyúlból izolált torakális aortán vizsgáltuk in vitro [Am. J. Physiol. 257,1327-1333 (1989)].

Az aggregációgátlást egészséges humán egyedektől vett vénás vérmintákon igazoltuk. A vérmintákhoz nátrium-citrátot adtunk, majd 10 perc elteltével 1000 rpm fordulatszámmal 10 percig centrifugáltuk. Az így kapott, vérlemezkékben gazdag preparátumokban ADPvel vérlemezke-aggregációt idéztünk elő (kontroll), illetve az ADP hozzáadása előtt a vizsgálandó vegyületek különböző koncentrációit adtuk a preparátumokhoz, majd dózis-hatás görbét vettünk fel, és az aggregációt 50%-ban gátló koncentrációkat (EC₅₀) leolvastuk.

Referenciaanyagként mindkét tesztben Molsidomint (gyártó: Takeda) alkalmaztunk.

Az eredményeket az alábbi táblázatban foglaljuk össze (a vegyület számaként a bejelentés megfelelő példájának számát adjuk meg).

A vegyület száma	EC₅₀(M) Vazorelaxációs teszten	EC₅₀(M) Antiaggregációs teszten
1.	-	1,5-10-³
2.	3,3 IO-⁵	4,1-10-³
3.	2,9 IO-*	4,1-IO-³
Referencia- anyag	>10-3	1,5-10-3

Az előállított hatásos vegyületeket elsősorban orálisan vagy parenterálisan alkalmazhatjuk.

Orális készítmények előállítására töltőanyagként például tejcukor vagy keményítő használható. Kötő- vagy granulálóanyagként zselatint, karboxi-metil-cellulóznátriumot, metil-cellulózt, poli(vinil-pirrolidon)-t vagy keményítőcsirizt alkalmazhatunk. Szétesést elősegítő anyagként elsősorban burgonyakeményítőt vagy mikrokristályos cellulózt adagolunk, de használhatunk ultraamilopektint vagy formaldehid-kazeint stb. is. Antiadhezív és csúsztatóanyagként talkumot, kollodiális kovasavat, sztearint, kalcium- és magnézium-sztearátot stb. alkalmazhatunk.

A tablettákat például nedves granulálással, majd azt követő préseléssel állíthatjuk elő. Az összekevert hatóés töltőanyagokat, valamint adott esetben a szétesést elősegítő adalék egy részét a kötőanyagok vizes, alkoholos vagy vizes-alkoholos oldatával megfelelő berendezésben granuláljuk, majd a granulátumot megszárítjuk. Ezután a szárított granulátumhoz keveqük az egyéb szétesést elősegítő, csúsztató- és antiadhezív segédanyagokat, majd a keveréket tablettává préseljük. Adott esetben az adagolás megkönnyítésére a tablettát osztórovátkával látjuk el. A tablettákat a hatóanyag és alkalmas segédanyagok keverékéből közvetlenül préseléssel is előállíthatjuk. A tablettákat kívánt esetben a gyógyszerkészítésnél általánosan használt védő-, ízesítő-, illetve színezőanyagok, így például cukor, cellulózszármazékok (metil- vagy etil-cellulóz, karboxi-metil-cellulóznátrium stb.), poli(vinil-pirrolidon), kalcium-foszfát, kalcium-karbonát, élelmiszer-színezékek, élelmiszerfesték-lakkok, aromaanyagok, vas-oxid-pigmentek stb. felhasználásával drazsírozhatjuk.

Kapszula előállítása esetén a ható- és segédanyagok keverékét kapszulába töltjük.

Parenterális adagoláshoz a készítményt injekció formájában állítjuk elő. Injekciós oldat előállításakor a hatóanyagokat adott esetben oldásközvetítők, így például poli-oxi-etilén-szorbitán-monolaurát, -monooleát vagy - monosztearát (Tween-20, Tween-60, Tween-80) jelenlétében desztillált vízben és/vagy különböző szerves oldószerekben, így például glikol-éterekben oldjuk.

Az injekciós oldat ezenkívül különböző segédanyagokat, éspedig konzerválószereket, így például benzil-alkoholt, p-oxi-benzoesav-metil- vagy -propil-észtert, benzalkónium-kloridot vagy fenil-merkuri-borátot stb., továbbá antioxidánsokat, így például aszkorbinsavat, tokoferolt, nátrium-piroszulfátot, és adott esetben fémnyomok megkötésére komplexképző anyagokat, így például etiléndiamin-tetraacetátot, továbbá pH-beállító és pufferanyagokat, valamint adott esetben helyi érzéstelenítőt, így például lidokaint tartalmazhat. A találmány szerinti gyógyszerkészítményt tartalmazó injekciós oldatot az ampullába töltés előtt szűrjük, majd töltés után sterilizáljuk.

Ugyancsak a találmány tárgyát képezik bizonyos új közbenső termékek is, melyek a (II) általános képletnek felelnek meg. Előnyösek ezek közül az alábbiak: N-(3-piperidino-l-propoxi)-3-piridin-karboxamidin; N-metoxi-3-piridin-karboxamidin;

N-(3-morfolino-propoxi)3-piridin-karboxamidin;

N-(2-piperidino-etoxi)-3-piridin-karboxamidin;

N-[3-(l-piperidinil)-propoxi]-3’-(trifluor-metil)-benzamidin;

N-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-l-propoxi]-3-piridin-karboxamidin és e vegyületek savaddíciós sói.

Az alábbi példákban a találmányt részletesen ismertetjük.

1. példa [N-Benzil-oxi-3-piridin-karboximidoil-klorid]-hidroklorid

A) 6,38 g (26,7 mmol) [N-benzil-oxi-3-piridin-karboxamidin]-hidrokloridot 27,4 ml tömény sósav és 73 ml víz elegyében oldunk. Az oldatot 5 °C-ra hűtjük, és hozzácsepegtetjük 2,29 g (33,2 mmol) nátrium-nitrit 13 ml vízzel készült oldatát, majd ezen a hőfokon további 30 percig keveqük. Az elegyre 50 ml kloroformot rétegezünk, és szilárd nátrium-karbonáttal pH=8-9-re lúgosítjuk. A kloroformos fázist elválasztjuk, a vizes fázist 2x50 ml kloroformmal ismét kirázzuk, majd az egyesített kloroformos oldatokat 1 x 10 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, és bepároljuk.

A kapott 5,49 g (79%) maradékot 55 ml izopropanolban oldjuk, és 10 ml 2,1 mólos sósavas izopropanollal a termék hidrokloridsóját leválasztjuk.

Termelés: 3,88 g (51%).

Olvadáspont: 146-151,5 °C (metanol-éter).

Ή-NMR (DMSO) 9,1-8,8 sz, 1H (NH+); 9,07 d, 1H; 8,90 dd, 1H; 8,56 m, 1H és 7,9 dd, 1H (piridin

HU 219 916 Β

2-6-4-5); 7,5-7,3 m, 5H (Ph); 5,38 s, 2H (CH₂) ppm.

13C-NMR (DMSO) 146,4, 142,3, 139,2, 129,8, 125,8 (piridin 2-6-4-3-5); 133,0 [C(C1)=NO]; 135,9, 128,5, 128,3,128,2 (Ph); 77,3 (CH₂) ppm.

Analízis a C^HnNOCl-HCl összegképletre számolva:

	számított	talált
c	55,1%	55,0%
H	4,3%	4,2%
N	9,9%	10,1%
Cl	25,0%	25,2%.

B) 2,38 g (10 mmol) N-benzil-oxi-nikotin-amidot (Beilstein 22/V. 120. oldal) 20 ml tionil-kloridban 2 órán át forralunk. A tionil-kloridot ledesztilláljuk, és a maradékot izopropanollal kristályosítjuk.

