CN101119970A - 氮杂萘烷糖皮质激素受体调节剂 - Google Patents

氮杂萘烷糖皮质激素受体调节剂 Download PDF

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CN101119970A CNA2005800040741A CN200580004074A CN101119970A CN 101119970 A CN101119970 A CN 101119970A CN A2005800040741 A CNA2005800040741 A CN A2005800040741A CN 200580004074 A CN200580004074 A CN 200580004074A CN 101119970 A CN101119970 A CN 101119970A
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Abstract

本发明提供新的一类式(1)氮杂萘烷化合物和将这些化合物用作糖皮质激素受体调节剂的方法。

Description

氮杂萘烷糖皮质激素受体调节剂
相关申请的交叉引用
本申请要求2004年1月9日提交的美国临时专利申请号60/535,460优先权，该申请出于所有目的全文纳入本文作为参考。
发明背景
在大多数物种，包括人中，生理性糖皮质激素是皮质醇(氢化可的松)。糖皮质激素在对ACTH(促肾上腺皮质素)起反应时分泌，ACTH在对应激和进食反应中显示有昼夜性节律变化和升高。皮质醇水平对许多物理和心理应激，包括外伤、外科手术、锻炼、焦虑和抑郁可在几分钟内作出反应。皮质醇是一种类固醇，通过与胞内糖皮质激素受体(GR)结合而起作用。糖皮质激素在人体中以两种形式存在：777个氨基酸的配体结合GR-α；和只有最后15个氨基酸不同的GR-β同种型。这两类GR对它们的特异性配体均具有高亲和力，认为它们是通过同一转导途径起作用。
可采用受体调节剂，例如激动剂、部分激动剂和拮抗剂调节皮质醇的生物学作用，包括肾上腺皮质醇分泌功能亢进(hypercortisolemia)导致的生物学作用。几种不同类型的药物能阻断GR-激动剂结合所产生的生理作用。这些拮抗剂包括通过与GR结合来阻断激动剂有效结合和/或激活GR的能力的组合物。一种已知的GR拮抗剂，米非司酮发现在人体中是有效的抗-糖皮质激素药物(Bertagna，(1984)，J.Clin.Endocrinol.Metab.，59：25)。米非司酮能以高亲和力与GR结合，解离常数(Kd)是10-9M(Cadepond，(1997)，Annu.Rev.Med.，48：129)。
发现一些类型的精神病患者的皮质醇水平升高(Krishnan，(1992)，Prog.Neuro-Psychophannacol.&Biol.Psychiat.，16：913-920)。例如，一些抑郁症个体可对阻断皮质醇作用的治疗(如给予GR拮抗剂)起反应(Van Look，(1995)，Human Reproduction Update，1：19-34)。在一项研究中，患有库兴综合征(肾上腺皮质机能亢进)的继发抑郁症患者对高达每天1400mg的高剂量GR拮抗剂米非司酮可起反应(Nieman，(1985)，J.Clin Endocrinol.Metab.，61：536)。用米非司酮治疗库兴综合征的另一项研究发现它改善了患者的病情，包括他们的精神状态(Chrousos，第273-284页，Baulieu编，《抗孕酮类固醇RU486和人的生育控制》(The Antiprogestin Steroid RU486 and Human Fertility Control)，PlenumPress，New York，(1989)；Sartor，(1996)，Clin.Obstetrics and Gynecol.，39：506-510)。
精神病也与库兴综合征有关(Gerson，(1985)，Can.J Psychiatry，30：223-224；Saad，(1984)，Am.J.Med.，76：759-766)。米非司酮已用于治疗库兴综合征的继发急性精神紊乱。一项研究显示较高剂量的米非司酮(每天400-800mg)可用于快速逆转因肾上腺癌癌(adrenal cancer)和肺癌的ACTH异位分泌所致严重库兴综合征患者的急性精神病(Van der Lely，(1991)，Ann.Intern.Med.，114：143；Van derLely，(1993)，Pharmacy World & Science，15：89-90；Sartor，(1996)，同上)。
近年来发现了对精神病或疾病时精神病异常，例如精神病性重性抑郁症的治疗方法(Schatzberg等，美国专利申请号6,150,349)。该治疗方法包括给予一定量的能有效缓解精神病的糖皮质激素受体拮抗剂。所述精神病也可与精神病性重性抑郁症、精神分裂情感障碍、阿耳茨海默氏病和可卡因成瘾相关。
因此，急需对糖皮质激素受体相关疾病和病症，包括精神病性重性抑郁症的更有效且安全的治疗方法。本发明满足了这些以及其它需要。
发明概述
本发明的第一方面提供如下式所示的化合物：
Figure A20058000407400121
在式(I)中，L2和L4独立选自键、取代的或未取代的亚烷基和取代或未取代的杂亚烷基。L3选自键、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的杂亚烷基、-C(O)-、-C(O)NH-和-S(O)u-。符号u代表0、1或2。虚线a和b任选是键。
R1不存在或选自：氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。
R2选自：＝O、＝N-OR2A、＝CR2BR2C、氢、-OR2D、-C(O)R2D、-C(O)NR2ER2F、-NR2ER2F、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。R2A、R2B、R2C和R2D独立选自：氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。R2E和R2F独立选自：氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环烷基、-S(O)mR2E1和-S(O)mNR2E2R2E3。符号m代表整数0、1或2。R2E和R2F可与和它们相连的氮连接形成取代或未取代的环。R2E1、R2E2和R2E3独立选自：氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，R2E2和R2E3可与和它们相连的氮连接形成取代或未取代的环。在一些实施方案中，R2E2和R2E3与R2E和R2F形成的取代或未取代的环可含有额外的杂原子，例如氮或氧(参见以上定义的“任选连接在一起形成环”)。此外，R2和R1可任选相连形成取代或未取代的环。
R3选自：取代或未取代的高级烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、OR3A和NR3BR3C。R3A选自：取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。R3B和R3C独立地选自：氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。R3B和R3C可任选与和它们相连的氮连接形成取代或未取代的环。然而，R3不是低级烷基。
R4选自：取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-S(O)tR4A、-S(O)tNR4BR4C、-C(O)R4A、-C(O)OR4A、-C(O)NR4BR4C。符号t代表整数0、1或2。R4A、R4B、R4C、R4D、R4E和R4F独立选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基。R4B和R4C可与和它们相连的氮连接形成取代或未取代的环。
另一方面，本发明提供采用上述技术调节糖皮质激素受体活性的方法。在一示范性实施方案中，所述方法包括使GR与本发明的化合物，例如式(I)所示化合物接触并检测GR活性的变化。
另一方面，本发明提供含有药学上可接受的赋形剂和本发明化合物，例如以上提供的式(I)所示化合物的药物组合物。
还有另一方面，本发明提供通过调节糖皮质激素受体来治疗疾病或症状的方法。在该方法中，给予需要这种治疗的对象有效量的上式之一所示的化合物。
发明详述
缩写和定义
本文使用的缩写具有化学和生物学领域中它们的常规含义。
当取代基团以它们自左向右书写的常规化学式说明时，它们等同地包括自右向左书写的化学性质上相同的取代基，例如-CH2O-等价于-OCH2-。
除非另有说明，术语“烷基”，其本身或作为另一取代基的一部分，指碳原子数指定(即，C1-C10指1到10个碳原子)的直链(无支链的)或支链或环形烃基或它们的组合，所述烃基可以是完全饱和的、单一或多处不饱和的并且包括二价或多价基团。饱和烃基的例子包括但不限于：甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、叔丁基、异丁基、仲-丁基、环己基、(环己基)甲基、环丙基甲基、诸如正-戊基、正-己基、正-庚基、正-辛基等的同系物和异构体。不饱和的烷基是具有一个或多个双键或三键的基团。不饱和烷基的例子包括但不限于：乙烯基、2-丙烯基、丁烯基、2-异丙烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基与高级同系物和异构体。局限于烃基的烷基称为“同烷基”(homoalkyl)。
术语“亚烷基”，其本身或作为另一取代基的一部分指衍生自链烷的二价基团，例如但不限于-CH2CH2CH2CH2-。烷基(或亚烷基)通常具有1-24个碳原子，本发明优选具有10个或更少碳原子的基团。
术语“烷氧基”、“烷基氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)以它们的常规含义使用，并指那些分别通过氧原子、氨基或硫原子与分子中其余部分相连的烷基。
除非另有说明，术语“杂烷基”，其本身或与另一术语联用指稳定的直链或支链或环形烃基或它们的组合，所述烃基具有所述数目的碳原子和至少一个选自O、N、P、Si和S的杂原子，其中氮和硫原子可任选被氧化并且氮杂原子可任选季铵化。杂原子O、N、P、S和Si可位于杂烷基内任何位置或位于该烷基与分子的剩余部分相连的位置。例子包括但不限于：-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3、-CH＝CH-N(CH3)-CH3、-O-CH3、-O-CH2-CH3和-CN。两个杂原子可以是相连的，例如-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。类似地，术语“杂亚烷基”，其本身或作为另一取代基的一部分指衍生自杂烷基的二价基团，例如但不限于-CH2-CH2-S-CH2-CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-。就杂亚烷基而言，F杂原子也可占据链的一端或两端(例如，亚烷氧基、亚烷二氧基、亚烷基氨基、亚烷基二氨基等)。此外，就亚烷基和杂亚烷基连接基团而言，连接基团的化学式的书写方向不暗示该连接基团的方向性。例如，式-C(O)2R′-表示-C(O)2R′-和R′C(O)2-。如上所述，本文所用的杂烷基包括通过杂原子与分子中其余部分相连的基团，例如-C(O)R′、-C(O)NR′、-NR′R″、-OR′、-SR′和/或-SO2R′。当在列举了具体的杂烷基，例如-NR′R″等后述及“杂烷基”时，应理解术语杂烷基和NR′R″不是多余和相互排斥的。而是，列举具体的杂烷基是为进一步澄清。因此，术语“杂烷基”在本文不应解释为排除具体的杂烷基，例如NR′R″等。
除非另有说明，术语“环烷基”和“杂环烷基”，其本身或与其它术语组合分别表示环形的“烷基”或“杂环基”。此外，就杂环烷基而言，杂原子可位于杂环与该分子中其余部分相连的位置。环烷基的例子包括但不限于：环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环烷基的例子包括但不限于：1-(1，2，5，6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。
除非另有说明，术语“卤代”或“卤素”，其本身或作为取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。此外，诸如“卤代烷基”的术语包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“卤代(C1-C4)烷基”包括但不限于：三氟甲基、2，2，2-三氟甲基、4-氯丁基、3-溴丙基等。
除非另有说明，术语“芳基”指可以是单环或多环(优选1-3个环)的多不饱和的芳族、烃取代基，所述环可以稠合到一起或共价连接。术语“杂芳基”指含有1-4个选自N、O和S的杂原子的芳基(或环)，其中所述氮和硫原子可任选被氧化，所述氮原子可任选季铵化。杂环基可通过碳或杂原子与分子中其余部分相连。芳基和杂芳基的非限制性例子包括：苯基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-唑基、4-唑基、2-苯基-4-唑基、5-唑基、3-异唑基、4-异唑基、5-异唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。每种上述芳基和杂芳基环系统的取代基选自下述可接受的取代基。
简言之，当术语“芳基”与其它术语(例如，芳氧基、芳硫氧基、芳基烷基)联用时，该术语同时包括以上定义的芳基和杂芳基环。因此，术语“芳基烷基”包括其中芳基与烷基相连的基团(例如，苄基、苯乙基、吡啶基甲基等)，所述烷基包括其中碳原子(例如，亚甲基)被例如氧原子取代的烷基(例如，苯氧基甲基、2-吡啶基氧基甲基(pyridyloxymethyl)、3-(1-萘氧基)丙基等)。
本文所用的术语“氧代”指以双键与碳原子相连的氧。
以上每种术语(例如，“烷基”、“杂烷基”、“芳基”和“杂芳基”)包括所述基团的取代或未取代的形式。以下给出了，每类基团的优选取代基。
烷基和杂烷基的取代基(包括经常称为亚烷基、烯基、杂亚烷基、杂烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基)可以是一个或多个选自以下的(但不限于)各种基团：-OR′、＝O、＝NR′、＝N-OR′、-NR′R″、-SR′、-卤素、-SiR′R″R、-OC(O)R′、-C(O)R′、-CO2R′、-C(O)NR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR′-C(O)NR″R、-NR″C(O)OR′、-NR′-C(NR′R″R)＝NR′、-NR-C(NR′R″)＝NR、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R″、-NRS(O)2R′、-CN和-NO2，它们的数量为0到(2m′+1)个，其中m′是这种基团中碳原子的总数。R′、R″、R和R″″各自优选独立指氢、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基，例如用1-3个卤素取代的芳基、取代或未取代的烷基、烷氧基、硫代烷氧基或芳基烷基。例如当本发明的化合物含有多个R基团时，每个R基团独立选择，当存在多个R′、R″、R和R″″基团时，每个这些基团也如此。当R′和R″连接于同一氮原子时，它们可与氮原子结合形成4-、5-、6-或7-元环。例如，-NR′R″包括，但不限于1-吡咯烷基和4-吗啉基。本领域的技术人员从以上对取代基的讨论可知，术语“烷基”包括碳原子与除氢以外的基团相连的基团，例如卤代烷基(如，-CF3和-CH2CF3)和酰基(如，-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3等)。
与所述烷基的取代基相似，芳基和杂芳基的取代基可不同并选自，例如：卤素、-OR′、-NR′R″、-SR′、-卤素、-SiR′R″R、-OC(O)R′、-C(O)R′、-CO2R′、-CONR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR′-C(O)NR″R、-NR″C(O)OR′、-NR-C(NR′R″R)＝NR″″、-NR-C(NR′R″)＝NR、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R″、-NRS(O)2R′、-CN和-NO2、-R′、-N3、-CH(Ph)2、氟(C1-C4)烷氧基和氟(C1-C4)烷基，它们是数量为0到芳环系统上开放化合价(open valence)的总数；其中R′、R″、R和R″″优选独立选自氢、烷基、杂烷基、芳基和杂芳基。例如当本发明的化合物含有多个R基团时，每个R基团独立选择，当存在多个R′、R″、R和R″″基团时，每个这些基团也如此。
芳基或杂芳基环上相邻原子上的两个取代基可任选形成式-T-C(O)-(CRR′)q-U-所示的环，其中T和U独立为-NR-、-O-、-CRR′-或一个单键，q是0-3之间的整数。或者，芳基或杂芳基环上相邻原子上的两个取代基可任选被式-A-(CH2)r-B-所示的取代基取代，其中A和B独立为-CRR′-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR′-或一个单键，r是1-4的整数。如此形成的新环的单键之一可任选用双键所取代。或者，芳基或杂芳基环上相邻原子上的两个取代基可任选被式-(CRR′)s-X′-(C″R)d-所示的取代基取代，其中s和d独立为0-3之间的整数，X′是-O-、-NR′-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR′-。取代基R、R′、R″和R独立选自氢或取代或未取代的(C1-C6)烷基。
本文使用的术语“杂原子”包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、磷(P)和硅(Si)。
术语“药学上可接受的盐”包括取决于本文所述化合物上发现的具体取代基，用相对无毒性的酸或碱制备的活性化合物的盐。当本发明的化合物含有相对酸性的官能度时，可通过使中性形式的这种化合物直接与纯的或在合适惰性溶剂中与足够量的所需碱接触来获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐的例子包括钠、钾、钙、铵、有机氨基或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物含有相对碱性的官能度时，可通过使中性形式的这种化合物直接与纯的或在合适惰性溶剂中与足够量的所需酸接触来获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的例子包括得自无机酸的盐，例如盐酸(盐)、氢溴酸(盐)、硝酸(盐)、碳酸(盐)、碳酸氢(盐)、磷酸(盐)、磷酸氢(盐)、磷酸二氢(盐)、硫酸(盐)、硫酸氢(盐)、氢碘酸(盐)或亚磷酸(盐)等以及得自相对无毒性的有机酸的盐，例如乙酸(盐)、丙酸(盐)、异丁酸(盐)、马来酸(盐)、丙二酸(盐)、苯甲酸(盐)、琥珀酸(盐)、辛二酸(盐)、延胡索酸(盐)、乳酸(盐)、扁桃酸(盐)、邻苯二甲酸(盐)、苯磺酸(盐)、对-甲苯基磺酸(盐)、柠檬酸(盐)、酒石酸(盐)、甲基苯磺酸(盐)等。也包括氨基酸，例如精氨酸等的盐和有机酸，例如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐(参见，例如Berge等，“药学上的盐”(Pharmaceutical Salts)，Journalof Pharmaceutical Science，1977，66，1-19)。本发明的某些具体化合物同时含有碱性和酸性官能度从而可使这样的化合物转变为碱加成盐或酸加成盐。
