CN103596431B - 嘧啶环己基糖皮质激素受体调节剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一类嘧啶二酮环己基化合物及这些化合物用作糖皮质激素受体调节剂的方法。

Description

嘧啶环己基糖皮质激素受体调节剂
相关申请的交叉参考
本申请要求2011年3月18日提交的美国临时申请号61／454,289的优先权，其整体并入作为参考用于所有目的。
发明背景
在很多物种、包括人类中，生理糖皮质激素是皮质醇(氢化可的松)。糖皮质激素是对ACTH(促肾上腺皮质素)响应而分泌的，其表现出昼夜节律变化并且对应激和食物响应而升高。皮质醇水平对很多身体和心理应激在数分钟内响应，所述的应激包括创伤、手术、运动、焦虑和抑郁。皮质醇是类固醇并且通过结合细胞内糖皮质激素受体(GR)而发挥作用。在人类中，糖皮质激素受体以两种形式存在：777个氨基酸的配体结合GR-α；和仅在最后15个氨基酸上不同的GR-β同种型。这两种GR类型对其特定配体具有高亲和性，并且被认为通过相同的转导途径发挥作用。
皮质醇的生物学作用、包括皮质醇增多症(hypercortisolemia)引起的那些，可以应用受体调节剂例如激动剂、部分激动剂和拮抗剂在GR水平上调节。数种不同类型的活性剂能阻断GR-激动剂结合的生理学作用。这些拮抗剂包括通过结合GR阻断激动剂有效结合和／或激活GR的能力的组合物。已发现其中一种已知的GR拮抗剂米非司酮是人体中一种有效的抗糖皮质激素活性剂(Bertagna(1984)J.Clin.Endocrinol.Metab.59：25)。米非司酮以高亲和力结合GR，解离常数(Kd)为10-9M(Cadepond(1997)Annu.Rev.Med.48：129)。
除了皮质醇外，其它类固醇的生物效应可以应用受体调节剂例如激动剂、部分激动剂和拮抗剂在GR水平上调节。当向需要其的对象施用时，类固醇可提供预期疗效，例如通过刺激糖皮质激素受体反式抑制，以及负面副作用，例如通过慢性糖皮质激素受体反式激活。本领域需要新组合物及用于调节GR受体的方法。令人惊讶的是，本发明满足这些和其它需求。
发明概述
在一个实施方案中，本发明提供了式I化合物：
其中虚线不存在或是键。X是O或S。R1是任选地被1至3个R1a基团取代的环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基。各R1a独立地是H、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-OR1b、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、-OR1b、-NR1bR1c、-C(O)R1b、-C(O)OR1b、-OC(O)R1b、-C(O)NR1bR1c、-NR1bC(O)R1c、-SO2R1b、-SO2NR1bR1c、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基。R1b和R1c各自是H或C1-6烷基。R2是H、C1-6烷基、C1-6烷基-OR1b、C1-6烷基-NR1bR1c或C1-6亚烷基-杂环烷基。R3是H或C1-6烷基。Ar是任选地被1-4个R4基团取代的芳基。各R4是H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、C1-6卤代烷基或C1-6卤代烷氧基。L1是键或C1-6亚烷基。下标n是0至3的整数。还包括的是本文所述化合物的盐和异构体。
在第二实施方案中，本发明提供了包括可药用赋形剂和式I化合物的药物组合物。
在第三实施方案中，本发明提供了通过调节糖皮质激素受体治疗病症或疾患的方法，所述方法包括向需要此类治疗的对象施用治疗有效量的式I化合物，由此治疗所述病症或疾患。
在第四实施方案中，本发明提供了通过拮抗糖皮质激素受体治疗病症或疾患的方法，所述方法包括向需要此类治疗的对象施用有效量的式I化合物。
附图简述
图1显示了制备本发明化合物的方法。
图2显示了制备本发明化合物的备选方法。
发明详述
I.通则
本发明提供了能够调节糖皮质激素受体(GR)且由此提供有益疗效的化合物。该化合物包括苄基嘧啶二酮-环己基-苯基。本发明还提供了通过用本发明化合物调节GR受体治疗疾病和病症的方法。
II.定义
本文所用的缩略语具有化学和生物学领域内的常规含义。
当取代基用它们的常规化学式从左至右书写描述时，它们同样包括从右至左书写结构产生的化学上相同的取代基，例如-CH2O-等同于-OCH2-。
本文所用的术语“烷基”是指含有所示数目碳原子的直链或支链的、饱和的脂肪族基团。例如，C1-C6烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。
本文所用的术语“亚烷基”是指具有1至7个碳原子的直链或支链的亚烷基，即具有1至7个碳原子的二价烃基；例如，直链亚烷基是式-(CH2)n-的二价基团，其中n是1、2、3、4、5、6或7。优选亚烷基表示具有1至4个碳原子的直链亚烷基，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基链，或者被C1-C3-烷基(优选甲基)单取代的或在相同或不同碳原子上被C1-C3-烷基(优选甲基)二取代的亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基链，碳原子的总数至多并且包括7。本领域技术人员应理解亚烷基的单个碳可以是二价的，例如在-CH((CH2)nCH3)-中，其中n=0-5。
本文所用的术语“链烯基”是指具有2至6个碳原子并且具有至少一个双键的直链或支链的烃。链烯基的实例包括但不限于乙烯基、丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基、丁二烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、异戊烯基、1，3-戊二烯基、1，4-戊二烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、1，3-己二烯基、1，4-己二烯基、1，5-己二烯基、2，4-己二烯基或1，3，5-己三烯基。链烯基也可具有2至3个、2至4个、2至5个、3至4个、3至5个、3至6个、4至5个、4至6个和5至6个碳。链烯基通常是单价的，但可以是二价的，如当链烯基将两个部分连在一起时。
本文所用的术语“炔基”是指具有2至6个碳原子并且具有至少一个三键的直链或支链的烃。炔基的实例包括但不限于乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、异丁炔基、仲丁炔基、丁二炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、异戊炔基、1，3-戊二炔基、1，4-戊二炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、1，3-己二炔基、1，4-己二炔基、1，5-己二炔基、2，4-己二炔基、或1，3，5-己三炔基。炔基也可具有2至3个、2至4个、2至5个、3至4个、3至5个、3至6个、4至5个、4至6个和5至6个碳。炔基通常是单价的，但可以是二价的，如当炔基将两个部分连在一起时。
本文所用的术语“烷氧基”是指还具有能够共价连接另外烃的氧取代基的如上所述的烷基，例如甲氧基、乙氧基或叔丁氧基。
除非另外说明，否则本文所用的术语“卤素”自身或作为另外取代基的部分表示氟、氯、溴或碘原子。
本文所用的术语“卤代烷基”是指其中某些或所有氢原子被卤素原子取代的如上定义的烷基。卤素(卤代)优选表示氯或氟，但也可以是溴或碘。例如，卤代烷基包括三氟甲基、氟甲基、1，2，3，4，5-五氟-苯基等。术语“全氟”定义至少两个可用的氢被氟取代的化合物或基团。例如，全氟甲烷是指1，1，1-三氟甲基。
本文所用的术语“卤代烷氧基”是指其中某些或所有氢原子被卤素原子取代的如上定义的烷氧基。“卤代烷氧基”意指包括单卤代烷基(氧基)和多卤代烷基(氧基)。
本文所用的术语“烷基胺”是指具有一个或多个氨基的本文定义的烷基。氨基可以是伯氨基、仲氨基或叔氨基。烷基胺可进一步被羟基取代。可用于本发明的烷基胺包括但不限于乙基胺、丙基胺、异丙基胺、乙二胺和乙醇胺。氨基可以使烷基胺连接与化合物其余部分相连的点(在烷基的ω位)，或将烷基的至少两个碳原子连接在一起。本领域技术人员应理解，其它烷基胺可用于本发明。
本文所用的术语“环烷基”是指含有3至12个环原子或所示数目原子的饱和的或部分不饱和的单环、稠合二环或桥连的多环部分。例如，C3-C8环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。环烷基还包括降冰片基和金刚烷基。
本文所用的术语“杂环烷基”是指具有3个环成员至约20个环成员和1至约5个杂原子如N、O和S的环系统。其它杂原子也可以是有用的，包括但不限于B、Al、Si和P。杂原子也可以是氧化的，例如但不限于-S(O)-和-S(O)2-。例如，杂环包括但不限于四氢呋喃基、四氢噻吩基、吗啉代、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌嗪基、哌啶基、二氢吲哚基、奎宁环基和1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基。
本文所用的术语“亚烷基-杂环烷基”是指如上定义的杂环烷基，其与另一个基团通过亚烷基连接。杂环烷基与通过亚烷基连接杂环烷基的基团可与亚烷基的相同原子或不同原子连接。
除非另有说明，否则本文所用的术语“芳基”是指多不饱和的芳族烃取代基，其可以是单环或稠合在一起或共价连接的多环(优选1至3个环)。实例包括但不限于苯基、联苯基、萘基和苄基。
本文所用的术语“杂芳基”是指含有一个至四个选自N、O和S的杂原子的芳基(或环)，其中氮和硫原子任选是氧化的，且氮原子任选是季铵化的。杂芳基可以通过碳或杂原子与分子剩余部分连接。芳基和杂芳基的非限制性实例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。每个上述的芳基和杂芳基环系统的取代基选自下述的可接受的取代基。
为了简便起见，术语“芳基”当与其它术语(例如芳氧基、芳基硫氧基、芳基烷基)组合使用时，同时包括如上定义的芳基和杂芳基环。因此，术语“芳基烷基”意指包括其中芳基与烷基相连的那些基团(例如苄基、苯乙基、吡啶基甲基等)，所述烷基包括其中碳原子(例如亚甲基)已被例如氧原子取代的那些烷基(例如苯氧基甲基、2-吡啶基氧基甲基、3-(1-萘基氧基)丙基等)。类似地，术语“杂芳基烷基”意指包括其中杂芳基与烷基相连的那些基团。
每个上述术语(例如“烷基”、“芳基”和“杂芳基”)意指包括取代的和未取代的形式的所示基团。每种基团类型的取代基的实例如下提供。
烷基和杂烷基(包括经常提及的那些基团，如亚烷基、链烯基、杂亚烷基、杂链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基)的取代基可以是一个或多个不同的基团，所述基团选自但不限于：-OR′、=O、=NR′、=N-OR′、-NR′R″、-SR′、-卤素、-SiR′R″R′″、-OC(O)R′、-C(O)R′、-CO2R′、-CONR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR′-C(O)NR″R′″、-NR″C(O)2R′、-NR-C(NR′R″R′″)=NR″″、-NR-C(NR′R″)=NR′″、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R″、-NR(SO2)R′、-CN和-NO2，数量范围从0至(2m′+1)，其中m′是此类基团中碳原子的总数。R′、R″、R′″和R″″各自优选独立地是指氢、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基(例如被1-3个卤素取代的芳基)、取代的或未取代的烷基、烷氧基或硫烷氧基或芳基烷基。当本发明化合物包括超过一个R基团时，例如，每个R基团是独立地选择的，正如存在超过一个的这些基团时的每个R′、R″、R′″和R″″。当R′和R″与相同的氮原子相连时，它们可以与氮原子组合形成4-、5-、6-、或7-元环。例如，-NR′R″意指包括但不限于1-吡咯烷基和4-吗啉基。根据上面取代基的讨论，本领域技术人员将理解，术语“烷基”意指包括含有结合非氢基团的碳原子的基团，例如卤代烷基(例如-CF3和-CH2CF3)和酰基(例如-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3等)。
