HU210780B

HU210780B - Process for producing pyrimidindione derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components

Info

Publication number: HU210780B
Application number: HU895468A
Authority: HU
Inventors: Tsutomu Katakami; Tatsuro Yokoyama; Michihiko Miyamoto; Haruki Mori; Kunio Sannohe; Nobuya Kawauchi; Tadahito Nobori; Joji Kamiya; Masaaki Ishii; Kanji Yoshihara
Original assignee: Mitsui Toatsu Chemicals
Priority date: 1988-10-29
Filing date: 1989-10-27
Publication date: 1995-07-28
Also published as: NZ231165A; ATE115952T1; EP0369627A2; FI95245C; NO894299L; DK535789A; NO174711C; HUT52764A; FI95245B; DE68920125T2; ES2066000T3; NO894299D0; EP0369627A3; DK535789D0; FI895121A0; DE68920125D1; DK170203B1; KR920002307B1; AU613805B2; HU895468D0

Description

A találmány tárgya eljárás pirimidindion-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.

A találmány szerint előállított új pirimidindionszármazékok és savaddíciós sóik hatékonyan alkalmazhatók szívbetegségek, így aritmia és szívelégtelenség kezelésére.

Az aritmia kialakulásának mechanizmusa igen bonyolult. Általában az ingerképzésben és az ingervezetésben jelentkező rendellenességekre vezethető vissza. Az ingervezetéssel kapcsolatos rendellenességeket általában az úgynevezett kettős belépés elmélettel magyarázzák.

Az aritmia megjelenésének egyik oka, hogy a szív különböző részein szabálytalanság jelentkezik az összehúzódási periódusban. További komplikációként jelentkezik az egyirányú terület, a rövidebb összehúzódási periódus, az ingerképzés késése és a körkörös mozgás.

Ennek következtében az aritmia kezelésére nagyszámú, különböző típusú vegyületet alkalmaznak.

Az antiaritmiás szerek négy csoportba oszthatók hatásuk módja szerint.

így például E. M. Vaughan Williams („Advances in drug research, 9. kötet”, Harper N. J., Simmonds A. B., Academic Press, London, 1974, 69-101) az antiaritmiás szereket a következő négy csoportba osztotta be a szívizom akciópotenciáljával vagy az akciópotenciált kiváltó ionos árammal szembeni hatásuk alapján.

I. osztály: Nátrium csatorna depresszorok

Ezek a szerek hatékonyan csökkentik a nátrium áramot. Nem vagy csak néhány percre befolyásolják azonban a normál akciópotenciál retenciós idejét és csökkentik a nátrium áram maximális felemelkedő sebességét (V_max). Az ebbe a csoportba tartozó antiaritmiás szerek erős antiaritmiás hatással rendelkeznek, de egyidejűleg jelentős mértékben korlátozzák a szív funkcióit. Ezért csak nagyon óvatosan adagolhatok szívpanaszokban vagy alacsony vérnyomásban szenvedő betegeknek.

II. osztály: Béta-blokkoló szerek

A csoportba tartozó hatóanyagok, például a propanolol, hatékony béta-blokkoló szerek és előnyösen alkalmazhatók a szimpatikus ideget is magába foglaló aritmiás betegségek kezelésére. A vegyületek mellékhatása béta-blokkoló hatásukból következik, és így csökkentik a szívfunkciókat, illetve asztmás vagy hipoglikémiás rohamot válthatnak ki. ^III.

III. osztály: Az akciós áram retenciós idejét meghosszabbító szerek

Ezek a hatóanyagok jelentős mértékben meghoszszabbítják a szívizom akciós áramának retenciós idejét és az összehúzódási periódus hatékonyságát. Ezekkel a hatóanyagokkal jelentős mértékben visszaszorítható az úgynevezett kettős belépés típusú aritmia. A III. osztályba tartozó hatóanyagokra példaként említhető az amiodaron és a bretilium. Valamennyi hatóanyag több mellékhatással rendelkezik, ezért csak óvatos adagolással alkalmazhatók.

IV. osztály: Kalcium antagonisták

Ezek a hatóanyagok szabályozzák a kalcium csatornát és csökkentik a szinoatriális nódusz automatikus szténiája és a kettős ciklust tartalmazó atriális nóduszban jelentkező ventrikuláris tachikardia által kiváltott arrithmiát.

Az ismert antiaritmiás szerek közül a ΙΠ. osztályba tartozó hatóanyagok a legfontosabbak és a leghatékonyabbak, és ez a csoport alkalmazható a szimptómák közül leginkább halálos ventrikuláris aritmia ellen.

Szükség van tehát olyan hatóanyagokra, amelyek felhasználhatók a különböző eredetű és hosszú kezelést igénylő aritmiás betegségek kezelésére.

A találmány feladata, hogy olyan új hatóanyagokat dolgozzunk ki, amelyek III. osztályba tartozó antiaritmiás szerekként előnyösen alkalmazhatók aritmiás betegségek, valamint szívbetegségek, így szívelégtelenség kezelésére.

Felismertük, hogy az új (I) általános képletű pirimidindion-származékok és savaddíciós sóik jelentős mértékben meghosszabbítják a szívizomsejtek akciópotenciáljának retenciós idejét és a ventrikuláris összehúzódási periódust. Emellett pozitív inotropikus hatással rendelkeznek és ezért felhasználhatók szívbetegségek kezelésére is.

A találmány tárgya tehát eljárás (I) általános képletű pirimidindion-származékok és savaddíciós sóik előállítására, a képletben

A jelentése —(CH₂)_m—, —B—(CH₂)|,—, —D—(CH₂)]—, (a) vagy (b) képletű csoport;

B jelentése oxigénatom, kénatom, -NR⁵-, -CO-NH-,

-CO-O- képletű csoport;

D jelentése -NH-CO-, -CH(OH)- vagy -CO- képletű csoport;

R¹ és R² jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport, 2-7 szénatomos alkenilcsoport, 2-7 szénatomos alkinilcsoport, vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, amely egyszeresen szubsztituálva lehet az alábbi szubsztituensekkel: hidroxilcsoport, mono- vagy di-(l—4 szénatomos alkil)-amino-csoport, 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoport, 1-4 szénatomos alkanoiloxi-csoport, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, benzoil-oxi-csoport vagy fenilcsoport, ahol az utóbbi két csoport fenilrésze adott esetben egy vagy két halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkiloxi-csoporttal szubsztituálva lehet, vagy

R¹ és R² együtt etiléncsoportot képez;

R³ és R⁴ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport;

X¹ és X² jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, -CO-R⁶ általános képletű csoport, halogénatom, adott esetben 1-5 halogénatommal szubsztituált 1-7 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport,

1-7 szénatomos alkil-oxi-csoport, 1-7 szénatomos alkil-tio-csoport, 1-7 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport, karboxilcsoport, cianocsoport, aminocsoport, mono- vagy di-(l—7 szénatomos alkil)amino-csoport, fenil-( 1—4 szénatomos alkil)-aminocsoport, 1-7 szénatomos alkanoil-amino-csoport,

HU 210 780 Β

1-7 szénatomos alkil-szulfonamido-csoport, 2-7 szénatomos alkenil-oxi-csoport vagy a-hidroxibenzil-csoport;

X³ jelentése hidrogénatom, nitrocsoport vagy metilcsoport;

R⁵ jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkanoilcsoport, 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoport vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy

R> és R⁵ együtt etiléncsoportot képez, amikor is k értéke 2 vagy 3;

R⁶ jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben egy vagy két halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy valamely szénatomján át kapcsolódó, 5- vagy 6-tagú, 1 vagy 2 nitrogénatomot tartalmazó heteroaromás csoport;

n értéke 2 vagy 3, m értéke 0, 1,2, 3 vagy 4, k értéke 2,3 vagy 4, értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4.

A fenti értelmezésben az alkenilcsoport vagy alkinilcsoport lehet vinilcsoport, allilcsoport vagy propargilcsoport.

Az alkilcsoport lehet 1-7, előnyösen 1-5 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, így metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, butilcsoport, izopropilcsoport, izobutilcsoport, terc-butilcsoport és szek-butilcsoport.

A hidroxilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport lehet

2-hidroxi-etil-csoport, 3-hidroxi-propil-csoport, 2-hidroxi-propil-csoport és 4-hidroxi-butil-csoport.

A monoalkil-amino-csoporttal szubsztituált alkilcsoport lehet 2-(metil-amino)-etil-csoport, 3-(metilamino)-propil-csoport és 2-(etil-amino)-etil-csoport.

A dialkil-amino-csoporttal szubsztituált alkilcsoport lehet 2-(dimetil-amino)-etil-csoport, 2-(dietil-amino)-etil-csoport és 3-(dimetil-amino)-propil-csoport.

Az alkil-oxi-csoport lehet oxigénatomon keresztül kapcsolódó 1-4 szénatomos alkilcsoport.

Az alkanoil-oxi-csoport lehet acetil-oxi-csoport, propionil-oxi-csoport, butiril-oxi-csoport, izobutiriloxi-csoport és pivaloil-oxi-csoport.

A benzoil-oxi-csoporttal szubsztituált alkilcsoport lehet 2-benzoil-oxi-etil-csoport, 3-benzoil-oxi-propilcsoport, 2-benzoil-oxi-propil-csoport és 2-benzoil-oxi1 -metil-etil-csoport.

A fenilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport lehet benzilcsoport, 2-fenil-etil-csoport és 3-fenil-propilcsoport.

Az alkil-oxi-karbonil-csoport alkilcsoportja azonos a fent ismertetett alkilcsoportok egyikével.

A halogénatom lehet fluoratom, klóratom, brómatom és jódatom.

A szubsztituens kapcsolódási helye tetszőleges a halogénatommal szubsztituált alkilcsoportnál, az alkiloxi-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituált benzoil-oxi-csoporttal, halogénatommal vagy alkil-oxicsoporttal szubsztituált fenilcsoporttal, vagy alkil-oxikarbonil-csoporttal szubsztituált alkilcsoportnál, a halogénatommal vagy alkil-oxi-csoporttal szubsztituált benzoil-oxi-csoportnál és a halogénatommal vagy alkil-oxi-csoporttal szubsztituált fenilcsoportnál.

Az alkil-tio-csoport valamely kénatomon keresztül kapcsolódó fenti alkilcsoport.

Az alkanoil-amino-csoport lehet acetil-amino-csoport vagy propionil-amino-csoport.

Az alkil-szulfonamido-csoport lehet metán-szulfonamido-csoport vagy etán-szulfonamido-csoport.

A mono- vagy dialkil-amino-csoport lehet metilamino-csoport, etil-amino-csoport, dimetil-amino-csoport vagy dietil-amino-csoport.

Az R¹ és R² vagy R¹ és R⁵ által képzett alkilénlánc lehet etilénlánc vagy propilénlánc.

A cikloalkilcsoport lehet ciklopentilcsoport vagy ciklohexilcsoport.

Az R⁶ jelentésébe eső heteroaromás csoport lehet piridilcsoport, pirazolilcsoport, pirimidinilcsoport és pirrolilcsoport.

Az R⁶ jelentésébe eső szubsztituált fenilcsoportnál a szubsztituens kapcsolódási helye tetszőleges.

A farmakológiailag alkalmazható savaddíciós sók nem rendelkeznek jelentős mellékhatással, nem toxikusak és nem csökkentik az (I) általános képletű vegyület farmakológiai hatását. Ezek a savaddíciós sók előállíthatók például a megfelelő szabad bázis semlegesítésével.

A farmakológiailag alkalmazható savaddíciós sók előállításához savként alkalmazhatók szerves savak vagy szervetlen savak, így sósav, hidrogén-bromid, foszforsav, kénsav, salétromsav, metánszulfonsav, maleinsav, oxálsav, malonsav, borostyánkősav, fumársav, borkősav, citromsav, tejsav és benzolszulfonsav.

Az (I) általános képletű vegyületekre példaként a következő vegyületek nevezhetők meg:

1.3- dimetil-6-[2-(4-nitroanilino)-etil-amino]2,4(lH,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-[3-(4-nitroanilino)-etil-amino]2,4(lH,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-[4-(4-nitrofonliil)-piperazin-1 -il ]2,4(lH,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-[N-etil-2-(4-nitroanilino)-etilamino]-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-[2-(N-metil-4-nitroanilino)-etilamino]-2,4(lH,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-[4-(4-nitrofenil)-homopiperazin1 - il ]-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-[2-(4-nitrobenzil-amino)-etil-amino]2,4( 1H, 3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-[3-(4-nitrobenzil-amino)-propilamino]-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-[4-(4-nitrobenzil)-piperazin-1 -il]2,4( 1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-[N-propil-2-(4-nitrobenzil-amino)-etilamino]-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-[2-(N-etil-4-nitrobenzilamino)-etil-amino]-2,4( lH,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-{ 2-[N-(2-hidroxi-etil)-4-nitrobenzil-amino]-etil-amino} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil - 6- {2-[2-(4-nitrofenil)-etil-amino]-etil-amino}-2,4(lH,3H)-pirimidindion;

HU 210 780 B

1,3-dimetil-6- {3-[2-(4-nitrofenil)-etil-amino]propil-amino} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindion;

1,3-dimetil-6- {N-(2-hidroxi-etil)-2- [2-(4-nitrofenil)-etil-amino]-etil-amino} -2,4( 1H,3H)pirimidindion;

1,3-dimetil-6- {2-[N-etil-2-(4-nitrofenil)-etilamino]-etil-amino} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindion;

1,3-dimetil-6- {2- [N-(2-hidroxi-etil)-2-(4-nitrofenil)etil-amino]-etil-amino}-2,4(lH,3H)-pirimidindion;

1,3-dimetil-6- {4-[2-(4-nitrofenil)-etil]-piperazin1 -il} -2,4( 1H, 3H)-pirimidindion;

1,3-dimetil-6- {4-[2-(4-nitrofenil)-etil]-homopiperazin1 -il} -2,4( lH,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6- {2- [N-(2-acetoxi-etil)-2-(4-nitrofenil)etil-amino]-etil-amino} -2,4( lH,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-{2-[N-(3-hidroxi-propil)-2-(4-nitrofenil)-etil-amino]-etil-amino} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-{2-[N-(3-benzoil-oxi-propil)-2-(4-nitrofenil)-etil-amino]-etil-amino} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6- {4-[2-(3-nitrofenil)-etil]-piperazin- 1-il} 2,4(1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6- {4-[2-(2-nitrofenil)-etil]-piperazin- 1-il} 2,4( 1 H,4H)-pirimidindion;

3-metil-6- {4-[2-(4-nitrofenil)-etil]-piperazin-1 -il} 2,4(lH,3H)-pirimidindion; l-metil-6-{4-[2-(4-nitrofenil)-etil]-piperazin-l-il}2,4( 1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dietil-6-{2-[N-(2-hidroxietil)-2-(4-nitrofenil)-etilamino]-etil-amino} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- diizopropil-6- {2-[N-(2-hidroxietil)-2-(4-nitrofenil)-etil-amino]-etil-amino} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-{2-[3-(4-nitrofenil)-propil-amino]-etilamino) -2,4( 1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6- {3-[3-(4-nitrofenil)-propil-amino]-propil-amino )-2,4(1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-{N-metil-2-[3-(4-nitrofenil)-propil-amino]-etil-amino )-2,4(1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-{N-etil-2-[3-(4-nitrofenil)-propil-amino]-etil-amino} -2,4( 1H, 3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-{N-propil-2-[3-(4-nitrofenil)-propil-amino]-etil-amino} -2,4( 1H, 3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6- {N-(2-hidroxi-etil)-2-[3-(4-nitrofenil)propil-amino]-etil-amino}-2,4(lH,3H)-pirimidindion;

1,3-dimetil-6- {N-(2-hidroxi-propil)-2-[3-(4-nitrofenil)-propil-amino]-etil-amino} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6- {N-(2-hidroxi-1 -metil-etil)-2-[3-(4-nitrofenil)-propil-amino]-etil-amino} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-{N-(2-acetoxi-etil)-2-[3-(4-nitro-fenil)-propil-amino)-etil-amino )-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-{N-metoxi-karbonil-metil-2-[3-(4-nitrofenil)-propil-amino]-etil-amino)-2,4(lH,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-{N-(2-fenil-etil)-2-[3-(4-nitrofenil)-propil-amino]-etil-amino} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-{2-[N-metil-3-(4-nitrofenil)-propil-amino]-etil-amino )-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-<2- {N-etil-N- [3-(4-nitrofenil)-propil]amino} -etil-amino>-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion;

1,3-dimetil-6-{ 2-[N-propil-3-(4-nitrofenil)-propil-amino]-etil-amino )-2,4(1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6- {2- [N-( 1 -metil-etil)-3-(4-nitrofenil)-propil-amino]-etil-amino)-2,4(lH,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-{2-[N-butil-3-(4-nitrofenil)-propil-ami10 no]-etil-amino)-2,4(lH,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6- {2-[N-(terc-butil)-3-(4-nitrofenil)-propilamino]-etil-amino} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-<2-{N-[2-hidroxi-etil]-N-[3-(4-nitrofenil)-propil]-amino} -etil-amino>-2,4( lH,3H)-pirimi15 dindion;

1.3- dimetil-6-{ 2-[N-(3-hidroxi-propil)-3-(4-nitrofenil)-propil-amino]-etil-amino )-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6- {2- [N-(2-hidroxi-1 -metil-etil)-320 (4-nitrofenil)-propil-amino]-etil-amino)-2,4(lH,3H)pirimidindion;

1.3- dimetil-6-{ 2-[N-(2-hidroxi-propil)-3-(4-nitrofenil)-propil-amino]-etil-amino} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindion;

1,3-dimetil-6- {2-[N-(4-hidroxi-butil)-3-(4-nitrofenil)-propil-amino]-etil-amino )-2,4(1 H,3H)-pirimidindion;

1,3-dimetil-6-{ 2-[N-(2-acetoxi-etil)-3-(4-nitrofenil)-propil-amino]-etil-amino)-2,4(lH,3H)-pirimi30 dindion;

1.3- dimetil-6-{ 2-[N-(2-formil-oxi-etil)-3-(4-nitrofenil)-propil-amino]-etil-amino) -2,4( 1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6- {2-[N-(2-propionil-oxi-etil)-335 (4-nitrofenil)-propil-amino]-etil-amino)-2,4(lH,3H)pirimidindion;

1.3- dimetil-6-{2-[N-(2-izobutiril-oxi-etil)-3(4-nitrofenil)-propil-amino]-etil-amino} -2,4( 1 H,3H)pirimidindion;

1,3-dimetil-6- {2-[N-(2-pivaloil-oxi-etil)-3-(4-nitrofenil)-propil-amino]-etil-amino)-2,4(lH,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6- {2-[N-(2-acetoxi-propil)-3-(4-nitrofenil)-propil-amino]-etil-amino} -2,4( 1 H,3H)-pirimidin45 dión;

1.3- dimetil-6-{2-[N-(2-acetoxi-l-metil-etil)-3(4-nitrofenil)-propil-amino]-etil-amino)-2,4(lH,3H)pirimidindion;

1.3- dimetil-6- {2-[N-(2-benzoil-oxi-etil)-3-(4-nitrofe50 nil)-propil-amino]-etil-amino} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-<2- {N- [2-(4-fluor-benzoil-oxi)-etil]-3(4-nitrofenil)-propil-amino} -etil-amino>-2,4( 1H,3H)pirimidindion;

l,3-dimetil-6-<2-{N-[2-(4-metoxi-benzoil-oxi)-etil]-3(4-nitrofenil)-propil-amino)-etil-amino>-2,4(lH,3H)pirimidindion;

1.3- dimeti l-6-<2- {N- [2-(2-kl ór-benzoil-oxi)-etil)-3-(4nitrofenil)-propil-amino} -etil-amino>-2,4(l H,3H)-pi60 rimidindion;

HU 210 780 B

1.3- dimetil-6-<2-{N-[2-(3,5-dimetoxi-benzoil-oxi)etil]-3-(4-nitrofenil)-propil-amino)-etil-amino>2,4(lH,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-<2- {N-[2-(3,4-dibróm-benzoil-oxi)-etil]3-(4-nitrofenil)-propil-amino} -etil-amino>2,4( 1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-{2-[N-(2-metoxi-etil)-3-(4-nitrofenil)-propil-amino]-etil-amino}-2,4(lH,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6- {2- [N-(2-propil-oxi-etil)-3-(4-nitrofenil)-propil-amino]-etil-amino} -2,4( 1 H,3H)pirimidindion;

1.3- dimetil-6-{2-[(N-benzil)-3-(4-nitrofenil)-propilamino]-etil-amino )-2,4(1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-{2-[N-(2-metoxi-benzil)-3-(4-nitrofenil)-propil-amino)-etil-amino)-2,4(lH,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-{2-[N-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-3-(4-nitrofenil)-propil-amino]-etil-amino)-2,4(lH,3H)pirimidindion;

1.3- dimetil-6-{2-[N-(2-klór-benzilil)-3-(4-nitrofenil)-propil-amino]-etil-amino} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6- {2-[N-(2-fenil-etil)-3-(4-nitrofenil)-propil-amino]-etil-amino)-2,4(lH,3H)-pirimidindion;

1,3-dimetil-6- {2-[N-vinil-3-(4-nitrofenil)-propil-amino]-etil-amino} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6- {2-[N-allil-3-(4-nitrofenil)-propil-amino]-etil-amino}-2,4(lH,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-{2-[N-propargil-3-(4-nitrofenil)propil-amino]-etil-amino} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6- {2-[N-etoxi-karbonil-metil-3-(4nitrofenil)-propil-amino]-etil-amino} -2,4( 1 H,3H)pirimidindion;

1.3- dimetil-6-{2-[N-terc-butoxi-karbonil-metil-3-(4nitrofenil)-propil-amino]-etil-amino)-2,4(lH,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-{2-[N-(2-metoxi-karbonil-etil)-3-(4-nitrofenil)-propil-amino]-etil-amino} -2,4( 1 H,3H)pirimidindion;

1.3- dimetil-6- {N-metil-2-[N-metil-3-(4-nitrofenil)propil-amino]-etil-amino )-2,4( 1H, 3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6- {N-etil-2- [N-(2-hidroxi-e ti 1)-3-(4-nitrofenil)-propil-amino]-etil-amino} -2,4( 1 H,3H)pirimidindion;

1.3- dimetil-6-<2-{N-etil-N-[3-(3-nitrofenil)-propil]amino)-etil-amino>-2,4(lH,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6- {2-[N-metoxi-karbonil-3-(4-nitrofenil)-propil-amino]-etil-amino)-2,4(lH,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-{2-[N-(terc-butoxi-karbonil)-3-(4-nitrofenil)-propil-amino]-etil-amino} -2,4( 1 H,3H)pirimidindion;

1.3- dimetil-6-<2-{N-[2-(N-metil-amino)-etil]-3-(4-nitrofenil)-propil-amino)-etil-amino>-2,4(lH,3H)pirimidindion;

1.3- dimetil-6-<2-{N-[2-(N,N-dimetil-amino)-etil)-3(4-nitrofenil)-propil-amino)-etil-amino>-2,4(lH,3H)pirimidindion;

1.3- dimetil-6-<2-{N-[2-(N,N-dietil-amino)-etil]-3-(4nitrofenil)-propil-amino} -etil-amino>-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-{2-[N-(2-hidroxi-etil)-3-(2-nitrofenil)-propil-amino]-etil-amino)-2,4(lH,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-{4-[3-(4-nitrofenil)-propil]piperazin-l-il} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6- {4- [3-(4-nitrofenil)-propil]-homopiperazin-1 -il )-2,4(1 H,3H)-pirimidindion;

3-metil-6- {4- [3-(4-nitrofenil)-propil] -piperazin-1 -il}2,4( 1 H,3H)-pirimidindion;

-propil-6- {2-[N-(2-hidroxi-etil)-3-(4-nitrofenil)-propil-amino]-etil-amino} -2,4( 1H, 3H)-pirimidindion; 6-{2-[N-etil-3-(4-nitrofenil)-propil-amino]-etil-amino} -1,3,5-trimetil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion;

6- {2-[N-2-hidroxi-etil-3-(4-nitrofenil)-propilamino]-etil-amino} -1,3,5-trimetil-2,4( 1 H,3H)pirimidindion;

1.3- dimetil-6-{ 2-[N-etil-3-(4-nitrofenil)-propil-amino]-etil-amino) -5-nitro-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-{2-[N-(2-hidroxi-etil)-3-(4-nitrofenil)propil-amino]-etil-amino)-5-nitro-2,4(lH,3H)pirimidindion;

1.3- dimetil-6- {2-[4-(4-nitrofenil)-butil-amino]-etilamino} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindion;

6-<N-etil-N- {2-[4-(4-nitrofenil)-butil-amino]-etil} amino-l,3-dimetil-2,4(1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-{N-(2-hidroxi-etil)-2-[4-(4-nitrofenil)butil-amino]-etil-amino} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-{N-(metoxi-karbonil-metil)-2-[4-(4-nitrofenil)-butil-amino]-etil-amino} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-{2-[N-etil-4-(4-nitrofenil)-butilamino]-etil-amino} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-{2-[N-(terc-butil)-4-(4-nitrofenil)-butilamino]-etil-amino} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-{2-[N-(2-hidroxi-etil)-4-(4-nitrofenil)-butil-amino]-etil-amino} -2,4(1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-{2-[N-(3-hidroxi-propil)-4-(4-nitrofenil)-butil-amino]-etil-amino} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-{ 2-[N-(2-acetoxi-etil)-4-(4-nitrofenil)-butil-amino]-etil-amino} -2,4(1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimet.il-6- {2-[N-(2-metoxi-etil)-4-(4-nitrofenil)-butil-amino]-etil-amino)-2,4(lH,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-{ 2-[N-benzil-4-(4-nitrofenil)-butil-amino]-etil-amino} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-{2-[N-allil-4-(4-nitrofenil)-butilamino]-etil-amino )-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-{2-[N-(etoxi-karbonil-metil)-4-(4-nitrofenil)-butil-amino]-etil-amino) -2,4( 1 H,3H)pirimidindion;

1.3- dime ti 1-6- {N-metil-2- [N-metil-4-(4-nitrofenil)-butil-amino]-etil-amino)-2,4(lH,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6- {2-[N-2-(N,N-dietil-amino)-etil-4-(4-nit rofenil)-butil-amino]-etil-amino) -2,4( 1 H,3H)pirimidindion;

HU 210 780 Β

1.3- dimetil-6-(4-[4-(4-nitrofenil)-butil)-piperazin-lil} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindion; 6-{2-[N-etil-4-(4-nitrofenil)-butil-amino]-etilamino} -1,3,5-trimetil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6- {2-[2-(4-nitrofenoxi)-etil-amino]-etilamino} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-{N-etil-2-[2-(4-nitrofenoxi)-etilamino]-etil-amino )-2,4(1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6- {4- [2-(4-nitrofenoxi)-etil]-piperazin-1 il} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-{2-[3-(4-nitrofenoxi)-propil-amino]-etilamino} -2,4( lH,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-{N-etil-2-[3-(4-nitrofenoxi)-propil-amino]-etil-amino)-2,4(lH,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6- {2-[N-etil-3-(4-nitrofenoxi)-propil-amino]-etil-amino}-2,4(lH,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-(2-[N-(2-hidroxi-etil)-3-(4-nitrofenoxi)-propil-amino]-etil-amino} -2,4( 1H,3H)pirimidindion;

1.3- dimetil-6- {2-[N-(2-acetoxi-etil)-3-(4-nitrofenoxi )-propil-amino] -etil-amino) -2,4( 1 H,3H)pirimidindion;

1.3- dimetil-6-{N-metil-2-[N-metil-3-(4-nitrofenoxi)-propil-amino]-etil-amino} -2,4( 1 H,3H)pirimidindion;

1.3- dimetil-6-{4-[3-(4-nitrofenoxi)-propil]piperazin-1 -il} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6- {4-[3-(3-nitrofenoxi)-propil]piperazin-1 -il} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6- {4-[3-(2-nitrofenoxi)-propil]piperazin-1 -il )-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-{2-[4-(4-nitrofenoxi)-butil-amino]-etilamino} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6- {N-metil-2-[N-metil-4-(4-nitrofenoxi)-butil-amino]-etil-amino} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-{4-[4-(4-nitrofenoxi)-butil]piperazin-1 -il} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6- {2-[N-etil-2-(4-nitrofenil-tio)-etil-amino]-etil-amino} -2,4( lH,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-{2-[N-(2-hidroxi-etil)-3-(4-nitrofenil-tio)-propil-amino]-etil-amino)-2,4(lH,3H)pirimidindion;

1.3- dimetil-6-{4-[3-(4-nitrofenil-tio)-propil]piperazin-1 -il) -2,4( 1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6- {N-metil-2-[N-metil-4-(4-nitrofenil-tio)butil-amino]-etil-amino} -2,4( 1 Η, 3H)pirimidindion;

1.3- dimetil-6-[4-(4-nitrofenacil)-piperazin-1 -il} 2,4(1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6- {4-[2-(4-nitrobenzoil)-etil]piperazin-1 -il} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindion;

1,3-dimetil-6- {N-metil-3-[N-metil-4-(4-nitrofenil-tio)butil-amino]-etil-amino)-2,4(lH,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6- {4-[2-hidroxi-2-(4-nitrofenil)-etil]-piperazin-1 -il )-2,4( lH,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-{4-[2-(4-nitrobenzoil-oxi)-etil]piperazin-1 -il} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6- {2- [N-etil-3-(4-nitrobenzoil-oxi)-propilamino]-etil-amino)-2,4(lH,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-[2-(4-nitrobenzoil-amino)-etil-amino]2,4( 1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-{4-[2-(4-nitrobenzoil-amino)-etil]piperazin-1 -il} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-{4-[N-(4-nitrofenil)-karbamoilmetil]-piperazin-1 -il} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-{4-[N-(4-nitrofenil)-karbamoil-etil]-homopiperazin-1 -il} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6- {4-[3-(4-nitroanilino)-2-hidroxi-propil)piperazin-1 -il} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-<4-{4-[N-(4-nitrofenil)-karbamoil]-butil} -piperazin-1 -il>-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6- {N-metil-2- [N-metil-2-(4-nitroanilino)etil-amino]-etil-amino )-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-{N-metil-2-[N-(2-hidroxi-etil)-2-(4-nitroanilino)-etil-amino]-etil-amino)-2,4(lH,3H)pirimidindion;

1.3- dimetil-6-{2-[N-etil-2-(4-nitroanilino)-etil-amino]etil-amino} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-{ 3-[N-propil-2-(4-nitroanilino)-etil-amino]-propil-amino} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-{N-metil-2-[N-metil-2-(N-metil-4-nitroanilino)-etil-amino]-etil-amino)-2,4(lH,3H)pirimidindion;

1.3- dimetil-6-{N-metil-3-[N-metil-2-(4-nitroanilino)etil-amino]-propil-amino} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-{2-[N-etil-3-(4-nitroanilino)-propil-amino]-etil-amino} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6- {2-[N-(2-hidroxi-etil)-3-(4-nitroanilino)propil-amino]-propil-amino )-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-{ 2-[N-(metoxi-karbonil-metil)-2-(4-nitroanilino)-propil-amino]-etil-amino} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-{ 4-[3-(4-nitroanilino)-propil]-piperazin1 -il} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-{4-[3-(N-metil-4-nitroanilino)propil]-piperazin-1 -il} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-{4-[3-(N-propil-4-nitroanilino)propil]-piperazin-1 -il )-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-{4-[3-(N-metánszulfonil-4nitroanilino)-propil]-piperazin-l-il)-2,4(lH,3H)pirimidindion;

1.3- dimetil-6-{ 4- [3-(N-etánszulfonil-4nitroanilino)-propil]-piperazin-1 -il} -2,4(1H,3H)pirimidindion;

1.3- dimetil-6-{4-[3-(N-acetil-4-nitroanilino)propil] -piperazin-1 -il} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-{4-[3-(N-propionil-4-nitroanilino)-propil] -piperazin-1 -il} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-<2-{ [ 1 -(4-nitrofenil)-piperidin-4-il]-amino} -etil-amino>-2,4( lH,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-{2-[4-(4-nitrofenil)-piperazin-l-il]-etilamino} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6- {3-[4-(4-nitrofenil)-piperazin-1 -il ]-propil-amino)-2,4(lH,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-{N-(2-hidroxi-etil)-2-[4-(4-nitrofenil)-piperazin-l-il]-etil-amino)-2,4(lH,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6- (N-metil-2- [4-(4-nitrofenil)piperazin-1 -il]-etil-amino )-2,4(1 H,3H)-pirimidindion;

HU 210 780 Β

1,3-dimetil-6- {4-[3 - (2-acetil-4-nitrofenil)-propil]-piperazin- 1 -il} -2,4( lH,3H)-pirimidindion;

1,3-dimetil-6- {2- [N-etil-2-(2-benzoil-4-nitrofenil)-etilamino]-etil-amino} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindion;

1,3-dimetil-6- [4-(3-acetil-4-nitrofenil)-piperazin-1 -il] 2,4( 1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6- {4-[4-(2-acetil-4-nitrofenoxi)-butil]-piperazin-1 -il} -2,4( lH,3H)-pirimidindion;

l-metil-6-{6-[3-(2-acetil-4-nitrofenoxi)-propil]piperazin-1 -il} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-<4- {3- [2- nitro-4-(2-piridinilkarbonil)-fenoxi]-propil} -piperazin-1 -il>-2,4(l H,3H)pirimidindion;

1.3- dimetil-6-{2-[N-(2-hidroxi-etil)-3-(4-benzoil-2nitrofenoxi)-propil-amino]-etil-amino} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6- {4-[3-(2-acetil-4-nitroanilino)propil]-piperazin- 1-il} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-{4-[3-(2-ciklopentánkarbonil-4nitroanilino)-propil]-piperazin-1 -il )-2,4( 1 H,3H)pirimidindion;

1.3- dimetil-6-<4- {3-[2-(2-klórbenzoil)-4nitroanilino]-propil} -piperazin-1 -il>-2,4( 1 H,3H)pirimidindion;

1.3- dimetil-6-<4-{3-[2-(2-piridinil-karbonil)-4nitroanilino]-propil} -piperazin-1 -il>-2,4( 1 H,3H)pirimidindion;

1.3- dimetil-6-<4- {3-[2-(4-piridinil-karbonil)-4nitroanilino]-propil} -piperazin-1 -il>-2,4( 1H,3H)pirimidindion;

1.3- dimetil-6-{4-[3-(4-acetil-2-nitroanilino)propil]-piperazin-1 -il )-2,4(1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-{4-[3-(4-propanoil-2-nitroanilino)-propil]-piperazin-1 -il} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-{4-[3-(4-benzoil-2-nitroanilino)propil]-piperazin-1 -il} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6- {4-[3-(3-acetil-4-nitroanilino)propil]-piperazin-1 -il} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindion;

1,3-dimetil-6- {2-[3-(4-acetil-2-nitroanilino)propil-amino]-etil-amino}-2,4(lH,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6- {3-[N-(2-hidroxi-etil )-3-(4propanoil-2-nitroanilino)-propil-amino]-propilamino} -2,4( lH,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-{4-[3-(2-benzoil-4-nitroanilino)propil]-piperazin-1 -il} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindion; 3-metil-6- {4-[3-(2-benzoil-4-nitroanilino)-propil]-piperazin-1 -il} -2,4( 1H, 3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6- {4-[3-(3-fluor-4-nitrofenoxi)-propil]-piperazin-1 -il} -2,4( 1H, 3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6- {4-[3-(3-fluor-4-nitroanilino)propil]-piperazin-1 -il} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-{4-[3-(3,5-difluor-4-nitrofenoxi)propil]-piperazin-l-il]-2,4(lH,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6- {4-[3-(3,5-difluor-4-nitroanilino)-propil]-piperazin-1 -il} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-{4-[3-(2-fluor-4-nitroanilino)-propil]-piperazin-1 -il} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6- {2-[3-(2-metoxi-4-nitrofenoxi)propil-amino]-etil-amino}-2,4(lH,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-{ 3-[N-etil-3-(3-trifluor-metil-4nitroanilino)-propil-amino]-propil-amino} 2,4(1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-{4-[3-(2-dimetil-amino-4nitroanilino)-propil]-homopiperazin-1 -il} -2,4( 1 H,3H)pirimidindion;

1.3- dimetil-6-{2-[2-(2-dietil-amino-4-nitroanilino)etil-amino]-etil-amino} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindion; 3-metil-6- {2- [3-(2-hidroxi-4-nitrofenoxi)-propil-amino]-etil-amino} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindion; l-etil-6-{4-[3-(2-bróm-4-nitroanilino)-propil]piperazin-1 -il} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindion; 6-{4-[2-(2-etil-4-nitroanilino)-etil-amino]piperazin-1 -il} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-{4-[N-(3-fluor-4-nitroanilino)karbamoil-metil]-piperazin-1 -il} -2,4( 1 H,3H)pirimidindion;

1.3- dimetil-6- {2-[3-(2-etoxi-4-nitrofeniltio)-propilamino]-etil-amino} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-{ 4-[3-(2-etánszulfonamido-4-nitrofenoxi)-propil]-piperazin-1 -il} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6- {4-[2-(3-fluor-4-nitrofenil)-etil]piperazin-1 -il} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-{2-[N-etil-3-(3-fluor-4-nitrofenil)-propil-amino]-etil-amino}-2,4(lH,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-{3-[N-(2-hidroxi-etil)-3-(3,5-difluor-4nitrofenil)-propil-amino] -propil-amino} -2,4( 1 Η, 3H)pirimidindion;

1.3- dimetil-6-{ 2-[N-(2-acetoxi-etil)-3-(2-dimetil-amino-4-nitrofenil)-propil-amino]-etil-amino}2,4(lH,3H)-pirimidindion;

1,3-dimetil-6-{ 2-[N-etil-3-(2-etoxi-4-nitrofenil)-propil-amino]-etil-amino}-2,4(lH,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-{ 3-[N-(2-acetil-oxi-etil)-3-(2-etán-szulfonamido-4-nitrofenil)-propil-amino]-propilamino} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-[4-(3-metil-4-nitrobenzil)-piperazin-1 il]-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-{ 2-[N-(2-hidroxi-etil)-3-(3-metoxi-4-nit rofenil)-propil-amino]-etil-amino} -2,4( 1 H,3H)pirimidindion;

1.3- dimetil-6- {2-[N-(3-benzoil-oxi-propil)-3-(2-etoxikarbonil-4-nitrofenil)-propil-amino]-etil-amino} 2,4( lH,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-{ 4-[3-(2-acetil-4-nitrofenoxi)propil]-piperazin-l-il}-2,4(lH,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-{4-[3-(4-acetil-2-nitrofenoxi)propilj-piperazin-1 -il} -2,4( lH,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-{4-[3-(4-benzoil-2-nitrofenoxi)propil]-piperazin-1 -il} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6- {4-[3-(3-acetil-4-nitrofenoxi)propil]-piperazin-1 -il} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-{4-[3-(2-benzoil-4-nitrofenoxi)propil]-piperazin-l-il)-2,4(lH,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-<4-{3-[2-(4-bróm-benzoil)-4nitrofenoxi]-propil} -piperazin-1 -il>-2,4( 1 H,3H)pirimidindion;

1.3- dimetil-6-<4-{ 3-[2-(3-pirazolil-karbonil)-4nitrofenoxi]-propil} -piperazin-1 -il>-2,4( 1 H,3H)pirimidindion;

HU

1.3- dimetil-6-<4- {3-[2-(2-piridinil-karbonil)-4nitrofenoxi]-propil} -piperazin-1 -il>-2,4( 1H,3H)pirimidindion;

1.3- dimetil-6-<4-{ 3-[2-(3-piridinil-karbonil)-4nitrofenoxi]-propil} -piperazin-1 -il>-2,4( 1 H,3H)pirimidindion;

1.3- dimetil-6-<4- {3-[2-(4-piridinil-karbonil)-4nitrofenoxi]-propil} -piperazin-1 -il>-2,4( 1 H,3H)pirimidindion;

1.3- dimetil-6-<4- {3-[2-(2-pirimidinil-karbonil)-4-nitrofenoxi]-propil} -piperazin-1 -il>-2,4( 1 H,3H)pirimidindion;

1.3- dimetil-6-{4-[2-(2-acetil-4-nitrofenoxi)-etil]-piperazin-1 -il} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-{4-[2-(2-benzoil-4-nitrofenoxi)-etil]-piperazin-1 -il} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-<4- {2-[2-(4-brómbenzoil)-4-nitrofenoxi)-etil]-piperazin-1 -il} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6- {4-[2-(3-acetil-4-nitrofenil)-etil]piperazin-1 -il} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-{4-[2-(2-nitro-4-acetil-fenil)-etil]piperazin-1 -il} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-{4-[2-(2-nitro-4-benzoil-fenil)-etil]-piperazin-1 -il} -2,4( 1H, 3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-<4- {3-[2-(2-hidroxibenzoil)-4-nitrofenoxi]-propil} -piperazin-1 -il>-2,4( lH,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-<4-{ 3-[2-(2-klórbenzoil)-4-nitro-fenoxi]-propil)-piperazin-l-il>-2,4(lH,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-<4- {3-[4-nitro-2-(2-piridinilkarbonil)-fenil-tio]-propil }-piperazin-1 -il>2,4( 1 H,3H)-pirimidindion;

3-metil-6-{4-[3-(4-nitro-2-benzoil-fenoxi)-propil]-piperazin-1 -il} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6- {2-[3-(2-benzoil-4-nitrofenoxi)propil-amino]-etil-amino}-2,4(lH,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6- {2-[N-etil-3-(4-benzoil-2-nitrofenoxi )-propil-amino] -etil-amino} -2,4( 1 H,3H)pirimidindion;

1.3- dimetil-6-{4-[2-(2-benzoil-4-nitrofeniltio)-etil]-piperazin-1 -il} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-[4-(2-benzoil-4-nitrofenil)-piperazin-1 il]-2,4(lH,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6- {3-[4-nitro-2-(3-piridinil-karbonil)-fenilamino]-propil-amino} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-[3-(2-benzoil-4-nitrofenil-amino)-propilamino]-2,4( lH,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-[2-(2-benzoil-4-nitrofenil-amino)-etilamino]-2,4(lH,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6- {2-[4-nitro-2-(3-piridinil-karbonil)-fenilamino]-etil-amino} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6- {4- [2-(2-benzoil-4-ni trofenil)-etil]-piperazin-1 -il} -2,4( 1H, 3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-{4-[(2-benzoil-4-nitrofenil)-metil]-piperazin-1 -il} -2,4( lH,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6- {2-[(2-benzoil-4-nitrofenil)-metil-amino]-etil-amino} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindion;

1,3-dimetil-6- {4-[3-(4-benzoil-2-nitrofenil)propil]-piperazin-l-il)-2,4(lH,3H)-pirimidindion;

780 B

1.3- dimetil-6-{4-[2-(4-benzoil-2-nitrofenil)-etil]-piperazin-1 -il} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-{4-[3-(3-metil-4-nitrofenil-oxi)propil]-piperazin- 1-il} -2,4( lH,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-{4-[3-(4-klór-2-nitrofenil-oxi)propil]-piperazin-1 -il} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6- {4-[3-(2-klór-4-nitrofenil-oxi)propil]-piperazin-1 -il} -2,4(lH,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-{4-[3-(4-metánszulfonamido-2-nitrofenil-oxi)-propil]-piperazin-1 -il} -2,4( 1H,3H)pirimidindion;

1.3- dimetil-6- {4- [3-(4-acetamido-2-nitrofenil-oxi)propil] -piperazin-1 -il} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-{4-[3-(2-hidroxi-5-nitrofenil-oxi)-propil]-piperazin-1 -il} -2,4(1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-{4-[3-(2-alliloxi-5-nitrofenil-oxi)-propil]-piperazin-1 -il )-2,4(1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6- {4-[3-(4-metiltio-2-nitrofenil-oxi)-propil]-piperazin-1 -il) -2,4( 1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-<4-{ 3-[2-(a-hidroxi-benzoil)-4-nitrofenil-oxi]-propil} -piperazin-1 -il>-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-{4-[3-(3-trifluor-metil-4-nitrofenil-oxi)propil]-piperazin-1 -il} -2,4( lH,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-{4-[3-(2-metoxi-karbonil-4-nitrofenil-oxi)-propil]-piperazin-1 -il} -2,4( 1 H,3H)pirimidindion;

1.3- dimetil-6-{4-[3-(2-karboxi-4-nitrofenil-oxi)-propil]-piperazin-l-il}-2,4(lH,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-{4-[3-(2-amino-4-nitrofenil-oxi)propil]-piperazin-1 -il} -2,4( lH,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-{4-[3-(4-metoxi-karbonil-2-nitrofenil-oxi)-propil]-piperazin-1 -il) -2,4( 1 H,3H)pirimidindion;

1.3- dimetil-6-{4-[3-(2-ciano-4-nitrofenil-oxi)propil]-piperazin-1 -il} -2,4( lH,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-(4-[3-(2-ciano-4-nitrofenil-amino)-propil] -piperazin-1 -il} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-{4-[3-(2-klór-4-nitrofenil-amino)-propil]-piperazin-1 -il )-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-{4-[3-(2-metoxi-5-nitrofenil-oxi)-propil]-piperazin-1 -il} -2,4(1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-{4-[3-(2-alliloxi-4-nitrofenil-oxi)-propil]-piperazin-1 -il} -2,4(1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-{4-[3-(2-hidroxi-4-nitrofenil-oxi)-propil]-piperazin -1 -il} -2,4(1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-{4-[3-(2-benzilamino-4-nitrofenil-oxi)propil]-piperazin-l-il)-2,4(lH,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6- {4-[3-(2-metoxi-4-nitrofenil-oxi)-propil]-piperazin- 1-il )-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion;

1.3- dimetil-6-{4-[3-(2,6-diklór-4-nitrofenil-oxi)-propil]-piperazin-1 -il} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindion;

Mint az (I) általános képletből látható, az ilyen vegyületek egy bázikus vázzal rendelkeznek, amelyben a fenilrészt és a pirimidindion részt főként alkilláncból álló szerkezet köti össze, amely legalább két nitrogénatomot tartalmaz. Feltehetően ez a bázikus váz biztosítja a farmakológiai hatást.

Az (I) általános képletű vegyületek hatásosak a következő aritmiás patológiai modellekben.

HU 210780 Β

Pitvarremegés

Pitvarremegéses kutyákat (A. L. Goldberger és munkatársai: International Journal of Cardiology, 13, 47-55,1986) vizsgálunk úgy, hogy felnőtt korcs kutyákat nátrium-pentobarbitállal (30 mg/kg, intravénásán) altatunk el. A kutyákat intravénásán 0,1-10 mg/kg dózisú hatóanyaggal kezelve azt találtuk, hogy valamennyi vizsgált anyag hatásos.

Ventrikuláris tachikardia

Felnőtt korcs kutyákat nátrium-pentobarbitállal (30 mg/kg, intravénásán) altatunk el. Mesterséges lélegeztetés közben bal mellkas fal metszést hajtunk végre a negyedik bordaközben és a bal első leszálló koronárartériát elkötjük a fülese mentén. A lekötés után a vért 120 percen keresztül keringtetjük és így szívinfarktust képezve tachikardiát váltunk ki minden állatnál.

Ezután állatoknál ventrikuláris tachikardiát váltunk ki Lynch módszerével (Jourdnal of Cardiovascular Pharmacology, 6,1132-1141,1984).

A modell állatokkal végzett kísérletek során az új hatóanyagok hatékonyak intravénásán 0,1-3 mg/kg dózisban.

A pitvarremegés és a ventrikuláris tachikardia modellen végzett vizsgálatok szerint az új hatóanyagok előnyösen alkalmazhatók aritmia kezelésére és megelőzésére.

A hatóanyagoknak a szív működésére kiváltott hatását az alábbiak szerint vizsgáljuk.

8-15 kg testtömegű korcs kutyákat nátrium-pentobarbitállal (30 mg/kg, intravénásán) elaltatunk. Mikroszenzor katétert építünk be a nyaki verőéren keresztül a bal kamrába és mérjük a bal kamra belső nyomása és az elektrokardiogram különbségét (dp/dt). A hatóanyagokat 1 mg/kg dózisban intravénásán adagoljuk és vizsgáljuk a dp/dt érték és az elektrokardiogram változását. Az új hatóanyagok jelentős mértékben növelik a dp/dt max. értéket és kibővítik az elektrokardiogram QTc értékét.

Az új hatóanyagok tehát antiaritmiás hatással rendelkeznek és elsősorban III. osztályba tartozó antiaritmiás szerként alkalmazhatók. Ezenkívül jelentősen növelik a dp/dt max. értéket, vagyis pozitív inotropikus hatással rendelkeznek és felhasználhatók szívbetegségek kezelésére.

Mint említettük, a legtöbb aritmiás beteg szívbetegségben is szenved és ezért I. vagy II. osztályba tartozó antiaritmiás szerek adagolása esetén nagyon óvatosan kell eljárni, mivel ezek az anyagok több-kevesebb antiaritmiás hatás mellett negatív inotropikus hatással is rendelkeznek, vagyis tovább csökkentik a szív működését (Eivind S. Platous: Journal of Cardiovascular Pharmacology, 8(3), 459, 1986).

Ezzel szemben az új hatóanyagok pozitív inotropikus hatással rendelkeznek, és jelentős mértékben növelik a dp/dt max. értéket. Ennek következtében antiaritmiás szerként előnyösen alkalmazhatók szívbetegségben szenvedő betegeknél is.

Az (I) általános képletű vegyületek többféle eljárással előállíthatok, ezeket az alábbiakban ismertetjük.

