FI95245C - Menetelmä rytmihäiriöiden vastaisten pyrimidiinidionijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä rytmihäiriöiden vastaisten pyrimidiinidionijohdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI95245C
FI95245C FI895121A FI895121A FI95245C FI 95245 C FI95245 C FI 95245C FI 895121 A FI895121 A FI 895121A FI 895121 A FI895121 A FI 895121A FI 95245 C FI95245 C FI 95245C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
group
compound
pyrimidinedione
dimethyl
piperazin
Prior art date
Application number
FI895121A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI95245B (fi
FI895121A0 (fi
Inventor
Nobuya Kawauchi
Michihiko Miyamoto
Tsutomu Katakami
Tatsuro Yokoyama
Haruki Mori
Tadahito Nobori
Kunio Sannohe
Joji Kamiya
Masaaki Ishii
Kanji Yoshihara
Original Assignee
Mitsui Toatsu Chemicals
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mitsui Toatsu Chemicals filed Critical Mitsui Toatsu Chemicals
Publication of FI895121A0 publication Critical patent/FI895121A0/fi
Publication of FI95245B publication Critical patent/FI95245B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI95245C publication Critical patent/FI95245C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

1 95245
Menetelmä rytmihäiriöiden vastaisten pvrimidiinidioniiohdan-naisten valmistamiseksi 5 Tämä keksintö kohdistuu menetelmään lääkkeinä käytettävien pyrimidiinidionijohdannaisten ja niiden happo-additiosuolojen valmistamiseksi. Erityisesti nämä yhdisteet soveltuvat sydämen toimintahäiriöiden, kuten rytmihäiriöiden ja sydämen ίο vajaatoiminnan hoitoon.
Rytmihäiriöiden esiintymisen mekanismi on monimutkainen. Ajatellaan epänormaalisuuden stimulaation tuottamisessa ja johtoratasysteemin häiriön tai niiden yhdistelmien olevan 15 siitä vastuussa.
Mitä tulee ärsytysjohtamisen häiriöihin, on paluuteoria tyypillinen esimerkki.
20 Yksi rytmihäiriöiden esiintymisen olosuhteista on epäsään nöllisyys refraktääriajassa sydämen eri osissa. Lisäksi siihen liittyy monimutkaisesti yksisuuntainen salpaus, lyhentynyt refraktääriaika, johtamisen viivästymä, kehäliikkeen läsnäolo.
25
Perinteisesti on käytetty lukuisia rytmihäiriöiden vastaisia aineita rytmihäiriöiden hoidossa.
Rytmihäiriöiden vastaiset aineet luokitellaan neljään ryhmään 30 niiden vaikutustavan mukaan.
Nimittäin E.M. Vaughan Williams (Vaughan Williams E.M.; "Advances in drug research, voi. 9", toim. Harper N.J., Simmonds A.B., Academic Press, London, 1974; ss. 69-101) 35 luokitteli rytmihäiriöiden vastaiset aineet seuraaviin nel jään ryhmään niiden vaikutuksen mukaan sydänlihaksen aktiopo-tentiaaliin tai ionivirtaan, joka luo aktiopotentiaalin.
2 - 95245
Luokka l: Natriumkanavan salpaajat Nämä aineet ovat tehokkaita tukahduttamaan natriumvirtaa. Kuitenkin näillä aineilla ei ole yhtään tai niillä on vain 5 vähäisiä vaikutuksia normaalin aktiopotentiaalin retentio-aikaan ja ne vähentävät natriumvirran maksimia nousunopeutta (Vmax)· Niillä rytmihäiriöiden vastaisilla aineilla, jotka kuuluvat tähän ryhmään, on korkea rytmihäiriöiden vastainen aktiivisuus, mutta samaan aikaan ne tukahduttavat voimak-io kaasti sydämen toimintoja. Tarkkaa harkintaa vaaditaan annosteltaessa potilaille, joilla on sydämen toimintavajaus tai alhainen verenpaine.
Luokka II: β-salpaavat aineet 15 Tämän luokan aineet, joita edustaa propranololi, ovat tehokkaita beetasalpaavassa toiminnassa ja ne ovat hyödyllisiä hoidettaessa potilaita, joilla on rytmihäiriö, johon liittyy sympaattikushermo. Kuitenkin varovaisuutta täytyy noudattaa 20 käytössä, koska näillä aineilla on sivuvaikutuksia, joita beetasalpaava vaikutus aiheuttaa, kuten sydämen toimintojen alenemista, keuhkoputken astmakohtauksen aikaansaamista ja hypoglykeemisiä kohtauksia.
25 Luokka III: Farmaseuttiset aineet aktiovirran retentioajan pidentämiseksi.
Nämä aineet ovat tehokkaita pidentäessään huomattavasti sydänlihaksen aktiovirran retentioäikaa ja pidentäessään 30 tehokasta refraktääriaikaa. Luokan III farmaseuttisten aineiden vaikutuksen ajatellaan tukahduttavan rytmihäiriöiden paluuta. Tämän luokan III lääkkeet sisältävät amiodaronin ja • bretyUurnin. Kuitenkin kaikilla aineilla on vakavia sivuvai kutuksia; siksi käyttöön vaaditaan tarkkaa harkintaa.
35
Luokka IV: Kalsiumantagonistit
o R 9 / R
3 >J£nO
Nämä aineet säätävät kalsiumkanavaa ja tukahduttavat rytmihäiriöitä johtuen automaattisesta sinussolmukkeiden voimakkuudesta ja kammioperäisestä tiheälyöntisyydestä, jossa sinussolmukkeet sisältyvät paluusykliin.
5 Näiden rytmihäiriöiden vastaisten aineiden joukossa katsotaan luokan III tyypin farmaseuttisten aineiden olevan erityisen tärkeitä ja kaikkein tehokkaimpia ja niiden tiedetään olevan tehokkaita kammioperäisessä rytmihäiriössä, mikä on kaikista io oireista kohtalokkain.
Erilaisia lääkeaineita on kehitetty ja niitä on käytetty rytmihäiriöiden vastaisina aineina.
15 On suoritettu tutkintaa ideaalisten rytmihäiriöiden vastais ten aineiden löytämiseksi sellaisen rytmihäiriön hoitamiseksi, jolla on monimutkaiset syntymekanismit ja joka vaatii sellaisten aineiden antamista pitkän aikaa. Tyydyttäviä tuloksia ei ole kuitenkaan saatu.
20 Tämä keksintö on toteutettu pitäen mielessä nykyisen rytmihäiriöiden vastaisia aineita koskevan tilanteen. Täten tämän keksinnön tarkoitus on aikaansaada uusi yhdiste, joka on hyödyllinen luokan III tyyppisenä rytmihäiriöiden vastaisena 25 aineena ja aikaansaada menetelmä sen tuottamiseksi.
Tämän keksinnön toinen tarkoitus on aikaansaada uusi yhdiste, joka on tehokas parantamaan sydämen häiriötä, kuten sydämen vajaatoimintaa ja menetelmä sen valmistamiseksi.
30
Muu tämän keksinnön tarkoitus on aikaansaada farmaseuttinen aine, joka sisältää uutta yhdistettä tehoaineena sydämen ! häiriöiden, kuten rytmihäiriöiden ja sydämen vajaatoiminnan, hoitoon.
35
Intensiivisen tutkimuksen kuluessa yllämainitun ongelman ratkaisemiseksi ovat tämän keksijät keksineet alla esitetyn 4 95245 yleisen kaavan (1) mukaisia yhdisteitä ja niiden happoaddi-tiosuoloja ja sitten näiden yhdisteiden farmakologisia ominaisuuksia on tutkittu. Tuloksena nämä keksijät huomasivat, että näillä yhdisteillä on farmakologisia ominaisuuk-5 siä pidentämään huomattavasti sydänlihassolujen aktiopoten-tiaalin retentioaikaa ja pidentämään huomattavasti kammion refraktääriaikaa; ja täten keksintö on saatettu päätökseen.
Edelleen nämä keksijät huomasivat, että tämän keksinnön 10 yhdisteillä on positiivinen inotrooppinen vaikutus ja että ne ovat hyödyllisiä terapeuttisina aineina sydämen vajaatoimintaan .
Tämän keksinnön yhdisteet ovat niitä, jotka on alla esitet-15 ty yleisessä kaavassa (1) ja niiden happoadditiosuoloja.
• Erityisemmin yhdisteitä on kuvattu jäljempänä esimerkeissä parhaana pidettyinä suoritusmuotoina.
NO, R' ICH,) -N ^Λ-R· ---°1 X * R 3' 0 25 Kaavassa A on -(CHz)m-, -B-(CH2)k-, -D-(CH2),-# -o-tai -NHCH2CH-CH2-;
OH
R5 O O
I 1/ l| B on happi- tai rikkiatomi, -N-, -CNH- tai -CO-;
30 O OH O
u i «( D on -NHC-, -CH- tai -C-; R1 ja R2 ovat kumpikin toisistaan riippumatta vetyatomi, alempi alkyylioksikarbonyyliryhmä, tyydyttämätön alempi 35 alkyyliryhmä tai alempi alkyyliryhmä, minkä tahansa alkyy-liryhmien vetyatomeista voidessa olla- substituoitu ryhmällä, joka on valittu ryhmästä, joka käsittää hydroksiryhmän; alemman monoalkyyliaminoryhmän; alemman dialkyyliaminoryh- 5 95245 män; alemman alkyylioksiryhmän; alemman alkanoyylioksiryh-män; bentsoyylioksiryhmän; bentsoyylioksiryhmän, joka on substituoitu halogeeniatomilla tai alemmalla alkyylioksi-ryhraällä; fenyyliryhmän; fenyyliryhmän, joka on substituoi-5 tu halogeeniatomilla tai alemmalla alkyylioksiryhmällä; ja alemman alkyylioksikarbonyyliryhmän, tai R1 ja R2 voivat olla niin toisiinsa liittyneitä, että ne muodostavat alky-leeniketjun ja täten muodostavat heterosyklisen rakenteen; 10 R3 ja R4 ovat toisistaan riippumattomasti vetyatomi tai alempi alkyyliryhmä; X1 ja X2 ovat toisistaan riippumattomasti vetyatomi, -CO-R6, halogeeniatomi, alempi alkyyliryhmä, halogeenilla 15 substituoitu alempi alkyyliryhmä, hydroksiryhmä, alempi alkyylioksiryhmä, alempi alkyylitioryhmä, alempi alkyyliok-sikarbonyyliryhmä, karboksyyliryhmä, syanoryhmä, arainoryh-mä, alempi alkanoyylioksiryhmä, alempi alkanoyyliaminoryh-mä, alempi alkyylisulfonaraidoryhmä, alempi mono- tai dial- 20 kyyliaminoryhraä, fenyylisubstituoitu alempi alkyyliamino-ryhmä tai tyydyttämätön alempi alkyylioksiryhmä; X3 on vetyatomi, nitroryhmä, metyyliryhmä tai syanoryhmä; 25 R5 on vetyatomi, alempi alkanoyyliryhmä, alempi alkyylisul-fonyyliryhmä tai alempi alkyyliryhmä tai R1 ja R5 voivat olla niin liittyneitä, että ne muodostavat alkyleeniketjun ja täten muodostavat heterosyklisen rakenteen; 30 R6 on alempi alkyyliryhmä, sykloalkyyliryhmä tai fenyyliryh-mä, fenyyliryhmä voi olla substituoitu joko yhdellä tai kahdella ryhmällä toisistaan riippumattomasti valittuna seuraavista; halogeeniatomi, alempi alkyyliryhmä, hydroksiryhmä ja alempi alkyylioksiryhmä tai heterosyklinen rengas; 35 n on kokonaisluku 2 tai 3; ra on kokonaisluku 0, 1, 2, 3 tai 4; k on kokonaisluku 2, 3 tai 4; ja 1 on kokonaisluku 0, 1, 2,3 tai 4.
6 95245
Ylläolevassa kaavassa (1) sisältävät esimerkit tyydyttämättömästä alemmasta alkyyliryhmästä vinyyli-, allyyli- ja propargyyliryhmät.
5 Esimerkit alemmasta alkyyliryhmästä sisältävät lineaariset tai haaroittuneet alkyyliryhmät, joissa on 1-5 hiiliatomia, kuten metyyli-, etyyli-, propyyli-, butyyli-, isopropyy-li-, isobutyyli-, tert.butyyli- ja sek.butyyliryhmät.
10 Esimerkit alemmasta alkyyliryhmästä, joka on substituoitu hydroksyyliryhmällä sisältää 2-hydroksietyyli-, 3-hydroksi-propyyli-, 2-hydroksipropyyli- ja 4-hydroksibutyyliryhmät.
Esimerkit alemmasta alkyyliryhmästä, joka on substituoitu 15 alemmalla monoalkyyliaminoryhmällä, sisältävät 2-(metyy-liamino)etyyli -, 3 -(metyyliamino)propyyli- ja 2-(etyy-liamino)etyyliryhmät.
Esimerkit alemmasta alkyyliryhmästä, joka on substituoitu 20 alemmalla dialkyyliaminoryhmällä, sisältävät 2-(dimetyy-liamino)etyyli-, 2-(dietyyliamino)etyyli- ja 3-(dimetyy-liamino)propyyliryhmät.
Esimerkki alemmasta alkyylioksiryhmästä on happiatomi, joka 25 on substituoitu yllä kuvatulla alemmalla alkyyliryhmällä.
Esimerkkejä alemmasta alkanoyylioksiryhmästä sisältävät asetyylioksi-, propionyylioksi-, butyryylioksi-, isobuty-ryylioksi- ja pivaloyylioksiryhmät.
30
Esimerkit alemmasta alkyyliryhmästä, joka on substituoitu bentsoyylioksiryhmällä sisältävät 2-bentsoyylioksietyyli-, 3-bentsoyylioksipropyyli-, 2-bentsoyylioksipropyyli- ja 2-ben t soyy1iok s i-1-me tyy1i e tyy1iryhmä t.
35
Esimerkit alemmasta alkyyliryhmästä, joka on substituoitu fenyyliryhmällä, sisältävät bentsyyli-, 2-fenyylietyyli- ja 3-fenyylipropyyliryhraät.
7 95245
Esimerkki alemmasta alkyyliryhmästä alemmassa alkyylioksi-karbonyyliryhraässä on identtinen ylläkuvatun alemman alkyy-liryhmän kanssa.
5 Esimerkit halogeeniatomista sisältävät fluori-, kloori-, bromi- ja jodiatornit.
Halogeenisubstituoidussa alemmassa alkyyliryhmässä ei vaadita mitään rajoitusta substituutiopaikan suhteen; 10 alempi alkyyliryhmä on substituoitu substituoivalla ryhmällä, joka on valittu ryhmästä, joka käsittää; alempi alkano-yylioksiryhmä, bentsoyylioksiryhmä, joka on substituoitu halogeeniatomilla tai alemmalla alkyylioksiryhmällä, fenyy-liryhmä, joka on substituoitu halogeeniatomilla tai alem-15 maila alkyylioksiryhmällä ja alempi alkyylioksikarbonyyli-; ryhmä; bentsoyylioksiryhmä, joka on substituoitu halo geeniatomilla tai alemmalla alkyylioksiryhmällä; ja fenyy-liryhraä, joka on substituoitu halogeeniatomilla tai alemmalla alkyylioksiryhmällä.
20
Esimerkit alemmasta alkyylitioryhmästä sisältävät rikkiato-mit, jotka on substituoitu yllä mainitulla alemmalla alkyy-liryhmällä.
25 Esimerkit alemmasta alkanoyyliaminoryhmästä sisältävät asetyyliamino- ja propionyyliaminoryhmät.
Esimerkit alemmasta alkyylisulfonamidoryhmästä sisältävät metaanisulfonamido- ja etaanisulfonamidoryhmät.
30
Esimerkit mono- tai di-alemmasta alkyyliaminoryhmästä sisältävät metyyliamino-, etyyliamino-, dimetyyliamino- ja dietyyliaminoryhmät.
35 Esimerkit fenyyliryhmällä substituoidusta alemmasta alkyyliaminoryhmästä sisältävät yllämainitut alkyyliaminoryhraät, jotka on edelleen substituoitu fenyyliryhmällä. Tässä substituutiossa ei vaadita mitään rajoitusta.
8 95245
Esimerkit tyydyttämättömästä alemmasta alkyylioksiryhraästä sisältävät vinyylioksi-, allyylioksi- ja propargyylioksi-ryhmät.
5 Esimerkit alkyyliketjusta R’*.n ja R2:n tai R':n ja R5:n liittämiseksi sisältävät etyleeni- ja propyleeniketjut.
Esimerkit alemmasta alkanoyyliryhmästä sisältävät forrayy-li-, asetyyli-, propionyyli- ja butyryyli- ja pivaloyyli-10 ryhmät.
Esimerkit alemmasta alkyylisulfonyyliryhmästä sisältävät metaanisulfonyyli- ja etaanisulfonyyliryhmät.
15 Esimerkit sykloalkyyliryhmästä sisältävät syklopentyyli- ja sykloheksyyliryhmät.
Esimerkit heterosyklisestä ryhmästä ryhmänä R6 sisältävät pyridyyli-, pyratsolyyli-, pyrimidinyyli-, tienyyli-, 20 furyyli- ja pyrrolyyliryhmät.
Mitään rajoitusta ei vaadita substituutiopaikoissa fenyyli-ryhmässä, joka on substituoitu substituoivalla ryhmällä R6:ssa.
25
Ilmaus "farmaseuttisesti hyväksyttävä” käytettynä kuvaamaan farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja yleisen kaavan (1), jota on kuvattu yllä, mukaisissa yhdisteissä merkitsee sitä, ettei niillä ole merkittäviä sivu-30 vaikutuksia tai etteivät ne ole myrkyllisiä, eivätkä ne alenna farmaseuttista aktiivisuutta annosteltuna ihmiseen. Näitä happoadditiosuoloja voidaan tuottaa neutraloimalla vastaavia vapaita emäksiä.
35 Esimerkit hapoista, joista näitä farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan valmistaa, sisältävät orgaanisia happoja tai epäorgaanisia happoja, kuten kloorivetyhappo, bromivetyhappo, fosforihappo, rikkihappo, typpihappo, 9 95245 metaanisulfonihappo, maleiinihappo, oksaalihappo, ma-lonihappo, meripihkahappo, furaaarihappo, viinihappo, sitruunahappo, maitohappo ja bentseenisulfonihappo.
5 Yleisen kaavan (1) mukaisten yhdisteiden konkreettiset esimerkit sisältävät seuraavat yhdisteet.
1. 1,3-dimetyyli-6-[2 -(4-nitroani1iino)etyyliamino]-2,4-(1H,3H)-pyrimidiinidioni 10 2. 1,3-dimetyyli-6-(2-(3-nitroaniliino)propyyliamino]-2,4- (1H,3H)-pyrimidiinidioni 3 . 1,3-dimetyyli-6-[4-(4-nitrotenyyli)piperatsin-1-yyli]- 2, 4(1H,3H)-pyrimidiinidioni 4 . 1,3-dimetyyli-6-(N-etyyli-2-(4-nitroaniliino)etyyliami-15 no]-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidioni 5. 1,3-dimetyyli-6-[2-(N-metyyli-4-nitroaniliino)etyyliami-no]-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidioni 6. 1,3-dimetyyli-6 -[4 -(4-nitrotenyyli)homopiperatsin-1-yyli]-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidioni 20 7. l,3-diraetyyli-6-[2-(4-nitrobentsyyliaraino)etyyliamino]- 2,4(1H,3H)-pyrimidiinidioni 8 . 1,3-dimetyyli-6 -(3 -(4-nitrobentsyyliamino)propyyliami-no]-2,4(lH,3H)-pyrimidiinidioni 9 . 1,3-dimetyyli - 6 -[4 -(4-nitrobentsyyli}piperatsin-1-yyli]- 25 2,4 ( 1H,3H)-pyrimidiinidioni 10. 1,3-dimetyyli - 6 -[N-propyyli-2 -(4-nitrobentsyyliamino)-etyyliamino]-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidioni 11. 1, 3-dimetyyli-6-[2-(N-etyyli-4-nitrobentsyyliamino)-etyyliamino]-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidioni 30 12. 1,3-diraetyyli-6-{2-[N-hydroksietyyli)-4-nitrobentsyy liamino] etyyliamino]-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidioni 13. 1,3-dimetyyli-6- (2-[2-(4-nitrofenyyli)etyyliamino]-etyyliamino]-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidioni 14 . 1,3-dimetyyli-6-{3-[2-(4-nitrofenyyli)etyyliamino]- 35 propyyliamino]-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidioni 15 . 1,3-dimetyyli-6-(N-[2-hydroksietyyli)-2 -[2 -(4-nitrofenyyli )etyyliamino]etyyliamino]-2,4(1H, 3H)-pyrimi-diinidioni 10 95245 16. 1,3-dimetyyli -6-(2-(N-etyyli-2 -(4-nitrofenyyli)etyyli amino] e tyyli amino] - 2,4 (1H, 3H) -pyrimidiinidioni 17. 1,3-dimetyyli-6 -(2-(N-(2-hydroksietyyli)-2-(4-nitro-fenyyli)etyyliamino]etyyliamino]-2,4(1H,3H)-pyrimi- 5 diinidioni 18. 1,3-dimetyyli - 6-(4-(2-(4-nitrotenyyli)etyyli]piperat-sin-1-yyli)-2,4{1H,3H)-pyrimidiinidioni 19. 1,3-dimetyyli-6-{4 -(2-(4-nitrofenyyli)etyyli Jhomopipe-ratsin-1-yyli]-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidioni 10 20. 1,3-dimetyyli-6-(2-(N-(2-asetoksietyyli)-2-(4-nitro- fenyyli)etyyliamino]etyyliamino]-2,4(1H,3H)-pyrimi-diinidioni 21. 1,3-dimetyyli - 6 -{2 -[N-(3-hydroksipropyyli)-2 -(4 -nitro-fenyyli)etyyliamino]etyyliamino]-2,4(1H,3H)-pyrimi- 15 diinidioni 22. 1,3-dimetyyli-6-{2-(N-(3-bentsoyylioksipropyyli)-2-(4-nitrofenyyli)etyyliamino]etyyliamino]-2,4(1H,3H)-pyrimi-diinidioni 23. 1,3-dimetyyli-6 -{4 -(2 -(3-nitrotenyyli)etyyli]piperat- 20 sin-1-yyli}-2,4(lH,3H)-pyrimidiinidioni 24. 1,3-dimetyyli - 6-(4-(2-(2-nitrotenyyli)etyyli]piperat-sin-l-yyli]-2,4(lH,3H)-pyrimidiinidioni 25. 3-metyyli -6-(4-(2-(4-nitrotenyyli)etyyli]piperatsin-1 -yyli}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidioni 25 26. 1-metyyli - 6-{4-[2-(4-nitrofenyyli)etyyli]piperatsin-1 - yyli}- 2,4(1H,3H)-pyrimidiinidioni 27. 1,3-dietyyli - 6 -(2 -[N-(2-hydroksietyyli)-2 -(4-nitro-fenyyli)etyyliamino]etyyliamino]-2,4(1H,3H)-pyrimi-diinidioni 30 28. 1,3-di-isopropyyli-6-{2-(N-(2-hydroksietyyli)-2-(4 - ni trofenyyli)etyyliamino]etyyliamino]-2,4(1H,3H)-pyrimi-diinidioni 29 . 1,3-dimetyyli-6-(2-[3-(4-nitrotenyyli)propyyliamino]-etyyliamino]-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidioni 35 30. 1,3-dimetyyli-6-(3-(3-(4-nitrofenyylijpropyyliamino]- propyyliamino]-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidioni 31. 1,3-dimetyyli-6-{N-metyyli-2-(3-(4-nitrotenyyli)propyyliamino] etyyliamino] -2,4(1H,3H)-pyrimidiinidioni 11 95245 32. 1,3-dimetyyli-6 -{N-etyyli-2-[3-(4-nitrofenyyli)propyyli amino] etyyli amino- 2, 4(1H,3H)-pyrimidiinidioni 33. 1,3-dimetyyli-6 -{N-propyyli- 2 -[3 -(4-nitrofenyyli)-propyyliamino]etyylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidioni 5 34. 1 , 3-dimetyyli-6-{N-(2-hydroksietyyli)-2-(3-(4 -nitro- fenyyli)propyyliamino]etyyliamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidioni 35. 1,3-dimetyyli-6-{N-(2-hydroksipropyyli)-2-(3-(4-nitro-fenyyli)propyyliamino]etyyliamino}-2,4(1H,3H)-pyrimi- 10 diinidioni 36. 1,3-dimetyyli-6-{N-(2-hydroksi-1-metyylietyyli)-2 -[3 -(4-nitrofenyyli)propyyliamino]etyyliamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidioni 37. 1,3-dimetyyli-6-(N-(2-asetoksietyyli)-2-(3-(4-nitro- 15 fenyyli)propyyliamino]etyyliamino}-2,4<1H,3H)-pyrimi diinidioni 38 . 1,3-dimetyyli-6-{N-metoksikarbonyylimetyyli-2 - (3-(4-nitrofenyyli)propyyliamino]etyyliamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidioni 20 39. 1,3-dimetyyli-6-{N-(2-fenyylietyyli)-2-[3-(4-nitro- fenyyli)propyyliamino]etyyliamino}-2, 4(1H,3H)-pyrimi-diinidioni 40. 1,3-dimetyyli-6-(2-(N-metyyli-3 -(4-nitrofenyyli)propyy-liamino]etyyliamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidioni 25 41. 1,3-dimetyyli-6-{2-<N-etyyli-N-(3-(4-nitrofenyyli)pro pyyli jamino>etyyliamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidioni 42. 1,3-dimetyyli-6 -[2 -[N-propyyli-3 -(4-nitrofenyyli)propyyliamino J etyyliamino} -2,4 (1H,3H)-pyrimidiinidioni 43. 1,3-dimetyyli-6-(2 -[N-(1-metyylietyyli)-3-(4-nitro-30 fenyyli)propyyliamino)etyyliamino}-2,4(1H, 3H)-pyrimidiinidioni 44. 1,3-dimetyyli-6 -{2-[N-butyyli- 3 -(4-nitrofenyyli)propyyliamino} etyyliamino} -2,4 (1H,3H)-pyrimidiinidioni 45. 1,3-dimetyyli-6-{2-(N-(tert.butyyli)-3-(4-nitrofenyy-35 li)propyyliamino]etyyliamino}-2,4(1H, 3H)-pyrimidiinidioni 46. 1,3-dimetyyli-6-{2-<N-(2-hydroksietyyli-N-(3 -(4-nitro-fenyyli)propyyli]araino>etyyliamino}-2,4(1H,3H)-pyrimi-diinidioni 12 95245 47 . 1,3-dimetyyli-6 -{2 -(N-(3-hydroksipropyyli)- 3 -(4-nitro-fenyyli)propyyliamino]etyyliaraino}- 2,4(1H,3H)-pyrirai-diinidioni 48. 1,3-dimetyyli-6-{2-[N-(2-hydroksi-1-metyylietyyli)-3- 5 (4-nitrofenyyli)propyyliamino]etyyliamino}-2,4(1H,3H)- pyrimidiinidioni 49. 1,3-dimetyyli-6-{2-[N-(2-hydroksipropyyli)-3-(4-nitro-fenyyli)propyyliamino]etyyliamino)-2,4(1H,3H)-pyrirai-diinidioni 10 50. 1,3-dimetyyli-6 -{2-[N-(4-hydroksibutyyli)-3-(4-nitro- fenyyli)propyyliamino]etyyliamino}-2,4(1H,3H)-pyrimi-diinidioni 51. 1,3-dimetyyli- 6 -{2-[N-(2-asetoksietyyli)-3-(4-nitro-fenyyli)propyyliamino]etyyliamino}-2,4(1H,3H)-pyrirai- 15 diinidioni 52. 1,3-dimetyyli-6-{2-[N-(2-formyylioksietyyli)-3-(4-nitrofenyyli)propyyliamino]etyyliamino}-2,4(1H,3H)-pyrirai-diinidioni 53. 1,3-dimetyyli-6-{2-[N-(2-propionyylioksietyyli)-3-(4-20 nitrofenyyli)propyyliamino]etyyliamino}-2,4(1H,3H)-pyrimi- diinidioni 54. 1,3-dimetyyli-6-{2-[N-(2-isobutyryylioksietyyli)-3-(4-nitrofenyyli)propyyliamino]etyyliamino}-2,4{1H,3H)-pyrirai- diinidioni 25 55. 1,3-dimetyyli-6-{2-[N-(2-pivaloyylioksietyyli)- 3 -(4 - nitrofenyyli)propyyliamino]etyyliamino}- 2,4(1H,3H)-pyrimi-diinidioni 56. 1,3-dimetyyli-6-{2-[N-(2-asetoksipropyyli)-3-(4-nitro-fenyyli)propyyliamino)etyyliamino}-2,4(1H,3H)-pyrimi- 30 diinidioni 57. 1,3-dimetyyli-6-{2-[N-(2-asetoksi-1-metyylietyyli)-3-(4 - nitrofenyyli)propyyliamino]etyyliamino}-2,4 (1H, 3H) -pyrimidiinidioni 58. 1,3-dimetyyli-6-{2-(N-(2-bentsoyylioksietyyli)-3-(4- 35 nitrofenyyli)propyyliamino)etyyliamino}-2,4(1H,3H)-pyrimi- diinidioni 59. 1,3-dimetyyli-6 -{2-<N-[2-(4-fluoribentsoyylioksi)etyyli ] -3- (4-nitrofenyyli)propyyliamino>etyyliaraino}-2,4- 13 (1Η, 3Η)-pyrimidiinidioni x ° u 60. 1,3-dimetyyli-6-{2-<N-[2- (4-metoksibentsoyylioksi)etyyli ] - 3 - (4-nitrofenyyli)propyyliamino>etyyliamino}-2,4-(1H,3H)-pyrimidiinidioni 5 61. 1,3-dimetyyli-6-{2-<N-[2-(2-klooribentsoyylioksi) etyy li ] -3- (4-nitrofenyyli)propyyliamino>etyyliamino}-2,4-(1H,3H)-pyrimidiinidioni 62. 1,3-dimetyyli-6-{2-<N-£ 2- (3,5-dimetoksibentsoyyliok-si)etyyli]-3-(4-nitrofenyyli)propyyliamino>etyyliamino}- 10 2,4(1H,3H)-pyrimidiinidioni 63. 1,3-dimetyyli-6-{2-<N-[2-(3,4-dibromibentsoyyliok-sijetyyli]-3-{4-nitrofenyyli)propyyliamino>etyyliamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidioni 64. 1,3-dimetyyli-6-{2-[N-(2-metoksietyyli)-3-(4-nitro- 15 fenyyli)propyyliamino]etyyliamino}-2,4(1H,3H)-pyrimi diinidioni 65. 1,3-dimetyyli-6 -{2-[N-(2-propyylioksietyyli)-3-(4- nitrofenyyli)propyyliamino]etyyliamino}-2,4(1H,3H)-pyrimi-diinidioni 20 66. 1,3-dimetyyli-6-{2-(N-bentsyyli-3 -(4-nitrofenyyli)pro pyyliamino] etyyliamino]-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidioni 67. 1,3-dimetyyli-6-(2-[N-(4-metoksibentsyyli)-3-(4-nitro-fenyyli)propyyliamino]etyyliamino)-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidioni 25 68. 1,3-dimetyyli-6-{2-[N-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-3- (4-nitrofenyyli)propyyliamino]etyyliamino)-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidioni 69. 1,3-dimetyyli-6 -{2-(N-(2-klooribentsyyli)-3-(4-nitro-fenyyli)propyyliamino]etyyliamino]-2,4(1H,3H)-pyrimi- 30 diinidioni 70. 1,3-dimetyyli-6-{2-(N-(2-fenyylietyyli)-3-(4-nitro-fenyyli)propyyliamino]etyyliamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidioni 71. 1,3-dimetyyli-6-{2-[N-vinyyli-3-(4-nitrofenyyli)propyy- 35 liamino]etyyliamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidioni 72. 1,3-dimetyyli-6-{2-(N-allyyli-3- (4-nitrofenyyli)propyyliamino ] etyyliamino} -2,4(1H,3H)-pyrimidiinidioni 73. 1,3-dimetyyli-6-{2-[N-propargyyli-3-(4-nitrofenyyli) - 14 95245 propyyliaraino]etyyliamino)-2,4(1H,3H)-pyriraidiinidioni 74. 1,3-dimetyyli-6-(2-[N-etoksikarbonyyliraetyyli-3 -(4-nitrofenyyli)propyyliamino]etyyliamino}-2,4(1H,3H)-pyrimi-diinidioni 5 75. 1,3-dimetyyli-6-(2-(N-tert.butoksikarbonyyliraetyyli-3- (4-nitrofenyyli)propyyliamino]etyyliaraino} -2,4(1H,3H)-pyrimidiinidioni 76. 1,3-dimetyyli-6 -{2-[N-(2-metoksikarbonyylietyyli)-3-(4-nitrofenyyli)propyyliamino]etyyliamino}-2,4(1H,3H)- 10 pyrimidiinidioni 77. 1,3-dimetyyli-6-{N-metyyli-2-[N-metyyli-3-(4-nitro-fenyyli)propyyliamino]etyyliamino}-2,4(1H,3H)-pyriraidiinidioni 78. 1,3-dimetyyli-6 -{N-etyyli-2-[N-(2-hydroksietyyli)-3- 15 (4-nitrofenyyli)propyyliamino]etyyliamino}-2,4(1H,3H)- pyrimidiinidioni 79. 1,3-dimetyyli-6 -{2-<N-etyyli-N-(3-(3-nitrofenyyli)pro-pyy1i]ami no > e tyy1i ami no}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidioni 80. 1,3-dimetyyli-6 -{2-(N-metoksikarbonyyli)-3-(4-nitro-20 fenyyli)propyyliamino]etyyliamino}-2,4(1H,3H)-pyriraidiinidioni 81. 1,3-dimetyyli-6-{2-[N-(tert.butoksikarbonyyli)-3-(4-nitrofenyyli)propyyliaraino]etyyliamino}-2,4(1H,3H)-pyriraidiinidioni 25 82. 1,3-dimetyyli-6-{2-<N-[2-(N-metyyliaraino)etyyli}-3-(4 - nitrofenyyli}propyyliaminoetyyliamino}- 2,4(1H,3H)-pyrimi-diinidioni 83. 1,3-dimetyyli-6-{2-<N-(2-(N,N-dimetyyliamino)etyyli]- 3- (4-nitrofenyyli)propyyliamino>etyyliaraino}-2,4(1H,3H)- 30 pyrimidiinidioni 84. 1,3-dimetyyli-6-{2-<N-[2-(N, N-dietyyliamino)etyyli]-3-(4-nitrofenyyli)propyyliamino>etyyliaraino}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidioni 85. 1,3-dimetyyli-6 -{2 -[N-(2-hydroksietyyli)-3 -(2 -nitro- 35 fenyyli)propyyliamino]etyyliamino}-2, 4(1H, 3H)-pyrirai diinidioni 86. 1,3-dimetyyli-6-(4-(3-(4-nitrofenyyli)propyyli]pipe-ratsin-1-yyli}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidioni o r o / r
15 ^ y-> L H J
87. 1,3-dimetyyli-6 -{4 -[3 -(4-nitrofenyyli)propyyli]homopi-peratsin-1-yyli}- 2,4(1H,3H)-pyrimidiinidioni 88. 3-metyyli-6 -{4-(3-(4 -nitrofenyyli)propyyli jpiperatsin- 1-yyli} - 2,4(1H,3H)-pyrimidiinidioni 5 89. 1-propyyli-6 -{2-(N-(2-hydroksietyyli) - 3 - (4-nitrofenyy li )propyyliamino]etyyliamino}- 2,4(1H,3H)-pyrimidiinidioni 90. 6-{2-(N-etyyli-3-(4-nitrofenyyli)propyyliamino]etyyliamino} -1,3,5-triraetyyli-2/4(1H,3H)-pyrimidiinidioni * 91. 6-{2-[N-(2-hydroksietyyli)-3-(4-nitrofenyyli)propyy- 10 liamino]etyyliamino}-1,3,5-trimetyyli-2,4(1H,3H)-pyriraidiinidioni 92. 1,3-diraetyyli-6-{2-[N-etyyli-3-(4-nitrofenyyli)propyyliamino )etyyliamino}-5-nitro-2,4(1H,3H)-pyriraidiinidioni 93. 1,3-dimetyyli-6-[2-[N-(2-hydroksietyyli)-3-(4-nitro-15 fenyyli)propyyliamino]etyyliamino}-5-nitro-2,4(1H,3H)- pyrimidiinidioni 94. 1,3-dimetyyli-6-{2-[N-(metoksikarbonyylimetyyli)-3-(4-nitrofenyyli)propyyliamino]etyyliamino}-5-syano-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidioni 20 95. 1,3-diraetyyli-6-{2-[N-(2-hydroksietyyli)-3-(4-nitro- fenyyli)propyyliamino]etyyliamino}-5-syano-2,4{1H,3H)-pyrimidiinidioni 96. 1,3-dimetyyli-6 -{2-(4-(4-nitrofenyyli)butyyliamino]-etyyliamino}- 2,4(1H,3H)-pyrimidiinidioni 25 97. 6 -(N-etyyli-N-<2 - (4 - (4-nitrofenyyli)butyyliamino]- etyyli >amino}-1,3-dimetyyli- 2,4(1H,3H)-pyrimidiinidioni 98 . 1,3-dimetyyli-6-{N-(2-hydroksietyyli)-2-(4-(4-nitrofenyyli )butyyliamino]etyyliamino}-2,4(1H,3H)-pyrimi-diinidioni 30 99. 1,3-dimetyyli-6-(N-metoksikarbonyylimetyyli-2 - (4-(4 - nitrofenyyli)butyyliamino]etyyliamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidioni 100. 1,3-dimetyyli-6-(2-[N-etyyli-4-(4-nitrofenyyli)butyyliamino ]etyyliamino}-2,4(1H,3H)-pyriraidiinidioni 35 101. 1,3-dimetyyli-6-(2-[N-(tert.butyyli)-4-(4-nitrofenyy li )butyyliamino]etyyliamino}-2,4{1H, 3H)-pyrimidiinidioni 102. 1,3-dimetyyli-6-(2-(N-(2-hydroksietyyli)-4-(4-nitrofenyyli )butyyliamino]etyyliamino}-2, 4(1H, 3H)-pyrimi- „ „ 16 95245 diinidioni 103 . 1,3-dimetyyli-6-{2-[N-(3-hydroksipropyyli)-4-(4-nitro-fenyyli)butyyliaraino]etyyliamino}-2,4(1H,3H)-pyrirai-diinidioni 5 104. 1,3-dimetyyli-6-{2-[N-(2-asetoksietyyli)-4-(4-nitro- fenyyli)butyyliaraino]etyyliamino}-2,4(1H,3H)-pyrirai-diinidioni 105. 1,3-dimetyyli-6-{2-[N-(2-raetoksietyyli)-4-(4-nitro-fenyyli)butyyliamino]etyyliamino}-2, 4(1H,3H)-pyrimi- 10 diinidioni 106. 1,3-diraetyyli-6-{2-[N-bentsyyli-4 -(4-nitrofenyyli)-butyyliaraino]etyyliamino}-2,4(1H, 3H)-pyriraidiinidioni 107. 1,3-diraetyyli-6-{2 -[N-allyyli-4-(4-nitrofenyyli)butyyliaraino] etyyliamino} -2,4(1H,3H)-pyriraidiinidioni 15 108. 1,3-diraetyyli-6-(2-[N-etoksikarbonyylimetyyli-4-(4 - nitrofenyyli)butyyliamino]etyyliamino}-2,4(1H,3H)-pyriraidiinidioni 109. 1,3-dimetyyli-6-{N-metyyli-2 -(N-metyyli-4 -(4-nitro-fenyyli)butyyliamino]etyyliamino}-2,4(1H,3H)-pyrirai- 20 diinidioni 110. 1,3-dimetyyli-6-{2-<N-[2-(N,N-dietyyliamino)etyyli]-4 -(4-nitrofenyyli)butyyliamino>etyyliaraino}-2,4(1H,3H)-pyriraidiinidioni 111. 1,3-dimetyyli -6-(4-(4-(4-nitrofenyyli)butyyli Jpipe- 25 ratsin-1-yyli}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidioni 112. 6-{2-[N-etyyli-4-(4-nitrofenyyli)butyyliaraino]etyyliamino} -1,3,5-trimetyyli-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidioni 113. 1,3-dimetyyli-6-{2-(2-(4-nitrofenoksi)etyyliamino]-etyyliamino}-2,4(1H,3H)-pyriraidiinidioni 30 114. 1,3-dimetyyli-6-(N-etyyli-2-(2-(4-nitrofenoksi)etyy- liaraino]etyyliamino}-2,4(1H, 3H)-pyriraidiinidioni 115. 1,3-dimetyyli-6-(4-(2-(4-nitrofenoksi)etyyli]pipe-ratsin-1-yyli}-2,4(1H,3H)-pyriraidiinidioni 116. 1,3-diraetyyli-6-(2-(3-(4-nitrofenoksi)propyy- 35 liamino]etyyliamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidioni 117. 1,3-dimetyyli-6-(N-etyyli-2-(3-(4-nitrofenoksi)propyy-liamino]etyyliamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidioni 118. 1,3-dimetyyli-6 -(2 -(N-etyyli - 3 -(4-nitrofenoksi)propyy- 17 95245 liaminojetyyliamino}-2,4(1H, 3H)-pyrimidiinidioni 119. 1,3-dimetyyli-6-(2 -(N-(2-hydroksietyyli )-3-(4-nitro-fenoksi)propyyliaraino)etyyliamino)-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidioni 5 120. 1,3-dimetyyli-6-(2-[N-(2-asetoksietyyli)-3-(4-nitro- fenoksi)propyyliamino]etyyliamino)-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidioni 121. 1,3-dimetyyli-6-(N-metyyli-2 -[N-metyyli - 3 -(4-nitro-fenoksi)propyyliaraino)etyyliamino)-2,4(1H,3H)-pyrimi- 10 diinidioni 122. 1,3-dimetyyli-6 -{4-(3-(4-nitrofenoksi)propyyli Jpipe-ratsin-1-yyli)-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidioni 123. 3-metyyli-6-{4-[3-(4-nitrofenoksi)propyyli)piperatsin- 1-yyli)-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidioni 15 124. 1,3-dimetyyli-6-(4- (3-(3-nitrofenoksi)propyyliJpipe- ratsin-1-yyli)-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidioni 125. 1,3-dimetyyli-6-{4-[3-(2-nitrofenoksi)propyyli)pipe-ratsin-1-yyli)-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidioni 126. 1,3-dimetyyli-6-{2-(4-(4-nitrofenoksi)butyyliaraino)-20 etyyliamino)-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidioni 127. 1,3-dimetyyli-6 -{N-metyyli-2 -(N-metyyli- 4 -(4-nitro-fenoksi)butyyliamino]etyyliamino)-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidioni 128. 1,3-dimetyyli -6-(4-(4-(4-nitrofenoksi)butyyli) pipe-25 ratsin-1-yyli}- 2,4(1H,3H)-pyrimidiinidioni 129. 1,3-dimetyyli-6-(2-(N-etyyli-2- (4-nitrofenyylitio)-etyyliamino)etyyliamino)-2,4(1H, 3H)-pyrimidiinidioni 130. 1,3-dimetyyli-6-(2-(N-{2-hydroksietyyli)-3-(4-nitro-fenyylitio)propyyliaraino)etyyliamino)-2,4(1H,3H)-pyrimi- 30 diinidioni 131. 1,3-dimetyyli-6-(4-(3-(4-nitrofenyylitio)propyyli Jpiperatsin-1-yyli}-2,4(1H, 3H)-pyrimidiinidioni 132. 1,3-dimetyyli-6-(N-metyyli-2-(N-metyyli-4-(4-nitro-fenyylitio)butyyliamino)etyyliamino)-2,4(1H,3H)-pyrimi- 35 diinidioni 133. 1,3-dimetyyli-6 -[4-(4-nitrofenasyyli)piperatsin-1 -yyli)-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidioni 134. 1,3-dimetyyli-6-(4-(2-(4-nitrobentsoyyli) etyyli ) - 18 piperatsin-1-yyli}-2,4(1Η,3Η)-pyrimidiinidioni ^ ^ 1° 135. 1,3-dimetyyli-6 -{N-raetyyli -2 -[N-raetyyli -4-(4-nitro-fenyylitio)butyyliamino]etyyliamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidioni 5 136. 1,3-dimetyyli-6 -{4-(2-hydroksi-2 -(4-nitrofenyyli)etyy li ] piperatsin-1-yyli} -2,4(1H,3H)-pyrimidiinidioni 137. 1,3-dimetyyli-6 -{4 -[2-(4-nitrobentsoyylioksi)etyyli]-piperatsin-1-yyli}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidioni 138. 1,3-dimetyyli-6-{2-[N-etyyli-3-(4-nitrobentsoyyliok-10 si)propyyliamino]etyyliamino}-2,4(1H, 3H)-pyrimidiinidioni 139. 1,3-dimetyyli-6-[2-(4-nitrobentsoyyliamino)etyyliami-no]-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidioni 140. 1,3-dimetyyli-6-{4-[2-{4-nitrobentsoyyliamino)etyyli ]piperatsin-1-yyli)-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidioni 15 141. 1,3-dimetyyli-6 -{4 -[N-(4-nitrofenyyli)karbamoyylime- tyyli]piperatsin-1-yyli}-2,4{lH,3H)-pyrimidiinidioni 142. 1,3-dimetyyli-6 -{4-[N-(4-nitrofenyyli)karbamoyylietyy-li]homopiperatsin-1-yyli}-2,4(1H, 3H)-pyrimidiinidioni 143. 1,3-dimetyyli-6 -{4-{3-(4-nitroaniliino)-2-hydroksipro-20 pyyli]piperatsin-1-yyli}-2,4(1H, 3H)-pyrimidiinidioni 144. 1,3-dimetyyli-6-{4 -< 4 -[N-(4-nitrofenyyli)karbarooyyli]-butyyli>piperatsin-1-yyli}-2,4(1H, 3H)-pyrimidiinidioni 145. 1,3-dimetyyli-6-{N-metyyli -2- [N-metyyli-2 -(4 -nitroani liino)etyyliamino]etyyliaraino}-2,4(1H,3H)-pyrimi- 25 diinidioni 146. 1,3-dimetyyli-6 -{N-metyyli-2 -[N-(2-hydroksietyyli)-2 -(4-nitroaniliino)etyyliamino]etyyliamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidioni 147. 1,3-dimetyyli-6 -{2-(N-etyyli-2-(4-nitroaniliino)etyy- 30 liamino]etyyliamino)-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidioni 148. 1,3-dimetyyli-6-{3-(N-propyyli-2-(4-nitroaniliino)et-yyliamino]propyyliamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidioni 149. 1,3-dimetyyli-6 -{N-metyyli-2 -[N-metyyli -2 -(N-metyyli - 4-nitroaniliino)etyyliamino]etyyliamino}-2,4(1H,3H)-pyrirai- 35 diinidioni 150. 1,3-dimetyyli-6 -{N-metyyli-3 -[N-metyyli- 2 -(4-nitroaniliino) etyyliamino]propyyliamino} -2,4(1H, 3H)-pyrimidiinidioni 95245 151. 1,3-dimetyyli -6 -{2-[N-etyyli-3-(4-nitroaniliino)pro-pyyliamino]etyyliamino}-2, 4(1H, 3H)-pyrimidiinidioni 152. 1,3-dimetyyli-6-{2-[N-(2-hydroksietyyli)-3-(4-nitroani liino) propyyliamino]propyyliamino}- 2,4(1H,3H)-pyrimi- 5 diinidioni 153. 1,3-dimetyyli-6 -{2 -[N-metoksikarbonyylimetyyli-3-(4 -nitroaniliino)propyyliamino]etyyliamino}-2, 4(1H,3H)-pyrimidiinidioni 154. 1,3-dimetyyli-6-{4-[3-(4-nitroaniliino)propyyliJpipe-10 ratsin-1-yyli)-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidioni 155. 1,3-dimetyyli-6-{4-[3 - (N-metyyli-4-nitroaniliino)-propyylilpiperatsin-1-yyli) -2,4(1H,3H)-pyrimidiinidioni 156. 1,3-dimetyyli-6-{4-[3-(N-propyyli-4-nitroaniliino)-propyyli Jpiperatsin-1-yyli}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidioni 15 157. 1,3-dimetyyli-6-{4-[3-(N-metaanisulfonyyli-4-nitro aniliino) propyyli Jpiperatsin-1-yyli)-2,4{1H,3H)-pyrimidiinidioni 158. 1,3-dimetyyli-6-{4-[3- (N-etaanisulfonyyli-4-nitroaniliino) propyyli]piperatsin-1-yyli}-2,4(1H,3H)-pyrimi- 20 diinidioni 159. 1,3-dimetyyli-6-{4-[3-(N-asetyyli-4-nitroaniliino)-propyyli Jpiperatsin-1-yyli} -2,4(1H, 3H)-pyrimidiinidioni 160. 1,3-dimetyyli-6-{4-[3- (N-propionyyli-4-nitroaniliino)-propyyli]piperatsin-1-yyli}-2, 4(1H,3H)-pyrimidiinidioni 25 161. 1,3-diraetyyli-6-{2-<[1 -(4-nitrofenyyli)piperidin-4 - yyli]amino>etyyliamino}-2,4(1H, 3H)-pyrimidiinidioni 162. 1,3-dimetyyli-6 -{2-(4-(4-nitrofenyyli)piperatsin-1 -yyli]etyyliamino}-2, 4(1H,3H)-pyrimidiinidioni 16 3. 1,3-diraetyyli- 6-(3-(4-(4 - nitrotenyyli)piperatsin-1 -30 yyli]propyyliamino}-2,4(1H, 3H)-pyrimidiinidioni 164. 1,3-dimetyyli-6 -(N-(2-hydroksietyyli)-2-[4-{4-nitro-fenyyli)piperatsin-1-yyli]etyyliamino)- 2,4(1H,3H)-pyrimidiinidioni 165. 1,3-dimetyyli-6-(N-metyyli-2-(4-(4-nitrofenyyli)pipe-35 ratsin-1-yyli]etyyliamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidioni 166. 1,3-dimetyyli-6-(4 -(3-(2-asetyyli -4-nitrofenyyli)-propyyli]piperatsin-1-yyli} -2, 4(1H,3H)-pyrimidiinidioni 167. 1,3-dimetyyli-6 -(2-(N-etyyli-2-(2-bentsoyyli- 4-nitro- 20 95245 fenyyli)etyyliamino]etyyliamino} -2,4(1H,3H)-pyrimidiinidio-ni 168. 1,3-dimetyyli-6 -[4 -(3-asetyyli - 4-nitrofenyyli) pipe -ratsin-l-yyli]-2,4(lH,3H)-pyrimidiinidioni 5 169. 1,3-diraetyyli-6-{4-{4-(2-asetyyli-4-nitrofenoksi)bu- tyyli Jpiperatsin-1-yyli}-2,4(1H, 3H)-pyrimidiinidioni 170. 1-metyyli - 6 -{2 -[3 -(2-asetyyli-4-nitrofenoksi)propyy-li Jpiperatsin-1-yyli}-2,4(1H, 3H)-pyrimidiinidioni 171. 1,3-dimetyyli-6-{4-<3-[2-nitro-4-(4-pyridiinikarbonyy- 10 li)fenoksi)propyyli>piperatsin-1-yyli}-2,4(1H,3H)-pyrirai- diinidioni 172. 1,3-dimetyyli-6-[2-[N-(2-hydroksietyyli-3-(4-bentsoyy-li-2-nitrofenoksi)propyyliamino]]etyyliamino}-2,4(1H,3H) -pyrimidiinidioni 15 173. 1,3-dimetyyli-6-{4-[3-(2-asetyyli-4-nitroaniliino)pro- pyyliJpiperatsin-1-yyli}-2,4(1H, 3H)-pyrimidiinidioni 174. 1,3-dimetyyli-6-{4-[3-(2-syklopentaanikarbonyyli-4-nitroaniliino)propyyli]piperatsin-l-yyli}-2, 4(1H,3H)-pyrimidiinidioni 20 175. 1,3-dimetyyli-6-(4-<3-[2-(2-klooribentsoyyli)-4-nitro- aniliino}propyyli>piperatsin-1 - yyli}-2,4(1H, 3H)-pyrimidiinidioni 176. 1,3-dimetyyli-6-{4 -<3-[2-(2-pyridiinikarbonyyli) -4 -nitroaniliino}propyyli>piperatsin-1-yyli}-2,4(1H,3H)-pyri - 25 midiinidioni 177. 1,3-dimetyyli-6-{4-<3-[2-(4-pyridiinikarbonyyli) - 4-nitroaniliino]propyyli>piperatsin-1-yyli}-2, 4(1H,3H)-pyrimidiinidioni 178. 1,3-dimetyyli - 6 -{4 -[3 -(4-asetyyli- 2-nitroaniliino)pro - 30 pyyli Jpiperatsin-1-yyli}-2,4(lH,3H)-pyrimidiinidioni 179. 1,3-dimetyyli-6-{4-(3-(4-propanoyyli-2-nitroaniliino) -propyyli]piperatsin-l-yyli}-2,4(1H, 3H)-pyrimidiinidioni 180. 1,3-dimetyyli - 6-(4-(3-(4-bentsoyyli-2-nitroaniliino)-propyyliJpiperatsin-1-yyli}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidioni 35 181. 1,3-dimetyyli-6-(4-(3-(3-asetyyli-4-nitroaniliino))- propyyli Jpiperatsin-1-yyli}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidioni 182. 1,3-dimetyyli-6-(2-(3-(4-asetyyli-2-nitroaniliino))-propyyliaraino)etyyliamino)-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidioni
21 Π Γ Π / C
y 0 l 4 0 183. 1,3-dimetyyli-6 -{3 -[N-(2-hydroksietyyli )-3-(4-propano-yyli-2-nitroaniliino))propyyliamino]propyyliamino}-2,4- (1H,3H)-pyrimidiinidioni 184. 1,3-dimetyyli-6 -{4-(3-(2-bentsoyyli-4-nitroaniliino)-5 propyyli Jpiperatsin-1-yyli}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidioni 185. 3-raetyyli-6-(4-(3-(2-bentsoyyli-4-nitroaniliino)pro-pyyli)piperatsin-1-yyli)-2,4(1H, 3H)-pyrimidiinidioni 186. 1,3-dimetyyli-6-{N-etyyli-2-(3-(2-formyyli-4-nitroaniliino) )propyyliamino)etyyliamino)-2,4(1H,3H)-pyrimi- 10 diinidioni 187. 1,3-dimetyyli-6-{4-{3-(3-fluori-4-nitrofenoksi)propyyli Jpiperatsin-1-yyli)-2,4(1H, 3H)-pyrimidiinidioni 188. 1,3-dimetyyli-6-{4-[3-(3-fluori - 4-nitroaniliino)-propyyli Jpiperatsin-1-yyli)-2, 4(1H, 3H)-pyrimidiinidioni 15 189. 1,3-dimetyyli-6-(4-(3-(3,5-difluori-4-nitrofenoksi)- propyyli Jpiperatsin-1-yyli}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidioni 190. 1,3-dimetyyli-6-{4-(3-(3,5-difluori-4-nitroaniliino)-propyyli)piperatsin-1-yyli}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidioni 191. 1,3-dimetyyli-6-{4-[3-(2-fluori-4-nitroaniliino)pro-20 pyyli Jpiperatsin-1-yyli)-2,4(1H, 3H)-pyrimidiinidioni 192. 1,3-dimetyyli-6 -{2-(3-(2-metoksi- 4-nitrofenoksi)pro-pyyliaminojetyyliamino)-2,4(1H, 3H)-pyrimidiinidioni 193. 1,3-dimetyyli-6-{3-[N-etyyli-3-(3-trifluorimetyyli-4-nitroaniliino)propyyliarainojpropyyliamino)-2,4(1H,3H)- 25 pyrimidiinidioni 194. 1,3-dimetyyli-6- (2-(4-(2-asetyylioksi-4-nitrofenok-si)butyyliamino]etyyliamino)-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidioni 195. 1,3-dimetyyli-6-{4- (3- (2-dimetyyliamino-4-nitroaniliino) propyyli ] homopiperatsin-1-yyli) -2,4(1H,3H)-pyrimi- 30 diinidioni 196. 1,3-dimetyyli-6-(2-(2-(2-dietyyliamino-4-nitro-aniliino)etyyliamino)etyyliamino)-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidioni 197. 3-metyyli-6-(2-(3-(2-hydroksi-4-nitrofenoksi)propyy- 35 liamino)etyyliamino)-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidioni 198. 1-etyyli-6- (4-(3-(2-bromi-4-nitroaniliino)propyyli )piperatsin-1-yyli}-2,4(1H, 3H)-pyrimidiinidioni 199. 6-(4-(2-(2-etyyli-4-nitroaniliino)etyyliamino) pipe - 22 9 5 2 4 5 ratsin-l-yyli)-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidioni 200. 1,3-dimetyyli-6-{4 -[N-(3-fluori-4-ni trofenyyli)karba-moyylimetyyli]piperätsin -1-yyli}- 2,4(1H,3H)-pyrimidiinidioni 5 201. l,3-dimetyyli-6-{2-(3-(2-etoksi-4-nitrofenyylitio)pro- pyyliamino)etyyliamino}-2,4(1H, 3H)-pyrimidiinidioni 202. 1,3-dimetyyli-6 -{4-(3-(2-etaanisulfonamido-4-nitro-fenoksi)propyyliJpiperatsin-1-yyli}-2,4(1H,3H)-pyrimi-diinidioni 10 203. 1,3-dimetyyli-6-(4-[2-(3-fluori-4-nitrofenyyli) etyy li ]piperatsin-l-yyli}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidioni 204. 1,3-dimetyyli-6-(2-[N-etyyli-3-(3-fluori-4-nitrofenyy-li)propyyliamino]etyyliamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidioni 205. 1,3-dimetyyli-6-{3-[N-(2-hydroksietyyli)-4-(3,5-di- 15 fluori-4-nitrofenyyli)propyyliamino]propyyliaraino}-2,4- (1H,3H)-pyrimidiinidioni 206. 1,3-dimetyyli-6-{2-[N-(2-asetoksietyyli)-3-(2-dimetyy-liaraino-4-nitrofenyyli)propyyliamino]etyyliamino}-2,4- (1H,3H)-pyrimidiinidioni 20 207. 1,3-dimetyyli-6 -(2-[N-etyyli-3-(2-etoksi-4-nitrofenyy- li)propyyliamino]etyyliamino}-2,4-(1H, 3H)-pyrimidiinidioni 208. 1,3-dimetyyli-6-{3-(N-(2-asetyylioksietyyli)-3-(2-etaanisulfonamido-4-nitrofenyyli)propyyliarainojpropyylia-mino)-2,4 - (1H,3H)-pyrimidiinidioni 25 209. 1,3-dimetyyli-6 -(4-(3-raetyyli-4-nitrobentsyyli)pipe- ratsin-1-yyli]-2,4-(lH,3H)-pyrimidiinidioni 210. 1,3-dimetyyli-6-(2-(N-(2-hydroksietyyli)-3-(3-metok-si - 4-nitrofenyyli)propyyliaraino]etyyliamino}-2,4-(lH,3H)-pyrimidiinidioni 30 211. 1,3-dimetyyli-6-{2-(N-(3-bentsoyylioksipropyyli)-3- (2-etoksikarbonyyli- 4-nitrofenyyli)propyyliamino]etyyliä -mino)-2,4-(lH,3H)-pyrimidiinidioni 212. 1,3-dimetyyli-6-{4-(3-(2-asetyyli-4-nitrofenoksi)propyyli Jpiperatsin-1-yyli}-2,4-(1H, 3H) -pyrimidiinidioni 35 213. 1,3-dimetyyli-6-{4-(3-(4-asetyyli-4-nitrofenoksi)pro pyyli ]piperatsin-1-yyli)-2,4-(lH,3H)-pyrimidiinidioni 214. 1,3-dimetyyli-6-(4-(3-(4-bentsoyyli-2-nitrofenoksi) -propyyli Jpiperatsin-1-yyli)-2,4-(lH,3H)-pyrimidiinidioni 23 9 5 2 4 5 2 15 . 1,3 -dimetyyli-6 -{4-(3-(3-asetyyli - 4 -nitrofenoksi)pro-pyyli]piperatsin-1-yyli}-2,4-(lH,3H)-pyrimidiinidioni 216. 1,3 -dimetyyli -6-(4-(3-(2-bentsoyyli-4-nitrotenoksi)-propyyli(piperatsin-1-yyli}-2, 4 - (1H, 3H)-pyrimidiinidioni 5 217. 1,3-dimetyyli-6-{4 -< 3 -(2-(4-bromibentsoyyli)-4-nitro- fenoksi)propyyli>piperatsin-1-yyli)-2,4-(1H,3H)-pyrimi-diinidioni 218. 1,3-dimetyyli-6-{4-< 3 -(2-(3-pyratsolyylikarbonyyli)- 4-nitrofenoksiJpropyyli>piperatsin-l-yyli}-2,4-(1H,3H)- 10 pyrimidiinidioni 219. 1,3-dimetyyli-6-(4-<3-(2-(2-pyridiinikarbonyyli)-4-nitrofenoksi]propyyli>piperatsin-l-yyli}-2,4-(1H,3H)-pyrimidiinidioni 220. 1,3-dimetyyli-6-(4-<3-(2-(3-pyridiinikarbonyyli)-4-15 nitrofenoksi]propyyli>piperatsin-1-yyli}-2,4-(1H,3H)-pyrimidiinidioni 221. 1,3-dimetyyli-6 -(4-<3-(2-(4-pyridiinikarbonyyli)-4-nitrofenoksi]propyyli >piperatsin-1-yyli}-2,4-(lH,3H)-pyri -midiinidioni 20 222. 1,3-dimetyyli-6-(4-<3-[2-(2-pyriraidinyylikarbonyyli)- 4-nitrofenoksi]propyyli>piperatsin-1-yyli}-2,4-(lH,3H)-pyrimidiinidioni 2 23. 1,3-dimetyyli-6 -{4 -[2 -(2-asetyyli - 4-nitrofenoksi)etyyli ]piperatsin-1-yyli}-2,4-(lH,3H)-pyrimidiinidioni 25 224. 1,3-dimetyyli-6-(4-[2-(2-bentsoyyli-4-nitrofenok- si)etyyli]piperatsin-1-yyli}-2,4-(1H,3H)-pyrimidiinidioni 225. 1,3-dimetyyli-6 -(4 -<2 -(2 -(4-bromibentsoyyli-4-nitrofenoksi ]etyyli >piperatsin-1-yyli}-2,4-(lH,3H)-pyramidiini -dioni 30 226. 1,3-dimetyyli-6-(4-[2-(3-asetyyli-4-nitrofenyyli)etyy- li(piperatsin-1-yyli}-2,4-(1H,3H)-pyrimidiinidioni 227. 1,3-dimetyyli-6-(4-[2-(2-nitro-4-asetyyli)etyylijpi -peratsin-l-yyli}-2,4-(1H,3H)-pyrimidiinidioni 228. 1,3-dimetyyli-6-(4-[2-(2-nitro-4-bentsoyyli)etyyli]pi - 35 peratsin-l-yyli)-2,4-(lH,3H)-pyrimidiinidioni 229. 1,3-dimetyyli-6-(4-<3-(2-(2-hydroksibentsoyyli- 4 - nitrofenoksi]propyyli>piperatsin -1-yyli} - 2, 4 -(1H, 3H)-pyrimidiinidioni 24 9 5 2 4 5 230. 1,3-dimetyyli-6-{4-<3-[2-(2-klooribentsoyyli-4-nitro-fenoksi)propyyli>piperatsin-1-yyli)-2/4-{lH,3H)-pyrimi-diinidioni 231. 1,3-dimetyyli-6-{4-<3-[4-nitro-2-(2-pyridiinikarbonyy-5 li)fenyylitio]propyyli>piperatsin-1-yyli)-2,4-(lH,3H)- pyrimidiinidioni 232. 3-metyyli-6-{4-[3-(4-nitro-2-bentsoyylifenoksi)propyy-li ]piperatsin- 1-yyli} - 2,4-(111,311) -pyrimidiinidioni 233. 1,3-dimetyyli-6-{2-(3-(2-bentsoyyli-4-nitrofenok- 10 si)propyyliamino]etyyliamino}-2,4- (1H,3H)-pyrimidiinidioni 234. 1,3-dimetyyli-6-{2-(N-etyyli-3-(4-bentsoyyli-2-nitro-fenoksi)propyyliamino)etyyliamino)-2,4-(1H,3H)-pyrimidiinidioni 235. 1,3-dimetyyli-6-{4-(2-(2-bentsoyyli-4-nitrofenyyli-15 tio)etyyli)piperatsin-1-yyli}-2,4-(1H,3H)-pyrimidiinidioni ; 236. 1,3-dimetyyli-6-(4-(2-bentsoyyli-4-nitrofenyyli)pipe- ratsin-1-yyli}-2,4-(lH,3H)-pyrimidiinidioni 23 7. 1,3-dimetyyli-6-{3-[4-nitro-2-(3-pyridiinikarbonyyli) -fenyyliamino)propyyliamino}-2,4-(1H,3H)-pyrimidiinidioni 20 238. 1,3-dimetyyli-6-[3 -(2-bentsoyyli-4-nitrofenyyliamino)- propyyliamino}-2,4- (1H,3H)-pyrimidiinidioni 239. 1,3-dimetyyli-6 -(2-(2-bentsoyyli-4-nitrofenyyliamino)-etyyliamino)-2,4-(1H,3H)-pyrimidiinidioni 240. 1,3-dimetyyli-6 -{2-[4-nitro-2-(3-pyridiinikarbonyy-25 li)fenyyliamino)etyyliamino}-2,4-(1H, 3H)-pyrimidiinidioni 241. 1,3-dimetyyli-6 -{4-(2-(2-bentsoyyli- 4-nitrofenyy-li)etyyli}piperatsin-1-yyli}-2,4-(lH,3H)-pyrimidiinidioni 242. 1,3-dimetyyli-6-{4-[(2-bentsoyyli-4-nitrofenyy- li)metyyli )piperatsin-1-yyli}-2,4-(lH,3H)-pyrimidiinidioni 30 243. 1,3-dimetyyli-6-{2-((2-bentsoyyli-4-nitrofenyy- lijmetyyliaraino)etyyliamino}-2,4-(1H, 3H)-pyrimidiinidioni 244. 1,3-dimetyyli-6 -{4-(3-(4-bentsoyyli- 2-nitrofenyy-li)propyyli}piperatsin-1-yyli}-2,4-(1H, 3H)-pyrimidiini-dioni 35 245. 1,3-dimetyyli-6-{4-(2-(4-bentsoyyli-2-nitrofenyy- li) etyyli)piperatsin-1-yyli}-2,4-(1H, 3H)-pyrimidiinidioni 246. 1,3-dimetyyli-6-{4-(3-(3-metyyli-4-nitrofenyylioksi)-propyyli Jpiperatsin-1-yyli}-2,4-{lH,3H)-pyrimidiinidioni 25 95245 247. 1,3-dimetyyli-6-(4-[3-(4 - kloori - 2-nitrofenyylioksi) -propyyliJpiperatsin-1-yyli}-2,4-(1H, 3H)-pyrimidiinidioni 248. 1,3-dimetyyli-6-{4 -[3 - (2-kloori -4-nitrofenyylioksi) -propyyli]piperatsin-l-yyli}-2,4-(1H, 3H)-pyrimidiinidioni 5 249. 1,3-dimetyyli-6-(4-(3-(4-metaanisulfonamido-2-nitro- fenyylioksi)propyyli Jpiperatsin-1-yyli}-2,4-(lH,3H)-pyri -midiinidioni 250. 1,3-dimetyyli-6 -{4-(3-(4-asetamido-2-nitrofenyyliok-si)propyyli]piperatsin-l-yyli}-2,4-(1H,3H)-pyrimidiini- 10 dioni 251. 1,3-dimetyyli-6- (4-(3-(2-hydroksi-5-nitrofenyylioksi) propyyliJpiperatsin-1-yyli)-2,4-(lH,3H)-pyrimidiinidioni 252. 1,3-dimetyyli-6-(4-[3-(2-allyylioksi-5-nitrofenyyliok- 15 sijpropyyliJpiperatsin-1-yyli} -2,4-(1H, 3H)-pyramidiini- • dioni 253. 1,3-dimetyyli-6-(4-(3-(4-metyylitio-2-nitrofenyyliok-si)propyyli)piperatsin-l-yyli}-2,4-(1H, 3H)-pyrimidiinidioni 20 254. 1,3-dimetyyli-6-(4-<3-(2-(α-hydroksibentsyyli)-4- nitrofenyylioksi J)propyyli> Jpiperatsin-1-yyli}-2,4-(lH,3H)-pyrimidiinidioni 255. 1,3-dimetyyli - 6 -(4-[3-(3-trifluorimetyyli-4-nitro-fenyylioksi)propyyli]piperatsin-1-yyli}-2,4-(lH/3H)-pyri -25 midiinidioni 2 56. 1,3-dimetyyli -6-(4-(3-(2-metoksikarbonyyli-4-nitro -fenyylioksi)propyyli Jpiperatsin-1-yyli}-2,4-(lH,3H)-pyri-.i midiinidioni 257. 1 , 3 -dimetyyli -6-(4-(3-(2-karboksi- 4-nitrofenyyliok- 30 si)propyyli Jpiperatsin-1-yyli}-2,4-(lH,3H)-pyrimidiini - dioni 258. 1,3-dimetyyli-6-(4-(3-(2-amino-4-nitrofenyylioksi) -propyyli Jpiperatsin-1-yyli}-2,4-(lH,3H)-pyrimidiinidioni 259. 1,3-dimetyyli-6-(4-(3-(4-metoksikarbonyyli-2-nitro-35 fenyylioksi)propyyli Jpiperatsin-1-yyli}-2,4 - (1H,3H)-pyrimidiinidioni 260. 1,3-dimetyyli-6-(4-(3-(2-syano-4-nitrofenyylioksi)-propyyli J piperatsin-1-yyli}-2,4-(lH,3H)-pyrimidiinidioni 26 5 5 2 4 5 261. 1,3-dimetyyli-6- (4-(3-(2-syano-4-nitrotenyyliamino)-propyyli]piperätsin-1-yyli)-2,4-(lH,3H)-pyrimidiinidioni 262. 1,3-dimetyyli-6-(4-(3-(2-kloori -4-nitrotenyyliamino)-propyyli]piperätsin-1-yyli)-2,4-(1H,3H)-pyrimidiinidioni 5 263. 1,3-dimetyyli-6-(4-(3-(2-metoksi-5-nitrofenyyliok- si )propyyli Jpiperatsin-1-yyli}-2,4-(lH,3H)-pyrimidiini-dioni 264. 1,3-dimetyyli-6 -(4-(3-(2-allyylioksi-4 -nitrotenyyliok-si)propyyli Jpiperatsin-1-yyli}-2,4-(1H,3H)-pyrimidiini- 10 dioni 265. 1,3-dimetyyli-6 -{4 -[3 -(2-hydroksi-4-nitrotenyyliok-si)propyyli]piperatsin-1-yyli}-2,4-(1H,3H)-pyrimidiinidioni 266. 1,3-dimetyyli-6-(4-(3-(2-bentsyyliamino-4-nitrofenyy- 15 lioksi)propyyli Jpiperatsin-1-yyli)-2,4 -(1H,3H)-pyrimidiini dioni 267. 1,3-dimetyyli-6 -(4 -(3-(2-metoksi-4-nitrotenyylioksi)-propyyli1piperatsin- 1-yyli}-2,4-(lH,3H)-pyrimidiinidioni 268. 1,3-dimetyyli-6- (4-(3-(2,6-dikloori-4-nitrofenyyliok- 20 si)propyyli)piperatsin-1-yyli}-2,4-(1H,3H)-pyrimidiini dioni
Kuten on esitetty yleisessä kaavassa (1) yllä, tämän keksinnön yhdisteillä on perusranka, jossa fenyyli- ja pyrimi-25 diinidioniosat ovat liitettyjä rakenteella, joka käsittää pääasiassa alkyyliketjun, joka sisältää ainakin kaksi typpiatomia. Tämän perusrankarakenteen uskotaan olevan vastuussa farmaseuttisista vaikutuksista.
30 Kun yhdisteitä, jotka on esitetty yleisessä kaavassa (1) yllä, annosteltiin seuraaviin rytmihäiriöiden patologisiin malleihin, kaikkien yhdisteiden osoitettiin olevan tehokkaita .
3 5 Etei svärinämalli
Eteisvärinämallin eläimet valmisteltiin A.L.Goldberger et ai. menetelmän mukaan (International Journal of Cardiology,' 27 95245 13, 47-55, 1986) nukuttamalla täysikasvuisia sekarotuisia koiria pentobarbitaalinatriumilla (30 mg/kg, suonensisäisesti). Käyttäen näitä eteisvärinämallieläimiä tutkittiin tämän keksinnön yhdisteiden tehoa eteisvärinämallissa 5 antamalla yhdisteitä suonensisäisesti annoksella 0,1-10 mg/kg. Tuloksena vahvistettiin kaikkien tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden omaavan terapeuttista tehoa eteisvärinään.
10 Kammion tiheälvöntisvvsmalli Täysikasvuisia sekarotuisia koiria nukutettiin pentobarbitaalinatriumilla (30 mg/kg, suonensisäisesti). Suoritettiin vasemman rintaontelon avaus neljännessä kylkiluuvälis-15 sä keinohengityksessä ja vasen etummainen laskeva sepelvaltimo sidottiin eteissivuelimien rajalla. Verta kierrätettiin uudelleen 120 minuuttia sitomisen jälkeen niin, että muodostui sydäninfarktivaurio tiheälyöntisyyden helpoksi aiheuttamiseksi kussakin eläimessä.
20
Sen jälkeen kammion tiheälyöntisyysmallieläimet valmistettiin aiheuttamalla kammiotiheälyöntisyys Lynch’in menetelmän mukaan (Journal of Cardiovascular Pharmacology, 6, 1132-1141, 1984).
25 Käyttäen näitä mallieläimiä vahvistettiin tämän keksinnön yhdisteiden omaavan terapeuttisia vaikutuksia kammioti-heälyöntisyyteen, kun niitä annosteltiin suonensisäisesti annoksella 0,1-3 mg/kg.
30 Tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on merkittäviä terapeuttisia vaikutuksia rytmihäiriöiden patologiamallei-hin, s.o. eteisvärinämalliin ja kammion tiheälyöntisyysmal-liin; täten ne ovat hyödyllisiä rytmihäiriön hoitoon ja sen 35 estämiseen.
Lisäksi tutkittiin tämän keksinnön yhdisteiden tehoja kokeellisesti sydämen toimintoihin ja saatiin seuraavia 28 95245 tuloksia.
Sekarotuisia koiria (ruumiinpaino 8-15 kg) nukutettiin pentobarbitaalinatriumilla (30 mg/kg suonensisäisesti).
5 Mikrotunnistinkatetri asetettiin yhteisen päävaltimon läpi kunkin eläimen vasempaan kammioon niin, että vasemman kammion sisäpaineen ensisijaiset eroarvot (dp/dt) ja elektrokardiogrammit rekisteröitiin. Tämän keksinnön yhdisteitä annosteltiin suonensisäisesti koiriin (1 mg/kg) ja muutok-10 set arvossa dp/dt ja elektrokardiogrammeissa tutkittiin.
Tuloksena kävi ilmi, että tämän keksinnön yhdisteet lisäsivät merkittävästi maksimeja dp/dt-arvoja ja merkittävästi pidensivät QTc.-tä elektrokardiogrammeissa.
15
Niinpä tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden vahvistettiin omaavan rytmihäiriöiden vastaista vaikutusta ja olevan erityisesti hyödyllisiä luokan III tyyppiä olevina rytmihäiriöiden vastaisina aineina. Edelleen merkittävä lisäys 20 maksimissa dp/dt-arvossa osoitti, että tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on positiivinen inotrooppinen vaikutus ja niin ne ovat hyödyllisiä terapeuttisina aineina sydämen vajaatoimintaan.
25 Kuten mainittiin yllä, yleensä useimmilla rytmihäiriöpoti-lailla on vajaatoimintaa sydämen toiminnoissa. Siinä tapauksessa, että esimerkiksi rytmihäiriöiden vastaisia aineita, jotka on luokiteltu luokkiin I tai II, annetaan sellaisille potilaille, täytyy noudattaa mitä suurinta 30 varovaisuutta käytössä, koska näillä aineilla on enemmän tai vähemmän rytmihäiriöiden vastaista tehoa ja myös negatiivinen inotrooppinen vaikutus (vaikutus lamata lisää sydämen toimintoja) (Eivind S. Platous, Journal of Cardiovascular Pharmacology, 8 (3), 459, 1986).
35
Vastakohtana, kuten mainittiin yllä, tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on positiivinen inotrooppinen vaikutus, niin että ne lisäävät merkittävästi maksimia dp/dt-arvoa ja 29 95245 myös rytmihäiriöiden vastaista vaikutusta. Niinpä niiden odotetaan antavan tyydyttäviä tuloksia potilaille, joilla on rytmihäiriö ja joiden sydämen toiminnot ovat lamaantuneita .
5
Edustavia esimerkkejä menetelmistä tämän keksinnön yleisen kaavan (1) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi havainnollistetaan seuraavassa; kuitenkin nämä esimerkit eivät ole tarkoitettuja rajoittamaan keksinnön suojapiiriä.
10
Ylläkuvatun yleisen kaavan (1) yhdisteiden joukossa voidaan seuraavan yleisen kaavan (2) mukainen yhdiste tuottaa menetelmän mukaan, joka sisältää seuraavan vaiheen (a).
15 X3 NO* R'" R2 \__//° ΎηΥο- (CH«) *-N-(CH2) „-N-/ N-R4 x X· «·' 0 20 . . . (2 )
Kaavassa (2) R1 ja R2 merkitsevät toisistaan riippumatta vetyatomia, alempaa alkyylioksikarbonyyli-, tyydyttämätön alempi alkyyli- tai alempi alkyyliryhmää (mikä tahansa 25 mainittujen alkyyliryhmien vetyatomeista voi olla substitu-oitu substituoivalla ryhmällä, joka on valittu ryhmästä, joka käsittää hydroksi-, alempi monoalkyyliamino-, alempi dialkyyliamino-, alempi alkyylioksi-, alempi alkanoyyliok-si- ja bentsoyylioksiryhmät; bentsoyylioksiryhmän, joka on 30 substituoitu halogeeniatomilla tai alemmalla alkyylioksi - ryhmällä; fenyyliryhmän; fenyyliryhmän, joka on substituoi-tu halogeeniatomilla tai alemmalla alkyylioksiryhmällä; ja alemman alkyylioksikarbonyyliryhmän), tai R1" ja R2 voivat olla niin liittyneitä, että ne muodostavat alkyleeniketjun 35 ja täten muodostavat heterosyklisen rakenteen; ja X1, X2, R2, R3, R4, k ja n määritellään, kuten kaavassa (1).
Vaihe (a) : ” ^5245
Seuraavan yleisen kaavan (9) mukaisen yhdisteen N02 X' i X2 jossa X1 ja X2 määritellään, kuten yleisessä kaavassa (1) 10 yllä ja seuraavan yleisen kaavan (10) mukaisen yhdisteen H0-(CH2) „-N-(CH2) n-N -/n-R« Π0) N—ζ 15 ^ ° jossa R1" määritellään, kuten yleisessä kaavassa (2) yllä ja R2, R3, R4, X3, n ja k määritellään, kuten yleisessä kaavassa (1) yllä, annetaan reagoida dehydraattikondensoivan aineen läsnäollessa liuoksessa käyttäen sopivaa liuotinta tai 20 suspensiossa käyttäen sopivaa dispergointiainetta (Mituno-bu-reaktion käyttö: O.Mitunobu, Synthesis, 1-28, 1981), jolloin saadaan yllä olevan yleisen kaavan (2) yhdiste.
Reaktio suoritetaan reaktiota varten käytetyn liuottimen 25 tai dispergointiaineen palautusjäähdytyslämpötilassa tai sen alapuolella. Esimerkiksi valitaan lämpötila alueella -10-80' .
Esimerkit dehydraattikondensoivasta aineesta käytettäväksi 30 tässä reaktiossa sisältävät erilaisia dehydraattikonden- soivia aineita, joita käytetään tavallisesti eetterisidok-sen muodostamiseen. Niiden joukossa käytetään mieluummin dietyyliatsodikarboksylaatin ja trifenyylifosfiinin seka-kondensointiaineita.
35
Reaktiota varten voidaan käyttää mitä tahansa liuotinta tai dispergointiainetta edellyttäen, että se on reaktion suhteen inaktiivinen. Esimerkiksi voidan käyttää tetrahydrofu- O r O / r raania, dimetyyliformamidia, kloroformia, dikloorimetaania tai dioksaania.
Seuraavaksi voidaan yleisen kaavan (1) yhdisteiden joukosta 5 valmistaa yhdiste, jolla on seuraava yleinen kaava (4) menetelmän mukaan, joka sisältää seuraavan vaiheen (b), ...
X 7* Ry 0
Kaavassa (4) A* ' on -B' ' - (CH,)k- tai , jossa B1' on 15 happi- tai rikkiatomi tai >N-R5; R5 on vetyatomi, alempi alkanoyyli-, alempi alkyylisulfonyy-li- tai alempi alkyyliryhmä, tai R1 ja Rs voivat olla niin liittyneitä, että ne muodostavat alkyleeniketjun ja täten 20 muodostavat heterosyklisen rakenteen; • k on kokonaisluku 2, 3 tai 4; ja X1, X2, R1, R2, R3, R4, X3 ja n ovat samoja kuin on määritelty 25 kaavassa (1) yllä.
Vaihe (b):
Yhdisteen, jonka yleinen kaava (11) on seuraava 30 N02 y 2 Χχ./ (11 > XI I X2 35 2 1 2 jossa Y on halogeeniatomi ja X ja X ovat samoja kuin on määritelty yleisessä kaavassa (1) yllä ja yhdisteen, jonka 32 95245 yleinen kaava (12) on seuraava XJ n R‘ R? \ /, 1 I /r^ (12) HA" -N- (CH = ) N -(( N - R ’ 5 N—^ R3 0 jossa A'1 on sama kuin on määritelty yleisessä kaavassa (4) yllä ja R1, R2, R3, R4, X3 ja n ovat samoja kuin on määritel- 10 ty yleisessä kaavassa (1) yllä, annetaan reagoida sekoittamalla ilman liuotinta, liuottaen käyttäen sopivaa liuotinta tai suspendoimalla käyttäen sopivaa dispergointiainetta, jolloin saadaan yllä olevan yleisen kaavan (4) yhdiste.
15 Reaktio suoritetaan lämpötilassa, joka on alueella huoneen lämpötilasta reaktioseoksen palautusjäähdytyslämpötilaan. Esimerkiksi valitaan mieluummin lämpötila väliltä 20-150' C.
20 Reaktio voidaan mieluummin suorittaa emäksen ollessa läsnä reaktioseoksessa.
Voidaan käyttää mitä tahansa liuotinta tai dispergointiainetta reaktiossa edellyttäen, että se on inaktiivinen 25 tässä reaktiossa. Voidaan käyttää esimerkiksi alkoholeja, kuten metanolia ja etanolia, tetrahydrofuraania, dimetyyli-formamidia, kloroformia, dikloorimetaania, dioksaania, bentseeniä ja dimetyylisulfoksidia.
30 Edelleen esimerkit emäksestä, jotka ovat tehokkaita helpottamaan tätä reaktiota, sisältävät trietyyliamiinin, pyri-diinin, kaliumkarbonaatin, natriumkarbonaatin ja natrium-hydroksidin .
35 Seuraavaksi yllä olevan yleisen kaavan (1) yhdisteiden joukosta voidaan valmistaa yhdistettä, jonka yleinen kaava on (3) menetelmän mukaan, joka sisältää seuraavan vaiheen (c) .
33 G r n / r
I J
X 3 NO 2 _ IT" Ν' \_j'1 TWVa ' -n- (CHz) n-N -Λ N'R< (3) 5 ,Äj£l/ Ν~1\ x r r 0
Kaavassa (3) A' on - (CH2)m-, -B’-(CH2)k- tai -N V, 10 jossa B' on happi- tai rikkiatomi tai >N-R5; R^on vetyatomi, alempi alkanoyyli-, alempi alkyylisulfonyyli- tai alempi alkyyliryhmä (mutta ei muodosta heterosyklistä rakennetta R1":n kanssa); 15 m on kokonaisluku 0, 1, 2, 3 tai 4; k on kokonaisluku 2, 3 tai 4; R1 on kuin on määritelty yleisessä kaavassa (2) yllä; ja 20 R2, R3, R4, x1, x2, x3 ja n määritetään, kuten yleisessä kaavassa (1) yllä.
Vaihe (c) *.
25 Annetaan seuraavan yleisen kaavan (13) yhdisteen NO 2 x)§A''r 30 X2 jossa Y1 on halogeeniatomi tai substituoiva ryhmä, joka voi olla eliminoiva ryhmä reaktiossa alla olevan yleisen kaavan (14) yhdisteen kanssa, X1 ja X2 määritellään, kuten yleises-35 sä kaavassa (1) yllä ja A' määritellään, kuten yleisessä kaavassa ’(3) yllä ja seuraavan yleisen kaavan (14) yhdisteen 34 95245 r o Γ ΓΗ Η Ν - (C H 2) N N - R (14) Ν ί 5 R3 0 jossa R1" määritellään, kuten yleisessä kaavassa (2) yllä ja R2, R3, R*, X3 ja n ovat kuten määritellään yleisessä kaavassa (1) yllä, reagoida sekoittamalla ilman liuotinta, liuot-10 tamalla käyttäen sopivaa liuotinta tai suspendoimalla käyttäen sopivaa dispergointiainetta, jolloin saadaan yllä olevan yleisen kaavan (3) yhdiste.
Reaktio suoritetaan lämpötilassa, joka on alueella huoneen 15 lämpötilasta reaktioseoksen palautusjäähdytyslämpötilaan.
Esimerkiksi valitaan mieluummin lämpötila alueelta 20-170* C.
Reaktio suoritetaan mieluummin emäksen ollessa läsnä reak-20 tioseoksessa.
Voidaan käyttää rajoittamattomasti mitä tahansa liuotinta tai dispergointiainetta edellyttäen, että se on inaktiivinen tässä reaktiossa. Esimerkiksi voidaan käyttää mitä 25 tahansa yllä olevassa vaiheessa (b) esimerkkinä esitettyä.
Edelleen esimerkit emäksestä, joka on tehokas helpottamaan tätä reaktiota, sisältävät ne, joita on esimerkein valaistu yllä vaiheessa (b).
30
Yllä olevan yleisen kaavan (1) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa myös menetelmän mukaan, joka sisältää seuraavan vaiheen (d) ·.
35 Annetaan seuraavan yleisen kaavan (15) yhdisteen 35 95245 no2 r* r2 ^ρ-Α-Ν-ΙΟΗ,Ι,-ΝΗ (15) 5 X X2 jossa A, X1, X2, R1, R2 ja n määritetään kuten yleisessä kaavassa (1) yllä, ja seuraavan yleisen kaavan (16) yhdis-10 teen X3 ,° Λη: 15 Rj/ 0 jossa Y3 on halogeeniatomi tai substituoiva ryhmä, joka voi olla eliminoiva ryhmä reaktiossa yllä olevan yleisen kaavan 20 (15) yhdisteen kanssa ja R3, R* ja X3 ovat kuten määritel lään yleisessä kaavassa (1) yllä, reagoida sekoittamalla ilman liuotinta, liuottamalla käyttäen sopivaa liuotinta tai suspendoimalla käyttäen sopivaa dispergointiainetta, jolloin saadaan yllä olevan yleisen kaavan (1) yhdiste.
25
Reaktio suoritetaan lämpötilassa, joka on alueella huoneen lämpötilasta reaktioseoksen palautusjäähdytyslämpötilaan. Esimerkiksi valitaan mieluummin lämpötila alueelta 20-150' C.
30
Reaktio suoritetaan mieluummin emäksen ollessa läsnä reak-tioseoksessa.
Voidaan käyttää rajoittamattomasti mitä tahansa liuotinta 35 tai dispergointiainetta edellyttäen, että se on inaktiivinen tässä reaktiossa. Esimerkiksi voidaan käyttää mitä tahansa yllä olevassa vaiheessa (b) esimerkkinä esitettyä.
36 95245
Edelleen esimerkit emäksestä, joka on tehokas helpottamaan tätä reaktiota, sisältävät ne, joita on esimerkein valaistu yllä vaiheessa (b).
5 Seuraavaksi voidaan yleisen kaavan (1) yhdisteiden joukosta valmistaa seuraavan yleisen kaavan (5) yhdiste menetelmän mukaan, joka sisältää seuraavan vaiheen (e).
X3 n NO, R·· „ \®
*·' I jH
x2 R3 o 15 Kaavassa (5) A on -(CH2)m-, -B-(CH2)k-, -D-(CH2),-, -N V , tai -NHCH,CH-CH,-, * \ 2 OH 0 0 s " '< jossa B on happi- tai rikkiatomi, >N-R -, -CNH- tai -CO- ja O OH 0
ί I II
20 D on -NHC-, -CH- tai -C-; R merkitsee vetyatomia, alempaa alkyylioksikarbonyyli-, tyydyttämätöntä alempaa alkyyli- tai alempaa alkyyliryhmää (mikä tahansa mainittujen alkyyliryhmien vetyatomeista voi 25 olla substituoitu substituoivalla ryhmällä, joka on valittu ryhmästä, joka käsittää hydroksi, alempi monoalkyyliami-no, alempi dialkyyliamino-, alempi alkyylioksi-, alempi alkanoyylioksi- ja bentsoyylioksiryhmät; bentsoyylioksiryh-män, joka on substituoitu halogeeniatomilla tai alemmalla 30 alkyylioksiryhmällä; fenyyliryhmän; fenyyliryhmän, joka on substituoitu halogeeniatomilla tai alemmalla alkyylioksiryhmällä; ja alempi alkyylioksikarbonyyliryhmän), tai se voi olla niin yhdistetty R5:n kanssa, että ne muodostavat alkyleeniketjun ja täten muodostavat heterosyklisen raken-35 teen, mutta ei liittyneenä minkään muun paikan kanssa heterosyklisen rakenteen muodostamiseksi; R5 on vetyatomi, alempi alkanoyyli-, alempi alkyylisulfonyy- 37 li- tai alempi alkyyliryhmä; ja
S \J C— I \J
X1, X2, X3, R3 ja R* määritellään, kuten kaavassa (1) yllä.
5 Vaihe (e):
Annetaan seuraavan yleisen kaavan (17) yhdisteen NO 2 R 1 · 10 ,17, X X2 15 jossa X1 ja X2 määritetään kuten yleisessä kaavassa (1) yllä ja A ja R1 määritellään, kuten yleisessä kaavassa (5) yllä ja seuraavan yleisen kaavan (18) yhdisteen \3 o 20 N - R4 us)
N
·' R3/ 0 25 jossa R3, R4 ja X3 määritellään kuten yleisessä kaavassa (1) yllä, reagoida sekoittamalla ilman liuotinta, liuottamalla käyttäen sopivaa liuotinta tai suspendoimalla käyttäen sopivaa dispergointiainetta, jolloin saadaan yllä olevan yleisen kaavan (5) yhdiste.
30
Reaktio suoritetaan lämpötilassa, joka on alueella huoneen lämpötilasta reaktioseoksen palautusjäähdytyslämpötilaan. Esimerkiksi valitaan mieluummin lämpötila alueelta 20-180" C.
35
Edelleen reaktio suoritetaan mieluummin happokatalyytin ollessa läsnä reaktioseoksessa.
95245
Voidaan käyttää rajoittamattomasti mitä tahansa liuotinta tai dispergointiainetta edellyttäen, että se on inaktiivinen tässä reaktiossa. Esimerkiksi voidaan käyttää mitä tahansa yllä olevassa vaiheessa (b) esimerkkinä esitettyä.
5
Edelleen esimerkit yllämainitusta happokatalyytistä sisältävät p-tolueenisulfonihapon ja happaman ioninvaihtohartsin (esimerkiksi AmberlistR (Rhome and Haas, USA, esim. Amber-list 15r) ) .
10
Yleisen kaavan (1) yhdisteiden joukosta voidaan seuraavan yleisen kaavan (7) mukaista yhdistettä tuottaa menetelmän mukaan, joka sisältää seuraavan vaiheen (f).
15 x a NO* R'· R2· "YqVa-N- (C H 2) „-N -f' N-R< r r <7> X2 R 0 20
Kaavassa (7) A on - (CH2)m-, -B-(CH2)k-, -D-(CH2)r, -N V , tai -NHCH2CH-CH2-, '—' OH 0 0 , il il 25 jossa B on happi- tai rikkiatomi, >N-R -, -CNH- tai -CO- ja 0 OH 0
Il I II
D on -NHC-, -CH- tai -C-; R1 ja R? merkitsevät kumpikin toisistaan riippumatta vety-30 atomia, alempaa alkyylioksikarbonyyli-, tyydyttämätöntä alempaa alkyyliryhmää tai alempaa alkyyliryhmää (mikä tahansa mainittujen alkyyliryhmien vetyatomeista voi olla substituoitu substituoivalla ryhmällä, joka on valittu ryhmästä, joka käsittää hydroksi-, alempi monoalkyyliami-35 no-, alempi dialkyyliamino-, alempi alkyylioksi-, alempi alkanoyylioksi- ja bentsoyylioksiryhmät; bentsoyylioksiryh-män, joka on substituoitu halogeeniatomilla tai alemmalla alkyylioksiryhmällä; fenyyliryhmän; fenyyliryhmän, joka on
39 C: Γ O A R
substituoitu halogeeniatomilla tai alemmalla alkyylioksi-ryhmällä; ja alemman alkyylioksikarbonyyliryhmän), R5 on vetyatomi, alempi alkanoyyli-, alempi alkyylisulfonyyli-tai alempi alkyyliryhmä; tai R1' ja R5 voivat olla niin 5 liittyneitä, että ne muodostavat alkyleeniketjun ja täten muodostavat heterosyklisen rakenteen; ja X1, X2, R2, R3, R4, k ja n määritellään, kuten kaavassa (1).
10 Vaihe (f):
Yllä olevan yleisen kaavan (17) yhdisteen ja seuraavan yleisen kaavan (19) yhdisteen 15 y s ρ:·Α, 0 ' - Y<-(CH*) „-N Ji-r (19) N—( R ^ 0 20 jossa kaavassa (19) R2’ merkitsee vetyatomia, alempaa alkyy-lioksikarbonyyli-, tyydyttämätön alempi alkyyli- tai alempi alkyyliryhmää (mikä tahansa mainittujen alkyyliryhmien vetyatomeista voi olla substituoitu substituoivalla ryhmäl-25 lä, joka on valittu ryhmästä, joka käsittää hydroksi-, alempi monoalkyyliamino-, alempi dialkyyliamino-, alempi alkyylioksi-, alempi alkanoyylioksi- ja bentsoyylioksiryh-mät; bentsoyylioksiryhmän, joka on substituoitu halogeeniatomilla tai alemmalla alkyylioksiryhmällä; fenyyli-30 ryhmän; fenyyliryhmän, joka on substituoitu halogeeniatomilla tai alemmalla alkyylioksiryhmällä; ja alemman alkyylioksikarbonyyliryhmän), eikä se ole niin liittynyt Rlf:n kanssa, että muodostuu heterosyklinen rengas; 35 R3, R4, X3 ja n määritellään, kuten kaavassa (1); ja Y4 on halogeeniatomi tai substituoiva ryhmä, joka voi olla eliminoiva ryhmä reaktiossa yllä olevan yleisen kaavan (17) 40 9 5 2 4 5 yhdisteen kanssa, käsitellään samalla tavalla, kuin vaiheessa (c) yllä, jolloin saadaan yllä olevan yleisen kaavan (7) yhdiste.
5 Yleisen kaavan (1) yhdisteiden joukosta voidaan valmistaa myös seuraavan yleisen kaavan (8) yhdiste menetelmällä, joka sisältää seuraavan vaiheen (g).
χ3 0 no2 r'··· r2· \_y 10 (ch,) -n -Y~~Vir ν'Ψ *-<. <8> χ 2 R3 0 15 kaavassa (8) A'" on -(CH2)m-, -B' ' ' - (CH2) k-, -D-(CH2),-, -N V , tai -NHCH2CH-CH2-, t)H 0 0 . II >1 B' * ’ on happi- tai rikkiatomi, >N-R5-, -CNH- tai -CO-; 0 OH 0 n i il 20 D on -NHC-, -CH- tai -C-; R ja R merkitsevät kumpikin toisistaan riippumatta vetyatomia, alempaa alkyylioksikarbonyyli-, tyydyttämätöntä alempaa alkyyliryhmää tai alempaa alkyyliryhmää (mikä 25 tahansa mainittujen alkyyliryhmien vetyatomeista voi olla substituoitu substituoivalla ryhmällä, joka on valittu ryhmästä, joka käsittää hydroksi-, alempi monoalkyyliami-no-, alempi dialkyyliamino-, alempi alkyylioksi-, alempi alkanoyylioksi- ja bentsoyylioksiryhmät; bentsoyylioksiryh-30 män, joka on substituoitu halogeeniatomilla tai alemmalla alkyylioksiryhmällä; fenyyliryhmän; fenyyliryhmän, joka on substituoitu halogeeniatomilla tai alemmalla alkyylioksiryhmällä; ja alemman alkyylioksikarbonyyliryhmän), R1 ei liity muihin paikkoihin, jotka sisältävät R2':n tai R5 :n; R5' 35 määritellään, kuten yleisessä kaavassa (3) yllä ja X1, X2, X3, A, R3, R4 ja n määritellään, kuten kaavassa (1).
Vaihe (g): 41 Oc?/r
Yllä olevan yleisen kaavan (20) yhdistettä X 3 N 0 z H R \—^ f 9 o) 5 *’ R3' '0 jossa A’’’ ja R2 määritellään, kuten yleisessä kaavassa (1) yllä ja seuraavan yleisen kaavan (21) yhdistettä R1 -Y4 (21) 10 jossa Y4 on halogeeniatomi tai substituoiva ryhmä, joka voi olla eliminoiva ryhmä reaktiossa yllä olevan yleisen kaavan (20) yhdisteen kanssa ja R1 määritellään, kuten yleisessä kaavassa (8) yllä, käsitellään samalla tavalla, kuin vaiheessa (c) yllä, jolloin saadaan yllä olevan yleisen kaavan 15 (8) yhdiste.
Edelleen ylläolevissa tuotantovaiheissa käytettävissä yhdisteissä sisältävät esimerkit substituoivista ryhmistä Y1, Y3 ja Y4, jotka voivat olla eliminoivia ryhmiä, aryy-20 lisulfonyylioksiryhmän, kuten p-tolueenisulfonyylioksiryh- män ja alkyylisulfonyylioksiryhmän, kuten metaanisulfonyy-lioksiryhmän.