Termelés: 1,75 g (62%).

Az anyag fizikai jellemzői azonosak az A úton előállított termékével.

2. példa [N-(3-Piperidino-propoxi)-3-piridin-karboximidoil-klorid]-dihidroklorid

A) 10 ml desztillált víz és 4,36 ml tömény sósav elegyét 0 °C-ra hűtjük, majd keverés közben 2 g (7,62 mmol) N-(3-piperidino-l-propoxi)-3-piridin-karboxamidint adunk hozzá. A sárga oldathoz -5 °C-on

2.7 g (3,81 mmol) nátrium-nitrit 10 ml vízzel készült oldatát csepegtetjük 30 perc alatt. A zöldes színű oldatot

1,5 órán át -5 °C-on keveijük. Ezután az oldat pH-ját 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldattal hűtés közben 10-re állítjuk, majd 3x40 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist 1 x 20 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk.

A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (Merck Kiesel-gél 60; eluens: kloroform/metanol 1:1). Termelés: 1,7 g (79,2%).

Az így kapott bázisból sósavas etanollal állítjuk elő a cím szerinti dihidrokloridot.

Olvadáspont: 165-167 °C.

IR (KBr): 3015,2945,2617,2515,2088,1982,1600,1570, 1437,1402,1200,1060,988,912, 808 cm '.

Ή-NMR (DMSO-d₆): 9,0 (dd, 1H, Ar-H),

8.8 (dd,lH, Ar-H), 8,3 (dd,lH, Ar-H), 7,7 (ddd, 1H Ar-H), 4,41 (t, 2H, -OCH₂), 3,41-1,37 (m, 12H),

1.8 (kvintet, 2H, -OCH₂CH₂) ppm.

13C-NMR (DMSO-de) 148,5 (d, Ar), 144,7 (d, Ar),

136,4 (d, Ar), 133,5 (s, C-Cl), 128,6 (s, Ar), 124,2 (d, Ar), 72,5 (t, OCH₂), 52,4 (t, CH₂-N), 51,4 (t, N-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂),

22.6 (t, O-CH₂-CH₂-CH₂),

21.6 (t, N-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂),

20.8 (t, N-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂) ppm.

A 2. példában szereplő kiindulási vegyületet a következőképpen állíthatjuk elő.

2,86 g (51,06 mM) kálium-hidroxidot 20 ml abszorbens etanolban oldunk, keverés közben beadagolunk 6,45 g (47,0 mM) 3-piridin-karboxamid-oximot. Oldódás után hozzácsepegtetjük 7,7 g (47,66 mM) l-(3-klórpropil)-piperidin 5 ml etanollal készült oldatát. 9 órás reakcióidő eltelte után a kivált kálium-kloridot kiszűqük, az etanolos oldatot aktív szénnel derítjük, bepároljuk. 100 ml kloroformban felvesszük a bepárlási maradékot. 3x100 ml 1 N nátrium-hidroxid-oldattal, majd χ 50 ml vízzel mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk. A kapott olaj hűtőben kristályosodik, a kristályokat körülbelül 20 ml éterrel eldörzsöljük, szűrjük, szárítjuk. Az így nyert drapp anyag tömege: 4,8 g (38,9%).

IR (KBr): 3422, 3107, 2937, 2870, 2819, 1640, 1479, 1391, 1309, 1194, 1123, 1059, 1042, 982, 916 cm-'.

Ή-NMR (DMSO-d₆): 8,85 (dd, 1H, Jj=l,8 Hz, J₂=0,8 Hz, Ar (2) (H), 8,58 (dd, 1H, Ar(6)H), 8,01 (dt, 1H, Ar(4)H), 7,40 (ddd, 1H, Ar(5)H), 6,16 (sz, 2H, NH₂), 4,00 (t, 2H, J=6,6 Hz, OCH₂), 2,43 (m, 2H, fedésben, OCH₂CH₂N), 2,33 (m, 4H,

-N-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂), 1,77 (kvintet, 2H, OCH₂CH₂CH₂), 1,48 (m, 4H, -N-CH₂CH₂CH₂CH₂), 1,40 (m, 2H, -N-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂) ppm. '3C-NMR (DMSO-d₆): 149,9 (d, Ar), 149,0 (s, C-NH₂), 146,6 (d, Ar), 133,1 (d, Ar), 128,3 (s, Ar),

123,1 (d, Ar), 49,9 (t, OCH₂), 55,3 (t, OCH₂CH₂CH₂),

53,9 (t, OCH₂CH₂CH₂-N-CH₂), 26,1 (t, OCH₂CH₂),

25,4 (t, -N-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂), 24,0 (t, -N-CH₂CH₂CH₂CH₂) ppm.

B) 2,24 g (0,04 M) kálium-hidroxidot 30 ml etanolban oldunk, és az oldathoz keverés közben hozzáadunk 5,49 g (0,04 M) nikotinsav-amid-oximot (Beilstein E III/IV 22,439. oldal), majd a teljes oldódás után 15 perc alatt hozzácsepegtetünk 3,93 ml (6,3 g; 0,04 M) 1-klór3-bróm-propánt. A reakcióelegyet 6 órán át forraljuk, lehűlés után a kivált szervetlen sót kiszűqük, az oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot 100 ml kloroformban oldjuk, 1 x 50 ml 2 N nátrium-hidroxid-oldattal, majd 1 χ 50 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, a kloroformos oldatot bepároljuk.

Az így kapott olajat -5 °C-on 80 ml desztillált víz és 23 ml 37%-os sósavoldat elegyében oldjuk, majd az oldathoz ezen a hőfokon 13,79 g (0,2 M) nátrium-nitrit 60 ml vízzel készült oldatát csepegtetjük, és a reakcióelegyet további 2 órán át -5 °C-on keverjük. Ezután hozzáöntünk 150 ml kloroformot és 200 ml nátriumhidroxid-oldatot, extraháljuk, a szerves fázist 1 χ 50 ml vízzel mossuk, a kloroformos fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk, bepároljuk.

Az így nyert (VII) általános képletű vegyületet [Z=3-piridil, Y=X=C1 és A=(CH₂)₃], 100 ml benzolban oldjuk, -10 °C-ra hűtjük, és keverés közben 7,91 ml (6,81 g; 0,08 M) piperidint csepegtetünk hozzá. Ezután az elegyet 8 órán át forraljuk, majd lehűtés után a kivált szilárd piperidin-hidrokloridot kiszűrjük, benzollal alaposan mossuk. A szűrletet 2 χ 200 ml 3 N vizes sósavoldattal extraháljuk. Az egyesített vizes fázisokat 4 N nátrium-hidroxid-oldattal pH 10-ig lúgosítjuk, majd χ 150 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos fázisokat nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd a szárítószer kiszűrése után az oldatot bepároljuk.

A maradék barna olajat oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (Merck-Kiesel-gél 60, eluens: kloroform/meta4

HU 219 916 Β nol 1/1). A kapott bázis tömege: 4,81 g (42,7%), melyből a 3.A) példa szerint állítjuk elő a dihidrokloridsót.

3. példa [N-Metoxi-3-piridin-karboximidoil-klorid]-hidroklorid

A) 2,5 g (13,3 mmol) N-metoxi-3-piridin-karboxamidin-hidrokloridot 3,7 ml tömény sósavoldat és 36 ml víz elegyében oldunk. Az oldatot 5 °C-ra hűtjük, és hozzácsepegtetjük 1,14 g (16,4 mmol) nátrium-nitrit 6,5 ml vízzel készült oldatát, majd további 30 percig ezen a hőfokon keveijük. Az elegyre 30 ml kloroformot rétegezőnk, és szilárd nátrium-karbonáttal pH=8-9-re lúgosítjuk. A kloroformos fázist elválasztjuk, a vizes fázist 30 ml kloroformmal ismét kirázzuk, majd az egyesített kloroformos oldatokat 1 x 10 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, és bepároljuk.

