NO851877L - Nye terapeutisk virksomme pyrimidinforbindelser og fremgangsmaater til deres fremstilling. - Google Patents
Nye terapeutisk virksomme pyrimidinforbindelser og fremgangsmaater til deres fremstilling.Info
- Publication number
- NO851877L NO851877L NO851877A NO851877A NO851877L NO 851877 L NO851877 L NO 851877L NO 851877 A NO851877 A NO 851877A NO 851877 A NO851877 A NO 851877A NO 851877 L NO851877 L NO 851877L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- amine
- methoxyphenyl
- methyl
- pyrimidin
- phenylpyrimidin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye forbindelser, fremgangsmåter for deres fremstilling og preparater inneholdende disse forbindelse.
Ifølge oppfinnelsen tilveiebringes anvendelse som et farma-søytikum av en forbindelse med formelen:
hvor en av gruppene R og R 3 ikke har noen betydning, og den andre er hydrogen, fenyl eller alkyl C^_g eventuelt substituert med fenyl, og når R^ikke har noen betydning, kan R ytterligere representere alkanoyl C-]__g/ en av bindingene er en dobbeltbinding, og den andre er en enkeltbinding, R^, og minst en av R^, R^og R^, kan være like eller forskjellige og er valgt fra en pyridinyl-, pyrimidinyl-, tiazolyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, imidazolyl- og fenylring, hvilke ringer eventuelt kan være substituert med en eller flere av 'gruppene halogen, -COOR^, -COR5, -CN, -CONH2, -S02NR5R6, -NR^R^, 0R5eller alkyl C1_g, hvilken sistnevnte gruppe eventuelt er substituert med fluor,
R^og Rg, som kan være like eller forskjellige, representerer hver hydrogen eller alkyl C-L_g, eventuelt substituert med mono- eller di-alkyl(C^_g) amino,
og resten av R,,, R4og R5er valgt fra hydrogen, hydroksy, alkyl C1-6og alkoksy C^_^i tillegg til de ovenfor angitte betydninger,
eller R, og en av R^og R^ har de ovenfor angitte betydninger og et tilstøtende par av R^, R^ og R^sammen danner en -CH=CH-CH=CH- kjede,
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Ifølge oppfinnelsen tilveiebringes også som nye forbindelser de med formel I, hvori R2og R4ikke sammen danner en en kjede -CH=CH-CH=CH-, og farmasøytiske akseptable salter derav.
Videre tilveiebringes ifølge oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av en ny forbindelse med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, innbefattende
a) omsetning av en forbindelse med formelen:
hvor R2, R4og R^har den ovenfor angitte betydning, og
Z.er en fordelaktig avspaltningsgruppe, med en forbindelse med formelen:
eller et salt derav, hvor R, R^og R^ har den ovenfor angitte betydning,
b) fremstilling av en forbindelse med formel I hvori R er alkanoyl C, g ved alkanoylering av en tilsvarende
forbindelse med formel I, hvori en av R og R^er hydrogen,
c) fremstilling av en forbindelse med formel I hvori en av R og R3er alkyl C^_^, eventuelt substituert
med fenyl, ved alkylering eller fenylalkylering av en til
svarende forbindelse med formel I, hvori en av R og R^ er hydrogen,
d) fremstilling av en forbindelse med formel I
som bærer en -COOH-substituent ved hydrolyse av en tilsvarende forbindelse med formel I som bærer en -C00 alkyl eller -CONt^ substituent,
e) fremstilling av en forbindelse med formel I
som bærer en -0H substituent, ved fjerning av en alkylgruppe fra en tilsvarende forbindelse med formel I som bærer en alkoksysubstituent, eller f) fremstilling av en forbindelse med formel I hvori minst en av R^' R4°9R5er alkoksy, eventuelt substituert med mono- eller di-alkylamino ved omsetning av en tilsvarende forbindelse med formel I, hvori minst en av R2, R^og R,- er hydroksy, med et eventuelt mono- eller di-alkylaminosubstituert alkyleringsmiddel,
og, om ønsket, eller nødvendig, omdannelse av den resulterende forbindelsen med formel I til farmasøytisk akseptable salter derav eller vice versa.
Metode a) kan utføres i et oppløsningsmiddel som også
er en base, f.eks. pyridin, og kan utføres ved temperaturer varierende fra 0°C til''tilbakeløpstemperaturen for reaksjonsmediet, f.eks. ca. 115°C. Den fordelaktige eller gode avspaltningsgruppen Z kan f.eks. være en dialkylamino-, hydroksy-, eller alkoksygruppe, f.eks. en etoksygruppe.
Når R^i forbindelsen med formel II er alkoksy, er gruppen IV i produktforbindelsen -0H.
Alkanoyleringen i metode b) kan utføres under anvendelse
av et egnet alkanoyleringsmiddel, f.eks. et passende anhydrid slik som eddiksyreanhydrid, i pyridin. Reaksjonen kan utføres ved en temperatur fra ca. 0 til 50°C.
Metode c) kan utføres i et oppløsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, f.eks. dietyleter, aceton eller acetonitril. Alkyleringsmiddelet kan f.eks. være et alkylhalogenid, f.eks. metyliodid, eller et fenylalkylhalogenid, f.eks. benzylbromid. Reaksjonen kan utføres i nærvær av en base, f.eks. natriumhydrid, når substitusjon i stilling R
er nødvendig.
Hydrolysen i metode d) kan utføres under anvendelse av en base, f.eks. natriumhydroksyd, i et vannblandbart opp-løsningsmiddel, f.eks. etanol eller glyme.
Metode e) kan utføres under anvendelse av konvensjonelle eterspaltningsteknikker, f.eks. en blanding av eddiksyre og hydrobromsyre eller natriumsulfid i et egnet oppløsnings-middel, f.eks. N-metylpyrrolidon. Reaksjonen foretas fortrinnsvis ved en forhøyet temperatur, f.eks. fra ca. 80 til 100°C.
Alkyleringen i metode f) kan utføres under anvendelse av konvensjonelle alkyleringsbetingelser, f.eks. når R^i produktforbindelsen skal være metoksy, anvendelse av de diazometan i et oppløsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, f.eks. N,N-dimetylformamid. Alterna-tivt kan forbindelsen med formel I hvorav en av R2, R^og R^er hydroksy, omsettes med et eventuelt substituert alkylhalogenid, f.eks. i nærvær av en sterk base.
Forbindelsene med formelen I kan utvinnes fra deres reaksjons-blanding ved bruk av i og for seg kjente konvensjonelle teknikker.
Utgangsmaterialene for de ovenfor angitte metoder er enten kjente, eller de kan fremstilles fra kjente forbindelser ved bruk av i og for seg kjente konvensjonelle teknikker.
Farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene med formel I innbefatter syreaddisjonssalter med farmasøytisk akseptable organiske eller uorganiske anioner, f.eks. klorid-, sulfat-, maleat- eller tartratanionene.