Ryhmien R1, R1 , r’ , R1 , R2, R2 , R5 ja R5’ keskinäiset 25 suhteet voidaan esittää yhteenvetona seuraavasti: r’ voi liittyä R2:een tai R5:een muodostaakseen heterosykli-sen rakenteen. Rr voi liittyä vain R5.-een. R1" voi liittyä vain R2:een. R1 , R2 ja R5 eivät muodosta liitosta, s.o. ei 30 mitään heterosyklistä rakennetta muiden paikkojen kanssa.
R1, R1 , R1 & R1 , R2 & R2 ja R5 & R5 on määritelty synonyymeinä lukuunottamatta yllä olevia suhteita.
35 Yllä olevan yleisen kaavan (18) yhdiste voidaan valmistaa menetelmän mukaan, joka sisältää seuraavan vaiheen (h).
Vaihe (h): 42 9 5 2 4 5
Yllä olevan yleisen kaavan (16) yhdistettä ja 2-aminoetano-lia käsitellään samalla tavalla kuin yllä olevassa vaiheessa (d) niin, että voidaan valmistaa seuraavan yleisen kaavan (22) yhdiste.
5 0
X3 A
"ί N'R< hoch2-ch2-nh\ λ NO (2 2) R3 10
Kaavassa (21) X3, R3 ja R4 määritellään, kuten yleisessä kaavassa (1) yllä.
15 Tuloksena oleva yhdiste joko sulfonoidaan käyttäen me- taanisulfonyylikloridia, p-tolueenisulfonyylikloridia tai sen kaltaista tai halogenoidaan käyttäen tionyylikloridia tai fosforitribroraidia. Täten saatu yhdiste sekoitetaan emäksen, kuten natriumhydroksidin tai natriumhydridin 20 läsnäollessa ja liuottimessa, kuten asetonitriilissä, kloroformissa, bentseenidimetyylisulfonoksidissa ja me-tanolissa huoneen lämpötilassa tai kuumentaen, jolloin saadaan yllä olevan yleisen kaavan (18) yhdiste.
25 Yllä olevan yleisen kaavan (1) yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola voidaan valmistaa antamalla yllä olevan yleisen kaavan (1) yhdisteen reagoida vedessä tai orgaanisessa liuottimessa tai niiden seoksessa esimerkiksi epäorgaanisen tai orgaanisen hapon, kuten kloorivety-30 hapon, bromivetyhapon, fosforihapon, rikkihapon, etikkaha-pon, sitruunahapon, maleiinihapon, fumaarihapon, oksaalihapon tai metaanisulfonihapon kanssa.
Kun tämän keksinnön mukaisia yllä olevan yleisen kaavan (1) 35 yhdisteitä ja niiden happoadditiosuoloja käytetään terapeuttisina aineina sellaisten potilaiden hoitamiseksi, joillla on sydämen häiriöitä, kuten rytmihäiriöitä ja sydämen vajaatoimintaa, annoksien määrä ja muoto on erilainen 43 95245 riippuen tämän keksinnön yhdisteen, jota käytetään aktiivisena aineksena, ominaisuuksista ja hoidettavien potilaiden oireista. Esimerkiksi voidaan antaa alueella 10-1000 mg/päivä, mieluummin 10-500 mg/päivä aikuiselle suun kautta 5 sellaisissa muodoissa kuin tabletteina, rakeina, jauheina, suspensioina ja kapseleina tai ruuansulatuskanavan ulkopuo-lisesti ihon pinnalle asetettuna, ruiskeina, nesteinä in-fuusiota varten, inhalaatioina tai laastareina. Päivittäiset annokset aikuisille annettuna ruiskeina, erityi-10 sesti laskimoruiskeina, voivat olla 1-1000 mg, mieluummin 1-300 mg.
Yleiset menetelmät tämän keksinnön farmaseuttisten koostumusten valmistamiseksi sisältävät menetelmän, jossa tämän 15 keksinnön koostumus liuotetaan sopivaan määrään öljyä, joka on valittu ryhmästä, joka käsittää puuvillansiemenöljyn, maissiöljyn, pähkinäöljyn, oliiviöljyn ja sen kaltaiset vettä sisältämättömien ruiskeiden valmistamiseksi; menetelmän, jossa tämän keksinnön yhdiste joko suspendoidaan tai 20 emulgoidaan veteen sopivan pinta-aktiivisen aineen läsnäollessa vesipitoisten ruiskeiden valmistamiseksi; tai menetelmän, jossa tämän keksinnön yhdiste valmistetaan tablettimuotoon lisäämällä laktoosia, kiteistä selluloosaa, maissi tärkkelystä tai sen kaltaisia ja lopulta lisäämällä 25 magnesiumstearaattia. Tämän keksinnön farmaseuttisia valmisteita voidaan kuitenkin valmistaa millä tahansa tavanomaisilla menetelmillä yllä esimerkkeinä annettujen menetelmien lisäksi.
30 Tämän keksinnön yhdisteillä saadaan hyödyllisiä rytmihäiriöiden vastaisia aineita, terapeuttisia aineita sydämen vajaatoimintaan.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat tätä keksintöä yksi-35 tyiskohtaisemmin; on kuitenkin ymmärrettävä, etteivät ne ole tarkoitettuja rajoittamaan keksintöä.
4 4 QXn^r s 'J i~ . Z)
Esimerkki 1
Yhdisteen 1,3-dimetyyli-6-[4-(4-nitrofenyyli)piperatsin-1 -yyii]-2, 4(1H,3H)-pyrimidiinidioni valmistaminen (yhdiste 5 1,: 0 0 = N-(|o)-F + f—6q ( yhdiste 2) CH, 10 -02N-<^-O/>N_CHs 15 w N—6n / o ( yhdiste 1 ) CH 3
Ensiksi lisättiin 0,36 ml 4-fluorinitrobentseeniä, 1 g 20 natriumbikarbonaattia ja 0,5 g 1,3-dimetyyli-6 -(piperatsin- 1-yyli) -2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionia (yhdiste 2) 5 ml:aan dimetyylisulfoksidia ja reaktiota suoritettiin 100' C:ssa 3 tuntia. Sen jälkeen reaktioseos kaadettiin 50 ml:aan vettä ja sitten sitä uutettiin kloroformilla.
25
Seuraavaksi kloroformiuutos pestiin vedellä ja sitten se kuivattiin anhydrisellä magnesiumsulfaatilla ja käytetty liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa. Tuloksena syntynyt jäännös puhdistettiin sitten silikageelipylväskro-30 matografian avulla (kloroformi/metanoli· = 40:1 tilavuussuhteena), joloin saatiin 0,44 g 1,3-dimetyyli-6-[4-(4-nitro-fenyyli)piperatsin-1-yyli)-2,4(1H, 3H)-pyrimidiinidionia (yhdiste 1).
35 Kiteisen yhdisteen 1 analyyttiset tulokset:
Sulamispiste: 249-250' C
IR KBrmax (cm'1): 1700, 1660, 1610, 1530, 1340, 840 NMR (d6-DMS0),·Öppm: 8,13, 6,98, (dx2, 2Hx2), 5,23 (S, 1H), 45 552^5 3,23, 3,36 (Sx2, 3Hx2), 3,0 (m, 8H)
Alkuaineanalyysin tulokset (C16HigN5OJ Laskettu (%): C 55,65; H 5,55; N 20,28 Saatu (%): C 55,34; H 5,76; N 20,46 5
Esimerkki 2
Yhdisteen 1,3-dimetyyli-6-[4-(4-nitrobentsyyli)piperatsin- 1-yyli]-2,4(lH,3H)-pyrimidiinidionioksalaatti valmistus 10 (yhdiste 3): 0 «O- ^ yN-CHa ( yhdiste 2) CH, 15 0,N-<ö>-CH2Br (COOH) 2/CH 3 OH --—> - (COOH) 2 /0 ( yhdiste 3) CH,
Ensiksi suspendoitiin 0,48 g 4-nitrobentsyylibromidia, 0,5 25 g 1,3-dimetyyli-6-piperatsin-1-yyli)-2,4(1H,3H)-pyrimi- diinidionia (yhdiste 2) ja 0,5 ml trietyyliamiinia 5 ml:aan isopropanolia ja saatua suspensiota kuumennettiin sitten palautus jäähdyttäen 8 tuntia. Sen jälkeen käytetty liuotin poistettiin saadusta reaktioseoksesta tislaamalla alenne-30 tussa paineessa ja jäännös liuotettiin kloroformiin ja sitten se pestiin vedellä. Pesty orgaaninen kerros kuivattiin anhydrisellä natriumsulfaatilla. Edelleen kuivattu orgaaninen kerros tislattiin alennetussa paineessa liuotti-men poistamiseksi siitä ja jäännös puhdistettiin sitten 35 silikageelipylväskromatografiällä (kloroformi/metanoli = 50:1 - 20:1 tilavuussuhteena), jolloin saatiin 0,88 g 1,3-dimetyyli-6 -(4 -(4-ni trobentsyyli)piperatsin-l-yyli]-2,4-(1H,3H)-pyrimidiinidionia.
46 GKO/C
J Δ. *T ϋ Täten saadun pyrimidiinidionijohdannaisen analyyttiset tulokset: NMR (CDClj), δρριη: 2,6 (ro, 2H) , 3,0 (m, 2H) , 3,22, 3,34 (Sx2, 3Hx2), 3,36 (S, 2H), 5,14 (S, 1H), 7,55, 8,17 (dx2, 5 2Hx2)
Seuraavaksi tätä pyrimidiinidionijohdannaista käsiteltiin oksaalihappo/metanoliliuoksella tavanomaisella tavalla, jolloin saatiin 1,3-dimetyyli-6-(4-(4-nitrobentsyyli)pipe-10 ratsin-1-yyli]-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionioksalaattia (yhdiste 3).
Täten saadun kiteisen yhdisteen 3 analyyttiset tulokset:
15 Sulamispiste: 211-212' C
IR~^>KBrmax (cm1): 2950, 1720, 1670, 1650, 1620, 1520, 1360, 760
Alkuaineanalyysin tulokset (C17H21N504· (COOH)2)
Laskettu (%): C 50,78; H 5,16; N 15,58 20 Saatu (%): C 50,70; H 5,44; N 15,77
Esimerkki 3 1,3-dimetyyli-6-{2-<N-etyyli-N-[3-(4-nitrofenyyli)propyy-25 li]amino>etyyliamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionihydroklo- ridin valmistus (yhdiste 4); 0 fl^N-CH, -> 30 , /Ka cr / o ch3 35 HOCHzCH2NH2 CH3-<oVs02C1 -> -—-> 47 95245
P
-> CH,-(oysOs-CHzCH!NH—ff /N-CHz -> 5 ( yhdiste 5) CH3
N /r~K
io NaH/DMSO β^\ -> y< —> ( yhdiste 6) 15 CH2CH3 0 2N-/oVcH2CH2CH2NH hci/ch,oh ( yhdiste 7) -> -> 20 CHzCHa O2N-/0 VcH2CH2CH2-N-CH2CH2NH-V ^N-CH3 W XN—- HC 1 { yhdiste 4) /u u 25 L"3 (1) 1,3-dimetyyli -6 -[2 -(p-tolueenisulfonyylioksi)etyylia-mino]-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionin (yhdiste 5) valmistus: 30 Ensiksi 35,0 g 2-arainoetanolia kuumennettiin 90' C:een ja sitten se otettiin öljykylvystä ja 50,0 g 6-kloori -1,3-dimetyyli-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionia lisättiin siihen niin, että niiden välillä tapahtui reaktio. Tässä tapauk-·. sessa lisäys suoritettiin sellaisella nopeudella, että 35 reaktiolämpötila pysyi 90 - 110’ C:ssa, Lisäyksen tultua suoritetuksi reaktioseosta sekoitettiin 10 minuuttia ja 300 ml dioksaani/metanolia (10:1 tilavuussuhteena) lisättiin siihen. Sen jälkeen seoksen annettiin seisoa yli yön.
4 8 / J
Tuloksena olleet kiteet pestiin pienellä määrällä dioksaa-nia, mitä seurasi saatujen 49,0 g:n 1,3-dimetyyli-6 - (2 -hydroksietyyliamino)-2,4(1H, 3H)-pyrimidiinidionia olevien valkoisien kiteiden kuivaus.
5
Seuraavaksi jäähdytettiin 200 ml pyridiinisuspensiota, joka sisälsi 49,0 g yllämainittuja valkoisia kiteitä -5' C:een ja siihen lisättiin 40,0 g p-tolueenisulfonyylikloridia sellaisella nopeudella, että reaktiolämpötila ei noussut 5‘ 10 C.-een tai yli. Jotta reaktioseoksen suspensio häviäisi täysin käytettiin vielä 51,0 g:aa p-tolueenisulfonyylikloridia .
Reaktioseos kaadettiin edelleen 1,5 litraan jäävettä, joka 15 sisälsi 70 g kaliumkarbonaattia ja sen annettiin sitten seisoa yön yli. Tuloksena olleet kiteet kerättiin sitten suodattamalla, sitten ne pestiin vedellä ja kuivattiin alennetussa paineessa, jolloin valmistui 50,5 g vaaleankeltaisia kiteitä, jotka olivat 1,3-dimetyyli-6-(2-(p-20 tolueenisulfonyylioksi)etyyliamino]-2,4(1H,3H)-pyrimi-diinidionia (yhdiste 5).
Näin saadun kiteisen yhdisteen 5 analyyttiset tulokset: Sulamispiste: 146,0-149,0' C
25 IR V KBr^, (cm1): 3270, 1682, 1615, 1550, 1480, 1435, 1360, 1190, 1178, 1010, 903, 780 (2) 6 -(atsiridinyyli)-1,3-dimetyyli-2,4(1H,3H)-pyrimidiini-dionin (yhdiste 6) valmistus: 30 150 ml:aan anhydristä dimetyylisulfoksidiliuosta, joka sisälsi 47,2 g yllä valmistettua yhdistettä 5, lisättiin hitaasti 6,24 g natriumhydridiä (60 % dispersio mineraaliöljyssä) huoneen lämpötilassa. Tulokseksi saatua nes-35 teseosta sekoitettiin sitten rajusti huoneen lämpötilassa 5 tuntia ja sitten se jäähdytettiin ja pieni määrä vettä lisättiin sitten siihen reaktion loppuunsaattamiseksi. Sen jälkeen tämä seos kaadettiin 1 litraan vettä, joka sisälsi 49 95245 70 g kaliumkarbonaattia ja sitten sitä uutettiin 200 ml:lla kloroformia kolme kertaa. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset sitten kuivattiin anhydrisellä natriumsulfaatilla ja konsentroitiin ja 300 ml eetteriä lisättiin tuloksena ollee-5 seen tiivisteeseen. Sen jälkeen seoksen annettiin seisoa yli yön.
Vaaleankeltaiset kiteet, jotka olivat saostuneet yli yön seisotuksen aikana, kerättiin suodattamalla ja ne pestiin 10 sitten eetterillä, mitä seurasi kuivaaminen alennetussa paineessa 15,2 gm saamiseksi 6-(atsiridinyyli)-l,3-dime-tyyli-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionia (yhdiste 6).
Näin saadun kiteisen yhdisteen 6 analyyttiset tulokset:
15 Sulamispiste: 126,0-126,5' C
IR VKBrmax (cm'1): 1705, 1650, 1612, 1470, 1440, 1305, 1160, 783, 490 1H-NMR (CDClj) , öppra: 2,34 (s, 4H) , 3,35 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 5,25 (S, 1H) 20 (3) 1,3-dimetyyli-6 -{2 -<N-etyyli-N-(3 -(4-nitrofenyyli)pro-pyyli)amino>etyyliamino)-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionihydro-kloridin valmistus (yhdiste 4): 25 5 ml:aan kloroformia liuotettiin 1,28 g N-etyyli-N-[3-(4 - nitrofenyyli)propyyli]amiinia (yhdiste 7) ja 1,11 g yllä valmistettua 6 -(atsiridinyyli)-1,3-dimetyyli - 2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionia (yhdiste 6) ja tuloksena saatu seos tiivistettiin alennetussa paineessa. Sen jälkeen lisättiin 30 jäännökseen (tiivisteeseen) 10 g Amberlist 15:ttä (Rohm &
Haas Co) ja seosta kuumennettiin 80’ C:ssa yksi tunti.
Seuraavaksi tuloksena saatu reaktioseos liuotettiin 20 ml:aan etyyliasetaattia ja Amberlist poistettiin siitä 35 suodattamalla. Sen jälkeen suodokseen lisättiin 30 ml n-heksaania.
Liuoksen annettiin seisoa yli yön ja saostuneet vaaleankel- 552^5
50 SOL· , O
täiset kiteet kerättiin suodattamalla. Eetterillä pesun jälkeen kiteet kuivattiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 2,20 g l,3-dimetyyli-6-{2-<N-etyyli-N-(3-(4-nitro-fenyyli)propyyli ] ami no > e tyyli amino) -2,4 (1H, 3H) -pyrimi-5 diinidionia.
Tämä tuote kiteytettiin edelleen uudelleen etyyliasetaatista ja n-heksaanista, mitä seurasi suodatus, pesu ja kuivaus, jolloin saatiin 1,85 g vaaleankeltaisia kiteitä.
10 Täten saadun kiteisen pyrimidiinidionijohdannaisen analyyttiset tulokset: IR y KBr(nax (cm"'): 3310, 2940, 1692, 1620, 1600, 1545, 1515, 1345, 1205, 770, 755 15 'h-NMR (CDCIj) , 6ppm: 1,07 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 1,90 (m, 2H) , 2,17-3,27 (m, 10H), 3,37 (S, 3H) , 3,44 (S, 3H), 4,90 (s, 1H), 5,64 (brs, 1H), 7,47 (m, 2H) , 8,30 (m, 2H)
Alkuaineanalyysin tulokset (C19H27N504)
Laskettu (%): C 58,60; H 6,99; N 17,98 20 Saatu (%): C 58,61; H 7,41; N 17,57
Lisäksi käsiteltiin vaaleankeltaisia kiteitä, jotka oli kiteytetty uudelleen etyyliasetaatista ja n-heksaanista kloorivetyhappo/metanolilla tavallisella tavalla amorfisen 25 jauheen samiseksi, joka oli 1,3-dimetyyli-6-{2-<N-etyyli-N-(3 -(4-nitrofenyyli)propyyli]amino>etyyliamino}-2,4-(1H,3H)-pyrimidiinidionihydrokloridia (yhdiste 4).
Yhdisteen 4 amorfisen jauheen analyyttiset tulokset: 30 IR KBrmax (cm1): 3450, 1705, 1608, 1513, 1345 Alkuaineanalyysin tulokset (C]9H27N504 · HC1)
Laskettu (%): C 53,58; H 6,63; N 16,44; Cl 8,33 Saatu (%): C 53,11; H 6,81; N 16,12; Cl 7,95 35 Esimerkki 4 1,3-dimetyyli-6 - {2-<N- (2-hydroksietyyli)-N-(3-(4-nitro-fenyyli)propyyli]amino>etyyliamino}-2,4{1H,3H)-pyrimi- s. 95245 diinidionifumaraatin (yhdiste 8) valmistus: H0CH2CH2NH2 o2n<^ch2ch2ch2oso2<o>ch3 --> 5 ch2ch2oh -> no2^)-ch2ch2ch2nh 10 ( yhdiste 9) 0 CH3-05)~S03CH2CH2NH-^"^N-CHo 15 /ΝΛ (yhdiste 5) CH a -> (=CHC00H)2 /
/ CHsOH
20 -^
ch2ch2oh P
o2n^ch2ch2ch2nch2ch2nh-/)n-ch, 25 N —S * ( = CHCOOH) 2 (yhdiste 8) ^ u 1 N-(2-hydroksietyyli)-N-(3-(4-nitrofenyyli)propyyli]-amiinin (yhdiste 9) valmistus: 30
Seosta, jossa oli 37,5 g 3-(4-nitrofenyyli)propyyli-p-tolueenisulfonaattia, 125 g aminoetanolia ja 65 ml dioksaa-nia kuumennettiin sekoittaen 90-100' C lämpötilassa kolme tuntia. Sen jälkeen käytetty liuotin tislattiin pois seok-35 sesta alennetussa paineessa ja jäännös liuotettiin 800 ml:aan kloroformia ja liuosta pestiin sitten 1 litralla * vettä. Pestyä orgaanista kerrosta pestiin edelleen 0,5 N:lla natriumhydroksidiliuoksella ja sitten vedellä, mitä
52 s yj L.'-r O
seurasi kuivaus anhydrisellä natriumsulfaatilla. Kuivattua orgaanista kerrosta käsiteltiin sitten alennetussa paineessa liuottimen tislaamiseksi siitä pois ja jäännös kiteytettiin uudelleen bentseeni/heksaanista (2:1 tilavuussuhtena).
5 Saadut kiteet kerättiin suodattamalla, pestiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 21 g N-(2-hydroksietyyli)-N- [3-(4 nitrofenyyli)propyyli]amiinia (yhdiste 9).
Täten saadun kiteisen yhdisteen 9 analyyttiset tulokset:
10 Sulamispiste: 80,5-81' C
(2) 1,3-dimetyyli-6 -{2 -<N-(2-hydroksietyyli)-N-[3 -(4- nitrofenyyli)propyyli]amino>etyyliamino)-2,4(1H,3H)-pyrimi-diinidionifumaraatin (yhdiste 8) valmistus: 15 350 ml:aan metanolia liuotettiin 23.2 g 1,3-dimetyyli-6-(2-(p-tolueenisulfonyylioksi)etyyliamino]-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionia (yhdiste 5), joka oli syntetisoitu esimerkissä 3-(1), ja 2,76 g natriurahydroksidia lisättiin 20 edelleen Siihen hitaasti. Tuloksena olevaa seosta sekoitettiin 50-60' C lämpötilassa 1 tunti ja liuotin tislattiin sitten pois reaktioseoksesta. Sen jälkeen jäännökseen lisättiin 120 ml kloroformia ja siitä poistettiin liukenemattomat materiaalit suodattamalla. Suodokseen lisät-25 tiin 17 g N-(2-hydroksietyyli)-N-(3-(4-nitrofenyyli)propyyli ] amiinia (yhdiste 9) ja 0,66 g p-tolueenisulfonihap-poa ja reaktioseosta käsiteltiin sitten alennetussa paineessa liuottimen tislaamiseksi siitä pois. Liuotinvapaata jäännöstä kuumennettiin sitten sekoittaen 80" C:ssa 1 tunti 30 ja sitten se liuotettiin 480 ml:aan kloroformia ja reaktioseosta uutettiin kahdesti 300 ml :11a 0,5 N kloorivety-happoa. Sen jälkeen uutokseen (kloorivetyhappoliuos) lisättiin kaliumkarbonaattia aikomuksena tehdä jälkimmäinen alkaaliseksi ja nesteseosta sekoitettiin sitten huoneen 35 lämpötilassa 1 tunti. Tulokseksi saadut kiteet kerättiin sitten suodattamalla.
Kiteet kuivattiin, kiteytettiin uudelleen etanolista, e.
53 o · \J
kerättiin suodattamalla, pestiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 22,1 g 1,3-dimetyyli-6-{2-<N-(2-hydroksietyyli)-N-{3-{4-nitrofenyyli)propyyli]amino>etyyliamino}-2,4(1H,3H) -pyrimidiinidionia.
5 Täten saadun kiteisen pyrimidiinidionijohdannaisen analyyttiset tulokset:
Sulamispiste: 117,5-118,5' C
’h-NMR (CDCIj), öppm: 1,86 (m, 2H) , 2,48-3,00 (m, UH), 10 3,00-3,26 (m, 2H), 3,27 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 3,71 (ra, 2H), 4,78 (S, 1H), 6,06 (m, 1H) , 7,38 (d, 2H), 8,18 <d, 2H) Tätä pyrimidiinidionijohdannaista käsiteltiin fumaarihappo-/metanoliliuoksella tavallisella tavalla, jolloin saatiin 15 1,3-dimetyyli-6-{2-<N-(2-hydroksietyyli)-N-(3-(4-nitro- fenyyli)propyyli]amino>etyyliaraino}-2,4(1H,3H)-pyrimi-diinidionifumaraattia (yhdiste 8) .
Valmistetun kiteisen yhdisteen 8 analyyttiset tulokset:
20 Sulamispiste: 152,5-153,5' C
IR KBrmax (cm'1): 3400, 2960, 1700, 1630, 1600, 1555, 1520, 1450, 1355, 1250, 1070, 990, 780 (3) 1,3-dimetyyli-6-{2 -<N-(2-hydroksietyyli)-N-[3-(4-nitro-2 5 fenyyli)propyyli)amino>etyyliamino)-2,4(1H, 3H)-pyrimi- diinidionihydrokloridin (yhdiste 8’) valmistus: 1,3-dimetyyli-6 -{2 -<N-(2-hydroksietyyli)-N-[3 -(4-nitro-fenyyli)propyyli]amino>etyyliamino}-2,4(1H,3H)-pyrimi-30 diinidionia (vapaata yhdistettä 8) (2,6 g) liuotettiin 26 ml:aan metanolia kuumentaen ja tuloksena olleeseen liuokseen lisättiin 2,7 ml 13 % (w/w) HCl/metanoliliuosta tipoittaan pitäen seoksen lämpötilan 40* C:ssa.
35 Tuloksena oleva seos jäähdytettiin jäissä ja jätettiin siihen yli yön. Täten muodostuneet kiteet kerättiin suodattamalla ja kuivattiin tyhjössä; täten saatiin 1,3-dimetyy-li - 6 - (2-<N- (2 - hydroksietyyli) -N - ( 3 - (4 - nitrot enyyli) propyy- Γ'· ΓΓ r' ' Γ*
54 vL»ZO
li)amino>etyyliaraino}-2,4(1H, 3H)-pyriraidiinidionihydroklo-ridia (yhdiste 8').
Täten saadun kiteisen yhdisteen 8' analyyttiset tulokset:
5 Sulamispiste: 172-174’ C
IR V KBr^ (en ') :3230, 1640, 1605, 1540, 1340, 1240
Esimerkki 5 10 1,3-dimetyyli-6-{4-[2-(2-nitrofenyyli)etyyli Jpiperatsin-1 - yyli}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionioksalaatin (yhdiste 10) valmistus: /0V-CH2CH2OH -- PBr--> ZoVcHjCHiBr NO2 ( yhdiste 11) O-
( yhdiste 2) CHs (COOH)2/CH3OH
-> --> 25 _0 (gY- cH2cH2N~)--a ^:n-ch, ->^N02 /N-- (COOH) a (yhdiste 10) CH3 30 (1) 2-(2-nitrofenyyli)etyylibromidin (yhdiste 11) valmis tus :
Ensiksi sekoitettiin 2,5 ml 2-(2-nitrofenyyli)etanolia ja 5,4 ml PBr3:a ja seosta sekoitettiin 0’ C.ssa 30 minuuttia 35 niiden välisen reaktion suorittamiseksi ja tuloksena ollut reaktioseos laimennettiin 30 ml:11a bentseeniä ja sitten se kaadettiin 30 ml:aan vettä. Sen jälkeen erotettu orgaaninen kerros kerättiin, kuivattiin anhydrisellä natriumsulfaatil- 55 J L·. , yj la ja sitten sitä käsiteltiin alennetussa paineessa liuottimen tislaamiseksi siitä pois, jolloin valmistettiin 3 g raakatuotetta 2-{2-nitrotenyyli)etyylibromidia (yhdiste H) · 5 (2) 1,3-dimetyyli-6 -{4-{2-(2-nitrofenyyli)etyyli Jpiperat-sin-1-yyli}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionioksalaatin valmistus (yhdiste 10): 10 15 ml:aan isopropanolia lisättiin 3,0 g yllä valmistettua yhdistettä 11, 3,2 g 1,3-dimetyyli-6-(piperatsin-1-yyli)-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionia (yhdiste 2) ja 4,2 ml trietyy-liamiinia ja tuloksena ollutta seosta käsiteltiin sitten samalla tavalla kuin esimerkissä 2 2,2 g-.n saamiseksi 15 1,3-dimetyyli - 6 -{4 -[2 -(2-nitrofenyyli)etyyli Jpiperatsin-1- yyli}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionia.
Täten saadun pyriraidiinidionijohdannaisen analyyttiset tulokset: 20 NMR (CDClj), 6ppm: 2,7-3,0 (m, 12H), 3,39 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 5,11 (s, 1H), 7,53 (m, 3H), 7,96 (m, 1H) Tätä pyrimidiinidionijohdannaista käsiteltiin edelleen oksaalihappo/metanoliliuoksella tavallisella tavalla, 25 jolloin valmistettiin 1,3-dimetyyli-6-(4-{2-(2-nitrofenyy-li)etyyli Jpiperatsin-1-yyli}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidioniok-salaattia (yhdiste 10).
Valmistetun kiteisen yhdisteen 10 analyyttiset tulokset:
30 Sulamispiste: 212-214* C
Alkuaineanalyysin tulokset (C18H23N504· (COOH)2· }H20)
Laskettu (%): C 50,85; H 5,55; N 14,82 Saatu (%): C 50,57; H 5,54; N 14,44 IR KBrffla)( (cm'1): 3050, 2940, 1720, 1680, 1630, 1550, 1380, 35 770
Esimerkki 6 56 95245 1,3-dimetyyli-6 -{4-(2-(4-nitroaniliino)etyyliamino)-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionin valmistus (yhdiste 12): 0 0!N^>F + HiNCHi CHiNH—$ \<-CHs /“Ί) ( yhdiste' 1 3 ) 3 10 -> 0,«^NHCH,CH,NH-/VcH, XN~1) ( yhdiste 12) 15
Toistettiin sama menettelytapa kuin esimerkissä 1 sillä poikkeuksella, että 1,3-dimetyyli-6 -(piperatsin-1-yyli) -2,4(1H,3H)-pyriraidiinidioni (yhdiste 2) korvattiin 0,45 20 g:lla 6 -(2-aminoetyyliamino)- 1,3-dimetyyli-2,4(1H,3H)- pyrimidiinidionia (yhdiste 13), jotta saataisiin 0,5 g 1,3-dimetyyli-6-[2-(4-nitroaniliino)etyyliamino]-2,4(1H,3H) -pyrimidiinidionia (yhdiste 12).
25 Näin saadun kiteisen yhdisteen 12 analyyttiset tulokset: Sulamispiste: 308* C (hajoaa) IR \) KBrmaj (cm 1) : 1690, 1660, 1600, 1550, 1320, 850 NMR (d6-DMSO), 5ppm: 2,9 (m, 2H), 3,1 (m, 2H), 3,29 (S, 3H) , 3,38 (s, 3H), 5,09 (s, 1H), 7,04 (d, 2H), 8,09 (d, 2H) 30 Alkuaineanalyysin tulokset (C14H17N504)
Laskettu (%): C 52,66; H 5,37; N 21,93 Saatu (%): C 52,55; H 5,34; N 21,82
Esimerkki 7 35 1,3-dimetyyli-6-{4-[2-(4-nitrofenyyli)etyyli]piperatsin-1 -yyli)-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionihydrokloridin valmistus (yhdiste 14): 57 C'"9£h
/ υ i 'τ J
^ 02N^C>yCH2CH2Br hCn ~\/n'ch3--> xr^0 CH3 5 ( yhdiste 2)
H C1/CH 3 OH
->
10 A
CH2CH2N^— ( yhdiste 1 4 ) CHs 15 Saraa menettelytapa kuin esimerkissä 2 toistettiin sillä poikkeuksella, että 4-nitrobentsyylibroraidi korvattiin 0,51 g:lla 4-nitrotenetyylibromidia, jotta saataisiin 1,3-dime-tyyli-6-{4-[2-(4-ni trofenyyli)etyyli]piperatsin-1-yyli}-2 , 4(1H,3H)-pyrimidiinidionia.
20 Täten saadun pyrimidiinidionijohdannaisen analyyttiset tulokset: NMR (CDClj) , 5ppm: 2,8 (m, 12H), 3,22 (s, 3H) , 3,36 (S, 3H), 5,19 (s, 1H), 7,36 (d, 2H), 8,12 (d, 2H) 25 Tätä pyrimidiinidionijohdannaista käsiteltiin edelleen kloorivetyhappo/metanoliliuoksella tavallisella tavalla, jolloin saatiin l,3-dimetyyli-6-{4-[2-(4-nitrofenyyli)ety-yli]piperatsin-l-yyli}-2,4{lH,3H)-pyrimidiinidionihydroklo-30 ridia (yhdiste 14).
Täten saadun kiteisen yhdisteen 14 analyyttiset tulokset: Sulamispiste: 263-266* C
Alkuaineanalyysin tulokset (C18H23N504·HC1 · 0, 5H20) 35 Laskettu (%): C 51,61; H 6,02; N 16,72; Cl 8,46 Saatu (%): C 51,78; H 6,28; N 16,93; Cl 8,60 IR VKBrmax (cm'1): 2950, 2500, 1700, 1690, 1630, 1520, 1350, 805 58 f» r- r> / r~ νο 24 5
Esimerkki 8 1,3-dimetyyli-6-[2-(4-nitrobentsyyliamino)etyyliamino] 2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionioksalaatin valmistus (yhdiste 5 15) : 0 0,N<5YcH,Br + H jN-CHi CH i NH—$ Sl-CH, 10 (yhdiste 13) CHj
(COOH)2/GH3 OH
15 ~ ^--:> 20 02N^>CH,NHCB!CH!N„-f\-C„5 /N^4n . (COOH) 2
(yhdiste 15) O
LH j
Toistettiin sama toimintatapa kuin esimerkissä 2 sillä poikkeuksella, että 1,3-dimetyyli-6 -(piperatsin-1-yyli) -25 2,4(1H,3H)-pyrimidiinidioni (yhdiste 2) korvattiin 0,45 g : 11a 6 -(2-aminoetyyliamino)-1,3-dimetyyli-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionia (yhdiste 13) 1,3-dimetyyli-6 -[2 -(4-nitro-bentsyyliamino)etyyliamino]-2,4(1H, 3H)-pyrimidiinidionin saamiseksi.
30
Valmistetun pyrimidiinidionijohdannaisen analyyttiset tulokset: NMR (CDClj: DMSO-d6= 1:1), öppm: 2,9 (m, 2H), 3,2 (m,2H), 3,30 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,60 (m, 2H), 5,07 (s, 1H), 7,42 (d, 35 2H), 8,06 (d, 2H) Tätä pyrimidiinidionijohdannaista käsiteltiin lisäksi oksaalihappo/metanoliliuoksella tavallisella tavalla 1,3- 59
^ I J
dimetyyli-6-(2-(4-nitrobentsyyliamino)etyyliamino]-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionioksalaatin kiteiden (yhdiste 15) saamiseksi.
5 Täten saadun kiteisen yhdisteen 15 analyyttiset tulokset: Sulamispiste: 203-205' C (hajoaa) IR KBr^, (cm'1): 3150, 2900, 1710, 1650, 1640, 1630, 870 Alkuaineanalyysin tulokset [C15H19N504-(COOH)2-0,5H20]
Laskettu (%): C 47,22; H 5,13; N 16,20 10 saatu (%): C 47,04; H 4,40; N 16,61
Esimerkki 9 1,3-dimetyyli - 6- (2-(2-(4-nitrofenyyli)etyyliamino)etyyliä -15 mino)-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionioksalaatin (yhdiste 16) valmistus: 02N^oVcH2CH2Br H2NCH2 CH2NH —{Sl-CH, >-^7, 20 /0 ( yhdiste 13)
(COOH)2/CH30H
25 -> -> 30 0 2 N-/o)-CH2CH2NHCH2CH2NH— W - (COOH) 2 ( yhdiste 16) ^ υ
Toistettiin sama toimintatapa kuin esimerkissä 2 paitsi, että 4-nitrobentsyylibromidi ja 1,3-dimetyyli-(6-piperat-35 sin-1-yyli)-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidioni (yhdiste 2) korvattiin 0,51 g:lla 2-(4-nitrofenyyli)etyylibromidia ja vastaavasti 0,45 g;lla 6-(aminoetyyliamino)-1,3-dimetyyli-2,4-(1H,3H)-pyrimidiinidionia (yhdiste 13) 1,3-dimetyyli-6-(2-
60 ΟΓΟ/C
^ Oi.'T J
(2-(4-nitrofenyyli)etyyliamino)etyyliamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionin saamiseksi.
Täten saadun kiteisen pyrimidiinidionijohdannaisen analyyt-5 tiset tulokset: NMR (CDClj), δρριη: 2,7-3,2 (m, 6H) , 3,29 (s, 3H) , 3,37 (s, 3H), 3,51 (t, 2H), 5,01 (s, 1H), 8,13 (d, 2H), 8,43 (d, 2H)
Edelleen tätä pyrimidiinidionijohdannaista käsiteltiin 10 oksaalihappo/metanoliliuoksella tavallisella tavalla, jolloin valmistettiin 1,3-dimetyyli-6-{2-(2-(4-nitrofenyy-li)etyyliamino]etyyliamino)-2,4(1H, 3H)-pyrimidiinidioniok-salaatin kiteitä (yhdiste 16) .
15 Täten saadun kiteisen yhdisteen 16 analyyttiset tulokset:
Sulamispiste: 200-202* C (hajoaa)
Alkuaineanalyysin tulokset [C16H21N504 · (COOH) 2 } H20]
Laskettu {%): C 48,43; H 5,42; N 15,69 Saatu (%): C 48,52; H 5,16; N 16,25 20 IR\?KBrmax (cm'1): 3100, 2900, 1710, 1640, 1620, 1560, 1360, 850
Esimerkki 10 2 5 1,3-dimetyyli-6 -{N-metyyli- 2 -(N-metyyli- 3 -(4-nitrofenyy li )propyyliamino)etyyliamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidio-nioksalaatin valmistus (yhdiste 17) : o ch3nhch2ch2nhch3 30 Cl-^ ^N-CHd -^ /o CH 3 35
en, P
CH3NHCH2CH2N—( Vch3 -:-^ ( yhdiste 18) CHj 5 61
OzN-^oVcHiC^CfhBr (COOH)2/CH3OH ί o ^ 0 _-> -> ch3 ch3 ? O.N*/oVcH,CHaCH,ÄCHaCH.Ä-f/-CH3 W /N"^0 · (COOH) 2 ( yhdiste 17) 10 (1) 1,3-dimetyyli-6-{N-metyyli-N-[2-N-(metyyliamino)etyyli ]amino)-2, 4 (1H, 3H)-pyriraidiinidionin (yhdiste 18) valmistus : 15 200 mlraan kloroformia liuotettiin 50 g N,Ν'-dimetyyliety- leenidiamiinia ja 19,8 g 6-kloori-1,3-dimetyyli-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionia ja reaktioseosta kuumennettiin sitten sekoittaen palautusjähdyttäen 5 tuntia.
20 Reaktioseos pestiin vedellä ja erotettu orgaaninen kerros sitten kuivattiin anhydrisellä natriumsulfaatilla. Edelleen kuivattua orgaanista kerrosta käsiteltiin alennetussa paineessa liuottimen poistislaamiseksi ja sitten lisättiin eetteriä tuloksena olevaan jäännökseen kiteiden saostami-25 seksi. Jälkimmäiset kerättiin sitten suodattamalla, ne pestiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 10 g 1,3-dimetyyli-6 -{N-metyyli-N-[2 -(metyyliamino)etyyli]amino)-2,4(1H,3H)-• pyrimidiinidionia (yhdiste 18) .
30 Täten saadun kiteisen yhdisteen 18 analyyttiset tulokset: NMR (CDClj), Öppm: 2,7 (s, 3H) , 2,5-3,3 (m, 4H), 3,25 (s,-3H), 3,3 (s, 3H), 3,33 (s, 3H) , 5,25 (s, 1H) (2) 1,3-dimetyyli-6-{N-metyyli-2-[N-metyyli-3-(4-nitro- 35 fenyyli)propyyliamino]etyyliamino}-2,4(1H, 3H)-pyrimi- diinidionioksalaatin (yhdiste 17) valmistus: 60 ml:aan isopropanolia lisättiin 5,0 g yllä olevaa yhdis- f jr O / r
6 2 ^ o i! S- J
tettä 18, 5,5 g 3 -{4-nitrofenyyli)propyylibromidia ja 6 ml trietyyliamiinia ja tuloksena ollutta seosta käsiteltiin sitten saman menettelytavan mukaan kuin esimerkissä 2, jolloin saatiin 8,1 g 1,3-dimetyyli-6-(N-metyyli -2 -[N-5 metyyli-3-(4-nitrofenyyli)propyyliaraino)etyyliamino}-2,4- (1H,3H)-pyrimidiinidionia.
Täten saadun pyrimidiinidionijohdannaisen analyyttiset tulokset: 10 NMR (CDClj) , öppm: 1,5-2,2 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,25-3,2 (m, 8H), 3,3 (S, 3H), 3,35 (s, 3H), 5,25 (s, 1H), 7,3 (d, 2H), 8, 15 d, 2H)
Edelleen tätä pyrimidiinidionijohdannaista käsiteltiin 15 oksaalihappo/metanoliliuoksella tavallisella tavalla, jolloin saatiin 1,3-dimetyyli-6-{N-metyyli-2-[N-metyyli-3-(4-nitrofenyyli)propyyliamino]etyyliamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionioksalaatin (yhdiste 17) kiteitä.
20 Valmistetun kiteisen yhdisteen 17 analyyttiset tulokset: Alkuaineanalyysin tulokset [C,9H27N504· (COOH)2]
Laskettu (%): C 52,60; H 6,10; N 14,61 Saatu (%): C 52,41; H 6,33; N 14,21 25 Esimerkki 11
Toistettiin sama menettelytapa kuin esimerkissä 3-(3) paitsi, että N-etyyli-N-[3-(4-nitrofenyyli)propyyliJämiini (yhdiste 7) korvattiin aina aminoyhdisteellä, jossa etyyli-30 ryhmäosuus (R1 *) ja yhdisteen 7 alkyyliketjun hiiliatomien lukumäärä (m) olivat, kuten on esitetty taulukossa 1 yhdisteiden 19-24 saamiseksi.
: Näiden yhdisteiden fysikaaliset ominaisuudet on esitetty 35 taulukossa 1.
63 0-0,1 E
^ J i. 4 J
j r- (T\ m rO cT CO UO C
I 04 m r- •τ r-oo·— — 2 · · · · ’ op in t *t in *τ τ oo m "p ^ ~ — — P σ\ r- in co m σ> <τ ·<τ ® \oo cr uo ro (N m ro β I I . . · · · · CC uo m uo UO m m m m • m <T roro ir oo in r-
Λί in CO m TT ι/l N (NO
SO ζ_) · · · · ....
Ä CT CT o O m OO CT CT
I_q «rrj· uo uo uo uo *r
O
04 -, O O s — 04 04 no ζ_> Tr ·ο·Χ *rX *4· m · ^
1 O OH" OHo» O O *- O
^ Ci m in · in· m in m Ν-£ο · 204204 204 204204 204 1 1 n «3 uo— ro·—· m·— σι·— <n— co— (N. ,zs = «) > 043: 043: ojx 043: 043: mx
V<-J 1—( *5 Χ04ΧΓ4 X 04 X 04 X 04 XOJ
! O cf coo r^o CO O 00 00 -VO
— S; M r-u .-U c-U 04 O 04 O 04 O
Z U ^ U U— ζ_; _ (j — U — >· <3 _ . . . . .
—- ,— 04 o- x o o in o uo co 04 co t_> 1 τ co m *3* 04 uo co^TiT^r — — z g m oo (o 41 o mm mm mm o~ o Π3 oomocNmom -co -o " ’ g o m tt 04 m own to — <— ·—in O I i_( muor-uoonm^r-i-iuol-iin >5 A. ω m- r- - r- r- - X>r~ X!^ P fj * - - ^ —.....
<—I o\ 00 0004 omo OO O (O Φ 0 ro 04 uomin m in 4· o ^ 04 ·?" οΰ Vi X Trmo4mmmuoo4^'mo4mo4
Eh o i-( m«— m«— m«— .— m<— mr-r- z uo o 00 * · · · XJ *H in O O 04
O M v^> ΓΟ Γ''* O
W* o r- r- r- • a 1 1 11 U tö o uo uo uo • e # · * B Tj· r- uo ct m 04 m tr r— t— rc 1 γν3 O 2 — 04 04 m
. X XX
. uo uo uo U U U
x X X 04 04 04
04 04 04 X XX
K X U U UU CJ U
11 I II I —-
g rr r- 04 TT ^ T
r-OcTO ·- 04m T
^ Z 04 04 0404 04 64
Esimerkki 12 - 95245 1,3-dimetyyli-6 -{2 -<N-etyyli-N-[3-(3-(4 -nitrofenyyli)pro-pyyli]amino>etyyliamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionihydro-5 kloridin (yhdiste 25) valmistus:
CzHsNH2 <fOy-CH2CH2CH20S02^O/-CH3 -;> N oT' 10 o CH,-<p\503CH2CH2NH -rv -ch3 ^*0 15 ( yhdiste 5) CH3 - -— -^
HC1/CH30H
-> 20 c2Hs 4oV-CH2CH2CH2NCH2CH2NH—<( ^n-ch3 NO5 /N^o · HC1 ( yhdiste 25 ) 3 25
Toistettiin sama menettelytapa kuin esimerkissä 4 sillä poikkeuksella, että 37,5 g 3-(3-nitrofenyyli)propyyli-p-tolueenisulfonaattia, 120 g etyyliamiinia ja 188 g 1,3-dimetyyli - 6 -(2 -(p-tolueenisulfonyylioksi)etyyliamino-2,4 -30 (1H, 3H)-pyrimidiinidionia (yhdiste 5) käytettiin lähtöai neina, jolloin saatiin 1,3-dimetyyli-6-(2-<N-etyyli-N-[3-(3-(4-nitrofenyyli)propyyli]amino>etyyliamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionin kiteitä.
35 Täten saadun kiteisen pyrimidiinidionijohdannaisen analyyttiset tulokset: NMR (CDClj), öppm: 1,00 (t, 3H) , 1,6-2,0 (m, 2H), 2,4-2,8 (m, 8H), 2,9-3,1 (m, 2H), 3,2 (s, 3H) , 3,3 (s, 3H) , 4,75 65 ΟξΟ/Γ
s ^ J
(S, 1H), 5,5 (br, 1H), 7,3-7,4 (m, 2H), 7,8-8,0 (m, 2H) Täten saatuja kiteitä käsiteltiin kloorivetyhappo/metanoli-liuoksella tavallisella tavalla, jolloin saatiin 1,3-dime-5 tyyli-6 -[2 -<N-etyyli-N-[3 -(3-nitrotenyyli)propyyli]ami- no>etyyliamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionihydrokloridin (yhdiste 25) kiteitä.
Täten saadun kiteisen yhdisteen 25 analyyttiset tulokset: 10 Alkuaineanalyysin tulokset (C,9h27N504 · HC1)
Laskettu (%): C 53,58; H 6,63; N 16,44; Cl 8,33 Saatu (%): C 53,02; H 6,79; N 16,01; Cl 7,98
Esimerkki 13 15 1,3-dimetyyli-6-{N-etyyli-N-<2-[4-(4-nitrofenyyli)butyy-liamino]etyyli>amino)-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionioksalaa-tin (yhdiste 26) valmistaminen: 20 /ΓΛ HOCH2CH2NHC2Hs
Cl—f ^n-ch3-----> ch3 25 C4Hs ίΛ hoch2ch2n—N-CH3 ( yhdiste 27)CH 3 30 ©c> -?-> 35 1 yhdiste 29) 0 CH, 66 ero /Γ
J
N2H< ·Η20 -> 5 cs.2 H */ri NH2CH2CH2N-h^ ^n-ch3 .N<0 10 (yhdiste 28) ^ 0 2 N-(oV (CH2) 3CHO NaBH< (cooh)2/ch3oh -^-> --> -> 15 C 2 H 5 _ 02N<O>- (CH2) «-NHCH.CH^ —{'N-CHo 20 · (C02H) 2 ( yhdiste 26) 25 (1) 1,3-dimetyyli-6 -[N-etyyli-N-(2-hydroksietyyli)amino)-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionin (yhdiste 27) valmistus: 11 g N-etyyliaminoetanolia kuumennettiin 100' C:een ja 30 pitäen yllä mainittua lämpötilaa lisättiin vähittäin siihen 10 g 6-kloori- 1,3-dimetyyli-2,4(1H, 3H)-pyrimidiinidionia.
Reaktioseosta kuumennettiin samassa lämpötilassa 1 tunti ja sitten siihen lisätiin 100 ml dioksaania, mitä seurasi 35 sekoitusta jäävesijäähdytyksellä 1 tunti.
Yllä mainitun sekoituksen aikana saostuneet kiteet poistettiin reaktioseoksesta suodattamalla ja suodos tiivistettiin 67 95245 sitten. Sen jälkeen jäännös (tiiviste) puhdistetiin silika-geelipylväskromatografiän avulla (etyyliasetaatti/metanoli = 20:1 tilavuusosina), jolloin saatiin 7,2 g 1,3-dimetyyli-6 -[N-etyyli-N-(2-hydroksietyyli)amino]-2,4(lH,3H)-pyrimi-5 diinidionia (yhdiste 27).
Täten saadun yhdisteen 27 analyyttiset tulokset: NMR (CDClj), öppm: 1,15 (t, 3H) , 3,0-3,3 (m, 4H) , 3,3 (s, 3H), 3,4 (s, 3H), 3,6-3,9 (m, 2H), 5,35 (S, 1H) 10 (2) 1,3-dimetyyli-6-[N-etyyli-N-(2-aminoetyyli)araino]-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionin (yhdiste 28) valmistus: 200 ml:aan tetrahydrofuraania suspendoitiin 16,8 g yllä 15 mainittua yhdistettä 27, 8,6 g trifenyylifosfiinia ja 11,96 g ftaali-imidiä ja 14,81 g dietyyliatsodikarboksylaattia lisättiin edelleen tipoittain tuloksena olevaan suspensioon jäillä jäähdyttäen.
20 Seuraavaksi, lisäyksen tultua tehtyä loppuun, käytetty liuotin tislattiin pois reaktioseoksesta alennetussa paineessa ja jäännös puhdistettiin sitten silikageelipylväs-kromatografiällä (etyyliasetaatti), jolloin saatiin 22,5 g 6 -[N-etyyli-N-(2-ftaioyyliaminoetyyli)amino]-1,3-diraetyyli-25 2,4 (1H,3H)-pyrimidiinidionia (yhdiste 29). Jälkimmäistä yhdistettä käsiteltiin sitten hydratsiiniraonohydraatilla etanolissa tavallisella tavalla ftaloyyliryhraän poistamiseksi siitä, jolloin valmistettiin 1,3-diraetyyli-6-[N-etyyli-N-(2-aminoetyyli)amino]2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionia 30 (yhdiste 28).
Täten saadun kiteisen yhdisteen 28 analyyttiset tulokset: NMR (CDCl3:DMSO-d6 = 1:1, v/v), öppm: 1,15 (t, 3H), 2,65 (q, 2H), 2,6-3,3 (m, 4H), 3,3 (S, 3H), 3,4 (s, 3H), 4,8 (s, 1H) 35 (3) 1,3-diraetyyli-6 -[N-etyyli-N-<2 -[4z(4-nitrotenyyli)bu-tyyliamino]etyyli>amino]-2,4(1H,3H)-pyriraidiinidionioksa-laatin (yhdiste 26) valmistus: 6β 95245 25 ml:aan etanolia liuotettiin 1,58 g 1,3-dimetyyli-6-[N-etyyli-N-(2-aminoetyyli)amino]-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionia (yhdiste 28) ja 1,35 g 4-(4-nitrofenyyli)butanaalia ja 0,5 g molekyyliseuloja (3A) (jotka oli valmistanut Junsei 5 Kagaku Co., Ltd) lisättiin sitten liuokseen, mitä seurasi sekoitusta huoneen lämpötilassa 3 tuntia.
Tuloksena olleeseen reaktioseokseen lisättiin 0,8 g nat-riumborohydridiä ja seosta sekoitettiin sitten 2 tuntia.
10 Pieni määrä vettä lisättiin seokseen ja liuotin tislattiin sitten pois seoksesta alennetussa paineessa. Sen jälkeen tuloksena ollut jäännös liuotettiin kloroformiin. Klorofor-miliuos pestiin vedellä ja erotettu orgaaninen kerros kuivattiin sitten anhydrisellä natriumsulfaatilla. Liuosta 15 käsiteltiin alennetussa paineessa liuottimen poistislaami-seksi. Tuloksena ollut jäännös puhdistettiin silikageeli-pylväskromatografiällä (kloroformi/metanoli = 30:1 tila-vuusosina), sitten se kiteytettiinn uudelleen etyyliasetaatista, kerättiin suodattamalla, pestiin ja kuivattiin, 20 jolloin saatiin 0,78 g 1,3-dimetyyli-6-{N-etyyli-N-<2-[4-(4-nitrofenyyli)butyyliamino]etyyli>amino]-2,4(1H,3H) -pyrimidiinidionia.
Täten saadun kiteisen pyrimidiinidionijohdannaisen analyyt-25 tiset tulokset: NMR (CDClj) , öppm: 1,05 (t, 3H), 1,4-1,8 (m, 4H) , 2,2-2,8 (ra, 8H), 2,9-3,1 (m, 2H), 3,3 (s, 6H) , 4,8 (s, 1H), 5,6 (m, 1H), 7,35 (d, 2H), 8,15 (d, 2H) 30 Täten saatuja kiteitä käsiteltiin oksaalihappo/raetanolil- iuoksella tavallisella tavalla 1,3-dimetyyli-6-{N-etyyli-N-<2 -[4 - (4-nitrofenyyli)butyyliamino]etyyli>amino]-2,4-(1H,3H)-pyrimidiinidionioksalaatin (yhdiste 26) valmistamiseksi .
35
Täten saadun kiteisen yhdisteen 26 analyyttiset tulokset: Sulamispiste: 164-166* C
Alkuaineanalyysin tulokset [C20H29N5O4* (C00H)2] 69
Laskettu (%): C 53,54; H 6,33; N 14,19 s t- ·
Saatu (%): C 53,21; H 6,32; N 13,98
Esimerkki 14 5 1,3-dimetyyli-6-[3-(4-nitroaniliino)propyyliamino]-2,4-(1H,3H)-pyrimidiinidionioksalaatin (yhdiste 30) valmistus: 0 N H 2 - (CH2) 3-NH2 10 C 1 —^ ^N-CH 3 -> ch3 15
JT-I »"-©-F
NH 2 - (CH 2) 3 "NH—.N-CH3 -^ N—^ 20 (yhdiste 31) en, °
(COOH)2/CH3OH
-> 25 ΝΟι-(θ)-ΝΗ-(CH,) ,-NH—^"^N-CH, -(COOH), ( yhdiste 30) ^ ϋ 30 (1) 1,3-dimetyyli - 6 -(3-aminopropyyliamino)-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionin (yhdiste 31) valmistus·.
Toistettiin sama menettelytapa kuin esimerkissä 10-(1) 35 sillä poikkeuksella, että N,N’-dimetyylietyleenidiamiini korvattiin 50 g:lla 1,3-diaminopropaania, jolloin saatiin 9,5 g 1,3-dimetyyli-6-(3-aminopropyyliamino)-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionia (yhdiste 31).
70 ΟΕΟ^Γ,
> ui.1-r J
Täten saadun yhdisteen 31 analyyttiset tulokset: NMR (CDClj) , öppm: 1,75-2,10 (m, 2H), 2,75-3,48 (m,4H), 3,12 (s, 3H), 3,35 (s, 3H) , 4,75 (s, 1H) 5 (2) 1,3-dimetyyli-6-[3 -(4-nitroaniliino)propyyliamino]- 2,4(1H,3H)-pyriraidiinidionioksalaatin (yhdiste 30) valmistus :
Toistettiin sama menettelytapa kuin esimerkissä 1 sillä 10 poikkeuksella, että yhdiste 2 korvattiin 0,5 g:11a yllä olevaa yhdistettä 31, jolloin saatiin 1,3-dimetyyli-6-{3 -(4-nitroaniliino)propyyliamino]-2,4(1H, 3H)-pyrimidiinidio-nia. Jälkimmäistä yhdistettä käsiteltiin edelleen oksaali-happo/metanoliliuoksella tavallisella tavalla, jolloin 15 valmistettiin 0,45 g kiteistä 1,3-dimetyyli-6-[3-(4-nitro-aniliino)propyyliamino]-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionioksa-laattia (yhdiste 30).
Täten saadun kiteisen yhdisteen 30 analyyttiset tulokset: 20 Sulamispiste: 213-214' C (hajoaa) IR V KBrmax (cm'1): 2600, 1700, 1640, 1600, 1560, 1320, 840 Alkuaineanalyysin tulokset [C,5H,gN504· i (COOH)2]
Laskettu (%): C 50,79; H 5,33; N 18,51 Saatu (%): C 50,95; H 5,38; N 18,82 25
Esimerkki 15 1,3-dimetyyli -6-(3-(4-nitrobentsyyliamino)propyyliamino]-2,4(1H,3H)-pyrimidi inidionioksalaati n (yhdiste 32) valmis-30 tus: 0 NH2- (CH*) 3-NH—^'N-CH, 35 ( yhdiste 31) CH3 7 1 5 r, — ο <— NO ; -/oV C H 2 B r (COOH) j/CHjOH -^-> -> 0 NOz^P)"CH2NH' (CHz) n-ch3 , . .. . ,,, (COOH) 2
( yhdiste 32) / U
C H 3 10 20 ml:aan isopropanolia lisättiin 1,45 g 1,3-dimetyyli-6-(3-aminopropyyliamino)-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionia (yhdiste 31), jota saatiin esimerkissä 14-(1), 1,44 g p-nitro-bentsyylibromidia ja 1,5 ml trietyyliamiinia ja tuloksena 15 saatua seosta käsiteltiin sitten samalla tavalla kuin esimerkissä 2, jolloin saatiin 1,3-dimetyyli-6 -[3 -(4-nitro-bentsyyliamino)propyyliamino)-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidioni-oksalaattia (yhdiste 32).
20 Täten saadun kiteisen yhdisteen 32 analyyttiset tulokset: Sulamispiste: 175-178' C
IR V KBrfflax (cm'1): 2600, 1690, 1620, 16 10, 1550, 1350, 850
Alkuaineanalyysin tulokset (C16H21N504 · (COOH) 2· 3HzO)
Laskettu (%): C 43,99; H 5,95; N 14,25 25 Saatu (%): C 43,52; H 6,05; N 14,33
Esimerkki 16
Toistettiin sama menettelytapa kuin esimerkissä 2 paitsi, 30 että 4-nitrobentsyylibromidi korvattiin 0,51 g·. 11a 3-(4-nitrofenyyli)propyylibromidia, jolloin saatiin 1,3-dime-tyyli-6- {4-(3 - (4-nitrofenyyli)propyyli]piperatsin-l-yyli)-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionioksalaattia (yhdiste 33).
35 Edelleen toistettiin sama menettelytapa kuin esimerkissä 2 sillä poikkeuksella, että 4-nitrobentsyylibromidi korvattiin 0,55 g:lla 4-(4-nitrofenyyli)butyylibromidia ja että oksaalihappo/metanoliliuos korvattiin kloorivetyhappo/me- 72 ΟΓΟβΓ, tanolilla, jolloin saatiin 1,3-dimetyyli-6-{4-[4-(4-nitro-fenyyli)butyyli]piperatsin-1-yyli}-2,4(1H,3H)-pyrimi-diinidionihydrokloridia (yhdiste 34).
5 Näiden yhdisteiden fysikaaliset ominaisuudet olivat seuraa-vat: (1) 1,3-dimetyyli-6 -{4-[3-(4-nitrofenyyli)propyyli]piperatsin- 1-yyli}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionioksalaatti (yhdiste 33) 10 0 /—· i ! f,—^ N°2~\0)~CH2CH2CH2Br + HN νΛ N-CH3 l*o CH3 15 ( yhdiste 2)
O
(C02H)2/CH30H /—\ f 1 nA
-> -> N02-(0)"CH2CH2ch2n Ν-χ N-CH3 · (COOH ) 2 20 u li ch3 ; ( yhdiste 33)
Sulamispiste: 153-156' C (hajoaa) 25 IR VKBrmax (cm'1): 2250, 1680, 1630, 1600, 1590, 1510, 1340, 850
Alkuaineanalyysin tulokset (C19H25N504 · (COOH) 2 · 1, 5H20]
Laskettu (%): C 50,00; H 5,99; N 13,88 Saatu (%): C 50,24; H 5,64; N 13,23 30 (2) 1,3-dimetyyli-6-{4-(4-(4-nitrofenyyli)butyyli]piperat-sin-l-yyli}-2,4(lH,3H)-pyrimidiinidionihydrokloridi (yhdiste 34)
O
N°2“{C^CH2CH2CH2CH23r + HN^-<^~^~ch3 -> I o CH3 {yhdiste 2) 73
Ο £ 9 ζί R
ο HCI/CH3OH —λ f- η Γ9; — --^ Ν02-^(^)'>-CH2CH->CHoCH->N Ν-/7' N-CH3 HC1 “LJ ΧΝ-^( I ο 5 ch3 (yhdiste 34 )
Sulamispiste: 202-205,5* C
IRVKBrmax (cm-1): 2920, 2450, 1700, 1650, 1615, 1440, 1345, 10 791, 762, 740
Alkuaineanalyysin tulokset {C20H27N5O4· HC1 ]
Laskettu (%): C 54,85; H 6,44; N 15,99; Cl 8,10 Saatu (%): C 54,20; H 6,67; N 15,56; Cl 8,95 15 Esimerkki 17
Sellaisten tablettien valmistus, jotka sisältävät tehokom-ponenttina 1,3-dimetyyli-6 -[4 -(4-nitrobentsyyli)piperatsin-1~yyli]-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionioksalaattia (yhdiste 3), 20 jota voidaan saada esimerkin 2 menetelmällä:
Sekoitettiin 20 g-.n kanssa maissitärkkelystä 1 g yllä olevaa pyrimidiinidionijohdannaisen oksalaattia (yhdiste 3) ja 123 g laktoosia ja seosta sekoitettiin edelleen liuoksen 25 kanssa, joka valmistettiin liuottamalla 5 g hydroksipropyy- liselluloosaa 1Ö0 ml:aan vettä, rakeiden muodostamiseksi, mitä seurasi rakeiden kuivaaminen 50" C:ssa 4 tuntia. Sen jälkeen lisättiin 1 g magnesiumstearaattia kuivattuihin rakeisiin ja seosta sekoitettiin sitten riittävästi. Seok-30 sesta muodostettiin sitten tabletteja käyttämällä table-tointikonetta, kunkin tabletin painon ollessa 150 mg.
Esimerkki 18 35 Sellaisten kapseleiden valmistaminen, jotka sisältävät tehokomponenttina 1,3-dimetyyli-6 -(2-<N-etyyli-[3 -(4 -nitrotenyyli)propyyli]amino>etyyliamino)-2,4(1H,3H)-pyrimi-diinidionihydrokloridia (yhdiste 4), jota voidaan saada 74 c Γ O / Γ
esimerkin 3 menetelmällä: ^ o tL H J
25 g:n kanssa maissitärkkelystä sekoitettiin riittävästi 5 g yllä olevaa pyrimidiinidionijohdannaisen hydrokloridia 5 (yhdiste 4) ja 120 g laktoosia ja kovat kapselit täytettiin tuloksena olleella seoksella käyttämällä kapselintäyttö-konetta, kunkin kapselin sisällön ollessa 150 mg seosta.
Esimerkki 19 10 1) Ruiskeen valmistaminen, joka sisältää tehokomponenttina 1,3-dime tyyli-6-{2-<N-(2-hydroksietyyli-N-[3-(4-nitrotenyy-li)propyyli]amino>etyyliamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidioni-fumaraattia (yhdiste 8), jota voidaan saada esimerkin 4 15 menetelmällä:
Ruisketta varten olevaan tislattuun veteen liuotettiin 20 mg yllä olevaa pyrimidiinidionijohdannaisen fumaraattia (yhdiste 8) ja 0,85 g natriurakloridia ja nesteen kokonais-20 tilavuus säädettiin 100 ml:ksi, jolloin valmistettiin ruiske.
2) Kapseleiden valmistus, jotka sisältävät tehokomponenttina 1,3-dimetyyli-6 -{2-<N-(2-hydroksietyyli-N-(3 -(4-nitro- 25 fenyyli)propyyli]araino>etyyliamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidiini- dionihydrokloridia (yhdiste 8'), jota voidaan saada esimerkin 4 menetelmällä: 24 g:aan maissitärkkelystä sekoitetun riittävästi 5 g yllä 30 mainittua pyrimidiinidionijohdannaisen hydrokloridia (yhdiste 8') ja 120 g laktoosia ja tuloksena ollut seos ja 1 g magnesiumstearaattia sekoitettiin lopullisen seoksen valmistamiseksi .
35 Kovat kapselit täytettiin tuloksena olleella lopullisella seoksella käyttäen kapselintäyttökonetta kapseleiden valmistamiseen, kunkin kapselin seossisällön ollessa 150 mg.
75
Farmakologinen koe 1 r _ r.
V. / Λ
g *.“τ J
(1) Vaikutus sydänlihaksen aktiopotentiaalin kestoaikaan (APD75) 5
Annosteltiin täysikasvuiseen sekarotuiseen koiraan 30 mg/kg pentobarbitaalia suonen kautta ja kun koira oli nukutuksessa, sydän poistettiin. Sen jälkeen sydämen oikean kammion vapaa seinä leikattiin Tyrode-liuoksessa.
10
Oikean kammion vapaa seinä kiinnitettiin inkubaattoriin 37’ C:ssa ja ravinneliuosta (20 ml Tyrode-liuosta) refluksoi-tiin.
15 Tässä eristetyssä tilassa mitattiin sydänlihaksen aktio-potentiaalin kestoaika (APD75) ennen ja jälkeen vastaavien yhdisteiden, jotka oli valmistettu yllä olevissa esimerkeissä taulukossa 2 ja d-sotalolin kontrollilääkkeenä, annostelua ja APD75 (%) laskettiin mitatuista tuloksista 20 seuraavan kaavan mukaan: APD75 (%) = (B - A)/A x 100 A: APD75 ennen annostelua B: APD75 annostelun jälkeen.
25 Tässä APD75 mitattiin seuraavasti: Oikean kammion vapaalle seinälle annettiin 1 Hz:n sähköstimulaatiota ja mikä tahan-. sa vaihtelu aktiopotentiaalissa tuli näkyviin oskillos- koopissa lasisen mikroelektrodin (10-20 ΜΩ) kautta, joka 30 oli työnnetty vapaan seinän Purkinje-kuituun ja vahvistimen kautta. Sen jälkeen analysoitiin oskilloskoopin aaltomuoto käyttämällä tietokonetta ja aika aktiopotentiaalin luomis-pisteestä 75 % uudelleen polarisoitumiseen mitattiin. Tätä . mitattua aikaa pidettiin sydänlihaksen aktiopotentiaalin 35 kestoaikana (APD75) .
Kutakin taulukossa 2 olevista yhdisteistä ja d-sotalolia lisättiin erikseen refluksoitavaan ravintoliuokseen (20 ml) 76
w' U
ja 20 minuutin inkubaation jälkeen laskettiin APD75 annostelun jälkeen sydänlihaksen aktiopotentiaalin kestoajan vaihtelusta .
5 Sattumalta tämä koe suoritettiin Sato et ai 1 in menetelmän mukaisesti [H. Sato, K. Hashimoto, Arzneimittel Forschung, 34 (1), 3a, 376-380 (1984)).
Tulokset on annettu taulukossa 2.
10 (2) Vaikutus kammiolihaksen refraktääriaikaan
Refraktääriajät mitattiin seuraavalla tavalla ennen kunkin yhdisteistä, mitkä on esitetty taulukossa 2 erikseen annos-15 telua ja d-sotalolin annostelua suoneen tai pohjukais- suoleen ja sen jälkeen ja ERP (%; refraktääriajän pidentyminen) laskettiin mitatuista arvoista: ERP (%) = <W - Y)/Y x 100 20 W: Refraktääriaika annostelun jälkeen Y: Refraktääriaika ennen annostelua
Sekarotuiselle täysikasvuiselle koiralle annettiin 30 rag/kg pentobarbitaalia suonensisäisesti ja kun koira nukkui, pari 25 hopea-hopeakloridielektrodeja ommeltiin 3 mm päähän toisistaan avattuun vasempaan kammioon ja sähköstimulaatiota annettiin 400 ms välein keston ollessa 4 ms virralla, joka oli kaksi kertaa suurempi kuin kynnysvirta. Sen jälkeen annettiin pieni määrä alkoholia ruiskeena sinusvaltimoon 30 sinussolmukkeen aktiivisuuden poistamiseksi ja kammion refraktääriaika (ERP) mitattiin kammion sykkiessä.
Se on, kukin koe käsitti 10 400 ms välein tulevaa stimulaatiota ja stimulaatioiden väli oli tavallisesti 400 ms.
35 Kuitenkin tätä väliä lyhennettiin aina 10 ms:lla silloin, kun refraktääriaika mitattiin ja stimulaatioiden välistä aikaa silloin, kun reaktio kokeen ensimmäiseen stimulaatioon katosi, pidettiin refraktääriaikana.
77 9 5 2 4 5 Tässä tapauksessa sähköstimulaatio syötettiin sydänstimu-laatiolaitteen ohjelman mukaisesti (Diamedical Co., Ltd.; DHM-226-3).
5 Taulukko 2 (farmakologisten kokeiden tulokset)
Yh- APD75 (%) ERP (%) diste Annos (pg/ml) Annos (mg/kg,i.v.) no. o ttö 3Tö fö O ΊΠΊ 1 .o 3.0 10 __________________ 1 - 3.6 3.6 10.3 4 11 16 - 5.6 11.1 16.7 16.7 8 16 22 38 - 0 10.7 21 .4 1 4.2 15 10 - - 2 11 6.7 6.7 13.3 - 20 1 4 18 43 - 1 4 33.5 15 - - 6 16 6.3 12.5 12.5 18.8 20 1 6 -- 22 - 6.7 1 3.3 1 3.3 21 - 13 27 37 7 10 14 14 23 - 18 35 39 ; 26 - 20 30 35 6.5 6.5 6.5 6.5 25 33 - 17 22 31 14.3 14.3 17.9 21.4 34 - - 17 25 6 12 12 18 d-sota- 0 3 7.4 15.8 1.7 6.7 8.7 15.5 loli : 30
Mvrkvllisvvskoe 1
Kutakin yhdisteistä, jotka oli valmistettu yllä mainituissa esimerkeissä, annosteltiin hiireen (ddY-kanta, uros).
35 Kussakin tapauksessa suoritettiin erikseen anto suun kautta : (p.o.) ja vatsaontelon sisäisesti (i.p.) annoksilla 300 mg/kg ja vastaavasti 250 mg/kg.
Laskettiin hiirten kuolleisuusmäärä (näytteiden lukumäärä: • 95^4^
78 ^ J
yksi ryhmä = 2-4 hiirtä) 24 tuntia annostelun jälkeen ja tulokset on annettu taulukossa 3.
Taulukko 3 ( myrkyllisyyskokeen tulokset) 5 ---------------------------------------------------------
Yhdiste Kuolleisuusmäärä (%) numero 300 mg/kg (p.o.) 250 mg/kg (i.p.) 10 4 0 0 8 0 0 10 0 22 0 50 23 0 15 26 0 50 34 100
Esimerkki 20 2 0 1,3-dimetyyli-6 -{4 -[3 -(4-nitrofenoksi)propyyli)piperatsin- l-yyli}-2,4(lH,3H)-pyrimidiinidionihydrokloridin (yhdiste 35) valmistus: 0 25 '-‘ >7—^ HOCH2CH2CH2Br + HN N N-CH, ch2 ( yhdiste 37) 30 0 ' N J?-^ HOCH2CH2CH2N N-f N - CH 3 -^ Λο , 35 C«’ ( yhdiste 36)
02N~<9d)~0H . HC 1 /CH3 OH
->-^ 79 95245 o O2N-/0V0CH2CH2CH2N N-^7 N-CH3 N-' ^ · HC1 5 ( yhdiste 35) CH3 (1) 1,3-dimetyyli-6 -[4 -(3-hydroksipropyyli)piperatsin-1-yyli]-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionin (yhdiste 36) valmistus: 10 250 ml:aan etanolia lisättiin 14,1 g 1,3-dimetyyli-6 -(1 - piperatsinyyli)-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionia (yhdiste 37), 11,7 g 3-bromi-1-propanolia ja 13 g trietyyliamiinia ja seosta kuumennettiin sitten palautusjäähdyttäen 20 tuntia reaktion suorittamiseksi. Reaktion mentyä loppuun konsen-15 troitiin reaktioseos kuiviin ja jäännös liuotettiin sitten 300 ml:aan kloroformia. Tulokseksi saatu liuos pestiin kahdesti 100 ml :11a vettä ja pesty orgaaninen kerros sitten kuivattiin anhydrisellä natriumsulfaatilla. Tätä orgaanista kerrosta käsiteltiin alennetussa paineessa liuottimen 20 tislaamiseksi pois, jolloin saatiin 20,5 g koostumusta. Sen jälkeen lisättiin eetteriä tähän koostumukseen, mitä seurasi kiteyttäminen, talteenotto, pesu ja kuivaus, jolloin saatiin 12,4 g 1,3-dimetyyli-6-[4-(3-hydroksipropyyli)pi-peratsin-1-yyli]-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionia (yhdiste 36) 25 (saanto 69,8 %).
Täten saadun kiteisen yhdisteen 36 analyyttiset tulokset: Sulamispiste: 119-121’ C
NMR (CDClj) , 5ppm: 1,8 (dt, 2H), 2,7 (m, 6H), 3,02 (m, 4H), 30 3,36 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 3,82 (t, 2Hj, 4,34 (br, 1H), 5,26 (s, 1H) IR \> KBrmax (cm'1): 3380, 3180, 2830, 1695, 1650, 1605, 1440, 1213, 1068, 1000, 921, 760 35 (2) 1,3-dimetyyli-6-{4-[3-(4-nitrofenoksi)propyyliJpipe- ratsin-1-yyli)-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionihydrokloridin (yhdiste 35) valmistus: 80 9 5 2 4 5 15 ml:aan anhydristä tetrahydrofuraania suspendoitiin 1,0 g yllä mainittua yhdistettä 36, 1,1 g trifenyylifosfiinia ja 0,57 g 4-nitrofenolia ja 15 ml anhydristä tetrahydrofu-raaniliuosta, joka sisälsi 0,71 g dietyyliatsodikarboksy-5 laattia lisättiin edelleen tuloksena olleeseen suspensioon huoneen lämpötilassa.
Seuraavaksi reaktioseosta sekoitettiin 10 minuuttia ja sitten se konsentroitiin kuiviin ja jäännös puhdistettiin 10 silikageelipylväskromatografialla (metanoli/etyyliasetaatti * = 1:15 - 1:17 tilavuusosina), jolloin saatiin 1,3 g 1,3-dimetyyli-6-{4-[3-(4-nitrofenoksi)propyyli]piperatsin-l-yyli}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionia (saanto 80 %).
15 Täten saadun kiteisen pyrimidiinidionijohdannaisen analyyt tiset tulokset:
Sulamispiste: 167-170’ C Alkuaineanalyysin tulokset (C19H25N305)
Laskettu (%): C 56,57; H 6,25; N 17,36 20 saatu (%): C 56,29; H 6,17; N 17,17 .· Edelleen näin saatua 1,3-dimetyyli-6-{4-(3-(4-nitrofenok si )propyyli]piperatsin-1-yyli}-2,4(1H, 3H)-pyrimidiinidionia käsiteltiin kloorivetyhappo/raetanoliliuoksella tavallisella 25 tavalla, jolloin saatiin 1,3-diraetyyli-6-(4-(3-(4-nitro- fenoksi)propyyli]piperätsin-1-yyli}-2,4(1H, 3H)-pyrimi-diinidionihydrokloridia (yhdiste 35) .
Täten saadun kiteisen yhdisteen 35 analyyttiset tulokset: 30 Sulamispiste: 244-246' C (hajoaa)
Esimerkki 21 • 1,3-dimetyyli-6-{4-[3-(3-nitrofenoksi)propyyli]piperatsin- 35 1-yyli)-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionihydrokloridin (yhdiste • 38) valmistus: 81 <foVoH + BrCHzCHiCHzBr . _ \_/ C £ ^ /\ £ 02tT ' 5 -^0^0 CH zCHzCHzBr 0 2N ^ yhdiste 39) 10 0
HN V^ N-CH3 HC1/CH30H
'-' f 0 ch3 ( yhdiste 37) 15__-> 0 (ÖVoCHzCHzCHzN N^N-CH, 0 z fT f ( yhdiste 38) / ^ · HC1 20 CH3 (1) 3-(3-nitrofenoksi)propyylibromidin (yhdiste 39) valmis-•; tu s : 100 ml:aan metyylietyyliketonia lisättiin 13,9 g 3-nitro-25 fenolia, 101 g 1,3-dibromipropaania ja 15,2 g anhydristä kaliumkarbonaattia ja seosta keitettiin sitten palautus-jäähdyttäen kaksi tuntia reaktion suorittamiseksi. Reaktion mentyä loppuun poistettiin liukenemattomat ainekset reak-tioseoksesta suodattamalla ja suodos konsentroitiin sitten.
30 Seuraavaksi tulokseksi saatu konsentraatti liuotettiin 300 ml·.aan kloroformia ja tämä kloroformiliuos pestiin vedellä.
Sen jälkeen pesty orgaaninen kerros sitten kuivattiin anhydrisellä natriumsulfaatilla. Tätä orgaanista kerrosta käsiteltiin sitten alennetussa paineessa liuottimen tislaa-35 miseksi pois, jolloin saatiin 24,6 g 3-(3-nitrofenoksi)-propyylibromidia (yhdiste 39) öljymäisenä tuotteena. Tätä tuotetta voitiin käyttää seuraavassa reaktiossa erityisesti puhdistamatta.
82 ✓ o i_ ‘τ J
(2) 1,3-dimetyyli-6 - (4-(3-(3-nitrofenoksi )propyyli]pipe -ratsin-1-yyli}-2,4(lH,3H)-pyrimidiinidionihydrokloridin (yhdiste 38) valmistus: 5 20 ml:aan dioksaania liuotettiin 1,69 ς yllä mainittua öljymäistä yhdistettä 39, 1,12 g 1,3-dimetyyli-6-(1-pipe-ratsinyyli)-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionia (yhdiste 37) ja 1 ml trietyyliamiinia ja liuosta kuumennettiin sitten palautus jäähdyttäen 4 tuntia reaktion suorittamiseksi. Reaktion 10 mentyä loppuun poistettiin reaktioseoksesta liukenemattomat aineet suodattamalla ja tuloksena ollut suodos konsentroitiin sitten. Jäännös (konsentraatti) liuotettiin kloroformiin ja tuloksena ollut kloroformiliuos pestiin sitten vedellä. Sen jälkeen vedellä pesty orgaaninen kerros kui-15 vattiin anhydrisellä natriumsulfaatilla ja sitten sitä käsiteltiin alennetussa paineessa liuottimen poistislaarai-seksi. Edelleen jäännös puhdistettiin silikageelipylväskro-matografiällä (kloroformi/metanoli = 100:1 - 25:1 tilavuus-suhteena) ja sitten puhdistettu materiaali kiteytettiin 20 uudelleen metanolista. Sen jälkeen kiteet kerättiin suodattamalla, pestiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,35 g 1,3-dimetyyli-6 -{4 -(3 -(3-nitrofenoksi)propyyli]piperatsin-1 -yyli)-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionia.
25 Täten saadun kiteisen pyriraidiinidionijohdannaisen analyyttiset tulokset:
Sulamispiste: 164-165’ C
NMR (CDClj) , öppra: 1,8-2,2 (m, 2H), 2,4-2,8 (m, 6H), 2,8-3,8 (m, 4H), 3,34 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 4,15 (t, 2H), 5,25 30 (s, 1H), 7,1-8,0 (m, 4H)
Alkuaineanalyysin tulokset (C19H25N505)
Laskettu {%): C 56,57; H 6,25; N 17,36 Saatu (%): C 56,27; H 6,69; N 17,21 35 Seuraavaksi näin saatua l,3-diraetyyli-6-{4-[3-(3-nitro- fenoksi)propyyliJpiperatsin-1-yyli)-2,4(1H, 3H)-pyrimidiinidionia käsiteltiin kloorivetyhappo/metanoliliuoksella, jolloin saatiin 1,3-dimetyyli-6-(4-[3-(3-nitrofenoksi)- 83
yJ i_ . O
propyyli]piperatsin-1-yyli)-2, 4(1H,3H)-pyrimidiinidionihyd-rokloridia (yhdiste 38).
Täten saadun kiteisen yhdisteen 38 analyyttiset tulokset: 5 IR y KBrM| (cm'1): 1690, 1650, 1525, 1345, 1240, 1200, 1025, 980, 790, 760, 740, 670
Alkuaineanalyysin tulokset (C1gH25N505· HC1 ·MeOH)
Laskettu (%): C 51,00; H 6,21; N 14,87; Cl 7,53 Saatu (%): C 50,60; H 6,71; N 14,81; Cl 7,74 10
Esimerkki 22 1,3-dimetyyli-6 -{4-(2-(4-nitrobentsoyylioksi)etyyli]pi -peratsin-1-yyli)-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionioksalaatin 15 (yhdiste 40) valmistus: 0 HOCH 2 CH 2 N^N-CH s 20 (yhdiste 41) CH3
OzN/ÖV-COCI (COOH) 2/CH3OH
: -—-^ 25 0 02N-/ÖV- COOCHzCHzN^N-^ ^ N-CH 3 V-/ ^ · (COOH) 2 ( yhdiste 40) / u CH3 30 5 ml:aan tetrahydrofuraania lisättiin 0,5 g 4-nitrobentso-yylikloridia, 0,47 g 1,3-dimetyyli-6-{4-(2-hydroksietyy-li)piperatsin-1-yyliJ-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionia (yhdiste 41) ja 1,5 ml trietyyliamiinia ja tuloksena ollutta seosta 35 sekoitettiin huoneen lämpötilassa yli yön. Sen jälkeen käytetty liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa ja jäännös liuotettiin sitten kloroformiin. Tuloksena ollut kloroformiliuos pestiin vedellä, sitten se kuivattiin 84 ,·> I— r·, : r~ S v_! t anhydrisellä natriumsulfaatilla ja konsentroitiin kuiviin, jolloin saatiin raakatuotetta. Jälkimmäinen puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä (kloroformi/metanoli = 40:1 tilavuussuhteena), jolloin saatiin 1,3-dimetyyli-6 -5 {4-[2-(4-nitrobentsoyylioksi)etyyli)piperatsin-l-yyli)- 2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionia. Seuraavaksi tätä pyrimi-diinidionijohdannaista käsiteltiin oksaalihappo/metanoli-liuoksella tavallisella tavalla, jolloin saatiin 0,84 g 1.3- dimetyyli-6 -{4 -[2 -(4-nitrobentsoyylioksi)etyyli]pipe-10 ratsin-1-yyli}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionioksalaattia (yhdiste 40) .
Täten saadun kiteisen yhdisteen 40 analyyttiset tulokset: Sulamispiste: 171-173’ C (hajoaa) 15 IR VKBrMX (cm'1): 3100, 2550, 1740, 1700, 1660, 1640, 1540, 1360, 850
Alkuaineanalyysin tulokset [C19H25N506· (COOH)2· 2H20]
Laskettu (%): C 46,24; H 5,73; N 12,84 Saatu (%): C 46,64; H 5,38; N 12,83 20
Esimerkki 23 1.3- dimetyyli-6-[4 -(4-nitrofenasyyli)piperatsin-1-yyli]-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionihydrokloridin (yhdiste 42) 25 valmistus: 0 H N V\-CH, w rt 30 CH s /—\ Rn (yhdiste 37) 0,N-(o)-C0CH, ~-2· Ϊ- ---^ 0 35 0 2 N -/oV C 0 C H 2 N V7l-CH3 ( yhdiste 43) CH3 85
OkO^C
HCI/CH,0H ^ _0 ' *“ ,J
-^ 0 2 N -\Oy- C 0 C H 2 N^N ^ ^N-CH, ^ N' ^0 · H C 1 ( yhdiste 42) /u 5 3 200 ml:aan kloroformia liuotettiin 8,25 g 4-nitroasetofeno-nia, ja 20 ml kloroformiliuosta, joka sisälsi 8 g bromia, lisättiin tipoittain siihen jäähdyttäen. Tuloksena ollut 10 reaktioseos konsentroitiin ja jäännös (konsentraatti) kiteytettiin uudelleen kloroformi/eetteristä, kerättiin suodattamalla, pestiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 8,03 g p-nitrofenasyylibromidia.
15 Seuraavaksi lisättiin 150 ml:aan dioksaania 4,88 g yllä mainittua p-nitrofenasyylibromidia, 4,48 g 1,3-dimetyyli- 6-(1-piperatsinyyli)-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionia (yhdiste 37) ja 4,2 ml trietyyliamiinia ja liuosta kuumennettiin palautus jäähdyttäen 1 tunti. Sen jälkeen reaktioseos jääh-20 dytettiin kiteiden saostamiseksi ja jälkimmäiset kerättiin suodattamalla, liuotettiin kloroformiin, pestiin vedellä ja kuivattiin (anhydrisellä natriumsulfaatilla). Sen jälkeen käytetty liuotin tislattiin pois ja metanolia lisättiin jäännökseen sen kiteyttämiseksi. Tuloksena olleet kiteet 25 kerättiin suodattamalla, pestiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 4,02 g 1,3-dimetyyli-6-[4-{4-nitrofenasyylikiperä tsin -1-yyli }-2, 4 (1H, 3H)-pyrimidiinidionia (yhdiste 43).
Täten saadun kiteisen yhdisteen 43 analyyttiset tulokset:
30 Sulamispiste: 189-192' C
Alkuaineanalyysin tulokset (C)8H21N505 · J CH3OH)
Laskettu (%): C 55,08; H 5,75; N 17,36 Saatu (%): C 54,86; H 5,44; N 17,62 NMR (CFjCOOH), öppm: 3,63 (s, 3H), 3,73 (s, 3H) , 3,7-4,3 (m, 35 8H), 5,21 (s, 2H), 6,12 (s, 1H), 8,28 (S, 2H) , 8,52 (d, 2H)
Edelleen käsiteltiin 0,9 g:aa yhdistettä 43 kloorivetyhap-po/metanoliliuoksella tavallisella tavalla, jolloin saatiin n " o,» c 86 3 0,91 g 1,3-diroetyyli-6-[4-(4-nitrofenasyyli)piperatsin-1-yyli}-2,4 {1H,3H)-pyrimidiinidionihydrokloridia (yhdiste 42) .
5 Täten saadun kiteisen yhdisteen 42 analyyttiset tulokset: Sulamispiste: 257-262* C
IR*V> KBrmax (cm'1): 1685, 1630, 1520, 1340, 1190, 960, 845, 790, 740
Alkuaineanalyysin tulokset (C18H21N505·HC1 · $CH30H) 10 Laskettu (%): C 50,52; H 5,50; N 15,92; Cl 8,06 Saatu (%): C 50,77; H 5,29; N 15,82; Cl 7,61
Esimerkki 24 15 l,3-dimetyyli-6-{4-[2-hydroksi-2-(4-nitrofenyyli)etyyli)- piperatsin-l-yyli)-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionihydrokloridin (yhdiste 44) valmistus: _ 20 OjN-yOVcOCHiN ^N-CH, ->
v ' —V
( yhdiste 43) / 0 C H 3
LiAIH4 HCI/CH3OH
25 ---> -> OH 0 30 0 2 N C H C H 2 - N N^7 ^N-CH3 · hci ( yhdiste 44) / ^ C H 3
Lisättiin jäillä jäähdyttäen 3,46 g litiumalumiinihydridiä 35 700 ml:aan kuivattua tetrahydrofuraanisuspensiota, joka sisälsi 8,12 g 1,3-dimetyyli-6-[4-(4-nitrofenasyyli)pi-peratsin-1-yyli}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionia (yhdiste 43) ja seosta sekoitettiin sitten samassa lämpötilassa 30 β7 95245 minuuttia, mitä seurasi sekoitusta huoneen lämpötilassa 2 tuntia.
Sekoitustoiminnan tultua päätökseen lisättiin 50 ml vettä 5 reaktioseokseen jäähdyttäen reaktion saattamiseksi loppuun ja liukenemattomat aineet poistettiin siitä suodattamalla ja suodos konsentroitiin sitten.
Jäännös (konsentraatti) liuotettiin sitten kloroformiin, 10 pestiin vedellä ja kuivattiin (anhydrisellä natriumsulfaa-tilla) ja tuloksena ollut orgaaninen kerros konsentroitiin pieneksi määräksi. Sen jälkeen konsentraatti puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä (kloroformi/metanoli = 100:1 - 100:2 tilavuussuhteena), jolloin valmistui 3,7 g 15 1,3-dimetyyli-6 -{4 -[2-hydroksi-2-(4-nitrofenyyli)etyyli) pi per atsin-1-yyli)-2,4{1H,3H)-pyrimidiinidionia.
Täten saadun kiteisen pyrimidiinidionijohdannaisen analyyttiset tulokset:
20 Sulamispiste: 205-207* C
NMR (d6-DMSO), öppm: 2,5-2,7 (m, 6H), 2,7-2,95 (m, 4H), 3,06 (S, 3H), 3,20 (s, 3H), 4,79 (t, 1H), 7,47 (d, 2H), 8,04 (d, 2H) 25 Seuraavaksi tätä pyrimidiinidionijohdannaista käsiteltiin kloorivetyhappo/raetanoliliuoksella tavallisella tavalla, jolloin saatiin 0,53 g 1,3-dimetyyli-6-{4-(2-hydroksi-2-(4-nitrofenyyli)etyyli]piperatsin-1-yyli)-2,4(1H, 3H)-pyri-midiinidionihydrokloridia (yhdiste 44).
30 Täten saadun kiteisen yhdisteen 44 analyyttiset tulokset: Sulamispiste: 250-265* C (tulee asteettain värilliseksi ja hajoaa)
Alkuaineanalyysin tulokset (C18H22NS05-HC1 · jh20) : 35 Laskettu (%): C 50,23; H 5,74; N 16,27; Cl 8,24 Saatu (%): C 50,22; H 6,07; N 16,04; Cl 8,20 IR VKBrmax (cm1): 1700, 1620, 1430, 1340, 1190, 1165, 850, 785 88 r, ΓΖ ^ ' Γ
Esimerkki 25 *- *· ^ 1,3-dimetyyli - 6-(4-(2-(4-nitrobentsoyyliamino)etyyli]pi -peratsin-l-yyli}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionihydrokloridin 5 (yhdiste 45) valmistus: NHzCHiCH2Br * HBr N02^>C0C1 -^ 10 ^ c°
H-N
CH, ( yhdiste 37) 15 /_\ 02N-/oV C0NHCH2CH2Br -^ (.yhdiste 46)
20 HC1/CH30H
— ---$>.
25 02N-(^C0NHCHiCH2-N^Ji-^7 Sj-CH3 N—\ ( yhdiste 45) / 0 CH3 ♦ 2HC1 30 (1) 2-(4-nitrobentsoyyliamino)etyylibromidin (yhdiste 46) valmistus: 30 ml .-aan kloroformia lisättiin 3 g 4-nitrobentsoyyliklori-dia, 3,3 g 2-aminoetyylibromidihydrobromidia ja 3,9 ml 35 pyridiiniä jäähdyttäen jäillä ja niitä sekoitettiin samassa lämpötilassa 1 tunti. Reaktioseos-pestiin sitten vedellä, ja tuloksena ollut orgaaninen kerros konsentroitiin, jolloin saatiin raakatuotetta 2-(4-nitrobentsoyyliamino)e- 89 ο £ ο / r tyylibromidia. Sen jälkeen jälkimmäinen kiteytettiin uudelleen heksaani/etanolista, tuloksena olleet kiteet kerättiin suodattamalla, pestiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,9 g 2 -(4-nitrobentsoyyliamino)etyylibromidia (yhdiste 5 46) .
Täten saadun kiteisen yhdisteen 46 analyyttiset tulokset: Sulamispiste: 104-108' C
10 (2) 1,3-dimetyyli-6-{4-[2-(4-nitrobentsoyyliamino)etyyli]- piperatsin-1-yyli}- 2,4(1H,3H)-pyriraidiinidionihydrokloridin (yhdiste 45) valmistus:
Seosta, jossa oli 1,3 g kohdassa (1) saatua yhdistettä 46, 15 1,8 g 1,3-dimetyyli-6-(1-piperatsinyyli)-2,4(1H,3H)-pyrimi- diinidionia (yhdiste 37), 1,3 ml trietyyliamiinia ja 10 ml isopropanolia, keitettiin palautusjäähdyttäen 3 tuntia.
Seuraavaksi tislattiin käytetty liuotin pois tuloksena 20 olleesta reaktioseoksesta ja vettä lisättiin reaktioseok-seen, mitä seurasi uuttaminen kloroformilla.
Edelleen kloroformiuute pestiin vedellä, kuivattiin anhyd-risellä natriumsulfaatilla ja konsentroitiin raakatuotteen 25 saamiseksi. Sen jälkeen jälkimmäinen kiteytettiin uudelleen heksaani/etanolista ja tuloksena saadut kiteet kerättiin suodattamalla, pestiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,77 g 1,3-dimetyyli-6-{4-[2-(4-nitrobentsoyyliamino)etyyli]pi-perätsin-1-yyli)-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionia.
30 Täten saadun kiteisen pyrimidiinidionijohdannaisen analyyttiset tulokset:
Sulamispiste: 169-171' C
: IR \) KBrmax (cm'1): 3000, 2900, 1700, 1640, 1530, 1340, 850, 35 700
Seuraavaksi täten saatuja pyrimidiinidionijohdannaisen kiteitä käsiteltiin kloorivetyhappo/metanoliliuoksella 90 cr.oi 5 tavallisella tavalla, jolloin saatiin 1,3-dimetyyli-6-(4-[2-(4-nitrobentsoyyliamino)etyyli]piperatsin-1-yyli} -2,4-(1H,3H)-pyrimidiinidionihydrokloridia (yhdiste 45).
5 Täten saadun kiteisen yhdisteen 45 analyyttiset tulokset: Sulamispiste: 283-285' C (hajoaa)
Alkuaineanalyysin tulokset (C19H24N605-2HC1) :
Laskettu (%): C 46,62; H 5,66; N 17,20; Cl 14,49 Saatu (%): C 46,45; H 5,79; N 17,01; Cl 14,67 10
Esimerkki 26 1,3-dimetyyli-6 -{4-[N-(4-nitrofenyyli)karbamoyylimetyyli]-piperatsin-1-yyli)-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionioksalaatti 15 (yhdiste 47):
BrCHjCOBr 02Ν-(θ^-ΝΗ2 - 20 0 r-\ s?-^ HN ^N-CH3 ch3 .—. ( yhdiste 37) 25 0 2 N C OCH 2 B r -^ ( yhdiste 48 )
30 (C 0 0 H) 2/CH3OH
---——-5, 0 0 2 N -Co)- N H C 0 C H 2 l/ N ;N-CH3 w ' <C00H)> ( yhdiste 47) ch3
Seosta, jossa oli 0,8 g 4-nitroaniliinia, 0,6 ml bro- 9 1 ΟΓΟ^Γ
-- Ji. , J
miasetyylibromidia, 1,5 g anhydristä kaliumkarbonaattia ja 10 ml dimetyylisulfoksidia, sekoitetiin 100 ’ C:ssa 4 tuntia ja liukenemattomat aineet poistettiin seoksesta suodattamalla, kun seos oli kuuma. Suodos jäähdytettiin 4-5 (bromiasetamidi)nitrobentseenin kiteiden (yhdiste 48) saostamiseksi ja jälkimmäiset kerättiin suodattamalla ja sitten niitä kuumennettiin palautusjäähdyttäen 16 tuntia yhdessä 1,3 g:n kanssa 1,3-dimetyyli-6-(1-piperatsinyyli)-2,4(1H,3H)-pyriraidiinidionia (yhdiste 37), 1,6 g:n kanssa 10 trietyyliamiinia ja 15 ml:n kanssa isopropanolia.
Jäähdyttämisen jälkeen käytetty liuotin tislattiin pois ja jäännös liuotettiin sitten kloroformiin. Sen jälkeen tuloksena ollut liuos pestiin vedellä ja kuivattiin anhydrisellä 15 natriumsulfaatilla.
Sen jälkeen liuotin tislattiin pois kuivatusta kloroformi-liuoksesta alennetussa paineessa ja jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografialla (kloroformi/metanoli = 20 100:1 - 25:1 tilavuussuhteena), jolloin saatiin 0,85 g 1,3- dimetyyli-6- {4-[N- (4-nitrofenyyli)karbamoyyliraetyyli]pi-peratsin-1-yyli}-2,4(1H,3H)-pyriraidiinidionia.
Täten saadun kiteisen pyrimidiinidionijohdannaisen analyyt-25 tiset tulokset: NMR (d6-DMSO), öppm: 2,5-2,9 (m, 10H), 3,28 (s, 3H), 3,37 (S, 3H), 5,00 (s, 1H), 7,29 (d, 2H), 8,01 (d, 2H)
Seuraavaksi tätä pyrimidiinijohdannaista käsiteltiin oksaa-30 lihappo/metanoliliuoksella tavallisella tavalla, jolloin valmistettiin 0,81 g 1,3-dimetyyli-6-{4-{N-(4-nitrofenyy-li)karbamoyylimetyyli]piperatsin-l-yyli}-2,4(1H, 3H)-pyrirai-diinidionioksalaattia (yhdiste 47) .
35 Täten saadun kiteisen yhdisteen 47 analyyttiset tulokset:
Sulamispiste: 281-283' C (hajoaa)
Alkuaineanalyysin tulokset (C18H22N605· (C00H)2-H20) :
Laskettu (%): C 47,06; H 5,13; N 16,46 I 92 95245 j Saatu (%): C 46,90; H 5,34; N 16,37
Esimerkki 27 5 1,3-dimetyyli - 6-(4-(3-(4-nitroaniliino)- 2-hydroksipropyy- li]piperatsin-1-yyli)-2,4(1H, 3H)-pyriraidiinidionioksalaatin (yhdiste 49) valmistus: 0 10 CICHaCH-CHaN N~^ VcH, ^ N_i> -> ( yhdiste 50) gj|
15 nh3 /CH 3 OH 02N^Ö)-F - (COOH) 2 /CH s OH