优选通过使盐与碱或酸接触并以常规方式分离母体化合物来产生这些化合物的中性形式。化合物的母体形式在某些物理性质上，例如在极性溶剂中的溶解性与各种盐形式不同。
除了盐形式，本发明提供药物前体形式的化合物。本文所述化合物的药物前体是在生理条件下易经化学改变而提供本发明化合物的那些化合物。此外，药物前体可离体通过化学或生化方法转变为本发明的化合物。例如，当将药物前体置于含有合适的酶或化学试剂的透皮储存贴片中时，其可缓慢转变为本发明的化合物。
本发明的某些化合物可以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在，包括水合形式。总体上，水合形式等同于非溶剂化形式并包括于本发明的范围内。本发明的某些化合物可以多重结晶(multiple crystalline)或无定形形式存在。总体上，就本发明所考虑的用途而言，所有物理形式等效并包括在本发明的范围内。
本发明的某些化合物具有不对称碳原子(光学中心)或双键；外消旋物、非对映体、几何异构体和各种异构体均包括于本发明的范围内。
本发明的化合物也可在构成这些化合物的一个或多个原子处含有非天然的原子同位素部分。例如，可用放射性同位素，例如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)放射性标记所述化合物。本发明化合物的所有同位素变体，无论是放射性的或不是放射性的均包括于本发明范围内。
当两个取代基“任选连接在一起形成环”时，这两个取代基与和它们相连的原子或多个原子共价结合在一起形成取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环烷基环。
当提到基团用取代基，例如R取代基(″R-取代的)取代时，该基团可包括多个取代基，其中各取代基任选可不相同。例如，当(C1-C10)烷基是R3D7-取代时，该(C1-C10)烷基可用一个或多个R3D7取代基取代，其中每个R3D7取代基任选不相同。因此，当术语“一”、“一个”用于指本文的取代基时，其表示一个或多个。
对本发明化合物的描述受限于本领域技术人员已知的化学成键原理。因此，当某基团可以被一个或多个取代基取代时，这种取代基的选择应符合化学成键原理并得到不是固有不稳定的化合物和/或不是本领域普通技术人员已知的可能在环境条件下，例如水性、中性、生理条件下不稳定的化合物。
本领域技术人员可知道本发明的某些化合物可以互变异构体形式存在，这些化合物的所有这种互变异构体形式包括于本发明的范围内。
术语“皮质醇”指也称为氢化可的松所组成的一族和其任何合成的或天然的类似物。
术语“糖皮质激素受体”(“GR”)指也称为皮质醇受体的能特异性结合皮质醇和/或皮质醇类似物(例如，地塞米松)的一族细胞内受体。该术语包括GR同种型、重组GR和突变的GR。
术语“糖皮质激素受体拮抗剂”指能部分或完全抑制(拮抗)糖皮质激素受体(GR)激动剂，例如合成或天然的皮质醇或皮质醇类似物与GR结合的任何组合物或化合物。“特异性糖皮质激素受体拮抗剂”指能抑制GR与激动剂结合相关的任何生物学反应的任何组合物或化合物。我们所用的“特异性”指能优先与GR而非盐皮质激素受体(MR)结合的药物。
“不需要用糖皮质激素受体调节剂治疗”的患者是未患有本领域已知可用糖皮质激素受体调节剂有效治疗的疾病的患者。本领域已知的可用糖皮质激素受体调节剂有效治疗的疾病包括：糖尿病、库兴综合征、停药(drug withdrawal)、精神病、痴呆、应激性疾病(stress disorder)、精神病性重性抑郁症以及下述的那些疾病。
本文使用的“氮杂萘烷”指具有下述式(I)所示的通用结构的化合物。
术语“治疗”指成功治疗或改善病损、病理学或症状中的任何指标，包括任何客观或主观参数，例如症状的减轻；消退；减少或使得患者对病损、病理学或症状更耐受；减缓退变或衰退的速率；使退变终点衰退减少；改善患者的身体或精神状态。症状的治疗或改善可根据客观或主观参数；包括身体检查、神经精神病学检查和/或精神病学检查的结果。例如，本发明的方法可通过降低意识和认知障碍的发生率而成功地治疗患者的谵妄。
“额外的环杂原子”指形成取代或未取代环(例如，杂环烷基或杂芳基)的一部分的杂原子，该杂原子不是该环与氮杂萘烷核心相连接的点。氮杂萘烷核心是式(I)所示化合物的稠合环部分。
术语“高级烷基”指至少具有6个碳原子的那些烷基。术语“低级烷基”指具有1-5个碳原子的那些烷基。
实施方案描述
I.糖皮质激素受体调节剂
现已发现氮杂萘烷化合物是糖皮质激素受体(“GR”)的有效调节剂。GR调节剂通常作为GR的激动剂、部分激动剂或拮抗剂，从而影响到各种细胞功能、生理功能和疾病状态。
皮质醇可通过与胞内糖皮质激素受体结合而起作用。糖皮质激素受体在人体中以两种形式存在：777个氨基酸的配体结合GR-α；和只有最后15个氨基酸不同的GR-β同种型。这两类GR对它们的特异配体均具有高亲和力，并认为是通过同一转导途径起作用。
GR调节剂一般是能影响重要的细胞和生理功能的有效药物，所述细胞和生理功能例如有碳水化合物、蛋白质和脂质代谢；电解质和水平衡；和心血管系统、肾脏、中枢神经系统、免疫系统、骨骼肌肉系统和其它器官与组织系统的功能。GR调节剂也影响各种疾病状态，例如肥胖、糖尿病、心血管疾病、高血压、X综合征、抑郁症、焦虑、青光眼、人免疫缺陷病毒(HIV)或获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、神经变性(例如，阿耳茨海默氏病和帕金森氏病)、认知提高、库兴综合征、阿狄森病、骨硬化病(osteoperosis)、衰弱、炎性疾病(例如，骨关节炎、类风湿性关节炎、哮喘和鼻炎)、肾上腺功能相关疾病、病毒感染、免疫缺陷、免疫调节、自身免疫疾病、过敏症、伤口愈合、强迫行为、多抗药性、成瘾、精神病、厌食症、恶病质(cathexia)、外伤后应急综合征、术后骨折、医学分解代谢和肌肉衰弱。
本发明的第一方面提供如下式所示的氮杂萘烷GR调节剂：
Figure A20058000407400211
式(I)中，L2和L4独立选自键、取代或未取代的亚烷基和取代或未取代的杂亚烷基。L3选自键、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的杂亚烷基、-C(O)-、-C(O)NH-和-S(O)u-。符号u代表0、1或2。
虚线a和b任选是键。本领域的技术人员可立即知道适用于式(I)原子的化合价的正常规则。因此，当a是键时，R1不存在；当L2是键时，R2直接与氮杂萘烷核心相连。例如，如下式所示，当L2是键并且R2是＝O时，R1不存在并且虚线a是连接R2与氮杂萘烷核心的键：
Figure A20058000407400212
式(I)中，R1不存在或选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。
R2选自：＝O、＝N-OR2A、＝CR2BR2C、氢、-OR2D、-C(O)R2D、-C(O)NR2ER2F、-NR2ER2F、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。R2A、R2B、R2C和R2D独立选自：氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。R2E和R2F独立选自：氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环烷基、-S(O)mR2E1和-S(O)mNR2E2R2E3。符号m代表整数0、1或2。R2E和R2F可与和它们相连的氮连接形成取代或未取代的环。R2E1、R2E2和R2E3独立选自：氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，R2E2和R2E3可与和它们相连的氮连接形成取代或未取代的环。在一些实施方案中，R2E2和R2E3与R2E和R2F形成的取代或未取代的环可含有额外的杂原子，例如氮或氧(参见以上定义的“任选连接在一起形成环”)。此外，R2和R1可任选相连形成取代或未取代的环。
R3选自：取代或未取代的高级烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、OR3A和NR3BR3C。R3A选自：取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。R3B和R3C独立地选自：氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。R3B和R3C可任选与和它们相连的氮连接形成取代或未取代的环。然而，R3不是低级烷基。
R4选自：取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-S(O)tR4A、-S(O)tNR4BR4C、-C(O)R4A、-C(O)OR4A、-C(O)NR4BR4C。符号t代表整数0、1或2。R4A、R4B、R4C、R4D、R4E和R4F独立选自：取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基。R4B和R4C可与和它们相连的氮连接形成取代或未取代的环。
在一些实施方案中，R4A、R4B、R4C、R4D、R4E和R4F选自：取代或未取代的(C1-C10)烷基、取代或未取代的2-10元杂烷基、取代或未取代的(C3-C7)环烷基、取代或未取代的3-7元杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。
在其它实施方案中，L2、L3和L4独立选自：键、取代或未取代的(C1-C5)亚烷基和取代或未取代的2-5元杂亚烷基。在一相关的实施方案中，L2、L3和L4独立选自键和-C(O)-。在另一相关的实施方案中，L2、L3和L4独立选自键和未取代的(C1-C5)亚烷基。
R1可以不存在或选自氢和取代或未取代的烷基。在另一示范性实施方案中，R1不存在或选自氢、甲基和-C≡C-CH3。在一相关实施方案中，R1不存在。
在另一组实施方案中，R2选自：＝O、＝N-OR2A、-OR2D、-NR2ER2F、取代或未取代的(C1-C10)烷基、取代或未取代的2-10元杂烷基、取代或未取代的(C3-C7)环烷基、取代或未取代的3-7元杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。R2A和R2D独立选自氢和取代或未取代的(C1-C10)烷基。R2E和R2F独立选自氢和取代或未取代的(C1-C10)烷基。
R2也可选自：＝O、＝N-OR2A。R2A和R2D选自氢和未取代的(C1-C5)烷基。在一相关的实施方案中，R2是＝O。在另一相关的实施方案中，R2是＝O，虚线b是键。
在一示范性实施方案中，R3选自：取代或未取代的(C1-C10)烷基、取代或未取代的2-10元杂烷基、取代或未取代的(C3-C7)环烷基、取代或未取代的3-7元杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。在一相关的实施方案中，R3是取代或未取代的苄基。
在另一组实施方案中，R3可如下式所示：
Figure A20058000407400231
在式(III)中，q是选自1-5之间的一个整数。R3D独立选自：氢、卤素、-OH、-COOH、-CF3、-NH2、-SH、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-NR3D1R3D2、-OR3D3、-C(O)NR3D4R3D5和-C(O)R3D6。
R3D1、R3D2、R3D3、R3D4、R3D5和R3D6独立选自：氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的在环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。R3D1和R3D2任选与和它们相连的氮连接形成取代或未取代的环。R3D4和R3D5也可任选与和它们相连的氮连接形成取代或未取代的环。
在一相关的实施方案中，q是选自1-3之间的一个整数，R3D独立选自：氢、取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。
在某些实施方案中，R3D独立选自：氢、R3D7-取代的(C1-C10)烷基、R3D7-取代或未取代的2-10元杂烷基、R3D7-取代或未取代的(C3-C8)环烷基、R3D7-取代或未取代的3-8元杂环烷基、R3D8-取代或未取代的芳基、R3D8-取代或未取代的杂芳基、-NR3D1R3D2、-OR3D3、-C(O)NR3D4R3D5和-C(O)R3D6。
R3D1、R3D2、R3D3、R3D4、R3D5和R3D6独立选自：氢、R3D7-取代或未取代的烷基、R3D7-取代或未取代的杂烷基、R3D7-取代或未取代的环烷基、R3D7-取代或未取代的杂环烷基、R3D8-取代或未取代的芳基和R3D8-取代或未取代的杂芳基。R3D1和R3D2任选与和它们相连的氮结合形成R3D7-取代或未取代的杂环烷基或R3D8-取代或未取代的杂芳基。R3D4和R3D5任选与和它们相连的氮连接形成R3D7-取代或未取代的杂环烷基或R3D8-取代或未取代的杂芳基。
R3D7选自：卤素、氧代、-OH、-COOH、-CF3、-NH2、-SH、R3D9-取代或未取代的(C1-C10)烷基、R3D9-取代或未取代的2-10元杂烷基、R3D9-取代或未取代的(C3-C8)环烷基、R3D9-取代或未取代的3-8元杂环烷基、R3D10-取代或未取代的芳基和R3D10-取代或未取代的杂芳基。R3D8选自：卤素、-OH、-COOH、-CF3、-NH2、-SH、R3D9-取代或未取代的(C1-C10)烷基、R3D9-取代或未取代的2-10元杂烷基、R3D9-取代或未取代的(C3-C8)环烷基、R3D9-取代或未取代的3-8元杂环烷基、R3D10-取代或未取代的芳基和R3D10-取代或未取代的杂芳基。
R3D9选自：卤素、氧代、-OH、-COOH、-CF3、-NH2、-SH、未取代的(C1-C10)烷基、未取代的2-10元杂烷基、未取代的(C3-C8)环烷基、未取代的3-8元杂环烷基、未取代的芳基和未取代的杂芳基。R3D10选自：卤素、-OH、-COOH、-CF3、-NH2、-SH、未取代的(C1-C10)烷基、未取代的2-10元杂烷基、未取代的(C3-C8)环烷基、未取代的3-8元杂环烷基、未取代的芳基和未取代的杂芳基。
在一些实施方案中，R3D选自：-NR3D1R3D2、-OR3D3、-C(O)NR3D4R3D5和含有环氮(原子)的R3D7-取代或未取代的杂芳基。R3D1和R3D2可独立选自氢、R3D7-取代的烷基、R3D7-取代或未取代的杂烷基、R3D7-取代或未取代的杂环烷基和R3D8-取代或未取代的杂芳基。R3D1和R3D2可与和它们相连的氮连接形成R3D7-取代或未取代的杂环烷基或R3D8-取代或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，该环任选包括额外的环杂原子。
在某些实施方案中，R3D3、R3D4和R3D5独立选自：氢；含有氮杂原子的R3D7-取代或未取代的杂烷基；含有环氮(原子)的R3D7-取代或未取代的杂环烷基；含有环氮(原子)的R3D8-取代或未取代的杂芳基；和用以下基团取代的烷基：含有氮杂原子的R3D9-取代或未取代的杂烷基、含有环氮(原子)的R3D9-取代或未取代的杂环烷基或含有环氮(原子)的R3D10-取代或未取代的杂芳基。R3D4和R3D5可任选与和它们相连的氮连接形成R3D7-取代或未取代的杂环烷基或R3D8-取代或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，该环任选包括杂原子。
在其它实施方案中，R3D1和R3D2与R3D4和R3D5任选与和它们相连的氮结合形成含有额外杂原子的R3D7-取代或未取代的杂环烷基或含有额外杂原子的R3D8-取代或未取代的杂芳基。R3D1和R3D2与R3D4和R3D5也可任选与和它们相连的氮结合形成R3D8-取代或未取代的唑基、咪唑基、噻唑基、异唑基、吡唑基、异噻唑基、嘌呤基、吡啶基(pyradizinyl)、嘧啶基、吡嗪基或喹喔啉基。
R3也可如下式所示：
Figure A20058000407400251
在式(IV)中，R3D选自：氢、R3D7-取代的(C1-C5)烷基、R3D7-取代或未取代的2-5元杂烷基、R3D7-取代的(C5-C7)环烷基、R3D7-取代或未取代的5-7元杂环烷基、R3D8-取代的芳基、R3D8-取代或未取代的杂芳基、-NR3D1R3D2、-OR3D3、-C(O)NR3D4R3D5和-C(O)R3D6。R3D1、R3D2、R3D3、R3D4、R3D5、R3D6、R3D7和R3D8如以上式(III)所定义。在一相关的实施方案中，R3D选自：-NR3D1R3D2、-OR3D3、-C(O)NR3D4R3D5和含有环氮(原子)的取代或未取代的杂芳基。在另一相关的实施方案中，R3D1和R3D2独立选自：氢、取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基和取代或未取代的杂芳基。
在一组实施方案中，R4选自：取代或未取代的(C1-C10)烷基、取代或未取代的2-10元杂烷基、取代或未取代的(C3-C7)环烷基、取代或未取代的3-7元杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。
R4也可如下式所示。
Figure A20058000407400261
在式(V)中，R4G独立选自氢、卤素、-OH、-COOH、-CF3、-NH2、-SH、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。A是选自以下的取代或未取代的环：取代或未取代的(C3-C7)环烷基、取代或未取代的3-7元杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。X选自：键、-S(O)v-和-S(O)vNR4I-。R4I选自：氢、取代或未取代的烷基和取代或未取代的杂烷基。符号v表示整数0、1或2。符号w是1-5之间的一个整数。在一示范性实施方案中，X是-SO2-。
在相关的一组实施方案中，R4G选自：氢、取代的(C1-C5)烷基、取代或未取代的2-5元杂烷基、取代的(C5-C7)环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。A是选自以下的取代或未取代的环：取代或未取代的3-7元杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。R4I是氢。或者，在一相关的实施方案中，R4G也可以为支链或无支链的(C1-C10)烷基。