Forbindelsene med formel I og de farmasøytisk akseptable saltene derav er nyttige fordi de er i besittelse av farmako-logisk aktivitet i dyr; spesielt er de nyttige fordi de har immunoregulerende aktivitet, f.eks. i testen angitt i eksempel A. De nye forbindelsene er således indikert for bruk ved forhøyelse av nedsatte immunreaksjoner forbundet med terapi, f.eks. med cytotoksiske legemidler, immuno-suppresive legemidler eller ved radioterapi eller kirurgi. Forbindelsene gjør således pasienten mindre mottagelig
for immunosuppressive bivirkninger som sekundære infeksjons-episoder eller benmarg-depresjon. Forbindelsene kan an-vendes som et supplement til eksisterende terapi.
Forbindelsene er også indikert for heving av nedsatte immunreaksjoner som er forbundet med sekundær immuno-defektsykdom (AIDS, neoplastisk sykdom), og i infektiøse sykdommer formidlet av virale, bakterielle, fungale eller metazo-rapasitiske midler. Forbindelsene kan således an-bringes alene eller sammen med et anti-infektivt middel. Forbindelsene er ytterligere indikert for bruk ved termiske skader, kirurgi (postoperativ stress), sårheling og immuno-defekter forbundet med elding. Forbindelsene er også indikert for å modulere avvikende immunoregulatoriske baner som i reumatoid artritt og systemisk lupus erytematosis.
l
For de ovennevnte anvendelser vil den administrerte dosen naturligvis variere med den benyttede forbindelse, administrasjonsmåten, den ønskede behandling (f.eks. topisk, parenteral eller oral) og den indikerte sykdom. Generelt oppnås imidlertid tilfredsstillende resultater når forbindelsene administreres ved en dosering på 0,1-200 mg pr. kilo legemsvekt i testen angitt i eksempel A. For mennesker er den indikerte totale daglige dose i området 1-1000 mg og fortrinnsvis 10-500 mg, som kan administreres f.eks. to ganger ukentlig eller i oppdelte doser fra 1 til
6 ganger daglig eller i en form med langvarig frigjøring. Enhetsdoseringsformene egnet for administrasjon, f.eks. øsofagt, omfatter således 2-500 mg og fortrinnsvis 1-500 mg av forbindelsen fortrinnsvis blandet med et fast eller flytende farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel, bærer eller hjelpemiddel. Det er foretrukket at R, og de av R2, R4 og R5 som representerer ringer, er forskjellige. Det er også foretrukket at minst en av og R2er en substituert ring. Således når R2, R^eller R^er en benzenring, er det foretrukket at ringen har en substituent i para-stilling til pyrimidin-gruppen. Når R-^er en benzenring, er det foretrukket at ringen er usubstituert eller har en substituent i para-stillingen til gruppen -NR-. Spesifikke substituenter på benzenringen (eller andre ringer) er halogen, f.eks. klor; hydroksy; alkoksy C1_g, f.eks. -OCH3; -CH; -C00H; -COOCH3; -COCH3; -S02N(CH3)2; -N(CH3)2; -CH3eller -OCH2CH2N (C^) 2 Det er foretrukket at R3ikke har noen betydning. Spesifikke verdier for R er H, -CH3,"C^, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, acetyl, 2-metylpropanoyl, fenyl eller benzyl. Det er foretrukket at R^er hydrogen.
Spesielt foretrekkes det at R2er en para-substituert, f.eks. en para-alkoksy(metoksy)-substituert, benzenring,
R4og Rj. er hydrogen, R3 har ingen betydning, R er alkyl C^_4, f.eks. metyl, eller alkanoyl C2_4, f.eks. acetyl,
og at R^er fenyl og fortrinnsvis usubstituert fenyl.
Ifølge oppfinnelsen tilveiebringes også et farmasøytisk preparat innbefattende (fortrinnsvis mindre enn 80% !og helst mindre enn 50 vekt-%)av en forbindelse med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav i kombinasjon med et farmasøytisk akseptabelt hjelpemiddel, fortynningsmiddel eller bærer. Eksempler på egnede hjelpemidler, fortynningsmidler eller bærere er: For tabletter, kapsler og dragéer; mikrokrystallinsk cellulose, kalsiumfosfat, diatoméjord, et sukker slik som laktOse, dekstrose, eller manitol, mannitol, talk, stearinsyre, stivelse, natriumbikarbonat og/eller gelatin; for suppositorier, naturlige eller herdede oljer eller vokser; og for inhaleringspreparater, grovkornet laktose. Forbindelsen med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, er fortrinnsvis i en form som har en midlere massediameter på 0,01-lO^um. Preparatene kan også inneholde egnede preserverings-, stabiliserings- og fuktemidler, oppløseliggjørende midler, søtningsmidler og fargestoffer og smaksstoffer. Preparatene kan, om ønsket, være formulert i en form med langvarig frigjøring. Det er foretrukket preparater som er beregnet for øsofagt inntak og til å frigjøre deres innhold i mage-tarmkanalen.
Forbindelser med formel I hvori R^, R4eller R,- er hydroksy, kan også eksistere i tautomere keto-former som også omfattes av oppfinnelsen.
Oppfinnelsen illustreres ved følgende eksempler.
E ksempel 1
5-( 4- metoksyfenyl)- N- fenylpyrimidin- 2- amin-
2-(4-metoksyfenyl)-3-dimetylaminoacrolein (10,0 g) og fenylguanidinbikarbonat (10,0 g) ble oppvarmet ved tilbakeløps-koking i pyridin (100 ml) i 17 timer. Oppløsningsmiddelet ble fjermet i vakuum, og den resulterende resten ble suspendert kloroform og vasket med 2N natriumhydroksydoppløsning fulgt av vann. De suspenderte faste stoffene (9 g) ble oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert fra etylacetat, hvilket ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (5,4 g), smeltepunkt 216-219°C.
Funnet: C73,61, H5,45, N15,00%
C17<H>15<N>3° krever: C73,65, H5,42, N15,16
Eksempel 2
1, 2- dihydro- 5-( 4- metoksyfenyl)- l- metyl- 2- fenyliminopyrimidin
Metyliodid (19,2 g) ble tilsatt til en oppløsning av 5-(4-metoksyfenyl)-2-fenylaminopyrimidin (1,5 g) i N,N-dimetylformamid (150 ml), og blandingen ble omrørt i 22 timer ved 100°C. Etter inndampning ble resten oppløst i kloroform og oppløsningen vasket med 3% kaliumhydroksyd-oppløsning. Tørking over magnesiumsulfat og inndampning ga tittelforbindelsen (1,42 g) som et orangefarget fast stoff. Smp. 124-125°C.
Analyse: Beregnet for<C>l<g>H17<N>3<0;>C:71,46,H:5,37, N:13,16 Funnet: C:71,55, H5,49, N:13,23.
