KR20140041463A - 피리미딘 사이클로헥실 글루코코르티코이드 수용체 조절제 - Google Patents

피리미딘 사이클로헥실 글루코코르티코이드 수용체 조절제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 일 부류의 피리미딘디온 사이클로헥실 화합물 및 이들 화합물을 글루코코르티코이드 수용체 조절제로서 사용하는 방법을 제공한다.

Description

피리미딘 사이클로헥실 글루코코르티코이드 수용체 조절제 {PYRIMIDINE CYCLOHEXYL CLUCOCORTICOID RECEPTOR MODULATORS}
관련 출원에 대한 상호 참조문헌
본 출원은 2011년 3월 18일자 출원된 미국가출원번호 제61/454,289호를 우선권으로 주장하며, 이러한 문헌 전문은 다목적으로 본원에 포함된다.
인간을 포함한 대부분의 종에서, 생리학적 글루코코르티코스테로이드는 코르티솔(하이드로코르티손)이다. 글루코코르티코스테로이드는 ACTH (코르티코트로핀)에 대한 반응으로 분비되는데, 이는 스트레스 및 음식에 대해 반응하는 일주기 리듬(circadian rhythm) 변화 및 상승 둘 모두를 나타낸다. 코르티솔 수준은 수분 외상, 수술, 운동, 불안 및 우울증을 포함하는 여러 신체적 및 심리적 스트레스에 대해 내에 반응적이다. 코르티솔은 스테로이드이고, 글루코코르티코이드 수용체(.GR)에 결합함으로써 작용한다. 인간에서, 글루코코르티코이드 수용체는 두 가지 형태로 존재한다: 777개의 아미노산의 리간드-결합 GR-알파; 및 마지막 15개의 아미노산만이 상이한 GR-베타 동형. 두가지 유형의 GR은 이들의 특정 리간드에 대해 높은 친화성을 지니며, 동일한 전달 경로(tranduction pathway)를 통해 작용하는 것으로 간주된다.
코르티솔 과다분비증(hypercortisolemia)에 의해 야기되는 효과를 포함한 코르티솔의 생물학적 효과들은 작용제, 부분 작용제 및 길항제와 같은 수용체 조절제를 사용하여 GR 수준에서 조절될 수 있다. 여러 다른 부류의 제(agent)들은 GR-작용제 결합의 생리학적 효과를 차단할 수 있다. 이러한 길항제들은 GR에 결합함으로써, GR에 효과적으로 결합하고/거나 GR을 활성화시키는 작용제의 능력을 차단하는 조성물을 포함한다. 이러한 공지된 하나의 GR 길항제인 미페프리스톤(mifepristone)은 인간에게서 효과적인 항-글루코코르티코이드 제인 것으로 밝혀졌다[Bertagna (1984) J. Clin . Endocrinol . Metab . 59:25]. 미페프리스톤은 10-9 M의 해리 상수(Kd)와 함께 높은 친화력으로 GR에 결합한다[Cadepond (1997) Annu . Rev . Med . 48:129].
코르티솔 이외에, 다른 스테로이드의 생물학적 효과는 수용체 조절제, 예컨대 작용제, 부분 작용제 및 길항제를 사용하여 GR 수준에서 조절될 수 있다. 필요로 하는 피검체에 투여되는 경우, 스테로이드는 글루코코르티코이드 수용체 억제(transrepression)를 촉진시킴에 의한 의도된 치료적 효과 뿐만 아니라 만성 글루코코르티코이드 수용체 전이활성(transactivation)에 의한 부정적인 부작용 둘 모두를 제공할 수 있다. 당 기술에 요구되는 것은 GR 수용체를 조절하기 위한 신규한 조성물 및 방법이다. 놀랍게도, 본 발명은 이들 및 그 밖의 요구에 부합한다.
발명의 간단한 요약
일 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물을 제공한다:
Figure pct00001
상기 식에서, 점선은 부재이거나 결합이다. X는 O 또는 S이다. R1은 1 내지 3개의 R1a 기로 치환되거나 비치환된, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다. 각각의 R1a는 독립적으로 H, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬-OR1b, 할로겐, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알콕시, -OR1b, -NR1bR1c, -C(O)R1b, -C(O)OR1b, -OC(O)R1b, -C(O)NR1bR1c, -NR1bC(O)R1c, -SO2R1b, -SO2NR1bR1c, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다. R1b 및 R1c는 각각 H 또는 C1 -6 알킬이다. R2는 H, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬-OR1b, C1 -6 알킬-NR1bR1c 또는 C1 -6 알킬렌-헤테로사이클로알킬이다. R3는 H 또는 C1 -6 알킬이다. Ar은 1 내지 4개의 R4 기로 치환되거나 비치환된 아릴이다. 각각의 R4는 H, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 할로겐, C1 -6 할로알킬 또는 C1 -6 할로알콕시이다. L1은 결합 또는 C1 -6 알킬렌이다. 아래첨자 n은 0 내지 3의 정수이다. 또한, 본원에서 기재되는 화합물의 염 및 이성질체가 포함된다.
제 2 구체예에서, 약제학적으로 허용되는 부형제 및 화학식(I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
제 3 구체예에서, 본 발명은 글루코코르티코이드 수용체의 조절을 통한 질병(disorder) 또는 병태(condition)의 치료를 필요로 하는 피검체에 치료학적 유효량의 화학식(I)의 화합물을 투여함으로써 그러한 질병 또는 병태를 치료함을 포함하는, 글루코코르티코이드 수용체의 조절을 통해 질병 또는 병태를 치료하는 방법을 제공한다.
제 4 구체예에서, 본 발명은 글루코코르티코이드 수용체의 길항화를 통한 질병 또는 병태의 치료를 필요로 하는 피검체에 치료학적 유효량의 화학식(I)의 화합물을 투여함을 포함하는, 글루코코르티코이드 수용체의 길항화를 통해 질병 또는 병태를 치료하는 방법을 제공한다.
도 1은 본 발명의 화합물을 제조하는 방법을 도시한 것이다.
도 2는 본 발명의 화합물을 제조하는 추가의 방법을 도시한 것이다.
I. 일반
본 발명은 글루코코르티코이드 수용체 (GR)를 조절할 수 있으며, 이에 따라 유리한 치료적 효과를 제공하는 화합물을 제공한다. 상기 화합물은 벤질 피리미딘디온-사이클로헥실-페닐을 포함한다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물로 GR 수용체를 조절함으로써 질환 및 질병을 치료하는 방법을 제공한다.
II . 정의
본원에서 사용되는 약어들은 화학 및 생물학 분야에서의 이들의 통상적인 의미를 갖는다.
좌측에서 우측으로 기재된 통상적 화학식으로 치환체가 특정되는 경우, 치환체 기들은 구조식을 우측에서 좌측으로 기재한 것에 따른 화학적으로 동일한 치환체도 동등하게 포괄하는데, 예를 들어, -CH2O-는 -OCH2-와 등가이다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 명시된 탄소 원자의 수를 갖는 선형 또는 분지형의, 포화 지방족 라디칼을 지칭한다. 예를 들어, C1-C6 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 이소-프로필, 이소-부틸, 2차-부틸, 3차-부틸 등을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬렌"은 1개 내지 7개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌, 즉 1개 내지 7개의 탄소 원자의 2가 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 예를 들어 직쇄 알킬렌은 화학식 (CH2)n- (여기서, n은 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7임)의 2가 라디칼이다. 바람직하게, 알킬렌은 1개 내지 4개의 탄소 원자의 직쇄 알킬렌, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 또는 부틸렌 사슬, 또는 C1-C3 알킬 (바람직하게, 메틸)로 일치환되거나 동일하거나 상이한 탄소 원자 상에 C1-C3 알킬 (바람직하게, 메틸)로 이치환된 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 또는 부틸렌 사슬을 나타내며, 여기서, 전체 탄소 원자의 수는 7 이하이고 7을 포함한다. 당업자는, -CH((CH2)nCH3)- (여기서, n은 0 내지 5임)에서와 같이, 알킬렌의 단일 탄소가 2가일 수 있는 것으로 인식할 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "알케닐"은 적어도 하나의 이중 결합을 갖는, 2개 내지 6개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 지칭한다. 알케닐 기의 예는 비닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 이소부테닐, 부타디에닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 이소펜테닐, 1,3-펜타디에닐, 1,4-펜타디에닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 1,3-헥사디에닐, 1,4-헥사디에닐, 1,5-헥사디에닐, 2,4-헥사디에닐, 또는 1,3,5-헥사트리에닐을 포함하나, 이로 제한되지 않는다. 알케닐기는 또한 2 내지 3, 2 내지 4, 2 내지 5, 3 내지 4, 3 내지 5, 3 내지 6, 4 내지 5, 4 내지 6 및 5 내지 6개의 탄소를 지닐 수 있다. 알케닐 기는 전형적으로 일가이지만, 알케닐 기가 두개의 부분을 함께 연결시키는 경우와 같이 2가일 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "알키닐"은 적어도 하나의 삼중 결합을 갖는, 2개 내지 6개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 지칭한다. 알키닐 기의 예는 아세틸레닐, 프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 이소부티닐, 2차-부티닐, 부타디닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 이소펜티닐, 1,3-펜타디이닐, 1,4-펜타디이닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 1,3-헥사디이닐, 1,4-헥사디이닐, 1,5-헥사디이닐, 2,4-헥사디이닐, 또는 1,3,5-헥사트리이닐을 포함하나, 이로 제한되지 않는다. 알키닐 기는 또한 2 내지 3, 2 내지 4, 2 내지 5, 3 내지 4, 3 내지 5, 3 내지 6, 4 내지 5, 4 내지 6 및 5 내지 6 개의 탄소를 지닐 수 있다. 알키닐 기는 전형적으로 일가이지만, 알키닐 기가 두개의 부분을 함께 연결시키는 경우와 같이 2가일 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "알콕시"는 또한 또 다른 탄화수소에 공유 결합할 수 있는 산소 치환체를 지닌 상기 기술된 알킬 라디칼, 예를 들어, 메톡시, 에톡시 또는 t-부톡시 기를 지징한다.
본원에서 사용되는 용어 "할로겐"은 그 자체 또는 다른 치환체의 일부로서, 달리 명시되지 않는 한, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "할로알킬"은 수소 원자들 중 일부 또는 모두가 할로겐 원자로 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬을 지칭한다. 할로겐 (할로)은 바람직하게 클로로 또는 플루오로를 나타내지만, 또한 브로모 또는 요오도일 수 있다. 예를 들어, 할로알킬은 트리플루오로메틸, 플루오로메틸, 1,2,3,4,5-펜타플루오로-페닐 등을 포함한다. 용어 "퍼플루오로"는 불소로 치환된 적어도 두 개의 이용 가능한 수소를 갖는 화합물 또는 라디칼을 정의한다. 예를 들어, 퍼플루오로메탄은 1,1,1-트리플루오로메틸을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "할로알콕시"는 수소 원자 중 일부 또는 전부가 할로겐 원자로 치환된 상기 정의된 바와 같은 알콕시를 지칭한다. "할로알콕시"는 모노할로알킬(옥시) 및 폴리할로알킬(옥시)를 포함하는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬아민"은 하나 이상의 아미노 기를 지닌, 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 아미노 기는 1차, 2차 또는 3차일 수 있다. 알킬 아민은 추가로 하이드록시 기로 치환될 수 있다. 본 발명에 유용한 알킬 아민은 에틸 아민, 프로필 아민, 이소프로필 아민, 에틸렌 디아민 및 에탄올아민을 포함하나, 이로 제한되지 않는다. 아미노 기는 화합물의 남은 부분과의 결합 지점에 알킬 아민을 연결시키거나, 알킬 기의 오메가 위치에 있거나, 알킬 기의 적어도 두 개의 탄소 원자를 함께 연결시킬 수 있다. 당업자는 다른 알킬 아민이 본 발명에 유용함을 인지할 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "사이클로알킬"은 3개 내지 12개의 고리 원자 또는 명시된 원자의 수를 함유하는 포화되거나 일부 불포화된, 모노사이클릭, 융합된 바이사이클릭 또는 브릿징된 폴리사이클릭 고리 어셈블리를 지칭한다. 예를 들어, C3-C8 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 및 사이클로옥틸을 포함한다. 사이클로알킬은 또한 노르보르닐 및 아다만틸을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로시클로알킬" 및 "헤테로사이클릭"은 3원 고리 내지 약 20원 고리 및 N, O 및 S와 같은 1개 내지 약 5개의 헤테로원자를 갖는 고리계를 지칭한다. B, Al, Si 및 P를 포함하나, 이로 제한되지 않는 추가의 헤테로원자 또한 유용하다. 또한, 헤테로원자는 산화될 수 있으며, 예컨대 -S(O)- 및 -S(O)2를 포함하나, 이로 제한되지 않는다. 예를 들어, 헤테로사이클은 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 모르폴리노, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 인돌리닐, 퀴누클리디닐 및 1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데크-8-일을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬렌-헤테로사이클로알킬"은 알킬렌에 의해 또 다른 기에 결합된, 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클로알킬 기를 지칭한다. 헤테로사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬이 알킬렌에 의해 연결된 기는 알킬렌의 동일한 원자 또는 상이한 원자에 연결될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 다르게 명시되지 않는 한, 함께 융합되거나 공유적으로 결합된 단일 고리 또는 다중 고리(바람직하게 1 내지 3개의 고리)일 수 있는 다중불포화된, 방향족의 탄화수소 치환체를 의미한다. 예로는 페닐, 바이페닐, 나프틸, 및 벤질을 포함하나, 이로 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 아릴 기(또는 고리)를 지칭하며, 여기서 질소 및 황 원자는 산화되거나 비산화되고, 질소 원자(들)은 4차화되거나 4차화되지 않는다. 헤테로아릴 기는 탄소 또는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지에 결합될 수 있다. 아릴 및 헤테로아릴 기의 비제한적 예는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 4-바이페닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 3-피라졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 피라지닐, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 2-페닐-4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 5-벤조티아졸릴, 푸리닐, 2-벤즈이미다졸릴, 5-인돌릴, 1-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 2-퀴녹살리닐, 5-퀴녹살리닐, 3-퀴놀릴, 및 6-퀴놀릴을 포함한다. 각각의 상기 기재된 아릴 및 헤테로아릴 고리계에 대한 치환체는 하기 기술되는 허용가능한 치환체의 군으로부터 선택된다.