在一些实施方案中，R4G独立选自：氢、卤素、-OH、-COOH、-CF3、-NH2、-SH、R4G1-取代或未取代的烷基、R4G1-取代或未取代的杂烷基、R4G1-取代或未取代的环烷基、R4G1-取代或未取代的杂环烷基、R4G2-取代或未取代的芳基和R4G2-取代或未取代的杂芳基。R4G1选自：卤素、氧代、-OH、-COOH、-CF3、-NH2、-SH、R4G3-取代或未取代的(C1-C10)烷基、R4G3-取代或未取代的2-10元杂烷基、R4G3-取代或未取代的(C3-C8)环烷基、R4G3-取代或未取代的3-8元杂环烷基、R4G4-取代或未取代的芳基和R4G4-取代或未取代的杂芳基。R4G2选自：卤素、-OH、-COOH、-CF3、-NH2、-SH、R4G3-取代或未取代的(C1-C10)烷基、R4G3-取代或未取代的2-10元杂烷基、R4G3-取代或未取代的(C3-C8)环烷基、R4G3-取代或未取代的3-8元杂环烷基、R4G4-取代或未取代的芳基和R4G4-取代或未取代的杂芳基。
R4G3选自：卤素、氧代、-OH、-COOH、-CF3、-NH2、-SH、未取代的(C1-C10)烷基、未取代的2-10元杂烷基、未取代的(C3-C8)环烷基、未取代的3-8元杂环烷基、未取代的芳基和未取代的杂芳基。R4G4选自：卤素、-OH、-COOH、-CF3、-NH2、-SH、未取代的(C1-C10)烷基、未取代的2-10元杂烷基、未取代的(C3-C8)环烷基、未取代的3-8元杂环烷基、未取代的芳基和未取代的杂芳基。
在某些实施方案中，A选自：苯基、吡唑基、呋喃基、咪唑基、异唑基、二唑基、唑基、吡咯基、吡啶基、吡唑基(pyrazyl)、嘧啶基、哒嗪基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噻吩基、三嗪基、噻二唑基(thiadiazolyl)、二氧戊环基、二烷基、三烷基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、四氢苯硫基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、吡咯烷基、吗啉代、哌啶基和哌嗪基。
上述实施方案的任何组合也包括于本发明的范围内。例如，在一些实施方案中，虚线b是键；R2是＝O；R3是取代或未取代的苄基；R4如下式所示：
在式(VI)中，R4G、A和X如上式(V)所述。在一相关的实施方案中，X是-SO2-；L3是键；L4是键。
在另一实施例中，所述化合物如下式所示：
Figure A20058000407400272
在式(VII)中，虚线b、L3、R3、L4和R4如上述式(I)的各种实施方案中所述。
上述实施方案的具体组合的其它例子包括：
Figure A20058000407400273
在式(VIII)中，L3、R3、L4和R4如上述式(I)的各种实施方案中所述。在式(IX)中，L4和R4如上述式(I)的各种实施方案中所述。在式(X)中，X、A和R4G如上述式(V)中所述。
本领域技术人员可马上知道本发明化合物可以是任何合适的立体化学构型。在所有示范性实施方案中，式(I)所示化合物具有以下所示立体化学构型：
Figure A20058000407400282
在另一实施方案中，式(I)所示化合物具有以下所示立体化学构型：
Figure A20058000407400283
式(XI)和(XII)中，R1、R2、R3、R4、L2、L3、L4、a和b如以上式(I)的各种实施方案中所定义。此外，式(VII)、(VIII)、(IX)和(X)所示化合物可具有式(XI)和(XII)所示立体化学构型。
II.示范性合成
本发明的化合物可通过适当组合的通常熟知的合成方法来合成。相关领域的技术人员不难明白并使用合成本发明化合物的技术。提供以下讨论是为了说明用于合成本发明化合物的某些方法。然而，以下讨论不是要限制用于制备本发明化合物的反应或反应流程的范围。虽然方案I-XIII的一些化合物可显示相对的立体化学(特性)，但这些化合物可以外消旋混合物或单一的对映体存在。在氮杂萘烷核心中含有双键的化合物称为系列A。饱和环化合物(ring-saturated compound)称为系列B。
方案I
在方案I中，R4、R4A、R4B和R4C如上式(I)讨论中所定义。如上所定义，Y是R3D。如上所定义，R4M、R4J和R4K分别是R4A、R4C和R4B。
如方案I所述制备化合物IA-(1-6)。在极性溶剂(例如，N，N-二甲基甲酰胺、乙醇、叔丁醇、二亚甲基砜、N-甲基-2-吡咯烷酮等)中用碱，例如氢化钠、乙醇钠或叔丁醇钠处理适当地N保护的哌啶酮-2-羧酸酯1，然后用烷化剂处理得到烷化的酮酯2。合适的N保护基团(Z)包括苄基和氨甲酸酯基团，例如叔丁氧基羰基(Boc)等。典型的烷化剂是伯(烷基卤)、仲(烷基卤)或芳基烷基卤，优选苄基卤，其中芳环可以用Y基团(在本文也称为如上定义的R3D)取代。
酮酯2在有强酸(例如，盐酸或硫酸)存在时在合适的溶剂，例如甲醇或乙醇的水溶液中水解和脱去羧基得到酮3。此反应通常在溶剂化合物的回流温度进行。
酮3通过Robinson增环反应转变为烯酮4，包括用碱(例如，醇钠或钾)在醇类溶剂中(例如，甲醇、乙醇或叔丁醇)处理酮3，然后加入甲基乙烯基酮(MVK)。该反应通常在0-25℃进行。该反应也可在回流温度用含氮的碱，例如吡咯烷酮、哌啶或吗啉在质子惰性溶剂中(例如，苯、甲苯或二烷)进行，然后冷却并加入MVK。
如J.Med.Chem.，39：2302，(1996)中所述，当含氮的碱是α-甲基苄胺的光学异构体时，制备的烯酮4是光学活性形式。或者，Robinson增环反应可用氨基酸，例如l-脯氨酸以非对称方式催化进行。
在标准条件下除去化合物4的N-保护基团Z，例如当Z是苄基时用氯甲酸酯处理然后水解。合适的氯甲酸酯包括氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯和氯甲酸邻-氯乙酯。当Z是例如Boc基团时，可用质子溶剂(例如，乙醇)配制的强酸，例如HCl、三氟乙酸等处理来实现脱保护。
可用伯烷基卤或仲烷基卤、环烷基卤、杂环烷基卤、芳基烷基卤或杂芳基烷基卤烷化5来制备化合物IA-1。或者可通过在存在还原剂，例如硼氢化钠或氰基硼氢化钠时，在惰性溶剂中(例如，1，2-二氯乙烷)用所需的醛还原性烷化5来制备IA-1。
可通过在存在铜或钯催化剂(例如，乙酸铜(II)、氯化钯(II))和碱，例如三乙胺时，用芳基卤、杂芳基卤或硼酸处理5来制备R4是芳基或杂芳基的化合物IA-2。
可通过在合适的质子或质子惰性溶剂中，在存在碱，例如氢氧化钠、三乙胺等时，用伯烷基卤、仲烷基卤或叔烷基卤、环烷基卤、杂环烷基卤、芳基烷基卤或杂芳基烷基羰基卤酰化5来制备化合物IA-3。或者，可通过在存在合适的偶联剂，例如N，N-二环己基碳二亚胺时偶联胺5与所需的羧酸来制备IA-3。
可通过在惰性溶剂中(例如，甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或二烷)用伯烷基、仲烷基或叔烷基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基或杂芳基烷基异硫氰酸酯处理5来制备R4K是氢的化合物IA-4。当R4K是除氢以外的基团时，可通过在惰性溶剂中(例如，甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或二烷)，在存在碱，例如三乙胺时用氨基甲酰基卤R4JR4KNC(O)X(其中X是Cl、Br、F)处理5来制备化合物IA-4。
可通过在惰性溶剂中(例如，甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或二烷)用伯烷基卤、仲烷基卤或叔烷基卤、环烷基卤、杂环烷基卤、芳基烷基卤或杂芳基烷基磺酰基卤处理5来制备化合物IA-5。
可通过在惰性溶剂中(例如，甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或二烷)，在存在碱，例如三乙胺时用氨磺酰基卤R4BR4CNSO2X(其中X是Cl、Br或F)处理5来制备的化合物IA-6。
方案II
在方案II中，R4、R4A、R4B、R4C、Y、R4M、R4J和R4K如以上方案I所定义。
按照前述方案I的反应从饱和的酮6(方案II)类似地制备化合物IB-(1-6)。本领域的技术人员可立即知道化合物6存在顺式或反式异构体。方案II举例说明了化合物IB的反式异构体的制备。然而，此反应方案也同样适用于制备对应的顺式异构体。
可在醇溶剂中(例如，乙醇)用还原剂(例如，硼氢化钠)；或在惰性溶剂中(例如，四氢呋喃或甲苯)中用氢化铝锂、氢化二异丁基铝等处理IA来制备化合物IA-7，8。获得的非对映体醇IA-7和IA-8的各种比例取决于具体的还原剂(方案III)。
方案III
Figure A20058000407400312
在方案III中，L4、R4和R2如上式(I)的讨论中所定义。Y如方案I所定义。也可以相同方式处理从IB获得醇IB-7和IB-8(方案IV)。
方案IV
Figure A20058000407400321
在方案IV中，L4、R4和R2如上式(I)的讨论所定义。Y如方案I所定义。
用有机金属试剂，例如格利亚试剂或有机锂处理IA或IB得到叔醇IA-9和IA-10(方案III)或醇IB-9和IB-10(方案IV)。反应在惰性溶剂，例如四氢呋喃或二烷中进行。
如果产生异构体IA-7、8和IA-9、10(方案III)和IB-7、8和IB-9、10(方案IV)的混合物，可通过本领域熟知的方法，例如层析或结晶来分离。
方案V
Figure A20058000407400322
在方案V中，L4和R4如上式(I)的讨论所定义。Y如方案I所定义。如上定义，R1G和R11等同于R2D。
如方案V中从IA-7形成IA-11所述，在质子惰性溶剂(例如，四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺)中用碱(例如，氢化钠)处理，然后加入氢、取代或未取代的烷基卤、取代或未取代的杂烷基卤、取代或未取代的芳基卤、或取代或未取代的杂环烷基卤使醇IA-7、8转变为取代的衍生物。类似地，可在质子惰性溶剂(例如，四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺等)中，在存在碱(例如，三乙胺等)时用所需的酰基卤、酸酐、氯甲酸酯、异硫氰酸酯或氨基甲酰卤处理IA-7形成酰基衍生物，例如IA-12。饱和环衍生物，例如IB-13、14可从IB-7(方案VI)类似地制备。
方案VI
Figure A20058000407400331
在方案VI中，L4、R4、Y、R1G和R1J如以上方案V中所定义。
可用氨水、仲胺或叔胺还原性胺化酮IB来制备化合物IB-13、14和IB-15、16(方案VII)，所述化合物中R1G和R1J是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基烷基或取代或未取代的杂芳基烷基。该反应在溶剂，例如四氢呋喃、乙醇、1，2-二氯乙烷等中用氨基组分(component)和还原剂(例如氢、硼氢化钠或氰基硼氢化钠)处理IB来进行。所获得的非对映体胺IB-13、14和IB-15、16的各种比例取决于具体的还原剂和反应条件(方案VII)。如果产生异构体IB-13、14和IB-15、16的混合物，可用本领域熟知的方法(例如，层析、结晶或形成酸式盐再进行选择性结晶)分离。
方案VII
Figure A20058000407400341
在方案VII中，R2E和R2F如上式(I)的讨论中所定义。Y如以上方案I中所定义。
可如上所述用氨水来胺化IB，然后在合适的质子或质子惰性溶剂中，在存在碱(例如氢氧化钠、三乙胺等)时用伯烷基卤、仲烷基卤或叔烷基卤、环烷基卤、杂环烷基卤、芳基烷基卤或杂芳基烷基卤酰化来制备其中R2E是-C(O)R2K的化合物IB-13、14。在方案VII中，R2K选自：氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。
或者，在存在合适的偶联剂，例如N，N-二环己基碳二亚胺等时偶联胺5与所需的羧酸来制备IB-13、14。其中R2E是C(O)R2K的化合物IB-15、16可通过酰化IB-13、14来类似地制备。
可如上所述用氨水胺化IB，然后在惰性溶剂，例如甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或二烷中用伯烷基、仲烷基或叔烷基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基或杂芳基烷基异硫氰酸酯处理来制备其中R2E是-C(O)NR2MR2N的化合物IB-13、14。R2M和R2N独立选自：氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。R2M和R2N与和它们相连的氮结合形成取代或未取代的环。
当R2M是除氢以外的基团时，可在惰性溶剂(例如，甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或二烷)中，在存在碱，例如三乙胺时用氨基甲酰基卤R2MR2NNCOX(X＝Cl、Br、F)处理IB-13、14(其中R2M是氢)来制备化合物IB-13、14。其中R2F是-C(O)NR1AR1E的化合物IB-15、16可类似地从IB-13、14制备。
可如上所述用氨水胺化IB，然后在惰性溶剂(例如，甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或二烷)中，在存在碱，例如三乙胺时用伯烷基卤、仲烷基卤或叔烷基卤、环烷基卤、杂环烷基卤、芳基烷基卤或杂芳基烷基磺酰基卤处理来制备其中R2E是-SO2R2E1的化合物IB-13、14。其中R2F是-SO2R2E1的化合物IB-15、16可类似地从IB-13、14制备。R2E1如上式(I)中所定义。
可如上所述用氨水胺化IB，然后在惰性溶剂(例如，甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或二烷)中，在存在碱，例如三乙胺时用磺氨酰卤R4R7ANSO2X(其中X是Cl、Br、F)处理来制备其中R2E是-SO2R2E2R2E3的化合物IB-13、14。R2E2和R2E3如上式(I)中所定义。
在质子性或质子惰性溶剂，例如乙醇、N，N-二甲基甲酰胺等中用羟胺R2AONH2处理，分别从IA和IB制备肟基化合物IA-17和IB-17(方案VIII)。肟基化合物IA-17和IB-17可形成E和Z异构体的混合物，可通过常规方法，例如层析或结晶来分离所述混合物。
方案VIII
Figure A20058000407400351
在方案VIII中，R4和R2A如上式(I)的讨论中所定义。Y如以上方案I中所定义。
化合物IB-18可如方案IX所示制备。可用本领域熟知的各种方法使酮IB同系化(homologate)为酯8和酸9。在存在强碱，例如正丁基锂等时，在质子惰性溶剂，例如四氢呋喃中用三甲代甲硅烷基二噻烷处理IB得到中间体7。用氯化汞(II)和强酸，例如高氯酸在质子性溶剂，例如甲醇中处理使7水解为酯8。可用相应的有机金属试剂，例如格利亚试剂或有机锂试剂处理8来制备其中R2D1是取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基的化合物IB-18。在存在或不存在合适的极性溶剂，例如乙醇、N，N-二甲基甲酰胺时，用相应的伯胺、仲胺或叔胺处理8来制备其中R2D1是取代或未取代的烷基氨基、取代或未取代的杂环烷基氨基、取代或未取代的芳基氨基或取代或未取代的杂芳基氨基的化合物IB-18。或者，可先使胺与三烷基铝试剂，例如三甲基铝反应而活化再与酯8反应。酯8也可用常规方法(例如，用氢氧化钠的水性溶剂混合物处理)水解为酸9，然后通过本领域熟知的方法利用偶联剂，例如N，N-二环己基碳二亚胺等与所需的胺偶联(例如，转变为酰氯然后用胺处理)。
方案IX
Figure A20058000407400361
在方案IX中，Y如方案I中所定义。R2、R2A、R2D、L4和L5如上式(I)的讨论中所定义。
在醇溶剂中(例如，乙醇)用还原剂(例如，硼氢化钠)；或在惰性溶剂中(例如，四氢呋喃或甲苯)用氢化铝锂、氢化二异丁基锂等处理8还原为相应的醇IB-19a，而从酯8制备化合物IB-19和IB-20。如方案V和VI中将IA-7转变为IA-11、12和将IB-7转变为IB-11、12所述将醇IB-19a转变为IB-19和IB-20。
如方案X所示，可类似制备化合物IB-21、22。可用本领域熟知的维悌希或Horner-Emmons反应将酮IB转变为不饱和的酯10。例如，在存在氢化钠时，在四氢呋喃中用膦酸乙酸三乙酯处理IB得到酯10的E和Z异构体混合物(以波浪线表示)。用催化剂，例如氧化铂(II)或钯碳在溶剂，例如乙酸乙酯或乙醇中催化性氢化(将10)还原为11。可获得酯11的非对映体混合物，其比例取决于反应条件。以类似于方案IX中将8转变为9和IB-18、19、20的方式将醇11转变为IB-21和IB-22。
方案X
Figure A20058000407400371
在方案X中，R2A、R2D、L4和R4如上式(I)中的讨论所定义，Y如方案II中所定义。
如方案XI所述，可修饰化合物IA和IB中的基团Y，从而合成方案I和II的化合物。因此，可使溴化衍生物，例如其中Y是4-Br的IA-(1-5)转变为二-频哪醇基(bis-pinacolato)二硼衍生物，然后经铜催化胺化而转变为氨基衍生物。类似地，溴衍生物可通过金属催化的醚形成转变为芳醚或通过钯催化的羰基化/酰胺化过程转变为酰胺衍生物。可在存在钯催化剂时用杂芳基硼酸处理其中Y是4-Br的IA-(1-5)来制备其中Y是杂芳基的衍生物。
方案XI
Figure A20058000407400381
在方案XI中，Y′是杂芳基，R3D1、R3D2、R3D3、R3D4、R3D5、L4和R4如上式(I)的讨论中所定义。
方案XII
Figure A20058000407400382
如方案XII所述制备化合物IA-(23-28)。L3、R3、R4B和R4C如上式(I)中所定义。R4K、R4J和R4M如以上方案I中所定义。
酮12可通过Robinson增环反应转变为烯酮13，包括用碱(例如，醇钠或钾)在醇类溶剂(例如，甲醇、乙醇或叔丁醇)中处理12，然后加入甲基乙烯基酮(MVK)。该反应通常在0-25℃进行。该反应也可在回流温度用含氮的碱，例如吡咯烷酮、哌啶或吗啉在质子惰性溶剂中(例如，苯、甲苯或二烷)进行，然后冷却并加入MVK。
用甲基乙烯基酮和碱处理12制备的烯酮13是外销旋形式。如Org.Lett.，6，1171，(2004)所述，将化合物13(L3＝CO；R3＝OMe；Z＝Boc)制备成光学活性形式。在标准条件下除去化合物13的N-保护基团Z，例如当Z是苄基时用氯甲酸酯处理然后水解。合适的氯甲酸酯包括氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯和氯甲酸α氯乙酯。当Z是例如Boc基团时，通过用质子溶剂(例如，乙醇)配制的强酸，例如HCl或用三氟乙酸等处理来实现脱保护。
可用伯烷基卤或仲烷基卤、环烷基卤、杂环烷基卤、芳基烷基卤或杂芳基烷基卤烷化14来制备化合物IA-23。或者，可在存在还原剂，例如硼氢化钠或氰基硼氢化钠时，在惰性溶剂中(例如，1，2-二氯乙烷)，用所需的醛还原性烷化14来制备IA-23。
可用芳基卤、杂芳基卤或硼酸，在存在铜或钯催化剂(例如，乙酸铜(II)、氯化钯(II))和碱，例如三乙胺时处理14来制备R4是芳基或杂芳基的化合物IA-24。