A kapott 1,9 g maradékot 10 ml izopropanolban oldjuk és 5,2 ml 2,1 mólos sósavas izopropanollal a termék hidrokloridsóját leválasztjuk.

Termelés: 1,06 g (36%).

Olvadáspont: 136-139 °C.

•H-NMR (DMSO): 11,5 sz 1H (NH+); 9,06 d, 1H; 8,91 dd, 1H; 8,59 m 1H és 7,93 dd 1H (piridin

2-6-4-5); 4,1 s 3H (CH₃) ppm.

•³C-NMR (DMSO): 145,7; 142,1; 139,7; 129,8; 126,0 (piridin 2-6-4-3-5); 132,2 [C(C1) =NO]; 63,5 (CH₃) ppm.

A kiindulási vegyületet a következőképpen állítottuk elő.

6,85 g (0,05 mmol) 3-piridin-karboxamid-oxim, 3,37 g (0,06 mól) kálium-hidroxid 3,15 ml (7,18 g, 0,051 mól) metil-jodid és 100 ml etanol elegyét szobahőfokon 3 órán át keverjük. Az elegyet bepároljuk, a maradékot 100 ml vízben oldjuk, 3 χ 100 ml etil-acetáttal kirázzuk, az egyesített szerves fázisokat 100 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldattal, majd 2 χ 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, és bepároljuk.

A kapott 3,5 g maradékot 50 ml éterben oldjuk, aktív szénnel derítjük, majd ismét bepároljuk. így 3,14 g (42%) szilárd terméket kapunk.

Olvadáspont: 49-56 °C.

A nyersterméket 30 ml izopropanolban oldjuk, majd

9,8 ml 2,1 mólos sósavas izopropanololdattal hidrokloridsóként kristályosítjuk.

Termelés: 3,38 g (36%).

Olvadáspont: 158-164 °C (metanol-éter).

B) 2,72 g (20 mmol) O-metil-nikotin-aldoxim 30 ml kloroformmal készült oldatába fél órán keresztül lassú áramban klórgázt vezetünk. Az elegyet szárazra pároljuk, és a maradékot izopropanollal kristályosítjuk. Termelés: 2,4 g (58%).

Az anyag fizikai jellemzői azonosak az A) úton előállított termékével.

4. példa [O-(3-Dietil-amino-propil)-3-piridin-hidroximoil-kloridj-hidroklorid ml desztillált víz és 21,7 ml tömény sósav 0 °C-ra hűtött elegyéhez keverés közben 9,5 g (37,9 mM) N-(3dietil-amino-propoxi)-3-piridin-karboxamidint adunk. A sárga oldathoz 5 °C hőmérsékleten 50 perc alatt hozzácsepegtetjük 13,08 g (189,5 mM) nátrium-nitrit 54 ml desztillált vízzel készült oldatát, majd a reakcióelegyet -5 °C hőmérsékleten 2 órán át keveijük. Ezután az oldat pH-ját 2 n nátrium-hidroxid-oldattal 11-re állítjuk be, majd háromszor 70 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist 30 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal vízmentesítjük, majd bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfíásan tisztítjuk (adszorbens: Merck-Kiesel-gél 60; eluens: kloroform és metanol 1:1 arányú elegye). A kapott fázist (5,17 g, 50,6%) sósavas metanollal alakítjuk a cím szerinti vegyületté.

Olvadáspont: 152-153 °C.

IR (KBr): 3044, 2937, 2752, 2733, 2658, 2492, 1587, 1477, 1416, 1055, 1022, 976, 897, 816, 704 cm-·.

•H-NMR (DMSO-dg): 11,1 (sz, 1H), 9,0 (dd, 1H, ArH), 8,7 (dd, 1H, ArH, J₂=l,5 Hz), 8,18 (dt, 1H, ArH, J=8,7 Hz, J₂=J₃=1,5 Hz), 7,53 (dd, 1H, ArH), 4,45 (t, 2H, J=6,2 Hz, OCH₂), 3,1 (m, 2H, CH₂-CH₂-N), 3,1 (m, 2H, C7/₂CH₃), 2,2 (m, 2H, OCH₂-CH₂), 1,23 (t, 3H, J=7,2 Hz, C//₃), ppm.

*³C-NMR (DMSO-d₆) :151,4 (d, Ar), 147,1 (d, Ar),

134,6 (s, C-Cl), 134,4 (d, Ar), 127,2 (s, Ar), 123,6 (d, Ar), 72,2 (t, OCH₂), 46,7 (t, CH₂N), 45,8 (t, N-CH₂-CH₃), 22,5 (t, CH₂-CH₂-CH₂), 8,1 (q, CH₃) ppm.

A kiindulási vegyületet a 2. példában ismertetett A) eljárással állítjuk elő a megfelelő kiindulási anyagból.

5. példa [0-(3-Morfolino-propil)-3-piridin-hidroximoil-klorid]dihidroklorid ml desztillált víz és 5,41 ml tömény sósav 0 °Cra hűtött elegyéhez keverés közben 2,5 g (9,45 mM) N-(3-morfolino-propoxi)-3-piridin-karboxamidint adunk. A sárga oldathoz -5 °C hőmérsékleten 30 perc alatt hozzácsepegtetjük 3,26 g (47,25 mM) nátriumnitrit 15 ml vízzel készült oldatát. A reakcióelegyet -5 °C hőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután az oldat pH-ját 2 n nátrium-hidroxid-oldattal 11-re állítjuk be, majd háromszor 5 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist 30 ml vízzel mossuk, nátriumszulfáttal vízmentesítjük, majd bepároljuk. A bepárlási maradékhoz pH=2 érték eléréséig sósavas étert adunk.

Termelés: 2,42 g (71,8%) cím szerinti vegyület. Olvadáspont: 196-200 °C.

IR (KBr): 3017, 2483, 2095, 1630, 1574, 1551, 1480, 1350, 1281, 1111, 1083, 980, 808, 714, 675 cm-·.

•H-NMR (DMSO-d₆) :11,4 (sz, 1H), 11,15 (sz, 1H), 9,12 (d, 1H, J=l,5 Hz), 8,92 (dd, 1H, J₁₌5,3 Hz, J₂=5,3 Hz), 8,60 (dt, 1H, J=8,l Hz, J₂=J₃=1,5 Hz), 7,91 (dd, 1H, J,=8,7 Hz, J₂=5,3 Hz), 4,44 (t, 2H, OC//₂),

3,9 (m, 4H, N-CH₂-C7/₂-O), 3,44 (d, 2H, J=12,2 Hz, N-CH₂-CH₂-O, ekvivalens), 3,3-3,0 (m, 2H, N-Gtf₂-CH₂-O.ax.), 3,3-3,0 (m, 2H, CH₂-C//₂-N),

2,3 (m, 2H, CH₂-C//₂-CH₂) ppm.

HU 219 916 Β •³C-NMR (DMSO-de) :146,6 (d, Ar), 143,0 (d, Ar),

139,3 (d, Ar), 133,3 (C-Cl), 129,7 (s, Ar), 125,7 (d, Ar), 172,8 (t, OCH₂), 62,9 (t, N-CH₂-CH₂-O), 52,6 (t, NCH₂-CH₂-N), 50,7 (t, N-CH₂-CH₂-O), 22,6 (t, O-CH₂-CH₂-CH₂-N) ppm.