E ksempel 3
5-( 4- metoksyfenyl)- N- metyl- N- fenylpyrimidin- 2- amin
En suspensjon av 60% natriumhydrid (8,7 mg) i N,N-dimetyl-formamid (5 ml) ble tilsatt til en oppløsning av 5-(4-metoksyfenyl)-N-fenylpyrimidin-2-amin (100 mg) i N,N-dimetyl-formamid (8 ml), og blandingen ble omrørt i 15 min. ved 0°C. Metyliodid (51 mg) ble tilsatt, og oppløsningen omrørt i
30 min. ved 0°C. Oppløsningsmiddelet ble fordampet og etanol tilsatt til resten. Det resulterende bunnfall ved opp-
samlet ved filtrering, og dette ga tittelforbindelsen
(66 mg) som et hvitt, fast stoff. Smp. 149-150°C.
E ksempel 4
N- acetyl- 5-( 4- metoksyfenyl)- N- fenylpyrimidin- 2- amin
5-(4-metoksyfenyl)-N-fenylpyrimidin-2-amin (1,0 g) ble suspendert i eddiksyreanhydrid (50 ml) og blandingen ble omrørt
i 5 timer ved 90°C. Den resulterende klare oppløsning ble konsentrert i vakuum. Resten ble oppløst i kloroform (150 ml) og oppløsningen ble vasket med 5% natriumbikarbonat-oppløsning fulgt av vann. Tørking over magnesiumsulfat og inndampning ga en oljeaktig rest, som ble påført på en silisiumoksydgel-kolonne og eluert med en blanding av kloroform og metanol, og dette ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (0,98 g) Smp. 90-91°C.
Analyse: Beregnet for C19H17N3°2'C:71,46, H:5,37, N:13,16 Funnet: C:71,55, H: 5,49, N:13,23.
Ved bruk av fremgangsmåten i dette eksempelet ble følgende også fremstilt: 5-(4-metoksyfenyl)-N-(2-metylpropanoyl)-N-fenylpyrimidin-2-amin, smp. 118,5-120°C.
E ksempel 5
4- [ 5-( 4- metoksyfenyl) pyrimidin- 2- yl] aminobenzosyre
Metyl 4-[5-(4-metoksyfenyl)-pyrimidin-2-yl]aminobenzoat
(2,0 g) ble oppløst i blandingen av dioksan (150 ml), vann (60 ml) og IN natriumhydroksydoppløsning (18 ml) ved 100°C, og oppløsningen ble omrørt i 18 timer ved romtemperatur.
IN saltsyre (18 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen.
Det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering og vasket suksessivt med vann og metanol, tørket over fosfor-pentoksyd under redusert trykk, og dette ga tilttel-forbindelsen (1,65 g) smp ,;>'300oC. Masse m'/z 321 (M+) .
Eksempel 6
5- ( 4- hydroksyfenyl)- N-( 4- hydroksyfenyl) pyrimidin- 2- amin 5-(4-metoksyfenyl)-N-(4-metoksyfenyl)pyrimidin-2-amin (0,1 g)
ble oppvarmet ved tilbakeløpskoking i en blanding av eddiksyre (80 ml) og 47% hydrobromsyre (80 ml) i 3 timer. Oppløsningsmiddelet ble fordampet, og den resulterende
rest ble suspendert i vann og nøytralisert til pH 5 med natriumbikarbonat. Det suspenderte faste stoffet ble oppsamlet ved filtrering og oppløst i etylacetat. Oppløs-
ningen ble underkastet kromatografi i en kolonne av silisiumdioksydgel og eluert med etylacetat for opp-
nåelse av et gult fast stoff. Det faste stoffet ble vasket med en liten mengde aceton, og dette ga tittelforbindelsen (0,5 g) som lys gule krystaller. Smp. 246-247,5°C. Masse m/z 279 (M<+>).
Eksempel 7
5- ( 4- hydroksyfenyl)- N- fenylpyrimidin- 2- amin
5-(4-metoksyfenyl)-N-fenylpyrimidin-2-amin (2,0 g) og natriumsulfid (2,81 g) ble oppvarmet ved 140°C i N-metyl-2-pyrrolidon (10 ml) i 24 timer. Etter avkjøling ble blandingen surgjort med 0,IN saltsyre. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, hvilket ga et gult, fast stoff. Det faste stoffet ble vasket med karbondifulfid, og dette ga tittelforbindelsen (0,94 g) som et hvitt, fast stoff. Smp. 205-206°C. Masse m/z 263 (M<+>).
E ksempel 8
N- fenyl- 4-( 4- metoksyfenyl) pyrimidin- 2- amin
p-metoksyacetofenon (5,65 g) og N,N-dimetylformamiddimetyl-acetal (8 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 dager.
Etter inndampning ble resten vasket med eter, og dette ga 1-(N,N-dimetylamino)-3-(4-metoksyfenyl)-propenon (5,81,g). Propenonforbindelsen (4,0 g) og fenylguanidinkarbonat (3,89 g) ble oppvarmet under tilbakeløp i pyridin (50 ml) i 12 timer. Oppløsningsmiddelet ble avdampet, og resten behandlet med kloroform og vann. Det organiske laget ble oppsamlet og oppløsningsmiddelet fordampet, og dette ga et gult, fast stoff som ble underkastet kromatografi i en silisiumdioksydgel-kolonne, eluert med kloroform, hvilket ga tittelforbindelsen (2,45 g) som hvite krystaller. Smp. 145-146°C. Masse m/z 277 (M<+>).
Analyse: Beregnet for C]_7H]_5N30' C:73,63,H:5,45, N:15,15 Funnet: C:73,74, H:5,59, N:15,24.
E ksempel 9
N- fenyl- 5-( 4- pyridyl)- pyrimidin- 2- amin
3-hydroksy-2-(4-pyridyl)propenal (3,0 g) fremstilt fra
-pikolin ved metoden beskrevet i litteraturen (Coll ...Czech«. Chem. Comm., 28, 863 (1963)), og fenylguanidinkarbonat
(4,0 g) ble oppvarmet ved tilbakeløp i pyridin (30 ml) i 12 timer. Oppløsningsmiddelet ble avdampet, og den resulterende rest ble oppløst i kons. saltsyre. Oppløsningen ble vasket med kloroform og nøytralisert med 50% kaliumhydroksyd. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet, og dette ga et hvitt, fast stoff. Det faste stoffet ble omkrystallisert fra metanol, og dette ga tittelforbindelsen (0,96 g) som hvite krystaller, smp. 244-245,5°C.
E ksempel 10
5-( 4- metoksyfenyl)- 2- fenylamino- 4( 1H)- pyrimidinon
Etyl-3-hydroksy-2-(4-metoksyfenyl)akrylat (14,00 g) og fenylguanidinkarbonat (10,4 7 g) ble oppvarmet under til-bakeløp i pyridin (280 ml) i 17 timer. Etter at reaksjonsblandingen var avkjølt, ble det resulterende bunnfall oppsamlet. Råproduktet ble suspendert i varm etylacetat og oppsamlet etter avkjøling, og dette ga tittelforbindelsen (10,8 g) som hvite krystaller. Smp. 250°C.