간결하게 하기 위해, 용어 "아릴"은 다른 용어와 함께 사용되는 경우(예를 들어, 아릴옥시, 아릴티옥시, 아릴알킬)에 상기 정의된 바와 같은 아릴 및 헤테로아릴 고리 둘 모두를 포함한다. 따라서, 용어 "아릴알킬"은 탄소 원자 (예를 들어, 메틸렌 기)가 예를 들어, 산소 원자(예를 들어, 페녹시메틸, 2-피리딜옥시메틸, 및 3-(1-나프틸옥시)프로필, 등)에 의해 치환된 그러한 알킬 기를 포함하는 알킬 기(예를 들어, 벤질, 페네틸, 및 피리딜메틸 등)에 아릴 기가 결합되어 있는 그러한 라디칼을 포함함을 의미한다. 유사하게, 용어 "헤테로아릴알킬"은 헤테로아릴 기가 알킬 기에 결합되어 있는 그러한 라디칼을 포함함을 의미한다.
각각의 상기 용어(예를 들어, "알킬," "아릴" 및 "헤테로아릴")는 지시된 라디칼의 치환된 형태 및 비치환된 형태 둘 모두를 포함함을 의미한다. 각 유형의 라디칼에 대한 치환체의 예는 하기에 제시된다.
알킬 및 헤테로알킬 라디칼 (종종 알킬렌, 알케닐, 헤테로알킬렌, 헤테로알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 및 헤테로사이클로알케닐로서 지칭된 그러한 기들 포함함)에 대한 치환체는 0 내지 (2m'+1)(여기서, m'은 이러한 라디칼 중 탄소 원자의 총 수임) 범위의 수로 -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R", -SR', -할로겐, -SiR'R"R"', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"-C(O)R', -NR'-C(O)NR"R"', -NR"C(O)2R', -NR-C(NR'R"R'")=NR"", -NR-C(NR'R")=NR'", -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NR(SO2)R', -CN 및 -NO2로부터 선택된 여러 기들 중 하나 이상일 수 있으나, 이들로 제한되지 않는다. R', R", R"' 및 R""은 각각 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴 (예를 들어, 1 내지 3 개의 할로겐으로 치환된 아릴), 치환되거나 비치환된 알킬, 알콕시 또는 티오알콕시 기, 또는 아릴알킬 기를 지칭한다. 본 발명의 화합물이 하나 초과의 R 기를 포함하는 경우, 예를 들어, 각각의 R 기는 독립적으로 이들 기중 하나 초과가 존재할 경우 각각의 R', R", R'" 및 R"" 기와 같이 선택된다. R' 및 R"이 동일한 질소 원자에 결합되어 있는 경우, 이들은 질소 원자와 결합하여 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 형성할 수 있다. 예를 들어, NR'R"은 1-피롤리디닐 및 4-모르폴리닐을 포함함을 의미하나, 이로 제한되지 않는다. 상기 논의된 치환체로부터, 당업자는 용어 "알킬"이 할로알킬 (예를 들어, -CF3 및 -CH2CF3) 및 아실(예를 들어, -C(O)CH3, -C(O)CF3, 및 -C(O)CH2OCH3, 등)과 같은 수소 기 이외의 기에 결합된 탄소 원자를 포함하는 기를 포함함을 의미하는 것으로 이해할 것이다.
알킬 라디칼에 대해 기술된 치환체와 유사하게, 아릴 및 헤테로아릴 기에 대한 치환체는 다양하며, 예를 들어, 방향족 고리계 상의 0 내지 총 개방 원자가 수 범위의 수로, 할로겐, -OR', -NR'R", -SR', -할로겐, -SiR'R"R"', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"-C(O)R', -NR'-C(O)NR"R"', -NR"C(O)2R', -NR-C(NR'R"R'")=NR"", -NR-C(NR'R")=NR'", -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NR(SO2)R', -CN 및 -NO2, -R', -N3, -CH(Ph)2, 플루오로(C1-C4)알콕시, 및 플루오로(C1-C4)알킬로부터 선택되며, 여기서, R', R", R"' 및 R""은 바람직하게 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴로부터 선택된다. 예를 들어, 본 발명의 화합물이 하나 초과의 R 기를 포함하는 경우, 각각의 R 기는 독립적으로 이들 기중 하나 초과가 존재할 경우 각각의 R', R", R'" 및 R"" 기와 같이 선택된다.
두 개의 치환체가 "임의로 함께 결합하여 고리를 형성하는" 경우, 두 개의 치환체는 두 치환체가 결합되어 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 원자 또는 원자들과 함께 공유 결합된다.
본원에서 사용되는 용어 "염"은 본 발명의 방법에서 사용되는 화합물의 산 염 또는 염기 염을 지칭한다. 약제학적으로 허용되는 염의 예시적 예는 무기 산(염산, 브롬화수소산, 및 인산 등) 염, 유기 산(아세트산, 프로피온산, 글루탐산, 및 시트르산 등) 염, 4차 암모늄(메틸 요오다이드, 및 에틸 요오다이드 등) 염이다. 약제학적으로 허용되는 염은 비-독성인 것으로 이해된다. 적합한 약제학적으로 허용되는 염에 대한 추가 정보는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985]에서 확인될 수 있으며, 이러한 문헌은 본원에 참고로 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "수화물"은 적어도 하나의 물 분자로 착물화된 화합물을 지칭한다. 본 발명의 화합물은 1 내지 10개의 물 분자로 착물화될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "이성질체"는 동일한 화학식을 갖지만 구조적으로 구별 가능한 화합물을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "호변 이성질체(tautomer)"는 평형 상태로 존재하고 하나의 형태에서 다른 하나의 형태로 용이하게 변환되는 두 개 이상의 구조 이성질체들 중 하나를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 부형제" 및 "약제학적으로 허용되는 담체"는 피검체에 대한 활성제의 투여 및 피검체에 의한 흡수를 돕고 환자에 대한 상당한 독성학적 부작용을 야기시키지 않으면서 본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 물질을 지칭한다. 약제학적으로 허용되는 부형제의 비제한적인 예는 물, NaCl, 생리 식염수 용액, 락테이트화된 링거, 생리 수크로즈(normal sucrose), 생리 글루코즈(normal glucose), 결합제, 충전제, 붕해제, 윤활제, 코팅제, 감미제, 착향제 및 착색제 등을 포함한다. 본 당업자는 다른 약제학적 부형제가 본 발명에서 유용하다는 것을 인식할 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "치료하다," "치료하는" 및 "치료"는 증상의 경감; 진정; 감소 또는 상해, 병변 또는 증상을 환자가 더 견딜만하게 만드는 것; 퇴행이나 쇠퇴의 속도를 늦추는 것; 퇴행의 최종점이 덜 쇠약한 상태가 되도록 하는 것; 환자의 신체적 또는 정신적 건강 상태를 개선시키는 것과 같은 어떠한 객관적 또는 주관적 파라미터들을 포함하는, 상해, 증상 또는 증상의 치료 또는 완화에 있어 어떠한 성공적 징후를 지칭한다. 증상의 치료 또는 완화는 신체 검사, 신경정신과적 검사, 및/또는 정신과적 진찰의 결과를 포함하는, 객관적 또는 주관적 파라미터를 기초로 할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "질환" 또는 "병태"는 본 발명의 글루코코르티코이드 수용체 조절제로 치료되는 상태 또는 이러한 조절제로 치료될 수 있는 환자 또는 대상의 상태 또는 건강 상태를 지칭한다. 질환 또는 병태의 예는 비만, 고혈압, 우울증, 불안, 및 쿠싱 증후군을 포함하나, 이로 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "글루코코르티코이드 수용체" ("GR")는 코르티솔 및/또는 코르티솔 유사체(예를 들어, 덱사메타손)에 특이적으로 결합하는, 세포내 수용체의 패밀리를 지칭한다. 글루코코르티코이드 수용체는 또한 코르티솔 수용체로서 지칭된다. 상기 용어는 GR의 동형(isoform), 재조합 GR 및 돌연변이화된 GR을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "글루코코르티코이드 수용체를 조절하는 것"은 글루코코르티코이드, 글루코코르티코이드 길항제, 작용제, 및 부분 작용제에 대한 글루코코르티코이드 수용체의 반응을 조절하는 방법을 지칭한다. 본 방법은 글루코코르티코이드 수용체를 유효량의 길항제, 작용제 또는 부분 작용제 중 어느 하나와 접촉시키고 GR 활성의 변화를 검색함을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "글루코코르티코이드 수용체 조절제"는 글루코코르티코이드 수용체(GR)에 대한 GR 작용제, 예컨대 합성 또는 천연의 코르티솔, 또는 코르티솔 유사체의 결합을 조절하는 어떠한 조성물 또는 화합물을 지칭한다. 조절은 GR 작용제의 GR로의 결합을 부분적으로 또는 완전히 억제(길항)하는 것을 포함할 수 있다. "특정 글루코코르티코이드 수용체 길항제"는 작용제에 대한 GR의 결합과관련된 어떠한 생물학적 반응을 억제하는 어떠한 조성물 또는 화합물을 지칭한다. "특정"에 의해, 본 발명자들은 약물이 그 밖의 핵 수용체, 예컨대 염류코르티코이드(mineralocorticoid) 수용체 (MR) 또는 프로게스테론 수용체 (PR) 보다는 GR에 우선적으로 결합하는 것을 의도한다. 본 발명의 GR 조절제는 하기 화학식(I)의 화합물을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "길항"은 수용체 분자에서 작용제가 결합하는 것을 차단하는 것 또는 수용체-작용제에 의해 생성된 신호를 억제하는 것을 지칭한다. 수용체 길항제는 작용제-매개된 반응을 차단하거나 저하시킨다.
본원에서 사용되는 용어 "환자" 또는 "피검체"는 본원에 제공된 바와 같은 약제학적 조성물의 투여에 의해 치료될 수 있는 증상에 걸려 있거나 걸리기 쉬운 살아있는 유기체를 지칭한다. 비제한적인 예는 인간, 다른 포유동물들, 및 다른 비-포유동물들을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "치료학적 유효량"은 확인된 질환 또는 병태를 치료하거나 개선하거나, 검출 가능한 치료 또는 억제 효과를 나타내는데 유용한 콘쥬게이션된 작용제 또는 약제학적 조성물의 양을 지칭한다. 이러한 효과는 당해 분야에 공지된 어떠한 검정법에 의해 검출될 수 있다.
본원에서 치환체의 기 또는 "치환기"와 관련하여 사용되는 경우, 단수 표현 용어는 하나 이상을 의미한다. 예를 들어, 화합물이 알킬 또는 아릴로 치환되는 경우, 화합물은 하나 이상의 알킬 및/또는 하나 이상의 아릴로 임의로 치환되며, 여기서 각각의 알킬 및/또는 아릴은 임의로 상이하다. 또 다른 예에서, 화합물이 치환기로 치환되는 경우, 화합물은 하나 이상의 치환기로 치환되는 것이며, 여기서 각각의 치환기는 임의로 상이하다.
본 발명의 화합물의 설명은 당업자에게 공지된 화학적 결합의 원리에 의해 제한된다. 이에 따라, 기가 다수의 치환체 중 하나 이상에 의해 치환될 수 있는 경우에, 이러한 치환은 화학적 결합의 원리에 따르고 본질적으로 불안정하지 않고/거나 주변 조건, 예를 들어 수성, 중성 또는 생리학적 조건 하에서 불안정하지 않을 것으로 당업자에게 알려져 있는 화합물을 제공하도록 선택된다.
III . 화합물
일부 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물을 제공한다:
Figure pct00002
상기 식에서, 점선은 부재이거나 결합이다. X는 O 또는 S이다. R1은 1 내지 3개의 R1a 기로 치환되거나 비치환된, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다. 각각의 R1a는 독립적으로 H, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬-OR1b, 할로겐, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알콕시, -OR1b, -NR1bR1c, -C(O)R1b, -C(O)OR1b, -OC(O)R1b, -C(O)NR1bR1c, -NR1bC(O)R1c, -SO2R1b, -SO2NR1bR1c, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다. R1b 및 R1c는 각각 H 또는 C1 -6 알킬이다. R2는 H, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬-OR1b, C1 -6 알킬-NR1bR1c 또는 C1 -6 알킬렌-헤테로사이클로알킬이다. R3는 H 또는 C1 -6 알킬이다. Ar은 1 내지 4개의 R4 기로 치환되거나 비치환된 아릴이다. 각각의 R4는 H, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 할로겐, C1 -6 할로알킬 또는 C1 -6 할로알콕시이다. L1은 결합 또는 C1 -6 알킬렌이다. 아래첨자 n은 0 내지 3의 정수이다. 또한, 본원에서 기재되는 화합물의 염 및 이성질체가 포함된다.
일부 그 밖의 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식(Ia)을 지닌 화합물을 제공한다:
Figure pct00003
일부 구체예에서, L1은 메틸렌이다. 그 밖의 구체예에서, Ar은 페닐이다.
일부 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식(Ib)을 지닌 화합물을 제공한다:
Figure pct00004
일부 그 밖의 구체예에서, 하기 화학식(Ic)을 지닌 화합물을 제공한다:
Figure pct00005
일부 구체예에서, 본 발명은 R1이 아릴 또는 헤테로아릴인 화합물을 제공한다. 그 밖의 구체예에서, R1은 페닐, 피리딜, 피리미딘, 및 티아졸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 그 밖의 구체예에서, 각각의 R1a은 독립적으로 H, C1 -6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, C1 -6 할로알킬, -NR1bR1c, 또는 -SO2R1b이다. 그 밖의 구체예에서, 각각의 R1a는 C1 -6 할로알킬이다. 일부 그 밖의 구체예에서, 각각의 R1a는 독립적으로 H, Me, Et, -OMe, F, Cl, -CF3, -NMe2, 또는 -SO2Me이다. 그 밖의 구체예에서, 각각의 R1a는 -CF3이다. 일부 그 밖의 구체예에서, R2는 H 또는 C1 -6 알킬이다. 그 밖의 구체예에서, R2는 H이다.