Analízis a C₁₃H₁₈N₃O₂.2 HCI összegképletre számolva:

számított: C: 43,8, H: 5,65, N: 11,78; talált: C: 44,4, H: 5,07, N: 11,09%.

A példában szereplő kiindulási vegyületet a következőképpen állíthatjuk elő.

5,72 g (0,102 M) kálium-hidroxidot 40 ml etanolban oldunk. Az oldathoz keverés közben 12,89 g (0,094 M)

3-piridin-karboxamid-oximot adunk, majd ennek oldása után 15,6 g (0,0953 M) l-(3-klór-propil)-morfolin 10 ml etanollal készült oldatát csepegtetjük a reakcióelegyhez. Az elegyet ezután 9 órán át forraljuk, a kivált káliumkloridot kiszűrjük, a szűrletet aktív szénnel derítjük, majd bepároljuk. A maradékot 200 ml kloroformban oldjuk, az oldatot háromszor 100 ml 1 n nátrium-hidroxidoldattal, majd háromszor 100 ml vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (adszorbens: Merck-Kiesel-gél 60; eluens: kloroform-metanol 5:1 arányú elegye). Az így tisztított bázist éterből kristályosítjuk.

Termelés: 3,6 g (14,49%).

Olvadáspont: 61-63 °C.

•H-NMR (DMSO-dJ: 8,85 (d, 1H, J=l,5 Hz, Ar), 8,62 (dd, 1H, J₁₌5,3 Hz, J₂=l,5 Hz, Ar), 7,94 (dt, 1H, J=8,7 Hz, J₂=J₃=1,5 Hz, Ar) 7,31 (dd, 1H, J,=8,7 Hz, J₂=5,3 Hz, Ar), 4,96 (sz s, 2H, Ntf₂), 4,16 (t, 2H, J=6,5 Hz, =N-O-C//₂), 3,70 (t, 4H, N-CH₂-C77₂-O), 2,48 (ζ 2H, J=6,5 Hz, fedésben,

N-O-CH₂-CH₂-C/f₂-N), 2,47 (m, 4H,

-N-Ctf₂-CH₂-O), 1,92 (m, 2H,

O-CH₂-CH₂-CH₂-N) ppm.

*³C-NMR (DMSO-d₆) :150,7 (d, Ar), 149,35 (s, C-NH₂), 147,0 (d, Ar), 133,4 (d, Ar), 128,5 (s, Ar), 123,3 (d, Ar), 72,0 t, =N-O-C77₂), 66,9 t, N-CH₂-C//₂-O), 55,8 (t, -O-CH₂-CH₂-C/Z₂-N), 53,7 (t, N-CH₂-Ctf₂-O), 26,3 (t, N-O-CH₂-CH₂) ppm.

6. példa [O-(2-Piperidino-etil)-3-piridin-hidroximoil-klorid]hidroklorid ml desztillált víz és 6 ml tömény sósav 0 °C-ra hűtött elegyéhez keverés közben 2,6 g (10,47 mM) N(2-piperidino-etoxi)-3 -piridin-karboxamidint adunk. Ezután a reakcióelegyhez -5 °C hőmérsékleten 30 perc alatt hozzácsepegtetjük 3,62 g (52,45 mM) nátriumnitrit 15 ml desztillált vízzel készült oldatát. Ezután az oldat pH-ját 2 n nátrium-hidroxid-oldattal 11-re állítjuk be, majd háromszor 50 ml kloroformmal extraháljuk, a szerves fázist 30 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal vízmentesítjük, és bepároljuk. A bepárlási maradékból (1,38 g, 49,23%) sósavas metanollal állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.

Olvadáspont: 149-150 °C (éter).

IR (KBr): 3433, 2945, 2633, 2540, 1630, 1587, 1450, 1414, 1271, 1059, 1038, 1007, 964, 920, 822, 706 cm-·.

•H-NMR (DMSO-dé): 11,12 (sz s, 1H), 9,03 (d, 1H, J=l,5 Hz, Ar), 8,72 (dd, 1H, J,=5,3 Hz, J₂=l,5 Hz),

8.20 (dt, J=8,7 Hz, J₂=J₃=1,5 Hz, Ar), 7,52 (dd, 1H, J₁₌8,7 Hz, J₂=5,3 Hz, Ar), 4,38 (t, J=5,0 Hz, OCHj, 3,48 (t, J=5,0 Hz, fedve, CH₂-C7/₂-N), 3,5-3,0 (m, 4H, N-C//₂-CH₂CH₂), 2,0-1,6 (m, 4H, N-CH₂-C7/₂CH₂),

1.20 (m, ax., H, N-CH₂CH₂C//₂) ppm.

•³C-NMR (DMSO-d₆): 151,6 (d, Ar), 147,3 (d, Ar),

135,8 (s, C-Cl), 134,5 (d, Ar), 127,6 (s, Ar), 123,6 (d, Ar), 69,7 (t, OCH₂), 53,9 (t, CH₂-CH₂N), 52,2 (t, N-CH₂-CH₂CH₂), 22,0 (t, N-CH₂-CH₂CH₂), 20,9 (t, N-CH₂-CH₂CH₂) ppm.

Analízis a C₁₃H_J8N₃OC1.HC1 összegképletre számolva: számított: C: 51,33, H: 6,30, N: 13,81; talált: C: 51,4, H: 6,03, N: 13,08%.

120,4 ml 0,83 n etanolos kálium-hidroxid-oldatban keverés közben 6,45 g (47,0 mM) 3-piridin-karboxamid-oximot oldunk, az oldathoz 8,65 g (47,0 mM) 1(2-klór-etil)-piperidin-hidrokloridot adunk, majd a reakcióelegyet 4 órán át forraljuk. A kivált kálium-kloridot kiszűrjük, a szűrletet aktív szénnel derítjük, majd bepároljuk. A maradékot 100 ml kloroformban oldjuk, a szerves oldatot háromszor 100 ml 1 n nátrium-hidroxidoldattal, majd 50 ml vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáttal vízmentesítjük, és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (adszorbens: Merck-Kiesel-gél 60; eluens: kloroform-metanol 3:1 arányú elegye). Az így tisztított anyagot éténél kristályosítjuk.

Termelés: 2,69 g(23,5%).

Olvadáspont: 81-83 °C(éter).

•H-NMR (DMSO-de): 8,86 (d, 1H, J=l,5 Hz, Ar), 8,60 (dd, 1H, J₁₌5,3 Hz, J₂=l,5 Hz, Ar), 7,93 (dt, 1H, J=8,7 Hz, J₂=J₃=1,5 Hz, Ar) 7,28 (dd, 1H, J,=8,7 Hz, J₂=5,3 Hz, Ar), 5,16 (sz s, 2H, N/7₂), 4,23 (t, 2H, J=5,9 Hz, =N-O-CH₂), 2,70 (t, 2H, J=5,9 Hz, O-CH₂-C//₂-N), 2,48 (m, 4H, N-C7f₂-CH₂-CH₂), 1,57 (m, 4H, -N-CH₂-CH₂-CH₂), 1,43 (m, 2H, N-CH₂-CH₂-Ctf₂) ppm.