--> -—-> -> 0 20 O.N^NHCH.CH-CH.lfV^ %-CH, I ^ N“< · (COOH) 2 0H CH, { yhdiste 49) 3 25 Ensisijassa kuumennettiin 20 ml:aa (0,1 g/ml) ammoniakin metanoliliuosta, joka sisälsi 2,0 g 1,3-diraetyyli-6-[4-(3-kloori-2-hydroksipropyyli)piperatsin-1 -yyli]-2,4(lH,3H)-pyrimidiinidionia (yhdiste 50), 90’ C:ssa 8 tuntia. Reak-tioseos konsentroitiin alennetussa paineessa ja jäännös 30 (konsentraatti) sekoitettiin 0,9 g:n kanssa 4-nitrofluori-bentseeniä ja 1 ml:n kanssa trietyyliamiinia ja sitten niitä kuumennettiin 90’ C:ssa 2 tuntia. Tuloksena ollut reaktioseos kaadettiin 100 ral:aan vettä ja saostuneet kiteet kerättiin sitten suodattamalla, pestiin metanoli/- 35 eetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,15 g keltaisia kiteitä 1,3-dimetyyli-6-(4-(3-(4-nitroaniliino)-2-hydroksi-propyyli)piperatsin-1-yyli)-2,4(1H, 3H) -pyrimidiinidionia.
93 c π -. / r.;
>· V.· *".· O
Edelleen keltaisia kiteitä käsiteltiin oksaalihappo/me-tanoliliuoksella tavallisella tavalla, jolloin saatiin 1,3-dimetyyli-6 -{4 -[3 -(4-nitroaniliino)-2-hydroksipropyyli}pip-eratsin-1-yyli)-2,4(1H,3H)-pyriraidiinidionioksalaattia 5 (yhdiste 49).
Täten saadun kiteisen yhdisteen 49 analyyttiset tulokset: IR V KBrmax (era'1): 3375 (br) , 1693, 1640, 1600, 1470 (br) , 1308, 1113 10 Alkuaineanalyysin tulokset [CigH26N605· (COOH)2J:
Laskettu (%): C 49,60; H 5,55; N 16,53 Saatu (%): C 50,10; H 5,98; N 16,79
Esimerkki 28 15 1,3-diraetyyli-6-{4-[3-(4-nitrofenyylitio)propyyli]piper-atsin-l-yyli}-2,4(lH,3H)-pyriraidiinidionioksalaatti (yhdiste 51) : 20 /~\ BrCH2CH2CH2Br o2n^o)-sh -^ -> 02N-^5)-SCH2CH2CH2Br -> 25 ( yhdiste 52) _0 H n' 'n C H a 30 1 yhdiste 3?| (COOH),/CH.OH^ 35 0 *CH2CH2lTji^ ^N-CH3 ( yhdiste 51 ) I - 5 (COOH) 2 CH3 94 r ~ r; ,· r~ ,, ί_ ‘-j (1) 3-(4-nitrofenyylitio)propyylibromidin (yhdiste 52) valmistus : 50 ml:aan 2-butanoniliuosta, joka sisälsi 5,5 g 4-nitro-5 tiofenolia ja 28,3 g 1,3-dibromipropaania, lisättiin 9,0 g anhydristä kaliumkarbonaattia ja liuosta sekoitettiin sitten 30 minuuttia huoneen lämpötilassa.
Sen jälkeen liukenemattomat aineet poistettiin tuloksena 10 olleesta reaktioseoksesta suodattamalla ja suodos konsentroitiin. Konsentraatti liuotettiin kloroformiin ja tuloksena ollut kloroforrailiuos pestiin sitten vedellä. Edelleen vedellä pesty orgaaninen kerros kuivattiin anhydrisellä natriumsulfaatilla ja sitten sitä käsiteltiin alennetussa 15 paineessa liuottimen poistislaamiseksi, jolloin valmistettiin 8,0 g kiteistä 3-(4-nitrofenyylitio)propyylibromidia (yhdiste 52). Tätä tuotetta voitiin käyttää seuraavassa reaktiossa sitä erityisesti puhdistamatta.
20 (2) 1,3-dimetyyli-6-{4-(3-(4-nitrofenyylitio)propyyli]pi- peratsin-l-yyli)-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionioksalaatin (yhdiste 51) valmistus: 30 ml:aan etanolia lisättiin 2,0 g yllä mainittua yhdistet-25 tä 52, 1,68 g 1,3-dimetyyli-6-(1 -piperatsinyyli)-2,4- (1H,3H)-pyrimidiinidionia (yhdiste 37) ja 3 ml trietyy-liamiinia ja liuosta kuumennettiin sitten sekoittaen palautus jäähdy ttäen 3 tuntia.
30 Tuloksena saatu reaktioseos konsentroitiin kuiviin ja sitten se sekoitettiin 100 ml:aan vettä. Sen jälkeen saostunut materiaali kerättiin suodattamalla ja sitten se pestiin etanolilla.
35 Edelleen täten pesty saostuma kiteytettiin uudelleen me-tanolista, se kerättiin suodattamalla, pestiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,3-dimetyyli-6-{4-(3-(4-nitrofenyy-litio)propyyli]piperatsin-l-yyli)-2,4(1H,3H)-pyrirai- 95 r r ' r~ diinidionia . ✓ t. . u
Tuloksena saadun kiteisen pyrimidiinidionijohdannaisen analyyttiset tulokset:
5 Sulamispiste: 145-147' C
20 ml:aan metanolia suspendoitiin 2,2 g näin saatuja kiteitä ja 2,0 g oksaalihappodihydraattia lisättiin siihen, mitä seurasi sekoittamista. Kun ainekset olivat täysin liuen-10 neet, jatkettiin sekoittamista vielä hetki. Sen jälkeen 30 ml eetteriä lisättiin siihen kiteiden saostamiseksi ja jälkimmäiset kerättiin suodattamalla, pestiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,0 g 1,3-dimetyyli-6-{4-[3-(4-nitro-fenyylitio)propyyli]piperatsin-1-yyli}-2,4(1H,3H)-pyrimi-15 diinidionioksalaattia (yhdiste 51).
Täten saadun kiteisen yhdisteen 51 analyyttiset tulokset: Sulamispiste: 164-168' C (hajoaa)
Alkuaineanalyysin tulokset (C19H25N50AS · 1,5 (COOH) 2· H20] : 20 Laskettu (%): C 46,15; H 5,28; N 12,23; S 5,60 Saatu (%): C 45,89; H 5,25; N 12,16; S 6,12 IR KBrmax (cm'1): 3450, 1700, 1641, 1340, 1222, 978, 851, 745, 722 25 Esimerkki 29 1,3 -dimetyyli-6 -{4-(2-(4-nitrofenoksi)etyyli]piperatsin-1 -yyli)-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionihydrokloridin (yhdiste 53) valmistus: 30 0
N0» “<Q)-0H + H0CH,CH.»n.< ^N-CH J
( yhdiste 41 ) 35 HCI/CHsOH 9»--> 96 O h 9 A Γ
O 'Όί-'ΐ J
N O 2 ~^0^~ O CH 2 CH 2N^Jf %-CH3 W * HCl { yhdiste 53) ^ 5 3 100 ml:aan anhydristä tetrahydrofuraania lisättiin 5,37 g 1.3- dimetyyli-6-[4 -(2-hydroksietyyli)piperatsin-1-yyli]-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionia (yhdiste 41), 3,20 g 4-nitro-fenolia ja 6,03 g trifenyylifosfiinia ja tuloksena ollutta 10 seosta käsiteltiin samalla tavalla kuin esimerkissä 20- (2), jolloin saatiin 5,40 g kiteistä 1,3-dimetyyli-6-{4-[2-[4-nitrofenoksi)etyyli Jpiperatsin-1-yyli}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionia.
15 Täten saadun kiteisen pyrimidiinidionijohdannaisen analyyttiset tulokset: IR \) KBrmax (cm'1): 1705, 1663, 1595, 1505, 1340, 1275, 1213, 1180, 1115, 1010, 862, 805, 750 20 Edelleen täten saatuja kiteitä käsiteltiin kloorivetyhappo-/metanoliliuoksella tavallisella tavalla, jolloin saatiin 1.3- dimetyyli-6-(4-(2-(4-nitrofenoksi)etyyli Jpiperatsin-1-yyli}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionihydrokloridia (yhdiste 53) .
25 Täten saadun kiteisen yhdisteen 53 analyyttiset tulokset: IR V KBrMi (cm'1): 1705, 1655, 1595, 1435, 1342, 1267, 1112, 860, 755
Alkuaineanalyysin tulokset (C18H23N505-HC1 - 0,5HzO) : 30 Laskettu (%): C 49,71; H 5,79; N 16,10; Cl 8,15 Saatu (%): C 49,17; H 6,05; N 16,20; Cl 8,40
Esimerkki 30 35 1,3-dimetyyli-6 -(4-[4-(4-nitrofenoksi)butyyli]piperatsin- 1-yyli}-2,4(lH,3H)-pyrimidiinidionihydrokloridin (yhdiste 54} valmistus: 97
/-Λ /7—< ο C 9 4 R
HOCHzCHaCHaCHzBr + ΗΝ Ν-<ζ N-CH, ( yhdiste 37) / ^ CH s 5 O2N-/0V0H HCl/CH3OH -> -^===^-> -—^ p 0,K'(°)"OCHjCBlCHiCH!N^)-/’ %-CH,
10 ^ ΧΝ~"£ · H CI
( yhdiste 54) / u CH3
Toistettiin saraa menettelytapa kuin esimerkissä 20-(1) sillä poikkeuksella, että 3-bromi-1-propanoli korvattiin 15 12,9 g:lla 4-bromi-1-butanolia, jolloin saatiin 13,1 g 1,3- dimetyyli-6 - [4- [4-hydroksibutyyli)piperatsin-1-yyli)-2,4-(1H,3H)-pyrimidiinidionia.
Toistettiin edelleen sama menettelytapa kuin esimerkissä 20 20-(2) sillä poikkeuksella, että 1,05 g tätä pyrimi- diinidionijohdannaista korvattiin 1,3-diraetyyli-6-[4-(3-hydroksipropyyli)piperatsin-1-yyli]-2,4(1H,3H)-pyrimi-diinidionilla (yhdiste 36), jolloin valmistettiin 1,2 g 1,3-dimetyyli-6-{4-(4-(4-nitrofenoksi)butyyliJpiperatsin-25 1-yyli}-2,4 (1H,3H)-pyrimidiinidionihydrokloridin (yhdiste 54) kiteitä.
Täten saadun kiteisen yhdisteen 54 analyyttiset tulokset: Alkuaineanalyysin tulokset (C20H27N5O5-HC1 · 0,5H?0) 30 Laskettu (%): C 51,89; H 6,31; N 15,13; Cl 7,66 Saatu (%): C 52,01; H 6,24; N 15,41; Cl 7,56
Esimerkki 31 3 5 1,3-dimetyyli-6-(4 -(3 -(2-nitrofenoksi)propyyli]piperatsin- 1-yyli)-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionihydrokloridin (yhdiste 55) valmistus: 98
BrCH2CH2CH2Br C 0 / Γ <ÖVoH -- N02
( yhdiste 37) CHa HC1/CH,0H
10 -^ ^ o .
^och2ch2ch2n3-^~3n-ch3 15 N02 ,N 0 · HC1 ( yhdiste 55) CH2
Toistettiin saraa toimintatapa kuin esimerkissä 21-(1) ja 21-(2) sillä poikkeuksella, että 3-nitrofenoli korvattiin 20 13,9 g:lla 2-nitrofenolia, jolloin saatiin 1,3-dimetyyli- 6-(4-(3-(2-nitrotenoksi)propyyli Jpiperatsin-1-yyli}-2,4-(1H,3H)-pyrimidiinidionia.
Täten saadun kiteisen pyrimidiinidionijohdannaisen analyyt-25 tiset tulokset:
Sulamispiste: 123,5-125* C Alkuaineanalyysin tulokset (Ct9H25N505)
Laskettu (%): C 56,57; H 6,25; N 17,36 Saatu (%): C 56,74; H 5,85; N 17,46 30 NMR (CDClj) , öppm: 2,03 (m, 2H) , 2,66 (m, 6H) , 2,98 (m, 4H) , 3,32 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 4,11 (t, 2H), 5,22 (s, 1H), 6,9-7,9 (m, 4H) Täten saatuja kiteitä käsiteltiin kloorivetyhappo/metanoli-35 liuoksella tavallisella tavalla, jolloin saatiin 1,3-dime- tyyli-6 -(4 -(3 -(2-nitrotenoksi)propyyli)piperatsin-1-yyli}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionihydrokloridia (yhdiste 55).
99 95245 Täten saadun kiteisen yhdisteen 55 analyyttiset tulokset: Sulamispiste: 251-252' C (hajoaa)
Alkuaineanalyysin tulokset (C19H2SN505 · HC1)
Laskettu (%): C 51,88; H 5,96; N 15,92; Cl 8,06 5 Saatu (%): C 51,29; H 5,84; N 16,06; Cl 7,58 * Esimerkki 32 * 1,3-dimetyyli-6-[2 -(4-nitrobentsoyyliamino)etyyliaraino]- 10 2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionin (yhdiste 56) valmistus:
OzNh^oVcoCI + HaNCHiCHiNH-^^JN-CHs »-<0 15 ( yhdiste 57) 0 -^ 0 2 N-^O^-CONHCH a CH 2NH-<^ %-CH, n-< 20 ( yhdiste 56) ^
Toistettiin sama menettelytapa kuin esimerkissä 22 sillä poikkeuksella, että 1,3-dimetyyli-6 -(4 -(2-hydroksietyyliy 25 piperatsin-1-yyli]-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidioni (yhdiste 41) korvattiin 0,35 g:lla 1,3-dimetyyli-6-(2-aminoetyy-liamino)-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionia (yhdiste 57), jolloin saatiin 0,49 g 1,3-dimetyyli-6-[2 -(4-nitrobentsoyyliamino)-etyyliamino)-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionin (yhdiste 56) 30 kiteitä.
Täten saadun kiteisen yhdisteen 56 analyyttiset tulokset: Sulamispiste: 284-285’ C
IR V KBrmax (cm'1): 1690, 1660, 1640, 1610, 1550, 1360, 860 35 NMR (d6-DMS0), 6ppm: 3,3 (m, 4H), 3,36 (s, 3H), 3,28 (S, 3H), 4,98 (S, 1H), 8,18 (d, 2H), 8,41 (d, 2H) *
Alkuaineanalyysin tulokset (C15H,7N505)
Laskettu (%): C 51,87; H 4,93; N 20,16 100 r-r.-.τ ! - .> r k ^ 'J <_ *7 vj
Saatu (%): C 51,89; H 5,19; N 19,73 Esimerkki 33 5 Sellaisten tablettien valmistus, jotka sisältävät tehokom-ponenttina 1,3-dimetyyli -6 -{4 -[3-(4-nitrofenoksi)propyyli]-piperatsin-1-yyli}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionihydrokloridia (yhdiste 35), jota voidaan saada esimerkin 20 menetelmällä: 10 Sekoitettiin 20 g:aan maissitärkkelystä 1 g yllä mainittua pyrimidiinidionijohdannaisen hydrokloridia (yhdiste 35) ja 123 g laktoosia ja seosta sekoitettiin edelleen liuoksen kanssa, joka oli valmistettu liuottamalla 5 g hydroksipro-pyyliselluloosaa 100 ml:aan vettä, rakeiden rauodostaraisek-15 si, mitä seurasi rakeiden kuivaaminen 50* C:ssa 4 tuntia.
Sen jälkeen 1 g magnesiunstearaattia lisättiin kuivattuihin rakeisiin ja sitten niitä sekoitettiin riittävästi. Seos muodostettiin sitten tableteiksi käyttäen tabletointikonet-ta, kunkin tabletin painon ollessa 150 mg.
20
Esimerkki 34
Kapseleiden valmistaminen, jotka sisältävät tehokoraponent-tina 1,3-dimetyyli-6 -{4-(2-(4-nitrobentsoyyliamino)etyyli]-25 piperatsin-1-yyli}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionihydrokloridia (yhdiste 45), jota voidaan saada esimerkin 25 menetelmällä: 25 g:aan maissitärkkelystä sekoitettiin riittävästi 5 g yllämainittua pyrimidiinidionijohdannaisen hydrokloridia 30 (yhdiste 45) ja 120 g laktoosia ja täytettiin kovat kapselit tuloksena olleella seoksella käyttäen kapselintäyttö-konetta sellaisten kapseleiden saamiseksi, joissa seos-sisältö oli kussakin kapselissa 150 mg.
35 Esimerkki 35
Sellaisen ruiskeen valmistaminen, joka sisältää tehokora-ponenttina 1,3-dimetyyli-6-{4-(3-(4-nitrofenyyli)-2-hydrok- C r: 0 / c ιοί sipropyyli]piperatsin-l-yyli}-2,4(lH,3H)-pyrimidiinidioni-oksalaattia (yhdiste 49), jota voidaan saada esimerkin 27 menetelmällä: 5 Ruisketta varten olevaan tislattuun veteen liuotettiin 20 mg yllä mainittua pyrimidiinidionijohdannaisen oksalaattia (yhdiste 49) ja 0,85 g natriumkloridia ja nesteen kokonaistilavuus säädettiin 100 ml:ksi, jolloin valmistettiin ruiske.
10
Farmakologinen koe 2
Seuraten samaa menettelytapaa kuin farmakologisessa kokeessa 1 laskettiin yllä olevissa esimerkeissä valmistettujen 15 ja taulukossa 4 esitettyjen vastaavien yhdisteiden APD7S ja ERP. Tulokset on annettu taulukossa 4.
Myrkvlliswskoe 2 20 Seuraten samaa menettelytapaa kuin myrkyllisyyskokeessa 1 tutkittiin yllä olevissa esimerkeissä valmistettujen ja taulukossa 5 annettujen vastaavien yhdisteiden myrkyllisyys hiirien kuolleisuusnopeuden laskemiseksi.
25 Annostelu tehtiin suun kautta (p.o.) 300 mg/kg määränä kutakin yhdistettä yhdelle hiirelle.
Taulukko 4 (farmakologisten kokeiden tulokset) 30 Yhdiste APD7S (%) ERP (%)
No Annos (pg/ml) Annos (rag/kg, i.v.) 0,3 1,0 3,0 10,0 0,1 0,3 1,0 3,0 35 - 17 22 30 6 12 15,8 25,3 : 35 38 - 15 34 - 007 14 42 2 10 17 4,6 9,4 11,7 18,4 44 - 5 13 21 0 7,7 19,9 27,8 47 - 5 11 16 - - - 51 - 33 - 12,6 12,6 19,0 - 102 Γ Γ ο * Γ
Taulukko 4 (jatkuu)
Yhdiste APD75_i%l ERP (%¾ 5 No Annos (pg/ml) Annos (rag/kg, i.v.) 0,3 1,0 3,0 10,0 0,1 0,3 1,0 3,0 53 - 8 22 43 8,8 23 30,1 - 54 - - 15 26 - - - 10 55 18 39 0 0 6,8 13,6 56 .... 6,7 6,7 6,7
Taulukko 5 (rayrkyllisyyskokeen tulokset) 15 Yhdiste no Kuolleisuusnopeus (%) 45 0 51 0 54 0 56 50 20 ----------------------------------------------------
Esimerkki 36 1,3 -dimetyyli -6 - {4 - [3 -(4-nitroaniliino)propyyliJ piperatsin-1-25 yyli)-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionihydrokloridin (yhdiste 58) valmistus: 0 o
BrCHjCH jCHiBr ru ru ru .
30 (θΓ> --—> (Oj^N-CHiCHaCHiBr 0 35 Hf/ VS»-CH3 n-/ f o CH3 ( yhdiste 60) hydratsiini H2° ____> -^ 0 103 Q · L. h
✓ <W A— I \J
Η,ΝΟΗ,ΟΗ,ΟΗ,Ν )-/^N-CH, '— N—% 5 ( yhdiste 59) /
Ul) 02N-(Ö)-F ( yhdiste 58’) HCI/CHjOH..^ 10 -“ ^ ^ 0 °2N‘K2)“NHCH*CHiCHiN'^N^r~<('N"CH’
( yhdiste 58) / 0 · HCJ
CH s 15 (1) 1,3-dimetyyli-6-{4-(3-aminopropyyli)piperatsin-1-yyli]-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionin (yhdiste 59) valmistus: 20 100 ml:aan dimetyyliformamidia suspendoitiin 18,52 g kaliura-ftalimidia ja 200 g 1,3-dibromipropaania ja sitten tätä suspensiota kuumennettiin sekoittaen 120* C:ssa 6 tuntia reaktion suorittamiseksi. Seuraavaksi poistettiin liukenemattomat 25 materiaalit tuloksena olevasta reaktioseoksesta suodattamalla ja suodos konsentroitiin sitten kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös pestiin heksaanilla ja sitten se kiteytettiin uudelleen etanoli/vedestä ja tuloksena olleet kiteet kerättiin suodattamalla, pestiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 13,8 g 30 N-(3-bromipropyyli)ftalimidiä.
Sen jälkeen 13,0 g tätä N-(3-bromipropyyli)ftalimidiä, 10,3 g 1,3-dimetyyli-6-(1-piperatsinyyli)-2,4-pyrimidiinidionia (yhdiste 60) ja 20 g trietyyliamiinia suspendoitiin 200 ml:aan 35 dioksaania ja tuloksena ollutta suspensiota keitettiin palautus jäähdyttäen 6 tuntia.
Edelleen liukenemattomat materiaalit poistettiin suodattamalla 104 S c 45 ja suodos konsentroitiin sitten kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös (konsentraatti) kiteytettiin uudelleen etyyliasetaat-ti/n-heksaanista ja tuloksena olleet kiteet kerättiin suodattamalla, pestiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 12,5 g 1,3-5 dimetyyli -6-(4-( 3 -ftaloyyliaminopropyyli)piperatsin-1-yyli]- 2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionia.
Seuraavaksi 12,5 g näin saatuja kiteitä ja 6,0 g hydratsiini-monohydraattia suspendoitiin 200 ml:aan etanolia ja supensiota 10 keitettiin palautusjäähdyttäen 4 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen tuloksena olleet liukenemattomat raeriaalit poistettiin siitä suodattamalla ja suodos konsentroitiin sitten kuiviin alennetussa paineessa. Edelleen jäännös (konsentraatti) liuotettiin veteen ja laimeaa kloorivetyhappoa lisättiin siihen pH:n 15 säätämiseksi noin 3:ksi. Muodostuneet liukenemattomat materiaalit poistettiin siitä suodattamalla ja suuri määrä kalium-karbonaattia lisättiin suodokseen, mitä seurasi kloroformilla uuttaminen. Uutoksen tultua tehdyksi loppuun tuloksena oleva orgaaninen kerros kuivattiin anhydrisellä natriumsulfaatiliä 20 ja sitten sitä käsiteltiin alennetussa paineessa liuottimen poistislaamiseksi, jolloin saatiin 1,3-dimetyyli-6-(4-(3 -aminopropyyli)piperatsin-l-yyli]-2,4(lH,3H)-pyrimidiinidionia (yhdiste 59) värittömänä siirappina. Tuotteen annettiin sitten seisoa, jolloin se kiteytyi.
25 (2) 1,3-dimetyyli-6 -{4-(3-(4-nitroaniliino)propyyli)piperat-sin-l-yyli]-2,4(lH,3H)-pyrimidiinidionihydrokloridin (yhdiste 58) valmistus: 30 20 ml:aan dimetyylisulfoksidia lisättiin 2,50 g yllä saatua yhdistettä (yhdiste 59) ja 1,90 g 4-nitrofluoribentseeniä ja tuloksena ollutta seosliuosta kuumennettiin 80* C:ssa 3 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen saostuneet kiteet kerättiin suodat-1 tamalla, pestiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,75 g 1,3- 35 dimetyyli-6 -(4 - (3 - (4-nitroaniliino)propyyli)piperatsin-1 -yyli]-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionia (yhdiste 58').
Täten saadun kiteisen yhdisteen 58' analyyttiset tulokset:
105 C-rri/C
IR V KBrmj( (era'): 3280, 1635, 1592, 1450, 1425, 1295, 1105, 990, 840
Alkuaineanalyysin tulokset (Cl9 H26N5OJ :
Laskettu (%): C 56,70; H 6,51; N 20,88 5 Saatu (%): C 56,19; H 6,88; N 20,50
Seuraavaksi täten valmistettua yhdistettä 58’ käsiteltiin kloorivetyhappo/raetanoliliuoksella tavallisella tavalla, jolloin saatiin 1,3-dimetyyli-6-{4-[3 -(4-nitroaniliino)pro-10 pyyli)piperatsin-1-yyli]-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionihydroklo- ridia (yhdiste 58).
Täten saadun kiteisen yhdisteen 58 analyyttiset tulokset: Sulamispiste: 270* C tai enemmän 15 IRyKBrmax (cm'1): 3230, 1645, 1595, 1432, 1315, 1105, 837, 745
Alkuaineanalyysin tulokset (C19 H26N604.HC1) :
Laskettu (%): C 51,99; H 6,20; N 19,15; Cl 8,08 Saatu (%): C 52,30; H 6,56; N 18,91; Cl 8,56 20 Esimerkki 37 ; 1,3-dimetyyli- 6 -{2 -<[1 -(4-nitrotenyyli)piperidin-4-yyli)ami- no>etyyliamino)-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionioksalaatin (yhdiste 61) valmistus: 25 Ο,ν/ÖVf + ηΓΛ=0 -^ 0,Ν'{2)Ό=0 W · HC 1 ( yhdiste 62 ) 30 0
HiNCHi CH iNH-^ ^N-CH, Γί cov CH a 35 ( yhdiste o3 ) .. --;-5» (COOH)CH3OH ---> 106 r. . _ C I- .· Λ Γ
^ i- *τ O
0 0,n_©",O-nhch,ch,nh“C vN’CH3 · (COOH) : 5 (yhdiste 61) CH, (1) 1-(4-nitrofenyyli)-4-oksipiperidiinin (yhdiste 62) valmis tus : 10 20 ml:aan asetonitriiliä liuotettiin 2,8 g 4-nitrotluoribent- seeniä, 3 g 4-piperidonihydrokloridia ja 6,9 ml trietyyliaraii-nia ja liuosta kuumennettiin sitten palautusjäähdyttäen 6 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen reaktioseos kaadettiin 100 ml:aan vettä ja saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla. Kiteet 15 pestiin vedellä ja sitten eetterillä ja ne kiteytettiin uudelleen isopropanoli/heksaanista (1:1 tilavuussuhteena), kerättiin suodattamalla, pestiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 3,47 g 1-(4-nitrofenyyli)-4-oksopiperidiiniä (yhdiste 62).
20 (2) 1,3-dimetyyli-6-{2-<(1-(4-nitrofenyyli)piperidin-4-yy- li)amino>etyyliamino)- 2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionioksalaatin (yhdiste 61) valmistus: 30 ml:aan metanolia suspendoitiin 0,5 g yllä valmistettua 25 yhdistettä 62 ja 1,8 g 6 -(2-aminoetyyliaraino)-1,3-diraetyyli-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionia (yhdiste 63) ja 0,58 ml 4 N HCl/dioksaaniliuosta lisättiin tipoittain tuloksena olleeseen suspensioon 0* C:ssa, mitä seurasi sekoitusta samassa lämpötilassa 1 tunnin ajan.
30
Seuraavaksi pidettiin reaktioseoksen lämpötila 0* C:ssa ja 0, 14 g natriumsyanoborohydridiä lisättiin siihen vähitellen ja sitten suoritettiin sekoittamista samassa lämpötilassa 3 tunnin ajan.
35
Sitten lisättiin pieni määrä vettä reaktioseokseen ja metanoli tislattiin alennetussa paineessa pois. Tuloksena ollut jäännös liuotettiin 0,5 N kloorivetyhappoon.
r f- .* ΓΙΟΙ
Kaliumkarbonaattia lisättiin tähän kloorivetyhappoliuokseen sen tekemiseksi emäksiseksi, mitä seurasi uutto kloroformilla.
Sen jälkeen uutos (orgaaninen kerros) pestiin vedellä ja 5 sitten kuivattiin anhydrisellä natriumsulfaatilla ja sitten käytetty liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa. Sen jälkeen jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä (kloroforrai/metanoli = 50:1 - 25:1 tilavuussuhteena), jolloin valmistettiin 0,6 g 1,3-dimetyyli-6-{2-<(l-(4-nitro-10 fenyyli)piperidin-4-yyli]amino>etyyliamino}-2,4(1H,3H)-pyrirai- diinidionia.
Täten saadun kiteisen pyrimidiinidionijohdannaisen analyyttiset tulokset: 15 NMR (CDClj), öppm: 1,5 (m, 4H), 2,2-3,2 (ra, 7H) , 3,30 (s,3H), 3,41 (s, 3H), 4,0 (m, 2H), 4,86 (s, 1H), 6,93 (d, 2H), 8,17 <d,2H)
Seuraavaksi tätä pyrimidiinidionijohdannaista käsiteltiin 20 oksaalihappo/metanoliliuoksella tavallisella tavalla, jolloin valmistettiin 0,52 g 1,3-dimetyyli-6-{2-<[1-(4-nitrofenyyli)p-iperidin-4-yyli]amino>etyyliamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidio-nioksalaattia .{yhdiste 61).
25 Täten saadun kiteisen yhdisteen 61 analyyttiset tulokset: Sulamispiste: 216-217" C (hajoaa) IR V KBrmax (cm1): 2500, 1690, 1620, 1600, 1540, 1330, 810
Alkuaineanalyysin tulokset [CigH26N604 · (COOH)2) :
Laskettu (%): C 51,22; H 5,73; N 17,06 30 Saatu (%): C 51,08; H 5,69; N 16,58
Esimerkki 38 1,3-dimetyyli-6-{2-[4-(4-nitrofenyyli)piperatsin-1-yyli]-35 etyyliamino)-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionioksalaatin (yhdiste 64) valmistus: 108 C ίτ 9 a Γ
,—„ - ^ 2. *t O
0ϊΝλ£!/F -^ 0if,\2>N^NH
( yhdiste 66) 5 0 0Η,<0>30,0Η,0Η,*Η< Si-CH, 10 ( yhdiste 65) CH, —-—-->-
15 (COOH),/CH,OH
-—- 0 / \ 1 ' —9 02N^O^N^N-CH:CH2NH^) n-ch, · (COOH), 20 ( yhdiste 64) CH, ‘i (1)1,3-dimetyyli - 6 -[2-(p-tolueenisulfonyylioksi)etyyliamino]- 2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionin (yhdiste 65) valmistus: 25 __^ OCH’
Cl H 0 CH, 30 H0CH,CH,NH, CHa/oV- SO,Cl -> --^ _^0 35 CH,-/oV-S0,-CH,CH,NH-<^ Ίί-CH, ( yhdiste 65) / ® C H, n r Γ· / f- 109 ^ υ α! 4 0
Ensiksi kuumennettiin 35 g 2-aminoetanolia 90' C:een ja se otettiin pois öljykylvystä. Sen jälkeen 50,0 g 6-kloori -1,3 -dimetyyli-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionia lisättiin siihen niin, että suoritettiin reaktio. Tällöin oli lisäysnopeus sellainen, 5 että reaktiolämpötila pysyi alueella 90 - 110* C. Lisäyksen mentyä loppuun sekoitettiin reaktioseosta 10 minuuttia ja 300 ml dioksaani/metanolia (10:1 tilavuussuhteena) lisättiin siihen, mitä seurasi seisotus yli yön. Tuloksena olevat kiteet pestiin sitten pienellä määrällä dioksaania ja kuivattiin, 10 jolloin saatiin 49,0 g 1,3-dimetyyli-6 -(2-hydroksietyyliarai-no)- 2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionia.
Seuraavaksi jäähdytettiin 200 ml näiden valkeiden kiteiden (49,0 g) pyridiinisuspensiota -5* C:een ja 40,0 g p-tolu-15 eenisulfonyylikloridia lisättiin sellaisella nopeudella, että reaktiolämpötila ei ylittänyt 5' C tasoa. Edelleen käytettiin lisäksi 51,0 g p-tolueenisulfonyylikloridia reaktioseoksen sameuden poistamiseksi täysin.
20 Sen jälkeen reaktioseos kaadettiin 1,5 litraan jäävettä, joka , sisälsi 70 g K2C03:a ja sitten sen annettiin seisoa yli yön.
Tuloksena olleet kiteet kerättiin suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 50,5 g vaaleankeltaista kiteistä 1,3-dimetyyli-6-{2-(p-tolu-25 eenisulfonyylioksi)etyyliamino]- 2,4(1H, 3H)-pyrimidiinidionia (yhdiste 65).
Täten saadun kiteisen yhdisteen 65 analyyttiset tulokset: Sulamispiste: 146,0-149,0’ C
30 IR v KBrrax (cm·'): 3270, 1682, 1615, 1550, 1480, 1435, 1350, 1190, 1178, 1010, 903, 780 (2) 1-(4-nitrofenyyli)piperatsiinin (yhdiste 66) valmistus: 35 Kuumennettiin seosta, jossa oli 2,8 g 4-nitrofluoribentseeniä, 15 g piperatsiinia ja 20 ml asetonitriiliä palautusjäähdyttäen 6 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen lisättiin kooroformia reak- no 9o245 tioseokseen ja tuloksena ollut liuos pestiin vedellä, kuivattiin (anhydrisellä natriurasulfaatiliä) ja konsentroitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin N-(4-nitrofenyyli)pi-peratsiinia (yhdiste 66).
5 (3) 1,3-diraetyyli-6-(2-[4-(4-nitrofenyyli)piperatsin-1-yy- li)etyyliaraino}- 2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionioksalaatin valmistus : 10 Sekoitettiin 0,6 g:n kanssa ylläolevaa N-(4-nitrofenyyli)pi- peratsiinia (yhdiste 66) 0,5 g 1,3-dimetyyli-6 -[2 -(p-tolueeni-sulfonyylioksi)etyyliamino]-2,4(1H,3H)-pyriraidiinidionia (yhdiste 65) ja seosta kuumennettiin sitten 80* C:ssa 1 tunti. Jäähdytyksen jälkeen seos laimennettiin 5 ml :11a asetonitrii-15 liä.
Seuraavaksi laimennettu liuos kaadettiin 20 ml:aan laimeaa natriurahydroksidin vesiliuosta ja tuloksena olevaa seosta uutettiin kloroformilla. Tuloksena saatu orgaaninen kerros 20 pestiin vedellä, kuivattiin (anhydrisellä natriurasulfaatilla) ja konsentroitiin kuiviin.
Jäännös (konsentraatti) puhdistettiin silikageelipylväskroraa-tografiällä (kloroformi/metanoli = 30:1 tilavuussuhteena), 2 5 jolloin saatiin 1,3-dimetyyli-6-(2-[4-(4-nitrofenyyli)pipera- tsin-1-yyli]etyyliamino}- 2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionia.
Täten saadun kiteisen pyrimidiinidionijohdannaisen analyyttiset tulokset: 30 NMR (CDClj) , Öppm: 2,8-3,8 (m, 12H), 3,36 (S, 3H), 3,41 (s, 3H), 4,86 (S, 1H), 6,87 (d, 2H), 8,16 (d, 2H) Tätä pyrimidiinidionijohdannaista käsiteltiin oksaalihappo/-raetanoliliuoksella tavallisella tavalla, jolloin saatiin 0,36 35 g 1,3-dimetyyli-6-{2-[4-(4-nitrofenyyli)piperatsin-1-yyli]-etyyliamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionioksalaattia (yhdiste 64) .
m. 95245 Täten saadun kiteisen yhdisteen 64 analyyttiset tulokset: IR V KBrmax (cm'1): 1680, 1640, 1600, 1540, 1320, 830
Alkuaineanalyysin tulokset (C20H24N6O4 · 2 (COOH) 2 · 4H20) :
Laskettu (%): C 43,38; H 5,46; N 12,65 5 Saatu (%): C 42,91; H 5,19; N 13,24
Esimerkki 39 1,3-dimetyyli-6 -{N-metyyli-2-[N-metyyli-2 -(N-metyyli-4-nitro-10 aniliino)etyyliamino)etyyliamino}-2,4(1H, 3H)-pyrimidiinidioni-oksalaatin (yhdiste 67) valmistus: CH , 15 CHsNHCHiCHjNCHiCHiNHCHs 0*N-{Ö}-F —-- 20 CH, CH, / 1 1 1 0,N-/oVnCH2CHiNCHiCHiNHCH, ( yhdiste 68) 25 0 cj-^ Vch,
(C00H) i/CH,OH
CH, ----> —-->· 30 CH, CH, CH, 0 „ 02N/5yJcH,CH,NCH2CH,N<-yCH, 35 * (COOH) 2 ( yhdiste 67) qh 3 95245 112 (1) Ν,Ν',Ν"-triraetyyli-N-(4-nitrofenyyli)dietyleenitriaraiinin (yhdiste 68) valmistus: 7 ml:aan dimetyylisulfoksidia liuotettiin 1,41 g p-fluorinit-5 robentseeniä ja 14 g N,N’,N"-trimetyylidietyleenitriaraiinia ja seosta sekoitettiin sitten 120* C-.ssa 3 tuntia.
Liuotin tislattiin alennetussa paineessa pois reaktioseoksesta ja jäännös liuotettiin kloroformiin. Tämä kloroformiliuos 10 pestiin pienellä määrällä vettä ja sitten se kuivattiin anhyd-risellä natriumsulfaatilla. Käytetty liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa niin, että saatiin 2,1 g N,N',N"-trirae-tyyli-N-(4-nitrofenyyli)dietyleenitriamiinia (yhdiste 68) keltaisena öljynä.
15 (2) 1,3-dimetyyli-6-(N-metyyli-2-[N-metyyli-2-(N-raetyyli-4- nitroaniliino)etyyliamino]etyyliamino)- 2,4(1H,3H)-pyrimidiini-dionioksalaatin (yhdiste 67) valmistus: 20 10 ml:aan etanolia suspendoitiin 2,1 g yllä valmistettua N, N',N"- trimetyyli-N-(4-nitrofenyyli)dietyleenitriaraiinia (yhdiste 68), 1,22 g 6-kloori-1,3-dimetyyli-2,4(1H,3H)-pyrimi-diinidionia ja 2 ml trietyyliamiinia ja suspensiota kuumennettiin sitten palautus jäähdyttäen 1 tunti. Tuloksena saatu 25 reaktioseos konsentroitiin kuiviin ja jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografialla (kloroformi/metanoli = 50:1-25:1 v/v) ja sitten se kiteytettiin uudelleen asetoni/vedestä (1:1 tilavuussuhteena), jolloin valmistettiin 1,3-dimetyyli- 6-{N-metyyli-2 -[N-metyyli-2 -(N-metyyli-4-nitroaniliino)etyy-30 liamino]etyyliamino)- 2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionia.
Täten saatujen kiteiden analyyttiset tulokset:
Sulamispiste: 65* C
NMR (CDClj) , Öppm: 2,40 (S, 3H), 2,82 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 35 3,50 (S, 3H), 3,54 (s, 3H), 2,78 (m, 2H), 3,13 (m, 2H) , 3,80
(m, 2H), 5,40 (s, 1H), 6,78 (ra, 2H), 8,62 (ra, 2H) Alkuaineanalyysin tulokset (CigH?8N6OJ
>>3 95245
Laskettu (%): C 56,42; H 6,98; N 20,78 Saatu (%): C 56,63; H 7,31; N 19,98 Täten saatua 1,3-dimetyyli - 6 -{N-raetyyli - 2 -[N-metyyli - 2 -(N-5 metyyli - 4-nitroaniliino)etyyliamino}etyyliamino)- 2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionia käsiteltiin oksaalihappo/metanoliliuoksella tavallisella tavalla, jolloin saatiin 1,91 g 1,3-dimetyyli-6-{N-metyyli-2 -[N-metyyli-2-(N-metyyli-4-nitroaniliino)etyyliamino ]etyyliamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionioksalaattia 10 (yhdiste 67).
Täte.n saadun kiteisen yhdisteen 67 analyyttiset tulokset: Sulamispiste: 184-185' C (hajoaa) IR V ^Br|nax (cm'1): 3460, 1700, 1642, 1545, 1480, 1310, 1200, 15 1100, 833, 722
Alkuaineanalyysin tulokset (C19H26N60*· (COOH)2·}H20)
Laskettu (%): C 50,09; H 6,21; N 16,69 Saatu (%): C 50,29; H 6,29; N 16,11 20 Esimerkki 40 1,3-dimetyyli-6-(4-[3-(N-metyyli-4-nitroaniliino)propyyli]-piperatsin-1-yyli)-2,4(1H,3H)-pyriraidiinidionioksalaatin (yhdiste 69) valmistus: 25 0
OiN-ZoVNHCHiCHiCHiN N-CH3 ~ ^ ( yhdiste 58 1 ) CHi 30
CH ,1 (COOH)2/CH,0H
-> ------- ‘ 35 CH, 0 0 ,N-/o)-NCH z CH j CH j l/^N %-CH3 ^ XN^ · (COOH) 7 ( yhdiste 69) CH, 114 95245
Lisättiin huoneen lämpötilassa 0,12 g natriumhydridiä (60 % dispersio mineraaliöljyssä) suspensioon, joka saatiin suspen-doimalla 0,7 g 1,3-dimetyyli-6-{4-[3-(4-nitroaniliino)propyy-li jpiperatsin-1-yyli}-2,4{lH,3H)-pyrimidiinidionia (yhdiste 5 58'), jota saatiin esimerkissä 36, 15 ml-.aan anhydristä dirae- tyyliformamidia ja sitä sekoitettiin 30 minuuttia. Sen jälkeen lisättiin siihen edelleen 0,29 g metyylijodidia.
Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 10 minuuttia ja pieni 10 määrä metanolia ja sitten 50 ml kloroformia lisättiin siihen. Sen jälkeen tuloksena ollut reaktioseos kaadettiin 50 ml:aan vettä. Erotettu orgaaninen kerros otettiin pois, pestiin vedellä ja kuivattiin (anhydrisellä natriumsulfaatilla). Käytetty liuotin tislattiin pois ja jäännös kiteytettiin 15 uudelleen metanoli/eetteriliuoksesta (1:1 tilavuussuhteena), kerättiin suodattamalla, pestiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,62 g 1,3-dimetyyli-6-(4-(3-(N-raetyyli-4-nitroaniliino)-propyyli jpiperatsin-1-yyli)-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionia.
20 Täten saadun kiteisen pyrimidiinidionijohdannaisen analyyttiset tulokset: IR *\> KBrmax (cm*1): 1690, 1640, 1588, 1520, 1480, 1425, 1282, 1205, 1101, 815 NMR (d6-DMSO), 6ppm: 1,82 (m, 2H), 2,13-2,73 (m, 6H), 2,73-25 3,07 (m, 4H), 3,10 (s, 3H), 3,17 (s, 3H) , 3,30 (s, 3H), 3,57 (t, 2H), 5,22 (s, 1H), 6,87 (d, 2H), 8,10 (d, 2H) Alkuaineanalyysin tulokset (C20H28N6C\ · 2H?0)
Laskettu (%): C 57,13; H 7,67; N 19,99 Saatu (%): C 57,49; H 7,02; N 20,16 30 Tätä pyrimidiinidionijohdannaista käsiteltiin oksaalihappo/me-tanoliliuoksella tavallisella tavalla, jolloin saatiin 1,3-dimetyyli-6-{4-[3-(N-metyyli-4-nitroaniliino)propyylijpiperatsin- 1-yylij-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionioksalaattia (yhdiste 35 69).
Täten saadun kiteisen yhdisteen 69 analyyttiset tulokset: ns 95245
Alkuaineanalyysin tulokset (C20H2BN6O4· (COOH) 2· 2H20)
Laskettu (%): C 51,76; H 6,71; N 16,46 Saatu (%): C 52,05; H 6,08; N 16,56 5 Esimerkki 41 1,3-dimetyyli-6-{4-[N-raetaanisulfonyyli-4 - nitroaniliino)pro-pyyli Jpiperatsin-1-yyli}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionioksalaatin (yhdiste 70) valmistus: 10 0 0,N<ö)-NHCHiCHlCHiN3<3>-cH3 (yhdiste 58') . ^ 15
CH»S0,C1 (COOH)2/CH3OH
-5» -> SO 7 CH j 0 20 /—\ * ^"Y /? 0 j N aOV NCHiCHjCHi N -si N-CH, ^ XN—\ · (COOH) 2 { yhdiste 70) / 0 CH3 20 ml:aan kloroformia liuotettiin 0,4 g 1,3-dimetyyli-6-{4-25 [3-(4-nitroaniliino)propyyli)piperatsin-l-yyli)-2,4(1H,3H)- pyrimidiinidionia (yhdiste 58'), jota saatiin esimerkissä 36 ja 0,4 g trietyyliamiinia ja 0,2 g metaanisulfonyylikloridia lisättiin edelleen tuloksena olleeseen liuokseen jäillä jäähdyttäen.
30 Tämän seoksen annettiin seisoa yli yön huoneen lämpötilassa ja pieni määrä vettä lisättiin siihen, mitä seurasi 30 minuuttia sekoittamista huoneen lämpötilassa.
35 Edelleen lisättiin 20 ml laimeaa alkalivesiliuosta reak- tioseokseen ja erotettu kloroformikerros pestiin vedellä ja sitten kuivattiin anhydrisellä natriurasulfaatilla. Sen jälkeen m 95245 kuivattua kloroformikerrosta käsiteltiin alennetussa paineessa liuottimen tislaaraiseksi pois. Tuloksena saatu jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä (kloroformi/metanoli = 100:1 - 25:1 tilavuussuhteena), jolloin valmistettiin 0,35 g 5 1, 3-dimetyyli-6-{4-[N-metaanisulfonyyli- 4-nitroaniliino)pro- pyyliJpiperatsin-1-yyli}- 2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionia.
Tätä pyrimidiinidionijohdannaista käsiteltiin oksaalihappo/-metanoliliuoksella tavallisella tavalla, jolloin saatiin 1,3-10 diraetyyli-6-{4-[N-metaanisulfonyyli-4-nitroaniliino)propyyli]-piperatsin-1-yyli}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionioksalaattia (yhdiste 70).
Täten saadun kiteisen yhdisteen 70 analyyttiset tulokset:
15 Sulamispiste: 204,0-204,5* C
Alkuaineanalyysin tulokset (C20H2aN6O6S · (COOH) 2 · 2HzO)
Laskettu (%): C 43,56; H 5,65; N 13,85; S 5,29
Saatu (%): C 43,81; H 5,24; N 13,35; S 5,52 IR >> KBrM< (cm'1): 1780, 1695, 1630 (br) , 1350, 1340, 1205, 20 1155
Esimerkki 42 1,3-dimetyyli -6-{2 -[N-etyyli - 2 -(4-nitroaniliino)etyyliami-25 nojetyyliamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionioksalaatin (yhdiste 71) valmistus: CH,CH, _9
OiN-Zo^-NHCHjCHzNH + N-CH3 ri 30 (yhdiste 72) CHs
] HC1/CHsOH
—-s»- ->- 35 1,7 95245 CHjCHj 0 o,n/^nhch,chJch,ch,-nh-<^>i-ch, mc02H)2 ( yhdiste 71) / 0
5 CHS
(1) 6- (1-atsiridinyyli) -1,3-dimetyyli-2, 4(1H,3H)-pyrimidiini-dionin (yhdiste 72) valmistus: >0 _,° CH9/Ö)-SOs-CH2CH*NH-^ Vch* ( yhdiste 65) CHS 15 0
NaH /DM50 XN-CH3 -- U V* 20 ( yhdiste 72) c^s g yhdistettä 65, jota saatiin esimerkissä 38-(1), lisättiin hitaasti 6,24 g natriumhydridiä (60 % dispersio mineraaliöljyssä) huoneen lämpötilassa. Tätä reaktioseosta sekoitettiin rajusti huoneen lämpötilassa 5 tuntia ja sitten se jaähdytet-25 tiin. Sen jälkeen siihen lisättiin pieni määrä vettä reaktion viemiseksi loppuun. Tämä liuos kaadettiin 1 litraan vettä, joka sisälsi 70 g kaliumkarbonaattia ja sitten sitä uutettiin 200 ml :11a kloroformia 3 kertaa. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin anhydrisellä natriumsulfaatilla ja sitten 30 konsentroitiin ja 300 ml eetteriä lisättiin tuloksena olleeseen konsentraattiin. Sen jälkeen näin saadun liuoksen annettiin seisoa yli yön.
Yli yön seisomisen aikana saostuneet vaaleankeltaiset kiteet 35 kerättiin suodattamalla, pestiin eetterillä ja kuivattiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 15,2 g 6-(l-atsiri-dinyyli)-1,3-dimetyyli-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionia (yhdiste 118 72). 9 5 2 4 5
Täten saadun kiteisen yhdisteen 72 analyyttiset tulokset: Sulamispiste: 126,0-126,5' C
5 IR V KBrMX (cm'1) : 1705, 1650, 1612, 1470, 1440, 1305, 1150, 783, 490 ’H-NMR (CDCIj), öppm: 2,34 (s, 4H) , 3,35 (s, 3H) , 3,56 (s, 3H) , 5,25 (S, 3H) 10 (2) 1,3-dimetyyli-6 -{2 -[N-etyyli-2 -(4-nitroaniliino)etyyliami - no)etyyliamino)-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionioksalaatin (yhdiste 71) valmistus: 5 ral:aan kloroformia liuotettiin 1,32 g N-etyyli-N'-(4-nitro-15 fenyyli)etyleenidiaraiinia ja 1,12 g yllä saatua 6-(l-atsiri-dinyyli)-1,3-dimetyyli -2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionia (yhdiste 72) ja tuloksena ollut reaktioseos konsentroitiin alennetussa paineessa. Jäännökseen (konsentraatti) lisättiin 10 mg Araber-list 15:a (kauppanimi; valmistaja Rohm & Haas Co.) ja seosta 20 kuumennettiin sitten 80' C:ssa 1 tunti.
Seuraavaksi tuloksena saatu reaktioseos liuotettiin 5 ml .-aan etyyliasetaattia ja Amberlist 15 poistettiin sitten siitä suodattamalla. Sen jälkeen lisättiin n-heksaania suodokseen.
25
Edelleen tuloksena olleen liuoksen annettiin seisoa yli yön ja saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla, pestiin n-hek-saanilla ja kuivattiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 1,5 g 1,3-dimetyyli-6-{2-[N-etyyli-2-(4-nitroaniliino)etyy-30 liamino)etyyliamino)-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionia.
Täten saadun kiteisen pyrimidiinidionijohdannaisen analyyttiset tulokset: ’h-NMR (CDCIj) , öppm: 1,12 (t, 3H), 2,52-2,98 (m, 6H), 2,98-35 3,25 (m, 2H). 3,28 (S, 6H), 3,28-3,48 (ra, 2H), 4,78 (s, 1H), 5,27 (m, 1H), 5,45 (m, 1H), 6,59 (d, 2H), 8,08 (d, 2H) U9 95245 Tätä pyrimidiinidionijohdannaista käsiteltiin edelleen oksaa-lihappo/metanoliliuoksella tavallisella tavalla, jolloin saatiin 1,4 g 1,3-dimetyyli-6-{2-(N-etyyli-2-(4-nitroanilii-no)etyyliamino]etyyliamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionioksa-5 laattia (yhdiste 71).
Täten saadun kiteisen yhdisteen 71 analyyttiset tulokset: Sulamispiste: 175,0-176,51 C Alkuaineanalyysin tulokset (C18H26N604 · (COOH) 2) 10 Laskettu (%): c 50,00; H 5,87; N 17,49 Saatu (%): C 49,81; H 6,02; N 17,22
Esimerkki 43 15 1,3-dimetyyli-6- {2-(N-etyyli-3-(4-nitroaniliino)propyy- liamino]etyyliamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionihydrokloridin (yhdiste 73) valmistus: CHj CHS 0 2 0 01Ν-^Ο^-ΝΗ0Η20Ηί0Η2ΝΗ + :: 1 0 (yhdiste 72) CHs HC J/CH 3 OH 25 ---- —-5>1 CH2CH, o 0jn/ÖVnHCH2CH2CHiNCH2CH2-NH<^ n-ch,
30 · HCI
( yhdiste 73) ^ 0
Toistettiin sama menettelytapa kuin esimerkissä 42-(2) sillä poikkeuksella, että N-etyyli-N1 -(4-nitrotenyyli)etyleenidia-35 miini korvattiin 1,45 g:lla N-etyyli-N'-(4-nitrotenyyli)-1,3 -propyleenidiamiinia lähtöaineena, jolloin saatiin 1,3-dime-tyyli-6-{2-[N-metyyli-3-(4-nitroaniliino)propyyliamino]et- 120 95245 yyliamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionia.
Täten saadun kiteisen pyrimidiinidionijohdannaisen analyyttiset tulokset: 5 NMR (d6-DMSO), öppm: 1,05 (t, 3H) , 1,6-1,9 (m, 2H), 2,4-2,8 (ra, 6H) , 3,0-3,4 (m, 4H), 3,1 (S, 3H), 3,25 (S, 3H), 4,65 (s, 1H), 6,4 (br, 1H), 6,6 (d, 2H), 7,2 (br, 1H), 8,0 (d, 2H) Täten saatuja kiteitä käsiteltiin kloorivetyhappo/metanolil-10 iuoksella tavallisella tavalla, jolloin saatiin 1,3-dime-tyyli-6-(2-[N-metyyli-3 -(4-nitroaniliino)propyyliaraino]et-yyliaraino}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionihydrokloridia (yhdiste 73) .
15 Täten saadun kiteisen yhdisteen 73 analyyttiset tulokset: Alkuaineanalyysin tulokset (C19H28N604· 2HC1)
Laskettu (%): C 47,80; H 6,33; N 17,60; Cl 14,85 Saatu (%): C 47,52; H 6,49; N 17,31; Cl 14,76 20 Esimerkki 44 1,3-dimetyyli -6 - {N - (2 -hydroksietyyli)-2-(4-(4-nitrotenyy 1)piperatsin-1-yyli]etyyliamino}-2,4(1H, 3H)-pyrimidiinidio-nioksalaatin (yhdiste 74) valmistus:
25 ^ £n-CH2CH20H
°>n<ö>Cnh - (yhdiste 66 )
CH2CH20H
30 ^ ^ I
-h» OiN-^Oy-N^_N-CHjCHjNH --- ( yhdiste 75 ) 35 ^ N-CH, c'Ha (COOH) 2/ch3oh "- ^ CHiCHjOH 95245 5 12 1 ο,^ΓΥ^οη^Vch, w ' N"~Ni · (c 0 0 H) 2 (yhdiste 74) /„ (1) l- [2- (2-hydroksietyyliamino)etyyli]-4-(4-nitrofenyyli)pi-peratsiinin (yhdiste 75) valmistus: 10 20 ml:aan kloroformia liuotettiin 4 g 1-(4-nitrofenyyli)pipe- ratsiinia (yhdiste 66) ja 0,52 ml 1 -(2-hydroksietyyli)atsir-idiiniä ja liuotin tislattiin pois tuloksena olleesta reak-tioseoksesta alennetussa paineessa. Jäännökseen lisättiin 10 mg Amberlist 15:ä (kauppanimi; valmistaja Rohm & Haas Co.) ja 15 seosta kuumennettiin sitten sekoittaen 100’ C:ssa 3 tuntia.
Sen jälkeen reaktioseoksen lämpötila alennettiin huoneen lämpötilaan. Reaktioseokseen lisättiin 20 ml kloroformia ja liukenemattomat ainekset poistettiin sitten suodattamalla. Suodos konsentroitiin ja tuloksena ollut jäännös (konsentraat-20 ti) puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä (klorofor-mi/metanoli = 100:1-25:1 tilavuussuhteena), jolloin valmistettiin 1 g 1-(2-(2-hydroksietyyliamino)-4-(4-nitrofenyyli) pip-eratsiinia (yhdiste 75) .
25 (2) 1,3 - dimetyyli -6 -{N-(2-hydroksietyyli)-2-(4-(4-nitrofenyy li) piperatsin-1-yyli ]etyyliamino)-2,4(1H, 3H)-pyrimidiinidioni-oksalaatin (yhdiste 74) valmistus·.
10 ml:aan etanolia lisättiin 1,0 g täten saatua yhdistettä 75, 30 0,52 g 6-kloori -1,3-dimetyyli-2,4(1H, 3H)-pyrimidiinidionia ja 2 ml trietyyliamiinia lähtöaineina ja tuloksena ollutta seosta käsiteltiin samalla tavalla kuin esimerkissä 39-(2), jolloin saatiin 1,3-dimetyyli-6 -(N-(2 -hydroksietyyli)-2-[4-(4-nitro-fenyyli)piperatsin-1-yyli)etyyliamino}- 2, 4(1H,3H)-pyrimidiini -35 dionia.
Täten saadun kiteisen pyrimidiinidionijohdannaisen analyytti- 1M 95245 set tulokset: NMR (CDClj) , 5ppm: 2,65 (m, 6H) , 2,9-3,4 (ra, 8H) , 3,31 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 3,82 (m, 2H), 5,32 (s, 1H), 6,86 (d, 2H), 8,12 (d, 2H) 5
Sitten käsiteltiin 0,7 g:aa tätä pyriraidiinidionijohdannaista oksaalihappo/metanoliliuoksella tavallisella tavalla, jolloin saatiin 0,35 g 1,3-dimetyyli-6-(N-(2-hydroksietyyli)-2-[4-(4-nitrofenyyli)piperatsin-1-yyli]etyyliamino)-2,4{1H, 3H)-pyrirai-10 diinidionioksalaatin (yhdiste 74) kiteitä.
Täten saadun kiteisen yhdisteen 74 analyyttiset tulokset: Alkuaineanalyysin tulokset (C20H28N6O5- 1,5 (COOH)2*2HzO)
Laskettu (%): C 47,18; H 5,68; N 14,35 15 Saatu (%): C 47,37; H 5,94; N 14,08
Esimerkki 45
Sellaisten tablettien valmistus, jotka sisältävät tehokom-20 ponenttina 1,3-dimetyyli-6-{4-[3-(4-nitroaniliino)propyyli]pi-peratsin-1-yyli}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionihydrokloridia (yhdiste 58), jota voidaan valmistaa esimerkin 36 menetelmällä:
Sekoitettiin 20 g:aan maissitärkkelystä riittävästi 1 g yllä 25 mainittua pyrimidiinidionijohdannaisen hydrokloridia (yhdiste 58) ja 123 g laktoosia ja seosta sekoitettiin edelleen liuoksen kanssa, joka oli valmistettu liuottamalla 5 g hydroksipro-pyyliselluloosaa 100 ml-.aan vettä, rakeiden muodostamiseksi, mitä seurasi rakeiden kuivaaminen 50’ C:ssa 4 tuntia. Sen jäl-30 keen 1 g magnesiunstearaattia lisättiin kuivattuihin rakeisiin ja sitten niitä sekoitettiin riittävästi. Seos muodostettiin sitten tableteiksi käyttäen tabletointikonetta, kunkin tabletin painon ollessa 150 mg.
35 ' Esimerkki 46
Kaseleiden valmistaminen, jotka sisältävät'tehokomponenttina 123 95245 1,3-dimetyyli-6-{2-<[l-(4-nitrofenyyli) piperidin-4-yyli]ami -no>etyyliamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionihydrokloridia (yhdiste 61), jota voidaan valmistaa esimerkin 37 menetelmällä : 5 25 g .-aan maissitärkkelystä sekoitettiin riittävästi 5 g yllämainittua pyriraidiinidionijohdannaisen hydrokloridia (yhdiste 61) ja 120 g laktoosia ja täytettiin kovat kapselit tuloksena olleella seoksella käyttäen kapselintäyttökonetta sellaisten 10 kapseleiden saamiseksi, joissa seossisältö oli kussakin kapselissa 150 mg.
Esimerkki 47 15 Sellaisen ruiskeen valmistaminen, joka sisältää tehokomponent-tina 1,3-dimetyyli-6-{2-<N-metyyli-N-[3-(4-nitroaniliino)pro-pyyli]amino>etyyliamino)-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionihydrokloridia (yhdiste 73), jota voidaan valmistaa esimerkin 43 menetelmällä: 20
Ruisketta varten olevaa tislattuun veteen liuotettiin 20 mg yllä mainittua pyrimidiinidionijohdannaisen hydrokloridia (yhdiste 73) ja 0,85 g natriumkloridia ja nesteen kokonaistilavuus säädettiin 100 ml:ksi, jolloin valmistettiin ruiske.
25
Farmakologinen koe 3
Seuraten samaa menettelytapaa kuin farmakologisessa kokeessa 1 laskettiin yllä olevissa esimerkeissä valmistettujen ja taulu-30 kossa 6 esitettyjen vastaavien yhdisteiden APD75 ja ERP. Tulokset on annettu taulukossa 6.
Mvrkvllisvvskoe 3 35 Seuraten samaa menettelytapaa kuin myrkyllisyyskokeessa 1 tutkittiin yllä olevissa esimerkeissä valmistettujen ja taulukossa 7 annettujen vastaavien yhdisteiden myrkyllisyys hiirien ,2« 95245 kuolleisuusnopeuden laskemiseksi. Tulokset on annettu taulukossa 7.
Annostelu tehtiin suun kautta (p.o.) 300 mg/kg määränä kutakin 5 yhdistettä yhdelle hiirelle.
Taulukko 6 (farmakologisten kokeiden tulokset)
Yhdiste APD7: m ERP (¾¾ 10 No Annos (pg/ml) Annos (mg/kg, i.v.) 0,3 1,0 3,0 10,0 0,1 0,3 1,0 3,0 58 10 18 28 ....
61 - - - 8,3 8,3 8,3 15 64 8 23 32 - 21,4 28,6 28,6 - 69 11 13 6,7 6,7 13,3 20,0 71 - 8 15 17 6,7 7,7 13,4 16,6 73 2 12 18 - - - 20 Taulukko 5 (myrkyllisyyskokeen tulokset)
Yhdiste no Kuolleisuusnopeus (%) 71 0 25
Esimerkki 48 1, 3-dimetyyli -6 -{4 -[3 - (2 - asetyyli-4-nitrofenoksi)propyyli]pi-peratsin-l-yyli}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionioksalaatin (yhdis-30 te 76) valmistus: _ .0 _ ,0 H N M-/~VcH> BrCH,CH»CH»OH ^ HOCH 2 CH 2 CH 2 N X-f*' N-CH, '—' v-4 —' ,Ήλ
·,«= N o VO
35 CH3 CHj
OiN ^^COCH.
• O!
(C00H) a/CHjOH
-__--*---* 95245 125
/--χ /-Λ f-C
O 2 N~\0/-OCH 2ch 2 CH 2N w N“^ /N~CH 3 ^COCH /N Ό J CH, ·(COOH)j 5 3 (yhdiste 76) • (1) 1,3-dimetyyli-6-[4-{3-hydroksipropyyli)piperatsin-1-yy-
Ii]-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionin valmistus : 10
Annettiin 14,1 gm 1,3-dimetyyli-6- (1 -piperatsinyyli)-2,4-(1H,3H)-pyrimidiinidionia, 11,7 g:n 3-bromi-1-propanolia ja 13 g:n trietyyliamiinia reagoida kuumentamalla niitä palautus -jäähdyttäen 20 tuntia 250 ml:ssa etanolia. Reaktion mentyä 15 loppuun reaktioseos konsentroitiin kuiviin ja jäännös liuotettiin 300 ml:aan kloroformia. Tuloksena ollut liuos pestiin kahdesti 100 ml :11a vettä. Pesun jälkeen orgaaninen kerros kuivattiin anhydrisellä magnesiumsulfaatilla. Orgaanista kerrosta kuumennettiin alennetussa paineessa, jolloin liuotin 20 tislattiin pois ja saatiin 20,5 g reaktiotuotetta raakamuodossa. Lisättiin eetteriä raakaan reaktiotuotteeseen sen kiteyt-tämiseksi. Tuloksena syntyneet kiteet kerättiin suodattamalla, pestiin jäähdytetyllä eetterillä ja sitten kuivattiin, jolloin saatiin 12,4 g 1,3-dimetyyli-6-[4-(3-hydroksipropyyli)pipera-25 tsin-1-yyli]-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionia (saanto 69,8 %).
Täten saadun kiteisen pyrimidiinidionijohdannaisen analyyttiset tulokset:
Sulamispiste: 119-121’ C
30 NMR (CDClj), öppm: 1,8 (dt,2H), 2,7 (m,6H), 3,02 (m,4H), 3,36 (s,3H), 3,43 (S,3H), 3,82 (t,2H), 4,34 (br, 1H), 5,26 (S, 1H). IR V KBrmax (cm'1): 3380 (br) , 3180 (s), 2830, 1695, 1650, 1605, 1440, 1213, 1068, 1000, 921, 760.
35 (2) l,3-dimetyyli-6-{4-[3-(2-asetyyli-4-nitrofenoksi)propyy- li]piperatsin-l-yyli)- 2,4(1H,3H)-pyrimidiinidioniOksalaatin (yhdiste 76) valmistus.· ,» 95245
Suspensioon, joka oli saatu sekoittamalla 0,6 g pyrimi-diinidionijohdannaista, joka oli saatu yllämainitulla menettelyllä (1), 0,54 g 2-hydroksi-5-nitroasetofenonia ja 0,69 g trifenyylifosfiinia 10 ml:ssa anhydristä tetrahydrofuraania, 5 lisättiin 0,42 ml dietyyliatsodikarboksylaattia tipoittain huoneen lämpötilassa.
Seuraavaksi tuloksena saatua seosta sekoitettiin 30 minuuttia huoneen lämpötilassa ja sitten se konsentroitiin kuiviin.
10 Jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä (elu-entti: kloroformi/metanoli = 50:1 tilavuusosina), jolloin saatiin 0,7 g 1,3-diraetyyli-6-(4-[3-(2-asetyyli-4-nitrofenok-si)propyyli Jpiperatsin-1-yyli}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionia öljymäisenä aineena.
15 Täten saadun pyrimidiinidionijohdannaisen analyyttiset tulokset : NMR (CDClj) , öppm: 8,47 (m,1H), 7,54 {m,1H), 6,91 (d,1H), 5,23 (S,1H), 4,26 (m,2H), 3,37 (s,3H), 3,30 (s,3H), 2,98 (m,4H), 20 2,60 (ra,6H), 2,63 (s,3H), 2,16 (ra,2H).
Edelleen pyrimidiinidionijohdannaista käsiteltiin oksaalihap-po/metanoliliuoksella sinänsä tunnetulla tavalla, jolloin saatiin 0,73 g 1,3-dimetyyli-6-{4-[3-{2-asetyyli-4-nitrofenok-25 si)propyyli]piperatsin-1-yyli}-2,4(lH,3H)-pyriraidiinidioniok-salaattia (yhdiste 76).
Täten saadun yhdisteen 76 analyyttiset tulokset:
Sulamispiste: 122-124* C (hajoaa).
30 IR V KBrmax (cm'1): 3400, 3020, 2600, 1690, 1640, 1520, 1340, 1280, 1120, 820, 750, 700.
Alkuaineanalyysin tulokset (C2]H27N506· (COOH)2·2HzO) :
Laskettu (%): C 48,33; H 5,82; N 12,25 Saatu (%): C 48,22; H 5,69; N 11,93.
35
Esimerkki 49 127 95245 1,3-dimetyyli-6 -{4 -[3 - (4-asetyyli-4 -nitrofenoksi )propyyli]pi -peratsin-1-yyli}- 2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionioksalaatin (yhdiste 77) valmistus 0 5 HOCHzCHiCHziflf-f S-CH3 'w-4 I 0 ch3 CHjCO-rOyNth
10 ^OH (C02H) 2/CH3OH
-, -* /-X - CH CO·/O VOCH^CH^CH^N N-^ N-CH-, i '—/ lii \ f
15 NO, / O
1 CH3 -(COOH)2 ( yhdiste 77)
Samalla menettelyllä kuin esimerkissä 48-(2), paitsi että 20 käytettiin 4-hydroksi-3-nitroasetofenonia 2-hydroksi-5-nitro-; asetofenonin sijasta, saatiin 1,3-dimetyyli-6-(4-(3-(4-asetyy- li-2-nitrofenoksi)propyyli]piperatsin-1-yyli}- 2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionioksalaattia (yhdiste 77).
25 Täten saadun pyrimldiinidionijohdannaisen (yhdiste 77) analyyttiset tulokset:
Sulamispiste: 119-123' C (hajoaa).
IR V KBrma, (cm !) : 3380, 2250, 1700, 1640, 1530, 1350, 1020, 760, 700.
30 Alkuaineanalyysin tulokset (C21H27N506 · (COOH) 2 · 3H20) :
Laskettu (%): C 46,86; H 5,98; N 11,28 Saatu (%): C 46,79; H 5,43; N 11,51.
Esimerkki 50 35 1,3-dimetyyli -6-(4-(3-(4-bentsoyyli-2-ni trofenoksi)propyyli] -piperatsin-1-yyli}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidioniOksalaatin 128 9524Γ) (yhdiste 78) valmistus: ^ o HOCHzCHjCHz N~N ^'CH3
c ^ W
5 VO
CH, 0
Cj I O] n„ (COOH) 2 /CH3OH
^ ϋΗ S _, 10 * * /^co-^Voch^ch^ch^n/^n-ch, \-/ \-ζ lii \-f jj-Λ
Ν0~ / O
1 CH3 .(COOH)2 15 ( yhdiste 78)
Menettelyllä, joka oli samanlainen kuin esimerkissä 48-(2), paitsi että käytettiin 4-hydroksi-3-nitroasetofenonia 2-hyd-roksi-5-nitroasetofenonin sijasta, saatiin 1,3-dimetyyli-6 -20 (4 - [ 3 -(4-bentsoyyli-2-nitrotenoksi)propyyli]piperatsin-1- yyli)-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionioksalaattia (yhdiste 78).
Täten saadun kiteisen pyrimidiinidionijohdannaisen (yhdiste 78) analyyttiset tulokset: 25 Sulamispiste: 168-171* C (hajoaa).
IR V KBrmax (cm'1): 3400, 3050, 1730, 1630, 1540, 1350, 1080, 760, 700.
Alkuaineanalyysin tulokset (C26H2gN506· (C00H)2-H20) :
Laskettu (%): C 54,63; H 5,40; N 11,38 30 Saatu (%): C 54,99; H 5,29; N 11,30.
Esimerkki 51 1,3-dimetyyli-6 -{4-(3-(3-asetyyli - 4-nitrotenoksi)propyyli]-35 piperatsin-1-yyli)-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidiohioksalaatin (yhdiste 79) valmistus-.
129 0 95245 HOCHjCHjCHiN N -/~VcH, \\ ^ * 0 ch3 0*N'Tol
CHjCO^^-OH (COOH) a/CH3OH
--> -;-> 10 O^N-ZoVoCH^CH^CH^N^N-Z^N-CH.
CHCOW ^ «Λ CH3 -(COOH)2 ( yhdiste 79) 15 Samalla menettelyllä kuin esimerkissä 48-(2), paitsi että 5-hydroksi-2-nitroasetofenonia käytettiin 2-hydroksi-5-nitroasetofenonin sijasta, saatiin 1, 3-dimetyyli-6-(4-[3-(3-asetyyli-4-nitrofenoksi)propyyli]piperatsin-1-yyli}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionioksalaattia (yhdiste 79).
20 • Täten saadun pyrimidiinidionijohdannaisen (yhdiste 79) analyyttiset tulokset:
Sulamispiste: 223-224’ C (hajoaa).
IR V KBrmax (cm’’) : 3440, 3000, 2600, 1730, 1600, 1520, 1350, 25 1020, 810.
Alkuaineanalyysin tulokset (C21H27N506· (COOH) 2· 2H20) :
Laskettu (%): C 48,33; H 5,82; N 12,25 Saatu (%): C 48,17; H 5,62; N 12,05.
30 Esimerkki 52 1,3-dimetyyli-6-(4-(3-(2-bentsoyyli- 4-nitrofenoksi)propyy-: li]piperatsin-1-yyli)- 2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionioksalaa- tin (yhdiste 80) valmistus: 35
o 2 n o,N-(QV°H
JM —> >0 (c) © 130 0 95245 HOCH a CH, CH 2 |Tn -f~\ - C H 3
^ N^0 (COOH) 2/CHdOH
ch3 -*. -> 5 °2N“(0)“OCH2CH2CH2N^N·^' n_CH3 ^"^CO W ?Λ) 10 ^0> CH3 · (C°°H) 2 ( yhdiste 80) (1) 2-hydroksi-5-nitrobentsofenonin valmistus.·
Kuumennettiin autoklaavissa suspensiota, joka oli saatu 15 suspendoimalla 3 g 2-kloori-5-nitrobentsofenonia ja 1,1 g kaliumhydroksidia 30 ml:aan vettä, sekoittaen 150' C.*ssa 5 tuntia.
Kuumennuksen tultua tehdyksi loppuun autoklaavin annettiin 20 jäähtyä. Tuloksena saatuun reaktioseokseen lisättiin 30 ml vettä, mitä seurasi kloorivetyhapon lisäys reaktioseoksen tekemiseksi happamaksi. Hapotettaessa saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla.
25 Täten saadut kiteet kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 2,3 g 2-hydroksi -5-mtrobentsofenonia .
Täten saatujen kiteiden analyyttiset tulokset:
Sulamispiste: 125-126’ C.
30 NMR (CDClj), Öppm: 7,21 (m,2H), 7,68 (m,4H), 8,41 (m,2H), IR V KBrmax (cm'1): 3040, 1600, 1520, 1330, 1280, 1210, 1080, 960, 690.
(2) 1,3-dimetyyli-6-{4-[3-(2-bentsoylli-4-mtrofenoksi)pro-3 5 pyy li ] piperatsin- 1-yyli) -2,4 (1H, 3H) -pyrimidi-inidionioksa - laatin (yhdiste 80) valmistus:
Samanlaisella menettelyllä kuin esimerkissä 48-(2) annet- m 95245 tiin 0,73 g 2-hydroksi-5-nitrobentsofenonia, jota saatiin ylläolevalla menettelyllä (1), 0,5 g 1,3-dimetyyli-6-(4-{3-hydroksipropyyli)piperatsin-l-yyliJ-2,4(1H,3H)-pyrimi-diinidionia, 0,58 g trifenyylifosfiinia ja 0,34 ml dietyy-5 liatsodikarboksylaattia reagoida 10 ml:ssa anhydristä tetrahydrofuraania, jolloin saatiin 1,3-dimetyyli-6-{4-[3-(2-bentsoyyli-4-nitrofenoksi)propyyli]piperatsin-1-yyli}-* 2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionia siirappimaisena aineena (0,7 g) · 10 Täten saadun pyrimidiinidionijohdannaisen analyyttiset tulokset: NMR (CDClj) , öppra: 8,36 (ra,2H), 7,0-7,8 (m,6H), 5,14 (S,1H), 4,14 (t,2H), 3,26 (s,3H), 3,34 (s,3H), 3,0 (ra,4H), 2,2-2,5 15 (m,6H), 1,9 (m,2H).
Edelleen pyrimidiinidionijohdannaista käsiteltiin oksaali-happo/raetanoliliuoksella sinänsä tunnetulla tavalla, jolloin saatiin 0,71 g 1,3-diraetyyli-6-{4-[3-(2-bentsoyyli-4-20 nitrofenoksi)propyyli]piperatsin-l-yyli}- 2,4(1H,3H)-pyri -midiinidionioksalaattia (yhdiste 80).
Täten saadun pyrimidiinidionijohdannaisen (yhdiste 80) analyyttiset tulokset: 25 Sulamispiste: 200-202' C (hajoaa).
IR y KBrMX (cm''): 3450, 2910, 1690, 1650, 1510, 1330, 1280, 1150, 1080, 760, 700.
Alkuaineanalyysin tulokset (C26H29N506· ) (COOH) 2·)H20) :
Laskettu (%): C 57,85; H 5,39; N 12,49' 30 Saatu (%): C 57,71; H 5,54; N 12,24.
Esimerkki 53
Yhdisteiden 87-92 valmistus: 35
Menettelyllä, joka oli samanlainen kuin esimerkissä 52- (1), paitsi että käytettiin seuraavien rakennekaavojen (1) yhdisteitä 81-86, joissa X1 merkitsee ryhmiä, jotka on !32 95245 vastaavasti annettu alla, 2-kloori-5-nitrobentsofenonin sijasta, saatiin fenoli johdannaisia, joilla on alla kuvatut rakennekaavat (I'), jossa X1 vaihtelee vastaavasti, yhdisteinä 81 ' -86' .
02N~(O^-c1 (I) J Xl ' 10 o2n^oVoh (I*>
V
Yhdiste No. X1 81, 81' -C0-(O^-Br
82, 82' -CO-fNH
20 83. 83' -C0-<O> : 84 , 84' -CO -<θ) N ~' 8 5 , 85' -CO YÖ)
' N
25 /“A
86 , 86' -CO-Λθ N
Täten saadun yhdisteen 81' analyyttiset tulokset: 30 NMR (CDClj) , öppm: 8,38 (m,2H), 7,70 (ra,4H), 7,41 (m,lH), Alkuaineanalyysin tulokset C13HBN0ABr:
Laskettu (%): C 48,47; H 2,50; N 4,35; Br 24,81 Saatu (%): C 48,52; H 2,31; N 4,45; Br 24,42.
35 Täten saadun yhdisteen 83' analyyttiset tulokset: IR VKBrmax (cm'1): 1690, 1560, 1400, 1310, 770, 750.
Täten saadun yhdisteen 84' analyyttiset tulokset: >33 9 5 2 4 5 IR KBrmax (cm'1): 1660, 1520, 1340, 1270, 1040, 730.
Samanlaisella menettelyllä kuin esimerkissä 52-(2), paitsi että käytettiin fenoli johdannaisia, s.o. yhdisteitä 81'-5 86' vastaavasti 2-hydroksi-5-nitrobentsofenonin sijasta, . saatiin vastaavasti pyrimidiinidionijohdannaisten oksalaat- teja (yhdisteet 87-92), joilla oli seuraavat fysikaaliset ominaisuudet ja seuraavat rakennekaavat (II), joissa X1 merkitsee allakuvattuja ryhmiä.
10 02N-/5y0CH2CH2CH2N/ ^N-( N-CH-j
^X1 W /Λ) (ID
CH3 •(COOH)2 15
Yhdisteen 87 analyyttiset tulokset (jossa X1 merkitsee samaa kuin yhdisteessä 81):
Sulamispiste: 134-135* C (hajoaa).
IR V KBrmax (cm'1): 2900, 1710, 1640, 1530, 1340, 840, 790.
20 Alkuaineanalyysi (C26H28N506Br · (COOH)2· 3H20) :
Laskettu (%) : C 46,04; H 4,97; N 9,59; Br 10,94 Saatu (%): C 46,26; H 5,16; N 9,92; Br 10,53.
Yhdisteen 88 analyyttiset tulokset (jossa X1 merkitsee samaa 25 kuin yhdisteessä 82):
Sulaispiste: 171-174' C (hajoaa).
IR\> KBrmax (cm'1): 3450, 1710, 1640, 1550, 1440, 1350, 1200, 760.
Alkuaineanalyysi (C2JH27N706· 2 (COOH) 2) : 30 Laskettu (%): C 47,86; H 4,61; N 14,47 Saatu (%): C 47,38; H 5,17; N 14,40.
.·' Yhdisteen 89 analyyttiset tulokset (jossa X1 merkitsee samaa kuin yhdisteessä 83): 35 Sulamispiste: 149-151* C (hajoaa).
IRYKBrmax (cm'1): 2550, 1700, 1660, 1520, 1340, 850, 800. Alkuaineanalyysi (C24H27N706 · 2 (COOH)2· 2Η?0) :
Laskettu (%): C 45,22; H 5,02; N 13,19 134 9 5 2 4 5
Saatu (%): C 45,60; H 5,18; N 13,59.
Yhdisteen 90 analyyttiset tulokset (jossa X1 merkitsee samaa kuin yhdisteessä 84); 5 Sulamispiste: 177-178' C (hajoaa).
IR V KBrmax (cm'1): 2950, 1720, 1650, 1520, 1320, 1260, 860, 760.
Alkuaineanalyysi (C25H28N606· 2 (COOH) 2· 2H20) :
Laskettu (%): C 48,07; H 5,01; N 11,60 10 Saatu (%) : C 48,02; H 5,05; N 11,31.
Yhdisteen 91 analyyttiset tulokset (jossa X1 merkitsee samaa kuin yhdisteessä 85):
Sulamispiste: 104-107* C (hajoaa).
15 IRVKBrmax (cm'1): 2700, 1690, 1630, 1540, 1340, 1280, 800. Alkuaineanalyysi (C25H28N606-2 (COOH) 2 - 3H20) :
Laskettu (%): C 46,90; H 5,16; N 11,32 Saatu (%): C 46,88; H 5,42; N 11,38.
20 Yhdisteen 92 analyyttiset tulokset (jossa x' merkitsee samaa • kuin yhdisteessä 86):
Sulamispiste.· amorfinen.
IRV*KBrmax (cm'1): 1740, 1690, 1600, 1550, 1350, 1260, 780, 700 .
25 Alkuaineanalyysi (C25H28N606· 2 (COOH) 2 · H20) :
Laskettu {%): C 46,29; H 4,85; N 11,89 Saatu (%) : C 48,85; H 4,97; N 11,44.
Esimerkki 54 30 1, 3-dimetyyli-6-{4-(2-(2-asetyyli-4-nitrofenoksi)etyyli]-piperatsin-l-yyli}-2,4(lH,3H)-pyrimidiinidionioksalaatin (yhdiste 93) valmistus: 0 35 / \ β-Λ HOCH 2 CH 2 N NH + Cl -f N - CH 3 '—/ N~^ V o ch3 5 135 95245 p -> HOCIUCHjfP^'CHj w ή ch3 0 2 N ·ν^~Ν- C O C H 3
! Oi (COOH)z/CHsOH
OH
-* --—> 10 °2N \0/ OCH2CH2N /N '/N_CH3 ^COCH. /N Ό J CH3 «(COOH)2 ( yhdiste 93) 15 (1) 1,3-dimetyyli-6-[4- (2-hydroksietyyli)piperatsin-1- yyli]-2,4{lH,3H)-pyrimidiinidionin valmistus : 2,7 g 6-kloori-l,3-dimetyyli-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionia, 4 ml 1 -(2-hydroksietyyli)piperatsiinia ja 12 ml trietyy-20 liamiinia liuotettiin 70 ml:aan isopropanolia. Tuloksena saatua liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3 tuntia.
Kuumennoksen tultua tehdyksi reaktioseoksen annettiin jäähtyä, liuotin poistettiin alennetussa paineessa reak-25 tioseoksesta ja jäännös liuotettiin 60 ml:aan kloroformia. Täten saatu kloroformiliuos pestiin vedellä, kuivattiin anhydrisellä natriumsulfaatilla ja sitten se konsentroitiin kuiviin alennetussa paineessa reaktiotuotteen saamiseksi raakatuotteena.
30
Seuraavaksi raakaan reaktiotuotteeseen lisättiin etanolin ja etyylieetterin sekaliuotinta. Saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla. Nuo kiteet kiteytettiin sitten uudelleen heksaani/etanolista, jolloin saatiin 3,72 g 1,3-dime-3 5 tyyli-6- [4 - (2 -hydroksietyyli ) piperatsin-1 -yyli ] -2,4 (1H, 3H)r-pyrimidiinidionia.
Täten saadun pyrimidiinidionijohdannaisen analyyttiset 136 95245 tulokset: NMR (CDClj) , 6ppm: 5,21 (S,1H), 3,69 (t,2H), 3,35 (S,3H), 3,26 (s ,3H) , 2,5-3,1 (ra,10H) .
5 (2) 1,3-diraetyyli-6 -(4-[2-(2-asetyyli-4-nitrofenoksi)etyy li ] piperatsin-1 -yyli}-2,4(1H, 3H)-pyriraidiinidionioksalaatin (yhdiste 93) valmistus: 0,5 g ylläkuvatulla menettelyllä (1) saatua pyrimidiinidio-10 nijohdannaista, 0,65 g 2-hydroksi-5-nitroasetofenonia, 0,6 g trifenyylifosfiinia ja 0,36 ml dietyyliatsodikarboksy-laattia annettiin reagoida samlla tavalla kuin esimerkissä 48-(2), jolloin saatiin 0,65 g 1,3-diraetyyli-6-{4-[2-(2-asetyyli -4-nitrofenoksi)etyyli]piperatsin-1-yyli}-2,4-15 (1H,3H)-pyrimidiinidionia.
Täten saadun kiteisen pyrimidiinidionijohdannaisen analyyttiset tulokset: NMR (CDClj), 5ppm: 8,2-8,6 (m,2H), 7,08 (m,lH), 5,26 (s,1H), 20 4,35 (m,2H), 3,42 (s,3H), 3,34 (S,3H), 2,72 (S,3H), 2,7- 3,2 (m,10H).
Seuraavaksi pyrimidiinidionijohdannaista käsiteltiin oksaa-lihappo/raetanoliliuoksella alalla sinänsä tunnetulla taval-25 la, jolloin saatiin 0,68 g 1,3-dimetyyli-6-{4-[2-(2-asetyy-li - 4-nitrofenoksi)etyyli]piperatsin-l-yyli}-2,4(lH,3H)-pyrimidiinidionioksalaattia (yhdiste 93).
Täten saadun pyrimidiinidionijohdannaisen analyyttiset 30 tulokset:
Sulamispiste: 193-195* C (hajoaa).
IR V KBrM> (cm'1): 3290, 2650, 1720, 1640, 1520, 1340, 1270, 1120, 830, 760, 700.
Alkuaineanalyysi (C20H25N5O6· (COOH)2·H?0) : 35 Laskettu (%): C 48,98; H 5,42; N 12,98 Saatu (%): C 49,02; H 5,22; N 12,90.
Esimerkki 55 137 952^5
Yhdisteiden 99-103 valmistus·.
Käyttäen fenoli johdannaisia (yhdisteet 94 -98), joilla on allakuvattu rakennekaava (III), jossa R7, R8 ja R9 merkitse-5 vät vastaavasti allakuvattuja ryhmiä, saatiin vastaavasti pyrimidiinidionijohdannaisten oksalaatteja (yhdisteet 99-103), joiden fysikaaliset ominaisuudet on esitetty alla ja • joilla on rakennekaava (IV), jossa R7, R8 ja R9 ovat erilai sia yhdiste yhdisteeltä, samalla tavalla kuin esimerkissä 10 54-(2).
R7<ÖV°h (III)
/V
15 R8 R9 R7 yhdiste 94 -H ~C0-^Q^ "N02 20 yhdiste 95 -H -ΟΟ-^Ο^-Βγ _n®2 yhdiste 96 -COCH^ -H ~N02 2 5 yhdiste 97 -H -NC^ -COCH-j 3q ynaiste 98 -H -N02 -CO~(θ}
O
R7y5)-OCH2CH2N^^-CH3 35 R8 R9 *(COOH)2 (IV) i3« 95245
Yhdiste 99 (R7, R8 ja R9 ovat kuin on määritelty yhdisteen 94 suhteen):
Sulamispiste: 160-162' C (hajoaa).
IR v KBrmax (cm·'): 2530, 1700, 1640, 1520, 1340, 760, 700.
5 Alkuaineanalyysi (C25H27N506· (COOH) 2· 2H20) :
Laskettu (%): C 52,34; H 5,37; N 11,30 Saatu (%): C 52,14; H 5,18; N 11,42.
Yhdiste 100 (R7, R8 ja R9 ovat kuin on määritelty yhdisteen 10 95 suhteen):
Sulamispiste: 136-138' C (hajoaa).
IR V KBr|MX (cm1): 2600, 1700, 1600, 1530, 1340, 800, 700. Alkuaineanalyysi <C25H26BrN506· (COOH) 2· 2H20) :
Laskettu (%): C 46,43; H 4,62; N 10,03; Br 11,44 15 Saatu (%): C 46,64; H 4,43; N 10,30; Br 11,25.
Yhdiste 101 (R7, R8 ja R9 ovat kuin on määritelty yhdisteen 96 suhteen):
Sulamispiste: 110' C (amorfinen).
20 IR V KBrNX (cm'1): 2990, 2550, 1700, 1630, 1520, 1320, 1180, 800.
Alkuaineanalyysi (C20H25N5O6- (COOH)2 3H20) :
Laskettu (%): c 45,91; H 5,78; N 12,17 Saatu (%): C 45,76; H 5,54; N 12,07.
25
Yhdiste 102 (R', R8 ja R9 ovat kuin on määritelty yhdisteen 97 suhteen):
Sulamispiste: 139-141' C (hajoaa).
IR V KBrmax (cm1): 3300, 2950, 1700, 1640, 1530, 1360, 1270, 30 800, 760.
Alkuaineanalyysi (C20H25N5O6· (C00H)2-H20) :
Laskettu (%): C 48,98; H 5,42; N 12,98 Saatu (%): C 49,08; H 5,97; N 12,97.
35 Yhdiste 103 (R7, R8 ja R9 ovat kuin on määritelty yhdisteen 98 suhteen):
Sulamispiste: 133-135' C (hajoaa).
IR V* KBrmax (cm1): 3000, 2550, 1740, 1630, 1540, 1340, 1280, 139 9Β?δζ 760, 700. '
Alkuaineanalyysi (C25H27N506· (C00H)2-H20) :
Laskettu (%): C 53,91; H 5,19; N 11,64 Saatu (%): C 53,66; H 4,96; N 11,86.
5
Esimerkki 56 , 1,3-dimetyyli-6-{4-<3-[2-(2-hydroksibentsoyyli)- 4-nitro- fenoksi]propyyli>piperatsin-1-yyli)-2,4(1H, 3H)-pyrimi-10 diinidionioksalaatin (yhdiste 104) valmistus: °2N-{Ö)-°-(CH ,) fT'i/Vch 3 Γ CH3 0 · {COOH)2
.5 <2>0H
( yhdiste io4) (1) 2,2'-dihydroksi-5-nitrobentsofenonin (yhdiste 104') valmistus: 20 °2n^5Voh
^OH
2 5 ( yhdiste km ')
Reaktioseosta, joka oli saatu suspendoimalla 3 g 2,2'-dikloori-5-nitrobentsofenonia ja 1,1 g kaliumhydroksidia 30 ml:aan vettä, kuumennettiin sekoittaen 150* C:ssa 5 tuntia 30 autoklaavissa.
Kun reaktioseoksen oli annettu jäähtyä, lisättiin 30 ml .. vettä reaktioseokseen. Sitten lisättiin kloorivetyhappoa reaktioseoksen hapottamiseksi ja saostuneet kiteet kerät-35 tiin suodattamalla.
Nuo kiteet kuivattiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 1,9 g 2,21-dihydroksi-5-nitrobentsofenonia (yhdiste 140 95245 104'). Noita kiteitä käytettiin seuraavissa reaktioissa niitä enempää puhdistamatta.
(2) 1,3-dimetyyli-6 -{4 -<3 -[2 -(2-hydroksibentsoyyli)- 4 -5 nitrofenoksi]propyyli>piperatsin-1-yyli}-2,4(1H,3H)-pyrimi- diinidionioksalaatin (yhdiste 104) valmistus:
Samalla tavalla kuin esimerkissä 48-(2), annettiin 0,75 g 2,2 '-dihydroksi-5-nitrobentsofenonin, jota oli saatu yllä 10 olevalla menettelyllä (1), 0,5 g 1,3-dimetyyli-6-[4-(3 - hydroksipropyyli)piperatsin-1-yyli]-2,4(1H, 3H)-pyrimidiini-dionin, 0,58 g trifenyylifosfiinin ja 0,34 ml dietyyliatso-dikarboksylaatin reagoida 10 ral:ssa anhydristä tetrahydro-furaania ja reaktioseosta käsiteltiin, jolloin saatiin 0,6 15 g 1,3-dimetyyli-6-{4-<3-(2-(2-hydroksibentsoyyli)-4-nitro-fenoksi]propyyli>piperatsin-1-yyli)-2,4(1H, 3H)-pyrimidiini-dionia.
Seuraavaksi pyrimidiinidionijohdannaista käsiteltiin oksaa-20 lihappo/metanoliliuoksella alalla sinänsä tunnetulla tavalla, jolloin saatiin 0,6 g 1,3-diraetyyli-6-{4-<3-[2-(2-hydroksibentsoyyli)- 4-nitrofenoksi]propyyli>piperatsin-1 -yyli)-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionioksalaattia (yhdiste 104).
25 Täten saadun pyrimidiinidioni johdannaisen (yhdiste 1.04) analyyttiset tulokset:
Sulamispiste: 144-146' C (hajoaa).
IR V KBrmaj (cm'1): 3550, 2900, 2550, 1710, 1640, 1530, 1340, 840, 730, 700.
30 Alkuaineanalyysi (C26H2gN507 2 (COOH) 2· H20) :
Laskettu (%): C 49,93; H 4,89; N 9,73 Saatu (%): C 49,83; H 5,07; N 9,43.
Esimerkki 57 35 1,3-dimetyyli- 6-{4 -<3 - [2 -(2-klooribentsoyyli)- 4 - nitro-fenoksi]pröpyyli>piperatsin-1-yyli)-2,4(1H, 3H)-pyrimidiini-dionioksalaatin (yhdiste 105) valmistus: ror°cH, ioi:0C,,K 95245 02N^^C0C1 > 02N^->^C0-/o)
Cl^ 5 ΓηΤ0Η —o2n~^co-/o> ci^ *0 10 H0CH*CH2CH,N "nY"n -ch3
w N-i (C00H)2/CH3 OH
I U
ch3 -> -» o 0tN-/oV OCH-CH 'CH-N Ί-ζ N-CH3 15 2 Vl< cl2 2 2 ^ n-4 3 «|j c'i 0 ·,ΟΟΟΗΐ2 ( yhdiste 105) 20 (1) 3-(2-klooribentsoyyli)-4-metoksinitrobentseenin valmis tus :
Liuotettiin 4,0 g 2-metoksi-5-nitrobentsoyylikloridia 100 ml:aan anhydristä tetrahydrofuraania, mitä seurasi 2,72 g:n 25 lisäys 4-(N,N-dimetyyliamino)pyridiiniä huoneen lämpötilassa. Tuloksena saatua seosta sekoitettiin rajusti 1 tunti.
Reaktioseokseen lisättiin -10' C:ssa sekoituksen tultua tehdyksi tipoittain 28 ml Grignard-reagenssia, joka oli 50 valmistettu 3,82 g:sta 2-klooribromibentseeniä ja 0,48 g:sta metallista magnesiumia etyylieetterissä.
Tipoittain lisäyksen tultua tehdyksi annettiin reaktioseok-sen lämpötilan nousta asteettain huoneen lämpötilaan 3 55 tunnin kuluessa. Sitten lisättiin vettä reaktioseokseen, mitä seurasi konsentrointi kuiviin. Seuraavaksi jäännös liuotettiin 50 ml:aan kloroformia ja näin saatu liuos pestiin vedellä. Sen jälkeen liuos pestiin peräkanaa 50 142 95245 ml :11a 1 N natriumhydroksidin vesiliuosta, 50 ml :11a 1 N kloorivetyhappoa ja kyllästetyllä NaCl-liuoksella.
Täten pesty liuos kuivattiin anhydrisellä natriumsulfaatil-5 la. Liuotin tislattiin sitten pois ja jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä (eluentti: kloroformi/- , heksaani = 1:50-1:20 tilavuusosina), jolloin saatiin 1,55 g 3-(2-klooribentsoyyli)-4-metoksinitrobentseeniä. Täten saadun yhdisteen analyyttiset tulokset: 10 NMR (CDClj) , öppm: 3,80 (s,2H), 6,92-7,75 (m,5H), 8,28-8,69 (m,2H) .
(2) 3-(2-klooribentsoyyli)-4-hydroksinitrobentseenin valmistus: 15 1,55 g 3-(2-klooribentsoyyli)-4-metoksinitrobentseeniä, joka oli saatu ylläolevassa menettelyssä (1), liuotettiin 30 ml:aan kloroformia, mitä seurasi 5,31 g:n lisäys jodi-trimetyylisilaania. Täten saatua liuosta kuumennettiin 20 sitten palautusjäähdyttäen ja sekoittaen 2 tuntia. Reak- tioseoksen annettiin jäähtyä, se pestiin 30 ml :11a vettä ja sitten sitä uutettiin kahdesti 1 N natriumhydroksidin vesiliuoksella.
25 Alkaaliseen kerrokseen, joka oli saatu yllämainitussa uutoksessa, lisättiin kloorivetyhappoa, mitä seurasi uuttaminen kloroformilla. Kloroformiuutoksessa saatu orgaaninen kerros pestiin vedellä ja kuivattiin anhydrisellä natrium-sulfaatilla. Sen jälkeen tislattiin liuotin pois orgaani-30 sesta kerroksesta, jolloin saatiin 0,5 g 3-(2-klooribentsoyyli )-4-hydroksinitrobentseeniä vaaleankeltaisen öljyn muodossa. Täten saadun vaaleankeltaisen öljyisen yhdisteen analyyttiset tulokset: NMR (CDClj) , öppm: 7,33 (d,1H,J=10,0Hz), 7,46-7,83 (m,5H), 35 8,35 ('d, 1H, J = 2,5Hz) , 8,50 (dd, 1H, J=2, 5; 10,0Hz) .
(3) l,3-dimetyyli-6-{4-<3-[2-(2-klooribentsoyyli)-4-nitro -fenoksi]propyyli>piperatsin-1-yyli}-2,4(1H,3H)-pyrimidiini- 143 95245 dionioksalaatin (yhdiste 105) valmistus:
Samanlaisella menettelyllä kuin esimerkissä 48-(2), paitsi että käytettiin 3-(2-klooribentsoyyli)-4-hydroksinitrobent-5 seeniä, joka saatiin ylläolevassa menettelyssä (2) 2-hyd- roksi-5-nitroasetofenonin sijasta, saatiin valkeina kiteinä 0,5 g 1,3-dimetyyli-6-{4-<3-[2-(2-klooribentsoyyli)-4 -nitrofenoksi]propyyli>piperatsin-1-yyli}- 2,4(1H,3H)-pyrimi-diinidionioksalaattia (yhdiste 105). Täten saadun yhdisteen 10 105 kiteiden analyyttiset tulokset:
Sulamispiste: amorfinen.
IR y KBrmax (cm'1): 1685, 1650, 1602, 1425, 1335, 1285, 1080.
Alkuaineanalyysi (C26H2BC1N506· (C00H)2-H20) :
Laskettu (%): C 51,74; H 4,96; N 10,77; Cl 5,45 15 Saatu (%): C 51,50; H 5,11; N 10,97; Cl 5,71.