일부 구체예에서, 본 발명은 하기 화합물로부터 선택된 화합물을 제공한다:
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
일부 그 밖의 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식을 지닌 화합물을 제공한다:
Figure pct00009
본 발명의 화합물은 염으로서 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 염을 포함한다. 적용가능한 염 형태의 예는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 메탄설포네이트, 니트레이트, 말레에이트, 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 타르트레이트(예를 들어, (+)-타르트레이트, (-)-타르트레이트 또는 라세미 혼합물을 포함하는 이들의 혼합물), 석시네이트, 벤조에이트, 및 글루탐산과 같은 아미노산과의 염을 포함한다. 이들 염은 당업자들에게 공지된 방법에 의해 제조 될 수 있다. 또한, 염 부가 염, 예컨대 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아미노, 또는 마그네슘 염, 또는 유사한 염을 포함한다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 염기성 작용기를 함유하는 경우, 산 부가 염이 중성 형태의 이러한 화합물을 순수한 또는 적합한 불활성 용매 중에서 충분량의 요망하는 산과 접촉시킴으로써 얻어질 수 있다. 허용되는 산 부가 염의 예는 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 일수소탄산, 인산, 일수소인산, 이수소인산, 황산, 일수소황산, 요오드화수소산, 또는 인산 등과 같은 무기산으로부터 유래된 것들 뿐만 아니라 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산 말레산, 말론산, 벤조산, 석신산, 수베르산, 푸마르산, 락트산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨릴설폰산, 시트르산, 타르타르산, 및 메탄설폰산등과 같은 유기 산으로부터 유래된 염을 포함한다. 또한, 아미노산의 염, 예컨대 아르기네이트 등, 및 글루쿠론산 또는 갈락투노르산 등과 같은 유기산의 염이 포함된다. 본 발명의 소정의 특정 화합물은 염기성 및 산성 작용기 둘 모두를 함유하여 화합물이 염기 또는 산 부가 염으로 전환되게 한다.
그 밖의 염은 본 발명의 방법에 사용되는 화합물의 산 또는 염기 염을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 염의 예시적 예는 무기 산(염산, 브롬화수소산, 및 인산 등) 염, 유기 산(아세트산, 프로피온산, 글루탐산, 및 시트르산 등) 염, 4차 암모늄(메틸 아이오다이드, 및 에틸 아이오다이드 등) 염이다. 약제학적으로 허용되는 염은 비-독성인 것으로 이해된다. 적합한 약제학적으로 허용되는 염에 대한 추가 정보는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985]에서 확인될 수 있으며, 이 문헌은 본원에 참고로 포함된다.
약제학적으로 허용되는 염은 본원에 기술된 화합물 상에서 발견된 특정 치환체에 의거하여 상대적으로 비독성 산 또는 염기로 제조된 활성 화합물의 염을 포함한다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 산성 작용기를 함유하는 경우, 염기 부가 염은 중성 형태의 이러한 화합물을 순수한 또는 적합한 불활성 용매 중에서 충분량의 요망하는 염기와 접촉시킴으로써 얻어질 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염기 부가 염의 예는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아미노, 또는 마그네슘 염, 또는 유사한 염을 포함한다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 염기성 작용기를 함유하는 경우, 산 부가 염은 중성 형태의 이러한 화합물을 순수한 또는 적합한 불활성 용매 중에서 충분량의 요망하는 산과 접촉시킴으로써 얻어질 수 있다. 약제학적으로 허용되는 산 부가 염의 예는 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 일수소탄산, 인산, 일수소인산, 이수소인산, 황산, 일수소황산, 요오드화수소산, 또는 인산 등과 같은 무기산으로부터 유래된 것들 뿐만 아니라 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산 말레산, 말론산, 벤조산, 석신산, 수베르산, 푸마르산, 락트산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨릴설폰산, 시트르산, 타르타르산, 및 메탄설폰산 등과 같은 유기 산으로부터 유래된 염을 포함한다. 또한, 아미노산의 염, 예컨대 아르기네이트 등, 및 글루쿠론산 또는 갈락투노르산 등과 같은 유기산의 염이 포함된다(참조예: Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). 본 발명의 소정의 특정 화합물은 염기성 및 산성 작용기 둘 모두를 함유하여 화합물이 염기 또는 산 부가 염으로 전환되게 한다.
중성 형태의 화합물은 바람직하게 염을 염기 또는 산과 접촉시키고 통상적인 방법으로 모 화합물을 분리시킴으로써 생성될 수 있다. 모 형태의 화합물은 특정 물리적 성질, 예컨대 극성 용매 중에서의 용해도에서 다양한 염 형태들과 차이가 난다.
본 발명의 특정 화합물은 비용매화된 형태 뿐만 아니라 수화된 형태를 포함하는 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 동등하고, 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본 발명의 특정 화합물은 여러 결정질 또는 비정질 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 발명에 의해 고려되는 용도에 대해 동등하고 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 의도된다.
본 발명의 특정 화합물은 비대칭 탄소 원자(광학 중심) 또는 이중 결합을 가지는데, 아미노산에 대한 (R)- 또는 (S)-로서, 또는 (D)- 또는 (L)-로서의 절대 입체 화학의 측면에서 정의될 수 있는 거울상 이성질체, 라세미체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 기하 이성질체, 입체 이성질체 형태, 및 각각의 이성질체는 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본 발명의 화합물은 너무 불안정하여 합성 및/또는 분리할 수 없는 것으로 당업계에 공지된 것들은 포함하지 않는다. 본 발명은 라세미 및 광학적 순수 형태의 화합물을 포함하는 것을 의도한다. 광학적으로 활성인 (R)- 또는 (S)-, 또는 (D)- 또는 (L)-이성질체는 키랄 신톤(synthon) 또는 키랄 시약을 사용하여 제조할 수 있거나, 통상적인 기법을 이용하여 용해시킬 수 있다.
이성질체는 동일한 수 및 종류의 원자를 지녀서 동일한 분자량을 지니지만 원자의 구조적 배열 또는 구성에 있어서 차이가 나는 화합물을 포함한다.
당업자들에게는, 본 발명의 특정 화합물이 호변이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 이러한 모든 호변이성질체 형태의 화합물은 본 발명의 범위 내에 있음이 자명할 것이다. 호변 이성질체는 평형 상태로 존재하고 어느 한 이성질체 형태로부터 다른 이성질체 형태로 용이하게 전환되는 둘 이상의 구조적 이성질체 중 어느 하나를 지칭한다.
다르게 명시되지 않는 한, 본원에서 묘사된 구조식은 또한 구조식의 모든 입체화학 형태, 즉, 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 배열을 포함함을 의미한다. 그러므로, 본 발명의 단일 입체화학 이성질체 뿐만 아니라 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체 혼합물은 본 발명의 범위 내에 있는 것이다.
달리 명시되지 않는 한, 본 발명의 화합물은 또한 이러한 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서 비중립 비율의 원자 동위원소(isotope)를 함유할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 방사성 동위원소, 예를 들어, 중수소(2H), 삼중수소(3H), 요오드-125(125I), 탄소-13(13C), 또는 탄소-14(14C)로 방사선표지될 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 동위원소 변이형은 방사성이거나 아니거나 간에 본 발명의 범위 내에 포함된다.
염 형태 이외에, 본 발명은 프로드러그 형태인 화합물을 제공한다. 본원에 기재된 화합물의 프로드러그는 생리학적 조건 하에서 용이하게 화학적 변화를 거쳐 본 발명의 화합물을 제공하는 그러한 화합물이다. 또한, 프로드러그는 생체외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 프로드러그는 적절한 효소 또는 화학적 시약을 사용하여 경피 패취 저장기(transdermal patch reservoir)에 넣는 경우, 본 발명의 화합물로 천천히 전환될 수 있다.
본 발명의 화합물은 당해 공지되어 있는 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 도 1에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다. 도 1에서, 클로로-피리미딘디온(1) (WO06/014394에서 기술되어 있으며, 본원에 포함됨)은 Pd 촉매의 존재 하에서 4-페닐사이클로헥스-1-에닐 보로네이트 에스테르와 커플링되어 사이클로헥세닐 피리미딘디온(2)을 얻는다. 이후, 촉매작용 수소화로 시스/트랜스 혼합물을 얻으며, 이로부터 요망하는 트랜스이성질체(3)를 통상적인 분리 기술, 예를 들어, 컬럼 크로마토그래피에 의해 얻을 수 있다.
화합물(3)은 도 2에 기술된 입체특이적 합성에 의해 제조될 수 있다. 상업적으로 입수가능한 트랜스-4-(4-클로로페닐)-사이클로헥산카르복실산(4)을 알코올, 바람직하게 에탄올 중에서 탄소 촉매 상의 팔라듐의 존재 하에 수소화시켜 트랜스-4-페닐 사이클로헥산카르복실산(5)을 얻는다. 산(5)은 4-디메틸아미노피리딘 및 디사이클로헥실카르보디이미드의 존재 하에 멜드럼 산(Meldrum's acid)(6)으로 처리한 후, 에탄올 중에서 가열함으로써 케토에스테르(7)로 전환된다. 케토에스테르(7)의 알킬화가 테트라하이드로푸란과 같은 용매 중에서 염기, 예컨대 NaH로 처리함으로써 달성되어 벤질화된 케토에스테르(11)를 얻을 수 있다. 대안적으로, 케토에스테르(7)는 아세트산 및 피페리딘의 존재 하에 톨루엔 중에서 가열함으로써 벤즈알데하이드(9)와 축합되어 올레핀(10)을 얻을 수 있다. 올레핀(10)의 촉매작용 수소화에 의해 벤질화된 케토에스테르(11)를 제공한다. 케토에스테르(11)를 나트륨 에톡사이드의 존재 하에서 에탄올 중의 티오우레아로 처리하여 2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-피리미딘-4-온(12)을 얻으며, 이는 이후 바람직하게 디옥산 중의 클로로아세트산 수용액으로 산 가수분해시킴으로써 대상 화합물(3)로 전환된다.
R2가 헤테로아릴 기인 화합물은 도 2에서 벤질 할라이드 (8) 또는 벤즈알데하이드 (9) 대신에 헤테로아릴 메틸 할라이드 또는 헤테로아릴 알데하이드를 사용함으로써 유사하게 제조된다.
R1이 알킬 또는 치환된 알킬 기인 화합물은 염기, 예컨대 수소화나트륨, 및 필요한 알킬화제, 바람직하게 알킬 할라이드 또는 치환된 알킬 할라이드로 화합물(3)을 처리함으로써 제조될 수 있다.
IV . 약제학적 조성물
일부 구체예에서, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 부형제 및 화학식(I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 광범위하게 다양한 경구, 비경구 및 국소 용량 형태로 제조하여 투여할 수 있다. 경구 제제는 환자가 소화하기에 적합한 정제, 환제, 분말제, 당의정, 캡슐, 액상제, 로젠지, 겔, 샤셋(cachet), 시럽, 슬러리, 현탁액 등을 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물은 주입, 즉 정맥내, 근육내, 피내, 피하, 십이지장내, 또는 복강내 투여할 수 있다. 또한, 본원에 기술된 화합물은 흡입, 예를 들면 비강내 투여도 할 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물은 경피 투여할 수 있다. 또한, 본 발명의 GR 조절제는 안내, 질내, 및 직장내 경로를 통해 좌약, 흡입, 분말 및 에어로졸 제형을 비롯한 제형으로 투여할 수 있다[예를 들면, 스테로이드 흡입제의 경우, 문헌(Rohatagi, J. Clin . Pharmacol. 35:1187-1193; Tjwa Ann. Allergy Asthma Immunol. 75:107-111, 1995) 참조]. 따라서, 또한 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제 및 화학식(I)의 화합물 또는 화학식(I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물로부터 약제학적 조성물을 제조하는 경우, 약제학적으로 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태 제제는 분말제, 정제, 환제, 캡슐, 샤셋, 좌약 및 산재성 과립제를 포함한다. 고체 담체는 1 이상의 물질일 수 있고, 이들 물질은 또한 희석제, 향미제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제, 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수 있다. 제형 및 투여에 관한 기법에 대한 상세한 설명은 과학 및 특허 문헌, 예를 들면 문헌[the latest edition of Remington's Pharmaceutical Sciences, Maack Publishing Co, Easton PA("문헌(Remington)")]을 참조한다.
분말제에서, 담체는 미분 고체이고, 이 미분 고체는 미분 활성 성분과의 혼합물 형태로 존재한다. 정제에서는 활성 성분은 적합한 비율의 필요한 결합 특성을 보유하는 담체와 혼합되고, 소정의 형상 및 크기로 치밀화된다.
분말제 및 정제는 활성 성분 5% 또는 10% 내지 70%를 함유하는 것이 바람직하다. 적합한 담체는 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 당, 락토즈, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸 셀룰로즈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로즈, 저 융점 왁스, 및 코코아 버터 등을 포함한다. 용어 "제제"는 다른 담체를 지니거나 지니지 않고 활성 성분이 담체에 의해 둘러싸여 있는, 이에 따라 담체가 활성 성분과 결합되어 있는 캡슐을 제공하는 담체로서 캡슐화 물질을 지닌 활성 화합물의 제형을 포함하는 것으로 의도된다. 유사하게, 샤셋(cachet) 및 로젠지(lozenge)가 포함된다. 정제, 분말제, 캡슐제, 환제, 샤셋 및 로젠지가 경구 투여에 적합한 고체 용량 형태로서 사용될 수 있다.
적합한 고체 부형제는 탄수화물 또는 단백질 충전제이고, 락토즈, 수크로즈, 만니톨 또는 소르비톨을 포함한 당; 옥수수, 밀, 쌀, 감자 또는 다른 식물로부터 유래하는 전분; 셀룰로즈, 예를 들어 메틸 셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈, 또는 나트륨 카르복시메틸셀룰로즈; 및 아라비아 검 및 트라가캔스 검을 포함한 검; 뿐만 아니라 단백질, 예를 들어 겔라틴 및 콜라겐을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 요망에 따라, 붕해제 및 가용화제, 예를 들어 가교 결합된 폴리비닐 피롤리돈, 한천, 알긴산 또는 이드의 염, 예를 들어 알긴산나트륨을 첨가할 수 있다.
당의정 코어는 적합한 코팅, 예를 들어 농축 당 용액을 구비하고 있으며, 또한 아라비아 검, 탈크, 폴리비닐피롤리돈, 카보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화티탄, 락커 용액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있다. 염료 또는 안료는 제품 식별하기 위해서 또는 활성 화합물의 정량(즉, 용량)을 특징화시키기 위해서 정제 또는 당의정 코팅에 첨가할 수 있다. 또한, 본 발명의 약제학적 제제는 또한 예를 들면 겔라틴으로 제조된 푸시-핏(push-fit) 캡슐 뿐만 아니라 겔라틴으로 제조된 연질 밀봉 캡슐 및 코팅, 예를 들어 글리세롤 및 소르비톨을 사용하여 경구 사용할 수 있다. 푸시-핏 캡슐은 충전제 또는 결합제, 예를 들어 락토즈 또는 전분, 활택제, 예를 들어 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트 및 임의로 안정화제와 함께 혼합된 상태로 GR 조절제를 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, GR 조절제 화합물은 안정화제와 함께 또는 없이 적합한 액체, 예를 들어 지방 오일, 액상 파라핀, 또는 액상 폴리에틸렌 글리콜 중에 용해 또는 현탁시킬 수 있다.