与对于烷基所述的取代基类似，芳基和杂芳基的取代基是多样的且选自例如：卤素、-OR′、-NR′R″、-SR′、-卤素、-SiR′R″R′″、-OC(O)R′、-C(O)R′、-CO2R′、-CONR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR′-C(O)NR″R′″、-NR″C(O)2R′、-NR-C(NR′R″R′″)=NR″″、-NR-C(NR′R″)=NR′″、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R″、-NR(SO2)R′、-CN和-NO2、-R′、-N3、-CH(Ph)2、氟(C1-C4)烷氧基和氟(C1-C4)烷基，数量范围从0至芳族环系统上开放价的总数；且其中R′、R″、R′″和R″″优选独立地选自氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基。当本发明化合物包括超过一个R基团时，例如，每个R基团是独立地选择的，正如存在超过一个的这些基团时的每个R′、R″、R′″和R″″。
当两个取代基“任选地联接在一起形成环”时，两个取代基与两个取代基联接的一个或多个原子共价键合在一起，以形成取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的环烷基、或取代的或未取代的杂环烷基环。
“盐”是指用于本发明方法的化合物的酸或碱式盐。可药用盐的说明性实例是无机酸(盐酸、氢溴酸、磷酸等)盐、有机酸(乙酸、丙酸、谷氨酸、柠檬酸等)盐、季铵(碘甲烷、碘乙烷等)盐。应当理解的是可药用盐是无毒的。适合的可药用盐的其它信息可以在Remington′sPharmaceuticalSciences(雷明顿药物科学)，第17版，MackPublishingCompany，Easton，Pa.，1985，其并入本文作为参考。
“水合物”表示结合至少一个水分子的化合物。本发明化合物可以结合1至10个水分子。
“异构体”表示具有相同化学式但结构不同的化合物。
“互变异构体”表示两种或多种结构异构体之一，其平衡存在并且易于由一种形式转化为另一种。
如本文所用的短语“可药用赋形剂”和“可药用载体”是指辅助活性剂施用于对象并且被对象吸收以及可以包含在本发明组合物中而不会在患者中引起显著毒副作用的物质。可药用赋形剂的非限制性实例包括水、NaCl、生理盐水、乳酸Ringer溶液、标准蔗糖、标准葡萄糖、粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和着色剂等。本领域技术人员将认识到其它药用赋形剂可以用于本发明。
如本文所用的术语“治疗”表示成功治疗或改善损伤、病理学或疾患的任何标记，包括任何客观或主观参数，例如缓解；减轻；减少症状或使得患者更加耐受损伤、病理学或疾患；减慢退化或衰退的速率；使得退化的终点较少衰弱；改善患者的身体或心理健康。症状的治疗或改善可以基于客观或主观参数；包括身体检查、神经精神测试和／或精神病评估的结果。
如本文所用的术语“病症”或“疾患”表示能用本发明的糖皮质激素受体调节剂治疗的患者或个体的状态或健康状况。病症或疾患的实例包括但不限于肥胖症、高血压、抑郁、焦虑和库欣综合征。
如本文所用的短语“糖皮质激素受体”(“GR”)是指特异性结合皮质醇和／或皮质醇类似物的细胞内受体家族(例如地塞米松)。糖皮质激素受体也称为皮质醇受体。该术语包括GR的同种型、重组的GR和突变的GR。
本文所用的术语“调节糖皮质激素受体”是指用于调节糖皮质激素受体对糖皮质激素、糖皮质激素拮抗剂、激动剂和部分激动剂响应的方法。该方法包括将糖皮质激素受体与有效量的拮抗剂、激动剂或部分激动剂接触并且检测GR活性变化。
本文所用的术语“糖皮质激素受体调节剂”是指调节糖皮质激素受体(GR)激动剂如皮质醇或合成或天然的皮质醇类似物与GR结合的任何组合物或化合物。这种调节可包括部分或完全抑制(拮抗)GR激动剂与GR的结合。“特异性糖皮质激素受体拮抗剂”是指抑制与GR与激动剂结合有关的任何生物学响应的任何组合物或化合物。对于“特异性”，我们指的是药物优先结合GR，而非其它核受体，例如盐皮质激素受体(MR)或孕酮受体(PR)。本发明的GR调节剂包括以下式I化合物。
本文所用的术语“拮抗”是指阻断激动剂在受体分子上的结合或是指抑制由受体-激动剂产生的信号。受体拮抗剂阻断或遏抑激动剂介导的响应。
如本文所用的术语“患者”或“对象”是指患有或易患病症的活的生物体，所述病症可以通过施用本文提供的药物组合物来治疗。非限制性实例包括人、其它哺乳动物和其它非哺乳动物。
如本文所用的短语“治疗有效量”是指可用于治疗或改善确诊的疾病或疾患或可用于显示可测的治疗或抑制作用的缀合功能性活性剂或药物组合物的量。该作用可以通过本领域已知的任何测定方法来检测。
当提及本文的一组取代基或“取代基团”时所用的术语“一个”表示至少一个。例如，当化合物被“一个”烷基或芳基取代时，化合物任选被至少一个烷基和／或至少一个芳基取代，其中每个烷基和／或芳基任选是不同的。在另一个实例中，当化合物被“一个”取代基取代时，化合物是被至少一个取代基取代，其中每个取代基是任选不同的。
本发明化合物的描述是通过本领域技术人员已知的化学键合原理限定的。因此，当基团可以被一个或多个数量的取代基取代时，选择这些取代基以便符合化学键合原理并且给出并非本质是不稳定的化合物和／或本领域普通技术人员已知的在环境条件如水性、中性或生理条件下可能是不稳定的化合物。
III.化合物
在一些实施方案中，本发明提供了式I化合物：
其中虚线不存在或是键。X是O或S。R1是任何被1至3个R1a基团取代的环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基。各R1a独立地是H、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-OR1b、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、-OR1b、-NR1bR1c、-C(O)R1b、-C(O)OR1b、-OC(O)R1b、-C(O)NR1bR1c、-NR1bC(O)R1c、-SO2R1b、-SO2NR1bR1c、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基。R1b和R1c各自是H或C1-6烷基。R2是H、C1-6烷基、C1-6烷基-OR1b、C1-6烷基-NR1bR1c或C1-6亚烷基-杂环烷基。R3是H或C1-6烷基。Ar是任选地被1-4个R4基团取代的芳基。各R4是H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、C1-6卤代烷基或C1-6卤代烷氧基。L1是键或C1-6亚烷基。下标n是0至3的整数。还包括的是本文所述的化合物的盐和异构体。
在一些其它实施方案中，本发明提供了具有式Ia的化合物：
在一些实施方案中，L1是亚甲基。在其它实施方案中，Ar是苯基。
在一些实施方案中，本发明提供了具有式Ib的化合物：
在一些其它实施方案中，本发明提供了具有式Ic的化合物：
在一些实施方案中，本发明提供了其中R1是芳基或杂芳基的化合物。在其它实施方案中，R1选自下组：苯基、吡啶基、嘧啶和噻唑。在一些其它实施方案中，各R1a独立地是H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、C1-6卤代烷基、-NR1bR1c或-SO2R1b。在另外其它实施方案中，各R1a是C1-6卤代烷基。在一些其它实施方案中，各R1a独立地是H、Me、Et、-OMe、F、Cl、-CF3、-NMe2或-SO2Me。在其它实施方案中，各R1a是-CF3。在一些其它实施方案中，R2是H或C1-6烷基。在其它实施方案中，R2是H。
在一些实施方案中，本发明提供了选自以下的化合物：
在一些其它实施方案中，本发明提供了具有下式的化合物：
本发明化合物可以以盐形式存在。本发明包括此类盐。适用的盐形式的实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐(例如(+)-酒石酸盐、(-)-酒石酸盐或其混合物，包括外消旋混合物)、琥珀酸盐、苯甲酸盐及与氨基酸如谷氨酸形成的盐。这些盐可通过本领域技术人员已知的方法制备。还包括的是碱加成盐例如钠、钾、钙、铵、有机氨基或镁盐、或类似的盐。当本发明化合物含有相对碱性官能团时，酸加成盐可通过使中性形式的此类化合物与足够量的所需酸或者在无溶剂下或者在适当惰性溶剂中接触而获得。可接受的酸加成盐的实例包括由无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸(monohydrogencarbonic)、磷酸、一氢磷酸(monohydrogenphosphoric)、二氢磷酸(dihydrogenphosphoric)、硫酸、一氢硫酸(monohydrogensulfuric)、氢碘酸或亚磷酸等衍生的那些，以及由有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等衍生的盐。还包括的是氨基酸如精氨酸等的盐，和有机酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐。本发明的某些特定化合物含有允许化合物转化成碱或酸加成盐的碱性和酸性官能团。
其它盐包括本发明方法中所用的化合物的酸或碱式盐。可药用盐的说明性实例是无机酸(盐酸、氢溴酸、磷酸等)盐、有机酸(乙酸、丙酸、谷氨酸、柠檬酸等)盐、季铵(碘甲烷碘乙烷等)盐。应当理解的是可药用盐是无毒的。适合的可药用盐的其它信息可以在Remington′sPharmaceuticalSciences，第17版，MackPublishingCompany，Easton，Pa.，1985，其并入本文作为参考。
可药用盐包括用相对无毒酸或碱制备的活性化合物的盐，取决于在本文所述的化合物上存在的特定取代基。当本发明化合物含有相对酸性官能团时，碱加成盐可通过使中性形式的此类化合物与足够量的所需碱或者在无溶剂下或者在适当惰性溶剂中接触而获得。可药用碱加成盐的实例包括钠、钾、钙、铵、有机氨基或镁盐、或类似的盐。当本发明化合物含有相对碱性官能团时，酸加成盐可通过使中性形式的此类化合物与足够量的所需酸或者在无溶剂下或者在适当惰性溶剂中接触而获得。可药用酸加成盐的实例包括由无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等衍生的那些，以及由相对无毒有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等衍生的盐。还包括的是氨基酸如精氨酸等的盐，和有机酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐(参见例如Berge等人，“PharmaceuticalSalts”，JournalofPharmaceuticalScience，1977，66，1-19)。本发明的某些特定化合物含有允许化合物转化成碱或酸加成盐的碱性和酸性官能团。
化合物的中性形式是优选通过将盐与碱或酸接触并且以常规方式分离母体化合物而产生的。化合物的母体形式在某些物理性质上不同于多种盐形式，例如在极性溶剂中的溶解度。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式以及溶剂化形式、包括水合形式存在。通常，溶剂化形式等同于非溶剂化形式，并且包括在本发明的范围内。本发明的某些化合物可以以多结晶或无定形形式存在。通常，所有物理形式在本发明考虑的用途中是相同的，并旨在处于本发明的范围内。
本发明的某些化合物具有不对称碳原子(旋光中心)或双键；根据绝对立体化学，对映异构体、外消旋体、非对映异构体、互变异构体、几何异构体、立体异构体形成可以定义为(R)-或(S)-，或者对于氨基酸定义为(D)-或(L)-，并且单个异构体包括在本发明的范围内。本发明化合物不包括本领域已知的不稳定以致于不能合成和／或分离的那些化合物。本发明包括外消旋的和旋光纯形式的化合物。旋光活性的(R)-和(S)-或者(D)-和(L)-异构体可以应用手性合成单体或手性试剂制备，或者应用常规技术拆分。
异构体包括具有相同数量和种类的原子以及因此具有相同分子量、但是原子的结构排列或构型不同的化合物。
对于本领域技术人员显而易见的是：本发明某些化合物可以以互变异构形式存在，所有此类化合物的互变异构形式在本发明的范围内。互变异构体是指表示两种或多种结构异构体之一，其平衡存在并且易于由一种形式转化为另一种。