可在合适的质子或质子惰性溶剂中，在存在碱，例如氢氧化钠、三乙胺等时用伯烷基卤、仲烷基卤或叔烷基卤、环烷基卤、杂环烷基卤、芳基烷基卤或杂芳基烷基羰基卤酰化14来制备化合物IA-25。或者，可在存在合适的偶联剂，例如N，N-二环己基碳二亚胺时偶联胺14和所需的羧酸来制备IA-25。
可在惰性溶剂(例如，甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或二烷)中用伯烷基、仲烷基或叔烷基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基或杂芳基烷基异硫氰酸酯处理14来制备R4K是氢的化合物IA-26。当R4K是除氢以外的基团时，可在惰性溶剂(例如，甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或二烷)中，在存在碱，例如三乙胺时用氨基甲酰基卤R4JR4KNC(O)X(其中X是Cl、Br、F)处理14来制备的化合物IA-26。
可在惰性溶剂(例如，甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或二烷)中用伯烷基卤、仲烷基卤或叔烷基卤、环烷基卤、杂环烷基卤、芳基烷基卤或杂芳基烷基磺酰基卤处理14来制备化合物IA-27。
可在惰性溶剂(例如，甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或二烷)中，在存在碱，例如三乙胺时用氨磺酰基卤R4BR4CNSO2X(其中X是Cl、Br或F)处理14来制备的化合物IA-28。
这些化合物IA-(23-28)还可如方案XIII所述进一步衍生。
方案XIII
Figure A20058000407400401
在方案XIII中，R3A、R3B、R3C、R4A如上式(I)中所定义。可在质子惰性溶剂(例如，二甲氧基乙醇、苯、氯仿)中，在存在酸(例如，盐酸或对-甲苯磺酸)时用乙二醇处理IA-27来制备化合物15。
可在醇溶剂(例如，乙醇)中用还原剂(例如，硼氢化钠)处理；或在惰性溶剂中(例如，四氢呋喃或甲苯)用氢化铝锂、氢化二异丁基铝等处理将酯15还原为相应的醇来制备16类化合物。
可在质子惰性溶剂(例如，四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺)中用碱(例如，氢化钠)处理，然后加入氢、取代或未取代的烷基卤、取代或未取代的杂烷基卤、取代或未取代的芳基卤、或取代或未取代的杂环烷基卤将醇16转化为取代的衍生物。
可在极性溶剂(例如，丙酮、水)中用酸(例如，对-甲苯磺酸、盐酸或乙酸)处理；或在惰性溶剂(例如，二氯甲烷)中用高氯酸处理从17制备IA-29类化合物。
可在质子惰性溶剂(例如，二氯甲烷)中用氧化剂(例如，铬试剂，如氯铬酸吡啶和重铬酸吡啶)或用Swem氧化方法(先用草酰氯和二甲基亚砜，然后加入有机碱，例如三乙胺)将醇16氧化为相应的醛来来制备18类化合物。
可用氨水、仲胺或叔胺还原性胺化醛18来制备其中R3B，C是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基烷基、或取代或未取代的杂芳基烷基的化合物19(方案XIII)。该反应可通过在溶剂，例如四氢呋喃、乙醇、1，2-二氯乙烷等中用氨基组分和还原剂(例如氢、硼氢化钠或氰基硼氢化钠)处理18来进行。
可在极性剂(例如，丙酮、水)中用酸(例如，对-甲苯磺酸、盐酸或乙酸)处理；或在惰性溶剂(例如，二氯甲烷)中用高氯酸处理从19制备IA-30类化合物。
III.调节糖皮质激素受体活性的试验和方法
可测试本发明化合物的抗糖皮质激素性能。本文给出了测试能调节糖皮质激素受体活性的化合物的方法。本发明化合物一般通过选择性结合GR或阻止GR配体与GR结合来调节糖皮质激素受体的活性。在一些实施方案中，这些化合物显示极低的或无细胞毒性作用。因此，本文公开的示范性试验可测试这些化合物的以下能力：(1)紧密结合GR；(2)选择性结合GR；(3)阻止GR配体与GR结合；(4)调节细胞系统中GR的活性；和/或(5)显示无细胞毒性作用。
结合试验
在一些实施方案中，通过筛选能与GR配体，例如地塞米松竞争的分子来鉴定GR调节剂。本领域技术人员知道进行竞争性结合试验有许多方式。在一些实施方案中，将GR与标记的GR配体预先孵育，然后与测试化合物接触。本文也将该类型的竞争性试验称为结合替代试验。与GR结合的配体量的改变(例如，减少)表明该分子是潜在的GR调节剂。或者，可用标记的测试化合物直接检测测试化合物与GR的结合(情况)。后一类型的试验称为直接结合试验。
直接结合试验和竞争性结合试验可以各种不同的形式进行。这些形式可与免疫试验和受体结合试验所用形式相似。结合试验，包括竞争性结合试验和直接结合试验的不同形式的描述见《基础和临床免疫学》(Basic and Clinical Immunology)，第7版(D.Stites和A.Terr编)，1991；《酶免疫试验》(Enzyme Immunoassay)，E.T.Maggio编，CRC Press，Boca Raton，Florida，(1980)；和“酶免疫试验的实践和原理”(Practice and Theory of Enzyme Immunoassays)，P.Tijssen，《生物化学和分子生物学实验室技术》(Laboratory Techniques in Biochemistry andMolecular Biology)，Elsevier Science Publishers B.V.Amsterdam，(1985)，以上每篇文献纳入本文作为参考。
例如，在固相竞争性结合试验中，样品化合物和标记的分析物竞争与结合于固体表面的结合剂上的特异性结合位点相结合。在该类形式中，标记的分析物可以是GR配体，而结合剂可以是结合于固相的GR。或者，标记的分析物可以是标记的GR，结合剂可以是固相GR配体。捕获剂所结合的标记分析物的浓度与测试化合物在该结合试验中的竞争能力成反比。
或者，竞争性结合试验可在液相中进行，并可用各种本领域已知的方法来分离结合的标记蛋白质与未结合的标记蛋白质。例如，已开发了几种方法来区分结合的配体与过剩的结合的配体，或结合的测试化合物和过剩的未结合的测试化合物。这些方法包括用蔗糖梯度沉降、凝胶电泳或凝胶等电点聚焦来鉴定结合的复合物；用硫酸鱼精蛋白或吸附到羟基磷灰石上来沉淀受体-配体复合物；和通过吸附于葡聚糖包衣的木炭(DCC)或与固定化抗体结合来除去未结合的化合物或配体。分离后测定结合的配体或测试化合物的量。
或者，可进行无需分离步骤的均相结合试验。例如，可使GR与其配体或测试化合物结合来改变GR上的标记。标记的GR中的这种变化可导致该标记所发出的信号增加或降低，从而使得对该标记的检测可在结合试验末期检测或定量处于结合状态的GR。可采用各种标记。可用几种方法之一来标记此组分。可用的放射性标记包括掺有3H、125I、35S、14C或32P的标记。有用的非放射性标记包括掺有荧光团、化学发光剂、磷光剂、电化学发光剂等的标记。荧光剂在用于检测蛋白质结构变换，例如荧光各向异性和/或荧光极化的分析技术中特别有用。根据所需的灵敏度、与该化合物结合的难易、稳定性的需要和可得到的仪器来选择标记。可用的各种标记或信号产生系统的综述可参见为此目的全文纳入本文作为参考的美国专利号4,391,904。标记可根据本领域熟知的方法与试验的所需组分直接或间接偶联。
就竞争性结合试验而言，可用本文公开的技术测定抑制的程度。测试化合物对配体结合的抑制程度取决于试验条件和配体、标记的分析物和所用的测试化合物的浓度。在一示范性实施方案中，如果某化合物在用实施例31所述试验条件时的抑制常数(Ki)小于5μM，则认为它在竞争性结合试验中能抑制GR配体与GR的结合。在另一示范性实施方案中，如果用实施例31所述试验条件时的Ki小于1μM，则认为该化合物在竞争性结合试验中能抑制GR配体与GR的结合。在另一示范性实施方案中，如果用实施例31所述试验条件时的Ki小于100nM，则认为该化合物在竞争性结合试验中能抑制GR配体与GR的结合。在另一示范性实施方案中，如果用实施例31所述试验条件时的Ki小于100nM，则认为该化合物在竞争性结合试验中能抑制GR配体与GR的结合。在另一示范性实施方案中，如果用实施例31所述试验条件时的Ki小于100pM，则认为该化合物在竞争性结合试验中能抑制GR配体与GR的结合。在另一示范性实施方案中，如果用实施例31所述试验条件时的Ki小于10pM，则认为该化合物在竞争性结合试验中能抑制GR配体与GR的结合。
可用高通量筛选方法来测试大量潜在的调节性化合物。然后如本文所述在一个或多个试验中筛选这种“化合物文库”来鉴定显示所需特征性活性的那些文库成员(特别是化学物质的种类或亚类)。制备和筛选化学物质文库为本领域的技术人员所熟知。制备化学物质文库的装置可购得(参见，例如357 MPS、390MPS、AdvancedChem Tech，Louisville K Y，Symphony，Rainin，Woburn，MA，433A AppliedBiosystems，Foster City，CA，9050Plus，Millipore，Bedford，MA)。
基于细胞的试验
基于细胞的试验涉及用含有GR的全细胞或细胞组分来测试本发明化合物结合GR或调节GR的活性。根据本发明的方法，可采用的示范性细胞类型包括：例如任何哺乳动物细胞，包括白细胞，如嗜中性细胞、单核细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞和淋巴细胞，如T细胞和B细胞、白血病(细胞)、伯基特淋巴瘤(细胞)、肿瘤细胞(包括小鼠乳腺肿瘤病毒细胞)、内皮细胞、成纤维细胞、心脏细胞、肌肉细胞、乳腺肿瘤细胞、卵巢癌(细胞)、宫颈癌(细胞)、成胶质细胞瘤(细胞)、肝细胞、肾细胞和神经元细胞，以及真菌细胞，包括酵母菌。细胞可以是原代细胞(primary cell)或肿瘤细胞或其它类型的无限增殖细胞系。当然，GR可以在不表达内源性GR的细胞中表达。
在一些情况中，GR的片段以及蛋白质融合物可用于筛选。当需要能与GR配体竞争的分子时，所用的GR片段是能结合配体(例如，地塞米松)的片段。或者，可利用GR的任何片段作为鉴定结合GR的分子的靶子。GR片段可包括例如20、30、40、50个氨基酸的任何片段到除一个氨基酸以外含几乎所有GR氨基酸的蛋白质。配体结合片段一般含有GR的跨膜区域和/或大部分或全部的胞外结构域。
在一些实施方案中，可利用GR激活所触发的信号转导来鉴定GR调节剂。可以许多方式测定GR的信号转导活性。例如，可监测下游分子活动(event)来测定信号转导活性。下游活动包括由于GR受体激活所产生的那些活性或表现可。可用于功能评价在未改变细胞中转录活化和拮抗作用的示范性下游活动包括上调糖皮质激素效应元件(GRE)-依赖的基因数量(PEPCK，酪氨酸转氨酶，芳化酶)。此外，可利用对GR活化敏感的特定细胞类型，例如糖皮质激素可下调成骨细胞中骨钙素的表达；能抑制糖皮质激素介导的PEPCK和葡萄糖-6-磷酸(G-6-P酶)上调的原代肝细胞。利用熟知的GRE调节序列(例如，小鼠乳腺肿瘤病毒启动子(MMTV)转染的报道基因构建物的上游序列)也在转染的细胞系中证实了GRE-介导的基因表达。可用的报道基因构建物的例子包括萤光素酶(luc)、碱性磷酸酶(ALP)和氯霉素乙酰转移酶(CAT)。可在例如单核细胞或人皮肤成纤维细胞等细胞系中进行转录抑制的功能评价。可用的功能性试验包括检测IL-1β刺激的IL-6表达；胶原酶、环加氧酶-2和各种趋化因子(MCP-1，RANTES)的下调；或转染细胞系中NFκB或AP-1转录因子所调节的基因表达等试验。实施例33给出了检测基因转录的细胞试验的例子。
在全细胞试验中测试的化合物一般也要用细胞毒性试验测试。用细胞毒性试验来测定觉察到的调节作用在多大程度上归因于非GR结合的细胞作用。在一示范性实施方案中，细胞毒性试验包括使组成型活化细胞与测试化合物接触。细胞活性的任何降低表明有细胞毒性作用。示范性的细胞毒性试验见实施例34。
特异性
可对本发明的化合物进行特异性试验(在本文也称为选择性试验)。特异性试验一般包括在体外或在细胞试验中测试与GR结合的化合物结合非-GR蛋白质的程度。选择性试验可在体外或在上述细胞系统中进行。可测试GR对任何合适的非-GR蛋白质，包括抗体、受体、酶等的结合(情况)。在一示范性实施方案中，非-GR结合蛋白是细胞表面受体或核受体。在另一示范性实施方案中，非-GR蛋白质是类固醇受体，例如雌激素受体、孕酮受体、雄激素受体或盐皮质激素受体。示范性特异性试验见实施例34。
调节GR活性的方法
本发明另一方面提供用上述技术调节糖皮质激素受体活性的方法。在一示范性实施方案中，该方法包括使GR与本发明的化合物，例如式(I)所示化合物接触并检测GR活性的变化。
在一示范性实施方案中，GR调节剂是GR活性的拮抗剂(在本文也称为“糖皮质激素受体拮抗剂”)。本文使用的糖皮质激素受体拮抗剂指能部分或完全抑制(拮抗)糖皮质激素受体(GR)激动剂(例如，皮质醇与合成的或天然的皮质醇类似物)与GR的结合，从而抑制GR与激动剂结合相关的任何生物学反应的任何组合物或化合物。
在一相关的实施方案中，GR调节剂是特异性糖皮质激素受体拮抗剂。本文所用的特异性糖皮质激素受体拮抗剂指能优先与GR而非盐皮质激素受体(MR)结合来抑制GR与激动剂结合相关的任何生物学反应的任何组合物或化合物。在另一相关的实施方案中，特异性糖皮质激素受体拮抗剂与GR结合的缔合常数(Kd)比与MR的Kd至少小10倍。在另一实施方案中，特异性糖皮质激素受体拮抗剂与GR结合的缔合常数(Kd)比与MR的Kd至少小100倍。在另一实施方案中，特异性糖皮质激素受体拮抗剂与GR结合的缔合常数(Kd)比与MR的Kd至少小1000倍。
IV.含糖皮质激素受体调节剂的药物组合物
本发明另一方面提供含有药学上可接受的赋形剂和本发明化合物，例如上式(I)所示化合物的药物组合物。
可将本发明化合物制备成各种口服、胃肠外和局部剂型给药。口服制剂包括适合于患者摄入的片剂、丸剂、粉剂、锭剂、胶囊、液体、糖锭、凝胶、糖浆、膏剂、悬液等。本发明化合物也可经注射给药，即静脉内、肌肉内、皮内、皮下、十二指肠内或腹膜内给药。本文所述的化合物也可经吸入给药，例如鼻内。此外，本发明化合物可透皮给药。本发明的GR调节剂也可经眼内、阴道内和直肠内途径给药，包括栓剂、吹入剂、粉剂和气溶胶制剂(例如类固醇吸入剂，参见Rohatagi，J.Clin.Pharmacol.，35：1187-1193，1995；Tjwa，Ann.Allergy Asthma Immunol.，75：107-111，1995)。因此，本发明也提供含有药学上可接受的运载体或赋形剂和式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的药学上可接受的盐的药物组合物。
就从本发明化合物来制备药物组合物而言，药学上可接受的运载体可以为固体或液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒剂。固体运载体也可以是用作稀释剂、调味剂、粘合剂、防腐剂、药片崩解剂或胶囊材料的一种或多种物质。制剂和给药技术的细节详见科技和专利文献，参见，例如最新版的《雷明顿药物科学》(Remington′s Pharmaceutical Sciences)，MaackPublishing Co，Easton PA(“雷明顿”)。
粉剂中的运载体是精细分级的固体，其与精细分级的活性组分组成混合物。片剂中的活性组分与具有所需粘合性质的运载体以适当比例混合，并压实成所需的形状和大小。
粉剂和片剂优选含有5％或10％-70％的活性化合物。合适的运载体有碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、蔗糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低融点蜡、可可油等。术语“制剂”意味着包括活性化合物与作为运载体的包裹材料配成的制剂，所述制剂提供其中活性组分(含或不含其它运载体)为运载体所包围而与之结合的胶囊。类似地包括扁囊剂和糖锭。片剂、粉剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和糖锭可用作适合于口服给药的固体剂型。
合适的固体赋形剂是碳水化合物或蛋白质填充剂，包括，但不限于：糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；玉米、小麦、大米、土豆或其它植物的淀粉；纤维素，例如甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素钠；和树胶，包括阿拉伯胶和黄蓍胶；以及蛋白质，例如明胶和胶原。如果需要可加入崩解剂和增溶剂，例如交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、海藻酸或其盐，例如海藻酸钠。
锭剂核心有合适的包衣，例如浓缩糖溶液，锭剂也可含有阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚碳乙烯凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液与合适的有机溶剂或溶剂混合物。可将染料或色素加入片剂或锭剂包衣中来鉴定产品或表征活性化合物的量(即，剂量)。本发明的药物制剂也可用例如明胶制成的推入式(push-fit)胶囊以及由明胶和包衣(例如甘油或山梨醇)制成的密封软胶囊口服使用。推入式胶囊可含有混合了例如乳糖或淀粉等填充剂或粘合剂，如滑石粉或硬脂酸镁等润滑剂和任选的稳定剂的GR调节剂。软胶囊中的GR调节剂化合物可溶解或悬浮在合适的液体中，例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇(含或不含稳定剂)。
就制备栓剂而言，首先融化低熔点的蜡，例如脂肪酸甘油酯或可可油的混合物，再搅拌使活性组分均匀分散于其中。然后将融化的均匀混合物倒入尺寸方便的模型中冷却从而固化。
液体形式的制剂包括溶液、悬液和乳剂，例如水或水/丙三醇溶液。就胃肠外注射而言，可将液体制剂用聚乙二醇水溶液配制成溶液。
可将活性组分溶解于水中并视需要加入合适的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备适合于口服的水溶液。可用粘性材料和分散剂或润湿剂将精细分级的活性组分分散于水中来制备适合口服的水性悬液，所述粘性材料例如有天然或合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶；所述分散剂或润湿剂例如有天然存在的磷脂(如卵磷脂)、烯化氧和脂肪酸的缩合产物(如聚氧乙烯硬脂酸酯)、烯化氧和长链脂肪醇的缩合产物(如十七烷亚乙基氧十六烷醇(heptadecaethylene oxycetanol))、烯化氧和衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯)或烯化氧和衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(如聚氧乙烯山梨聚糖醇酐单油酸酯)。水性悬液也可含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或正丙酯，一种或多种着色剂、一种或多种调味剂和一种或多种甜味剂，例如蔗糖、阿斯巴甜或糖精。可调节这些制剂的克分子渗透压浓度。
本发明也包括固体形式的制剂，该制剂可在使用前转变为用于口服给药的液体形式制剂。这种液体形式包括溶液、悬液和乳液。除了活性组分外，这些制剂可含有着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人造和天然的甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