Az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (II) általános képletű vegyületek előállításához, a képletben

R¹, R², R³, R⁴, X¹, X², X³ és n jelentése a fenti, egy (IX) általános képletű vegyületet, képletben X¹ és X² jelentése a fenti, egy (X) általános képletö vegyülettel reagáltatunk, a képletben

R¹, R², R³, R⁴, X³, n és k jelentése a fenti, dehidratáló-kondenzálószer jelenlétében megfelelő oldószerrel felvett oldatban vagy megfelelő diszpergálószerrel (O: Mitonobu: Synthesis, 1-28, 1981) felvett szuszpenzióban [a) eljárás].

A reakciót az alkalmazott oldószer vagy diszpergálószer forráspontja vagy az alatti hőmérsékleten, előnyösen -10 és +80 °C közötti hőmérsékleten végezzük.

Dehidratáló-kondenzálószerként alkalmazható például bármely éterkötés kialakítására alkalmas dehidratáló-kondenzálószer, így dietil-azo-dikarboxilát vagy trifenil-foszfin.

Oldószerként vagy diszpergálószerként alkalmazható bármely inaktív oldószer vagy diszpergálószer, így tetrahidrofurán, dimetil-formamid, kloroform, diklórmetán vagy dioxán.

Az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (IV) általános képletű vegyületek előállításához, a képletben

A jelentése -B-(CH₂)_k- vagy (a) vagy (b) képletö csoport, ahol

B jelentése oxigénatom vagy kénatom, vagy -NR⁵képletű csoport,

X¹, X², R¹, R², R³, R⁴, X³, R⁵, k és n jelentése a fenti, egy (XI) általános képletö vegyület, a képletben Y² jelentése halogénatom,

X¹ és X² jelentése a fenti, egy (ΧΠ) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben

A, R¹, R², R³, R⁴, X³ és n jelentése a fenti, önmagában, megfelelő oldószerrel felvett oldatban vagy megfelelő diszpergálószerrel felvett szuszpenzióban [b) eljárás],

A reakciót szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti, előnyösen 20-150 °C közötti hőmérsékleten végezzük.

Az eljárás során előnyösen bázis jelenlétében dolgozunk.

Oldószerként vagy diszpergálószerként felhasználható bármely inaktív oldószer vagy diszpergálószer, előnyösen alkohol, így metanol vagy etanol, tetrahidrofurán, dimetil-formamid, kloroform, diklórmetán, dioxán, benzol vagy dimetil-szulfoxid.

Bázisként előnyösen alkalmazható trietilamin, piridin, kálium-karbonát, nátrium-karbonát vagy nátriumhidroxid.

Az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (ΠΙ) általános képletű vegyületek előállításához, a képletben

A'jelentése -(CH₂)_m-, -B'-(CH₂)_k-, -D-(CH₂),vagy (a) képletö csoport;

B' jelentése oxigénatom, kénatom, -NR⁵'-, vagy

-CO-NH- képletű csoport;

HU 210 780 Β

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, X¹, X², X³, k, m és n jelentése a fenti, egy (ΧΙΠ) általános képletű vegyületet, a képletben Y¹ jelentése halogénatom vagy lehasadó csoport;

X¹, X² és A' jelentése a fenti, egy (XTV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben

R¹, R², R³, R⁴, X³ és n jelentése a fenti, önmagában, megfelelő oldószerrel felvett oldatban vagy megfelelő diszpergálószerrel felvett szuszpenzióban [c) eljárás].

A reakciót szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 20-170 °C közötti hőmérsékleten végezzük.

Az eljárás során előnyösen bázis jelenlétében dolgozunk.

Oldószerként vagy diszpergálószerként alkalmazható bármely inaktív szer, előnyösen a b) eljárás ismertetése során megadott oldószerek és diszpergálószerek.

Bázisként előnyösen alkalmazhatók a b) eljárás ismertetése során megadott bázisok.

Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok úgy is, hogy

d) egy (XV) általános képletű vegyületet, a képletben

A, X‘,X², R’,R² és n jelentése a fenti, egy (XVI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben

Y¹ jelentése halogénatom, vagy más lehasadó csoport, R³, R⁴ és X³ jelentése a fenti, önmagában, megfelelő oldószerrel felvett oldatban vagy megfelelő diszpergálószerrel felvett szuszpenzióban.

Az eljárás során előnyösen bázis jelenlétében dolgozunk.

Oldószerként vagy diszpergálószerként alkalmazható bármely inaktív szer, előnyösen a b) eljárás ismertetése során megadott oldószerek vagy diszpergálószerek.

Bázisként alkalmazhatók például a b) eljárás ismertetése során megadott bázisok.

Az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (V) általános képletű vegyületek előállításához, a képletben

A, R¹, X¹, X², X³, R³ és R⁴ jelentése a fenti, egy (XVII) általános képletű vegyületet, a képletben X¹, X², A és R¹ jelentése a fenti, egy (XVIII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben

R³, R⁴ és X³ jelentése a fenti, önmagában, megfelelő oldószerrel felvett oldatban vagy megfelelő diszpergálószerrel felvett szuszpenzióban [e) eljárás],

A reakciót szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti, előnyösen 20-180 °C közötti hőmérsékleten végezzük.

Az eljárás során előnyösen savkatalizátor jelenlétében dolgozunk.

Oldószerként vagy diszpergálószerként felhasználható bármely inaktív szer, előnyösen a b) eljárás ismertetése során megadott oldószerek vagy diszpergálószerek.

Savkatalizátorként alkalmazható például p-toluolszulfonsav vagy savas ioncserélő gyanta, például Amberlist 15 (Rhome and Haas, USA).

Az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (VII) általános képletű vegyületek előállításához, a képletben

R¹' és R²' jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport,

2-7 szénatomos alkenilcsoport, 2-7 szénatomos alkinilcsoport vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, amely egy hidroxilcsoporttal, 1-4 szénatomos monoalkil-amino-csoporttal, 1-4 szénatomos dialkilamino-csoporttal, 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoporttal, 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-csoporttal, adott esetben egy vagy két halogénatommal vagy

1- 4 szénatomos alkil-oxi-csoporttal szubsztituált benzoil-oxi-csoporttal, adott esetben egy vagy két halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkil-oxicsoporttal szubsztituált fenilcsoporttal, vagy 1-4 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoporttal szubsztituálva lehet;

A, X¹, X², X³, R³, R⁴ és n jelentése a fenti, egy (XVII) általános képletű vegyületet egy (XIX) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletekben

R²'jelentése a fenti,

R¹ jelentése azonos R¹' fenti jelentésével, és A, X¹, X²; R³, R⁴, X³ és n jelentése a fenti;

Y¹ jelentése halogénatom vagy más lehasadócsoport; a c) eljárás ismertetése során megadott módon [f) eljárás].

2- 7 szénatomos alkenilcsoport, 2-7 szénatomos alkinilcsoport, vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, amely egy hidroxilcsoporttal, 1-4 szénatomos monoalkil-amino-csoporttal, 1-4 szénatomos dialkilamino-csoporttal, 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoporttal, 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-csoporttal, adott esetben egy vagy két halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoporttal helyettesített benzil-oxi-csoporttal, adott esetben egy vagy két halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkil-oxicsoporttal helyettesített fenilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoporttal szubsztituálva lehet;

X¹, X², X³, A, R³, R⁴ és n jelentése a fenti, egy (XX) általános képletű vegyületet, a képletben

A, R²', X¹, X², X³, R³, R⁴ és n jelentése a fenti, egy (XXI) általános képlettel reagáltatunk, a képletben

Y¹ jelentése halogénatom vagy más lehasadó csoport;

R’'jelentéseafenti, a c) eljárásban megadott módon [g) eljárás].

Az Y¹ jelentésébe eső lehasadó csoportra példaként említhetők az aril-szulfonil-oxi-csoportok, így p-tolu10

HU 210 780 Β olszulfonil-oxi-csoport és alkilszulfonil-oxi-csoportok, így metánszulfonil-oxi-csoport.

Az egyes (I) általános képletű vegyületek előállíthatok továbbá a következő eljárásokkal:

h) A helyén -COO-íCHjÁ- képletű csoportot tartalmazó vegyületek előállításához egy (XXIX) általános képletű vegyületet, a képletben

X¹ és X² és Y¹ jelentése a fenti, egy (X) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben

R¹, R², R³, R⁴, X³, n és k jelentése a fent megadott,

i) R⁵ jelentésében hidrogénatomtól eltérő vegyületek előállításához egy R⁵ helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületet egy R⁵-Y’ általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben

R⁵ jelentése hidrogénatom kivételével a fent megadott, Y¹ jelentése a fenti,

j) R¹ és/vagy R² jelentésében 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-csoporttal vagy adott esetben a fentiek szerint szubsztituált benzoil-oxi-csoporttal szubsztituált 1-7 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó vegyületek előállításához egy R¹ és/vagy R² helyén 1-7 szénatomos hidroxi-alkil-csoportot tartalmazó vegyületet acilezünk;

k) D jelentésében -CH(OH)- képletű csoportot tartalmazó vegyületek előállításához egy D helyén -COképletű csoportot tartalmazó vegyületet redukálunk;

l) X¹ és/vagy X² jelentésében 1-7 szénatomos alkiloxi-csoportot vagy 2-7 szénatomos alkenil-oxi-csoportot tartalmazó vegyületek előállításához egy X¹és/vagy X² helyén hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületet alkilezünk, illetve alkenilezünk;

m) X¹ és/vagy X² jelentésében a-hidroxi-benzilcsoportot tartalmazó vegyületek előállításához egy X¹és/vagy X² helyén benzoilcsoportot tartalmazó vegyületet redukálunk;

η) X¹ és/vagy X² jelentésében karboxilcsoportot tartalmazó vegyületek előállításához egy X¹ és/vagy X² helyén 1-7 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoportot tartalmazó vegyületet hidrolizálunk, vagy

ο) X¹ és/vagy X² jelentésében hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületek előállításához egy X¹ és/vagy X²helyén 1-7 szénatomos alkil-oxi-csoportot vagy 2-7 szénatomos alkenil-oxi-csoportot tartalmazó vegyületben az éterkötést felbontjuk;

és a fenti eljárások bármelyikével kapott vegyületet kívánt esetben farmakológiailag alkalmazható savaddíciós sóvá alakítjuk.

A kiindulási anyagként alkalmazott (XVIII) általános képlet előállításához egy (XVI) általános képletű vegyületet 2-amino-etanollal reagáltatunk a d) eljárásban leírt módon és így egy (XXII) általános képletű vegyületet kapunk, a képletben

X³, R³ és R⁴ jelentése a fenti.

Ezt a vegyületet a következő lépésben szulfonilezzük, például metánszulfonil-kloriddal, p-toluolszulfonil-kloriddal vagy hasonló vegyületekkel, vagy halogénezzük, például tionil-kloriddal vagy foszfor-tribromiddal. A kapott vegyületet bázissal, így nátrium-hidroxiddal vagy nátrium-hidriddel kezeljük oldószer, így acetonitril, kloroform, benzol, dimetil-szulfoxid vagy metanol jelenlétében szobahőmérsékleten vagy melegítés közben.

Az (I) általános képletű vegyületek farmakológiailag alkalmazható savaddíciós sói előállításához az (I) általános képletű vegyületet vízben vagy szerves oldószerben vagy ezek elegyében, például szervetlen vagy szerves savval, így sósavval, hidrogén-bromiddal, foszforsavval, kénsavval, ecetsavval, citromsavval, maleinsavval, fumársavval, oxálsavval vagy metánszulfonsavval reagáltatjuk.

Az új hatóanyagok gyógyszerként történő felhasználása esetén a dózis az alkalmazott hatóanyag tulajdonságától és a kezelt beteg szimptómáitól függ. Felnőtt betegnél a dózis értéke általában 10-1000 mg/nap, előnyösen 10-500 mg/nap. A hatóanyag alkalmazható orálisan tabletta, granulátum, por, szuszpenzió vagy kapszula formájában, valamint parenterális injekció, infúzió, inhalálókészítmény vagy tapasz formájában. Injekció esetén a napi dózis 1-1000 mg, előnyösen 1-300 mg.

A gyógyszerkészítmény előállításához a hatóanyagot megfelelő mennyiségben olajos hordozóanyagban, így gyapotmagolajban, kukoricaolajban, mogyoróolajban, olívaolajban, vagy más, nem vizes injekciós alapanyagban oldjuk vagy vízben megfelelő felületaktív anyag jelenlétében szuszpendáljuk vagy emulgeáljuk, vagy szilárd hordozóanyag, így laktóz, kristályos cellulóz, kukoricakeményítő vagy hasonló segítségével és magnéziumsztearát felhasználásával tablettává alakítjuk.

A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példákkal világítjuk meg anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna.

7. példa

1.3- Dimetil-6-[4-(4-nitrofenil)-piperazinil-l-il]2,4(1 H,3H)-pirimidindion (1. vegyület)

0,36 ml 4-fluor-nitrobenzolt, 1 g nátrium-hidrogénkarbonátot és 0,5 g l,3-dimetil-6-(piperazin-l-il)2,4(1 H,3H)-pirimidindiont (2. vegyület) adunk 5 ml dimetil-szulfoxidhoz és a reakcióelegyet 3 órán keresztül 100 °C hőmérsékleten melegítjük. Ezután 50 ml vízre öntjük és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kloroform/metanol 40:1 eleggyel tisztítjuk. így 0,44 g 1,3dimetil-6-[4-(4-nitrofenil)-piperazinil-l-il]-2,4(lH,3H)pirimidindiont kapunk, olvadáspont 249-250 ’C.

IR KBr_max (cm-¹): 1700, 1660,1610, 1530,1340, 840. NMR (dg-DMSO), δ ppm: 8,13, 6,98 (dx2, 2Hx2),

5,23 (s, 1H), 3,23, 3,36 (Sx2, 3Hx2), 3,0 (m, 8H). Elemanalízis a C₁₆H₁₉N₅O4 összegképlet alapján: számított: C 55,65% H 5,55% N 20,28%;

talált: C 55,34% H 5,76% N 20,46%.

2. példa

1.3- Dimetil-6-[4-(4-nitrobenzil)-piperazin-l-il]2,4(1 H,3H)-pirimidindion-oxalát (3. vegyület)

0,48 g 4-nitrobenzil-bromidot, 0,5 g l,3-dimetil-6(piperazin-l-il)-2,4(lH,3H)-pirimidindiont (2. vegyü11

HU 210 780 B let) és 0,5 ml trietilamint 5 ml izopropanolban szuszpendálunk és a kapott szuszpenziót 8 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot kloroformban oldjuk és vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, csökkentett nyomáson desztilláljuk és a maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kloroform/metanol 50:1-20:1 eleggyel tisztítjuk, így 0,88 g l,3-dimetil-6-[4-(4-nitrobenzil)-piperazin1 -il]-2,4( 1 H,3H)-pirimidindiont kapunk.

NMR (CDClj), δ ppm: 2,6 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 3,22,

3,34 (Sx2, 3Hx2), 3,36 (S, 2H), 5,14 (S, 1H), 7,55,

8,17 (dx2,2Hx2).

A kapott pirimidindion-származékot oxálsav/metanol eleggyel kezelve l,3-dimetil-6-[4-(4-nitrobenzil)piperazin-l-il]-2,4(lH,3H)-pirimidindion-oxalátot (3. vegyület) kapunk. Olvadáspont: 211-212 °C (bomlik). IR ΚΒ_Γπηχ (cm-¹): 2950, 1720, 1670, 1650, 1620,

1520,1360, 760.

Elemanalízis a C₁₇H₂₁N₅O4.(COOH)2 összegképlet alapján:

számított: C 50,78% H5,16% N 15,58%;

talált: C 50,70% H5,44% N 15,77%.

3. példa l,3-Dimetil-6-<2-{N-etil-N-[3-(4-nitrofenil)-propil]-amino}-etil-amino>-2,4(lH,3H)-pirimidindion-hidroklorid (4. vegyület) (1) l,3-dimetil-6-[2-(p-toluolszulfonil-oxi)-etilamino]-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion (5. vegyület)

35,0 g 2-amino-etanolt 90 °C hőmérsékletre melegítünk, majd az olajfürdő eltávolítása után 50,0 g 6-klórl,3-dimetil-2,4(lH,3H)-pirimidindiont adunk hozzá olyan sebességgel, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 90-110 °C között maradjon. Az adagolása befejezése után a reakcióelegyet 10 percen keresztül kevertetjük, majd 300 ml dioxán/metanol 10:1 eleggyel hígítjuk. A reakcióelegyet egy éjszakán keresztül állni hagyjuk, majd a kapott kristályokat kevés dioxánnal mossuk és szárítjuk, így 49,0 g fehér kristályos l,3-dimetil-6-(2-hidroxi-etilamino)-2,4(lH,3H)-pirimidindiont kapunk.

200 ml piridinben 49,0 g fenti vegyületet szuszpendálunk, majd -5 °C hőmérsékletre hűtjük és hozzáadunk 40,4 g p-toluolszulfonil-kloridot olyan sebességgel, hogy a reakcióhőmérséklet 5 °C alatt maradjon. Homogén oldat előállításához további 51,0 g p-toluolszulfonil-kloridot adunk a reakcióelegyhez. Ezután 1,5 liter jeges vízhez öntjük, amely 70 g kálium-karbonátot tartalmaz és egy éjszakán keresztül állni hagyjuk. A kapott kristályokat szűrjük, vízzel mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. így 50,5 g halványsárga kristályos 1,3-dimetil-6-[2-(p-toluolszulfonil-oxi)-etil-amino]-2,4(lH,3H)-pirimidindiont kapunk (5. vegyület), olvadáspont 146,0-149,0 °C.

IR KB_rmax (cm’¹): 3270, 1682, 1615, 1550, 1480,

1435,1360, 1190, 1178, 1010,903,780.

(2) 6-(]-aziridinil)-l,3-dimetil-2,4(lH,3H)-pirimidindion (6. vegyület)

150 ml vízmentes dimetil-szulfoxidban felveszünk 47,2 g 5. vegyületet, majd lassan szobahőmérsékleten 6,24 g nátrium-hidridet (60 tömeg%-os olajos diszperzió) adunk hozzá. A kapott folyékony elegyet szobahőmérsékleten 5 órán keresztül intenzíven kevertetjük, majd lehűtjük és a reakciót kevés víz hozzáadásával megállítjuk. Ezután a reakcióelegyet 70 g kálium-karbonát 1 liter vízben felvett oldatához öntjük és 200 ml kloroformmal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 300 ml dietil-éterrel elegyítjük, majd egy éjszakán keresztül állni hagyjuk. A kapott halványsárga kristályokat szűrjük, dietil-éterrel mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. így 15,2 g 6-(l-aziridinil)-l,3dimetil-2,4(lH,3H)-pirimidindiont (6. vegyület) kapunk, olvadáspont 126,0-126,5 °C.

IR KBr_max (cm’¹): 1705, 1650, 1612, 1470, 1440, 1305, 1160, 783,490.

'-NMR (CDC1₃), δ ppm: 2,34 (s, 4H), 3,35 (s, 3H),

3,56 (s, 3H), 5,25 (s, 1H).

(3) l,3-dimetil-6-<2-{N-etil-N-[3-(4-nitmfenil)propil]-amino)-etil-amino>-2,4(lH,3H)-pirimidindion-hidroklorid (4. vegyület) ml kloroformban 1,28 g N-etil-N-[3-(4-nitrofenil)-propil]-amint (7. vegyület) oldunk, és hozzáadunk 1,11 g 6-(l-aziridinil)-l,3-dimetil-2,4(lH,3H)pirimidindiont (6. vegyület) és a kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 10 mg Amberlist 15 gyantával elegyítjük és 1 órán keresztül 80 °C hőmérsékleten melegítjük. Ezután 20 ml etil-acetáttal hígítjuk és a gyantát szűréssel eltávolítjuk. A szűrlethez 30 ml n-hexánt adunk, egy éjszakán keresztül állni hagyjuk, a halványsárga kristályokat szűrjük, dietil-éterrel mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. így 2,20 g l,3-dimetil-6-<2-{Netil-N-[3-(4-nitrofenil)-propil]-amino}-etil-amino>2,4(1 H,3H)-pirimidindiont kapunk. Ezt etil-acetátból és n-hexánból átkristályosítva 1,85 g halványsárga kristályt kapunk.

IR KBr^ (cm-¹): 3310, 2940, 1692, 1620, 1600,

1545,1515, 1345, 1205, 770, 755.

'-NMR (CDC1₃), δ ppm: 1,07 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 1,90 (m, 2H), 2,17-3,27 (m, 10H), 3,37 (s, 3H), 3,44 (s,

3H), 4,90 (s, 1H), 5,64 (brs, 1H), 7,47 (m, 2H), 8,30 (m, 2H).

Elemanalízis a C₁₉H₂₇N₅O₄ összegképlet alapján: számított: C 58,60% H6,99% N 17,88%;

talált: C 58,61% H7,41% N 17,57%.

A fenti átkristályosított terméket sósav/metanol eleggyel a szokásos módon kezelve amorf por alakjában l,3-dimetil-<2-{N-etil-N-[3-(4-nitrofenil)-propil]amino} -etil-amino>-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion-hidrokloridot (4. vegyület) kapunk.

IR KBrmax (cm-1): 3450, 1705, 1608, 1513,

1345.

Elemanalízis a C]9H₂₇N5O₄.HC1 összegképlet alapján:

számított: C 53,58% H6,36% N 16,44% Cl 8,33%; talált: C 53,11% H 6,81% N 16,12% Cl 7,95%.

4. példa l,3-Dimetil-6-<2-{N-[2-hidroxi-etil]-N-[3-(4-nitrofenil)-propil ]-amino }-etil-amino>-2,4( IH, 3H)pirimidindion-fumarát (8. vegyület) (1) N-(2-hidroxi-etil)-N-[3-(4-nitrofenil)-propil]amin (9. vegyület)

37,5 g 3-(4-nitrofenil)-propil-p-toluol-szulfonát, 125 g aminoetanol és 65 ml dioxán elegyét 3 órán keresztül 90-100 °C közötti hőmérsékleten kevertetjük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot 800 ml kloroformban oldjuk és az oldatot 1 liter vízzel mossuk. A szerves fázist 0,5 n nátrium-hidroxid oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot benzol/hexán 2:1 elegyből átkristályosítjuk. A kristályokat szűrjük, mossuk és szárítjuk. így 21 g N-(2-hidroxietil)-N-[3-(4-nitrofenil)-propil]-amint (9. vegyület) kapunk, olvadáspont 80,5-81 °C.

(2) l,3-dimetil-6-<2-{N-[2-hidroxi-etil]-N-[3-(4nitrofenil)-propil]-amino}-etil-amino>-2,4(lH,3H)pirimidindion-fumarát (8. vegyület)

350 ml metanolban 23,2 g 1,3-dimetil-6-[2-(p-toluol-szulfonil-oxi)-etil-amino]-2,4(lH,3H)-pirimidindiont (5. vegyület) oldunk, hozzáadunk 2,76 g nátriumhidroxidot és a kapott elegyet 1 órán keresztül 5060 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot 120 ml kloroformmal elegyítjük, az oldhatatlan részeket kiszűrjük, a szűrlethez 17 g N-(2-hidroxi-etil)-N-[3-(4-nitrofenil)-propil]-amint (9. vegyület) és 0,66 g p-toluol-szulfonsavat adunk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 1 órán keresztül 80 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 480 ml kloroformmal hígítjuk és kétszer 300 ml 0,5 n sósavval extraháljuk. A sósavas maradékot kálium-karbonáttal meglúgosítjuk, majd 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A kapott kristályokat szűrjük, szárítjuk és etanolból átkristályosítjuk. így 22,1 g l,3-dimetil-<2-(N-[2-hidroxi-etil]-N[3-(4-nitrofenil)-propil]-amino}-etil-amino>-2,4(lH,3H)pirimidindiont kapunk, olvadáspont 117,5-118,5 °C. ’-NMR (CDClj), δ ppm: 1,86 (m, 2H), 2,48-3,00 (m,

11H), 3,00-3,26 (m, 2H), 3,27 (s, 3H), 3,39 (s, 3H),

3,71 (m, 2H), 4,78 (s, IH), 6,06 (m, IH), 7,38 (d,

2H), 8,18 (d, 2H).

A kapott pirimidindion-származékot fumársav/metanol eleggyel kezelve l,3-dimetil-6-<2-{N-[2-hidroxietil]-N-[3-(4-nitrofenil)-propil]-amino}-etil-amino> -2,4(1 H,3H)-pirimidindion-fumarátot (8. vegyület) kapunk, olvadáspont 152,5-153,5 °C.

IR KBr^ui (cm^-1): 3400, 2960, 1700, 1630, 1600,

1555,1520,1450,1355, 1250,1070, 990,780.

(3) l,3-dimetil-6-<2-{N-[2-hidroxi-etil]-N-[3-(4nitrofenil)-propil]-amino}-etil-amino>2,4( 1 H,3H)-pirimidindion-hidroklorid (8'. vegyület)

2,6 g l,3-dimetil-6-<2-{N-[2-hidroxi-etil]-N-[3-(4nitrofenil)-propil]-amino}-etil-amino>-2,4(lH,3H)pirimidindiont (szabad formájú 8. vegyület) 26 ml metanolban oldunk és az oldathoz 40 °C hőmérsékleten cseppenként 2,7 ml 13 tömeg%-os metanolos sósavat adunk. A reakcióelegyet jégen lehűtjük és egy éjszakán keresztül állni hagyjuk. A kapott kristályokat szüljük és vákuumban szárítjuk. így l,3-dimetil-6-<2-{N-[2-hidroxi-etil]-N-[3-(4-nitrofenil)-propi]-amino}-etil-amino>-2,4(lH,3H)-pirimidindion-hidrokloridot (8. vegyület) kapunk, olvadáspont 172-174 °C.

IR KBr_max (cm^-1): 3230, 1640, 1605, 1540, 1340,

1240.

5. példa

1.3- dimetil-6-{4-[2-(2-nitrofenil)-etil]-piperazin-lil)-2,4(lH,3H)-pirimidindion-oxalát (10. vegyület) (1) 2-(2-nitrofenil)-etil-bromid(]l. vegyület)

2,5 ml 2-(2-nitrofenil)-etanolt és 5,4 ml PBr₃-at 30 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd a kapott reakcióelegyet 30 ml benzollal hígítjuk, és 30 ml vízre öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így 3 g nyers terméket kapunk, amely 2-(2-nitrofenil)-etil-bromid (11. vegyület).

(2) l,3-dimetil-6-{4-[2-(2-nitrofenil)-etil]-piperazin-1 -il}-2,4(lH,3H)-pirimidindion-oxalát (10. vegyület) ml izopropanolhoz 3,0 g 11. vegyületet, 3,2 g

1,3-dimetil-6-(piperazin-1 -il)-2,4 (1 H,3H)-pirimidindiont (2. vegyület) és 4,2 ml trietilamint adunk és a reakcióelegyet a 2. példában leírt módon reagáltatjuk. így 2,2 g l,3-dimetil-6-{4-[2-(2-nitrofenil)-etil]-piperazin-1 -il} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindiont kapunk.

NMR (CDC1₃), δ ppm: 2,7-3,0 (m, 12H), 3,39 (s, 3H),

3,41 (s, 3H), 5,11 (s, IH), 7,53 (m, 3H), 7,96 (m, IH).

A kapott pirimidindion-származékot oxálsav/metanol eleggyel kezelve l,3-dimetil-6-{4-[2-(2-nitrofenil)etil] -piperazin-1 -il} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindion-oxalátot (10. vegyület) kapunk, olvadáspont 211-214 °C. Elemanalízis a C₁₈H₂₃N₅O₄.(COOH)₂.0,5 H₂O összegképlet alapján:

számított: C 50,85% H5,55% N 14,82%;

talált: C 50,57% H 5,54% N 14,44%.

IR KB^ (cm^-1): 3050, 2940, 1720, 1680, 1630,

1550,1380, 770.

6. példa

1.3- Dimetil-6-[2-(4-nitroanilino)-etil-amino]2,4(1 H,3H)-pirimidindion (12. vegyület)

Az 1. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy a 2. vegyület helyett 0,45 g 6-(2-amino-etil-amino)-1,3-dimetil-2,4( lH,3H)-pirimidindiont (13. vegyület) alkalmazunk és így 0,5 g l,3-dimetil-6[2-(4-nitroanilino)-etil-amino]-2,4( 1 H,3H)-pirimidindiont (12. vegyület) kapunk, amelynek olvadáspontja átkristályosítás után 308 °C (bomlik).

IRKBr_max (cm^-1): 1690, 1660,1660, 1550,1320, 850. NMR (DMSO-d₆), δ ppm: 2,9 (m, 2H), 3,1 (m, 2H),

3,29 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 5,09 (s, IH), 7,04 (d, 2H),

8,09 (d, 2H).

HU 210 780 B

Elemanalízis a Ci4H₁₇N₅O₄ összegképlet alapján: számított: C 52,66% H5,37% N 21,93%;

talált: C 52,55% H5,34% N 21,82%.

7. példa

1.3- Dimetil-6-{4-(2-(4-nitmfenil)-etil]-piperazin-lil}-2,4(lH,3H)-pirímidindion-hidroklorid(14. vegyület)

A 2. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 4-nitrobenzil-bromid helyett 0,51 g 4-nitrofenetil-bromidot alkalmazunk. így l,3-dimetil-6-{4[2-(4-nitrofenil)-etil]-piperazin-1 -il} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindiont kapunk.

NMR (CDC1₃), δ ppm: 2,8 (m, 12H), 3,22 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 5,19 (s, 1H), 7,36 (d, 2H), 8,12 (d, 2H).

A kapott pirimidindion-származékot sósav/metanol eleggyel kezelve l,3-dimetil-6-{4-[2-(4-nitrofenil)etil]-piperazin-l-il}-2,4(lH,3H)-pirimidindion-hidrokloridot (14. vegyület) kapunk, olvadáspont 263266 °C (bomlik).

Elemanalízis a C₁₈H₂₃N₅O₄.HC1.0,5 H₂O összegképlet alapján:

számított: C 51,61% H6,02% N 16,72% Cl 8,46%; talált: C 51,78% H6,28% N 16,93% Cl 8,60%.

IR KBr^ (cm-¹): 2950, 2500, 1700, 1690, 1630,

1520,1350, 805.

8. példa

1.3- Dimetil-6-[2-(4-nitrobenzil-amino)-etil-aminoJ-2,4(lH,3H)-pirímidindion-oxalát (15. vegyület)

A 2. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy a 2. vegyület helyett 0,45 g 6-(2-aminoetil-amino)-1,3-dimetil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindiont (13. vegyület) alkalmazunk. így 1,3-dimetil-6-[2-(4-nitrobenzil-amino)-etil-amino]-2,4(lH,3H)-pirimidindiont kapunk.

NMR (CDCl₃:DMSO-d₆= 1:1), δ ppm: 2,9 (m, 2H),

3,2 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,60 (m,

2H), 5,07 (s, 1H), 7,42 (d, 2H), 8,06 (d, 2H).

A kapott pirimidindion-származékot oxálsav/metanol eleggyel kezelve kristályos l,3-dimetil-6-[2-(4-nitrobenzil-amino)-etil-amino]-2,4(lH,3H)-pirimidindionoxalátot (15. vegyület) kapunk, olvadáspont 203205 °C (bomlik).

IR KBr™, (cm-¹): 3150, 2900, 1710, 1650, 1640,

1630,870.

Elemanalízis a C₁₅H₁₉N₅O₄.(COOH)₂.0,5 H₂O összegképlet alapján:

számított: C 47,22% H5,13% N 16,20%;

talált: C 47,04% H4,40% N 16,41%.

9. példa

1.3- Dimetil-6-{2-[2-(4-nitrofenil)-etil-amino]-etilamino}-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion-oxalát (16. vegyület)

A 2. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 4-nitrobenzil-bromid és 2. vegyület helyett 0,51 g 2-(4-nitrofenil)-etil-bromidot és 0,45 g 6(2-amino-etil-amino)-1,3-dimetil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindiont (13. vegyület) alkalmazunk. így l,3-dimetil-6{2-[2-(4-nitrofenil)-etil-amino]-etil-amino} -2,4( 1 H,3H)pirimidindiont kapunk.

NMR (CDC1₃), δ ppm: 2,7-3,2 (m, 6H), 3,29 (s, 3H),

3,37 (s, 3H), 3,51 (t, 2H), 5,01 (s, 1H), 8,13 (d, 2H),

8,43 (d, 2H).

A kapott pirimidindion-származékot oxálsav/metanol eleggyel kezelve kristályos l,3-dimetil-6-{2-[2-(4nitro-fenil)-etil-amino]-etil-amino )-2,4(1 H,3H)-pirimidindion-oxalátot (16. vegyület) kapunk, olvadáspont 200-202 ’C (bomlik).

Elemanalízis a C₁₆H₂₁N₅O₄.(COOH)₂.0,5 H₂O összegképlet alapján:

számított: C 48,43% H5,42% N 15,69%;

talált: C 48,52% H5,16% N 16,25%.

IR KBr^ (cm’¹): 3100, 2900, 1710, 1640, 1620,

1560,1360, 850.

10. példa l,3-Dimetil-6-{N-metil-2-[N-metil-3-(4-nitrofenil)propil-amino ]-etil-amino}-2,4( lH,3H)-pirimidindion-oxalát (17. vegyület) (1) l,3-dimetil-6-{N-metil-N-[2-(metil-amino)etil]-amino}-2,4(lH,3H)-pirimidindion (18. vegyület)

200 ml kloroformban 50 g N,N'-dimetil-etilén-diamint és 19,8 g 6-klór-l,3-dimetil-2,4(lH,3H)-pirimidindiont oldunk és a reakcióelegyet 5 órán keresztül viszszafolyatás közben kevertetjük. Ezután vízzel mossuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot dietil-éterrel elegyítjük és állás közben kristályosítjuk. A kristályokat szűrjük, mossuk és szárítjuk, így 10 g l,3-dimetil-6-{N-metil-N-[2-(metil-amino)etil]-amino)-2,4(lH,3H)-pirimidindiont (18. vegyület) kapunk.

NMR (CDC1₃), Ö ppm: 2,7 (s, 3H), 2,5-3,3 (m, 4H),

3,25 (s, 3H), 3,3 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 5,25 (s, 1H).

(2) ],3-dimetÍl-6-{N-metÍl-2-[N-metil-3-(4-nitrofenil)-propil-amino]-etil-amino}-2,4(lH,3H)-pirimidindion-oxalát (17. vegyület) ml izopropanolhoz 5,0 g 18. vegyületet, 5,5 g

3-(4-nitrofenil)-propil-bromidot és 6 ml trietilamint adunk és a reakcióelegyet a 2. példában megadott módon reagáltatjuk. így 8,1 g l,3-dimetil-6-{N-metil-2[N-metil-3-(4-nitrofenil)-propil-amino]-etil-amino}-2,4(lH,3H)-pirimidindiont kapunk.

NMR (CDC1₃), δ ppm: 1,5-2,2 (m, 2H), 2,25 (s, 3H),

2,25-3,2 (m, 8H), 3,3 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 5,25 (s,

1H), 7,3 (d, 2H), 8,15 (d, 2H).

A kapott pirimidindion-származékot oxálsav/metanol eleggyel kezelve kristályos l,3-dimetil-6-{N-metil2-[N-metil-3-(4-nitrofenil)-propil-amino]-etil-amino}2,4(lH,3H)-pirimidindion-oxalátot (17. vegyület) kapunk.

Elemanalízis a C₁₉H₂₇N₅O₄.(COOH)₂ összegképlet alapján:

számított: C 52,60% H6,10% N 14,61%;

talált: C 52,41% H6,33% N 14,21%.

HU 210 780 Β

11. példa

A 3. példa (3) pontjában megadott módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy a 7. vegyület helyett a megfelelő aminovegyületet alkalmazzuk. így az 1. táblázatban felsorolt 19-24. vegyületeket kapjuk [az (I) általános képletben X¹, X², X³, R²: hidrogénatom, R³, R⁴: metilcsoport, n: 2 és a nitrocsoport a fenilcsoport

4-es helyzetéhez kapcsolódik).

1. táblázat

Pld.	m	R¹	Op. (’C)	IRKBr^ícm-¹)
19.	4	-H	amorf	3430, 3300,1692,1620,1550,1347
20.	1	-c₂h₅	164,0-165,5	3250,1745,1688,1630,1520,1460,1352, 1232,740
21.	2	-c₂h₅	127,5-130,0	3360,1693,1625,1553,1420,1350,1240, 783
22.	4	-c₂h₅	165,5-170,0	3400(br), 1685,1640,1518,1348
23.	4	-ch₂ch₂oh	99,5-102,0	324O(br), 1692,1625,1550,1348,1248
24.	4	-CH₂CH₂N-(CH₂CH₃)₂

(1. táblázat folytatása)

Pld.	Összegképlet	Elemanalízis (%) számolt(talált)
C	H	N
19.	CigH₂₅N₅O₄(CO₂H)₂
20.	C₁₇H₂₃N₅O₄ (CO₂H)₂.1/2H₂O	49,56(49,89)	5,69(6,01)	15,21(14,69)
21.	C₁₈H₂₅N₅O₄ (CO₂H)₂.1/2H₂O	50,63(50,43)	5,95(5,58)	14,76(15,43)
22.	C₂₀H₂₉N₅O₄(CO₂H)₂	53,54(53,28)	6,33(6,29)	14,19(14,08)
23.	c₂₀h₂₉n₅o₅ (CO₂H)₂.1,5 h₂o	49,25(49,07)	6,39(6,34)	13,05(13,10)
24.	O24H38^6O₄ (CO₂H)₂

12. példa

1.3- Dimetil-6-<2-{N-etil-N-[ 3-( 3-nitrofenil)-propil]-amino}-etil-amino>-2,4(lH,3H)-pirimidindion-hidroklorid (25. vegyület)

A 4. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 37,5 g 3-(3-nitrofenil)propil-p-toluol-szulfonátot, 120 g etilamint és 188 g 1,3dimetil-6-[2-(p-toluol-szulfonil-oxi)-etil-amino]-2,4(lH, 3H)-pirimidindiont (5. vegyület) alkalmazunk. Így 1,3dimetil-6-<2- {N-etil-N-[3-(3-nitrofenil)-propil]-amino} etil-amino>-2,4( 1 H,3H)-pirimidindiont kapunk.

NMR (CDClj), δ ppm: 1,00 (t, 3H), 1,6-2,0 (m, 2H),

2,4/2,8 (m, 8H), 2,9-3,1 (m, 2H), 3,2 (s, 3H), 3,3 (s,

3H), 4,75 (s, 1H), 5,5 (br, 1H), 7,3-7,4 (m, 2H),

7,8-8,0 (m, 2H).

A kapott kristályos pirimidindion-származékot só- 45 sav/metanol eleggyel kezelve kristályos l,3-dimetil-6<2-{N-etil-N-[3-(3-nitrofenil)-propil]-amino}-etil-amino>-2,4(lH,3H)-pirimidindion-hidrokloridot (25. vegyület) kapunk.

Elemanalízis a C_I9H₂₇N₅O₄.HC1 összegképlet alapján: számított: C 53,58% H 6,63% N 16,44% Cl 8,33%; talált: C 53,02% H 6,79% N 16,01% Cl 7,98%.

13. példa

1.3- Dimetil-6-<N-etil-N-{2-[4-(4-nitrofenil)-butilamino]-etil}-amino>-2,4(lH,3H)-pirimidindionoxalát(26. vegyület) (1) l,3-dimetil-6-[N-etil-N-(2-hidroxi-etil)-amino]2,4(1 H,3H)-pirimidindion (27. vegyület) g N-etil-2-amino-etanolt 100 ’C hőmérsékletre 60 melegítünk, majd ezen a hőmérsékleten részletekben 10 g 6-klór-l,3-dimetil-2,4(lH,3H)-pirimidindiont adunk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán keresztül ezen a hőmérsékleten melegítjük, majd 100 ml dioxánnal hígítjuk és jeges hűtés közben 1 órán keresztül kevertet35 jük. A kristályos maradékot szűrjük, a szűrletet bepároljuk, a maradékot szilikagélen etil-acetát/metanol 20:1 eleggyel tisztítjuk. így 7,2 g l,3-dimetil-6-[N-etilN-(2-hidroxi-etil)-amino]-2,4(lH,3H)-pirimidindiont kapunk (27. vegyület).

NMR (CDC1₃), δ ppm: 1,15 (t, 3H), 3,0-3,3 (m, 4H), 3,3 (s, 3H), 3,4 (s, 3H), 3,6-3,9 (m, 2H), 5,35 (s, 1H).

(2) l,3-ditnetil-6-[N-etil-N-(2-amino-etil)-amino]2,4(1 H,3H)-pirimidindion (28. vegyület)

200 ml tetrahidrofuránban 16,8 g 27. vegyületet, 8,6 g trifenil-foszfint és 11,96 g ftálimidet szuszpendálunk, majd a kapott szuszpenzióhoz cseppenként jeges hűtés közben 14,81 g dietil-azo-dikarboxilátot adunk. 50 Az adagolás befejezése után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot szilikagélen etil-acetáttal tisztítjuk. így 22,5 g 6-[N-etil-N-(2-ftálimido-etil)-aminoj-1,3-dimetil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindiont (29. vegyület) kapunk. Ezt hidrazin-monohidráttal 55 etanolban kezelve eltávolítjuk a ftaloilcsoportot és így kristályos 1,3-dimetil-6- [N-etil-N-(2-amino-etil)-amino]-2,4(lH,3H)-pirimidindiont (28. vegyület) kapunk. NMR (CDCl₃:DMSO-d₆= 1:1, v/v), δ ppm: 1,15 (t, 3H), 2,65 (q, 2H), 2,6-3,3 (m, 4H), 3,3 (s, 3H), 3,4 (s, 3H), 4,8 (s,lH).

HU 210 780 B (3) l,3-dimetil-6-<N-etil-N-{2-[4-(4-nitrofenil)-butil-amino]-etil}-amino>-2,4( lH,3H)-pirimidindion-oxalát (26. vegyület) ml etanolban 1,58 g 28. vegyületet és 1,35 g 4-(4nitrofenil)-butanált oldunk és az oldathoz 0,5 g 3A méretű molekulárszűröt adunk, majd 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyhez 0,8 g nátrium-bórhidridet adunk, és 2 órán keresztül kevertetjük. Az elegyhez kis mennyiségű vizet adunk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot kloroformban oldjuk, vízzel mossuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot szilikagélen kloroform/metanol 30:1 eleggyel tisztítjuk és etilacetátból átkristályosítjuk. így 0,78 g l,3-dimetil-6-<Netil-N-{2-[4-(4-nitrofenil)-butil-amino]-etil}-amino>-2, 4(lH,3H)-pirimidindiont kapunk.

NMR (CDC1₃), δ ppm: 1,05 (t, 3H), 1,4-1,8 (m, 4H),

2.2- 2,8 (m, 8H), 2,9-3,1 (m, 2H), 3,3 (s, 6H), 4,8 (s, 1H), 5,6 (m, 1H), 7,35 (d, 2H), 8,15 (d, 2H).

A kapott kristályos anyagot oxálsav/metanol eleggyel kezelve l,3-dimetil-6-<N-etil-N-{2-[4-(4-nitrofenil)-butil-amino]-etil} -amino>-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion-oxalátot (26. vegyület) kapunk, olvadáspont 164-166’C.

Elemanalízis a C₂oH₂₉N₅0₄.(COOH)₂ összegképlet alapján:

számított: C 53,54% H6,33% N 14,19%;

talált: C 53,21% H 6,32% N 13,98%.

14. példa

1.3- Dimetil-6-[3-(4-nitroanilino)-propil-amino]2,4(lH,3H)-pirimidindion-oxalát (30. vegyület) (1) l,3-dimetil-6-(3-amino-propil-amino)2,4(lH,3H)-pirimidindion (31. vegyület)

A 10. példa (1) pontjában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy Ν,Ν'-dimetil-etilén-diamin helyett 50 g 1,3-diamino-propánt alkalmazunk. így

9,5 g 1,3-dimetil-6-(3-amino-propil-amino)2,4(lH,3H)-pirimidindiont (31. vegyület) kapunk.

NMR (CDC1₃), δ ppm: 1,75-2,10 (m, 2H), 2,75-3,48 (m, 4H), 3,12 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 4,75 (s, 1H).

(2) 1,3-dimetil-6-[3-( 4-nitroanilino )-propil-amino]-2,4(lH,3H)-pirimidindion-oxalát (30. vegyület)

Az 1. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy a 2. vegyület helyett 0,5 g 31. vegyületet alkalmazunk és így l,3-dimetil-6-[3-(4-nitroanilino)-propil-amino]-2,4( 1 H,3H)-pirimidindiont kapunk. Ezt oxálsav/metanol eleggyel kezelve 0,45 g kristályos

1,3-dimetil-6- [3-(4-nitroanilino)-propil-amino]-2,4( 1H, 3H)-pirimidindion-oxalátot (30. vegyület) kapunk, olvadáspont 213-214 ’C (bomlik).

IR KBr_max (cm-¹): 2600, 1700, 1640, 1600, 1560,

1320, 840.

Elemanalízis a C₁₅H₁₉N5O₄.(COOH)₂ összegképlet alapján:

számított: C 50,79% H5,33% N 18,51%;

talált: C 50,95% H5,38% N 18,82%.

15. példa l,3-Dimetil-6-[3-(4-nitrobenzil-amino)-pmpil-amino]-2,4(lH,3H)-pirimidindion-oxalát (32. vegyület) ml izopropanolhoz 1,45 g l,3-dimetil-6-(3-amino-propil-amino)-2,4(lH,3H)-pirimidindiont (31. vegyület), 1,44 g p-nitrobenzil-bromidot és 1,5 ml trietilamint adunk és a reakcióelegyet a 2. példában leírt módon reagáltatjuk. így kristályos l,3-dimetil-6-[3-(4nitrobenzil-amino)-propil-amino]-2,4(lH,3H)-pirimidindion-oxalátot (32. vegyület) kapunk, olvadáspont 175178 ’C.

IR KBr,™ (cm’¹): 2600, 1690, 1620, 1610, 1550,

1350, 850

Elemanalízis a C₁₆H₂₁N₅O₄.(COOH)₂.3 H₂O összegképlet alapján:

számított: C 43,99% H 5,95% N 14,25%;

talált: C 43,52% H6,05% N 14,33%.

16. példa

A 2. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 4-nitrobenzil-bromid helyett 0,51 g

3-(4-nitrofenil)-propil-bromidot alkalmazunk és így l,3-dimetil-6-{4-[3-(4-nitrofenil)-propil]-piperazin-lil}-2,4-( lH,3H)-pirimidindion-oxalátot (33. vegyület) kapunk.

Ugyancsak a 2. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 4-nitrobenzil-bromid helyett 0,55 g 4-(4-nitrofenil)-butil-bromidot és oxálsav/metanol elegy helyett sósav/metanol elegyet alkalmazunk és így l,3-dimetil-6-{4-[4-(4-nitrofenil)-butil]piperazin-1 -il} -2,4( lH,3H)-pirimidindion-hidrokloridot (34. vegyület) kapunk.

Fizikai adatok:

(1) l,3-dimetil-6-{4-[3-(4-nitrofenil)-propil]-piperazin-l-il}-2,4( lH,3H)-pirimidindion-oxalát (33. vegyület)

Olvadáspont: 153-156 ’C (bomlik)

IR KBr,™ (cm¹): 2550, 1680, 1630, 1600, 1590,

1510,1340, 850.

Elemanalízis a Ci9H₂₅N₅O₄.(COOH)₂.l,5 H₂O összegképlet alapján:

számított: C 50,00% H5,99% N 13,08%;

talált: C 50,24% H 5,64% N 13,23%.

(2) l,3-dimetil-6-{4-[4-(4-nitrofenil)-butil]-piperazin-]-il}-2,4(lH,3H)-pirimidindion-hidmklorid (34. vegyület)

Olvadáspont: 202-205,5 ’C

IR KBr,™ (cm-¹): 2920, 2450, 1700, 1650, 1615, 1440,1345,791,762, 740.

Elemanalízis a C₂₀H₂₇N₅O₄.HCl összegképlet alapján: számított: C 54,85% H6,44% N 15,99% Cl 8,10%; talált: C 54,20% H 6,67% N 15,56% Cl 8,95%.

17. példa

Hatóanyagként 1,3-dimetil-6-[4-(4-nitrobenzil)-piperazin-l-il]-2,4(lH,3H)-pirimidindion-oxalátot (3. vegyület) tartalmazó tabletta előállításához 20 g kukoricake16

HU 210 780 Β ményítőt 1 g 3. vegyülettel és 123 g laktózzal keverünk, a keveréket 5 g hidroxi-propil-cellulóz 100 ml vízben felvett oldatával elegyítjük, majd a kapott szemcséket 50 °C hőmérsékleten 4 órán keresztül szárítjuk. Ezután a száraz szemcsékhez 1 g magnézium-sztearátot adunk és alaposan elkeverjük. A keveréket tablettázógépbe töltjük és 150 mg tömegű tablettává préseljük.

18. példa

Hatóanyagként 1,3-dimetil-6-<2- {N-etil-N-[3-(4nitrofenil)-propil]-amino} -etil-amino>-2,4( 1 H,3H)-pi rimidindion-hidrokloridot (4. vegyület) tartalmazó kapszula előállításához 25 g kukoricakeményítőt alaposan elkeverünk 5 g 4. vegyülettel és 120 g laktózzal és a kapott keveréket kemény kapszulákba töltjük. így 150 mg tömegű kapszulákat kapunk.

19. példa (1) Hatóanyagként l,3-dimetil-6-[2-<N-{2-hidroxietil-N-[3-(4-nitrofenil)-propil]-amino}-etil>-amino]2,4(1 H,3H)-pirimidindion-fumarátot (8. vegyület) tartalmazó injekciós készítmény előállításához 20 mg 8. vegyületet és 0,85 g nátrium-kloridot injekciós célra alkalmas desztillált vízben oldunk és az oldat térfogatát 100 ml-re egészítjük ki.