除非另外说明，否则本文描述的结构还意欲包括所有结构的立体化学形式；即对于每个不对称中心，存在R和S构型。因此，本发明化合物的单个立体化学异构体以及对映异构体和非对映异构体在本发明的范围内。
除非另外说明，否则本发明化合物也可在构成此类化合物的一个或多个原子上含有非天然比例的原子同位素。例如，本发明化合物可被放射性同位素例如氘(2H)、氚(3H)、碘-125(125I)、碳-13(13C)或碳-14(14C)作放射性标记。本发明化合物的所有同位素变体，无论是放射性的或非放射性的，都包括在本发明的范围内。
除盐形式之外，本发明提供了前药形式的化合物。本文描述的化合物的前药是在生理条件下易于发生化学变化以提供本发明化合物的那些化合物。此外，前药可以通过化学或生物化学方法在离体环境中转化为本发明化合物。例如，当放置在具有适合酶或化学试剂的透皮贴剂容器中，前药缓慢转化为本发明化合物。
本发明化合物可以通过本领域已知的多种方法制备。例如，化合物可如图1所示制备。在图1中，氯-嘧啶二酮1(描述于WO06／014394中且并入本文)与硼酸4-苯基环己-1-烯基酯在存在Pd催化剂下偶联以提供环己烯基嘧啶二酮2。然后催化氢化得到顺式／反式混合物，所需反式异构体3可由该顺式／反式混合物通过常规分离技术例如柱色谱获得。
化合物3可通过图2中所述的立体定向性合成来制备。可商购获得的反式-4-(4-氯苯基)-环己烷羧酸(4)在存在钯／碳催化剂下于醇、优选乙醇中氢化，以得到反式-4-苯基环己烷羧酸(5)。酸5通过用Meldrum酸(6)在存在4-二甲氨基吡啶和二环己基碳二亚胺下处理、随后在乙醇中加热而转化成酮酯7。可通过用碱例如NaH和苄基卤化物8在溶剂例如四氢呋喃中处理以得到苄基化酮酯11，而实现酮酯7的烷基化。或者，酮酯7可通过在甲苯中、在存在乙酸和哌啶下加热而与苯甲醛9缩合，从而得到烯烃10。10的催化氢化提供了苄基化酮酯11。用硫脲在乙醇中、在存在乙醇钠下处理11则得到2-硫代-2，3-二氢-1H-嘧啶-4-酮12，其随后通过优选用含水氯乙酸在二噁烷中酸解而转化成主题化合物3。
在图2中，其中R2是杂芳基的化合物通过使用杂芳基甲基卤化物或杂芳基醛替代苄基卤化物(8)或苯甲醛(9)而类似地制备。
其中R1是烷基或取代的烷基的化合物可通过用碱例如氢化钠和必需的烷基化剂、优选烷基卤化物或取代的烷基卤化物处理3而制备。
IV.药物组合物
在一些实施方案中，本发明提供了包括可药用赋形剂和式I化合物的药物组合物。
本发明化合物可以以多种口服、胃肠外和局部剂型制备和施用。口服制剂包括适合于患者摄入的片剂、丸剂、粉末剂、糖锭剂、胶囊剂、液体剂、锭剂、凝胶剂、糖浆剂、浆剂(slurries)、混悬剂等。本发明化合物还可以通过注射施用，即静脉内注射、肌内注射、皮内注射、皮下注射、十二指肠内注射或腹膜内注射。同时，本文描述的化合物可以通过吸入施用，例如鼻内施用。此外，本发明化合物可以经皮施用。本发明的GR调节剂还可以通过眼内、阴道内和直肠内途经施用，包括栓剂、喷剂(insufflation)、粉末剂和气雾剂制剂(例如类固醇吸入剂，参见Rohatagi，J.Clin.Pharmacol.35：1187-1193，1995；Tjwa，Ann.AllergyAsthmaImmunol.75：107-111，1995)。因此，本发明还提供了含有可药用载体或赋形剂以及式(I)化合物或式(I)化合物的可药用盐的药物组合物。
对于由本发明化合物制备药物组合物，可药用载体可以是固体或液体。固体形式制剂包括粉末剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散的颗粒剂。固体载体可以是一种或多种物质，其还可以用作稀释剂、矫味剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包囊材料。制剂和施用技术的细节在科学和专利文献中有详述，参见例如最新版Remington′sPharmaceuticalSciences，MaackPublishingCo，EastonPA(“Remington′s”)。
在粉末剂中，载体是细碎固体，其是与细碎的活性组分的混合物。在片剂中，活性组分与具有需要粘合性质的载体以适合的比例混合，并且以所需的形状和大小压制。
粉末剂和片剂优选含有5％或10％至70％的活性化合物。适合的载体是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧基甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制备”旨在包括用包囊材料作为载体配制活性化合物，提供其中含或不含其他载体的活性组分被载体包围且由此载体与活性组分缔合的胶囊。类似地，包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉末剂、胶囊、烷基、扁囊剂和锭剂可用作适用于口服施用的固体剂型。
适合的固体赋形剂是碳水化合物或蛋白填充剂，包括但不限于糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；来自玉米、小麦、大米、马铃薯或其它植物的淀粉；纤维素例如甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素钠；和胶，包括阿拉伯胶和黄蓍胶；以及蛋白质如明胶和胶原蛋白。如果需要，可以添加崩解剂或增溶剂，例如交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、藻酸或其盐，例如藻酸钠。
糖锭剂核具有适合的包衣，例如浓缩的糖溶液，其还可以包含阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝胶、聚乙二醇和／或二氧化钛、漆溶液(lacquersolution)和适合的有机溶剂或溶剂混合物。可以向片剂或糖锭剂包衣中添加染料或色素，用于产品识别或表征活性化合物的量(即剂量)。本发明的药物制剂还可以口服应用，例如应用明胶制成的推入式胶囊(push-fitcapsules)，以及由明胶和包衣剂如甘油或山梨醇制成的、密封的软胶囊。推入式胶囊可以含有与填充剂或粘合剂如乳糖或淀粉、润滑剂如滑石或硬脂酸镁并且任选稳定剂混合的GR调节剂。在软胶囊中，GR调节剂化合物可以溶于或悬浮于含有或不含有稳定剂的适合的液体中，例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。
对于制备栓剂，先将低熔点的蜡如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔化，并且通过搅拌将活性组分均匀地分散于其中。然后将熔化的均匀混合物倒入适合大小的模子中，使其冷却，从而固化。
液体形式制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂，例如水或水／乙二醇溶液剂。对于胃肠外注射，液体制剂可以在水性聚乙二醇溶液中配制为溶液。
适合于口服应用的水溶液剂可以通过将活性组分溶于水中并且添加所需的适合的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂而制备。适合于口服应用的水混悬剂可以通过将细碎的活性组分分散在具有粘稠物质如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶和分散剂或润湿剂如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)、环氧烷和脂肪酸的缩合物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂肪族醇的缩合物(例如十七亚乙基氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol))、环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯的缩合物(例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯)或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇酐衍生的部分酯的缩合物(例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯))的水中。水混悬剂还可以包含一种或多种防腐剂例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂如蔗糖、阿司帕坦或糖精。可以调节制剂的重量克分子渗透浓度。
还包括固体形式的制剂，其在临用前立即转化为用于口服施用的液体形式。这些液体形式包括溶液剂、混悬剂和乳剂。这些制剂除了活性组分之外还可以包含着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人造和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
油混悬剂可以通过将GR调节剂悬浮于植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油或矿物油如液体石蜡或这些的混合物中而配制。油混悬剂可以包含增稠剂如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以添加甜味剂，以提供适口的口服制剂，例如甘油、山梨醇或蔗糖。这些制剂可以通过添加抗氧化剂如抗坏血酸来防腐。作为可注射油介质的实例，参见Minto，J.Pharmacol.Exp.Ther.281：93-102，1997。本发明的药物制剂还可以是水包油乳剂。油相可以是上述的植物油或矿物油或这些的混合物。适合的乳化剂包括天然存在的树胶如阿拉伯胶和黄蓍胶，天然存在的磷脂如大豆卵磷脂，由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或部分酯如脱水山梨醇单油酸酯，和这些部分酯与环氧乙烷的缩合产物如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。如在糖浆剂和酏剂的制剂中，乳剂还可以包含甜味剂和矫味剂。这些制剂还可以包含缓和剂(demulcent)、防腐剂或着色剂。
本发明的GR调节剂可以通过经皮、局部途经递送，配制成涂药棒(applicatorsticks)、溶液剂、混悬剂、乳剂、凝胶剂、乳膏剂、软膏剂、糊剂、胶凝剂、涂剂、粉末剂和气雾剂。
本发明的GR调节剂和组合物还可以作为微球递送，用于在体内缓慢释放。例如，微球可以通过皮内注射含药物微球来施用，其皮下缓慢释放(参见Rao，J.BiomaterSci.Polym.Ed.7：623-645，1995)；作为可生物降解且可注射的凝胶制剂(参见例如GaoPharm.Res.12：857-863，1995)；或作为口服施用的微球(参见例如Eyles，J.Pharm.Pharmacol.49：669-674，1997)。经皮和皮内途经提供数周或数月的持续递送。
本发明的GR调节剂药物制剂可以作为盐提供，并且可以用很多酸形成，包括但不限于盐酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸等。盐在含水或其它质子溶剂中更易溶，其是相应的游离碱形式。在其它情况下，制剂可以是在1mM-50mM组氨酸、0.1％-2％蔗糖、2％-7％甘露醇中在pH范围4.5至5.5下的冻干粉末，其是应用前与缓冲液混合。
在另一个实施方案中，本发明的GR调节剂制剂可以通过应用脂质体递送，其与细胞膜融合或即通过应用连接至脂质体或直接连接至核苷酸的配体胞吞进入细胞，其结合细胞的表面膜蛋白受体，导致胞吞作用。通过应用脂质体，特别是当脂质体表面携带靶细胞特异性配体，或优选靶向特定器官时，可以将GR调节剂集中递送至体内靶细胞(参见例如Al-Muhammed，J.Microencapsul.13：293-306，1996；Chonn，Curr.Opin.Biotechnol.6：698-708，1995；Ostro，Am.J.Hosp.Pharm.46：1576-1587，1989)。
药物制剂优选是单位剂型。在这种形式中，制剂被再分为含有适合量的活性组分的单位剂量。单位剂型可以是包装的制剂，该包装含有离散量制剂，例如包装的片剂、胶囊和药瓶或安瓿中的粉末剂。同样，单位剂型可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂自身，或其可以是适合数量的任何这些包装形式。