可将GR调节剂悬浮于植物油，例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰油、或矿物油，例如液体石蜡或这些物质的混合物中来配制油性悬液。油性悬液可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或十六烷醇。可加入甜味剂，例如甘油、山梨醇或蔗糖以提供可口的口服制剂。可通过加入抗氧化剂，例如抗坏血酸来保藏这些制剂。可注射的油性载体的例子参见Minto，J.Pharmacol.Exp.Ther.，281：93-102，1997。本发明的药物制剂也可以是水包油乳剂形式。油相可以是上述植物油或矿物油或这些物质的混合物。合适的乳化剂包括天然存在的树胶，例如阿拉伯树胶和黄蓍胶；天然存在的磷脂，如大豆卵磷脂；衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如失水山梨糖醇单油酸酯；和这些偏酯与烯化氧的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨聚糖醇酐单油酸酯。该乳剂也可含有糖浆或酏剂制剂形式的甜味剂和调味剂。这种制剂也可含有润药、防腐剂或着色剂。
本发明的GR调节剂可通过透皮、局部途径，配制为涂布棒、溶液、悬液、乳液、凝胶、霜剂、软膏剂、糊剂、凝胶剂、涂剂、粉剂和气溶胶来递送。
本发明的GR调节剂也可作为体内缓释的微球递送。例如，微球可通过皮内注射皮下缓释的含有药物的微球(参见Rao，J.Biomater Sci.Polym.Ed.，7：623-645，1995)；作为生物可降解和可注射的凝胶制剂(参见，例如Gao，Pharm.Res.，12：857-863，1995)或作为口服给药的微球(参见，例如Eyles，J.Pharm.Pharmacol.，49：669-674，1997)递送。透皮和皮内途径均可恒定地递送(药物)数周或数月。
本发明的GR调节剂药物制剂可以盐形式提供并可用各种酸形成这种盐，所述酸包括但不限于：盐酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸等。盐更易溶于对应的游离碱形式的水性或其它极性质子溶剂。在其它情况中，该制剂可以是含1mM-50mM组氨酸、0.1％-2％蔗糖、2％-7％甘露醇、pH4.5-5.5的冻干粉末，该粉末可加入缓冲液后使用。
在另一实施方案中，本发明的GR调节剂制剂可用于胃肠外给药，例如静脉内(IV)给药或施加入体腔或器官内腔中。该给药制剂一般含有溶解于药学上可接受的运载体中的GR调节剂溶液。可利用的可接受运载体和溶剂有水和林格溶液(一种氯化钠等渗液)。此外，可方便地采用无菌不挥发油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可采用任何温和的不挥发油，包括合成的单甘油酯和甘油二酯。此外，脂肪酸，例如油酸同样可用于可注射制剂中。这些溶液是无菌的并且通常不含有害物质。可通过常规、熟知的灭菌技术对这些制剂灭菌。如果需要，这些制剂可含有药学上可接受的辅助物质使之接近生理条件，例如pH调节和缓冲剂，毒性调节剂，例如乙酸钠、氯化钠、氯化钾氯化钙、乳酸钠等。根据所选择的具体给药方式和患者的需要，这些制剂中GR调节剂的浓度可有很大不同，主要依据液体体积、粘性、体重等来选择。就IV给药而言，制剂可以是无菌注射制剂，例如无菌可注射的水性或油性悬液。可根据已知技术用合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂来配制该悬液。无菌可注射制剂也可以是无毒性的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂配制的无菌可注射的溶液或悬液，例如1，3-丁二醇溶液。
在另一实施方案中，可采用能与细胞膜融合或被内吞的脂质体来递送本发明的GR调节剂制剂，即，利用连接于脂质体或直接连接于能和细胞表面膜蛋白受体结合的寡肽的配体来导致内吞作用。通过采用脂质体，特别是当脂质体表面携带有靶细胞特异性的配体，或脂质体优先导向于特定器官时，GR调节剂在体内可集中递送入靶细胞。(参见，例如Al-Muhammed，J.Microencapsul.，13：293-306，1996；Chonn，Curr.Opin.Biotechnol.，6：698-708，1995；Ostro，Am.J.Hosp.Pharm.，46：1576-1587，1989)。
此药物制剂优选单位剂量形式。在这种形式中，此制剂可再分成含有合适量活性组分的单位剂量。单位剂量形式可以是包装好的制剂，包装中含有分开剂量的制剂，例如在小瓶或安瓿中包好的片剂、胶囊和粉剂。单位剂量形式本身也可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂，或者可以是数量合适的这些物质的包装形式。
根据具体的用途和活性组分的效力，单位剂量制剂中活性组分的量可不同或在0.1mg-10000mg之间、更常在1.0mg-1000mg、最常在10mg-500mg之间调整。如果需要，此组合物也可含有其它相容的治疗药物。
V.治疗糖皮质激素受体介导的疾病的方法
在还有另一方面，本发明提供通过调节糖皮质激素受体来治疗疾病或病症的方法。在该方法中，给予需要这种治疗的对象有效量的具有上式之一的化合物。其用量能有效地调节糖皮质激素受体。
用糖皮质激素受体调节剂能治疗各种疾病状态。示范性疾病状态包括：精神病性重性抑郁症、轻度认知缺损、精神病、痴呆、高血糖症、应激性疾病、抗精神病药诱导的体重增加、谵妄、抑郁症患者的认知缺损、唐氏综合征个体的认知退化、干扰素-α治疗相关的精神病、慢性疼痛(例如，胃食管返流疾病相关的疼痛)、产后精神病、产后抑郁症、早产儿的神经疾病、偏头痛、肥胖、糖尿病、心血管疾病、高血压、X综合征、抑郁症、焦虑、青光眼、人免疫缺陷病毒(HIV)或获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、神经变性(例如，阿耳茨海默氏病和帕金森氏病)、认知提高、库兴综合征、阿狄森病、骨硬化病、衰弱、炎性疾病(例如，骨关节炎、类风湿性关节炎、哮喘和鼻炎)、肾上腺功能相关疾病、病毒感染、免疫缺陷、免疫调节、自身免疫疾病、过敏症、伤口愈合、强迫行为、多抗药性、成瘾、精神病、厌食症、恶病质、外伤后应急综合征、术后骨折、医学分解代谢和肌肉衰弱。治疗方法包括给予需要这种治疗的患者以治疗有效量的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐。
因此，在一示范性实施方案中，本发明提供通过调节GR治疗疾病或病症的方法，该方法包括给予需要这种治疗的对象有效量的本发明化合物，例如式(I)所示化合物。
通过调节GR来治疗疾病的GR调节剂的足够用量定义为“治疗有效剂量”。对此种应用有效的给药时间表和用量，即“给药方案”取决于各种因素，包括疾病或病症的阶段、疾病或病症的严重性、患者的总体健康状况、患者的身体条件、年龄等。计算某患者的剂量方案时也要考虑给药方式。
剂量方案也要考虑本领域熟知的药代动力学参数，即，吸收速率、生物利用度、新陈代谢、廓清率等(参见，例如Hidalgo-Aragones，(1996)，J.SteroidBiochem.Mol.Biol.，58：611-617；Groning，(1996)，Pharmazie，51：337-341；Fotherby，(1996)，Contraception，54：59-69；Johnson，(1995)，J.Pharm.Sci.，84：1144-1146；Rohatagi，(1995)，Pharmazie，50：610-613；Brophy，(1983)，Eur.J.Clin.Pharmacol.，24：103-108；最新的《雷明顿药物科学》，同上)。现有技术使临床医师可为每位患者的剂量方案、GR调节剂和所治疗的疾病或病症。
可根据患者需要和耐受的剂量和频率给予一次或多次的GR调节剂制剂。这些制剂应提供足够量的活性药物从而有效地治疗疾病状态。因此，在一个实施方案中，GR调节剂的口服给药药物制剂的日用量为约0.5-20mg/kg体重/天。在另一实施方案中，采用每位患者约1-4mg/kg体重/天的剂量。与口服给药相反，当将药物施加到解剖学上隔离部位，例如脑脊液(CSF)间隙时，施加入血流、施加入体腔或施用入器官内腔时可采用低剂量。局部给药基本上可采用较高剂量。本领域技术人员知道或明白制备可胃肠外给药的GR调节剂制剂的实际方法，这些方法详述见例如《雷明顿药物科学》(同上)的出版物中。也可参见Nieman，“受体介导的抗类固醇功能”(Receptor Mediated Antisteroid Action)，Agarwal等编，De Gruyter，New York，(1987)。
用可接受的运载体配制了含有本发明GR调节剂的药物后，可将其置于合适的容器中并贴上所治疗适应症的标签。就GR调节剂给药而言，这种标签包括，例如关于给药用量、频率和方法的说明书。在一个实施方案中，本发明提供用于治疗人的谵妄的试剂盒，该试剂盒装有GR调节剂和说明其适应症、GR调节剂剂量和给药时间方案的说明书材料。
本文所用的术语和表达方式是用作描述而非限制的术语，采用这种术语和表达方式不意味着排除所示或所述性质的等价物，或它们的一部分，应知道在本发明的权利要求范围内可能作出各种改进形式。此外，本发明任一实施方案的一种或多种特性可与本发明任何其它实施方案的一种或多种其它特性相组合而不脱离本发明的范围。例如，GR调节剂化合物的特性同样适用于本文所述治疗疾病状态的方法和/或药物组合物。本文引用的所有出版物、专利和专利申请出于所有目的全文纳入本文作为参考。
实施例
实施例1.1，3-二苄基-4-氧代-哌啶-3-羧酸甲酯(2：Y＝H，Z＝苄基)
将1-苄基-4-氧代-哌啶-3-羧酸甲酯盐酸盐(1，Z＝苄基)(15g，52.9mmol)悬浮于DMF(150mL)中并冷却至0℃。在1小时期间分批加入氢化钠(4.23g，105.8mmol)，温热诸内容物至室温再搅拌1小时。在15分钟内加入苄基溴(6.3mL，53.0mmol)，诸内容物在室温再搅拌68小时。加入10mL水，用400mL乙酸乙酯稀释内容物，用水(200mL)、饱和的碳酸氢钠(200mL)和盐水(200mL)洗涤。硫酸镁干燥有机层，过滤并浓缩得到20.5g黄色油状物，经快速柱层析纯化(3∶2环己烷/CH2Cl2至100％CH2Cl2)得到17.52g(98％)无色油状的标题化合物。LC-MS：RT＝2.80分钟。(M+H)+338，(M-OMe)+306。
实施例2.1，3-二苄基哌啶-4-酮(3：Y＝H，Z＝苄基)
Figure A20058000407400512
将1，3-二苄基-4-氧代-哌啶-3-羧酸甲酯，(2，Y＝H，Z＝苄基)(17.52g，51.92mmol)悬浮在150mL 6N的HCl：MeOH(5∶1)中，混合物加热至回流温度并搅拌48小时。冷却后，用6N NaOH将混合物碱化至pH10，用3×200mL二氯甲烷萃取。干燥(MgSO4)合并的有机相并浓缩得到11.60g无色油状的标题化合物，80％。LC-MS：RT＝0.38分钟。(M+H)+280。
实施例3.2，8a-二苄基-1，3，4，7，8，8a-六氢-2H-异喹啉-6-酮(4：Y＝H，Z＝苄基)
Figure A20058000407400521
向80mL甲醇钠(0.83g，15.36mmol)的甲醇溶液中加入1，3-二苄基哌啶-4-酮(3，Y＝H，Z＝苄基)(3.98g，13.96mmol)并于室温搅拌45分钟。使内容物冷却至0℃并在30分钟期间加入甲基乙烯基酮(1.74mL，20.94mmol)。温热诸内容物至室温并搅拌18小时。加入浓HCl(1.55mL)，内容物再搅拌5分钟，蒸发掉溶剂得到棕色油状物，将该油状物用乙醚研磨得到1.90g标题化合物。LC-MS：RT＝2.26分钟。(M+H)+332。
实施例4.8a-苄基-1，3，4，7，8，8a-六氢-2H-异喹啉-6-酮(5：Y＝H)
Figure A20058000407400522
将二氯甲烷配制(50mL)的化合物4(Y＝H，P＝苄基)(3.0g，9.05mmol)和氯甲酸α-氯乙酯(1.22mL，11.3mmol)在氮气气氛中加热至回流，持续18小时。冷却后，真空浓缩混合物。加入甲醇(50mL)，加热内容物至回流，持续6小时。蒸发除去溶剂，残留物经快速柱层析纯化(100％CH2Cl2-CH2Cl2/MeOH 9∶1)得到1.51g淡棕色固体的标题化合物。LC-MS：RT＝1.67分钟。(M+H)+242。
按实施例1-4所述方法制备了以下化合物：
8a-(3-甲氧苄基)-1，3，4，7，8，8a-六氢-2H-异喹啉-6-酮(5；Y＝3-OMe)
Figure A20058000407400531
8a-(4-甲氧苄基)-1，3，4，7，8，8a-六氢-2H-异喹啉-6-酮(5；Y＝4-OMe)
Figure A20058000407400532
8a-(4-溴苄基)-1，3，4，7，8，8a-六氢-2H-异喹啉-6-酮(5；Y＝4-Br)
Figure A20058000407400533
和
8a-(4-硝基苄基)-1，3，4，7，8，8a-六氢-2H-异喹啉-6-酮(5；Y＝4-NO2)
Figure A20058000407400534
实施例5.8a-苄基-2-(4-甲氧苄基)-1，3，4，7，8，8a-六氢-2H-异喹啉-6-酮(IA-1：Y＝H，R4＝(4-OMe)Ph)
将化合物5(Y＝H)(100mg，0.41mmol)溶解于1mL THF中。加入矿物油配制的60％氢化钠(16mg，0.41 mmol)，搅拌混合物10分钟。加入4-甲氧苄基溴0.41mmol，64mg，于室温继续搅拌48小时。加入乙酸乙酯(25mL)，用水、盐水洗涤混合物并干燥(MgSO4)。浓缩并经快速柱层析纯化(CH2Cl2配制的0-10％EtOAc)，然后用乙醚研磨得到58mg白色固体的标题化合物。
也用该方法制备了8a-苄基-2-(4-硝基苄基)-1，3，4，7，8，8a-六氢-2H-异喹啉-6-酮(IA-1：Y＝H，R4＝(4-NO2)Ph)
Figure A20058000407400541
实施例6.8a-苄基-2-(呋喃-2-基甲基)-1，3，4，7，8，8a-六氢-2H-异喹啉-6-酮(IA-1：Y＝H，R4＝2-呋喃基)
将化合物5(Y＝H)(87mg，0.36mmol)和呋喃-2-羧醛(35mg，0.36mmol)于室温在干燥的CH2Cl2中搅拌10分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(106mg，0.50mmol)，搅拌得到的混合物90分钟。加入饱和的NaHCO3，然后用CH2Cl2萃取，蒸发(溶剂)并经快速柱层析纯化后得到74mg标题化合物。LC-MS：RT＝2.15分钟。(M+H)+322。
实施例7.8a-苄基-2-(4-甲氧苯基)-1，3，4，7，8，8a-六氢-2H-异喹啉-6-酮(IA-2：Y＝H，R4＝(4-OMe)Ph)
在干燥CH2Cl2中搅拌作为盐酸盐的化合物5(Y＝H)(100mg，0.36mmol)、4-甲氧苯基硼酸(164mg，1.08mmol)、三乙胺(0.20ml，1.44mmol)和乙酸酮(II)(130mg，0.72mmol)24小时。蒸发溶剂后得到的粗产物经快速柱层析纯化(CH2Cl2配制的0-5％EtOAc)得到50mg标题化合物。LC-MS：RT＝4.06分钟。(M+H)+348。
也用该方法制备了：
N-[3-(8a-苄基-6-氧代-3，4，7，8，8a-六氢-1H-异喹啉-2-基)苯基]乙酰胺，(IA-2：Y＝H，R4＝(4-NHCOMe)Ph)。LC-MS：RT＝3.34分钟。(M+H)+375
Figure A20058000407400551
和
4-(8a-苄基-6-氧代-3，4，7，8，8a-六氢-1H-异喹啉-2-基)苯甲酸甲酯，(IA-2：Y＝H，R4＝(4-CO2Me)Ph)。LC-MS：RT＝3.87分钟。(M+H)+376。
Figure A20058000407400552
实施例8.-苄甲酰基-8a-苄基-1，3，4，7，8，8a-六氢-2H-异喹啉-6-酮(IA-3：Y＝H，R4M＝Ph)
Figure A20058000407400553
将化合物5(Y＝H)(81mg，0.34mmol)溶解于CH2Cl2(3mL)，加入苯甲酰氯(43μL，0.37mmol)，再加入二异丙基乙胺(70μL，0.40mmol)。在室温搅拌内容物18小时，用CH2Cl2稀释，用水、盐水洗涤，干燥并浓缩得到红色油状物，该油状物经快速柱层析纯化(CH2Cl2配制的0-10％EtOAc)得到蜡状淡黄色固体的标题化合物。LC-MS：RT＝3.25分钟。(M+H)+346。
实施例9.8a-苄基-6-氧代-3，4，6，7，8，8a-六氢-1H-异喹啉-2-羧酸苯酰胺(IA-4：Y＝H，R4J＝Ph，R4K＝H)
Figure A20058000407400554
将化合物5(Y＝H)(96mg，0.398mmol)在氮气气氛中溶解于CH2Cl2，加入异硫氰酸苯酯(52μL，0.477mmol)，在室温搅拌内容物18小时。用CH2Cl2稀释反应混合物，用水洗涤，干燥，浓缩并经快速柱层析纯化(CH2Cl2配制的0-15％EtOAc)得到71mg黄色玻璃状固体的标题化合物。LC-MS：RT＝3.31分钟。(M+H)+361。
实施例10.2-苯磺酰基-8a-苄基-1，3，4，7，8，8a-六氢-2H-异喹啉-6-酮(IA-5：Y＝H，R4A＝Ph)
Figure A20058000407400561
将苯磺酰氯(90.0μmol)加入搅拌中的化合物5(Y＝H)(25.0mg，90.0μmol)、三乙胺(25.0μL，180mol)的1，2-二氯乙烷(3mL)溶液中。然后在室温搅拌得到的混合物18小时。加入PS-缓血酸胺树脂(33.0mg，上样量＝4.11mmol/g)，在室温再搅拌混合物24小时。过滤混合物，快速柱层析纯化滤液(CH2Cl2 100％至-CH2Cl2配制的5％EtOAc)得到黄色油状的标题化合物1，该化合物静置后固化。LC-MS：RT＝3.68分钟。(M+H)+382。
以类似方式制备表1所示化合物。
表1
Figure A20058000407400562
Figure A20058000407400571
Figure A20058000407400581
Figure A20058000407400591
Figure A20058000407400601
Figure A20058000407400611
Figure A20058000407400631
Figure A20058000407400641
Figure A20058000407400651
Figure A20058000407400661
实施例11.8a-苄基-6-氧代-3，4，6，7，8，8a-六氢-1H-异喹啉-2-磺酸苯酰胺(IA-6：Y＝H，R4B＝Ph，R4C＝H)
Figure A20058000407400662
在不存在溶剂时混合用Audrieth L.F等，J.Org.Chem.，1944，9，89-101所述方法制备的苯氨基磺酸钠盐(1.0g)和1.16g PCl5。放热结束后，再于70℃加热内容物16小时。加入三氟甲苯(5mL)，再加热内容物2小时，冷却、过滤并浓缩得到182mg苯氨基磺酰氯。将化合物5(Y＝H)的盐酸盐(20mg，0.085mmol)溶解于1mL干燥的CH2Cl2中，分批加入0.5mL CH2Cl2配制的苯氨基磺酰氯(34mg)，然后加入0.5mL CH2Cl2配制的三乙胺(50μL，36mg)。室温搅拌16小时后，用饱和的NaHCO3终止反应，分离，用水和盐水洗涤，干燥并经快速柱层析纯化(CH2Cl2配制的2％EtOAc)得到20mg标题化合物。LC-MS RT＝3.56分钟。(M-H)-395。