(2) Hatóanyagként l,3-dimetil-6-[2-<N-{2-hidroxietil-N-[3-(4-nitrofenil)-propil]-amino} -etil-amino>-etilamino]-2,4( lH,3H)-pirimidindion-hidrokloridot (8'. vegyület) tartalmazó kapszula előállításához 24 g kukoricakeményítőt alaposan elkeverünk 5 g 8'. vegyülettel és 120 g laktózzal, a kapott keveréket 1 g magnézium-sztearáttal elegyítjük és ezt kemény kapszulákba töltjük. így 150 mg tömegű kapszulákat kapunk.

1. számú farmakológiai teszt (1) A miokardiális akciópotenciál időtartamára (APD-j_S) gyakorolt hatás

Felnőtt hibrid kutyákat vénán keresztül adagolt 30 mg/kg pentobarbitállal elaltatunk, majd a szívet eltávolítjuk. A jobb kamra szabad falát kivágjuk és tirode oldatba helyezzük. A jobb kamra szabad falát 37 °C hőmérsékleten inkubálva fixáljuk és a tápoldatot (20 ml tirode oldat) refluxáljuk.

A miokardiális akciópotenciál időtartamát (APD₇₅) mérjük a vizsgált hatóanyagok adagolása előtt és után. Kontrollként d-szotalolt alkalmazunk. Az APD₇₅-értéket a mérési eredményekből az alábbi képlettel számoljuk:

APD₇₅ = (B-A)/Axl00, ahol

A adagolás előtti APD₇₅-érték,

B adagolás utáni APD₇₅-érték.

Az APD₇5 méréséhez a jobb kamra szabad falát 1 Hzcel stimuláljuk, és az akciópotenciál változását üveg mikroelektródán (10-20 MOhm) keresztül oszcilloszkópon mérjük. A mikroelektródát a szabad fal Purkinje szálába helyezzük. Az oszcilloszkóp hullámformáját komputerre analizáljuk, és méljük az akciópotenciál kiváltása és 75%-os repolarizációja közötti időt. Ezt az időt tekintjük a miokardiális akciópotenciál időtartamának (APD₇₅).

A 2. táblázatban felsorolt vizsgált hatóanyagokat és a d-szotalolt külön-külön a refluxált tápoldathoz adjuk és 20 perces inkubálás után mérjük az adagolás utáni APD₇₅ értéket, amelyet a miokardiális akciópotenciál időtartamának változása alapján számolunk.

A vizsgálatokat Sato és munkatársai módszerével (H. Sato, K. Hashimoto: Arzneimittel Forschung, 34 (1), 3a, 376-380,1984) végeztük.

Az eredményeket a 2. táblázat tartalmazza.

(2) A kamraizom összehúzódást periódusának befolyásolása.

Az összehúzódási periódust a vizsgált hatóanyagnak vénába vagy dudonénumba történő adagolása előtt és után mérjük, és az ERP-értéket (az összehúzódási periódus meghosszabbodása, %) az alábbi egyenlet alapján számoljuk:

ERP = (W-Y)/Yxl00 ahol

W az adagolás utáni összehúzódási periódus,

Y az adagolás előtti összehúzódási periódus.

Felnőtt korcs kutyáknak intravénásán 30 mg/kg pentobarbitált adunk, majd a felnyitott jobb kamrába 3 mm távolságban egy pár ezüst-klorid elektródát helyezünk és 400 ms időközökben 4 ms időtartamú és kétszeres küszöbérték erősségű árammal stimuláljuk. Ezután kis mennyiségű alkoholt fecskendezünk a szinusz-artériába és így elnyomjuk a szívütem-szabályozó aktivitását és ismét mérjük az ERP-értéket.

A mérések során 10 darab 400 ms időkülönbségben leadott stimuláció képez egy csoportot, ahol a csoportok között 400 ms szünetet tartunk. Ezeket az időtartamokat 10 ms értékre csökkentjük és a sorozatban leadott első stimuláció reakciójának eltűnésekor mérhető időt tekintjük összehúzódási periódusnak. Az elektromos ingerlést szívstimuláló berendezéssel (Diamedical Co., Ltd. DHM-226-3) végezzük.

Az eredményeket a 2. táblázat tartalmazza.

2. táblázat

Ha- tóa. szám	ADP₇₅ (%) dózis (pg/ml)	ERP (%) dózis (mg/kg i. v.)
0,3	1,0	3,0	10,0	0,1	0,3	1,0	3,0
1.	-	-	-	-	3,6	3,6	10,3	-
4.	-	11	16	-	5,6	11,1	16,7	16,7
8.	16	22	38	-	0	10,7	21,4	14,2
10.	-	-	2	11	6,7	6,7	13,3	20
14.	18	43	-	-	14	33,5	-	-
15.	-	-	6	16	6,3	12,5	12,5	18,8
16.	-	-	22	-	6,7	13,3	13,3	-
21.	-	13	27	37	7	10	14	14
23.	-	18	35	39	-	-	-	-
26.	-	20	30	35	6,5	6,5	6,5	6,5
33.	-	17	22	31	14,3	14,3	17,9	21,4
34.	-	-	17	25	6	12	12	18
d-so- talol	0	3	7,4	15,8	1,7	6,7	8,7	15,5

HU 210 780 B

1. toxicitás teszt

A fent említett példákban előállított vegyületeket ddY törzsbe tartozó hím egereknek adagoljuk orálisan és intraperitoneálisan 300 mg/kg és 250 mg/kg dózisban.

A 24 óra elteltével mérhető pusztulási arányt (egerek száma: egy csoport = 2-4 állat) számoljuk és a mérési eredményeket a 3. táblázatban adjuk meg.

3. táblázat

Hatóanyag száma	Pusztulási arány (%)
300 mg/kg p. 0.	250 mg/kg i. p.
4	0	0
8	0	0
10	0	-
22	0	50
23	0	-
26	0	50
34	100	-

20. példa l,3-Dimetil-6-{4-[3-(4-nitrofenoxi)-propil]-piperazin-l-il}-2,4(lH,3H)-pirimidindÍon-hidroklorid (35. vegyület) (1) ],3-dimetil-6-[4-(3-hidroxi-propil)-piperazin-lil]-2,4(lH,3H)-pirimidindion (36. vegyület)

250 ml etanolhoz adunk 14,1 g l,3-dimetil-6-(l-piperazinil)-2,4(lH,3H)-pirimidindiont (37. vegyület),

11,7 g 3-bróm-l-propánok és 13 g trietilamint és a reakcióelegyet 20 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután szárazra pároljuk és a maradékot 300 ml kloroformban oldjuk. Az oldatot 100 ml vízzel kétszer mossuk, a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a kapott 20,5 g maradékot dietiléterben felvesszük és kristályosítjuk. így 12,4 g 1,3-dimetil-6-[4-(3-hidroxi-propil)-piperazin-l-il]-2,4(lH, 3H)-pirimidindiont (36. vegyület) kapunk, kitermelés 69,8%, olvadáspont: 119-121 ’C.

NMR (CDC1₃), δ ppm: 1,8 (dt, 2H), 2,7 (m, 6H), 3,02 (m, 4H), 3,36 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 3,82 (t, 2H),

4,34 (br, 1H), 5,26 (s, 1H).

IR KBr,™ (cm-¹): 3380, 3180, 2830, 1695, 1650,

1605,1440, 1213,1068, 1000,921,760.

(2) l,3-dimetil-6-{4-[3-(4-nitrofenoxi)-propil]-piperazin-]-il}-2,4(lH,3H)-pirimidindion-hidroklorid (35. vegyület) ml vízmentes tetrahidrofuránban 1,0 g 36. vegyületet, 1,1 g trifenil-foszfint és 0,57 g 4-nitrofenolt szuszpendálunk, majd a szuszpenziót szobahőmérsékleten 0,71 g dietil-azo-dikarboxilát 15 ml vízmentes tetrahidrofuránban felvett oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet 10 percen keresztül kevertetjük, majd szárazra pároljuk és a maradékot szilikagélen metanol/etil-acetát 1:15-1:7 eleggyel tisztítjuk. így 1,3 g l,3-dimetil-6-{4-[3-(4-nitrofenoxi)-propil]-piperazinl-il}-2,4(lH,3H)-pirimidindiont kapunk, kitermelés 80%, olvadáspont 167-170 ’C.

Elemanalízis a C₁₉H₂₅N₃O5 összegképlet alapján: számított: C 56,57% H6,25% N 17,36%;

talált: C 56,29% H6,17% N 17,17%.

A kapott l,3-dimetil-6-{4-[3-(4-nitrofenoxi)-propil]-piperazin-1 -il} -2,4 (1 H,3H)-pirimidindiont sósav/metanol eleggyel kezelve l,3-dimetil-{4-[3-(4-nitrofenoxi)-propil]-piperazin-l-il}-2,4(lH,3H)-pirimidindion-hidrokloridot (35. vegyület) kapunk, olvadáspont 244-246 ’C (bomlik).

21. példa l,3-Dimetil-6-{4-[3-(3-nitrofenoxi)-propil]-piperazin-l-il}-2,4(lH,3H)-pirimidindion-hidmklorid (38. vegyület) (1) 3-(3-nitmfenoxi)-propil-bromid (39. vegyület)

100 ml metil-etil-ketonhoz 13,9 g 3-nitrofenolt,

101 g 1,3-dibróm-propánt és 15,2 g vízmentes káliumkarbonátot adunk és a reakcióelegyet két órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az oldhatatlan részeket kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 300 ml kloroformban oldjuk, az oldatot vízzel mossuk, a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így 24,6 g 3-(3-nitrofenoxi)-propil-bromidot (39. vegyület) kapunk olajos anyag formájában. A terméket tisztítás nélkül közvetlenül felhasználjuk.

(2) 1,3-dimetil-6-{4-[3-( 3-nitrofenoxi)-propil ]-piperazin-l-il}-2,4(lH,3H)-pirimidindion-hidroklorid (38. vegyület) ml dioxánban oldunk 1,69 g 39. vegyületet, 1,12 g

1,3-dimetil-6-( 1 -piperazinil)-2,4( lH,3H)-pirimidindiont (37. vegyület) és 1 ml trietilamint és az oldatot 4 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Az oldhatatlan részeket kiszűijük, a szűrletet bepároljuk, a maradékot kloroformban oldjuk, az oldatot vízzel mossuk, a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kloroform/metanol 100:1-25:1 eleggyel tisztítjuk, a tisztított anyagot metanolból átkristályosítjuk. így 1,35 g l,3-dimetil-6-{4-[3-(3-nitrofenoxi)-propil]-piperazin-l-il}-2,4(lH,3H)-pirimidindiont kapunk, olvadáspont 164-165 ’C.

NMR (CDC1₃), δ ppm: 1,8-2,2 (m, 2H), 2,4-2,8 (m,

6H), 2,8-3,8 (m, 4H), 3,34 (s, 3H), 3,42 (s, 3H),

4,15 (t, 2H), 5,25 (s, 1H), 7,1-8,0 (m, 4H). Elemanalízis a C₁₉H₂5N₅O₅ összegképlet alapján: számított: C 56,57% H6,25% N 17,36%;

talált: C 56,27% H6,69% N 17,21%.

A kapott l,3-dimetil-6-{4-[3-(3-nitrofenoxi)-propil]-piperazin-1 -il} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindiont sósav/metanol eleggyel kezelve l,3-dimetil-6-{4-[3-(3nitrofenoxi)-propil]-piperazin-1 -il} -2,4(1 H,3H)-pirimidindion-hidrokloridot (38. vegyület) kapunk.

IR KBr,™ (cm-¹): 1690, 1650, 1525, 1345, 1240,

1200,1025, 980, 790, 760, 740, 670.

Elemanalízis a CjgH25N5O5.HCl.MeOH összegképlet alapján:

HU 210 780 B számított: C 51,00% H6,21% N 14,87% Cl 7,53%; talált: C 50,60% H 6,71% N 14,81% Cl 7,74%.

22. példa

1.3- Dimetil-6-{4-[2-(4-nitrobenzoil-oxi)-etil]-piper azin-l-il}-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion-oxalát (40. vegyület) ml tetrahidrofiiránhoz 0,5 g 4-nitrobenzoil-kloridot, 0,47 g l,3-dimetil-6-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazinl-il]-2,4(lH,3H)-pirimidindiont (41. vegyület) és

1,5 ml trietilamint adunk és a reakcióelegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot kloroformban oldjuk, az oldatot vízzel mossuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott nyersterméket szilikagélen kloroform/metanol 40:1 eleggyel tisztítva 1,3-dimetil6- {4- [2-(4-nitrobenzoil-oxid)-etil]-piperazin-1 -il} -2,4 (lH,3H)-pirimidindiont kapunk, amelyet oxálsav/metanol eleggyel kezelve 0,84 g l,3-dimetil-6-{4-[2-(4nitrobenzoil-oxi)-etil]-piperazin-1 -il} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindion-oxalátot (40. vegyület) kapunk, olvadáspont 171-173 ’C (bomlik).

ÍR KBr^ (cm-¹): 3100, 2550, 1740, 1700, 1660,

1640, 1540, 1360, 850.

Elemanalízis a C₁₉H₂₅N₅O₆.(COOH)₂.2 H₂O összegképlet alapján:

számított: C 46,24% H5,73% N 12,84%;

talált: C 46,64% N5,38% N 12,83%.

23. példa

1.3- Dimetil-6-[4-(4-nitrofenacil)-piperazin-l-il]2,4(1 H,3H)-pirimidindion-hidroklorid (42. vegyület)

200 ml kloroformban oldunk 8,25 g 4-nitroacetofenont, és az oldathoz cseppenként 8 g bróm 20 ml kloroformban felvett oldatát adagoljuk hűtés közben. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot kloroform/éter elegyből átkristályosítjuk. így 8,03 g p-nitrofenacilbromidot kapunk.

150 ml dioxánban felveszünk 4,88 g p-nitrofenacil-bromidot, 4,48 g l,3-dimetil-6-(l-piperazinil)2,4(1 H,3H)-pirimidindiont (37. vegyület) és 4,2 ml trietilamint és az oldatot egy órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűtve kristályosítjuk, a csapadékot szűrjük, kloroformban oldjuk, vízzel mossuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot metanolból kristályosítjuk. így 4,02 g l,3-dimetil-6-[4-(4-nitrofenacil)-piperazin-l-il]-2,4(lH,3H)-pirimidindiont (43. vegyület) kapunk, olvadáspont 189-192 ’C.

Elemanalízis a C_lgH₂₁N5O₅.0,5 CH₃OH összegképlet alapján:

számított: C 55,08% H5,75% N 17,36% talált: C 54,86% H5,44% N 17,62%.

NMR (CF₃COOH), δ ppm: 3,63 (s, 3H), 3,73 (s, 3H),

3,7-4,3 (m, 8H), 5,21 (s, 2H), 6,12 (s, 1H), 8,28 (s,

2H), 8,52 (d, 2H).

0,9 g 43. vegyületet sósav/metanol eleggyel kezelve 0,91 g l,3-dimetil-6-[4-(4-nitrofenaciI)-piperazin-lil]-2,4(lH,3H)-pirimidindion-hidrokloridot (42. vegyület) kapunk, olvadáspont 257-262 °C.

IR KBr_max (cm-¹): 1685, 1630, 1520, 1340, 1190, 960,

845, 790, 740.

Elemanalízis a C_lgH₂₁N5Oj.HC1.0,5 CH₃OH öszszegképlet alapján:

számított: C 50,52% H 5,50% N 15,92% Cl 8,06%; talált: C 50,77% H 5,29% N 15,82% Cl 7,61%.

24. példa

1.3- Dimetil-6-(4-[2-hidroxi-2-( 4-nitrofenil)-etil ]piperazin- l-il}-2,4(lH, 3H)-pirimidindion-hidroklorid (44. vegyület)

Jeges hűtés közben 3,46 g lítium-alumínium-hidridet adagolunk 8,12 g l,3-dimetil-6-[4-(4-nitrofenacil)piperazin-l-il]-2,4(lH,3H)-pirimidindion (43. vegyület) 200 ml száraz tetrahidrofuránban felvett száraz szuszpenziójához és az elegyet 30 percen keresztül ezen a hőmérsékleten, majd két órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután 50 ml vízzel hígítjuk, az oldhatatlan részeket kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot kloroformban oldjuk, vízzel mossuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és kis térfogatra bepároljuk. A maradékot szilikagélen kloroform/metanol 100:1-100:2 eleggyel tisztítjuk. így 3,7 g l,3-dimetil-6-{4-[2-hidroxi-2-(4nitrofenil)-etil]-piperazin-l-il}-2,4(lH,3H)-pirimidindiont kapunk, amelynek olvadáspontja 205-207 ’C. NMR (DMSO-dg), δ ppm: 2,5-2,7 (m, 6H), 2,7-2,95 (m, 4H), 3,06 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 4,79 (t, 1H),

7,47 (d, 2H), 8,04 (d, 2H).

0,55 g fenti pirimidindion-származékot sósav/metanol eleggyel kezelve 0,53 g l,3-dimetil-6-{4-[2-hidroxi-2-(4-nitrofenil)-etil]-piperazin-l-il)-2,4(lH,3H)-pirimidindion-hidrokloridot (44. vegyület) kapunk, olvadáspont 250-265 °C (fokozatosan elszíneződik, majd bomlik).

Elemanalízis a C_IgH₂₂N₅O₅.HC1.0,25 H₂ összegképlet alapján:

számított: C 50,23% H 5,74% N 16,27% Cl 8,24%; talált: C 50,22% H 6,07% N 16,04% Cl 8,20%.

IR KBr_max (cm-¹): 1700, 1620,1430,1340,1190, 1165,

850,785.

25. példa

1.3- Dimetil-6-{4-[2-(4-nitrobenzoil-amino)-etil]piperazin-1 -il]-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion-hidroklorid (45. vegyület) (1) 2-(4-tiittObenzoil-atnino)-etil-bromid (46. vegyület) ml kloroformban felveszünk 3 g 4-nitrobenzoilkloridot, 3,3 g 2-amino-etil-bromid-hidrobromidot és

3,9 ml piridint jeges hűtés közben, majd ezen a hőmérsékleten egy órán keresztül kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet vízzel mossuk a szerves fázist bepárolva nyers 2-(4-nitrobenzoil-amino)-etil-bromidot kapunk. Ezt hexán/etanol elegyből átkristályosítva 2,9 g 2-(4nitrobenzoil-amino)-etil-bromidot (46. vegyület) kapunk, olvadáspont 104-108 ’C.

HU 210 780 Β (2) l,3-dimetil-6-{4-[2-(4-nitrobenzoil-amino)etil ]-piperazin-l-il}-2,4( lH,3H)-pirimidindion-hidroklorid (45. vegyület)

1,3 g 46. vegyület, 1,8 g l,3-dimetil-6-(l-piperazinil)-2,4(lH,3H)-pirimidindion (37. vegyület), 1,3 ml trietilamin és 10 ml izopropanol elegyét 3 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot vízzel elegyítjük és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket hexán/etanol elegyből átkristályosítva 1,77 g l,3-dimetil-6-{4-[2-(4-nitrobenzoil-amino)-etil]-piperazin-l-il}-2,4(lH,3H)-pirimidindiont kapunk, olvadáspont 169-171 °C.

IR KBr^ (cm-¹): 3000, 2900, 1700, 1640, 1530,

1340, 850,700.

A kapott pirimidindion-származékot sósav/metanol eleggyel kezelve l,3-dimetil-6-{4-[2-(4-nitrobenzoilamino)-etil]-piperazin-l-il}-2,4(lH,3H)-pirimidindionhidrokloridot (45. vegyület) kapunk, olvadáspont 283— 285 °C (bomlik).

Elemanalízis a C₁₉H₂₄N₆O₅.2 HC1 összegképlet alapján:

számított: C 46,62% H5,66% N 17,20% Cl 14,49%; talált: C 46,45% H 5,79% N 17,01% Cl 14,67%.

26. példa l,3-Dimetil-6-{4-[N-(4-nitrofenil )-karbamoil-metil]-piperazin-l-il}-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion-oxalát (47. vegyület)

0,8 g 4-nitroanilin, 0,6 ml bróm-acetil-bromid,

1,5 g vízmentes kálium-karbonát és 10 ml dimetilszulfoxid elegyét 4 órán keresztül 100 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd az oldhatatlan részeket a forró reakcióelegyből kiszűrjük. A szűrletet lehűtve kristályos 4-(bróm-acetamid)-nitrobenzolt (48. vegyület) kapunk, amelyet 1,3 g 1,3-dimetil-6-(l-piperazinil)2,4(lH,3H)-pirimidindionnal (37. vegyület), 1,6 g trietilaminnal és 15 ml izopropanollal 16 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. Lehűtés után az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot kloroformban oldjuk, az oldatot vízzel mossuk és a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot szilikagélen kloroform/metanol 100:1-25:1 eleggyel tisztítva 0,85 g l,3-dimetil-6-{4-[N-(4-nitrofenil)karbamoil-metilj-piperazin-1 -il} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindiont kapunk.

NMR (DMSO-d₆), δ ppm: 2,5-2,9 (m, 10H), 3,28 (s,

3H), 3,37 (s, 3H), 5,00 (s, 1H), 7,29 (d, 2H), 8,01 (d, 2H).

A kapott pirimidindion-származékot oxálsav/metanol eleggyel kezelve 0,81 g l,3-dimetil-6-{4-[N-(4-nitrofenil)-karbamoil-metil]-piperazin-l-il}-2,4(lH,3H)pirimidindion-oxalátot (47. vegyület) kapunk, olvadáspont 281-283 °C (bomlik).

Elemanalízis a C₁₈H₂₂N₆O_S.(COOH)₂.H₂O összegképlet alapján:

számított: C 47,06% H5,13% N 16,46%;

talált: C 46,90% H5,34% N 16,37%.

27. példa

1.3- Dimetil-6-{4-[3-(4-nitroanilino)-2-hidroxi-propil ]-piperazin-I-il}-2,4( lH,3H)-pirimidindion-oxalát(49. vegyület)

2,0 g l,3-dimetil-6-[4-(3-klór-2-hidroxi-propil)-piperazin-l-il]-2,4(lH,3H)-pirimidindion (50. vegyület) 20 ml ammóniás metanol oldatban felvett elegyét 8 órán keresztül 90 °C hőmérsékleten melegítjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot 0,9 g 4-nitrofluor-benzollal és 1 ml trietilaminnal elegyítjük és 2 órán keresztül 90 °C hőmérsékleten melegítjük. A kapott reakcióelegyet 100 ml vízre öntjük, a kristályos csapadékot szüljük, metanol/dietil-éter eleggyel mossuk és szárítjuk. így 2,15 g sárga kristályos, l,3-dimetil-6-{4[3-(4-nitroanilino)-2-hidroxi-propil]-piperazin-l-il}-2,4 (lH,3H)-pirimidindiont kapunk.

A fenti anyagot oxálsav/metanol eleggyel kezelve l,3-dimetil-6-{4-[3-(4-nitroanilino)-2-hidroxi-propil]piperazin-1 -il} -2,4( lH,3H)-pirimidindion-oxalátot (49. vegyület) kapunk.

IR KBr_max (cm-¹): 3375 (br), 1693, 1640, 1600, 1470 (br), 1308, 1113.

Elemanalízis a (C₁₉H₂₆dN₆)₅.(CO₂H)₂ összegképlet alapján:

számított: C 49,60% H5,55% N 16,53%;

talált: C 50,10% H5,98% N 16,79%.

28. példa

1.3- Dimetil-6-{4-[3-(4-nitrofenil-tio)-propil]-piperazin-1 -il}-2,4(lH,3H)-pirimidindion-oxalát (51. vegyület) (1) 3-(4-nitmfenil-tio)-propil-bromid (52. vegyület)

5,5 g 4-nitrotiofenol és 28,3 g 1,3-dibróm-propán ml 2-butanonban felvett oldatához 9,0 g vízmentes kálium-karbonátot adunk és az elegyet 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldhatatlan részeket kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk, a maradékot kloroformban oldjuk, az oldatot vízzel mossuk, a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így 8,0 g kristályos 3-(4-nitrofenil-tio)-propil-bromidot (52. vegyület) kapunk, amely további tisztítás nélkül felhasználható.

(2) ],3-dimetil-6-{4-[3-(4-nitrofenil-tio)-propil]-piperazin-1-11}-2,4(1 H, 3H)-pirimidindion-oxalát (51. vegyület) ml etanolban felveszünk 2,0 g 52. vegyületet, 1,68 g 1,3-dimetil-6-( 1 -piperazinil)-2,4( 1 H,3H)-pirimidindiont (37. vegyület) és 3 ml trietilamint. Az oldatot 3 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük, majd szárazra pároljuk és a maradékot 100 ml vízben felvesszük. A csapadékot szűrjük és etanollal mossuk. Metanolból átkristályosítva 2,4 g l,3-dimetil-6-{4-[3-(4-nitrofenil-tio)-propil]-piperazin-1 -il} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindiont kapunk, amelynek olvadáspontja 145-147 °C.

ml metanolban felveszünk 2,2 g fenti anyagot és a kapott szuszpenzióhoz kevertetés közben 2,0 g oxálsav-dihidrátot adunk. Teljes oldódás után az oldathoz 30 ml dietil-étert adunk, majd a kristályos csapadékot

HU 210 780 Β szűrjük, mossuk és szárítjuk. így 2,0 g l,3-dimetil-6{4-[3-(4-nitrofenil-tio)-propil]-piperazin-1 -il} -2,4( 1H, 3H)-pirimidindion-oxalátot (51. vegyület) kapunk, olvadáspont 164-168 °C (bomlik).

Elemanalízis a C₁₉H₂5N₅O₄S.1,5 (COOH)₂.H₂O) öszszegképlet alapján:

számított: C 46,15% H5,28% N 12,23% S 5,60%; talált: C 45,89% H5,25% N 12,16% S 6,12%.

IR KBr^ (cm-¹): 3450, 1700, 1641, 1340, 1222, 978,

851,745,722.

29. példa

1.3- Dimetil-6-{4-[2-(4-nitrofenoxi)-etil]-piperazinl-il}-2,4( lH,3H)-pirimidindion-hidroklorid (53. vegyület)

100 ml vízmentes tetrahidrofuránban felveszünk 5,37 g l,3-dimetil-6-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-l-il]2,4(1 H,3H)-pirimidindiont (41. vegyület), 3,20 g 4-nitrofenolt és 6,03 g trifenil-foszfint és a kapott elegyet a 20. példa (2) pontjában leírt módon reagáltatjuk. így 5,40 g kristályos 1,3-dimetil-6- {4-[2-(4-nitrofenoxi)-etil]-piperazin-1 -il )-2,4(1 H,3H)-pirimidindiont kapunk.

IR KBr^ (cm’¹): 1705, 1663, 1595, 1505, 1340,

1275,1213, 1180, 1115, 1010, 862, 805,750.

A fenti kristályos anyagot sósav/metanol elegyben felvéve l,3-dimetil-6-{4-[2-(4-nitrofenoxi)-etil]-piperazin- 1-il} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindion-hidrokloridot (53. vegyület) kapunk.

IR KB_fmax (cm-¹): 1705, 1655, 1595, 1435, 1342,

1267, 1112, 860, 755.

Elemanalízis a C₁₈H₂3N₅O₅.HC1.0,5 H₂O összegképlet alapján:

számított: C 49,71% H 5,79% N 16,10% Cl 8,15%; talált: C 49,17% H6,05% N 16,20% Cl 8,40%.

30. példa

1.3- Dimetil-6-{4-[4-(4-nitrofenoxi)-butil]-piperazin-l-il}-2,4(lH,3H)-pirimidindion-hidrokloríd (54. vegyület)

A 20. példa (1) pontjában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 3-bróm-l-propanol helyett

12,9 g 4-bróm-l-butanolt alkalmazunk. így 13,1 g 1,3dimetil-6-[4-(4-hidroxi-butil)-piperazin-1 -il]-2,4( 1H, 3H)-pirimidindiont kapunk.

A 20. példa (2) pontjában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy a 36. vegyület helyett 1,05 g fenti pirimidindion-származékot alkalmazunk, így 1,2 g kristályos l,3-dimetil-6-{4-[4-(4-nitrofenoxi)-butil]-piperazin-l-il)-2,4(lH,3H)-pirimidindionhidrokloridot (54. vegyület) kapunk.

Elemanalízis a C₂₀H₂₇N₅O₅.HC1.0,5 H₂O összegképlet alapján:

számított: C 51,89% H6,31% N 15,13% Cl 7,66%; talált: C 52,01% H6,24% N 15,41% Cl 7,56%.

31. példa

1.3- Dimetil-6-{4-[3-(2-nitrofenoxi)-propil]-piperazin-1 -il}-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion-hidroklorid (55. vegyület)

A 21. példa (1) és (2) pontjában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 3-nitrofenol helyett

13,9 g 2-nitrofenolt alkalmazunk. így l,3-dimetil-6-{4[3-(2-nitrofenoxi)-propil]-piperazin-1 -il} -2,4( 1 H,3H)pirimidindiont kapunk, olvadáspont 123,5-125 °C. Elemanalízis a C₁₉H₂₅N5O₅ összegképlet alapján: számított: C 56,57% H 6,25% N 17,36%;

talált: C 56,74% H5,85% N 17,46%.

NMR (CDC1₃), Ő ppm: 2,03 (m, 2H), 2,66 (m, 6H),

2,98 (m, 4H), 3,32 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 4,11 (t,

2H), 5,22 (s, 2H), 6,9-7,9 (m, 4H).

A kapott kristályos anyagot sósav/metanol eleggyel kezelve l,3-dimetil-6-{4-[3-(2-nitrofenoxi)-propil]-piperazin-1 -il} -2,4( lH,3H)-pirimidindion-hidrokloridot (55. vegyület) kapunk, olvadáspont 251-252 °C (bomlik). Elemanalízis a Ci9H₂5N₅O₅.HCl összegképlet alapján: számított: C 51,88% H5,96% N 15,92% Cl 8,06%; talált: C 51,29% H 5,84% N 16,06% Cl 7,58%.

32. példa l,3-Dimetil-6-[2-(4-nitrobenzoil-amino)-etil-amino]-2,4(lH,3H)-pirimidindion (56. vegyület)

A 22. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy a 41. vegyület helyett 0,35 g 1,3-dimetil-6- [2-amino-etil-amino] -2,4(1 H,3H)-pirimidindiont (57. vegyület) alkalmazunk, és így 0,49 g 1,3-dimetil-6-[2-(4-nitrobenzoil-amino)-etil-amino]-2,4(lH, 3H)-pirimidindiont (56. vegyület) kapunk, olvadáspont 284-285 °C (bomlik).

IR KBr^ (cm-¹): 1690, 1660, 1640, 1610, 1550,

1360, 860.

NMR (DMSO-d₆), δ ppm: 3,3 (m, 4H), 3,36 (s, 3H),

3,28 (s, 3H), 4,98 (s, 1H), 8,18 (d, 2H), 8,41 (d,

2H).

Elemanalízis a C₁₅H_I7N₅O₅ összegképlet alapján: számított: C 51,87% H4,93% N 20,16%;

talált: C 51,89% H5,19% N 19,73%.

33. példa

Hatóanyagként 1,3-dimetil-6- {4-[3-(4-nitrofenoxi)propil]-piperazin-1 -il} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindion-hidrokloridot (35. vegyület) tartalmazó tabletta előállításához 20 g kukoricakeményítőt elkeverünk 1 g 35. vegyülettel, valamint 123 g laktózzal és a kapott keveréket 5 g hidroxi-propil-cellulóz 100 ml vízben felvett oldatával elegyítjük. A kapott szemcséket 4 órán keresztül 50 °C hőmérsékleten szárítjuk. Ezután a szemcséket 1 g magnéziumsztearáttal keverjük, majd az elegyet tablettává préseljük, így 150 mg tömegű tablettákat kapunk.

34. példa

Hatóanyagként 1,3-dimetil-6- {4-[2-(4-nitrobenzoilamino)-etil]-piperazin-1 -il )-2,4(1 H,3H)-pirimidindionhidrokloridot (45. vegyület) tartalmazó kapszula előállításához 25 g kukoricakeményítőt alaposan elkeverünk 5 g 45. vegyülettel és 120 g laktózzal és kemény kapszulákba töltjük. így 150 mg tömegű kapszulákat kapunk.

35. példa

Hatóanyagként 1,3-dimetil-6- {4-[3-(4-nitroanilino)-2-hidroxi-propil]-piperazin-1 -il} -2,4( 1H, 3H)-piri21

HU 210 780 B midindion-oxalátot (49. vegyület) tartalmazó injekciós készítmény előállításához 20 mg 49. vegyületet injekciós célra alkalmas desztillált vízben oldunk, hozzáadunk 0,85 g nátrium-kloridot, és az oldatot 100 ml térfogatra töltjük.

2. farmakológiai teszt

Az 1. farmakológiai tesztben leírt módon meghatározzuk a 4. táblázatban felsorolt vegyületek APD₇₅- és ERP-értékét.

2. toxicitás teszt

Az 1. toxicitás tesztben leírt módon meghatározzuk az 5. táblázatban felsorolt hatóanyagoknál a pusztulás mértékét. A hatóanyagokat orálisan 300 mg/kg dózisban adagoltuk.

4. táblázat

Ha- tóa. SZ.	APD₇₅ (%), dózis (pg/ml)	ERP(%), dózis (mg/kg, i.v.)
0,3	1,0	3,0	10,0	0,1	0,3	L0	3,0
35.	-	17	22	30	6	12	15,8	25,3
38.	-	15	34	-	0	0	7	14
42.	-	2	10	17	4,6	9,4	11,7	18,4
44.	-	5	13	21	0	7,7	19,9	27,8
47.	-	5	11	16	-	-	-	-
51.	-	-	33	-	12,6	12,6	19,0	-
53.	-	8	22	43	8,8	23	30,1	-
54.	-	-	15	26	-	-	-	-
55.	-	-	18	39	0	0	6,8	13,6
56.	-	-	-	-	6,7	6,7	6,7	-

5. táblázat

Hatóanyag száma	Pusztulás (%)
45	0
51	0
54	0
56	50

36. példa l,3-Dimetil-6-(4-[3-(4-nitroanilino)-propil]-piperazin-]-il}-2,4(lH,3H)-pirimidindion-hidroklorid (58. vegyület) (1) l,3-dimetil-6-[4-(3-amino-propil)-piperazin-lil]-2,4(lH,3H)-pirimidindion (59. vegyület).

100 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk

18,52 g kálium-ftálimidet és 200 g 1,3-dibróm-propánt és a kapott szuszpenziót 6 órán keresztül 120 °C hőmérsékleten kevertetjük. Az oldhatatlan részeket kiszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a maradékot hexánnal mossuk és etanol/víz elegyből átkristályosítjuk. A kristályokat szüljük, mossuk és szántjuk. így

13,8 g N-(3-bróm-propil)-ftálimidet kapunk.

13,0 g N-(3-bróm-propil)-ftálimidet, 10,3 g 1,3-dimetil-6-( 1 -piperazini 1 )-2,4( 1 H,3H)-pirimidindiont (60.

vegyület) és 20 g trietilamint 200 ml dioxánban szuszpendálunk és 6 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Az oldhatatlan részeket kiszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a maradékot etil-acetát/n-hexán elegyből átkristályosítjuk. így

12,5 g l,3-dimetil-6-[4-(3-ftálimido-propil)-piperazin1 -il ] - 2,4( 1 H,3H)-pirimidindiont kapunk.

12,5 g fenti pirimidindion-származékot és 6,0 g hidrazin-monohidrátot 200 ml etanolban szuszpendálunk és 4 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Lehűtés után az oldhatatlan anyagot szűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a maradékot vízben oldjuk, sósavval pH = 3 értékre állítjuk, az oldhatatlan részeket kiszűrjük, a szűrletet nagy mennyiségű kálium-karbonáttal elegyítjük és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így l,3-dimetil-6-[4-(3-aminopropil)-piperazin-l-il]-2,4(lH,3H)-pirimidindion (59. vegyület) kapunk színtelen szirup formájában, amely állás közben kristályosodik.

(2) l,3-dimetil-6-{4-[3-(4-nitroanilino)-propil]-piperazin-l-il}-2,4(lH,3H)-pirimidindion-hidroklorid (58. vegyület) ml dimetil-szulfoxidot 2,50 g 59. vegyülettel és 1,90 g 4-nitro-fluor-benzollal elegyítünk és a kapott reakcióelegyet 3 órán keresztül 80 ’C hőmérsékleten melegítjük. Lehűlés után a kiváló kristályokat szűrjük, mossuk és szárítjuk. így 2,75 g l,3-dimetil-6-{4-[3-(4nitroanilino)-propil]-piperazin-1 -il )-2,4( 1 H,3H)-pirimidindiont (58'. vegyület) kapunk.

IR KBr™, (cm-¹): 3280, 1635, 1592, 1450, 1425,

1295,1105,990, 840.

Elemanalízis a C₁₉H₂₆N₆O₄ összegképlet alapján: számított: C 56,70% H6,51% N 20,88%;

talált: C 56,19% H 6,88% N 20,50%.

A kapott 58'. vegyületet sósav/metanol eleggyel kezelve 1,3-dimetil-6-{ 4-[3-(4-nitroanilino)-propil]-piperazin-1 -il} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindion-hidrokloridot (58. vegyület) kapunk, olvadáspont 270 ’C. IRKBr_max(cm-’): 3230,1645,1595, 1432,1315, 1105,

837, 745.

Elemanalízis a C₁₉H₂₆N₆O₄.HC1 összegképlet alapján: számított: C 51,99% H6,20% N 19,15% Cl 8,08%; talált: C 52,30% H 6,56% N 18,91% Cl 8,56%.

37. példa l,3-Dimetil-6-<2-{[l-(4-nitrofenil)-piperidin-4-il]amino}-etil-amino>-2,4(lH,3H)-pirimidindionoxalát (61. vegyület) (1) 1-(4-nitmfenil)-4-oxo-piperidin (62. vegyület) ml acetonitrilben felveszünk 2,8 g 4-nitro-fluorbenzolt, 3 g 4-piperidon-hidrokloridot és 6,9 ml trietilamint és az oldatot 6 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Lehűtés után a reakcióelegyet 100 ml vízre öntjük és a kiváló kristályokat szüljük, vízzel, majd dietil-éterrel mossuk, végül izopropanol/hexán 1:1 elegyből átkristályosítjuk. így 3,47 g l-(4-nitrofenil)-4-oxo-piperidint (62. vegyület) kapunk.

HU 210 780 Β (2) l,3-dimetil-6-<2-f[l-(4-nitrofenil)-piperidin-4il]-amino}-etil-amino>-2,4(lH,3H)-pirimidindionoxalát(61. vegyület) ml metanolban szuszpendálunk 0,5 g 62. vegyületet és 1,8 g 6-(2-amino-etil-amino)-l,3-dimetil2,4(lH,3H)-pirimidindiont (63. vegyület) és a kapott szuszpenzióhoz 0 °C hőmérsékleten 0,58 ml 4 n sósav/dioxán oldatot csepegtetünk, majd egy órán keresztül ezen a hőmérsékleten kevertetjük. 0 ’C hőmérsékleten részletekben 0,14 g nátrium-ciano-bórhidridet adunk hozzá és 3 órán keresztül ezen a hőmérsékleten kevertetjük. Ezután kis mennyiségű vizet adunk hozzá és a metanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 0,5 n sósavban oldjuk, az oldatot kálium-karbonáttal meglúgosítjuk, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kloroform/metanol 50:1— 25:1 eleggyel eluálva tisztítjuk. így 0,6 g l,3-dimetil-6<2- {[ 1 -(4-nitrofenil)-piperidin-4-il]-amino }-etil-amino>2,4(1 H,3H)-pirimidindiont kapunk.

NMR (CDClj), δ ppm: 1,5 (m, 4H), 2,2-3,2 (m, 7H),

3,30 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 4,0 (m, 2H), 4,86 (s, 1H),

6,93 (d,2H), 8,17 (d, 2H).

A fenti pirimidindion-származékot oxálsav/metanol eleggyel kezelve 0,52 g l,3-dimetil-6-<2-{[l-(4-nitrofenil)-piperidin-4-il]-amino} -etil-amino>-2,4( 1H,3H)pirimidindion-oxalátot (61. vegyület) kapunk, olvadáspont 216-217 ’C (bomlik).

IR ΚΒ_Γ[η3χ (cm'¹): 2500, 1690, 1620, 1600, 1540,

1330,810.

Elemanalízis a C,₉H₂₆N₆O₄.(COOH)₂ összegképlet alapján:

számított: C 51,22% H5,73% N 17,06%;

talált: C 51,08% H5,69% N 16,58%.

38. példa l,3-Dimetil-6-{2-[4-(4-nitrofenil)-piperazin-]-il]etil-amino}-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion-oxalát (64. vegyület) (1) l,3-dimetil-6-[2-(p-toluol-szulfonil-oxi)-etilamino]-2,4(lH,3H)-pirimidindion (5. vegyület) g 2-amino-etanolt 90 ’C hőmérsékletre melegítünk, majd az olajfürdőt eltávolítjuk és hozzáadunk 50,0 g 6-klór-l,3-dimetil-2,4(lH,3H)-pirimidindiont. Az adagolást olyan sebességgel végezzük, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 90-110 °C között maradjon. Az adagolás befejezése után az elegyet 10 percen keresztül kevertetjük, majd 300 ml dioxán/metanol 10:1 eleggyel keverjük és egy éjszakán keresztül állni hagyjuk. A kapott kristályokat kevés dioxánnal mossuk, majd szárítjuk. így 49,0 g fehér kristályos l,3-dimetil-6-(2-hidroxi-etil-amino)-2,4( 1 H,3H)-pirimidindiont kapunk.

49,0 g fenti pirimidindion-származékot 200 ml piridinben szuszpendálunk, -5 °C hőmérsékletre hűtjük és 40,0 g p-toluol-szulfonil-kloridot adunk hozzá olyan sebességgel, hogy a hőmérséklet 5 ’C alatt maradjon. Homogén oldat előállításához további 51,0 g p-toluolszulfonil-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 70 g kálium-karbonát 1,5 liter jeges vízben felvett oldatához öntjük és egy éjszakán keresztül állni hagyjuk. A kapott kristályokat szűrjük, vízzel mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. így 50,5 g halványsárga kristályos

1.3- dimetil-6-[2-(p-toluol-szulfonil-oxi)-etil-amino]-2, 4(lH,3H)-pirimidindiont (65. vegyület) kapunk, olvadáspont 146,0-149,0 ’C.

IR KBr^ (cm-¹): 3270, 1682, 1615, 1550, 1480,

1435,1350, 1190,1178, 1010,903,780.

(2) l-(4-nitmfenil)-piperazin (66. vegyület)

2,8 g 4-nitro-fluor-benzol, 15 g piperazin és 20 ml acetonitril elegyét 6 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Lehűtés után a reakcióelegyet kloroformmal hígítjuk, a kapott oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így N-(4-nitrofenil)-piperazint (66. vegyület) kapunk.

(3) l,3-dimetil-6-{2-[4-(4-nitrofenil)-piperazin-lil]-etil-amino}-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion-oxalát (64. vegyület)

0,6 g 66. vegyületet 0,5 g l,3-dimetil-6-[2-(p-toluol-szulfonil-oxi)-etil-amino]-2,4( 1 H,3H)-pirimidindionnal (5. vegyület) keverünk, és egy órán keresztül 80 ’C hőmérsékleten melegítjük. Lehűtés után a reakcióelegyet 5 ml acetonitrillel hígítjuk, ezután 20 ml híg vizes nátrium-hidroxid oldatra öntjük és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kloroform/metanol 30:1 eleggyel tisztítjuk. így

1.3- dimetil-6-{2-[4-(4-nitrofenil)-piperazin-l-il]-etilamino} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindiont kapunk.

NMR (CDC1₃), δ ppm: 2,8-3,8 (m, 12H), 3,36 (s, 3H),

3,41 (s, 3H), 4,86 (s, 1H), 6,87 (d, 2H), 8,16 (d,

2H).

A fenti pirimidindion-származékot oxálsav/metanol eleggyel kezelve 0,36 g l,3-dimetil-6-{2-[4-(4-nitrofenil)-piperazin-l-il]-etil-amino}-2,4(lH,3H)-pirimidindion-oxalátot (64. vegyület) kapunk.

IR KBr_max (cm-¹): 1680, 1640,1600, 1540, 1320, 830. Elemanalízis a (C₂oH₂4N₆)4.2(COOH)₂.4 H₂O összegképlet alapján:

számított: C 43,38% H5,46% N 12,65%;

talált: C 42,91% H5,19% N 13,24%.

39. példa ],3~Dimetil-6-{N-metil-2-[N-metil-2-(N-metil-4nitroanilino)-etil-amino ]-etil-amino}-2,4( 1H,3H)pirimidindion-oxalát (67. vegyület) (1) N.N'.N'-trimetil-N-íd-nitrofemlj-dietiléntriamin (68. vegyület) ml dimetil-szulfoxidban feloldunk 1,41 g p-fluornitrobenzolt és 14 g Ν,Ν',Ν''-trimeti-dietiléntriamint és az elegyet 3 órán keresztül 120 ’C hőmérsékleten kevertetjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot kloroformban oldjuk, kevés vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillálva 2,1 g N,N',N-trimetil-N-(4-nitrofenil)-dietiléntriamint (68. vegyület) kapunk sárgás olaj formájában.

HU 210 780 Β (2) l,3-dimetil-6-{N-metil-2-[N-metil-2-(N-metil-4nitroanilino)-etil-amino]-etil-amino}-2,4(lH,3H)pirimidindion-oxalát (67. vegyület)

2,1 g 68. vegyületet, 1,22 g 6-klór-l,3-dimetil2,4(1 H,3H)-pirimidindiont és 2 ml trietilamint 10 ml etanolban szuszpendálunk és egy órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, a maradékot szilikagélen kloroform/metanol 50:1-25:1 eleggyel tisztítjuk, majd aceton/víz 1:1 elegyből átkristályosítjuk. így 1,87 g l,3-dimetil-6-{Nmetil-2-[N-metil-2-(N-metil-4-nitroanilino)-etil-amino]etil-amino}-2,4(lH,3H)-pirimidindiont kapunk, olvadáspont 65 °C.

NMR (CDC1₃), δ ppm: 2,40 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 2,78 (m, 2H),

3,13 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 5,40 (s, 1H), 6,78 (m,

2H), 8,62 (m, 2H).

Elemanalízis a C₁₉H2gN₆O₄ összegképlet alapján: számított: C 56,42% H 6,98% N 20,78%;

talált: C 56,63% H7,31% N 19,98%.

A fenti pirimidindion-származékot oxálsav/metanol elegyével kezelve 1,91 g l,3-dimetil-6-{N-metil-2-[Nmetil-2-(N-metil-4-nitroanilino)-etil-amino]-etil-amino}-2,4(lH,3H)-pirimidindion-oxalátot (67. vegyület) kapunk, olvadáspont 184-185 °C (bomlik).

IR KBr^ (cm-¹): 3460, 1700, 1642, 1545, 1480,

1310, 1200, 1100, 833, 722.

Elemanalízis a C₁₉H₂₆N₆O₄.(COOH)₂.0,5 H₂O összegképlet alapján:

számított: C 50,09% H6,21% N 16,69%;

talált: C 50,29% H6,29% N 16,11%.

40. példa l,3-DimetÍl-6-{4-[3-(N-metil-4-nitroanÍlino)-propil]-piperazin-I-il}-2,4(lH,3H)-piritnidindion-oxalát (69. vegyület)

Szobahőmérsékleten 0,12 g nátrium-hidridet (60%os olajos diszperzió) adagolunk 0,7 g l,3-dimetil-6-{4[3-(4-nitroanilino)-propil]-piperazin-1 -il} -2,4( 1 H,3H)pirimidindion (58'. vegyület) 18 ml vízmentes dimetilformamidban felvett szuszpenziójához és 30 percen keresztül kevertetjük. Ezután 0,9 g metil-jodidot adunk hozzá és 10 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd kevés metanollal és 50 ml kloroformmal hígítjuk. A kapott elegyet 50 ml vízre öntjük, majd a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot metanol/dietil-éter 1:1 elegyből átkristályosítjuk. így 0,62 g l,3-dimetil-6-{4-[3-(Nmetil-4-nitroanilino)-propil] -piperazin-1 - il} -2,4( 1H, 3H)-pirimidindiont kapunk.

IR KBr™, (cm-¹): 1690, 1640, 1588, 1520, 1480,

1425,1282, 1205,1101,815.

NMR (de-DMSO), δ ppm: 1,82 (m, 2H), 2,13-2,73 (m,

6H), 2,73-3,07 (m, 4H), 3,10 (s, 3H), 3,17 (s, 3H),

3,30 (s, 3H), 3,57 (t, 2H), 5,22 (s, 1H), 6,87 (d, 2H),

8,10 (d,2H).

Elemanalízis a C₂₀H₂₈dN₆O₄.2 H₂O összegképlet alapján: számított: C 57,13% H7,67% N 19,99%;

talált: C 57,49% H7,02% N 20,16%.

A fenti pirimidindion-származékot oxálsav/metanol eleggyel kezelve l,3-dimetil-6-{4-[3-(N-metil-4-nitroanilino)-propil]-piperazin-1 -il} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindion-oxalátot (69. vegyület) kapunk.

Elemanalízis a C₂₀H₂₈N6O₄. (COOH)₂.2 H₂O összegképlet alapján:

számított: C 51,76% H6,71% N 16,46%;

talált: C 52,05% H6,08% N 16,56%.