Analyse:
Berge<ne>t for<C>^<H>^<O>,,C:69,61, H:5,15, N:14,33 Funnet: C:70,02, H:5,27, N:14,58
E ksempel 11
4- metoksy- 5-( 4- metoksyfenyl)- N- fenylpyrimidin- 2- amin
En oppløsning av diazometan i eter, fremstilt fra p-toluen-sulfonylmetylnitrosamid og kaliumhydroksyd ifølge litteraturen (Org. Syn., Coll. Vol. 4, 2550 (1963)), ble tilsatt til en oppløsning av 5-(4-metoksyfenyl)-2-fenylamino-4(1H)-pyrimidinon (3,0 g) i N,N-dimetylformamid (200 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt natten over, og eddiksyre ble tilsatt for å dekomponere diazometan. Oppløsningsmiddelet ble-fordampet og resten oppløst i kloroform og vasket med vandig oppløsning av natriumbikarbonat og saltoppløsning. Tørking over magnesiumsulfat og inndampning ga et urent produkt som ble underkastet kromatografi på en silisiumdioksydgel-kolonne og eluert med en blanding av kloroform og metanol, hvilket ga tittelforbindelsen (1,3 g) som hvite krystaller. Smp. 208-209°C. MS m/z 307 (M<+>).
- Eksempel 12
5- ( 4- metoksyfenyl)- N-( 2- pyrimidyl) pyrimidin- 2- amin
En blanding av 2-klorpyrimidin (3,5 g) og guanidinkarbonat (2,73 g) i N,N-dimetylformamid (30 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 36 timer. Etter fordampning av oppløsnings-middelet ble resten oppløst i metanol (15 ml) og en 28% oppløsning av natriummetoksyd i metanol (6,5 ml) ble tilsatt. Det resulterende bunnfall ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble konsentrert, og dette ga en brunaktig restolje som ble oppløst i pyridin (50 ml) og, etter, at 2-(4-metoksyfenyl)-3-dimetylaminoakrolein (6,28 g) var tilsatt, ble blandingen oppvarmet ved tilbakeløp natten over. Oppløsningsmiddelet ble fordampet, og metanol ble tilsatt. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet og renset ved oppløsning i kons. saltsyre og nøytralisering med kalium-karbonat. Det utfelte, faste stoff ble oppsamlet, vasket med 0,IN natriumhydroksyd og oppløst i kloroform.. Etter behandling med aktivert trekull ble kloroform fordampet og resten vasket med metanol for oppnåelse av tittelforbindelsen (0,91 g) som hvite krystaller. Smp. 200-202°C.
E ksempel 13
5-[ 4-( 2- dietylaminoetoksy) fenyl]- N- metyl- N- fenylpyrimidin- - 2- amin
En blanding av 5-(4-metoksyfenyl)-N-metyl-N-fenylpyrimidin-2-amin (1,0 g) og natriumsulfid (1,34 g) i N-metyl-2-pyrroli-don (10 ml) ble oppvarmet ved 140°C i 22 timer. Etter av-kjøling ble blandingen surgjort med 0,IN saltsyre, og det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering. Det faste stoffet ble vasket med kloroform, og dette ga 5-(4-hydroksyfenyl)N-metyl-N-fenylpyrimidin-2-amin (0,61 g) som et hvitt, fast stoff. Denne forbindelsen ble oppløst i N,N-dimetyl-formamid (10 ml), og natriumhydrid (0,22 g) ble tilsatt. Etter tilsetning av en oppløsning av 2-dietylaminoetyl-kloridhydroklorid (0,452 g) i N,N-dimetylformamid (10 ml) ved 0°C, ble blandingen omrørt i 4 timer ved 40°C. Opp-løsningsmiddelet ble inndampet, og kloroform og vann ble tilsatt til resten. Det organiske laget ble separert og tørket over magnesiumsulfat. Fordampning av oppløsnings-middelet ga et gult, fast stoff (0,84 g), som ble oppløst
i kloroform, og oppløsningen ble underkastet kromatografi
på en silisumdioksydgel-kolonne. Eluering med kloroform ga tittelforbindelsen (0,69 g) som et lys gult, fast stoff.
Smp. 67-68,5°C.
På lignende måte ble følgende fremstilt:
1. N,5-Di-(4-metoksyfenyl)pyrimidin-2-amin , smp. 179-180°C. 2. 5-(4-metoksyfenyl)-N-(4-metylfenyl)pyrimidin-2-amin, smp.l86-187°C. 3. N-(3,4-diklorfenyl)-5-(4-metoksyfenyl)pyrimidin-2-amin, smp. 195-197°C.
4. N,5-difenylpyrimidin-2-amin, smp. 171-172°C.
5. 5-(4-metylfenyl)-N-fenylpyrimidin-2-amin, smp. 180-181°C. 6. 5-(3,4-diklorfenyl)-N-fenylpyrimidin-2-amin, smp.
206-207°C. 7. N-metyl-N-fenyl-5-(3-trifluormetylfenyl)pyrimidin-2-amin, smp. 137-139°.
8. N-acetyl-5-(4-metylfenyl)-N-fenylpyrimidin-2-amin,
smp. 74-75°C.
9. N-metyl-5-(4-metylfenyl)-N-metylpyrimidin-2-amin,
smp. 118-119°C.
10. 5-(4-metoksyfenyl)-N-fenyl-N-propylpyrimidin-2-amin,
smp. 72-74°C.
11. 5-(4-dimetylaminofenyl)-N-metyl-N-fenylpyrimidin-2-amin, smp. 140-141°C. 12 . N-;(4-cyanofenyl) -5- (4-metoksyfenyl) -pyrimidin-2-amin, smp. 183-186°C.
13. N,N-difenyl-5-(4-metoksyfenylpyrimidin-2-amin,
amp. 141-143°C.
14. Metyl-4-[5-(4-metoksyfenyl)pyrimid-2-yl]aminobenzoat, smp. 188-190°C. 15. N-benzyl-5-(4-metoksyfenyl)-N-fenylpyrimidin-2-amin, amp. 118-118°C. 16. N-(4-acetylfenyl)-5-(4-metoksyfenyl)-pyrimidin-2-amin, smp. 185-187°C.
17. 4-[5-(4-metoksyfenyl)pyrimid-2-yl]aminobenzamid,
smp. 263-265°C. 18. N,N-dimetyl-4-[2-(N-metyl-N-phenyl)aminopyrimidin-5-yl]-benzensulfonamid, smp. 190-192°C. 19. N-metyl-N-fenyl-4-fenylpyrimidin-2-amin, smp. 88-90°C.