Esimerkki 58 1,3-dimetyyli-6-{4-<3-(4-nitro-2-(2-pyridiinikarbonyy-20 li)fenyylitio Jpropyyli>piperatsin-1-yyli}-2,4(1H, 3H)-pyri-midiinidionioksalaatin (yhdiste 106) valmistus: 0 2NC 1 02nYo>-sch*ch’CH’C1 —( A HSCH2CH2CH2C1 W _ >o -> 25 (o)
-V N
_ 0 H N .N-/ N - C H 3 30 - N-<b
CHj (C00H)2/CH£H
-------------Λ ->
O
35 °2n-<^^SCH2CH2CH2N^N^C.ch^ COy^ CH^~^° MCOOH) [O; 2 ( yhdiste 106) 1<4 95245 (1) 1-kloori-3- (2- (2-pyridiinikarbonyyli)-4-nitrofenyyli-tio]propaanin valmistus: 1,58 g 4-kloori-3-(2-pyridiinikarbonyyli)nitrobentseeniä, 5 0, 66 g 3-kloori-1-propaanitiolia ja 2 ml trietyyliamiinia liuotettiin 5 ml:aan dimetyylisulfoksidia. Tuloksena ollutta liuosta kuumennettiin sekoittaen 80' C:ssa 3 tuntia.
Kuumennoksen tultua tehdyksi reaktioseos konsentroitiin ja 10 näin saatu konsentraatti liuotettiin kloroformiin. Kloro- formiliuos pestiin vedellä ja sitten se kuivattiin anhydri-sellä natriumsulfaatilla.
Seuraavaksi liuotin tislattiin pois näin kuivatusta liuok-15 sesta. Jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatogra- fiällä (eluentti: kloroformi) ja sitten se kiteytettiin heksaanin ja eetterin seosliuottimesta, jolloin saatiin 1,0 g 1 -kloori-3 -[2 -(2-pyridiinikarbonyyli)-4-nitrofenyylitio]-propaania. Täten saadun yhdisteen kiteiden analyyttiset 20 tulokset:
Alkuaineanalyysi (C15H,3C1N203S) :
Laskettu {%) : C 53,49; H 3,89; N 8,32; S 9,52; Cl; 10,53 Saatu (%): C 53,29; H 3,79; N 8,25; S 9,35; Cl 10,37.
25 (2) 1,3-dimetyyli-6-{4-<3-[4-nitro-2-(2-pyridiinikarbonyy li) fenyylitiojpropyyli>piperatsin-1-yyli]-2,4(1H, 3H)-pyri-midiinidionioksalaatin (yhdiste 106) valmistus: 0,93 g 1-kloori -3-(2-(2-pyridiinikarbonyyli)-4-nitrofenyy-30 litiojpropaania, 0,62 g 1,3-dimetyyli-6 -(piperatsin-1- yyli ) -2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionia ja 2 ml trietyyliamiinia liuotettiin 10 ml-.aan dimetyylisulf oksidia, mitä seurasi kuumennus sekoittaen 120' C:ssa 4 tuntia.
35 Kuumennuksen tultua valmiiksi annettiin reaktioseoksen jäähtyä, liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa reaktioseoksesta ja jäännös liuotettiin kloroformiin. Täten . saatu liuos pestiin vedellä ja sitten se kuivattiin anhyd- ,« 95245 risellä natriumsulfaatilla, mitä seurasi puhdistus silika-geelipylväskromatografiällä (eluentti: kloroformi/metanoli = 50:1 tilavuusosina) , jolloin saatiin 1,3-dimetyyli-6 -{4 -<3-[4-nitro-2-(2-pyridiinikarbonyyli)fenyylitio]propyyli>-5 piperatsin-1-yyli}-2,4{1H,3H)-pyrimidiinidionia keltaisessa kiinteässä muodossa.
Täten saadun pyrimidiinidionijohdannaisen analyyttiset tulokset: 10 Sulamispiste: 182* C (hajoaa).
NMR (CDC13), öppm: 1,89 (m,2H), 2,56 (m,6H), 3,01 (m,4H), 3,36 (s,3H), 3,42 (s,3H), 3,46 (m,2H), 5,28 (s.lH), 7,5- 8,9 (m,7H).
Alkuaineanalyysi (C25H28N605S · i H20) : 15 Laskettu (%): C 56,27; H 5,48; N 15,75; Cl 6,01 Saatu (%): C 56,37; H 5,36; N 15,55; Cl 5,79.
Kiinteässä keltaisessa muodossa saatua pyrimidiinidionijohdannaista käsiteltiin oksaalihappo/metanoliliuoksella 20 alalla sinänsä tunnetulla tavalla, jolloin saatiin 0,62 g !. 1,3-dimetyyli-6-{4-<3-[4-nitro-2-(2-pyridiinikarbonyyli)- fenyylitio]propyyli>piperatsin-1-yyli)-2,4(1H,3H)-pyrimi-diinidionioksalaattia (yhdiste 106).
25 Täten saadun yhdisteen 106 analyyttiset tulokset:
Sulamispiste: 138’ C (hajoaa).
IR VKBrmax (cm1): 3460, 1693, 1648, 1600, 1454, 1435, 1346, 722, 500.
Alkuaineanalyysi ( (C25H28N605· (COOH)2- }H20) : 30 Laskettu (%): C 52,00; H 5,01; N 13,48; S 5,14 Saatu (%): C 51,81; H 4,86; N 13,24; S 5,06.
Esimerkki 59 3 5 3-metyyli-6 -(4 -[3 -(4-nitro-2-bentsoyylifenoksi)propyy- li]piperatsin-1-yyli}- 2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionioksalaatin (yhdiste 107) valmistus: 5 146 95245 i \ Ο ϊΝ-^Ο^ΟΟΗ 2 CH2 CH ϊ -Βγ ΗΝ^ΝΗ “>0 > (O)
02N^^0CH2CH2CH2fCNH
io (§)
Cl y-ch,
N^j (COOH) j/CHaOH
H
15 ->---»
° NyO)-0-CH,CH,CH,-N0nY'^N-CH
1 X—C 1 1 N -4 20 CO / X0 Ίο] •{COOH)2 ( yhdiste 107) 25 (1) 1-[3- (2-bentsoyyli-4-nitrofenoksi)propyyli]piperat- siinin valmistus: 3,5 g piperatsiinin 3-bentsoyyli-4 - (3-broraipropyylioksi)ni-trobentseeniä liuotettiin 30 ml:aan kloroformia. Tuloksena 30 ollutta liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 4 tuntia.
Tuloksena olleen reaktioseoksen annettiin jäähtyä, se pestiin vedellä ja kuivattiin anhydrisellä natriumsulfaa-tilla. Liuotin tislattiin sen jälkeen pois reaktioseoksesta 35 ja jäännös kiteytettiin .heksaani/etanolista, jolloin saatiin 3,5 g 1-[3-(2-bentsoyyli-4-nitrofenoksi)propyyli]pi-peratsiinia.
1« 95245 (2) 3-metyyli-6-(4-(3-(4-nitro-2-bentsoyylifenoksi)propyy-li(piperatsin-1-yyli)-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionioksalaatin (yhdiste 107) valmistus.· 5 1 g 1 -(3-(2-bentsoyyli-4-nitrofenoksi)propyyli(piperat- . siinia, 0,34 g 6-kloori -3-metyyli - 2,4(1H,3H)-pyrimidiini- dionia ja 0,72 ml trietyyliamiinia liuotettiin 3 ml:aan 2-propanolia, mitä seurasi kuumennus palautus jäähdyttäen 6 tunnin ajan.
10
Saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla reaktioseoksesta ja sitten ne kiteytettiin uudelleen isopropanolista, jolloin saatiin 1,9 g 3-metyyli-6-{4-[3-(4-nitro-2-bentsoyyli-fenoksi)propyyli Jpiperatsin-1-yyli)-2,4(1H,3H)-pyrimi-15 diinidionia. Täten saadun pyrimidiinidionijohdannaisen analyyttiset tulokset: NMR (CDClj) , öppm: 8,41 (m,2H), 7,1-7,9 (m,6H), 4,77 (s,1H), 4,13 (m,2H), 3,15 (S,3H), 2,0-2,4 (m, 10H), 1,74 (ra,2H).
20 Pyrimidiinidionijohdannaista käsiteltiin seuraavaksi oksaa-lihappo/metanoliliuoksella alalla sinänsä tunnetulla tavalla, jolloin saatiin 0,67 g 3-metyyli-6-(4-(3-(4-nitro-2-bentsoyylifenoksi)propyyli Jpiperatsin-l-yyli}-2,4(lH,3H)-pyrimidiinidionioksalaattia (yhdiste 107). Täten saadun 25 yhdisteen 107 analyyttiset tulokset:
Sulamispiste: 144-146’ C (hajoaa).
IR V KBrM> (cm''): 3360, 2610, 1710, 1660, 1610, 1520, 1350, 1290, 1100, 750, 700.
Alkuaineanalyysi (C25H27N506· (COOH)2-2H20) : 30 Laskettu (%): C 52,34; H 5,37; N 11,30 Saatu (%): C 51,89; H 5,04; N 11,23.
: Esimerkki 60 35 1,3-dimetyyli - 6-(2-(3-(2-bentsoyyli- 4 -nitrofenoksi)propyy- liaminojetyyliamino)-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionioksalaatin (yhdiste 108) valmistus: 148 95245 02N-<5)-0H BrCHzCHzCHzBr O 2 N-{0V0CH 2 CH 2 CH 2 - Br \=0 ---> )=0 5 ^ 1 f|N - C H a
iVH2CHzCH2NHAN4o (COOH) z/CHjOH
_™L> -> °tN/oVo-CH_CH.CH_NHCH_CH_NH /Λ-οη /Λ 3 (o) · ( COOH ) 15 ( yhdiste 108) (1) 3 -(2-bentsoyyli-4-nitrofenoksi )propyylibromidin valmistus : 1,5 g 2-hydroksi-5-nitrobentsofenonia, 6 ml 1,3-dibromipro-20 paania ja 3 g anhydristä kaliumkarbonaattia kuumennettiin ja niiden annettiin reagoida palautusjäähdyttäen 6 tuntia 10 ml:ssa 2-butanonia.
Reaktion mentyä loppuun annettiin reaktioseoksen jäähtyä ja 25 tarpeettomat aineet suodatettiin pois. Suodos konsentroi tiin, jolloin saatiin siirappia, mikä puhdistettiin silika-geelipylväskromatografiällä (eluentti: heksaani/etyyliase-taatti = 4:1 tilavuusosina) ja sitten se kiteytettiin heksaanista, jolloin saatiin 1,0 g 3 -(2-bentsoyyli-4-nitro-30 fenoksi)propyylibroraidia.
Täten saadun propyylibromidijohdannaisen analyyttiset tulokset:
Sulamispiste: 86’ C.
35 (2) 1, 3-dimetyyli-6 - {2-(3-(2-bentsoyyli-4-nitrofenoksi)-propyyliamino]etyyliamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionioksa-laatin (yhdiste 108) valmistus: 149 95245 0,77 g propyylibromidijohdannaista, jota saatiin ylläole-valla menettelyllä (1), 0,5 g 1,3-diraetyyli-6 -(2-aminoetyy-liamino)-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionia ja 0,7 ml trietyy-liamiinia annettiin reagoida 80" C:ssa 4 tuntia 10 ml.-ssa 5 dimetyyliformamidia. Sen jälkeen kun tuloksena olleesta reaktioseoksesta oli tislattu pois liuotin alennetussa paineessa, lisättiin kloroformia jäännökseen, ja näin muodostunut liuos pestiin vedellä, kuivattiin ja sitten konsentroitiin siirapin saamiseksi.
10
Siirappi puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä (eluentti: kloroformi/metanoli * 40:1 tilavuusosina), jolloin saatiin 0,51 g 1,3-dimetyyli-6-(2-(3-(2-bentsoyyli- 4-nitrofenoksi)propyyliamino]etyyliamino}-2,4(1H,3H)-pyri-15 midiinidionia. Täten saadun pyriraidiinidionijohdannaisen analyyttiset tulokset: NMR (CDClj), öppm: 7,1-8,1 <m,8H), 5,14 (S,1H), 4,33 (t,2H), 3,22 (s,3H), 3,36 (s,3H), 2,7-3,2 (m,6H), 2,1 (ra,2H).
20 Pyrimidiinidionijohdannaista käsiteltiin seuraavaksi oksaa-lihappo/metanoliliuoksella alalla sinänsä tunnetulla tavalla, jolloin saatiin 0,43 g 1,3-dimetyyli-6-{2-[3-(2-bentso-yyli-4-nitrofenoksi)propyyliamino]etyyliamino)-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionioksalaattia (yhdiste 108).
25 Täten saadun yhdisteen 108 analyyttiset tulokset: Sulamispiste: 111-113" C (hajoaa).
IRV KBrmä> (cm'1): 3050, 1730, 1700, 1640, 1520, 1360, 770, 700.
30 Alkuaineanalyysi (C?AH27N506· (COOH) 2 · 3H20) :
Laskettu (%): C 49,92; H 5,69; N 11,20 ' Saatu (%): C 50,11; H 5,35; N 11,00.
Esimerkki 61 35 1,3-dimetyyli-6-(2-(N-etyyli -3- (4-bentsoyyli-2-nitrofenok-si)propyyliamino]etyyliamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidio-nioksalaatin (yhdiste 109) valmistus: 150 0 95245 <ö>C-<O>-0H BrCH,CH,CH,Br 'no* 5 (^CO-(c^-OCH,CH,CHtBr CH3CH»NH,) NO* {O^CO-^oVoCHiCHaCHiNHCHzCH, ^NO, 10 o rNACHl L- N o (COOH) ’/CH’0H CH j .
15--> -> O CH2CH3 0 ^^>-C-^O^-0-CH2CH2CH2NCH2CH2NH'^~^"CH3 N0_ 4\
2 CH
20 υ *(COOH)2 ( yhdiste 109) (1) 5-bentsoyyli-2-(3-broraipropyylioksi)nitrobentseenin valmistus: 25 1,5 g 4-hydroksi-3-nitrobentsofenonia ja 1 g kaliumkarbonaattia lisättiin 5 ml:aan metyylietyyliketonia. Tuloksena syntynyttä seosta kuumennettiin sekoittaen 30 minuuttia, mitä seurasi 2,0 ml:n lisäys dibromipropaania. Näin saatua 30 seosta sekoitettiin edelleen 4 tuntia. Kun reaktioseoksen oli annettu jäähtyä, liukenemattomat aineet suodatettiin pois. Suodos konsentroitiin sitten ja jäähdytettiin 0’ C:een. Noissa olosuhteissa reaktioseokseen lisättiin 10 ml heksaania liettämisen suorittamiseksi. Tuloksena saatu 5-35 bentsoyyli-2-(3-bromipropyylioksi)nitrobentseenin saostuma kerättiin suodattamalla.
Saostuman analyyttiset tulokset: 95245 NMR (CDClj), δρρπ»: 7,2-8,3 (ra,8H), 4,40 (t,2H), 3,69 (t,2H), 2,47 (m,2H).
Käytettiin 2,0 g:aa 5-bentsoyyli-2 -(3-bromipropyylioksi)-5 nitrobentseenin saostumaa seuraavasa reaktiossa puhdistamatta .
(2) l,3-dimetyyli-6-(2-[N-etyyli-3-(4-bentsoyyli-2-nitro-fenoksi)propyyliamino]etyyliamino)-2,4(1H,3H)-pyrimidiini-10 dionioksalaatin (yhdiste 109) valmistus: 1,8 g 5-bentsoyyli-2-(3-bromipropyylioksi)nitrobentseenin saostumaa, jota saatiin ylläolevalla menettelyllä (1) annettiin reagoida 10 ml:n kanssa etyyliamiinia (70 paino-15 % vesiliuos) 70' C:ssa 1 tunti autoklaavissa. Sen jälkeen tislattiin ylimääräinen etyyliamiini pois. Reaktioseokseen lisättiin 30 ml kloroformia ja sitä pestiin kahdesti vedellä .
20 Vedellä pesty kloroformikerros konsentroitiin sitten, jolloin saatiin 2,1 g 5-bentsoyyli-2-(3-etyyliaminopropyy-lioksi) ni trobentseeniä karkeasti puhdistettuna öljymäisenä tuotteena.
25 1,0 g karkeasti puhdistettua öljymäistä tuotetta, 0,4 g 6- (1-atsiridinyyli)-1,3 -dimetyyli-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidio-nia (yhdiste 6) ja 0,05 g p-tolueenisulfonihappoa annettiin reagoida 80* C:ssa 3 tuntia liuottimettomassa tilassa. Reaktioseokselle suoritettiin suoraan kromatograafinen 30 puhdistus silikageelipylväskromatografiällä (eluentti: kloroformi/metanoli = 40:1 tilavuusosina), jolloin saatiin 0,61 g 1,3-dimetyyli-6-(2-[N-etyyli-3-(4-bentsoyyli-2 -nitrofenoksi)propyyliamino]etyyliamino}-2,4(1H, 3H)-pyrimi-diinidionia.
Täten saadun pyrimidiinidionijohdannaisen analyyttiset tulokset: NMR (CDClj) , öppm: 7,4-8,2 (m,8H), 4,99 (S,1H), 4,16 (t,2H), 35 152 9 5 2 4 5 3,36, 3,44 (s,3H) , 2,4-3,0 (ra,8H), 2,11 (ra,2H), 1,10 (t,3H) .
Seuraavaksi pyrimidiinidionijohdannaista käsiteltiin oksaa-5 lihappo/metanoliliuoksella alalla sinänsä tunnetulla tavalla, jolloin saatiin 0,5 g 1,3-dimetyyli-6-(2-[N-etyyli-3-(4-bentsoyyli- 2-nitrofenoksi)propyyliamino]etyyliamino}-2,4(1H, 3H)-pyrimidiinidionioksalaattia (yhdiste 109).
10 Täten saadun yhdisteen 109 analyyttiset tulokset: IR y KBrmax (cm'1): 3400, 1690, 1620, 1530, 1360, 1250, 720, 700.
Alkuaineanalyysi (C26H31N506· (COOH)2 · 2H20) .-Laskettu (%): C 52,91; H 5,87; N 11,02 15 Saatu (%) : C 52,50; H 5,77; N 10,92.
Esimerkki 62 1,3-dimetyyli -6-(4-(2-(2-bentsoyyli-4-nitrotenyylitio)etyy-20 li]piperatsin-1-yyli}-1,3-dimetyyli-2,4(1H,3H)-pyrimidiini- dionioksalaatin (yhdiste 110) valmistus:
02N-<oVci HSCHzCHzOH 0*n7o)-SCH2CH20H
>0 -> >0 25 -7 r-f _ o HN S-f N-CH3
N-i (COOH) 2/CH3OH
30 CH j --»----*
O
o.n-/oVs-ch->chon -CH
2 W 2
Vo /3 o
35 —< CH
\0/ · ( COOH ) ( yhdiste 110) im 95245 (1) 2-(2-hydroksietyylitio)-5-nitrobentsofenonin valmistus: 2.0 g 2-kloori-5-nitrobentsofenonia ja 2,0 g trietyyliamii-nia liuotettiin 10 ml:aan dimetyylisulfoksidia, mitä seura- 5 si 0,63 g:n lisäys 2-merkaptoetanolia. Tuloksena saatua seosta kuumennettiin sekoittaen 80' C:ssa 5 tuntia. Reak-tioseos kaadettiin veteen ja sitten sitä uutettiin 100 ml :11a kloroformia. Sen jälkeen kun uutos oli pesty vedellä ja sitten kuivattu anhydrisellä natriurasulfaatilla, tislat-10 tiin liuotin pois alennetussa paineessa, jolloin saatiin 2.0 g 2-(2-hydroksietyylitio)-5-nitrobentsofenonia vaaleankeltaisina kiteinä.
Täten saadun bentsofenoni johdannaisen analyyttiset tulok-15 set: NMR (CDClj), 6ppm: 8,16-8,50 (m,2H), 7,23-8,06 (m,6H), 3,86 (t,2H), 3,21 (t,2H), 2,63 (br.s,lH).
(2) 6-(4-(2-(2-bentsoyyli-4-nitrofenyylitio)etyyli]piper-2 0 atsin-1-yyli}- 1,3-dimetyyli-2,4(1H, 3H)-pyrimidiinidio- nioksalaatin (yhdiste 110) valmistus: 2.0 g yllämainitulla menettelyllä (1) saatua 2-(2-hydrok-sietyylitio)-5-nitrobentsofenonia liuotettiin 20 ml:aan 25 kloroformia, mitä seurasi .1,6 g lisäys trietyyliamiinia.
Edelleen lisättiin 0* C:ssa 0,91 g metaanisulfonyyliklori-dia.
Kun tuloksena ollutta seosta oli sekoitettu 0* C:ssa 10 30 minuuttia sitä sekoitettiin edelleen 16 tuntia huoneen lämpötilassa. Näin saatu reaktioseos laimennettiin 80 ml :11a kloroformia ja sitten se kaadettiin veteen. Tuloksena olleen seoksen annettiin erottua kerroksiksi. Orgaaninen kerros pestiin peräkanaa 1 N natriumhydroksidin vesiliuok-35 sella, vedellä ja kyllästetyllä NaCl-liuoksella. Seuraavak-si täten pesty orgaaninen kerros kuivattiin anhydrisellä natriumsulfaatilla ja tislattiin liuotin pois alennetussa paineessa, jolloin saatiin 2,50 g mesylaattia karkeasti ,54 95245 puhdistettuna tuotteena.
Liuokseen, jossa oli raesylaattia 15 ral-.ssa dimetyylisulfok-sidia, lisättiin 1,80 g 1,3-dimetyyli-6-(1-piperatsinyyli)-5 2,4(1H,3H)-pyriraidiinidionia. Tuloksena ollutta seosta kuumennettiin 80* C:ssa 6 tuntia. Näin saatu reaktioseos kaadettiin 100 ml:aan vettä, joka sisälsi 2,0 g kaliumkarbonaattia ja sitten sitä uutettiin kahdesti 50 ml*.n annoksilla kloroformia. Uutokset yhdistettiin, pestiin vedellä 10 ja sitten kuivattiin anhydrisellä natriumsulfaatilla. Sen jälkeen tislattiin liuotin pois alennetussa paineessa.
Jäännös puhdistettiin kromatografisesti silikageelipylväs-kromatografiällä (eluentti: kloroforrai/metanoli = 50:1-25:1 tilavuusosina), jolloin saatiin 2,0 g 6-{4-[2-(2-15 bentsoyyli-4-nitrofenyylitiö)etyyli]piperätsin-1-yyli}- 1, 3-dimetyyli-2,4(1H,3H)-pyriraidiinidionia vaaleankeltaisina kiteinä.
Täten saadun pyrimidiinidionijohdannaisen analyyttiset 20 tulokset: NMR (CDClj) , öppra: 8,27-8,54 (m,2H), 7,44-8,07 (ra,6H), 5,28 (s,1H), 3,39 (s,3H), 3,35 (S,3H), 2,44-3,27 (m,12H).
Seuraavaksi pyrimidiinidionijohdannaista käsiteltiin oksaa-25 lihappo/metanoliliuoksella alalla sinänsä tunnetulla taval la, jolloin saatiin 6-{4-(2-(2-bentsoyyli-4-nitrofenyyli-tio) etyyli]piperatsin-1-yyli)-1,3-dimetyyli-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionioksalaatin (yhdiste 110) kiteitä.
30 Täten saadun yhdisteen 110 analyyttiset tulokset:
Sulamispiste: 201-202,5* C.
Alkuaineanalyysi C^H^N^S· (COOH)2:
Laskettu (%): C 55,57; H 5,01; N 12,00; S 5,49 Saatu (%): C 55,51; H 5,55; N 12,16; S 5,38.
35
Esimerkki 63
Sellaisten tablettien valmistus, jotka sisältävät teho- 155 . 95245 aineksena 1,3-dimetyyli-6-{4-(3-(4-bentsoyyli- 2-nitrofenok-si)propyyli Jpiperatsin-1-yyli }-2,4(lH,3H)-pyrimidiinidioni-oksalaattia (yhdiste 78), jota voidaan valmistaa esimerkin 50 menetelmällä: 5
Sekoitettiin 1 g pyrimidiinidionijohdannaisen oksalaattia (yhdiste 78), 123 g laktoosia ja 20 g maissitärkkelystä hienoksi. Käyttäen liuosta, jossa oli 5 g hydroksipropyy-liselluloosaa 100 ml:ssa vettä tuloksena ollut seos granu-10 loitiin. Tulokseksi saadut partikkelit kuivattiin 50’ C:ssa 4 tuntia ja sitten ne sekoitettiin perusteellisesti 1 g:n kanssa magnesiunstearaattia. Näin valmistettu seos puristettiin sitten tableteiksi käyttäen tabletointikonetta, kunkin tabletin painon ollessa 150 mg.
15
Esimerkki 64
Kapseleiden valmistaminen, jotka sisältävät tehoaineksena 1,3-dimetyyli-6 -{4 -[3 -(2-bentsoyyli-4-nitrofenoksi)propyy-20 li]piperatsin-1-yyli}-2,4(1H,3H)-pyriraidiinidionioksalaat- tia (yhdiste 81), jota voidaan valmistaa esimerkin 52 menetelmällä : 5 g pyrimidiinidionijohdannaisen oksalaattia (yhdiste 81), 25 120 g laktoosia ja 25 g maissitärkkelystä sekoitettiin hienoksi. Tuloksena ollut seos täytettiin kovakapseleihin, joista kukin sisälsi 150 mg, käyttäen kapselintäyttökonet-ta.
30 Esimerkki 65
Sellaisen ruiskeen valmistaminen, joka sisältää tehoainek-.· sena 1,3-dimetyyli-6-{4-[3-(2-klooribentsoyyli-4-nitro- fenoksi]propyyli Jpiperatsin-1-yyli}-2,4(1H,3H)-pyramidiini -35 dionioksalaattia (yhdiste 105), jota voidaan valmistaa esimerkin 57 menetelmällä:
Punnittiin 20 mg pyrimidiinidionijohdannaisen oksalaattia 156 95245 (yhdiste 105) ja 0,85 g natriumkloridia. Ne liuotettiin ruisketta varten olevaan tislattuun veteen kokonaistilavuudeksi 100 ml, jolloin valmistettiin ruiskeeksi sopiva koostumus.
5
Farmakologinen koe 4
Seuraten samaa menettelytapaa kuin farmakologisessa kokeessa 1 laskettiin taulukossa 8 esitettyjen ja vastaavissa 10 yllä olevissa esimerkeissä saatujen yhdisteiden APD75 ja ERP. Tulokset on annettu yhteenvetona taulukossa 8.
Taulukko 8 (farmakologisten kokeiden tulokset) 15 Yhdiste APDT, (%) ERP (%)
No Annos (pg/ml) Annos (mg/kg, i.v.) 1,0 3,0 10,0 0,1 0,3 1,0 3,0 76 16,0 21,0 - 2,4 4,3 12,6 16,5 20 78 19,0 42,0 - 6,7 13,3 20 26,7 80 19,0 30,0 34,0 2,6 9,7 21,9 - 89 19,0 30,0 34,0 5,6 11,1 11,1 - 90 22,0 31,0 - 20,5 20,5 14,3 - 99 9,0 22,0 29,0 9,8 14,7 23,1 - 25 102 7 20,0 - ....
104 - 16,0 25,0 ....
105 11,0 23,0 28, 0 0 0 6,3 6,3
Myrkvllisvvskoe 4 30
Samalla tavalla kuin myrkyllisyyskokeessa 1 tutkittiin kunkin taulukossa 9 annetun ja vastaavissa yllä olevissa esimerkeissä kuvatun yhdisteen myrkyllisyys hiirien kuolleisuusnopeuden : määrittämiseksi. Tulokset on annettu yhteenvetona taulukossa 35 9.
Annostelu tehtiin muuten suun kautta (p.o.) 300 mg/kg annoksena .
157 95245
Taulukko 9
Yhdiste no Kuolleisuusnopeus (%) 77 0 5 78 0 80 0 87 0 100 0 103 0 10 105 0
Esimerkki 66 15 1,3-dimetyyli - 6- (4-(3-(2-bentsoyyli- 4 -nitroaniliino)propyyli]- piperatsin-1-yyli)-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionioksalaatin (yhdiste 111) valmistus: 0 0 20 + BrCHsCHzCHzBr -> fgT^NCH * CH 2 CH 2 Br o o _ o H,N- N-/~N-CH, - H 0 0 CHa ^C·1 XNCH2CH2CH2N N-/ N-CHz _*
-> ^ iK
o 1 0 u ch3 30 r-, ^ XyCl NH2CH2CH2CH2iN N-Y N - CH 3 I 0 -—> CH o
35 (COOH)2/CH3 OH
-> 158 „ 95245 °2N_^OV ^HCH2CH2CH2^/ N-CH3 M W N-<0 CH ^ · (COOH) j c YÖ] 5 ( yhdiste 111) (1) 1,3-dimetyyli-6-{4-(3-aminopropyyli)piperatsin-1-yyii}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionin (yhdiste 158) valmistus: 10 Suspensiota, jossa oli 18,52 g kaliuraftalimidiä ja 200 g 1,3-dibromipropaania 100 ml:ssa dimetyyliformamidia, kuumennettiin sekoittaen 120' C:ssa 6 tuntia aineksien saattamiseksi reagoimaan. Liukenemattomat aineet poistettiin sitten suodattamalla reaktioseoksesta ja suodos konsentroitiin kuiviin 15 alennetussa paineessa. Jäännös pestiin heksaanilla ja sitten se kiteytettiin uudelleen etanoli-vedestä. Tuloksena saadut kiteet kerättiin suodattamalla, pestiin ja sitten kuivattiin, jolloin saatiin 13,8 g N-(3-bromipropyyli)ftalimidiä.
20 Kuumennettiin suspensiota, joka oli saatu suspendoimalla 13,0 g N- (3-bromipropyyli)ftalimidiä, 10,3 g 1,3-dimetyyli-6-(1-piperatsin-1-yyli)-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionia (yhdiste 157) ja 20 g trietyyliamiinia, 200 ml:aan dioksaania palautusjäähdyttäen 6 tuntia.
25
Edelleen suodatettiin liukenemattomat aineet pois reaktioseoksesta ja suodos konsentroitiin kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös (kuiva konsentraatti) kiteytettiin uudelleen etyy-liasetaatti/n-heksaanista. Tuloksena olleet kiteet kerättiin 30 suodattamalla, pestiin ja sitten kuivattiin, jolloin saatiin 12,5 g 1,3-dimetyyli-6 -[4 -(3-ftaloyyliaminopropyyli)pipera-tsin-l-yyli]-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionia.
Seuraavaksi kuumennettiin 12,5 g noita kiteitä sisältävää 35 suspensiota ja 6,0 g:aa hydratsiinihydraattia 200 ml-.ssa etanolia palautus jäähdyttäen 4 tuntia. Sen jälkeen kun suspension oli annettu jäähtyä, tuloksena olevat liukenemattomat aineet suodatettiin pois. Suodos konsentroitiin kuiviin alen- 159 9 5 2 4 5 netussa paineessa. Jäännös (kuiva konsentraatti) liuotettiin sitten veteen, johon oli lisätty laimeaa kloorvetyhappoa pH:n säätämiseksi noin 3:ksi. Liukenemattomat aineet, jotka muodostuivat pH:n säätämisen aikana suodatettiin pois. Sen jälkeen 5 kun oli lisätty suuri määrä kaliumkarbonaattia suodokseen, uutettiin tuloksena olevaa seosta kloroformilla. Sen jälkeen kun uuttaminen oli tehty loppuun, tuloksena ollut orgaaninen kerros kuivattiin anhydrisellä natriumsulfaatilla ja sitten sitä kuumennettiin alennetussa paineessa liuottimen tislaami-10 seksi pois, jolloin saatiin 6,80 g 1,3-dimetyyli-6-[4-(3 - aminopropyyli)piperatsin-l-yyli]-2,4(1H, 3H)-pyrimidiinidionia (yhdiste 158) värittömänä siirappimaisena aineena. Siirappimainen aine kiteytyi, kun sen annettiin seisoa yli yön.
15 (2) 1,3-dimetyyli-6-{4-(3-(2-bentsoyyli-4-nitroaniliino)pro- pyyli]piperatsin-1-yyli)-2,4{1H,3H)-pyrimidiinidionioksalaatin (yhdiste 111) valmistus: 0,9 g 1,3-dimetyyli-6-[4 -(3-arainopropyyli)piperatsin-1-yyli]-20 2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionia ja 1,0 g 2-kloori-5-nitrobentso- fenonia lisättiin 10 ml:aan dimetyylisulfoksidia. Tuloksena saatua seosta kuumennettiin 1101 C:ssa 20 tuntia. Sen jälkeen kun reaktioseoksen oli annettu jäähtyä reaktioseos kaadettiin kyllästettyyn natriumbikarbonaatin vesiliuokseen ja tuloksena 25 ollutta seosta uutettiin kloroformilla.
Uutossa saatu orgaaninen kerros (kloroformikerros) erotettiin, pestiin vedellä, kuivattiin anhydrisellä natriumsulfaatilla ja sitten konsentroitiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin silika-30 geelipylväskromatografiällä (eluentti: kloroformi/metanoli = 50:1-20:1 tilavuusosina), jolloin saatiin 0,95 g 1,3-dimetyy-li-6-{4-[3-(2-bentsoyyli-4-nitroaniliino)propyyli]piperatsin- 1-yyli)-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionia keltaisena öljymäisena aineena.
• 35 Täten saadun öljymäisen pyrimidiinidionijohdannaisen analyyttiset tulokset: NMR (CDClj), öppm: 2,04 (m,2H), 2,65 (m, 6H), 3,04 (m,4H), 3,36 160 9 5 2 4 5 (S,3H), 3,42 (s,3H), 3,57 (t,2H), 5,30 (s,lH), 6,90 (d,lH), 7,69 (s,5H), 8,35 (dd,1H), 8,95 (d,1H), 9,50 (S,1H).
Edelleen öljymäistä ainetta käsiteltiin oksaalihappo/metanoli-5 liuoksella alalla sinänsä tunnetulla avalla, jolloin saatiin 1,0 g l,3-dimetyyli-6-{4-[3-(2-bentsoyyli-4-nitroaniliino)-propyyli Jpiperatsin-1-yyli}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionioksa-laattia (yhdiste lii).
10 Täten saadun yhdisteen 111 analyyttiset tulokset:
Sulamispiste: amorfinen.
Alkuaineanalyysi (C26H30N6O5· (COOH)z) :
Laskettu (%): C 56,37; H 5,41; N 14,09 Saatu (%): C 56,92; H 5,40; N 14,20.
15
Esimerkki 67
Yhdisteiden 120-127 valmistus: 20 Samalla tavalla kuin esimerkissä 66-(2), paitsi että käytettiin yhdisteitä 112-119, joilla on allakuvattu rakennekaava (I), jossa R7, R8 ja R9 merkitsevät vastaavasti allakuvattuja ryhmiä, 2-kloori-5-nitrobentsofenonin sijasta, saatiin vastaavasti yhdisteinä 120-127 pyrimidiinidionijohdannaisten oksa-25 laatteja, joilla on fysikaaliset ominaisuudet, jotka on määritelty alla ja joilla on allakuvattu rakennekaava (II), jossa R7, R8 ja R9 ovat erilaisia yhdiste yhdisteeltä.
30 Rs^O>-ci a, R7 R9 1 35 16 1 95245 R9 R8 R7 5 " ~ '
yhdiste 112 -COCH3 -N02 -H
yhdiste 113 -c0 \ | _N02 _H
10
yhdiste 114 -CO-/Cy -N02 -H
CL
15 yhdiste 115 -CO-(o) "NO -H
yhdiste 116 -C0-(O^N -N02 -H
20
yhdiste 117 -NC>2 -COCH3 -H
yhdiste 118 -NO -CO-(o) -H
25 W
yhdiste 119 -H -N02 -COCH3 30 0 r8-\ÖVmHCH CH CH-N7 'n-/n-CH.
>-< 2 2 2 W N—( 3 (”) q 7 9 / 0 R R CH .(COOH).
35 3 2 162 95245
Yhdiste 120 (R7, R8 ja R9 on määritelty yhdisteen 112 suhteen): Sulamispiste: 135-137' C (hajoaa).
IR V KBrmax (cm'1): 3300, 2550, 1720, 1630, 1560, 1320, 1250, 800, 710.
5 Alkuaineanalyysi (C21H28N605· (COOH) 2· 2H20) :
Laskettu (%): C 48,42; H 6,01; N 14,73 Saatu (%): C 48,14; H 5,82; N 14,32.
Yhdiste 121 (R7, R8 ja R9 on määritelty yhdisteen 113 suhteen): 10 Sulamispiste: 182-183* C (hajoaa).
IR V KBrmax (cm'1): 3350, 2550, 1630, 1540, 1350, 1290, 1 100, 810, 770.
Alkuaineanalyysi (C25HJ4N605· (COOH)2 · 2)H20) :
Laskettu (%): C 50,46; H 6,59; N 13,08 15 Saatu (%): C 51,04; H 6,77; N 12,90.
Yhdiste 122 (R7, R8 ja R9 on määritelty yhdisteen 114 suhteen): Sulamispiste: amorfinen.
Alkuaineanalyysi (C26H2gN605Cl · (COOH)2· $H20) : 20 Laskettu (%): C 52,54; H 5,04; N 13,13; Cl 5,54 Saatu (%): C 52,36; H 5,05; N 13,14; Cl 5,23.
Yhdiste 123 (R7, R8 ja R9 on määritelty yhdisteen 115 suhteen): Sulamispiste: 151’ C (hajoaa).
25 IR V KBrmax (cm'1): 3440, 1706, 1645, 1588, 1496, 1441, 1333, 1200, 768, 722, 500.
Alkuaineanalyysi (C25H2gN705· li (C00H)2-H20) :
Laskettu (%): C 50,91; H 5,19; N 14,84 Saatu (%): C 51,12; H 5,10; N 14,81.
30
Yhdiste 124 (R7, R8 ja R9 on määritelty yhdisteen 116 suhteen): Sulamispiste: 162-165* C (hajoaa).
IR V KBrMX (cm1): 3400, 1690, 1600, 1550, 1350, 1260, 1150, 780, 700.
35 Alkuaineanalyysi (C25H2gN705-2 (COOH) 2 · H20) :
Laskettu (%): C 48,00; H 4,83; N 13,06 Saatu (%): C 48,38; H 4,92; N 12,91.
163 9 5 2 4 5
Yhdiste 125 (R7, R8 ja R9 on määritelty yhdisteen 117 suhteen): Sulamispiste: 148-150' C (hajoaa).
IR V KBrMK (cm'): 3350, 2600, 1690, 1640, 1530, 1330, 1240, 980, 760, 700.
5 Alkuaineanalyysi (C25H3AN605 · (COOH)2· 3H20) :
Laskettu (%): C 50,46; H 6,59; N 13,08 Saatu (%): C 51,04; H 6,77; N 12,90.
Yhdiste 126 (R7, R8 ja R9 on määritelty yhdisteen 118 suhteen): 10 Sulamispiste: 202-2031 C (hajoaa).
IR VKBrmax (cm'1): 3560, 2550, 1700, 1610, 1530, 1320, 1280, 1110, 810, 710.
Alkuaineanalyysi (C26H30N6O5- (C00H)2-H20) :
Laskettu (%): C 54,72; H 5,58; N 13,67 15 Saatu (%): C 54,68; H 5,21; N 13,47.
Yhdiste 127 (R7, R8 ja R9 on määritelty yhdisteen 119 suhteen): Sulamispiste: 1401 C (amorfinen).
IR V KBrMX (era'1): 3420, 2600, 1710, 1640, 1540, 1320, 1220, 20 1110, 810, 710.
; Alkuaineanalyysi (C21H28N605 · (COOH) 2 · 2H20) :
Laskettu (%): C 48,24; H 5,57; N 14,06 Saatu (%): C 44,11; H 5,90; N 13,89.
25 Esimerkki 68
Sellaisten tablettien valmistus, jotka sisältävät tehoainekse-na 1,3-dimetyyli -6 -{4 -[3 -(2-bentsoyyli-4-nitroaniliino)propyy-li]piperatsin-l-yyli}-2,4(lH,3H)-pyrimidiinidionioksalaattia 30 (yhdiste 111), jota voidaan valmistaa esimerkin 66 menetelmällä :
Sekoitettiin 1 g pyrimidiinidionijohdannaisen oksalaattia (yhdiste 111), 123 g laktoosia ja 20 g maissitärkkelystä 35 hienoksi. Käyttäen liuosta, jossa oli 5 g hydroksipropyy- liselluloosaa 100 ml:ssa vettä, tuloksena ollut seos granuloitiin. Tuloksena saadut partikkelit kuivattiin 501 C:5sa 4 tuntia ja sitten se sekoitettiin perusteellisesti 1 g:n kanssa ,.. «2« roagnesiunstearaattia. Näin valmistettu seos puristettiin sitten tableteiksi käyttäen tabletointikonetta, kunkin tabletin painon ollessa 150 mg.
5 Esimerkki 69
Kapseleiden valmistaminen, jotka sisältävät tehoaineksena 1,3-dimetyyli-6-{4 -[3 -(2-asetyyli - 4 -nitroaniliino)propyyliJpipe-ratsin-1-yyli)-2,4(1H,3H)-pyriraidiinidionioksalaattia (yhdiste 10 120), jota voidaan valmistaa esimerkin 67 menetelmällä: 5 g pyrimidiinidionijohdannaisen oksalaattia (yhdiste 120), 120 g laktoosia ja 25 g maissitärkkelystä sekoitettiin hienoksi. Tuloksena ollut seos täytettiin kovakapseleihin, joista 15 kukin sisälsi 150 mg, käyttäen kapselintäyttökonetta.
Esimerkki 65
Sellaisen ruiskeen valmistaminen, joka sisältää tehoaineksena 2 0 1,3-dimetyyli-6 - (4-(3-(2 -bentsoyyli-4-nitroaniliinoJpropyyli)- piperatsin-1-yyli)-2,4(lH,3H)-pyrimidiinidionioksalaattia (yhdiste 111), jota voidaan valmistaa esimerkin 66 menetelmällä : 25 Punnittiin 20 mg pyrimidiinidionijohdannaisen oksalaattia (yhdiste 111) ja 0,85 g natriumkloridia. Ne liuotettiin ruisketta varten olevaan tislattuun veteen kokonaistilavuudeksi 100 ml, jolloin valmistettiin ruiskeeksi sopiva koostumus.
30 Farmakologinen koe 5
Seuraten samaa menettelytapaa kuin farmakologisessa kokeessa 1 laskettiin taulukossa 10 esitettyjen ja vastaavissa yllä olevissa esimerkeissä saatujen yhdisteiden APD75 ja ERP. Tulokset 35 on annettu yhteenvetona taulukossa 10.
165 95245
Taulukko 10 (farmakologisten kokeiden tulokset)
Yhdiste APD75_dl ERP (%)
No Annos (pg/ml) Annos (mg/kg, i.v.) 5 1,0 3,0 10,0 0,1 0,3 1,0 3,0 111 13,0 21,0 - 7,7 10,9 14,0 21,0 120 16,0 27,0 29,0 - 125 - 10,0 21,0 - 10 126 23,0 45, 0 48,0 7,0 14,0 21,0 -
Mvrkvllisvvskoe 4
Samalla tavalla kuin myrkyllisyyskokeessa 1 tutkittiin kunkin 15 taulukossa 11 annetun ja vastaavissa yllä olevissa esimerkeissä kuvatun yhdisteen myrkyllisyys hiirien kuolleisuusnopeuden määrittämiseksi. Tulokset on annettu yhteenvetona taulukossa 11 .
20 Annostelu tehtiin muuten suun kautta (p.o.) 300 mg/kg annoksena .
Taulukko 9
Yhdiste no Kuolleisuusnopeus (%) 25 122 0 126 0
Esimerkki 71 30 1,3-dimetyyli-6-{4-(2-bentsoyyli-4-nitrofenyyli)piperatsin-1 -yyli}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionioksalaatin (yhdiste 128) valmistus: 35 yST01 + ηΓΝ-Γ«-CU» -» o.^co-/Ö> . ~ rt '-' CH 3
40 (CQOH) z/CH 3 0H
166 9 5 2 4 5 cvKÖ><~n^n-ch, '“N —' N-l 3 CO /0 y<\ ch3 · (cooh)2 5 ( yhdiste 128) 0,5 g 1,3-dimetyyli-6-(piperatsin-1-yyli)-2,4(1H,3H)-pyrimi-diinidionia (yhdiste 157) ja 0,6 g 3-bentsoyyli-4-kloorinit-10 robentseeniä lisättiin 5 ml:aan dimetyylisulfoksidia. Tuloksena ollutta seosta kuumennettiin 110’ C:ssa 20 tuntia. Sen jälkeen kun reaktioseoksen oli annettu jäähtyä, kaadettiin reaktioseos kyllästettyyn natriumbikarbonaatin vesiliuokseen ja tuloksena ollutta seosta uutettiin kloroformilla.
15
Uutossa saatu orgaaninen kerros (kloroformikerros) erotettiin, pestiin vedellä, kuivattiin anhydrisellä natriumsulfaatilla ja sitten konsentroitiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin silika-geelipylväskromatografiällä (eluentti: kloroforrai/metanoli = 20 50:1-20:1 tilavuusosina), jolloin saatiin 0,2 g 1,3-dimetyy- ; li-6-[4-(2-bentsoyyli- 4-nitrofenyyli)piperatsin-1-yyli]-2,4- (1H,3H)-pyrimidiinidionia.
Täten saadun pyrimidiinidionijohdannaisen analyyttiset tulok-25 set: NMR (d6-DMS0), 5ppm: 2,64 (m,2H), 3,18 (m,6H), 3,28 (S,3H), 3,17 (s,3H), 5,00 (s,lH), 7,3-8,0 (m,5H), 8,2-8,6 (m,3H).
Edelleen tätä pyrimidiinidionijohdannaista käsiteltiin oksaa-30 lihappo/metanoliliuoksella alalla sinänsä tunnetulla tavalla, jolloin saatiin 0,18 g 1,3-dimetyyli-6-[4-(2-bentsoyyli-4-nitrofenyyli)piperatsin-1-yyli]-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidioniok-salaattia (yhdiste 128).
35 Täten saadun yhdistee 128 analyyttiset tulokset: IR V KBrmax (cm'1): 3430, 1700, 1660, 1600, 1520, 1320, 1260, 1130, 950, 860, 760, 700.
Alkuaineanalyysi (C23H23N505· i (C00H)2· }Η?0) : 167 9 5 2 4 5
Laskettu (%): C 57,25; H 5,01; N 13,91 Saatu (%): C 57,55; H 4,80; N 13,56.
Esimerkki 72 5 1,3-dimetyyli-6-{3-[4-nitro-2-{3-pyridiinikarbonyyli)anilii-nojpropyyliamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionioksalaatin (yhdiste 129) valmistus: 0 10 ^TC1 M + HjNCHjCHjCHaNH-f H-CHa ο,^-αο-^) ή C H 3
(C00H)2/CH3OH
15 -> -> 0 2 N "(Öy NHCH 2 c 3 2 CH 2 NH ^N-CH 3 CO / 0 \ ch3 «(COOH)2 2 0 ( yhdiste 129) 0,67 g 4-kloori -3 -(3-pyridiinikarbonyyli)nitrobentseeniä ja 0,6 g 1,3-dimetyyl1 - 6-(3-aminopropyyliamino)-2,4(1H,3H)-pyri -25 midiinidionia liuotettiin 3 ml-.aan dimetyyliformamidia, mitä seurasi 0,79 ml: n lisäys trietyyliamiinia. Tuloksena ollutta seosta kuumennettiin sekoittaen 80' C.-ssa 5 tuntia.
Kuumennuksen tultua tehdyksi annettiin reaktioseoksen jäähtyä 30 ja liuotin tislattiin sitten pois. Jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä (eluentti: kloroformi/me-tanoli = 40:1 tilavuusosina), jolloin saatiin 0,39 g 1,3-dimetyyli-6-{3-[4-nitro-2-(3-pyridiinikarbonyyli)aniliino]-propyyliamino)-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionia öljymäisenä ainee-35 na.
Täten saadun pyrimidiinidionijohdannaisen analyyttiset tulokset: 168 95245 NMR (CDClj) , 5ppm: 9,40 (m,1H), 8,84 (m,6H), 7,86-8,57 (ro,3H), 7,50 (dd,1H), 6,85 (d,1H), 5,90 (m,lH), 4,86 (S,1H), 3,23 (s,3H), 3,38 (s, 3 H) , 3,40 (m,4H), 2,1 (m,2H).
5 Edelleen tätä pyrimidiinidionijohdannaista käsiteltiin oksaa-lihappo/metanoliliuoksella alalla sinänsä tunnetulla tavalla, jolloin saatiin 0,36 g 1,3-dimetyyli-6-{3-[4-nitro-2-(3-pyri-diinikarbonyyli)aniliinojpropyyliamino}-2,4(1H,3H)-pyrirai-diinidionioksalaattia (yhdiste 129).
10 Täten saadun yhdisteen 129 analyyttiset tulokset:
Sulamispiste: 136-139' C (hajoaa).
IR V KBrmax (cm'1): 3350, 1550, 1690, 1640, 1550, 1330, 1260, 1110, 770, 700.
15 Alkuaineanalyysi (C21H22N605 · (COOH) 2) :
Laskettu (%): C 52,27; H 4,58; N 15,90 Saatu (%): C 52,25; H 4,92; N 15,51.
Esimerkki 73 20 1,3-dimetyyli-6-[3-(2-bentsoyyli- 4-nitroaniliino)propyylia-minoj-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionioksalaatin (yhdiste 130) valmistus: 0 25 ^rC1 + NHaCHaCHiCHiNH-fji-CH, -► 0N o ch3
30 (COOH) z/CH 3OH
-^
O
°2N/<0VNHCH2CH2CH2NK^ N-CH3 CO / ^ 35 CH3 -(C00H)2 <2> ( yhdiste 130) .69 9 5 2 4 5
Samalla menettelyllä kuin esimerkissä 72, paitsi että käytettiin 3-bentsoyyli-4-kloorinitrobentseeniä 4 - kloori - 3 -(3-pyri-dimikarbonyyli) nitrobentseenin sijasta saatiin 1,3-dimetyyli-6 -[3 -{2-bentsoyyli- 4-nitroani liino)propyyliamino]-2,4(lH,3H)-5 pyrimidiinidionioksalaattia (yhdiste 130).
Täten saadun yhdisteen 130 analyyttiset tulokset: . Sulamispiste: amorfinen.
IR V KBrmax (cm'): 3300, 1690, 1620, 1540, 1330, 1110, 990, 10 850, 760, 700.
Alkuaineanalyysi (C22H23Ns05· ) (COOH)2) :
Laskettu (%): C 57,26; H 5,01; N 14,52 Saatu <%): C 57,16; H 4,63; N 14,76.
15 Esimerkki 74 1,3-dimetyyli -6 -[2 -(2-bentsoyyli- 4-nitroaniliino)etyyliä -mino)-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionioksalaatin (yhdiste 131) valmistus: 20 0 + NHzCHjCHjNH N-CHj--? O^^^COiC') Po ^ CH j 25
Q
: _ ’ - 'V-NHCH-.CH-,NH-Z^N-CK,
w C v / J
/^O
W V- p V
t>
30 V-V
( yhdiste l 31)
Samanlaisella menettelyllä kuin esimerkissä 73, paitsi että 35 annettiin 1,3-dimetyyli-6 -(2-aminoetyyliamino)- 2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionin reagoida 1,3-dimetyyli-6 -(3-lminopropyy-liamino)- 2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionin sijasta 3-bentsoyyli-4-kloorinitrobentseenin kanssa, saatiin 1,3-dimetyyli -6 - [2 - (2 - 170 95245 bentsoyyli- 4-nitroaniliino)etyyliamino]-2,4(lH,3H)-pyrirai-diinidionioksalaattia (yhdiste 131).
Täten saadun yhdisteen 131 analyyttiset tulokset: 5 Sulamispiste 207-209* C (hajoaa).
IR VKBr (cm1): 3050, 2950, 1760, 1680, 1560, 1340, 1 1 10, 760, 700.
Alkuaineanalyysi (C21H21N505· (C00H)2-H20) :
Laskettu (%): C 51,98; H 4,74; N 13,18 10 saatu (%): C 51,81; H 4,87; N 12,97.
Esimerkki 75 1.3- dimetyyli-6-(2-[4-nitro-2-(3-pyridiinikarbonyyli)fenyy-15 liaminojetyyliamino)-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionioksalaatin (yhdiste 132) valmistus: 0 o*-N^Ohcl + NHiCHzCHzNH <-ch3 rt 20 \^/ CH3 o 2 5 O _ N <Q> N H C H , C H , N H N - C H , u ° r- "· ( yhdiste 132) .
30
Samalla tavalla kuin esimerkissä 72, paitsi että käytettiin 1.3- dimetyyli - 6 -(2-aminoetyyliamino)- 2,4(1H,3H)-pyrimi-diinidionia 1,3-dimetyyli -6 -(3-aminopropyyliamino)-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionin sijasta, saatiin 1,3-dimetyyli-6 -{2 -[4 - 35 nitro-2 -(3-pyridiinikarbonyyli)fenyyliamino]etyyliamino}-2 , 4(1H,3H)-pyrimidiinidionia (yhdiste 132).
Täten saadun yhdisteen 132 analyyttiset tulokset: 171 95245
Sulamispiste 148’ C.
IR V KBrmax (cm'1): 3380, 3200, 1692, 1630, 1587, 1333, 1265, 1155, 1115.
Alkuaineanalyysi (C20 H20N6°5-H2°) : 5 Laskettu (%): C 54,30; H 5,01; N 19,00 saatu (%): C 54,04; H 4,71; N 18,84.
Esimerkki 76 10 1,3-diraetyyli-6-(4 -[2 -(2-bentsoyyli- 4-nitrofenyyli)etyyli]pi- peratsin-1-yyli}-2,4(lH,3H)-pyrimidiinidionioksalaatin (yhdiste 133) valmistus: HN°ΊΗ ( (CH3)aCOCO)20 15 02N^O/CH*CH2-Br -> -> 0 NOi^^CHaCH.NJI-COC (CHa) a 20 0 [Λ-CHa
^O}-C0Cl H* Cl f\) (COOH) a/CHaOH
-> -> _5JL·_> _> 30 °21,-<^Vch2ch j-N^h/n-CB, 35 ώ M> 3 ^ CH3 · (COOH)2 ( yhdiste 133 ) 172 95245 {1) 1-(2-(4-nitrofenyyli)etyyli]-4 -tert.butyylioksikarbonyyli-piperatsiinin valmistus: 1,7 g 4-nitrofenetyylibromidia ja 5 g piperatsiinia liuotet-5 tiin 15 ml:aan kloroformia. Tuloksena ollutta liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3 tuntia.
Reaktion mentyä loppuun annettiin reaktioseoksen jäähtyä ja se pestiin kolme kertaa vedellä ylimääräisen piperatsiinin pois-10 tamiseksi reaktioseoksesta. Sitten kloroformikerros erotettiin.
Seuraavaksi poistettiin liuotin alennetussa paineessa kloro-formikerroksesta. Jäännös liuotettiin 15 ml:aan kuivaa tetra-15 hydrofuraania, mitä seurasi 1,6 g:n lisäys di-tert.butyylidi-karbonaattia. Täten saatua seosta sekoitettiin 1 tunti huoneen lämpötilassa ja liuotin tislattiin pois reaktioseoksesta.
Lisättiin jäännökseen heksaani/etanoliliuotinta. Täten saostu-20 neet kiteet kerättiin suodattamalla ja sitten ne kiteytettiin uudelleen heksaanin ja etanolin sekaliuottimesta, jolloin saatiin 2,4 g 1-[2-(4-nitrofenyyli)etyyli]-4-tert.butyylioksi-karbonyylipiperatsiinia.
25 Täten saadun piperatsiinijohdannaisen analyyttiset tulokset: Sulamispiste: amorfinen.
NMR (CDClj) , öppm: 8,14 (d,2H), 7,34 (d,2H), 3,41 (m,4H), 2,74 (m,4H), 2,43 (m,4H), 1,45 (s,9H).
30 (2) 1,3-dimetyyli-6 -{4 -[2 -(2-bentsoyyli-4-nitrofenyyli)etyy li ]piperatsin-1-yyli)- 2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionioksalaatin (yhdiste 133) valmistus: 0,8 g 1-(2-(4-nitrofenyyli)etyyli)-4-tert.butyylioksikarbo-35 yylipiperatsiinia liuotettiin 20 ml:aan kuivaa tetrahydrofu-raania, mitä seurasi 1 ml:n lisäys heksametyylifosforitriami-dia. Jäähdytettäessä tuloksena ollutta seosta -78* C:een lisättiin 2,9 ml IM litiumdi-isopropyyliamidin liuosta kui- 173 95245 vassa tetrahydrofuraanissa.
Reaktioseoksen lämpötila pidettiin -78* C:ssa tunnin ajan lisäyksen tultua tehdyksi ja sitten lisättiin 0,83 ml bentso-5 yylikloridia tipoittain.
Tipoittain lisäyksen tultua tehdyksi, nostettiin reaktioseoksen lämpötila asteettain -30' C:een, jossa reaktioseosta sekoitettiin 3 tuntia. Reaktioseos kaadettiin sitten jääve-10 teen, mitä seurasi uuttaminen kloroformilla.
Uutos pestiin vedellä, kuivattiin anhydrisellä natriurasulfaa-tilla ja sitten konsentroitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin siirappimaista ainetta.
15
Siirappimainen aine liuotettiin 30 ml:aan etyylieetteriä, mitä seurasi 2 ml:n lisääminen kloorivetyhappo/dioksaania (4 N). Tulokseksi saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia.
20
Tulokseksi saadut kiteet kerättiin suodattamalla ja ne pestiin eetterillä.
Seuraavaksi kiteet liuotettiin 20 ml:aan isopropanolia, johon 25 lisättin myös 0,5 g 1,3-diraetyyli-6-kloori - 2,4(1H,3H)-pyrirai -diinidionia ja 3 ml trietyyliamiinia. Näin valmistettua seosta sekoitettiin palautusjäähdyttäen 6 tuntia.
Sekoituksen tultua tehdyksi tislattiin liuotin pois reak-30 tioseoksesta. Jäännös liuotettiin kloroformiin. Tulokseksi saatu kloroformiliuos pestiin vedellä, kuivattiin anhydrisellä natriumsulfaatiliä ja sitten konsentroitiin alennetussa pai-.. neessa.
35 Jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä (elu-entti: kloroforroi/metanoli = 50:1 tilavuusosina), jolloin saatiin 0,33 g 1,3-dimetyyli-6-{4-[2-(2-bentsoyyli-4-nitrofenyy-li)etyyli Jpiperatsin-1-yyli}-2,4(1H, 3H)-pyriraidiinidionia.
174 9 5 2 4 5 Täten saadun pyrimidiinidionijohdannaisen analyyttiset tulokset: NMR (CDClj) , öpptn: 7,3-8,2 (m,8H), 5,06 (S,1H), 3,28 (s,3H), 3,39 (s,3H), 2,4-3,0 (m, 12H) .
5
Seuraavaksi pyrimidiinidionijohdannaista käsiteltiin oksaali-happo/metanoliliuoksella alalla sinänsä tunnetulla tavalla, jolloin saatiin 0,34 g 1,3-dimetyyli-6 -{4-[2-(2-bentsoyyli-4 -nitrofenyyli)etyyli]piperatsin-l-yyli}-2,4(lH,3H)-pyrimidiini-10 dionioksalaattia (yhdiste 133).
Täten saadun yhdisteen 133 analyyttiset tulokset:
Sulamispiste: 183-185‘C (hajoaa).
IR V KBrmax (cm'1): 3350, 2850, 2500, 1710, 1660, 1520, 1340, 15 1210, 840, 800, 750, 700.
Alkuaineanalyysi (C25H27Ns05· (C00H)2-H20) :
Laskettu (%): C 55,38; H 5,34; N 11,96 saatu (%): C 55,16; H 5,11; N 12,01.
20 Esimerkki 77 1,3-dimetyyli-6 - {4 - [(2-bentsoyyli-4-nitrofenyyli)metyyli]pi-perätsin-1-yyli}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionioksalaatin (yhdiste 134) valmistus: 25 r~\ HN NH ( (CH3)3COCO)*0 .VO j-ZC/CH 2 Br -> -> 30 N0,-<C>CH,N N-C00C(CH,), 0 lfVH>
35 (o'vcoci H* Cl Γ0 (C00H) 2/CHjOH
CH, -* -i -* -;-> /-λ Λ 175 95245 °9NaOVCH7_N fJ-CH-j 2 \r< 2 W N / 3 CO > 0 v_. CH, ·(COOE)- , 0 ( yhdiste 134 ) (1) 1-[(4-nitrofenyyli)metyyli]- 4-tert.butyylioksikarbonyyli-piperatsiinin valmistus.· 10
Samalla tavalla kuin esimerkissä 76-(1), paitsi että käytettiin 1,6 g:aa 4-nitrobentsyylibromidia 4-nitrofenetyylibromi-din sijasta, saatiin 1,1 g 1 -[(4-nitrofenyyli)metyyli]tert.bu-tyylioksikarbonyylipiperatsiinia.
15 Täten saadun piperatsiinijohdannaisen analyyttiset tulokset: NMR (CDClj), öppm: 8,11 (d,2H), 7,44 (d,2H), 2,96 (m,4H), 2,73 (m,4H), 1,51 (s,9H).
20 (2) 1,3-dimetyyli-6-{4-((2-bentsoyyli-4-nitrofenyyli)metyy- li]piperatsin-1-yyli}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionioksalaatin (yhdiste 134) valmistus:
Samalla tavalla kuin esimerkissä 76-(2), paitsi että käytet-25 tiin 0,77 g:aa 1-[(4-nitrofenyyli)metyyli)-4-tert.butyyliok-sikarbonyylipiperatsiinia, jota saatiin ylläolevalla menettelyllä (1) 1 -(2-(4-nitrofenyyli)etyyli) -4-tert.butyylioksikar-bonyylipiperatsiinin sijasta, saatiin 0,10 g 1,3-dimetyyli-6-(4-[(2-bentsoyyli-4-nitrofenyyli)metyyli]piperatsin -1 - yyli) -30 2,4 (1H,3H)-pyrimidiinidionioksalaattia (yhdiste 134).
Täten saadun yhdisteen 134 analyyttiset tulokset:
Sulamispiste.- amorfinen.
IR V KBrmM (cm'1) : 3350, 1700, 1630, 1530, 1360, 1120, 860, 35 760, 700.
Alkuaineanalyysi (C24H25N505·} (COOH) 2 · 1J H20) :
Laskettu (%·): C 56,42; H 4,92; N 12,65 Saatu (%): C 56,12; H 4,77; N 12,39.
176 95245
Esimerkki 78 1,3-dimetyyli-6-{2-[(2-bentsoyyii-4-nitrofenyyli)metyyliami-no]etyyliamino)- 2,4(1H,3H)-pyrimidiinidioniOksalaatin (yhdis-5 te 135) valmistus: 0*N-{C/-C1 CH2 (S-{0)) 7 HgCl i H* \ r\ -> -* -* co-<o) 10 o2n<5Vcho 15 JT%
HaNCH*CH*NH-f N-CH3
N“q (C 0 0 H)j/MeOH
CH 3 -* -> 20 °-,N-\OV CH7NHCE,CH.NH-f^ N-CH, 2 M 2 2 2 n-C 3 CO / o V CH3 -(COOH)2 <o) 25 ( yhdiste 135) (1) 2-bentsoyyii-4-nitrobentsaldehydin valmistus: 3,72 g bistiofenyylimetaania liuotettiin 40 ml .-aan tetrahydro-30 furaania ja tuloksena ollut liuos jäähdytettiin -20* C:een. 12 ml n-butyylilitiumia (1,6 M liuos heksaanissa) lisättiin ti -poittain, mitä seurasi sekoitusta -20’ C-.ssa 1 tunti.
Sekoituksen tultua tehdyksi lisättiin liuos, jossa oli 4 g 3-35 bentsoyyii -4-kloorinitrobentseeniä 20 ml.-ssa tetrahydrofuraania, tipoittain pitäen reaktioseoksen lämpötilan -20* C:ssa. Tipoittain lisäyksen tultua suoritetuksi annettiin niiden . reagoida 1 tunti pitäen reaktioseoksen lämpötila -78 - -20* C
95245 177 välillä .
Reaktion mentyä loppuun kaadettiin reaktioseos veteen ja sitten sitä uutettiin 400 ml :11a eetteriä. Uutekerros (eette-5 rikerros) pestiin kahdesti 200 ml :11a vettä ja kuivattiin anhydrisellä magnesiumsulfaatilla.
Seuraavaksi tislattiin liuotin pois uutteesta alennetussa paineessa ja jäännös puhdistettiin silikageelipylväskroraato-10 grafialla (eluentti: heksaani/etyyliasetaatti = 10:1 tila-vuusosina), jolloin saatiin öljymäistä ainetta.
Öljymäinen aine liuotettiin 40 ml:aan asetonitriiliä, johon liuokseen lisättiin tipoittain 2,0 g elohopeakloridia 20 15 ml:ssa vettä.
Tipoittaisen reaktion tultua loppuun lisättiin edelleen 0,1 g p-tolueenisulfonihappoa ja niiden annettiin reagoida 60* C.-ssa 4 tuntia.
20
Reaktion mentyä loppuun suodatettiin liukenemattomat aineet pois reaktioseoksesta ja suodos konsentroitiin. Tulokseksi saatu konsentraatti puhdistettiin silikageelipylväskroraatogra-fialla (eluentti: heksaani/etyyliasetaatti = 10:1 tilavuusosi-25 na), jolloin saatiin 1,1 g raakaa 2-bentsoyyli-4-nitrobentsal-dehydiä öljyraäisenä aineena.
(2) 1,3-dimetyyli-6-(2-((2-bentsoyyli-4-nitrofenyyli)metyy-liamino]etyyliamino}- 2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionioksalaatin 30 (yhdiste 135) valmistus: Jäähdytettiin erillään liuos, jossa oli 1,0 g 1,3-dimetyyli-:. 6-(2-aminoetyyliamino)-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionia 20 ml:ssa metanolia, liuos jossa oli 1,1 g raakatuotetta 2-bentsoyyli-35 - 4 -ni trobentsaldehydi 10 ml.-ssa metanolia ja 0,3 ml 4 N kloori - vetyhapon liuosta dioksaanissa, 0* C:een, ne sekoitettiin keskenään ja sitten annettiin reagoida 0* G:ssa 1 tunti.
178 95245
Reaktion mentyä loppuun lisättiin 0,1 g natriumsyanoborohydri-diä, mitä seurasi reaktio 0 ± 5' C-.ssa 3 tuntia.
Sen jälkeen kun reaktio oli mennyt loppuun hapotettiin reak-5 tioseos 1 N kloorivetyhapolla ja sitten se kaadettiin jääve-teen. Tuloksena saatu seos tehtiin emäksiseksi natriumbikarbonaatilla ja sitten sitä uutettiin 50 ml:n anoksilla kloroformia.
10 Sen perään kun uutos oli tehty loppuun kloroformikerros pestiin vedellä, kuivattiin anhydrisellä magnesiumsulfaatilla ja sitten konsentroitiin alennetussa paineessa.
Näin saatu konsentraatti puhdistettiin silikageelipylväskroma-15 tografiällä (eluentti: kloroformi/metanoli = 10:1 tilavuusosi- na), jolloin saatiin 0,7 g 1,3-dimetyyli-6-{2-[(2-bentsoyyli- 4-nitrofenyyli)metyyliamino)etyyliamino}-2,4(1H,3H)-pyrirai-diinidionia öljymäisenä aineena.
20 Täten saadun pyriraidiinidionijohdannaisen analyyttiset tulokset: NMR (CDC13), öppm: 7,2-8,1 (m,8H), 5,68 (b,1H), 4,89 (S,1H), 3,61 (s,2H), 3,34 (S,3H), 3,39 (s,3H), 3,06 (m,4H).
25 Edelleen 0,5 g:aa pyrimidiinidionijohdannaista käsiteltiin oksaalihappo/metanoliliuoksella alalla sinänsä tunnetulla tavalla, jolloin saatiin 0,11 g 1,3-dimetyyli-6 -{2 -((2-bentso-yyli- 4-nitrofenyyli)metyyliamino]etyyliamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionioksalaattia (yhdiste 135).
30 Täten saadun yhdisteen 135 analyyttiset tulokset:
Sulamispiste: hygroskooppinen amorfinen.
IRY KBrmax (cm'1): 3400 (br), 2700, 2550, 1700, 1620, 1530, 1340, 1120, 820, 720, 700.
35 Alkuaineanalyysi (C22H23N5-05·2 (COOH)2· 3H20) :
Laskettu (%): C 46,50; H 4,95; N 10,43 Saatu (%): C 46,82; H 4,65; N 10,25.
179 Q594R
Esimerkki 79 ’ ° 1,3 dimetyyli 6 {4 -[3 - (4-bentsoyyii-2-nitrofenyyli)propyy- li]piperatsin 1-yyli}-2,4{1H,3H)-pyrimidiinidionihydroklori-5 din (yhdiste 136) valmistus: 0 0 <§>c-<0>-ci J!?I, h,c=ch-cooch, no, NO, 10 0 __ o)- c ΛC)-C H = CH-C00CH 3 nno2
OH
15 -* (5)-ch-<^ch = ch-cooch3 -> -> 7iOa 0
(c)- ^^@_CH*CH*CH*0H
20 ^NO j _-0 — ηνΤι-^ν-οη,
cHj-,ο)· so*ci ^ iy*0 HC1/CH3OH
^ ch3 25 --> -> —--* (0>C N-CH, 30 W N-/0 CH3 .HC1 ( yhdiste 136 ) 1 4-Jodi-3-nitrobentsofenonin valmistus: 35
Seosta, jossa oli 10,44 g 4-kloori-3-nitrobentsofenonia, 60 g natriumjodidia ja 60 ml dimetyyliformamidia, kuumennettiin palautus jäähdyttäen 15 tuntia.
‘s» 95245
Reaktioseos jäähdytettiin ja kaadettiin 800 ml:aan vettä. Saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla.
Saostuneet kiteet pestiin vedellä, kuivattiin alennetussa 5 paineessa ja sitten puhdistettiin silikageelipylväskromatogra-fialla (eluentti: kloroformi/heksaani = 2:1-10:1 tilavuuso-sina), jolloin saatiin 10,17 g 4-jodi-3-nitrobentsofenonia keltaisina kiteinä.
10 Täten saadun bentsofenonijohdannaisen analyyttiset tulokset: NMR (CDClj), öppra: 8,35 (d,1H), 8,26 (d,1H), 7,40-8,10 (m,6H).
(2) Metyyli 4-bentsoyyli-2-nitrosinnaraaatin valmistus: 15 10,17 g yllä olevalla menettelyllä (1) saatua 4-jodi-3-nitro- bentsofenonia, 4,10 g metyyliakrylaattia ja 4,70 g trietyy-liamiinia liuotettiin 130 ml:aan asetonitriiliä ja sitten siitä poistettiin kaasu. Tulokseksi saatuun liuokseen lisättiin 0,65 g palladium(II)asetaattia ja sitä kuumennettiin 20 palautusjäähdyttäen 6 tuntia typpikaasuvirrassa, jolloin suoritettiin reaktio. Kun reaktioseoksen oli annettu jäähtyä, tislattiin liuotin pois reaktioseoksesta alennetussa paineessa. Lisättiin bentseeniä jäännökseen. Tulokseksi saatu liuos pestiin peräjälkeen vedellä, 1 N kloorivetyhapolla, kylläste-25 tyllä natriumbikarbonaattiliuoksella ja kyllästetyllä NaCl-liuoksella.
Näin pesty orgaaninen kerros kuivattiin anhydrisellä natrium-sulfaatilla ja liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa.
30 Jäännös puhdistettiin sen jälkeen silikageelipylväskromatogra-fialla (eluentti: kloroformi), jolloin saatiin 7,12 g metyyli 4-bentsoyyli-2-nitrosinnamaattia vaaleankeltaisina kiteinä.
Täten saadun kanelihappojohdannaisen analyyttiset tulokset: 35 NMR (CDClj) , Öppm: 8,43 (d, 1H) , -7,48-8, 38 (ra,8H), 6,51 (d,!H), 3,84 (s,3H).
(3) 2-nitro-4-(α-hydroksibentsyyli)kanelihapon valmistus: 161 95245 7,12 g 4-bentsoyyli-2-nitrosinnamaattia, jota saatiin ylläole-valla menettelyllä (2) liuotettiin 120 ml:aan metanolia, mitä seurasi 0,90 g:n lisäys natriumborohydridiä huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen kun tuloksena ollutta seosta oli sekoitettu 5 samassa lämpötilassa 10 tuntia lisättiin pieni määrä vettä reaktion lopettamiseksi.
Liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa ja jäännös liuotettiin bentseeniin. Tuloksena syntynyt liuos pestiin 10 perättään 200 ml :11a vettä ja 200 ml :11a kyllästettyä NaCl-liuosta.
Täten pesty orgaaninen keros kuivattiin anhydrisellä natrium-sulfaatilla ja liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa, 15 jolloin saatiin 7,12 g metyyli 2-nitro-4-(a-hydroksibentsyy-li)sinnamaattia vaaleankeltaisena öljymäisenä aineena.
Edelleen liuotettiin 7,12 g vaaleankeltaista Öljymäistä ainetta 60 ml:aan metanolia, mitä seurasi 40 ml:n lisäys 1 N ka-20 liumhydroksidin vesiliuosta huoneen lämpötilassa. Tulokseksi saatua liuosta sekoitettiin rajusti 3 tuntia samassa lämpötilassa. Sekoituksen tultua tehdyksi kaadettiin reaktioseos veteen ja sitten se neutraloitiin 1 N kloorivetyhapolla. Saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla ja sitten ne pestiin 25 vedellä.
Täten saadut kiteet kuivattiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 6,95 g 2-nitro-4-(α-hydroksibentsyyli)kanelihappoa puhdistetussa muodossa.
30
Puhdistetussa muodossa saadun tuotteen analyyttiset tulokset: Alkuaineanalyysi (C16H,3N05) :
Laskettu (%): C 64,21; H 4,38; N 4,68 Saatu (%): C 63,79; H 4,95; N 4,21.
35 (4) 3-(4-bentsoyyli-2-nitrofenyyli)-1-propanolin valmistus: 3,54 g 2-nitro-4-(a-hydroksibentsyyli)kanelihappoa, jota 182 9 5 2 4 5 saatiin ylläolevalla menettelyllä (3), 13,38 g hydrokSiamiini- O-sulfonihappoa ja 9,69 g hydroksyyliaraiinia suspendoitiin 180 ml:aan vettä. Tulokseksi saatu suspensio jäähdytettiin ja pitäen sen sisäisen lämpötilan 20-30* C:ssa lisättiin tipoit-5 tain 50 % natriumhydroksidin vesiliuosta (noin 22 ml yhteensä) siihen.
Sen jälkeen kun reaktioseosta oli sekoitettu samassa lämpötilassa 3 tuntia aineksien reagoittamiseksi, reaktioseos jäähdy-10 tettiin jäillä. Sitten reaktioseokseen lisättiin 6 N rikkihappoa sen hapottamiseksi ja saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla. Näin saadut kiteet pestiin vedellä ja sitten ne kuivattiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 3,48 g 3-[2-nitro-4-(α-hydroksibentsyyli)fenyyliJpropionihappoa kitei-15 nä.
3,3 g täten saadun fenyylipropionihappojohdannaisen kiteitä liuotettiin 70 ml:aan tetrahydrofuraania. Tulokseksi aaatuun liuokseen lisättiin 1,4 ml Poraani-dimetyylisulfoksidikomplek-20 siä, mitä seurasi sekoitusta. 6 tunnin kuluttua lisättiin reaktioseokseen 5 ml vettä reaktion päättämiseksi. Tislattiin liuotin pois reaktioseoksesta alennetussa paineessa ja jäännös liuotettiin 100 ralraan kloroformia.
25 Kloroformiliuos pestiin peräkkäin vedellä, 1 N natriurahydrok- sidin vesiliuoksella ja kyllästetyllä suolaliuoksella. Täten pesty orgaaninen kerros kuivattiin anhydrisellä natriumsulfaa-tilla ja tislattiin liuotin pois alennetussa paineessa, jolloin saatiin 2,90 g raakaa 3 -[2-nitro-4-(ahydroksibentsyyli)-30 fenyyli]propanolia.
2,90 g raakatuotetta liuotettiin 100 ml:aan kloroformia, mitä seurasi 20 g:n lisäys seliittiä ja 9,0 g:n lisäys mangaanidioksidia. Tulokseksi saatua seosta sekoitettiin rajusti 20 35 tuntia huoneen lämpötilassa.
Sekoituksen tultua tehdyksi reaktioseos suodatettiin ja suodos konsentroitiin kuiviin, jolloin saatiin 2,87 g 3-(4-bentsoyy- 183 9 5 2 4 5 li - 2 -nitrofenyyli)- 1 - propanolia.
Täten saadun fenyylipropanolijohdannaisen analyyttiset tulokset : 5 NMR (CDClj) , Sppra: 8,12 (d,1H), 7,80 (dd,lH), 7,00-7,72 (ra,6H), 3,64 (t,2H), 3,00 (t,2H), 1,92 m,2H), 1,84 (brs,lH).
(5) 1,3-dimetyyli-6-{4-[3-(4-bentsoyyli-2-nitrofenyyli)propyy-li]piperatsin-1-yyli)-2,4(1H,3H)-pyriraidiinidionihydroklori-10 din (yhdiste 136) valmistus: 1,0 g yllämainitulla menettelyllä (4) saatua 3-(4-bentsoyyli- 2-nitrofenyyli)-1-propanolia ja 1,38 pyridiiniä liuotettiin 20 ml:aan kloroformia. Tulokseksi saatuun seokseen lisättiin 15 jäillä jäähdyttäen 1,34 g p-tolueenisulfonyylikloridia. Tulokseksi saatua seosta sekoitettiin 10 minuuttia samassa lämpötilassa ja lisää 16 tuntia huoneen lämpötilassa.
Täten saatuun reaktioseokseen lisättiin 2 ml vettä ja sitten 20 sitä sekoitettiin 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen kun siihen oli lisätty 50 ml kloroformia reaktioseos kaadettiin 50 ml:aan vettä. Täten muodostuneen seoksen annettiin erottua kerroksiksi. Orgaaninen kerros pestiin peräkkäin 1 N kloorivetyhapolla, 1 N natriumhydroksidin vesiliuoksella ja 25 kyllästetyllä suolaliuoksella ja sitten se kuivattiin anhydri-sellä natriumsulfaatilla. Tislattiin liuotin pois alennetussa paineessa, jolloin saatiin 1,51 g 3-(4-bentsoyyli-2-nitro-fenyyli)-1-propyyli-p-tolueenisulfonaattia öljymäisenä keltaisena aineena.
30 1,51 g öljymäistä keltaista ainetta liuotettiin 10 ral:aan dimetyylisulfoksidia. Tulokseksi saatuun liuokseen lisättiin 1,10 g 1,3-dimetyyli-6-(1-piperatsinyyli)-2,4(1H, 3H)-pyrirai-diinidionia ja sitten sitä kuumennettiin 80' C:ssa 6 tuntia 35 aineksien reagoittamiseksi.
Tulokseksi saatu reaktioseos kaadettiin liuokseen, joka oli saatu lisäämällä 2,0 g kaliumkarbonaattia 100 ml-.aan vettä.
184 9 5 2 4 5 Täten valmistettua seosta uutettiin 50 ml:n erillä kloroformia .
Yhdistettiin orgaaniset kerrokset, jotka oli erotettu kahdella 5 uutostoimenpiteellä, ne pestiin vedellä ja sitten kuivattiin anhydrisella natriumsulfaatilla. Tislattiin liuotin pois alennetussa paineessa ja jäännös puhdistettiin silikageelipyl-väskromatografiällä (eluentti: kloroformi/metanoli = 50;1-20:1 tilavuusosina), jolloin saatiin 0,92 g 1,3-dimetyyli-6 -10 {4-[3-(4-bentsoyyli-2-nitrofenyyli)propyyli]piperatsin-l- yyli}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionia vaaleankeltaisina kiteinä.
Täten saadun pyrimidiinidionijohdannaisen analyyttiset tulokset; 15 NMR (CDClj), δρριη: 8,23 (d, ΪΗ), 7,16-8,10 (m, 7H) , 5,21 (S, 1H) , 3,36 (s,3H), 3,29 (s,3H),2,26-3,26 (m,12H), 1,06 (m,2H).
Seuraavaksi pyrimidiinidionijohdannaista käsiteltiin kloorive-tyhappo/metanoliliuoksella alalla sinänsä tunnetulla tavalla, 20 jolloin saatiin l,3-dimetyyli-6-{4-[3-(4-bentsoyyli-2-nitro- fenyyli)propyyliJpiperatsin-1-yyli}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidio-nihydrokloridia (yhdiste 136) valkoisina kiteinä.
Täten saadun yhdisteen 136 analyyttiset tulokset: 25 Alkuaineanalyysi (C26H2gN505· HC1) :
Laskettu (%): C 59,14; H 5,73; N 13,26; Cl 6,71 Saatu (%): C 59,56; H 6,09; N 13,16; Cl 6,21.
Esimerkki 80 30 1,3-dimetyyli-6 -{4-(2-(4-bentsoyyli-2-nitrofenyyli)etyyli)pi-peratsin-1-yyli}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionioksalaatin (yhdi s-te 137) valmistus: 35 185 - 9 5 2 4 5 o o ^ - HOCH i CH: CH :0H ~y_-Vr,
('-Vco-, _Ci ---—-> 1 ‘'W
~^NO 2 N°2 5 n o o
BrCHiCOOCiHs /—\ ^ 7 / \ 1) HC1 -* (0/ C~\0/CHiCOOCzHs ->
^ NO * ?!N80H
10 O o
<§)-C-(oVcHaCOOH -> {p)-C-(^-CHiCHiOH
Λθ, 'NO J
15
O
ηνΙ-Γ"'»-ch*
ch3-(o)-so2ci ^ H0 (COOH) 2/CH3OH
CHa -> -♦· -> 20 (5)-£-(3)-CH,CH N^N-i S-CB, w · H», w 1 CH3 *(COOH)2 25 ( yhdiste 137) (1) 2 -(4-kloori - 3-nitrofenyyli)-2-fenyyli-1,3-dioksaanin valmistus ·.
30 10 g 4-kloori-3-nitrobentsofenonia, 15 ml 1,3-propaanidio-lia ja 0,5 g kamforisulfonihappoa liuotettiin 50 ml:aan bentseeniä ja poistaen vettä molekyyliseulalla ("Molecular Sieves 3A", kauppanimi; 1/16 pellettejä; tuottaja Junsei 35 Chemical Co., Ltd), niiden annettiin reagoida palautusjäähdyttäen 12 tuntia.
Tulokseksi saadun reaktioseoksen annettiin jäähtyä, se 186 . 9 5 2 4 5 pestiin 1 N natriumhydroksidin vesiliuoksella, edelleen vedellä, kuivattiin ja sitten konsentroitiin, jolloin saatiin öljymäistä ainetta.
5 Seuraavaksi öljymäinen aine puhdistettiin silikageelipyl-väskromatografiällä (eluentti: heksaani/etyyliasetaatti = 4:1 tilavuusosina), jolloin saatiin 7,8 g 2 -(4-kloori-3 -nitrofenyyli)-2-fenyyli-1,3-dioksaania.
10 Täten saadun yhdisteen analyyttiset tulokset:
Alkuaineanalyysi (C16H13N04C1) :
Laskettu (%): C 60,29; H 4,11; N 4,39; Cl 11,12 Saatu (%): C 60,09; H 4,56; N 4,01; Cl 11,29.
15 (2) 4 -(2-fenyyli-1,3-dioksan-2-yyli)- 2-nitrofenyyliasetaa- tin valmistus: 5,2 g sinkki jauhetta suspendoitiin sekaliuokseen, jossa oli 10 ml bentseeniä ja 10 ml trimetyyliboraattia. Typpikaasu-20 ilmakehässä lisättiin tipoittain 9 ml etyylibroraiasetaattia huoneen lämpötilassa suspensioon aineksien saattamiseksi reagoimaan.
Kun oli kulunut tunti, lisättiin reaktioseokseen edelleen 25 liuos, jossa oli 7,8 g 2-(4-kloori - 3-nitrofenyyli)-2 - fenyyli -1,3-dioksaania 40 ml:ssa bentseeniä, 0,9 ml dimetyyli-formamidia ja 0,22 g tris(trifenyylifosfiini)palladium-ill )kloridia. Tulokseksi saadun seoksen annettiin seisoa yli yön huoneen lämpötilassa ainesten saattamiseksi reagoi- 30 maan.
Sitten suodatettiin liukenemattomat ainekset pois ja suodos ·. konsentroitiin. Täten saatu suodos puhdistettiin silikagee- lipylväskromatografiällä (eluentti: heksaani/etyyliasetaa-35 tti = 3:1 tilavuusosina), jolloin saatiin 4,4 g etyyli 4-(2-fenyyli-1,3-dioksan-2-yyli)-2-nitrofenyyliasetaattia öljymäisessä muodossa.
187 95245 Täten saadun etyyli fenyyliasetaattijohdannaisen analyyttiset tulokset: NMR (CDClj), öppm: 7,3-8,2 (m,8H), 4,15 (q,2H), 3,22 (s,2H), 1,40 (t,3H).
5 (3) 4-bentsoyyli-2-nitrofenyylietikkahapon valmistus: 4,4 g etyyli 4-(2-fenyyli-1,3-dioksan-2-yyli)-2-nitrofenyy-liasetaattia, jota oli saatu ylläolevalla menettelyllä (2), 10 liuotettiin 30 ml:aan metanolia, mitä seurasi 15 ml:n lisäys 1 N kloorivetyhappoa. Niiden annettiin reagoida keittäen palautusjäähdyttäen 1 tunti.
Reaktion mentyä loppuun annettiin reaktioseoksen jäähtyä ja 15 liuotin tislattiin pois. Jäännöstä uutettiin eetterillä.
Uutossa saatu orgaaninen kerros pestiin vedellä ja sitten se konsentroitiin, jolloin saatiin 3,5 g öljymäistä raaka-ainetta .
20
Seuraavaksi öljymäinen aine liuotettiin 20 ml .-aan etanolia. Tulokseksi saatuun liuokseen lisättiin 5 ml 10 % natrium-hydroksidin vesiliuosta ja aineksien annettiin reagoida yli yön huoneen lämpötilassa. Liuotin tislattiin pois reak-25 tioseoksesta. Jäännökseen lisättiin 10 ml vettä, mitä seurasi 3 N kloorivetyhapon lisäys tulokseksi saadun liuoksen hapottamiseksi. Saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla, jolloin saatiin 2,8 g 4-bentsoyyli-2-nitrofenyy-lietikkahappoa.
30 Täten saadun nitrofenyylietikkahappojohdannaisen analyyttiset tulokset: ·’ NMR (CDClj) , öppm: 7,2-8,3 (m,8H), 3,73 (S,2H).
35 (4) 2-(4-bentsoyyli-2-nitrofenyyli)etyylialkoholin valmis tus : Jäähdytettiin jäillä liuos, jossa oli 2,8 g 4-bentsoyyli- 188 95245 2-nitrofenyylietikkahappoa, jota oli saatu ylläolevalla menettelyllä (3) 50 ml:ssa tetrahydrofuraania, johon liuokseen lisättiin tipoittain 2,3 ml boraani-metyylisulfidi-kompleksia. Tulokseksi saatu seos jätettiin seisomaan.
5
Kun oli kulunut tunti lisättiin vettä reaktion päättämiseksi. Liuotin tislattiin pois reaktioseoksesta. Jäännökseen lisättiin eetteriä ja tulokseksi saatu eetteriliuos pestiin laimealla vetyperoksidiliuoksella.
10
Pesun jälkeen eetteriliuos konsentroitiin. Tulokseksi saatuun siirappiin lisättiin 17 g aktivoitua mangaanidioksidia 50 ml:ssa kloroformia. Seosta sekoitettiin rajusti 30 tuntia.
15
Sekoituksen tultua tehdyksi suodatettiin mangaanidioksidi pois reaktioseoksesta ja suodos konsentroitiin. Konsent-raatti puhdistettiin silikageelipylväskroroatografiällä (eluentti: heksaani/etyyliasetaatti = 3:1 tilavuusosina), 20 jolloin saatiin 1,9 g 2-(4-bentsoyyli-2-nitrofenyyli)e-tyylialkoholia öljymäisessä muodossa.
Täten saadun yhdisteen analyyttiset tulokset: NMR (CDClj), öppm4,05 (t,2H), 3,11 (t,2H).
25 (5) 1, 3-dimetyyli-6 -{4-[2-(4-bentsoyyli-2-nitrofenyyli)e-tyylijpiperatsin-1-yyli}-2,4(1H, 3H)-pyrimidiinidionioksa-laatin (yhdiste 137) valmistus: 30 1,9 g ylläolevalla menettelyllä (4) saatua 2 -(4-bentsoyyli- 2-nitrofenyyli)etyylialkoholia, 1,5 g p-tolueenisulfonyyli-kloridia ja 1,8 ml pyridiiniä liuotettiin 30 ml:aan kloroformia ja niiden annettiin reagoida huoneen lämpötilassa 24 tuntia. Sitten reaktioseokseen lisättiin vettä. Kun reak-35 tioseosta oli sekoitettu rajusti 3 tuntia, erotettiin kloroformikerros, pestiin ensin 1 N kloorivetyhapon vesi-liuoksella ja sitten 1 N natriumhydroksidiliuoksella, pestiin vedellä, kuivattiin natriurasulfaatilla ja sitten 189 9 5 2 4 5 konsentroitiin ruskean öljymäisen aineen saamiseksi.
Ruskea öljymäinen aine, 0,6 g l,3-dimetyyli-6-(l-piperat-sinyyli)-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionia ja 3 ml trietyylia-5 miinia annettiin reagoida 6 tuntia keittäen palautusjäähdyttäen 20 ml:ssa isopropanolia.
‘ Reaktioseoksen annettiin jäähtyä, se konsentroitiin ja sitten liuotettiin kloroformiin. Tulokseksi saatu klorofor-10 miliuos pestiin vedellä, konsentroitiin ja sitten puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä (eluentti: kloro-formi/metanoli = 40:1 tilavuusosina), jolloin saatiin 0,7 g 1,3-dimetyyli-6-{4-[2-(4-bentsoyyli-2-nitrofenyyli)etyyli Jpiperatsin-1-yyli}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionia öljy-15 mäisessä muodossa.
Täten saadun pyrimidiinidionijohdannaisen analyyttiset tulokset: NMR (CDClj), öppm: 8,01 (d,1H), 7,3-7,8 (m,7H), 5,12 (S,1H), 20 4,55 (m,2H), 3,22 (S,3H), 3,30 (S,2H), 2,6-3,3 (m,10H).
Seuraavaksi öljymäistä pyrimidiinidionijohdannaista käsiteltiin oksaalihappo/metanoliliuoksella alalla sinänsä tunnetulla tavalla, jolloin saatiin 0,6 g 1,3-dimetyyli-6 -2 5 {4-(2-(4-bentsoyyli- 2-nitrofenyyli)etyyli]piperatsin-1 - yyli}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionioksalaattia (yhdiste 137).
Täten saadun yhdisteen 137 analyyttiset tulokset: IR *\> KBrma* (cm'1) :2550, 1740, 1700, 1650, 1530, 1340, 1200, 30 1030, 830, 760, 700.
Alkuaineanalyysi (C25H27N505 · (COOH) 2 · 3H20) :
Laskettu (%): C 52,17; H 5,68; N 11,27 Saatu (%): C 52,57; H 6,01; N 11,30.
35 Esimerkki 81
Sellaisten tablettien valmistus, jotka sisältävät teho-aineksena 1,3-dimetyyli-6-{4-[2-(2-bentsoyyli-4-nitrofenyy- 190 95245 li)etyyli Jpiperatsin-1-yyli}-2,4(1H, 3H)-pyrimidiinidioni-oksalaattia (yhdiste 133), jota voidaan valmistaa esimerkin 76 menetelmällä: 5 Sekoitettiin 1 g pyrimidiinidionijohdannaisen oksalaattia (yhdiste 133), 123 g laktoosia ja 20 g maissitärkkelystä hienoksi. Käyttäen liuosta, jossa oli 5 g hydroksipropyy-liselluloosaa 100 mlrssa vettä ja tuloksena ollut seos granuloitiin. Tulokseksi saatuja partikkeleita kuivattiin 10 50* C:ssa 4 tuntia ja sitten ne sekoitettiin perusteelli sesti 1 g:n kanssa magnesiunstearaattia. Näin valmistettu seos puristettiin sitten tableteiksi käyttäen tabletointi-konetta, kunkin tabletin painon ollessa 150 mg.
15 Esimerkki 82
Kapseleiden valmistaminen, jotka sisältävät tehoaineksena 1,3-dimetyyli-6 -(2-{2-bentsoyyli-4-nitroaniliino)etyyliarai-no]-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionia (yhdiste 131), jota voi-20 daan valmistaa esimerkin 74 menetelmällä: 5 g pyrimidiinidionijohdannaisen oksalaattia (yhdiste 131), 120 g laktoosia ja 25 g maissitärkkelystä sekoitettiin hienoksi. Tuloksena ollut seos täytettiin kovakapseleihin, 25 joista kukin sisälsi 150 mg, käyttäen kapselintäyttökonet- ta.
Esimerkki 83 30 Sellaisen ruiskeen valmistaminen, joka sisältää tehoaineksena 1,3-dimetyyli-6-{3-(4-nitro-2-(3-pyridiinikarbonyy-li)aniliino]propyyliamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidioni-oksalaattia (yhdiste 129), jota voidaan valmistaa esimerkin 72 menetelmällä:
Punnittiin 20 mg pyrimidiinidionijohdannaisen oksalaattia (yhdiste 105) ja 0,85 g natriumkloridia. Ne liuotettiin ruisketta varten olevaan tislattuun veteen kokonaisti- 35 191 - 95245 lavuudeksi 100 ml, jolloin valmistettiin ruiskeeksi sopiva koostumus.
Farmakologinen koe 6 5
Samoin kuin farmakologisessa kokeessa 1 laskettiin taulukossa 12 esitettyjen ja vastaavissa yllä olevissa esimer-* keissä saatujen yhdisteiden APD75 ja ERP. Tulokset on annet tu yhteenvetona taulukossa 12.
10
Taulukko 12 (farmakologisten kokeiden tulokset)
Yhdiste £PD75_L%I ERP (%)
No Annos (pg/ral) Annos (mg/kg, i.v.) 15 1,0 3,0 10,0 0,1 0,3 1,0 3,0 133 - - - 6,3 6,3 18,8 - 136 11,0 14,0 - - 7,7 15,4 15,4 137 32,0 51,0 - 6,3 6,3 12,5 18,8 20
Mvrkvllisvvskoe 6
Samalla tavalla kuin myrkyllisyyskokeessa 1 tutkittiin kunkin taulukossa 13 annetun ja vastaavissa yllä olevissa esiraer-25 keissä kuvatun yhdisteen myrkyllisyys hiirien kuolleisuusno- peuden määrittämiseksi. Tulokset on annettu yhteenvetona taulukossa 13.
Annostelu tehtiin muuten suun kautta (p.o.) 300 mg/kg annokse-30 na.
Taulukko 9
Yhdiste no Kuolleisuusnopeus (%) 128 0 35 131 0 133 _ 0 134 0
Esimerkki 84 40 192 95245 1,3-dimetyyli-6 -{4-(3-(3-metyyli - 4-nitrofenyylioksi)propyyli]-piperätsin-1-yyli}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionihydrokloridin (yhdiste 138) valmistus: ,0 HOCH-CH CH-Br /-^ 2 2 2 5 HN N-f N-CH-. -* CH3 ( yhdiste 157 ) 10 HOCH-CH-CH-l/ N-CH, 2 ?-$> CH3 (»yhdiste 139)
CH
15 Nh—v
°2N \2/0H HC1/CH30H
-* -» 20 Cy3 f^ J> 02N-(^o)-OCH2CH2CH2Nn N'CH 3*HC1 ch3 ( yhdiste 138 ) 25 (1) 1,3-dimetyyli -6 - [4 -(3-hydroksipropyyli)piperatsin-1-yyli]- 2, 4(1H, 3H)-pyrimidiinidionin (yhdiste 139) valmistus: 14,1 g 1,3-dimetyyli-6-(1-piperatsinyyli)-2, 4(1H,3H)-pyrimi-diinidionia (yhdiste 157), 11,7 g 3-bromi-1-propanolia ja 13 g 30 trietyyliamiinia annettiin reagoida keittäen palautusjäähdyttäen 20 tuntia 250 mlrssa etanolia. Reaktion mentyä loppuun reaktioseos konsentroitiin kuiviin. Jäännös liuotettiin 300 ml .-aan kloroformia. Kloroformiliuos pestiin kahdesti 100 ml:n annoksilla vettä ja täten pesty orgaaninen kerros kuivattiin 35 anhydrisellä magnesiumsulfaatilla. Orgaanista kerrosta kuumennettiin alennetussa paineessa liuottimen poistislaamiseksi, jolloin saatiin 20,5 g raakatuotetta. Lisättiin eetteriä raakatuotteeseen sen kiteyttämiseksi. Tulokseksi saadut kiteet 193 95245 kerättiin, pestiin ja sitten kuivattiin, jolloin saatiin 12,4 g 1,3-dimetyyli - 6 -[4 -(3-hydroksipropyyli)piperatsin- 1-yyli]-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionia (yhdiste 139) (saanto 69,8 %).
5 Täten saadun yhdisteen 139 analyyttiset tulokset:
Sulamispiste: 119-121' C.
NMR (CDClj), öppm: 1,8 (d,1H), 2,7 (m,6H), 3,02 (m,4H), 3,36 (s,3H), 3,43 (S,3H), 3,82 (t,2H), 4,34 (br,1H), 5,26 (S,1H), IR KBrmax (cm'1): 3380, 3180, 2830, 1695, 1650, 1605, 1440, 10 1213, 1068, 1000, 921, 750.
(2) 1,3-dimetyyli-6-{4 -[3 -(3-metyyli-4-nitrofenyylioksi)propy-yli Jpiperatsin-1-yyli}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionihydroklori-din (yhdiste 138) valmistus: 15 1,13 g ylläkuvatulla menettelyllä saatua yhdistettä 139, 1,21 g trifenyylifosfiinia ja 0,70 g 3-metyyli-4-nitrofenolia suspendoitiin ja sekoitettiin 15 ml:aan anhydristä tetrahydro-furaania. Tulokseksi saatuun suspensioon lisättiin huoneen 20 lämpötilassa 0,8 g dietyyliatsodikarboksylaattia 10 ml:ssa anhydristä tetrahydrofuraania.