•³C-NMR (DMSO-d₆) :150,6 (d, Ar), 149,08 (s, C-NH₂), 147,1 (d, Ar), 133,4 (d, Ar), 128,6 (s, Ar), 123,2 (d, Ar), 71,3 ζ =N-O-C//₂), 54,9 (t, -O-CH₂-CH₂-N-CH₂), 25,8 (t,

-N-CH₂-CH₂-O), 24,15 (ζ -N-CH₂-CH₂-CH₂)ppm. 7. példa [O-(3-Piperidino-propoxi)-3-nitro-benzimidoil-klorid]hidroklorid ml desztillált víz és 15 ml tömény sósav 0 °C-ra hűtött elegyéhez keverés közben 3,22 g (10,05 mM) N(3-piperidino-propoxi)-3-nitro-benzamidint adunk. Ezután a reakcióelegyhez -5 °C hőmérsékleten 3,62 g (52,05 mM) nátrium-nitrit 10 ml vízzel készült oldatát csepegtetjük 30 perc alatt. Ezután az oldat pH-ját 2 n nátrium-hidroxid-oldattal 10-re állítjuk be, majd háromszor

HU 219 916 Β ml kloroformmal extraháljuk, a szerves fázist 30 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal vízmentesítjük, majd bepároljuk. A bepárlási maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (adszorbens: Merck-Kiesel-gél 60; eluens: kloroform-metanol 1:1 arányú elegye). A tisztított bázisból (1,7 g, 49,7%) sósavas éterrel állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.

Olvadáspont: 173-175 °C.

IR (KBr): 3420, 2926, 2953, 2649, 2546, 1614, 1591, 1533, 1452, 1354, 1295, 1252, 1049, 994, 733 cm¹.

•H-NMR (DMSO-de) :10,752 (s, sz,), 8,51 (t, Jj=J₂ l, 9 Hz, Ar), 8,40, 8,25 (dd, 2H, Jj=8,l Hz, J₂=l,9 Hz), 7,81 (t, J!=J₂=8,1 Hz), 4,44 (t, J=6,2 Hz), 3,45 (m, 2H, CH₂NCH₂), 3,15 (m, 2H, CH₂NCH₂), 2,85 (m, 2H, CH₂NCH₂), 2,25 (m, 2H, OCH₂C7/₂CH₂N), 2,0-1,6 (m, 5H) és 1,4 (m, 1H, N-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂) ppm. •³C-NMR (DMSO-d₆): 147,1 (s, Ar), 134,9, 132,9 (s, C-Cl), 134,9,132,9 (s, Ar), 132,7,130,5 (d, Ar), 125,3 (d, Ar), 121,0 (d, Ar), 72,7 (t, OCH₂), 52,6 (t, CH₂-N),

51,6 (t, N-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂), 22,9, 21,2 (t, OCH₂CH₂), 22,9, 21,2 (t, N-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂ és OCH₂-Ctf₂), 22,0 (t, N-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂) ppm.

A kiindulási vegyületet a 2. példában ismertetett A) eljárással állítjuk elő.

8. példa {N-[3-(l-Piperidinil)-propoxi]-3’-(trifluor-metil)-benzimidoil-klorid} -hidroklorid ml desztillált víz és 10 ml tömény sósav elegyében 4 g (11 mM) {N-[3-(l-piperidinil)-propoxi]-3’-(trifluor-metil)-benzamidin}-hidrokloridot oldunk. Az oldathoz -5 °C hőmérsékleten keverés közben 2,07 ml 40%os, vizes nátrium-nitrit-oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet -5 °C-on kevertetjük és 2 óránként, három alkalommal további 1-1 ml fenti töménységű nátrium-nitrit-oldatot adunk hozzá. További 4 óra keverés után a reagensfölösleget karbamiddal elreagáltatjuk, majd az oldatot 35 ml vízzel hígítjuk, és kétszer 35 ml éterrel extraháljuk. A vizes fázist ezután 4 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és háromszor 40 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist háromszor 20 ml vízzel, négyszer 30 ml pufferoldattal (pH=5), majd 20 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal vízmentesítjük, és bepároljuk. A maradékot metanolos sósavval a cím szerinti vegyületté alakítjuk.

Termelés: 2,56 g (60%).

Olvadáspont: 124-129 °C (etil-acetát).

IR (KBr): 3425 (széles), 2941, 2648, 2548, 1333, 1244,1165,1123,1072, 995,984, 802,709, 698 cm¹.

•H-NMR (DMSO-dé): 11,00 (1H, sz, NH), 8,03 (d, 1H, J=l,5 Hz, Ar), 8,72 (dd, 1H, Jj=5,3 Hz, J₂=l,5 Hz), 8,13 (1H, d, J=8,0 Hz), 8,05 (1H, s), 7,92 (1H, d, J=8 Hz) és 7,76 (1H, t, J=8 Hz, Ar), 4,40 (2H, t, J=6 Hz, OCH₂), 3,50-3,35 (2H, m), 3,2-3,0 (2H, m), és 2,95-2,75 (2H, m, 3 xNCH₂), 2,35-2,15 (2H, m, CH₂), 2,0-1,6 (5H, m) és 1,5-1,25 (1H, m, 3 xCH₂/piperidin) ppm.

•³C-NMR (DMSO-dJ: 135,4 [C(C1)=NO], 132,5,

130,7, 130,1,129,4 (q, J=32 Hz), 127,4 (q, J=3,5 Hz) és

122.8 (q, J=3,8 Hz, Ar), 123,5 (q, J=270,8 Hz, CF₃),

72,6 (OCH₂), 52,7, 51,6 (2xNCH₂), 22,9, 22,0, 21,2 (3xCH₂) ppm.

Analízis a Ci₆H₂₀N₂OF₃C1.HC1 összegképletre számolva:

számított: C: 49,88, Η: 5,49, N: 7,27; talált: C: 49,08, Η: 5,06, N: 7,06%.

A példában szereplő kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő.

8,0 g (40 mM) m-trifluor-metil-benzamid-oxim, 4,68 g (29,0 mm) N-(3-klór-propil)-piperidin és 1,68 g (29,8 mM) kálium-hidroxid 100 ml etanollal készült oldatát 2,5 órán át forraljuk. A kivált kálium-kloridot szűrjük, a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot vízzel kristályosítjuk, szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk. A kapott nyersbázist (11,1 g, 86%, olvadáspont: 53-62 °C) 22 ml etil-acetátban oldjuk, és 7,8 ml

4,3 mólos, metanolos sósavoldattal savanyítjuk. Bepárlás után a terméket tiszta etil-acetáttal kristályosítjuk. Termelés: 6,1 g(42,5%).

IR (KBr): 3412, 3082 (széles), 2949, 1655, 1325, 1171, 1121, 1072, 986, 920, 905, 808, 700 cm^-1.

•H-NMR (DMSO-d₆) :8,00 (1H, s), 7,98 (d, 1H, J=8,0 Hz), 7,75 (d, 1H, J=8,0 Hz) és 7,62 (1H, t, J=8,0 Hz, Ar), 6,23 (2H, s, NH₂), 3,98 (2H, t, J=6 Hz, OCH₂), 2,45-2,25 (6H, m, 3xNCH₂), 1,79 (2H, kvintett, J=7 Hz, CH₂), 1,6-1,3 (6H, m, 3 χ CH₂/piperidin) ppm.

•³C-NMR (DMSO-d₆) :149,6 [C (NH₂)=NO], 133,4,

129.6.129.1.128.8 (q, J=32 Hz), 125,5 (q, J=3,5 Hz) és

121,9 (q, J=3,8 Hz, Ar), 123,9 (q, J=270,8 Hz, CF₃),

70.8 (OCH₂), 55,1, 53,8 (2xNCH₂), 26,0, 25,3, 23,9 (3 χ CH₂) ppm.

Analízis a C₁₆H₂₂N₃OF₃.HC1 összegképletre számolva: számított: C: 52,53, H: 6,34, N: 11,49; talált: C: 52,01, H: 6,03, N: 11,02%.