20. 4-(4-metoksyfenyl)-N-metyl-N-fenylpyrimidin-2-amin,
smp. 104-106°C.
21. N-metyl-N-fenyl-5-(4-pyridyl)pyrimidin-2-amin,
smp. 116-117,5°C.
22. N-fenyl-5-(pyrimidin-4-yl)pyrimidin-2-amin,
smp. 238-239°C. 23. 1,2-dihydro-5-(4-metoksyfenyl)-2-fenylamino-l-propyl-pyrimidin, smp. 73-74,5°C.
24. N-metyl-N-fenyl-5-(pyrimidin-4-yl)pyrimidin-2-amin,
smp. 127,5-128,5°.
25. 5-(4-metoksyfenyl)-2-(N-metyl-N-fenylamino)-4(1H)-pyrimidon, smp. 205-207°C. 26. 4-metoksy-5-(4-metoksyfenyl)-N-metyl-N-fenylpyrimidin-2-amin, smp. 113-114°C. 27. 5-(2-metylfenyl)-N-fenylpyrimidin-2-amin, smp. 129-131°C.
28. N-metyl-5-(2-metylfenyl)-N-fenylpyrimidin-2-amin,
amp. 88-89°C.
29. 5-(4-metoksyfenyl)-N-metyl-N-(2-metylfenyl)-pyrimidin-2-amin, smp. 116-117,5°C.
30. 5-(4-metoksyfenyl)-N-(2-metylfenyl)pyrimidin-2-amin,
smp. 104-106°C.
31. 5-(4-metoksyfenyl)-4-metyl-N-fenylpyrimidin-2-amin,
smp. 163-165°C.
32. 5-(4-metoksyfenyl)-4,N-dimetyl-N-fenylpyrimidin-2-amin, smp. 102-104°C. 33. 4,6-dimetoksy-5-(4-metoksyfenyl)-N-fenylpyrimidin-2-amin, smp. 160-162°C. 34. 4,6-dimetoksy-5-(4-metoksyfenyl)-N-metyl-N-fenylpyrimidin-2-amin, smp. 112-115°C. 35. 5-(4-metoksyfenyl)-N-(4-metyltiazol-2-yl)pyrimidin-2-amin, smp. 240-242°C. 36. 5-(4-metoksyfenyl)-N-metyl-N-(4-metyltiazol-2-yl)-pyrimidin-2-amin, smp. 139-141°C. 37. 5-(4-metoksyfenyl)-N-metyl-N-(pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin, smp. 96-98°C. 38. N-fenyl-5-(pyrazin-2-yl)pyrimidin-2-amin, smp. 207-208°C.
39. N-metyl-N-fenyl-5-(pyrazin-2-yl)pyrimidin-2-amin,
smp. 129,5-130,5°C.
40. 3-(2-fenylaminopyrimidin-5-yl)pyridazine, smp. 196-197°C. 41. 3-[2-(N-metyl-N-fenylamino)pyrimidin-5-yl]pyridazin, smp. 146-147,5°C. 42. N-etyl-5-(4-metoksyfenyl)-N-pyrimidin-2-amin, smp. 99,5-100,5°C. 43. 1,2-dihydro-l-etyl-e-(4-metoksyfenyl)-2-fenylimido-pyrimidin, smp. 83-84°C. 44. N-fenyl-4-(4-pyridyl)pyrimidin-2-amin, smp. 149-150°C. 45. N-metyl-N-fenyl-4-(4-pyridyl)pyrimidin-2-amin, smp.
109-111°C.
46. 5-(3-metoksyfenyl)-N-metyl-N-fenylpyrimidin-2-amin,
smp. 102-103°C.
47. 5-(2-metoksyfenyl)-N-metyl-N-fenylpyrimidin-2-amin,
smp. 7 3-75°C.
48. 1,2-dihydro-2-fenylimino-l-propyl-5-(pyrimidin-4-yl)-pyrimidinhydroiodid, smp. 235-237°C.
49. 5-(l-metylimidazol-2-yl)-N-fenylpyrimidin-2-amin,
smp. 160-161,5°C. 50. N-metyl-5-(l-metyl-lH-imidazol-2-yl)-N-fenylpyrimidin-2-amin, smp. 187-188,5°C. 51. 5-(4-metoksyfenyl)-N-(1-metyletyl)-N-fenylpyrimidin-2-amin, smp. 112-115°C.
Eksempel A
F orøkelse av nedsatte immunresponser
Man finner ofte at dyr med tumorer har betydelig nedsatte immunresponser. Denne nedsettelse eller depresjon antas for tiden å være et resultat av tumorfrigjørende immunosuppressive faktorer. Hos mennesker blir denne immunosuppresjon ytterligere forverret ved behandling av tumoren, slik som kirurgi, kjemoterapi og radioterapi, som alle er kjent for å bevirke immunosuppresjon.
Forbindelsene i foreliggende oppfinnelse forøker immuno-responser hos normale dyr. For å fastslå om forøkelse kan oppnås hos dyr med tumorer eller hos legemiddel-behandlede dyr ble følgende forsøk foretatt. a) C57/Bl-mus mottar subkutane implantasjoner av små stykker av Lewis-lungesarcoma like over deres bakben. Forbindelsen doseres oralt ved 50 mg/kg daglig i de neste fire dager. En uke etter implantasjon sensibiliseres musene med 5% oksazolon på deres barberte buk, og doseres ytterligere med testforbindelsen som ovenfor i de neste to dagene. 14 dager etter implantasjon utsettes deres venstre ører for 1% oksazolon, og øretykkelsen øker (et mål for en forsinket kontaktcelleformidlet immunrespons) avleses 24 timer senere. Den forsinkede kontaktrespons hos kontroll-mus med tumorimplantater alene inhiberes betydelig. b) Immunresponsen overfor oksazolon hos ^<B>^—
mus inhiberes av alkyleringsmiddelet cyklofosfamid, gitt
to dager etter sensibilisering med oksazolon, ved en dose på 200 mg/kg ad intraperitoneal vei. En 64% inhibering av kontaktresponsen ble observert. Hos mus dosert med forbindelsene ifølge oppfinnelsen ved 20 mg/kg ad subkutan vei, dagen før, på selve dagen og dagen etter sensibilisering, ble inhiberingen nedsatt, hvilket således viser en signifikant befrielse for en inhiberende effekt til cyklofosfamid.