좌약을 제조하는 경우에는 먼저 저융점 왁스, 예를 들어 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물을 용해시키고, 활성 성분을 교반에 의해 그 중에서 균일하게 현탁시킨다. 이어서, 용융된 균일한 혼합물을 용이한 크기의 모울드 내에 부어 넣고, 냉각시킴으로써 고형화시킨다.
액체 형태 제제는 용액, 현탁액, 및 에멀젼, 예를 들면 물 또는 물/프로필렌 글리콜 용액을 포함한다. 비경구 주입의 경우, 액체 제제는 수성 폴리에틸렌 글리콜 용액 중에서 용액으로 제형화될 수 있다.
경구 용도에 적합한 수성 용액은 활성 성분을 수 중에 용해시키고, 적합한 착색제, 향미제, 안정화제 및 점증제를 요망에 따라 첨가함으로써 제조할 수 있다. 경구 용도에 적합한 수성 현탁액은 미분 활성 성분을 수 중에 점성 물질, 예를 들어 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카르복실메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검, 및 분산제 또는 습윤제, 예를 들어 천연 발생 인지질(예, 레시틴), 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물(예를 들면, 폴리옥시에틸렌 아세테이트), 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방 알콜의 축합 생성물(예를 들면, 헵타데카에틸렌 옥시세탄올), 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르와의 축합 생성물(예를 들면, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레이트), 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르와의 축합 생성물(예를 들면, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노-올레이트)와 함께 분산시킴으로써 제조할 수 있다. 또한, 수성 현탁액은 하나 이상의 보존제, 예를 들어 에틸 또는 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제, 및 하나 이상의 감미제, 예를 들어 수크로즈, 아스파탐 또는 사카린을 함유할 수 있다. 제형은 몰삼투압농도(osmolarity)에 대하여 조정할 수 있다.
또한, 고체 형태 제제에는 사용하기 직전에 경구 투여하기에 적합한 액체 형태 제제로 전환되도록 고안된 것도 포함된다. 이러한 액체 형태는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다. 이들 제제는 활성 성분 이외에도 착색제, 향미제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 점증제, 및 가용화제 등을 함유할 수 있다.
오일 현탁액은 식물성 오일, 예를 들어 땅콩(arachis) 오일, 참깨 오일 또는 코코넛 오일 중에 또는 광유(mineral oil), 예를 들어 액상 파라핀 중에 또는 이들의 혼합물 중에 GR 조절제를 현탁시킴으로써 제형화할 수 있다. 오일 현탁액은 점증제, 예를 들어 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 감미제, 예를 들어 글리세롤, 소르비톨 또는 수크로즈를 첨가하여 식용가능한 경구 제제를 제공할 수 있다. 이들 제형은 항산화제, 예를 들어 아스코르브산을 첨가하여 보존시킬 수 있다. 주입가능한 오일 비히클의 예로서는 문헌(Minato, J. Pharmacol . Exp. Ther . 281:93-102, 1997)을 참조한다. 또한, 본 발명의 약제학적 제형은 수중유 에멀젼의 형태로 존재할 수 있다. 유상은 상기 기술된 식물성 오일 또는 광유일 수 있거나, 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 천연 발생 검, 예를 들어 아카시아 검 및 트라가칸트 검, 천연 발생 인지질, 예를 들어 대두 레시틴, 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 완전 또는 부분 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노올레이트, 및 이들 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드와의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트를 포함한다. 또한, 에멀젼은 시럽 및 엘릭시르의 제형에서와 같이 감미제 및 향미제를 함유할 수 있다. 이러한 제형은 또한 완화제(demulscent), 보존제 또는 착색제를 함유할 수 있다.
본 발명의 GR 조절제는 경피 경로, 국소 경로에 의해 전달하도록 도포기 스틱, 용액, 현탁액, 에멀젼, 겔, 크림, 연고, 페이스트, 젤리, 페인트, 분말제 및 에어로졸의 형태로 제형화할 수 있다.
또한, 본 발명의 GR 조절제 및 조성물은 체내에서 서서히 방출하기 위한 미소구로서 전달할 수 있다. 예를 들면, 미소구는 피하로 서서히 방출하는 약물 함유 미소구[예를 들면, 문헌(Rao, J. Biomater Sci . Polym . Ed . 7:623-645, 1995) 참조]; 생분해성의 주입 가능한 겔 제형[예를 들면, 문헌(Gao Pharm . Res. 12:857-863, 1995) 참조]; 또는 경구 투여하기 위한 미소구[예를 들면, 문헌, Eyles, J. Pharmacol . 49:669-674, 1997) 참조]를 통해 투여할 수 있다. 경피 경로 및 피내 경로는 모두 수주 또는 수개월 동안 일정한 전달을 제공한다.
본 발명의 GR 조절제 약제학적 제형은 염으로서 제공될 수 있으며, 염산, 황산, 아세트산, 락트산, 타르타르산, 말산, 숙신산 등을 포함하나 이로 제한되지 않는 다수의 산과 함께 형성될 수 있다. 염은 해당 유리 염기 형태인 수성 용매 또는 다른 양성자성 용매 중에 보다 용해성을 갖는 경향이 있다. 다른 경우, 제제는 사용하기 전에 완충제와 배합되는 것으로, pH 4.5 내지 5.5의 pH 범위에서 1 mM 내지 50mM 히스티딘, 0.1% 내지 2% 수크로즈, 2% 내지 7% 만니톨 중의 동결건조된 분말일 수 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 GR 조절제 제형은, 결과적으로 내포작용(endocytosis)을 형성하는 세포의 표면 막 단백질 수용체에 결합하는, 세포막과 융합되거나 세포 이물질 흡수되는 리포좀을 사용함으로써, 즉 리포좀에 결합되거나 올리고뉴클레오티드에 직접 결합된 리간드를 사용함으로써 전달할 수 있다. 리포좀을 사용함으로써, 리포좀 표면이 표적 세포에 특이적인 리간드를 운반하거나 달리 우선적으로 특이적 기관에 유도되는 경우, 생체내에서 표적 세포 내로 GR 조절 제의 전달에 집중할 수 있다(참조예: Al-Munhammed, J. Microencapsul . 13:293-1996; Chonn, Curr . Opin . Biotechnol . 6: 698-708, 1995; Ostro, Am . J. Hosp . Pharm. 46:1576-1587, 1989).
약제학적 제제는 단위 용량 형태로 존재하는 것이 바람직하다. 그러한 형태에서, 제제는 적당한 정량의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 세분한다. 단위 용량 형태는 포장된 제제, 제제의 구별되는 정량을 함유하는 패키지, 예를 들어 포장된 정제, 캡슐 및 바이알 또는 앰플내 분말일 수 있다. 또한, 단위 용량 형태는 캡슐, 정제, 샤셋, 또는 로젠지 자체일 수 있거나, 또는 이들 포장된 형태 중 어느 것이든 적당한 수로 존재할 수 있다.
단위 용량 제제에서 활성 성분의 정량은, 활성 성분의 구체적인 용도 및 효능에 따라, 다양할 수 있거나, 0.1 mg 내지 1000 mg, 보다 전형적으로 1.0 mg 내지 1000 mg, 가장 전형적으로는 10 mg 내지 500 mg으로 조정할 수 있다. 조성물은 요망에 따라 또한 다른 상용성 치료제를 함유할 수 있다.
용량 섭생법은 또한 해당 기술 분야에 잘 알려진 약동력학적 파라미터, 즉 흡수 속도, 생체이용효율, 대사, 및 클리어란스(clearance) 등을 고려해야 한다[참조예: Hidalgo-Aragones(1996), J. Steroid Biochem . Mol . Biol. 58:611-617; Groning (1996) Pharmazie 51:437-341; Fotherby(1996) Constraception 54:59-69; Johnson(1995) J. Pharm . Sci. 84:1144-1146; Rohatagi(1995) Pharmazie 50:610-613; Brophy(1983) Eur . J. Clin . Pharmacol . 24:103-108; the latest Remington's, 상기 참조]. 해당 기술 분야의 수준은 임상의가 각 개별 환자에 대한 용량 섭생법, GR 조절제 및 치료하고자 하는 질환 또는 병태를 결정할 수 있게 한다.
GR 조절제 제형의 단일 또는 다중 투여는 환자에게 필요하고, 허용되는 경우 용량 및 빈도에 따라 투여할 수 있다. 제형은 충분한 정량의 활성제를 제공하여 질환 상태를 효율적으로 치료해야 한다. 따라서, 한 구체예에서, GR 조절제를 경구 투여하기 위한 약제학적 제형은 1일 체중 1 kg 당 약 0.5 mg 내지 약 20 mg을 1일 양으로 투여한다. 대안적인 구체예에서, 용량은 1일 환자 체중 1 Kg 당 약 1 mg 내지 약 4 mg으로 사용된다. 보다 낮은 저용량은, 경구적으로 투여하는 것과 대조적으로, 특히 약물을 해부학적으로 차단된 부위, 예를 들어 뇌척수액(CSF) 공간에 투여하는 경우, 혈류 내로, 체내 동공 내로 또는 기관의 내강 내로 사용할 수 있다. 실질적으로 보다 높은 용량은 국소 투여에 사용할 수 있다. 비경구 투여가능한 GR 조절제 제형을 제조하기 위한 실제적인 방법은 해당 기술 분야의 당업자에게 공지되어 있거나 자명할 것이며, 상기 참조된 문헌(Remington)과 간행물에 보다 상세하게 기술되어 있다. 또한, 문헌[Nieman, In "Receptor Medicated Antisteroid Action", Agarwal, et al., De Gruyter, New York(1987)]을 참조한다.
본원에 기술된 화합물은 서로, 글루코코르티코이드 수용체를 조절하는데 유용한 것으로 공지된 다른 활성제와 함께, 또는 단독으로 효과적이지 않을 수 있지만 활성제의 효능에 기여할 수 있는 보조제와 함께 서로 조합하여 사용될 수 있다.
일부 구체예에서, 동시-투여는 하나의 활성제를 투여하고 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 또는 24 시간 내에 제 2 활성제를 투여함을 포함한다. 동시-투여는 두 개의 활성제를 동시에, 거의 동시에 (예를 들어, 서로 약 1, 5, 10, 15, 20, 또는 30 분 내에), 또는 어떠한 순서로 순차적으로 투여함을 포함한다. 일부 구체예에서, 동시-투여는 동시 제형화에 의해, 즉 두 개의 활성제 모두를 포함하는 단일 약제학적 조성물을 제조함으로써 달성될 수 있다. 다른 구체예에서, 활성제는 별도로 제형화될 수 있다. 다른 구체예에서, 활성제 및/또는 보조제는 서로 연결되거나 콘쥬게이션될 수 있다.
본 발명의 GR 조절제를 포함하는 약제학적 조성물은 허용되는 담체 중에 제형된 후, 이것은 적당한 용기 중에 배치되고, 지시된 병태의 치료를 위해 라벨링(labeling)될 수 있다. GR 조절제의 투여를 위해, 이러한 라벨링은 예를 들어, 투여량, 투여 빈도 및 투여 방법에 관한 지시서를 포함할 것이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 염으로서 제공될 수 있으며, 염산, 황산, 아세트산, 락트산, 타르타르산, 말산, 숙신산 등을 포함하나 이로 제한되지 않는 다수의 산과 함께 형성될 수 있다. 염은 해당 유리 염기 형태인 수성 용매 또는 다른 양성자성 용매 중에 보다 용해성을 갖는 경향이 있다. 다른 경우, 제제는 사용하기 전에 완충제와 배합되는 것으로, pH 4.5 내지 5.5의 pH 범위에서 1 내지 50mM 히스티딘, 0.1% 내지 2% 수크로즈, 2% 내지 7% 만니톨 중의 동결건조된 분말일 수 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 조성물은 비경구 투여, 예를 들어 정맥내(IV) 투여 또는 신체 동공 또는 기관의 내강 내로의 투여에 유용하다. 투여용 제형은 통상적으로 약제학적으로 허용되는 담체 중에 용해된 GR 조절제의 용액을 포함한다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에서도 특히 물 및 링거 용액, 등장성 염화나트륨이 적합하다. 또한, 살균된 고정 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용할 수 있다. 이러한 목적을 위해서는 합성 모노글리세라이드 및 디글리세라이드를 비롯한 어떠한 블랜드 고정 오일을 사용할 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방 산이 유사하게 주입 제제에 사용될 수 있다. 이들 용액은 살균되어 있고, 일반적으로 바람직하지 못한 물질을 함유하고 있지 않다. 이러한 제형은 종래의 잘 알려진 살균 기법으로 살균 처리할 수 있다. 제형은 적당한 생리학적 조건, 예를 들어 pH 조절제 및 완충제, 독성 조절제, 예를 들어 나트륨 아세테이트, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘, 및 나트륨 락테이트 등에 요망에 따라 약제학적으로 허용되는 보조 물질을 함유할 수 있다. 이들 제형에서 본 발명의 조성물의 농도는 광범위하게 다양할 수 있으며, 선택된 구체적인 투여 방식 및 환자의 필요성에 따라 기본적으로 유체 부피, 점도, 및 체중 등에 기초하여 선택될 것이다. IV 투여의 경우, 제형은 살균된 주입가능한 제제, 예를 들어 살균된 주입가능한 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이러한 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 해당 기술 분야에 따라 제형화할 수 있다. 또한, 살균된 주입가능한 제제는 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 살균된 주입가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄디올의 용액일 수 있다.