根据具体的应用和活性组分的功效，单位剂量制剂中的活性组分的量可以是不同的或者从0.1mg调整至10000mg、更通常从1.0mg调整至1000mg、最通常从10mg调整至500mg。如果需要，组合物还可以包含其它可配伍的治疗剂。
剂量方案还要考虑本领域熟知的药物动力学参数，即吸收速率、生物利用度、代谢、清除率等(参见例如Hidalgo-Aragones(1996)J.SteroidBiochem.Mol.Biol.58：611-617；Groning(1996)Pharmazie51：337-341；Fotherby(1996)Contraception54：59-69；Johnson(1995)J.Pharm.Sci.84：1144-1146；Rohatagi(1995)Pharmazie50：610-613；Brophy(1983)Eur.J.Clin.Pharmacol.24：103-108；最新版Remington′s，同上)。技术发展水平允许临床医生确定每个单独患者、GR调节剂和所治疗的疾病或疾患的剂量方案。
取决于患者所需和所耐受的剂量和频率，可以单次或多次施用GR调节剂制剂。制剂应当提供足够量的活性剂以有效治疗疾病状态。因此，在一个实施方案中，用于口服施用GR调节剂的药物制剂的日剂量为每天每千克体重约0.5至约20mg。在一个备选的实施方案中，应用每天每个患者每千克体重约1mg至约4mg的剂量。相比口服施用，可以应用较低剂量，特别是当将药物施用于在解剖学上隔离的部位，例如脑脊髓液(CSF)空间，进入血流、进入体腔或进入器官内腔时。在局部施用中可以应用基本上更高剂量。制备胃肠外可施用的GR调节剂制剂的现行方法是已知的或对于本领域技术人员是显而易见的，并且在出版物中有详述，例如Remington′s出处同上。还参见Nieman，“ReceptorMediatedAntisteroidAction”，Agarwal等人编辑，DeGruyter，NewYork(1987)。
本文描述的化合物可以与其它已知可用于调节糖皮质激素受体的活性剂或与佐剂彼此组合应用，所述佐剂可能是单独应用没有效果但可以促进活性剂的功效。
在某些实施方案中，共同施用包括在第二种活性剂的0.5、1、2、4、6、8、10、12、16、20或24小时内施用一种活性剂。共同施用包括同时、近似同时(例如彼此在约1、5、10、15、20或30分钟内)或以任何顺序连续施用两种活性剂。在某些实施方案中，共同施用可以通过共同配制完成，即制备包含两种活性剂的单个药物组合物。在其它实施方案中，活性剂可以单独配制。在另一个实施方案中，活性剂和／或佐剂可以彼此连接或轭合。
在含有本发明GR调节剂的药物组合物配制在可接受的载体中后，将其放入适合的容器中并且标识治疗所示的病症。对于施用GR调节剂，这种标识将包括例如关于施用量、频率和方法的说明书。
本发明的药物组合物可以作为盐提供，并且可以用很多酸形成，包括但不限于盐酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸等。盐在含水或其它质子溶剂中更易溶，其是相应的游离碱形式。在其它情况下，制剂可以是在1mM-50mM组氨酸、0.1％-2％蔗糖、2％-7％甘露醇中在pH范围4.5至5.5下的冻干粉末，其应用前与缓冲液混合。
在另一个实施方案中，本发明的组合物可用于胃肠外施用，例如静脉内(IV)施用或施用至体腔或器官的内腔。施用的制剂通常包含溶于可药用载体中的本发明组合物的溶液。可以应用的可接受的介质和溶剂是水和Ringer溶液、等渗氯化钠。此外，无菌不挥发的油通常可以用作溶剂或混悬介质。对于这个目的，可以应用任何刺激性小的不挥发的油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。此外，脂肪酸如油酸同样可用于注射制剂。这些溶液是无菌的并且通常不含不希望的物质。这些制剂可以通过常规的熟知的灭菌技术来灭菌。这些制剂可以包含接近生理条件所需的可药用辅助物质，例如pH调节剂和缓冲剂、毒性调节剂，如乙酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙、乳酸钠等。这些制剂中本发明组合物的浓度可以在很大程度上变化，并且主要基于流体体积、粘度、体重等、根据所选的具体施用方式和患者需要进行选择。对于IV施用，制剂可以是无菌注射制剂，例如无菌注射水或油混悬剂。该混悬剂可以根据已知的技术、应用那些适合的分散剂或润湿剂和助悬剂而配制。无菌注射制剂还可以是在无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂如1，3-丁二醇溶液中的无菌注射溶液剂或混悬剂。
在另一个实施方案中，本发明组合物的制剂可以通过应用脂质体递送，其与细胞膜融合或即通过应用连接至脂质体或直接连接至核苷酸的配体胞吞进入细胞，其结合细胞的表面膜蛋白受体，导致胞吞作用。通过应用脂质体，特别是当脂质体表面携带靶细胞特异性配体，或优选靶向特定器官时，可以将本发明组合物集中递送至体内靶细胞(参见例如Al-Muhammed，J.Microencapsul.13：293-306，1996；Chonn，Curr.Opin.Biotechnol.6：698-708，1995；Ostro，Am.J.Hosp.Pharm.46：1576-1587，1989)。
V.经由糖皮质激素调节的治疗方法
在一些实施方案中，本发明提供了通过调节糖皮质激素受体治疗病症或疾患的方法，所述方法包括向需要此类治疗的对象施用治疗有效量的式I化合物。
在一些其它实施方案中，本发明提供了通过拮抗糖皮质激素受体治疗病症或疾患的方法，所述方法包括向需要此类治疗的对象施用有效量的式I化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了使用本文所述的技术调节糖皮质激素受体活性的方法。在示例性实施方案中，所述方法包括使GR与有效量的本发明化合物例如式I化合物接触以及检测GR活性的变化。
在示例性实施方案中，GR调节剂是GR活性拮抗剂(在本文也称为“糖皮质激素受体拮抗剂”)。本文所用的糖皮质激素受体拮抗剂是指部分或完全抑制(拮抗)糖皮质激素受体(GR)激动剂(例如皮质醇和合成或天然的皮质醇类似物)与GR结合、从而抑制与GR和激动剂结合相关的任何生物学响应的任何组合物或化合物。
在相关的实施方案中，GR调节剂是特异性糖皮质激素受体拮抗剂。如本文所用的特异性糖皮质激素受体拮抗剂是指通过优先结合GR而不是另一种核受体(NR)来抑制与GR和激动剂结合相关的任何生物学响应的组合物或化合物。在一些实施方案中，特异性糖皮质激素受体拮抗剂优先结合GR，而不是盐皮质激素受体(MR)或孕酮受体(PR)。在示例性实施方案中，特异性糖皮质激素受体拮抗剂优先结合GR，而不是盐皮质激素受体(MR)。在另一个示例性实施方案中，特异性糖皮质激素受体拮抗剂优先结合GR，而不是孕酮受体(PR)。
在相关的实施方案中，特异性糖皮质激素受体拮抗剂结合GR，缔合常数(Kd)比NR的Kd小至少10倍。在另一个实施方案中，特异性糖皮质激素受体拮抗剂结合GR，缔合常数(Kd)比NR的Kd小至少100倍。在另一个实施方案中，特异性糖皮质激素受体拮抗剂结合GR，缔合常数(Kd)比NR的Kd小至少1000倍。
适用于本发明的病症或疾患的实例包括但不限于肥胖症、糖尿病、心血管疾病、高血压、X综合征、抑郁、焦虑、青光眼、人免疫缺陷病毒(HIV)或获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、神经变性、阿尔茨海默病、帕金森病、认知增强、库欣综合征、艾迪生病、骨质疏松症、虚弱、肌肉虚弱、炎性疾病、骨关节炎、类风湿性关节炎、哮喘和鼻炎、肾上腺功能相关的疾病、病毒感染、免疫缺乏、免疫调节、自身免疫疾病、变态反应、伤口愈合、强迫行为、多药抗药性、成瘾、精神病、厌食、恶病质、创伤后应激(stress)综合征、手术后骨折、医学分解代谢(medicalcatabolism)、重性精神病性抑郁、轻度认知损伤、精神病、痴呆、高血糖症、应激障碍、抗精神病药物诱导的体重增长、谵妄、抑郁患者中的认知损伤、患有唐氏综合征个体中的认知衰退、与干扰素-α治疗相关的精神病、慢性疼痛、与胃食管返流疾病相关的疼痛、产后精神病、产后抑郁、早产婴儿的神经障碍和偏头痛。在一些实施方案中，所述病症或疾患是重性精神病性抑郁、应激障碍和抗精神病药物诱导的体重增长。
VI.调节糖皮质激素受体活性的测定和方法
可以试验本发明化合物的抗糖皮质激素特性。本文给出了测定能调节糖皮质激素受体活性的化合物的方法。通常，本发明化合物通过选择性结合GR或通过防止GR配体结合GR而能够调节糖皮质激素受体活性。在某些实施方案中，这些化合物表现出很少或没有细胞毒性作用。
A.结合测定
在一些实施方案中，通过筛选与GR配体竞争的分子如地塞米松来确定GR调节剂。本领域技术人员将认识到存在多种方法进行竞争结合测定。在某些实施方案中，将GR与标记的GR配体预温育，然后与试验化合物接触。这种类型的竞争结合测定在本文中也称为结合置换测定。结合GR的配体量的变化(例如降低)表明该分子是潜在的GR调节剂。或者，试验化合物与GR的结合可以直接用标记的试验化合物来测定。后一种类型的测定称为直接结合测定。
直接结合测定和竞争结合测定可以以多种不同的形式应用。这些形式可能类似于免疫测定和受体结合测定中所用的那些。对于结合测定、包括竞争结合测定和直接结合测定的不同形式的描述参见BasicandClinicalImmunology(基础与临床免疫学)第7版(D.Stites和A.Terr编辑)1991；EnzymeImmunoassay(酶免疫测定)，E.T.Maggio编辑，CRCPress，BocaRaton，Florida(1980)；和“PracticeandTheoryofEnzymeImmunoassays(酶免疫测定的实践与理论)”，P.Tijssen，LaboratoryTechniquesinBiochemistryandMolecularBiology，ElsevierSciencePublishersB.V.Amsterdam(1985)，其每一个并入本文作为参考。
在固相竞争结合测定中，例如，样品化合物可以与标记的分析物竞争结合在固体表面的结合剂的特异性结合位点。在这些类型的测定中，标记的分析物可以是GR配体，并且结合剂可以是结合到固相上的GR。或者，标记的分析物可以是标记的GR，并且结合剂可以是固相GR配体。结合捕获剂的标记的分析物的浓度与在结合测定中试验化合物的竞争能力成反比。
或者，竞争结合测定可以在液相中进行，并且本领域已知的多种技术的任何一种可用于从未结合的标记蛋白质中分离结合的标记蛋白质。例如，已经发展了数种方法，用于区分结合的配体和过量结合的配体或结合的试验化合物和过量未结合的试验化合物。这些包括通过蔗糖梯度沉降、凝胶电泳或凝胶等电聚集来鉴定结合的复合物；用硫酸鱼精蛋白沉淀受体配体复合物或吸附在羟基磷灰石上；以及通过吸附在葡聚糖包被的炭(DCC)上或结合至固定抗体上来除去未结合的化合物或配体。分离后，测定结合的配体或试验化合物的量。
或者，进行其中不需要分离步骤的均质结合测定。例如，GR上的标记可以通过GR与其配体或试验化合物的结合而改变。标记的GR中的这种改变导致标记发射的信号降低或升高，从而测量结合测定结束时的标记允许检测或定量结合态的GR。可以应用多种标记。组分可以通过数种方法中任何一种来标记。可用的放射性标记包括掺入3H、125I、35S、14C或32P的那些。可用的非放射性标记包括掺入荧光团、化学发光试剂、磷光发光试剂、电化学发光试剂等的那些。荧光试剂特别可用于检测蛋白质结构变化所用的分析技术，例如荧光各向异性和／或荧光偏振。标记的选择取决于所需的灵敏度、与化合物轭合的容易度、稳定性需求和可用的检测手段。对于可以应用的不同标记或产生信号的体系的综述，参见美国专利第4,391,904号，其全部内容并入本文作为参考并用于所有目的。根据本领域熟知的方法，标记可以直接偶联或间接偶联至所需的测定组分上。
高通量筛选方法可以用于测定大量潜在的调节剂化合物。然后在本文描述的一个或多个测定中筛选这些“化合物库”，从而鉴定表现出所需特征活性的那些库成员(具体的化学种类或亚类)。化学库的制备和筛选是本领域技术人员熟知的。制备化学库的装置是可商购获得的(参见例如357MPS，390MPS，AdvancedChemTech，LouisvilleKY，Symphony，Rainin，Woburn，MA，433AAppliedBiosystems，FosterCity，CA，9050Plus，Millipore，Bedford，MA)。
B.基于细胞的测定