9. példa {N-[3-(4-Metil-piperazin-1 -il)-1 -propoxi]-3-piridinkarboximidoil-klorid} -trihidroklorid ml desztillált víz és 10 ml tömény sósav 0 °C-ra hűtött elegyéhez keverés közben 1,5 g (5,4 mM) N-[3(4-metil-piperazin-l-il)-l-propoxi]-3-piridin-karboxamidint adunk. A sárga oldathoz -5 °C hőmérsékleten 30 perc alatt hozzácsepegtetjük 1,86 g (0,027 M) nátrium-nitrit 5 ml desztillált vízzel készült oldatát. A reakcióelegyet -5 °C-on 1,5 órán át keveijük. Ezután az oldat pH-ját 2 n nátrium-hidroxid-oldattal 10-re állítjuk be, majd 3 χ 50 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist 30 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal vízmentesítjük, és bepároljuk.

A maradékot etil-acetátban oldjuk, sósavas éterrel pH 2 értéken a cím szerinti vegyületet kicsapjuk, éterrel mossuk, és 80 ml etanolból csontszenes derítést követően kristályosítjuk. Termelés: 1,0 g (45,7 •H-NMR (DMSO-d₆):9,06 (1H, d, J=l,6 Hz, Ar), 8,80 (1H, d, J=4,9 Hz, Ar), 8,36 (1H, dt, Jj=8,2 Hz, J₂=J₃=1,6 Hz, Ar), 7,72 (dd, 1H, J,=8,2 Hz, J₂=4,9 Hz, Ar), 4,43 (2H, t, J=6,3 Hz, OCH₂), 3,65 (8H, sz,

HU 219 916 Β

NCH₂CH₂), 3,3 (2H, t, J=7,8 Hz, CH₂CH₂CH₂N), 2,84 (s, 3H, CH₃), 2,30 (m, 2H, CH₂CH₂CH₂) ppm. «C-NMR (DMSO-d₆): 149,0 (d, Ar), 145,01 (d, Ar),

136.9 (d, Ar), 133,9 (s, C=N), 128,7 (s, Ar), 124,7 (d, Ar), 72,4 (t, OCH₂), 52,4 (t, CH₂-N), 49,2, 47,8 (t, -N-CH₂-CH₂N), 41,07 (q, N-CH₃), 22,9 (t, CH₂CH₂CH₂) ppm.

1,24 g (0,022 M) kálium-hidroxidot 30 ml etanolban oldunk, az oldathoz 2,74 g (0,02 M) 3-piridin-karboxamid-oximot adunk, majd ennek oldódása után körülbelül 10 perc alatt 10 ml etanolban oldott 3,15 g (0,02 M) N-metil-N’-(3-klór-propil-piperazint csepegtetünk a reakcióelegybe. Az elegyet 11,5 órán át keverés közben forraljuk. A kivált kálium-kloridot kiszűrjük, a szűrletet aktív szénnel és mikrofillel derítjük, majd rotán bepároljuk. A maradékot 100 ml kloroformban oldjuk, kétszer 30 ml 2 n nátium-hidroxid-oldattal, majd 30 ml vízzel kirázzuk, a szerves fázist nátium-szulfáttal vízmentesítjük, és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (abszorbens: Merck-Kiesel-gél 60; eluens: kloroform, metanol és tömény ammóniumhidroxid 30:5:0,2 arányú elegye). Termelés: 1,72 g (31,0%).

IR(KBr): 3387, 2947, 2802, 1730, 1639, 1450, 1389, 1283, 1242, 1194, 1150, 1083, 814, 710cm-‘.

‘H-NMR (DMSO-d₆): 8,85 (d, 1H, J=2,0 Hz, Ar), 8,61 (dd, 1H, J_x=4,9 Hz, J₂=2,0 Hz, Ar), 7,95 (dt, 1H, Ji=7,7 Hz, J₂=J₃=2,0 Hz, Ar), 7,29 (dd, 1H, J,=7,7 Hz, J₂=4,9 Hz, Ar), 5,01 (sz s, 2H, Ntf₂), 4,15 (t, 2H, J=6,4 Hz, OCH₂), 2,05 (m, 10H, J=5,9 Hz, -OCH₂-CH₂C77₂, 2xNC7/₂-C//₂N), 2,27 (s, 3H, CH₃), 1,95 (m, 2H, -CH₂-C//₂CH₂) ppm.

‘³C-NMR (DMSO-d₆): 150,5 (d, Ar), 149,03 (s, C=N), 146,9 (d, Ar), 133,3 (d, Ar), 128,5 (s, Ar),

123,1 (d, Ar), 72,0 (t, OCH₂), 55,2 (t, OCH₂CH₂CH₂), 54,9* (t, 2xNCH₂CH₂N), 53,0* (t, 2xNCH₂CH₂N),

45.9 (q, N-CH₃), 26,5 (t, -OCH₂CH₂CH₂) ppm.

A 2. példa „A” eljárás alapján állítottuk elő az alábbi vegyületeket a megfelelő amid-oximokból és alkil-halogenidekből kiindulva.

10. példa

O-(2,2-Dimetil-3-piperidino-propil)-3-piridin-karbohidroximoil-klorid [Kiindulási anyagok: piridin-3-karboxamid-oxim és 1(2,2-dimetil-3-klór-propil)-piperidin.] [Az utóbbi vegyület előállítását lásd: Mannich, Baumgarten: Chem. Berichte 70 (Nr. 2.) 1937].

Termelés: 1,62 g (68,6%).

IR(KBr): 3433, 2934, 2783, 1583, 1475, 1416, 1271, 1157, 1113, 1055, 1034, 1003, 914, 860, 806, 704 cm¹.

‘H-NMR (CDC1₃): 9,06 (1H, dd, J₁₌2,4, J₂=l,0 Hz, piridin 2-H), 8,61 (1H, dd, J,=4,8 Hz, J₂=l,7 Hz, piridin 6-H), 8,08 (1H, ddd, J,=8,l Hz, J₂=2,4 Hz, J₃=l,7 Hz, piridin 4-H), 7,30 (1H, ddd, Jj=8,l Hz, J₂=4,8 Hz, J₃=l,0 Hz, piridin 5-H), 4,14 (2H, s, OCH₂), 2,46 (2x2H, t, J=4,9 Hz, piperidin), 2,18 (2H, s, C-CH₂N),

I, 55 (2x2H, m, piperidin), 1,37 (2H, m, piperidin), 0,94 (6H, s, CH₃) ppm.

‘3C-NMR (CDC1₃): 150,8 vagy 148,0 (d, d, piridin 2-6-C), 134,2 (d, piridin 4-C), 133,8 (s, C-Cl), 129,0 (s, piridin 3-C), 123,0 (d, piridin 5-C), 82,5 (t, OCH₂),

65.8 (t, -CH₂N), 57,2 (t, piperidin), 37,2 (s, C(CH₃)₂),

26,5 (t, piperidin), 24,1 (t, piperidin), 23,0 (q, CH₃) ppm.

II. példa

N-[3-(l-Piperidinil)-propoxi]-benzimidoil-klorid hidroklorid [Kiindulási anyagok: benzamid-oxim és l-(3-klór-propil)-piperidin]

Termelés: 1,8 g (48%).

Olvadáspont: 179-181 °C.

‘H-NMR (CDC1₃): 7,9-7,4 (5H, m, Ar), 4,42 (2H, t, OCH₂) 3,69-3,55 (2H, m), 2,75-2,6 (2H, m) [C//₂-NH(⁺)-CH₂)₂]; 2,50 (2H, m, OCH₂CH₂), 2,42-1,80 (5H, m, piperidin), 1,44 (1H, m, piperidin), ppm.