实施例12.2，8αβ-二苄基-1，3，4，4aα，5，7，8，8a-八氢-2H-异喹啉-6-酮(IB-1：Y＝H，R4＝Ph)
Figure A20058000407400671
向装有75 mL氨水的烧瓶中加入锂金属(150mg)。加入2，8a-二苄基-1，3，4，7，8，8a-六氢-2H-异喹啉-6-酮(4，R＝H)(2.0g)，内容物于-78℃搅拌20分钟。再加入150mg锂金属，继续搅拌15分钟。加入固体氯化铵直至蓝色消失(discharged)。温热内容物至室温并用二氯甲烷萃取。用饱和的氯化铵洗涤有机相，干燥并浓缩得到残留物，该残留物经快速柱层析纯化(CH2Cl2配制的10％EtOAc)得到0.60g标题化合物。LC-MS：RT＝2.15分钟。(M+H)+334。
实施例13.8aβ-苄基-1，3，4，4aα，5，7，8，8a-八氢-2H-异喹啉-6-酮(IB-1：Y＝H，R＝H)
Figure A20058000407400672
将化合物IB-1(Y＝H，R4＝Ph)(1-14g，3.42mmol)和氢氧化钯(0.35g，0.342mmol)悬浮于40mL乙酸中并在大气压下氢化21小时。过滤反应混合物，浓缩、溶解于CH2Cl2并用乙醚配制的1N HCl处理得到0.96g米黄色固体的标题化合物的盐酸盐。LC-MS RT＝1.67分钟。(M+H)+244。
实施例14.2-苯磺酰基-8aβ-苄基-1，3，4，4aα，5，7，8，8a-八氢-2H-异喹啉-6-酮(IB-5：Y＝H，R4A＝Ph)
Figure A20058000407400673
取8aβ-苄基-1，3，4，4aα，5，7，8，8a-八氢-异喹啉-6-酮(IB-1：Y＝H，R4＝H)(84mg，0.348mmol)和苯磺酰氯(49μL，0.383mmol)在CH2Cl2中搅拌并加入二异丙基乙胺(73μL)。搅拌内容物18小时，用CH2Cl2稀释，水、盐水洗涤，干燥，浓缩并经快速柱层析纯化(CH2Cl2配制的10％EtOAc)得到为蜡状淡黄色固体的标题化合物(83mg)。LC-MS：RT＝3.24分钟。(M+H)+384。
以类似方式制备了以下化合物：
N-[4-(8aβ-苄基-6-氧代-3，4，4aα，5，6，7，8，8aα-八氢-1H-异喹啉-2-磺酰基)苯基]甲磺酰胺，化合物(IB-5：Y＝H，R4A＝(4-NHSO2Me)Ph)
Figure A20058000407400681
8aβ-苄基-2-(4-叔丁基苯磺酰基)-1，3，4，4aα，5，7，8，8a-八氢-2H-异喹啉-6-酮(IB-5：Y＝H，R4A＝(4-叔丁基)Ph)
和
2-(4-乙酰基苯磺酰基)-8aβ-苄基-1，3，4，4aα，5，7，8，8a-八氢-2H-异喹啉-6-酮(IB-5：Y＝H，R4A＝(4-COMe)Ph)
Figure A20058000407400683
实施例15.8aβ-苄基-2-(4-叔丁基苯磺酰基)-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢异喹啉-6β-醇(IA-7：Y＝H，L4＝SO2，R4＝(4-叔丁基)Ph)
Figure A20058000407400684
将化合物IA-5(Y＝H，R4＝(4-叔丁基)Ph)(69mg，0.158mmol)溶解于乙醇(4mL)并一次性加入硼氢化钠(24mg，0.632mmol)。于室温搅拌内容物20小时，用水稀释，用CH2Cl2萃取，用水和盐水洗涤，浓缩并经快速柱层析纯化(CH2Cl2配制的0-5％EtOAc)得到标题化合物(18mg)。LC-MS：RT＝4.21分钟。(M+H)+440。
实施例16.8aβ-苄基-2-(4-叔丁基苯磺酰基)-1，2，3，4，4aα，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-6β-醇(IB-7：Y＝H，L4＝SO2，R4＝(4-叔丁基)Ph)
Figure A20058000407400691
将化合物IB-5(Y＝H，R4＝(4-叔丁基)Ph))(40mg，0.104mmol)溶解于乙醇(2mL)中。加入硼氢化钠(16mg，0.417mmol)，在室温搅拌内容物20小时。用水稀释内容物并用CH2Cl2萃取。用水、盐水洗涤有机相，干燥，浓缩并经快速柱层析纯化得到无色油状的标题化合物(24mg)。LC-MS：RT＝3.48分钟。未检测到(M+H)。NMR 400MHz，CDCl3δ7.75、7.60、7.52、7.45、7.33、7.22、3.92、3.70、3.60、3.10、2.68、2.16、1-40-1.95、1.50、1.38、1.18、0.68。
以类似方式从化合物IB-5(Y＝H，R4A＝Ph)制备的化合物是：8aβ-苄基-2-(苯磺酰基)-1，2，3，4，4aα，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-6β-醇(IB-7：Y＝H，L4＝SO2，R4＝Ph)
Figure A20058000407400692
实施例17.8a-苄基-2-(4-叔丁基苯磺酰基)-6α-甲基-1，2，3，4，4aα，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-6β-醇(IB-9：Y＝H，L4＝SO2，R＝Me，R4＝(4-叔丁基)Ph)
Figure A20058000407400693
将化合物IB-5(Y＝H，R4＝(4-叔丁基)Ph))(20mg，45.6μmol)在氮气气氛中溶解于1mL THF并冷却至0℃。滴加氯化甲基镁(23μL的3M THF溶液，68μmol)，在0℃搅拌内容物1小时，然后温热至室温再搅拌0.5小时。加入饱和的氯化铵溶液，用CH2Cl2萃取内容物，干燥，浓缩并经快速柱层析纯化(CH2Cl2配制的5％EtOAc)得到白色粉末状的标题化合物(12mg)。LC-MS：RT＝4.28分钟。(M+H)+456。
实施例18.8aβ-苄基-2-(4-叔丁基苯磺酰基)-6β-甲氧基-1，2，3，4，6，7，8，8a-十氢异喹啉(IA-11：Y＝H，L4＝SO2，R1J＝Me，R4＝(4-叔丁基)Ph))
Figure A20058000407400701
将化合物IA-7(Y＝H，L4＝SO2，R4＝(4-叔丁基)Ph))(14mg，0.032mmol)在氮气气氛中溶解于1mL THF中，加入氢化钠(60％分散于矿物油中，7mg，0.175mmol)再加入甲基碘(10μL，0.155mmol)。悬液加热至75℃，持续20小时，然后冷却，用水终止反应并用乙醚萃取。用水、盐水洗涤有机相，干燥(MgSO4)并浓缩得到黄色玻璃样物质，该物质经硅胶层析纯化(CH2Cl2配制的0-10％EtOAc)得到白色粉末状的标题化合物。LC-MS：RT＝4.82分钟。(M+H)+454。
从IB-7(Y＝H，L4＝SO2，R4＝(4-叔丁基)Ph))类似制备的是8aβ-苄基-2-(4-叔丁基苯磺酰基)-6β-甲氧基-1，2，3，4，4aα，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉(IB-11：Y＝H，L4＝SO2，R4＝(4-叔丁基)Ph)，R1J＝Me)，LC-MS：RT＝4.79分钟。(M+H)+456。
Figure A20058000407400702
类似制备的是8aβ-苄基-2-(4-叔丁基苯磺酰基)-6β-(2-甲氧基乙氧基)-1，2，3，4，4aα，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉(IB-11：Y＝H，L4＝SO2，R4＝(4-叔丁基)Ph)，R1J＝(CH2)2OMe)。LC-MS：RT＝4.68分钟。(M+H)+500。
Figure A20058000407400711
实施例19.8aβ-苄基-2-(4-叔丁基苯磺酰基)-1，2，3，4，4aα，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-6β-基胺(IB-13：Y＝H，L4＝SO2，R4＝(4-叔丁基)Ph)，R2E＝H)和8aβ-苄基-2-(4-叔丁基苯磺酰基)-1，2，3，4，4aα，5，6，7，8，8a-十氢-异喹啉-6α-基胺(IB-14：Y＝H，L4＝SO2，R4＝(4-叔丁基)Ph)，R2E＝H)
Figure A20058000407400712
在搅拌中将化合物IB-5(Y＝H，R4＝(4-叔丁基)Ph))(40mg，0.091mmol)悬浮于甲醇(7mL)。加入乙酸铵(84mg，1.09mmol)，再加入氰基硼氢化钠(11.5mg，0.18mmol)，搅拌内容物20小时。用1N HCl酸化溶液至pH 2，然后用固体碳酸钾调成碱性，用水稀释并用CHCl3萃取。用水、盐水洗涤有机相，干燥(MgSO4)并浓缩得到无色玻璃样物质。经硅胶纯化(5-10％MeOH，CH2Cl2)得到白色固体的胺IB-14(6mg)。LC-MS：RT＝2.80分钟。(M+H)+441。和白色固体的胺IB-14(16mg)。LC-MS：RT＝2.81分钟。(M+H)+441。
实施例20.N-[8aβ-苄基-2-(4-叔丁基苯磺酰基)-1，2，3，4，4aα，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-6α-基]-乙酰胺(IB-14：Y＝H，L4＝SO2，R4＝(4-叔丁基)Ph)，R2E＝乙酰基)
Figure A20058000407400713
将化合物IB-14(Y＝H，L4＝SO2，R4＝(4-叔丁基)Ph)，R2E＝H)(7mg，0.016mmol)溶解于吡啶(1mL)。加入乙酸酐(15μL，0.154mmol)，在室温搅拌溶液20小时。蒸发掉残留(溶剂)并经硅胶层析纯化(0-20％EtOAc，CH2Cl2)得到白色固体的标题化合物(3.9mg)。LC-MS：RT＝4.07分钟。(M+H)+483。
实施例21.N-[8aβ-苄基-2-(4-叔丁基苯磺酰基)-1，2，3，4，4aα，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-6β-基]-乙酰胺(IB-13：Y＝H，L4＝SO2，R4＝(4-叔丁基)Ph)，R2E＝乙酰基)
Figure A20058000407400721
从8a化合物IB-13(Y＝H，L4＝SO2，R4＝(4-叔丁基)Ph)，R2E＝H)类似地制备。LC-MS：RT＝4.05分钟(M+H)+483。
实施例22.2-苯磺酰基-8a-苄基-1，3，4，7，8，8a-六氢-2H-异喹啉-6-酮肟(IA-17：Y＝H，L4＝S02，R4＝Ph，R2A＝H)
Figure A20058000407400722
将化合物IA-5(Y＝H，R4＝Ph)(35mg，0.09mmol)悬浮于乙醇(1ml)中。向其中加入羟胺基硫酸盐(hydroxylamine sulfate)(0.12mmol，250μL水配制)，在室温搅拌得到的混合物2小时。抽真空除去溶剂，残留物用水研磨。过滤沉淀物并干燥得到为3∶1混合物的肟E/Z异构体的标题化合物。LC-MS：RT＝3.58和3.62分钟。(M+H)+397；(M+CH3CN+H)+438。
类似地制备了以下化合物：
2-苯磺酰基-8a-苄基-1，3，4，7，8，8a-六氢-2H-异喹啉-6-酮O-甲基肟，化合物IA-17 (Y＝H，L4＝SO2，R4＝Ph，R2A＝Me)：
Figure A20058000407400723
和
8a-苄基-2-(4-叔丁基苯磺酰基)-1，3，4，7，8，8a-六氢-2H-异喹啉-6-酮O-甲基肟，化合物IA-17(Y＝H，L4＝SO2，R4＝(4-叔丁基)Ph，R2A＝Me)
Figure A20058000407400731
实施例23.8aβ-苄基-2-(4-叔丁基苯磺酰基)-1，3，4，4aα，5，7，8，8a-八氢-2H-异喹啉-6-酮肟IB-17(Y＝H，L4＝SO2，R4＝(4-叔丁基)Ph，R2A＝H)：
Figure A20058000407400732
将化合物IB(Y＝H，L4＝SO2，R4＝(4-叔丁基)Ph)(41.6mg，0.095mmol)悬浮于1mL乙醇中。加入250μL水配制的羟胺基硫酸盐(17mg，0.104mmol)和乙酸钠(8.5mg，0.104mmol)，在室温搅拌内容物18小时。除去溶剂，残留物在水和CH2Cl2之间分配并剧烈搅拌1小时。分离有机层，干燥并浓缩得到为白色固体状的肟E/Z异构体混合物的标题化合物(41mg)。LC-MS：RT＝4.14分钟。(M+H)+455，(M+MeCN+H)+496。
实施例24.8aβ-苄基-2-(4-叔丁基苯磺酰基)-1，2，3，4，4aα，5，6，7，8，8a-十氢-异喹啉-6β-羧酸甲酯(8：Y＝H，L4＝SO2，R4＝(4-叔丁基)Ph)
Figure A20058000407400733
将2-三甲代甲硅烷基-1，3-二噻烷(92μL，0.483mmol)在氮气气氛中溶解于THF(1mL)并冷却至0℃。加入N-丁基锂(0.19mL，2.5M，己烷配制，0.48mmol)，溶液在0℃再搅拌10分钟。使溶液冷却至-78℃，滴加THF(1.5mL)配制的化合物IB(Y＝H，L4＝SO2，R4＝(4-叔丁基)Ph)(100mg，0.23mmol)。在-78℃再搅拌该溶液20分钟。加入盐水(1ml)，内容物温热至室温，然后用水稀释并用CH2Cl2萃取。干燥和浓缩萃取相得到粗产物，该粗产物经硅胶层析纯化得到白色固体状的8aβ-苄基-2-(4-叔丁基苯磺酰基)-6-[1，3]二噻烷-2-基亚基-1，2，3，4，4aα，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉(7：Y＝H，X＝SO2，R4＝(4-叔丁基)Ph)(115mg)。将该中间体溶解于甲醇(8ml)和高氯酸(65μl，1.08mmol)中，加入氯化汞(II)(229mg，0.85mmol)。混合物加热至回流，持续2小时，然后在室温搅拌90小时。用CH2Cl2稀释内容物并用HyFlo助滤剂过滤。用饱和的Na2SO3溶液洗涤CH2Cl2层，干燥和浓缩得到残留物，该残留物经硅胶层析纯化得到无色玻璃样的标题化合物(79mg)。LC-MS：RT＝4.78分钟。(M+H)+484。
实施例25.E和Z-[8aβ-苄基-2-(4-叔丁基苯磺酰基)-1，3，4，4aα，5，7，8，8a-八氢-2H八氢异喹啉-6-基亚基]-乙酸乙酯(10：Y＝H，L4＝SO2，R4＝(4-叔丁基)Ph)
Figure A20058000407400741
将氢化钠(60％，分散于矿物油中，6.6mg，0.164mmol)在氮气气氛中悬浮于干燥THF(1mL)中并冷却至0℃。滴加入膦酸乙酸三乙酯(27μL，0.137mmol)，在0℃搅拌混合物15分钟。加入THF(0.7mL)配制的化合物IB(Y＝H，L4＝SO2，R4＝(4-叔丁基)Ph)(50mg，0.114mmol)，在室温搅拌反应混合物20小时。使反应(混合物)在盐水和乙醚之间分配，分离有机层，干燥(MgSO4)并蒸发得到白色固体状的E和Z几何异构体的混合物(60mg)。快速柱层析纯化(CH2Cl2)这些混合物：LC-MS：RT＝5.04分钟。(M+H)+510(Z-异构体)；RT＝5.00分钟。(M+H)+510(E-异构体)。
实施例26.[8aβ-苄基-2-(4-叔丁基苯磺酰基)-1，2，3，4，4aα，5，6，7，8，8a-十氢-异喹啉-6-基]乙酸乙酯(11：Y＝H，L4＝SO2，R4＝(4-叔丁基)Ph)
Figure A20058000407400751
将化合物10(Y＝H，L4＝SO2，R4＝(4-叔丁基)Ph)(34mg，0.067mmol)溶解于乙酸乙酯(1.5mL)中并加入氧化铂(IV)(4.5mg)。在氢气气氛(1个大气压)中搅拌混合物22小时，然后经HyFlo助滤剂垫过滤并浓缩得到残留物，该残留物经快速层析纯化(环己烷/乙醚3∶1)得到为差向异构体混合物的标题化合物(6mg的白色固体)。LC-MS：RT＝4.99分钟。(M+H)+512。
实施例27.[8aβ-苄基-2-(4-叔丁基苯磺酰基)-1，2，3，4，4aα，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-6-基]甲醇(IB-19a：Y＝H，L4＝SO2，R4＝(4-叔丁基)Ph)
Figure A20058000407400752
将8aβ-苄基-2-(4-叔丁基苯磺酰基)-1，2，3，4，4aα，5，6，7，8，8a-十氢-异喹啉-6β-羧酸甲酯(8)(14mg，0.029mmol)在氮气气氛中溶解于THF(0.5mL)。加入LiAlH4(11mg，0.29mmol)，在室温搅拌内容物45分钟。加入2滴水和2滴1N NaOH，搅拌混合物10分钟。加入MgSO4，过滤内容物并浓缩滤液得到无色玻璃状物质。该物质经快速柱层析纯化得到白色粉末状的标题化合物(12mg)。LC-MS：RT＝4.36分钟。(M+H)+456。
从[8aβ-苄基-2-(4-叔丁基苯磺酰基)-1，2，3，4，4aα，5，6，7，8，8a-十氢-异喹啉-6-基]乙酸乙酯(11)类似制备的是2-[8aβ-苄基-2-(4-叔丁基苯磺酰基)-1，2，3，4，4aα，5，6，7，8，8a-十氢-异喹啉-6α-基]-乙醇(IB-22，Y＝H，L4＝SO2，R4＝(4-叔丁基)Ph，R2D3＝H)和2-[8aβ-苄基-2-(4-叔丁基苯磺酰基)-1，2，3，4，4aα，5，6，7，8，8a-十氢-异喹啉-6β-基]-乙醇(IB-22，Y＝H，X＝SO2，R4＝(4-叔丁基)Ph，R2D3＝H)。
Figure A20058000407400761
实施例28.2-(4-叔丁基苯磺酰基)-8a-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二硼烷-2-基)苄基]-1，3，4，7，8，8a-六氢-2H-异喹啉-6-酮(IA-5：Y＝4-(B(OC(CH3)2C(CH3)2O)，R4＝(4-叔丁基)Ph)
Figure A20058000407400762
将8a-(4-溴苄基)-2-(4-叔丁基苯磺酰基)-1，3，4，7，8，8a-六氢-2H-异喹啉-6-酮(IA-5：Y＝4-Br，R4＝4-(叔丁基)Ph)(0.50g，0.97mmol)、二频哪醇基(bispinacolato)二硼(0.27g，1.07mmol)、PdCl2(dppf)(35.4mg，5mol％)、NaOAc(0.238g，2.90mmol)和DMF(2mL)在微波反应器中在140℃加热10分钟。抽真空除去DMF，向残留物中加入乙酸乙酯(50mL)，再用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。快速柱层析纯化(CH2Cl2配制的0-20％EtOAc)得到无色油状的标题化合物。LC-MS：RT＝4.77分钟。(M+H)+564。
实施例29.2-(4-叔丁基苯磺酰基)-8a-(4-哌啶-1-基苄基)-1，3，4，7，8，8a-六氢-2H-异喹啉-6-酮(IA-5：Y＝4-哌啶-1-基，R4＝4-(叔丁基)Ph)