基于细胞的测定涉及全细胞或含有GR的细胞部分，以测定本发明化合物结合或调节GR的活性。根据本发明方法，可以应用的示例性细胞类型包括例如任何哺乳动物细胞，包括白细胞如嗜中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞和淋巴细胞，例如T细胞和B细胞，白血病、伯基特淋巴瘤、肿瘤细胞(包括小鼠乳房肿瘤病毒细胞)、内皮细胞、成纤维细胞、心细胞、肌细胞、乳房肿瘤细胞、卵巢癌、宫颈癌、胶质母细胞瘤、肝细胞、肾细胞和神经元细胞以及真菌细胞，包括酵母。细胞可以是原始细胞或肿瘤细胞或其它类型的无限增殖细胞系。当然，GR可以在不表达内源性GR的细胞中表达。
在某些情况下，GR的片段以及蛋白质融合体可以用于筛选。当需要与GR配体竞争结合的分子时，所用的GR片段是能够结合配体(例如地塞米松)的片段。或者，GR的任何片段可以用作靶标，以鉴定结合GR的分子。GR片段可以包括GR的任意片段，例如至少20、30、40、50个氨基酸直至比全长蛋白少一个氨基酸。通常，配体结合片段将包括GR的跨膜区和／或大部分或全部胞外结构域。
在一些实施方案中，由GR活化触发的信号传导用于鉴定GR调节剂。GR的信号传导活性可以用很多方法测定。例如，可以监测下游分子事件，以测定信号传导活性。下游事件包括由于刺激GR受体而出现的那些活性或现象。可用于功能性评价未变化细胞中转录活化和拮抗的示例性下游事件包括多种糖皮质激素应答成分(GRE)-依赖基因(PEPCK，酪氨酸氨基移换酶，芳香酶)的上调。此外，可以应用对GR活化易感的特异性细胞类型，例如成骨细胞中的骨钙素表达，其是通过糖皮质激素下调；原代肝细胞，其表现出糖皮质激素介导的PEPCK和葡萄糖-6-磷酸酶(G-6-Pase)上调。在转染的细胞系中、应用熟知的GRE-调节的序列(例如报告基因构建体的小鼠乳房肿瘤病毒启动子(MMTV)转染的上游区)也证明了GRE-介导的基因表达。可用的报告基因构建体的实例包括荧光素酶(luc)、碱性磷酸酶(ALP)和氯霉素乙酰转移酶(CAT)。转录抑制的功能评价可以在例如单核细胞或人皮肤成纤维细胞的细胞系中进行。可用的功能测定包括测量IL-1β刺激的IL-6表达；胶原酶、环加氧酶-2和多种细胞因子(MCP-1、RANTES)的下调；或者在转染的细胞系中由NFkB或AP-1转录因子调节的基因表达。
通常，全细胞测定中测试的化合物也在细胞毒性测定中测试。使用细胞毒性测定来确定觉察到的调节效应在多大程度上归因于非GR结合细胞效应。在示例性实施方案中，细胞毒性测定包括使组成型活化细胞与测试化合物接触。细胞活性的任何降低表明细胞毒性效应。
C.特异性
可对本发明化合物进行特异性测定(在本文也称为选择性测定)。通常，特异性测定包括在体外或在基于细胞的测定中测试结合GR的化合物与非-GR蛋白结合的程度。如上所述，选择性测定可在体外或在基于细胞的测定中进行。GR结合可针对任何适当的非-GR蛋白测试，包括抗体、受体、酶等。在示例性实施方案中，非-GR结合蛋白是细胞表面受体或核受体。在另一个示例性实施方案中，非-GR蛋白是类固醇受体，例如雌激素受体、孕酮受体、雄激素受体或盐皮质激素受体。
本文所用的术语和表达用作描述性术语，而非限制，在使用这些术语或表达时不试图排除等效的所示的和所描述的特征或其部分，可以理解的是在所要求的本发明范围内的多种修饰是可能的。而且，在不脱离本发明范围下，本发明任何实施方案的任何一种或多种特征可以与本发明任何其它实施方案的任何一种或多种其它特征组合。例如，GR调节剂化合物的特征同样可用于本文描述的治疗疾病状态的方法和／或药物组合物。本文所引用的所有出版物、专利和专利申请内容据此整体并入本文作为参考用于所有目的。
VII.实施例
LCMS方法：
方法A：实验是应用配有正和负离子电喷雾和ELS／二极管阵列检测的的WaterssPlatformLC四级杆质谱仪进行，应用PhenomenexLuna3微米C18(2)30x4.6mm柱和2mL／分钟流速。溶剂系统为含有0.1％甲酸的95％水(溶剂A)和含有0.1％甲酸的5％乙腈(溶剂B)，用于第一个50秒；接下来4分钟，梯度升至5％溶剂A和95％溶剂B。最后溶剂系统再保持恒定1分钟。
方法B：实验是应用配有正和负离子电喷雾和ELS／二极管阵列检测的WatersMicromassZQ2000四级杆质谱仪进行，应用HigginsClipeus5微米C18100x3.0mm柱和1mL／分钟流速。初始溶剂系统为含有0.1％甲酸的95％水(溶剂A)和含有0.1％甲酸的5％乙腈(溶剂B)，用于第一分钟；随后接下来8分钟，梯度升至5％溶剂A和95％溶剂B。最终溶剂系统再保持恒定5分钟。
方法C：实验是应用配有正和负离子电喷雾和ELS／二极管阵列检测的WatersZMD四级杆质谱仪进行，应用PhenomenexLuna3微米C18(2)30×4.6mm柱和2mL／分钟流速。溶剂系统为含有0.1％甲酸的95％水(溶剂A)和含有0.1％甲酸的5％乙腈(溶剂B)，用于第一个50秒；随后接下来4分钟，梯度升至5％溶剂A和95％溶剂B。最终溶剂系统再保持恒定1分钟。
方法D：实验是应用与配有PDAUV检测器的WatersAcquityUPLC系统连接的WatersMicromassZQ2000四级杆质谱仪进行，应用保持于40℃的AcquityUPLCBEHC181.7微米100×2.1mm。该光谱仪具有以正和负离子模式操作的电喷雾源。初始溶剂系统为含有0.1％甲酸的95％水(溶剂A)和含有0.1％甲酸的5％乙腈(溶剂B)，用于0.4分钟；随后接下来6.4分钟，梯度升至5％溶剂A和95％溶剂B。
方法E：实验是应用与配有正和负离子电喷雾和ELS／二极管阵列检测的HewlettPackardHP1100LC系统连接的WatersQuattroMicro三重四级杆质谱仪进行，应用HigginsClipeus5微米C18100x3.0mm柱和1mL／分钟流速。初始溶剂系统为含有0.1％甲酸的85％水(溶剂A)和含有0.1％甲酸的15％乙腈(溶剂B)，用于第一分钟；随后接下来13分钟，梯度升至5％溶剂A和95％溶剂B。溶剂系统再保持恒定7分钟，然后回到初始溶剂条件。
实施例1：制备5-苄基-6-(4-苯基环己-1-烯基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(2a)
三氟甲磺酸4-苯基-环己-1-烯基酯。将二异丙基胺(4.46mL)在四氢呋喃(25mL)中的溶液在氮气、-20℃用2.5M正丁基锂溶液(12.6mL)处理且搅拌15分钟。将所得混合物冷却至-78℃，然后经20分钟加入4-苯基环己酮(5.0g)在四氢呋喃(20mL)中的溶液。将所得溶液在-78℃搅拌3小时，然后用N-苯基-双(三氟甲磺酰亚胺)(10.76g)在四氢呋喃(25mL)中的溶液处理。将混合物在-78℃搅拌1.5小时，然后升温至室温，再搅拌18小时。然后将反应混合物在减压下浓缩且将所得残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用2M氢氧化钠溶液和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，得到为油状物的标题化合物(7.3g).1HNMR(CDCl3)：δ7.32-7.31(2H，m)，7.24-7.22(3H，m)，5.87-5.84(1H，m)，2.85-2.84(1H，m)，2.55-2.54(1H，m)，2.44-2.43(2H，m)，2.35-2.34(1H，m)，2.09-2.07(1H，m)，1.96-1.95(1H，m)。
4，4，5，5-四甲基-2-(4-苯基环己-1-烯基)-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷。将三氟-甲磺酸4-苯基-环己-1-烯基酯(5.8g)、双(频那醇合)二硼(5.3g)、乙酸钾(5.58g)和[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(0.77g)在1，4-二噁烷(150mL)中的溶液脱气，然后加热至80℃达2小时。过滤反应混合物，将所得滤液在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法用乙醚和环己烷(0：1至1：20体积)的混合物洗脱来纯化所得残余物，得到标题化合物(4.0g)。1HNMR(CDCl3)：δ7.30-7.28(2H，m)，7.24-7.15(3H，m)，6.65-6.64(1H，m)，2.82-2.71(1H，m)，2.40-2.36(2H，m)，2.23-2.22(2H，m)，1.95-1.94(1H，m)，1.70-1.68(1H，m)，1.43(3H，s)，1.28(9H，s)。
5-苄基-6-(4-苯基环己-1-烯基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(2a)。将5-苄基-6-氯-1H-嘧啶-2，4-二酮(WO06014394)(1.0g)、4，4，5，5-四甲基-2-(4-苯基环己-1-烯基)-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷(1.4g)、双[二-叔丁基(4-二甲氨基苯基)膦]二氯化钯(II)(0.06g)和氟化铯(1.92g)在1，4-二噁烷(18mL)和水(2mL)中的混合物在微波反应器中于140℃加热20分钟。将所得混合物用饱和氯化铵水溶液稀释，过滤除去沉淀。将滤液用二氯甲烷萃取，将合并的有机层用水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法用甲醇和二氯甲烷(0：1至1：20体积)的混合物洗脱来纯化所得残余物，得到为灰白色固体的标题化合物2a(0.48g)。LCMS(方法A)：Rt=3.56min.(M+H)+=359。1HNMR(DMSO-D6)：δ11.06(1H，s)，10.69(1H，s)，7.23-7.21(10H，m)，5.84-5.79(1H，m)，3.61(2H，s)，3.57(1H，s)，2.77-2.67(1H，m)，2.19-2.16(3H，m)，1.84-1.81(1H，m)，1.68-1.67(1H，m)。
实施例2-4：制备5-取代的6-(4-苯基环己-1-烯基)-1H-嘧啶-2，4-二酮
按照WO06014394中所述的程序制备表1所示的中间体，其内容整体并入本文作为参考。
表1：之前所述的氯嘧啶二酮中间体
表2所示的实施例使用与实施例1所述的方法类似的方法、在最终交叉偶联中使用表1中的中间体1a-1c来制备。
表2：经由钯催化的交叉偶联制备的5-取代的6-(4-苯基环己-1-烯基)-1H-嘧啶- 2，4-二酮
实施例5：制备(E)-5-苄基-6-(4-苯基环己基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(3a)
(E)-5-苄基-6-(4-苯基环己基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(3a)。在45psi、50℃将5-苄基-6-(4-苯基环己-1-烯基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(2a)(380mg)在IMS／DCM的[5：2]混合物中的溶液在Pd(OH)2(150mg)和10％Pd／C(100mg)上氢化18小时。将粗反应混合物用氩气脱气，通过硅藻土垫过滤，真空浓缩，得到奶油色固体。1HNMR显示顺式／反式的混合物，通过使用C18Synergy柱用70-80％MeOH／水(+0.1％甲酸)洗脱20分钟、然后再等度洗脱(80％)5分钟将其一部分分离成单个异构体。1HNMR(环己烷桥头质子耦合常数)允许将第一洗脱异构体归属为反式异构体3a以及将第二洗脱异构体归属为顺式异构体3bb。第一洗脱异构体3a：Rt=10.86min，(M+H)+=361。第二洗脱顺式异构体3bb：Rt=11.01min，(M+H)+=361。
实施例6：制备(E)-6-(4-苯基环己基)-5-(3-三氟甲基苄基)-1H-嘧啶-2，4-二酮 (3b)
(E)-4-苯基环己烷甲酸(5)。将(E)-4-(4-氯苯基)-环己烷甲酸(4)(15g)和10％钯／碳(4g)在乙醇(400mL)中的混合物在氢气气氛下搅拌4天。将反应混合物用二氯甲烷稀释，通过过滤，将滤液在减压下浓缩。将所得残余物溶于乙醇(150mL)中，用5M氢氧化钠(25mL)水溶液处理。将所得混合物在室温搅拌16小时，然后在减压下浓缩。将残余物用1M盐酸水溶液(200mL)处理，搅拌15分钟，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到为白色固体的标题化合物(11g)。1HNMR(CDCl3)：δ7.27-7.25(5H，m)，2.52(1H，tt，J=11.90，3.44Hz)，2.48-2.29(1H，m)，2.17-2.14(2H，m)，2.02-1.98(2H，m)，1.56-1.55(4H，m)。