Claims (7)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen:
hvor en av gruppene R og R^ ikke har noen betydning, og den andre er hydrogen, fenyl eller alkyl C^ _g, eventuelt substituert med fenyl, og når R^ ikke har noen betydning, kan-R ytterligere representere alkanoyl C^ _g,
en av bindingene er en dobbelt binding, og den andre er en enkelt binding,
R^ , og minst en av R^ , R^ og R,-, kan være like eller forskjellige, og er valgt fra en pyridinyl-, pyrimidinyl-, tiazolyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, imidazolyl- og fenylring, hvilke ringer eventuelt kan være substituert med én eller flere av gruppene halogen, -COOR5 , -COR^ , -CN,
-CONH2 , -S02 NR5 Rg, -NR^R g, -0R5 eller alkyl C1 _6 , hvilken sistnevnte gruppe eventuelt er substituert med fluor,
R^ og Rg, som kan være like eller forskjellige, representerer hver hydrogen eller alkyl C-^ g, eventuelt substituert
med mono- eller di-alkyl (C, ,) amino, •
X —b
og resten av R2, R^ og R,- er valgt fra hydrogen, hydroksy, alkyl C-^_g og alkoksy C^_g i tillegg til de ovenfor angitte betydninger,
eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved at mana) omsetter en forbindelse med formelen:
hvor 1*2 , R. og har den ovenfor angitte betydning, og Z er en god avspaltningsgruppe, med en forbindelse med formelen:
eller et salt derav, hvor R, R^ og R^ har den ovenfor angitte betydning,
b) fremstiller en forbindelse med formel I, hvori -• R er alkanoyl C^ _g, ved alkanoylering av en tilsvarende forbindelse med formel I, hvori en av R og R^ er hydrogen,
c) fremstiller en forbindelse med formel I, hvori en av R og R^ er alkyl, eventuelt substituert med fenyl, ved alkylering eller fenylalkylering av en tilsvarende forbindelse med formel I hvori R og R^ er hydrogen,
d) fremstilling av en forbindelse med formel I som bærer en -COOH substituent, ved hydrolyse av en tilsvarende forbindelse med formel I som bærer en -C00 alkyl eller -CONH2 substituent,
e) fremstiller en forbindelse med formel I som bærer en -0H substituent, ved fjerning av en alkylgruppe fra en tilsvarende forbindelse med formel I som bærer en alkoksysubstituent, eller
f) fremstiller en forbindelse med formel I hvori minst en av R^ , R^ og R,, er alkoksy, eventuelt substituert med mono- eller di-alkylamino, ved omsetning av en tilsvarende forbindelse med formel I hvori minst en R2 , og Ri- er hydroksy, med et eventuelt mono- eller di-alkylaminosubstituert alkyleringsmiddel,
og, om ønsket eller nødvendig, omdanner den resulterende forbindelsen med formel I til et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller vice versa.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at ikke har noen betydning.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at L er en para-alkoksysubstituert benzenring, R^ og R^ er begge hydrogen, R er alkyl C-^ _4 eller alkanoyl ^2-4'°^ Rl er usukstituert fenyl.
4. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-3, karakterisert ved at R2 er en para-metoksysubstituert benzenring, og R er metyl eller acetyl.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller følgende forbindelser med formel I:
5-(4-metoksyfenyl)-N-metyl-N-fenylpyrimidin-2-amin, eller N-acetyl-5-(4-metoksyfenyl)-N-fenylpyrimidin-2-amin.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller følgende forbindelser med formel I:
5-(4-metoksyfenyl)-N-fenylpyrimidin-2-amin, 1,2-dihydro-5-(4-metoksyfenyl)-l-metyl-2-fenyliminopyridin,
5-(4-metoksyfenyl)-N-(2-metylpropanoyl)-N-fenylpyrimidin-
2-amin,
4- (5-(4-metoksyfenyl)pyrimidin-2-yl)aminobenzosyre
5- (4-hydroksyfenyl)-N-(4-hydroksyfenyl)pyrimidin-2-amin, 5-(4-hydroksyfenyl)-N-fenylpyrimidin-2-amin, 5-(4-metoksyfenyl)-2-fenylamino-4(1H)-pyrimidinon,
4- metoksy-5-(4-metoksyfenyl)-N-fenylpyrimidin-2-amin,
5- (4-metoksyfenyl)-N-(2-pyrimidinyl)pyrimidin-2-amin, 5-[4-(2-dietylaminoetoksy)fenyl]-(N-metyl-N-fenyl
pyrimidin-2-amin,
5-(4-hydroksyfenyl)-N-metyl-N-fenylpyrimidin-2-amin, N,5-di-(4-metoksyfenyl)pyrimidin-2-amin, 5-(4-metoksyfenyl)-N-(4-metylfenyl)pyrimidin-2-amin, N-(3,4-diklorfenyl)-5-(4-metoksyfenyl)pyrimidin-2-amin, N,5-difenylpyrimidin-2-amin, 5-(4-metylfenyl)-N-fenylpyrimidin-2-amin, 5-(3,4-diklorfenyl)-N-fenylpyrimidin-2-amin, N-metyl-N-fenyl-5-(3-trifluormetylfenyl)pyrimidin-2-amin, N-acetyl-5-(4-metylfenyl)-N-fenylpyrimidin-2-amin, N-metyl-5-(4-metylfenyl)-N-fenylpyrimidin-2-amin, 5-(4-metoksyfenyl)-N-fenyl-N-propylpyrimidin-2-amin, 5-(4-dimetylaminofenyl)-N-metyl-N-fenylpyrimidin-2-amin, N-(4-cyanofenyl)-5-(4-metoksyfenyl)pyrimidin-2-amin, N,N-difenyl-5-(4-metoksyfenyl)pyrimidin-2-amin,
Metyl 4-[5-(4-metoksyfenyl)pyrimid-2-yl]aminobenzoat, N-benzyl-5-(4-metoksyfenyl)-N-fenylpyrimidin-2-amin, N-(4-acetylfenyl)-5-(4-metoksyfenyl)pyrimidin-2-amin, 4-[5-(4-metoksyfenyl)pyrimid-2-yl]aminobenzamid, N,N-dimetyl-4-[2-(N-metyl-N-fenyl)aminopyrimidin-5-yl]-
benzensulfonamid,
N-metyl-N-fenyl-4-fenylpyrimidin-2-amin,
4- (4-metoksyfenyl)-N-metyl-N-fenylpyrimidin-2-amin, N-metyl-N-fenyl-5-(4-pyridyl)pyrimidin-2-amin, N-fenyl-5-(pyrimidin-4-yl)pyrimidin-2-amin, 1,2-dihydro-5-(4-metoksyfenyl)-2-fenylamino-l-propyl-
pyrimidin,
N-metyl-N-fenyl-5-(pyrimidin-4-yl)pyrimidin-2-amin,