또다른 구체예에서, 본 발명의 조성물의 제형은, 내포작용(endocytosis)을 초래하는 세포의 표면 막 단백질 수용체에 결합하는, 세포막과 융합되거나 세포 이물질 흡수되는 리포좀을 사용함으로써, 즉 리포좀에 결합되거나 올리고뉴클레오티드에 직접 결합된 리간드를 사용함으로써 전달할 수 있다. 리포좀을 사용함으로써, 특히 리포좀 표면이 표적 세포에 특이적인 리간드를 운반하거나 달리 우선적으로 특이적 기관에 유도되는 경우, 생체내에서 표적 세포 내로의 본 발명의 조성물의 전달에 집중할 수 있다(참조예: Al-Munhammed, J. Microencapsul . 13:293-1996; Chonn, Curr . Opin . Biotechnol . 6: 698-708, 1995; Ostro, Am . J. Hosp . Pharm. 46:1576-1587, 1898)
V. 글루코코르티코이드 조절을 통한 치료 방법
일부 구체예에서, 본 발명은 글루코코르티코이드 수용체의 조절을 통한 질병 또는 병태의 치료를 필요로 하는 피검체에 치료학적 유효량의 화학식(I)의 화합물을 투여함을 포함하는, 글루코코르티코이드 수용체의 조절을 통해 질병 또는 병태를 치료하는 방법을 제공한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 글루코코르티코이드 수용체의 길항화를 통해 질병 또는 병태의 치료를 필요로 하는 피검체에 치료학적 유효량의 화학식(I)의 화합물을 투여함을 포함하는, 글루코코르티코이드 수용체의 길항화를 통해 질병 또는 병태를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 본원에 기재된 기술을 사용하여 글루코코르티코이드 수용체 활성을 조절하는 방법을 제공한다. 예시적인 구체예에서, 본 방법은 GR을 유효량의 본 발명의 화합물, 예컨대 화학식(I)의 화합물과 접촉시키고 GR 활성의 변화를 검출함을 포함한다.
예시적인 구체예에서, GR 조절제는 GR 활성의 길항제이다(또한 본원에서는 "글루코코르티코이드 수용체 길항제"로서 지칭된다). 본원에서 사용되는 글루코코르티코이드 수용체 길항제는 GR에 대한 글루코코르티코이드 수용체(GR) 작용제 (예를 들어, 코르티솔 및 합성 또는 천연 코르티솔 유사체)의 결합을 부분적으로 또는 완전히 억제하여(길항시켜), 이로써 작용제에 대한 GR의 결합과 관련된 어떠한 생물학적 반응을 억제하는 어떠한 조성물 또는 화합물을 지칭한다.
관련된 구체예에서, GR 조절제는 특이적 글루코코르티코이드 수용체 길항제이다. 본원에서 사용되는 특이적 글루코코르티코이드 수용체 길항제는 핵 수용체(NR) 보다는 GR에 우선적으로 결합함으로써 작용제에 대한 GR의 결합과 관련된 어떠한 생물학적 반응을 억제하는 조성물 또는 화합물을 지칭한다. 일부 구체예에서, 특이적 글루코코르티코이드 수용체 길항제는 무기질 코르티코이드 수용체 (MR) 또는 프로게스테론 수용체 (PR)에 비해 GR에 우선적으로 결합한다. 예시적인 구체예에서, 특이적 글루코코르티코이드 수용체 길항제는 무기질 코르티코이드 수용체 (MR) 보다 GR에 우선적으로 결합한다. 또 다른 예시적인 구체예에서, 특이적 글루코코르티코이드 수용체 길항제는 프로게스테론 수용체(PR) 보다 GR에 우선적으로 결합한다.
관련된 구체예에서, 특이적 글루코코르티코이드 수용체 길항제는 NR에 대한 Kd 보다 적어도 10배 낮은 결합 상수(Kd)로 GR에 결합한다. 또 다른 구체예에서, 특이적 글루코코르티코이드 수용체 길항제는 NR에 대한 Kd 보다 적어도 100배 낮은 결합 상수(Kd)로 GR에 결합한다. 또 다른 구체예에서, 특이적 글루코코르티코이드 수용체 길항제는 NR에 대한 Kd 보다 적어도 1000배 낮은 결합 상수(Kd)로 GR에 결합한다.
본 발명에 사용하기에 적합한 질병 또는 병태의 예는 비만, 당뇨병, 심혈관 질환, 고혈압, X 증후군, 우울증, 불안, 녹내장, 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 또는 후천성 면역결핍 증후군(AIDS), 신경변성, 알츠하이머병, 파킨슨병, 인지 강화(conginitive enhancement), 쿠싱 증후군, 애디슨병, 골다공증, 허약증(frailty), 근육 허약증(muscle frailty), 염증성 질환, 골관절염, 류마티스성 관절염, 천식 및 비염, 부신 기능 관련된 병(ailment), 바이러스성 감염 질환, 면역결핍 질환, 면역조절 질환, 자가면역 질환, 알러지, 상처 치유, 강박 행동, 다중 약물 내성, 중독, 정신병, 거식증, 악액질, 외상후 스트레스 장애, 수술후 골절, 의료 이화 작용(medical catabolism), 주요 정신병성 우울증, 경도 인지 장애, 정신병, 치매, 고혈당증, 스트레스 장애, 항정신병약물에 의한 체중 증가, 망상, 우울증 환자의 인지 장애, 다운 증후군을 지닌 개체의 인지 장애, 인터페론-알파 요법과 관련된 정신병, 만성 통증, 위식도 역류 질환과 관련된 통증, 산후 정신병, 산후 우울증, 조산아의 신경학적 장애, 및 편두통을 포함하나, 이로 제한되지 않는다. 일부 구체예에서, 상기 질병 또는 병태는 주요 정신병성 우울증, 스트레스 장애, 또는 항정신병약물에 의한 체중 증가이다.
VI . 글루코코르티코이드 수용체 활성을 조절하기 위한 검정 및 방법
본 발명의 화합물은 이들의 항-글루코코르티코이드 특성에 대하여 시험할 수 있다. 글루코코르티코이드 수용체 활성을 조절할 수 있는 화합물을 검정하는 방법을 본원에서 제시된다. 전형적으로, 본 발명의 화합물은 GR에 선택적으로 결합시킴으로써 또는 GR 리간드가 GR에 결합하는 것을 방지함으로써 글루코코르티코이드 수용체 활성을 조절할 수 있다. 일부 구체예에서, 화합물은 세포독성 효과를 거의 또는 전혀 나타내지 않는다.
결합 검정
일부 구체예에서, GR 조절제는 GR의 리간드, 예를 들어 덱사메타손과 경쟁하는 분자를 스크리닝함으로써 확인된다. 당업자들은 경쟁적인 결합 검정을 수행하는 방식이 다수 존재한다는 것을 인식할 것이다. 일부 구체예에서는, GR을 표지화 GR 리간드와 함께 사전-인큐베이션시키고, 이어서 시험 화합물과 접촉시킨다. 이러한 유형의 경쟁적인 결합 검정(competitive binding assay)은 또한 본원에서 결합 변위 검정(binding displacement assay)이라고 지칭할 수 있다. GR에 결합된 리간드의 양의 변화(예를 들면, 감소)는 분자가 잠재적인 GR 조절제라는 것을 나타낸다. 대안적으로, GR에 대한 시험 화합물의 결합은 표지화 시험 화합물로 직접 측정될 수 있다. 이러한 후자 유형의 검정은 직접 결합 검정(direct binding assay)이라고 지칭된다.
직접 결합 검정 및 경쟁적 결합 검정은 모두 다양한 다른 포맷으로 사용될 수 있다. 그 포맷은 면역 검정 및 수용체 결합 검정에서 사용된 것과 유사할 수 있다. 경쟁적 결합 검정 및 직접 결합 검정을 비롯한 결합 검정에 대한 상이한 포맷에 관한 설명에 대해서는 문헌[Basic and Clinical Immunology 7th Edition(D. Stites and Terr ed.) 1991; Enzyme Immunoassay, E.T. Maggio, ed., CRC Press, Boca Raton, Florida(19980); 및 "Practice and Theory of Enzyme Immunoassays", P. Tijssen, Laboratory Techniques in Biochemistry and Molecular Biology, Elsevier Science Publshers B.V. Amsterdam(1985)]을 참조하며, 이들 각각은 본원에 참조로 포함된다.
고체상 경쟁적 결합 검정에서, 예를 들면 샘플 화합물은 고체 표면에 결합된 결합제 상의 특이적 결합 부위에 대하여 표지화 분석물과 경쟁할 수 있다. 이러한 유형의 포맷에서, 표지화 분석물은 GR 결합 리간드일 수 있고, 결합제는 고체상에 결합된 GR일 수 있다. 대안적으로, 표지화 분석물은 표지화 GR일 수 있고, 결합제는 고체상 GR 리간드일 수 있다. 포획제에 결합된 표지화 분석물의 농도는 결합 검정에서 경쟁하는 시험 화합물의 능력에 반비례한다.
대안적으로, 경쟁적 결합 검정은 액체상에서 수행될 수 있으며, 당해 분야에 공지된 공지된 다양한 기법 중 어느 것이든 이용하여 미결합된 표지화 단백질로부터 결합된 표지화 단백질을 분리할 수 있다. 예를 들면, 결합된 리간드와 과량 결합된 리간드 사이를 구별하거나 결합된 시험 리간드와 과량의 미결합된 시험 화합물 사이를 구별하기 위한 몇가지 절차가 개발되어 있다. 이들 절차는 수크로즈 구배의 침전, 겔 전기영동, 또는 겔 등전 포커싱(gel isoelectric focusing)에 의한 결합된 복합체의 식별; 프로타민 설페이트에 의한 수용체-리간드 복합체의 침전 또는 하이드록실아파타이트 상의 흡착; 및 덱스트란-피복된 활성탄(DCC) 상의 흡착 또는 부동화 항체에 대한 결합에 의한 미결합된 화합물 또는 리간드의 제거를 포함한다. 분리를 수행한 후, 결합된 리간드 또는 시험 화합물의 양을 측정한다.
대안적으로, 분리 단계가 필요 없는 균일한 결합 검정을 수행할 수 있다. 예를 들면, GR 상의 표지는 GR을 그 리간드 또는 시험 화합물에 결합시킴으로써 변경시킬 수 있다. 표지화 GR에서 이러한 변경은 결과적으로 표지에 의해 방출된 신호의 감소 또는 증가를 발생시킴으로써, 결합 검정의 종료에서 표지의 측정은 결합된 상태로 GR의 검출 또는 정량화를 허용한다. 광범위하게 다양한 표지를 사용할 수 있다. 성분은 몇 가지 방법 중 어느 하나에 의해 표지화할 수 있다. 유용한 방사활성 표지는 3H, 125I, 35S, 14C 또는 32P를 혼입하고 있는 것들을 포함한다. 유용한 비방사활성 표지는 형광제, 화학발광제, 인광제, 및 전자화학발광제 등을 혼입하고 있는 것들을 포함한다. 형광제는 단백질 구조내 이동, 예를 들어 형광 이방성 및/또는 형광 편광을 검출하는 데 이용되는 분석 기법에서 특히 유용하다. 표지의 선택은 요구되는 감도, 화합물과의 결합 용이성, 요건의 안정성, 및 이용가능한 기기에 따라 좌우된다. 이용될 수 있는 다양한 표지화 또는 신호 생성 시스템의 개관에 대해서는 미국 특허 4,391,904를 참조할 수 있으며, 상기 특허는 다목적으로 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함된다. 표지는 해당 기술 분야에 잘 알려진 방법에 따라 검정의 요망 성분에 직접적 또는 간접적으로 커플링될 수 있다.
고효율 스크리닝(high-throughput screening) 방법은 대다수의 잠재적인 분자 화합물을 검정하는 데 이용할 수 있다. 이로써, 그러한 "화합물 라이브러리"는, 본원에서 기술된 바와 같이, 하나 이상의 검정으로 확인되어 소정의 특징적인 활성을 나타내는 라이브러리 구성원(특정 화학종 또는 하위부류)을 확인한다. 화학 라이브러리의 제조 및 스크리닝은 해당 기술 분야의 당업자에 잘 알려져 있다. 화학 라이브러리의 제조를 위한 장치는 상업적으로 이용가능하다(참조예: 357 MPS, 390 MPS, Advanced Chem Tech, Louisville KY, Symphony, Rainin, Woburn, MA, 433A Applied Biosystems, Foster City, CA, 9050, Plus, Millipore, Bedford, MA).
B. 세포계 검사( Cell - Based Assay )
세포계 검사는 본 발명의 화합물에 의한 GR의 결합 또는 활성 조절에 대하여 검정하기 위해서 GR를 함유하는 전체 세포 또는 세포 분획을 포함한다. 본 발명의 방법에 따라 사용할 수 있는 예시적인 세포 유형은, 예를 들면 백혈구, 예를 들어 호중구, 단핵구, 마크로파지, 호산구, 호염기구, 비만 세포, 및 림프구, 예를 들어 T 세포 및 B 세포, 백혈병, 버키트 림프종, (마우스 유방 종양 바이러스 세포를 비롯한) 종양 세포, 내피 세포, 섬유아세포, 심장 세포, 근세포, 유방 종양 세포, 난소 암, 자궁경부암, 교모세포종, 간 세포, 신장 세포, 및 신경 세포를 비롯한 어떠한 포유동물 세포, 뿐만 아니라 효모를 비롯한 진균 세포를 포함한다. 세포는 일차 세포 또는 종양 세포일 수 있거나 다른 유형의 불멸 세포주일 수 있다. 물론, GR은 GR의 내인성 버젼을 발현하지 않은 세포내에서 발현될 수 있다.
일부 경우에는, GR의 단편 뿐만 아니라 단백질 융합물을 스크리닝에 이용할 수 있다. GR 리간드와 결합 경쟁하는 분자가 필요한 경우, 사용된 GR의 단편은 리간드(예를 들면, 덱사메타손)를 결합시킬 수 있는 단편이다. 대안적으로, GR의 어떠한 단편은 GR을 결합시키는 분자를 확인하는 데 표적물로서 사용할 수 있다. GR 단편은 예를 들면 적어도 20개, 30개, 40개, 50개까지의 아미노산로 된 어떠한 단편 내지 GR의 거의 1개 아미노산을 함유하는 단백질을 포함할 수 있다. 전형적으로, 리간드-결합 단편은 경막 영역 및/또는 GR의 세포외 도메인의 거의 전부 또는 전부를 포함한다.