41. példa

1.3- Dimetil-6-{4-[3-(N-metánszulfonil-4-nitmanilino)-propil]-piperain-l-il}-2,4( lH,3H)-pirimidindion-oxalát (70. vegyület) ml kloroformban feloldunk 0,4 g l,3-dimetil-6{4-[3-(4-nitroanilino)-propil]-piperazin-l-il}-2,4(lH, 3H)-pirimidindiont (58'. vegyület) és 0,4 g trietilamint és az oldathoz jeges hűtés közben 0,2 g metánszulfonil-kloridot adunk. A reakcióelegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd kis mennyiségű vizet adunk hozzá és 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet 20 ml híg vizes nátrium-hidroxid oldattal hígítjuk, a kloroformos fázist elválasztjuk, vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot szilikagélen kloroform/metanol 100:1-25:1 eleggyel tisztítjuk. így 0,35 g l,3-dimetil-6-{4-[3-(N-metánszulfonil-4-nitroanilino)-propil]-piperazin-1 -il} -2,4( 1H,3H)pirimidindiont kapunk.

A fenti pirimidindion-származékot oxálsav/metanol eleggyel kezelve l,3-dimetil-6-{4-[3-(N-metánszulfonil-4-nitroanilino)-propil] -piperazin-1 -il} -2,4( 1 H,3H)pirimidindion-oxalátot (70. vegyület) kapunk, olvadáspont 204,0-204,5 °C.

Elemanalízis a C₂₀H_2gN₆O₆S.(COOH)₂.2 H₂O összegképlet alapján:

számított: C 43,56% H5,65% N 13,85% S 5,29%; talált: C 43,81% H5,24% N 13,35% S5,52%.

IR KBr_max (cm’): 1780, 1695, 1630 (br), 1350, 1340,

1205,1155.

42. példa

1.3- Dimetil-6-{2-[N-etil-2-(4-nitmanilino)-etilatnino ]-etil-amino}-2,4( JH, 3H)-pirimidindion-oxalát (71. vegyület) (1)6-( ]-aziridinil)-l ,3-dimetil-2,4( lH,3H)-pirimidindion (6. vegyület)

47,2 g 5. vegyületet felveszünk 150 ml vízmentes dimetil-szulfoxidban és szobahőmérsékleten lassan 6,24 g nátrium-hidriddel (60 tömeg%-os olajos diszperzió) elegyítjük. A reakcióelegyet 5 órán keresztül szobahőmérsékleten intenzíven kevertetjük, majd lehűtjük. Kis mennyiségű vizet adunk hozzá, majd 70 g kálium-karbonát 1 liter vízben felvett oldatához öntjük és 200 ml kloroformmal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfáton szántjuk, bepároljuk, a maradékot 300 ml dietiléterben felvesszük, és egy éjszakán keresztül állni hagyjuk. A halványsárga kristályokat szűrjük, dietiléterrel mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. így

HU 210 780 Β

15,2 g 6-(l-aziridinil)-l,3-dimetil-2,4(lH,3H)-pirimidindiont (6. vegyület) kapunk, olvadáspont 126,ΟΙ 26,5 ’C.

IR KBr^ (cm-¹): 1705, 1650, 1612, 1470, 1440,

1305,1150,783,490.

NMR (CDC1₃), δ ppm: 2,34 (s, 4H), 3,35 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 5,25 (s, 3H).

(2) l,3-dimetil-6-{2-[N-metil-2-(4-nitroanilino)etil-amino]-etil-amino}-2,4(lH,3H)-pirimidindionoxalát (71. vegyület) ml kloroformban feloldunk 1,32 g N-etil-N'-(4nitrofenil)-etiléndiamint és 1,12 g 6. vegyületet és a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 10 mg Amberlist-15 gyantával elegyítjük és egy órán keresztül 80 ’C hőmérsékleten melegítjük. Ezután 56 ml etil-acetáttal hígítjuk és az Amberlist-15 gyantát kiszűrjük. A szűrletet n-hexánnal hígítjuk, egy éjszakán keresztül állni hagyjuk, majd a kapott kristályokat szűrjük, n-hexánnal mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. így 1,5 g l,3-dimetil-6-{ 2-[N-etiI2-(4-nitroanilino)-etil-amino]-etil-amino}-2,4(lH,3H)pirimidindiont kapunk.

’-NMR (CDC1₃), δ ppm: 1,12 (t, 3H), 2,52-2,98 (m,

6H), 2,98-3,24 (m, 2H), 3,28 (s, 6H), 3,28-3,48 (m,

2H), 4,78 (s, 1H), 5,27 (m, 1H), 5,45 (m, 1H), 6,59 (d, 2H), 8,08 (d, 2H).

A fenti pirimidindion-származékot oxálsav/metanol eleggyel kezelve 1,4 g l,3-dimetil-6-{2-[N-etil-2-(4nitroanilino)-etil-amino]-etil-amino}-2,4(lH,3H)-pirimidindion-oxalátot (71. vegyület) kapunk, olvadáspont 175,0-176 ’C.

Elemanalízis a C₁₈H₂₆N₆O₄.(COOH)₂ összegképlet alapján:

számított: C 50,00% H 5,87% N 17,49%;

talált: C 49,81% H6,02% N 17,22%.

43. példa

1.3- Dimetil-6-{2-[N-etil-3-(4-nitroanilino)-pmpilamino]-etil-amino}-2,4(lH,3H)-pirimidindion-hidroklorid (73. vegyület)

A 42. példa (2) pontjában leírt módon járunk el azzal a különbséggel, hogy N-etil-N'-(4-nitrofenil)etilén-diamin helyett 1,45 g N-etil-N'-(4-nitrofenil)1.3- propiléndiamint alkalmazunk és így kristályos

1.3- dimetil-6- {2-[N-metil-3-(4-nitroanilino)-propilamino]-etil-amino}-2,4(lH,3H)-pirimidindiont kapunk.

NMR (CDClj), Ö ppm: 1,05 (t, 3H), 1,6-1,9 (m, 2H),

2.4- 2,8 (m, 6H), 3,0-3,4 (m, 4H), 3,1 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 4,65 (s, 1H), 6,4 (br, 1H), 6,6 (d, 2H), 7,2 (br, 1H), 8,0 (d, 2H).

A fenti pirimidindion-származékot sósav/metanol eleggyel kezelve l,3-dimetil-6-{2-[N-etil-3-(4-nitroanilino)-propil-amino]-etil-amino}-2,4(lH,3H)-pirimidindion-hidrokloridot (73. vegyület) kapunk. Elemanalízis a C₁₉H_2gN₆O₄.2 HC1 összegképlet alapján:

számított: C 47,80% H6,33% N 17,60% Cl 14,85%; talált: C 47,52% H6,49% N 17,31% Cl 14,76%.

44. példa l,3-Dimetil-6-{N-(2-hidroxi-etil)~2-[4-(4~nitrofenil)-piperazin-l-il]-etil-amino}-2,4(lH,3H)-pirimidindion-oxalát (74. vegyület) (1) l-[2-(2-hidroxi-etil-amino)-etil]-4-(4-nitrofenil)-piperazin (75. vegyület) ml kloroformban feloldunk 4 g l-(4-nitrofenil)piperazint (76. vegyület) és 0,52 ml l-(2-hidroxi-etil)aziridint és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz 10 mg Amberlist-15 gyantát adunk és 3 órán keresztül 100 ’C hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 20 ml kloroformmal elegyítjük és az oldhatatlan részeket kiszűrjük. A szűrletet bepároljuk, a maradékot szilikagélen kloroform/metanol 100:1-25:1 eleggyel tisztítjuk. így 1 g l-[2-(2-hidroxi-etil-amino)-etil]-4-(4nitrofenil)-piperazint (75. vegyület) kapunk.

(2) l,3-dimetil-6-{N-(2-hidrOxi-etil)-2-[4-(4-nitrofenil)-piperazin-l-il]-etil-amino}-2,4(]H,3H)-pirimidindion-oxalát (74. vegyület) ml etanolban felveszünk 1,0 g 75. vegyületet, 0,52 g 6-klór-l,3-dimetil-2,4(lH,3H)-pirimidindiont és 2 ml trietilamint és a reakcióelegyet a 39_; példa (2) pontjában megadott módon reagáltatjuk. így 0,73 g l,3-dimetil-6-{N-(2-hidroxi-etil)-2-{4-(4-nitrofenil)piperazin-1 -il]-etil-amino} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindiont kapunk.

NMR (CDC1₃), δ ppm: 2,65 (m, 6H), 2,9-3,4 (m, 8H),

3,31 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 3,82 (m, 2H), 5,32 (s,

1H), 6,86 (d, 2H), 8,12 (d, 2H).

0,7 g fenti pirimidindion-származékot oxálsav/metanol eleggyel kezelve 0,35 g l,3-dimetil-6-{N-(2-hidroxi-etil)-2-[4-(4-nitrofenil)-piperazin-1 -il]-etil-amino} 2,4(1 H,3H)-pirimidindion-oxalátot (74. vegyület) kapunk.

Elemanalízis a C₂₀H₂₈N₆O₅.l,5 (COOH)₂.H₂O összegképlet alapján:

számított: C 47,18% H 5,68% N 14,35%;

talált: C 47,37% H5,94% N 14,08%.

45. példa

Hatóanyagként 1,3-dimetil-6- {4- [3-(4-nitroanilino)-propil]-piperazin-1 -il} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindionhidrokloridot (58. vegyület) tartalmazó tabletta előállításához 20 g kukoricakeményítőt elkeverünk 1 g 58. vegyülettel és 123 g laktózzal, majd a keverékhez 5 g hidroxi-propil-cellulóz 100 ml vízben felvett oldatát keveijük. A kapott szemcséket 4 órán keresztül 50 ’C hőmérsékleten szárítjuk, majd 1 g magnézium-sztearáttal alaposan elkeverjük és tablettává préseljük. így 150 mg tömegű tablettákat kapunk.

46. példa

Hatóanyagként 1,3-dimetil-6-<2-{ [l-(4-nitrofenil)piperidin-4-il]-amino} -etil-amino>-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion-hidrokloridot (61. vegyület) tartalmazó kapszula előállításához 25 g kukoricakeményítőt elkeverünk 5 g 61. vegyülettel és 120 g laktózzal, és kemény kapszulákba töltjük. így 150 mg tömegű kapszulát kapunk.

HU 210 780 Β

47. példa

Hatóanyagként 1,3-dimetil-6-<2- {N-metil-N-[3-(4nitroanilino)-propil]-amino} -etil-amino>-2,4( 1 H,3H)pirimidindion-hidrokloridot (73. vegyület) tartalmazó injekciós készítmény előállításához 20 mg 73. vegyületet és 0,85 g nátrium-kloridot injekciós célra alkalmas desztillált vízben oldunk és az oldat térfogatát 100 ml-re egészítjük ki.

3. farmakológiai teszt

Az 1. farmakológiai tesztnél leírt módon meghatározzuk a 6. táblázatban felsorolt hatóanyagok ADP₇₅és ERP-értékét.

3. toxicitás teszt

Az 1. toxicitás tesztben leírt módon meghatározzuk a 7. táblázatban megadott hatóanyagnál mérhető pusztulásértéket.

A vizsgálathoz a hatóanyagot orálisan 300 mg/kg dózisban adagoltuk.

6. táblázat

Ha- tóa. SZ.	APD₇₅ (%), dózis (gg/ml)	PR (%), dózis (mg/kg, i. v.)
0,3	1,0	3,0	10,0	0,1	0,3	1,0	3,0
58.	-	10	18	28	-	-	-	-
61.	-	-	-	-	8,3	8,3	8,3	-
64.	8	23	32	-	21,4	28,6	28,6	-
69.	-	-	11	13	6,7	6,7	13,3	20,0
71.	-	8	15	17	-	-	-	-
73.	-	2	12	18	-	-	-	-

7. táblázat

Hatóanyag száma	Pusztulás (%)
71.	0

48. példa l,3-Dimetil-6-/4-[3-(2-acetil-4-nitrofenoxi)-propil ]-piperazin-l-il}-2,4( lH,3H)-pirimidindion-oxalát (76. vegyület) (1) 1,3-dimetil-6-[4-(3-hidroxi-propií)-piperazin-l il]-2,4(lH,3H)-pirimidindion

14,1 g l,3-dimetil-6-(l-piperazinil)-2,4(lH,3H)-pirimidindiont, 11,7 g 3-bróm-l-propanolt és 13 g trietilamint 250 ml etanolban 20 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. Ezután a reakcióelegyet szárazra pároljuk, a maradékot 300 ml kloroformban oldjuk, az oldatot kétszer 100 ml vízben mossuk, a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott 20,5 g nyersterméket dietil-éterből átkristályosítjuk. így 12,4 g 1,3-dimetil-6-[4-(3-hidroxi-propil)-piperazin-l-il]-2,4(lH,3H)pirimidindiont kapunk, kitermelés 69,8%, olvadáspont 119-121 ’C.

NMR (CDC1₃), δ ppm: 1,8 (dt, 2H), 2,7 (m, 6H), 3,02 (m, 4H), 3,36 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 3,82 (t, 2H), 4,34 (br, 1H), 5,26 (s, 1H).

IR KBr_max (cm¹): 3380 (br), 3180 (s), 2830, 1695,

1650,1605,1440,1213,1068,1000,921,760.

(2) 7,3-dimetil-6-{4-[3-(2-acetil-4-nitrofenoxi)-propil]-piperazin-l-il}-2,4(lH,3H)-pirimidindion-oxalát (76. vegyület)

0,6 g fenti pirimidindion származék, 0,54 g 2-hidroxi5-nitroacetofenon és 0,69 g trifenil-foszfin 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban felvett szuszpenziójához szobahőmérsékleten kevertetés közben 0,42 ml dietil-azo-dikarboxilátot csepegtetünk. A reakcióelegyet 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kloroform/metanol 50:1 eleggyel tisztítjuk. így 0,7 g l,3-dimetiI-6-{4-[3-(2acetil-4-nitro-fenoxi)-propil]-piperazin-l-il)-2,4(lH,3H)pirimidindiont kapunk olajos anyag formájában.

NMR (CDCI3), δ ppm: 8,47 (m, 1H), 7,54 (m, 1H),

6,91 (d, 1H), 5,23 (s, 1H), 4,26 (m, 2H), 3,37 (s,

3H), 3,30 (s, 3H), 2,98 (m, 4H), 2,60 (m, 6H), 2,63 (s, 3H), 2,16 (m, 2H).

A fenti pirimidindion-származékot oxálsav/metanol eleggyel kezelve 0,73 g l,3-dimetil-6-{4-[3-(2-acetil4-nitrofenoxi)-propil]-piperazin-1 -il} -2,4(1 H,3H)-pirimidindion-oxalátot (76. vegyület) kapunk, olvadáspont 122-124 ’C (bomlik).

IR KBr^ (cm-¹): 3400, 3020, 2600, 1690, 1640,

1520,1340, 1280,1120, 820,750,700.

Elemanalízis a C₂iH2₇N₅O₆.(COOH)₂.2 H₂O összegképlet alapján:

számított: C 48,33% H5,82% N 12,25%;

talált: C 48,22% H5,69% N 11,93%.

49. példa

1.3- Dimetil-6-(4-[3-(4-acetil-2-nitro-fenoxi)-propilj-piperazin-l-il}-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion-oxalát (77. vegyület)

A 48. példa (2) pontjában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 2-hidroxi-5-nitro-acetofenon helyett 4-hidroxi-3-nitro-acetofenont alkalmazunk. így l,3-dimetil-6-{4-[3-(4-acetil-2-nitro-fenoxi)-propil]-piperazin-1 -il} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindionoxalátot (77. vegyület) kapunk, olvadáspont 119— 123 ’C (bomlik).

IR KBr^ (cm¹): 3380, 2250, 1700, 1640, 1530,

1350,1020, 760, 700.

Elemanalízis a (C₂₁H₂7N₅)₆ (COOH)₂.3 H₂O összegképlet alapján:

számított: C 46,86% H 5,98% N 11,28%;

talált: C 46,79% H5,43% N 11,51%.

50. példa

1.3- Dimetil-6-{4-[3-(4-benzoil-2-nitro-fenoxi)-propil]-piperazin-]-il}-2,4(lH,3H)-pirimidindion-oxalát (78. vegyület)

A 48. példa (2) pontjában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 2-hidroxi-5-nitro-acetofenon helyett 4-hidroxi-3-nitro-benzofenont alkalmazunk. így

1,3-dim e til-6- {4-[3-(4-benzoil-2-nitrofenoxi)-propil]piperazin-1 -il )-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion-oxalátot (78. vegyület) kapunk, olvadáspont 168-171 ’C (bomlik).

HU 210 780 B

IR KBr™ (cm-¹): 3400, 3050, 1730, 1630, 1540,

1350,1080, 760, 700.

Elemanalízis a (C₂₆H₂₉N₅)₆.(COOH)₂.H₂O összegképlet alapján:

számított: C 54,63% H5,40% N 11,38%;

talált: C 54,99% H5,29% N 11,30%.

57. példa

1.3- Dimetil-6-{4-[3-(3-acetil-4-nitrofenoxi)-propil]-piperazin-l-il}-2,4(lH,3H)-pirimidindion-oxalát (79. vegyület)

A 48. példa (2) pontjában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 2-hidroxi-5-nitroacetofenon helyett

5-hidroxi-2-nitroacetofenont alkalmazunk. így 1,3-dimetil-6-{4-[3-(3-acetil-4-nitrofenoxi)-propil]-piperazin-lil}-2,4(lH,3H)-pirimidindion-oxalátot (79. vegyület) kapunk, olvadáspont 223-224 °C (bomlik).

IR KBr™ (cm-¹): 3440, 3000, 2600, 1730, 1600,

1520,1350,1020, 810.

Elemanalízis a C₂₁H₂₇N₅O₆.(COOH)₂.2 H₂O összegképlet alapján:

számított: C 48,33% H5,82% N 12,25%;

talált: C 48,17% H5,62% N 12,05%.

52. példa

1.3- Dimetil-6-{4-[3-(2-benzoil-4-nitrofenoxi)-propil]-piperazin-l-il}-2,4(lH,3H)-pirimidindion-oxalát(80. vegyület) (1) 2-hidroxi-5-nitrobenzofenon g 2-klór-5-nitrobenzofenont és 1,1 g kálium-hidroxidot 30 ml vízben szuszpendálunk és az autoklávban 5 órán keresztül 150 °C hőmérsékleten kevertetünk. A reakcióelegyet hagyjuk lehűlni, majd 30 ml vízzel hígítjuk és sósavval megsavanyítjuk. A kristályos csapadékot szüljük és etanolból átkristályosítjuk. így 2,3 g 2-hidroxi5-nitrobenzofenont kapunk, olvadáspont 125-126 °C. NMR (CDC1₃), δ ppm: 7,21 (m, 2H), 7,68 (m, 4H),

8,41 (m, 2H).

IR KBr™ (cm-¹): 3040, 1600, 1520, 1330, 1280,

1210, 1080, 960, 690.

(2) 1,3-dimetil-6-{4-[3-(2-benzoil-4-nitrofenoxi)propil]-piperazin-]-il}-2,4(lH,3H)-pirimidindionoxalát(80. vegyület)

A 48. példa (2) pontjában leírt módon 0,73 g 2-hidroxi-5-nitrobenzofenont, 0,5 g 1,3-dimetil-6-[4-(3-hidroxi-propil)-piperazin-1 -il]-2,4( 1 H,3H)-pirimidindiont, 0,58 g trifenilfoszfint és 0,34 ml dietil-azo-dikarboxilátot reagáltatunk 10 ml vízmentes tetrahidrofüránban. így 0,7 g l,3-dimetil-6-{4-[3-(2-benzoil-4-nitrofenoxi)-propil]-piperazin-1 -il }-2,4( 1 H,3H)-pirimidindiont kapunk szirup formájában.

NMR (CDClj), δ ppm: 8,36 (m, 2H), 7,0-7,8 (m, 6H),

5,14 (s, 1H), 4,14 (t, 2H), 3,26 (s, 3H), 3,34 (s, 3H),

3,0 (m, 4H), 2,2-2,5 (m, 6H), 1,9 (m, 2H).

A fenti pirimidindion-származékot oxálsav/metanol eleggyel kezelve 0,71 g l,3-dimetil-6-{4-[3-(2-benzoil-4-nitrofenoxi)-propil]-piperazin-1 -il} -2,4( 1 H,3H)pirimidindion-oxalátot (80. vegyület) kapunk, olvadáspont 200-202 °C (bomlik).

IR KBr™ (cm-¹): 3450, 2910, 1690, 1650, 1510,

1330,1280, 1150, 1080,760,700.

Elemanalízis a C₂₆H₂₉N₅O₆.0,5 (COOH)₂.0,5 H₂O összegképlet alapján:

számított: C 57,85% H 5,39% N 12,49%;

talált: C 57,71% H5,54% N 12,24%.

53. példa

Az 52. példa (1) pontjában leírt módon a megfelelő (ΧΧΙΠ) általános képletű vegyületből kiindulva állíthatók elő a következő (ΧΧΙΙΓ) általános képletű vegyületek.

Vegyület száma	X¹
81,81'	4-bróm-fenil-karbonil
82,82'	pirazol-3-il-karbonil
83,83'	pirimidin-2-il-karbonil
84, 84'	piridin-2-il-karbonil
85, 85'	piridin-3-il-karbonil
86, 86'	piridin-4-il-karbonil

81' vegyület:

NMR (CDC1₃), δ ppm: 8,38 (m, 2H), 7,70 (m, 4H),

7,41 (m, 1H).

Elemanalízis a C₁₃H₈NO₄Br összegképlet alapján: számított: C 48,47% H2,50% N4,35% Br 24,81%; talált: C 48,52% H2,31% N4,45% Br 24,42%.

83' vegyület:

IR KBr_max (cm¹): 1690, 1560,1400, 1310, 770, 750. 84' vegyület:

IR KBr_max (cm¹): 1660, 1520, 1340, 1270, 1040, 730. Az 52. példa (2) pontjában leírt módon állíthatók elő a következő (XXIV) általános képletű vegyületek, azzal a különbséggel, hogy 2-hidroxi-5-nitrobenzofenon helyett a megfelelő 81-86' vegyületet alkalmazzuk.

87. vegyület:

(X¹ jelentése azonos 81. vegyületnél megadott jelentéssel):

Olvadáspont: 134-135 °C (bomlik).

IR KBr™ (cm¹): 2900, 1710, 1640, 1530, 1340, 840, 790.

Elemanalízis a C₂₆H₂₈N₅O₆Br.(COOH)₂.3 H₂O összegképlet alapján:

számított: C 46,04% H 4,97% N 9,59% Br 10,94%; talált: C 46,26% H5,16% N9,92% Br 10,53%.

88. vegyület:

(X¹ jelentése azonos a 82. vegyületnél megadott jelentéssel):

Olvadáspont: 171-174 °C (bomlik).

IR KBr™ (cm-¹): 3450, 1710, 1640, 1550, 1440, 1350,1200,760.

Elemanalízis a C₂₃H₂₇N₇O₆.2(COOH)₂ összegképlet alapján:

HU 210 780 Β számított: C 47,86% H4,61% N 14,47%;

talált: C 47,38% H5,17% N 14,40%.

89. vegyület:

(X¹ jelentése azonos a 83. vegyületnél megadott jelentéssel):

Olvadáspont: 149-152 °C (bomlik).

IR KB_fmax (cm'¹): 2550, 1700, 1660, 1520, 1340, 850,

800.

Elemanalízis a C₂4H27N₇O₆.2(COOH)2.2 H₂O összegképlet alapján:

számított: C 45,22% H5,02% N 13,19%;

talált: C 45,60% H5,18% N 13,59%.

90. vegyület:

(X¹ jelentése azonos a 84. vegyületnél megadott jelentéssel):

Olvadáspont: 177-178 °C (bomlik).

IR KBr^ (cm-¹): 2950, 1720, 1650, 1520, 1320,

1260, 860,760.

Elemanalízis a C₂₅H₂₈N₆O₆.2(COOH)₂.2 H₂O összegképlet alapján:

számított: C 48,07% H5,01% N 11,60%;

talált: C 48,02% H5,05% N 11,31%.

91. vegyület:

(X¹ jelentése azonos a 85. vegyületnél megadott jelentéssel):

Olvadáspont: 104-107 °C (bomlik).

IR KB_rmax (cm-¹): 2700, 1690, 1630, 1540, 1340,

1280, 800.

Elemanalízis a C₂₅H₂₈N₆O₆.2(COOH)₂.3 H₂O összegképlet alapján:

számított: C 46,90% H5,16% N 11,32%;

talált: C 46,88% H5,42% N 11,38%.

92. vegyület:

(X¹ jelentése azonos a 86. vegyületnél megadott jelentéssel):

Amorf anyag.

IR KB_rmax (cm-¹): 1740, 1690, 1600, 1550, 1350,

1260, 780, 700.

Elemanalízis a C₂₅H₂₈N₆O₆.2(COOH)₂.H₂O összegképlet alapján:

számított: C 46,29% H4,85% N 11,89%;

talált: C 48,85% H4,97% NI 1,44%.

54. példa l,3-Dimetil-6-{4-[2-(2-acetil-4-nitrofenoxi)-etil]piperazin-l-il}-2,4(lH,3H)-pirimidindion-oxalát (93. vegyület) (1) 1,3-dimetil-6-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-l il ]-2,4( 1H, 3H)-pirimidindion

2,7 g 6-klór-l ,3-dimetil-2,4(l H,3H)-pirimidindiont, 4 ml l-(2-hidroxi-etil)-piperazint és 12 ml trietilamint 70 ml izopropanolban oldunk és 3 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután hagyjuk lehűlni, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot 60 ml kloroformban oldjuk, az oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott nyersterméket etanol és dietil-éter elegyében felvesszük, a kristályokat szűrjük és hexán/etanol elegyből átkristályosítjuk. így 3,72 g l,3-dimetil-6[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1 -il} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindiont kapunk.

NMR (CDC1₃), δ ppm: 5,21 (s, 1H), 3,69 (t, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 2,5-3,1 (m, 10H):

(2) l,3-dimetil-6-{4-[2-(2-acetil-4-nitrofenoxi)etil]-piperazin-l-il}-2,4(lH,3H)-pirimidindionoxalát(93. vegyület)

0,5 g fenti pirimidindion-származékot, 0,65 g 2hidroxi-5-nitro-acetofenont, 0,6 g trifenil-foszfint és 0,36 ml dietil-azo-dikarboxilátot a 48. példa (2) pontjában leírt módon reagáltatunk és így 0,65 g 1,3-dimetil6- {4- [2-(2-acetil-4-nitrofenoxi)-etil]-piperazin-1 -il} -2, 4(lH,3H)-pirimidindiont kapunk.

NMR (CDC1₃), δ ppm: 8,2-8,6 (m, 2H), 7,08 (m, 1H),

5,26 (s, 1H), 4,35 (m, 2H), 3,42 (s, 3H), 3,34 (s,

3H), 2,72 (s, 3H), 2,7-3,2 (m, 10H).

A fenti pirimidindion-származékot oxálsav/metanol eleggyel kezelve 0,68 g l,3-dimetil-6-{4-[2-(2-acetil4-nitrofenoxi)-etil]-piperazin-l-il}-2,4(lH,3H)-pirimidindion-oxalátot (93. vegyület) kapunk, olvadáspont 193-195 ’C (bomlik).

IR ΚΒ_Γηωχ (cm'¹): 3290, 2650, 1720, 1640, 1520,

1340, 1270, 1120, 830, 760,700.

Elemanalízis a C₂₀H₂₅N₅O₆.(COOH)₂.H₂O összegképlet alapján:

számított: C 48,98% H 5,42% N 12,98%;

talált: C 48,02% H5,22% N 12,90%.

55. példa

99-103. vegyületek előállítása

A (XXV) általános képletű fenol-származékokból (94-98. vegyület) kiindulva az 54. példa (2) pontjában leírt módon kapjuk a (XXVI) általános képletű vegyületeket (99-103. vegyületek).

Vegyületszám	R⁸	R⁹	R⁷
94.	-H	fenil-karbonil	-no₂
95.	-H	4-bróm-fenil- karbonil	-no₂
96.	-coch₃	-H	-no₂
97.	-H	-no₂	-coch₃
98.	-H	-no₂	fenil-karbonil

99. vegyület:

(R⁷, R⁸ és R⁹ vegyület jelentése azonos a 94. vegyületnél megadott jelentéssel):

Olvadáspont: 160-162 °C (bomlik).

IR KB_rmax (cm-¹): 2530, 1700, 1640, 1520, 1340, 760,

700.

Elemanalízis a C25H₂₇N₅O₆.(COOH)₂.2 H₂O összegképlet alapján:

számított: C 52,34% H 5,37% N 11,30%;

talált: C 52,14% H5,18% N 11,42%.

HU 210 780 Β

100. vegyület:

(R⁷, R⁸ és R⁹ vegyület jelentése azonos a 95. vegyületnél megadott jelentéssel):

Olvadáspont: 136-138 °C (bomlik).

IR KBr^ (cm-¹): 2600, 1700, 1600, 1530, 1340, 800,

700.

Elemanalízis a C₂₅H₂₆BrN₅O₆.(COOH)₂.2 H₂O öszszegképlet alapján:

számított: C 46,43% H4,62% N 10,03% Br 11,44%; talált: C 46,64% H4,43% N 10,30% Br 11,25%.

101. vegyület:

(R⁷, R⁸ és R⁹ vegyület jelentése azonos a 96. vegyületnél megadott jelentéssel):

Olvadáspont: 110 °C (amorf).

IR ΚΒ_Γπϊκ (cm-¹): 2990, 2550, 1700, 1630, 1520,

1320,1180, 800.

Elemanalízis a C₂₀H₂₅N₅O₆.(COOH)₂.3 H₂O összegképlet alapján:

számított: C 45,91% H5,78% N 12,17%;

talált: C 45,76% H5,54% N 12,07%.

702. vegyület:

(R⁷, R⁸ és R⁹ vegyület jelentése azonos a 97. vegyületnél megadott jelentéssel):

Olvadáspont: 139-141 °C (bomlik).

IR KBr^ (cm-¹): 3300, 2950, 1700, 1640, 1530,

1360, 1270, 800, 760.

Elemanalízis a C₂₀H₂₅N₅O₆.(COOH)₂.H₂O összegképlet alapján:

számított: C 48,98% H5,42% N 12,98%;

talált: C 49,08% H5,97% N 12,97%.

103. vegyület:

(R⁷, R⁸ és R⁹ vegyület jelentése azonos a 98. vegyületnél megadott jelentéssel):

Olvadáspont: 133-135 °C (bomlik).

IR KBr^ (cm-¹): 3000, 2550, 1740, 1630, 1540,

1340, 1280, 760,700.

Elemanalízis a C₂₅H₂₇N₅O₆.(COOH)₂.H₂O összegképlet alapján:

számított: C 53,91% H5,19% N 11,64%;

talált: C 53,66% H4,96% N 11,86%.

56. példa l,3-Dimetil-6-<4-{3-[2-(2-hidroxi-benzoil)-4-nitrofenoxi]-propil}-piperazin-l-il>-2,4(lH,3H)-pirimidindion-oxalát(104. vegyület) (1) 2,2'-dihidroxi-5-nitrobenzofenon (104'. vegyület)

3,3 g 2,2'-diklór-5-nitrobenzofenont és 1,1 g kálium-hidroxidot 30 ml vízben szuszpendálunk és 5 órán keresztül 150 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután hagyjuk lehűlni, 30 ml vízzel hígítjuk, sósavval megsavanyítjuk és a kiváló kristályokat szűrjük. A kristályokat csökkentett nyomáson szárítva 1,9 g 2,2'-dihidroxi-5-nitrobenzofenont (104'. vegyület) kapunk. A fenti anyagot további tisztítás nélkül közvetlenül felhasználjuk.

(2) l,3-dimetil-6-<4-{3-[2-(2-hidn>xi-benzoil)-4nitrofenoxi]-pmpil}-piperazin-l-il>-2,4(lH,3H)pirimidindioti-oxalát (104. vegyület)

A 48. példa (2) pontjában megadott módon 0,75 g

2,2'-dihidroxi-5-nitrobenzofenont, 0,5 g l,3-dimetil-6[4-(3-hidroxi-propil)-piperazin-l-il]-2,4(lH,3H)-pirimidindiont, 0,58 g trifenil-foszfint és 0,34 ml dietil-azo-dikarboxilátot 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban reagáltatunk, majd feldolgozás után 0,6 g l,3-dimetil-6-<4-{3[2-(2-hidroxi-benzoil)-4-nitrofenoxi]-propil} -piperazin2-il>-2,4( 1 H,3H)-pirimidindiont kapunk.

A fenti pirimidindion-származékot oxálsav/metanol eleggyel kezelve 0,6 g l,3-dimetil-6-<4-{3-[2-(2-hidroxi-benzoil)-4-nitrofenoxi]-propil} -piperazin-1 -il>-2, 4(lH,3H)-pirimidindion-oxalátot (104. vegyület) kapunk, olvadáspont 144-146 °C (bomlik).

IR KBr^ (cm-¹): 3550, 2900, 2550, 1710, 1640,

1530,1340, 840, 730,700.

Elemanalízis a C₂₆H₂₉N₅O₇.2(COOH)₂.H₂O összegképlet alapján:

számított: C 49,93% H4,89% N9,73%;

talált: C 49,83% H 5,07% N9,43%.

57. példa l,3-Dimetil-6-<4-{3-[2-(2-klór-benzoil)-4-nitrOfenoxi]-propil}-piperazin-l-il>-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion-oxalát (105. vegyület) (1) 3-(2-klór-benzoil)-4-metoxi-nitrobenzol

4,0 g 2-metoxi-5-nitrobenzoil-kloridot 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, majd szobahőmérsékleten hozzáadunk 2,72 g 4-(N,N-dimetil-amino)-piridint. A kapott reakcióelegyet egy órán keresztül intenzíven kevertetjük, majd -10 °C hőmérsékleten kevertetés közben 28 ml Grignard reagenst (3,82 g 2-klór-bróm-benzol és 0,48 g fém magnézium dietil-éterben) csepegtetünk hozzá. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 3 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd vízzel hígítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml kloroformban oldjuk, az oldatot vízzel, majd 50 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid oldattal, 50 ml 1 n sósavval és telített nátrium-klorid oldattal mossuk. Ezután vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot szilikagélen kloroform/hexán 1:50-1:20 eleggyel tisztítjuk. így 1,55 g 3-(2-klór-benzoil)-4-metoxi-nitrobenzolt kapunk.

NMR (CDC1₃), δ ppm: 3,80 (s, 2H), 6,92-7,75 (m,

5H), 8,28-8,69 (m, 2H).

(2) 3-(2-klór-benzoil)-4-hidmxi-nitrobenzol

1,55 g 3-(2-klór-benzoil)-4-metoxi-nitrobenzolt 30 ml kloroformban oldunk, majd hozzáadunk 5,31 g jód-trimetil-szilánt. Az oldatot két órán keresztül viszszafolyatás közben kevertetjük, majd hagyjuk lehűlni, 30 ml vízzel mossuk, majd kétszer 1 n vizes nátriumhidroxid oldattal extraháljuk. A lúgos fázist sósavval megsavanyítjuk, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, majd vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk. így 0,5 g 3-(2-klór-benzoil)-4-hidroxi-nitrobenzolt kapunk halványsárga olaj formájában.

HU 210 780 B

NMR (CDC1₃), δ ppm: 7,33 (d, 1H, J = 10,0 Hz), 7,467,83 (m, 5H), 8,35 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 8,50 (dd,

1H, J = 2,5,10,0 Hz).

(3) l,3-dimetil-6-<4{3-[2-(2-klór-benzoil)-4-nitrofenoxi]-propil}-piperazin-l-il>-2,4( 1H, 3H)-pirimidindion-oxalát (105. vegyület)

A 48. példa (2) pontjában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 2-hidroxi-5-nitroacetofenon helyett 3-(2-klór-benzoil)-4-hidroxi-nitrobenzolt alkalmazunk. így 0,5 g l,3-dimetil-6-<4-{3-[2-(2-klórbenzoil)-4-nitrofenoxi]-propil} -piperazin-1 -il>-2,4( 1H, 3H)-pirimidindion-oxalátot (105. vegyület) kapunk fehér kristályos anyag formájában.

Olvadáspont: amorf.

IR KBr,™ (cm-¹): 1685, 1650, 1602, 1425, 1335,

1285,1080.

Elemanalízis a C₂₆H_2gClN₅O₆.(COOH)₂.H₂O összegképlet alapján:

számított: C 51,74% H4,96% N 10,77% Cl 5,45%; talált: C 51,50% H5,ll% N 10,97% Cl 5,71%.

58. példa l,3-Dimetil-6-<4-{3-[4-nitro-2-(2-piridin-karbonil)-fenil-tio]-propil}-piperazin-l-il>-2,4(lH,3H)pirimidindion-oxalát (106. vegyület) (1) l-klór-3-[2-(2-piridin-karbonil)-4-nitrofeniltio ]-propán

1,58 g 4-klór-3-(2-piridin-karbonil)-nitrobenzolt, 0,66 g 3-klór-l -propántiolt és 2 ml trietilamint 5 ml dimetil-szulfoxidban oldunk és 3 órán keresztül 80 °C hőmérsékleten keresztül kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kloroformban oldjuk, az oldatot vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot szilikagélen kloroformmal tisztítjuk és hexán/dietil-éter elegyből átkristályosítjuk. így 1,0 g 1klór-3-[2-(2-piridin-karbonil)-4-nitrofenil-tio]-propánt kapunk.

Elemanalízis a C₁₅H₁₃C1N₂O₃ összegképlet alapján:

számított: C 53,49% S 9,52% talált: C 53,29%

S 9,35%

H 3,89% Cl 10,53%; H 3,79% Cl 10,37%.

N 8,32%

N 8,25% (2) 1,3-dimetil-6-<4-{3-[4-nitro-2-(2-piridin-karbonil)-fenil-tio]-propil}-piperazin-l-il>2,4(lH,3H)-pirimidindion-oxalát (106. vegyület) 0,93 g l-klór-3-[2-(2-piridin-karbonil)-4-nitrofenil-tio]-propánt, 0,62 g 1,3-dimetil-6-(piperazin-l-il)2,4(1 H,3H)-pirimidindiont és 2 ml trietilamint 10 ml dimetil-szulfoxidban oldunk és 4 órán keresztül 120 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet hagyjuk lehűlni, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot kloroformban oldjuk, az oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és szilikagélen kloroform/metanol 50:1 eleggyel tisztítjuk. így 0,69 g l,3-dimetil-6-<4{3-[4-nitro-2-(2-piridin-karbonil)-fenil-tio]-propil}piperazin-1 -il>-2,4( 1 H,3H)-pirimidindiont kapunk sárga szilárd anyag formájában, olvadáspont 182 °C (bomlik).

NMR (CDC1₃), δ ppm: 1,89 (m, 2H), 2,56 (m, 6H),

3,01 (m, 4H), 3,36 (s, 3Hd), 3,42 (s, 3H), 3,46 (m,

2H), 5,28 (s, 1H), 7,5-8,9 (m, 7H).

Elemanalízis a C₂₅H_2gN₆O₅S.0,5 H₂O összegképlet alapján:

számított: C 56,27% H5,48% N 15,75% Cl 6,01%; talált: C 56,37% H 5,36% N 15,55% Cl 5,79%.

A fenti pirimidindion-származékot oxálsav/metanol eleggyel kezelve 0,62 g l,3-dimetil-6-<4-{3-[4-nitro2-(2-piridin-karbonil)-fenil-tio]-propil}-piperazin-l-il>2,4(lH,3H)-pirimidindion-oxalátot (106. vegyület) kapunk, olvadáspont 138 °C (bomlik).

IR KBr,™ (cm-¹): 3460, 1693, 1648, 1600, 1454,

1435,1346,722, 500.

Elemanalízis a C₂₅H_2gN₆O₅.(COOH)₂.0,5 H₂O összegképlet alapján:

számított: C 52,00% H5,01% N 13,48% S 5,14%; talált: C 51,81% H4,86% N 13,24% S5,06%.

59. példa

3-Metil-6-(4-[3-(4-nitro-2-benzoil-fenoxi)-propil]piperazin-l-il}-2,4(lH,3H)-pirimidindion-oxalát (107. vegyület) (1) l-[3-(2-benzoil-4-nitrofenoxi)-propil]-piperazin

3,5 g 3-benzoil-4-(3-bróm-propil-oxi)-nitrobenzolt és 7,8 g piperazint 30 ml kloroformban oldunk és az oldatot 4 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután hagyjuk lehűlni, vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot hexán/etanol elegyből kristályosítjuk. így 3,5 g l-[3-(2-benzoil-4-nitrofenoxi)propilj-piperazint kapunk.

(2) 3-metil-6-f4-[3-(4-nitro-2-benzoil-fenoxi)-propil]-piperazin-l-il}-2,4(lH,3H)-pirimidindion-oxalát (107. vegyület) g l-[3-(2-benzoil-4-nitrofenoxi)-propil]-piperazint, 0,34 g 6-klór-3-metil-2,4(lH,3H)-pirimidindiont és 0,72 ml trietilamint 3 ml 2-propanolban oldunk, majd 6 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. A kivált kristályokat szűrjük, majd izopropanolból átkristályosítjuk. így 1,9 g 3-metil-6-{4-[3-(4-nitro-2benzoil-fenoxi)-propil ]-piperazin-1 -il} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindiont kapunk.

NMR (CDC1₃), δ ppm: 8,41 (m, 2H), 7,1-7,9 (m, 6H),

4,77 (s, 1H), 4,13 (m, 2H), 3,15 (s, 3H), 2,0-2,4 (m,

10H), 1,74 (m, 2H).

A fenti pirimidindion-származékot oxálsav/metanol eleggyel kezelve 0,67 g 3-metil-6-{4-[3-(4-nitro-2benzoil-fenoxi)-propil]-piperazin-1 -il} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindion-oxalátot (107. vegyület) kapunk, olvadáspont 144-146 °C (bomlik).

IR KBr,™ (cm-¹): 3360, 2610, 1710, 1660, 1610,

1520,1350,1290,1100,750,700.

Elemanalízis a C₂₅H₂₇N₅O₆.(COOH)₂.2 H₂O összegképlet alapján:

számított: C 52,34% H5,37% N 11,30%;

talált: C 51,89% H5,04% N 11,23%.

HU 210 780 Β

60. példa

1.3- Dimetil-6-{2-[3-(2-benzoil-4-nitrofenoxi)-propil-amino]-etil-amino}-2,4(lH,3H)-pirimidindionoxalát (108. vegyület) (1) 3-(2-benzoil-4-nitrofenoxi)-propil-bromid

1,5 g 2-hidroxi-5-nitrobenzofenont, 6 ml 1,3-dibróm-propánt és 3 g vízmentes kálium-karbonátot 10 ml 2-butanonban 6 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. Lehűlés után az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, a szűrletet sziruppá bepároljuk és szilikagélen hexán/etil-acetát 4:1 eleggyel tisztítjuk. Hexánból átkristályosítva 1,0 g 3-(2-benzoil-4-nitrofenoxi)-propil-bromidot kapunk, olvadáspont 86 °C.

(2) 1,3-dimetil-6-{ 2-[3-( 2-benzoil-4-nitrofenoxi)propil-amino]-etil-amino}'2,4(lH,3H)-pirimidindion-oxalát (108. vegyület)

0,77 g fenti propil-bromid-származékot, 0,5 g 1,3-dimetil-6-(2-amino-etil-amino)-2,4(lH,3H)-pirimidindiont és 0,7 ml trietilamint 10 ml dimetil-formamidban 4 órán keresztül 80 °C hőmérsékleten melegítünk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot kloroformban felvesszük, az oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A szirupot szilikagélen kloroform/metanol 40:1 eleggyel tisztítjuk. így 0,51 g l,3-dimetil-6-{2-[3(2-benzoil-4-nitrofenoxi)-propil-amino]-etil-amino) -2,4(lH,3H)-pirimidindiont kapunk.

NMR (CDClj), δ ppm: 7,1-8,1 (m, 8H), 5,14 (s, 1H),

4,33 (t, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 2,7-3,2 (m,

6H), 2,1 (m, 2H).

A fenti pirimidindion-származékot oxálsav/metanol eleggyel kezelve 0,43 g l,3-dimetil-6-{2-[3-(2-benzoil4-nitrofenoxi)-propil-amino]-etil-amino} -2,4( 1 H,3H)pirimidindion-oxalátot (108. vegyület) kapunk, olvadáspont 111-113 ’C (bomlik).

IR KBr^ (cm-¹): 3050, 1730, 1700, 1640, 1520,

1360, 770, 700.

Elemanalízis a C₂₄H₂₇N₅O₆.(COOH)₂.3 H₂O összegképlet alapján:

számított: C 49,92% H5,69% N 11,20%;

talált: C 50,11% H5,35% N 11,00%.

61. példa

1.3- Dimetil-6-{2-[N-etil-3-(4-benzoil-2-nitrofenoxi)-propil-amino]-etil-amino}-2,4(lH,3H)-pirimidindion-oxalát (109. vegyület) (I) 5-benzoil-2-(3-bróm-propil-oxi)-nitrobenzol

1,5 g 4-hidroxi-3-nitrobenzofenont és 1 g káliumkarbonátot felveszünk 5 ml metil-etil-ketonban és 30 percen keresztül kevertetés közben forraljuk, majd 2,0 g 1,3-dibróm-propánnal elegyítjük, és 4 órán keresztül tovább kevertetjük. Lehűlés után az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk, 0 ’C hőmérsékletre hűtjük, és ezen a hőmérsékleten 10 ml hexánnal elegyítjük. A kapott csapadékot kiszűrve 5-benzoil2-(3-bróm-propíl-oxi)-nitrobenzolt kapunk.

NMR (CDC1₃), δ ppm: 7,2-8,3 (m, 8H)? 4,40 (t, 2H),

3,69 (t, 2H), 2,47 (m, 2H).

2,0 g 5-benzoil-2-(3-bróm-propil-oxi)-nitrobenzolt a következő reakcióhoz tisztítás nélkül közvetlenül felhasználunk.

(2) l,3-dimetil-6-{2-[N-etil-3-(4-benzoil-2-nitrofenoxi)-propil-amino]-etil-amino}-2,4(lH,3H)-pirimidindion-oxalát (109. vegyület)

1,8 g 5-benzoil-2-(3-bróm-propil-oxi)-nitrobenzolt 10 ml etilaminnal reagáltatunk 70 tömeg%-os vizes oldat formájában 70 ’C hőmérsékleten 1 órán keresztül autoklávban. Az etilamin feleslegét ledesztilláljuk, a maradékot 30 ml kloroformmal hígítjuk és vízzel kétszer mossuk. Bepárlás után 2,1 g 5-benzoil-2-(3-etilamino-propil-oxi)-nitrobenzolt kapunk olajos termék formájában.

1,0 g fenti olajat, 0,4 g 6-(l-aziridinil)-l,3-dimetil2,4(lH,3H)-pirimidindiont (6. vegyület) és 0,05 g p-toluol-szulfonsavat 3 órán keresztül 80 ’C hőmérsékleten melegítünk. A reakcióelegyet szilikagélen kloroform/metanol 40:1 eleggyel tisztítva 0,61 g 1,3-dimetil-6- {2-[N-etil-3-(4-benzoil-2-nitrofenoxi)-propil-amino]-etil-amino}-2,4(lH,3H)-pirimidindiont kapunk. NMR (CDCI3), δ ppm: 7,4-8,2 (m, 8H), 4,99 (s, 1H),

4,16 (t, 2H), 3,36, 3,44 (s, 3H), 2,4-3,0 (m, 8H),

2,11 (m,2H), 1,10 (t, 3H).

A fenti pirimidindion-származékot oxálsav/metanol eleggyel kezelve 0,5 g l,3-dimetil-6-{2-[N-etil-3-(4-benzoil-2-nitrofenoxi)-propil-amino]-etil-amino}-2,4(lH, 3H)-pirimidindion-oxalátot (109. vegyület) kapunk.

IR KBr^ (cm-'): 3400, 1690, 1620, 1530, 1360,

1250, 720, 700.

Elemanalízis a C₂₆H₃₁N5O₆.(COOH)₂.2 H₂O összegképlet alapján:

számított: C 52,91% H 5,87% N 11,02%;

talált: C 52,50% H5,77% N 10,92%.

62. példa

6-{4-[2-(2-Benzoil-4-nitrofenil-tio)-etil]-piperazinl-il}-l,3-dimetil-2,4(lH,3H)-pirimidindion-oxalát (110. vegyület) (1) 2-(2-hidroxi-etil-tio)-5-nitrobenzofenon

2,0 g 2-klór-5-nitrobenzofenont vagy 2,0 g trietilamint feloldunk 10 ml dimetil-szulfoxidban, majd hozzáadunk 0,63 g 2-merkapto-etanolt. A reakcióelegyet 5 órán keresztül 80 ’C hőmérsékleten kevertetjük, majd vízre öntjük, 100 ml kloroformmal extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így 2,0 g 2-(2-hidroxi-etil-tio)-5-nitrobenzofenont kapunk halványsárga kristály formájában,

NMR (CDCI3), δ ppm: 8,16-8,50 (m, 2H), 7,23-8,06 (m, 6H), 3,86 (t, 2H), 3,21 (t, 2H), 2,63 (br, s, 1H).

(2) 6-(4-[2-(2-benzoil-4-nitrofeml-tio)-etil]-piperazin-1 -il}-l ,3-dimetil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindionoxalát (110. vegyület)

2,0 g 2-(2-hidroxi-etil-tio)-5-nitrobenzofenont 20 ml kloroformban oldunk, hozzáadunk 1,6 g trietilamint, majd 0 ’C hőmérsékletre hűtjük és 0,91 g metánszulfonil-kloriddal elegyítjük. A reakcióelegyet 10 percen keresztül ezen a hőmérsékleten, majd 16 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután 80 ml kloroformmal hígítjuk és vízre öntjük. A kapott elegyet hagyjuk fázisokra szétválni, majd a szerves

HU 210 780 B fázist először 1 n vizes nátrium-hidroxid oldattal, vízzel, majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk, végül vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így 2,50 g mezilátot kapunk nyers termék formájában.