(E)-3-氧代-3-(4-苯基环己基)-丙酸乙酯(7)。将(E)-4-苯基环己烷甲酸(5)(11g)、二甲基吡啶-4-基-胺(7.3g)、2，2-二甲基-[1，3]二噁烷-4，6-二酮(8.5g)和分子筛(2.0g)在二氯甲烷(200mL)中的混合物在室温搅拌10分钟，然后用二环己基碳二亚胺(12.4g)在二氯甲烷(40mL)中的溶液处理。将所得混合物在室温搅拌1.5小时，然后过滤，将滤液用1M盐酸水溶液和水洗涤，然后经硫酸钠干燥，在减压下浓缩。将所得固体溶于乙醇(100mL)中，在回流下加热1.5小时，然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法用乙酸乙酯和环己烷(0：1至3：7体积)的混合物来纯化所得残余物，得到为白色固体的标题化合物(11g)。1HNMR(CDCl3)：δ7.23-7.22(5H，m)，4.25-4.17(2H，m)，3.52(2H，s)，2.54-2.53(2H，m)，2.09-1.99(4H，m)，1.54-1.51(4H，m)，1.32-1.25(3H，m)。
(Z)-2-(4-苯基环己烷羰基)-3-(3-三氟甲基苯基)-丙烯酸乙酯(10)。3-氧代-3-(4-苯基-环己基)-丙酸乙酯(7)(11.56g，42.1mmol)、3-三氟甲基苯甲醛(11g，63.15mmol)、冰乙酸(7.16mmol，0.41mL)和哌啶(2.1mmol，0.21mL)溶于甲苯(250mL)中，在Dean和Stark条件下于回流加热48小时。将冷却的反应混合物用等体积的乙酸乙酯稀释，用1MHCl水溶液和盐水洗涤。将有机液经硫酸钠干燥，过滤，蒸发，得到澄清的褐色油状物。通过硅胶柱色谱法(梯度：0至10％叔丁基甲基醚的环己烷溶液)纯化残余物，得到12.3g(68％)(Z)-2-(4-苯基-环己烷羰基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙烯酸乙酯。1HNMR(400MHz，192191)，LCMS(方法C)，Rt=4.77min，(M+H)+=431.2。
3-氧代-3-(4-苯基环己基)-2-(3-三氟甲基苄基)-丙酸乙酯(11)。将(Z)-2-(4-苯基环己烷羰基)-3-(3-三氟甲基苯基)-丙烯酸乙酯(10)(12.3g，28.6mmol)和10％钯/碳(2.5g，20％重量)在变性乙醇(250mL)中的混合物在氢气气氛下搅拌2小时。通过硅藻土过滤除去固体，用乙醇洗涤。在真空下蒸发滤液，收获澄清油状物。通过硅胶柱色谱法(梯度：0至10％叔丁基甲基醚的环己烷溶液)纯化残余物，得到8.6g(70％)3-氧代-3-(4-苯基环己基)-2-(3-三氟甲基苄基)-丙酸乙酯(22)。1HNMR(400MHz，192227)。LCMS(方法A)，Rt=4.76min，(M+H)+=433.2(94％)；Rt=5.22min，(M+H)+=262.9(6.5％)。
(E)-6-(4-苯基环己基)-2-硫代-5-(3-三氟甲基苄基)-2，3-二氢-1H-嘧啶-4-酮(12a)。将钠(5g，217.8mmol)和硫脲(18g，236mmol)溶于无水乙醇(300mL)中，在氮气下回流加热1小时。将反应混合物冷却至0℃，缓慢加入3-氧代-3-(4-苯基环己基)-2-(3-三氟甲基苄基)-丙酸乙酯(11)(15.7g，36.3mmol)在无水乙醇(150mL)中的溶液(反应混合物温度＜10℃)。将反应混合物回流加热1.5小时。冷却反应混合物，然后真空蒸发，得到桃红色固体。将固体悬浮于水(500mL)中，用冰乙酸调至pH=5。将所得沉淀通过过滤分离，再溶于DCM中，通过相分离柱过滤以除去水。将滤液蒸发成灰白色固体，其在热甲醇中研磨。通过过滤回收固体，在真空下于50℃干燥，得到4.8g(30％)标题化合物。1HNMR(400MHz，192268)。LCMS(方法C)：Rt=4.10min，(M+H)+=444.9。
(E)-6-(4-苯基环己基)-5-(3-三氟甲基苄基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(3b)。将(E)-6-(4-苯基环己基)-2-硫代-5-(3-三氟甲基苄基)-2，3-二氢-1H-嘧啶-4-酮(12a)(4.8g，10.8mmol)悬浮于二噁烷(150mL)中，加入10％(w／v)氯乙酸水溶液(100mL)。将反应混合物在100℃加热，且加入另外的二噁烷(25mL)以实现完全溶解。继续加热64小时。将冷却的反应混合物用水稀释，用二氯甲烷萃取。将合并的有机液用饱和碳酸钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发，收获灰白色固体，将其在热甲醇中研磨。通过过滤回收固体，在真空于50℃干燥，得到3.7g(80％)标题化合物。1HNMR(DMSO-d6)：δ11.12(1H，s)，10.52(1H，s)，7.61(1H，s)，7.51(3H，m)，7.30-7.13(5H，m)，3.83(2H，s)，2.90(1H，m)，1.83-1.80(4H，m)，1.50-1.40(4H，m)。LCMS(方法B)：Rt=5.26min，(M+H)+=429.01。
实施例7：制备(E)-5-(3-甲基苄基)-6-(4-苯基环己基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(3h)
(E)-2-(2-乙基苄基)-3-氧代-3-(4-苯基环己基)-丙酸乙酯(11a)。将氢化钠(0.07g)在四氢呋喃(10mL)中的悬液用(E)-3-氧代-3-(4-苯基环己基)-丙酸乙酯(7)(0.50g)在四氢呋喃(8mL)中的溶液处理，将所得混合物在室温搅拌1小时。加入1-溴甲基-2-乙基苯(0.38g)，将所得混合物回流2小时，冷却至室温，通过添加1M盐酸水溶液淬灭。将水相用乙酸乙酯萃取，将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法用二氯甲烷和环己烷(0：1至4：6体积)的混合物洗脱来纯化所得残余物，得到标题化合物(0.86g)。1HNMR(CDCl3)：δ7.31-7.27(1H，m)，7.17-7.16(6H，m)，7.09-7.08(2H，m)，4.16-4.16(2H，m)，3.97(1H，t，J=7.47Hz)，3.22-3.21(2H，m)，2.68(2H，q，J=7.55Hz)，2.41-2.41(2H，m)，1.94-1.92(3H，m)，1.75-1.68(1H，m)，1.54(1H，s)，1.40-1.39(3H，m)，1.27-1.18(6H，m)。
(E)-2-(3-甲基苄基)-3-氧代-3-(4-苯基环己基)-丙酸乙酯(11h)。如上文对于化合物11a所述制备标题化合物。1HNMR(CDCl3)：7.29(2H，m)，7.17-7.12(4H，m)，7.02-6.95(3H，m)，4.16(2H，qd，J=7.13，2.38Hz)，3.95(1H，t，J=7.51Hz)，3.13(2H，dd，J=7.52，2.32Hz)，2.45(2H，m)，2.31(3H，s)，1.97-1.94(3H，m)，1.80-1.73(1H，m)，1.53-1.27(4H，m)，1.22(3H，t，J=7.13Hz)。
(E)-6-(4-苯基环己基)-2-硫代-5-(3-甲基苄基)-2，3-二氢-1H-嘧啶-4-酮(12g)。如上文对于化合物12a所述由化合物11h制备标题化合物。LCMS(方法A)：Rt=4.07min，(M+H)+=391。
(E)-5-(3-甲基苄基)-6-(4-苯基环己基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(3h)。如上文对于化合物3b所述由化合物12g制备标题化合物。1HNMR(DMSO-d6)：11.06(1H，s)，10.46(1H，s)，7.32-7.24(2H，m)，7.18-7.16(4H，m)，7.00-6.98(3H，m)，3.68(2H，s)，2.90-2.79(1H，m)，2.48-2.44(1H，m)，2.25(3H，s)，1.91-1.73(4H，m)，1.46-1.43(4H，m).LCMS(方法B)，Rt=5.17min，(M+H)+=375。
实施例8-34：制备5-取代的(E)-6-(4-环己基)-1H-嘧啶-2，4-二酮
如实施例7中对于化合物11a所述由7b制备下表3中的中间体11。
表3：2-取代的(E)-3-氧代-3-(4-苯基环己基)-丙酸乙酯
如实施例6中对于12a的制备所述，将中间体11转化成下表4中的中间体12。
表4：取代的2-硫代-2，3-二氢-嘧啶-4-酮
如实施例6中对于化合物3b的制备所述，将中间体12转化成下表5中的化合物3。
表5：5-取代的(E)-6-(4-环己基)-1H-嘧啶-2，4-二酮
实施例35：(E)-3-甲基-5-(3-甲基苄基)-6-(4-苯基环己基)-1H-嘧啶-2，4-二酮 (13a)
(E)-3-甲基-5-(3-甲基苄基)-6-(4-苯基环己基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(13a)。将氢化钠(2.1mg；0.053mmol)加至化合物3h(20mg；0.053mmol)在干燥DMF(2mL)中的溶液，之后添加3.3μL(0.053mmol)MeI。将混合物在环境温度搅拌16h。接下来24h加入另外1当量的NaH和MeI。将内容物用水(0.5mL)稀释，真空浓缩。通过制备型LC(C18柱，用30-95％CH3CN／H2O+0.1％甲酸洗脱)纯化所得残余物，冻干后得到标题产物(13mg)。1HNMRδ(ppm)(DMSO-d6)：10.76(1H，s)，7.28(2H，m)，7.18-7.17(4H，m)，7.05-6.92(3H，m)，3.74(2H，s)，3.16(3H，s)，2.90(1H，s)，2.25(3H，s)，1.90-1.78(4H，m)，1.48(4H，m)。LCMS(方法B)：Rt=5.56分钟，(M+H)+=389。
实施例36-42：制备5-取代的(E)-3-烷基-6-(4-环己基)-1H-嘧啶-2，4-二酮
用必需的烷基化剂、由适当化合物3制备下表6中的实施例化合物，例如以下对于实施例38-41所述。对于描述胺烷基化的相关反应，参考Larock，R.C.Comprehensive OrganicTransformations.NewYork：VCHPublishers，Inc.，1989的第397-408页，其内容整体并入本文作为参考。
表6：5-取代的(E)-3-烷基-6-(4-环己基)-1H-嘧啶-2，4-二酮
实施例38.制备(E)-3-甲基-6-(4-苯基-环己基)-5-(3-三氟甲基-苄基)-1H-嘧 啶-2，4-二酮(13d)
将氢化钠(6mg；0.14mmol)加至(E)-6-(4-苯基-环己基)-5-(3-三氟甲基-苄基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(3b)(50mg；0.117mmol)在干燥DMF(3mL)中的溶液，在30分钟后加入9μL(0.14mmol)甲基碘。将反应混合物在环境温度搅拌18小时。加入另外0.2当量的NaH和MeI，继续搅拌2小时25分钟。然后将内容物用水(10mL)稀释。将混合物用乙酸乙酯萃取(2×20mL)，将有机相干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发。从沸腾甲醇重结晶残余物，得到产物10.2mg。Rt=5.63分钟。
实施例39.制备(E)-3-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-乙基]-6-(4-苯基-环 己基)-5-(3-三氟甲基-苄基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(13e)