일부 구체예에서, GR 활성화에 의해 유도된 신호전달(signalling)은 GR 조절제를 확인하는 데 이용된다. GR의 신호전달 활성은 다수의 방식으로 측정할 수 있다. 예를 들면, 다운스트림 분자 이벤트(downstream molecular event)는 신호전달 활성을 측정하는 데 모니터링할 수 있다. 다운스트림 이벤트는 GR 수용체의 자극의 결과로서 발생하는 활성 또는 발현을 포함한다. 미변경된 세포에서 전사 활성화 및 길항작용의 기능적 평가에 유용한 예시적인 다운스트림 이벤트는 다수의 글루코코르티코이드 반응 요소(GRE)-의존성 유전자(PEPCK, 티로신 아미노 트랜스퍼라제, 아로마타제)의 상향조절을 포함한다. 또한, 글루코코르티코이드에 의해 하향조절되는 골아세포에서 오스테오칼신 발현과 같은 GR 활성화에 민감한 특이적 세포 유형, 즉 PEPCK 및 글루코즈-6-포스페이트(G-6-Pase)의 글루코코르티코이드 매개된 상향조절을 나타내는 초기 간세포도 사용할 수 있다. GRE 매개된 유전자 발현은 또한 잘 알려진 GRE-조절된 서열(예를 들면, 리포터 유전자 구성체의 마우스 유방 종양 바이러스 프로모터(MMTV) 트랜스펙션 처리된 업스트림을 사용하여 트랜스펙션 처리된 세포주에서도 입증되어 있다. 유용한 리포터 유전자 구성체의 예들은 루시퍼라제(luc), 알칼린 포스파타제(ALP) 및 클로람페니콜 아세틸 트랜스퍼라제(CAT)를 포함한다. 전사 억제의 작용성 평가는 세포주, 예를 들어 단핵구 또는 사람 피부 섬유아세포에서 수행할 수 있다. 유용한 작용성 검정은 IL-1베타 자극된 IL-6-발현; 골라게나제, 시클로옥시게나제-2 및 다양한 케모킨(MCP-1, RANTES)의 하향조절; 또는 트랜스펙션 처리된 세포주에서 NFkB 또는 AP-1 전사 인자에 의해 조절된 유전자의 발현을 측정하는 것들을 포함한다.
전형적으로, 전-세포 검정에서 시험된 화합물은 또한 세포독성 검정에서 시험된다. 세포독성 검정은 인지된 조절 효과가 비-GR 결합 세포 효과에 기인하는 정도를 측정하기 위해 사용된다. 예시적인 구체예에서, 세포독성 검정은 구성적 활성 세포를 시험 화합물과 접촉시키는 것을 포함한다. 세포 활성에서의 어떠한 저하는 세포독성 효과를 나타내는 것이다.
C. 특이성
본 발명의 화합물은 특이성 검정(또한, 본원에서 선택성 검정으로서 지칭됨)으로 처리될 수 있다. 전형적으로, 특이성 검정은 비-GR 단백질에 대한 결합 정도에 대해 시험관내 또는 세포계 검정에서 GR과 결합하는 화합물을 시험하는 것을 포함한다. 선택성 검정은 상기 기술된 바와 같이 시험관내 또는 세포계 시스템에서수행될 수 있다. GR 결합은 항체, 수용체, 및 효소 등을 포함하는 어떠한 적합한 비-GR 단백질에 대해 시험될 수 있다. 예시적 구체예에서, 비-GR 결합 단백질은 세포-표면 수용체 또는 핵 수용체이다. 또 다른 예시적 구체예에서, 비-GR 단백질은 스테로이드 수용체, 예컨대 에스트로겐 수용체, 프로게스테론 수용체, 안드로겐 수용체, 또는 염류코르티코이드 수용체이다.
본원에서 사용된 용어 및 표현은 본 발명을 설명하기 위한 용어로서 사용된 것이고 제한하기 위한 용어로서 사용되는 것이 아니며, 제시되고 기술된 특징 또는 그 부분의 등가물을 배제하는 용어 및 표현으로서 사용하기 위한 의도가 전혀 없으므로, 다양한 변경예는 특허청구된 본 발명의 영역 내에서 가능하다는 점을 인지해야 할 것이다. 더구나, 본 발명의 어느 구체예 중 어느 하나 이상의 특징은 본 발명의 영역으로부터 벗어나는 일 없이 본 발명의 어떠한 다른 구체예의 어느 하나 이상의 특징과 조합할 수 있다. 예를 들면, GR 조절제 화합물의 특징은 본원에서 기술된 질환 상태를 치료하는 방법 및/또는 약제학적 조성물에 대등하게 적용가능하다. 본원에서 인용된 모든 간행물, 특허, 및 특허 출원은 본 발명의 다목적으로 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함된다.
VII . 실시예
LCMS 방법:
방법 A: Phenomenex Luna 3 마이크론 C18(2) 30 x 4.6 mm 컬럼 및 2 mL/분 유속을 이용하는 양성 및 음성 이온 전기분무 및 ELS/다이오드 어레이 검출을 구비한 Waters Platform LC quadrupole 질량 분광기를 이용하여 실험을 수행하였다. 용매계는 최초 50초 동안 95%의 0.1% 포름산을 함유한 물 (용매 A) 및 5%의 0.1% 포름산을 함유한 아세토니트릴(용매 B)인 이후에 다음 4분에 걸쳐 5% 용매 A 및 95% 용매 B의 구배였다. 최종 용매계는 추가 1분 동안 일정하게 유지하였다.
방법 B: Higgins Clipeus 5 마이크론 C18 100 x 3.0 mm 컬럼 및 1 mL/분 유속을 이용하는 양성 및 음성 이온 전기분무 및 ELS/다이오드 어레이 검출을 구비한 Waters Micromass ZQ2000 quadrupole 질량 분광기를 이용하여 실험을 수행하였다. 초기 용매계는 최초 1분 동안 95%의 0.1% 포름산을 함유한 물 (용매 A) 및 5%의 0.1% 포름산을 함유한 아세토니트릴(용매 B)인 이후에 다음 8분에 걸쳐 5% 용매 A 및 95% 용매 B의 구배였다. 최종 용매계는 추가 5분 동안 일정하게 유지하였다.
방법 C: Phenomenex Luna 3 마이크론 C18 (2) 30 x 4.6 mm 컬럼 및 2 mL/분 유속을 이용하는 양성 및 음성 이온 전기분무 및 ELS/다이오드 어래이 검출을 구비한 Waters ZMD quadrupole 질량 분광기를 이용하여 실험을 수행하였다. 용매계는 최초 50초 동안 95%의 0.1% 포름산을 함유한 물 (용매 A) 및 5%의 0.1% 포름산을 함유한 아세토니트릴 (용매 B)인 이후에 다음 4분에 걸쳐 최대 5% 용매 A 및 95% 용매 B의 구배였다. 최종 용매계는 추가 1분 동안 일정하게 유지하였다.
방법 D: 40℃에서 유지되는, Acquity UPLC BEH C18 1.7 마이크론 100×2.1mm을 사용하는 PDA UV 검출기를 구비한 Waters Acquity UPLC 시스템에 연결된 Waters Micromass ZQ2000 quadrupole 질량 분광기를 이용하여 실험을 수행하였다. 분광기는 양성 및 음성 이온 모드로 작동하는 전기분무 소스(source)를 구비한다. 초기 용매계는 최초 0.4분 동안 95%의 0.1% 포름산을 함유한 물 (용매 A) 및 5%의 0.1% 포름산을 함유한 아세토니트릴 (용매 B)인 이후에 다음 6.4분에 걸쳐 최대 5% 용매 A 및 95% 용매 B의 구배였다.
방법 E: Higgins Clipeus 5 마이크론 C18 100 x 3.0 mm 컬럼 및 1 mL/분 유속을 이용하는 양성 및 음성 이온 전기분무 및 ELS/다이오드 어래이 검출을 구비한 Hewlett Packard HP1100 LC 시스템에 연결된 Waters Quattro Micro triple quadrupole 질량 분광기를 이용하여 실험을 수행하였다. 초기 용매계는 최초 1분 동안 85%의 0.1% 포름산을 함유한 물 (용매 A) 및 15%의 0.1% 포름산을 함유한 아세토니트릴 (용매 B)인 이후에 다음 13분에 걸쳐 최대 5% 용매 A 및 95% 용매 B의 구배였다. 용매계는 초기 용매 조건으로 되돌아가기 전에 추가 7분 동안 일정하게 유지하였다.
실시예 1: 5-벤질-6-(4- 페닐사이클로헥스 -1- 에닐 )-1H-피리미딘-2,4- 디온 (2a)의 제조
Figure pct00010
트리플루오로메탄설폰산 4-페닐-사이클로헥스-1-에닐 에스테르. 테트라하이드로푸란 (25 mL) 중의 디이소프로필아민 (4.46 mL) 용액을 질소 하에 -20℃에서 n-부틸 리튬 (12.6 mL)의 2.5 M 용액으로 처리하고, 15 분 동안 교반하였다. 형성된 혼합물을 -78℃로 냉각시킨 후, 테트라하이드로푸란 (20 mL) 중의 4-페닐사이클로헥사논 (5.0 g) 용액을 20분에 걸쳐 첨가하였다. 형성된 용액을 -78℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 테트라하이드로푸란 (25 mL) 중의 N-페닐-비스(트리플루오로메탄설폰이미드) (10.76 g) 용액으로 처리하였다. 혼합물을 -78℃에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 실온으로 가온하고, 추가의 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 형성된 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 2M 수산화나트륨 용액 및 염수로 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 오일(7.3 g)로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3): δ 7.32-7.31 (2 H, m), 7.24-7.22 (3 H, m), 5.87-5.84 (1 H, m), 2.85-2.84 (1 H, m), 2.55-2.54 (1 H, m), 2.44-2.43 (2 H, m), 2.35-2.34 (1 H, m), 2.09-2.07 (1 H, m), 1.96-1.95 (1 H, m).
Figure pct00011
4,4,5,5-테트라메틸-2-(4-페닐사이클로헥스-1-에닐)-[1,3,2]디옥사보롤란. 1,4-디옥산 (150 mL) 중의 트리플루오로-메탄설폰산 4-페닐-사이클로헥스-1-에닐 에스테르 (5.8 g), 비스(피나콜레이토)디보론 (5.3 g), 포타슘 아세테이트 (5.58 g) 및 [1,1'-비스(디페닐포스핀)페로센]디클로로팔라듐(II) (0.77 g)의 혼합물을 탈기시킨 후, 80℃로 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 형성된 여액을 감압 하에 농축시켰다. 형성된 잔류물을 디에틸 에테르 및 사이클로헥산 (부피비로 0:1 내지 1:20)의 혼합물로 용리되는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (4.0 g)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3): δ 7.30-7.28 (2 H, m), 7.24-7.15 (3 H, m), 6.65-6.64 (1 H, m), 2.82-2.71 (1 H, m), 2.40-2.36 (2 H, m), 2.23-2.22 (2 H, m), 1.95-1.94 (1 H, m), 1.70-1.68 (1 H, m), 1.43 (3 H, s), 1.28 (9 H, s).
Figure pct00012
5-벤질-6-(4-페닐사이클로헥스-1-에닐)-1H-피리미딘-2,4-디온 (2a). 1,4-디옥산 (18 mL) 및 물 (2 mL) 중의 5-벤질-6-클로로-1H-피리미딘-2,4-디온 (WO06014394) (1.0 g), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4-페닐사이클로헥스-1-에닐)-[1,3,2]디옥사보롤란 (1.4 g), 비스[디-3차-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀]디클로로팔라듐(II) (0.06 g) 및 세슘 플루오라이드 (1.92 g)의 혼합물을 마이크로파 반응에서 20 분 동안 140℃에서 가열하였다. 형성된 혼합물을 포화된 염화암모늄 수용액으로 희석하고, 여과하여 침전물을 제거하였다. 여액을 디클로로메탄로 추출하고, 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 형성된 잔류물을 메탄올 및 디클로로메탄(부피비로 0:1 내지 1:20)의 혼합물로 용리되는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 2a as 오프-화이트 고형물 (0.48 g)로서 얻었다. LCMS (방법 A): Rt = 3.56 분. (M+H)+ = 359. 1H NMR (DMSO-d6): δ 11.06 (1 H, s), 10.69 (1 H, s), 7.23-7.21 (10 H, m), 5.84-5.79 (1 H, m), 3.61 (2 H, s), 3.57 (1 H, s), 2.77-2.67 (1 H, m), 2.19-2.16 (3 H, m), 1.84-1.81 (1 H, m), 1.68-1.67 (1 H, m).
실시예 2-4: 5-치환된 6-(4- 페닐사이클로헥스 -1- 에닐 )-1H-피리미딘-2,4- 디온 의 제조
표 1에 기재된 중간체를 그 내용이 본원에 전부 참조로 포함되는 WO06014394에서 기술된 절차에 따라 제조하였다.
표 1: 이전에 기술된 클로로피리미딘디온 중간체.
Figure pct00013
표 2에 기재된 실시예를 최종 교차 결합에서 표 1의 중간체 1a-1c를 사용하여 실시예 1에서 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
표 2: 팔라듐-촉매작용 교차 결합을 통해 제조된 5-치환된 6-(4-페닐사이클로헥스-1-에닐)-1H-피리미딘-2,4-디온
Figure pct00014
실시예 5: (E)-5-벤질-6-(4- 페닐사이클로헥실 )-1H-피리미딘-2,4- 디온 (3a)의 제조
Figure pct00015
(E)-5-벤질-6-(4-페닐사이클로헥실)-1H-피리미딘-2,4-디온 (3a). IMS/DCM의 [5:2] 혼합물 중의 5-벤질-6-(4-페닐사이클로헥스-1-에닐)-1H-피리미딘-2,4-디온 (2a) (380mg) 용액을 45 psi에서 18시간 동안 50℃에서 Pd(OH)2 (150 mg) 및 10% Pd/C (100 mg) 상에서 수소화시켰다. 미정제 반응 혼합물을 아르곤과 함께 탈기시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 진공 하에 농축시켜 크림색 고형물을 얻었다. 1H NMR는 시스/트랜스 이성질체의 혼합물을 나타냈으며, 이중 일부는 20 분에 걸쳐 70-80% MeOH/물 (+0.1% 포름산)로, 이후 추가의 5분 동안 등용매(80%)로 용리되는 C18 시너지 컬럼(C18 Synergy column)을 사용하여 개개의 이성질체로 분리되었다. 1H NMR (사이클로헥산 브릿지헤드 양성자 커플링 상수(bridgehead protons coupling constants))은 첫번째로 용리되는 이성질체가 트랜스 이성질체 3a로서, 그리고 두번째가 시스 이성질체 3bb로서 지정하였다. 첫번째-용리 이성질체 3a: Rt = 10.86 분, (M+H)+ = 361. 두번째-용리 시스 이성질체 3bb: Rt = 11.01 분, (M+H)+ = 361.