A fenti mezilátot 15 ml dimetil-szulfoxidban oldjuk és hozzáadunk 1,80 l,3-dimetil-6-(l-piperazinil)2,4(lH,3H)-pirimidindiont és a reakcióelegyet 6 órán keresztül 80 ’C hőmérsékletre melegítjük. Ezután 2,0 g kálium-karbonát 100 ml vízben felvett oldatára öntjük, és kétszer 50 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kloroform/metanol 50:1-25:1 eleggyel tisztítjuk. így 2,0 g 6-{4-[2-(2-benzoil-4-nitrofenil-tio)-etil]-piperazin- 1-il} -1,3-dimetil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindiont kapunk halványsárga kristály formájában.

NMR (CDC1₃), δ ppm: 8,27-8,54 (m, 2H), 7,44-8,07 (m, 6H), 5,28 (s, IH), 3,39 (s, 3H), 3,35 (s, 3H),

2,44-3,27 (m, 12H).

A fenti pirimidindion-származékot oxálsav/metanol eleggyel kezelve 6-{4-[2-(2-benzoil-4-nitrofenil-tio)etilj-piperazin-1-il}-1,3-dimetil-2,4(lH,3H)-pirimidin dion-oxalátot (110. vegyület) kapunk fehér kristály formájában, olvadáspont 201,0-202,5 ’C.

Elemanalízis a C25H2₇N₅O₄S.(COOH)₂ összegképlet alapján:

számított: C 55,57% H5,01% N 12,00% S5,49%; talált: C 55,51% H5,55% N 12,16% S 5,38%.

63. példa

Hatóanyagként l,3-dimetil-6-{4-[3-(4-benzoil-2nitrofenoxi)-propil]-piperazin-1 -il} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindion-oxalátot (78. vegyület) tartalmazó tabletta előállításához 1 g 78. vegyületet elkeverünk 123 g laktózzal és 20 g kukoricakeményítővel. A keveréket 5 g hidroxi-propil-cellulóz 100 ml vízben felvett oldatával granuláljuk. A granulátumot 4 órán keresztül 50 ’C hőmérsékleten szárítjuk, majd 1 g magnéziumsztearáttal keverjük és 150 mg tömegű tablettává préseljük.

64. példa

Hatóanyagként l,3-dimetil-6-{4-[3-(2-benzoil-4nitrofenoxi)-propil]-piperazin-1-il}-2,4( lH,3H)-pirimidindion-oxalátot (80. vegyület) tartalmazó kapszula előállításához 5 g 81. vegyületet elkeverünk 120 g laktózzal és 25 g kukoricakeményítővel és a kapott elegyet kemény kapszulába töltjük. így 150 mg tömegű kapszulákat kapunk.

65. példa

Hatóanyagként 1,3-dimetil-6- {4-[3-(2-klór-benzoil-4-nitrofenoxi)-propil]-piperazin-1 -il} -2,4( 1H,3H)pirimidindion-oxalátot (105. vegyület) tartalmazó injekciós készítmény előállításához 20 mg 105. vegyületet és 0,85 g nátrium-kloridot injekciós célra alkalmas desztillált vízben oldunk és az oldat térfogatát 100 mire kiegészítjük.

4. farmakológiai teszt

Az 1. farmakológiai tesztben leírt módon meghatározzuk a 8. táblázatban felsorolt vegyületek ADP₇₅- és ERP-értékét.

8. táblázat

Ha- tóa. sz.	ADP₇₅ (%), dózis (pg/ml)	ERP (%), dózis (mg/kg, i. v.)
1,0	3,0	10,0	0,1	0,3	1,0	3,0
76.	16,0	21,0	-	2,4	4,3	12,6	16,5
78.	19,0	42,0	-	6,7	13,3	20	26,7
80.	19,0	30,0	34,0	2,6	9,7	21,9	-
89.	19,0	30,0		5,6	11,1	11,1	-
90.	22,0	31,0	-	20,5	20,5	14,3	-
99.	9,0	22,0	29,0	9,8	14,7	23,1	-
102.	7	20,0	-	-	-	-	-
104.	-	16,0	25,0	-	-	-	-
105.	11,0	23,0	28,0	0	0	6,3	6,3

4. toxicitás teszt

Az 1. toxicitás tesztben leírt módon meghatározzuk a 9. táblázatban felsorolt vegyületeknél a pusztulás százalékos mértékét.

A hatóanyagokat 300 mg/kg dózisban orálisan adagoljuk.

9. táblázat

Hatóanyag száma	Pusztulás (%)
TI.	0
78.	0
80.	0
87.	0
100.	0
103.	0
105.	0

66. példa l,3-Dimetil-6-{4-[3-(2-benzoil-4-nitroanilino)-propil J-piperazin-1 -il}-2,4( lH,3H)-pirimidindion-oxalát (111. vegyület) (1) l,3-dimetil-6-[4-(3-amino-propil)-piperazin-lil]-2,4(lH,3H)-pirimidindion (158. vegyület)

18,52 g kálium-ftálimid és 200 1,3-dibróm-propán

100 ml dimetil-formamidban felvett szuszpenzióját 6 órán keresztül 120 ’C hőmérsékleten kevertetjük. Az oldhatatlan részeket kiszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a maradékot hexánnal mossuk, majd etanol/víz elegyből átkristályosítjuk. így

13,8 g N-(3-bróm-propil)-fitálimidet kapunk.

13,0 g N-(3-bróm-propil)-ftálimidet, 10,3 g 1,3-dimetil-6-(l-piperazinil)-2,4(lH,3H)-pirimidindiont (157. vegyület) és 20 g trietilamin 200 ml dioxánban szuszpendálunk és 6 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Az oldhatatlan részeket kiszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a maradékot etil-acetát/n-hexán elegyből átkristályosítjuk. így

HU 210 780 B

12,5 g l,3-dimetil-6-[4-(3-ftalimidi-propil)-piperazin1 -i 1]-2,4( 1 H,3H)-pirimidindiont kapunk.

12,5 g fenti pirimidindion származék és 6,0 g hidrazinhidrát 200 ml etanolban felvett szuszpenzióját 4 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után az oldhatatlan részeket kiszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a maradékot vízben oldjuk, és sósavval pH = 3 értékre állítjuk. A csapadékot kiszűrjük, a szűrletet nagy mennyiségű kálium-karbonáttal elegyítjük, az oldatot kloroformmal extraháljuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így 6,80 g l,3-dimetil-6-[4-(3-aminopropil)-piperazin-l-il]-2,4(lH,3H)-pirimidindiont (158. vegyület) kapunk színtelen szirup formájában, amely egy éjszakán keresztül kristályosodik.

(2) l,3-dimetil-6-{4-[3-(2-benzoil-4-nitroanilino)propil]-piperazin-l-il}-2,4(lH,3H)-pirimidindionoxalát (111. vegyület)

0,9 g l,3-dimetil-6-[4-(3-amino-propil)-piperazin-lil]-2,4(lH,3H)-pirimidindiont és 1,0 g 2-klór-5-nitrobenzofenont felveszünk 100 ml dimetil-szulfoxidban és 20 órán keresztül 110 °C hőmérsékleten melegítjük. Lehűlés után a reakcióelegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatra öntjük és a kapott elegyet kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kloroform/metanol 50:1-20:1 elegygyel tisztítjuk. így 0,95 g l,3-dimetil-6-{4-[3-(2-benzoil4-nitroanilino)-propil]-piperazin-1 -il} -2,4( lH,3H)-pirimidindiont kapunk sárga olaj formájában.

NMR (CDC1₃), δ ppm: 2,04 (m, 2H), 2,65 (m, 6H),

3,04 (m, 4H), 3,36 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,57 (t,

2H), 5,30 (s, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,69 (s, 5H), 8,35 (dd, 1H), 8,95 (d, 1H), 9,50 (s, 1H).

A fenti pirimidindion-származékot oxálsav/metanol eleggyel kezelve 1,0 g l,3-dimetil-6-{4-[3-(2-benzoil4-nitroanilino)-propil]-piperazin-1 -il} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindion-oxalátot (111. vegyület) kapunk amorf anyag formájában.

Elemanalízis a C₂₆H₃₀N₆O₅.(COOH)₂ összegképlet alapján:

számított: C 56,37% H5,41% N 14,09%;

talált: C 56,92% H5,40% N 14,20%.

67. példa

A 120-127. vegyületek előállítása

A 66. példa (2) pontjában leírt módon az alábbi (XXVII) általános képletű kiindulási anyagok (112—

119. számú vegyületek) felhasználásával állíthatók elő a következő (XXVIII) általános képletű vegyületek (120-127. számú vegyületek).

Vegyület- szám	R⁹	R⁸	R⁷
112.	-coch₃	-no₂	-H
113.	ciklopentil-karbonil	-no₂	-H
114.	2-klór-fenil-karbonil	-no₂	-H

Vegyület- szám	R⁹	R⁸	R⁷
115.	2-piridinil-karbonil	-no₂	-H
116.	4-piridinil-karbonil	-no₂	-H
117.	-no₂	-coch₃	-H
118.	-no₂	fenil-kar- bonil	-H
119.	-H	-no₂	-COCH₃

120. vegyület:

(R⁷, R⁸ és R⁹ jelentése azonos a 112. vegyületnél megadott jelentéssel):

Olvadáspont: 135-137 °C (bomlik).

IR KBr,™ (cm’¹): 3300, 2550, 1720, 1630, 1560,

1320, 1250, 800,710.

Elemanalízis a C₂iH₂₈N₆O₅.(COOH)₂.2 H₂O összegképlet alapján:

számított: C 48,42% H6,01% N 14,73%;

talált: C 48,14% H 5,82% N 14,32%.

121. vegyület:

(R⁷, R⁸ és R⁹ jelentése azonos a 113. vegyületnél megadott jelentéssel):

Olvadáspont: 182-183 °C (bomlik).

IR KBr,™ (cm'¹): 3350, 2550, 1690, 1630, 1540,

1350,1290,1100,810,770.

Elemanalízis a C25H₃₄N₆O₅.(COOH)₂.2,5 H₂O összegképlet alapján:

számított: C 50,46% H 6,59% N 13,08%;

talált: C 51,04% H6,77% N 12,90%.

122. vegyület:

(R⁷, R⁸ és R⁹ jelentése azonos a 114. vegyületnél megadott jelentéssel):

Amorf anyag.

Elemanalízis a C₂₆H₂9N₆O₅Cl.(COOH)₂.0,5 H₂O öszszegképlet alapján:

számított: C 52,54% H 5,04% N 13,13% Cl 5,54%; talált: C 52,36% H 5,05% N 13,14% Cl 5,23%.

123. vegyület:

(R⁷, R⁸ és R⁹ jelentése azonos a 115. vegyületnél megadott jelentéssel):

Olvadáspont: 151 °C (bomlik).

IR KBr,™ (cm-¹): 3440, 1706, 1645, 1588, 1496,

1441, 1333, 1200, 768,722, 500.

Elemanalízis a Ο^Η^Ν^.Ι,δ (COOH)₂.H₂O Összegképlet alapján:

számított: C 50,91% H5,19% N 14,84%;

talált: C 51,12% H5,10% N 14,81%.

124. vegyület:

(R⁷, R⁸ és R⁹ jelentése azonos a 116. vegyületnél megadott jelentéssel):

Olvadáspont: 162-165 °C (bomlik).

IR KBr,™ (cm^-1): 3400, 1690, 1600, 1550, 1350,

1260,1150,780,700.

HU 210 780 B

Elemanalízis a C₂₅H₂₉N₇O₅.2 (COOH)₂.H₂O összegképlet alapján:

számított: C 48,00% H4,83% N 13,06%;

talált: C 48,38% H4,92% N 12,91%.

725. vegyület:

(R⁷, R⁸ és R⁹ jelentése azonos a 117. vegyületnél megadott jelentéssel):

Olvadáspont: 148-150 °C (bomlik).

IR KBr^ (cm-¹): 3350, 2600, 1690, 1640, 1530,

1330, 1240, 980, 760, 700.

Elemanalízis a C₂₅H₃₄N₆O₅.(COOH)₂.3 H₂O összegképlet alapján:

számított: C 50,46% H6,59% N 13,08%;

talált: C 51,04% H6,77% N 12,90%.

726. vegyület:

(R⁷, R⁸ és R⁹ jelentése azonos a 118. vegyületnél megadott jelentéssel):

Olvadáspont: 202-203 ’C (bomlik).

IR KBr^ (cm¹): 3560, 2550, 1700, 1610, 1530,

1320,1280, 1110,810,710.

Elemanalízis a C₂₆H₃₀N₆O₅.(COOH)₂H₂O összegképlet alapján:

számított: C 54,72% H5,58% N 13,67%;

talált: C 55,68% H5,21% N 13,47%.

727. vegyület.

(R⁷, R⁸ és R⁹ jelentése azonos a 119. vegyületnél megadott jelentéssel):

Olvadáspont: 140 °C (amorf).

IR KBr^ (cm-¹): 3420, 2600, 1710, 1640, 1540,

1320,1220, 1110,810,710.

Elemanalízis a C₂₁H_2gN₆O₅.(COOH)₂.2 H₂O összegképlet alapján:

számított: C 48,24% H5,57% N 14,06%;

talált: C 44,11% H5,90% N 13,89%.

68. példa

Hatóanyagként 1,3-dimetil-6- {4-[3-(2-benzoil-4-nitroanilino)-propil]-piperazin-1 -il} -2,4( 1 H,3H)-pirimidin dion-oxalátot (111. vegyület) tartalmazó tabletta előállításához 1 g 111. vegyületet, 123 g laktózt és 20 g kukoricakeményítőt alaposan elkeverünk, majd a keveréket 5 g hidroxi-propil-cellulóz 100 ml vízben felvett oldatában granuláljuk és a granulátumot 4 órán keresztül 50 ’C hőmérsékleten szárítjuk. Ezután 1 g magnézium-sztearáttal keverjük és 150 mg tömegű tablettává préseljük.

69. példa

Hatóanyagként 1,3-dimetil-6- {4-[3-(2-acetil-4-nitroanilino)-propil]-piperazin-l-il}-2,4(lH,3H)-pirimidindion-oxalátot (120. vegyület) tartalmazó kapszula előállításához 5 g 120. vegyületet elkeverünk 120 g laktózzal és 25 g kukoricakeményítővel és a kapott keveréket kemény kapszulákba töltjük. így 150 mg tömegű kapszulákat kapunk.

70. példa

Hatóanyagként l,3-dimetil-6-{4-[3-(2-benzoil-4nitroanilino)-propil]-piperazin-1 -il} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindion-oxalátot (111. vegyület) tartalmazó injekciós készítmény előállításához 20 mg 111. vegyületet és 0,85 g nátrium-kloridot injekciós célra alkalmas desztillált vízben oldunk és 100 ml térfogatra töltjük.

5. farmakológiai teszt

Az 1. farmakológiai tesztben leírt módon meghatározzuk a 10. táblázatban felsorolt vegyületek ADP₇₅és ERP-értékét.

70. táblázat

Ha- tóa. szám	ADP₇₅ (%), dózis (pg/ml)	ERP (%), dózis (mg/kg, i. v.)
1,0	3,0	10,0	0,1	0,3	1,0	3,0
111.	13,0	21,0	-	7,7	10,9	14,0	21,0
120.	16,0	27,0	29,0	-	-	-	-
125.	-	10,0	21,0	-	-	-	-
126.	23,0	45,0	48,0	7,0	14,0	21,0	-

5. toxicitás teszt

Az 1. toxicitás tesztben leírt módon meghatározzuk all. táblázatban megadott vegyületeknél a pusztulás százalékos értékét. A hatóanyagokat 300 mg/kg dózisban orálisan adagoljuk.

77. táblázat

Hatóanyagszám	Pusztulás (%)
122.	0
126.	0

71. példa l,3-Dimetil-6-[4-(2-benzoil-4-nitrofenil)-piperazin1 -il]-2,4(lH,3H)-pirimidindion-oxalát (128. vegyület)

0,5 g l,3-dimetil-6-(piperazin-l-il)-2,4(lH,3H)-pirimidindiont (157. vegyület) és 0,6 g 3-benzoil-4-klórnitrobenzolt felveszünk 5 ml dimetil-szulfoxidban és 20 órán keresztül 110 ’C hőmérsékleten melegítjük. Lehűlés után telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatra öntjük és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kloroform/metanol 50:1-20:1 eleggyel tisztítjuk. így 0,2 g l,3-dimetil-6-[4-(2-benzoil-4-nitrofenil)-piperazin-1 -il]-2,4( 1 H,3H)-pirimidindiont kapunk.

NMR (dg-DMSO), δ ppm: 2,64 (m, 2H), 3,18 (m, 6H),

3,28 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 5,00 (s, 1H), 7,3-8,0 (m,

5H), 8,2-8,6 (m, 3H).

A fenti pirimidindion-származékot oxálsav/metanol eleggyel kezelve 0,18 g l,3-dimetil-6-[4-(2-benzoil-4nitrofenil)-piperazin-l-il]-2,4(lH,3H)-pirimidindionoxalátot (128. vegyület) kapunk, olvadáspont 178— 179 ’C (bomlik).

IR KBr^ (cm-¹): 3430, 1700, 1660, 1600, 1520,

1320,1260, 1130, 950, 860,760,700.

Elemanalízis a C₂₃H₂₃N₅O₅.0,5 (COOH)₂.0,5 H₂O összegképlet alapján:

HU 210 780 B számított: C 57,25% H5,01% N 13,91%;

talált: C 57,55% H4,80% N 13,56%.

72. példa

1.3- Dimetil-6-{ 3-[4-nitro-2-( 3-piridin-karbonil)anilino]-propil-amino)-2,4(lH,3H)-pirimidindionoxalát (129. vegyület)

0,67 g 4-klór-3-(3-piridin-karbonil)-nitrobenzolt és 0,6 g 1,3-dimetil-6-(3-amino-propil-amino)2,4(lH,3H)-pirimidindiont 3 ml dimetil-formamidban oldunk, majd hozzáadunk 0,79 ml trietilamint. Az elegyet 5 órán keresztül 80 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd hagyjuk lehűlni és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kloroform/metanol 40:1 elegygyel tisztítjuk. így 0,39 g l,3-dimetil-6-{3-[4-nitro-2(3-piridin-karbonil)-anilino]-propil-amino} -2,4( 1 H,3H)pirimidindiont kapunk olajos anyag formájában.

NMR (CDC1₃), 6 ppm: 9,40 (m, IH), 8,84 (m, 6H),

7,86-8,57 (m, 3H), 7,50 (dd, IH), 6,85 (d, IH),

5,90 (m, IH), 4,86 (s, IH), 3,23 (s, 3H), 3,38 (s,

3H), 3,40 (m, 4H), 2,1 (m, 2H).

A fenti pirimidindion-származékot oxálsav/metanol eleggyel kezelve 0,36 g l,3-dimetil-6-{3-[4-nitro-2-(3piridin-karbonil)-anilino]-propil-amino}-2,4(lH,3H)pirimidindion-oxalátot (129. vegyület) kapunk, olvadáspont 136-139 °C (bomlik).

IR KBr™, (cm^-1): 3350, 2550, 1690, 1640, 1550,

1330,1260, 1110,770,700.

Elemanalízis a C₂₁H₂₂N₆O₅.(COOH)₂ összegképlet alapján:

számított: C 52,27% H4,58% N 15,90%;

talált: C 52,25% H4,92% N 15,51%.

73. példa

1.3- Dimetil-6-[3-(2-benzoil-4-nitroanilino)-propilamino]-2,4(lH,3H)-pirimidindion-oxalát (130. vegyület)

A 72. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 4-klór-3-(3-piridin-karbonil)-nitrobenzol helyett 3-benzoil-4-klór-nitrobenzolt alkalmazunk és így l,3-dimetil-6-[3-(2-benzoil-4-nitroanilino)-propil-amino]-2,4(lH,3H)-pirimidindion-oxalátot (130. vegyület) kapunk amorf anyag formájában.

IR KBr_max (cm^-1): 3300,1690,1620,1540,1330,1110,

990, 850,760,700.

Elemanalízis a C₂2H₂₃N₅O₅.0,5 (COOH)₂ összegképlet alapján:

számított: C 57,26% H5,01% N 14,52%;

talált: C 57,16% H4,63% N 14,76%.

74. példa

1.3- Dimetil-6-[2-(2-benzoil-4-nitroanilino)-etilamino]-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion-oxalát (131. vegyület)

A 73. példában leírt módon járunk el azzal a különbséggel, hogy 1,3-dimetil-6-(3-amino-propil-amino)2,4(1 H,3H)-pirimidindion helyett 1,3-dimetil-6-(2-amino-etil-amino)-2,4(lH,3H)-pirimidindiont reagáltatunk

3-benzoil-4-klór-nitrobenzollal és így l,3-dimetil-6-[2(2-benzoil-4-nitroanilino)-etil-amino]-2,4(lH,3H)-pirimidindiont (131. vegyület) kapunk, olvadáspont 207209 °C (bomlik).

IR KBr™* (cm^-1): 3050, 2950, 1760, 1680, 1560,

1340,1110,760,700.

Elemanalízis a C₂iH₂₎N₅O5.(COOH)₂.H₂O összegképlet alapján:

számított: C 51,98% H4,74% N 13,18%;

talált: C 51,81% H4,87% N 12,97%.

75. példa

1.3- Dimetil-6-(2-[4-nitro-2-(3-piridin-karbonil)-fenil-amino ]-etil-amino}-2,4( 1 H,3H)-pirimidindionoxalát(132. vegyület)

A 72. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy l,3-dimetil-6-(3-amino-propil-amino)-2,4(lH,3H)-pirimidindion helyett l,3-dimetil-6-(2amino-etil-amino)-2,4( 1 H,3H)-pirimidindiont alkalmazunk és így l,3-dimetil-6-{2-[4-nitro-2-(3-piridin-karbonil)-fenil-amino]-etil-amino}-2,4(lH,3H)-pirimidindiont (132. vegyület) kapunk, olvadáspont 148 °C.

IR KB_rmax (cm^-1): 3380, 3200, 1692, 1630, 1587,

1333,1265, 1155,1115.

Elemanalízis a C₂₀H₂₀N₆O₅.H₂O összegképlet alapján: számított: C 54,30% H5,01% N 19,00%;

talált: C 54,04% H4,71% N 18,84%.

76. példa

1.3- Dimetil-6-{4-[2-(2-benzoil-4-nitrofenil)-etil]piperazin-1 -il}-2,4(l H,3H)-pirimidindion-oxalát (133. vegyület) (1) l-[2-(4-nitrofenil)-etil]-4-terc-butil-oxi-karbonil-piperazin

1,7 g 4-nitrofenetil-bromidot és 5 g piperazint 15 ml kloroformban oldunk és 3 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet hagyjuk lehűlni, majd vízzel háromszor mossuk, végül a kloroformos fázist elválasztjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot 15 ml száraz tetrahidrofuránnal oldjuk, hozzáadunk 1,6 g di-terc-butildikarbonátot és egy órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot hexán/etanol eleggyel kristályosítjuk. így 2,4 g l-[2(4-nitrofenil)-etil]-4-terc-butil-oxi-karbonil-piperazint kapunk amorf anyag formájában.

NMR (CDC1₃), δ ppm: 8,14 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 3,41 (m, 4H), 2,74 (m, 4H), 2,43 (m, 4H), 1,45 (s, 9H).

(2) l,3-dimetil-6-{4-[2-(2-benzoil-4-nitrofenil)etil]-piperazin-l-il}-2,4(lH,3H)-pirimidindionoxalát (133. vegyület)

0,8 g l-[2-(4-nitrofenil)-etil]-4-terc-butil-oxi-karbonil-piperazint 20 ml száraz tetrahidrofuránban oldunk és hozzáadunk 1 ml hexametil-foszforsav-triamidot. Az elegyet -78 °C hőmérsékletre hűtjük és hozzáadunk 2,9 ml 1 mól/1 koncentrációjú, száraz tetrahidrofuránban felvett lítium-diizopropilamid oldatot. Egy óra elteltével ugyanazon a hőmérsékleten 0,83 ml benzol-kloridot csepegtetünk a reakcióelegyhez, majd a hőmérsékletet fokozatosan -30 °C értékre növeljük, és a reakcióelegyet 3 órán keresztül kevertetjük. Ezután jeges vízre öntjük és kloro35

HU 210 780 Β formmal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A szirupos maradékot 30 ml dietiléterben oldjuk, hozzáadunk 2 ml 4 n dioxános sósavat és a reakcióelegyet 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A kristályos csapadékot szűrjük és dietiléterrel mossuk. Ezután 20 ml izopropanolban feloldjuk, hozzáadunk 0,5 g l,3-dimetil-6-klór-2,4(lH,3H)-pirimidindiont és 3 ml trietilamint és 6 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot kloroformban oldjuk, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen kloroform/metanol 50:1 eleggyel tisztítjuk. így 0,33 g 1,3-dimetil-6-{4-[2-(2-benzoil-4-nitrofenil)-etil]-piperazin-l-il}2,4(1 H,3H)-pirimidindiont kapunk.

NMR (CDC1₃), δ ppm: 7,3-8,2 (m, 8H), 5,06 (s, 1H),

3,28 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 2,4-3,0 (m, 12H).

A fenti pirimidindion-származékot oxálsav/metanol eleggyel kezelve 0,34 g l,3-dimetil-6-{4-[2-(2-benzoil-4-nitrofenil)-etil]-piperazin-1 -il} -2,4( lH,3H)-pirimidindion-oxalátot (133. vegyület) kapunk, olvadáspont 183-185 ’C (bomlik).

IR KBr^ (cm-¹): 3350, 2850, 2500, 1710, 1660,

1520,1340, 1210, 840, 800, 750, 700.

Elemanalízis a C₂₅H₂₇N₅O₅.(COOH)₂.H₂O összegképlet alapján:

számított: C 55,38% H5,34% NI 1,96%;

talált: C55,16% H5,ll% N 12,01%.

77. példa l,3-Dimetil-6-{4-[(2-benzoil-4-nitrofenil)-metil]piperazin-l-il}-2,4(IH,3H)-pirimidindion-oxalát (134. vegyület) (1) l-[(4-nitrofenil)-metil]-4-terc-butil-oxi-karbonil-piperazin

A 76. példa (1) pontjában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 4-nitrofenetil-bromid helyett 1,6 g 4-nitro-benzil-bromidot alkalmazunk és így

1,1 g l-[(4-nitrofenil)-metil]-4-terc-butil-oxi-karbonilpiperazint kapunk.

NMR (CDC1₃), δ ppm: 8,11 (d, 2H), 7,44 (d, 2H), 2,96 (m, 4H), 2,73 (m, 4H), 1,51 (s, 9H).

(2) l,3-dimetil-6-{4-[(2-benzoil-4-nitrofenil)-metil]-piperazin-l-il}-2,4( 1H, 3H)-pirimidindion-oxalát (134. vegyület)

A 76. példa (2) pontjában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy l-[2-(4-nitrofenil)-etil]-4-terc-butil-oxi-karbonil-piperazin helyett 0,77 g 1 -[(4-nitrofenil)metil]-4-terc-butil-oxi-karbonil-piperazint alkalmazunk és így 0,10 g l,3-dimetil-6-{4-[(2-benzoil-4-nitrofenil)metil]-piperazin-l-il}-2,4(lH,3H)-pirimidindion-oxalátot (134. vegyület) kapunk amorf anyag formájában.

IR KBr_max (cm¹): 3350,1700,1630,1530,1360,1120,

860, 760,700.

Elemanalízis a C₂₄H₂5N₅O₅.0,5 (COOH)₂.3/2 H₂O összegképlet alapján:

számított: C 56,42% H4,92% N 12,65%;

talált: C 56,12% H4,77% N 12,39%.

78. példa l,3-Dimetil-6-{ 2-[(2-benzoil-4-nitrofenil)-metilamino ]-etil-amino )-2,4(1 H, 3H)-pirimidindion-oxalát (135. vegyület) (1) 2-benzoil-4-nitrobenzaldehid

3,2 g bisz(tiofenil)-metánt 40 ml tetrahidrofuránban oldunk és -20 °C hőmérsékletre hűtjük. Hozzácsepegtetünk 12 ml n-butil-lítiumot (hexánban felvett 1,6 mól/1 koncentrációjú oldat formájában) és egy órán keresztül ezen a hőmérsékleten kevertetjük. Ezután -20 ’C hőmérsékleten 4 g 3-benzoil-4-klór-nitrobenzol 20 ml tetrahidrofuránban felvett oldatát csepegtetjük hozzá, majd egy órán keresztül -78 ’C és -20 ’C közötti hőmérsékleten tartjuk. Ezután vízre öntjük, 400 ml dietil-éterrel extraháljuk, az éteres fázist kétszer 200 ml vízzel mossuk és vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot szilikagélen hexán/etilacetát 10:1 eleggyel tisztítjuk. A kapott olajos anyagot 40 ml acetonitrilben oldjuk, majd hozzácsepegtetünk 2,0 g higany-klorid 20 ml vízben felvett oldatát. Az adagolás befejezése után 0,1 g p-toluol-szulfonsavat adunk a reakcióelegyhez és 4 órán keresztül 60 ’C hőmérsékleten melegítjük. Ezután az oldhatatlan részeket kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen hexán/etil-acetát 10:1 eleggyel tisztítva

1,1 g nyers 2-benzoil-4-nitrobenzaldehidet kapunk olajos anyag formájában.

(2) 1,3-dimetil-6-{ 2-[ (2-benzoil-4-nitrofenil)-metilamino]-etil-amino}-2,4( lH,3H)-pirimidindion-oxalát (135. vegyület)

1,0 g l,3-dimetil-6-(2-amino-etil-amino)2,4(lH,3H)-pirimidindion 20 ml metanolban felvett oldatát, valamint 1,1 g 2-benzoil-4-nitrobenzaldehid 10 ml metanolban felvett oldatát, végül 0,3 ml 4 n dioxános sósav oldatot egymástól elkülönítve 0 ’C hőmérsékletre hűtünk és ezen a hőmérsékleten egyesítünk, majd egy órán keresztül kevertetjük. Ezután 0,1 g nátrium-ciano-bórhidridet adunk hozzá és 3 órán keresztül 0±5 ’C hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet 1 n sósavval megsavanyítjuk és jeges vízre öntjük. A kapott elegyet nátrium-hidrogén-karbonáttal meglúgosítjuk és kétszer 50 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen kloroform/metanol 10:1 eleggyel tisztítjuk. így 0,7 g l,3-dimetil-6-{2-[(2benzoil-4-nitrofenil)-metil-amino]-etil-amino} -2,4(1 H, 3H)-pirimidindiont kapunk olajos anyag formájában. NMR (CDClj), δ ppm: 7,2-8,1 (m, 8H), 5,68 (b, 1H),

4,89 (s, 1H), 3,61 (s, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,39 (s, 3H),

3,06 (m, 4H).

0,5 g fenti pirimidindion-származékot oxálsav/metanol eleggyel kezelve 0,11 g l,3-dimetil-6-{2-[(2-benzoil-4-nitrofeniI)-metil-amino)-etil-amino} -2,4( 1 H,3H)pirimidindion-oxalátot (135. vegyület) kapunk higroszkópikus amorf anyag formájában.

IR KBr_max (cm-¹): 3400 (br), 2700, 2550, 1700, 1620,

1530,1340,1120, 820, 720,700.

HU 210 780 B

Elemanalízis a C₂₂H₂₃N₅O₅.2 (COOH)₂.3 H₂O összegképlet alapján:

számított: C 46,50% H4,95% N 10,43%;

talált: C 46,82% H4,65% N 10,25%.

79. példa l,3-Dimetil-6-{4-[3-(4-benzoil-2-nitiofenil)-propil]-piperazin-l-il}-2,4(lH,3H)-pirimidindion-hidroklorid (136. vegyület) (1) 4-jód-3-nittobenzofenon

10,44 g 4-klór-3-nitrobenzofenon, 60 g nátrium-jodid és 60 ml dimetil-formamid elegyét 15 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük és 800 ml vízre öntjük, a kivált kristályokat szűrjük. A kristályokat mossuk, csökkentett nyomáson szárítjuk és szilikagélen kloroform/hexán 2:1-10:1 eleggyel tisztítjuk. így 10,17 g 4-jód-3-nitrobenzofenont kapunk sárga kristályok formájában.

NMR (CDC1₃), δ ppm: 8,35 (d, 1H), 8,26 (d, 1H),

7,40-8,10 (m, 6H).

(2) 4-benzoil-2-nitrofahéjsav-metil-észter

10,17 g 4-jód-3-nitrobenzofenont, 4,10 g metil-akrilátot és 4,70 g trietilamint 130 ml acetonitrilben oldunk és gázmentesítünk. A kapott oldatot 0,65 g palládium- (Il)-acetáttal elegyítjük és nitrogén gázáramban 6 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután lehűtjük, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot benzolban felvesszük, az oldatot vízzel, 1 n sósavval, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kloroformmal tisztítjuk. így 7,12 g 4-benzoil2-nitrofahéjsav-metil-észtert kapunk halványsárga kristályos anyag formájában.

NMR (CDCI3), δ ppm: 8,43 (d, 1H), 7,48-8,38 (m,

8H), 6,51 (d, 1H), 3,84 (s, 3H).

(3) 2-nitro-4-(a.-hidroxi-benzil)-fahéjsav

7,12 g 4-benzoil-2-nitrofahéjsav-metil-észtert 120 ml metanolban oldunk, és szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,90 g nátrium-borohidridet. Az elegyet ezen a hőmérsékleten 10 órán keresztül kevertetjük, majd a reakciót kevés vízzel megállítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot benzolban oldjuk. Az oldatot 200 ml vízzel, majd 200 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így 7,12 g 2-nitro-4-(ahidroxi-benzil)-fahéjsav-metil-észtert kapunk halványsárga olaj formájában.

7,12 g fenti olajos terméket 60 ml metanolban oldunk, hozzáadunk 40 ml 1 n vizes kálium-hidroxid oldatot és szobahőmérsékleten 3 órán keresztül intenzíven kevertetjük. Ezután vízre öntjük és 1 n sósavval semlegesítjük. A kivált kristályokat szűrjük és vízzel mossuk. Csökkentett nyomáson szárítva 6,95 g 2-nitro4-(a-hidroxi-benzil)-fahéjsavat kapunk.

Elemanalízis a C₁₆H|₃NO₅ összegképlet alapján:

számított: C 64,21% H4,38% N4,68%;

talált: C 63,79% H4,95% N4,21%.

(4) 3-(4-benzoil-2-nitrofenil )-l -propanol

3,54 g 2-nitro-4-(a-hidroxi-benzil)-fahéjsavat,

13.38 g hidroxiamin-O-szulfonsavat és 9,69 g hidroxilamin-szulfátot 180 ml vízben szuszpendálunk, lehűtjük és 20-30 °C közötti hőmérsékleten 22 ml 50 tömeg%os vizes nátrium-hidroxid oldatot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten 3 órán keresztül kevertetjük, majd jéggel lehűtjük, 6 n kénsavval megsavanyítjuk és a kivált kristályokat szűrjük. A kristályokat vízzel mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. így 3,48 g 3-[2-nitro-4-(a-hidroxi-benzil)-fenil]propionsavat kapunk.

3,3 g fenti propionsav-származékot 70 ml tetrahidrofuránban oldunk, hozzáadunk 1,4 ml borán-dimetil-szulfid komplexet, 6 órán keresztül kevertetjük, majd a reakciót 5 ml vízzel leállítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot 100 ml kloroformban oldjuk, az oldatot vízzel, 1 n vizes nátrium-hidroxid oldattal és telített NaCl-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így 2,90 g nyers 3-[2-nitro-4-(ahidroxi-benzil)-fenil]-propanolt kapunk.

2,90 g fenti nyersterméket 100 ml kloroformban oldunk, hozzáadunk 20 g celitet és 9,0 g mangán-dioxidot és az elegyet szobahőmérsékleten 24 órán keresztül intenzíven kevertetjük. Ezután szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. így 2,87 g 3-(4-benzoil-2-nitrofenil)-l-propanolt kapunk.

NMR (CDC1₃), δ ppm: 8,12 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H),

7,00-7,72 (m, 6H), 3,64 (t, 2H), 3,00 (t, 2H), 1,92 (m, 2H), 1,84 (brs, 1H).

(5) l,3-ditnetil-6-{4-[3-(4-benzoil-2-nitrofenil)-propil]-piperazin-1 -il}-2,4( 1 H,3H)-pirímidindion-hidtoklorid (136. vegyület)

1,0 g 3-(4-benzoil-2-nitrofenil)-l-propanolt és

1.38 g piridint 20 ml kloroformban oldunk, az elegyet jeges hűtés közben 1,34 g p-toluol-szulfonil-kloriddal elegyítjük, 10 percen keresztül ezen a hőmérsékleten, majd 16 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyhez 2 ml vizet adunk és 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután 50 ml kloroformmal hígítjuk és 50 ml vízre öntjük. Az elegyet hagyjuk fázisokra szétválni, a szerves fázist 1 n sósavval, 1 n vizes nátrium-hidroxid oldattal és telített NaCl-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így 1,51 g 3-(4-benzoil-2-nitrofenil)-l-propilp-toluol-szulfonátot kapunk sárga olaj formájában.

1,51 g olajos terméket 10 ml dimetil-szulfoxidban oldunk, 1,10 g l,3-dimetil-6-(l-piperazinil)2,4(1 H,3H)-pirimidindionnal elegyítjük és 6 órán keresztül 80 °C hőmérsékleten melegítjük. Ezután 2,0 g kálium-karbonát 100 ml vízben felvett oldatára öntjük, kétszer 50 ml kloroformmal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson

HU 210780 Β ledesztilláljuk és a maradékot szilikagélen kloroform/metanol 50:1-20:1 eleggyel tisztítjuk. így 0,92 g

1,3-dimetil-6- {4-[3-(4-benzoil-2-nitrofenil)-propil]-piperazin-l-il}-2,4(lH,3H)-pirimidindiont kapunk halványsárga kristályok formájában.

NMR (CDC1₃), δ ppm: 8,23 (d, 1H), 7,16-8,10 (m,

7H), 5,21 (s, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 2,263,26 (m, 12H), 1,96 (m, 2H).

A fenti pirimidindion-származékot sósav/metanol eleggyel kezelve 0,9 g l,3-dimetil-6-{4-[3-(4-benzoil2-nitrofenil)-propil]-piperazin-1 -il} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindion-hidrokloridot (136. vegyület) kapunk fehér kristályos anyag formájában.

Elemanalízis a C^H^NjOs.HCl összegképlet alapján: számított: C 59,14% H5,73% N 13,26% Cl 6,71%; talált: C 59,56% H 6,09% N 13,16% Cl 6,21%.

80. példa

J,3-Dimetil-6-{4-[2-(4-benzoil-2-nitrofenil)-etil]piperazin-l-il)-2,4(lH,3H)-pirimidindion-oxalát (137. vegyület) (1) 2-(4-klór-3-nitrofenil)-2-fenil-l,3-dioxán g 4-klór-3-nitrobenzofenont, 15 ml 1,3-propándiolt és 0,5 g kámforszulfonsavat 50 ml benzolban oldunk és víz kizárása mellett molekulárszűrő („Molecular Sieves 3A”, Junsei Chemical Co., Ltd., Japán) 12 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a reakcióelegyet hagyjuk lehűlni, 1 n vizes nátriumhidroxiddal, majd vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajos anyagot szilikagélen hexán/etilacetát 4:1 eleggyel tisztítjuk. így 7,8 g 2-(4-klór-3-nitrofenil)-2-fenil-1,3-dioxánt kapunk.

Elemanalízis a C₁₆H₁₃NO₄C1 összegképlet alapján: számított: C 60,29% H4,ll% N4,39% Cl 11,12% talált: C 60,09% H4,56% N4,01% Cl 11,29%.

(2) Etil-4-(2-fenil-l,3-dioxán-2-il)-2-nitrofenil-acetát

5,2 g cinkport 10 ml benzol és 10 ml trimetil-borát elegyében szuszpendálunk, majd nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten 9 ml etil-brómacetátot csepegtetünk hozzá. Egy óra elteltével 7,8 g 2-(4-klór-3-nitrofenil)-2-fenil-l,3-dioxán 40 ml benzolban és 0,9 ml dimetil-formamidban felvett oldatát és 0,22 g trisz(trifenil-foszfin)-palládium(II)-k]oridot adunk hozzá és szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül állni hagyjuk. Az oldhatatlan részeket kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot szilikagélen hexán/etil-acetát 3:1 eleggyel tisztítjuk. így 4,4 g etil4-(2-fenil-1,3-dioxán-2-il)-2-nitrofenil-acetátot kapunk olaj formájában.

NMR (CDC1₃), δ ppm: 7,3-8,2 (m, 8H), 4,15 (q, 2H),

3,22 (s, 2H), 1,40 (t, 3H).

(3) 4-Benzoil-2-nitro-fenil-ecetsav

4,4 g etil-4-(2-fenil-l,3-dioxán-2-il)-2-nitrofenilacetátot 30 ml etanolban oldunk, hozzáadunk 15 ml 1 n sósavat és egy órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután hagyjuk lehűlni, az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, majd bepároljuk. így

3,5 g olajos nyersterméket kapunk. Ezt 20 ml etanolban oldjuk, az oldatot 5 ml 10 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxiddal elegyítjük és egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot 10 ml vízben felvesszük, 3 n sósavval megsavanyítjuk és a kiváló kristályokat szűrjük. így 2,8 g 4-benzoil-2-nitrofenil-ecetsavat kapunk. NMR (CDC1₃), δ ppm: 7,2-8,3 (m, 8H), 3,73 (s, 2H).

(4) 2-(4-Benzoil-2-nitrofenil)-etil-alkohol

2.8 g 4-benzoil-2-nitrofenil-ecetsavat 50 ml tetrahidrofuránban felveszünk, jéggel lehűtjük és hozzácsepegtetünk 2,3 ml borán/metil-szulfíd komplexet. A reakcióelegyet egy órán keresztül állni hagyjuk, majd a reakciót vízzel leállítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot dietil-éterben felvesszük és az éteres oldatot hígított hidrogén-peroxid oldattal mossuk. Ezután bepároljuk, a maradék szirupot 17 g aktivált mangán-dioxid 50 ml kloroformban felvett elegyével elegyítjük és 30 percen keresztül intenzíven kevertetjük. Ezután a mangán-dioxidot kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen hexán/etil-acetát 3:1 eleggyel tisztítjuk. így 1,9 g 2-(4-benzoil-2-nitrofenil)-etil-alkoholt kapunk olajos formában.

NMR (CDC1₃), δ ppm: 7,2-8,3 (m, 8H), 4,05 (t, 2H),

3.11 (t, 2H).

(5) l,3-dimetil-6-{4-[2-(4-benzoil-2-nitrofenil)etil ]-piperazin-l-il}-2,4( lH,3H)-pirimidindionoxalát (137. vegyület)

1.9 g 2-(4-benzoil-2-nitrofenil)-etil-alkoholt, 1,5 g p-toluol-szulfonil-kloridot és 1,8 ml piridint 30 ml kloroformban oldunk és szobahőmérsékleten 24 órán keresztül reagáltatjuk. Ezután a reakcióelegyhez vizet adunk, 3 órán keresztül intenzíven kevertetjük, majd a kloroformos fázist elválasztjuk, 1 n vizes sósavval, 1 n vizes nátrium-hidroxiddal, majd vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A kapott barna olajos termékhez 0,6 g 1,3-dimetil-6-(lpiperazinil)-2,4(lH,3H)-pirimidindiont és 3 ml trietilamint adunk és 20 ml izopropanolban 6 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet hagyjuk lehűlni, bepároljuk, a maradékot kloroformban oldjuk, az oldatot vízzel mossuk, bepároljuk és a maradékot szilikagélen kloroform/metanol 40:1 elegygyel tisztítjuk. így 0,7 g l,3-dimetil-6-{4-[2-(4-benzoil-2-nitrofenil)-etil]-piperazin-1 -il }-2,4(lH,3H)-pirimidindiont kapunk olajos formában.

NMR (CDC1₃), δ ppm: 8,01 (d, 1H), 7,3-7,8 (m, 7H),

5.12 (s, 1H), 4,55 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,30 (s,

2H), 2,6-3,3 (m, 10H).

A kapott olajos pirimidindion-származékot oxálsav/metanol eleggyel kezelve 0,6 g l,3-dimetil-6-{4[2-(4-benzoil-2-nitrofenil)-etil]-piperazin-1-il )-2,4(1 H,3H)-pirimidindion-oxalátot (137. vegyület) kapunk. IR KBr,™ (cm-¹): 2550, 1740, 1700, 1650, 1530,

1340,1200, 1030, 830,760, 700.

Elemanalízis a C₂₅H₂₇N₅O₅.(COOH)2.3 H₂O összegképlet alapján:

HU 210 780 Β számított: C 52,17% H5,68% N 11,27%;

talált: C 52,57% H6,01% N 11,30%.

81. példa

Hatóanyagként l,3-dimetil-6-{4-[2-(2-benzoil-4nitrofenil)-etil]-piperazin-1 -il} -2,4( lH,3H)-pirimidindion-oxalátot (133. vegyület) tartalmazó tabletta előállításához 1 g 133. vegyületet elkeverünk 123 g laktózzal és 20 g kukoricakeményítővel. A keveréket 5 g hidroxi-propil-cellulóz 100 ml vízben felvett oldatával granuláljuk, a granulátumokat 4 órán keresztül 50 °C hőmérsékleten szárítjuk, majd 1 g magnézium-sztearáttal elkeverjük. A kapott keveréket 150 mg tömegű tablettává préseljük.

82. példa

Hatóanyagként 1,3-dimetil-6-[2-(2-benzoil-4-nitroanilino)-etil-amino]-2,4( 1 H,3H)-pirimidindiont (131. vegyület) tartalmazó kapszula előállításához 5 g 131. vegyületet elkeverünk 120 g laktózzal és 25 g kukoricakeményítővel és a keveréket kemény kapszulákba töltjük. így 150 mg tömegű kapszulákat kapunk.

83. példa

Hatóanyagként 1,3-dimetil-6- {3-[4-nitro-2-(3-piridin-karbonil)-anilino]-propil-amino} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindion-oxalátot (129. vegyület) tartalmazó injekciós készítmény előállításához 20 mg 129. vegyületet és 0,85 g nátrium-kloridot injekciós célra alkalmas desztillált vízben oldunk és a térfogatot 100 ml-re egészítjük ki.

6. farmakológiai teszt

Az 1. farmakológiai tesztben megadott módon meghatározzuk a 12. táblázatban felsorolt vegyületek ADP₇₅- és ERP-értékét.

12. táblázat

Ható- anyag- szám	ADP₇₅ (%) dózis (pg/ml)	ERP (%) dózis (mg/kg, i. v.)
1,0	3,0	10,0	0,1	0,3	1,0	3,0
133.	-	-	-	6,3	6,3	18,8	-
136.	11,0	14,0	-	-	7,7	15,4	15,4
137.	32,0	51,0	-	6,3	6,3	12,5	18,8

6. toxicitás teszt

Az 1. toxicitás tesztben megadott módon meghatározzuk a 13. táblázatban megadott vegyületeknél megadott pusztulás értéket. A hatóanyagokat 300 mg/kg dózisban orálisan adagoljuk.

13. táblázat

Hatóanyagszám	Pusztulás (%)
128.	0
131.	0
133.	0
134.	0

84. példa l,3-Dimetil-6-{4-[3-(3-tnetil-4-nitrofenil-oxi)-propil]-piperazin-l-il}-2,4(lH,3H)-pirimidindion-hidroxid(138. vegyület) (1) l,3-dimetil-6-[4-(3-hidroxi-propil)-piperazin-lil]-2,4(lH,3H)-pirimidindion(139. vegyület)

14,1 g l,3-dimetil-6-(l-piperazinil)-2,4(lH,3H)-pirimidindiont (157. vegyület), 11,7 g 3-bróm-l-propanolt és 13 g trietilamint 250 ml metanolban 20 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. Ezután a reakcióelegyet szárazra pároljuk, a maradékot 300 ml kloroformban oldjuk, az oldatot kétszer 100 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott 20,5 g nyersterméket dietil-éterből átkristályosítjuk. így 12,4 g 1,3-dimetil-6-[4-(3-hidroxi-propil)-piperazin-l-il]-2,4(lH,3H)pirimidindiont (139. vegyület) kapunk, kitermelés 69,8%, olvadáspont 119-121 °C.

NMR (CDC1₃), δ ppm: 1,8 (d, IH), 2,7 (m, 6H), 3,02 (m, 4H), 3,36 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 3,82 (t, 2H),

4,34 (br, IH), 5,26 (s, IH).

IR KBr^ (cm-¹): 3380, 3180, 2830, 1695, 1650,

1605,1440, 1213, 1068, 1000,921,750.

(2) l,3-dimetil-6-{4-[3-(3-metil-4-nitrofenil-oxi)propilJ-piperazin-1 -il}-2,4( lH,3H)-pirimidindionhidroklorid (138. vegyület)

1,13 g 139. vegyületet, 1,21 g trifenil-foszfint és 0,70 g 3-metil-4-nitrofenolt 15 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendálunk, és a szuszpenziót 0,8 g dietil-azo-dikarboxilát 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban felvett oldatával elegyítjük szobahőmérsékleten. Az elegyet 10 percen keresztül kevertetjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen metanol/etil-acetát 1:15-1:7 eleggyel tisztítjuk. így 0,92 g l,3-dimetil-6-{4-[3-(3-metil-4-nitrofenil-oxi)-propiljpiperazin-l-il}-2,4(lH,3H)-pirimidindiont kapunk, olvadáspont 178,5-181 °C.