Kun tulokseksi saatua seosta oli sekoitettu 10 minuuttia, se konsentroitiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin silikageelipyl-25 väskromatografiällä (eluentti: metanoli/etyyliasetaatti = 1:15-1:7 tilavuusosina), jolloin saatiin 0,92 g 1,3-dimetyyli* 6 -(4 -[3 -(3-metyyli - 4-nitrotenyylioksi)propyyli]piperatsin -1 -yyli}-2,4(lH,3H)-pyrimidiinidionia.
30 Täten saadun pyrimidiinidionijohdannaisen kiteiden analyyttiset tulokset:
Sulamispiste: 178,5-181’ C.
;* Alkuaineanalyysi (c2oHZ7^5^5) :
Laskettu (%): C 57,54; H 6,52; N 16,78 35 Saatu (%): C 57,30; H 6,56; N 16,64.
NMR (CDClj), öppm: 1,9-2,3 (m,2H), 2,6-2,8 (m,9H), 3,0-3,2 (m,4H), 3,44 (S,3H), 3,54 (S,3H), 4,28 (t,2H), 5,44 (S,1H), 7,0-7,16 (m,2H), 8,40 (d, 1H) .
95245 194
Seuraavaksi 0,80 g 1,3-dimetyyli-6-(4-[3-(3-metyyli-4-nitro-fenyylioksi)propyyli]piperatsin -1-yyli}- 2,4(1H,3H)-pyrimi-diinidionia käsiteltiin kloorivetyhappo/raetanoliliuoksella alalla sinänsä tunnetulla tavalla, jolloin saatiin 0,60 g 1,3-5 dimetyyli-6-{4-[3-(3-metyyli-4-nitrofenyylioksi)propyyli]pi-peratsin-1-yyli}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionihydrokloridia (yhdiste 138).
Täten saadun yhdisteen 138 analyyttiset tulokset: 10 Alkuaineanalyysi (C20H27N5O5*HCl · 2HzO) :
Laskettu (%): C 49,03; H 6,58; N 14,29; Cl 7,24 Saatu (%): C 48,82; H 6,88; N 14,18; Cl 7,31.
Esimerkki 85 15 1,3-dimetyyli-6-{4-[3 -(4-kloori -2-nitrofenoksi)propyyli]pi-peratsin-1-yyli}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionihydrokloridin (yhdiste 140) valmistus: 20 ci-^0^-oh+hoch2ch2ch2i^ χΛ "CH3 NO., /N-^° 2 CH3 ( yhdiste 139 )
25 HCl/CH3OH
-f----*
Cl/oVoCH.CH^CH-N7 ^N-CH, ·HC1 30 2 2 2 w \,-/0 3 N02 ch3 ( yhdiste 140) 35 0,80 g 4-kloori-2-nitrofenolia, 1,13 g l,3-dimetyyli-6-[4-(3- hydroksipropyyli)piperatsin-l-yyli]-2,4(lH,3H)-pyrimidiinidio-nia (yhdiste 139) ja 1,21 g trifenyylifosfiinia suspendoitiin 15 ml:aan anhydristä tetrahydrofuraania, mitä seurasi 0,80 g:n 19S 95245 lisäys dietyyliatsodikarboksylaattia. Tulokseksi saatua seosta käsiteltiin samalla tavalla kuin esimerkissä 84-(2), jolloin saatiin 1,43 g 1,3-dimetyyli-6-{4-[3-(4-kloori - 2-nitrofenyy-lioksi)propyyli]piperatsin-l-yyli)-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidio-5 nia kiteinä.
Täten saadun pyrimidiinidionijohdannaisen kiteiden analyytti- ' set tulokset:
Sulamispiste: 162-163' C.
10 Alkuaineanalyysi (CigH24N505Cl · $ H20) :
Laskettu (%): C 51,07; H 5,64; N 15,67; Cl 7,93 Saatu (%): C 51,11; H 5,68; N 15,64; Cl 7,94.
NMR (CDClj) , öppm: 1,8-2,2 (m,2H), 2,4-2,8 (m,6H), 2,8-3,04 (m,4H), 3,2-3,4 (m,2H), 3,52 (s,3H), 3,80 <S,3H), 4,18 (t,2H), 15 5,20 (S, 1H) , 7,20 (d,1H), 7,45 (dd,1H), 7,81 (d,1H) .
Seuraavaksi 1,2 g pyrimidiinidionijohdannaista käsiteltiin 15 % HCl/metanoliliuoksella alalla sinänsä tunnetulla menetelmällä, jolloin saatiin 1,13 g 1,3-dimetyyli-6-{4-[3-(4-kloori-2-20 nitrofenyylioksi)propyyli)piperatsin-1-yyli}-2,4{1H,3H)-pyri- midiinidionihydrokloridia (yhdiste 140).
Täten saadun yhdisteen 140 analyyttiset tulokset:
Sulamispiste: 271' C (hajoaa).
25 Alkuaineanalyysi (C,gH24N505Cl · HC1) :
Laskettu (%): C 48,11; H 5,31; N 14,76; Cl 14,95 Saatu (%): C 47,80; H 5,33; N 14,62; Cl 14,86.
Esimerkki 86 30 1,3-dimetyyli-6-{4-[3-(2-kloori-4-nitrofenyylioksi)propyyli]-piperatsin-1-yyli}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionihydrokloridin (yhdiste 141) valmistus: 35 O2N-^^OH^H0CH2CH2CH2N^N-^r^N-CH3
Cl / 0 ch3 ( yhdiste 139) ·
HC1/CH30H
—> --— 196 9 5 2 4 5 ,0 02N ^-Oc32CH2Ca2i05lJ{I/’CH3 5 C1 CH3 ( yhdiste 141) 2,4 g 2-kloori-4-nitrofenolia, 3,38 g 1,3-dimetyyli-6-[4-(3-10 hydroksipropyyli) piperatsin- 1 -yyli ] -2,4 (1H, 3H) -pyriraidiinidio-nia (yhdiste 139) ja 3,62 g trifenyylifosfiinia suspendoitiin 70 nil:aan anhydristä tetrahydrofuraania, mitä seurasi 2,4 g:n lisäys dietyyliatsodikarboksylaattia. Tulokseksi saatua seosta käsiteltiin samalla tavalla kuin esimerkissä 84-(2), jolloin 15 saatiin 2,5 g vaaleankeltaisia kiteitä. Nämä kiteet kiteytettiin uudelleen etanolista niin, että saatiin kiteinä 2,07 g 1,3-dimetyyli-6 -{4-(3-(2-kloori-4-nitrofenyylioksi)propyyli]-piperatsin-1-yyli}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionia.
20 Täten saadun pyrimidiinidionijohdannaisen kiteiden analyyttiset tulokset:
Sulamispiste: 133-134' C.
Alkuaineanalyysi (C19H24N505C1) :
Laskettu (%): C 52,12; H 5,52; N 15,99; Cl 8,10 25 Saatu (%): C 51,99; H 5,72; N 15,70; Cl 8,06.
NMR (CDC13), öppm: 1,8-2,3 (m,2H), 2,3-3,1 (m,10H), 3,33 : (s,3H), 3,41 (s,3H), 4,24 (t,2H), 5,26 (s,lH), 7,0-8,4 (m,3H) .
Seuraavaksi 0,5 g pyrimidiinidionijohdannaista käsiteltiin 15 30 % HCl/metanoliliuoksella alalla sinänsä tunnetulla menetelmäl lä, jolloin saatiin 0,5 g 1,3-dimetyyli-6-(4-[3-(2-kloori-4-nitrofenyylioksi)propyyli]piperatsin-1-yyli)-2,4(1H,3H)-pyri-midiinidionihydrokloridia (yhdiste 141).
35 Täten saadun yhdisteen 141 analyyttiset tulokset:
Sulamispiste: 115-120' C.
Alkuaineanalyysi (C19H24N505C1 · HC1 · H20) :
Laskettu (%): C 46,35; H 5,53; N 14,22; Cl 14,40 ,97 9 5 2 4 5
Saatu (%): C 46,25; H 5,29; N 14,46; Cl 14,69.
IR 'P KBrmax (Cm1): 1700, 1345, 1285, 1200, 1 130, 1055, 900, 830, 750.
5 Esimerkki 87 1,3-dimetyyli-6 -{4-(3-(4-metaanisulfonamido-2-nitrotenyylioksi )propyyli]piperatsin-l-yyli}-2,4(lH,3H)-pyrimidiinidionihyd-rokloridin (yhdiste 142) valmistus: 10 H^OH —>CH3CONHh/(5^oh N02 N02 15 ( yhdiste 143)
BrCH2CH2CH2Br -* CH3CONH-^O^-0CH2CH2CH23r no2 1 ) 2N HCl 2) CH SO Cl
-> ch,so^nh/oVoch_,ch_ch_,CI
25 3 2 \C1( 2 2 2 no2 30 HN N-f N-CH, w 3
CH3 HC1/CH30H
-> -» ( yhdiste 157) 35 198 yb έπ 5 r~\ f ch3so2nh-(^och2ch2ch2n^n/^n-ch3-hci n02 CH3 5 ( yhdiste 142) (1) 4-asetamido-2-nitrofenolin (yhdiste 143) valmistus: 10 10,1 g 4-amino-2-nitrofenolia liuotettiin 80 ml:aan etikkahap- poa, mitä seurasi 6,7 g.-n lisäys etikkahappoanhydridiä 5 minuutin aikana. Kun tulokseksi saatua seosta oli sekoitettu 1 tunti, tislattiin liuotin pois alennetussa paineessa. Vettä lisättiin jäännökseen, jolloin saostui kiintoainetta, joka oli 15 väriltään tummanruskeaa. Kiintoaine kerättiin suodattamalla.
Kiintoaine pestiin vedellä ja sitten se kiteytettiin uudelleen vedestä, joka sisälsi etanolia, jolloin saatiin 10,2 g 4-asetamido-2-nitrofenolia (yhdiste 143) kiteinä.
20 Täten saadun yhdisteen 143 kiteiden analyyttiset tulokset: Sulamispiste: 158-159* C.
(2) 3-(4-asetamido-2-nitrofenyylioksi)propyylibromidin valmistus : 25
Seoksen, jossa oli 10,2 g 4-asetamido-2-nitrofenolia (yhdiste 143), jota saatiin ylläolevalla menettelyllä, 13,9 g kalium-karbonaattia, 100 ml metyylietyyliketonia ja 40,2 g 1,3-dibro-mipropaania, annettiin reagoida keittäen palautusjäähdyttäen 6 30 tuntia. Liukenemattomat ainekset suodatettiin pois reaktio-seoksesta ja suodos konsentroitiin alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin kloroformiin. Kloroformiliuos pestiin vedellä ja sitten se kuivattiin anhydrisellä magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa. Jäännös 35 puhdistettiin sitten silikageelipylväskromatografiällä (elu- entti: kloroformi/metanoli = 100:1 tilavuusosina), mitä seurasi uudelleen kiteyttäminen dikloorimetaani-heksaanista, jolloin saatiin 5,2 g 3-(4-asetamido-2-nitrofenyylioksi)propyy- 199 , h „ k.» - 95245 libromidia kiteinä.
Täten saatujen propyylibromidijohdannaisen kiteiden analyyttiset tulokset: 5 Sulamispiste: 134’ C.
Alkuaineanalyysi (C,,H13Nz03Br) :
Laskettu (%): C 41,66; H 4,13; N 8,33; Br 25,13 Saatu (%): C 41,84; H 4,35; N 8,92; Br 24,73.
10 (3) 3-(4-metaanisulfonamido-2-nitrofenyylioksi)propyyliklori- din valmistus: 1,0 g 3-(4-asetamido-2-nitrofenyylioksi)propyylibromidia, jota saatiin ylläolevalla menettelyllä, suspendoitiin 15 ml:aan 2 N 15 kloorivetyhappoa. Kun tulokseksi saatua seosta oli kuumennettu palautusjäähdyttäen 30 minuuttia lisättiin 10 ml etikkahappoa, mitä seurasi kuumennus palautusjäähdyttäen vielä 4 tuntia. Reaktioseos konsentroitiin alennetussa paineessa ja jäännökseen lisättiin vettä. Natriumkarbonaattia lisättiin tulokseksi 20 saatuun vesiseokseen pH:n säätämiseksi arvoon 7-8. Vesiseosta uutettiin sitten kloroformilla. Uutos kuivattiin anhydrisellä natriumsulfaatilla. Kuivausaine suodatettiin pois. Suodokseen lisättiin 1 ml pyridiiniä. Lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 0,5 g mesyylikloridia 5 ml.-ssa kloroformia, jäillä jääh-25 dyttäen. Kun näin saatua seosta oli sekoitettu 2 tuntia jäillä jäähdyttäen, sitä sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia ja sitten sitä uutettiin kahdesti 2 N natriumhydroksidin liuoksella. Tulokseksi saatu vesikerros pestiin kloroformilla. Vesikerros hapotetiin 6 N kloorivetyhapolla ja sitä uutettiin 30 etyyliasetaatilla. Uutos konsentroitiin alennetussa paineessa ja jäännös kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 0,7 g 3-(4-metaanisulfonamido-2-nitrofenyylioksi)propyyliklo-ridia kiteinä.
35 Täten saatujen propyylikloridijohdannaisen kiteiden analyyttiset tulokset:
Alkuaineanalyysi (C10H13ClN?O5S) :
Laskettu (%): C 38,90; H 4,24; N 9,07; Cl 11,49; S 10,38 200 95245
Saatu (%): C 38,90; H 4,30; N 8,94; Cl 10,72; S 10,03.
(4 ) 1,3 --dime tyyli -6 - {4 - [3 - (4 - metaanisulf onamido- 2 - nitrof enyy - lioksi)propyyli]piperatsin-l-yyli} -2,4(1H,3H)-pyrimidiinidio-5 nihydrokloridin (yhdiste 142) valmistus: 0,31 g 3- (4-metaanisulfonamido-2-nitrofenyylioksi)propyyli-kloridia, 0,22 g 1,3-dimetyyli-6-(1-piperatsinyyli)-2,4-(1H,3H)-pyrimidiinidionia (yhdiste 157) ja 0,5 ral trietyy-10 liamiinia liuotettiin kuumentaen 10 ml:aan etanolia tasaisen liuoksen aikaansaamiseksi. Liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa. Kun jäännöstä oli kuumennettu 110' C:ssa 2 tuntia, lisättiin 10 ml n-butanolia ja tulokseksi saatua seosta kuumennettiin sekoittaen 110’ C:ssa 5 tuntia. Reaktioseos kon-15 sentroitiin alennetussa paineessa ja jäännös liuotettiin laimeaan natriumhydroksidin vesiliuokseen. Näin valmistettu liuos pestiin kloroformilla. Vesikerroksen pH säädettiin sitten l-2*.een laimealla kloorivetyhapolla, se pestiin etyyliasetaatilla ja sitten siihen lisättiin natriuravetykarbonaat-20 tia pH:n nostamiseksi 7-8:aan. Saostuneet liukenemattomat aineet kerättiin suodattamalla. Näin kerätty aine kuivattiin alennetussa paineessa ja sitten se liuotettiin metanoliin. Lisättiin 15 % HCl/rnetanolia sen muuttamiseksi hydrokloridik -si alalla sinänsä tunnetulla menetelmällä, jolloin saatiin 0,2 25 g 1,3-diraetyyli-6-(4-[3-(4-metaanisulfonamido-2-nitrofenyy- lioksi)propyyli]piperatsin-l-yyli)-2,4(1H,3H)-pyriraidiinidio-nihydrokloridia (yhdiste 142) kiteinä.
Täten saadun yhdisteen 142 kiteiden analyyttiset tulokset: 30 Sulamispiste: 239' C.
Alkuaineanalyysi (C2QH28N607S · HC1 · $ H?0) :
Laskettu (%): C 44,32; H 5,58; N 15,51; Cl 6,54; S 5,92 saatu (%): C 44,30; H 5,58; N 15,45; Cl 6,96; S 5,94.
35 Esimerkki 88 1,3-dimetyyli -6-(4-(3-(4-asetamido-2-nitrofenyylioksi)propyy-li]piperatsin-1-yyli}-2,4(1H, 3H)-pyrimidiinidionihydrokloridin 201 95245 (yhdiste 144) valmistus: CH3CONH-(0)-OH + HOCH2CH2CH2NN_N_C33 ”°2 cC° 5 3 (yhdiste 143) (yhdiste 139)
HC1/CH30H
—> --> 10 CH CONH-/oV^CH_CH-,CE-.N N-CH,-HC1
3 2 2 2 \—/ N—/ J
"°2 ci/ 15 ( yhdiste 144 ) 2,71 g 4-asetamido-2-nitrofenolia (yhdiste 143), jota saatiin esimerkissä 87-(1), 3,38 g 1,3-dimetyyli-6-(4-(3-hydroksipro-pyyli)piperatsin-1-yyli)-2,4(1H, 3H)-pyrimidiinidionia (yhdiste 20 139) ja 3,62 g trifenyylifosfiinia suspendoitiin 70 ml:aan anhydristä tetrahydrofuraania, mitä seurasi 2,4 g:n lisäys atsodikarboksylaattia. Täten valmistettua seosta käsiteltiin samalla tavalla kuin esimerkissä 84-(2), jolloin saatiin 2,7 g vaalenakeltaisia kiteitä. 2,0 g kiteitä käsiteltiin 15 % 25 HCl/metanoliliuoksella alalla sinänsä tunnetulla tavalla, jolloin saatiin 2,5 g 1,3-dimetyyli-6-{4-(3-(4-asetamido-2-nitrofenyylioksi)propyyli jpiperatsin-1-yyli}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionihydrokloridia (yhdiste 144).
30 Täten saadun yhdisteen 144 analyyttiset tulokset:
Sulamispiste: 228,5-230* C.
Alkuaineanalyysi (C21H28N606-HC1) :
Laskettu (%): C 50,76; H 5,88; N 16,91; Cl 7,13 saatu (%): C 50,67; H 6,27; N 17,07; Cl 6,81.
35
Esimerkki 89 1,3-dimetyyli-6-(4-(3-(2-hydroksi- 5-ni trofenyylioksi)propyy- 202 95245 li]piperatsin-1-yyli}-2,4(1H, 3H)-pyrimidiinidionihydrokloridin (yhdiste 145) valmistus: 0./5V OH + H0CH_CHoCHoN N-CH, -f 5 2 W 2 2 2 w 0H CHj ( yhdiste 139) 02N'^V0CH2Ca2CH2fOO,'CB3 10 OH C^0 ( yhdiste 145 - vapaa muoto) hci/ch3oh is ^ (OVOCS-CH^CH-N N-f N-CH.. HC1 M w OH CH3 ( yhdiste 145) 20 0,63 g 2-nitrokatekolia, 1,0 g 1,3-dimetyyli-6 -[4 -(3-hydroksi- propyyli)piperatsin-1-yyli]-2,4(lH,3H)-pyriraidiinidionia (yhdiste 139) ja 1,06 g trifenyylifosfiinia suspendoitiin 15 ml:aan anhydristä tetrahydrofuraania, mitä seurasi 0,71 g:n lisäys dietyyliatsodikarboksylaattia. Täten valmistettua 25 seosta käsiteltiin samalla tavalla kuin esimerkissä 84-(2), jolloin saatiin 0,65 g vaaleankeltaisia kiteitä. Kiteet kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 0,55 g 1,3-dimetyyli-6-{4-(3 - (2-hydroksi-5-nitrotenyylioksi)propyyli]piperatsin- 1-yyli)-2,4 (1H,3H)-pyrimidiinidionia (yhdiste 145 -30 vapaa muoto) kiteinä.
Täten saatujen pyrimidiinidionijohdannaisen kiteiden analyyttiset tulokset:
Sulamispiste: 171-173* C.
35 . Alkuaineanalyysi (C1gH25N505) :
Laskettu (%): C 54,40; H 6,00; N 16,69 Saatu (%): C 54,40; H 6,28; N 16,48.
NMR (CDClj) , öppm: 1,9-2,2 (m,2H), 2,6-3,2 (m, 10H) , 3,2 203 95245 (ιη,ΙΟΗ), 3,3 (ε,3Η), 3,4 (s,3H), 4,1 (t,2H), 5,24 (s, 1Η) , 6,88-7,08 (ra,1H), 7,60-7,80 (ra,2H).
IR V KBrMX (cm'1): 1700, 1620, 1500, 1340, 1285, 1280, 1140, 990, 870.
5
Seuraavaksi 0,5 g pyrimidiinidionijohdannaista käsiteltiin 20 % HCl/metanoliliuoksella alalla sinänsä tunnetulla tavalla, jolloin saatiin 0,5 g 1,3-dimetyyli-6-(4-[3-(2-hydroksi-5-nitrofenyylioksi)propyyli]piperatsin-l-yyli}-2,4(1H,3H)-10 pyrimidiinidionihydrokloridia (yhdiste 145) kiteinä.
Täten saatujen yhdisteen 145 kiteiden analyyttiset tulokset: Sulamispiste: 246-249* C.
Alkuaineanalyysi (C19H25N505· HC1 · 2HzO) : 15 Laskettu (%) : C 46,39; H 6,’l5; N 14,24; Cl 7,21 Saatu (%): C 46,83; H 5,97; N 14,55; Cl 7,77.
Esimerkki 90 20 1,3-dimetyyli-6-(4-[3-(2-allyylioksi-5-nitrofenyylioksi)pro- pyyli]piperatsin-1-yyli}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionihydroklo-ridin (yhdiste 146) valmistus: °2N /—s a—\° 25 ^5V0CH2ce2cHjHwS-f_»-c33 OH C33 ( yhdiste 145 - vapaa muoto)
HC1/CH,0H
"0 _, -> °2Nv^>— /—\ ί—\ /QyoCE2CE2CH2N^_N-CH-j-HCl :·5 och2ch=ch2 h3c { yhdiste 146) 204 95245 1 g 1,3-diraetyyli-6 -{4-[3-{2-hydroksi-5-nitrofenyylioksi) -propyyli]piperatsin-1-yyli}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionia (yhdiste 145 - vapaa muoto), 0,31 g allyylibromidia ja 0,36 g kaliumkarbonaattia suspendoitiin 10 ml:aan kuivaa asetonia ja 5 sitä kuumennettiin palautusjäähdyttäen 5 tuntia. Reaktioseos kaadettiin 60 mlraan vettä ja sitten sitä uutettiin kolme kertaa 30 ral:n erillä kloroformia. Uutos pestiin ensin 0,5 N natriumhydroksidin vesiliuoksella ja sitten vedellä. Klorofor-miliuos kuivattiin anhydrisellä natriumsulfaatilla. Liuotin 10 tislattiin pois alennetussa paineessa, ja jäännös puhdistettiin silikageelipylväskroraatografiällä (eluentti: kloroformi -/metanoli = 20:1 tilavuusosina). Tulokseksi saatu öljymäinen aine kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 0,78 g 1,3-dimetyyli-6-{4-[3-(2-allyylioksi-5-nitrofenyylioksi)pro-15 pyyli]piperatsin-1-yyli}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionia kiteinä.
Täten saadun pyrimidiinidionijohdannaisen analyyttiset tulokset : 20 Sulamispiste: 120-121' C.
NMR (CDClj) , 5ppm: 2,08 (t,2H), 2,5-3,0 (m,10H), 3,3 (s,3H), 3,36 (s,3H9, 4,16 (t,2H), 4,5-4,7 (m,2H), 5,2 (s,lH), 5,16-5,6 (m,2H), 5,8-6,24 (ra,1H), 6,9 (d,1H), 7,68-7,92 (m,2H).
IR KBrmax (cm'1): 1690, 1630, 1510, 1330, 1280, 1000.
25
Seuraavaksi 0,5 g pyrimidiinidionijohdannaista käsiteltiin 20 % HCl/metanoliliuoksella alalla sinänsä tunnetulla tavalla, jolloin saatiin 0,5 g l,3-dimetyyli-6-{4-[3-(2-allyylioksi-5-nitrofenyylioksi)propyyli]piperatsin-l-yyli}-2,4(lH,3H)-pyri-30 midiinidionihydrokloridia (yhdiste 146) kiteinä.
Täten saadun yhdisteen 146 analyyttiset tulokset:
Sulamispiste: 161,5-180" C.
35 Esimerkki. 91 1,3-diraetyyli-6- {4- [3- (4-raetyylitio-2-ni trof enyylioksi.) propyyli ]piperatsin-1-yyli)- 2,4(1H,3H)-pyriraidiinidionihydrokloridin 205 9 5 2 4 5 (yhdiste 147) valmistus: CH3S"{^'OH + HOCH2CH2CH2Nn_ 5 »°2 ^ cC° ( yhdiste 139)
HC1/CH,0H
10 3 -* -» Λ/Λ -CH*-HC1 3 M 2 2 2 W N / -> 15 N02 CH3 ( yhdiste 147) 1,5 g 4-metyylitio-2-nitrofenolia, 2,0 g 1,3-dimetyyli-6-(4-(3-hydroksipropyyli)piperatsin- 1-yyli]-2,4(1H, 3H)-pyrimidiini-20 dionia (yhdiste 139) ja 2,2 g trifenyylifosfiinia suspendoi-tiin 30 ml:aan anhydristä tetrahydrofuraania, mitä seurasi 1,35 ml:n lisäys dietyyliatsodikarboksylaattia. Näin valmistettua seosta käsiteltiin samalla tavalla kuin esimerkissä 84- (2), jolloin saatiin 2,9 g 1, 3-dimetyyli-6-{4-(3-(4-metyyli -25 tio-2-nitrofenyylioksi)propyyli]piperatsin-1-yyli}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionia kiteinä.
Täten saatujen pyrimidiinidionijohdannaisen kiteiden analyyttiset tulokset: 30 NMR (CDClj), 5ppm: 1,9-2,2 (m,2H), 2,48 (S,3H), 2,4-2,7 (m,6H), 2,8-3,0 (m,4H), 3,28 (s,3H), 3,36 (s,3H), 4,14 (m,2H), 5,16 (s,1H), 7,0 (d,lH), 7,36 (dd, 1H), 7,62 (d, 1H) .
Seuraavaksi 0,5 g pyrimidiinidionijohdannaista käsiteltiin 20 35 % HCl/metanoliliuoksella alalla sinänsä tunnetulla tavalla, jolloin saatiin 0,4 g 1,3-dimetyyli-6-{4 -[3-(4-metyylitio-2-nitrof enyylioksi ) propyyli )piperatsin-.1 - yyli) - 2,4 (1H, 3H) -pyri-midiinidionihydrokloridia (yhdiste 147) kiteinä.
206 - 95245 Täten saatujen yhdisteen 147 kiteiden analyyttiset tulokset:
Sulamispiste: 224-226* C.
Alkuaineanalyysi (C20H27N5O5S · HC1) : 5 Laskettu (%): C 49,43; H 5,81; N 14,41; Cl 7,30; S 6,60 Saatu (%): C 49,20; H 5,97; N 14,28; Cl 7,23; S 6,84.
Esimerkki 92 10 1,3-dimetyyli-6-{4-<3-[2-(α-hydroksibentsyyli)- 4-nitrofenyy- lioksi]propyyli>piperatsin-1-yyli}-2,4(1H, 3H)-pyrimidiinidio-nioksalaatin (yhdiste 148) valmistus: °,N/oy°H + HOCHoCH,CH.y N-CH, 15 2 W 2 2 2 ^-/ n-/ . 3 >0 / 0 _Γ CH3 (ö) ( yhdiste 139) 20 Λ0 -* °2^ OCH-CH^CE-N N-f N-CH, M 2 2 2 W N-/. 3 >0 / 0 <ö> 25 ( yhdiste 149)
Oxalic acid/CH^OH -> ----—► _Λ o n7oVoCE-CH,CH,N/ N-CH.-(COOH) Δ '—/ iti \ / ^
YoH / ° _/ ce3 <ö) < yhdiste 148) 35 (1) 1,3-dimetyyli - 6- (4-(3-(2-bentsoyyli)-4-nitrofenyyIlok si )propyyli]piperatsin-1-yyli)-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionin (yhdiste 14-9) valmistus: 207 95245 3,74 g 2-bentsoyyli-4-nitrofenolia, 3,5 g 1,3-dimetyyli-6-[4 -(3-hydroksipropyyli)piperatsin-1-yyli]-2,4(1H,3H)-pyrimidiini-dionia (yhdiste 139) ja 3,3 g trifenyylifosfiinia suspendoi-tiin 50 ml:aan anhydristä tetrahydrofuraania, mitä seurasi 5 2,40 ml:n lisäys dietyyliatsodikarboksylaattia. Täten valrais- , tettua seosta käsiteltiin samalla tavalla kuin esimerkissä 84- (2), jolloin saatiin 3,9 g 1,3-dimetyyli-6-(4-[3-(2-bentsoyy-li-4-nitrofenyylioksi)propyyli Jpiperatsin-1-yyli}-2,4(lH,3H)-pyrimidiinidionia (yhdiste 149) kiteinä.
10 Täten saatujen pyrimidiinidionijohdannaisen (yhdiste 149) kiteiden analyyttiset tulokset: NMR (CDClj) , öppm: 1,9-2,2 (m,2H), 2,4-2,7 (ra,6H), 2,8-3,0 (ra,4H), 3,26 (S,3H), 3,36 (s,3H), 4,14 (m,2H), 5,14 (S,1H), 15 7,0-7,8 (m, 8H) , 8,36 (d,2H).
(2) 1,3-dimetyyli-6-{4-<3-(2-(α-hydroksibentsyyli)-4-nitro-fenyylioksi]propyyli>piperatsin-1-yyli}-2,4(1H,3H)-pyrimi-diinidionioksalaatin (yhdiste 148) valmistus: 20 0,2 g pyrimidiinidionijohdannaista (yhdiste 149), jota saatiin ylläolevalla menettelyllä ja 15 mg natriumborohydridiä liuotettiin etanoliin. Tulokseksi saatua liuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 6 tuntia. Reaktioseos kaadettiin veteen 25 ja sitten sitä uutettiin kloroformilla. Kloroforraikerros pestiin vedellä ja sitten kuivattiin anhydrisellä natriumsul-faatilla. Liuotin tislattiin pois ja jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä (eluentti: kloroformi/me-tanoli = 40:1 tilavuusosina), jolloin saatiin 0,15 g 1,3-30 dimetyyli-6-{4-<3-[2-(α-hydroksibentsyyli)-4-nitrofenyyliok-si]propyyli>piperatsin-1-yyli}-2,4(1H, 3H)-pyrimidiinidionia.
’· Täten saatujen pyrimidiinidionijohdannaisen kiteiden analyyt tiset tulokset: 35 NMR (CDClj), öppm: 2,0 (ra,2H9, 2,5-2,9 (m,10H), 3,26 (s,3H.), 3,37 (s,3H), 4,11 (m,2H), 5,16 (S,1H), 6,04 (s,lH), 6,88 . (d,lH), 8,14 (dd, 1H), 8,52 (d, 1H) .
95245 208
Seuraavaksi 0,15 g pyrimidiinidionijohdannaista käsiteltiin oksaalihappo/metanoliliuoksella alalla sinänsä tunnetulla tavalla, jolloin saatiin 0,15 g 1,3-dimetyyli-6-(4-<3-[2-(a-hydroksibentsyyli)-4-nitrofenyylioksi]propyyli >piperatsin-1 -5 yyli}-2,4(1H,3H)-pyriraidiinidionioksalaattia (yhdiste 148) kiteinä.
Täten saatujen yhdisteen 148 kiteiden analyyttiset tulokset: Sulamispiste: 111-115' C.
10 Alkuaineanalyysi (C26H31N506· (COOH) 2· 2H?0) :
Laskettu (%): C 52,91; H 5,87; N 11,02 Saatu (%): C 52,74; H 5,65; N 10,94.
IRyKBrmax (cm'1): 3460, 1700, 1640, 1610, 1510, 1340, 760, 700.
15
Esimerkki 93 1,3-dimetyyli-6-(4-[3-(3-trifluorimetyyli-4-nitrofenyylioksi )propyyli]piperatsin-l-yyli}-2,4(lH,3H)-pyrimidiinidio-20 nioksalaatin (yhdiste 150) valmistus: 0-.N-/ÖV OH + HOCS_CHnCH_N N-/" N-CH, 2 p w po C?3 CH, ' 25 3 ( yhdiste 139) oksaalihappo/cH^OH -» ---► 30 02N-^^0CH2CH2CH2N^Np\-C23 · ( COOH ) 2 CF1 /a 0 3 CH3 ( yhdiste 150) 35 1,9 g 4-nitro-3-trifluorimetyylifenolia, 2,25 g 1,3-dimetyyli- 6-(4-(3-hydroksipropyyli)piperatsin-1-yyli)-2,4(lH,3H)-pyrimi-diinidionia (yhdiste 139) ja 2,41 g trifenyylifosfiinia sus-pendoitiin 60 mlraan anhydristä tetrahydrofuraania, mitä 209 s ύ LLτ v_- seurasi 1,6 g:n lisäys dietyyliatsodikarboksylaattia. Täten valmistettua seosta käsiteltiin samalla tavalla kuin esimerkissä 84-(2), jolloin saatiin 3,50 g vaaleankeltaisia kiteitä. Kiteet kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 3,31 5 g 1,3-dimetyyli-6-{4 -[3-(3-trifluorimetyyli-4-nitrofenyyliok-si)propyyli]piperatsin-1-yyli)-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionia kiteinä.
Täten saatujen pyrimidiinidionijohdannaisen kiteiden analyyt-10 tiset tulokset: NMR (CDClj), 5ppm: 1,9-2,2 (m,2H), 2,5-2,75 (m,6H), 2,9-3,1 (m,4H), 3,3 (s,3H), 3,4 (s,3H), 4,15 (t,2H), 5,3 (S,1H), 7,1- 7,4 (m,2H), 8,15 (d,1H).
15 Seuraavaksi 3,2 g pyrimidiinidionijohdannaista käsiteltiin oksaalihappo/metanoliliuoksella alalla sinänsä tunnetulla tavalla, jolloin saatiin 3,22 g 1,3-dimetyyli-6-{4-[3-(3-trifluorimetyyli-4-nitrofenyylioksi)propyyli]piperatsin-1-yyli)-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionioksalaattia (yhdiste 150) 20 kiteinä.
Täten saatujen yhdisteen 150 kiteiden analyyttiset tulokset: Sulamispiste: 187-189* C.
Alkuaineanalyysi (C20H24F3N5O5· (COOH)2) : 25 Laskettu (%): C 47,06; H 4,67; N 12,47; F 10,15 Saatu (%): C 47,51; H 5,24; N 12,67; F 10,49.
Esimerkki 94 30 1,3-dimetyyli - 6 -{4 -[3 -(2-metoksikarbonyyli-4-nitrofenyyliok si )propyyli]piperatsin-1-yyli}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidioniok-salaatti (yhdiste 151): o2n^O>oh o2n-<0>oh COOH VoOCH3 0 210 95245 HOCH^CH-CH-N n/"*N-CH-.
2 2 2 ^ M> CH3 ( yhdiste 139) 5___> °2n^O^)-OCK2CH2CH2\ -ch3 10 cooch3 C/Hj 0 ( yhdiste 151 - vapaa muoto)
Oxalic acid/CH^OH ---* 15 /-λ /-Λ° °2N"(2y>"OCH2C32CH2N H-Ca3-(COOH)2
COOCH L
“3 20 ( yhdiste 151) (1) Metyyli 5-nitrosalisylaatin valmistus·.
80 ml:aan metanolia ja 10 ml:aan konsentroitua rikkihappoa lisättiin 5 g-.aan 5-nitrosalisyylihappoa. Tulokseksi saatua 25 seosta kuumennettiin sekoittaen 8 tuntia tislaten samalla metanoli pois. Liuotin tislattiin sitten pois alennetussa paineessa ja jäännös liuotettiin kloroformiin. Tulokseksi saatua kloroformiliuosta pestiin vedellä ja sitten se konsentroitiin kuiviin. Tulokseksi saatu jäännös puhdistettiin sili-30 kageelipylväskromatografiällä (eluentti: kloroformi), mitä seurasi uudelleenkiteytys kloroformi-eetteristä, jolloin saatiin 5,1 g metyyli 5-nitrosalisylaattia kiteinä.
Täten saatujen metyyli 5-nitrosalisylaatin kiteiden analyytti-35 set tulokset:
Sulamispiste: 114-116’ C.
(2) 1,3-dimetyyli -6 -{4 -[3 -(2-metoksikarbonyyli-4-nitrofenyy- 211 95245 lioksi)propyyli]piperatsin-1-yyli)-2, 4(1H,3H)-pyrimidiinidio-nioksalaatin (yhdiste 151) valmistus·.
2,96 g metyyli 5-nitrosalisylaattia, jota saatiin ylläolevalla 5 menettelyllä, 4,23 g 1,3-dimetyyli-6-[4-(3-hydroksipropyy- 1)piperatsin-1-yyli}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionia (yhdiste 139) ja 3,93 g trifenyylifosfiinia suspendoitiin 50 ml:aan anhydristä tetrahydrofuraania, mitä seurasi 2,6 g:n lisäys dietyyliatsodikarboksylaattia. Täten valmistettua seosta 10 käsiteltiin samalla tavalla kuin esimerkissä 84-(2), jolloin saatiin 6,5 g vaaleankeltaisia kiteitä. Kiteet kiteytettiin uudelleen metanolista, jolloin saatiin 5,74 g 1,3-dimetyyli-6 -{4 -[3 -(2-metoksikarbonyyli- 4-nitrofenyylioksi)propyyli]pi-peratsin-1-yyli)-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionia (yhdiste 151-15 vapaa muoto) kiteinä.
Täten saatujen pyrimidiinidionijohdannaisen (yhdiste 151 -vapaa muoto) kiteiden analyyttiset tulokset:
Sulamispiste: 145-146* C.
20 NMR (CDClj) , öppm: 1,8-2,2 (m,2H), 2,4-3,0 (ra,10H), 3,27 (s,3H), 3,36 (s,3H), 3,87 (S,3H), 4,17 (t,2H), 5,24 (S,1H), 7,0-8,7 (m, 2H) .
Seuraavaksi 5,5 g:aa tätä pyrimidiinidionijohdannaista käsi-25 teltiin oksaalihappo/metanoliliuoksella alalla sinänsä tunnetulla tavalla, jolloin saatiin 5,6 g 1,3-dimetyyli-6-{4-(3-(2-metoksikarbonyyli-4-nitrofenyylioksi)propyyli]piperatsin- 1-yyli)-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionioksalaattia (yhdiste 151) kiteinä.
30 Täten saatujen yhdisteen 151 kiteiden analyyttiset tulokset: Sulamispiste: 186-187" C (hajoaa).
Alkuaineanalyysi (C?,H27N507· (COOH)2-CH3OH) :
Laskettu (%): C 47,92; H 5,86; N 11,64 35 Saatu (%): C 47,74; H 5,66; N 11,43.
IR KBrmax (cm'1): 1655, 1520, 1345, 1200, 1130, 1080, 820, 765, 750.
Esimerkki 95 212 - 95245 1,3-dimetyyli-6-{4-[3-(2-karboksi- 4-nitrofenyylioksi)propyy-li]piperatsin-1-yyli}-2,4(1H, 3H) -pyrimidiinidionioksalaatin 5 (yhdiste 152) valmistus: 0 °2N'^^"OCH2CH2CH2N\_H”CH3 COOCH- t 0 3 ca3 10 ( yhdiste 151 - vapaa muoto)
Oxalic acid/CH^OH -» -----> 0 0;n-(O)'0CH2c1]2CH21)^ X-CHj C00H cl j ° ( yhdiste 152) 20 1,38 g 1,3-dimetyyli-6-{4-[3-(2-metoksikarbonyyli-4-nitro- fenyylioksi)propyyli]piperatsin-1-yyli)-2,4(1H,3H)-pyrimi-diinidionia (yhdiste 151 - vapaa muoto) liuotettiin 200 ml:aan metanolia, mitä seurasi 100 ml:n lisäys 1,5 N natrium-hydroksidin vesiliuosta. Tulokseksi saatua seosta sekoitettiin 25 60’ C:ssa 30 minuuttia. Reaktioseoksen annettiin jäähtyä, se neutraloitiin laimealla kloorivetyhapolla ja sitten se konsentroitiin 50 ml:n kokonaistilavuuteen alennetussa paineessa. Konsentraatti jäähdytettiin jäillä ja saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla, jolloin saatiin 1,16 g 1,3-dimetyyli-6-30 {4-(3-(2-karboksi- 4-nitrofenyylioksi)propyyli ]piperatsin-1- yyli)-2,4(lH,3H)-pyrimidiinidionia.
Täten saatujen pyrimidiinidionijohdannaisen kiteiden analyyttiset tulokset: 35 Sulamispiste: 155-158* C.
NMR (CDClj) , öppm: 1,8-2,3 (m,2H9, 2,4-3,2 (m,10H), 3,13 (S,3H), 3,27 (s,3 H), 4,2 (t,2H), 5,2 (S,1H), 7,3-8,5 (m,3H) .
95245 2 13
Seuraavaksi 1,0 g pyriraidiinidionijohdannaista käsiteltiin oksaalihappo/metanoliliuoksella alalla sinänsä tunnetulla tavalla, jolloin saatiin 0,9 g 1,3-dimetyyli-6-{4-(3-(2-kar-boksi- 4-nitrofenyylioksi)propyyli]piperatsin-1-yyli}- 2,4 -5 (1H,3H)-pyrimidiinidionioksalaattia (yhdiste 152) kiteinä.
Täten saatujen yhdisteen 152 kiteiden analyyttiset tulokset: Sulamispiste: 191-193’ C (hajoaa).
Alkuaineanalyysi (C20H25N5O7* (C00H)2-H20) ·.
10 Laskettu (%): C 47,57; H 5,26; N 12,61 Saatu (%): C 47,85; H 5,32; N 12,49.
IR V KBrmax (cm'1); 1700, 1650, 1500, 1345, 1290, 1 135, 1075, 760, 750.
15 Esimerkki 96 1,3-dimetyyli-6 -{4 -[3 -(2-amino-4-nitrofenyylioksi)propyyli]-piperatsin-1-yyli}- 2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionioksalaatin (yhdiste 153) valmistus: 20 ^ ? °,N-(OVoH-H0C3,CS,Ca,N N-/ S-CH, 2 M 2 2 2 W ' NH2 CH3 ( yhdiste 139) 25 oksaalihappo/CH^OH ->--* °tN/oV0CH-:CS,CH^M N-CH.MCOOH) 30 2 2 2 2 '—/ N-/0 NH la 2 ( yhdiste 153) 1,54 g 2-amino-4-nitrofenolia, 2,82 g 1,3-dimetyyli-6-[4-(3 -35 hydroksipropyyli)piperatsin-l-yyli]-2,4(lH,3H)-pyrimidiinidio-nia (yhdiste 139) ja 2,88 g trifenyylifosfiinia suspendoitiin 20 ml:aan anhydristä tetrahydrofuraania, mitä seurasi 1,92 g:n lisäys dietyyliatsodikarboksylaattia. Täten valmistettua 214 95245 seosta sekoitettiin 1 tunti huoneen lämpötilassa ja saostuma kerättiin suodattamalla. Suodos pestiin kloroformi-eetterillä, jolloin saatiin 1,44 g kiteitä. Kiteet kiteytettiin uudelleen etanoli-kloroformista, jolloin saatiin 0,6 g 1,3-dimetyyli-6-5 {4-(3-(2-amino-4-nitrofenyylioksi)propyyli]piperatsin-l-yyli) - 2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionia kiteinä.
Täten saatujen pyrimidiinidionijohdannaisen kiteiden analyyttiset tulokset: 10 Sulamispiste: 188* C, NMR (CDC13), δρρπΐ: 1,9-2,0 (m,2H), 2,4-3,0 (m, 10H) , 3,1 (s,3H), 3,24 (s,3H), 4,08 (m,2H), 5,15 (S,1H), 5,35 (br, 2H), 6,8-7,5 (m,3H).
15 Seuraavaksi 0,2 g pyrimidiinidionijohdannaista käsiteltiin oksaalihappo/metanoliliuoksella alalla sinänsä tunnetulla tavalla, jolloin saatiin 0,21 g 1,3-dimetyyli-6-{4-[3- (2-amino-4-nitrofenyylioksi)propyyli]piperatsin-1-yyli}-2,4-(1H,3H)-pyrimidiinidionioksalaattia (yhdiste 153) kiteinä.
20 Täten saatujen yhdisteen 153 kiteiden analyyttiset tulokset: Sulamispiste: 145’ C.
Alkuaineanalyysi (C,9H26N605· (COOH) 2).
Laskettu (%): C 49,60; H 5,55; N 16,53 25 Saatu (%): C 49,53; H 5,96; N 16,49.
IR t) KBrmax (cm ’) : 3430, 3340, 2940, 1690, 1650, 1510, 1435, 1340, 1290, 1235, 1075.
Esimerkki 97 30 1,3-dimetyyli-6-{4 -(3-(4-metoksikarbonyyli- 2 - nitrofenyyliok-si)propyyli)piperatsin-1-yyli}-2,4(1H, 3H)-pyrimidiinidioniok-salaatin (yhdiste 154) valmistus: 35 HO-/oVcOOCH _ +HOCH_,CH_CH_N N-CH^ ^ 3 2 2 2 W _^o 3 O.N Ca 2 u“3 ( yhdiste 139 ) • 95245 5 2 15
Oxalic acid/CH^OH -> ---> CH3OOC -^^-OCH2CH2CH2H^ Λ.-0 -CH3·(COOH)2 N02 ci, ° 10 ( yhdiste 154} 0,84 g metyyli 4-hydroksi-3-nitrobentsoaattia, 0,8 g 1,3-dimetyyli-6-[4 -(3-hydroksipropyyli)piperatsin-1-yyli)-2,4-(1H,3H)-pyrimidiinidionia (yhdiste 139) ja 0,88 trifenyylifos -15 fiinia suspendoitiin 14 ml:aan anhydristä tetrahydrofuraania, mitä seurasi 0,54 g:n lisäys dietyyliatsodikarboksylaattia. Täten valmistettua seosta käsiteltiin samalla tavalla kuin esimerkissä 84-(2), jolloin saatiin 1,1 g 1,3-dimetyyli-6-(4-[3 -(4-raetoksikarbonyyli-2-nitrotenyylioksi)propyyli jpiperat-20 sin-1-yyli}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionia ölymäisenä aineena.
Täten saadun pyrimidiinidionijohdannaisen analyyttiset tulokset : NMR (CDClj) , öppm: 2,1 (m,2H), 2,3-3,0 (m,10H), 3,3 (S,3H), 3,4 25 (S,3H), 3,95 (s,3H), 4,3 (t,2H), 5,25 (S,1H), 7,25 (d,1H), 8,27 (dd,1H), 8,61 (d,1H).
Seuraavaksi 1,0 g pyrimidiinidionijohdannaista käsiteltiin oksaalihappo/metanoliliuoksella alalla·sinänsä tunnetulla 30 tavalla, jolloin saatiin 1,0 g 1,3-dimetyyli-6-(4-[3-(4-metok-sikarbonyyli-2-nitrotenyylioksi)propyyli]piperatsin-1-yyli} -2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionioksalaattia (yhdiste 154) kiteinä.
Täten saatujen yhdisteen 154 kiteiden analyyttiset tulokset: 35 Sulamispiste: 190-193' C (hajoaa).
Alkuaineanalyysi (C?1H27N507· (COOH)2·3H20) :
Laskettu.(%): C 45,62; H 5,83; N 11,57 Saatu (%): C 45,92; H 5,21; N 11,84.
216 95245 IR^KBrmax (cm1): 2900, 2500, 1740, 1720, 1700, 1640, 1620, 1530, 1340, 800.
Esimerkki 98 5 1,3-dimetyyli-6-{4-(3-(2-syano-4-nitrofenyylioksi)propyyli]-piperatsin-1-yyli}- 2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionioksalaatin (yhdiste 155) valmistus: 10 0,»/δν«.Η«:Η,Μ,«,Η V/""'N-CH.
2 ^ w M) CN ca3 ( yhdiste 139 )
ις Oxalic acid/CH.OH
13 —* ---2->
OnN-ZoVoCH-CH-CH-N $-/ N-C3, · ( COOH ) _ 2 \_^ 2 2 2 \—/ w / 3 2 20 CN / 3 ( yhdiste 155) 0,82 g 2-kloori-5-nitrobentsonitriiliä, 1,0 g 1,3-dimetyyli-6-(4-(3-hydroksipropyyli)piperatsin-1-yyli]-2,4(1H,3H)-pyrimi-25 diinidionia (yhdiste 139) ja 0,22 g natriumhydridiä annettiin reagoida 0' C:ssa 1 tunti 5 ml:ssa dimetyyliformamidia. Sitten lisättiin vettä. Saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla ja ne pestiin vedellä. Täten saadut kiteet kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin 0,9 g 1,3-dimetyyli-6-{4-[3-(2-syano-4-nitro-30 fenyy1ioksi)propyyli]piperatsin-1-yyli}-2,4(1H, 3H)-pyrimi- diinidionia.
Täten saatujen pyrimidiinidionijohdannaisen kiteiden analyyttiset tulokset: 35 NMR (CDClj) , öppm: 2,1 (m,2H), 2,6-3,0 (m,10H), 3,3 (s,3H), 3,35 (s,3H), 4,6 (t,2H), 5,1 (S,1H), 7,5 (d,1H), 8,6 (m,2H).
Seuraavaksi 0,9 g pyrimidiinidionijohdannaista käsiteltiin 217 95245 oksaalihappo/metanoliliuoksella alalla sinänsä tunnetulla tavalla, jolloin saatiin 0,87 g 1,3-dimetyyli-6-{4 - [3 - (2 -syano- 4-nitrofenyylioksi)propyyliJpiperatsin-1-yyli)-2,4-(1H,3H)-pyrimidiinidionioksalaattia (yhdiste 155) kiteinä.
5 Täten saatujen yhdisteen 155 kiteiden analyyttiset tulokset: Sulamispiste: 191-193' C (hajoaa).
Alkuaineanalyysi (C20H24N6O5· (COOH) 2 · 3HzO) :
Laskettu (%): C 46,15; H 5,63; N 14,68 10 Saatu (%): C 45,89; H 5,38; N 14,29.
IR KBrmax (cm'1): 2200, 1680, 1630, 1600, 1580, 1520, 1340, 840.
Esimerkki 99 15 1,3-dimetyyli-6 -{4-[3-(2 -syano-4-nitroaniliino)propyyli]-piperatsin-1-yyli}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionioksalaatin (yhdiste 156) valmistus: 20 0 t _ 1 BrCH,CH_CH_Br {OXkNH-~-> (OX.N-CH2CH2CH2Br O 0 25 ^ K° HN N-f N-CH-, ^-/ N_X 3 °
On 3 (yhdiste 157) hydratsiini · h20 3o -» -» /—\ j H-.NCH_CH-.CH., N N-f N-CH, 2 2 2 2 \ / ^ — / 3 / 0 35 CH3 ( yhdiste 158) 218 95245 ο2.φ«
\ oksaalihappo /ch OH
5 CN ______> ___-> 0^n/oVNHCH9C32CH?N, M-CH, -(COOH)- 10 2 2 2 2 W N-^o ° 2 CN CH3 ( yhdiste 156) (1) 1,3-dimetyyli-6-[4-(3-arainopropyyli)piperatsin-1-yyli]-15 2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionin (yhdiste 158) valmistus·.
Liuosta, jossa oli 18,52 g kaliuraftalimidiä ja 200 g 1,3-dibromipropaania suspendoituna 100 ml:aan dimetyyliformamidia, kuumennettiin sekoittaen 120' C.-ssa 6 tuntia niin, että ka-20 liumftalimidi ja 1,3-dibromipropaani reagoivat. Seuraavaksi poistettiin liukenemattomat aineet reaktioseoksesta suodattamalla ja suodos konsentroitiin kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös pestiin heksaanilla ja sitten se kiteytettiin uudelleen etanoli-vedestä. Täten saadut kiteet kerättiin suodatta-25 maila, pestiin ja sitten kuivattiin, jolloin saatiin 13,8 g N-(3 - bromipropyyli)ftalimidiä.
Seuraavaksi 13,0 g N-(3-bromipropyyli)ftalimidiä, 10,3 g 1,3-dimetyyli-6-(1-piperatsinyyli)-2,4(1H, 3H)-pyrimidiinidionia 30 (yhdiste 157) ja 20 g trietyyliamiinia suspendoitiin 200 ml:aan dioksaania. Sen jälkeen suspensiota kuumennettiin palautus jäähdyttäen 6 tuntia.
Edelleen suodatettiin liukenemattomat aineet pois reaktioseok-35. sesta ja suodos konsentroitiin kuiviin alenneteussa paineessa. Jäännös (kuiva konsentraatti) kiteytetiin uudelleen etyyliase-taatti/n-heksaanista. Tulokseksi saadut kiteet kerättiin suodattamalla, pestiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,25 g 219 95245 1,3-dimetyyli-6 -[4-(3-ftaloyyliaminopropyyli)piperatsin-1 -yyli]-2,4(lH,3H)-pyrimidiinidionia.
12,5 g kiteitä ja 6,0 g hydratsiinihydraattia suspendoitiin 5 seuraavaksi 200 ml:aan etanolia. Suspensiota kuumennettiin 4 tuntia palautusjäähdyttäen. Kun suspension oli annettu jäähtyä, tulokseksi saadut liukenemattomat aineet suodatettiin pois. Suodos konsentroitiin kuiviin alennetussa paineessa. Sitten jäännös (kuiva konsentraatti) liuotettiin veteen, johon 10 oli lisätty laimeaa kloorivetyhappoa pH:n säätämiseksi noin arvoon 3. pH:n säätämisen aikana muodostuneet liukenemattomat aineet suodatettiin pois. Suodokseen lisättiin suuri määrä kaliumkarbonaattia ja sitten sitä uutettiin kloroformilla. Uutoksen tultua tehdyksi kuivattiin tulokseksi saatu orgaani -15 nen kerros anhydrisellä natriumsulfaatilla ja sitten sitä kuumennettiin alennetussa paineessa liuottimen tislaamiseksi pois, jolloin saatiin 6,80 g 1,3-dimetyyli-6-[4-(3-arainopro-pyyli]piperatsin-1-yyli]-2,4(lH,3H)-pyrimidiinidionia (yhdiste 158) värittömänä siirappimaisena aineena. Siirappimainen 20 aine kiteytyi, kun sen annettiin seisoa yli yön.
Täten saatujen yhdisteen 158 kiteiden analyyttiset tulokset: Sulamispiste: 85-88’ C.
NMR (CDClj) , öppm: 1,58 (br.2H), 1,66 (m,2H), 2,48 (t,2H), 2,59 25 (m,4H), 2,78 (t,2H), 2,97 (m,4H), 3,32 (s,3H), 3,38 (s,3H), 5,24 ( s, 1H) .
(2) 1,3-dimetyyli -6-(4-(3-(2-syano-4-nitroaniliino)propyyli]-piperatsin-1-yyli}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionioksalaatin 30 (yhdiste 156) valmistus: 0,3 g edelläsaatua yhdistettä 158, 0,3 g 2-kloori-5-nitrobent-: sonitriiliä ja 0,31 ml trietyyliamiinia sekoitettiin 80* C:ssa 1 tunti 5 ml:ssa dimetyyliformamidia. Reaktioseos konsentroi-35 tiin alennetussa paineessa ja jäännös puhdistettiin silikagee-lipylväskromatografiällä (eluentti: kloroformi/metanoli = 40:1 tilavuusosina), jolloin saatiin 0,4 g 1,3-dimetyyli-6-{4-(3 -(2-syano-4-nitroaniliino)propyyli)piperatsin-1-yyli)-2,4- 95245 220 (1Η,3Η)-pyrimidiinidionia .
Täten saadun pyrimidiinidionijohdannaisen analyyttiset tulokset: 5 NMR (CDClj), öppm: 2,0 (m,2H), 2,6-3,3 (m,12H), 3,35 (s,3H), 3,45 (s, 3H) , 5,33 (s,lH), 7,28 (m, 1H) , 8,4-8,6 (m,2H).
Seuraavaksi 0,4 g pyrimidiinidionijohdannaista käsiteltiin oksaalihappo/metanoliliuoksella alalla sinänsä tunnetulla 10 tavalla, jolloin saatiin 0,41 g 1,3-dimetyyli-6-{4-[3-(2- syano-4-nitroaniliino)propyyli]piperatsin-l-yyli}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionioksalaattia (yhdiste 156) kiteinä.
Täten saatujen yhdisteen 156 kiteiden analyyttiset tulokset: 15 Sulamispiste: 156-158* C (hajoaa).
Alkuaineanalyysi (C20H25N7OA- (C00H)2-H20) :
Laskettu (%): c 49,41; H 5,43; N 17,94 Saatu (%): C 49,34; H 5,46; N 18,31.
IR V KBrmax (cm'1): 3300, 2250, 2200, 1530, 1340, 1160, 800, 20 750, 700.
Esimerkki 100 1,3-dimetyyli-6 - (4 - [3 - (2-kloori-4-nitroaniliino)propyy-25 li)piperatsin-l-yyli) -2,4 (1H,3H)-pyrimidiinidionioksalaatin (yhdiste 159) valmistus: ,0 °7N"^ÖVC1 + H2^CH2 C^2C-2^ 'N-CH.
30 ' ci ' ^ Z~2 (yhdiste 153) oksaalihappo/CH^OH 35 221 0 95245 °2»-(θ> ™CH2CH2CH,H_' (cooh)2 C1 ^ CE^
J
( yhdiste 159 )
Seosta, joka käsitti 0,4 g yhdistettä 158, jota saatiin esimerkissä 99-(1), 0,4 g 3,4-dikloorinitrobentseeniä, 0,43 ml trietyyliamiinia ja 6 ml dimetyyliformamidia, käsiteltiin samalla tavalla kuin esimerkissä 99-(2), jolloin 10 saatiin 0,55 g 1,3-dimetyyli-6-(4-[3-(2-kloori-4-nitro-aniliino)propyyli Jpiperatsin-l-yyli}-2,4(lH,3H)-pyrimi -diinidionia.
Täten saatujen pyrimidiinidionijohdannaisen kiteiden ana-15 lyyttiset tulokset: NMR (CDClj) , öppm: 2,0 (m,2H), 2,5-3,3 (m,10H), 3,28 (s,3H), 3,39 (s,3H), 5,23 (s,lH), 6,77 (m,1H) , 8,11 (m,1H), 8,20 (m,1H) .
20 Seuraavaksi 0,5 g pyrimidiinidionijohdannaista käsiteltiin oksaalihappo/metanoliliuoksella alalla sinänsä tunnetulla tavalla, jolloin saatiin 0,53 g 1,3-dimetyyli-6-(4-(3-(2-kloori- 4-nitroaniliino)propyyli)piperätsin-1-yyli}-2,4-(1H,3H)-pyrimidiinidionioksalaattia (yhdiste 159) kiteinä.
25 Täten saatujen yhdisteen 159 kiteiden analyyttiset tulokset:
Sulamispiste: 153-155* C (hajoaa).
Alkuaineanlayysi (C19H25C1N604 (COOH) 2 · 2 i H20) : 30 Laskettu (%): C 44,10; H 5,64; N 14,69; Cl 6,20 Saatu (%): C 44,14; H 5,20; N 14,63; Cl 6,13.
IR t) KBrmax (cm'1): 2250, 1690, 1640, 1630, 1590, 1530, 1330, 800, 740.
35 Esimerkki 101 1,3-dimetyyli-6- (4-(3-(2-metoksi-5-nitrotenyylioksi)propyyli] piperatsin-l-yyli}-2,4(lH,3H)-pyrimidiinidionihydroklo- 95245 222 ridin (yhdiste 160) valmistus:
ON
>Λ ^ Γ* (O/ OH + HOCH_CH-.CH-,N N-f N-CH, v_< 2 2 2 v_/ N / j 5 0CH3 ά3 ( yhdiste. 139) hci/ch3oh -> -> 10 °2K - s* /qV0CH2CH2CS2H N-f N-CH3-HC1 1 ς ' ' / '0 OCH3 cii3 (yhdiste 160) 0,9 g 2-metoksi-5-nitrofenolia, 1,0 g l,3-diraetyyli-6-[4-(3-hydroksipropyyli)piperatsin -1-yyli]-2,4(lH,3H)-pyrimi-20 diinidionia (yhdiste 139) ja 1,1 g trifenyylifosfiinia suspendoitiin 20 raitaan anhydristä tetrahydrofuraania, mitä seurasi 0,67 ml tn lisäys dietyyliatsodikarboksylaattia.
Täten valmistettua seosta käsiteltiin samalla tavalla kuin esimerkissä 84-(2), jolloin saatiin 1,2 g 1,3-dimetyyli-6- 2 5 (4-[3-(2-raetoksi-5-nitrofenyylioksi)propyyli]piperatsin-1 - yyli}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionia öljymäisena aineena.
Täten saadun pyrimidiinidionijohdannaisen analyyttiset tulokset: 30 NMR (CDClj), öppmt 2,15 (m,2H), 2,5-3,2 (m,10H), 3,3 (S,3H), 3,4 (s,3H), 3,97 (S,3H), 4,23 (t,2H), 5,26 (s,lH), 6,96 (d,1H), 7,86 (m,2H).
Seuraavaksi 1,1 g pyrimidiinidionijohdannaista käsiteltiin 35 10 % HCl/metanoliliuoksella alalla sinänsä tunnetulla tavalla, jolloin saatiin 1,17 g 1,3-dimetyyli-6-(4-[3-(2-metoksi-5-nitrofenyylioksi)propyyli1piperatsin-1-yyli)-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionihydrokloridia (yhdiste 160) 223 . .. 95245 κι teinä .
Täten saatujen yhdisteen 160 kiteiden analyyttiset tulokset : 5 Sulamispiste: 158-162* C (hajoaa).
Alkuaineanalyysi (C20H2?N5O6 · HC1 · HzO) :
Laskettu (%): C 49,23; H 6,20; N 14,35; Cl 7,27 Saatu (%): C 49,04; H 6,28; N 14,26; Cl 7,54.
IR ~\) KBrmax (cm'1): 3400, 2950, 1660, 1620, 1540, 1350, 1260, 10 1010, 810, 770.
Esimerkki 102 1,3-dimetyyli-6-{4-[3-(2-allyylioksi-4-nitrofenyylioksi)-15 propyyli]piperatsin-1-yyli}-2,4(1H, 3H)-pyrimidiinidionihyd- rokloridin (yhdiste 161) valmistus: o^oh * hoch2ch=ch, —* o2,<Ö^oh 20 OH OCH CH=CH2
O
HOCH_,CH-,CH_ N ^-CH., 2 2 2 ^ K 3 25 CH ° ( yhdiste 139) -9 ,0 °_n/oV°ch-,ch-,CH N N-/ N-C3, 30 1 2 2 2 λ—' N— OCH CH=CH ' 2 2 ( yhdiste 161 - vapaa muoto) 35 hci/ch3oh -> 95245 224 °o n -(oy °cH -> ch o N -CH,-HC1 V /*“"*0 och2ch=ch2 ch3 5 ( yhdiste 161 ) (1) 2-allyylioksi-4-nitrofenolin valmistus: 1,7 g 4-nitrokatekolia, 0,74 ml allyylialkoholia ja 2,4 g 10 trif enyylifosf iinia suspendoitiin 40 ml .-aan anhydristä tetrahydrofuraania, mitä seurasi 1,5 ml:n lisäys dietyy-liatsodikarboksylaattia. Tulokseksi saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 11 tuntia, mitä seurasi 5 g:n lisäys silikageeliä. Täten valmistettu seos konsentroitiin 15 alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin silikageeli-pylväskroroatografiällä (eluentti: heksaani/etyyliasetaatti = 3:1 tilavuusosina), jolloin saatiin 1,5 g 2-allyylioksi- 4-nitrofenolia öljyraäisenä aineena.
20 Täten saadun fenolijohdannaisen analyyttiset tulokset: NMR (CDClj) , öppm: 4,76 (m,2H), 5,22 (ra, 1H), 5,35 (ra, 1H), 5,96 (ra,1H), 6,99 (d,lH), 7,91 (m,2H).
(2) 1,3-dimetyyli - 6 -{4 -[3 -(2-aliyylioksi - 4-nitrofenyyliok- 25 si)propyyli]piperatsin-1-yyli}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidioni- hydrokloridin (yhdiste 161) valmistus: 1,5 g 2-allyylioksi-4-nitrofenolia, 1,0 g 1,3-dimetyyli-6-[4-(3-hydroksipropyyli)piperatsin-1-yyli]-2,4(1H,3H)-pyri-30 midiinidionia (yhdiste 139) ja 1,1 g trifenyylifosfiinia suspendoitiin 20 ml:aan anhydristä tetrahydrofuraania, mitä seurasi 0,67 ml:n lisäys dietyyliatsodikarboksylaattia.
Täten valmistettua seosta käsiteltiin samalla tavalla kuin esimerkissä 84-(2), jolloin saatiin 1,1 g 1,3-dimetyyli-6-35 (4-(3-(2-allyylioksi-4-nitrofenyylioksi)propyyli]pipe- ratsin-1-yyli)-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionia (yhdiste 161 -vapaa muoto) öljyraäisenä aineena.
95245 225 Täten saadun pyrimidiinidionijohdannaisen (yhdiste 161 -vapaa muoto) analyyttiset tulokset: NMR (CDClj), Öppm: 2,1 (m,2H), 2,5-3,3 (m,10H), 3,35 (s,3H), 3,43 (S,3H), 4,76 (m,2H), 5,3 (S,1H), 5,6 (m,2H), 6,15 5 (m,1H), 7,0 (m,1H), 7,8 (m,2H).
Seuraavaksi 0,5 g pyrimidiinidionijohdannaista käsiteltiin 10 % HCl/metanoliliuoksella alalla sinänsä tunnetulla tavalla, jolloin saatiin 0,4 g 1,3-dimetyyli-6-{4-(3-(2-10 allyylioksi-4-nitrofenyylioksi)propyyliJpiperatsin-1-yyli}- 2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionihydrokloridia (yhdiste 161) kiteinä.
Täten saatujen yhdisteen 161 kiteiden analyyttiset tulok-15 set:
Sulamispiste: 134-136* C (hajoaa).
Alkuaineanalyysi (C22H29N506·HC1 ·2$ΗζΟ) :
Laskettu (%): C 48,84; H 6,52; N 12,95; Cl 6,55 Saatu (%): C 48,97; H 6,27; N 12,74; Cl 6,75.
20 IR KBrmax (cm'1) : 3350, 2900, 1700, 1640, 1510, 1340, 1280, 1090, 810, 760.
Esimerkki 103 25 1,3-dimetyyli -6-(4-(3-(2-hydroksi- 4-nitrofenyylioksi)- propyyli Jpiperatsin-1-yyli}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidioni-hydrokloridin (yhdiste 162) valmistus: /-Λ 30 O „N-/q\-OCH CH CH N N-f N-CE, OCH CH=CH rn L 2 ^"*3 ( yhdiste 161 - vapaa muoto)
- HCl/CH OH
-j -» 35 . 95245 226
_O
°νΝ-(θΥ OCH,CH,CE^N N-/ N-CH -HC1 “M " “ ^ /-¾ 0H ch3 5 ( yhdiste 162 ) 0,6 g l,3-diraetyyli-6-{4-[3-(2-allyylioksi-4-nitrofenyy-lioksi)propyyli]piperatsin-1-yyli}-2,4(1H,3H)-pyrimidiini-dionia (yhdiste 161 - vapaa muoto) liuotettiin 10 ml:aan 10 metanolia, raita seurasi 0,1 g lisäys 10 % Pd/aktivoitu hiiliseosta, 0,1 g p-tolueenisulfonihapporaonohydraattia ja 2 ml vettä. Tulokseksi saatua seosta kuumennettiin 15 tuntia sekoittaen ja palautusjäähdyttäen. Kun reaktioseok-sen oli annettu jäähtyä, liukenemattomat aineet suodatet-15 tiin pois ja suodos konsentroitiin. Jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä (eluentti: kloroformi/-metanoli = 50:1 tilavuusosina), jolloin saatiin 0,4 g 1,3-dimetyyli-6 -(4 -[3 -(2-hydroksi-4-nitrotenyylioksi)propyyli Jpiperatsin-1 -yyli}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionia.
20 Täten saadun pyrimidiinidionijohdannaisen analyyttiset tulokset: NMR (CDClj) , Öppm: 2,15 (m,2H), 2,7-3,3 (ra,10H), 3,34 (S,3H), 3,43 (s,3H), 4,13 (t,2H), 5,34 (S,1H), 7,0 (m,1H), 25 8,03 (m,2H).
Seuraavaksi 0,4 g pyrimidiinidionijohdannaista käsiteltiin 10 % HCl/metanoliliuoksella alalla sinänsä tunnetulla tavalla, jolloin saatiin 0,33 g 1,3-dimetyyli-6-(4-(3-(2-3 0 hydroksi- 4-nitrotenyylioksi)propyyli]piperatsin-1-yyli)- 2,4(1H, 3H)-pyrimidiinidionihydrokloridia (yhdiste 162) amorfisena jauheena.
Täten saadun yhdisteen 162 amorfisen jauheen analyyttiset 35 tulokset:
Alkuaineanalyysi (CigH25N506· HC1 · 1} H20) :
Laskettu (%) : C 47,26; H 6,05; N 14,05; Cl 7,34 Saatu (%): C 47,53; H 6,21; N 13,75; Cl 7,59.
227 - 95245 IR KBr (cm'1): 3350, 1680, 1630, 1530, 1340, 1220, 1000,
IMX
750, 710.
Esimerkki 104 5 1,3-dimetyyli-6-{4-[3-(2-bentsyyliamino-4-nitrofenyyliok-si)propyyli Jpiperatsin-1-yyli)-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidioni-oksalaatin (yhdiste 163) valmistus: 10 02Κ^>0Η ♦ (θ^-CHO —> o2n^>oh ^NH2 NHCH2-^> HOCH-CH-CH-N ’ N-f N-CH, 15 2 2 2^ ^ - 3 ch3
( yhdiste 139) oksaalihappo /CH3OH
- --» --* 20 /-v Λ° °2N~(ÖyOCH2CH2CH2N N-/^N-CH3 · (COOH) 2 NHCH2"\0) CH3 ( yhdiste 163) (1) 2-bentsyyliamino-4-nitrofenolin valmistus: 4,4 g 2-amino-4-nitrofenolia, 5,2 g bentsaldehydiä ja 0,4 g 30 p-tolueenisulfonihappomonohydraattia liuotettiin 300 ml:aan bentseeniä. Tulokseksi saatua seosta kuumennettiin palautus jäähdyttäen 5 tuntia poistaen vettä. Liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa ja heksaania lisättiin jäännökseen. Saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla, jolloin 35 saatiin 6,6 g kiteitä. Kiteet liuotettiin 55 ml-.aan dime-tyyliformamidia, mitä seurasi 2,2 g lisäys natriuraborohyd-ridiä jäillä jäähdyttäen. Tulokseksi saatua seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 2 tuntia. Eetteriä lisättiin 228 95245 i reaktioseokseen. Tulokseksi saatu eetteriliuos pestiin W' vedellä ja sitten kuivattiin anhydrisellä natriumsulfaatil-la. Liuotin tislattiin pois, jolloin saatiin 4,2 g 2-bent-syyliamino-4-nitrofenolia. Tätä tuotetta käytettiin seuraa-5 vaan reaktioon puhdistamatta. 5 Täten saadun 2-bentsyyliamino-4-nitrofenolin analyyttiset tulokset: NMR (CDClj) , dppm: 4,5 (s,2H), 6,8-7,0 (d,1H), 7,3-7,6 10 (m,2H), 7,4 (S,1H). 10
(2) 1,3-dimetyyli-6-{4-[3-(2-bentsyyliamino-4-nitrofenyy- I
Iloksi)propyyli Jpiperatsin-1-yyli}-2,4(1H,3H)-pyriraidiini-dionioksalaatin (yhdiste 163) valmistus: 15 15 0,7 g 2-bentsyyliamino-4-nitrofenolia, 0,8 g 1,3-dimetyyli-6-[4-(3-hydroksipropyyli)piperatsin-l-yyli]-2,4(lH,3H)-pyrimidiinidionia (yhdiste 139) ja 0,9 g trifenyylifosfii-nia suspendoitiin 20 ml:aan anhydristä tetrahydrofuraania,
20 mitä seurasi 0,65 g lisäys dietyyliatsodikarboksylaattia. 2C
Täten valmistettua seosta käsiteltiin samalla tavalla kuin esimerkissä 84-(2), jolloin saatiin 1,3-dimetyyli-6-(4-(3-(2-bentsyyliamino-4-nitrofenyylioksi)propyyli J piperatsin- 1-yyli)-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionia kiteinä.
25 2 Täten saadun pyriraidiinidionijohdannaisen analyyttiset tulokset: NMR (CDClj), 5ppra: 2,05 (m,2H), 2,6 (m,6H), 2,95 (m,4H), 3,3 (S,3H), 3,35 (S,3H), 4,15 (t,2H), 4,35 (d,2H), 4,8 (m,1H), 30 5,25 (s,1H), 6,75 (d,1H), 7,2-7,45 (m,1H), 7,35 (S,5H), 7,6 (ra,1H).
Seuraavaksi 0,8 g pyrimidiinidionijohdannaista käsiteltiin oksaalihappo/metanoliliuoksella alalla sinänsä tunnetulla 35 tavalla, jolloin saatiin 0,81 g l,3-diraetyyli-6-{4-[3-(2-bentsyyliaraino-4-nitrofenyylioksi)propyyli]piperatsin-1-yyli}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionioksalaattia (yhdiste 163) kiteinä.
229 - 95245 Täten saatujen yhdisteen 163 kiteiden analyyttiset tulokset :
Alkuaineanalyysi (C26HJ2N605· (COOH)2· JH20) :
Laskettu (%): C 55,35; H 5,81; N 13,83 5 Saatu (%): C 55,73; H 5,78; N 13,87.
Esimerkki 105 1,3-dimetyyli-6-{4-[3-(2-metoksi-4-nitrofenyylioksi)pro-10 pyyli]piperatsin-1-yyli}-2,4(1H,3H)-pyriraidiinidionihydro-kloridin (yhdiste 164) valmistus:
°2H-(0^m2 -* 02N^OH
15 och3 OCH3 H0CH.CH-,C3,N N-f'N-CH, ^ N_/ 3 20 CH3
( yhdiste 139) HCl/CH3OH
--* -* 02N^O^0CH2C?-2CZ2Nx "n-CS3 · HC1 OCH / 3 CH3 ( yhdiste 164) 30 (1) 2-metoksi-4-nitrofenolin valmistus: 50 g 2-amino-5-nitroanisolia, 50 g natriumhydroksidia liuotetiin 450 ml:aan vettä. Tulokseksi saatua seosta 35 kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3 tuntia ja sitten se jäähdytettiin jäillä. Saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla, mitä seurasi liuottaminen veteen. Täten valmistettu liuos neutraloitiin 6 N kloorivetyhapolla ja täten saostu- ΊΤ 230 - 9524® ; neet kiteet kerättiin suodattamalla. Kiteet liuotettiin kloroformiin. Tulokseksi saatu seos pestiin vedellä ja kuivattiin anhydrisellä natriumsulfaatilla. Konsentroimalla kloroforraikerros alennetussa paineessa saatiin 4,5 g 2-5 metoksi-4-nitrofenolia kiteinä.
Täten saadun 2-metoksi-4-nitrofenolin analyyttiset tulok set:
Sulamispiste: 102-103' C.
10 (2) 1,3-diraetyyli-6-{4-[3-(2-metoksi-4-nitrofenyyliok-si)propyyli]piperatsin-1-yyli}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidioni-hydrokloridin (yhdiste 164) valmistus: 15 0,68 g 2-metoksi-4-nitrofenolia, 1,0 g 1,3-dimetyyli-6 -14 - (3-hydroksipropyyli)piperatsin-1-yyli]-2,4(1H, 3H)-pyrimi-diinidionia (yhdiste 139) ja 1,1 g trifenyylifosfiinia suspendoitiin 20 ml:aan anhydristä tetrahydrofuraania, mitä seurasi 0,71 g lisäys dietyyliatsodikarboksylaattia. Täten j 20 valmistettua seosta käsiteltiin samalla tavalla kuin esi- ! merkissä 84-(2), mitä seurasi uudelleenkiteyttäminen me- f tanolista, jolloin saatiin 1,35 g 1,3-dimetyyli-6-{4-(3- ' (2-metoksi-4-nitrofenyylioksi)propyyli]piperatsin-1-yyli}- j 2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionia kiteinä.
25 Täten saadun pyrimidiinidionijohdannaisen analyyttiset tulokset: NMR (CDClj) , öppm: 1,9-3,3 (m,12H), 3,43 (S,3H), 3,5 (S,3H), 4,06 (s,3H), 4,26 (t,2H), 5,35 (S,1H), 7,05 (d,1H), 7,8-30 8,15 (m,2H).
Seuraavaksi 1,3 g pyrimidiinidionijohdannaista käsiteltiin 10 % HCl/metanoliliuoksella alalla sinänsä tunnetulla tavalla, jolloin saatiin 1,17 g 1,3-dimetyyli-6-{4-(3-(2-35 metoksi-4-nitrofenyylioksi)propyyli Jpiperatsinr1-yyli)- 2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionihydrokloridia (yhdiste 164) kiteinä.
231 95245 Täten saatujen yhdisteen 164 kiteiden analyyttiset tulokset :
Sulamispiste: 135-138' C.
Alkuaineanalyysi (C20H27N5O6 · HCl · U H20) .· 5 Laskettu (%): C 48,34; H 6,29; N 14,09; Cl 7,13 Saatu (%): C 48,20; H 6,61; N 14,27; Cl 7,38.
Esimerkki 106 10 1,3-dimetyyli-6 -{4-[3-(2,6-dikloori-4-nitrofenyylioksi)pro- pyyli Jpiperatsin-1-yyli}-2,4(1H, 3H)-pyrimidiinidionihydro-kloridin (yhdiste 165) valmistus:
Cl 15 02N-^OH + BrCH2CH2CH2Br —>
Cl
Cl 20 02N-<^OCH2CH2CH2Br
Cl HN N-f N-CH- 25 . / \) CH 3
HCl/CH3OH
-Ϊ (Compound 157) 30 Cl o,n/o>0CH3ch2c5,n h-Ts-ch,-hc: 2 H W ?-$> CH ^ 3 35 ( yhdiste 165) (1) 1-bromi-3-(2,6-dikloori-4-nitrofenyylioksi)propaanin valmistus: 232 9524ij
Seosta jossa oli 4,16 g 2,6-dikloori-4-nitrofenolia, 40,4 g 1,3-dibromipropaania, 2,76 g kaliunkarbonaattia ja 2,46 g kaliumtert.butoksidia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 4 tuntia 50 ml-.ssa metyylietyyliketonia. Reaktioseoksen 5 annettiin jäähtyä ja liukenemattomat aineet suodatettiin pois. Suodos konsentroitiin alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin kloroformiin. Täten valmistettu kloroformiliuos pestiin vedellä ja kloroformi tislattiin sitten pois.
Jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä 10 (eluentti: kloroformi/heksaani = 4:1 tilavuusosina), jolloin saatiin 6,24 g l-bromi-3-(2,6-dikloori-4-nitrofenyy-lioksi)propaania. Tätä yhdistettä käytettiin seuraavassa reaktiossa edelleen puhdistamatta.
15 (2) 1,3-dimetyyli-6-{4-[3-(2,6-dikloori-4-nitrofenyyliok- si)propyyli Jpiperatsin-1-yyli}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidioni-hydrokloridin (yhdiste 165) valmistus·.
4,94 g 1-bromi-3-(2,6-dikloori-4-nitrofenyylioksi)pro-20 paania, jota saatiin ylläolevalla menettelyllä, 3,36 g 1,3-dimetyyli - 6 - (1-piperatsinyyli)-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionia (yhdiste 157) ja 4 ml trietyyliamiinia liuotettiin 100 ml:aan dioksaania. Täten valmistettua seosta kuumennettiin 2 tuntia sekoittaen ja palautusjäähdyttäen. Reaktioseoksen 25 annettiin jäähtyä ja sitten suodatettiin liukenemattomat aineet pois. Suodos konsentroitiin kuiviin alennetussa paineessa ja jäännös liuotettiin kloroformiin. Tulokseksi saatu kloroformiliuos pestiin vedellä ja liuotin tislattiin pois. Jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatogra-30 fialla (eluentti: kloroformi/metanoli = 100:0-2 tilavuusosina) , mitä seurasi uudelleenkiteyttäminen etanolista, jolloin saatiin 3,57 g 1,3-dimetyyli-6-{4-[3-(2,6-dikloori - 4-nitrofenyylioksi)propyyliJpiperatsin-1-yyli)-2,4(1H,3H) -pyrimidiinidionia kiteinä.
Täten saadun pyrimidiinidionijohdannaisen analyyttiset tulokset: NMR (CDClj) , öppm: 1,95-2,25 (m,2H), 2,5-2,8 (m,6H), 2,9- 35 233 95245 3,1 (m,4H), 3,3 (S,3H), 3,4 <S,3H), 4,2 (t,2H), 5,35 (S, 1H), 8,25 ( S,2H) .
Seuraavaksi 0,5 g pyrimidiinidionijohdannaista käsiteltiin 5 10 % HCl/raetanoliliuoksella alalla sinänsä tunnetulla , tavalla, jolloin saatiin 0,45 g 1,3-diraetyyli-6-{4-[3- (2,6-dikloori-4-nitrofenyylioksi)propyyli]piperatsin-1-yyli}-2,4{1H,3H)-pyriraidiinidionihydrokloridia (yhdiste 165) kiteinä.
10 Täten saatujen yhdisteen 165 kiteiden analyyttiset tulokset :
Sulamispiste: 200-202* C.
Alkuaineanalyysi (C19H23C12N505 · HC1 · 1H20) :
Laskettu (%): C 44,46; H 4,81; N 13,64; Cl 20,72 15 saatu (%): C 44,47; H 4,87; N 13,55; Cl 20,73.
Esimerkki 107
Sellaisten tablettien valmistus, jotka sisältävät teho-20 aineksena 1,3-dimetyyli-6-{4-(3-(4-kloori - 2-nitrofenyylioksi )propyylijpiperatsin-1-yyli}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidioni-hydrokloridia (yhdiste 140), jota voidaan valmistaa esimerkin 85 menetelmällä: 25 Sekoitettiin 1 g pyrimidiinidionijohdannaisen hydrokloridia (yhdiste 140), 123 g laktoosia ja 20 g maissitärkkelystä hienoksi. Käyttäen liuosta, jossa oli 5 g hydroksipropyy-liselluloosaa 100 ml:ssa vettä, tuloksena ollut seos granuloitiin. Tulokseksi saatuja partikkeleita kuivattiin 50* 30 C-.ssa 4 tuntia ja sitten ne sekoitettiin perusteellisesti 1 g:n kanssa magnesiumstearaattia. Näin valmistettu seos puristettiin sitten tableteiksi käyttäen tabletointikonet-ta, kunkin tabletin painon ollessa 150 mg.
35 Esimerkki 108
Kapseleiden valmistaminen, jotka sisältävät tehoaineksena 1,3-dimetyyli-6-{4-(3-(2-kloori-4-nitrofenyylioksi)propyy- 234 95245 li]piperatsin-l-yyli}-2,4(lH,3H)-pyrimidiinidionihydroklo-ridia (yhdiste 141), jota voidaan valmistaa esimerkin 86 menetelmällä: 5 5 g pyrimidiinidionijohdannaisen hydrokloridia (yhdiste 141), 120 g laktoosia ja 25 g maissitärkkelystä sekoitettiin hienoksi. Tuloksena ollut seos täytettiin kovakap-seleihin, joista kukin sisälsi 150 mg, käyttäen kapselin-täyttökonetta.
10
Esimerkki 109
Sellaisen ruiskeen valmistaminen, joka sisältää tehoainek-sena 1,3-dimetyyli-6-{4-(3-(4-raetaanisulfonamido-2-nitro-15 fenyylioksi Jpropyyli ]piperatsin-1-yyli)-2,4 (1H, 3H)-pyrirai-diinidionihydrokloridia (yhdiste 142), jota voidaan valmistaa esimerkin 87 menetelmällä:
Punnittiin 20 mg pyrimidiinidionijohdannaisen hydrokloridia 20 (yhdiste 142) ja 0,85 g natriumkloridia. Ne liuotettiin ruisketta varten olevaan tislattuun veteen kokonaistilavuudeksi 100 ml, jolloin valmistettiin ruiskeeksi sopiva koostumus.
25 Farmakologinen koe 7
Seuraten samaa menettelytapaa kuin farmakologisessa kokeessa 1 laskettiin taulukossa 14 esitettyjen ja vastaavissa yllä kuvatuissa esimerkeissä saatujen yhdisteiden APD75 ja 30 ERP. Tulokset on annettu yhteenvetona taulukossa 14.
235 95245
Taulukko 14 (farmakologisten kokeiden tulokset)
Vaikutukset sydän- Vaikutukset kammio- lihaksen aktiopo- lihaksen refraktää- 5 tentiaaliin riaikaan
Yhdiste APD75_L%1 ERP m
No Annos (pg/ml) Annos (mg/kg, i.v.) 1,0 3,0 10,0 0, 1 0,3 1,0 3,0 10 140 6 17 29 0 3,55 3,55 - 141 27 41 - 0 2,1 2,1 15 145 7 16 23 0 6,7 6,7 20 147 14 18 0 0 0 - 15 150 - 16 0 0 6,3 6,3 153 20 25 - 6,1 9,1 18,3 - 154 9 12 20 00 5,9 11,8 : 161 26 39 0 6,7 6,7 6,7 162 19 41 60 0000 20 164 8 12 0 7,7 15, 4 15,4
Mvrkvllisvvskoe 4
Samalla tavalla kuin myrkyllisyyskokeessa 1 tutkittiin kunkin 25 taulukossa 15 annetun ja vastaavissa yllä olevissa esimerkeissä kuvatun yhdisteen myrkyllisyys, hiirien kuolleisuusnopeuden määrittämiseksi. Tulokset on annettu yhteenvetona taulukossa 15.
30 Annostelu tehtiin muuten suun kautta (p.o.) 300 mg/kg annoksena .
Taulukko 15
Uusien pyramidiinijohdannaisyhdisteiden myrkyllisyys-kokeiden tulokset 35 -------------------------------------------------
Yhdiste no Kuolleisuusnopeus {%) 141 0 145 0 147 0 40 148 0 161 0 236 95245
Esimerkki 110 1,3-dimetyyli-6-{2-[N-metoksikarbonyylimetyyli-3-(4-nitro-aniliino)propyyliamino]etyyliamino}-2,4(1H,3H)-pyriraidiinidio-5 nihydrokloridin (yhdiste 166) valmistus.· 3 ? HOCH2CHvVH. CH -/qYsO CL Λν--: ^ -—-^CH3^r303CH;CH.NH-(N^ ** “ ' D i 0 » CH- CH.
> -
10 A CM
-* I 0 *0 CH3 r jT? UN/ n-ch ( yhdiste «> C 3
Ja O
3 15 S02^Q^-t * -^S02'(O)- NHCHjCHjCHj.NHj —
O
N°2^§/'NHCH2CK2CH2NHCH2CH2NH'^~^'CH3 Ci'CH2COOCH3 HC1/Mc0H
f~\ -* -> ( yhdiste &) CH3 ° 20 CHjCOOCHj j>° -^^2 AO^-^nCHjCHjCHj -N-CH.CH NH-^ 'v-CH -HC1 ‘ ‘ N—3 ! yhdiste ui) ch3 0 2 5 (1) 1/3-dimetyyli-6 -[2 -(p-tolueenisulfonyylioksi)etyyliamino]- 2,4(1H,3H)-pyriraidiinidionin valmistus: 35,0 g 2-aminoetanolia kuumennettiin 90’ C:een ja sitten se poistettiin öljykylvystä. 50,0 g 6-kloori -1,3-dimetyyli-2,4 -30 (1H,3H)-pyrimidiinidionia lisättiin sitten niiden reagoimisek si keskenään. Lisäys suoritettiin sellaisella nopeudella, että reaktiolämpötila pidettiin 90-110* C välillä. Lisäyksen tultua tehdyksi reaktioseosta sekoitettiin 10 minuuttia, mitä seurasi 300 ml lisäys dioksaani/metanolia (10:1 tilavuusosina). Tulok-35 seksi saadun seoksen annettiin seisoa yli yön. Täten saadut kiteet pestiin pienellä määrällä dioksaania ja sitten ne kuivattiin, jolloin saatiin 49,0 g 1, 3-dimetyyli-6-(2-hydrok-sietyyliamino)-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionia valkeina kiteinä.
237 95245
Seuraavaksi 49,0 g valkeiden kiteiden suspensiota 200 ml:ssa pyridiiniä jäähdytettiin -5' C:een, mihin lisättiin riittävän hitaalla nopeudella, jotta reaktiolämpötila pysyi alle 5* C:ssa 40,0 g p-tolueenisulfonyylikloridia. Sameuden poistarai-5 seksi reaktioseoksesta, 51,0 g p-tolueenisulfonyylikloridia käytettiin lisäksi.
Reaktioseos kaadettiin 1,5 l:aan jäävettä, joka sisälsi 70 g K2C03:a. Täten saadun seoksen annettiin seisoa yli yön. Tulok-10 seksi saadut kiteet kerättiin suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 50,5 g 1,3-dimetyyli-6-[2-(p-tolueenisulfonyylioksi)etyyliamino]-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionia vaaleankeltaisina kiteinä.
15 Täten saadun pyrimidiinidionijohdannaisen analyyttiset tulokset:
Sulamispiste: 146,0-149,0* C.
IR V KBrmax (cm'1): 3270, 1682, 1615, 1550, 1480, 1435, 1360, 1190, 1178, 1010, 903, 780.
20 (2)6-(1-atsiridinyyli)-1,3-dimetyyli - 2, 4(1H, 3H)-pyriraidiini-dionin (yhdiste 3.) valmistus:
Liuokseen, jossa 47,2 g 1,3-dimetyyli-6-[2 -(p-tolueenisul-25 fonyylioksi)etyyliamino]-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionia, jota oli saatu ylläolevalla menettelyllä, 150 ml:ssa anhydristä dimetyylisulfoksidia, lisättiin asteittain 6,24 g 60 % öljypohjaista natriumborohydridiä huoneen lämpötilassa. Tulokseksi saatua seosta sekoitettiin rajusti huoneen lämpötilassa 5 30 tuntia ja sitten se jäähdytettiin. Lisättiin pieni määrä vettä reaktion päättämiseksi. Täten saatu seos kaadettiin 1 litraan vettä, joka sisälsi 70 g kaliumkarbonaattia. Tulokseksi saatua seosta uutettiin 3 kertaa 200 ml:n annoksilla kloroformia. Uutteet yhdistettiin orgaaniseksi kerrokseksi. Orgaaninen 35 kerros kuivattiin anhydrisellä natriumsulfaatilla ja sitten konsentroitiin. Konsentraattiin, joka oli täten valmistettu, lisättiin 300 ml eetteriä ja tulokseksi saadun liuoksen annettiin seisoa yli yön.
238 95245
Vaaleankeltaiset kiteet, jotka olivat saostuneet, kun liuoksen annettiin seisoa yli yön, kerättiin suodattamalla, pestiin eetterillä ja sitten kuivattiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 15,2 g 6-(1-atsiridinyyli)-1,3-dimetyyli-2,4(1H,3H)-5 pyrimidiinidionia (yhdiste a.) .
Täten saatujen yhdisteen a. kiteiden analyyttiset tulokset: Sulamispiste: 126,0-126,5' C.
IR V KBrM> (cm'1): 1705, 1650, 1612, 1470, 1440, 1305, 1160, 10 783, 490.
’N-NMR (CDCIj) , öppra: 2,34 (S,4H), 3,35 (S,3H), 3,56 (S,3H), 5,25 (S,1H) .
(3) 1,3-dimetyyli-6-{2-[3-(4-nitroaniliino)propyyliaraino]etyy-15 liamino}-2,4 (1H, 3H)-pyrimidiinidionin (yhdistein) valmistus: 2,8 g 4-nitrofluoribentseeniä kuumennettiin 80’ C:een 29,6 g kanssa propyleenidiamiinia ja sitten sitä sekoitettiin 1 tunti samassa lämpötilassa. Reaktioseos kaadettiin veteen ja saostu-20 neet kiteet kerättiin suodattamalla, jolloin saatiin 3,6 g N-(4-nitrofenyyli)propyleenidiamiinia kiteinä.
Sen jälkeen kun oli liuotettu 1,2 g N-(4-nitrofenyyli)pro-pyleenidiamiinia ja 1,1 g 6-(1-atsiridinyyli)-1,3-dimetyyli-25 2,4 ( 1H, 3H)-pyrimidiinidionia (yhdiste a.), jota saatiin yllä- olevalla menettelyllä (2), 5 ral:aan kloroformia, tulokseksi saatu seos konsentroitiin alennetussa paineessa. Jäännökseen lisättiin 10 mg "Amberlist 15":tä (kauppanimi; Rohm & Haas Co.:n tuote) ja sitä sekoitettiin 80’ C:ssa 1 tunti. Täten 30 saatu seos liuotettiin 20 ml:aan kloroformia ja "Amberlist 15“ suodatettiin pois. Suodos pestiin vedellä ja kuivattiin anhyd-risellä natriurasulfaatilla. Sitten tislattiin liuotin pois alennetussa paineessa, jolloin saatiin 1,3-dimetyyli-6-{2-[3-(4-nitroaniliino)propyyliamino]etyyliamino)-2,4(1H,3H)-pyrimi-35 diinidionia-(yhdiste b) raakamuodossa. Vaikka reaktiotuote, joka saatiin yllämainitulla menettelyllä, sisälsi epäpuhtauksia, sitä käytettiin seuraavaan reaktioon puhdistamatta.
239 9 5 2 4 5 (4) 1,3-dimetyyli - 6 -{2 - (N-metoksikarbonyylimetyyli- 3-(4-nitroani liino)propyyliamino]etyyliamino}- 2,4(1H,3H)-pyrimidiini-dionihydrokloridin (yhdiste 166) synteesi: 5 1,5 g 1,3-dimetyyli-6-(2-[3 -(4-nitroaniliino)propyyliamino]e- tyyliamino}-2,4(1H,3H)-pyriraidiinidionia (yhdiste &), jota saatiin ylläolevalla menettelyllä (3) liuotettiin 12 ml:aan DMSO:a, mitä seurasi 1,2 g lisäys metyyliklooriasetaattia ja 1,5 ml lisäys trietyyliamiinia. Tulokseksi saatua seosta 10 sekoitettiin 50' C:ssa 2 tuntia, se liuotettiin kloroformiin, pestiin vedellä ja sitten kuivattiin anhydrisellä natriurasul-faatilla. Liuotin tislattiin sen jälkeen pois alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatogra-fialla (eluentti: kloroforrai/metanoli = 30:1 tilavuusosina), 15 jolloin saatiin 1,8 g 1,3-diraetyyli-6-{2-[N-metoksikarbonyyli-metyyli-3-(4-nitroaniliino)propyyliamino]etyyliamino}-2,4-(1H, 3H) -pyriraidiinidionia.
Täten saatujen pyriraidiinidionijohdannaisen kiteiden analyyt-20 tiset tulokset: NMR (d6-DMSO), öppm: 1,70 (m,2H), 2,6-2,9 (m,4H), 2,95-3,4 (ra,4H), 3,25 (s,3H), 3,3 (S,3H), 3,45 (s,2H), 3,65 (s,3H), 4,6 (S,1H), 6,45 (ra,1H), 6,6 (d,2H), 7,2 (ra,1H), 7,95 (d,2H).
25 Edelleen 1,5 g pyrimidiinidionijohdannaista käsiteltiin HC1/- raetanoliliuoksella alalla sinänsä tunnetulla tavalla, jolloin saatiin 1,4 g 1,3-dimetyyli-6-(2-(N-metoksikarbonyylimetyyli-3 -(4-nitroaniliino)propyyliamino]etyyliamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionihydrokloridia (yhdiste 166) amorfisena jauhee-30 na.
Alkuaineanalyysi (C20H2BN6O6 · HC1 · H20) :
Laskettu (%): C 47,76; H 6,21; N 16,71; Cl 7,05 Saatu (%): C 47,06; H 5,91; N 16,05; Cl 7,58.
3-5
Esimerkki 111 1,3-dimetyyli-6-(2-[N-(2-asetoksietyyli)-3-(4-nitrofenyyli) - 340 95245 propyyliamino]etyyliamino}-2,4(1H,3H)-pyriroidiinidionioksalaa-tin (yhdiste 167) valmistus:
SO CX2 NH,CH..CH,OH
*V-^>cH,CH,COCH -* ‘ ---> NC2VoVcH2CH:CCNHCH2CH2OH
* Vi/· 1 - ' 5
--> NO, -(5/CH 2CH2CH2NHCH2CH2OH
0 o 10 Λν^ΕΗ3 NH2CH2CH2OH CH3S02C1 *2C03 CA\ -> -^ ch3so2-och2ch2nh^n\ -^ 1 O I o CHj < yhdiste C) CHj CKjCHjOH j? NO2/O)-CH2CH2CH2NHCH2CH20H I rS»^CH3 _=► N02yO/-CH2CH2CH2N-CH2CH2NH-iN\ ( yhdiste d) 0 CH,CH,OCCH.
2 2 i 0 20 |CM3C0)20 (COOH) j/ΜβΟΗ _._» -* N02-(Q>-CH2CH2CH2NCH2CH2NH-lNi^ · ( COOH ) 2 (yhdiste is’) CH3 (1) N-(2-hydroksietyyli)-3-(4-nitrofenyyli)propionamidin valmistus: 25 60 g 3-(4-nitrofenyyli)propionihappoa suspendoitiin 360 ml:aan kloroformia, mitä seurasi 2,25 g lisäys dimetyyliformamidia. Täten valmistettua reaktioseosta kuumennettiin 50-60’ C:een, johon lisättiin 33,5 ml tionyylikloridia asteittain tipoit-30 tain. Tipoittain lisäämisen jälkeen tulokseksi saatua seosta kuumennettiin palautus jäähdyttäen 1 tunti, liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa ja tulokseksi saatu öljymäinen aine liuotettiin 150 ml:aan kloroformia. Kloroformiliuos lisättiin tipoittain jäillä jäähdyttäen liuokseen, joka oli muodostettu 35 liuottamalla 28,2 g-etanoliamiinia ja 42,5 g kaliumkarbonaattia 450 mitään vettä. Tipoittain lisäämisen tultua tehdyksi sekoitettiin tulokseksi saatua seosta 1 tunti. Saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla ja sitten ne kiteytettiin 241 9 5 2 4 5 uudelleen 1 l:sta etyyliasetaattia, jolloin saatiin 56,1 g N-(2-hydroksietyyli)-3-(4-nitrofenyyli)propionamidia kiteinä.
Sulamispiste: 122-125’ C.
5 • (2) N-(2-hydroksietyyli)-3-(4-nitrotenyyli)propyyliamiinin valmistus: 50 g N-(2-hydroksietyyli)-3-(4-nitrotenyyli)propionamidia, 10 jota saatiin ylläkuvatulla menettelyllä ja 31,8 g natriumboro-hydriä suspendoitiin 500 ral:aan tetrahydrofuraania, mitä seurasi 50,5 g tipoittainen lisäys etikkahappoa jäillä jäähdyttäen. Kun tipoittain lisäys oli tehty, keitettiin tulokseksi saatua seosta palautus jäähdyttäen 2 tuntia. Se jäähdytet-15 tiin taas jäillä, mitä seurasi 500 ml lisäys vettä tipoittain. Lisättiin 4 N kloorivetyhappoa pH:n säätämiseksi arvoon 5-6 ja tetrahydrofuraani tislattiin pois alennetussa paineessa. Tulokseksi saatuun vesiliuokseen lisättiin 425 ml 4 N kloorivetyhappoa ja täten valmistettua seosta kuumennettiin 60-70* 20 C.ssa 1 tunti sekoittaen. Reaktioseoksen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan ja se pestiin kloroformilla. Tulokseksi saadun vesiliuoksen pH säädettiin arvoon 11 16 %:lla natrium-hydroksidin vesiliuoksella ja sitten sitä uutettiin kahdesti 500 ml:n erillä kloroformia. Kloroforraiuutteet yhdistettiin 25 ja sitten ne konsentroitiin alennetussa paineessa. Jäännös kiteytettiin 900 ml:sta tolueenia, jolloin saatiin 38,6 g N-(2-hydroksietyyli)-3-(4-nitrofenyyli)propyyliaraiinia kiteinä.
Sulamispiste: 82,5-84,5' C.