실시예 6: (E)-6-(4- 페닐사이클로헥실 )-5-(3- 트리플루오로메틸벤질 )-1H-피리미딘-2,4- 디온 (3b)의 제조
Figure pct00016
(E)-4-페닐사이클로헥산카르복실산 (5). 에탄올 (400 mL) 중의 (E)-4-(4-클로로페닐)-사이클로헥산카르복실산 (4) (15 g) 및 탄소 상 10% 팔라듐(4 g)의 혼합물을 수소 대기 하에 4일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, Celite®를 통해 여과하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 형성된 잔류물을 에탄올 (150 mL)에 용해시키고, 5 M 수산화나트륨 수용액 (25 mL)으로 처리하였다. 형성된 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 1 M 염산 수용액 (200 mL)로 처리하고, 15 분 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 고형물 (11 g)로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3): δ 7.27-7.25 (5 H, m), 2.52 (1 H, tt, J = 11.90, 3.44 Hz), 2.48-2.29 (1 H, m), 2.17-2.14 (2 H, m), 2.02-1.98 (2 H, m), 1.56-1.55 (4 H, m).
Figure pct00017
(E)-3-옥소-3-(4-페닐사이클로헥실)-프로피온산 에틸 에스테르 (7). 디클로로메탄 (200 mL) 중의 (E)-4-페닐사이클로헥산카르복실산 (5) (11 g), 디메틸피리딘-4-일-아민 (7.3 g), 2,2-디메틸-[1,3]디옥산-4,6-디온 (8.5 g) 및 4 Å 분자체 (2.0 g)의 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 후, 디클로로메탄 (40 mL) 중의 디사이클로헥실카르보디이미드 (12.4 g) 용액으로 처리하였다. 형성된 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 여과하고, 여액을 1 M 염산 수용액 및 물로 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 형성된 고형물을 에탄올 (100 mL) 중에 용해시키고, 1.5 시간 동안 가열 환류시킨 후, 감압 하에 농축시켰다. 형성된 잔류물을 에틸 아세테이트 및 사이클로헥산의 혼합물(부피비로 0:1 내지 3:7)로 용리되는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물 (11 g)로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3): δ 7.23-7.22 (5 H, m), 4.25-4.17 (2 H, m), 3.52 (2 H, s), 2.54-2.53 (2 H, m), 2.09-1.99 (4 H, m), 1.54-1.51 (4 H, m), 1.32-1.25 (3 H, m).
Figure pct00018
(Z)-2-(4-페닐사이클로헥산카르보닐)-3-(3-트리플루오로메틸페닐)-아크릴산 에틸 에스테르 (10). 3-옥소-3-(4-페닐-사이클로헥실)-프로피온산 에틸 에스테르 (7) (11.56 g, 42.1 mmol), 3-트리플루오로메틸벤즈알데하이드 (11g, 63.15 mmol), 빙초산 (7.16 mmol, 0.41 mL) 및 피페리딘 (2.1 mmol, 0.21 mL)을 톨루엔 (250 mL) 중에 용해시키고, Dean 및 Stark 조건 하에서 48 시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각된 반응 혼합물 동일 부피의 에틸 아세테이트로 희석하고, 1M aq. HCl 및 염수로 세척하였다. 유기 물질을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 등명한 갈색 오일을 얻었다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (구배: 사이클로헥산 중의 0 내지 10% 3차-부틸 메틸 에테르)에 의해 정제하여 12.3g (68%)의 (Z)-2-(4-페닐-사이클로헥산카르보닐)-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산 에틸 에스테르를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 192191), LCMS (방법 C), Rt = 4.77 분, (M+H)+ = 431.2.
Figure pct00019
3-옥소-3-(4-페닐사이클로헥실)-2-(3-트리플루오로메틸벤질)-프로피온산 에틸 에스테르 (11). 변성 에탄올 (250 mL) 중의 (Z)-2-(4-페닐사이클로헥산카르보닐)-3-(3-트리플루오로메틸페닐)-아크릴산 에틸 에스테르 (10) (12.3g, 28.6 mmol) 및 탄소상 10% Pd (2.5g, 20 중량%)의 혼합물을 수소 대기 하에 2시간 동안 교반하였다. 고형물을 셀라이트를 통해 여과에 의해 제거하고, 에탄올로 세척하였다. 여액을 진공 하에 증발시켜 등명한 오일을 얻었다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (구배: 사이클로헥산 중의 0 내지 10% 3차-부틸 메틸 에테르)에 의해 정제하여 8.6g (70%)의 3-옥소-3-(4-페닐사이클로헥실)-2-(3-트리플루오로메틸벤질)-프로피온산 에틸 에스테르 (22)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 192227). LCMS (방법 A), Rt = 4.76 분, (M+H)+ = 433.2 (94%); Rt = 5.22 분, (M+H)+ = 262.9 (6.5%).
Figure pct00020
(E)-6-(4-페닐사이클로헥실)-2-티옥소-5-(3-트리플루오로메틸벤질)-2,3-디하이드로-1H-피리미딘-4-온 (12a). 나트륨 (5g, 217.8 mmol) 및 티오우레아 (18g, 236 mmol)를 무수 에탄올 (300 mL) 중에 용해시키고, 질소 하에 1 시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 무수 에탄올 (150 mL) 중의 3-옥소-3-(4-페닐사이클로헥실)-2-(3-트리플루오로메틸벤질)-프로피온산 에틸 에스테르 (11) (15.7g, 36.3 mmol)를 서서히 첨가하였다(반응 혼합물 온도 <10℃). 반응 혼합물을 1.5 hr 시간 동안 가열 환류시켰다. 이후, 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 진공 하에 복숭아색 고형물로 증발시켰다. 고형물을 물 (500 mL)에 현탁시키고, 빙초산으로 pH = 5로 조절하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 분리시키고, DCM 중에 재용해시키고, 상분리 카트리지를 통과시켜 물을 제거하였다. 여액을 오프-화이트 고형물로 증발시키고, 이를 고온의 메탄올로 분쇄시켰다. 고형물을 여과에 의해 회수하고, 진공 하에 50℃에서 건조시켜 4.8g (30%)의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 192268). LCMS (방법 C): Rt = 4.10 분, (M+H)+ = 444.9.
Figure pct00021
(E)-6-(4-페닐사이클로헥실)-5-(3-트리플루오로메틸벤질)-1H-피리미딘-2,4-디온 (3b). (E)-6-(4-페닐사이클로헥실)-2-티옥소-5-(3-트리플루오로메틸벤질)-2,3-디하이드로-1H-피리미딘-4-온 (12a) (4.8g, 10.8 mmol)을 디옥산 (150 mL) 중에 현탁시키고, 10% (w/v) 클로로아세트산 수용액 (100 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 가열하고, 추가의 디옥산 (25 mL)을 첨가하여 완전히 용해시켰다. 64시간 동안 가열을 계속하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기물질을 포화된 탄산나트륨 수용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 오프-화이트 고형물을 얻었으며, 이를 고온의 메탄올로 분쇄하였다. 고형물을 여과에 의해 회수하고, 진공 하에 50℃에서 건조시켜 3.7 g (80%)의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6): δ 11.12 (1 H, s), 10.52 (1 H, s), 7.61 (1 H, s), 7.51 (3 H, m), 7.30-7.13 (5 H, m), 3.83 (2H, s), 2.90 (1 H, m), 1.83-1.80 (4 H, m), 1.50-1.40 (4 H, m). LCMS (방법 B): Rt = 5.26 분, (M+H)+ = 429.01.
실시예 7: (E)-5-(3- 메틸벤질 )-6-(4- 페닐사이클로헥실 )-1H-피리미딘-2,4- 디 온 (3h)의 제조
Figure pct00022
(E)-2-(2-에틸벤질)-3-옥소-3-(4-페닐사이클로헥실)-프로피온산 에틸 에스테르 (11a). 테트라하이드로푸란 (10 mL) 중의 수소화나트륨(0.07 g)의 현탁액을 테트라하이드로푸란 (8 mL) 중의 (E)-3-옥소-3-(4-페닐사이클로헥실)-프로피온산 에틸 에스테르 (7) (0.50 g) 용액으로 처리하고, 형성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 1-브로모메틸-2-에틸벤젠 (0.38 g)을 첨가하고, 형성된 혼합물을 2 시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 1 M 염산 수용액을 첨가하여 켄칭시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 형성된 잔류물을 디클로로메탄 및 사이클로헥산 (부피비로 0:1 내지 4:6)의 혼합물로 용리되는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.86 g)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3): δ 7.31-7.27 (1 H, m), 7.17-7.16 (6 H, m), 7.09-7.08 (2 H, m), 4.16-4.16 (2 H, m), 3.97 (1 H, t, J = 7.47 Hz), 3.22-3.21 (2 H, m), 2.68 (2 H, q, J = 7.55 Hz), 2.41-2.41 (2 H, m), 1.94-1.92 (3 H, m), 1.75-1.68 (1 H, m), 1.54 (1 H, s), 1.40-1.39 (3 H, m), 1.27-1.18 (6 H, m).
Figure pct00023
(E)-2-(3-메틸벤질)-3-옥소-3-(4-페닐사이클로헥실)-프로피온산 에틸 에스테르 (11h). 표제 화합물을 상기 화합물 11a에 대해 기술된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (CDCl3): 7.29 (2 H, m), 7.17-7.12 (4 H, m), 7.02-6.95 (3 H, m), 4.16 (2 H, qd, J = 7.13, 2.38 Hz), 3.95 (1 H, t, J = 7.51 Hz), 3.13 (2 H, dd, J = 7.52, 2.32 Hz), 2.45 (2 H, m), 2.31 (3 H, s), 1.97-1.94 (3 H, m), 1.80-1.73 (1 H, m), 1.53-1.27 (4 H, m), 1.22 (3 H, t, J = 7.13 Hz).
Figure pct00024
(E)-6-(4-페닐사이클로헥실)-2-티옥소-5-(3-메틸벤질)-2,3-디하이드로-1H-피리미딘-4-온 (12g). 표제 화합물을 상기 화합물 12a에 대해 기술된 바와 같이 화합물 11h로부터 제조하였다. LCMS (방법 A): Rt = 4.07 분, (M+H)+ = 391.
Figure pct00025
(E)-5-(3-메틸벤질)-6-(4-페닐사이클로헥실)-1H-피리미딘-2,4-디온 (3h). 표제 화합물을 상기 화합물 3b에 대해 기술된 바와 같이 화합물 12g로부터 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6): 11.06 (1 H, s), 10.46 (1 H, s), 7.32-7.24 (2 H, m), 7.18-7.16 (4 H, m), 7.00-6.98 (3 H, m), 3.68 (2 H, s), 2.90-2.79 (1 H, m), 2.48-2.44 (1 H, m), 2.25 (3 H, s), 1.91-1.73 (4 H, m), 1.46-1.43 (4 H, m). LCMS (방법 B), Rt = 5.17 분, (M+H)+ = 375.
실시예 8-34: 5-치환된 (E)-6-(4- 사이클로헥실 )-1H-피리미딘-2,4- 디온의 제조
표 3의 중간체 11을 실시예7에서 화합물 11a에 대해 기술된 바와 같이 7b로부터 제조하였다.
표 3: 2-치환된 (E)-3-옥소-3-(4-페닐사이클로헥실)-프로피온산 에틸 에스테르.
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
실시예 6의 12a의 제조에 대해 기술된 바와 같이 중간체 11을 하기 표 4의 중간체 12로 전환시켰다.
표 4: 치환된 2-티옥소-2,3-디하이드로-피리미딘-4-온.
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
실시예 6의 화합물 3b의 제조에 대해서와 같이, 중간체 12를 하기 표 5의 화합물 3으로 전환시켰다.
표 5: 5-치환된 (E)-6-(4-사이클로헥실)-1H-피리미딘-2,4-디온.
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
실시예 35: (E)- 3- 메틸 -5-(3- 메틸벤질 )-6-(4- 페닐사이클로헥실 )-1H-피리미딘-2,4- 디온 (13a)
Figure pct00041
(E)-3-메틸-5-(3-메틸벤질)-6-(4-페닐사이클로헥실)-1H-피리미딘-2,4-디온 (13a). 수소화나트륨 (2.1mg; 0.053mmol)을 무수 DMF (2mL) 중의 화합물 3h (20mg; 0.053mmol) 용액에 첨가한 후, 3.3μL (0.053mmol) MeI를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 16h 동안 교반하였다. 추가의 1eq.의 NaH 및 MeI를 다음 24시간에 걸쳐 첨가하였다. 내용물을 물 (0.5mL)로 희석하고, 진공 하에서 농축시키고, 형성된 잔류물을 분취용(preparative) LC (30-95% CH3CN/H2O + 0.1% 포름산으로 용리되는 C18 컬럼)에 의해 정제하여, 동결 건조 후에 표제 생성물 (13mg)을 얻었다. 1H NMR δ (ppm) (DMSO- d6): 10.76 (1 H, s), 7.28 (2 H, m), 7.18-7.17 (4H, m), 7.05-6.92 (3 H, m), 3.74 (2 H, s), 3.16 (3 H, s), 2.90 (1 H, s), 2.25 (3 H, s), 1.90-1.78 (4 H, m), 1.48 (4 H, m). LCMS (방법 B): Rt = 5.56 분, (M+H)+= 389.
실시예 36-42: 5-치환된 (E)-3- 알킬 -6-(4- 사이클로헥실 )-1H-피리미딘-2,4-디온의 제조
하기 표 6의 실시예 화합물을 실시예 38-41에 대해 하기 기술된 바와 같이 필요한 알킬화제와 함께 적합한 화합물 3으로부터 제조하였다. 아민의 알킬화를 기재하는 관련 반응에 대해서는 그 내용이 본원에 전부 참조로 포함되는 문헌(Larock, R.C. Comprehensive Organic Transformations. New York: VCH Publishers, Inc., 1989, pages 397-408)을 참조한다.
표 6: 5-치환된 (E)-3-알킬-6-(4-사이클로헥실)-1H-피리미딘-2,4-디온.
Figure pct00042
Figure pct00043
실시예 38: (E)-3- 메틸 -6-(4- 페닐 - 사이클로헥실 )-5-(3- 트리플루오로메틸벤질 )-1H-피리미딘-2,4- 디온의 제조(13d)
Figure pct00044
수소화나트륨 (6mg; 0.14mmol)을 무수 DMF (3mL) 중의 (E)- 6-(4-페닐-사이클로헥실)-5-(3-트리플루오로메틸-벤질)-1H-피리미딘-2,4-디온 (3b) (50mg; 0.117mmol) 용액에 첨가하고, 30분 후에 9μL (0.14mmol) 메틸 아이오다이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 추가의 0.2 당량의 NaH 및 MeI를 첨가하고, 2시간 25분 동안 계속 교반하였다. 이후, 내용물을 물(10mL)로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 × 20mL)로 추출하고, 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 비등하는 메탄올로부터 재결정화시켜 생성물 10.2mg을 얻었다. Rt = 5.63 분.