Elemanalízis a C₂₀H₂₇N₅O₅ összegképlet alapján: számított: C 57,54% H6,52% N 16,78%;

talált: C 57,30% H 6,56% N 16,64%.

NMR (CDC1₃), δ ppm: 1,9-2,3 (m, 2H), 2,6-2,8 (m,

9H), 3,0-3,2 (m, 4H), 3,44 (s, 3H), 3,54 (s, 3H),

4,28 (t, 2H), 5,44 (s, IH), 7,0-7,16 (m, 2H), 8,40 (d,

IH)

0,80 g fenti pirimidindion-származékot sósav/metanol eleggyel kezelve 0,60 g l,3-dimetil-6-{4-[3-(3-metil-4-nitrofenil-oxi)-propil]-piperazin-l-il }-2,4(lH,3H)pirimidindion-hidrokloridot (138. vegyület) kapunk, olvadáspont 224 °C (bomlik).

Elemanalízis a C₂oH₂₇N₅0₅.HC1.2 H₂O összegképlet alapján:

számított: C 49,03% H 6,58% N 14,29% Cl 7,24%; talált: C 48,82% H 6,88% N 14,18% Cl 7,31%.

85. példa ],3-Dimetil-6-{4-[3-(4-klór-2-nitrofenoxl)-ptOpil]piperazin-l-il}-2,4(lH,3H)-pirimidindion-hidroklorid (140. vegyület)

0,80 g 4-klór-2-nitrofenolt, 1,13 g 1,3-dimetil-6-[439

HU 210 780 Β (3-hidroxi-propil)-piperazin-l-il]-2,4(lH,3H)-pirimidindiont (139. vegyület) és 1,21 g trifenil-foszfint 15 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendálunk és hozzáadunk 0,80 g dietil-azo-dikarboxilátot. A reakcióelegyet a 84. példa (2) pontjában megadott módon reagáltatjuk és így 1,43 g l,3-dimetil-6-{4-[3-(4-klór2-nitrofenil-oxi)-propil]-piperazin-1-il}-2,4( 1 H,3H)-p irimidindiont kapunk kristályos anyag formájába, olvadáspont 162-163 ’C.

Elemanalízis a C₁₉H₂₄N₅O₅C1.0,5 H₂O összegképlet alapján:

számított: C 51,07% H5,64% N 15,67% Cl 7,93%; talált: C 51,11% H 5,68% N 15,64% Cl 7,94%.

NMR (CDClj), δ ppm: 1,8-2,2 (m, 2H), 2,4-2,8 (m,

6H), 2,8-3,04 (m, 4H), 3,2-3,4 (m, 2H), 3,52 (s,

3H), 3,80 (s, 3H), 4,18 (t, 2H), 5,20 (s, 1H), 7,20 (d,

1H), 7,45 (dd, 1H), 7,81 (d, 1H).

1,2 g fenti pirimidindion-származékot 15 tömeg%-os sósav/metanol eleggyel kezelve 1,13 g 1,3dimetil-6-{4-[3-(4-klór-2-nitrofenil-oxi)-propil]-piperazin-1 -il} - 2,4( 1 H,3H)-pirimidindion-hidrokloridot (140. vegyület) kapunk, olvadáspont 271 ’C (bomlik).

Elemanalízis a C₁₉H₂₄N₅O₅C1.HC1 összegképlet alapján:

számított: C 48,11% H5,31% N 14,76%C114,95%; talált: C 47,80% H5,33% N 14,62%C114,86%.

86. példa l,3-Dimetil-6-f4-[3-(2-klór-4-nitrofenil-oxi)-propil]-piperazin-l-il}-2,4(lH,3H)-pirimidindion-hidroklorid (141. vegyület)

2,4 g 2-klór-4-nitrofenolt 3,38 g l,3-dimetil-6-[4(3-hidroxi-propil)-piperazin-1 -il ]-2,4( 1 H,3H)-pirimidindiont (139. vegyület) és 3,62 g trifenil-foszfint 70 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendálunk és hozzáadunk 2,4 g dietil-azo-dikarboxilátot. A reakcióelegyet a 84. példa (2) pontjában megadott módon reagáltatva 2,5 g halványsárga kristályt kapunk. Ezt etanolból átkristályosítva 2,07 g l,3-dimetil-6-{4-[3-(2klór-4-nitrofenil-oxi)-propil]-piperazin-1-il}-2,4(lH,3H)-pirimidindiont kapunk kristályos anyag formájában, olvadáspont 133-134 ’C.

Elemanalízis a Ci₉H₂₄N₅O₅Cl összegképlet alapján: számított: C 52,12% H 5,52% N 15,99% Cl 8,10%; talált: C 51,99% H 5,72% N 15,70% Cl 8,06%.

NMR (CDC1₃), δ ppm: 1,8-2,3 (m, 2H), 2,3-3,1 (m,

10H), 3,33 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 4,24 (t, 2H), 5,26 (s, 1H), 7,0-8,4 (m, 3H).

0,5 g fenti pirimidindion-származékot 15 tömeg%os sósav/metanol eleggyel kezelve 0,5 g 1,3-dimetil{4-[3-(2-klór-4-nitrofenil-oxi)-propil]-piperazin-1 -il} 2,4(1 H,3H)-pirimidindion-hidrokloridot (141. vegyület) kapunk, olvadáspont 115-120 ’C.

Elemanalízis a Ci₉H₂₄N₅O₅C1.HC1.H₂O összegképlet alapján:

számított: C 46,35% H5,53% N 14,22% Cl 14,40%; talált: C 46,25% H5,29% N 14,46% Cl 14,69%.

IRKBr_max(cm-’): 1700,1345,1285, 1200,1130,1055,

900, 830, 750.

87. példa l,3-Dimetil-6-{4-[3-(4-metánszulfonamido-2-nitrofenil-oxi)-propil]-piperazin-l-il}-2,4(lH,3H)-pirimidindion-hidroklorid (142. vegyület) (1) 4-acetamido-2-nitrofenol(143. vegyület)

10.1 g 4-amino-2-nitrofenolt 80 ml ecetsavban oldunk, 5 perc alatt hozzáadunk 6,7 g ecetsavanhidridet, majd a reakcióelegyet egy órán keresztül kevertetjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot vízben felvesszük, amelynek hatására szilárd sötétbarna anyag válik le. A csapadékot szüljük, vízzel mossuk és vizes etanolból átkristályosítjuk. így

10,2 g 4-acetamido-2-nitrofenolt (143. vegyület) kapunk, olvadáspont 158-159 ’C.

(2) 3-( 4-acetamido-2-nitrofeniloxi )-propil-bmmid

10.2 g kálium-karbonát, 100 ml metil-etil-keton és 40,1 g 1,3-dibróm-propán elegyét 6 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Az oldhatatlan részeket kiszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot kloroformban oldjuk, az oldatot vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot szilikagélen kloroform/metanol 100:1 eleggyel tisztítjuk. Diklórmetán/hexán elegyből végzett átkristályosítás után 5,2 g 3-(4-acetamido-2-nitrofenil-oxi)-propil-bromidot kapunk, olvadáspont 134 ’C.

Elemanalízis a C_nH₁₃N₂O₃Br összegképlet alapján: számított: C 41,66% H4,13% N 8,83% Br 25,13%; talált: C 41,84% H4,35% N8,92% Br 24,73%.

(3) 3-(4-metánszulfonamido-2-nitrofenil-oxi)-pmpil-klorid

1,0 g 3-(4-acetamido-2-nitrofenil-oxi)-propil-bromidot 15 ml 2 n sósavban szuszpendálunk, 30 percen keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd hozzáadunk 10 ml ecetsavat és további 4 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot vízben felvesszük, nátrium-karbonát oldattal pH = 7-8 értékre állítjuk, kloroformmal extraháljuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, a szűrletet 1 ml piridinnel elegyítjük. Az oldathoz jeges hűtés közben 0,5 g mezil-klorid 5 ml kloroformban felvett oldatát csepegtetjük, majd ezen a hőmérsékleten 2 órán keresztül, majd szobahőmérsékleten ugyancsak 2 órán keresztül kevertetjük, végül 2 n nátrium-hidroxid oldattal extraháljuk. A vizes fázist kloroformmal mossuk, 6 n sósavval megsavanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. így 0,7 g 3-(4-metánszulfonamido-2-nitrofenil-oxi)-propil-kloridot kapunk kristályos anyag formájában.

Elemanalízis a C₁₀H₁₃ClN₂O₅S összegképlet alapján:

számított:	C 38,90% Cl 11,49%	H 4,24% S 10,38%;	N 9,07%
talált:	C 38,90%	H 4,30%	N 8,94%
	Cl 10,72%	S 10,03%.

HU 210 780 B (4) l,3-dimetil-6-(4-[3-(4-metánszulfonamido-2nitn>fenil-oxi)-propil]-piperazin-l-il/-2,4(lH,3H)pirimidindion-hidroklorid (142. vegyület)

0,31 g 3-(4-metánszulfonamido-2-nitrofenil-oxi)propil-kloridot, 0,22 g l,3-dimetil-6-(l-piperazinil)2,4(1 H,3H)-pirimidindiont (157. vegyület) és 0,5 ml trietilamint melegítés közben 10 ml etanolban oldunk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot 2 órán keresztül 110 °C hőmérsékletre melegítjük, végül hozzáadunk 10 ml n-butanolt és az elegyet 5 órán keresztül 110 °C hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot híg vizes nátrium-hidroxid oldatban felvesszük, az oldatot kloroformmal mossuk, a vizes fázist hígított sósavval pH = 1-2 értékre állítjuk, etilacetáttal mossuk és nátrium-hidrogén-karbonáttal pH = 7-8 értékre állítjuk. A kivált csapadékot szűrjük, csökkentett nyomáson szárítjuk és metanolban oldjuk. 15 tömeg% sósav/metanol eleggyel hidroklorid sóvá alakítva 0,2 g l,3-dimetil-6-{4-[3-(4-metánszulfonamido2-nitrofenil-oxi)-propil]-piperazin-l-il}-2,4(lH,3H)pirimidindion-hidrokloridot (142. vegyület) kapunk kristályos anyag formájában, olvadáspont 239 °C. Elemanalízis a C₂₀H₂₈N₆O₇S.HC1.0,5 H₂O összegképlet alapján:

számított:

talált:

C 44,32% Cl 6,54% C 44,30% Cl 6,96%

H 5,58% S 5,92%; H 5,58% S 5,94%.

N 15,51%

N 15,45%

88. példa l,3-Dimetil-6-{4-[3-(4-acetamido-2-nitrofenil-oxi)propil]-piperazin-l-il/-2,4(lH,3H)-pirimidindionhidroklorid (144. vegyület)

2,71 g 4-acetamido-2-nitrofenolt (143. vegyület),

3,38 g l,3-dimetil-6-[4-(3-hidroxi-propil)-piperazin-lil]-2,4(lH,3H)-pirimidindiont (139. vegyület) és 3,62 g trifenil-foszfint 70 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendálunk, majd hozzáadunk 2,4 g dietil-azo-dikarboxilátot. A reakcióelegyet a 84. példa (2) pontjában megadott módon reagáltatva 2,7 g halványsárga kristályt kapunk. 2,0 g kristályt 15 tömeg% sósav/metanol eleggyel reagáltatva 2,5 g l,3-dimetil-6-{4-[3-(4acetamido-2-nitrofenil-oxi)-propil]-piperazin-1 -il} -2,4(lH,3H)-pirimidindion-hidrokloridot (144. vegyület) kapunk, olvadáspont 228,5-230 °C.

Elemanalízis a C₂₁H₂₈N₆O₆.HC1 Összegképlet alapján: számított: C 50,76% H5,88% N 16,91% Cl 7,13%; talált: C 50,67% H6,27% N 17,07% Cl 6,81%.

89. példa l,3-Dimetil-6-{4-[3-(2-hidroxi-5-nitrofenil-oxi)propil]-piperazin-141/-2,4( 1H, 3H)-pirimidindionhidroklorid (145. vegyület)

0,63 g 4-nitrokatechint, 1,0 g 1,3-dimetil-6-[4-(3- 55 hidroxi-propil)-piperazin-1 -il]-2,4( 1 H,3H)-pirimidindiont (139. vegyület) és 1,06 g trifenil-foszfint 15 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendálunk, majd hozzáadunk 0,71 g dietil-azo-dikarboxilátot. A reakcióelegyet a 84. példa (2) pontjában megadott módon 60 reagáltatva 0,65 g halványsárga kristályt kapunk. Etanolból átkristályosítva 0,55 g l,3-dimetil-6-{4-[3-(2hidroxi-5-nitrofenil-oxi)-propil]-piperazin-l-il}-2,4(lH,3H)-pirimidindiont (145. vegyület szabad formája) kapunk kristályos formában, olvadáspont 171-173 °C. Elemanalízis a C₁₉H₂₅N₅O₅ összegképlet alapján: számított: C 54,40% H6,00% N 16,69%;

talált: C 54,40% H6,28% N 16,48%.

NMR (CDC1₃), δ ppm: 1,9-2,2 (m, 2H), 2,6-3,2 (m,

10H), 3,2 (m, 10H), 3,3 (s, 3H), 3,4 (s, 3H), 4,1 (t,

2H), 5,24 (s, 1H), 6,88-7,08 (m, 1H), 7,60-7,80 (m,

2H).

IR KB_fmax (cm¹): 1700, 1620, 1500, 1340, 1285,

1280,1140,990, 870.

0,5 g fenti pirimidindion-származékot 20 tömeg% sósav/metanol eleggyel kezelve 0,5 g l,3-dimetil-6-{4-[3(2-hidroxi-5-nitrofenil-oxi)-propil]-piperazin-l-il}-2,4(lH,3H)-pirimidindion-hidrokloridot (145. vegyület) kapunk kristályos formában, olvadáspont 246-249 °C. Elemanalízis a ΰ₁₉Η₂₅Ν₅0₅.ΗΟ.2 H₂O összegképlet alapján:

számított: C 46,39% H6,15% N 14,24% Cl 7,21%; talált: C 46,83% H 5,97% N 14,55% Cl 7,77%.

90. példa ],3-Dimetil-6-{4-[3-(2-alliloxi-5-nitrofenil-oxi)propil/-piperazin-141/-2,4( lH,3H)-pirimidindionhidroklorid (146. vegyület) g l,3-dimetil-6-{4-[3-(2-hidroxi-5-nitrofeniloxi)-propil]-piperazin-1 -il} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindiont (145. vegyület szabad formája), 0,31 g allil-bromidot és 0,36 g kálium-karbonátot 10 ml száraz acetonban szuszpendálunk, és 5 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet 60 ml vízre öntjük, és háromszor 30 ml kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot 0,5 n vizes nátrium-hidroxiddal, majd vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot szilikagélen kloroform/metanol 20:1 eleggyel tisztítjuk. Az olajos terméket etanolból átkristályosítva 0,78 g 1,3-dimetil-6-{4-[3-(2-alliloxi-5-nitrofenil-oxi)propilj-piperazin-1 -il} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindiont kapunk kristályos formában, olvadáspont 120-121 ’C. NMR (CDCI3), δ ppm: 2,08 (t, 2H), 2,5-3,0 (m, 10H),

3,3 (= s, 3H), 3,36 (s, 3H), 4,16 (t, 2H), 4,5-4,7 (m,

2H), 5,2 (s, 1H), 5,16-5,6 (m, 2H), 5,8-6,24 (m,

1H), 6,9 (d, 1H), 7,68-7,92 (m, 2H).

IR KBr_mx (cm-¹): 1690, 1630, 1510, 1330, 1280,

1000.

0,5 g fenti pirimidindion-származékot 20 tömeg% sósav/metanol eleggyel kezelve 0,5 g l,3-dimetil-6-{4-[3(2-alliloxi-5-nitrofenil-oxi)-propil]-piperazin-l-il}-2,4(lH,3H)-pirimidindion-hidrokloridot (146. vegyület) kapunk kristályos formában, olvadáspont 161,5-180 ’C.

91. példa l,3-Dimetil-6-{4-[3-(4-metiltio-2-nitrofenil-oxi)propil/-piperazin-141/-2,4( 1 H,3H)-piritnidindionhidroklorid (147. vegyület)

1,5 g 4-metiltio-2-nitrofenolt, 2,0 g l,3-dimetil-641

HU 210 780 Β

Elemanalizis ján:

számított:

talált:

[4-(3-hidroxi-propil)-piperazin- l-il]-2,4(lH,3H)-pirimidindiont (139. vegyület) és 2,2 g trifenil-foszfmt 30 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendálunk, majd hozzáadunk 1,35 ml dietil-azo-dikarboxilátot. A reakcióelegyet a 84. példa (2) pontjában megadott módon reagáltatva2,9 g l,3-dimetil-6-{4-[3-(4-metiltio-2nitrofenil-oxi)-propil]-piperazin-l-il}-2,4(lH,3H)-pirimidindiont kapunk kristályos formában.

NMR (CDC1₃), δ ppm: 1,9-2,2 (m, 2H), 2,48 (s, 3H),

2,4-2,7 (m, 6H), 2,8-3,0 (m, 4H), 3,28 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 4,14 (m, 2H), 5,16 (s, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,36 (dd, 1H), 7,62 (d, 1H).

0,5 g fenti pirimidindion-származékot 20 tömeg% sósav/metanol eleggyel kezelve 0,4 g l,3-dimetil-6-{4-[3(4-metiltio-2-nitrofenil-oxi)-propil]-piperazin-l-il}-2,4 (lH,3H)-pirimidindion-hidrokloridot (147. vegyület) kapunk kristályos formában, olvadáspont 224-226 ’C.

a C20H27N5O5S.HCI összegképlet alapC 49,43% H5,81% N 14,41%

Cl 7,30% S 6,60%;

C 49,20% H 5,97% N 14,28%

Cl 7,23% S 6,84%.

92. példa

1,3-Dinιetil-6-<4-{3-[2-(a-hidroxi-benzil)-4-nitrofenil-oxi]-propil}-piperazin-l -il>-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion-oxalát (148. vegyület) (1) l,3-dimetil-6-{4-[3-(2-benzoil-4-nitrofenil-oxi)propilj-piperazin-l-il}-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion (149. vegyület)

3,74 g 2-benzoil-4-nitrofenolt, 3,5 g l,3-dimetil-66-[4-(3-hidroxi-propil)-piperazin-l-il]-2,4(lH,3H)-pirimidindion (139. vegyület) és 3,3 g trifenil-foszfint 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendálunk és hozzáadunk 2,40 ml dietil-azo-dikarboxilátot. A reakcióelegyet a 84. példa (2) pontjában megadott módon reagáltatva 3,9 g l,3-dimetil-6-{4-[3-(2-benzoil-4-nitrofenil-oxi)-propil]-piperazin-1 -il} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindiont (149. vegyület) kapunk kristályos formában. NMR (CDCI3), δ ppm: 1,9-2,2 (m, 2H), 2,4-2,7 (m, 6H),

2,8-3,0 (m, 4H), 3,26 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 4,14 (m,

2H), 5,14 (s, 1H), 7,0-7,8 (m, 8H), 8,36 (d, 2H).

(2) 1,3-Dimetil-6-<4-(3-[2-(a-hidroxi-benzil)-4nitrofenil-oxi ]-propil/-piperazin- l-il>-2,4(lH,3H)pirimidindion-oxalát (148. vegyület)

0,2 g 149. vegyületet és 15 mg nátrium-bórhidridet etanolban oldunk és az oldatot 6 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután vízre öntjük és kloroformmal extraháljuk, A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot szilikagélen kloroform/metanol 40:1 eleggyel tisztítjuk. így 0,15 g 1,3dimetil-6-<4- {3-[2-(a-hidroxi-benzil)-4-nitrofeniloxi]-propil}-piperazin-l-il>-2,4(lH,3H)-pirimidindio nt kapunk kristályos formában.

NMR (CDC1₃), δ ppm: 2,0 (m, 2H), 2,5-2,9 (m, 10H),

3,26 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 4,11 (m, 2H), 5,16 (s, 1H),

6,04 (s, 1H), 6,88 (d, 1H), 8,14 (dd, 1H), 8,52 (d, 1H).

0,15 g fenti pirimidindion-származékot oxálsav/metanol eleggyel kezelve 0,15 g l,3-dimetil-6-<4{3-[2-(a-hidroxi-benzil)-4-nitrofenil-oxi]-propil}-piperazin-1 -il>-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion-oxalátot (148.

vegyület) kapunk kristályos formában, olvadáspont 111-115’C.

Elemanalízis a C₂₆H₃₁N₅O₆.(COOH)₂.2 H₂O összegképlet alapján:

számított: C 52,91% H5,87% N 11,02%;

talált: C 52,74% H5,65% N 10,94%.

IR KBr^ (cm-¹): 3460, 1700, 1640, 1610, 1510,

1340,760,700.

93. példa l,3-Dimetil-6-{4-[3-(3-trifluor-metil-4-nitrofeniloxi)-pmpil ]-piperazin-l-il}-2,4( 1H, 3H)-pirimidindion-oxalát (150. vegyület)

1,9 g 4-nitro-3-trifluor-metil-fenolt, 2,25 g 1,3-dimetil-6-[4-(3-hidroxi-propil)-piperazin-l-il]-2,4(lH,3H)-pi rimidindiont (139. vegyület) és 2,41 g trifenil-foszfmt 60 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendálunk és hozzáadunk 1,6 g dietil-azodikarboxilátot. A reakcióelegyet a 84. példa (2) pontjában megadott módon reagáltatva 3,50 g halványsárga kristályt kapunk. Etanolból át25 kristályosítva 3,31 g l,3-dimetil-6-{4-[3-(3-trifluor-metil-4-nitrofenil-oxi)-propil]-piperazin-l-il}-2,4(lH,3H)pirimidindiont kapunk kristályos fonmában.

NMR (CDC1₃), δ ppm: 1,9-2,2 (m, 2H), 2,5-2,75 (m,

6H), 2,9-3,1 (m, 4H), 3,3 (s, 3H), 3,4 (s, 3H), 4,15 (t, 2H), 5,3 (s, 1H), 7,1-7,4 (m, 2H), 8,15 (d, 1H).

3,2 g fenti pirimidindion-származékot oxálsav/metanol eleggyel kezelve 3,22 g l,3-dimetil-6-{4-[3-(3trifluor-metil-4-nitrofenil- oxi)-propil]-piperazin-1 -il} 2,4(lH,3H)-pirimidindion-oxalátot (150. vegyület) ka35 púnk kristályos formában, olvadáspont 187-189 ’C. Elemanalízis a C₂oH₂4F₃N₅0₅.(COOH)₂ összegképlet alapján:

számított: C 47,61% H 4,67% N 12,47% F 10,15%; talált: C 47,51% H5,24% N 12,67% F 10,49%.

94. példa l,3-Dimetil-6-{4-[3-(2-metoxi-karbonil-4-nitrofenil-oxi)-propil]-piperazin-l-il}-2,4(lH,3H)-pirimidindion-oxalát (151. vegyület) (1) Metil-5-nitroszalicilát ml metanolt és 10 g koncentrált kénsavat adunk 5 g

5-nitro-szalicilsavhoz. A kapott elegyet 8 órán keresztül melegítés közben kevertetjük, miközben a metanol részben ledesztillál. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillál50 juk és a maradékot kloroformban oldjuk. Az oldatot vízzel mossuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kloroformmal tisztítjuk. Kloroform/dietil-éter elegyből átkristályosítva 5,1 g metil-5-nitroszalicilátot kapunk kristályos anyag formájában, olvadáspont 114-116 ’C.

(2) l,3-Dimetil-6-{4-[3-(2-metoxi-karbonil-4-nitrofenil-oxi)-propil]-piperazin-l-il)-2,4(]H,3H)-pirimidindion-oxalát (151. vegyület)

2,96 g metil-5-nitroszalicilátot, 4,23 g l,3-dimetil-660 [4-(3-hidroxi-propil)-piperazin-1 -il] -2,4(1 H,3H)-pirimi42

HU 210 780 Β dindiont (139. vegyület) és 3,93 g trifenil-foszfint 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendálunk, majd hozzáadunk 2,6 g dietil-azodikarboxilátot. A reakcióelegyet a 84. példa (2) pontjában megadott módon reagáltatva

6,5 g halványsárga kristályt kapunk. Metanolból átkristályosítva 5,74 g l,3-dimetil-6-{4-[3-(2-metoxi-karbonil4-nitrofenil-oxi)-propil]-piperazin-1 -il} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindiont (151. vegyület szabad formája) kapunk kristályos formában, olvadáspont 145-146 °C.

NMR (CDC1₃), 5 ppm: 1,8-2,2 (m, 2H), 2,4-3,0 (m,

10H), 3,27 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,17 (t, 2H), 5,24 (s, 1H), 7,0-8,7 (m, 2H).

5,5 g fenti pirimidindion-származékot oxálsav/metanol eleggyel kezelve 5,6 g l,3-dimetil-6-{4-[3-(2-metoxi-karbonil-4-nitrofenil-oxi)-propil]-piperazin-1 -il} -2,4 (lH,3H)-pirimidindion-oxalátot (151. vegyület) kapunk kristályos formában, olvadáspont 186-187 ’C (bomlik). Elemanalízis a C₂₁H₂₇N₅O₇.(COOH)₂.CH₃OH összegképlet alapján:

számított: C 47,92% H5,86% N 11,64%;

talált: C 47,74% H5,66% N 11,43%.

IR KBr_max (cm^-1): 1655,1520,1345,1200,1130,1080,

820, 765, 750.

95. példa

1.3- Dimetil-6-{4-[3-(2-karboxi-4-nitrofenil-oxi)propil]-piperazin-l-il}-2,4( 1 H,3H)-pirimidindionoxalát(152. vegyület)

1,38 g l,3-dimetil-6-{4-[3-(2-metoxi-karbonil-4nitrofenil-oxi)-propil]-piperazin-1 -il} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindiont (151. vegyület szabad formája) 200 ml metanolban oldunk, majd hozzáadunk 100 ml 1,5 n vizes nátrium-hidroxid oldatot és az elegyet 30 percen keresztül 60 ’C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután hagyjuk lehűlni, hígított sósavval semlegesítjük és csökkentett nyomáson 50 ml térfogatra bepároljuk. A maradékot jéggel lehűtjük és a kiváló csapadékot szűrjük. így 1,16 g l,3-dimetil-6-{4-[3-(2-karboxi-4-nitrofeniloxi)-propil]-piperazin-l-il}-2,4(lH,3H)-pirimidindiont kapunk kristályos formában, olvadáspont 155-158 ’C. NMR (DMSO-dé), δ ppm: 1,8-2,3 (m, 2H), 2,4-3,2 (m, 10H), 3,13 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 5,2 (s, 1H), 7,3-8,5 (m, 3H).

1,0 g fenti pirimidindion-származékot oxálsav/metanol eleggyel kezelve 0,9 g l,3-dimetil-6-{4-[3-(2-karboxi-4-nitrofenil-oxi)-propil]-piperazin-1 - il} -2,4 (1H ,3 H)pirimidindion-oxalátot (152. vegyület) kapunk kristályos formában, olvadáspont 191-193 ’C (bomlik). Elemanalízis a C₂₀H₂₅N₅O₇.(COOH)₂.H₂O összegképlet alapján:

számított: C 47,57% H5,26% N 12,61%;

talált: C 47,85% H5,32% N 12,49%.

IR KBr_max (cm^-1): 1700, 1650, 1500, 1345,1290, 1135,

1075,760,750.

96. példa

1.3- Dimetil-6-f4-[3-(2-amino-4-nitrofenil-oxi)-propil]-piperazin-]-il}-2,4(]H,3H)-pirimidindion-oxalát (153. vegyület)

1,54 g 2-amino-4-nitrofenolt, 2,82 g l,3-dimetil-6[4-(3-hidroxi-propil)-piperazin-l-il]-2,4(lH,3H)-pirimidindiont (139. vegyület) és 2,88 g trifenil-foszfint 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendálunk és hozzáadunk 1,92 g dietil-azodikarboxilátot. A reakcióelegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a csapadékot szűrjük. A csapadékot kloroform/dietil-éter eleggyel mosva 1,44 g kristályt kapunk. Etanol/kloroform elegyből átkristályosítva 0,6 g l,3-dimetil-6-{4-[3-(2-amino-4-nitrofenil-oxi)-propil]piperazin-1 -il} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindiont kapunk kristályos anyag formájában, olvadáspont 188 ’C.

NMR (DMSO-dg), δ ppm: 1,9-2,0 (m, 2H), 2,4-3,0 (m, 10H), 3,1 (s, 3H), 3,24 (s, 3H), 4,08 (m, 2H),

5,15 (s, 1H), 5,35 (br, 2H), 6,8-7,5 (m, 3H).

0,2 g fenti pirimidindion-származékot oxálsav/metanol eleggyel kezelve 0,21 g l,3-dimetil-6-{4-[3-(2amino-4-nitrofenil-oxi)-propil]-piperazin-1 -il} -2,4( 1H, 3H)-pirimidindion-oxalátot (153. vegyület) kapunk kristályos anyag formájában, olvadáspont 145 ’C. Elemanalízis a Ci9H₂₆N₆O₅.(COOH)₂ összegképlet alapján:

számított: C 49,60% H5,55% N 16,53%;

talált: C 49,53% H5,96% N 16,49%.

IR KBr^ (cm-¹): 3430, 3340, 2940, 1690, 1650,

1510,1435, 1340,1290,1235,1075.

97. példa

1.3- Dimetil-6-{4-[3-(4-metoxi-karbonil-2-nitrofenil-oxi)-propil]-piperazin-l-il}-2,4(lH,3H)-pirimidindion-oxalát (154. vegyület)

0,84 g metil-4-hidroxi-3-nitrobenzoátot, 0,8 g 1,3-dimetil-6-[4-(3-hidroxi-propil)-piperazin-1 -il]-2,4( 1 H,3H)pirimidindiont (139. vegyület) és 0,88 g trifenil-foszfint 14 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendálunk és hozzáadunk 0,54 g dietil-azodikarboxilátot. A reakcióelegyet a 84. példa (2) pontjában megadott módon reagáltatva 1,1 g l,3-dimetil-6-{4-[3-(4-metoxi-karbonil-2nitrofenil-oxi)-propil]-piperazin-1 -il )-2,4(1 H,3H)-pirimidindiont kapunk olajos anyag formájában.

NMR (CDC1₃), δ ppm: 2,1 (m, 2H), 2,3-3,0 (m, 10H), 3,3 (s, 3H), 3,4 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 5,25 (s,

1H), 7,25 (d, 1H), 8,27 (dd, 1H), 8,61 (d, 1H).

1,0 g fenti pirimidindion-származékot oxálsav/metanol eleggyel kezelve 1,0 g l,3-dimetil-6-{4-[3-(4-metoxi-karbonil-2-nitrofenil-oxi)-propil]-piperazin-1 -il} -2,4 (lH,3H)-pirimidindion-oxalátot (154. vegyület) kapunk kristályos formában, olvadáspont 190-193 ’C (bomlik). Elemanalízis a C₂iH₂₇N₅O₇.(COOH)₂.3 H₂O összegképlet alapján:

számított: C 45,62% H 5,83% N 11,57%;

talált: C 45,92% H5,21% N 11,84%.

IR KBr^ (cm-¹): 2900, 2500, 1740, 1720, 1700,

1640, 1620, 1530, 1340, 800.

98. példa

1.3- Dimetil-6-{4-[3-(2-ciano-4-nitrofenil-oxi)-propil ]-piperazin-l-il}-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion-oxalát (155. vegyület)

0,82 g 2-klór-5-nitrobenzonitrilt, 1,0 g 1,3-dimetil6-[4-(3-hidroxi-propil)-piperazin-l-il]-2,4(lH,3H)-piri43

HU 210 780 Β midindiont (139. vegyület) és 0,22 g nátrium-hidridet 5 ml dimetil-formamidban 0 °C hőmérsékleten 1 órán keresztül reagáltatunk. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk, a kiváló csapadékot szűrjük és vízzel mossuk. A kristályokat vákuumban szárítva 0,9 g l,3-dimetil-6{4-[3-(2-ciano-4-nitrofenil-oxi)-propil]-piperazin-1 -il} 2,4(1 H,3H)-pirimidindiont kapunk.

NMR (CDC1₃), δ ppm: 2,1 (m, 2H), 2,6-3,0 (m, 10H),

3,3 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 4,6 (t, 2H), 5,1 (s, 1H), 7,5 (d, 1H), 8,6 (m, 2H).

0,9 g fenti pirimidindion-származékot oxálsav/metanol eleggyel kezelve0,87 g l,3-dimetil-6-{4-[3-(2-ciano4-nitrofenil-oxi)-propil]-piperazin-1 -il} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindion-oxalátot (155. vegyület) kapunk kristályos formában, olvadáspont 191-193 °C (bomlik).

Elemanalízis a C₂oH24N₆0₅.(COOH)2.3 H₂O öszszegképlet alapján:

számított: C 46,15% H5,63% N 14,68%;

talált: C 45,89% H 5,38% N 14,29%.

IR KBr^ (cm’¹): 2200, 1680, 1630, 1600, 1580,

1520,1340, 840.

99. példa l,3-Dimetil-6-f4-[3-(2-ciano-4-nitroanilino)-propil]-piperazin-]-il}-2,4(lH,3H)-pirimidindion-oxalát (156. vegyület) (1) l,3-Dimetil-6-[4-(3-amino-propil)-piperazin-lil]-2,4(lH,3H)-pirimidindion (158. vegyület)

18,52 g kálium-ftálimid és 200 g 1,3-dibróm-propán 100 ml dimetil-formamidban felvett szuszpenzióját 6 órán keresztül 120 °C hőmérsékleten kevertetjük. Az oldhatatlan részeket kiszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a maradékot hexánnal mossuk és etanol/víz elegyből átkristályosítjuk. így

13,8 g N-(3-bróm-propil)-ftálimidet kapunk.

13,0 g N-(3-bróm-propil)-ftálimidet, 10,3 g 1,3-dimetiI-6-(l-piperazinil)-2,4(lH,3H)-pirimidindiont (157. vegyület) és 20 g trietilamin 200 ml dioxánban szuszpendálunk. Az elegyet 6 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd az oldhatatlan részeket kiszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson pároljuk, a maradékot etil-acetát/n-hexán elegyből átkristályosítjuk. így 1,25 g l,3-dimetil-6-[4-(3-ftálimido-propil)piperazin-1 -il ]-2,4 (1 H,3H)-pirimidindiont kapunk.

12,5 g fenti pirimidindion-származékot és 6,0 g hidrazin-hidrátot 200 ml etanolban szuszpendálunk és a szuszpenziót 4 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután hagyjuk lehűlni, az oldhatatlan részeket kiszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a maradékot vízben oldjuk, hígított sósavval mintegy pH = 3 értékre állítjuk, az oldhatatlan részeket kiszűrjük és a szűrletet nagy mennyiségű kálium-karbonáttal meglúgosítva kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így 6,80 g l,3-dimetil-6-[4-(3-aminopropil)-piperazin-l-il]-2,4(lH,3H)-pirimidindiont (158. vegyület) kapunk színtelen szirup formájában, amely egy éjszakán keresztül kristályosodik, olvadáspont 85-88 °C.

NMR (CDC1₃), δ ppm: 1,58 (br, 2H), 1,66 (m, 2H),

2,48 (t, 2H), 2,59 (m, 4H), 2,78 (t, 2H), 2,97 (m,

4H), 3,32 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 5,24 (s, 1H).

(2) l,3-Dimetil-6-{4-[3-(2-ciano-4-nitroanilino)prOpil]-piperazin-l-il}-2,4(lH,3H)-pirimidindionoxalát (156. vegyület)

0,3 g 158. vegyületet, 0,3 g 2-klór-5-nitrobenzonitrilt és 0,31 ml trietilamint 5 ml dimetil-formamidban 1 órán keresztül 80 °C hőmérsékleten kevertetünk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot szilikagélen kloroform/metanol 40:1 eleggyel tisztítjuk. így 0,4 g l,3-dimetil-6-{4-[3-(2-ciano-4-nitroanilino)-propil]-piperazin-l-il}-2,4(lH,3H)-pirimidindiont kapunk.

NMR (CDC1₃), δ ppm: 2,0 (m, 2H), 2,6-3,3 (m, 12H),

3,35 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 5,33 (s, 1H), 7,28 (m,

1H), 8,4-8,6 (m, 2H).

0,4 g fenti pirimidindion-származékot oxálsav/metanol eleggyel kezelve 0,41 g l,3-dimetil-6-{4-[3-(2-ciano-4-nitroanilino)-propil]-piperazin-1 -il} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindion-oxalátot (156. vegyület) kapunk kristályos formában, olvadáspont 156-158 °C (bomlik). Elemanalízis a C₂₀H₂₅N₇O4.(COOH)₂.H₂O összegképlet alapján:

számított: C 49,41% H5,43% N 17,94%;

talált: C 49,34% H5,46% N 18,31%.

IR KBr_max (cm’¹): 3300,2250,2200,1530,1340,1160,

800, 750,700.

100. példa

1.3- Dimetil-6-{4-[3-(2-klór-4-nitroanilino)-propil]piperazin-l-il}-2,4(lH,3H)-pirimidindion-oxalát (159. vegyület)

0,4 g 158. vegyület, 0,4 g 3,4-diklór-nitrobenzol, 0,43 ml trietilamin és 6 ml dimetil-formamid elegyét a 99. példa (2) pontjában leírt módon feldolgozva 0,55 g l,3-dimetil-6-{4-[3-(2-klór-4-nitroanilino)-propil]-piperazin-1 -il} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindiont kapunk.

NMR (CDC1₃), δ ppm: 2,0 (m, 2H), 2,5-3,3 (m, 10H),

3,28 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 5,23 (s, 1H), 6,77 (m,

1H), 8,11 (m, 1H), 8,20 (m, 1H).

0,5 g fenti pirimidindion-származékot oxálsav/metanol eleggyel kezelve 0,53 g l,3-dimetil-6-{4-[3-(2klór-4-nitroanilino)-propil]-piperazin-1 -il} -2,4(1H,3H)pirimidindion-oxalátot (159. vegyület) kapunk kristályos formában, olvadáspont 153-155 °C (bomlik). Elemanalízis a C₁₉H₂₅ClN₆O4.(COOH)₂.2¹/₂ H₂O öszszegképlet alapján:

számított: C 44,10% H 5,64% N 14,69% Cl 6,20%; talált: C 44,14% H 5,20% N 14,63% Cl 6,13%.

IR KB_rmax (cm'¹): 2250, 1690, 1640, 1630, 1590,

1530,1330, 800, 740.

101. példa

1.3- Dimetil-6-{4-[3-(2-metoxi-5-nitrofenil-oxi)propil )-piperazin-l-il)-2,4( 1 H,3H)-pirimidindionhldroklorid (160. vegyület)

0,9 g 2-metoxi-5-nitrofenolt, 1,0 g l,3-dimetil-6[4-(3-hidroxi-propil)-piperazin-1 -i 1]-2,4( 1 H,3H)-piri44

HU 210 780 B midindiont (139. vegyület) és 1,1 g trifenil-foszfint 20 ml vízmentes tetrahidrofüránban szuszpendálunk és hozzáadunk 0,67 ml dietil-azodikarboxilátot. A reakcióelegyet a 84. példa (2) pontjában megadott módon reagáltatva 1,2 g l,3-dimetil-6-{4-[3-(2-metoxi-5-nitrofenil-oxi)-propil]-piperazin-1 -il} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindiont kapunk olajos formában.

NMR (CDC1₃), δ ppm: 2,15 (m, 2H), 2,5-3,2 (m, 10H),

3,3 (s, 3H), 3,4 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 4,23 (t, 2H),

5,26 (s, 1H), 6,96 (d, 2H), 7,86 (m, 2H).

1,1 g fenti pirimidindion-származékot 10 tömeg% sósav/metanol eleggyel kezelve 1,17 g l,3-dimetil-6{4-[3-(2-metoxi-5-nitrofenil-oxi)-propil]-piperazin-lil}-2,4(lH,3H)-pirimidindion-hidrokloridot (160. vegyület) kapunk kristályos formában, olvadáspont 158— 162 °C (bomlik).

Elemanalízis a C20H27N5O6.HCl.H2O összegképlet alapján:

számított: C 49,23% H 6,20% N 14,35% Cl 7,27%; talált: C 49,04% H 6,28% N 14,26% Cl 7,54%.

IR KBr™ (cm-¹): 3400, 2950, 1660, 1620, 1540,

1350,1260, 1010,810,770.

102. példa l,3-Dimetil-6-{4-[3-(2-allil-oxi-4-nitrofenil-oxi)propil]-piperazin-]-il}-2,4(lH,3H)-pirimidindionhidroklorid (161. vegyület) (1) 2-Allil-oxi-4-nitrofenol

1,7 g 4-nitrokatechint, 0,74 ml allil-alkoholt és 2,4 g trifenil-foszfint 40 ml vízmentes tetrahidrofüránban szuszpendálunk, és hozzáadunk 1,5 ml dietil-azodikarboxilátot. A reakcióelegyet 11 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd hozzáadunk 5 g szilikagélt. Csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot szilikagélen hexán/etil-acetát 3:1 eleggyel tisztítjuk. így

1,5 g 2-allil-oxi-4-nitrofenolt kapunk olajos formában. NMR (CDC1₃), δ ppm: 4,76 (m, 2H), 5,22 (m, 1H),

5.35 (m, 1H), 5,96 (m, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,91 (m,

2H).

(2) l,3-Dimetil-6-{4-[3-(2-allil~oxi-4-nitrofeniloxi)-propil ]-piperazin-l-il}-2,4( lH,3H)-pirimidindion-hidroklorid(161. vegyület)

1.5 gr 2-alliloxi-4-nitrofenolt, 1,0 g l,3-dimetil-6[4-(3-hidroxi-propil)-piperazin-l-il]-2,4(lH,3H)-pirimidindiont (139. vegyület) és 1,1 g trifenil-foszfint 20 ml vízmentes tetrahidrofüránban szuszpendálunk és hozzáadunk 0,67 ml dietil-azodikarboxilátot. A reakcióelegyet a 84. példa (2) pontja szerint feldolgozva

1,1 g l,3-dimetil-6-{4-[3-(2-allil-oxi-4-nitrofenil-oxi)propil]-piperazin-l-il}-2,4(lH,3H)-pirimidindiont (161. vegyület szabad formája) kapunk olajos anyag formájában.

NMR (CDC1₃), δ ppm: 2,1 (m, 2H), 2,5-3,3 (m, 10H),

3.35 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 4,76 (m, 2H), 5,3 (s, 1H),

5.6 (m, 2H), 6,15 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,8 (m, 2H).

0,5 g fenti pirimidindion-származékot 10 tömeg% sósav/metanol eleggyel kezelve 0,4 g l,3-dimetil-6-{4[3-(2-allil-oxi-4-nitrofenil-oxi)-propil]-piperazin-l-il}2,4(lH,3H)-pirimidindion-hidrokloridot (161. vegyület) kapunk kristályos formában, olvadáspont 134— 136 °C (bomlik).

Elemanalízis a C22H₂₉N₅O₆.HC1.2¹/2 H₂O összegképlet alapján:

számított: C 48,84% H6,53% N 12,95% Cl 6,55%; talált: C 48,97% H6,27% N 12,74% Cl 6,75%.

IR KBr™ (cm-¹): 3350, 2900, 1700, 1640, 1510,

1340,1280,1090,810,760.

103. példa

1.3- Dimetil-6-{4-[3-(2-hidrOXÍ-4-nitrofenil-oxi)propil ]-piperazin-l-il/-2,4( lH,3H)-pirimidindionhidmklorid (162. vegyület)

0,6 g l,3-dimetil-6-{4-[3-(2-allil-oxi-4-nitrofeniloxi)-propil]-piperazin-1 -il} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindiont (161. vegyület szabad formája) 10 ml metanolban oldunk, hozzáadunk 0,1 g 10 tömeg% Pd/C katalizátort, 0,1 g ptoluol-szulfonsav-monohidrátot és 2 ml vizet. A reakcióelegyet 15 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük, majd hagyjuk lehűlni, az oldhatatlan részeket kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen kloroform/metanol 50:1 eleggyel tisztítjuk. így 0,4 g 1,3dimetil-6-{4-[3-(2-hidroxi-4-nitrofenil-oxi)-propil]-piperazin-1 -il} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindiont kapunk.

NMR (CDC1₃), δ ppm: 2,15 (m, 2H), 2,7-3,3 (m, 10H),

3,34 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 4,13 (t, 2H), 5,34 (s, 1H),

7,0 (m, 1H), 8,03 (m, 2H).

0,4 g fenti pirimidindion-származékot 10 tömeg% sósav/metanol eleggyel kezelve 0,33 g l,3-dimetil-6{4-[3-(2-hidroxi-4-nitrofenil-oxi)-propil]-piperazin-lil}-2,4(lH,3H)-pirimidindion-hidrokloridot (162. vegyület) kapunk amorf por formájában.

Elemanalízis a C]9H₂5N₅O₆.HC1.1 ^]/₂ H₂O összegképlet alapján:

számított: C 47,26% H 6,05% N 14,05% Cl 7,34%; talált: C 47,53% H6,21% N 13,75% Cl 7,59%.

IR KBr™ (cm-¹): 3350, 1680, 1630, 1530, 1340,

1220,1000, 750, 710.

104. példa ],3-Dimetil-6-f4-[3-(2-benzil-amino-4-nitrofeniloxi)-pmpil]-piperazin-l-il}-2,4(lH,3H)-pirimidindion-oxalát (163. példa) (1) 2-BenzÍl-amino-4-nitrofenol

4,4 g 2-amino-4-nitrofenilt, 5,2 g benzaldehidet és 0,4 g p-toluol-szulfonsav-monohidrátot 300 ml benzolban oldunk és 5 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, miközben a vizet folyamatosan eltávolítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot hexánban felvesszük. A kiváló kristályokat szűrve

6,6 g kristályos terméket kapunk. Ezt 55 ml dimetil-formamidban oldjuk, jeges hűtés közben 2,2 g nátrium-bórhidriddel elegyítjük és ezen a hőmérsékleten 2 órán keresztül kevertetjük. A reakcióelegyet dietil-éterrel hígítjuk, az éteres oldatot vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert ledesztillálva 4,2 g 2-benzil-amino-4-nitrofenolt kapunk, amely további tisztítás nélkül közvetlenül felhasználható.

NMR (CDClj), δ ppm: 4,5 (s, 2H), 6,8-7,0 (d, 1H),

7.3- 7,6 (m, 2H), 7,4 (s, 1H).

HU 210 780 B (2) l,3-Dimetil-6-{4-[3-(2-benzil-amino-4-nitrofenil-oxi)-propil]-piperazin-l-il}-2,4(lH,3H)-pirimidindion-oxalát (163. vegyület)

0,7 g 2-benzil-amino-4-nitrofenolt, 0,8 g 1,3-dimetil-6-[4-(3-hidroxi-propil)-piperazin-1 -il]-2,4( 1 H,3H)pirimidindiont (139. vegyület) és 0,9 g trifenil-foszfint szuszpendálunk 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban, majd hozzáadunk 0,65 g dietil-azodikarboxilátot. A kapott elegyet a 84. példa (2) szerint kezelve 0,93 g

1,3-dimetil-6- {4-[3-(2-benzil-amino-4-nitrofenil-oxi)propil]-piperazin-l-il}-2,4(lH,3H)-pirimidindiont kapunk kristályos formában.

NMR (CDC1₃), δ ppm: 2,05 (m, 2H), 2,6 (m, 6H), 2,95 (m, 4H), 3,3 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 4,15 (t, 2H), 4,35 (d, 2H), 4,8 (m, 1H), 5,25 (s, 1H), 6,75 (d, 1H),

7.2- 7,45 (m, 1H), 7,35 (s, 5H), 7,6 (m, 1H).

0,8 g pirimidindion-származékot oxálsav/metanol eleggyel kezelve ismert módon 0,81 g l,3-dimetil-6{4-[3-(2-benzil-amino-4-nitrofenil-oxi)-propil]-piperazin-l-il}-2,4(lH,3H)-pirimidindion-oxalátot (163. vegyület) kapunk kristályos formában.

Elemanalízis a C₂₆H₃₂N₆O₅.(COOH)₂.’/₂H₂O összegképlet alapján:

számított: C 55,35% H5,81% N 13,83%;

talált: C 55,73% H5,78% N 13,87%.

105. példa

1.3- Dimetil-6-(4-[3-(2-metoxi-4-nitrofenil-oxi)propil ]-piperazin-]-il}-2,4( lH,3H)-pirimidindionhidroklorid (164. vegyület) (1) 2-Metoxi-4-nitrofenol g 2-amino-5-nitroanizolt és 50 g nátrium-hidroxidot 450 ml vízben oldunk és 3 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután jéggel lehűtjük, a kiváló csapadékot szűrjük, majd vízben oldjuk. Az oldatot 6 n sósavval semlegesítjük, és a kiváló kristályokat szűrjük. A kristályokat kloroformban oldjuk, az oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton mossuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 4,5 g 2-metoxi-4-nitrofenolt kapunk kristályos formában, olvadáspont 102-103 °C.

(2) l,3-Dimetil-6-{4-[3-(2-metoxi-4-nitrofenil-oxi)propil]-piperazin-l-il}-2,4(lH,3H)-pirimidÍndionhidroklorid (164. vegyület)

0,68 g 2-metoxi-4-nitrofenolt, 1,0 g l,3-dimetil-6[4-(3-hidroxi-propil)-piperazin-l-il]-2,4(lH,3H)-pirimídindiont (139. vegyület) és 1,1 g trifenil-foszfint 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendálunk, és hozzáadunk 0,71 g dietil-azodikarboxilátot. A reakcióelegyet a 84. példa (2) pontja szerint reagáltatva és a terméket metanolból átkristályosítva 1,35 g 1,3-dimetil-6-{4-[3-(2-metoxi-4-nitrofenil-oxi)-propil]-piperazin-l-il}-2,4(lH,3H)-pirimidindiont kapunk kristályos formában.