‘3C-NMR (95% D₂O - 5% DMSO): 141,3 (s) és 133,3 (-C(CL)=N és C(Ar)-C(Cl)]; 132,9 (d), 130,4 (d) és

128.8 (d) (aromás szenek); 73,7 (t, OCH₂), 55,8 (t, OCH₂CH₂CH₂N), 54,8 (t, piperidin), 24,9 (t, OCH₂CH₂),

24,4 (t, piperidin), 22,6 (t, piperidin), ppm.

12. példa

N-[3-(l-Piperidinil)-propoxi]-pirazin-karboximidoilklorid hidroklorid [Kiindulási anyagok: pirazin-karboxamid-oxim és 1(3-klór-propil)-piperidin.]

Termelés: 40% (a kiindulási pirazin-karboxamid-oximra számolva).

Olvadáspont: 175-178 °C.

‘H-NMR (D₂O): 8,97 (1H, d, pirazin), 8,6-8,4 (2H, m, pirazin), 4,35 (2H, t, OCH₂), 3,32-2,76 (6H, m) [CH₂-NH(⁺)-(C77₂)₂]; 2,1 (2H,m, OCH₂C7/₂), 1,9-1,2 (6H, m, piperidin), ppm.

“C-NMR (D₂O): 145,2 (d, pirazin), 144,8 (s, C(C1)=N), 143,8 (d, pirazin), 142,6 (d, pirazin), 136,4 (s, pirazin C-C(C1)=N), 72,9 (t, OCH₂), 53,8 (t, OCH₂CH₂CH₂N), 53,1 (t, piperidin), 23,1 (t, OCH₂CH₂), 22,5 (t, piperidin), 20,8 (t, piperidin), ppm.

13. példa

N-[6-(l-Piperidinil)-hexil-oxi]-piridin-3-karboximidoil-klorid hidroklorid [Kiindulási anyagok: piridin-3-karboxamid-oxim és 1(6-klór-hexil)-piperidin.]

Termelés: 25,2% (a kiindulási amid-oximra számolva).

Olvadáspont: 124-127 °C.

ER. (KBr): 3441, 2937, 2854, 2552, 1535, 1472, 1454, 1437, 1397, 1335, 1289, 1229, 1057, 1030, 1007, 982,916, 706 cm-‘.

‘H-NMR (CDC1₃), 9,05 (1H, d, piridin 2-H); 8,79 (1H, d, piridin 6-H), 8,2 (1H, m, piridin 4-H), 7,35 (1H, m, piridin 5-H), 4,3 (2H, t, OCH₂); 3,55-2,7 (6H, m)

HU 219 916 Β [CH₂-NH(⁺)-(CH₂)₂]; 2,25-1,45 (14H, m, piperidin és alifás protonok), ppm.

¹³C-NMR (CDClj): 150,8 (d), 147,7 (d, 134,2 (d) [piridon szenek és -C(C1)=N]; 128,6 (s, C(Ar)-C(Cl)), 123,0 (d) [piridin], 75,4 (t, OCH₂), 57,1 [t, O(CH₂)₅CH₂N-), 52,9 (t, O(CH₂)₅CH₂N<CH₂)₂, 28,5 (t), 26,4 (t,), 25,1 (t,), 23,3 (t) (alifás szenek); 22,4 (t, piperidin); 21,9 (t, piperidin), ppm.

14. példa

2-Klór-N-[3-(l-piperidinil)-propoxi]-benzimidoil-klorid hidroklorid [Kiindulási anyagok: 2-klór-benzamid-oxim és l-(3klór-propil)-piperidin]

Termelés: 58,2% (a kiindulási 2-klór-benzamid-oximra számolva).

Olvadáspont: 153-156 °C.

•H-NMR (CDClj): 7,5-7,3 (4H, m, aromás), 4,3 (2H, t, OCH₂); ppm.

¹³C-NMR (CDC1₂): 135,5 (s), 132,9 (s,), 132,5 (s);

131.4 (d), 131,1 (d), 130,2 (d) és 127,0 (d) (aromás szenek); 72,2 (t, OCH₂), 54,8 (t, OCH₂CH₂CH₂N), 53,2 (t, piperidin), 23,6 (t, OCH₂CH₂), 22,5 (t, piperidin), 22,0 (t, piperidin), ppm.

15. példa

4-Ciano-N-[3-(l-piperidinil)-propoxi]-benzimidoil-klorid hidroklorid [Kiindulási anyagok: 4-ciano-benzamid-oxim és l-(3klór-propil)-piperidin].

Termelés: 25,9% (a kiindulási 4-ciano-benzamid-oximra számolva).

Olvadáspont: 190-193 °C.

‘H-NMR (CDC1₃): 7,93 (2H, d, Ar), 7,6 (2H, d, Ar),

4.4 (2H, t, OCH₂), 3,45 (2H, m), 3,1 (2H, m) és 2,65 (2H, m) [piperidin N melletti metilének], 2,42 (2H, m, OCH₂C/7₂CH₂N), 2,26 (2H, m, piperidin), 2,0-1,75 (3H, m, piperidin), 1,4 (1H, m, piperidin), ppm. ‘³C-NMR (CDC1₃): 136,9 (s, C=N), 136,1 (s, C(Ar)-CN), 132,1 (d, Ar), 127,6 (d, Ar), 118,0 (C(Ar)-C=N), 114,0 (s, CN), 72,7 (t, OCH₂), 54,7 (t, OCH₂CH₂CH₂N), 53,3 (t, piperidin N-CH₂), 23,5 (t, OCH₂CH₂CH₂N), 22,4 (t, piperidin N-CH₂CH₂), 22,0 (t, piperidin N-CH₂CH₂CH₂), ppm.

16. példa

N-(3-Dietil-amino-propoxi)-tiofén-2-karobiximidoilklorid hidroklorid [Kiindulási anyagok: tiofén-2-karboxamid-oxim és 3(dietil-amino)-propil-klorid.)

Termelés: 38%.

Olvadáspont: 120-133 °C ‘H-NMR (DMSO: 11,0 (1H, b, NH+); 7,77 (1H, d, J=4,8 Hz), 7,58 (1H, d, J=3,3 Hz); 7,18 (1H, dd, J=3,3 és 4,8 Hz) (tiofén); 4,32 (2H, t, J=6,l (Hz (OCH₂);

3,1 (6H, m, 3xNCH₂); 2,1 (2H, m, CH₂), 1,22 (6H, t, J=7,l Hz, 2xCH₃).

‘³C-NMR (DMSO): 133,8 [C(C1)=NO]; 132,0,130,3, 130,1, 127,6 (tiofén); 72,0 (OCH₂); 46,7, 45,8 (2xNCH₂); 22,5 (CH₂); 8,1 (CH₃).

17. példa

N-[3-(l-Piperidinil)-propoxi]-naftalin-l-karboximidoil-klorid hidroklorid [Kiindulási anyagok: naftalin-l-karboxamid-oxim és l-(3-klór-propil)-piperidin.]

Termelés: 32% (a kiindulási amid-oximra számolva). Olvadáspont: 123-128 °C.

‘H-NMR (CDC1₃): 12,2 (1H, s, HCl), 8,21-7,45 (7H, m, naftil), 4,4 (2H, t, OCH₂), 3,2-3,0 (6H, m, N~ melletti protonok), 2,4 (2H, m, OCH₂C/7₂CH₂N), 1,45 (6H, m, metil) ppm.

¹³C-NMR(CDC1₃): 137,52 (s), 133,64 (s), aromás szenek: 131,16; 130,46; 130,33; 128,60; 128,33; 127,38; 126,51; 124,89; 124,78; 71,93 (t, OCH₂), 48,45 (t, OCH₂CH₂CH₂N); 46,77 (t, N(CH₂CH₃)₂; 23,35 (t, OCH₂CH₂CH₂N), 8,64 (q, metilek) ppm.