실시예 39. (E)-3-[2-(3차-부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-에틸]-6-(4- 페닐 - 사이클 로헥실)-5-(3- 트리플루오로메틸 -벤질)-1H-피리미딘-2,4- 디온 (13e)의 제조
Figure pct00045
수소화나트륨 (18mg; 0.46mmol)을 무수 DMF (5mL) 중의 (E)- 6-(4-페닐-사이클로헥실)-5-(3-트리플루오로메틸-벤질)-1H-피리미딘-2,4-디온 (3b) (150mg; 0.35mmol) 용액에 첨가하고, 25분 후에 80℃에서 9μL (0.14mmol)의 (2-브로모-에톡시)-3차-부틸-디메틸-실란을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 18h 동안 교반하였다. 추가의 2.5 당량의 NaH 및 MeI을 24 시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 물 (10mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (4 × 10mL)로 추출한 후, 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 이 물질을 에틸 아세테이트 및 사이클로헥산 (부피비로 0:1 내지 1:0)의 혼합물로 용리되는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물, 57mg을 얻었다. Rt =5.09 분.
실시예 40. (E)-3-(2- 하이드록시 -에틸)-6-(4- 페닐 - 사이클로헥실 )-5-(3- 트리 플루오로메틸-벤질)-1H-피리미딘-2,4- 디온 (13f)의 제조
Figure pct00046
테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 중 1M, 141μL; 0.141mmol)을 THF (5mL) 중의 (E)-3-[2-(3차-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-6-(4-페닐-사이클로헥실)-5-(3-트리플루오로메틸-벤질)-1H-피리미딘-2,4-디온 (13f) (55mg; 0.094mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 5일 동안 방치하였다. 물 (10mL)을 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르 (2 × 10mL)로 추출하였다. 유기 물질을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 이 물질을 에틸 아세테이트 및 사이클로헥산 (부피비로 0:1 내지 1:0)의 혼합물로 용리되는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물, 20mg을 얻었다. Rt = 5.28 분.
실시예 41. (E)-3-(2- 메톡시 -에틸)-6-(4- 페닐 - 사이클로헥실 )-5-(3- 트리플루 오로메틸-벤질)-1H-피리미딘-2,4- 디온 (13g)의 제조
Figure pct00047
수소화나트륨 (13mg; 0.316mmol)을 무수 DMF (4mL) 중의 (E)-6-(4-페닐-사이클로헥실)-5-(3-트리플루오로메틸-벤질)-1H-피리미딘-2,4-디온 (3b) (104mg; 0.243mmol) 용액에 첨가하고, 30분 후에 30μL (0.316mmol)의 1-브로모-2-메톡시 에탄을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 42 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 × 10mL)로 추출한 후, 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 이 물질을 에틸 아세테이트 및 사이클로헥산 (부피비로 0:1 내지 1:0)의 혼합물로 용리되는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 추가로 분취용 LC (10-98% CH3CN/H2O + 0.1% 포름산으로 용리되는 C18 컬럼)에 의해 정제하여 동결 건조 후에 생성물, 7mg을 얻었다. Rt = 5.70 분.
실시예 43: 글루코코르티코이드 수용체 결합 검정
하기에서 사람 재조합 글루코코르티코이드 수용체의 덱사메타손 결합의 억제를 측정하기 위한 검정법을 기술한다:
결합 프로토콜: 화합물을 사람 재조합 글루코코르티코이드 수용체와 리간드로서 3H-덱사메타손을 사용하여 결합 치환 검정법으로 시험하였다. 수용체의 공급원은 재조합 배큘로바이러스(baculovirus)-감염된 곤충 세포이다. 이러한 GR은 열충격 단백질(heat shock protein) 및 기타 내인성 단백질과 관련될 수 있는 전장 스테로이드 호르몬 수용체였다.
상기 검정법을 적당한 부피의 검정 완충제 중의 시험 화합물, 시험 화합물 비히클(전체 결합을 위해) 또는 과량의 덱사메타손(20μM, 비-특이적 결합을 측정하기 위해)의 존재하에 0.5nM GR 용액, 2.5nM 3H-덱사메타손(Perkin Elmer NET119200)을 함유하는 최종 부피 100㎕로 v형-바닥 96-웰 폴리프로필렌 플레이트에서 수행하였다.
IC50 측정을 위해, 시험 화합물을 6개의 농도에서 이중으로 시험하였다. 시험 화합물을 100% DMSO 중의 10mM 모액으로부터 희석시켰다. 시험 용액을 2% DMSO/검정 완충제 중의 2x 최종 검정 농도로 제조하였다.
모든 시약 및 검정 플레이트를 시약을 첨가하는 동안 빙상에서 유지시켰다. 시약을 v형-바닥 폴리프로필렌 플레이트의 웰에 하기 순서로 첨가하였다: 10nM 3H-덱사메타손 용액 25㎕, TB/NSB/화합물 용액 50㎕ 및 2nM GR 용액 25㎕. 첨가 후, 인큐베이션 혼합물을 혼합하고 4℃에서 2.5시간 동안 인큐베이션하였다.
2.5시간 동안 인큐베이션한 후에, 하기와 같이 덱스트란 코팅된 목탄(DCC)을 사용하여 미결합된 카운트를 제거하였다: DCC 용액(검정 완충제 중의 10% DCC) 15㎕을 모든 웰에 첨가하고 혼합하였다(총 부피 115㎕). 플레이트를 4℃에서 10분 동안 4000rpm로 원심분리하였다. 상청액 75㎕를 옵티플레이트(optiplate)에 조심스럽게 피펫팅하였다. 신틸레이션 칵테일(Microscint-40, Perkin Elmer) 150㎕를 첨가하였다. 플레이트를 약 10분 동안 격렬하게 흔들고, 탑카운트(Topcount)에서 카운팅하였다.
IC50 측정의 경우, 결과는 결합된 [3H]-덱사메타손의 억제율(%)로서 계산하고 S자형 곡선에 핏팅(fitting)시켜(100 및 0에 핏팅시킴) IC50 값(결합된 카운트의 50%를 치환시키는 화합물의 농도)를 수득하였다. IC50 값을 Cheng-Prusoff 방정식을 이용하여 Ki(억제 상수)로 전환시켰다. 시험 결과는 표 7에 제시된다.
시약: 검정 완충제: 5mM DTT, 1OmM 소듐 몰리브데이트, 100μM EDTA 및 0.1% BSA를 함유하는 10mM 인산칼륨 완충제 pH 7.6
실시예 44: SW1353 / MMTV -5 세포를 사용한 GR 작용성 검정
SW1353/MMTV-5는 내인성 글루코코르티코이드 수용체를 함유하는 부착성 사람 연골육종 세포주이다. 이를 바이러스 프로모터로부터 유래된 글루코코르티코이드-반응성 요소(GRE)(마우스 유선 종양 바이러스의 긴 말단 반복부) 다음에 위치하는 반딧불이 루시페라제를 암호화하는 플라스미드(pMAMneo-Luc)로 트랜스펙션시켰다. 안정한 세포주 SW1353/MMTV-5를 상기 플라스미드가 유지되기 위해 요구되는 제네티신으로 스크리닝하였다. 이에 따라, 이러한 세포주는 루시페라제의 발현을 유도하는 글루코코르티코이드(덱사메타손)에 민감성이다(EC50dex lOnM). 이러한 덱사메타손-유도된 반응은 시간이 경과함에 따라 점차 소멸되고, 조기 계대로부터 새로운 배양(냉동-보관된 분취액으로부터)이 매 3개월마다 시작되어야할 필요가 있다.
GR-길항제를 시험하기 위해, SW1353/MMTV-5 세포를 5xEC50 dex(50nM)의 존재하에 화합물의 몇 가지 희석액과 함께 인큐베이션하고, 유도된 루시페라제 발현의 억제를 탑카운터(Britelite Plus kit, Perking Elmer) 내의 발광을 사용하여 측정하였다. 각 검정에 대해, 각각의 시험된 화합물의 IC50으로부터 Ki를 계산하는데 요구되는 EC50 dex를 측정하기 위해 덱사메타손에 대한 용량-반응 곡선을 설정하였다.
SW1353/MMTV-5 세포를 96-웰 플레이트에 분배하고 배지(제네티신 비함유)에서 24시간 동안 인큐베이션하였다. 배지 +50nM 덱사메타손 중의 화합물의 희석액을 첨가하고, 플레이트를 다시 24시간 동안 추가 인큐베이션한 후에 루시페라제 발현을 측정하였다.
표 7: 선택된 화합물의 활성 데이터
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
표 7에서, 5.0 nM 미만의 Ki를 갖는 GR 결합 화합물은 +++로 기술되며, 5.0 내지 10.0 nM의 Ki를 갖는 GR 결합 화합물은 ++로 기술되며, 10 nM 초과의 Ki를 갖는 GR 결합 화합물은 +로 기술된다. 50 nM 미만의 Ki를 갖는 GR 작용성 화합물은 +++로 기술되며, 50 nM 내지 100 nM의 Ki를 갖는 GR 작용성 화합물은 ++로 기술되며, 100 nM 초과의 Ki를 갖는 GR 작용성 화합물은 +로 기술된다.
상기 본 발명이 명확하게 이해하기 위하여 일부 세부 사항에서 예시 및 실시예에 의해 기술되었지만, 특정 변경 및 변형이 첨부된 특허청구범위 내에서 실행될 수 있는 것으로 당업자는 인지할 것이다. 또한, 본원에 제공된 각 참조문헌은 전문이 각 참고문헌이 개별적으로 참고로 포함되는 것과 동일한 범위로 참고로 포함된다. 본 발명과 본원에 제공된 참고문헌 간에 논쟁이 있을 경우에, 본 발명이 우세해야 할 것이다.

Claims (19)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물, 및 이의 염 및 이성질체:
    Figure pct00055

    상기 식에서,
    점선은 부재이거나 결합이고;
    X는 O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1은 1 내지 3개의 R1a 기로 치환되거나 비치환된, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R1a는 독립적으로 H, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬-OR1b, 할로겐, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알콕시, -OR1b, -NR1bR1c, -C(O)R1b, -C(O)OR1b, -OC(O)R1b, -C(O)NR1bR1c, -NR1bC(O)R1c, -SO2R1b, -SO2NR1bR1c, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1b 및 R1c는 각각 독립적으로 H 및 C1 -6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 H, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬-OR1b, C1 -6 알킬-NR1bR1c 및 C1 -6 알킬렌-헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3는 H 및 C1 -6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Ar은 1 내지 4개의 R4 기로 치환되거나 비치환된 아릴이고;
    각각의 R4는 독립적으로 H, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 할로겐, C1 -6 할로알킬 및 C1-6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    L1은 결합 또는 C1 -6 알킬렌이고;
    아래첨자 n은 0 내지 3의 정수이다.
  2. 제 1항에 있어서, 하기 화학식(Ia)을 지닌 화합물:
    Figure pct00056
  3. 제 1항에 있어서, 하기 화학식(Ib)을 지닌 화합물:
    Figure pct00057
  4. 제 1항에 있어서, 하기 화학식(Ic)을 지닌 화합물:
    Figure pct00058
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 페닐, 피리딜, 피리미딘, 및 티아졸로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R1a가 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1 -6 알콕시, 할로겐, C1 -6 할로알킬, -NR1bR1c, 및 -SO2R1b로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  8. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R1a가 C1 -6 할로알킬인 화합물.
  9. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R1a가 독립적으로 H, Me, Et, -OMe, F, Cl, -CF3, -NMe2, 및 -SO2Me로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  10. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R1a가 -CF3인 화합물.
  11. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 H 및 C1 -6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  12. 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 H인 화합물.
  13. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00059

    Figure pct00060


    Figure pct00061

    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  14. 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식을 지닌 화합물:
    Figure pct00062
  15. 약제학적으로 허용되는 부형제 및 제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  16. 글루코코르티코이드 수용체의 조절을 통한 질병(disorder) 또는 병태(condition)의 치료를 필요로 하는 피검체에 치료학적 유효량의 제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항의 화합물을 투여함으로써 그러한 질병 또는 병태를 치료함을 포함하는, 글루코코르티코이드 수용체의 조절을 통해 질병 또는 병태를 치료하는 방법.
  17. 글루코코르티코이드 수용체의 길항화를 통한 질병 또는 병태의 치료를 필요로 하는 피검체에 유효량의 제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항의 화합물을 투여함을 포함하는, 글루코코르티코이드 수용체의 길항화를 통해 질병 또는 병태를 치료하는 방법.
  18. 제 17항에 있어서, 질병 또는 병태가 비만, 당뇨병, 심혈관 질환, 고혈압, X 증후군, 우울증, 불안, 녹내장, 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 또는 후천성 면역결핍 증후군(AIDS), 신경변성, 알츠하이머병, 파킨슨병, 인지 강화(conginitive enhancement), 쿠싱 증후군, 애디슨병, 골다공증, 허약증(frailty), 근육 허약증(muscle frailty), 염증성 질환, 골관절염, 류마티스성 관절염, 천식 및 비염, 부신 기능 관련된 병(ailment), 바이러스성 감염 질환, 면역결핍 질환, 면역조절 질환, 자가면역 질환, 알러지, 상처 치유, 강박 행동, 다중 약물 내성, 중독, 정신병, 거식증, 악액질, 외상후 스트레스 장애, 수술후 골절, 의료 이화 작용(medical catabolism), 주요 정신병성 우울증, 경도 인지 장애, 정신병, 치매, 고혈당증, 스트레스 장애, 항정신병약물에 의한 체중 증가, 망상, 우울증 환자의 인지 장애, 다운 증후군을 지닌 개체의 인지 장애, 인터페론-알파 요법과 관련된 정신병, 만성 통증, 위식도 역류 질환과 관련된 통증, 산후 정신병, 산후 우울증, 조산아의 신경학적 장애, 및 편두통으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  19. 제 17항에 있어서, 질병 또는 병태가 주요 정신병성 우울증, 스트레스 장애, 및 항정신병약물에 의한 체중 증가로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
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