NMR (CDC1₃), δ ppm: 1,9-3,3 (m, 12H), 3,43 (s, 3H),

3,5 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 4,26 (t, 2H), 5,35 (s, 1H),

7,05 (d, 1H), 7,8-8,15 (m, 2H).

1,3 g fenti pirimidindion-származékot 10 tömeg% sósav/metanollal kezelve 1,17 g 1,3-dimetil-6-{4-[3(2-metoxi-4-nitrofenil-oxi)-propil]-piperazin-1 -il} -2,4 (lH,3H)-pirimidindion-hidrokloridot (164. vegyület) kapunk kristályos formában, olvadáspont 135-138 °C. Elemanalízis a C₂₀H₂₇N₅O₆.HCl.l ’/₂ H₂O összegképlet alapján:

számított: C 48,34% H6,29% N 14,09% Cl 7,13%; talált: C 48,20% H6,61% N 14,27% Cl 7,38%.

106. példa l,3-Dimetil-6-(4-[3-(2,6-diklór-4-nitrofenil-oxi)propil]-piperazin-l-il}-2,4(lH,3H)-pirimidindionhidmklorid (165. vegyület) (1) 1 -Bróm-3-( 2,6-diklór-4-nitrofenil-oxi)-propán

4,16 g 2,6-diklór-4-nitrofenol, 40,4 g 1,3-dibrómpropán, 2,76 g kálium-karbonát és 2,46 g kálium-tercbutoxid keverékét 50 ml metil-etil-ketonban 4 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet hagyjuk lehűlni, az oldhatatlan részeket kiszűijük, a szörletet csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot kloroformban oldjuk. Az oldatot vízzel mossuk, az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot szilikagélen kloroform/hexán 4:1 eleggyel tisztítjuk. így 6,24 g l-bróm-3(2,6-diklór-4-nitrofenil-oxi)-propánt kapunk, amely további tisztítás nélkül közvetlenül felhasználható.

(2) l,3-Dimetil-6-{4-[3-(2,6-diklór-4-nitrOfeniloxi )-propil]-piperazin-l-il}-2,4(lH, 3H)-pirimidindion-hidroklorid (165. vegyület)

4,94 g l-bróm-3-(2,6-diklór-4-nitrofenil-oxi)-propánt, 3,36 g l,3-dimetil-6-(l-piperazinil)-2,4(lH,3H)pirimidindiont (157. vegyület) és 4 ml trietilamint 100 ml dioxánban oldunk. Az oldatot 2 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük, majd hagyjuk lehűlni és az oldhatatlan részeket kiszűqük. A szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a maradékot kloroformban oldjuk. Az oldatot vízzel mossuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kloroform/metanol 100:0-100:2 eleggyel tisztítjuk. Etanolból átkristályosítva 3,57 g l,3-dimetil-6-{4-[3(2,6-diklór-4-nitrofenil-oxi)-propil]-piperazin-l-il}-2,4(lH,3H)-pirimidindiont kapunk kristályos formában. NMR (CDC1₃), δ ppm: 1,95-2,25 (m, 2H), 2,5-2,8 (m,

6H), 2,9-3,1 (m, 4H), 3,3 (s, 3H), 3,4 (s, 3H), 4,2 (t,

2H), 5,35 (s, 1H), 8,25 (s, 2H).

0,5 g fenti pirimidindion-származékot 10 tömeg% sósav/metanol eleggyel kezelve 0,45 g l,3-dimetil-6-{4-[3(2,6-diklór-4-nitrofenil-oxi)-propil]-piperazin-1 -il} -2,4 (lH,3H)-pirimidindion-hidrokloridot (165. vegyület) kapunk kristályos formában, olvadáspont 200-202 °C. Elemanalízis a C^H^C^NjOs.HCl.¹^ H₂O összegképlet alapján:

számított: C 44,46% H4,81% N 13,64% Cl 20,72%; talált: C 44,47% H 4,87% N 13,55% Cl 20,73%.

107. példa

Hatóanyagként 1,3-dimetil-6- {4-[3-(4-klór-2-nitrofenil-oxi)-propil]-piperazin-1 -il )-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion-hidrokloridot (140. vegyület) tartalmazó tabletta előállításához 1 g 140. vegyületet elkeverünk 123 g laktózzal és 20 g kukoricakeményítővel és a keveréket 5 g hid46

HU 210 780 Β roxi-propil-cellulóz 100 ml vízben felvett oldatával granuláljuk. A granulátumot 4 órán keresztül 50 °C hőmérsékleten szárítjuk, majd 1 g magnézium-sztearáttal keveqük és 150 mg tömegű tablettává préseljük.

108. példa

Hatóanyagként l,3-dimetil-6-{4-[3-(2-klór-4-nitrofenil-oxi)-propil]-piperazin-1 -il} -2,4( lH,3H)-pirimidindion-hidrokloridot (141. vegyület) tartalmazó kapszula előállításához 5 g 141. vegyületet elkeverünk 120 g laktózzal és 25 g kukoricakeményítővel és a keveréket kemény kapszulába töltjük. így 150 mg tömegű kapszulát kapunk.

109. példa

Hatóanyagként l,3-dimetil-6-{4-[3-(4-metán-szulfonamido-2-nitrofenil-oxi)-propil]-piperazin-1 -il} -2,4 (lH,3H)-pirimidindion-hidrokloridot (142. vegyület) tartalmazó injekciós készítmény előállításához 20 mg 142. vegyületet és 0,85 g nátrium-kloridot injekciós célra alkalmas desztillált vízben oldunk és a térfogatot 100 ml-re egészítjük ki.

7. farmakológiai teszt

Az 1. farmakológiai tesztben leírt módon meghatározzuk a 14. táblázatban felsorolt vegyületek ADP₇₅és ERP-értékét.

14. táblázat

Ha- tóa. szám	ADP₇₅ (%), dózis (gg/ml)	ERP (%) dózis (mg/kg i. v.)
1,0	3,0	10,0	0,1	0,3	1,0	3,0
140.	6	17	29	0	3,55	3,55
141.	27	41	-	0	2,1	2,1	15
145.	7	16	23	0	6,7	6,7	20
147.	14	18	-	0	0	0	-
150.	-	16	-	0	0	6,3	6,3
153.	20	25	-	6,1	9,1	18,3	-
154.	9	12	20	0	0	5,9	11,8
161.	26	39	-	0	6,7	6,7	6,7
162.	19	41	60	0	0	0	0
164.	-	8	12	0	7,7	15,4	15,4

7. toxicitás teszt

Az 1. toxicitás tesztben megadott módon meghatározzuk a 15. táblázatban felsorolt vegyületekre vonatkozó százalékos pusztulást. A mérésekre a hatóanyagot 300 mg/kg dózisban orálisan adagoljuk.

75. táblázat

Hatóanyagszám	Pusztulás (%)
141.	0
145.	0
147.	0
148.	0
161.	0

110. példa l,3-Dimetil-6-{2-[N-(metoxi-karbonil-metÍl)-3-(4nitroanilino)-propil-amino ]-etil-amino}-2,4( 1H, 3H)-pirimiditidion-hidroklorid (166. vegyület) (1) l,3-Dimetil-6-[2-(p-toluol-szulfonil-oxi)-etilamino ]-2,4( 1H, 3H)-pirimidindion

35,0 g 2-amino-etanolt 90 °C hőmérsékletre melegítünk, majd az olajfiirdő eltávolítása után 50,0 g 6-klór-1,3dimetil-2,4(lH,3H)-pirimidindiont adunk hozzá olyan sebességgel, hogy az elegy hőmérséklete 90-110 °C között maradjon. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 10 percen keresztül kevertetjük, majd hozzáadunk 300 ml dioxán/metanol 10:1 elegyet és a reakcióelegyet egy éjszakán keresztül állni hagyjuk. A kiváló kristályokat kevés dioxánnal mossuk és szárítjuk. így 49,0 g l,3-dimetil-6(2-hidroxi-etil-amino)-2,4(lH,3H)-pirimidindiont kapunk fehér kristályok formájában.

49,0 g fenti pirimidindion-származék 200 ml piridinben felvett szuszpenzióját -5 °C hőmérsékletre hűtjük, 40,0 g p-toluol-szulfonil-kloriddal elegyítjük olyan sebességgel, hogy a hőmérséklet 5 °C alatt maradjon, majd homogén elegy előállításához további 51,0 g p-toluol-szulfonil-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 1,5 liter jeges vízre öntjük, amely 70 g kálium-karbonátot tartalmaz. Az elegyet egy éjszakán keresztül állni hagyjuk, a keletkezett kristályokat szűrjük, vízzel mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. így

50,5 g l,3-dimetil-6-[2-(p-toluol-szulfonil-oxi)-etilamino]-2,4(lH,3H)-pirimidindiont kapunk halványsárga kristály formájában. Olvadáspont 146,0-149,0 °C. IR KBr™, (cm-¹): 3270, 1682, 1615, 1550, 1480,

1435, 1360, 1190, 1178, 1010, 903,780.

(2) 6-(l-Aziridinil)-l,3-dimetil-2,4(lH,3H)-pirimidindion (a vegyület)

47,2 g l,3-dimetil-6-[2-(p-toluol-szulfonil-oxi)-etilamino]-2,4(lH,3H)-pirimidindiont 150 ml vízmentes dimetil-szulfoxidban felvett oldat formájában 6,24 g 60 tömeg%-os, olajos nátrium-hidriddel elegyítünk szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 5 órán keresztül intenzíven kevertetjük, majd lehűtjük. Areakciót kis mennyiségű vízzel leállítjuk, majd az elegyet 1 liter vízre öntjük, amely 70 g kálium-karbonátot tartalmaz. A kapott elegyet háromszor 200 ml kloroformmal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 300 ml dietil-éterrel felvesszük és az oldatot egy éjszakán keresztül állni hagyjuk. Halványsárga kristályok válnak ki, amelyeket szűrünk, dietiléterrel mosunk és csökkentett nyomáson szárítunk. így 15,2 g 6-(l-aziridinil)-l,3-dimetil-2,4(lH,3H)-pirimidindiont (a vegyület) kapunk, olvadáspont 126,0-126,5 ”C. IR KBr^ (cm’¹): 1705, 1650, 1612, 1470, 1440,

1305,1160,783,490.

’-NMR (CDClj), δ ppm: 2,34 (s, 4H), 3,35 (s, 3H),

3,56 (s, 3H), 5,25 (s, 1H).

(3) ],3-DimetÍl-6’l2-[3-(4-iiitmanÍlino)-propil-amino]etil-amino}-2,4(lH,3H)-pirimidindion (b vegyület)

2,8 g 4-nitrofluor-benzolt 29,6 g propiléndiaminban 80 °C hőmérsékletre melegítünk és 1 órán keresz47

HU 210 780 B tül kevertetjük. A reakcióelegyet vízre öntjük és a kiváló kristályokat szűrjük. így 3,6 g N-(4-nitrofenil)-propilén-diamint kapunk.

1,2 g N-(4-nitrofenil)-propilén-diamint és 1,1 g 6-(laziridinil)-l,3-dimetil-2,4(lH,3H)-pirimidindiont (a vegyület) 5 ml kloroformban oldunk és az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz 10 ml ,Amberlist-15” gyantát adunk és 1 órán keresztül 80 °C hőmérsékleten kevertetjük. A kapott elegyet 20 ml kloroformban oldjuk, az ,Amberlist-15” gyantát kiszűqük, a szűrletet vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson bepárolva 1,3dimetil-6- {2-[3-(4-nitroanilino)-propil-amino]-etil-ami no}-2,4(lH,3H)-pirimidindiont (b vegyület) kapunk nyers termék formájában. A nyers termék további tisztítás nélkül közvetlenül felhasználható.

(4) 1,3-Dimetil-6-{2-[N-( metoxi-karbonil-metil )-3(4-mtroanilino)-propil-amino]-etil-amino/-2,4(lH,3H)-pirimidindion-hidroklorid (166. vegyület)

1.5 g l,3-dimetil-6-{2-[3-(4-nitroanilino)-propilamino]-etil-amino}-2,4(lH,3H)-pirimidindiont (b vegyület) 12 ml dimetil-szulfoxidban oldunk, hozzáadunk

1,2 g metil-klór-acetátot és 1,5 ml trietilamint. A reakcióelegyet 2 órán keresztül 50 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd kloroformmal hígítjuk, vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot szilikagélen kloroform/metanol 30:1 eleggyel tisztítjuk. így

1,8 g l,3-dimetil-6-{2-[N-(metoxi-karbonil-metil)-3-(4nitroanilino)-propil-amino]-etil-amino} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindiont kapunk kristályos formában.

NMR (DMSO-d₆), δ ppm: 1,70 (m, 2H), 2,6-2,9 (m,

4H), 2,95-3,4 (m, 4H), 3,25 (s, 3H), 3,3 (s, 3H),

3,45 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 4,6 (s, IH), 6,45 (m, IH),

6.6 (d, 2H), 7,2 (m, IH), 7,95 (d, 2H).

1,5 g fenti pirimidindion-származékot sósav/metanol eleggyel kezelve 1,4 g l,3-dimetil-6-{2-[N-(metoxi-karbonil-metil)-3-(4-nitroanilino)-propil-amino)-etilamino} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindion-hidrokloridot (166. vegyület) kapunk amorf por formájában.

Elemanalízis a C₂₀H₂₈N₆O₆.HCl.H₂O összegképlet alapján:

számított: C 47,76% H6,21% N 16,71% Cl 7,05%; talált: C 47,06% H 5,91% N 16,05% Cl 7,58%.

111. példa l,3-Dimetil-6-{2-[N-(2-acetoxi-etil)-3-(4-nitrofenil)-propil-amino]-etil-amino}-2,4(lH,3H)-pirimidindion-oxalát (167. vegyület) (1) N-(2-hidroxi-etil)-3-(4-nitrofenil)-propionamid g 3-(4-nitrofenil)-propionsavat 360 ml kloroformban szuszpendálunk és hozzáadunk 2,25 g dimetil-formamidot. A reakcióelegyet 50-60 °C hőmérsékletre melegítjük és 33,5 ml tionil-kloridot csepegtetünk hozzá. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 1 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és az olajos maradékot 150 ml kloroformban oldjuk, Az oldatot jeges hűtés közben 28,2 g etanolamin és 42,5 g kálium-karbonát 450 ml vízben felvett oldatához csepegtetjük, majd 1 órán keresztül kevertetjük. Akivált kristályokat szűrjük és 1 liter etil-acetátból átkristályosítjuk. így 56,1 g N-(2-hidroxietil)-3-(4-nitrofenil)-propionamidot kapunk kristályos formában, olvadáspont 122-125 ’C.

(2) N-( 2-hidroxi-etil)-3-( 4-nitrofenil)-propilamin g N-(2-hidroxi-etil)-3-(4-nitrofenil)-propionamidot és 31,8 g nátrium-bórhidridet 500 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk és jeges hűtés közben 50,5 g ecetsavat csepegtetünk hozzá. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 2 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd jéggel lehűtjük és 500 ml vizet csepegtetünk hozzá. Az elegyet 4 n sósavval pH = 5-6 értékre állítjuk és a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A vizes oldathoz 425 ml 4 n sósavat adunk és az elegyet 1 órán keresztül 60-70 ’C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni és kloroformmal mossuk. A vizes oldatot 16 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxiddal pH = 11 értékre állítjuk és kétszer 500 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot 900 ml toluolból átkristályosítva 38,6 g N-(2-hidroxietil)-3-(4-nitrofenil)-propilamint kapunk kristályos formában, olvadáspont 82,5-84,5 ’C.

(3) ],3-Dimetil-6-(2-metánszulfonil-oxi-etil-aml· no)-2,4(lH,3H)-pirimidindion (c vegyület)

52,4 g 6-klór-l,3-dimetil-2,4(lH,3H)-pirimidindiont 280 ml piridinben oldunk, hozzáadunk 45,5 g trietilamint és 21,3 g aminoetanolt és az elegyet 4 órán keresztül 90 ’C hőmérsékleten melegítjük. Ezután jéggel lehűtjük és 0-4 ’C közötti hőmérsékleten 55,8 g metánszulfonil-kloridot csepegtetünk hozzá. A kapott elegyet 3 órán keresztül ezen a hőmérsékleten kevertetjük, majd 1,2 liter metanolt adunk hozzá és további 2 órán keresztül kevertetjük. A kristályos csapadékot szűrjük és 3,5 liter metanolból átkristályosítjuk. így 70,0 g l,3-dimetil-6-(2-metánszulfonil-oxi-etil-amino)-2,4(lH,3H)-pirimidindiont (c vegyület) kapunk kristályos formában, olvadáspont 169-170 ’C.

(4) l,3-Dimetil-6-{2-[N-(2-hidroxi-etil)-3-(4-nitrofenil)-propil-amino]-etil-amino}-2,4(lH,3H)-pirimidindion (d vegyület)

20,2 g l,3-dimetil-6-(2-metánszulfonil-oxi-etilamino)-2,4(lH,3H)-pirimidindiont (c vegyület) és 15,1 g kálium-karbonátot 300 ml acetonitrilben szuszpendálunk és az elegyet 4 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Az oldhatatlan részeket kiszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson 60 ml térfogatra bepároljuk, majd hozzáadunk 18 g N-(2-hidroxi-etil)-3-(4nitrofenil)-propilamint, 36 mi dimetil-formamidot és 0,69 g p-toluol-szulfonsav-monohidrátot. Az acetonitrilt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot 2 órán keresztül 80 ’C hőmérsékleten kevertetjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, 900 ml 0,1 n sósavat adunk hozzá az oldhatatlan részek feloldására, majd 0,5 mol/1 vizes kálium-karbonáttal meglúgosítjuk. Az elegyet 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertet48

HU 210 780 B jük, a kristályos csapadékot szűrjük, szárítjuk és etanolból átkristályosítjuk. így 26,6 g l,3-dimetil-6-{2[N-(2-hidroxi-etil)-3-(4-nitrofenil)-propil-amino]-etilamino}-2,4(lH,3H)-pirimidindiont (d vegyület) kapunk kristályos formában, olvadáspont 125-126 °C.

(5) l,3-Dimetil-6-{2-[N-(2-acetoxi-etil)-3-(4-nitrofenil)-propil-amino]'etil-amino}-2,4(lH,3H)-pirimidindion-oxalát (167. vegyület)

1,6 g 1,3-dimetil-6- {2- [N-(2-hidroxi-etil)-3-(4-nitrofenil)-propil-amino]-etil-amino}-2,4(lH,3H)-pirimidindiont (d vegyület) és 0,8 g ecetsavanhidridet 5 ml piridinben oldunk és szobahőmérsékleten 24 órán keresztül, majd 60 ’C hőmérsékleten 1 órán keresztül kevertetjük. Ezután vízre öntjük és kloroformmal extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kloroform/metanol 25:1— 15:1 eleggyel tisztítjuk. így 1,65 g l,3-dimetil-6-{2[N-(2-acetoxi-etil)-3-(4-nitrofenil)-propil-amino]-etilamino}-2,4(lH,3H)-pirimidindiont kapunk kristályos formában, olvadáspont 90,5-92,0 ’C.

NMR (CDC1₃), δ ppm: 1,85 (m, 2H), 2,15 (s, 3H),

2,5-3,3 (m, 10H), 3,26 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 4,3 (t,

2H), 4,78 (s, 1H), 7,2-8,2 (m, 4H).

1,5 g fenti pirimidindion-származékot oxálsav/metanol eleggyel kezelve 1,6 g l,3-dimetil-6-{2-[N-(2-acetoxi-etil)-3-(4-nitrofenil)-propil-amino]-etil-amino}-2,4(lH,3H)-pirimidindion-oxalátot (167. vegyület) kapunk kristályos formában.

Elemanalízis a C₂₁H₂9N₅O₆.(COOH)₂.H₂O összegképlet alapján:

számított: C 49,73% H5,99% N 12,61%;

talált: C 50,22% H5,75% N 12,98%.

112. példa

1.3- Dimetil-6-{2-[N-(2-benzoil-oxi-etil)-3-(4-nitrofenil)-propil-amino]-etil-amino}-2,4(lH,3H)-pirimidindion-oxalát (168. vegyület)

Alii. példa (5) pontjában megadott módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy ecetsavanhidrid helyett 1,6 g benzoesavanhidridet alkalmazunk, így 1,85 g 1,3-dimetil-6- {2- [N-(2-benzoil-oxi-etil)-3-(4-nitrofenil)-propilamino]-etil-amino} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindiont kapunk. NMR (CDCI3), δ ppm: 1,93 (m, 2H), 2,5-3,4 (m, 10H),

3,29 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 4,45 (t, 2H), 4,77 (s, 1H),

7,0-8,2 (m, 9H):

1,5 g fenti pirimidindion-származékot oxálsav/metanol eleggyel kezelve 1,4 g 1,3-dimetil-6-{2-[N-(2benzoil-oxi-etil)-3-(4-nitrofenil)-propil-amino]-etilamino} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindion-oxalátot kapunk (168. vegyület) kristályos formában.

Elemanalízis a C₂₆H₃₁N₅O₆.(COOH)₂.H₂O összegképlet alapján:

számított: C 54,45% H5,71% N 11,34%; talált: C 54,90% H55,5% N 11,55%.

113. példa

1.3- Dimetil-6-<2-{N-[2-(4-fluor-benzoiToxÍ)-etil]3-(4-nitrofenil)-propil-amino}-etil-amino>2,4(lH,3H)-pirimidindion-oxalát (169. vegyület)

1,0 g l,3-dimetil-6-{2-[N-(2-hidroxi-etil)-3-(4-nitrofenil)-propil-amino]-etil-amino} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindiont (d vegyület) és 0,8 g p-fluor-benzoil-kloridot 5 ml piridinben oldunk és az oldatot 12 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután vízre öntjük, kloroformmal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk és bepároljuk. Amaradékot szilikagélen kloroform/metanol 40:1 eleggyel tisztítjuk. így 1,0 g l,3-dimetil-6-<2-{N[2-(4-fluor-benzoil-oxi)-etil]-3-(4-nitrofenil)-propil-amino}-etil-amino>-2,4(lH,3H)-pirimidindiont kapunk. NMR(CDC1₃), δ ppm: 1,9-3,1 (m, 12H), 3,29(s, 1H), 3,38 (s, 3H), 4,59 (t, 2H), 4,78 (s, 1H), 7,1-8,0 (m, 8H).

0,95 g fenti pirimidindion-származékot oxálsav/metanol eleggyel kezelve 1,07 g l,3-dimetil-6-<2{N-[2-(4-fluor-benzoil-oxi)-etil]-3-(4-nitrofenil)-propil-amino}-etil-amino>-2,4(lH,3H)-pirimidindion-oxalátot (169. vegyület) kapunk kristályos anyag formájában, olvadáspont 96-99 ’C (bomlik).

Elemanalízis a C₂6H₃₀N₅O₆F.(COOH)₂.2 H₂O összegképlet alapján:

számított: C 51,45% H 5,55% N 10,71%;

talált: C 51,82% H 5,40% N 10,82%.

IR KBr,™ (cm'¹): 3350, 2950, 1740, 1700, 1620,

1530.1330.1000.850.760.

114. példa ],3-Dimetil-6-<2-{N-[2-(4-metoxi-benzoil-oxi)etil]-3-(4-nitrofenil)-propil-amino)-etil-amino>2,4(1 H,3H)-pirimidindion-oxalát (170. vegyület)

A 113. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy p-fluor-benzoil-klorid helyett 0,63 g p-metoxi-benzoil-kloridot alkalmazunk, így 1,1 g l,3-dimetil-6-<2-{N-[2-(4-metoxi-benzoil-oxi)etil]-3-(4-nitrofenil)-propil-amino} -etil-amino>-2,4(lH,3H)-pirimidindiont kapunk.

NMR (CDC1₃), δ ppm: 2,0 (m, 2H), 2,4-3,0 (m, 10H),

3,31 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 4,4 (t, 2H),

4,77 (s, 1H), 5,31 (br, 1H), 7,18 (m, 4H), 8,0 (m, 4H).

1,0 g fenti pirimidindion-származékot oxálsav/metanol eleggyel kezelve 1,05 g l,3-dimetil-6-<2-{N-[2(4-metoxi-benzoil-oxi)-etil]-3-(4-nitrofenil)-propil-amino}-etil-amino>-2,4(lH,3H)-pirimidindion-oxalátot (170. vegyület) kapunk kristályos formában.

Elemanalízis a C₂₇H₃3N5O₇.(COOH)₂.*/₂ H₂O öszszegképlet alapján:

számított: C 54,54% H5,68% N 10,97%;

talált: C 54,21% H5,99% N 10,92%.

IR KBr,™ (cm'¹): 3300, 2950, 1690, 1600, 1520,

1350.1250.1020.850.760.

115. példa l,3-Dimetil-6-(2-[N-(2-metoxi-etil)-3-(4-nitrofenil)-propil-amino]-etil-amino}-2,4(lH,3H)-pirimidindion-oxalát(171. vegyület) g 3-(4-nitrofenil)-propil-p-toluol-szulfonát, 6,5 ml

2-metoxi-etilamin és 5 ml dioxán elegyét 3 órán keresztül visszafolyatás közben melegítjük, majd hozzáadunk 100 ml kloroformot és a kapott elegyet vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szántjuk. A kapott kloroformos oldatot 10 mg p-toluol-szulfonsav és 0,54 g 6-(l49

HU 210 780 B aziridinil)-l,3-dimetil-2,4(lH,3H)-pirimidindion (a vegyület) keverékéhez adagoljuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot 2 órán keresztül 80 ’C hőmérsékleten melegítjük. Szobahőmérsékletre lehűtve szilikagélen kloroform/metanol 40:1 eleggyel tisztítjuk. így 0,82 g l,3-dimetil-6-{2-[N-(2metoxi-etil)-3-(4-nitrofenil)-propil-amino]-etil-amino}2,4(lH,3H)-pirimidindiont kapunk olajos formában. NMR (CDC1₃), δ ppm: 1,9 (m, 2H), 2,4-3,6 (m, 12H),

3,23 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 4,71 (s, 1H),

5,74 (br, 1H), 7,19 (d, 2H), 8,03 (d, 2H).

0,80 g fenti pirimidindion-származékot oxálsav/metanol eleggyel kezelve 0,85 g l,3-dimetil-6-{2[N-(2-metoxi-etil)-3-(4-nitrofenil)-propil-amino]-etilamino}-2,4(lH,3H)-pirimidindion-oxalátot (171. vegyület) kapunk kristályos formában.

Elemanalízis a C₂₀H29N₅O5.(COOH)2.H₂O összegképlet alapján:

számított: C 50,09% H6,31% N 13,28%;

talált: C 50,14% H6,39% N 13,30%.

IR KBr™, (cm-¹): 3300, 3000, 1680, 1630, 1510,

1430,1350, 1200,770,700.

116. példa

1.3- Dimetil-6-f2-[N-benzil-3-(4-nitrofenil)-propilamino ]-etil-amino }-2,4( 1H, 3H)-pirímidindion-oxalát(172. vegyület)

A 115. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 2-metoxi-etilamin helyett 0,36 ml benzilamint alkalmazunk 1 ml trietilamin jelenlétében. így

1,6 g l,3-dimetil-6-{2-[N-benzil-3-(4-nitrofenil)-propilamino]-etil-amino} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindiont kapunk. NMR (CDC1₃), δ ppm: 2,0 (m, 2H), 2,4-3,3 (m, 8H),

3.21 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 4,67 (s, 1H),

5.22 (br, 1H), 7,22 (d, 2H), 7,30 (s, 5H), 8,03 (d,

2H).

1,50 g fenti pirimidindion-származékot oxálsav/metanol eleggyel kezelve 1,55 g l,3-dimetil-6-{2[N-benzil-3-(4-nitrofenil)-propil-amino]-etil-amino} 2,4(1 H,3H)-pirimidindion-oxalátot (172. vegyület) kapunk kristályos formában.

Elemanalízis a C₂4H₂9N₅O4.(COOH)₂.¹/₂H₂O összegképlet alapján:

számított: C 56,72% H5,86% N 12,72%;

talált: C 56,41% H5,82% N 12,24%.

IR KBr^ (cm-¹): 3300, 2950, 1680, 1630, 1540,

1340, 1200, 770, 700.

117. példa

1.3- Dimetil-6~{2-[N-(t-butoxi-karbonil)-3-(4-nitrofenil)-propil-amino]-etil-amino}-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion (173. vegyület) (1) 3-(4-Nitrofenil)-propilamin g 3-(4-nitrofenil)-propionil-kloridot 30 ml kloroformban oldunk és 75 ml koncentrált vizes ammónia és 75 ml jeges víz elegyébe csepegtetjük. A kapott elegyet 2 órán keresztül jeges hűtés közben kevertetjük, majd a csapadékot szűrjük, levegőn szárítjuk és etil-acetátból átkristályosítjuk. így 13,7 g 3-(4-nitrofenil)-propánamidot kapunk.

10,0 g amid-vegyületet és 9,5 g nátrium-bórhidridet 250 ml dioxánban szuszpendálunk, majd 15 ml ecetsavat csepegtetünk hozzá. A kapott elegyet 10 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük, majd 10 ml metanollal elegyítjük és szárazra pároljuk. A maradékot kloroformban oldjuk, az oldatot vízzel mossuk és szárazra pároljuk. így 6,0 g 3-(4nitrofenil)-propil-amint kapunk olaj formájában, amely további tisztítás nélkül közvetlenül felhasználható.

NMR (CDC1₃), δ ppm: 1,9 (m, 2H), 2,4-3,0 (m, 4H),

6,70 (br, 2H), 8,31 (d, 2H), 8,10 (d, 2H).

(2) l,3-Dimetil-6-(2-[N-(t-butoxi-karbonil)-3-(4nitrofenU)-propil-amino]-etil-ammo}-2,4(lH,3H)pirimidindion (173. vegyület)

6,0 g 3-(4-nitrofenil)-propilamint és 3,98 g 6-(laziridinil)-l,3-dimetil-2,4(lH,3H)-pirimidindiont (a vegyület) 50 ml kloroformban oldunk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 50 mg p-toluol-szulfonsav-monohidráttal elegyítjük és 2 órán keresztül 90 °C hőmérsékleten kevertetjük. Az elegyet 60 ml tetrahidrofuránnal hígítjuk, majd hozzáadunk 3,0 g di-terc-butil-dikarbonátot. Az így kapott reakcióelegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen kloroform/metanol 40:1 eleggyel tisztítjuk. így 5,0 g 1,3-dimetil-6-{2-[N-(terc-butoxi-karbonil)-3-(4-nitrofenil)propil-amino]-etil-amino} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindiont (173. vegyület) kapunk kristályos formában, olvadáspont 111-112 °C.

NMR (CDC1₃), δ ppm: 1,51 (s, 9H), 1,9 (m, 2H),

2,5-3,0 (m, 6H), 3,3-3,4 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 4,68 (s, 1H), 6,54 (br, 1H), 7,39 (d, 2H),

8,20 (d, 2H).

Elemanalízis a C₂₂H₃₁N₅O₆ összegképlet alapján: számított: C 57,25% H 6,77% N 15,17%;

talált: C 57,29% H6,76% N 15,13%.

118. példa l,3-Dimetil-6-(2-[N-(4-metoxi-benzil)-3-(4-nitrofenil)-propil-amino]-etil-amino}-2,4(lH,3H)-pirimidindion-oxalát (174. vegyület) (1) l,3-Dimetil-6-(2-[3-(4-nitrofenil)-propil-amino]-etil-amino}-2,4(lH,3H)-pirimidindion-hidroklorid (e vegyület) ml 0,5 n dioxános sósavat 4,9 g l,3-dimetil-6{2-[N-(terc-butoxi-karbonil)-3-(4-nitrofenil)-propilamino]-etil-amino}-2,4(lH,3H)-pirimidindionnal (173. vegyület) elegyítjük. A kapott elegyet 24 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a kristályos csapadékot szűrjük és etanol/dietil-éter 1:2 arányú hideg elegyével mossuk. így 3,9 g l,3-dimetil-6-{2-[3-(4-nitrofenil)-propil-amino]-etil-amino} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindion-hidrokloridot (e vegyület) kapunk, olvadáspont 230-231 ’C (bomlik).

Elemanalízis a C₁₇H₂₃N₅O₄.2 HC1.H₂O összegképlet alapján:

számított: C 45,14% H6,02% N 15,48%;

talált: C 45,31% H5,87% N 15,54%.

HU 210 780 B (2) l,3-Dimetil-6-{2-[N-(4-metoxi-benzil)-3-(4-nitrofenil)-propil-amino]-etil-amino}-2,4(lH,3H)-pirimidindion-oxalát (174. vegyület)

1,4 g l,3-dimetil-6-{2-[3-(4-nitrofenil)-propilamino]-etil-amino} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindion-hidrokloridot (e vegyület) 5 ml vízben oldunk, majd az oldatot kálium-karbonáttal meglúgosítjuk. Ezután kloroformmal extraháljuk, a szerves fázist szárazra pároljuk, a maradékot 0,6 g p-metoxi-benzil-bromiddal, 3 ml trietilaminnal és 20 ml izopropanollal elegyítjük és az elegyet 8 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot szilikagélen kloroform/metanol 40:1 eleggyel tisztítjuk. így 0,55 g 1,3dimetil-6-{2-[N-(4-metoxi-benzil)-3-(4-nitrofenil)propil-aminoj-etil-amino} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindiont kapunk.

NMR (CDC1₃), δ ppm: 2,0 (m, 2H), 2,5-3,1 (m, 8H),

3,24 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,64 (s, 2H), 4,59 (s, 1H),

5,16 (m, 1H), 7,16 (m, 4H), 7,94 (m, 4H).

0,52 g fenti pirimidindion-származékot oxálsav/metanol eleggyel kezelve 0,54 g l,3-dimetil-6-{2[N-(4-metoxi-benzil)-3-(4-nitrofenil)-propil-amino]etil-amino) -2,4( 1H, 3H)-pirimidindion-oxalátot (174. vegyület) kapunk kristályos formában, olvadáspont 104-106 ’C (bomlik).

IR KBr^ (cm-¹): 3300, 2950, 1710, 1700, 1630,

1520,1340, 1250,1070, 770, 700.

Elemanalízis a C₂₅H₃₁N₅O₅.(COOH)₂.1,5 H₂O összegképlet alapján:

számított: C 54,18% H6,06% N 11,70%;

talált: C 54,74% H5,97% N 11,37%.

119. példa

1.3- Dimetil-6-{ 2-[N-( etoxi-karbonil-metil)-3-(4nitrofenil)-propil-amino]-etil-amino}-2,4(lH,3H)pirimidindion-oxalát (175. vegyület)

A 118. példa (2) pontjában megadott módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy p-metoxi-benzil-bromid helyett 0,4 ml etil-bróm-acetátot alkalmazunk. így 0,77 g l,3-dimetil-6-{2-[N-(2-etoxi-karbonil-metil)-3(4-nitrofenil)-propil-amino]-etil-arnino}-2,4(lH,3H)pirimidindiont kapunk.

NMR (CDCI3), δ ppm: 1,30 (t, 3H), 1,9 (m, 2H),

2.4- 3,0 (m, 6H), 3,0-3,4 (m, 4H), 3,3 (s, 3H), 3,5 (s, 3H), 4,22 (q, 2H), 4,74 (s, 1H), 7,31 (d, 2H),

8,12 (d,2H).

0,7 g fenti pirimidindion-származékot oxálsav/metanol eleggyel kezelve 0,72 g l,3-dimetil-6-{2-[N-etoxi-karbonil-metil-3-(4-nitrofenil)-propil-amino]-etilamino}-2,4(lH,3H)-pirimidindion-oxalátot (175. vegyület) kapunk kristályos formában, olvadáspont 148— 149 ’C (bomlik).

IR KBr^ (cm-¹): 2930, 2450, 1730, 1700, 1600,

1540,1340, 1250,1200, 850, 750.

Elemanalízis a C₂₁H₂₉N₅O₆.(COOH)₂.¹/₂H₂O összegképlet alapján:

számított: C 50,55% H5,90% N 12,81%;

talált: C 50,89% H5,81% N 12,62%.

720. példa l,3-Dimetil-6-{N-( 2-fenil-etil)-2-[3-(4-nitrofenil)propil-amino ]-etil-amino}-2,4( lH,3H)-pirimidindion-hidroklorid(176. vegyület) (1) l,3-Dimetil-6-[N-(2-hidroxi-etil)-2-fenil-etilamino}-2,4(lH,3H)-pirimidindion ml fenetil-bromid, 13 ml 2-etanolamin és 15 ml izopropanol elegyét 2 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd hagyjuk lehűlni, 50 ml kloroformmal hígítjuk, az elegyet vízzel mossuk és bepároljuk. A kapott olajos anyagot 3,5 g 6-klór-l,3-dimetil2,4(lH,3H)-pirimidindionnal és 3,3 ml trietilaminnal elegyítjük, 15 ml dimetil-formamiddal hígítjuk, 4 órán keresztül 100 ’C hőmérsékleten kevertetjük. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, 150 ml kloroformmal hígítjuk, vízzel mossuk és bepároljuk. A kapott olajos anyagot dietil-éterből kristályosítjuk. így 4,1 g 1,3-dimetil-6-[N-(2-hidroxi-etil)-2-fenil-etil-amino]-2,4(lH, 3H)-pirimidindiont kapunk kristályos formában, olvadáspont 77-78 ’C.

NMR (CDClj), δ ppm: 2,4-3,2 (m, 6H), 3,18 (s, 3H),

3,22 (s, 3H), 3,50 (t, 2H), 5,28 (s, 1H), 7,18 (br,

5H).

Elemanalízis a C₁₆H_2IN₃O₃ összegképlet alapján: számított: C 63,35% H 6,98% N 13,85%;

talált: C 63,01% H6,78% N 13,91%.

(2) l,3-Dimetil-6-{N-(2-fenil-etil)-2-[3-(4-nitmfenil)-propil-atnino]-etil-amino}-2,4(lH,3H)-pirimidindion-hidroklorid (176. vegyület)

0,26 ml oxalil-kloridot 5 ml diklór-metánban oldunk, -78 ’C hőmérsékletre hűtjük és cseppenként 0,21 ml dimetil-szulfoxid 5 ml diklór-metánban felvett oldatát adagoljuk hozzá. Az elegyet 15 percen keresztül ezen a hőmérsékleten kevertetjük, majd cseppenként 0,6 g l,3-dimetil-6-[N-(2-hidroxi-etil)-2-feniletil-amino]-2,4(lH,3H)-pirimidindion 10 ml diklórmetánban felvett oldatával elegyítjük. Az elegyet 15 percen keresztül kevertetjük, majd 0,84 ml trietilamint adunk hozzá és fokozatosan szobahőmérsékletre hűtjük, majd 5 percen keresztül kevertetjük. 30 ml kloroformmal hígítjuk, vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így 0,55 g olajos anyagot kapunk. Ezt 10 ml metanolban oldjuk, hozzáadunk 0,72 g 3-(4nitrofenil)-propilamint és 0,5 ml 4 n dioxános sósavat. Az elegyet 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd kis részletekben 1 g nátrium-cianobórhidridet adunk hozzá. Ezután 12 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, 1 n sósavval megsavanyítjuk, a metanolt ledesztilláljuk, és a maradékot kálium-karbonáttal semlegesítjük. A kapott oldatot kloroformmal extraháljuk, a kloroformos fázist szárazra pároljuk, a maradékot szilikagélen kloroform/metanol 40:1 eleggyel tisztítjuk. így 0,2 g l,3-dimetil-6-{N-(2-feniletil)-2-[3-(4-nitrofenil)-propil-amino]-etil-amino} -2,4(lH,3H)-pirimidindiont kapunk kristályos formában. NMR (CDC1₃), δ ppm: 1,9 (m, 2H), 2,6-3,6 (m, 12H),

3,18 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 5,28 (s, 1H), 7,18 (br,

5H), 7,30 (d, 2H), 8,09 (d, 2H).

HU 210 780 Β

0,19 g fenti pirimidindion-származékot 1 n sósav/metanol eleggyel kezelve 0,12 g l,3-dimetil-6-{N(2-fenil-etil)-2-[3-(4-nitrofenil)-propil-amino]-etil-amino}-2,4(lH,3H)-pirimidindion-hidrokloridot (176. vegyület) kapunk kristályos formában.

Elemanalízis a C₂₅H₃₁N₅O₄.HC1.3 H₂O összegképlet alapján:

számított: C 54,00% H 6,89% N 12,59% Cl 6,38%; talált: C 53,81% H 6,74% N 12,11% Cl 5,91%.

IR KBr^ (cm-¹): 3420, 2610, 1700, 1650, 1620,

1550,1320,1010, 820,780, 750.

121. példa

1.3- Dimetil-6-{2-[N-allil-3-(4-nitrofenil)-propilatnino ]-etil-amino )-2,4( 1H, 3H)-pirimidindion-oxalát(177. vegyület)

A 118. példa (2) pontjában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy p-metoxi-benzil-bromid helyett 0,38 ml allil-bromidot alkalmazunk, és így 0,9 g l,3-dimetil-6-{2-[N-allil-3-(4-nitrofenil)-propilamino]-etil-amino}-2,4(lH,3H)-pirimidindiont kapunk kristályos formában, olvadáspont 109-111 °C.

NMR (CDC1₃), δ ppm: 2,0 (m, 2H), 2,5-3,1 (m, 10H),

3,26 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 4,75 (s, 1H), 5,16 (m,

2H), 5,63 (m, 1H), 7,25 (d, 2H), 8,04 (d, 2H).

0,80 g fenti pirimidindion-származékot oxálsav/metanol eleggyel kezelve 0,75 g 1,3-dimetil-6-{2[N-allil-3-(4-nitrofenil)-propil-amino]-etil-amino} -2,4 (lH,3H)-pirimidindion-oxalátot (177. vegyület) kapunk kristályos formában, olvadáspont 85-90 °C. Elemanalízis a C₂₀H₂₇N₅O₄.(COOH)₂.l¹/₂H₂O öszszegképlet alapján:

számított: C 50,96% H6,22% N 13,51%;

talált: C 51,30% H 6,26% N 13,24%.

122. példa

1.3- Dimetil-6-{2-[N-propargil-3-(4-nitrofenil)-propil-amino]-etil-amino)-2,4(lH,3H)-pirimidindionoxalát(178. vegyület)

A 118. példa (2) pontjában leírt módon járunk el azzal a különbséggel, hogy p-metoxi-benzil-bromid helyett 0,37 ml propargil-bromidot alkalmazunk és így 0,85 g l,3-dimetil-6-{2-[N-propargil-3-(4-nitrofenil)propil-amino]-etil-amino}-2,4(lH,3H)-pirimidindiont kapunk kristályos formában, olvadáspont 156-157 °C. NMR (CDClj), δ ppm: 1,9 (m, 2H), 2,23 (m, 1H),

2.4- 3,1 (m, 10H), 3,25 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 4,73 (s,

1H), 5,22 (br, 1H), 7,27 (d, 2H), 8,04 (d, 2H).

0,80 g fenti pirimidindion-származékot oxálsav/metanol eleggyel kezelve 0,75 g 1,3-dimetil-6{2-[N-propargil-3-(4-nitrofenil)-propil-amino]-etilamino}-2,4(1 H,3H)-pirimidindion-oxalátot (178. vegyület) kapunk kristályos formában, olvadáspont 170-172 °C.

Elemanalízis a C₂₀H₂₅N₅O₄.(COOH)2.^I/₂H₂O összegképlet alapján:

számított: C 53,01% H5,66% N 14,05%;

talált: C 53,31% H5,63% N 14,18%.

IR KBr^ (cm-¹): 3250, 2600, 1640, 1620, 1530,

1340, 770,700.

123. példa

Hatóanyagként 1,3-dimetil-6- {2-[N-(2-acetoxietil)-3-(4-nitrofenil)-propil-amino]-etil-amino} -2,4( 1H, 3H)-pirimidindion-oxalátot (167. vegyület) tartalmazó tabletta előállításához 1 g 167. vegyületet elkeverünk 123 g laktózzal és 20 g kukoricakeményítővel. A keveréket 5 g hidroxi-propil-cellulóz 100 ml vízben felvett oldatával granuláljuk, a granulátumokat 4 órán keresztül 50 °C hőmérsékleten szárítjuk, majd 1 g magnézium-sztearáttal keverjük. A kapott keverékből 150 mg tömegű tablettákat préselünk.

124. példa

Hatóanyagként 1,3-dimetil-6- {2-[N-benzil-3-(4nitrofenil)-propil-amino]-etil-amino}-2,4(lH,3H)-pirimidindion-oxalátot (172. vegyület) tartalmazó kapszula előállításához 5 g 172. vegyületet elkeverünk 120 g laktózzal és 25 g kukoricakeményítővel és a keveréket kemény kapszulákba töltjük. így 150 mg tömegű kapszulákat kapunk.

125. példa

Hatóanyagként 1,3-dimetil-6- {2-[N-etoxi-karbonilmetil-3-(4-nitrofenil)-propil-amino]-etil}-2,4(lH,3H)pirimidindion-oxalátot (175. vegyület) tartalmazó injekciós készítmény előállításához 20 mg 175. vegyületet és 0,85 g nátrium-kloridot injekciós célra alkalmas desztillációs vízben oldunk és a térfogatot 100 ml-re egészítjük ki.

8. farmakológiai teszt

Az 1. farmakológiai tesztnél leírt módon meghatározzuk a 16. táblázatban felsorolt vegyületek ADP₇₅és ERP-értékét.

16. táblázat

Ható- anyag- szám	ADP₇₅ (%) dózis (gg/ml)	ERP (%) dózis (mg/kg i. v.)
1,0	3,0	10,0	0,1	0,3	1,0	3,0
166.	8	18	-	6,7	6,7	6,7	6,7
167.	16	21	26	8	8	15	15
168.	48	55	68	6	12	18	18
171.	19	23	38	-	-	-	-
175.	8	16	-	-	-	-	-

8. toxicitás teszt

Az 1. toxicitás tesztnél leírt módon meghatározzuk a 17. táblázatban megadott vegyületekre vonatkozó százalékos pusztulást. A hatóanyagokat 300 mg/kg dózisban orálisan adagoljuk.

17. táblázat

Hatóanyagszám	Pusztulás (%)
165.	0
166.	0
167.	0
175.	0

HU 210 780 Β

126. példa

6-{2-[N-(2-hidroxi-etil)-3-(4-nitrofenil)-propilamino ]-etil-amino )-l,3,5-trimetil-2,4( lH,3H)-pirímidindion-hidroklorid (1) 6-(2-Hidroxi-etil-amino)-l,3,5-trimetil2,4( lH,3H)-pirimidindion

3,4 g 6-klór-l,3,5-trimetil-2,4(lH,3H)-pirimidindiont 30 ml izorpropanolban szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz 1,26 ml 2-etanolamint és 3,8 ml trietilamint adunk és a kapott elegyet 3 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a kristályos csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és víz/etanol 1:1 elegyből átkristályosítjuk. így 2,9 g 6-(2-hidroxi-etilamino)-l ,3,5-trimetil-2,4(lH,3H)-pirimidindiont kapunk, olvadáspont 159-160 °C.

NMR (CDC1₃), δ ppm: 4,71 (t, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,21 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 1,93 (s, 3H).

Elemanalízis a C₉H₁₅N₃O₃ összegképlet alapján: számított: C 50,69% H7,09% N 19,71%;

talált: C 50,89% H7,ll% N 19,90%.

(2) 6-( 2-Metánszulfonil-oxi-etil-amino )-], 3,5-trimetil-2,4(lH,3H)-pirimidindion

2,9 g 6-(2-hidroxi-etil-amino)-l,3,5-trimetil2,4(1 H,3H)-pirimidindiont 20 ml piridinben oldunk és 0 °C hőmérsékleten cseppenként 1,20 ml metánszulfonil-kloriddal elegyítjük. A reakcióelegyet 4 órán keresztül ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd 10 ml jeges vízre öntjük és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagélen kloroform/metanol 30:1 eleggyel tisztítjuk. így 3,0 6(2-metánszulfonil-oxi-etil-amino)-l,3,5-trim'etil-2,4(lH,3H)-pirimidindiont kapunk.

NMR (CDC1₃), δ ppm: 5,02 (t, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,99 (s, 3H). Elemanalízis a Ci₀H₁₇N₃O₅S összegképlet alapján: számított: C 41,23% H 5,88% N 14,42% S 11,01%; talált: C 40,97% H5,91% N 14,65% S 11,07%.

(3) 6-{2-[N-(2-Hidroxi-etil)-3-(4-nitrOfenil)-propilamino]-etil-amino}-l ,3,5-trimetil-2,4( 1 H,3H)-pirimidindion-hidmklorid (179. vegyület)

3,0 g 6-(2-metánszulfonil-oxi-etil-amino)-l,3,5trimetil-2,4(lH,3H)-pirimidindiont 36 ml acetonitrilben oldunk, hozzáadunk 2,1 g kálium-karbonátot és az elegyet 6 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután egy éjszakán keresztül állni hagyjuk, az oldhatatlan részeket kiszűrjük és a szűrletet 100 ml acetonitrillel hígítjuk. A kapott elegyből 10 ml részletet kiveszünk és 0,23 g N-(2-hidroxietil)-3-(4-nitrofenil)-propilamint és 50 mg p-toluolszulfonsav-monohidrátot oldunk fel benne. Az oldatot vákuumban bepároljuk és a kapott olajos maradékot 6 órán keresztül 80 °C hőmérsékleten reagáltatjuk. A reakcióelegyet szilikagélen kloroform/metanol 40:1 eleggyel tisztítjuk. így 0,29 g 6-{2-[N-(2-hidroxi-etil)-3-(4-nitrofenil)-propil-amino]-etil-amino}l,3,5-trimetil-2,4(lH,3H)-pirimidindiont kapunk.

NMR (CDC1₃), δ ppm: 8,05 (d, 2H), 7,30 (d, 2H), 4,32 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 2,6-3,1 (m,

10H), 2,06 (s,3H), l,9(m,2H).

A fenti pirimidindion-származékot sósav/metanol eleggyel kezelve 0,12 g 6-{2-[N-(2-hidroxi-etil)-3-(4nitrofenil)-propil-amino]-etil-amino} -1,3,5-trimetil-2,4(lH,3H)-pirimidindion-hidrokloridot (179. vegyület) kapunk higroszkópikus amorf anyag formájában.

IR KBr^ (cm-¹): 3300, 2640, 1690, 1590, 1550,

1340,1220,930,750, 700.

Elemanalízis a C20H29N5O5.HO.H2O összegképlet alapján: számított: C 50,68% H6,81% N 14,78% Cl 7,48%; talált: C 51,22% H6,94% N 14,29% Cl 7,73%.

127. példa l,3-Dimetil-6-{2-[N-(2-hidroxi-etil)-3-(4-nitrofenil)-propil-amino]-etil-amino}-5-nitro-2,4(lH,3H)pirimidindion-hidroklorid (180. vegyület) (1) 6-( 2-Metánszulfonil-oxi-etil-amino)-l,3-dimetil-5-nitro-2,4(lH,3H)-pirimidindion

4,0 g 6-klór-l,3-dimetil-5-nitro-2,4(lH,3H)-pirimidindiont 13 ml diklórmetánban oldunk és az oldathoz 1,26 ml etanolamint és cseppenként 3,8 ml trietilamin 13 ml diklórmetánban felvett oldatát adagoljuk 0 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet 1 órán keresztül ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd 5 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ismét 0 °C hőmérsékletre lehűtjük, hozzáadunk 3,8 ml trietilamint és cseppenként 2,28 ml metánszulfonil-kloridot Az elegyet 5 órán keresztül ezen a hőmérsékleten hagyjuk, majd 30 ml jeges vízzel hígítjuk és 30 percen keresztül intenzíven kevertetjük. A diklórmetános fázist eltávolítjuk, a vizes fázist kloroformmal extraháljuk, az egyesített szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott olajos anyagot szilikagélen kloroform/metanol 30:1 eleggyel tisztítjuk. így 5,8 g 6-(2-metánszulfonil-oxi-etil-amino)-l,3-dimetil-5nitro-2,4(lH,3H)-pirimidindiont kapunk.

NMR (CDC1₃), δ ppm: 5,12 (t, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,22 (m, 2H), 3,16 (s, 3H).

(2) 6-(Aziridin-1-11)-1,3-dimetil-5-nitro2,4(1 H, 3H)-pirimidindion

5,8 g 6-(2-metánszulfonil-oxi-etil-amino)-l,3-dimetil-5-nitro-2,4(lH,3H)-pirimidindiont 70 ml acetonitrilben oldunk és hozzáadunk 3,8 g kálium-karbonátot. Az elegyet 3 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, az oldhatatlan részeket kiszűrjük, a szűrletet 20 ml térfogatra bepároljuk, 100 ml dietil-éterrel elegyítjük és 2 napon keresztül hűtőszekrényben tároljuk. A kristályos csapadékot szűrjük és hexánnal mossuk. így 1,0 g 6-(aziridin-l-il)-l,3-dimetil-5-nitro-2,4(lH,3H)-pirimidindiont kapunk poralakú szilárd anyag formájában.

NMR (CDC1₃), δ ppm: 3,37 (s, 3H), 3,18 (s, 3H),

2,1-2,2 (m, 4H).

(3) l,3-Dimetil-6-{2-[N-(2-hidroxi-etil)-3-(4-nitrofenil)-propil-amino]-etil-amino}-5-nitro-2,4(lH,3H)-pirimidindion-hidroklorid(180. vegyület) 1,0 g 6-(aziridin-l-il)-l,3-dimetil-5-nitro-2,453

HU 210 780 B (lH,3H)-pirimidindiont, 0,99 g N-(2-hidroxi-etil)-3-(4nitrofenil)-propilamint és 50 mg p-toluol-szulfonsavat 1,0 ml dimetil-formamidban 3 órán keresztül 90 ’C hőmérsékleten reagáltatunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hütjük, és 10 ml vízzel intenzíven elkeverjük. A kristályos csapadékot szűrjük, kloroformban oldjuk és szilikagélen kloroform/metanol 40:1 eleggyel tisztítjuk. így 0,44 g l,3-dimetil-6-{2-[N-(2-hidroxietil)-3-(4-nitrofenil)-propil-amino]-etil-amino}-5-nitro2,4(1 H,3H)-pirimidindiont (a 180. vegyület szabad formája) kapunk.

NMR (CDC1₃), δ ppm: 8,01 (d, 2H), 7,31 (d, 2H), 3,66 (t, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 2,6-3,6 (m, 10H),

2,0 (m, 2H).

A fenti pirimidindion-származékot sósav/metanol eleggyel kezelve 0,11 g l,3-dimetil-6-{2-[N-(2-hidroxi-etil)-3-(4-nitrofenil)-propil-amino]-etil-amino}5-nitro-2,4(lH,3H)-pirimidindion-hidrokloridot (180. vegyület) kapunk higroszkópikus amorf anyag formájában.

IR KBr,™ (cm’¹): 3300, 2550, 1700, 1650, 1530,

1350,1110, 930, 750.

Elemanalízis a C₁₉H₂₆N₆O₇.HC1.3 H₂O összegképlet alapján:

számított: C 42,19% H6,15% N 15,54% Cl 6,55%; talált: C 41,79% H6,41% N 14,83% Cl 6,02%.

128. példa

Hatóanyagként 1,3-dimetil-6- {2-[N-(2-hidroxietil)-3-(4-nitrofenil)-propil-amino]-etil-amino}-5-nitro2,4(1 H,3H)-pirimidindiont (180. vegyület szabad formája) tartalmazó tabletta előállításához 1 g szabad formájú 180. vegyületet elkeverünk 123 g laktózzal és 20 g kukoricakeményítővel. A keveréket 5 g hidroxipropil-cellulóz 100 ml vízben felvett oldatával granuláljuk és 4 órán keresztül 50 ’C hőmérsékleten szárítjuk. A granulátumot 1 g magnézium-sztearáttal keverjük és 150 mg tömegű tablettává préseljük.

129. példa

Hatóanyagként 6- {2-[N-(2-hidroxi-etil)-3-(4-nitrofenil)-propil-amino]-etil-amino}-1,3,5-trimetil-2,4(lH,3H)pirimidindion-hidrokloridot (179. vegyület) tartalmazó kapszula előállításához 5 g 179. vegyületet elkeverünk 120 g laktózzal és 25 g kukoricakeményítővel és kemény kapszulába töltjük. így 150 mg tömegű kapszulát kapunk.

130. példa

Hatóanyagként l,3-dimetil-6-{2-[N-(2-hidroxietil)-3-(4-nitrofenil)-propil-amino]-etil-amino}-5-nitro2,4(lH,3H)-pirimidindion-hidrokloridot (180. vegyület) tartalmazó injekciós készítmény előállításához 20 mg 180. vegyületet és 0,85 g nátrium-kloridot injekciós célra alkalmas desztillált vízben oldunk és a térfogatot 100 ml-re egészítjük ki.

9. farmakológiai teszt

Az 1. farmakológiai tesztben megadott módon meghatározzuk a 180. vegyület ADP₇₅-értékét. Az eredményeket a 18. táblázatban adjuk meg.

18. példa

Ható- anyagszám	ADP₇₅ (%) Koncentráció (pg/ml)
0,3	1,0	3,0	10,0
180.	-	11	20	26

131. példa l,3-Dimetil-6-<4-{3-[2-nitro-4-(2-piridinil-karbonil)-fenoxi]-propil}-piperazin-l-il>-2,4(lH,3H)-pirimidindion-oxalát (181. vegyület) (1) 2-Klór-5-(2-piridinil-karbonil)-nitrobenzol

3,3 ml 2-bróm-piridint 30 ml dietil-éterben oldunk és -30 ’C hőmérsékleten cseppenként 22,1 ml butil-lítiumot (1,6 mol/1 koncentrációjú hexános oldat formájában) adunk hozzá. A reakcióelegyet 5,0 g 4-klór-benzonitril 10 ml dietil-éterben felvett oldatával elegyítjük, majd 1 órán keresztül kevertetjük, végül jeges vízre öntjük, az étert vákuumban eltávolítjuk, a kapott vizes fázist 6 n sósavval megsavanyítjuk, 1 órán keresztül 100 ’C hőmérsékleten kevertetjük, lehűtjük, nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist bepároljuk, az olajos maradékot 0 ’C hőmérsékleten 10 ml füstölgő kénsavval elegyítjük, az oldathoz

1,2 ml füstölgő salétromsavat csepegtetünk és a kapott elegyet 1 órán keresztül ezen a hőmérsékleten kevertetjük. Ezután jeges vízre öntjük, és a kiváló kristályokat szűrjük. Etanolból átkristályosítva 3,6 g 2-klór-5-(2-piridin-karbonil)-nitrobenzolt kapunk kristályos formában.

(2) 1,3-Dimetil-6-<4-{3-[ 2-nitro-4-( 2-piridinil-karbonil)-fenoxi]-propil}-piperazin-l-il>-2,4(lH,3H)pirimidindion-oxalát (181. vegyület)

0,17 g nátrium-hidridet (60 tömeg%-os olajos diszperzió) hexánnal mosunk, majd 8 ml dimetil-formamiddal elegyítjük, 0 ’C hőmérsékletre hűtjük és 1,0 g l,3-dimetil-6-[4-(3-hidroxi-propil)-piperazin-l-il]-2,4 (lH,3H)-pirimidindionnal (36. vegyület) 30 percen keresztül kevertetjük. A reakcióelegyhez 1,1 g 2-klór-5(2-piridin-karbonil)-nitrobenzolt adunk és 1 órán keresztül kevertetjük. Ezután jeges vízre öntjük, a kiváló kristályokat szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. így 1,0 g l,3-dimetil-6-<4-{3-[2-nitro-4-(2-piridinil-karbonil)-fenoxi]-propil} -piperazin-1 -il>-2,4( 1 H,3H)-pirimidindiont kapunk amorf por formájában.

NMR (CDC1₃), δ ppm: 2,1 (m, 2H), 2,4-3,1 (m, 10H),

3,25 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 4,28 (t, 2H), 5,14 (s, 1H),

7,1-8,9 (m, 7H).

0,98 g fenti pirimidindion-származékot oxálsav/metanol eleggyel kezelve 0,76 g l,3-dimetil-6-<4{3-[2-nitro-4-(2-piridinil-karbonil)-fenoxi]-propil}-piperazin-1 -il>-2,4(lH,3H)-pirimidindion-oxalátot (181. vegyület) kapunk kristályos formában.

IR KBr,™ (cm-¹): 3450, 2500, 1700, 1650, 1600,

1520,1310, 1280, 800,740, 700.

Elemanalízis a C₂₅H₂₈N₆O₆.(COOH)₂.2 H₂O összegképlet alapján:

számított: C 51,10% H 5,40% N 13,24%;

talált: C 51,32% H 5,40% N 13,15%.

HU 210 780 Β

132. példa

1.3- Dimetil-6-{2-[N-(3-hidn>xi-pmpil)-3-(4-nitr<>fenU)-propil-amino]-etil-amino}-2,4(lH,3H)-pirimidindion-oxalát (182. vegyület) (1) N-(3-Hidroxi-propil)-3-(4-nitrofenil)-propilamin g 3-(4-nitrofenil)-propil-p-toluol-szulfonátot és 4,1 ml 3-hidroxi-propilamint 10 ml dioxánban oldunk és az oldatot 30 percen keresztül 80 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután 100 ml vízzel és 100 ml kloroformmal hígítjuk és alaposan elkeverjük. A kloroformos fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így 0,7 g N-(3-hidroxi-propil)-3-(4-nitrofenil)-propilamint kapunk olajos formában.

NMR (CDC1₃), δ ppm: 1,9-2,1 (m, 4H), 2,8-3,2 (m,

6H), 4,18 (t, 2H), 7,62 (d, 2H), 8,01 (d, 2H).

(2) l,3-Dimetil-6-{2-[N-(3-hidroxi-propil)-3-(4-nitrofenil)-propil-amino]-etil-amino}-2,4(lH,3H)-pirimidindion-oxalát (182. vegyület)

0,7 g N-(3-hidroxi-propil)-3-(4-nitrofenil)-propilamint, 0,53 g 6-(l-aziridinil)-l,3-dímetil-2,4(lH,3H)pirimidindiont (6. vegyület) és 50 mg p-toluol-szulfonsav-monohidrátot 30 ml acetonitrilben oldunk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Az olajos maradékot 3 órán keresztül 80 ’C hőmérsékleten melegítjük, majd szilikagélen kloroform/metanol 40:1 eleggyel tisztítjuk. így 0,68 g l,3-dimetil-6-{2-[N-(3-hidroxi-propil)3-(4-nitrofenil)-propil-amino]-etil-amino )-2,4( 1 H,3H)pirimidindiont kapunk.

NMR (CDCI3), δ ppm: 1,7 (m, 4H), 2,4-3,1 (m, 8H),

3,21 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,70 (br, 2H), 4,0 (m,

2H), 4,71 (s, 1H), 5,81 (br, 1H), 7,25 (d, 2H), 8,06 (d, 2H).

0,65 g fenti pirimidindion-származékot oxálsav/metanol eleggyel kezelve 0,62 g l,3-dimetil-6-{2[N-(3-hidroxi-propil)-3-(4-nitrofenil)-propil-amino]etil-amino)-2,4(lH,3H)-pirimidindion-oxalátot (182. vegyület) kapunk kristályos formában.

IR KBr,™ (cm-¹): 3300, 1690, 1620, 1540, 1410,

1330, 1050, 850, 770, 740, 690.

Elemanalízis a C₂₀H₂₉N₅O₅.(COOH)₂.H₂O összegképlet alapján:

számított: C 50,09% H6,31% N 13,28%;

talált: C 50,37% H6,25% N 12,79%.

133. példa

1.3- Dimetil-6-{2-[N-(]-metil-etil)-3-(4-nitrofenil)propil-amino]-etil-amino}-2,4(lH,3H)-pirimidindion-oxalát(183. vegyület) (1) N-( l-Metil-etil)-3-(4-nitrofenil)-propilamin g 3-(4-nitrofenil)-propil-p-toluol-szulfonátot és 5 ml izopropilamint 15 ml dioxánban oldunk és 4 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután 100 ml vízzel és 100 ml kloroformmal hígítjuk, alaposan elkeverjük és a kloroformos fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így 0,61 g N-(l-metil-etil)-3(4-nitrofenil)-propilamint kapunk olajos formában.

NMR (CDCI3), δ ppm: 1,22 (d, 6H), 2,0 (m, 2H),

2,9-3,3 (m, 5H), 7,28 (d, 2H), 8,09 (d, 2H).

(2) l,3-Dimetil-6-{2-[N-(l-metil-etil)-3-(4-nitrofenil)-propil-amino]-etil-amino}-2,4(lH,3H)-pirimidindion-oxalát (183. vegyület)

0,6 g N-(l-metil-etil)-3-(4-nitrofenil)-propilainint,

0,5 g 6-(l-aziridinil)-l,3-dimetil-2,4(lH,3H)-pirimidindiont (6. vegyület) és 50 mg p-toluol-szulfonsavmonohidrátot 30 ml acetonitrilben oldunk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Az olajos maradékot 3 órán keresztül 80 ’C hőmérsékleten melegítjük, majd szilikagélen kloroform/metanol 40:1 eleggyel tisztítjuk. így 1,0 g l,3-dimetil-6-{2-[N-(l-metil-etil)-3-(4nitrofenil)-propil-amino]-etil-amino )-2,4(1 H,3H)-pirimidindiont kapunk.

NMR (CDCI3), δ ppm: 1,45 (d, 6H), 2,0 (m, 2H), 3,29 (s,

3H), 3,40 (s, 3H), 2,5-3,1 (m, 7H), 3,8-4,1 (m, 4H),

4,80 (s, 1H), 5,5 (m, 1H), 7,31 (d, 2H), 8,00 (d, 2H).

0,95 g fenti pirimidindion-származékot oxálsav/metanol eleggyel kezelve 0,88 g l,3-dimetil-6-{2[N-( 1 -metil-etil)-3-(4-nitrofenil)-propil-amino)-etilamino)-2,4(lH,3H)-pirimidindion-oxalátot (183. vegyület) kapunk kristályos formában.

IR KBr,™ (cm-¹): 3250, 2600, 1700, 1640, 1590,

1510,1330, 1220, 760,750, 700.

Elemanalízis a C₂₀H₂₉N₅O4.1,5(COOH)₂.0,5 H₂O összegképlet alapján:

számított: C 50,45% H 6,08% N 12,79%;

talált: C 50,25% H5,81% N 12,52%.

134. példa l,3-Dimetil-6-{2-[N-(2-hidroxi-l-metil-etil)-3-(4nitrofenil)-propil-amino]-etil-amino}-2,4(]H,3H)pirimidindion-hidroklorid (187. vegyület) (1) N-(2-hidroxi-l-metil-etil)-3-(4-nitrofenil)-piOpionamid g 3-(4-nitrofenil)-propionsavat 40 ml tionil-kloridban szuszpendálunk és 2 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. Ationil-klorid feleslegét vákuumban eltávolítjuk, az olajos maradékot 15 ml kloroformban oldjuk. Ettől külön 3,8 g 2-amino-l-propanolt és

3,5 g kálium-karbonátot 35 ml vízben oldunk és az oldatot 0 ’C hőmérsékletre hötjük és cseppenként a fenti kloroformos oldattal elegyítjük. Az elegyet 1 órán keresztül 5 ’C hőmérsékleten tartjuk, a kristályos csapadékot szűrjük és vízzel mossuk. Etil-acetát/kloroform 1:1 elegyből átkristályosítva 3,46 g N-(2-hidroxi1 -metil-etil)-3-(4-nitrofenil)-propionamidot kapunk kristályos formában, olvadáspont 174 ’C.

(2) N-( 2-hidroxi-1 -metil-etil)-3-( 4-nitrofenil)-pmpilamin

3,4 g N-(2-hidroxi-l-metil-etil)-3-(4-nitrofenil)propionamidot és 2,1 g nátrium-bórhidridet 32 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk, és cseppenként 3,3 g ecetsav 32 ml tetrahidrofuránban felvett oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet 10 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük, majd 5 ’C hőmérsékletre hűtjük, 20 ml metanollal hígítjuk, 30 percen keresztül

HU 210 780 Β kevertetjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml 1 n sósavban és 50 ml kloroformban felvesszük, intenzíven elkeverjük, majd a vizes fázist nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és szárazra pároljuk. így 2,96 g N-(2hidroxi-1 -metil-etil)-3-(4-nitrofenil)-propilamint kapunk olajos formában, amely további tisztítás nélkül közvetlenül felhasználható.

(3) l,3-Dimetil-6-{2-[N-(2-hidroxi-J-metil-etil)-3(4-nitmfenil)-propil-amino ]-etil-amino }2,4(1 H,3H)-pirimidindion-hidroklorid (187. vegyület)

2,2 g N-(2-hidroxi-l-metil-etil)-3-(4-nitrofenil)propilamint, 1,6 g 6-(l-aziridinil)-l,3-dimetil2,4(lH,3H)-pirimidindiont (6. vegyület) és 0,1 g p-toluol-szulfonsav-monohidrátot 100 ml acetonitrilben oldunk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, az olajos maradékot 3 órán keresztül 80 °C hőmérsékleten melegítjük és szilikagélen kloroform/metanol 40:1 eleggyel tisztítjuk. így 3,0 g l,3-dimetil-6-{2-[N-(2-hidroxi-lmetil-etil)-3-(4-nitrofenil)-propil-amino]-etil-amino}2,4(1 H,3H)-pirimidindiont kapunk.

NMR (CDC1₃), δ ppm: 1,04 (d, 3H), 1,9 (m, 2H),

2,5-3,0 (m, 9H), 3,28 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 4,13 (m,

2H), 4,69 (s, 1H), 6,47 (m, 1H), 7,29 (d, 2H), 8,06 (d, 2H).

2,95 g fenti pirimidindion-származékot sósav/metanol eleggyel kezelve 3,02 g 1,3-dimetil-6-{2-[N-(2hidroxi-1 -metil-etil)-3-(4-nitrofenil)-propil-amino]-etilamino}-2,4(lH,3H)-pirimidindion-hidrokloridot (187. vegyület) kapunk kristályos formában, olvadáspont 154-155 ’C.

IR KBr^ (cm-¹): 3250, 2900, 1690, 1600, 1550,

1340,1240, 1060, 840,760, 700.

135. példa l,3-Dimetil-6-[4-(3-metil-4-nitrobenzil)-piperazinl-il]-2,4( lH,3H)-pirimidindion-hidroklorid (188. vegyület) (1) 3-Metil-4-nitrobenzil-klorid g 3-metil-4-nitrobenzil-alkoholt és 0,2 ml dimetil-formamidot 20 ml toluolban oldunk, az oldathoz 1 ml tionil-kloridot adunk és 3 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. A reakcióelegyet bepároljuk és így 2,2 g 3-metil-4-nitrobenzil-kloridot kapunk olajos formában, amely további tisztítás nélkül közvetlenül felhasználható.

(2) l,3-Dimetil-6-[4-(3-metil-4-nitrobenzil)-piperazin-l-il]-2,4(lH,3H)-pirimidindion-klorid (188. vegyület)

2,2 g 3-metil-4-nitrobenzil-kloridot, 2,2 g 1,3-dimetil-6-(piperazin-1 -il)-2,4( 1 H,3H)-pirimidindiont (2. vegyület) és 4,1 ml trietilamint 40 ml izopropanolban oldunk és 2,5 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 50 ml kloroformban oldjuk, az oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így 2,76 g 1,3-dimetil-6- [4-(3-metil-4-nitrobenzil)-piperazin-1 -il] -2,4( 1H, 3H)-pirimidindiont kapunk kristályos formában, olvadáspont 162-164 ’C.

NMR (CDCI3), δ ppm: 2,5-3,3 (m, 8H), 2,61 (s, 3H),

3,26 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 3,61 (br, 2H), 5,15 (s,

1H), 7,35 (m,2H), 7,87 (d, 1H).

2.4 g fenti pirimidindion-származékot sósav/metanol eleggyel kezelve 2,34 g l,3-dimetil-6-[4-(3-metil-4-nitrobenzil)-piperazin-l-il]-2,4(lH,3H)-pirimidindion-hidrokloridot (188. vegyület) kapunk kristályos formában. IR KBr^ (cm¹): 3360, 2540, 1690, 1640, 1520,

1440,1340,1200,980, 840, 760,700.

Elemanalízis a C_]8H₂₃N₅O₄.HC1.H₂O összegképlet alapján:

számított: C 50,52% H6,12% N 16,36% Cl 8,28%; talált: C 50,87% H 6,64% N 16,44% Cl 7,68%.

136. példa l,3-Dimetil-6-{2-[N-(2-hidroxi-etil)-3-(4-benzoil2-nitrofenoxi )-propil-amino ]-etil-amino}2,4(lH,3H)-pirimidindion-oxalát (189. vegyület) (1) l,3-Dimetil-6-[2-(2-hidroxi-etil-amino)-etilamino ]-2,4( lH,3H)-pirimidindion

0,81 g 6-(l-aziridinil)-l,3-dimetil-2,4(lH,3H)-pirimidindiont (6. vegyület), 1 ml 2-etanolamint és 50 mg p-toluol-szulfonsav-monohidrátot 200 ml acetonitrilben oldunk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradék olajat 3 órán keresztül 90 ’C hőmérsékletre reagáltatjuk, majd szobahőmérsékletre hutjük, etanollal hígítjuk, a terméket dietil-éterrel kristályosítjuk és etanol/dietil-éter elegyből átkristályosítjuk. így 1,02 g l,3-dimetil-6-[2-(2-hidroxi-etil-amino)-etil-amino]-2,4(lH,3H)-pirimidindiont kapunk kristályos formában, olvadáspont 146-148 ’C.

(2) 4-(3-Bróm-propil-oxi)-3-nitmbenzofenon

2.5 g 4-hidroxi-3-nitrobenzofenont és 7,1 g káliumkarbonátot 15 ml metil-etil-ketonban szuszpendálunk és 30 percen keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. Ezután 1,3-dibróm-propánt adunk hozzá és 6 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hütjük, az oldhatatlan részeket kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk és a csapadékot szilikagélen hexán/etil-acetát 3:1 eleggyel tisztítjuk, így 2,08 g 4-(3-bróm-propil-oxi)-3-nitrobenzofenont kapunk olajos formában.

NMR (CDCI3), δ ppm: 2,40 (m, 2H), 3,66 (t, 2H), 4,39 (t, 2H), 7,13-8,34 (m, 8H).

(3) l,3-Dimetil-6-{2-[N-(2-hidroxi-etil)-3-(4-benzoil-2-nitmfenoxi)-propil-amino]-etil-amino}2,4(lH,3H)-pirimidindion-oxalát(189. vegyület) 0,67 g l,3-dimetil-6-[2-(2-hidroxi-etil-amino)-etilamino]-2,4(lH,3H)-pirimidindiont, 1,0 g 4-(3-brómpropil-oxi)-3-nitrobenzofenont, 1,5 ml trietilamint és 3 ml dimetil-formamidot 1 órán keresztül 100 ’C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük, 50 ml kloroformmal elegyítjük, vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert

HU 210 780 B eltávolítjuk és a maradékot etanol/dietil-éter elegyből kristályosítjuk. így 0,59 g l,3-dimetil-6-{2-[N-(2-hidroxi-etil)-3-(4-benzoil-2-nitrofenoxi)-propil-amino]etil-amino}-2,4(lH,3H)-pirimidindiont kapunk kristályos formában, olvadáspont 180-181 ’C.

NMR (CDCl₃/DMSO-d₆= 1/1, v/v), δ ppm: 2,0 (m,

2H), 2,6-3,1 (m, 8H), 3,21 (s, 3H), 3,34 (s, 3H),

3,67 (t, 2H), 4,39 (t, 2H), 4,58 (s, IH), 6,25 (br,

IH), 7,31 (d, IH), 7,5-8,1 (m, 6H), 8,26 (d, IH).

0,55 g fenti pirimidindion-származékot oxálsav/metanol eleggyel kezelve 0,62 g 1,3-dimetil-6-{ 2[N-(2-hidroxi-etil)-3-(4-benzoil-2-nitrofenoxi)-propilamino]-etil-amino} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindion-oxalát ot (189. vegyület) kapunk kristályos formában, olvadáspont 144-147 ’C (bomlik).

IR KB^ (cm-¹): 3300, 2590, 1720, 1680, 1630,

1530,1340,1280,1070, 780,710.

Elemanalízis a C₂₆H₃ !Ν₅Ο₇.(ϋΟΟΗ)₂.5 H₂O összegképlet alapján:

számított: C 53,84% H5,49% N 11,21%;

talált: C 53,88% H5,26% N 11,27%.

137. példa l,3-Dimetil-6-{2-[N-(2-hidroxi-etil)-3-(3-metoxi-4nitrofenil)-propil-amino]-etil-amino}-2,4(lH,3H)pirimidindion-oxalát (190. vegyület) (1) 3-(3-Metoxi-4-nitrofenil)-propionsav

6.2 g 3-metoxi-4-nitrofahéjsavat és 12,3 g hidroxiamin-szulfátot 250 ml vízben oldunk, 7,1 g nátrium-hidroxiddal elegyítjük, majd részletekben 18 g nátrium-hidroxid 27 ml vízben felvett oldatát és 19,2 g hidroxiamino-szulfonsavat adunk hozzá, miközben az oldatot pH = 9 értéken tartjuk. Az elegyet 6 órán keresztül 5 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd az oldhatatlan részeket kiszűrjük, a szűrletet jégen hűtjük, 6 n kénsavval pH = 2 értékre állítjuk és a kristályos csapadékot szűrjük. így 1,27 3-(3metoxi-4-nitrofenil)-propionsavat kapunk kristályos formában, olvadáspont 137-139 ’C.

(2) N-(2-hidroxi-etil)-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-propánamid

1.2 g 3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-propionsavat 20 ml tionil-kloriddal szuszpendálunk, 2 órán keresztül viszszafolyatás közben kevertetjük, majd az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 3 ml kloroformban oldjuk.

Ettől külön 0,51 g 2-etanolamint és 0,78 g káliumkarbonátot 8 ml vízben oldunk, 0 ’C hőmérsékletre hűtjük és a fenti kloroformos oldathoz csepegtetjük. Az elegyet 1 órán keresztül 0 ’C hőmérsékleten tartjuk, kristályos csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Etil-acetátból átkristályosítva 1,14 g N-(2-hidroxietil)-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-propánamidot kapunk kristályos formában, olvadáspont 155 ’C (bomlik).

(3) N-(2-Hidroxi-etil)-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)propilamin

0,78 g nátrium-bórhidridet 12 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk, hozzáadunk 1,1 g N-(2-hidroxietil)-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-propánamidot és részletekben 1,2 ml ecetsavat. Az elegyet a buborékképződés befejeződéséig kevertetjük, majd 10 órán keresztül visszafolyatás közben tovább kevertetjük. Szobahőmérsékletre hűtjük, részletekben 10 ml metanollal hígítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 20 ml kloroformban felvesszük és 1 n sósavval extraháljuk. A savas-vizes fázist nátrium-hidroxiddal jégen meglúgosítjuk, és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist telített nátrium-klorid oldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után 0,72 g N-(2-hidroxi-etil)-3-(3-metoxi-4nitrofenil)-propilamint kapunk olajos formában, amely további tisztítás nélkül közvetlenül felhasználható.

(4) l,3-Dimetil-6-(2-[N-(2-hidroxi-etil)-3-(3-metoxi-4-nitrofenil )-propil-amino ]-etil-amino}2,4(1 H,3H)-pirimidindion-oxalát (190. vegyület)

0,45 g 6-(l-aziridinil)-l,3-dimetil-2,4(lH,3H)-pirimidindiont (6. vegyület), 0,7 g N-(2-hidroxi-etil)-3-(3metoxi-4-nitrofenil)-propilamint és 50 mg p-toluolszulfonsav-monohidrátot 25 ml acetonitrilben oldunk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradék olajat 3 órán keresztül 80 ’C hőmérsékleten melegítjük, majd szilikagélen kloroform/metanol 40:1 eleggyel tisztítjuk. így 0,38 g l,3-dimetil-6-{2-[N-(2-hidroxi-etil)-3(3-metoxi-4-nitrofenil)-propil-amino]-etil-amino}-2,4(lH,3H)-pirimidindiont kapunk olajos formában.

NMR (CDC1₃), δ ppm: 1,9 (m, 2H), 2,4-3,8 (m, 12H),

3,20 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,63 (s, IH),

6,11 (m, IH), 6,75 (m, 2H), 7,26 (m, IH).

0,33 g fenti pirimidindion-származékot oxálsav/metanol eleggyel kezelve 0,22 g l,3-dimetil-6-{2[N-(2-hidroxi-etil)-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-propilamino]-etil-amino}-2,4(lH,3H)-pirimidindion-oxalátot (190. vegyület) kapunk amorf por formájában.

IR KBr™* (cm’¹): 3300, 2550, 1690, 1640, 1540,

1350,1280, 760,700.

Elemanalízis a C₂₀H₂₉N₅O₆.(COOH)₂.2 H₂O összegképlet alapján:

számított: C 44,24% H5,72% N 10,75%;

talált: C 43,93% H5,85% N 11,10%.

138. példa l,3-Dimetil-6-(2-[N-(2-dietil-amino)-etil-3-(4-nitrofenil)-propil-amino]-etil-amino)-2,4(lH,3H)-pirimidindion-oxalát (191. vegyület)

1,4 g l,3-dimetil-6-{2-[3-(4-nitrofenil)-propil-amino]-etil-amino} -2,4( 1 H,3H)-pirimidindion-hidrokloridot (e vegyület) 5 ml vízben oldunk, és az oldatot kálium-karbonáttal meglúgosítjuk. Ezután kloroformmal extraháljuk, a szerves fázist vákuumban bepároljuk, a maradékot 1,0 g 2-dietil-amino-etil-kloriddal, 3 ml trietilaminnal és 20 ml izopropanollal elegyítjük. A reakcióelegyet 10 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot szilikagélen kloroform/metanol 20:1 eleggyel tisztítjuk, így 0,6 g l,3-dimetil-6-{2-[N(2-dietil-amino)-etil-3-(4-nitrofenil)-propil-amino]-etilamino )-2,4( 1 H,3H)-pirimidindiont kapunk.

0,6 g fenti pirimidindion-származékot oxálsav/metanol eleggyel kezelve 0,52 g l,3-dimetil-6-{2-[N-(257

HU 210 780 Β dietil-amino)-etil-3-(4-nitrofenil)-propil-amino]-etilamino}-2,4(lH,3H)-pirimidindion-oxalátot (191. vegyület) kapunk halványsárga kristályos formában, olvadáspont 197-199 °C.

IR KBr^ (cm’¹): 3000, 2950, 1720, 1700, 1600, 1340,852,700.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás (I) általános képletű pirimidindion-származékok és farmakológiailag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására, a képletben

A jelentése -(CH₂)_m-, -B-<CH₂)_k-, -D-(CH₂),-, (a) vagy (b) képletű csoport,

B jelentése oxigénatom, kénatom, -NR5-, -CO-NH-,

-CO-O- képletű csoport,

D jelentése -ΝΗ-CO-, -CH(OH)- vagy -CO- képletű csoport,

R¹ ésR² jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport, 2-7 szénatomos alkenilcsoport, 2-7 szénatomos alkinilcsoport, vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, amely egyszeresen szubsztituálva lehet az alábbi szubsztituensekkel: hidroxilcsoport, mono- vagy di-( 1—4 szénatomos alkil)-amino-csoport, 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoport, 1-4 szénatomos alkanoiloxi-csoport, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, benzoil-oxi-csoport vagy fenilcsoport, ahol az utóbbi két csoport fenilrésze adott esetben egy vagy két halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkiloxi-csoporttal szubsztituálva lehet, vagy

R¹ és R² együtt etiléncsoportot képez,

R³ és R⁴ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport,

X¹ és X² jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, -CO-R⁶ általános képletű csoport, halogénatom, adott esetben 1-5 halogénatommal szubsztituált 1-7 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, 1-7 szénatomos alkil-oxi-csoport, 1-7 szénatomos alkil-tio-csoport, 1-7 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport, karboxilcsoport, cianocsoport, aminocsoport, mono- vagy di-(l—7 szénatomos alkil)amino-csoport, fenil-( 1—4 szénatomos alkil)-aminocsoport, 1-7 szénatomos alkanoil-amino-csoport, 1-7 szénatomos alkil-szulfonamido-csoport, 2-7 szénatomos alkenil-oxi-csoport vagy a-hidroxibenzil-csoport,

X³ jelentése hidrogénatom, nitrocsoport vagy metilcsoport,

R⁵ jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkanoilcsoport, 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoport vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy

R¹ és R⁵ együtt etiléncsoportot képez, amikor is k értéke 2 vagy 3,

R⁶ jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben egy vagy két halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy valamely szénatomján át kapcsolódó, 5- vagy

6-tagú, 1 vagy 2 nitrogénatomot tartalmazó heteroaromás csoport, n értéke 2 vagy 3, m értéke 0,1, 2,3 vagy 4, k értéke 2,3 vagy 4,

1 értéke 0,1,2, 3 vagy 4, azzal jellemezve, hogy

a) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (II) általános képletű vegyületek előállításához, a képletben

R¹, R², R³, R⁴, X¹, X², X³, k és n jelentése a tárgyi körben megadott, egy (IX) általános képletű vegyületet, képletben

X¹ és X² jelentése a tárgyi körben megadott, egy (X) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben

R¹, R², R³, R⁴, X³, n és k jelentése a tárgyi körben megadott, dehidratáló-kondenzálószer jelenlétében megfelelő oldószerrel felvett oldatban vagy megfelelő diszpergálószerrel felvett szuszpenzióban,

b) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (IV) általános képletű vegyületek előállításához, a képletben

A jelentése -B-(CH₂)_k- vagy (a) vagy (b) képletű csoport, ahol

B jelentése oxigénatom vagy kénatom, vagy -NR⁵- képletű csoport,

X¹, X², R¹, R², R³, R⁴, X³, R⁵, k és n jelentése a tárgyi körben megadott, egy (XI) általános képletű vegyületet, a képletben Y² jelentése halogénatom,

X¹ és X² jelentése a tárgyi körben megadott, egy (ΧΠ) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben

A jelentése a fenti,

R¹, R², R³, R⁴, X³ és n jelentése a tárgyi körben megadott, önmagában, megfelelő oldószerrel felvett oldatban vagy megfelelő diszpergálószerrel felvett szuszpenzióban,

c) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (ΠΙ) általános képletű vegyületek előállításához, a képletben

A' jelentése -(CH₂)_m-, -B'-(CH₂)_k-, —O—(CH₂)j vagy (a) képletű csoport,

B' jelentése oxigénatom, kénatom, -NR⁵- vagy

-CO-NH- képletű csoport,

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, X¹, X², X³, k, m és n jelentése a tárgyi körben megadott, egy (XIII) általános képletű vegyületet, a képletben Y¹ jelentése halogénatom vagy más lehasadó csoport, X¹ és X² jelentése a tárgyi körben megadott,

A' jelentése a fenti, egy (XIV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben

R¹, R², R³, R⁴, X³ és n jelentése a tárgyi körben megadott, önmagában, megfelelő oldószerrel felvett oldatban vagy megfelelő diszpergálószerrel felvett szuszpenzióban.

HU 210 780 Β

d) egy (XV) általános képletű vegyületet, a képletben

A, X',X², R’,R²ésn jelentése a tárgyi körben megadott, egy (XVI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben

Y¹ jelentése halogénatom, vagy más lehasadó csoport, R³, R⁴ és X³ jelentése a tárgyi körben megadott, önmagában, megfelelő oldószerrel felvett oldatban vagy megfelelő diszpergálószerrel felvett szuszpenzióban,

e) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (V) általános képletű vegyületek előállításához, a képletben

A, R¹, X¹, X², X³, R³ és R⁴ jelentése a tárgyi körben megadott, egy (XVII) általános képletű vegyületet, a képletben A, R¹, X¹ és X² jelentése a tárgyi körben megadott, egy (XVIII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben

R³, R⁴ és X³ jelentése a tárgyi körben megadott, önmagában, megfelelő oldószerrel felvett oldatban vagy megfelelő diszpergálószerrel felvett szuszpenzióban,

f) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (VII) általános képletű vegyületek előállításához, a képletben

R¹' és R²' jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport, 2-7 szénatomos alkenilcsoport, 2-7 szénatomos alkinilcsoport, vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, amely egyszeresen szubsztituálva lehet az alábbi szubsztituensekkel: hidroxilcsoport, mono- vagy di-( 1—4 szénatomos alkil)-amino-csoport, 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoport, 1-4 szénatomos alkanoiloxi-csoport, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, benzoil-oxi-csoport vagy fenilcsoport, ahol az utóbbi két csoport fenilrésze adott esetben egy vagy két halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkiloxi-csoporttal szubsztituálva lehet,

A, X¹, X², X³, R³, R⁴ és n jelentése a tárgyi körben megadott, egy (XVII) általános képletű vegyületet egy (XIX) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletekben

R¹ jelentése azonos R¹' fenti jelentésével,

R²'jelentése a fenti,

A, X¹, X², R³, R⁴, X³ és n jelentése a tárgyi körben megadott,

Y¹ jelentése halogénatom vagy más lehasadócsoport,

g) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (VII) általános képletű vegyületek előállításához, a képletben

R¹' és R²' jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport, 2-7 szénatomos alkenilcsoport, 2-7 szénatomos alkinilcsoport, vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, amely egyszeresen szubsztituálva lehet az alábbi szubsztituensekkel: hidroxilcsoport, mono- vagy di-( 1—4 szénatomos alkil)-amino-csoport, 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoport, 1-4 szénatomos alkanoiloxi-csoport, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, benzoil-oxi-csoport vagy fenilcsoport, ahol az utóbbi két csoport fenilrésze adott esetben egy vagy két halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkiloxi-csoporttal szubsztituálva lehet,

A, Χ’,Χ², X³, R³, R⁴ésn jelentése a tárgyi körben megadott, egy (XX) általános képletű vegyületet, a képletben R²'jelentése a fenti,

A, X’, X², X³, R³, R⁴ és n jelentése a tárgyi körben megadott, egy (XXI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben

Y¹ jelentése halogénatom vagy más lehasadócsoport, R’'jelentése a fenti,

h) A helyén -COO-(CH₂)_k- képletű csoportot tartalmazó vegyületek előállításához egy (XXIX) általános képletű vegyületet, a képletben

X¹ és X² jelentése a tárgyi körben megadott,

Y’ jelentése a fenti, egy (X) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben

R¹, R², R³, R⁴, X³, n és k jelentése a tárgyi körben megadott,

i) R⁵ jelentésében hidrogénatomtól elérő vegyületek előállításához egy R⁵ helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületet egy R⁵-Y’ általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben

R⁵ jelentése hidrogénatom kivételével a tárgyi körben megadott,

Y¹ jelentése a fenti,

j) R¹ és/vagy R² jelentésében 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-csoporttal vagy adott esetben a fentiek szerint szubsztituált benzoil-oxi-csoporttal szubsztituált 1-7 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó vegyületek előállításához egy R¹ és/vagy R² helyén 1-7 szénatomos hidroxi-alkil-csoportot tartalmazó vegyületet acilezünk,

k) D jelentésében -CH(OH)- képletű csoportot tartalmazó vegyületek előállításához egy D helyén -COképletű csoportot, tartalmazó vegyületet redukálunk,

l) X¹ és/vagy X² jelentésében 1-7 szénatomos alkiloxi-csoportot vagy 2-7 szénatomos alkenil-oxi-csoportot tartalmazó vegyületek előállításához egy X¹és/vagy X² helyén hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületet alkilezünk, illetve alkenilezünk,

m) X¹ és/vagy X² jelentésében a-hidroxi-benzilcsoportot tartalmazó vegyületek előállításához egy X¹és/vagy X² helyén benzoilcsoportot tartalmazó vegyületet redukálunk,

η) X¹ és/vagy X² jelentésében karboxilcsoportot tartalmazó vegyületek előállításához egy X¹ és/vagy X² helyén 1-7 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoportot tartalmazó vegyületet hidrolizálunk, vagy

ο) X¹ és/vagy X² jelentésében hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületek előállításához egy X’ és/vagy X² helyén 1-7 szénatomos alkil-oxi-csoportot vagy 2-7 szénatomos alkenil-oxi-csoportot tartalmazó vegyületben az éterkötést felbontjuk, és a fenti eljárások bármelyikével kapott vegyületet kívánt esetben farmakológiailag alkalmazható savaddíciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1989.10. 27.)

HU 210 780 Β
2. Az 1. igénypont szerinti b), c), d) vagy e) eljárás olyan (I) általános képletű pirimidindion-származékok és farmakológiailag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására, melyek képletében

A jelentése -(CH₂)_m- vagy -B-(CH₂)_k- képletű csoport,

B jelentése -NR⁵- képletű csoport,

R¹ és R² jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport, vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, amely egyszeresen szubsztituálva lehet az alábbi szubsztituensekkel: hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkil-oxicsoport, 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, benzoil-oxicsoport vagy fenilcsoport, ahol az utóbbi két csoport fenilrésze adott esetben egy vagy két halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoporttal szubsztituálva lehet, vagy

R¹ és R² együtt etiléncsoportot képez,

X¹ és X² jelentése hidrogénatom,

R³,R⁴,R⁵,X³, n, més k jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1989.09.25.)
3. Az 1. igénypont szerinti b), c), d) vagy e) eljárás olyan (I) általános képletű pirimidindion-származékok és farmakológiailag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására, melyek képletében

A jelentése -(CH₂)_m- vagy -B-(CH₂)_k- képletű csoport,

B jelentése oxigénatom vagy -NR⁵- képletű csoport, R¹ és R² jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, amely hidroxilcsoporttal egyszeresen szubsztituálva lehet, vagy

R¹ és R² együtt etiléncsoportot képez,

X¹ és X² jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, adott esetben 1-5 halogénatommal szubsztituált 1-7 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, 1-7 szénatomos alkil-oxi-csoport, 1-7 szénatomos alkil-tio-csoport, 1-7 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport, karboxilcsoport, cianocsoport, aminocsoport, 1-7 szénatomos alkil-amino-csoport, fenil-(l—4 szénatomos alkil)-aminocsoport, 1-7 szénatomos alkil-szulfonamido-csoport vagy 2-7 szénatomos alkenil-oxi-csoport,

X³ jelentése hidrogénatom,

R⁵ jelentése hidrogénatom, m értéke 1-4,

R³, R⁴, n és k jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1989. 09. 06.)
4. Az 1. igénypont szerinti a), b), c), d) vagy e) eljárás olyan (I) általános képletű pirimidindion-származékok és farmakológiailag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására, melyek képletében

A jelentése -(CH₂)_m-> -B-(CH₂)_k- vagy (a) képletű csoport,

B jelentése oxigénatom, kénatom vagy -NR⁵- képletű csoport,

R¹ és R² jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, amely egyszeresen szubsztituálva lehet az alábbi szubsztituensekkel: hidroxilcsoport, mono- vagy di-(l—4 szénatomos alkil)-amino-csoport, vagy

R¹ és R² együtt etiléncsoportot képez,

X¹ és X² közül az egyik jelentése hidrogénatom, a másik jelentése -CO-R⁶ általános képletű csoport,

R⁶ jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben egy vagy két halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy valamely szénatomján át kapcsolódó, 5- vagy 6-tagú, 1 vagy 2 nitrogénatomot tartalmazó heteroaromás csoport,

X³ jelentése hidrogénatom,

R³, R⁴, R⁵, n, m és k jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1989. 04.18.)
5. Az 1. igénypont szerinti a), b), c), d) vagy e) eljárás olyan (I) általános képletű pirimidindion-származékok és farmakológiailag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására, melyek képletében

A jelentése -B-(CH₂)_k-, -D-(CH₂)₁-, (a) vagy (b) képletű csoport,

R¹ és R² jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, amely egyszeresen szubsztituálva lehet az alábbi szubsztituensekkel: hidroxilcsoport, mono- vagy di-(l—4 szénatomos alkil)-amino-csoport, vagy

R¹ és R² együtt etiléncsoportot képez,

X¹, X² és X³ jelentése hidrogénatom,

B, D, R³, R⁴, n, kési jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1988. 12.06.)
6. Az 1. igénypont szerinti c), d), e) vagy f) eljárás olyan (I) általános képletű pirimidindion-származékok és farmakológiailag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására, melyek képletében

A jelentése -(CH₂)_m- képletű csoport,

R' és R² jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, amely egyszeresen szubsztituálva lehet az alábbi szubsztituensekkel: hidroxilcsoport, mono- vagy di-(l—4 szénatomos alkil)-amino-csoport, vagy

R¹ és R² együtt etiléncsoportot képez,

X¹, X² és X³ jelentése hidrogénatom, m értéke 0,1,2,3 vagy 4,

R³, R⁴, n és m jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1988.10.29.)
7. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű pirimidindion-származékot vagy annak farmakológiailag alkalmazható sav60

HU 210 780 Β addíciós sóját, a képletben A, R¹, R², R³, R⁴, X¹, X², X³és n jelentése az 1. igénypontban megadott, gyógyszerészeti célra alkalmas hordozóanyaggal és egyéb gyógyszerészeti segédanyaggal keverünk el és a keveréket adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1989.10.27.)
8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy valamely, a 2. igénypont szerint előállított (I) általános képletű pirimidindion-származékot vagy annak farmakológiailag alkalmazható savaddíciós sóját alkalmazzuk, a képletben

A, R¹, R², R³, R⁴, X¹, X², X³ és n jelentése a 2. igénypontban megadott.

(Elsőbbsége: 1989.09. 25.)
9. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy valamely, a 3. igénypont szerint előállított (I) általános képletű pirimidindion-származékot vagy annak farmakológiailag alkalmazható savaddíciós sóját alkalmazzuk, a képletben

A, R¹, R², R³, R⁴, X¹, X², X³ és n jelentése a 3. igénypontban megadott.

(Elsőbbsége: 1989. 09. 06.)
10. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy valamely, a 4. igénypont szerint előállított (I) általános képletű pirimidindion-származékot vagy annak farmakológiailag alkalmazható savaddíciós sóját alkalmazzuk, a képletben

A, R¹, R², R³, R⁴, X¹, X², X³ és n jelentése a 4. igénypontban megadott.

(Elsőbbsége: 1989.04. 18.)
11. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy valamely, az 5. igénypont szerint előállított (I) általános képletű pirimidindion-származékot vagy annak farmakológiailag alkalmazható savaddíciós sóját alkalmazzuk, a képletben

A, R¹, R², R³, R⁴, X¹, X², X³ és n jelentése az 5. igénypontban megadott.

(Elsőbbsége: 1988. 12. 06.)
12. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy valamely, a 6. igénypont szerint előállított (I) általános képletű pirimidindion-származékot vagy annak farmakológiailag alkalmazható savaddíciós sóját alkalmazzuk, a képletben

A, R¹, R², R³, R⁴, X¹, X², X³ és n jelentése a 6. igénypontban megadott.