将氢化钠(18mg；0.46mmol)加至(E)-6-(4-苯基-环己基)-5-(3-三氟甲基-苄基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(3b)(150mg；0.35mmol)在干燥DMF(5mL)中的溶液，在25分钟后于80℃加入9μL(0.14mmol)(2-溴-乙氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷。将反应混合物在80℃搅拌18h。经24小时加入另外2.5当量的NaH和MeI。将反应混合物用水(10mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(4×10mL)，然后将有机相干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发。通过柱色谱法用乙酸乙酯和环己烷(0：1至1：0体积)的混合物洗脱来纯化物质，得到标题化合物57mg。Rt=5.09分钟。
实施例40.制备(E)-3-(2-羟基-乙基)-6-(4-苯基-环己基)-5-(3-三氟甲基-苄 基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(13f)
将四丁基氟化铵(1M于THF中，141μL；0.141mmol)加至(E)-3-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-乙基]-6-(4-苯基-环己基)-5-(3-三氟甲基-苄基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(13f)(55mg；0.094mmol)在THF(5mL)中的搅拌溶液。将反应混合物搅拌1小时，然后静置5天。加入水(10mL)，将混合物用乙醚萃取(2×10mL)。将有机液干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发。通过柱色谱法用乙酸乙酯和环己烷(0：1至1：0体积)的混合物洗脱来纯化该物质，得到标题化合物20mg。Rt=5.28分钟。
实施例41.制备(E)-3-(2-甲氧基-乙基)-6-(4-苯基-环己基)-5-(3-三氟甲基-苄 基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(13g)
将氢化钠(13mg；0.316mmol)加至(E)-6-(4-苯基-环己基)-5-(3-三氟甲基-苄基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(3b)(104mg；0.243mmol)在干燥DMF(4mL)中的溶液，在30分钟后加入30μL(0.316mmol)1-溴-2-甲氧基乙烷。将反应混合物在80℃搅拌42小时。将反应混合物用水(10mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(3×10mL)，然后将有机相干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发。该物质通过柱色谱法用乙酸乙酯和环己烷(0：1至1：0体积)的混合物洗脱而纯化，然后进一步通过制备型LC(C18柱，用10-98％CH3CN／H2O+0.1％甲酸洗脱)纯化，在冷冻干燥后得到产物7mg。Rt=5.70分钟。
实施例43：糖皮质激素受体结合测定
以下是确定抑制人重组糖皮质激素受体的地塞米松结合的测定的描述：
结合方案：应用人重组糖皮质激素受体和3H-地塞米松作为配体，在结合置换测定中测试化合物。受体来源是重组杆状病毒感染的昆虫细胞。该GR是可能与热休克和其它内源性蛋白质相关的全长类固醇激素受体。
该测定是在v型底96-孔聚丙烯板中进行，100μL终体积包含0.5nMGR溶液，2.5nM3H-地塞米松(PerkinElmerNET119200)，在适合体积的测定缓冲液中存在试验化合物、试验化合物介质(用于总结合)或过量的地塞米松(20μM，以测定非特异性结合)。
对于IC50测定，试验化合物以6个浓度一式两份测试。测试化合物从在100％DMSO中的10mM储备液稀释。测试溶液是以2×最终测定浓度制备在2％DMSO／测定缓冲液中。
所有试剂和测定板在加入试剂过程中放置在冰上。将试剂以下列顺序加入至v型底聚丙烯板的孔中：25μl的10nM3H-地塞米松溶液、50μl的TB／NSB／化合物溶液和25μl的2nMGR溶液。加入后，将温育混合物混合并且在4℃温育2.5小时。
2.5小时温育后，用葡聚糖包被的炭(DCC)如下除去未结合计数：将15μlDCC溶液(在测定缓冲液中的10％DCC)加入至所有孔中并且混合(总体积125μl)。将板在4℃以4000rpm离心10分钟。将75μL上清液小心移取至optiplate中。加入150μL闪烁混合液(Microscint-40，PerkinElmer)。将板剧烈振摇约10分钟，并且在Topcount上计数。
对于IC50测定，结果以％抑制[3H]-地塞米松结合来计算，并且拟合成S形曲线(拟合至100和0)，获得IC50值(置换50％结合计数的化合物浓度)。应用Cheng-Prusoff方程式将IC50值转化为Ki(抑制常数)。试验结果显示在表7中。
试剂：测定缓冲液：含有5mMDTT、10mM钼酸钠、100μMEDTA和0.1％BSA的10mM磷酸钾缓冲液pH7.6。
实施例44：应用SW1353／MMTV-5细胞的GR功能测定
SW1353／MMTV-5是粘着人软骨肉瘤细胞系，其含有内源性糖皮质激素受体。将其用编码荧火虫荧光素酶(fireflyluciferase)的质粒(pMAMneo-Luc)转染，所述荧火虫荧光素酶位于衍生自病毒启动子(小鼠乳房肿瘤病毒的长末端重复序列)的糖皮质激素应答元件(GRE)后面。稳定的细胞系SW1353／MMTV-5用遗传霉素选择，需要遗传霉素来维持这种质粒。因此该细胞系对糖皮质激素(地塞米松)敏感，导致荧光素酶的表达(EC50 dex10nM)。这种地塞米松诱导的应答随时间逐渐丢失，并且每三个月从早期传代(从冷冻储存的等份试样)开始新的培养。
为了测试GR-拮抗剂，将SW1353／MMTV-5细胞在5×EC50 dex(50nM)存在下与化合物的数种稀释液温育，所诱导的荧光素酶表达的抑制用在Topcounter(BritelitePluskit，PerkingElmer)上检测的发光测量。对于每个测定，绘制地塞米松的剂量-响应曲线，以便测定EC50 dex，这是从每个测试化合物的IC50计算Ki所需要的。
将SW1353／MMTV-5细胞分布在96-孔板中，并且在培养基(不含遗传霉素)中温育24小时。加入在培养基中的化合物稀释液+50nM地塞米松，并且将板进一步温育24小时，之后测量荧光素酶表达。
表7：所选化合物的活性数据
在表7中，Ki值小于5.0nM的GR结合化合物被标记为+++；Ki值在5.0nM至10.0nM之间的化合物被标记为++；并且Ki值大于10nM的化合物被标记为+。Ki值小于50nM的GR功能化合物被标记为+++，Ki值为50nM至100nM的化合物被标记为++；且Ki值大于100nM的化合物被标记为+。
尽管为了澄清理解通过说明和实施例的方式详细描述了上述的发明，但是本领域技术人员将认识到某些改变和修饰可以在所附权利要求的范围内实施。此外，本文提供的每个参考整体以相同的程度并入本文作为参考，如同每个参考是单独并入作为参考。当本申请书和本文提供的参考存在不一致时，应当以本申请书为准。

Claims (18)

1.式I化合物及其盐：
其中
虚线不存在或是键；
X选自下组：O和S；
R1选自任选地被1至3个R1a基团取代的芳基和杂芳基；
各R1a独立地选自下组：H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、C1-6卤代烷基和-NR1bR1c；
R1b和R1c各自独立地选自下组：H和C1-6烷基；
R2选自下组：H、C1-6烷基、C1-6烷基-OR1b、C1-6烷基-NR1bR1c和C1-6亚烷基-C3-20杂环烷基；
R3选H；
Ar是芳基；
L1是C1-6亚烷基；
下标n是1；
其中每个芳基选自苯基、联苯基、萘基和苄基；
其中每个杂芳基选自1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基；
其中每个杂环烷基选自四氢呋喃基、四氢噻吩基、吗啉代基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌嗪基、哌啶基、二氢吲哚基、奎宁环基和1,4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基。
2.权利要求1的化合物，具有式Ia：
3.权利要求1的化合物，具有式Ib：
4.权利要求1的化合物，具有式Ic：
5.权利要求1至3任一项的化合物，其中R1选自下组：苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基。
6.权利要求1至4任一项的化合物，其中各R1a是C1-6卤代烷基。
7.权利要求1至4任一项的化合物，其中各R1a独立地选自下组：H、Me、Et、-OMe、F、Cl、-CF3和-NMe2。
8.权利要求7的化合物，其中各R1a是-CF3。
9.权利要求1至4任一项的化合物，其中R2选自下组：H和C1-6烷基。
10.权利要求9的化合物，其中R2是H。
11.化合物，其选自下组：
12.权利要求1至4任一项的化合物，其具有下式：
13.药物组合物，包含可药用赋形剂和权利要求1至12任一项的化合物。
14.治疗有效量的权利要求1至12任一项的化合物在制备用于通过调节糖皮质激素受体而治疗病症或疾患的药物中的用途。
15.有效量的权利要求1至12任一项的化合物在制备用于通过拮抗糖皮质激素受体而治疗病症或疾患的药物中的用途。
16.权利要求15的用途，其中所述病症或疾患选自下组：肥胖症、糖尿病、心血管疾病、高血压、X综合征、青光眼、人免疫缺陷病毒或获得性免疫缺陷综合征、神经变性、帕金森病、认知增强、库欣综合征、艾迪生病、骨质疏松症、虚弱、炎性疾病、哮喘、肾上腺功能相关的疾病、病毒感染、自身免疫疾病、变态反应、伤口愈合、强迫行为、多药抗药性、成瘾、精神病、厌食、恶病质、创伤后应激综合征、手术后骨折、医学分解代谢、轻度认知损伤、痴呆、应激障碍、慢性疼痛和早产婴儿的神经障碍。
17.权利要求16的用途，其中所述病症或疾患选自骨关节炎、类风湿性关节炎、鼻炎、谵妄、与胃食管返流疾病相关的疼痛、偏头痛、抑郁患者中的认知损伤、患有唐氏综合征个体中的认知衰退、抑郁、焦虑、阿尔茨海默病、肌肉虚弱、免疫缺乏、免疫调节、高血糖症、与干扰素-α治疗相关的精神病和产后精神病。
18.权利要求15的用途，其中所述病症或疾患选自下组：重性精神病性抑郁、产后抑郁、应激障碍和抗精神病药物诱导的体重增长。
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Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103596431B (zh) * 2011-03-18 2016-06-22 科赛普特治疗公司 嘧啶环己基糖皮质激素受体调节剂
US8859774B2 (en) 2012-05-25 2014-10-14 Corcept Therapeutics, Inc. Heteroaryl-ketone fused azadecalin glucocorticoid receptor modulators
US10183949B2 (en) 2014-08-29 2019-01-22 The University Of Tokyo Pyrimidinone derivative having autotaxin-inhibitory activity
MX2017004943A (es) 2014-10-15 2017-07-19 Corcept Therapeutics Inc Tratamiento de la enfermedad del hígado graso usando antagonistas de receptores de glucocorticoides y de minerarlocorticoides.
EP3265127B1 (en) * 2015-03-02 2024-02-21 Corcept Therapeutics, Inc. Mifepristone and octreotide for use in the treatment of cushing's syndrome in a patient having an adrenocorticotropic hormone (acth)-secreting pancreatic neuroendocrine tumor
ES2906778T3 (es) 2015-03-30 2022-04-20 Corcept Therapeutics Inc Uso de antagonistas del receptor de glucocorticoides en combinación con glucocorticoides para tratar la insuficiencia suprarrenal