30 3) 1,3-dimetyyli-6-(2-metaanisulfonyylioksietyyliamino)-2,4-(1H, 3H)-pyrimidiinidionin (yhdiste £.) valmistus: 52,4 g 6-kloori-1,3-dimetyyli-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionia 35 liuotettiin 280 ml:aan pyridiiniä, mitä seurasi 45,5 g lisäys trietyyliamiinia ja 21,3 g lisäys aminoetanolia. Täten valmistettua seosta keitettiin palautus jäähdyttäen 90*- C:ssa 4 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin jäillä ja pitäen sisälärapö- 95245 242 tila 0-4* C:ssa lisättiin tipoittain 55,8 g metaanisulfonyyli-kloridia. Tulokseksi saatua seosta sekoitettiin 3 tuntia samassa lämpötilassa. 1,2 1 metanolia lisättiin, mitä seurasi sekoitusta lisää 2 tuntia. Reaktioseoksessa saostuneet kiteet 5 kerättiin suodattamalla ja sitten ne kiteytettiin uudelleen 3,5 litrasta metanolia, jolloin saatiin 70,0 g 1,3-dimetyyli-6 -(2-raetaanisulfonyylioksietyyliamino)-2,4(1H,3H)-pyrimi-diinidionia (yhdiste £) kiteinä.
10 Sulamispiste: 169-179* C.
(4) 1,3-dimetyyli-6-(2-(N-(2-hydroksietyyli)-3-(4-nitrofenyy-li)propyyliamino]etyyliamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionin (yhdiste sä.) valmistus: 15 20,2 g 1,3-dimetyyli-6-(2-metaanisulfonyylioksietyyliamino)- 2,4 (1H, 3H)-pyrimidiinidionia (yhdiste £.), jota oli syntetisoitu ylläolevalla menettelyllä (3) ja 15,1 g kaliumkarbonaattia suspendoitiin 300 ml .-aan asetonitriiliä. Tulokseksi saatua 20 seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 4 tuntia. Liukenemattomat materiaalit suodatettiin pois ja suodos konsentroitiin alennetussa paineessa noin 60 ml:n kokonaistilavuuteen, mitä seurasi 18 g lisäys N-(2-hydroksietyyli)-3-(4-nitrofenyyli)-propyyliaraiinia, jota saatiin ylläkuvatulla menettelyllä (2), 25 36 ml lisäys DMF:a ja 0,69 g lisäys p-tolueenisulfonihappo- monohydraattia. Asetonitriili tislattiin pois alennetussa paineessa. Jäännöstä kuumennettiin sekoittaen 80* C:ssa 2 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, johon lisättiin 900 ml 0,1 N kloorivetyhappoä liukenemattomien 30 aineksien liuottamiseksi. Sen jälkeen lisättiin 0,5 M kalium-karbonaatin vesiliuosta seoksen tekemiseksi emäksiseksi. Täten valmistettua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 *: tuntia. Saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla, kuivattiin ja kiteytetiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 26,6 g 35 1,3-dimetyyli-6-{2-[N-(2-hydroksietyyli)-3-(4-nitrofenyyli)- propyyliamino)etyyliamino)-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionia (yhdiste ä) kiteinä.
243 95245
Sulamispiste: 125-126' C.
(5) 1,3-dimetyyli-6-(2-(N-(2-asetoksietyyli)-3-(4-nitrofenyy-li)propyyliamino]etyyliamino}-2, 4(1H,3H)-pyrimidiinidioniok-5 salaatin (yhdiste 167) valmistus: 1,6 g 1,3-dimetyyli-6-{2-[N-(2-hydroksietyyli)-3-(4-nitro-fenyyli)-propyyliamino)etyyliamino)-2,4(1H,3H)-pyriraidiini-dionia (yhdiste 4) ja 0,8 g etikkahappoanhydridiä liuotettiin 10 5 mlraan pyridiiniä. Tulokseksi saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 24 tuntia ja sitten 60’ C:ssa 1 tunti. Reaktioseos kaadettiin veteen ja sitä uutettiin kloroformilla. Uutos pestiin vedellä ja sitten se konsentroitiin. Jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä (eluentti: 15 kloroformi/raetanoli = 25:1-10:1 tilavuusosina), jolloin saatiin 1,65 g 1,3-dimetyyli-6-{2-[N-(2-asetoksietyyli)- 3 - (4 -nitrofenyyli)-propyyliamino]etyyliamino}-2,4(1H,3H)-pyrirai-diinidionia kiteinä.
20 Täten saatujen pyrimidiinidionijohdannaisen kiteiden analyyt tiset tulokset:
Sulamispiste: 90,5-92,0' C.
NMR (CDClj) , öppm: 1,85 (m,2H), 2,15 (s,3H), 2,5-3,3 (m,10H), 3,26 (s,3H), 3,37 (S,3H), 4,3 (t,2H), 4,78 (S,1H), 7,2-8,2 25 (m,4H).
Edelleen 1,5 g pyrimidiinidionijohdannaista käsiteltiin oksaa-lihappo/metanoliliuoksella alalla sinänsä tunnetulla tavalla, jolloin saatiin 1,6 g 1,3-dimetyyli-6-{2-[N-(2-asetoksietyy-30 li)-3-(4-nitrofenyyli)-propyyliamino]etyyliamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionioksalaattia (yhdiste 167) kiteinä.
Täten saatujen yhdisteen 167 kiteiden analyyttiset tulokset: Alkuaineanalyysi (C21H29N506· (C00H)2-H20) : 35 Laskettu (%):-C 49,73; H 5,99; N 12,61 Saatu (%): C 50,22; H 5,75; N 12,98.
Esimerkki 112 95245 244 1,3-dimetyyli-6-{2-[N-(2 -bentsoyylioksietyyli)-3-(4-nitro-fenyyli)-propyyliamino]etyyliamino}-2,4(1H,3H)-pyramidiini -dionioksalaatin (yhdiste 168) valmistus: 5 CH,CH,OH ? —.
I ‘ ' im>-C0),0 HCI/MeOH
N02‘<^.)'CH2CH2CH2N'CH2CH2NH'^n\ ^ ( yhdiste £ 10 ? CH2CH2OC-Kg> ! ^ ! (f^N-CH3 N02-<0)-CH2CH2CH2NCH2CH2NHJLNj^ -(COOH^ ( yhdiste i6S) * 0
15 CHJ
Samalla tavalla kuin esimerkissä 111-(5), paitsi että käytettiin 1,6 g bentsoiinianhydridia etikkahappoanhydridin sijasta, saatiin 1.85 g 1,3-dimetyyli-6-{2-[N-(2-bentsoyylioksietyyli)-20 3-(4-nitrofenyyli)-propyyliaminoJetyyliamino}-2,4(1H,3H)- pyrimidiinidionia.
Täten saadun pyrimidiinidionijohdannaisen analyyttiset tulokset: 25 NMR (CDC13), öppm: 1,93 (m,2H), 2,5-3,4 (m,10H), 3,29 (s,3H), 3,38 (s,3H), 4,45 (t,2H), 4,77 (S,1H), 7,0-8,2 (ra,9H).
Edelleen 1,5 g pyrimidiinidionijohdannaista käsiteltiin oksaa-lihappo/raetanoliliuoksella alalla sinänsä tunnetulla tavalla, 30 jolloin saatiin 1,4 g 1,3-dimetyyli-6-{2-[N-(2-bentsoyyliok-sietyyli)-3-(4-nitrofenyyli)-propyyliamino]etyyliamino}-2,4-(1H, 3H)-pyrimidiinidionioksalaattia (yhdiste 168) kiteinä.
Täten saatujen yhdisteen 168 kiteiden analyyttiset tulokset: 35 Alkuaineanalyysi: (C26H3,N506· (C00H)2*H20)t Laskettu (%): C 54,45; H 5,71; N 11,34 Saatu (%): C 54,90; H 5,55; N 11,55.
245 95245
Esimerkki 113 1,3-dimetyyli-6 -{2 -<N-[2 -(4 - fluoribentsoyylioksi)etyyli] - 3 -(4-nitrofenyyli)propyyliamino>etyyliamino}-2,4(1H,3H)-pyrimi-5 diinidionioksalaatin (yhdiste 169) valmistus: CH,CH,OH n r/X\ ^____ /-\ i r>^CH3 r\2/ C1 no2\0/ch2ch2ch2nch2ch2nhAn\ -* I 0 CH3 10 o cH2CH2OC-(g)-r 0
(COOH ) 2 /MeOH II CH
15 -* N02-(^CH2CH2CH2N*CH2CH2NH*C\ · (COOH)2 1 0
CH
( yhdiste 169) 3 1,0 g 1,3-dimetyyli-6-{2-[N-(2-hydroksietyyli)-3-(4-nitro-fenyyli)-propyyliamino]etyyliamino}-2,4{1H,3H)-pyrimidiini-20 dionia (yhdiste <i), jota oli saatu esimerkissä 111-(4) ja 0,8 g p-fluoribentsoyylikloridia liuotettiin 5 ralraan pyridiiniä. Tulokseksi saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 12 tuntia, se kaadettiin veteen ja sitten sitä uutettiin kloroformilla. Uutos pestiin vedellä ja sitten se konsentroitiin.
25 Jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä (elu-entti: kloroformi/raetanoli = 40:1 tilavuusosina), jolloin saatiin 1,0 g 1,3-dimetyyli-6-{2-<N-[2-{4 - fluoribentsoyyliok-si)etyyli]-3-(4-nitrofenyyli)-propyyliamino>etyyliaraino]-2,4-(1H,3H)-pyrimidiinidionia.
30 Täten saatujen pyrimidiinidionijohdannaisen kiteiden analyyttiset tulokset: NMR (CDClj) , öppra: 1,9-3,1 (m,12H), 3,29 (s,lH), 3,38 (S,3H), 4,59 (t,2H), 4,78 (S,1H), 7,1-8,0 (ra,8H).
35
Edelleen 0,95 g pyrimidiinidionijohdannaista käsiteltiin oksaalihappo/metanoliliuoksella alalla sinänsä tunnetulla tavalla, jolloin saatiin 1,07 g 1,3-dimetyyli-6-(2-<N-(2-(4- 2ί6 95245 fluoribentsoyylioksi)etyyli )-3-(4-nitrofenyyli)-propyyliami-no>etyyliaraino}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionioksalaattia (yhdiste 169) kiteinä.
5 Täten saatujen yhdisteen 169 kiteiden analyyttiset tulokset: Sulamispiste: 96-99' C (hajoaa).
Alkuaineanalyysi: (C26H30N5O6P · (COOH) 2· 2H20) :
Laskettu (%): C 51,45; H 5,55; N 10,71 Saatu (%): C 51,82; H 5,40; N 10,82.
10 IR^> KBr^ (cm'1): 3350, 2950, 1740, 1700, 1620, 1530, 1330, 1000, 850, 760.
Esimerkki 114 15 1,3-dimetyyli-6 -[2-<N-(2 -(4-metoksibentsoyylioksi)etyyli]-3- (4-nitrotenyyli)-propyyliamino>etyyliamino}-2,4(1H, 3H)-pyrimi-diinidionioksalaatin (yhdiste 170) valmistus*.
CH-CH.OH j? /T\ 1 CH.o/oV^01 20 no2-\0/-ch2ch2ch2nch2ch2nhAn\ 3 I 0 * ch3 25 «,Ο-,ΐ©·*», 0 I COGH),/HeOH -CKa _-_> S02'®-CH2CH2CH2NCH2CK2MH%\ ( C0°H ) j t yhdiste 1701 CH^ 30
Samalla tavalla kuin esimerkissä 113, paitsi että käytettiin 0,63 g p-raetoksibentsoyylikloridia p-fluoribentsoyylikloridin ’’ sijasta, saatiin 1,1 g 1,3*dimetyyli-6-{2-<N-[2-(4-metoksi- bentsoyylioksi)etyyli]-3-(4-nitrotenyyli)-propyyliamino>ety-35 yliamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionia.
Täten saadun pyriraidiinidionijohdannaisen analyyttiset tulokset: 247 9 5 2 4 d NMR (CDClj) , 5ppm: 2,0 (ra,2H), 2,4-3,0 (m,10H), 3,31 (s,3H), 3,42 (S,3H),3,50 (S,3H), 4,4 (t,2H), 4,77 (S,1H), 5,31 (br,1H), 7,18 (m,4H), 8,0 (ra,4H).
5 Edelleen 1,0 g pyriraidiinidionijohdannaista käsiteltiin oksaa-lihappo/metanoliliuoksella alalla sinänsä tunnetulla tavalla, jolloin saatiin 1,05 g 1,3-dimetyyli-6-{2-<N-[2-(4-raetoksi-bentsoyylioksi)etyyli]-3-(4-nitrotenyyli)-propyyliaraino>etyy-liaraino}-2,4(1H,3H)-pyriraidiinidionioksalaattia (yhdiste 170) 10 kiteinä.
Täten saatujen yhdisteen 170 kiteiden analyyttiset tulokset: Alkuaineanalyysi (C27H33N507 · (COOH) 2· i H20) :
Laskettu (%): C 54,54; H 5,68; N 10,97 15 Saatu (%): C 54,21; H 5,99; N 10,92.
IR Λ) KBrmax (cm'1): 3300, 2950, 1690, 1600, 1520, 1350, 1250, 1020, 850, 760.
Esimerkki 115 20 1,3-diraetyyli-6 -{2-[N-(2-metoksietyyli)-3-(4-nitrofenyyli)pro-pyyliamino]etyyliaraino}-2,4(1H,3H)-pyriraidiinidionioksalaatin (yhdiste 171) valmistus: 25 I 0 CHjOCH2CH2NH2 CH3 (Compound a) N°2^CVcH;:H2CH2OS°2/g>CH3 -* -> 30 ( COOH) 2 ,'MeCH fH2CH2OCH3l CHj —-> no2^o>ch2ch2ch2nch2ch2nhJ^n^ · { COOH ) 2 I 0 (yhdiste 17U CHo
Seosta, jossa oli 1 g 3-(4-nitrofenyyli)propyyli-p-tolueeni-35 sulfonaattia, 6,5 ml 2-metoksietyyliamiinia ja 5 ml dioksaa- nia, kuumennettiin palautus jäähdyttäen 3 tuntia, mitä seurasi 100 ml lisäys kloroformia. Tulokseksi saatu seos pestiin vedellä ja sitten kuivattiin anhydrisellä natriumsulfaatilla.
248 Täten valmistettuun kloroformiliuokseen lisättiin 10 mg p-tolueenisulfonihappoa ja 0,54 g 6 -(1-atsiridinyyli)- 1,3-dime-tyyli-2,4(1H, 3H) -pyrimidiinidionia (yhdiste 3.) , jota saatiin esimerkissä 110-(2), mitä seurasi liuottimen poistislaaminen 5 alennetussa paineessa. Seosta kuumennettiin sitten 80' C:ssa 2 tuntia ja sitten se jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Täten saadulle seokselle tehtiin suoraan silikageelipylväskromato-grafia (eluentti: kloroforrai/metanoli = 40:1 tilavuusosina), jolloin saatiin 0,82 g 1,3-dimetyyli-6-{2-(N-(2-metoksietyy-10 li)-3-(4-nitrofenyyli)propyyliaraino)etyyliamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionia öljymäisenä aineena.
Täten saadun pyrimidiinidionijohdannaisen analyyttiset tulokset: 15 NMR (CDClj) , öppm: 1,9 (m,2H), 2,4-3,6 (ra, 12H) , 3,23 (S,3H), 3,30 (s,3H), 3,33 (s,3H), 4,71 (S,1H), 5,74 (br,1H), 7,19 (d,2H), 8,03 (d,2H).
Edelleen 0,80 g pyrimidiinidionijohdannaista käsiteltiin 20 oksaalihappo/raetanoliliuoksella alalla sinänsä tunnetulla tavalla, jolloin saatiin 0,85 g 1,3-dimetyyli-6-{2-[N- (2-raetoksietyyli)- 3 -(4-nitrofenyyli)propyyliamino]etyyliamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionioksalaattia (yhdiste 171) kiteinä.
25 Täten saatujen yhdisteen 171 kiteiden analyyttiset tulokset: Alkuaineanalyysi (C20H29N5O5· (C00H)2-H20) :
Laskettu (%): C 50,09; H 6,31; N 13,28 saatu (%): C 50,14; H 6,39; N 13,30.
IR "V KBrmax (cm'1): 3300, 3000, 1680, 1630, 1510, 1430, 1350, 30 1200, 770, 700.
Esimerkki 116 1,3-dimetyyli-6-{2-[N-bentsyyli-3-(4-nitrofenyyli)propyyli-35 amino]etyyliamino)-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionioksalaatin.
(yhdiste 172) valmistus.· 249 95245 κ ιΛν-"0^ <2>cVHi Jh3 (yhdiste .1 5 N02V0)-CH2CH2CH20S02^g^CH3 -> -> « Ψ .
{COOH I j/MeOH "2 A^CH3 -> mo2^o)-ch2ch2ch2n-ch2ch2nh4.n^ -icooh)2 (yhdiste 172) ' ch3
Samalla tavalla kuin esimerkissä 115, paitsi että käytettiin 15 0,36 ml bentsyyliamiinia 2-raetoksietyyliamiinin sijasta ja että lisättiin 1 ml trietyyliamiinia, saatiin 1,6 g 1,3-diroe-tyyli-6-{2-[N-bentsyyli-3-(4-nitrofenyyli)propyyliaraino]etyy-liamino)-2,4(1H,3H)-pyriraidiinidionia.
20 Täten saatujen pyriraidiinidionijohdannaisen kiteiden analyyttiset tulokset: NMR (CDClj), dppro: 2,0 (m,2H), 2,4-3,3 (ra,8H), 3,21 (s,3H), 3,25 (s,3H), 3,58 (S,2H), 4,67 (S,1H), 5,22 (br,1H) , 7,22 (d,2H), 7,30 (s,5H), 8,03 (d,2H).
25
Seuraavaksi 1,50 g pyrimidiinidionijohdannaista käsiteltiin oksaalihappo/metanoliliuoksella alalla sinänsä tunnetulla tavalla, jolloin saatiin 1,55 g 1,3-dimetyyli-6-{2-[N-bentsyyli-3 - (4-nitrofenyyli)propyyliamino]etyyliamino}-2,4(1H, 3H)-30 pyrimidiinidionioksalaattia (yhdiste 172) kiteinä.
Täten saatujen yhdisteen 172 kiteiden analyyttiset tulokset: Alkuaineanalyysi (C2AH29N504· (CCX)H)2· JHzO) :
Laskettu (%): C 56,72; H 5,86; N 12,72 35 Saatu (%): C 56,41; H 5,82; N 12,24 IR \) KBrw> (cm'1): 3300, 2950, 1680, 1630, 1540, 1340, 1200, 770, 700.
250 G π: o / £
Esimerkki 117 1,3-diraetyyli-6- {2-[N-(tert.butoksikarbonyyli)-3-(4-nitro-fenyyli)propyyliaroino]etyyliamino}-2, 4(1H,3H)-pyrimidiinidio-5 nin (yhdiste 173) valmistus: o NH^OH/HjO NaBH^ N02-(^)-CK2CHjCC1 -* -- N02^gyCH2CH2CH2NH2 0 . Λ-ςΗ3 10 C“-S\ (ICHjIjCOCOIjO COOdCl^j 1N,C«3 -> -7 no2/oVch2ch2ch2n-ch2ch2nhAn\ I 0 (yhdiste ch3 15 (1) 3-(4-nitrofenyyli)propyyliamiinin valmistus:
Liuos, jossa oli 21 g 3-(4-nitrofenyyli)propionyylikloridia 30 rol:ssa kloroformia, lisättiin tipoittain seokseen, jossa oli 75 ml konsentroitua ammoniakin vesiliuosta ja 75 ml jäävettfi. 20 Tulokseksi saatua seosta sekoitettiin sitten 2 tuntia jäillä jäähdyttäen. Tulokseksi saatu saostuma kerättiin suodattamalla, kuivattiin ilmassa ja kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista, jolloin saatiin 13,7 g 3-(4-nitrofenyyli)propaaniam-idia.
25 10,0 g amidiyhdistettä ja 9,5 g natriumborohydridiä suspendoi-tiin 250 ml:aan dioksaania, mitä seurasi 15 ml etikkahappoa lisäys tipoittain. Tulokseksi saatua seosta sekoitettiin 10 tuntia palautusjäähdyttäen. Reaktioseokseen lisättiin 10 ml 30 metanolia ja sitten se konsentroitiin kuiviin. Jäännös liuotettiin kloroformiin. Täten saatu liuos pestiin vedellä ja sitten se konsentroitiin kuiviin, jolloin saatiin 6,0 g 3-(4-nitrofenyyli)propyyliamiinia öljymäisenä aineena. Tätä yhdistettä käytettiin seuraavaan reaktioon enempää puhdistamatta.
35 NMR (CDClj), öppra: 1,9 (m,2H), 2,4-3,0 (m,4H), 6,70 (br,2H), 8,31 (d,2H), 8,10 (d,2H).
251 9524ΰ (2) 1,3-dimetyyli-6 -{2 -[N-(tert.butoksikarbonyyli)-3-(4 - nitro-fenyyli)propyyliamino]etyyliamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidio-nin (yhdiste 173) valmistus: 5 6,0 g 3-(4-nitrofenyyli)propyyliamiinia, jota saatiin ylläole- • valla menettelyllä (1) ja 3,98 g 6 -(1-atsiridinyyli)-1,3 -dimetyyli-2,4 (1H, 3H)-pyrimidiinidionia (yhdisty 3.), jota saatiin esimerkissä 110-(2), liuotettiin 50 ml:aan kloroformia ja tulokseksi saatu seos konsentroitiin kuiviin alennetus- 10 sa paineessa. Jäännökseen lisättiin 50 mg p-tolueenisulfoni-happomonohydraattia ja täten valmistettua seosta sekoitettiin 90*C:ssa 2 tuntia. Seos liuotettiin 60 ml:aan tetrahydrofuraania, mitä seurasi 3,0 g lisäys di-tert.butyylidikarbonaattia. Täten saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 tunti 15 ja sitten se konsentroitiin. Jäännös puhdistettiin silikagee-lipylväskromatografiällä (eluentti: kloroforroi/metanoli = 40:1 tilavuusosina), jolloin saatiin 5,0 g 1,3-dimetyyli-6-{2-[N-(tert.butoksikarbonyy1i)-3-(4-ni trofenyyli)propyy1i amino]e tyy-liamino)-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionia (yhdiste 173) kiteinä.
20 Täten saadun yhdisteen 173 analyyttiset tulokset:
Sulamispiste: 111-112' C.
NMR (CDClj), öppm: 1,51 (s,9H), 1,9 (ra,2H), 2,5-3,0 (m,6H), 3.3- 3,4 (m,2H), 3,28 (s,3H), 3,36 (S,3H), 4,68 (S,1H), 6,54 25 (br,1H), 7,39 (d,2H), 8,20 (d,2H).
Alkuaineanalyysi (022Η31Ν5Ο6) :
Laskettu (%): C 57,25; H 6,77; N 15,17 Saatu (%): C 57,29; H 6,76; N 15,13.
30 Esimerkki 118 1.3- dimetyyli-6 -{2-[N-(4-metoksibentsyyli)-3-(4-nitrofenyyli)- • propyyliamino)etyyliamino)-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionioksa-laatin (yhdiste 174) valmistus: 35 o COOC(CH,). h _ • 3 ·> Jk JC\K /—v
r—\ ' J N''>"nD HC I/O O
N02<O>CH2CH,CH,N-cH.rH?NHAN\ X—' .
I 0 ch3 1 yhdiste 17 31 252 9 5 2 4 5 - A.-™3 NC , C V- CH ,ΓΗ,Γή, SH - ΓΗ , ΓΗ , ΝΗ 4, A ' —’ ' ' ' * Ο ι yhdiste -: - hci ch3 5 OCH, ^ .
_ C,H2 JL CH, CH-;0^\OVCH2B^ (COCH)2/MeOH NO,-(oVcH,CH,CH2N-CH2CH2NhJLmJ^ - (COOH ), 10--^ * '—' j o * CH.
( yhdiste P4 > J
(1) 1,3-dimetyyli-6 -{2 -[3 -(4-nitrofenyyli)propyyliamino]- 15 etyyliamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionihydrokloridin (yhdiste jg.) valmistus: 30 ml 0,5 N HCl/dioksaania lisättiin 4,9 g:aan 1,3-dimetyyli-6-(2-(N-(tert.butoksikarbonyyli)-3-(4-nitrofenyyli)propyyli-20 amino]etyyliamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionia (yhdiste 173). Tulokseksi saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 24 tuntia. Saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla ja sitten ne pestiin jäähdytetyllä liuottimena, joka käsitti l:2-seoksen (tilavuusosina) etanolia ja eetteriä, jolloin saatiin 3,9 g 2 5 1,3-dimetyyli-6 -{2-[3-(4-nitrofenyyli)propyyliamino]etyylia mino} -2,4 (1H, 3H) -pyrimidiinidihydrokloridia (yhdiste s.).
Täten saatujen yhdisteen £ kiteiden analyyttiset tulokset: Sulamispiste: 230-231* C (hajoaa).
30 Alkuaineanalyysi (C17H2JN504· 2HC1 · H20) :
Laskettu (%): C 45,14; H 6,02; N 15,48; Cl 15,68 Saatu (%): C 45,31; H 5,87; N 15,54; Cl 15,67.
(2) 1,3-dimetyyli-6-(2-(N-(4-metoksibentsyyli)-3-(4-nitro- 35 f enyyli)propyyliamino]etyyliamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidio- nioksalaatin (yhdiste 174) valmistus: 1,4 g 1,3-dimetyyli-6-{2-[3-(4-nitrofenyyli)propyyliamino]- 253 95245 etyyliamino)-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionihydrokloridia (yhdiste .g.) liuotettiin 5 rahaan vettä, mitä seurasi kaliumkarbonaatin lisäys liuoksen tekemiseksi alkaaliseksi. Liuosta uutettiin sitten kloroformilla. Täten saatu kloroformiliuos konsentroi-5 tiin kuiviin, mitä seurasi 0,6 g lisäys p-metoksibentsyylibro-, midia, 3 ml lisäys trietyyliamiinia ja 20 ml lisäys isopro panolia. Tulokseksi saatua seosta kuumennettiin 8 tuntia palautusjäähdyttäen. Liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa ja jäännökselle tehtiin suoraan puhdistus silikagee-10 lipylväskromatografiällä (eluentti: kloroforrai/metanoli = 40:1 tilavuusosina), jolloin saatiin 0,55 g 1,3-dimetyyli-6-(2-[N-(4-metoksibentsyyli)-3-(4-nitrofenyyli)propyyliamino]etyylia-mino}-2,4(lH,3H)-pyrimidiinidionia.
15 Täten saadun pyrimidiinidionijohdannaisen analyyttiset tulokset: NMR (CDClj) , öppra: 2,0 (ra, 2H) , 2,5-3,1 (m,8H), 3,24 (s,3H), 3,30 (S,3H), 3,64 (s,2H), 4,59 (s,lH), 5,16 (ra,1H), 7,16 (ra,4H), 7,94 (ra,4H).
20
Edelleen 0,52 g pyrimidiinidionijohdannaista käsiteltiin oksaalihappo/metanoliliuoksella alalla sinänsä tunnetulla tavalla, jolloin saatiin 0,54 g 1,3-dimetyyli-6-(2-(N-(4-raetoksibentsyyli)-3-(4-nitrofenyyli)propyyliaraino]etyylia-25 mino}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionioksalaattia (yhdiste 174) kiteinä.
Täten saatujen yhdisteen 174 kiteiden analyyttiset tulokset: Sulamispiste: 104-106' C (hajoaa).
30 IR \) KBrmax (cm'1): 3300, 2950, 1710, 1700, 1630, 1520, 1340, 1250, 1070, 770, 700.
Alkuaineanalyysi (C25H31N505· (COOH)2· 1)H20) :
Laskettu (%): C 54,18; H 6,06; N 11,70 Saatu (%): C 54,74; H 5,97; N 11,37.
35
Esimerkki 119 1,3-dimetyyli-6-(2-[N-etoksikarbonyylimetyyli-3-(4-nitrofenyy- 254 9524ο li)propyyliamino]etyyliamino)-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionioksa-laatin (yhdiste 175) valmistus:
O
_ A.-CH3 5 NO,/C>CH2CH2CH;NHCH2rH2NH4.N^ ' I 0 t yhdiste e) hci ch3 10 CH2COOC H ° 9r-CH COOC H (COOH) /MeOH „ | ---> -- no2^ch2ch2ch2nch2ch2nh-(n^ 3.(C00H) ( yhdiste mi l 0 2 CH: 15 Samalla tavalla kuin esimerkissä 118-(2), paitsi että käytettiin 0,4 ml etyylibromiasetaattia p-metoksibentsyylibroraidin sijasta, saatiin 0,77 g 1,3-dimetyyli-6-{2-(N-(2-etoksikar-bonyylimetyyli)-3-(4-nitrofenyyli)propyyliamino]etyyliamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionia.
20 Täten saatujen pyrimidiinidionijohdannaisen kiteiden analyyttiset tulokset: NMR (CDClj) , dppm: 1,30 (t,3H), 1,9 (m,2H), 2,4-3,0 (m,6H), 3,0-3,4 (m,4H), 3,3 (S,3H), 3,5 (s,3H), 4,22 (q,2H), 4,74 25 (s,1H), 7,31 (d,2H), 8,12 (d,2H).
Edelleen 0,7 g pyrimidiinidionijohdannaista käsiteltiin oksaa-lihappo/metanoliliuoksella alalla sinänsä tunnetulla tavalla, jolloin saatiin 0,72 g 1,3-dimetyyli-6-{2-[N-etoksikarbonyyli-30 metyyli-3-(4-nitrofenyyli)propyyliamino]etyyliamino}-2,4- (1H, 3H)-pyrimidiinidionioksalaattia (yhdiste 175) kiteinä.
Täten saatujen yhdisteen 175 kiteiden analyyttiset tulokset: Sulamispiste: 148-149* C (hajoaa).
35 IR *\> KBrmax (cm*1): 2930, 2450, 1730, 1700, 1600, 1540, 1340, 1250, 1200, 850, 750.
Alkuaineanalyysi (C21H29N506· (COOH)2·}H20) :
Laskettu (%): C 50,55; H 5,90; N 12,81 95245 255
Saatu (%): C 50,89; H 5,81; N 12,62.
Esimerkki 120 5 1,3-dimetyyli-6-{N-(2-fenyylietyyli)-2-[3-(4-nitrofenyyli)pro- pyyliamino]etyyliamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionihydroklo-ridin (yhdiste 176) valmistus: o /-\ CH,CH--(C)
10 Cl | 0 \ 2 O
_ NH,CH7CHjOK CS3
<§)-m2CTJ-r -' * /rV
ch, 5 J o
15 (COCl l^-DMSO OjN^^-CHjCHjCH^Hj HCl/MeOH
-> -=> -> "2CH2<Ö) j 0 20 Λ „ /Try ! VA^CVH2CVHcH2CH2N-SA -HC1 I 0 i yhdiste 176> ch3 (1) 1,3-dimetyyli-6-(N-(2-hydroksietyyli)-2-fenyylietyyliarai-no)-2,4(lH,3H)-pyrimidiinidionin valmistus: 25
Seosta, joka käsitti 3 ml fenetyylibromidia, 13 ml etano-liamiinia ja 15 ml isopropanolia kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Sen jälkeen kun reaktioseoksen oli annettu jäähtyä, lisättiin 50 ml kloroformia. Täten valmistettu seos 30 pestiin vedellä ja sitten se konsentroitiin, jolloin saatiin öljymäistä ainetta. Öljymäiseen aineeseen lisättiin 3,5 g 6-kloori-1,3-diraetyyli-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionia ja 3,3 ml trietyyliamiinia. Tulokseksi saatu seos liuotettiin 15 mitään dimetyyliforraaraidia ja sitä sekoitettiin 110‘ C:ssa 4 tuntia. 35 Liuos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, mitä seurasi 150 ml lisäys kloroformia. Tulokseksi saatu liuos pestiin vedellä ja sitten se konsentroitiin öljymäisen aineen saamiseksi. Kiteyttämällä öljymäinen aine eetteristä saattiin kiteinä 4,1 g 1,3- 256 9 5 2 4 5 dimetyyli-6-[N-(2-hydroksietyyli)-2-fenyylietyyliamino]-2,4-(1Η,3H)-pyrimidiinidionia .
Täten saatujen pyrimidiinidionijohdannaisen kiteiden analyyt-5 tiset tulokset:
Sulamispiste: 77-78’ C.
NMR (CDClj), 5ppm: 2,4-3,2 (m,6H), 3,18 (s,3H), 3,22 (S,3H), 3,50 (t,2H), 5,28 (S,1H), 7,18 (br,5H).
Alkuaineanalyysi (C]6H21N303) : 10 Laskettu (%): C 63,35; H 6,98; N 13,85 Saatu (%}: C 63,01; H 6,78; N 13,91.
(2) 1,3-dimetyyli -6 -{N-(2-fenyylietyyli)-2-(3-(4-nitrofenyy-li)propyyliamino]etyyliamino)-2,4(1H,3H)-pyriraidiinidionihyd-15 rokloridin (yhdiste 176) valmistus: 0,26 ml oksalyylikloridia liuotettiin 5 ml:aan dikloorimetaa-nia. Tulokseksi saatu seos jäähdytettiin -78* C:een, mitä seurasi sellaisen liuoksen tipoittainen lisäys, jossa oli 0,21 20 ml dimetyylisulfoksidia 5 ml:ssa dikloorimetaania. Täten valmistettua seosta sekoitettiin 15 minuuttia samassa lämpötilassa, mitä seurasi sellaisen liuoksen tipoittainen lisäys, jossa oli 0,6 g 1,3-dimetyyli-6-[N-(2-hydroksietyyli)-2-fenyy-lietyyliamino]-2,4 (1H,3H)-pyrimidiinidionia 10 ml:ssa dikloo-25 rimetaania. Seosta sekoitettiin edelleen 15 minuuttia. Kun oli lisätty 0,84 ml trietyyliamiinia, annettiin seoksen jäähtyä asteettaan huoneen lämpötilaan ja sitten sitä sekoitettiin 5 minuuttia. Lisättiin 30 ml kloroformia. Täten saatu seos pestiin vedellä ja sitten kuivattiin anhydrisellä natriumsul-30 faatilla. Liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa, jolloin saatiin 0,51 g öljymäistä ainetta.
Öljymainen aine liuotettiin 10 ml:aan metanolia, mitä seurasi 0,72 g lisäys 3-(4-nitrofenyyli)propyyliamiinia, jota saatiin 35 esimerkissä 117-(1) ja 4 N HCl/dioksaania. Tulokseksi saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia ja 1 g -natriumsyanoborohydridiä lisättiin useissa pienissä erissä.
Sen jälkeen kun seosta oli sekoitettu 12 tuntia huoneen lämpö- 257 95245 tilassa, lisättiin 1 N kloorivetyhappoa reaktioseoksen hapot-taroiseksi. Metanoli tislattiin pois ja kaliumkarbonaattia lisättiin jäännöksen neutraloimiseksi. Täten valmistettua liuosta uutettiin kloroformilla ja kloroformikerros konsent-5 roitiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin silikageelipylväskroma-. tografiällä (eluentti: kloroformi/metanoli = 40:1 tilavuusosi- na), jolloin saatiin 0,2 g 1,3-dimetyyli-6-{N- (2-fenyylietyy-li)-2-[3-(4-nitrofenyyli)propyyliamino]etyyliamino}-2,4-(1H,3H)-pyrimidiinidionia.
10 Täten saatujen pyrimidiinidionijohdannaisen kiteiden analyyttiset tulokset: NMR (CDClj) , 5ppm: 1,9 (m,2H), 2,6-3,6 (m,12H), 3,18 (s,3H), 3,26 (S,3H), 5,28 (s,lH), 7,18 (br,5H), 7,30 (d,2H), 8,09 15 (d,2H).
Edelleen 0,19 g pyrimidiinidionijohdannaista käsiteltiin 1 N HCl/metanoliliuoksella alalla sinänsä tunnetulla tavalla, jolloin saatiin 0,12 g 1,3-dimetyyli-6-{N-(2-fenyylietyyli)-20 2-(3-(4-nitrofenyyli)propyyliamino]etyyliamino}-2,4(1H,3H)- pyrimidiinidionihydrokloridia (yhdiste 176) kiteinä.
Täten saatujen yhdisteen 176 kiteiden analyyttiset tulokset: Alkuaineanalyysi (C25H3]N504·HC1 3HzO) : 25 Laskettu (%): C 54,00; H 6,89; N 12,59; Cl 6,38 Saatu (%): C 53,81; H 6,74; N 12,11; Cl 5,91.
IR Λ) KBr^ (cm'1): 3420, 2610, 1700, 1650, 1620, 1550, 1320, 1010, 820, 780, 750.
30 Esimerkki 121 1,3-dimetyyli-6-(2-[N-allyyli-3-(4-nitrofenyyli)propyyliami-no]etyyliamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionioksalaatin (yhdiste 177) valmistus: 35
Sr (COOH) j/MeOH
no2-(0)-ch2ch2ch2nhch2ch2nhAv^ _> -* I 0 < yhdiste ') -hci ch3 258 95245 CH,-CH.CH, 9 I A"-ch:> i,c:^CH:CH2CH2NCH2C!,j',,,AN\ mcoohi * I o
( yhdiste ΐ”) CH;J
Samalla tavalla kuin esimerkissä 118-(2), paitsi että käytet-10 tiin 0,38 ml allyylibromidia p-metoksibentsyylibromidin sijas ta, saatiin 0,9 g 1,3-dimetyyli-6-{2-[N-allyyli-3-(4-nitro-fenyyli)propyyliamino]etyyliaraino}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidio-nia.
15 Täten saatujen pyrimidiinidionijohdannaisen kiteiden analyyttiset tulokset:
Sulamispiste: 109-111* C.
NMR (CDClj) , dppra: 2,0 (m,2H), 2,5-3,1 (m,10H), 3,26 (s,3H), 3,34 (s,3H), 4,75 (S,1H), 5,16 (m,2H), 5,63 (m,1H), 7,25 20 (d,2H), 8,04 (d,2H).
Edelleen 0,80 g pyrimidiinidionijohdannaista käsiteltiin oksaalihappo/metanoliliuoksella alalla sinänsä tunnetulla tavalla, jolloin saatiin 0,75 g 1,3-dimetyyli-6-{2-(N-allyyli-25 3 -(4-nitrofenyyli)propyyliaraino]etyyliamino}-2,4(1H,3H)-pyri- midiinidionioksalaattia (yhdiste 177) kiteinä.
Täten saatujen yhdisteen 177 kiteiden analyyttiset tulokset: Sulamispiste: 85-90* C.
30 Alkuaineanalyysi (C20H27N5O4· (COOH)2· 1}H20) :
Laskettu (%): C 50,96; H 6,22; N 13,51 Saatu (%): C 51,30; H 6,26; N 13,24.
IR V KBrMJ (Cm'1): 3250, 2940, 1690, 1620, 1540, 1340, 1160, 990, 850, 770, 700.
35
Esimerkki 122 1,3-dimetyyli-6-(2-(N-propargyyli-3-(4-nitrofenyyli)propy- οζοάζ 259 ^ 0/ . o yliaraino]etyyliaraino}-2,4(1H,3H)-pyriraidiinidionioksalaatin (yhdiste 178) valmistus: 0
Br-CH2-C»CH (COOHJ^/MeOH 5 NO.-(ÖyCK2CH2CH2NHCH2CH2NH^N\ -» * 1 ° . HC1 ( yhdiste e> CHj ch2-c«ch o 10 /—\ I f'»'·01! no2-(0/ch2ch2ch2nch2ch2nhAk\ MCOOH) I 0
CH
( yhdiste i7e) 3
Samalla tavalla kuin esimerkissä 118-(2), paitsi että käytet-15 tiin 0,37 ml propargyylibromidia p-metoksibentsyylibromidin sijasta, saatiin 0,85 g 1,3-diraetyyli-6-(2-[N-propargyyli-3-(4-nitrofenyyli)propyyliamino)etyyliamino)-2,4(1H,3H)-pyri-midiinidionia.
20 Täten saatujen pyrimidiinidionijohdannaisen kiteiden analyyttiset tulokset:
Sulamispiste: 156-157* C.
NMR (CDClj), öppra: 1,9 (ra,2H), 2,23 (m,1H), 2,4-3,1 (m,10H), 3,25 (s,3H), 3,34 (S,3H9, 4,73 (S,1H), 5,22 (br,lH), 7,27 25 (d,2H), 8,04 (d,2H).
Edelleen 0,80 g pyrimidiinidionijohdannaista käsiteltiin oksaalihappo/metanoliliuoksella alalla sinänsä tunnetulla tavalla, jolloin saatiin 0,75 g 1,3-dimetyyli-6-{2-[N-propar-30 gyyli-3-(4-nitrofenyyli)propyyliamino]etyyliaraino}-2,4(1H,3H)- pyrimidiinidionioksalaattia (yhdiste 178) kiteinä.
Täten saatujen yhdisteen 178 kiteiden analyyttiset tulokset: Sulamispiste: 170-172* C.
35 Alkuaineanalyysi (C20H25N5O4· (COOH)2· )H20) :
Laskettu (%): C 53,01; H 5,66; N 14,05 Saatu (%): C 53,31; H 5,63; N 14,18.
IR \) KBr^ (cm'1): 3250, 2600, 1640, 1620, 1530, 1340, 770, «o 95245 700 .
Esimerkki 123 5 Sellaisten tablettien valmistus, jotka sisältävät tehoainekse-na 1,3-dimetyyli-6 -{2-[N-(2-asetoksietyyli)-3-(4-nitrofenyy-li)propyyliamino]etyyliamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidioni-oksalaattia (yhdiste 167), jota voidaan valmistaa esimerkin 111 menetelmällä: 10
Sekoitettiin 1 g pyrimidiinidionijohdannaisen oksalaattia (yhdiste 167), 123 g laktoosia ja 20 g maissitärkkelystä hienoksi. Käyttäen liuosta, jossa oli 5 g hydroksipropyy-liselluloosaa 100 ral:ssa vettä tuloksena ollut seos granu-15 loitiin. Tulokseksi saatuja partikkeleita kuivattiin 50’ C:ssa 4 tuntia ja sitten ne sekoitettiin perusteellisesti 1 g:n kanssa magnesiunstearaattia. Näin valmistettu seos puristettiin sitten tableteiksi käyttäen tabletointikonetta, kunkin tabletin painon ollessa 150 mg.
20
Esimerkki 124
Kapseleiden valmistaminen, jotka sisältävät tehoaineksena 1,3-dimetyyli-6-{2-[N-bentsyyli-3-(4-nitrofenyyli)propyyliarai-25 no)etyyliamino)-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionioksalaattia (yhdiste 172), jota voidaan valmistaa esimerkin 116 menetelmällä: 5 g pyrimidiinidionijohdannaisen oksalaattia (yhdiste 172), 30 120 g laktoosia ja 25 g maissitärkkelystä sekoitettiin hienok si. Tuloksena ollut seos täytettiin kovakapseleihin, käyttäen kapselintäyttökonetta, joista kukin sisälsi 150 mg.
Esimerkki 125 35
Sellaisen ruiskeen valmistaminen, joka sisältää tehoaineksena 1,3-dimetyyli-6-.{2- (N-etoksikarbonyylimetyyli-3- (4-nitrofenyy-li)propyyliamino]etyyliamino)-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidioni- 261 9 5 2 4 5 oksalaattia (yhdiste 175), jota voidaan valmistaa esimerkin 119 menetelmällä:
Punnittiin 20 mg pyrimidiinidionijohdannaisen oksalaattia 5 (yhdiste 175) ja 0,85 g natriumkloridia. Ne liuotettiin ruisketta varten olevaan tislattuun veteen kokonaistilavuudeksi 100 ml, jolloin valmistettiin ruiskeeksi sopiva koostumus.
Farmakologinen koe 8 10
Seuraten samaa menettelytapaa kuin farmakologisessa kokeessa 1 laskettiin taulukossa 16 esitettyjen ja vastaavissa yllä kuvatuissa esimerkeissä saatujen yhdisteiden APD75 ja ERP. Tulokset on annettu yhteenvetona taulukossa 16.
15
Taulukko 16 (farmakologisten kokeiden tulokset)
Yhdiste APD75_L1L ERP (%) 20 No Annos (pg/rol) Annos (mg/kg, i.v.) 1,0 3,0 10,0 0,1 0,3 1,0 3,0 166 8 18 - 6,7 6,7 6,7 6,7 167 16 21 26 88 15 15 25 168 48 55 68 6 12 18 18 171 19 23 38 ....
175 8 16 -
Mvrkvllisvvskoe 4 30
Samalla tavalla kuin myrkyllisyyskokeessa 1 tutkittiin kunkin taulukossa 17 annetun ja vastaavissa yllä olevissa esimerkeissä kuvatun yhdisteen myrkyllisyys hiirien kuolleisuusnopeuden määrittämiseksi. Tulokset on annettu yhteenvetona taulukossa 35 17.
Annostelu tehtiin muuten suun kautta (p.o.) 300 mg/kg annoksena.
262 9 5 2 4 5
Taulukko 9
Yhdiste no Kuolleisuusnopeus (%) 165 0 5 166 0 167 0 175 0
Esimerkki 126 10 6-{2-(N-(2-hydroksietyyli)-3-(4-nitrofenyyli)propyyliamino]-etyyliamino}-1,3,5-triraetyyli-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionihyd-rokloridin valmistus CH, CU, 15 Cl i o HOCH.CH.NH ; 0
τΊ; —* O
chYV'ch, ch?Y 'ch, 0 0 H CH> 20 CHaSOz-OCHzCHzN ί 0 — ,ίλ..
0 NOz^CHzCHzCHzNHCHzCHzOH HCI/CH3OH 25 _> —-> CH2 CHzOH C\”3 // NO CH z CHzNCHi CHs NH—v NCHzHCl W N-< 30 CHj o ( yhdiste 179) (1) 6-(2-hydroksietyyliamino)-1,3,5-trimetyyli-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionin valmistus 35 6-kloori-1,3-5-trimetyyli-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionia {3,4 g) suspendoitiin 30 ml:aan isopropanolia ja suspensioon lisättiin 1,26 ml etanoliamiinia ja-3,8 ml trietyyliamiinia ja sitten tulokseksi saatua seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3 95245 263 tuntia. Reaktioseoksen annettiin seisoa yli yön huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen muodostuneet kiteet kerättiin suodattamalla, pestiin vedellä ja sitten kiteytettiin uudelleen käyttäen vesi-alkoholiliuosta (1:1 tilavuusosina), jolloin saatiin 5 2,9 g 6-(2-hydroksietyyliaraino)-1,3,5-trimetyyli-2,4(1H,3H)- pyrimidiinidionia.
Täten saadun pyrimidiinidionijohdannaisen analyysin tulokset: Sulamispiste: 159-160* C.
10 NMR (CDClj) , 6ppm: 4,71 (t,2H), 3,55 (m, 2H) , 3,21 (S,3H), 3,39 (S,3H), 1,93 (s,3H).
Alkuaineanalyysi: C9H15N303
Laskettu (%): C 50,69; H 7,09; N 19,71 saatu (%): C 50,89; H 7,11; N 19,90.
15 (2) 6-(2-metaanisulfonyylioksietyyliamino)-1,3,5-triraetyyli-2,4(1H,3H)-pyriraidiinidionin valmistus 6-(2-hydroksietyyliaraino)-1,3,5-trimetyyli-2,4(1H,3H)-pyrirai-20 diinidionia (2,9 g) liuotettiin 20 ml:aan pyridiiniä ja siihen lisättiin 1,20 ml metaanisulfonyylikloridia tipoittain 0’ C:ssa. Reaktion kuluttua 4 tuntia 0* C-.ssa reaktioseos kaadettiin 10 ml:aan jäävettä ja sitten sille suoritettiin klorofor-miuutto. Uutos pestiin vedellä, kuivattiin anhydrisellä nat-25 riumsulfaatilla, konsentroitiin tyhjössä. Tulokseksi saadulle öljymäiselle aineelle tehtiin puhdistus silikageelipylväskro-matografiällä (eluentti: kloroformi/metanoli = 30:1 tilavuus-osina). Täten saatiin 3,0 g 6-(2-metaanisulfonyylioksietyy-liamino)-l,3,5-trimetyyli-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionia.
30 Täten saadun pyrimidiinidionijohdannaisen analyysin tulokset: NMR (CDC13), öppm: 5,02 (t,2H), 3,48 (m,2H), 3,30 (S,3H), 3,41 (s, 3H) , 2,14 (S,3H), 1,99 (s,3H).
Alkuaineanalyysi: C,0H17N3O5S 35 Laskettu (%) : C 41,23; H 5,88; N 14,42; S 11,01 Saatu (%): C 40,97; H 5,91; N 14,65; S 11,07.
(3) 6-{2-[N-(2-hydroksietyyli)-3-(4-nitrofenyyli)propyyliami- 264 95245 no]etyyliamino)-1,3,5-trimetyyli-2,4(1H,3H)-pyriraidiinidioni-hydrokloridin (yhdiste 179) valmistus 6-(2-metaanisulfonyylioksietyyliamino)-1,3,5-trimetyyli-2,4-5 (1H, 3H) -pyrimidiinidionia (3,0 g) liuotettiin 36 ral-.aan ase toni triilia, mihin lisättiin 2,1 g kaliumkarbonaattia ja sitten annettiin reagoida kuumentamalla palautusjäähdyttäen 6 tuntia. Reaktion jälkeen annettiin reaktioseoksen seisoa yli yön huoneen lämpötilassa. Liukenemattomat ainekset poistettiin 10 suodattamalla ja suodos tehtiin tilavuudeltaan 100 ral:ksi lisäämällä asetonitriiliä. Otettiin 10 ml m osa ja tähän osaan liuotettiin 0,23 g N-(2-hydroksietyyli)-3-(4-nitrofenyyli)pro-pyyliamiinia ja 50 mg p-tolueenisulfonihappomonohydraattia. Liuos konsentroitiin tyhjössä ja tulokseksi saadun öljymäisen 15 aineen annetaan reagoida 80’ C:ssa 6 tuntia. Sitten reak- tioseokselle suoritettiin puhdistus silikageelipylväskromato-grafiällä (eluentti: kloroformi/metanoli = 40:1 tilavuusosi-na). Täten saatiin 0,29 g 6-{2-[N-(2-hydroksietyyli)-3-(4-nitrofenyyli)propyyliamino]etyyliamino}-1,3,5-trimetyyli-2,4-20 (1H, 3H)-pyrimidiinidionia.
Täten saadun pyriraidiinidionijohdannaisen analyysin tulokset: NMR (CDClj) , öppra: 8,05 (d,2H), 7,30 (d,2H), 4,32 (m,2H), 3,25 (S,3H), 3,31 (s,3H), 2,6-3,1 (ra,10H), 2,06 (s,3H), 1,9 (m,2H).
25
Seuraavaksi tätä pyriraidiinidionijohdannaista käsiteltiin HCl/metanoliliuoksella tavallisella tavalla, jolloin saatiin hygroskooppista, amorfista yhdistettä, 6-{2-(N-(2-hydroksietyyli )-3 -(4-nitrofenyyli)propyyliamino]etyyliamino]-1,3,5-30 trimetyyli-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionihydrokloridia (yhdiste 179) .
Täten saadun yhdisteen 179 analyysin tulokset: IRA>KBrmax (cm'1): 3300, 2640, 1690, 1590, 1550, 1340, 1220, - 35 930, 750, 700.
Alkuaineanalyysi : C20H29N5O5 · HC1 · H20
Laskettu {%): C 50,68; H 6,81; N 14,78; Cl 7,48
Saatu (%): C 51,22; H 6,94; N 14,29; Cl 7,73.
Esimerkki 127 265 5 5 2 4 5 1,3-dimetyyli-6-{2 -{N-(2-hydroksietyyli )-3-(4-nitrofenyyli)-propyyliamino]etyyliamino)-5-nitro-2,4(1H,3H)-pyrimidiini-5 dionihydrokloridin (yhdiste 180) valmistus CH3 ch3
Cl ’ 0 CH3S02-0CH2CH2NH ij 0
yV -> yV
noVy xch3 - noV^iT ^ch3 10 o o /1 i"*
N. o N02^oV-CH2CH2CH2NHCH2CHa0H
Y Y --► -* no2 yt nch-, 15 0 -^/C^0H » C„,CH,0H N%° no2^^ch2ch2ch2nch2ch2nhYy\ch3 -HC1 20 0 ( yhdiste 180) (1) 6-(2-raetaanisulfonyylioksietyyliamino)-1,3-diraetyyli-5-nitro-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionin valmistus 25 6-kloori -1,3-dimetyyli-5-nitro-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionia (4,0 g) liuotettiin liuokseen, jossa oli 13 ml dikloorimetaa-nia ja se lisättiin liuokseen, jossa oli 1,26 ml etanoliamii-nia ja 3,8 ml trietyyliamiinia dikloorimetaanissa (13 ml), 30 asteettain tipoittain 0' C:ssa. Reaktiota suoritettiin 0* C:ssa 1 tunti; reaktioseoksen annettiin seisoa huoneen lampö-• tilassa 5 tuntia.
Reaktioseos jäähdytettiin taas 0* C:een ja siihen lisättiin 35 3,8 ml trietyyliamiinia ja 2,28 ml metaanisulfonyylikloridia tipoittain. Kun reaktio oli edennyt 0* C:ssa 5 tuntia, lisättiin 30 ml jäävet-tä ja seosta sekoitettiin rajusti 30 minuuttia. Dikloorimetaanikerrososa poistettiin ja vesikerrososaa 266 95245 uutettiin kloroformilla. Uutos, joka oli yhdistetty orgaanisen kerrososan kanssa, pestiin vedellä, kuivattiin anhydrisel-lä natriumsulfaatilla ja sitten se konsentroitiin tyhjössä. Tulokseksi saatu öljymäinen aine puhdistettiin silikageelipyl-5 väskromatografiällä (eluentti: kloroformi/metanoli * 30:1 tilavuusosina). Täten saatiin 6-(2-raetaanisulfonyylioksietyy-liamino)-1,3-dimetyyli-5-nitro-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionia.
Täten saadun pyrimidiinidionijohdannaisen analyysin tulokset: 10 NMR (CDClj), 6ppm: 5,12 (t,2H), 3,44 (s,3H), 3,22 (m,2H), 3,16 (s,3H).
(2) 6-(atsiridin-1-yyli)-1,3-dimetyyli-5-nitro-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionin valmistus 15 6-(2-metaanisulfonyylioksietyyliamino)-1,3-dimetyyli-5-nitro-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionia (5,8 g) liuotettiin 70 ral:aan asetonitriiliä ja siihen lisättiin 3,8 g kaliumkarbonaattia. Reaktio suoritettiin kuumentaen palautusjäähdyttäen 3 tunnin 20 ajan. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan; liukene-·; mattoraat aineet poistettiin suodattamalla. Suodos konsentroi tiin 20 ml.*n tilavuuteen, siihen lisättiin 100 ml eetteriä ja sitten sitä säilytettiin jäähdytettynä 2 päivää. Muodostuneet kiteet kerättiin suodattamalla ja pestiin heksaanilla; täten 25 saatiin 1,0 g jauhemaista yhdistettä 6-(2-atsiridin-l-yyli)- 1,3-dimetyyli-5-nitro-2,4(1H, 3H)-pyrimidiinidionia.
Täten saadun pyrimidiinidionijohdannaisen analyysin tulokset: NMR (CDClj), öppm: 3,37 (S,3H), 3,18 (S,3H), 2,1-2,2 (m,4H).
30 (3) 1,3-dimetyyli-6-{2-(N-(2-hydroksietyyli)-3-(4-nitrofenyy-li)propyyliamino]etyyliamino}-5-nitro-2,4(1H,3H)-pyrimidiini-dionihydrokloridin (yhdiste 180) valmistus 35 · öljymäisen aineen, joka oli saatu liuottamalla 1,0 g 6-(atsi ridin -1-yyli)-1,3-dimetyyli-5-nitro-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionia, 0,99 g N-(2-hydroksietyyli)-3-(4-nitrofenyyli)propyy-liamiinia ja 50 mg p-tolueenisulfonihappoa 1,0 ml:ssa dime- 267 95245 tyyliformaraidia, annettiin reagoida 90' C:ssa 3 tuntia. Reak-tioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, siihen lisättiin 10 ml vettä ja sitten sitä sekoitettiin rajusti. Muodostuneet kiteet kerättiin suodattamalla, ne liuotettiin kloroformiin ja 5 sitten ne puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä (eluentti: kloroformi/metanoli = 40:1 tilavuusosina). Täten saatiin 0,44 g 1,3-dimetyyli-6-{2-[N-(2-hydroksietyyli)-3-(4-nitrofenyyli)propyyliamino]etyyliaraino}-5-nitro-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionia (yhdisteen 180 vapaa muoto).
10 Täten saadun pyrimidiinidionijohdannaisen analyysin tulokset: NMR (CDC13), öppm: 8,01 (d,2H), 7,31 (d,2H), 3,66 (t,2H), 3,45 (s,3H), 3,35 (s,3H), 2,6-3,6 (m,10H), 2,0 (m,2H).
15 Seuraavaksi tätä pyrimidiinidionijohdannaista käsiteltiin HCl/raetanoliliuoksella tavallisella tavalla; täten saatiin 0,11 g hygroskooppista amorfista yhdistettä 1,3-diraetyyli-6-{2-(N-(2-hydroksietyyli)-3-(4-nitrofenyyli)propyyliaminoJ-etyyliamino}-5-nitro-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionihydrokloridia 20 (yhdiste 180).
Täten saadun yhdisteen 180 analyysin tulokset: IR^> KBrmax (cm'1): 3300, 2550, 1700, 1650, 1530, 1350, 1110, 930, 750.
25 Alkuaineanalyysi: C19H2fiN607 · HC1 · 3H20
Laskettu (%): C 42,19; H 6,15; N 15,54; Cl 6,55 Saatu {%): C 41,79; H 6,41; N 14,83; Cl 6,02.
Esimerkki 128 30
Sellaisten tablettien valmistus, jotka sisältävät aktiivisena aineksena 1,3-dimetyyli-6-(2-[N-(2-hydroksietyyli)-3-(4-nitrofenyyli)propyyliamino]etyyliamino)-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionia (yhdisteen 180 vapaa muoto), jota voidaan saada 35 esimerkin 127 menetelmällä:
Sekoitettiin mainittua pyrimidiinidionijohdannaista (yhdios-teen 180 vapaa muoto) (1 g), 123 g laktoosia ja 20 g maissi- 268 95245 tärkkelystä hienoksi. Seos sekoitettiin vesiliuokseen, jossa oli 5 g hydroksipropyyliselluloosaa (100 ml), granuloitiin ja kuivattiin 50' C:ssa 4 tuntia. Granulat sekoitettiin perusteellisesti 1 g:n kanssa magnesiunstearaattia ja sitten puris-5 tettiin tableteiksi käyttäen tabletointikonetta, kunkin tabletin painon ollessa 150 mg.
Esimerkki 129 10 Kapseleiden valmistaminen, jotka sisältävät tehoaineksena 6-{2-[N-(2-hydroksietyyli)-3-(4-nitrofenyyli)propyyliami-no]etyyliamino)-1,3,5-trimetyyli-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidioni-hydrokloridia (yhdiste 179), jota voidaan saada esimerkin 126 menetelmällä: 15
Mainittua pyrimidiinidionijohdannaisen hydrokloridia (yhdiste 179) (5 g), 120 g laktoosia ja 25 g maissitärkkelystä sekoitettiin perusteellisesti ja tuloksena ollut seos täytettiin kovakapseleihin (150 mg kapselia kohti) käyttäen kapselin- 20 täyttökonetta.
Esimerkki 130
Sellaisen ruiskeen valmistaminen, joka sisältää tehoaineksena 25 1,3-dimetyyli-6-{2-(N-(2-hydroksietyyli)-3-(4-nitrofenyy- li) propyyliamino]etyyliamino)-5-nitro-2,4(1H,3H)-pyrimidiini-dionihydrokloridia (yhdiste 180), jota voidaan saada esimerkin 127 menetelmällä.
30 Mainittua pyrimidiinidionijohdannaisen hydrokloridia (yhdiste 180) (20 mg) ja 0,85 g natriumkloridia liuotettiin sopivaan määrään ruisketta varten olevaa tislattua vettä kokonaistilavuudeksi 100 ml, jolloin valmistettiin ruiskeeksi sopiva koostumus.
35
Farmakologinen koe 9
Seuraten samaa menettelytapaa kuin farmakologisessa kokeessa 1 269 9 5 2 4 5 suoritettiin farmakologisia kokeita esimerkin 127 menetelmällä saadulle yhdisteelle 180. Tuloksena saatiin taulukossa 18 esitetyt APD75_arvot 5 Taulukko 18
Yhdiste APD75 m
No Pitoissuus (pg/ml) 10 0,3 1,0 3,0 10,0 180 - 11 20 26 15
Esimerkki.. 131 1,3-dimetyyli-6-{4-<3-[2-nitro-4-(2-pyridiinikarbonyyli)fenok-si]propyyli>piperatsin-l-yyli}-2,4(1H,3H)-pyriraidiinidioniok-20 salaatin (yhdiste 181) valmistus CN u 25 0 HOCH.CB.CH.BJ-fVcH, (COOH),/CH,0» (Compound 36) ---» 30 ^ 0 <oV-c/o>-och2ch2ch2n nch3
M 11 '-\ ' ' N
N o no2 7 o 35 CHa · (COOH) 2 9 ( yhdiste i81> (1) 2-kloori-5-(2-pyridiinikarbonyyli)nitrobentseenin valrais-40 tus 2-bromipyridiiniä (3,3 ml) liuotettiin 30 ml:aan eetteriä ja o r 9 / 2 70 ·* C. , sj siihen lisättiin 22,1 ml butyylilitiumia (1,6 M, heksaanissa) tipoittain -30’ C:ssa. Tähän seokseen lisättiin lious, jossa oli 5,0 g 4-klooribentsonitriiliä eetterissä (10 ml) tipoittain samassa lämpötilassa. Reaktioseosta sekoitettiin 1 tunti 5 ja se kaadettiin jääveteen. Eetteri poistettiin tyhjössä.
Tulokseksi saatu vesikerrosfraktio hapotettiin lisäämällä 6 N HCl:a, sitä sekoitettiin 100' C:ssa 1 tunti, se jäähdytettiin, tehtiin alkaaliseksi lisäämällä natriumhydroksidia ja sitten sitä uutettiin eetterillä. Tulokseksi saatu eetterikerros-10 fraktio konsentroitiin ja täten saatu öljy liuotettiin 10 ml:aan savuavaa rikkihappoa 0’ C.-ssa. Tähän liuokseen lisättiin 1,2 ml savuavaa typpihappoa tipoittain ja tulokseksi saatua liuosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 1 tunti. Reaktioseos kaadettiin jääveteen ja muodostuneet kiteet kerät-15 tiin suodattamalla. Kiteet kiteytettiin uudelleen käyttäen etanolia ja täten saatiin 3,6 g kiteistä 2-kloori-5-(2-pyri-diinikarbonyyli)nitrobentseeniä.
(2) 1,3-dimetyyli-6-{4 -< 3 -[2-nitro-4-(2-pyridiinikarbonyyli)-20 fenoksi]propyyli>piperatsin-l-yyli}-2,4(1H,3H)-pyramidiini -dionioksalaatin (yhdiste 181) valmistus
Natriumhydridiä (60 % dispersio mineraaliöljyssä) (0,17 g) pestiin heksaanilla öljyn poistamiseksi ja siihen lisättiin 8 25 ml DMF:a.
Seos jäähdytettiin 0* C:een, siihen lisättiin 1,0 g 1,3-dime-tyyli-6-[4-(3-hydroksipropyyli)piperatsin-1-yyli)-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionia (yhdiste 36) ja seosta sekoitettiin 30 30 minuuttia. Tähän seokseen lisättiin 1,1 g 2-kloori-5-(2-pyri -diinikarbonyyli)nitrobentseeniä ja tulokseksi saatua seosta sekoitettiin 1 tunti. Reaktioseos kaadettiin jääveteen ja muodostuneet kiteet kerättiin suodattamalla, ne pestiin vedellä, kuivattiin ja täten saatiin amorfisena jauheena 1,0 g 1,3-35 dimetyyli-6-{4-<3-[2-nitro-4-(2-pyridiinikarbonyyli)fenoksi ]propyyli>piperatsin- 1 -yyli ) -2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionia.
Täten saadun pyrimidiinidionijohdannaisen analyysin tulokset: 271 95245 NMR (CDClj) , 5ppm: 2,1 (m,2H), 2,4-3,1 (m,10H), 3,25 (S,3H), 3,34 (S,3H), 4,28 (t,2H), 5,14 (S,1H), 7,1-8,9 (m,7H).
Seuraavaksi tätä pyrimldiinldionijohdannaista käsiteltiin 5 oksaalihappo/metanoliliuoksella tavallisella menetelmällä, jolloin saatiin 0,76 g 1,3-dimetyyli-6-{4-<3-(2-nitro-4-(2-pyridi i nikarbonyy 1 i) f enoksi ] propyy 1 i >pipera t s in -1 -yy 1 i} - 2,4 -(1H,3H)-pyrimidiinidionioksalaatin (yhdiste 181) kiteitä.
10 Täten saadun yhdisteen 181 analyysin tulokset: IR V KBr^ (cm 1): 3450, 2500, 1700, 1650, 1600, 1520, 1310, 1280, 800, 740, 700.
Alkuaineanalyysi: C25H28N606* (C00H)2-2H20 Laskettu (%)j C 51,10; H 5,40; N 13,24 15 Saatu (%) : C 51,32; H 5,40;'N 13,15.
Esimerkki 132 1,3-dimetyyli-6-(2-[N-(3-hydroksipropyyli)-3-(4-nitrofenyy-20 li)propyyliamino]etyyliamino)-2, 4(1H,3H)-pyrimidiinidionioksa laatin (yhdiste 182) valmistus: 0 Γν-^ NCH3 25 ίΛ ^ CH3 NOz-(oVcHzCHiCHzNHCHzCHzCHzOH -> (Compound 6)
(COOH)2 /CH,0H
20 * CH2CH2CH20H 0 no2-(oVch2ch*ch2nch2ch2nh MCH3 rt CH3 -(C00H)2 ( yhdiste 182) 35 272 95245 (1) N-(3-hydroksipropyyli)-3-(4-nitrofenyyli)propyyliamiinin valmistus 3-(4-nitrofenyyli)propyyli-p-tolueenisulfonaattia (1 g) ja 4,1 5 ml 3-hydroksipropyyli amiini a liuotettiin 10 ml-.aan dioksaania ja liuosta sekoitettiin 80* C:ssa 30 minuuttia. Liuokseen lisättiin 100 ml vettä ja 100 ml kloroformia ja seosta sekoitettiin huolellisesti erottamista varten. Kloroformikerros-fraktio otettiin, pestiin vedellä ja sitten kuivattiin anhyd-10 risellä natriumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tyhjössä ja täten saatiin 0,7 g öljyä, joka oli N-(3-hydroksipropyyli)-3 -(4-nitrofenyyli)propyyliamiinia.
Täten saadun amiinijohdannaisen analyysin tulokset: 15 NMR (CDClj), öppm: 1,9-2,1 (m,4H), 2,8-3,2 (m,6H), 4,18 (t,2H), 7,62 (d,2H), 8,01 (d,2H).
(2) 1,3-dimetyyli-6-{2 -[N-(3-hydroksipropyyli)-3 -(4-nitro-fenyyli)propyyliamino]etyyliamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidio- 20 nioksalaatin (yhdiste 182) valmistus N - (3-hydroksipropyyli)-3-(4-nitrofenyyli)propyyliamiinia (0,7 g), 0,53 g 6-(1-atsiridinyyli)-1,3-dimetyyli-2,4(1H,3H)-pyri-midiinidionia (yhdiste 6) ja 50 mg p-tolueenisulfonihappomono-25 hydraattia liuotettiin 30 ml:aan asetonitriiliä ja liuotin poistettiin tyhjössä. Tulokseksi saadun öljyn annettiin reagoida 80* C:ssa 3 tuntia ja se puhdistettiin silikageelipyl-väskromatografiällä (eluentti: kloroformi/metanoli = 40:1 tilavuusosina); täten saatiin 0,68 g 1,3-dimetyyli-6-{2-[N-30 (3-hydroksipropyyli)-3-(4-nitrofenyyli)propyyliamino]etyylia- mino}-2,4(lH,3H)-pyrimidiinidionia.
Täten saadun pyrimidiinidionijohdannaisen analyysin tulokset: NMR (CDClj) , öppm: 1,7 (m,4H), 2,4-3,1 (m,8H), 3,21 (S,3H), 35 3,34 (s,3H), 3,70 (br,2H), 4,0 (m,2H), 4,71 (S,1H), 5,81 (br,1H), 7,25 (d,2H), 8,06 (d,2H).
Seuraavaksi tätä pyrimidiinidionijohdannaista (0,65 g) käsi- 273 Q c 9 Λ " teltiin oksaalihappo/raetanoliliuoksella tavallisella menetelmällä; täten saatiin 0,62 g 1,3-dimetyyli -6-{2-[N-(3-hydroksi-propyyli)-3-(4-nitrofenyyli)propyyliamino]etyyliaraino}-2,4-(1H, 3H)-pyrimidiinidionioksalaattia (yhdiste 182).
5 Täten saadun yhdisteen 182 analyysin tulokset: IR V KBrMX (cm'1): 3300, 1690, 1620, 1540, 1410, 1330, 1050, 850, 770, 740, 690.
Alkuaineanalyysi : C20H29N5O5 · (COOH) 2 · H20 10 Laskettu (%): C 50,09; H 6,31; N 13,28 Saatu (%): C 50,37; H 6,25; N 12,79.
Esimerkki 133 15 1,3-dimetyyli-6-{2-[N-(1-metyylietyyli)-3-(4-nitrofenyyli)pro pyy li amino] e tyyli amino) -2,4(1H,3H)-pyriraidiinidionioksalaatin (yhdiste 183) valmistus 0 20 NO.-^-CH.CH.CH.o's-vO^CH, ---> 0 ?Ί) 25 /—\ CH3 N0a-fo)-CHaCHaCHaNHCH, (CHa) ___> (rnnu\ , (Compound 6)
(COOH)2 /CH3OH
-> CH(CH3)2 o 30 N02-(o)-CH2CH2CH2NCH2CH2NH-^NCH3 V o CH3 · (COOH) 2 ( yhdiste 183) 35 (1) N-(1-metyylietyyli)-3-(4-nitrofenyyli)propyyliamiinin valmistus 3-(4-nitrofenyyli)propyyli-p-tolueenisulfonaattia (1 g) ja 5 274 95245 ml isopropyyliamiinia liuotettiin 15 ml:aan dioksaania ja liuosta sekoitettiin kuumentaen palautusjäähdyttäen 4 tuntia. Liuokseen lisättiin 100 ml vettä ja 100 ml kloroformia ja seosta sekoitettiin huolellisesti uuttamista varten. Kloro-5 formikerrosfraktio otettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin anhydrisellä natriumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tyhjössä ja täten saatiin 0,61 g öljyä, joka oli N-(1-metyylietyyli)- 3-(4-nitrofenyyli)propyyliamiinia.
10 Täten saadun amiinijohdannaisen analyysin tulokset: NMR (CDClj), öppm: 1,22 (d,6H), 2,0 (m,2H), 2,9-3,3 (ra,5H), 7,28 (d,2H), 8,09 (d,2H).
(2) 1,3-dimetyyli-6-{2-(N-(1-metyylietyyli)-3-(4-nitrofenyy-15 li)propyyliamino]etyyliamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionioksa- laatin (yhdiste 183) valmistus N-(1-metyylietyyli)-3-(4-nitrofenyyli)propyyliamiinia (0,6 g), 0,5 g 6-(1-atsiridinyyli)-1,3-dimetyyli-2,4(1H,3H)-pyrirai-20 diinidionia (yhdiste 6) ja 50 mg p-tolueenisulfonihappomono-hydraattia liuotettiin 30 ml:aan asetonitriiliä ja sitten liuotin poistettiin tyhjössä. Tulokseksi saadun öljyn annettiin reagoida 80' C:ssa 3 tuntia ja se puhdistettiin silika-geelipylväskromatografiällä (eluentti: kloroformi/metanoli * 25 40:1 tilavuusosina). Täten saatiin 1,0 g 1,3-dimetyyli-6-{2- [N- (1-metyylietyyli)-3 -(4-nitrofenyyli)propyyliamino]etyyliä-mino}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionia.
Täten saadun pyrimidiinidionijohdannaisen analyysin tulokset: 30 NMR (CDClj) , öppm: 1,45 (d,6H), 2,0 (m,2H9, 3,29 (S,3H), 3,40 (S,3H), 2,5-3,1 (m,7H) , 3,8-4,1 (ra,4H), 4,80 (S,1H), 5,5 (m,1H), 7,31 (d,2H), 8,00 (d,2H).
Seuraavaksi tätä pyrimidiinidionijohdannaista (0,95 g) käsi-35 teltiin oksaalihappo/metanoliliuoksella tavallisella menetelmällä; täten saatiin 0,88 g 1,3-dimetyyli-6-{2-[N-(l-metyylietyyli ) -3-(4-nitrofenyyli)propyyliamino]etyyliamino}-2,4-(1H, 3H)-pyrimidiinidionioksalaatin (yhdiste 183) kiteitä.
275 95245 Täten saadun yhdisteen 183 analyysin tulokset: ° IR*V KBr^ (cm'1): 3250, 2600, 1700, 1640, 1590, 1510, 1330, 1220, 760, 750, 700.
5 Alkuaineanalyysi: C2(JH29N50A· H (COOH)2-$H20 Laskettu (%): C 50,45; H 6,08; N 12,79 Saatu (%): C 50,25; H 5,81; N 12,52.
Esimerkki 134 10 1,3-dimetyyli-6-{2-(N-(2-hydroksi-1-metyylietyyli)-3 -(4 -nitrofenyyli)propyyliamino]etyyliamino} -2,4 (1H, 3H) -pyrimi-diinidionihydrokloridin (yhdiste 187) valmistus 15 * 0 CH 3 N0 2-@-CH2CH2C0,H —> N02^Ö)-CH2CH2CNHCHCH20H—> r>-f~NCH, 20 έΗ NOa-<^)-CH2CH2CH2NHCHCH2OH -—> ( yhdiste 6)
HC1 /CH a OH
25 -> CH (CH3) CH2OH 0 no2-/oVch2ch2ch2nch2ch2nh —/Λ CH, : n CH, • HCl 20 ( yhdiste 187) (1) N-(2-hydroksi-1-metyylietyyli)-3-(4-nitrofenyyli)pro-pionamidin valmistus 3-(4-nitrofenyyli)propionihappoa (5 g) suspendoitiin 40 35 ml:aan tionyylikloridia ja suspensiota sekoitettiin kuumen taen palautusjäähdyttämällä 2 tuntia. Ylimääräinen tionyy-likloridi poistettiin tyhjössä ja täten saatu öljy liuotettiin 15 mitään kloroformia.
276 95245
Liuotettiin erikseen 3,8 g 2-amino-1-propanolia ja 3,5 g kaliumkarbonaattia 35 ml .-aan vettä ja tulokseksi saatu liuos jäähdytettiin 0' C:een ja siihen lisättiin tipoittain kloroformiliuosta, jota oli saatu aikaisemmin. Seosta 5 sekoitettiin pitäen 5’ C:ssa 1 tunti. Edelleen kiteet kiteytettiin uudelleen käyttäen etyyliasetaatti/kloroforraia (1:1 (v/v)), ja täten saatiin 3,46 g kiteistä N-(2-hydrok-si- 1-metyylietyyli)-3 -(4-nitrofenyyli)propionamidia.
10 Täten saadun amiinijohdannaisen analyysin tulokset: Sulamispiste: 174* C.
(2) N-(2-hydroksi-1-metyylietyyli)-3-(4-nitrofenyyli)pro-pyyliamiinin valmistus 15
Yllä kohdassa (1) saatua N-(2-hydroksi-1-raetyylietyyli)-3-(4-nitrofenyyli)propionamidia (3,4 g) ja natriumboorihydri-diä (2,1 g) suspendoitiin 32 ml:aan THF:a. Seokseen lisättiin tipoittain liuosta, jossa oli 3,3 g etikkahappoa 20 THFrssa (32 ml). Seosta sekoitettiin kuumentaen palautus jäähdyttämällä 10 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin sitten 5* C:een, siihen lisättiin 20 ml metanolia, sitä sekoitettiin 30 minuuttia ja sitten se konsentroitiin kuiviin. Tulokseksi saatuun jäännökseen lisättiin 50 ml IN 25 HCl:a ja 50 ml kloroformia ja seosta sekoitettiin rajusti. Seoksen annettiin seisoa uuttamista varten ja sitten kerrokset erotettiin. Vesikerrosfraktio tehtiin alkaaliseksi natriumhydroksidilla ja sitä uutettiin kloroformilla. Kloroformikerrosfraktio pestiin vedellä, kuivattiin anhyd-30 risellä natriumsulfaatilla ja sitten konsentroitiin kuiviin; täten saatiin 2,96 g N-(2-hydroksi-1-metyylietyyli)- 3-(4-nitrofenyyli)propyyliamiinia. Tätä käytettiin seuraa-vaan reaktioon edelleen puhdistamatta.
35 (3) 1,3-dimetyyli-6-(2-[N-(3-hydroksi-l-metyylietyyli)-3- (4-nitrofenyyli)propyyliamino]etyyliamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionihydrokloridin (yhdiste 187) valmistus 277 95245
Yllä kohdassa (2) saatua N-(2-hydroksi-1-metyylietyyli)-3 -(4-nitrofenyyli)propyyliamiinia (2,2 g), 1,6 g 6-(l-atsiri- dinyyli)-1,3-dimetyyli-2, 4(1H, 3H)-pyrimidiinidionia (yhdiste 6) ja 0,1 g p-tolueenisulfonihappoa liuotettiin 100 5 ml:aan asetonitriiliä ja sitten liuotin poistettiin tyhjössä. Tulokseksi saadun öljyn annettiin reagoida 80' C:ssa 3 tuntia ja puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä (eluentti: kloroformi/metanoli = 40:1 (v/v)); täten saatiin 3,0 g 1,3-dimetyyli-6 -[N-(2-hydroksi-1-metyylietyyli)-3 -10 (4 -nitrofenyyli)propyyliamino]etyyliamino}-2,4(1H,3H)- pyrimidiinidionia.
Täten saadun pyriraidiinidionijohdannaisen analyysin tulokset: 15 NMR (CDClj) , öppm: 1,04 (d,3H), 1,9 (m,2H), 2,5-3,0 (m,9H), 3,28 (S,3H), 3,40 (S,3H), 4,13 (m,2H), 4,69 (S,1H), 6,47 (m,1H), 7,29 (d,2H), 8,06 (d,2H).
Tätä pyriraidiinidionijohdannaista käsiteltiin HCl/metano-20 liliuoksella tavallisella menetelmällä; täten saatiin 3,02 9 kiteistä 1,3-dimetyyli-6-[N-(2-hydroksi-1-metyylietyyli)- 3-(4-nitrofenyyli)propyyliamino]etyyliamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionihydrokloridia (yhdiste 187).
25 Täten saadun yhdisteen 187 analyysin tulokset:
Sulamispiste: 154-155' C.
IR V KBrmax (cm'1): 3250, 2900, 1690, 1600, 1550, 1340, 1240, 1060, 840, 760, 700.
30 Esimerkki 135 1 1/3-dimetyyli-6-(4-(3-metyyli-4-nitrobentsyyli)piperatsin- 1-yyli)-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionihydrokloridin (yhdiste 188) valmistus 35 278 95245 o UN N-4nCHj ^ Yo
C H
5 N02^O)-CH20H -» NOr^O^CH.Cl -—» CHa C H a ( yhdiste 2) H C 1 / C H 3 0 H 0 * N 0 2 -/q^- C H z N )ί ~^~ΛN C H j 10 c h 3 ' ^ rt CH3 • HC1 . 15 ( yhdiste 188) (1) 3-metyyli-4-nitrobentsyylikloridin valmistus 3-metyyli-4-nitrobentsyylialkoholia (2 g) ja 0,2 ml DMF:a 20 liuotettiin 20 ml:aan tolueenia. Liuokseen lisättiin 1 ml tionyylikloridia ja sitä sekoitettiin kuumentaen palautus jäähdyttämällä 3 tuntia. Reaktioseos konsentroitiin ja täten saatiin 2,2 g öljyä, joka oli 3-metyyli-4-nitrobent-syylikloridia. Tätä yhdistettä käytettiin seuraavaan reak-25 tioon enempää puhdistamatta.
(2) 1,3-dimetyyli-6-[4-(3-metyyli - 4-nitrobentsyyli)pipe-ratsin-1-yyli]-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionihydrokloridin (yhdiste 188) valmistus 30
Yllä kohdassa (1) saatua 3-metyyli-4-nitrobentsyylikloridia (2,2 g), 2,2 g 1,3-dimetyyli-6-(piperatsin-1-yyli)-2,4-(1H, 3H)-pyrimidiinidionia (yhdiste 2) ja 4,1 ml trietyy-liamiinia liuotettiin 40 ml:aan isopropanolia ja liuosta 35 sekoitettiin kuumentaen palutusjäähdytyksellä 2,5 tuntia.
Reaktion jälkeen liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös liuotettiin 50 ml:aan kloroformia. Kloroformiliuos pestiin vedellä ja kuivattiin anhydrisellä natriumsulfaatilla ja 279 9 5 2 4 5 sitten liuotin poistettiin tyhjössä; silloin saatiin 2,76 g kiteistä 1,3-dimetyyli-6 -14 -(3-metyyli-4-nitrobentsyyli)pi-perä ts in -1 -yyli )-2,4(111,311) -pyrimidiinidionia.
5 Täten saadun pyrimidiinidionijohdannaisen analyysin tulokset:
Sulamispiste: 162-164' C.
NMR (CDC13), öppm: 2,5-3,3 (m,8H), 2,61 (s,3H), 3,26 (s,3H), 3,36 (s,3H), 3,61 (br,2H), 5,15 (S,1H), 7,35 (m,2H), 7,87 10 (d,1H).
Tätä pyrimidiinidionijohdannaista (2,4 g) käsiteltiin kloorivetyhappo/metanoliliuoksella tavallisella menetelmällä; täten saatiin 2,34 g kiteistä 1,3-dimetyyli-6-(4-(3-15 metyyli-4-nitrobentsyyli)piperatsin-1-yyli]-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionihydrokloridia (yhdiste 188).
Täten saadun yhdisteen 188 analyysin tulokset: IR V KBrmax (cm1): 3360, 2540, 1690, 1640, 1520, 1440, 1340, 20 1200, 980, 840, 760, 700.
Alkuaineanalyysi: C1BH23N504 · HC1 · H20
Laskettu (*): C 50,52; H 6,12; N 16,36; Cl 8,28
Saatu (%): C 50,87; H 6,64; N 16,44; Cl 7,68.
25 Esimerkki 136 1,3-dimetyyli-6-(2-(N-(2-hydroksietyyli)-3-(4-bentsoyyli- 2-nitrofenoksi)propyyliamino]etyyliamino)-2,4(1H,3H)-pyri-midiinidionioksalaatin (yhdiste 189) valmistus 30 n o o ρΝ_/Λ0Η3 -> HOCH2CH2NHCH2CH2NH-/KNCH3 n rt i CH, CH3 ( yhdiste 6) 35 (g>- C-<^OH-^(§>-C-(§VoCH!ClUCH,Br o ^no2 5 ^N02 280 9 5 2 4 5 wLZÄ ch,ch,oh o ©~ c-{o)-ocl1 CH *CH ^CH 2 CH 2 NH _^/CH 3 5 0 NOi CH1 · (COOH)2 ( yhdiste 189) (1) 1,3-dimetyyli-6-{2-(2-hydroksietyyliamino)etyyliamino}- 10 2, 4(1H,3H)-pyrimidiinidionin valmistus 6-(1-atsiridinyyli)-1,3-dimetyyli-2/4(1H,3H)-pyrimidiini-dionia (yhdiste 6) (0,81 g), 1 ml etanoliamiinia ja 50 mg p-tolueenisulfonihappomonohydraattia liuotettiin 200 ml:aan 15 asetonitriiliä ja sitten liuotin poistettiin tyhjössä.
Tulokseksi saadun öljyn annettiin reagoida 90* C:ssa 3 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja sitten se liuotettiin lisäämällä etanolia. Eetteriä lisättiin tähän liuokseen kiteyttämistä varten. Muodostuneet 20 kiteet kerättiin suodattamalla ja ne kiteytettiin uudelleen käyttäen etanoli/eetteriseosliuotinta; silloin saatiin 1,02 g kiteistä 1,3-dimetyyli-6-{2-(2-hydroksietyyliamino)etyyliamino} -2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionia.
25 Täten saatujen pyrimidiinidionijohdannaisen kiteiden ana-lyyttiset tulokset:
Sulamispiste: 146-148’ C.
(2) 4-(3-bromipropyylioksi)-3-nitrobentsofenonin valmistus 30 4-hydroksi-3-nitrobentsofenonia (2,5 g) ja 7,1 g kaliumkarbonaattia suspendoitiin 15 ml-.aan metyylietyyliketonia. Suspensiota sekoitettiin kuumentamalla palautusjäähdyttäen 30 minuuttia, siihen lisättiin 1,3-dibromipropaania ja 35 sitten sitä kuumennettiin palautusjäähdyttäen 6 tuntia.
Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja liukenemattomat aineet poistettiin suodattamalla. Suodos konsentroitiin sitten ja tulokseksi saatu saostuma puhdistettiin QR9/; £ 281 ·υ silikageelipylväskromatografiällä (heksaani/etyyliasetaatti = 3:1 (v/v)), jolloin saatiin 2,08 g öljyä, joka oli 4-(3-broroipropyylioksi)-3-nitrobentsofenonia.
5 NMR (CDClj), Öppm: 2,40 (m,2H), 3,66 (t,2H), 4,39 (t,2H), • 7,13-8,34 (m,8H).
(3) l,3-dimetyyli-6-{2-[N-(2-hydroksietyyli)-3-(4-bentsoyy-li-2-nitrofenoksi)propyyliamino}etyyliamino}-2,4(1H,3H)-10 pyrimidiinidionioksalaatin (yhdiste 189) valmistus
Seosta, jossa oli 0,67 g 1,3-dimetyyli-6-{2-(2-hydrok-sietyyliamino)etyyliamino)-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionia, jota saatiin yllä kohdassa (1), 1,0 g 4-(3-bromipropyyliok-15 si)-3-nitrobentsofenonia, jota saatiin yllä kohdassa (2), 1,5 ml trietyyliaraiinia ja 3 ml DMF:a, sekoitettiin kuumentaen 100' C:ssa 1 tunti. Seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, siihen lisättiin 50 ml kloroformia, se pestiin vedellä ja sitten kuivattiin anhydrisellä natriumsulfaatil-20 la. Liuotin poistettiin ja tulokseksi saatu jäännös kiteytettiin käyttäen etanoli/eetteriseosliuotinta; täten saatiin 0,59 g kiteistä 1,3-dimetyyli-6-{2-[N-(2-hydrok-sietyyli)-3-(4-bentsoyyli-2-nitrofenoksi)propyyliamino]-etyyliamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionia.
25 Täten saadun pyrimidiinidionijohdannaisen analyysin tulokset:
Sulamispiste: 180-181’ C.
NMR (CDCl3/DMSO-d6 =1:1, v/v), öppm: 2,0 (m,2H), 2,6-3,1 30 (m,8H), 3,21 (s,3H), 3,34 (s,3H), 3,67 (t,2H), 4,39 (t,2H), 4,58 (S,1H), 6,25 (br,1H), 7,31 (d,1H), 7,5-8,1 (m,6H), 8,26 (d,lH).
Tätä pyrimidiinidionijohdannaista (0,55 g) käsiteltiin 35 oksaalihappo/metanoliliuoksella tavallisella menetelmällä; täten saatiin 0,62 g kiteistä 1,3-dimetyyli-6-(2-[N-(2-hydroksietyyli)-3-(4-bentsoyyli-2-nitrofenoksi)propyyliamino] etyyliamino} -2,4(1H, 3H)-pyrimidiinidionioksalaattia 282 9 5 2 4 5 (yhdiste 189).
Täten saadun yhdisteen 189 analyysin tulokset:
Sulamispiste.· 144-147' C (hajoaa).
5 IR *\) ΚΒγμχ (cm'1): 3300, 2590, 1720, 1680, 1630, 1530, 1340, 1280, 1070, 780, 710.
Alkuaineanalyysi: C26H31N507· (C00H)2*}H20 Laskettu (%): C 53,84; H 5,49; N 11,21 Saatu (%): C 53,88; H 5,26; N 11,27.
10
Esimerkki 137 1,3-dimetyyli-6- {2- (N- (2-hydroksietyyli) -3- (3-raetoksiini trofenyyli)propyyliamino]etyyliamino} -2,4(1H,3H)-pyrirai-15 diinidionioksalaatin (yhdiste 190) valmistus no2-/o)-ch=ch<;o2h—> no2-/o)-ch2ch2co2h C H 3 0 ' C H 3 0 ' ' 20 o -> no2^o)-ch2ch2cnhch2ch2oh CH 30^ o 25 f^N CH a
N
. 0 -> no2^>ch2ch2ch2nhch2ch2oh CHa ; : CH,0^ f ...
( yhdiste 6) 30 (COOH) 2 /CH 3OH ru rif n CH2CH20H q > no,-@>-ch1ch,ch,kch,ch!n«-/~nch, CH,0 ' -(COOH), ?5 ( yhdiste 190) 9524- 283 -/vJ/lSv, (1) 3-(3-metoksi-4-nitrofenyyli)propionihapon valmistus 3-metoksi-4-nitrokanelihappoa (6,2 g) ja 12,3 g hydrok-siamiinisulfaattia liuotettiin 250 ml:aan vettä. Liuokseen 5 lisättiin 7,1 g natriumhydroksidia ja edelleen vuorotellen , liuosta, jossa oli 18 g natriumhydroksidia vedessä (27 ml) ja 19,2 g hydroksiamiini-o-sulfonihappoa, vähitellen pitäen pH:n arvossa 9. Seosta sekoitettiin 5* C:ssa 6 tuntia ja sitten liukenemattomat aineet poistettiin suodattamalla.
10 Tulokseksi saatu suodos jäähdytettiin jäillä ja siihen lisättiin 6 N rikkihappoa pH:n säätämiseksi arvoon 2. Muodostuneet kiteet kerättiin suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin; täten saatiin 1,27 g kiteistä 3-(3-metok-si-4-nitrofenyyli)propionihappoa.
15 Täten saadun kiteisen propionihappojohdannaisen analyysin tulokset:
Sulamispiste: 137-139' C.
20 (2) N-(2-hydroksietyyli)-3-(3-raetoksi-4-nitrofenyyli)pro- paaniamidin valmistus 3-(3-metoksi-4-nitrofenyyli)propionihappoa, jota saatiin kohdassa (1) yllä, suspendoitiin 20 ml:aan tionyyliklori-25 dia. Suspensiota sekoitettiin 2 tuntia kuumentaen palautus-jäähdyttämällä ja sitten liuotin poistettiin. Tulokseksi saatu jäännös liuotettiin 3 ml:aan kloroformia.
Liuotettiin erikseen 0,51 g etanoliamiinia ja 0,78 g ka-30 liumkarbonaattia 8 ml:aan vettä ja tulokseksi saatu liuos jäähdytettiin 0' C:een ja siihen lisättiin tipoittain kloroformiliuos, joka oli saatu aikaisemmin. Seosta sekoi-tettiin rajusti 1 tunti pitäen lämpötila 0' C:ssa. Muodostuneet kiteet kerättiin suodattamalla, pestiin vedellä ja 35 kuivattiin. Edelleen kiteet kiteytettiin uudelleen käyttäen etyyliasetaattiliuosta ja täten saatiin 1,14 g kiteistä N-(2-hydroksietyyli)- 3 -(3-metoksi- 4 -nitrofenyyli)propaani -amidia.
284 95245 Täten saadun kiteisen amidin analyysin tulokset:
Sulamispiste: 155' C (hajoaa).
(3) N-(2-hydroksietyyli)-3-(3-metoksi-4-nitrofenyyli)pro-5 pyyliaraiinin valmistus
Natriumborohydridiä (0,78 g) suspendoitiin 12 ml:aan THF:a. Tähän suspensioon lisättiin 1,1 g N-(2-hydroksietyyli)-3-(3-metoksi-4-nitrofenyyli)propaaniamidia, jota saatiin yllä 10 kohdassa (2) ja edelleen siihen lisättiin vähittäin 1,2 ml etikkahappoa. Seosta sekoitettiin, kunnes kupliminen loppui ja sitten sitä sekoitettiin kuumentamalla pälautusjäähdyttäen 10 tuntia. Seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja siihen lisättiin 10 ml metanolia vähitellen. Liuotin pois-15 tettiin tyhjössä. Jäännökseen lisättiin 20 ml kloroformia ja sitten sitä uutettiin 1 N HC1-liuoksella. Uutettu hapan vesifaasi tehtiin alkaaliseksi lisäämällä natriumhydroksi-dia jäillä ja sitä uutettiin kloroformilla. Kloroformiker-rosfraktio pestiin kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella 20 ja kuivattiin anhydrisellä natriurasulfaatilla ja kloroformi poistettiin; tällöin saatiin 0,72 g öljymäistä yhdistettä, N- (2-hydroksietyyli)-3-(3-metoksi-4-nitrofenyyli)propyy-liamiinia. Tätä yhdistettä käytettiin seuraavassa reaktiossa enempää puhdistamatta.
25 (4) 1,3-dimetyyli-6-(2-(N-(2-hydroksietyyli)- 3 -(3-metoksi-4 - nitrofenyyli)propyyliamino)etyyliamino)-2,4(1H,3H)-pyri -midiinidionioksalaatin (yhdiste 190) valmistus 30 6- ( 1-atsiridinyyli)-1,3-dimetyyli-2,4(1H,3H)-pyrimidiini- dionia (yhdiste 6) (0,45 g), 0,7 g N-(2-hydroksietyyli)-3-(3-metoksi-4-nitrofenyyli)propyyliamiinia ja 50 mg p-tolu-.·’ eenisulfonihappomonohydraattia liuotettiin 25 ml:aan ase- tonitriiliä ja sitten liuotin poistettiin tyhjössä. Tulok-35 seksi· saadun öljyn annettiin reagoida 80* C:ssa 3 tuntia ja sitten se puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä (kloroformi/raetanoli = 40:1 v/v), jolloin saatiin. 0,38 g öljyä 1,3-dimetyyli-6 -{2-[N-(2-hydroksietyyli)-3-(3-metok- 285 95245 si-4-nitrofenyyli)propyyliamino]etyyliamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionia.
Täten saadun pyrimidiinidionijohdannaisen analyysin tulok-5 set: NMR (CDC13) , <5ppm: 1,9 (m,2H), 2,4-3,8 (m, 12H) , 3,20 (s,3H), 3,33 (S,3H), 3,83 (s,3H), 4,63 (s,lH), 6,11 (m,1H), 6,75 (m,2H), 7,26 (m,lH). , 10 Tätä pyrimidiinidionijohdannaista (0,33 g) käsiteltiin oksaalihappo/metanoliliuoksella tavallisella menetelmällä, jolloin saatiin 0,22 g amorfista jauhetta 1,3-dimetyyli-6-{2-[N-(2-hydroksietyyli)-3-(3-metoksi-4-nitrofenyyli)prop-yyliamino]etyyliamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionioksalaat-15 tia (yhdiste 190).
Täten saadun yhdisteen 190 analyysin tulokset: IR KBrmax (cm-1): 3300, 1550, 1690, 1640, 1540, 1350, 1280, 760, 700.
20 Alkuaineanalyysi: C2oH29N506 ·2 (C00H) 2 * 2H20 Laskettu (%): C 44,24; H 5,72; N 10,75 Saatu (%): C 43,93; H 5,85; N 11,10.
Esimerkki 138 25 1,3-dimetyyli-6-[2-(N-dietyyliamino)etyyli-3-(4-nitrofenyy-li)propyyliamino]etyyliamino)-2,4(1H,3H)-pyramidiinidioni-oksalaatin (yhdiste 191) valmistus 30 '?
N02”\0/ CH2CH2CH2NHCH2CH2NH_ X N-CH
. v-/ M
CH O
( yhdiste e) 3 «
35 ClCH2CH2N(C2H5)2 *HC1 (COOH) a /CH-jOH
—-——^--—» 286 0 95245 CH CH NIC H ) 5 n°2 - <^0^-CH2C^ CH2N-CH2CH2NH-/r^N-CH3 ( yhdiste 191) o (co2h)2
Ensiksi 1,4 g 1,3-dimetyyli-6-{2-[3-(4-nitrofenyyli)propyy-10 liaraino]etyyliamino} -2,4( 1H, 3H) -pyrimidiinidionihydroklo-ridia (yhdiste e) liuotettiin 5 ml:aan vettä, mitä seurasi K2C03:n lisäys liuoksen tekemiseksi alkaaliseksi.
Tulokseksi saatua liuosta uutettiin sitten CHCl3:lla. Yhdis-15 tetyt kerrokset konsentroitiin tyhjössä, mitä seurasi 1,0 g:n lisäys 2-dietyyliaminoetyylikloridia, 3 ralsn lisäys trietyyliamiinia ja 20 ml:n lisäys isopropanolia.
Reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 10 tuntia.
20 Liuotin poistettiin tyhjössä ja sitten tulokseksi saatu jäännös puhdistettiin suoraan silikageelipylväskroraatogra-fialla (eluentti: kloroformi/metanoli = 20:1 tilavuusosi-na), jolloin saatiin 0,6 g 1,3-diraetyyli-6-{2-[N-dietyy-liamino)etyyli -3 -(4-nitrofenyyli)propyyliamino]etyyliä-25 mino)-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionia.
Edelleen 0,6 g pyriraidiinidionijohdannaista käsiteltiin oksaalihappo/metanoliliuoksella alalla sinänsä tunnetulla tavalla, jolloin saatiin 0,52 g 1,3-dimetyyli-6-[N-(2-30 dietyyliamino)etyyli-3-(4-nitrofenyyli)propyyliamino)- etyyliamino)-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionioksalaattia (yhdiste 191) vaaleankeltaisina kiteinä.
Täten saatujen yhdisteen 191 kiteiden analyyttiset tulok-35 set:
Sulamispiste: 197-199' C.
IR V KBrMx (cm'1): 3000, 2950, 1720, 1700, 1600, 1340, 852, 700.