18. példa

N-[3-(Dietil-amino)-propoxi]-kinolin-3-karboximidoilklorid-hidroklorid

1,87 g (10,0 mmol) kinolin-3-karboxamid-oximot és 0,68 g (12,0 mmol) kálium-hidroxidot 60 ml etanolban melegítve oldunk, majd hozzáadunk 1,85 g (10,0 mmol) l-klór-3-dietil-amino-propánt és a reakcióelegyet öt órán át forraljuk. A kivált kálium-kloridot kiszűrjük, majd az oldatot bepároljuk. A maradékot 100 ml kloroformban oldjuk és 3x40 ml 20%-os nátrium-hidroxiddal, majd 2 x 40 ml vízzel és 1 x 40 ml telített sóoldattal mossuk. A szerves fázist magnéziumszulfáton szárítjuk, majd szűrés után bepároljuk. Tömege: 1,54 g.

Kevertetés közben az 1,54 g előbbi bázis 30 ml 1:1 víz-sósav eleggyel készült oldatához 0-5 °C között hozzácsepegtetjük 1,07 g (15,4 mmol) nátriumnitrit 10 ml vízzel készült oldatát. További egy órán át kevertetjük, majd az oldat pH-ját 20% nátrium-hidroxid-oldattal 12-re állítjuk. Ezután 2 x 50 ml kloroformmal extraháljuk az elegyet, a kloroformos fázist elválasztjuk, 1x20 ml vízzel, majd 1x20 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd a szárítószer kiszűrése után az oldatot bepároljuk. A kapott bázis tömege: 1,01 g.

A diazotálások során kapott előbbi bázist oszlopkromatográfrásan tisztítjuk (Kiesel-gél 60, eluens: kloroform/metanol/cc NH₄OH 30/5/0,5), majd számított mennyiségű sósavas éterrel etil-acetátos oldatból leválasztjuk a monohidrokloridot. A kivált sósavas sót szűrjük, dietil-éterrel mossuk. Tömege: 0,43 g. Olvadáspont: (korr): 160-165 °C.

Termelés: 12,1% (a kiindulási amid-oximra számítva). Ή-NMR (CDC1₃) [ppm]: 12,2 (1H, bs, HCl), 9,3 (1H, d, Ar 2-H), 8,7 (1H, d, Ar 4-H), 8,2 (1H, m, Ar 8-H),

7,9 (1H, m, Ar 5-H), 7,8 (1H, m, Ar 7-H), 7,6 (1H, m, Ar 6-H), 4,42 (2H, m, OCH₂), 3,16 (6H, m, N⁺ melletti protonok), 2,4 (2H, m, OCH2C//2CH2), 1,38 (6H, t, CH3) ¹³C-NMR (CDC13) [ppm]: 146,2 (Ar 9-H), 146,1 (Ar 2-H). 136,9 (C=N), 135,9, 132,0, 128,7, 128,3,

127,7,125,5 (Ar szenek), 127,2 (Ar ipso szén), 72,5 (OCH₂), 48,4 (OCH₂CH₂CH₂N), 46,6 (CH₂CH₃), 23,3 (OCH₂CH₂CH₂), 8,5 (CH₂CH₃).

HU 219 916 Β

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik - ahol az (I) általános képletben

X jelentése halogénatom,

Z jelentése egy vagy két nitrogénatomot, vagy egy kénatomot tartalmazó 5-6 tagú heteroaromás csoport, amely adott esetben két szénatomján benzolgyűrűvel kondenzált, vagy adott esetben nitro-, halogénül-6 szénatomos alkil)- vagy cianocsoporttal, vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport, vagy naftilcsoport,

R jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-(l-8 szénatomos)-alkilcsoport, vagy egy -A-N(Rj)R₂ képletű csoportot jelent, ahol

Rj és R₂jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport, vagy a szomszédos nitrogénatommal együtt 5-7 tagú, adott esetben egy további nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmazó telített heterociklusos csoportot alkotnak, ahol a második nitrogénatom adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal lehet helyettesítve, és

A jelentése egyenes- vagy elágazó láncú 1-8 szénatomos alkiléncsoport.
2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol a Z adott esetben nitro-, halogénül-6 szénatomos)-alkil- vagy cianocsoporttal, vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport, vagy naftilcsoport, és a szubsztituált fenilcsoport 1-3 azonos vagy különböző csoporttal lehet helyettesítve, és X és R az 1. igénypontban megadott.
3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol Z piridil- vagy pirazinilcsoport, és X és R az 1. igénypontban megadott.
4. A 3. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, ahol Z jelentése 3-piridilcsoport és X és R az 1. igénypontban megadott.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület, ahol R jelentése -A-N(Rj)R₂általános képletű csoport, ahol Rj és R₂ a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal piperidino-, piperazino- vagy morfolinocsoportot alkot és X, Z és A az 1. igénypontban megadott.
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület, ahol R jelentése -A-N(Rj)R₂általános képletű csoport, A jelentése 1-5 szénatomos alkiléncsoport, és X, Z, Rj és R₂ az 1. igénypontban megadott.
7. A (II) általános képletű vegyületek körébe tartozó alábbi vegyületek:

N-(3 -piperidino-1 -propoxi)-3 -piridin-karboxamidin; N-metoxi-3-piridin-karboxamidin;

N-(3-morfolino-propoxi-3-piridin-karboxamidin;

N-(2-piperidino-etoxi)-3-piridin-karboxamidin;

N-[3-(l-piperidinil)-propoxi]-3’-(trifluor-metil)-benzamidin;

N-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-l-propoxi]-3-piridin-karboxamidin és e vegyületek savaddíciós sói.
8. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, ahol az (I) általános képletben

X jelentése halogénatom,

Z jelentése egy vagy két nitrogénatomot, vagy egy kénatomot tartalmazó 5-6 tagú heteroaromás csoport, amely adott esetben két szénatomján benzolgyűrűvel kondenzált, vagy adott esetben nitro-, halogénül-6 szénatomos alkil)- vagy cianocsoporttal, vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport, vagy naftilcsoport,

R jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-(l-8 szénatomos)-alkilcsoport, vagy egy -A-N(Rj)R₂ képletű csoportot jelent, ahol

Rj és R₂ jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport, vagy a szomszédos nitrogénatommal együtt 5-7 tagú, adott esetben egy további nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmazó telített heterociklusos csoportot alkotnak, ahol a második nitrogénatom adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal lehet helyettesítve, és A egyenes vagy elágazó láncú 1-8 szénatomos alkiléncsoport, azzal jellemezve, hogy

a) egy (II) általános képletű vegyületet vagy savaddíciós sóját - ahol Z és R jelentése a fenti - valamely önmagában ismert diazotálószerrel hidrogén-halogenid jelenlétében kezeljük, vagy

b) egy (V), vagy egy (VI) általános képletű vegyületet

- az (V) és (VI) általános képletben Z és R a már megadott jelentésű - valamely alkalmas halogénezőszerrel kezelünk, vagy

c) valamely R helyén -A-N(Rj)R₂ csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítása esetén egy (VII) általános képletű vegyületet - Z, X, valamint A a már megadott jelentésű, Y a reakcióban kilépő csoport

- egy HN(Rj)R₂ képletű aminnal - ahol Rj és R₂ a már megadott jelentésű - reagáltatunk, és az a), b) vagy c) eljárások bármelyike szerint előállított terméket kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk.
9. Gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet - ahol az (I) általános képletben X, Z és R az 1. igénypontban megadott jelentésű - vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját tartalmazza a gyógyszerkészítmények előállítására ismert vivő- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.