2-(4-叔丁基苯磺酰基)-8a-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二硼烷-2-基)苄基]-1，3，4，7，8，8a-六氢-2H-异喹啉-6-酮(IA-5：Y＝4-(B(OC(CH3)2C(CH3)2O))(50mg，0.089mmol)、哌啶(11mg，13.2μL，0.14mmol)、Cu(OAc)2(8mg，0.044mmol)、吡啶(7.2μL，0.089mmol)和CH2Cl2(1mL)于室温搅拌48小时。将反应内容物直接加样于小的二氧化硅柱筒(cartridge)上并以CH2Cl2配制的1.0％EtOAc洗脱得到无色油状物质(14mg)，该物质经反相制备型HPLC进一步纯化得到无色玻璃状的标题化合物(4mg)。LC-MS：RT＝3.14分钟。(M+H)+521。
以下化合物从2-(4-叔丁基苯磺酰基)-8a-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二硼烷-2-基)苄基]-1，3，4，7，8，8a-六氢-2H-异喹啉-6-酮(IA-5：Y＝4-(B(OC(CH3)2C(CH3)2O))类似制备：
2-(4-叔丁基苯磺酰基)-8a-(4-吗啉-4-基苄基)-1，3，4，7，8，8a-六氢-2H-异喹啉-6-酮(IA-5：Y＝4-吗啉-4-基，R4＝4-(叔丁基)Ph)
Figure A20058000407400771
2-(4-叔丁基苯磺酰基)-8a-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基]-1，3，4，7，8，8a-六氢-2H-异喹啉-6-酮(IA-5：Y＝4-(4-甲基哌嗪-1-基)，R4＝4-(叔丁基)Ph)
Figure A20058000407400772
和
2-(4-叔丁基苯磺酰基)-8a-[4-(4-羟基哌啶-1-基)苄基]-1，3，4，7，8，8a-六氢-2H-异喹啉-6-酮(IA-5：Y＝4-(4-羟基哌啶-1-基，R4＝4-(叔丁基)Ph)
Figure A20058000407400773
实施例30.2-(4-叔丁基苯磺酰基)-8a-(4-吡啶-4-基苄基)-1，3，4，7，8，8a-六氢-2H-异喹啉-6-酮(IA-5：Y＝4-(4-吡啶-4-基，R4＝4-(叔丁基)Ph)
Figure A20058000407400781
混合8a-(4-溴苄基)-2-(4-叔丁基苯磺酰基)-1，3，4，7，8，8a-六氢-2H-异喹啉-6-酮(IA-5：Y＝4-Br，R4＝4-(叔丁基)Ph)(50mg，0.097mmol)、吡啶-4-硼酸(17.8mg，0.145mmol)、Cs2CO3(0.2mL 2M当量溶液)、PdCl2(dppf)(7.3mg，10mol％)和DMF(0.5mL)并在微波反应器中加热至140℃，持续10分钟。冷却后，加入CH2Cl2(25mL)，用1M NaOH、水和盐水洗涤有机相，干燥(MgSO4)并浓缩。得到的残留物经快速柱层析纯化(0-50％CH2Cl2配制的EtOAc)得到橙色油状的标题化合物(26mg)。LC-MS：RT＝3.03分钟。(M+H)+515。
类似地制备了以下化合物：
2-(4-叔丁基苯磺酰基)-8a-(4-嘧啶-5-基苄基)-1，3，4，7，8，8a-六氢-2H-异喹啉-6-酮(IA-5：Y＝4-嘧啶-5-基，R4＝4-(叔丁基)Ph)
和
2-(4-叔丁基苯磺酰基)-8a-[4-(1H-吡唑-4-基)苄基]-1，3，4，7，8，8a-六氢-2H-异喹啉-6-酮(IA-5：Y＝4-(1H-吡唑-4-基)，R4＝4-(叔丁基)Ph)；
Figure A20058000407400783
实施例31.6-氧代-4，6，7，8-四氢-3H-异喹啉-2，8a-二羧酸2-叔丁酯8a-甲酯(13：L3＝CO，R3＝OCH3，Z＝Boc)
Figure A20058000407400791
将4-氧代-哌啶-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯12(L3＝CO，R3＝OCH3，Z＝Boc)(8.9g，34.6mmol)溶解于二氯甲烷(25mL)，加入氯化铁III(0.28g，1.73mmol)和甲基乙烯基酮(5.76mL，69.2mmol)并于室温搅拌18小时。抽真空除去挥发性物质。残留物溶解于二氯甲烷(60mL)，加入吡咯烷(2.13mL，25.6mmol)和乙酸(1.46mL，25.6mmol)并于室温搅拌19小时。抽真空除去溶剂，残留物经快速层析纯化(CH2Cl2100％至CH2Cl2配制的10％EtOAc)得到6.72g黄色油状的标题化合物13(L3＝CO，R3＝OCH3，Z＝Boc)。LC-MS：RT＝3.04min(M+H)+310.
实施例32.6-氧代-2，3，4，6，7，8-六氢-1H-异喹啉-8a-羧酸甲酯(14：L3＝CO，R3＝OCH3)
向13(L3＝CO，R3＝OCH3，Z＝Boc)(7.10g，22.9mmol)中加入二氯甲烷(20mL)配制的三氟乙酸(5.22mL，45.8mmol)并于室温搅拌2小时。蒸发溶剂得到4.8g黄色油状的14(L3＝CO，R3＝OCH3)。由于稳定性不佳，该化合物立即用于随后的反应而不纯化。
实施例33.2-(4-叔丁基苯磺酰基)-6-氧代-2，3，4，6，7，8-六氢-4H-异喹啉-8a-羧酸甲酯(IA-27：L3＝CO，R3＝OCH3，R4A＝4-(叔丁基)Ph)
Figure A20058000407400793
向搅拌中的1，2-二氯甲烷(150mL)配制的化合物14(L3＝CO，R3＝OMe)(12.1g，16.7mmol)和三乙胺(14.5mL，83.5mmol)的溶液中加入4-叔丁基苯磺酰氯(4.27g，18.4mmol)。然后在室温搅拌得到的混合物21小时。反应混合物用水洗涤，干燥(MgSO4)、浓缩和经快速层析纯化(CH2Cl2100％至-CH2Cl2配制的10％EtOAc)得到6.7g黄色油状的标题化合物IA-27(L3＝CO，R3＝OCH3，R4A＝4-(叔丁基)苯基)，该化合物静置后固化。LC-MS：RT＝3.84分钟(M+H)+406。
实施例34.2-(4-叔丁基苯磺酰基)-6，6-亚乙基二氧-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-异喹啉-8a-羧酸甲酯(15：L3＝CO，R3＝OCH3，R4A＝4-(叔丁基)Ph)
Figure A20058000407400801
将2-(4-叔丁基苯磺酰基)-6-氧代-2，3，4，6，7，8-六氢-1H-异喹啉-8a-羧酸甲酯(IA-27：L3＝CO，R3＝OMe，R4A＝4-(叔丁基)苯基)(4.6g，11.36mmol)溶解于二甲氧基乙醇(40mL)，加入乙二醇(40mL)和三甲基氯硅烷(10.1mL，79.52mmol)并于室温搅拌混合物17小时。使反应(混合物)冷却至0℃，用饱和的碳酸氢钠溶液终止反应，然后用3×100mL二氯甲烷萃取有机相。抽真空除去溶剂得到4.70g白色固体状的标题化合物15(L3＝CO，R3＝Ome，R4A＝4-(叔丁基)Ph)。LC-MS：RT＝4.01分钟，(M+H)+450。
实施例35.[2-(4-叔丁基苯磺酰基)-6，6-亚乙基二氧-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-异喹啉-8a-基]-甲醇(16：R4A＝4-(叔丁基)Ph)
Figure A20058000407400802
将化合物15(L3＝CO，R3＝Ome，R4A＝4-(叔丁基)Ph)(4.70g，10.47mmol)在氮气气氛中溶解于二氯甲烷(100mL)并降温至-78℃。缓慢加入DIBAL-H(1M溶液，41.9mL，41.9mmol)并搅拌反应混合物2小时。加入甲醇(10mL)，将溶液温热至室温。加入水，收集有机层，干燥(MgSO4)并真空浓缩。残留物经快速层析得到0.16g 16(CH2Cl2100％至CH2Cl2配制的10％EtOAc)。LC-MS：RT＝3.65分钟。(M+H)+422。
实施例36.2-(4-叔丁基苯磺酰基)-8a-乙氧基甲基-6，6-亚乙基二氧-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢异喹啉(17：R3A＝CH2CH3，R3A＝4-(叔丁基)Ph，R＝Et)
Figure A20058000407400811
将化合物16(R4A＝4-(叔丁基)Ph)(102mg，0.24mmol)在氮气气氛中溶解于四氢呋喃(10mL)，然后加入氢化钠(29mg，0.73mmol)。10分钟后加入乙基溴(53μL，0.73mmol)并于75℃加热18小时。冷却后加入水，用二氯甲烷萃取有机相并真空浓缩。残留物经快速层析纯化得到103mg标题化合物(CH2Cl2100％至CH2Cl2配制的10％EtOAc)。LC-MS：RT＝4.41分钟。(M+H)+472。
以下化合物从[2-(4-叔丁基苯磺酰基)-6，6-亚乙基二氧-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-异喹啉-8a-基]-甲醇(16)类似地制备：
2-(4-叔丁基苯磺酰基)-6，6-亚乙基二氧-8a-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-异喹啉(17：R3A＝CH2CH2OCH3，R4A＝4-(叔丁基)Ph)
Figure A20058000407400812
和
2-(4-叔丁基苯磺酰基)-6，6-亚乙基二氧-8a-(吡啶-2-基氧甲基)-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-异喹啉(17：R3A＝(2-吡啶基)，R4A＝4-(叔丁基)Ph)
Figure A20058000407400813
实施例37.2-(4-叔丁基苯磺酰基)-8a-乙氧基甲基-1，3，4，7，8，8a-六氢-2H-异喹啉-6-酮(IA-29：R3A＝CH2CH3，R4A＝4-(叔丁基)Ph)
Figure A20058000407400821
将化合物17(R3A＝CH2CH3，R4A＝4-(叔丁基)Ph)(103mg，0.23mmol)溶解于加有高氯酸(68μL，1.15mmol)的二氯甲烷(4mL)中并冷却至0℃。维持于该温度40分钟后，使反应(混合物)温热至室温并继续搅拌90分钟。加入饱和的碳酸氢钠溶液(10mL)，用3×CH2Cl2(10mL)萃取混合物并真空浓缩。残留物经快速层析纯化得到97mg标题化合物(CH2Cl2100％至CH2Cl2配制的10％EtOAc)。LC-MS：RT＝4.05分钟。(M+H)+406。
类似地制备了以下化合物：
2-(4-叔丁基苯磺酰基)-8a-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-1，3，4，7，8，8a-六氢-2H-异喹啉-6-酮(IA-29：R3A＝OCH2CH2OCH3，R4A＝4-(叔丁基)Ph)
Figure A20058000407400822
和
2-(4-叔丁基-苯磺酰基)-8a-(吡啶-2-基氧甲基)-1，3，4，7，8，8a-六氢-2H-异喹啉-6-酮(IA-29：R3A＝(2-吡啶基)，R4A＝4-(叔丁基)Ph)
Figure A20058000407400823
实施例38.2-(4-叔丁基-苯磺酰基)-6，6-亚乙基二氧-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-异喹啉-8a-甲醛(carbaldehyde)(18：R4A＝4-(叔丁基)Ph)
Figure A20058000407400824
在-78℃向DMSO(54μL，0.77mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入草酰氯(30μL，0.34mmol)。将化合物16(66mg，0.16mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)后缓慢加入该反应混合物中。45分钟后加入三乙胺(77μL，0.77mmol)，温热反应混合物至室温。30分钟后加入二氯甲烷(10mL)和水(10mL)，收集有机层，干燥(MgSO4)并真空浓缩。残留物经快速层析纯化得到0.16g标题化合物(CH2Cl2100％至CH2Cl2配制的5％EtOAc)。LC-MS：RT＝3.97分钟。(M+Na)+442。
实施例39.(S)-2-(4-叔丁基-苯磺酰基)-6，6-亚乙基二氧-8a-吗啉-4-基甲基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-异喹啉(20：L3＝CH2，R3＝吗啉代，R4A＝4-(叔丁基)Ph)
按文献方法(Org.Lett.，6，1171，(2004))制备(R)-烯酮13(L3＝CO，R3＝Ome，Z＝Boc)，按方案XII和XIII将其转变为(R)-IA-27，然后转变为(R)-18(R4A＝4-(叔丁基)Ph)。将化合物(R)-18(R4A＝4-(叔丁基)Ph)(69mg，0.16mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)，加入吗啉(30μL，0.32mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(68mg，0.32mmol)并搅拌得到的反应混合物19小时。加入饱和的碳酸氢钠溶液(10mL)，用3×10mL二氯甲烷萃取有机相，干燥(MgSO4)并真空浓缩。残留物经快速层析纯化得到0.16g标题化合物(CH2Cl2100％至CH2Cl2配制的5％EtOAc)。LC-MS：RT＝2.64分钟。(M+H)+491。
实施例40.(S)-2-(4-叔丁基-苯磺酰基)-8a-吗啉-4基甲基1，3，4，7，8-8a-六氢-2H-异喹啉-6-酮(IA-30：L3＝CH2，R3＝吗啉代，R4A＝4-(叔丁基)Ph)
Figure A20058000407400832
将化合物(S)-19(R3B/C＝CH2CH2OCH2CH2，R4A＝4-(叔丁基)Ph)(245mg，0.5mmol)溶解于加有高氯酸(50μL)的二氯甲烷(2mL)中并冷却至0℃。维持于该温度40分钟后，温热反应(混合物)至室温并继续搅拌90分钟。加入饱和的碳酸氢钠溶液(10mL)，用3×CH2Cl2(10mL)萃取混合物并真空浓缩。残留物经快速层析纯化(CH2Cl2100％至CH2Cl2配制的10％EtOAc)得到120mg标题化合物。LC-MS：RT＝2.8分钟。(M+H)+447。
实施例41.糖皮质激素受体结合试验
下文描述了测定抑制地塞米松与人重组糖皮质激素受体结合的试验：
结合方案：在用人重组糖皮质激素受体和作为配体的3H-地塞米松的结合替代试验中测试诸化合物。受体来源是重组杆状病毒感染的昆虫细胞。该GR是可能与热激蛋白和其它内源性蛋白质结合的全长类固醇激素受体。
在存在测试化合物、测试化合物运载体(用于总结合)或用适当体积的试验缓冲液配制的过量地塞米松(20M，测定非特异性结合)时，在v-形底96-孔聚丙烯板上以终体积200μl进行该试验，该终体积中含有0.5nM GR溶液，2.5nM的3H-地塞米松(Amersham TRK 645)。
对于初步筛选，测试化合物以1μM，一式两份进行测试。这些化合物用100％DMSO从10mM贮存液稀释。稀释至100μM后，向245μl的试验缓冲液中加入5μl得到2μM化合物和2％DMSO。
测试化合物以6种浓度，一式两份进行测试(浓度范围取决于在初步筛选中获得的抑制结合％)来确定IC50。测试化合物用100％DMSO从10mM贮存液稀释。测试溶液用2％DMSO/试验缓冲液制备为2×最终试验浓度。
在加入诸试剂期间，所有试剂和试验板保持置于冰上。按照以下顺序向v-形聚丙烯板诸孔中加入试剂：50μl 10nM 3H-地塞米松溶液，100μl TB/NSB/化合物溶液和50μl 2nM的GR溶液。一旦加入所有试剂，混合该培育混合物并于4℃培育2.5小时。
培育2.5小时后，按以下方法用葡聚糖包衣的炭(DCC)除去未结合的物质计数(count)：在所有孔中加入25μl DCC溶液(试验缓冲液配制的10％DCC)并混合(总体积225μl)。4℃，4000rpm离心板10分钟。小心地将75μl上清液(即，1/3的总体积)吸移入光学板(optiplate)中。加入200μl的闪烁混合液(Microscint-40，Packard Bioscience.B.V.)，给板贴上粘性密封条并剧烈晃动板约10分钟。在Topcount上对板计数。
数据分析：对于初步筛选，结果计算为最大[3H]-地塞米松结合(TB)抑制的％。对于确定IC50，结果计算为抑制[3H]-地塞米松结合的％并拟合为S形曲线(固定为100和0)从而获得IC50值(能取代50％结合物质计数的化合物浓度)。
试剂：试验缓冲液：含有5mM DTT的10mM磷酸钾缓冲液，pH 7.6；10mM钼酸钠；100μM EDTA和0.1％BSA。
实施例42.选择性结合试验
用人雌激素(ERα)、孕酮(PR)、雄激素(AR)和盐皮质激素(MR)受体进行选择性结合试验。选择性试验的试验缓冲液和体积与GR结合试验相同，用DCC分开游离的与结合的标记。
盐皮质激素结合试验：MR得自感染了重组杆状病毒的含有MR的Sf9细胞，MR按Binart等(Binart，N.；Lombes，M.；Rafestin-Oblin，M.E.；Baulieu，E.E.；“鉴定杆状病毒系统表达的人盐皮质激素受体”(Characterisation of humanmineralocorticoid receptor expressed in the baculovirus system)，PNAS US，1991，88，10681-10685)所述方法分离。将测试化合物与含2.4nM[3H]醛固酮(PerkinElmer NET419)的适当稀释的MR(对每批受体测定)于室温培育60分钟来测试。
雌激素结合试验：室温温育90分钟后，测试诸化合物取代0.56nM[3H]-雌二醇(Perkin Elmer NET517)与0.5nM ERα(得自PanVera 26467A)的结合(情况)。
孕酮结合试验：测试诸化合物取代3nM[3H]-孕酮(Perkin Elmer NET381)与1nM PR(得自PanVera 24900)的结合(情况)。该试验于4℃培育120分钟。
雄激素结合试验：测试诸化合物取代6nM[3H]-二氢睾酮(Perkin ElmerNET453)与3nM PR(得自PanVera 24938)的结合(情况)。该试验于4℃培育过夜。
实施例43.使用SW1353/MMTV-5细胞的GR功能试验
SW1353/MMTV-5是一种含有内源性糖皮质激素受体的黏附性人软骨肉瘤细胞系。用编码萤火虫萤光素酶(firefiy lucferase)的质粒转染该细胞，编码该酶的基因位于衍生自病毒启动子(小鼠乳腺肿瘤病毒的长末端重复)的糖皮质激素效应元件(GRE)后。利用维持该质粒所需的遗传霉素选出稳定的细胞系SW1353/MMTV-5。因此，该细胞系对导致萤光素酶表达(EC50 dex10nM)的糖皮质激素(地塞米松)敏感。这种地塞米松诱导的反应随时间逐渐丧失，每三个月需要自早期传代物(自冷冻保藏的等份样)开始新的培养。
为测试GR-拮抗剂，在存在5×EC50 dex(50nM)时，将SW1353/MMTV-5细胞与几种稀释度的化合物一起培育，利用Topcounter(Perkin Elmer的LucLite试剂盒)中的发光剂检测所诱导的萤光素酶表达的抑制(情况)。为测定从各测试化合物的IC50计算Ki所需的EC50 dex，每次试验均建立地塞米松的剂量-反应曲线。