5- (4-metoksyfenyl)-2-(N-metyl-N-fenylamino)-4(1H)-pyrimidon, 4- metoksy-5-(4-metoksyfenyl)-N-metyl-N-fenylpyrimidin-2-amin, 5- (2-metylfenyl)-N-fenylpyrimidin-2-amin, N-metyl-5-(2-metylfenyl)-N-fenylpyrimidin-2-amin, 5-(4-metoksyfenyl)-N-metyl-N-(2-metylfenyl)pyrimidin-2-amin, 5-(4-metoksyfenyl)-N-(2-metylfenyl)pyrimidin-2-amin, 5-(4-metoksyfenyl)-4-metyl-N-fenylpyrimidin-2-amin, 5-(4-metoksyfenyl)-4,N-dimetyl-N-fenylpyrimidin-2-amin, 4,6-dimetoksy-5-(4-metoksyfenyl)-N-fenylpyrimidin-2-amin, 4,6-dimetoksy-5-(4-metoksyfenyl)-N-metyl-N-fenylpyrimidin-
2-amin,
5-(4-metoksyfenyl)-N-(4-metyltiazol-2-yl)pyrimidin-2-amin, 5-(4-metoksyfenyl)-N-metyl-N-(4-metyltiazol-2-yl)pyrimidin-
2-amin,
5-(4-metoksyfenyl)-N-metyl-N-(pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin, N-fenyl-5-(pyrazin-2-yl)pyrimidin-2-amin, N-metyl-N-fenyl-5-(pyrazin-2-yl)pyrimidin-2-amin, 3-(2-fenylaminopyrimidin-5-yl)pyridazin, 3-[2-(N-metyl-N-fenylamino)pyrimidin-5-yl]pyridazin, N-etyl-5-(4-metoksyfenyl)-N-fenylpyrimidin-2-amin, 1,2-dihydro-l-etyl-5-(4-metoksyfenyl)-2-fenyliminopyrimidin, N-fenyl-4-(4-pyridyl)pyrimidin-2-amin, N-metyl-N-fenyl-4-(4-pyridyl)pyrimidin-2-amin, 5-(3-metoksyfenyl)-N-metyl-N-fenylpyrimidin-2-amin, 5-(2-metoksyfenyl)-N-metyl-N-fenylpyrimidin-2-amin, 1,2-dihydro-2-fenyl-l-propyl-5-(pyrimidin-4-yl)iminopyrimidin-
hydroiodid,
5-(l-metylimidazol-2-yl)-N-fenylpyrimidin-2-amin, N-metyl-5-(l-metyl-lH-imidazol-2-yl)-N-fenylpyrimidin-2-amin,
eller
5-(4-metoksyfenyl)-N-(1-metyletyl)-N-fenylpyrimidin-2-amin.
7. Anvendelse av en forbindelse med formel I som definert i hvilket som helst av kravene 1-6,
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for fremstilling av et legemiddel for behandling av en pasient med nedsatte immunresponser.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB848412184A GB8412184D0 (en) | 1984-05-12 | 1984-05-12 | Biologically active nitrogen heterocycles |
| GB858500417A GB8500417D0 (en) | 1985-01-08 | 1985-01-08 | Biologically active nitrogen heterocycles |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO851877L true NO851877L (no) | 1985-11-13 |
Family
ID=26287736
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO851877A NO851877L (no) | 1984-05-12 | 1985-05-10 | Nye terapeutisk virksomme pyrimidinforbindelser og fremgangsmaater til deres fremstilling. |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0164204A1 (no) |
| AU (1) | AU4227685A (no) |
| DK (1) | DK203985A (no) |
| ES (1) | ES8609275A1 (no) |
| FI (1) | FI851837L (no) |
| GR (1) | GR851131B (no) |
| IL (1) | IL75147A0 (no) |
| NO (1) | NO851877L (no) |
| PT (1) | PT80432B (no) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4711888A (en) * | 1985-07-24 | 1987-12-08 | Pfizer Inc. | Hydroxy and alkoxy pyrimidines |
| DE3751742T3 (de) † | 1986-01-13 | 2002-11-21 | American Cyanamid Co., Wayne | 4,5,6-Substituierte 2-Pyrimidinamine |
| GB8903592D0 (en) * | 1989-02-16 | 1989-04-05 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| US5064963A (en) * | 1990-04-25 | 1991-11-12 | American Cyanamid Company | Process for the synthesis of n-(3-(1h-imidazol-1-yl)phenyl-4-(substituted)-2-pyrimidinamines |
| US5177079A (en) * | 1991-01-31 | 1993-01-05 | Warner-Lambert Company | 2-substituted-4,6-di-tertiarybutyl-5-hydroxy-1,3-pyrimidines useful as antiinflammatory agents |
| US5248682A (en) * | 1991-01-31 | 1993-09-28 | Warner-Lambert Company | 2-substituted-4,6-di-tertiary-butyl-5-hydroxy-1,3-pyrimidines useful as antiinflammatory agents |
| CA2099868C (en) * | 1991-01-31 | 2002-04-02 | Thomas Richard Belliotti | Substituted 4,6-di-tertiary-butyl-5-hydroxy-pyrimidines |
| US5270319A (en) * | 1991-09-09 | 1993-12-14 | Warner-Lambert Company | 5-hydroxy-2-pyrimidinylmethylene derivatives useful as antiinflammatory agents |
| US5220025A (en) * | 1992-02-24 | 1993-06-15 | Warner-Lambert Company | 2-substituted amino-4, 6-di-tertiary-butyl-5-hydroxy-1, 3-pyrimidines as antiinflammatory agents |
| US5196431A (en) * | 1992-02-24 | 1993-03-23 | Warner-Lambert Company | 2-substituted amino-4, 6-di-tertiary-buthyl-5-hydroxy-1, 3-pyrimidines as antiinflammatory agents |
| US5276186A (en) * | 1992-03-11 | 1994-01-04 | Ciba-Geigy Corporation | Process for the production of guanidine derivatives |
| US5521184A (en) * | 1992-04-03 | 1996-05-28 | Ciba-Geigy Corporation | Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof |
| US5516775A (en) * | 1992-08-31 | 1996-05-14 | Ciba-Geigy Corporation | Further use of pyrimidine derivatives |
| ATE208772T1 (de) * | 1993-10-01 | 2001-11-15 | Novartis Erfind Verwalt Gmbh | Pharmacologisch wirksame pyridinderivate und verfahren zu deren herstellung |
| WO1995009847A1 (en) * | 1993-10-01 | 1995-04-13 | Ciba-Geigy Ag | Pyrimidineamine derivatives and processes for the preparation thereof |
| US5543520A (en) * | 1993-10-01 | 1996-08-06 | Ciba-Geigy Corporation | Pyrimidine derivatives |
| JP2000506532A (ja) | 1996-03-13 | 2000-05-30 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | サイトカイン介在疾患の治療にて有用な新規ピリミジン化合物 |
| US6184226B1 (en) | 1998-08-28 | 2001-02-06 | Scios Inc. | Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α |
| HUP0300382A3 (en) | 2000-03-29 | 2006-11-28 | Cyclacel Ltd | 2-substituted 4-heteroaryl-pyrimidines and their use in the treatmetn of proliferative disorders and pharmaceutical compositions containing the compounds |
| NZ531853A (en) | 2001-11-01 | 2006-02-24 | Janssen Pharmaceutica Nv | Heteroaryl amines as glycogen synthase kinase 3beta inhibitors (gsk3 inhibitors) |
| NZ531854A (en) * | 2001-11-01 | 2006-03-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Aminobenzamide derivatives as glycogen synthase kinase 3beta inhibitors |