JP6768789B2 (ja) 2015-08-13 2020-10-14 コーセプト セラピューティクス， インコーポレイテッド Ａｃｔｈ依存性クッシング症候群を鑑別診断する方法
HUE048410T2 (hu) * 2015-09-15 2020-07-28 Leo Pharma As Nem szteroid glükokortikoid receptor modulátorok helyi gyógyszer bejuttatásra
EP3405101B1 (en) 2016-01-19 2020-12-23 Corcept Therapeutics, Inc. Differential diagnosis of ectopic cushing's syndrome
US11045482B2 (en) 2017-03-09 2021-06-29 Corcept Therapeutics, Inc. Use of glucocorticoid receptor modulators in the treatment of catecholamine-secreting tumors
AU2018244928B2 (en) 2017-03-31 2023-10-19 Corcept Therapeutics, Inc. Glucocorticoid receptor modulators to treat cervical cancer
SG11202011948SA (en) 2018-06-04 2020-12-30 Corcept Therapeutics Inc Pyrimidine cyclohexenyl glucocorticoid receptor modulators
IL263184A (en) 2018-11-21 2020-05-31 Yarden Yosef Method of treating cancer and compositions for same
WO2020132023A1 (en) 2018-12-19 2020-06-25 Corcept Therapeutics Incorporated Pharmaceutical formulations containing relacorilant, a heteroaryl-ketone fused azadecalin compound
US11234971B2 (en) 2018-12-19 2022-02-01 Corcept Therapeutics Incorporated Methods of treating cancer comprising administration of a glucocorticoid receptor modulator and a cancer chemotherapy agent
WO2020132046A1 (en) 2018-12-19 2020-06-25 Corcept Therapeutics Incorporated Methods of treating cancer comprising administration of a glucocorticoid receptor modulator and a cancer chemotherapy agent
EP4072556A4 (en) * 2019-12-11 2024-01-03 Corcept Therapeutics Incorporated METHOD FOR TREATING ANTIPSYCHOTIC-INDUCED WEIGHT GAIN WITH MIRICORILANT
EP4076470A4 (en) 2019-12-21 2023-11-22 Corcept Therapeutics Incorporated DIFFERENTIAL TREATMENT AND DIAGNOSIS BETWEEN ACTH-DEPENDENT CUSHING SYNDROME AND ACTH-INDEPENDENT CUSHING SYNDROME
WO2021226258A1 (en) 2020-05-06 2021-11-11 Corcept Therapeutics Incorporated Formulations of pyrimidine cyclohexyl glucocorticoid receptor modulators
WO2021226260A1 (en) 2020-05-06 2021-11-11 Corcept Therapeutics Incorporated Polymorphs of pyrimidine cyclohexyl glucocorticoid receptor modulators
MX2023007403A (es) 2020-12-21 2023-08-16 Corcept Therapeutics Inc Método de preparación de los moduladores del receptor de ciclohexilo de pirimidina glucocorticoides.
AU2022271209A1 (en) * 2021-05-05 2023-11-09 Corcept Therapeutics Incorporated Methods for reducing liver fat and for treating fatty liver disorders

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101384262A (zh) * 2006-02-10 2009-03-11 三进制药株式会社 嘧啶二酮衍生物用于预防或治疗丙型肝炎的用途
US20090136596A1 (en) * 2003-03-03 2009-05-28 Array Biopharma Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
US7576076B2 (en) * 2004-07-02 2009-08-18 Corcept Therapeutics, Inc. Modified pyrimidine glucocorticoid receptor modulators
CN101636388A (zh) * 2007-01-11 2010-01-27 阿斯利康(瑞典)有限公司 化合物637：作为pde4抑制剂的吡啶并嘧啶二酮

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4391904A (en) 1979-12-26 1983-07-05 Syva Company Test strip kits in immunoassays and compositions therein
DE3011809A1 (de) 1980-03-27 1981-10-01 Cassella Ag, 6000 Frankfurt Pyrimidyl-chinazoline, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische praeparate und ihre verwendung
US5008267A (en) 1988-10-29 1991-04-16 Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated Pyrimidinedione compounds, method of producing the same and antiarrythmic agents containing the same
JPH06128238A (ja) 1992-10-20 1994-05-10 Mitsui Toatsu Chem Inc 新規ピリミジンジオン誘導体
EP0722732A1 (en) 1995-01-24 1996-07-24 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Long-acting drug formulation containing pyrimidinedione derivatives
DE69612698T2 (de) * 1995-06-09 2001-12-06 Hoffmann La Roche Pyrimidindion-, Pyrimidintrion-, Triazindion-Derivate als alpha-1-adrenergische Rezeptorantagonisten
JPH1017555A (ja) 1996-07-02 1998-01-20 Mitsui Petrochem Ind Ltd ６−アミノ−５−メチルウラシル誘導体
ES2246292T3 (es) 2000-10-30 2006-02-16 Pfizer Products Inc. Moduladores de receptor glucocorticoide.
GB0029100D0 (en) 2000-11-29 2001-01-10 Karobio Ab Compounds active at the glucocorticoid receptor
AU2003216585A1 (en) 2002-04-10 2003-10-20 Orchid Chemicals And Pharmaceuticals Limited Pyrimidinedione derivatives useful for the treatment of inflammation and immunological diseases
CN101119970A (zh) * 2004-01-09 2008-02-06 科赛普特治疗学股份有限公司 氮杂萘烷糖皮质激素受体调节剂
DE102006033109A1 (de) * 2006-07-18 2008-01-31 Grünenthal GmbH Substituierte Heteroaryl-Derivate
CN103596431B (zh) * 2011-03-18 2016-06-22 科赛普特治疗公司 嘧啶环己基糖皮质激素受体调节剂

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090136596A1 (en) * 2003-03-03 2009-05-28 Array Biopharma Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
US7576076B2 (en) * 2004-07-02 2009-08-18 Corcept Therapeutics, Inc. Modified pyrimidine glucocorticoid receptor modulators
CN101384262A (zh) * 2006-02-10 2009-03-11 三进制药株式会社 嘧啶二酮衍生物用于预防或治疗丙型肝炎的用途
CN101636388A (zh) * 2007-01-11 2010-01-27 阿斯利康(瑞典)有限公司 化合物637：作为pde4抑制剂的吡啶并嘧啶二酮

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Randy K.Bledsoe et al.Crystal structure of the glucocorticoid receptor ligand binding domain reveals a novel mode of receptor dimerization and coactivator recognition.《Cell》.2002,第110卷参见第93-105页. *
糖皮质激素受体及其选择性调节剂研究进展;李群益等;《生命科学》;20081015;第20卷(第5期);参见第800-806页 *

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Publication number Publication date
WO2012129074A1 (en) 2012-09-27
DK2685827T3 (en) 2016-05-17
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