将SW1353/MMTV-5细胞分置于96-孔板中并在培养基中(无遗传霉素)培育24小时(无CO2)。加入用培养基+50nM地塞米松配制的诸化合物稀释液，培育板24小时后检测萤光素酶表达。
实施例44.使用SW1353/Luc-4细胞的细胞毒性试验
为排除化合物因其细胞毒性或因其直接抑制萤光素酶而抑制地塞米松诱导的萤光素酶反应(GR-拮抗剂)的可能性，通过用质粒pcDNA3.1-Luc转染和用遗传霉素选择开发了能组成型表达萤火虫萤光素酶的SW1353细胞系。分离得到了能组成型表达萤光素酶的细胞系SW1353/Luc-4。
将SW1353/Luc-4细胞分置于96-孔板并温育24小时(无CO2)，然后加入诸化合物稀释液。再培育24小时后，用“LucLite”试验检测萤光素酶的表达。
实施例45.使用T47D/MMTV-5细胞的MR和PR功能试验
T47D/MMTV-5是一种含有内源性盐皮质激素(MR)和孕酮(PR)受体的黏附性人乳腺癌细胞系。如SW1353细胞系那样，用同一pMAMneo-Luc质粒转染T47D细胞，用遗传霉素选出稳定的细胞系。分离得到对导致萤光素酶表达的醛固酮  (EC50 ald100nM)和孕酮(EC50 prog10nM)有反应的细胞系T47D/MMTV-5。
如测试MR或PR-拮抗剂的GR试验一样，在分别存在5×EC50的激动剂醛固醇(aldosterol)(EC50 ald100nM)或孕酮(EC50 prog10nM)时，将T47D/MMTV-5细胞与化合物的几种稀释液一起培育。每次试验均建立醛固酮和孕酮的剂量-反应曲线。
用将T47D/MMTV-5细胞分配于含除去了FCS的RPMI1640培养基+10％炭的96-孔板(100μl)中。细胞在CO2箱中培育24小时。然后加入100μl培养基+激动剂(500nM醛固醇；50nM孕酮)配制的化合物稀释液，再培育板24小时后检测荧光素酶的表达。

Claims (33)

1.一种如下式所示的化合物：
Figure A2005800040740002C1
其中：
L2和L4独立选自键、取代或未取代的亚烷基和取代或未取代的杂亚烷基；
L3选自键、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的杂亚烷基、-C(O)-、-C(O)NH-和-S(O)u-，其中u是0、1或2；
虚线a和b任选是键，其中如果R2是＝O、＝N-OR2A或＝CR2BR2C时，则R1不存在，L2是键，a是直接连接R2的键；
R1不存在或选自：氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。
R2选自：＝O、＝N-OR2A、＝CR2BR2C、氢、-OR2D、-C(O)R2D、-C(O)NR2ER2F、-NR2ER2F、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基，其中R2A、R2B、R2C和R2D独立选自：氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基；R2E和R2F独立选自：氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环烷基、-S(O)mR2E1和-S(O)mNR2E2R2E3，其中
R2E和R2F可与和它们相连的氮连接形成取代或未取代的环，和
R2E1、R2E2和R2E3独立选自：氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基，和
m是0、1或2，
其中R2和R1可任选相连形成取代或未取代的环；
R3选自：取代或未取代的高级烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、OR3A和NR3BR3C，其中
R3A、R3B和R3C独立选自：取代或未取代的高级烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基，其中R3B和R3C可任选与和它们相连的氮连接形成取代或未取代的环；
R4选自：取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-S(O)tR4A、-S(O)tNR4BR4C、-C(O)R4A、-C(O)OR4A、-C(O)NR4BR4C、＝NOR4D和＝NOR4ENR4F，其中
R4A、R4B、R4C、R4D、R4E和R4F独立选自：取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基，和
t是0、1或2。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，
R2选自＝O、＝N-OR2A、-OR2D、-NR2ER2F、取代或未取代的(C1-C10)烷基、取代或未取代的2-10元杂烷基、取代或未取代的(C3-C7)环烷基、取代或未取代的3-7元杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基，其中R2A和R2D独立选自氢和取代或未取代的(C1-C10)烷基，和
R2E和R2F独立选自氢和取代或未取代的(C1-C10)烷基。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，
R2选自＝O、＝N-OR2A和-OR2D，其中
R2A和R2D选自氢和未取代的(C1-C5)烷基。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2是＝O，虚线b是键。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1不存在或选自氢和取代或未取代的烷基。
6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1不存在或选自氢、甲基和-C≡C-CH3。
7.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1不存在。
8.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R3选自取代或未取代的(C1-C10)烷基、取代或未取代的2-10元杂烷基、取代或未取代的(C3-C7)环烷基、取代或未取代的3-7元杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。
9.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R3如下式所示：
Figure A2005800040740004C1
其中
q是选自1-5的一个整数；和
R3D独立选自：氢、卤素、-OH、-COOH、-CF3、-NH2、-SH、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-NR3D1R3D2、-OR3D3、-C(O)NR3D4R3D5和-C(O)R3D6，其中
R3D1、R3D2、R3D3、R3D4、R3D5和R3D6独立选自：氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基，其中
R3D1和R3D2任选与和它们相连的氮连接形成取代或未取代的环，和
R3D4和R3D5任选与和它们相连的氮连接形成取代或未取代的环。
10.如权利要求9所述的化合物，其特征在于，
q是选自1-3的一个整数；和
R3D独立选自：氢、取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。
11.如权利要求9所述的化合物，其特征在于，
R3D独立选自：氢、R3D7-取代的(C1-C10)烷基、R3D7-取代或未取代的2-10元杂烷基、R3D7-取代或未取代的(C3-C8)环烷基、R3D7-取代或未取代的3-8元杂环烷基、R3D8-取代或未取代的芳基、R3D8-取代或未取代的杂芳基、-NR3D1R3D2、-OR3D3、-C(O)NR3D4R3D5和-C(O)R3D6，其中
R3D1、R3D2、R3D3、R3D4、R3D5和R3D6独立选自：氢、R3D7-取代或未取代的烷基、R3D7-取代或未取代的杂烷基、R3D7-取代或未取代的环烷基、R3D7-取代或未取代的杂环烷基、R3D8-取代或未取代的芳基和R3D8-取代或未取代的杂芳基，
其中R3D1和R3D2任选与和它们相连的氮连接形成R3D7-取代或未取代的杂环烷基或R3D8-取代或未取代的杂芳基，和
R3D4和R3D5任选与和它们相连的氮连接形成R3D7-取代或未取代的杂环烷基或R3D8-取代或未取代的杂芳基，
其中
R3D7选自：卤素、氧代、-OH、-COOH、-CF3、-NH2、-SH、R3D9-取代或未取代的(C1-C10)烷基、R3D9-取代或未取代的2-10元杂烷基、R3D9-取代或未取代的(C3-C8)环烷基、R3D9-取代或未取代的3-8元杂环烷基、R3D10-取代或未取代的芳基和R3D10-取代或未取代的杂芳基，和
R3D8选自：卤素、-OH、-COOH、-CF3、-NH2、-SH、R3D9-取代或未取代的(C1-C10)烷基、R3D9-取代或未取代的2-10元杂烷基、R3D9-取代或未取代的(C3-C8)环烷基、R3D9-取代或未取代的3-8元杂环烷基、R3D10-取代或未取代的芳基和R3D10-取代或未取代的杂芳基，
R3D9选自：卤素、氧代、-OH、-COOH、-CF3、-NH2、-SH、未取代的(C1-C10)烷基、未取代的2-10元杂烷基、未取代的(C3-C8)环烷基、未取代的3-8元杂环烷基、未取代的芳基和未取代的杂芳基，和
R3D10选自：卤素、-OH、-COOH、-CF3、-NH2、-SH、未取代的(C1-C10)烷基、未取代的2-10元杂烷基、未取代的(C3-C8)环烷基、未取代的3-8元杂环烷基、未取代的芳基和未取代的杂芳基。
12.如权利要求11所述的化合物，其特征在于，R3如下式所示：
Figure A2005800040740005C1
其中
R3D选自：氢、R3D7-取代的(C1-C5)烷基、R3D7-取代或未取代的2-5元杂烷基、R3D7-取代的(C5-C7)环烷基、R3D7-取代或未取代的5-7元杂环烷基、R3D8-取代的芳基、R3D8-取代或未取代的杂芳基、-NR3D1R3D2、-OR3D3、-C(O)NR3D4R3D5和-C(O)R3D6。
13.如权利要求12所述的化合物，其特征在于，R3D选自-NR3D1R3D2、-OR3D3、-C(O)NR3D4R3D5和含有环氮的R3D7-取代或未取代的杂芳基，其中
R3D1和R3D2独立选自：氢、R3D7-取代的烷基、R3D7-取代或未取代的杂烷基、R3D7-取代或未取代的杂环烷基和R3D8-取代或未取代的杂芳基，
其中R3D1和R3D2可与和它们相连的氮连接形成R3D7-取代或未取代的杂环烷基或R3D8-取代或未取代的杂芳基，其中所述环任选包含额外的环杂原子；和
R3D3、R3D4和R3D5独立选自氢，
含有氮杂原子的R3D7-取代或未取代的杂烷基，
含有环氮的R3D7-取代或未取代的杂环烷基，
含有环氮的R3D8-取代或未取代的杂芳基，和
用以下基团取代的烷基：含有氮杂原子的R3D9-取代或未取代的杂烷基、含有环氮(原子)的R3D9-取代或未取代的杂环烷基或含有环氮的R3D10-取代或未取代的杂芳基，
其中R3D4和R3D5任选与和它们相连的氮连接形成R3D7-取代或未取代的杂环烷基或R3D8-取代或未取代的杂芳基，其中所述环任选包含杂原子。
14.如权利要求13所述的化合物，其特征在于，
R3D1和R3D2与R3D4和R3D5任选与和它们相连的氮连接形成含有额外杂原子的R3D7-取代或未取代的杂环烷基或含有额外杂原子的R3D8-取代或未取代的杂芳基。
15.如权利要求14所述的化合物，其特征在于，
R3D1和R3D2以及R3D4和R3D5任选与和它们相连的氮连接形成R3D8-取代或未取代的唑基、咪唑基、噻唑基、异唑基、吡唑基、异噻唑基、嘌呤基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或喹喔啉基。
16.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，
R4选自：取代或未取代的(C1-C10)烷基、取代或未取代的2-10元杂烷基、取代或未取代的(C3-C7)环烷基、取代或未取代的3-7元杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。
17.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R4A、R4B、R4C、R4D、R4E和R4F独立选自：取代或未取代的(C1-C10)烷基、取代或未取代的2-10元杂烷基、取代或未取代的(C3-C7)环烷基、取代或未取代的3-7元杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。
18.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R4如下式所示。
Figure A2005800040740007C1
其中
R4G独立选自：氢、卤素、-OH、-COOH、-CF3、-NH2、-SH、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基；
A是选自以下的取代或未取代的环：取代或未取代的(C3-C7)环烷基、取代或未取代的3-7元杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基；
X选自键、-S(O)v-和-S(O)vNR4I-，其中R4I选自氢、取代或未取代的烷基和取代或未取代的杂烷基，和
v是0、1或2；和
w是整数1-5。
19.如权利要求18所述的化合物，其特征在于，
R4G独立选自：氢、卤素、-OH、-COOH、-CF3、-NH2、-SH、R4G1-取代或未取代的烷基、R4G1-取代或未取代的杂烷基、R4G1-取代或未取代的环烷基、R4G1-取代或未取代的杂环烷基、R4G2-取代或未取代的芳基和R4G2-取代或未取代的杂芳基，其中
R4G1选自：卤素、氧代、-OH、-COOH、-CF3、-NH2、-SH、R4G3-取代或未取代的(C1-C10)烷基、R4G3-取代或未取代的2-10元杂烷基、R4G3-取代或未取代的(C3-C8)环烷基、R4G3-取代或未取代的3-8元杂环烷基、R4G4-取代或未取代的芳基和R4G4-取代或未取代的杂芳基，和
R4G2选自：卤素、-OH、-COOH、-CF3、-NH2、-SH、R4G3-取代或未取代的(C1-C10)烷基、R4G3-取代或未取代的2-10元杂烷基、R4G3-取代或未取代的(C3-C8)环烷基、R4G3-取代或未取代的3-8元杂环烷基、R4G4-取代或未取代的芳基和R4G4-取代或未取代的杂芳基，
R4G3选自：卤素、氧代、-OH、-COOH、-CF3、-NH2、-SH、未取代的(C1-C10)烷基、未取代的2-10元杂烷基、未取代的(C3-C8)环烷基、未取代的3-8元杂环烷基、未取代的芳基和未取代的杂芳基，和
R4G4选自：卤素、-OH、-COOH、-CF3、-NH2、-SH、未取代的(C1-C10)烷基、未取代的2-10元杂烷基、未取代的(C3-C8)环烷基、未取代的3-8元杂环烷基、未取代的芳基和未取代的杂芳基。
20.如权利要求19所述的化合物，其特征在于，A选自：苯基、吡唑基、呋喃基、咪唑基、异唑基、二唑基、唑基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、哒嗪基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噻吩基、三嗪基、噻二唑基、二氧戊环基、二烷基、三烷基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、四氢苯硫基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、吡咯烷基、吗啉代、哌啶基和哌嗪基。
21.如权利要求18所述的化合物，其特征在于，
R4G选自：氢、取代的(C1-C5)烷基、取代或未取代的2-5元杂烷基、取代的(C5-C7)环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代的芳基和取代或未取代的杂芳基；
A是选自以下的取代或未取代的环：取代或未取代的3-7元杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基；和
R4I是氢。
22.如权利要求18所述的化合物，其特征在于，R4G为支链或无支链的(C1-C10)烷基。
23.如权利要求18所述的化合物，其特征在于，X是-S(O)2-。
24.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，
L2、L3和L4独立选自键和未取代的(C1-C5)亚烷基。
25.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，
虚线b是键；
R2是＝O；
R3是取代或未取代的苄基；R4如下式所示：
Figure A2005800040740008C1
其中
R4G选自：取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基，
A选自以下的取代或未取代的环：取代或未取代的(C3-C7)环烷基、取代或未取代的3-7元杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基，和
X是-S(O)2-；
L3是键；和
L4是键。
26.如权利要求1所述具有下式的化合物：
27.如权利要求1所述具有下式的化合物：
Figure A2005800040740009C2
28.如权利要求1所述具有下式的化合物：
Figure A2005800040740009C3
29.如权利要求1所述具有下式的化合物：
Figure A2005800040740009C4
其中
R4G选自：取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基；
A选自以下的取代或未取代的环：取代或未取代的(C3-C7)环烷基、取代或未取代的3-7元杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基；和
X选自键、-S(O)2-和-S(O)2NR4I-，其中
R4I选自氢、取代或未取代的烷基和取代或未取代的杂烷基。
30.一种通过调节糖皮质激素受体来治疗疾病或病症的方法，该方法包括给予需要这种治疗的对象有效量的权利要求1所述化合物。
31.一种通过拮抗糖皮质激素受体来治疗疾病或病症的方法，该方法包括给予需要这种治疗的对象有效量的权利要求1所述化合物。
32.一种调节糖皮质激素受体的方法，包括使糖皮质激素受体与权利要求1所述化合物接触并检测糖皮质激素受体活性的变化的步骤。
33.一种含有药学上可接受的赋形剂和权利要求1所述化合物的药物组合物。
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