Claims (12)

  1. 287 9 5 2 4 5
  2. 1. Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen pyri-midiinidionijohdannaisen valmistamiseksi, jolla on yleinen kaava (1) 5 X3 n NO* R1 R2 V_fr Ύ0)-Α-Ν-(CH.).-N -/_VlT U> X'T B’’ 0 10 jossa A on -(CH2)m-, -B-(CH2)k-, -D-(CH2)1-, -N^ tai -NHCH2CH(OH)CH2-; B on happi- tai rikkiatomi, -N(R5)-, -CONH- tai -C02-; D on -NHCO-, -CH(OH)- tai -CO-; 15 R1 ja R2 ovat kumpikin toisistaan riippumatta vetyatomi, alempi alkyylioksikarbonyyliryhmä, tyydyttämätön alempi al-kyyliryhmä tai alempi alkyyliryhmä, minkä tahansa alkyyliryh-mien vetyatomeista voidessa olla substituoitu ryhmällä, joka 20 on valittu ryhmästä, joka käsittää hydroksiryhmän; alemman monoalkyyliaminoryhmän; alemman dialkyyliaminoryhmän; alemman alkyylioksiryhmän; alemman alkanoyylioksiryhmän; bentsoyyli-oksiryhmän; bentsoyylioksiryhmän, joka on substituoitu halo-geeniatomilla tai alemmalla alkyylioksiryhmällä; fenyyliryh-25 män; fenyyliryhmän, joka on substituoitu halogeeniatomilla tai alemmalla alkyylioksiryhmällä; ja alemman alkyylioksikar-bonyyliryhmän, tai R1 ja R2 voivat olla niin toisiinsa liittyneitä, että ne muodostavat etyleeni- tai propyleeniketjun ja täten muodostavat heterosyklisen rakenteen; 30 R3 ja R4 ovat toisistaan riippumattomasti vetyatomi tai alempi alkyyliryhmä; X1 ja X2 ovat toisistaan riippumattomasti vetyatomi, -CO-R6, 35 halogeeniatomi, alempi alkyyliryhmä, halogeenilla substitu oitu alempi alkyyliryhmä, hydroksiryhmä, alempi alkyyliok-siryhmä, alempi alkyylitioryhmä, alempi alkyylioksikarbonyyliryhmä, karboksiryhmä, syanoryhmä, aminoryhmä, alempi al-kanoyylioksiryhmä, alempi alkanoyyliaminoryhmä, alempi alkyy- lisulfonamidoryhmä, alempi mono- tai dialkyyliaminoryhmä, fenyylisubstituoitu alempi alkyyliaminoryhmä tai tyydyttämätön alempi alkyylioksiryhmä;
  3. 5 X3 on vetyatomi, nitroryhmä, metyyliryhmä tai syanoryhmä; R5 on vetyatomi, alempi alkanoyyliryhmä, alempi alkyylisul-fonyyliryhmä tai alempi alkyyliryhmä tai R1 ja R5 voivat olla niin liittyneitä, että ne muodostavat etyleeni- tai propylee-10 niketjun ja täten muodostavat heterosyklisen rakenteen; R6 on alempi alkyyliryhmä, sykloalkyyliryhmä tai fenyyliryh-mä, joka voi olla substituoitu joko yhdellä tai kahdella ryhmällä, jotka on valittu ryhmästä, joka käsittää halogeeniato-15 min, alemman alkyyliryhmän, hydroksiryhmän ja alemman alkyy-lioksiryhmän tai pyridyyliryhmä, pyratsolyyliryhmä, pyrimidi-nyyliryhmä, tienyyliryhmä, furyyliryhmä tai pyrrolyyliryhmä; n on kokonaisluku 2 tai 3; m on kokonaisluku 0, 1, 2, 3 tai 20 4; k on kokonaisluku 2, 3 tai 4; ja 1 on kokonaisluku 0, 1, 2, 3 tai 4, tunnettu siitä, että a) yleisen kaavan (15) mukaisen yhdisteen 25 NO z R' R2 ^dVa-n- (ch2) „-nh ν>ψ <15, . Xs 30 annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava (16) x* o
  4. 25 V-i \z-(( N-R4 (16) N —C . Ra/ 0 95245 jossa Y3 on halogeeniatomi tai substituoiva ryhmä, joka voi tehdä poistuvan ryhmän reaktiossa yllä olevan yleisen kaavan (15) mukaisen yhdisteen kanssa, tai 5 b) yleisen kaavan (9) mukaisen yhdisteen # NO * X' / (9) ίο X2 annetaan reagoida dehydraattikondensoivan aineen läsnäollessa yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava (10) 15 X3 0 r ry( HO - (CHz) «-N - (CHa) «r-N \ N-R* <l0> N—C RJ/ 0 20 n jolloin syntyy kaavan (1) mukainen pyrimidiinidionijohdannainen jossa A on -0(CH2)k-; tai 25 c) yleisen kaavan (13) mukaisen yhdisteen NO* Ί§Λα 'r ' o3' jossa A on -(CH2)m-, -N^ )- tai -B-(CH2)k-, jossa B on happi- tai rikkiatomi tai -N(R5)-, ja Y1 on halogeeniatomi 35 tai substituoiva ryhmä, joka voi olla poistuva ryhmä reak tiossa seuraavan yleisen kaavan (14) mukaisen yhdisteen kanssa, „0 95245 annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava (14) χ3 n . r ryi HN-(CHa) n-N-f N-R" nh; (14) R ^ 0 jolloin syntyy kaavan (1) mukainen pyrimidiinidionijohdan-10 nainen jossa A on ~(CH2)m-, tai -B-(CH2)k-, jossa B on happi- tai rikkiatomi tai -N(R5)-, edellyttäen että R1 ja R5 eivät muodosta heterosyklistä rakennetta; tai d) yleisen kaavan (li) mukaisen yhdisteen 15 NO, x^i2 X2 20 jossa Y2 on halogeeniatomi, annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava (12) 25 χ3 0 r r w HA -N- (CH*) —N ~i 'N-R" N—^ (12 > R0 30 jossa A on -O tai -B- (CH2) k- , jossa B on happi- tai rikkiatomi tai -N(R5)-; jolloin syntyy kaavan (1) mukainen pyrimidiinidionijohdannainen jossa A on -N^_)- tai -B-(CH2)k-, jossa B on happi- 35 tai rikkiatomi tai -N(R5)-; tai 291 95245 e) yleisen kaavan (17) mukaisen yhdisteen NO a R 1 5 <17) X X2 annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava io (18) o N-fN-R· „8) N—( R 3/ 0 15 n jolloin syntyy kaavan (1) mukainen pyrimidiinidionijohdannainen jossa n on 2 ja R2 on H; tai 20 f) yleisen kaavan (17) mukaisen yhdisteen NO* R'
  5. 25 X2 annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava (19) 3° 3 R2 W° Y4 - (CH2 ) «»— N —x N-R4 (19) N-i R3 0 jossa Y4 on halogeeniatomi tai substituoiva ryhmä joka voi tehdä eliminoituvan ryhmän reaktiossa yleisen kaavan (17) mukaisen yhdisteen kanssa, jolloin syntyy kaavan (1) mukainen 35 9 b 2 **·
  6. 292. O L pyrimidiinidionijohdannainen, edellyttäen, että R1 ja R2 eivät muodosta heterosyklistä rakennetta; tai g) yleisen kaavan (20) mukaisen yhdisteen 5 NO z H R2 X\0 '^Ό)~Α -N- (CH 2 ) N —\ 'N - R 4 <20) x2 R3 o 10 annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava r1_Y4/ jossa Y4 on halogeeniatomi tai substituoiva ryhmä joka voidaan poistaa reaktiossa yleisen ylläolevan yleisen kaavan 15 (20) yhdisteen kanssa, jolloin syntyy kaavan (1) mukainen pyrimidiinidionijohdannainen, edellyttäen etteivät Rl ja R2 eivätkä R1 ja R5 muodosta heterosyklistä rakennetta; ja haluttaessa annetaan saadun pyrimidiinidionijohdannaisen 20 reagoida hapon kanssa farmaseuttisesti hyväksyttävän happo- additiosuolan saamiseksi. 293 95245 l. Förfarande för framstälining av ett farmaceutiskt användbart pyrimidindionderivat med den allmänna formeln (1) 5 no*_^ R' R^vJ1 (C H a ) n—N Y-R* (l) X '"r X2 R3 0 10 väri A är -(CH2)m-, -B-(CH2)k-, -D-tCH^-, -i/^- eller -NHCH2CH(OH)ch2-; B är en syre- eller svavelatom, -N(R5)-, -CONH- eller -co2-; D är -NHCO-, -CH(OH)- eller -CO-;
  7. 15 R1 och R2 är oberoende väte, lägre alkyloxikarbonylgrupp, lägre omättad alkylgrupp eller lägre alkylgrupp, varvid vilken väteatom som heist i nämnda alkylgrupper kan vara substituerad med en grupp vald ur mängden vilken omfattar hydroxigrupp; lägre monoalkylaminogrupp? lägre dialkylaminog-20 rupp; lägre alkyloxigrupp; lägre alkanoyloxigrupp; benzoylo- xigrupp; benzoyloxigrupp substituerad med halogen eller lägre alkyl-oxigrupp; fenylgrupp; fenylgrupp substituerad med halogen eller lägre alkyloxigrupp; och lägre alkyloxikarbonylgrupp, eller R1 och R2 kan vara förenade sälunda, att de 25 bildar en etylen- eller propylenkedja sä en heterocyklisk struktur uppstär; R3 och R4 är oberoende väte eller lägre alkylgrupp;
  8. 30 X1 ja X2 är oberoende väte, -CO-R6, halogen, lägre alkylgrupp, med halogen substituerad lägre alkylgrupp, hydroxigrupp, ‘ lägre alkyloxigrupp, lägre alkyltiogrupp, lägre alkyloxikar bonylgrupp, karboxigrupp, cyanogrupp, aminogrupp, lägre alkanoyloxigrupp, lägre alkanoylaminogrupp, lägre alkylsul-35 fonamidogrupp, lägre mono- eller dialkylaminogrupp, fenyl- substituerad lägre alkylaminogrupp eller omättad lägre alkyloxigrupp; X3 är väte, nitrogrupp, metylgrupp eller cyanogrupp; 294 95245 R5 är väte, lägre alkanoylgrupp, lägre alkylsulfonylgrupp eller lägre alkylgrupp, eller R1 och R5 kan vara förenade sälunda, att de bildar en etylen- eller propylenkedja sä en heterocyklisk struktur uppstär; 5 R6 är lägre alkylgrupp, cykloalkylgrupp eller fenylgrupp, vilken kan vara substituerad med en eller tvä grupper valda ur mängden vilken omfattar halogen, lägre alkylgrupp, hydro-xigrupp och lägre alkyloxigrupp; eller pyridylgrupp, pyrazo-10 lylgrupp, pyrimidinylgrupp, tienylgrupp, furylgrupp eller pyrrolylgrupp; n är ett heltal 2 eller 3; m är ett heltal 0, 1, 2, 3 eller 4; k är ett heltal 2, 3 eller 4; och 1 är ett heltal 0, 1, 2, 15 3 eller 4, kännetecknat därav, att a) en förening med den allmänna formeIn (15) NOa R' R2 20 '^p^-A-N-iCHaK-NH X X* 25 bringas att reagera med en förening med den allmänna formeln (16) x; o N-R4 (16) N 4 . 0 väri Y3 är halogen eller en substituerande grupp, vilken kan 35 bilda en lämnande grupp vid reaktion med en förening med ovanstäende allmänna formel (15), eller 95245 b) en förening med den allmänna formeln (9) NOz . ' ,'ψ" V 10. närvaro av ett dehydrationskondenserande medel bringas att reagera med en förening med den allmänna formeln (10) X 3 p i p a \ _0
  9. 15 HO - (CHa) * - N- (CH2) n~N —(10) i* o sk ett pyrimidindionderivat enligt formel (1) uppstär, i 20 vilket A är -0(CH2)k-; eller c) en förening med den allmänna formeln (13) NO j ” -T· x X* 30 väri A är “(CHj),,,-, -N y- eller -B-(CH2)k-, varvid B är en syre- eller svavelatom eller -N(R5)-, och Y1 är halogen eller en substituerande grupp, vilken kan vara en lämnande grupp vid reaktion med en förening med nedanst&ende allmänna formel (14) , bringas att reagera med en förening med den allmänna 35 formeln (14) 95245 χ3 o R* R2 HN- (C H 2) N N-R* ....
  10. 5 N—{ (14> R3' 0 sk ett pyrimindionderivat enligt formel (1) uppstär, i vilket A är -(CH2)m-, eller -B-(CH2)k-, varvid B är en syre- 10 eller svavelatom eller -N(R5)förutsatt att R1 och R5 inte bildar en heterocyklisk ringstruktur; eller d) en förening med den allmänna formeIn (11)
  11. 15 NO* χ')^γί (1U X2 20 väri Y2 är halogen, bringas att reagera med en förening med den allmänna formeIn (12) R' R2 X\ P 25. i n—< HA -N- (CH2) „-N -f N-R" N—l (12) R0 30 väri A är -N^y- eller -B-(CH2)k-, väri B är syre eller svavel eller -N(R5)sä ett pyrimidindionderivat enligt formel (1) uppstär, väri A är -N^-eller -B-(CH2)k-, väri B är syre eller svavel eller -N(R5)eller 297 95 /4 ο β) en förening med den allmänna formeIn (17) N°2^ H' ^YoY-a-nh (i7) X2 « bringas att reagera med en förening med den allmänna formeln 10 (18) ** 0 N —x N-R4 (18) U N—i is ·' 0 s& ett pyrimidindionderivat enligt formel (1) uppst&r, vari n Sr 2 och R2 är H; eller 20 t) en förening med den allmänna formeln (17) NO* R‘ „7,
  12. 25. X2 bringas att reagera med en förening med den allmänna formeln (19) 30 v 3 R2 X ° Y4-(CH2) »-N (l9) N—4 R’' 0 35 väri Y4 är halogen eller en substituerande grupp vilken kan bilda en lämnande grupp vid reaktion med en förening med den allmänna formeln (17), s& ett pyrimidindionderivat enligt 298 95245 formel (1) uppstär, förutsatt att R1 och R2 inte bildar en heterocyklisk struktur; eller g) en förening med den allmänna formeln (20) 5 NO* ” R2 X)r/ Νβ)-Α -N- (C H 2 ) N —<( 'N - R * t20) M0 X2 R3 0 10 bringas att reagera med en förening med den allmänna formeln Rx-y4, väri Y4 är halogen eller en substituerande grupp vilken kan vara en lämnande grupp vid reaktion med en förening med 15 ovanstäende allmänna formel (20), sä ett pyrimidindionderivat enligt formel (l) uppstär, förutsatt att inte R1 och R2 och inte heller R1 och R5 bildar en heterocyklisk struktur; och om sä önskas, det erhällna pyrimidindionderivatet bringas 20 att reagera med en syra sk ett farmaceutiskt acceptabelt syraadditionssalt uppstär.
FI895121A 1988-10-29 1989-10-27 Menetelmä rytmihäiriöiden vastaisten pyrimidiinidionijohdannaisten valmistamiseksi FI95245C (fi)