| TW200302728A (en) | 2002-02-01 | 2003-08-16 | Novartis Ag | Substituted amines as IgE inhibitors |
| JP2007500179A (ja) | 2003-07-30 | 2007-01-11 | サイクラセル・リミテッド | キナーゼ阻害剤としての２−アミノフェニル−４−フェニルピリミジン |
| EP1732541A4 (en) * | 2004-04-07 | 2008-03-05 | Takeda Pharmaceutical | CYCLIC COMPOUNDS |
| CA2576159A1 (en) | 2004-08-27 | 2006-03-02 | Cyclacel Limited | Purine and pyrimidine cdk inhibitors and their use for the treatment of autoimmune diseases |
| AU2006297089B2 (en) | 2005-09-27 | 2012-05-03 | Irm Llc | Diarylamine-containing compounds and compositions, and their use as modulators of c-kit receptors |
| GB0606774D0 (en) * | 2006-04-03 | 2006-05-10 | Novartis Ag | Organic compounds |
| EA017269B1 (ru) | 2007-05-04 | 2012-11-30 | Айрм Ллк | ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИМИДИНА И СОДЕРЖАЩИЕ ИХ КОМПОЗИЦИИ КАК ИНГИБИТОРЫ КИНАЗЫ c-kit И PDGFR |
| EA017392B1 (ru) | 2007-08-22 | 2012-12-28 | Айрм Ллк | Производные 2-гетероариламинопиримидина в качестве ингибиторов киназ |
| PL2190825T3 (pl) * | 2007-08-22 | 2014-09-30 | Novartis Ag | Związki 5-(4-(chlorowcoalkoksy)-fenylo)-pirymidyno-2-aminowe i kompozycje jako inhibitory kinazy |
| JP2011520975A (ja) * | 2008-05-19 | 2011-07-21 | ユニヴァーシティ オブ テネシー リサーチ ファウンデーション，ザ | ピリミジンの非古典的カンナビノイド化合物及び関連する使用方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3496179A (en) * | 1967-10-11 | 1970-02-17 | Pfizer & Co C | 2-amino-3,4-dihydroquinazolines |
| US3635979A (en) * | 1969-09-29 | 1972-01-18 | Pfizer | Certain 6- and/or 7-alkoxy-substituted-2 4-bis(disubstituted amino) quinazolines |
| CA961855A (en) * | 1969-10-16 | 1975-01-28 | Eli Lilly And Company | Immunosuppressants and anti-viral agents |
| US3900476A (en) * | 1973-05-17 | 1975-08-19 | Upjohn Co | 2(2'-pyrimidylamino)quinazolines and their preparation |
| US4010269A (en) * | 1975-06-16 | 1977-03-01 | The Upjohn Company | Antiviral quinazoline compositions and methods of use |
| DE3220118A1 (de) * | 1982-05-28 | 1983-12-01 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Alkylenverbrueckte guanidinothiazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
-
1985
- 1985-04-25 EP EP85302902A patent/EP0164204A1/en not_active Withdrawn
- 1985-05-08 DK DK203985A patent/DK203985A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-05-09 GR GR851131A patent/GR851131B/el unknown
- 1985-05-09 FI FI851837A patent/FI851837L/fi not_active Application Discontinuation
- 1985-05-09 IL IL75147A patent/IL75147A0/xx unknown
- 1985-05-10 ES ES543047A patent/ES8609275A1/es not_active Expired
- 1985-05-10 PT PT80432A patent/PT80432B/pt unknown
- 1985-05-10 NO NO851877A patent/NO851877L/no unknown
- 1985-05-10 AU AU42276/85A patent/AU4227685A/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI851837A7 (fi) | 1985-11-13 |
| DK203985D0 (da) | 1985-05-08 |
| FI851837A0 (fi) | 1985-05-09 |
| FI851837L (fi) | 1985-11-13 |
| ES543047A0 (es) | 1986-07-16 |
| GR851131B (no) | 1985-11-25 |
| PT80432B (en) | 1987-04-16 |
| EP0164204A1 (en) | 1985-12-11 |
| IL75147A0 (en) | 1985-09-29 |
| PT80432A (en) | 1985-06-01 |
| ES8609275A1 (es) | 1986-07-16 |
| DK203985A (da) | 1985-11-13 |
| AU4227685A (en) | 1985-11-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO851877L (no) | Nye terapeutisk virksomme pyrimidinforbindelser og fremgangsmaater til deres fremstilling. | |
| AU2008252380B2 (en) | Quinazolin-oxime derivatives as Hsp90 inhibitors | |
| US5977118A (en) | 6-substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-ones and compositions and methods of use thereof | |
| KR100626605B1 (ko) | 신규 피리다진 유도체 및 이를 유효성분으로 하는 의약 | |
| EP0055583B1 (en) | Antihypertensives | |
| AU7163196A (en) | Pyrimidine carboxamides and related compounds and methods for treating inflammatory conditions | |
| US7262202B2 (en) | Inhibitors of cyclin dependent kinases as anti-cancer agent | |
| US4515948A (en) | 2,4-Diamino-5-(4-amino and 4-dimethylamino-3,5-dimethoxy benzyl)pyrimidines | |
| CA2020370A1 (en) | Pyrimidine derivatives | |
| DK150142B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-(2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidiner eller syreadditionssalte deraf | |
| HUP0203477A2 (hu) | Alkil-amino-helyettesített biciklikus nitrogén-heterociklusok mint P38 protein-kináz-inhibitorok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és előállítási eljárásaik | |
| GB2087881A (en) | 5-substituted methyl-pyrimidine-2,4-diamines | |
| CA2031328A1 (en) | Xanthine derivatives, their production and use | |
| CA2335104C (en) | Arylalkanoylpyridazines | |
| US6080750A (en) | Pyrimidine compound and anti-rotavirus composition | |
| NO841168L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av pyrimidinderivater | |
| CZ297798A3 (cs) | Farmaceuticky vhodné isochinolinové deriváty a způsob jejich přípravy | |
| EP0208518B1 (en) | 6-phenyl-pyridazinyl compounds | |
| RU2328495C2 (ru) | Производное бензофурана | |
| CA2249420A1 (en) | 2-(3h)-oxazolone derivatives and their use as cox-2 inhibitors | |
| PL210470B1 (pl) | Związki 4-imidazolin-2-onu i jego zastosowanie | |
| RU2116308C1 (ru) | Триазолпиримидиновые производные и фармацевтическая композиция | |
| US4666915A (en) | 2-anilino-1,6-dihydro-6-oxo-5-pyrimidine-carboxylic acid derivatives, process for the preparation thereof, and antiallergic agent containing the same | |
| US5698564A (en) | Diphenyl disulfide compounds | |
| CA2794952A1 (en) | Compounds and method for treatment of hiv |