Applications Claiming Priority (18)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP27199288 1988-10-29
JP27199288 1988-10-29
JP30684088 1988-12-06
JP30684188 1988-12-06
JP30684188 1988-12-06
JP30684088 1988-12-06
JP9641789 1989-04-18
JP9641889 1989-04-18
JP9641889 1989-04-18
JP9641789 1989-04-18
JP9641689 1989-04-18
JP9641689 1989-04-18
JP22927289 1989-09-06
JP22927289 1989-09-06
JP24631789 1989-09-25
JP24631789 1989-09-25
JP01246318 1989-09-25
JP24631889 1989-09-25

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI895121A0 FI895121A0 (fi) 1989-10-27
FI95245B FI95245B (fi) 1995-09-29
FI95245C true FI95245C (fi) 1996-01-10

Family

ID=27577291

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI895121A FI95245C (fi) 1988-10-29 1989-10-27 Menetelmä rytmihäiriöiden vastaisten pyrimidiinidionijohdannaisten valmistamiseksi

Country Status (12)

Country Link
US (1) US5008267A (fi)
EP (1) EP0369627B1 (fi)
KR (1) KR920002307B1 (fi)
AT (1) ATE115952T1 (fi)
AU (1) AU613805B2 (fi)
DE (1) DE68920125T2 (fi)
DK (1) DK170203B1 (fi)
ES (1) ES2066000T3 (fi)
FI (1) FI95245C (fi)
HU (1) HU210780B (fi)
NO (1) NO174711C (fi)
NZ (1) NZ231165A (fi)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5308848A (en) * 1989-10-24 1994-05-03 Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated Pyrimidinedione derivatives and antiarrythmic agents containing the same
JPH03173885A (ja) * 1989-12-01 1991-07-29 Mitsui Toatsu Chem Inc ピリミジンジオン誘導体化合物、該化合物の製造法および該化合物を含む抗不整脈剤
JPH0413669A (ja) * 1990-04-27 1992-01-17 Mitsui Toatsu Chem Inc 新規ピリミジンジオン誘導体及び該化合物を含有する抗不整脈剤
DE4032766A1 (de) * 1990-10-16 1992-04-30 Basf Ag Phenylpiperidinoylamine und diese enthaltende arzneimittel
EP0640341A1 (en) * 1993-08-27 1995-03-01 Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated Sustained release pharmaceutical composition and process for producing same
DE69500377T2 (de) 1994-08-19 1997-10-09 Mitsui Toatsu Chemicals Pyrimidin-Dion-Derivate und diese enthaltende antiarrhythmische Zusammensetzungen
WO1996017831A1 (de) * 1994-12-07 1996-06-13 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Uracilderivate
EP0722732A1 (en) * 1995-01-24 1996-07-24 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Long-acting drug formulation containing pyrimidinedione derivatives
DE19600934A1 (de) 1996-01-12 1997-07-17 Basf Ag Substituierte Aza- und Diazacycloheptan- und Cyclooctanverbindungen und deren Verwendung
US6399614B1 (en) 1997-08-01 2002-06-04 Recordati S.A. Chemical And Pharmaceutical Company 1-(N-phenylaminoalkyl)piperazine derivatives substituted at position 2 of the phenyl ring
IT1293807B1 (it) * 1997-08-01 1999-03-10 Recordati Chem Pharm Derivati 1- (n-fenilaminoalchil) piperazinici sostituiti alla posizione 2 dell'anello fenilico
US6867217B1 (en) * 1999-05-19 2005-03-15 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyridones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US6716838B1 (en) 1999-05-19 2004-04-06 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl uracils as anticoagulative agents
US6906068B1 (en) 1999-05-19 2005-06-14 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl 1,2,4 - triazinones useful as anticoagulants
US6664255B1 (en) 1999-05-19 2003-12-16 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyrazinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US7015230B1 (en) 1999-05-19 2006-03-21 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl uracils useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US6653316B1 (en) * 1999-05-19 2003-11-25 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyrimidinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US6750342B1 (en) 1999-05-19 2004-06-15 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyrimidinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US6458952B1 (en) * 1999-05-19 2002-10-01 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl uracils useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US6660885B2 (en) * 2000-03-13 2003-12-09 Pharmacia Corporation Polycyclic aryl and heteroaryl substituted benzenes useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US6693121B2 (en) 2000-04-05 2004-02-17 Pharmacia Corporation Polycyclic aryl and heteroaryl substituted 4-pyridones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
PT1268463E (pt) * 2000-04-05 2005-05-31 Pharmacia Corp 4-pironas substituidas com arilo e heteroarilo policiclicos uteis para a inibicao selectiva da cascata de coagulacao
US6686484B2 (en) 2000-04-17 2004-02-03 Pharmacia Corporation Polycyclic aryl and heteroaryl substituted 1,4-quinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
WO2002042272A2 (en) * 2000-11-20 2002-05-30 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyridines useful for selective inhibition of the coagulation cascade
HUP0401486A3 (en) * 2001-08-02 2005-11-28 Sumitomo Chemical Co Process for producing pyridine compound
US20040068113A1 (en) * 2001-11-20 2004-04-08 South Michael S. Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyridines useful for selective inhibition of the coagulation cascade
PT1778236E (pt) 2004-07-02 2010-10-19 Corcept Therapeutics Inc Moduladores do receptor de glucocorticóide de pirimidina modificada
PH12013501906A1 (en) 2011-03-18 2013-12-16 Corcept Therapeutics Inc Pyrimidine cyclohexyl glucocorticoid receptor modulators
CN102617486B (zh) * 2012-03-01 2014-04-16 江西吉翔医药化工有限公司 一种6-氯-1,3-二甲基脲嘧啶的制备方法
CN103288751B (zh) * 2013-06-03 2016-04-20 四川百利药业有限责任公司 一种高纯度盐酸尼非卡兰的制备方法
SMT202000071T1 (it) * 2013-06-21 2020-03-13 Myokardia Inc Composti di pirimidinadione contro le condizioni cardiache
CA3102099C (en) 2018-06-04 2023-09-26 Corcept Therapeutics Incorporated Pyrimidine cyclohexenyl glucocorticoid receptor modulators
WO2020151605A1 (zh) * 2019-01-25 2020-07-30 青岛吉澳医药科技有限公司 氘代苯甲氨嘧啶二酮衍生物及其用途
WO2021119432A1 (en) 2019-12-11 2021-06-17 Corcept Therapeutics Incorporated Methods of treating antipsychotic-induced weight gain with miricorilant
WO2021226260A1 (en) 2020-05-06 2021-11-11 Corcept Therapeutics Incorporated Polymorphs of pyrimidine cyclohexyl glucocorticoid receptor modulators
IL297840A (en) 2020-05-06 2023-01-01 Corcept Therapeutics Inc Formulations of pyrimidine cyclohexyl glucocorticoid receptor modulators
CN116848092A (zh) 2020-12-21 2023-10-03 科赛普特治疗公司 制备嘧啶环己基糖皮质激素受体调节剂的方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE787103A (fr) * 1971-08-04 1973-02-02 Pfizer Nouveaux derives de propanolamine et composition pharmaceutiqueles contenant
DE2329399A1 (de) * 1973-06-08 1975-01-02 Wuelfing J A Fa 4-alkyl-aminouracile, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
LU77339A1 (fi) * 1977-05-16 1979-01-19

Also Published As

Publication number Publication date
KR900006300A (ko) 1990-05-07
DE68920125D1 (de) 1995-02-02
NZ231165A (en) 1992-02-25
HUT52764A (en) 1990-08-28
HU210780B (en) 1995-07-28
AU613805B2 (en) 1991-08-08
HU895468D0 (en) 1990-01-28
DK170203B1 (da) 1995-06-12
EP0369627A2 (en) 1990-05-23
US5008267A (en) 1991-04-16
DK535789A (da) 1990-04-30
NO174711C (no) 1994-06-22
EP0369627A3 (en) 1990-12-12
FI95245B (fi) 1995-09-29
NO174711B (no) 1994-03-14
FI895121A0 (fi) 1989-10-27
EP0369627B1 (en) 1994-12-21
NO894299D0 (no) 1989-10-27
KR920002307B1 (ko) 1992-03-21
ATE115952T1 (de) 1995-01-15
AU4386989A (en) 1990-05-31
NO894299L (no) 1990-04-30
DK535789D0 (da) 1989-10-27
ES2066000T3 (es) 1995-03-01
DE68920125T2 (de) 1995-08-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI95245C (fi) Menetelmä rytmihäiriöiden vastaisten pyrimidiinidionijohdannaisten valmistamiseksi
DE3781195T2 (de) Substituierte benzamidderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende medikamente.
DE69815008T2 (de) Alfa-substituierte Phenylpropionsäurederivate und diese enthaltende Arzneimittel
US4171363A (en) 1,2,3-Thiadiazole process
US4430343A (en) Benzimidazole derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
DK162389B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-oe4-oe(4,4-dialkyl-2,6-piperidindion-1-yl)butylaa-1-piperazinylaapyrimidiner
WO1994014780A1 (en) Pyrimidine, pyridine, pteridinone and indazole derivatives as enzyme inhibitors
CH662562A5 (de) 1,2,4-triazol-3-on-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel.
ES2218439T3 (es) Indoloquinazolinonas.
KR0173141B1 (ko) 디페닐피페라진 유도체 및 이를 함유하는 순환기용 약
JPS5989665A (ja) ピペラジン誘導体を有効成分とする抗コリンまたは抗ヒスタミン剤
DE69115744T2 (de) Konjugate von Difluoroglutaminsäure mit Fölaten und Antifölaten für die Behandlung von neoplastischen Krankheiten
PL208284B1 (pl) Pochodne benzo[g]chinoliny, kompozycje je zawierające oraz zastosowanie takich pochodnych
JPH01313469A (ja) キナゾリン、その製法及びこれを含有する抗腫瘍作用を有する製薬学的組成物
JPS62267250A (ja) 抗不整脈剤
KR890000487B1 (ko) 비스(피페라지닐 또는 호모피페라지닐)알칸 및 그의 제조방법
BG63336B1 (bg) Нови производни на хидроксамови киселини, фармацевтични състави на тяхна основа и метод за получаването им
PL128998B1 (en) Process for preparing novel 2-amino-3-benzoylphenylacetamides and their derivatives
DE69531691T2 (de) Neues amin-derivat, verfahren zur herstellung und dessen verwendung als anti-arrhythmisches mittel
US4258188A (en) 2-(1-Piperazinyl)-cycloheptimidazole derivatives
EP0197386B1 (en) 2-(substituted sulfamyl) derivatives of 6-nitrobenzoic acid, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HU192015B (en) Process for producing pyrimidine-thio-alkil-pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP1104419B1 (de) N-substituierte azabicycloheptan-derivate, ihre herstellung und verwendung
CA1094070A (en) 1-phenyl-piperazine derivatives
DE69624459T2 (de) Kondensierte indan-derivate und ihre salze

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
PC Transfer of assignment of patent

Owner name: MITSUI CHEMICALS, INC.

FG Patent granted

Owner name: SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT

PC Transfer of assignment of patent

Owner name: BAYER SCHERING PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT

Free format text: BAYER SCHERING PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT