CZ297798A3

CZ297798A3 - Farmaceuticky vhodné isochinolinové deriváty a způsob jejich přípravy

Info

Publication number: CZ297798A3
Application number: CZ982977A
Authority: CZ
Inventors: John Bantick; Roger Bonnert; Peter Cage; David Donald; Mark Furber; Simon Hirst; Matthew Perry; Eifron Phillips
Original assignee: Astra Pharmaceuticals Ltd.
Priority date: 1996-03-20
Filing date: 1997-03-20
Publication date: 1999-03-17
Also published as: ID16283A; CN1218472A; NZ331614A; AU712141B2; TR199801861T2; PL328921A1; SK118798A3; WO1997034893A1; EE9800298A; NO984290L; CA2247814A1; AR006520A1; JP2000506884A; IS4848A; EP0888347A1; NO984290D0; KR20000064716A; BR9708103A; IL126271A0; AU2186797A

Description

(57) Anotace:

Vynález se týká 2-arylpyrazollsochinolinových a cinonolinonových derivátů, způsobu jejich přípravy a jejich použití jak léčiv včetně farmaceutických přípravků, které Je obsahují.

(13) Druh dokumentu: A3 (51) Int. Cl⁶:

C 07 D 471/04 A61K 31/44

CZ 2977-98 A3 ·

- 1 Farmaceuticky vhodné isochinolinové deriváty a způsob jejich přípravy

Oblast techniky

Vynález se týká farmaceuticky vhodných sloučenin, způsobů jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a farmaceutických přípravků, které je obsahují.

Dosavadní stav techniky

Určité pyrazolo[4,3-c]isochinolin-3-ony jsou známé z práce v J.Chem.Soc. 599 (1959) (Hinton a sp.). Není však navrhováno jejich použití jako farmaceutik. Syntéza a schopnost určitých pyrazolo[4,3-c]isochinolin-3-olů inhibovat radioligandovou vazbu na benzodiazepinové receptory je podrobně popsána v J. Med. Chem., 35, 368 (1992) (Allen a sp.). Určité další pyrazolo(4,3-cJisochinolin-3-oly jsou uvedeny v Gaodeng Xuexiao Huaxue Xuabao, 12, 1620-1622 (1991) (Qian Jian-hua a sp.). Není uvedeno žádné farmaceutické použití uváděných sloučenin.

Podstata vynálezu

Původci vynálezu zjistili, že 2-arylpyrazolisochinolinové a cinnolinonové deriváty vykazují antialergické a protizánětlivé účinky. První aspekt podle vynálezu tedy poskytuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelný derivát pro použití jako léčivo:

Ar¹

ω kde:

. B, D, E a G každý může znamenat CH, CA nebo N s výhradou, že nejvýše jeden z B, D, E a G znamená CA a nejvýše jeden z B, D, E a G znamená N;

. X znamená C=0, C=s, C=NR¹⁵, CR³r⁶ nebo NR⁴;

. Y znamená N nebo N⁺R⁷ nebo CR¹⁸;

. Z znamená OR⁸ nebo o“;

. R¹ znamená OH nebo C^.galkyl, nebo vytváří buď s R²nebo s R⁵ vazbu;

. R znamená H, C-^.^alkyl (pořípadě substituovaný fenylovou skupinou, COOR⁹, NR^^R·'··'·, OR¹² nebo F) nebo C₃_₇cykloalkylovou skupinu, nebo tvoří buď s R¹, R³nebo R⁴ vazbu;

o , 9 . R znamená H nebo vazbu s R ;

^j 9 . R znamena cg^galkyl nebo vazbu s R ;

i q . R znamena vazbu s R nebo s R ;

. R znamená H, C-|__₆alkyl (případné substituovaný fenylskupinou), C₃_₇cykloalkyl, fenyl, halogen,

C--__₅alkoxyskupinu, C₁_₆alkylthioskupinu, C^.^alkylsulfinyl, kyanoskupinu nebo NR¹³R¹⁴;

. R znamená C₁_₆alkyl (případně substituovaný fenylskupinou) nebo C₃_₇cykloalkyl, kde každá tato skupina může být případně substituována halogenem, hydroxyskupinou, C-^alkoxyskupinou, C₁_₆alkylthioskupinou, C₁_₆alkylsuifínylem, NR¹⁶R¹⁷, COOH, coo(C^.galkylem) nebo kyanoskupinou;

s~ 7 . nebo R a R společně znamenají C₃_₅alkylen, čímž X a Y tvoří 5- až 7-členný kruh;

Q C

R znamená H, C^.galkyl nebo vazbu s R ;

_r9 _R10 pil _r12 _r15 _r16 _p17 f x\ f Λ f ř\ f tv f t\. f znamenají C^galkyl nebo H;

r!8 nezávisle . R¹³ a R¹⁴ nezávisle znamenají C-^_₆ alkylskupinu, H nebo společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, vytváří 3- až 7-členný nasycený kruh případně obsahující další atom kyslíku nebo dusíku, případné substituovaný C^.galkylskupinou;

Ί

Ar⁴- znamena fenyl·, pyridyi, pyrimidinyl, 2-benzothiazolyl, 2- nebo 3-chinolyl nebo 2-ο1ιίηοχΗΐιηγ 1, kde všechny uvedené skupiny jsou případné substituované jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující halogen, nitroskupinu, kyanoskupinu, fenyl, fenylsulfonyl, C^alkyl, C-^galkoxyskupinu,

C-^.galkylthioskupinu, C^.galkylsulf inyl, COOH,

C00(C^-^aikyl), C-|__₆alkyl substituovaný fenylskupinou, nebo fenyl, kde libovolně skupiny znamenající alkyl, « « alkoxyskupinu, alkylthioskupinu a alkylsulfinyl mohou případně být substituované fluorem? a . A znamená halogen, kyanoskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, C₁_₆alkyí nebo C^.^alkoxyskupmu;

kde fenylskupiny nacházející se v R², R⁶, R⁷ nebo jako substituenty na Ar·¹· mohou být případně substituované C₁_₆alkylem, halogenem nebo C-^galkoxyskupinou;

s výhradami že:

(i) jestliže X znamená C=0, C=S nebo C=MR¹⁵, tak potom Y znamená N;

Λ Λ (ii) jestliže R znamená vazbu s R^z, tak potom Y znamená N⁺R⁷;

i ~j n (iii) jestliže Y znamená N R , pak Z znamená O^-, R znamená vazbu s R³ nebo s R⁴ a R¹ a R⁵ tvoří vazbu;

(iv) jestliže Y znamená N, tak potom Z znamená OR³;

(v) jestliže R¹ znamená OH, tak potom X znamená C=0, Y znamená N, Z znamená OR⁸ a R^ znamená vazbu s R⁸;

(vi) jestliže R¹ znamená alkyl, tak potom R⁵ znamená vazbu s R⁸, Y znamená N, R² neznamená vazbu a X neznamená HR⁴;

(vii) jestliže R¹ znamená vazbu s R², tak potom R⁵ a R⁸tvoří vazbu, a jestliže X znamená NR⁴ tak potom R⁴ • · * 9

9*9 9

9 · • 9 9 9

- 5 ··*» znamená alkyl;

(vili) jestliže R⁶ znamená aryl, halogen, alkoxyskupinu p -i nebo thioalkyi, tak potom R a R tvoři vazbu;

(ix) jestliže Y znamená N nebo N⁺R⁷ a R² je substituovaný některou ze skupin NR¹⁰R¹¹, OR¹² nebo F, pak substituent a atom dusíku na kruhu Y nesmí být připojeny ke stejnému atomu uhlíku R ;

(x) jestliže R⁷ je substituovaný skupinou NR¹⁶R¹⁷, OR¹²nebo halogenem, pak substituent a kruhový dusíkový atom Y nesmi být připojeny ke stejnému atomu uhlíku R ;

(xi) jestliže jeden z B, D, E a G znamená N, tak potom X neznamená NR⁴;

(xii) jestliže Y znamená CR¹⁸, tak potom X znamená CR³R⁶;

s další výhradou, že:

. jestliže B, D, E a G všechny znamenají CH, X znamená CHR³, Y znamená dusík, R¹ a R⁵ tvoří vazbu, R⁸ znamená H a R² a R³ společně znamenají vazbu, potom Ar¹neznamená nesubstituovanou fenylovou, 4-chlorfenylovou,

4-fluorfenylovou nebo 4-methoxyfenylovou skupinu.

Určité sloučeniny vzorce (I) jsou nové. Vynález tedy dále poskytuje sloučeninu obecného vzorce I:

v » · · · ♦ * « · «

• * · * « · · «· · « • · I «» ·«

0)

B, D, E a G každý znamená CH, CA nebo N s výhradou, že nejvýše jeden z B, D, E a G znamená CA a nejvýše jeden z B, D, E a G znamená N;

X znamená C=O, C=S, C=MR¹⁵, CR³R⁶ nebo NR^{3 4 5};

Y znamená N nebo N⁺R⁷ nebo CR¹⁸;

O _

Z znamená OR nebo O ;

Ί ?

R znamena OH nebo C₁_₆alkyl_ř nebo vytváří bud s R c

nebo s R vazbu;

R znamená H, C-_L__salkyl (případné substituovaný fenylovou skupinou, COOR⁹, OR¹² nebo F) nebo

C^.^cykloaikylovou skupinu, nebo tvoří buď s R¹, R^J nebo R⁴ vazbu;

- ?

R znamena H nebo vazbu s R ;

R⁴ znamená C-^_-alkyl nebo vazbu s R^z;

Ί Q

R znamena vazbu s R nebo s R ;

« * • · ·

- 7 . R⁶ znamená H, C-|__₆alkyl (případné substituovaný fenylskupinou), C₃_₇cykloalkyl, fenyl, halogen, C-j__₆alkoxyskupinu, C₁_₆alkylthioskupmu, cg.galkylsulfinyl, kyanoskupinu nebo NR¹³R¹⁴;

. R znamena skupinu C-_L_₆alkyl (případně substituovaný fenylskupinou) nebo C₃_₇cykloalkyl, kde každá tato skupina může být případně substituovaná halogenem, hydroxyskupinou, C-^gaikoxyskupinou, C|_₆alkylthioskupinou, cg-galkylsulfinylem, NR^^R⁷⁷, COOH, COO(C₃_galkyiem) nebo kyanoskupinou;

. nebo R a R společně znamenají C₃_₅alkylen, čímž X a Y tvoři 5- až 7-členný kruh;

Q C

R znamená H, C₇_₆alkyl nebo vazbu s R ;

R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ a R¹⁸ nezávisle znamenají C^.galkyl nebo H;

R¹⁸ a R¹⁴ nezávisle znamenají alkyl nebo

H, nebo společné s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, vytváří 3- až 7-členný nasycený kruh případně obsahující další atom kyslíku nebo dusíku, případné substituovaný C-^gaIkylovou skupinou;

. Ar¹ znamená skupinu zahrnující fenyl, pyridyl, pyrimidinyl, 2-benzothiazolyl, 2- nebo 3-chinoiyl nebo 2-chinoxalinyl, kde všechny uvedené skupiny jsou případně substituované jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, fenylu, fenylsulfonylu, C₁_₆alkylu, cg.galkoxyskupiny,

- 8 a · · · · · * v · * · V ♦ · · · · « * * * * • i« ··»«»· »· *»

C₁_₅alkylthíoskupiny, C-_L_₆alkylsulfinylu, COOH, COO(C₁_₆alkyl), C^galkylu substituovaného fenylskupinou nebo fenylu, ve kterém alkyl, alkoxyskupina, alkylthioskupina a alkylsulfinyl mohou případně být substituované fluorem; a . A znamená halogen, kyanoskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, C₁_₆alkyl nebo C^_galkoxyskupinu;

kde fenylskupiny nacházející se v R², R⁶, R⁷ nebo jako substituenty na Ar¹ mohou být případné substituované C₁_₆alkylem, halogenem nebo C₁_₆alkoxyskupinou;

s výhradami že:

(i) jestliže X znamená C=0, C=S nebo C=NR¹⁸, tak. potom Y znamená N;

(ii) jestliže R⁴ znamená vazbu s R², tak potom Y znamená N⁺R⁷ ;

(iii) jestliže Y znamená N⁺R⁷, pak Z znamená 0“, R²znamená vazbu s R⁸ nebo s R⁴ a R¹ a R⁵ tvoří vazbu;

(iv) jestliže Y znamená N, tak potom Z znamená OR⁸;

(v) jestliže R¹ znamená OH, tak potom X znamená C=O, Y znamená N, Z znamená OR⁸ a R⁵ znamená vazbu s R⁸ ;

(vi) jestliže R¹ znamená alkyl, tak potom R⁵ znamená vazbu s R⁸, Y znamená N, R² neznamená vazbu a X neznamená NR⁴;

• · • · * · · • « » * · · *

- 9 (vii) jestliže R¹ znamená vazbu s R², tak potom R⁵ a R⁸tvoří vazbu, a jestliže X znamená NR⁴ tak potom R⁴znamená alkylovou skupinu;

(vili) jestliže R⁶ znamená aryl, halogen, alkoxyskupinu a thioalkyl, tak potom R² a R³ tvoří vazbu;

(ix) jestliže Y znamená N nebo N⁺R⁷ a R² je substituovaný některou ze skupin NR^R¹¹, OR¹² nebo F, pak substituent a stom dusíku kruhu Y nesmí být připojeny ke stejnému atomu uhlíku R²;

(x) jestliže R⁷ je substituovaný skupinou MR¹⁶,R¹⁷ nebo halogenem, pak substituent a kruhový dusíkový atom Y nesmí být připojeny ke stejnému atomu uhlíku R⁷;

(xi) jestliže jeden z B, D, E a G znamená N, pak X neznamená NR , (xii) jestliže Y znamená CR^1S, tak potom X znamená CR³R⁶;

s dalšími výhradami, že:

(a) jestliže B, D, E a G všechny znamenají CH, X znamená CHR³, Y znamená N, R¹ a R⁵ tvoří vazbu, R⁸ znamená

H a R² a R³ společně znamenají vazbu, potom Ar¹neznamená nesubstituovanou fenylovou, 4chlorfenylovou, 4-fluorfenylovou nebo 4methoxyfenylovou skupinu;

(b) jestliže B, D, E a G všechny znamenají CH, X znamená CHR³, Y znamená N⁺R⁷' R¹ a R⁵ tvoří vazbu, R² a R³

I ♦ · · ·

- 10 - 8 - 7 znamenají vazbu, R° znamena H a R znamená methylovouskupinu, pak Ar¹ neznamená nesubstituovanou fenylovou skupinu;

(c) jestliže B, D, E, a G všechny znamenají CH, X znamená i CH₂, Y znamená N, R¹ a R⁵ tvoří vazbu, R⁸ znamená H

1 a R znamena isopropylovou skupinu, pak Ar neznamená nesubstituovanou fenylovou nebo 4-bromfenylovou skupinu; a (d) jestliže B, D, E, a G všechny znamenají CH, X a Y znamenají CH₂ a R¹ a R⁵ tvoří vazbu, pak Ar¹neznamená nesubstituovanou fenylovou skupinu, nebo její farmaceuticky přijatelný derivát.

Výhodně Ar^ znamená fenylovou nebo pyridylovou skupinu, nejvýhodněji skupinu fenylovou. Fenylová skupina Ar¹ má výhodně substituent v para poloze, výhodněji má substituent Cl, Br, CF₂, C₂F₅, OCF₃ nebo SCH₃ v poloze para, zejména má substituent CF₂, C₂F₅, OCFj nebo SCH-j v poloze para.

Výhodně Y znamená N⁺R⁷ a X znamená CR⁸R⁶, kde R⁸ tvoří vazbu s R² a R⁶ znamená alkyl. V tomto případě R⁶ výhodné znamená rozvětvený alkyl. Alternativně, X může znamenat NR⁴ , kde R⁴ znamená vazbu s R² a Y znamená N⁺R⁷.

*

Výhodně B znamená CA. V tomto případě A výhodné znamena F.

V případě, kdy jeden z B, D, E a G znamená N, výhodné má tento význam D nebo G.

I • *

- 11 4 « • « · · · ·

• 4 · «

• v * 1

Výhodně R znamená vazbu s R nebo s R . V tomto případě

A

R výhodně znamená vazbu s R~\

Zvláště výhodné sloučeniny podle vynálezu zahrnují sloučeniny uvedené zde v příkladech a zahrnující jejich volné formy a všechny jejich soli a solvaty.

Farmaceuticky přijatelné deriváty zahrnují solvaty a soli. Soli, které je možné uvést zahrnují hydrochlorid, hydrobromid, benzensulfonat, tosylat a methansulfonat.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou vykazovat tautomerii. Všechny tautomerní formy a jejich směsi jsou zahrnuty v rozsahu vynálezu. Sloučeniny obecného vzorce I mohou také obsahovat jeden nebo více asymetrických uhlíků a mohou proto také vykazovat optickou isomerii a/nebo diastereoisomerii. Všechny diastereoisomery lze separovat použitím obvyklých způsobů, například chromatografie nebo frakční krystalizace. Různé optické isomery lze izolovat dělením racemické nebo jiné směsi sloučenin za použití obvyklých způsobů jako je například frakčni krystalizace nebo HPLC. Alternativně lze požadované optické isomery připravit reakcí příslušných opticky aktivních výchozích složek za podmínek kdy nedochází k racemizaci, nebo derivatizací, například s homochirální kyselinou a s následnou separací diastereomerních derivátů obvyklými způsoby (chromatografií, například HPLC na oxidu křemičitém). Všechny stereoisomery jsou do vynálezu zahrnuty.

Alkylové skupiny ve významu R¹, R², R⁴, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹⁸, R¹⁴, r¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ a R¹⁸ mohou znamenat nebo mohou být substituovány na jednom nebo více aromatických kruzích tvořících část Ar⁴, mohou být nasycené nebo nenasycené a mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec. Podobné • · * ·««·« • β* » ······♦ • · · · · * * «··* v·· ··* ···· ·* **

- 12 mají být interpretovány i skupiny C₃_₇cykloalkyl,

C-j__₆aikoxy, C₁_₆alkyithio, C₁_₆aikyisulf myl, COCKC-^alkyl} a C₃_₅alkylen.

Vynález rovněž poskytuje způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, který zahrnuje:

a) přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém

X znamená CH₂ nebo C=0, Y znamená N, Z znamená OR⁸, R⁵ a R⁸ tvoři vazbu a a R^x a R tvoři vazbu, oxidací odpovídající i o sloučeniny vzorce I, ve kterém R a R oba znamenají Ha B, D,

Ί S '

E, G, X, Y, Z, Ar a R mají výše uvedený význam, například použitím vhodného oxidačního prostředku při teplotě místnosti (například oxidu manganičitého) a vhodného organického rozpouštědla;

(b) přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém jeden z B, D, E a G znamená CA, kde A znamená aminoskupinu, redukcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém jeden z B, D, E a G znamená CA, kde A znamená nitroskupinu a zbytek B, D, E a G, aX, Y, Z, Ar¹, R¹, R² a R⁵ mají výše uvedený význam, například práškovým železem a chloridem amonným v refluxujícím ethanolu;

(c) přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém jeden z B, D, E a G znamená CA, kde A znamená halogen, diazotaci odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém jeden z B, D, E, a G znamená CA, kde A znamená aminoskupinu a zbytek B, D, E a G, a X, Y, Z, Ar¹, R¹, R²a R mají výše uvedený význam, a rozkladem diazomové solí přítomnosti halogemdového aniontu (např. fluondového) nebo tetrafluoroboritanu sodného v dichlorbenzenu při teplotě zpětného toku;

k · · « (d) přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém jeden z B, D, E a G znamená CA, kde A znamená kyanoskupinu, reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém jeden z B, D, E a G znamená CA, kde A znamená brom a zbytek B, D, EaG, aX, Y, Z, Ar¹, R¹, R² a R⁵ mají výše uvedený význam, s kyanidem médným, například v N-methylpyrrolidonu při teplotě zpětného toku;

(e) přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém

X znamená CR³R⁶, Y znamená N⁺R⁷, Z znamená O^-, R³ a R² tvoři vazbu, R⁴· a R tvoří vazbu a R znamená alkythioskupinu, substituční reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená CR³R⁶, kde R⁶ znamená methylthioskupinu nebo halogen a B, D, E, G, Y, Z, Ar¹, R¹, R², R³ a R⁵ mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce II:

kde R^6a znamená C-^.^alkylskupinu, v přítomnosti baze, například hydridu sodného a v přítomnosti vhodného rozpouštědla, například DMF;

(f) přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém X znamená CR³R⁶, Y znamená N⁺R⁷, Z znamená O^-, R³ a R² tvoří vazbu, R¹ a R⁵ tvoři vazbu a R⁶ znamená alkoxyskupinu, substituční reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená CR³R⁶, kde R⁶ znamená methylthioskupinu nebo halogen a B, D, E, G, Y, Z, Ar¹, R¹, R², R³ a R⁵ mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III:

- 14 ,ΰ/’Χ (lil) kde R^6a má výše uvedený význam, v přítomnosti baze, například hydridu sodného a v přítomnosti vhodného rozpouštědla, například DMF;

(g) přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém X znamená CR³R⁶, Y znamená M⁺R⁷, Z znamená 0', R³ a R² tvoří vazbu, R¹ a R⁵ tvoří vazbu a R⁶ znamená NR¹³R¹⁴, substituční reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená CR³R⁶, kde R⁶ znamená methylthioskupínu nebo halogen a B, D, E, G, Y, Z, Ar¹, R¹, R², R³ a R⁵ mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce IV:

kde R¹³ a R¹⁴ mají výše uvedený význam, v přítomnosti baze, například hydrogenuhiióitanu sodného v přítomnosti vhodného rozpouštědla, například DMF, při 100 °C;

(h) přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém

X znamená CR³rQ γ znamená N⁺R⁷, Z znamená o“, R³ a R² tvoři vazbu, R a R tvoří vazbu a R znamená methylthioskupínu, reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém

X znamená C=S, Y znamená N, Z znamená OH a B, D, E, G, Ar¹, 12 5

R , R , a R mají výše uvedený význam, reakci s methylačnim

I • · • « ·«» · · * ♦ « * prostředkem, například methyljodidem, například v neředěném stavu při teplotě zpětného toku;

(i) přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém

X znamená C=S, Y znamená N, Z znamená OH, R¹ znamená vazbu 5 s R , thionačni reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená C=0, a B, D, E, G, Y, Z, Ar¹,

R , R , a R mají výše uvedený význam, s použitím například Lawessonova činidla ve vhodném rozpouštědle, například dioxanu při teplotě zpětného toku;

(j) přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém

X znamená CR²R⁶, Y znamená N⁺R⁷, Z znamená O^- a R⁶ znamená halogen, halogenační reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená C=0, Y znamená N, Z znamená OR⁸, R⁸ znamená vazbu s R⁵ a B, D, E, G, Ar¹, R¹ a R² mají výše uvedený význam, s použitím například oxyhalogemdu fosforu, například v neředěném prostředí při 100 °C;

(k) přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém X znamená CR³R⁶, Y znamená N⁺R⁷, Z znamená 0~, R³ a R² tvoří vazbu, R a R^J tvoři vazbu a R znamená alkylovou skupinu, reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce 1, ve kterém X znamená c=0, Y znamená N, Z znamená OH, R¹ znamená vazbu sR a B, D, E, G a Ar mají výše uvedený vý2nam a R znamená skupinu odpovídající skupině R⁷ uvedené výše, s nukleofilním alkylaóním činidlem, například sloučeninou obecného obecného vzorce v

R^s/ Hal (V) kde R⁶ má výše uvedený význam a Hal znamená halogen, v

I

přítomnosti mědné soli, například bromidu médného, ve vhodném rozpouštědle, například v dimethoxyethanu, například při teplotě zpětného toku;

(l) přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém

X znamená CR³R⁶, Y znamená N⁺R⁷, Z znamená O^-, R¹ a R² tvoři vazbu, R¹ a R⁵ tvoří vazbu a R⁶ znamená alkylovou skupinu, reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená CR⁸R⁶, kde R⁶ znamená Ha B, D, E, G, Y, Z, Ar¹,

R , R⁴ a R mají výše uvedený význam, s nukleof ílmm alkylačním činidlem, například sloučeninou obecného vzorce V uvedenou výše, ve vhodném rozpouštědle, například THF, například při 0 °C;

(m) přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém

X znamená C=0, Y znamená N, Z znamená OR⁸ , R¹ znamená vazbu

C O s R a R znamená alkylovou skupinu, reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená OR⁸, kde R⁸ znamená H a B, D, E, G, X, Y, Ar¹, R¹, R² a R⁵ mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce VI:

R⁸Hal (VI)

O kde R a Hal jsou uvedeny výše, například v přítomnosti baze, například hydridu sodného, ve vhodném rozpouštědle, například v DMF;

(n) přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R¹znamená OH, X znamená C=0, Y znamená N, Z znamená OR⁸ a R⁵

Q znamena vazbu s R , reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená 0~, R¹ a R⁵ tvoří vazbu a B, D, E, G, X, Y, Ar a R mají výše uvedený význam, při které se tato sloučenina zpracuje s oxidačním činidlem, například dusičnanem ceričito-amonným, ve vhodném rozpouštědle, například v acetonitrilu, například pří teplotě místnosti;

(o) přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém

X znamená CR²R⁶, Y znamená N⁺R⁷, Z znamená Q~, R¹ a R² tvoří vazbu a R a R tvoři vazbu, reakci odpovídající sloučeniny obecného vzorce 1, ve kterém Y znamená N, Z znamená OH a B, D E, G, X, Ar¹, R¹, R² a R⁵ mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce IX:

R⁷Hal (IX) kde R a Hal mají význam uvedený výše, a s bázi, například hydridem sodným, ve vhodném rozpouštědle, například DMF, a například při teplotě místnosti;

(p) přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém

X znamená C=0, R neznamená Η, Y znamena N, Z znamena OH Ί A a R znamená vazbu s R , reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde R² znamená Ha B, D, E, G, X, Y, Z, Ar¹, R¹ a R⁵ mají výše uvedený význam, s baží, například hydridem sodným a sloučeninou obecného vzorce VII:

R²Hal (VII) kde neznamená H, a Hal má výše uvedený význam, ve vhodném rozpouštědle, například DMF, například při teplotě místností;

(q) přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém B, D, E a G znamenají CH nebo CA, X znamená NR⁴ , Y znamená N⁺R⁷ , Z znamená O^-, R⁴ a R² tvoří vazbu a R¹ a R⁵ tvoři « · • · • · ·

- 18 vazbu, reakcí sloučeniny obecného vzorce VIII:

Ar¹ /

H (VNI) kde A a Ar¹ mají výše uvedený význam, s baží, například hydridem sodným, a sloučeninou obecného vzorce IX uvedenou výše, ve vhodném rozpouštědle, například v DMF, například při teplotě místnosti;

(r) přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém

B, D, E a G znamenají CH nebo CA, X znamená UR⁴, Y znamená N,

Z znamená OR⁸, R² a R¹ tvoří vazbu a R⁵ a R⁸ tvoří vazbu, reakcí sloučeniny obecného vzorce Vlil uvedené výše s baží, například s hydridem sodným, a se sloučeninou obecného vzorce X

R⁴Hal (X) kde R⁴ a Hal mají výše uvedený význam, ve vhodném rozpouštědle, například v DMF, například při teplotě místnosti;

(s) přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém X znamená CR³R⁶, Y znamená N, Z znamená OH, R³ a R² tvoří vazbu a R¹ znamená vazbu s R⁵, zpracováním odpovídající sloučeniny vzorce I, ve kterém Y znamená N⁺R⁷, Z znamená O^-,

R⁷ znamená CH₂C₆H₄0alkyl a B, D, E, G, X, Ar¹, R¹, R² a R⁵mají výše uvedený význam, s kyselinou, například kyselinou trifluoroctovou, například při teplotě zpětného toku;

(t) přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém X znamená CR³R⁶, Y znamená N, Z znamená OH, R³ a R² tvoři vazbu a R¹ znamená vazbu s R⁵, zpracováním odpovídající sloučeniny vzorce I ve které Y znamená N R , Z znamená 0 ,

R⁷ znamená CH₂fenylovou skupinu (případné substituovanou _<alkylovou skupinou nebo C^galkoxyskupinou) a B, D, E, G, X, Ar , R , R a R mají výše uvedený význam, s vodíkem za přítomnosti katalyzátoru, například paladia na uhlí;

(u) přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém

- 1

X znamena C=0, Y znamena N, Z znamena OH, R znamena H a R

G , , .

znamena vazbu s R , zpracováním odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Y znamena N R , Z znamena 0 ,

R⁷ znamená CH₂C₆H₄O-alkyl a B, D, E, G, X, Ar¹, R¹, R² a R⁵mají výše uvedený význam, s kyselinou, například kyselinou trifluoroctovou, například při teplotě zpětného toku;

(v) přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém X znamená CR³R⁶, Y znamená N⁺R⁷, Z znamená O^-, R³ a R² tvoří vazbu, R¹ a R⁵ tvoří vazbu a R⁶ znamená H, reakcí sloučeniny obecného vzorce XI:

Ί p kde X znamená CH₂, R znamená H, R znamená skupinu odpovídající R definovanou výše pro sloučeninu obecného vzorce I, B, D, E a G mají výše uvedený význam a R znamená * 4 4 « · * · * * · 4 * 4 · 4 * ·

4 4 · 4 • 4« ··· ·«· 44 44 alkylovou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce XII:

Ar¹NHNH₂ (XII) kde Ar¹ má výše uvedený význam, například v xylenu při teplotě zpětného toku;

(w) přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém X znamená C=Q, R² neznamená Η, Y znamená N, Z znamená OH a R¹ vazbu s R⁵, reakcí sloučeniny obecného vzorce XI uvedené výše, ve kterém X znamená C=O, R¹ znamená H, R² má výše uvedený význam a B, D, E G a R mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce XII uvedenou výše, kde Ar¹ má význam uvedený výše, například v xylenu při teplotě zpětného toku;

(x) přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém

Q O C

X znamená CH₂, Y znamená N, Z znamená OR , R a R tvoři vazbu a R¹ znamená alkylovou skupinu, reakcí sloučeniny obecného vzorce XI uvedené výše, ve které X znamená CH₂, R¹znamená alkylovou skupinu a B, D, E, G, R²aR mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce XII uvedenou výše, ve které Ar má výše uvedený význam, například v xylenu při teplotě zpětného toku; nebo (y) přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém

Q Q C

X znamená C=0, Y znamená N, Z znamená OR° , R° a R tvoři vazbu a R^ znamená alkylovou skupinu, reakcí sloučeniny obecného vzorce XI uvedené výše, ve kterém X znamená C=O, R¹znamena alkylovou skupinu, R znamena H nebo alkylovou skupinu, a B, D, E, G a R mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce XII uvedenou výše, ve ktere Ar má výše uvedený význam, například v xylenu při teplotě ·»· zpětného toku;

(z) přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém X znamená CR³R⁶, Y znamená CR¹⁸, Z znamená OH, R¹ a R⁵ tvoří vazbu a R a R tvoří vazbu, oxidaci odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená CR³R⁶, Y 2namená CR¹⁸, Z znamená OH, R² a R³ znamenají H, R¹ a R⁵ tvoří vazbu a B, D, E, G, Ar¹, R⁶ a R¹⁸ mají výše uvedený význam; nebo (aa) přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém

X znamená CR³R^S, Y znamená CR¹⁸, Z znamená OH, R² a R³1 c znamenají H a R a R tvoři vazbu, reakci sloučeniny obecného vzorce XII uvedené výše se sloučeninou obecného vzorce XX:

£ IQ kde B, D, E, G, R , R ° a R mají výše uvedený význam.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená CHR³, R² a R³ společně tvoří vazbu, R¹ a R⁵ tvoří vazbu a buďto:

. Y znamená N⁺R⁷ a Z znamená 0”, nebo . Y znamená N a Z znamená OH,

J.

lze připravit Med. Chem., 35, způsoby analogickými 368 (1992).

způsobům uvedeným v

Sloučeniny obecného vzorce VIII jsou známé z evropské

- 22 ♦ · * # · · · * • · « · ····« · · · · · · »··» ·*· *·· »*·« ·· »* patentové přihlášky č. EP-A-187 551, nebo je lze připravit způsoby analogickými způsobům uvedeným v této přihlášce.

Sloučeniny obecného vzorce XI lze připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce XIII:

(XII!) kde B, D, E, G, R, R² a X mají výše uvedený význam a R' znamená alkylovou skupinu, s baží, například s hydridem sodným, například v DMSO při 60 °C v přítomnosti alkoholu.

Sloučeniny obecného vzorce XI ve kterých X znamená C-0 a R znamena H jsou známe z japonské patentové publikace zveřejněné po průzkumu č. JP-B-82 54 152 nebo je lze připravit způsoby analogickými způsobům tam popsaným.

Sloučeniny obecného vzorce XIII, ve kterém X znamená C=O, lze připravit alkylačni reakcí sloučeniny obecného vzorce XVI:

CQOH

COOR (XVI) • * ·

- 23 kde B, D, E, G, R a R² mají výše uvedený význam, například se sloučeninou obecného vzorce XVII:

(R'O)₂SO₂ (XVII) kde R' má výše uvedený význam, v přítomnosti baze, například uhličitanu draselného, například v acetonu při 50

Sloučeniny obecného vzorce XIII, ve kterém X znamená CH₂, lze připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce XIV:

COOR

Br (XIV) kde B, sloučeninou

D, E, G a R mají výše obecného vzorce XV:

uvedený význam, se

R¹

'COOR (XV) ?

kde R , R a R’ mají výše uvedený význam, v přítomnosti baze, například triethylaminu, ve vhodném rozpouštědle, například v etheru při teplotě zpětného toku.

» * ··

4 4 « • 4 4

4 44

- 24 4 444

Sloučeniny obecného vzorce XIV lze připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce XVIII:

,COOR

D (XVIII) kde B, D, E, G a R mají výše uvedený význam, s bromačním činidlem, například s NBS, například v dichlorethanu, při teplotě zpětného toku a za fotolytického ozařování.

Sloučeniny obecného vzorce XVI lze připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce XIX:

(XIX) kde B, D, E a G mají výše uvedený význam, se sloučeninou q 9 obecného vzorce XV uvedenou výše, kde R , R a R' mají výše uvedený význam, ve vhodném rozpouštědle, například v acetonu při 50 °C.

Sloučeniny vzorců II, III, IV, V, VI, VII, IX, X, XII, XV, XVI, XVII, XVIII a XX jsou buďto obchodné dostupné, jsou dobře známé z literatury, nebo je možné je známými způsoby připravit.

Pracovníci z oboru si jisté uvědomí, že ve stupních přípravy uvedených výše může vzniknout potřeba chránit • * ·

funkční skupiny meziproduktových sloučenin chránícími skupinami. Chránění funkčních skupin se může provést před kterýmkoliv z výše uvedených stupňů přípravy. Například atom dusíku sloučenin XI, XIII a XVI může být chráněn před další reakcí použitím vhodné chránící skupiny, například benzylové skupiny nebo výhodně 4-methoxyfenylmethylové skupiny. Chránící skupiny lze odstranit následně po reakčním stupni nebo na konci reakčního procesu za použití způsobů pracovníkům v oboru dobře známých (například kyselé hydrolýzy).

Sloučeniny podle vynálezu mají prospěšnou farmakologickou aktivitu a jsou proto určeny pro vhodné použiti v terapii jako léčiva.

Vynález tedy dále poskytuje sloučeninu obecného vzorce I definovanou v tomto popise výše, ale bez výhrady (c), určenou pro použití jako léčivo.

Sloučeniny podle vynálezu zejména vykazují antialergickou a protizánětlivou aktivitu, například způsobem znázorněným níže v testech. Sloučeniny podle vynálezu jsou indikovány pro léčení alergických a zánétlivých onemocnění dýchacích cest jako je astma (například průduškové astma, alergické astma, vnitřní astma, vnější astma a prachové astma), zejména chronické nebo úporné astma (například pozdní astma nebo hypersenzibiiita dýchacích cest), bronchitida a podobně. Dále jsou sloučeniny podle vynálezu indikovány u chorob zahrnujících záněty/alergie jako je rinitida, včetně všech stavů charakterizovaných zánětem nosní sliznice jako je akutní rinitida, alergická rinitida, atrofická rinitida, chronická rinitida včetně rhinitis caseosa, hypertrofícká rinitida, purulentní rinitida, chronická suchá rinitida, • » « * · ·

- 26 rhinitis medicamentosa, membranózní rinitida zahrnující krupózní rinitidu, fibrinózní a povlaková rinitida, tuberkulózní infekce nosní sliznice, sezónní rinitida zahrnující zahrnující rhinitis nervosa (senná rýma) a vazomotorická rinitida.

Sloučeniny podle vynálezu jsou také určeny pro léčbu chronických alergických chorob, atopické dermatitidy, kožní eozinofilie, eozinofilní fascitidy, hyper-IgE syndromu, jarního spojivkového kataru, systemického lupus erythematodes, thyroiditida, leprózních infiltrátů, Sezaryho syndromu, chronické reakce štěp versus hostitel, myasthenia gravis, idiopatické thrombocytopenia purpura a podobně.

Sloučeniny podle vynálezu rovněž vykazují účinnost jak v prevenci tak v terapii syndromu získaného selhání imunity (AIDS), prevenci chronické rejekce aloimplantátů vyvolané humorální imunitou, a v léčbě autoimunitních chorob, jako je roztroušená sklerosa a revmatoidní artritida.

Zvláštní význam z výše uvedených indikací má použiti sloučenin podle vynálezu u astma, zejména při prevenci astma, a u rinitidy, zvláště u alergické rinitidy a sezónní nnitidy zahrnující rhinitis nervosa (senná rýma).

Další aspekt vynalezu poskytuje způsob léčení nebo prevence alergického nebo zánětlivého onemocnění , kde tento způsob zahrnuje podání osobě trpící takovouto chorobou, nebo osobě náchylné k takové chorobě, terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I jak je definována výše, ale bez omezeni (b) nebo (c), nebo jejího farmaceuticky přijatelného derivátu.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány topicky • · · « · · ·

- 27 (například inhalací do plic). Tyto sloučeniny lze inhalovat jako suchý prášek, v tlakované nebo netlakované formě.

V netlakovaných práškovitých kompozicích lze účinnou složku použít v jemně dělené formě smísené s farmaceuticky přijatelným inertním nosičem tříděným na větší velikost. Alternativně může být tato kompozice v tlakované formě, přičemž obsahuje stlačený plyn například dusík, nebo zkapalněný plyn jako hnací plyn. Výhodně je v těchto tlakovaných kompozicích účinná složka v jemně dělené formě. Tlakované kompozice může rovněž obsahovat povrchově aktivní prostředek. Tyto tlakované kompozice lze vyrobit obvyklými způsoby.

Sloučeniny podle vynálezu lze podávat systemicky (například orálním podáním do gastrointestinálního traktu). Účinnou látku lze zpracovat společně se známými pomocnými látkami, ředidly nebo nosiči a s použitím obvyklých způsobů, do formy tablet nebo tobolek pro orální podání do gastrointestinálního traktu. Příklady vhodných pomocných látek, ředidel nebo nosičů pro orální podání ve formě tablet, tobolek a dražé zahrnují mikrokrystalickou celulosu, fosforečnan vápenatý, křemelinu, cukr jako laktosu, dextrosu nebo mantel, talek, kyselinu stearovou, škrob, hydrogenuhličitan sodný a/nebo želatinu.

Podle dalšího aspektu vynálezu je tedy poskytnuta farmaceutická kompozice obsahující sloučeninu obecného vzorce I, jak je uvedena výše ale bez výhrady (c), nebo její farmaceuticky přijatelný derivát, ve směsi s farmaceuticky přijatelným pomocným ředidlem nebo nosičem.

Vhodné dávky pro topické nebo orální podání jsou ····

- 28 v rozmezí 0,01 až 30 mg.kg’¹ za den, například 0,3 mg.kg’¹ za den.

Pracovníci v oboru pochopí, že určité funkční skupiny ve sloučeninách podle vynálezu mohou být chráněné použitím vhodných chránících skupin za tvorby chráněných derivátů sloučenin podle vynálezu. Také je třeba si uvědomit, že tyto chráněné deriváty nemusí mít jako takové farmakologickou aktivitu, ale mohou být podávány a mohou se v organizmu metabolizovat za tvorby sloučeniny podle vynálezu, která je farmakologicky aktivní. Tyto deriváty lze popsat jako proléčiva. Všechny chráněné deriváty a proléčiva sloučenin obecného vzorce I jsou do vynálezu zahrnuty.

Vynález je dále popsán následujícími příklady.

Příklady provedení vynálezu

Obecné poznámky:

Chromátografie na sloupci se provádí na oxidu křemičitém (35 až 70 um) pod tlakem plynu, obvykle 500 kPa (0,5 bar).

V následujících příkladech se používají jako meziprodukty dále uvedené hydraziny:

5-Hydrazino-2-methylpyridin

K chladnému roztoku 5-amino-2-methylpyridinu (J. Chem. Soc. (C)., 1971, 3257) (3,61 g) ve vodě (6 ml) a koncentrované kyselině chlorovodíkové (1 ml) se přidá roztok dusitanu sodného (0,3 g) ve vodě (2 ml), přičemž teplota se udržuje pod 5 °C. Tato směs se míchá 15 minut při 0 °C a pak se dále ochladí na -10 °C. Po kapkách se pak přidá roztok chloridu

- 29 * · » « · · · ·»··««* • · · » · · « ·«· ♦ ·· «··«··· ·» ·· cínatého (2,53 g) v koncentrované kyselině chlorovodíkové (5 ml). Roztok se míchá 10 minut při -10 °c, pak se nechá ohřát na teplotu místnosti a přidává se bezvodý uhličitan draselný dokud se nevytvoří hustá kaše. Tato kaše se míchá s ethylacetatem, organická fáze se dekantuje a odpaří se na olej. Kaše se pak zředí vodou a' extrahuje se dichlormethanem (třikrát). Organická fáze se vysuší síranem sodným, zfiltruje se, odpaří se a zbytek se spojí s výše získaným olejem. Přečištěním chromatografií na sloupci za použití dichlormethanu : methanolu (20 : 1) jako. elučního činidla se získá titulní sloučenina ve formě béžové zbarvené pevné látky (0,09 g); t.t. 68 až 70 °c.

¹H NMR (CDC1₃) S 2,47 (3H, s), 3,60 (2H, br s) , 5,13:.. (1H, br s), 7,03 (1H, d), 7,12 (1H, dd), 8,12 (1H, d).

4-(Pentafluorethyl)fenylhydrazin

Připraví se způsobem uvedeným pro 5-hydrazino-2-methylpyridin s použitím 4-(pentafluorethyl)anilinu (J.

Chem. Soc., Pěrkin Trans. 1, 2293 (1990)).

MS (El) 226 (M⁺).

¹H NMR (CDC1₃) 8 4,15 (2H, br), 6,87 (2H, d), 7,30 (2H, d), 7,45 (1H, br).

2-Hydrazino-.5-methylpyridin (J. Org. Chem., 31, 251 (1996)),

2-Chlor-5-hydrazinopyridin (Atti R., Accad. dei Lincei, Roma, 2, 125 (1925)); Chem. Zent. I, 672 (1926)).

2-Hydrazinopyrimidin (J. Chem. Soc. 1955, 3478).

» · * - W V ,• · * *+««·»· • * · · » · · <··· ·♦» ······« ·· ·«

Příklad 1

,.4

3-Hydroxy-4- [ (4-methoxyfenyl)methyl 3-2-(4-trifluormethylfenyl ).-2H-pyrazolo-[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl (a) Methyl-2-[N-(methoxykarbonylmethy1)-N-(4-methoxyfenyl)methyl)aminojmethylbenzoat

Methyl-2-brommethylbenzoat (23,47 g; připravený způsobem analogickým způsobu pro ethylester podle J. Med. Chem., 35,

368 (1992)) a triethylamin (15,7 ml) se rozpustí v suchém diethyletheru (200 ml) v atmosféře dusíku. Po kapkách se přidá methyl-N-[{4-methoxyfenyl)methylJglycinat (23,6 g; J.

Am. Chem. Soc., 115, 536 (1993)). Tato směs se zahřívá 16 hodin při teplotě zpětného toku a pak se nechá zchladnout na teplotu místnosti. Přidá se voda a oddělí se organická fáze. Vodná fáze se pak extrahuje ethylacetatem (třikrát). Spojené organické fáze se promyjí roztokem chloridu sodného (dále solným roztokem) a vysuší se síranem sodným. Po filtraci a odpaření rozpouštědla a následným přečištěním zbytků chromatografií na sloupci s použitím ethylacetatu : isohexanu (1 : 9) jako elučního činidla se získá ve formě oleje (27,85 g) sloučenina uvedená v podtitulu.

MS(APCI) 358 ((M+H)⁺), ⁴H NMR (CDC1₃); δ 3,23 (2H, s), 3,66 (3H, s), 3,71 (2H, s), 3,78 (3H, s), 3,88 (3H, s), 4,16 (2H, s), 6,8 (2H, d) , 7,2 (2H, d), 7,3 (1H, td), 7,45 (1H, td), 7,6 (1H, dd) , 7,75 (1H, dd).

(b) Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2- (4-methoxyfenyl)methyl• ♦ * · « *

- 31 « · » » · * ♦ » • ·* ♦····

-4-οχο-3-isochino1inkarboxylat

Methyl- 2 — [ N— (methoxykarbonylmethyl) -N- (4 -me thoxyf eny 1) methyl)aminoJmethylbenzoat (27,85; připravený podle výše uvedeného stupně (a)) se rozpustí v suchém toluenu (150 ml) a přidá se po kapkách do refluxující suspenze hydridu sodného prostého oleje (za použití 4,37 g 60% hydridu sodného) v suchém toluenu (300 ml) a 2-methylpropan-2-olu (2,0 ml).

V zahřívání se pokračuje 12 hodin. Pak se nechá směs vychladnout na teplotu místnosti a vlije se na nasycený roztok chloridu amonného a extrahuje se ethylacetatem (třikrát). Spojené organické fáze se pak promyjí solným roztokem a vysuší se síranem sodným. Po filtraci a odpaření rozpouštědla a následným přečištěním chromatografii na sloupci s použitím diethyletheru : isohexanu (1 : 4) jako elučního činidla se získá ve formě oleje (20,41 g) podtítulní sloučenina.

¹H NMR (CDC1₃) (hlavní složka-enolový tautomer) & 3,60 (2H, s), 3,81 (3H, s), 3,91 (5H, s), 6,86 (2H, d), 7,09 (1H, d), 7,25 (2H, d) 7,35-7,43 (2H, m), 7,77 (1H, d) a 11,58 (1H, S).

(c) 3-Hydroxy-4-[ (4-methoxyfenyl )methyl ] -2- (4-trifluormethylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl

Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-(4-methoxyfenyl)methyl-4-oxo-3-isochinolinkarboxylat (1,0 g; připravený výše ve stupni (b)), 4-(trifluormethylJfenylhydrazin (1,08 g) a katalytické množství kyseliny 4-toluensulfonové se společně

- 32 • · * W - - -« · · · ··*«·«« • · · · · « · ·*«· ·♦· ··♦ ···· »« ·» taví 10 minut při 150 °C. Pak se přidá xylen (20 ml) a v zahřívání se pokračuje další 1 hodinu. Po ochlazení na teplotu místnosti se rozpouštědlo odpaří. Pevný zbytek se trituruje s diethyletherem a získá se ve formě červené pevné látky titulní sloučenina {0,5 g); t.t. 220 až 221 °C.

MS(APCI) 450 ((M+H)⁺).

¹H NMR (d₆-DMSO) 5 3,72 (3H, s), 6,08 (2H, s), 6,95 (2H, m), 7,7 (2H, m), 7,8 (3H, m), 7,95 (1H, td), 8,15 (1H,. d), 8,35 (1H, d), 8,6 (2H, d), 8,96 (1H, s).

Příklad 2

2-(4-Trifluormethylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinolin-3-ol

3-hydroxy-4-[{4-methoxyfenyl)methyl]-2-(4-trifluormethylf enyl)-2H-pyrazolo-[4,3-]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl (0,26 g; ze stupně (c) uvedeného výše) se zahřívá 16 hodin v kyselině trifluoroctové (2 ml) při teplotě zpětného toku a v atmosféře dusíku. Po ochlazení na teplotu místnosti se rozpouštědlo odpaří. Ke zbytku se přidá toluen a odpaří se (dvakrát). Přidá se methanol a opět se odpaří a červený zbytek se trituruje s ethylacetatem. Rekrystalizací z ethanolu se získá titulní sloučenina ve formě červené pevné látky (14 mg); t.t. >250 °C.

MS(APCI) 330 ((M+H}⁺), ¹H NMR (dg-DMSO) δ 7,9 (3H, m), 8,0 (1H, t), 8,3 (4H, m), 9,03 (1H, bs).

Příklad 3 ····

- 33 ♦ fr *«<··»>

» · · *«»·*·* • · « w · · ··· ··♦ ·»·· *· ··

2-(4-Chlorfenyl)-2,5-dihydro-5-methyl-3H-pyrazolo[4,3-c ] cinnolin-3-on

2- (4 -Chlorfenyl) -2,5-dihydro-pyrazolo [4,3-c ]cinnolin-3-on (0,33 g; evropská patentová přihláška EP-A-0187551) se přidá po částech k míchané suspenzi hydridu sodného prostého oleje (s použitím 49 mg 60% disperze) v suchém dimethylformamidu (5 ml) v atmosféře dusíku. Za 0,5 hodiny se po kapkách přidá jodmethan (0,076 ml) a výsledný roztok se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Pak se tento roztok vlije na solný roztok a extrahuje se dichlormethanem/methanolem (třikrát). Organická fáze se promyje 2M kyselinou chlorovodíkovou a solným roztokem a pak se vysuší síranem sodným, zfiltruje a zahuštěním se získá červená pevná látka. Přečištěním chromatografií na sloupci (ethylacetat : hexan, 3 : 2) a následnou rekrystalizací z dimethylformamidu se získá ve formě červených krystalů titulní sloučenina (55 mg); t.t. >250 °C.

MS(EI) 310, 312 (M⁺), ^XH NMR (CDC1₃) t> 4,33 (3H, s) , 7,4 (2H, dd) , 7,65 (2H, t), 7,75 (1H, td), 8,20 (2H, dd), 8,35 (1H, d).

Příklad 4

2-(4-Chlorf enyl)-2,3a, 4,5-tetrahydro-3a, 4-dímethylpyrazolo[4,3-c]isochinolin-3-on (a) Methyl-2-[({1-methoxykarbonyl)ethyl)methylamino]methylbenzoat ·«·« ··· • w v v --* * · ♦ · · * · » · *«· ···« «» ··

- 34 MS(El) 265 (M⁺).

(b) Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dimethyl-4-oxo-3-isochinolinkarboxylat i

Methyl-2-[((1-methoxykarbonyl)ethyl)methylamino ]methylbenzoat (2 g) v suchém toluenu (10 ml) se přidá po kapkách k refluxující suspenzi hydridu sodného prostého oleje (z 0,42 g 60% disperze) v suchém toluenu (30 ml) a 2-methyl-2-propanolu (5 kapek) v atmosféře dusíku. Po 45 minutách zahřívání při teplotě zpětného toku se roztok ochladí v ledu a vlije se do nasyceného roztoku chloridu amonného, který se pak extrahuje (třikrát) ethylacetatem. Organická fáze se promyje solným roztokem a vysuší se síranem sodným. Filtrací, odpařením a následnou chromatografií na sloupci (ethylacetat : hexan, 1 : 4) se získá ve formě žlutého oleje sloučenina uvedená v podtitulu (0,95 g).

MS(EI) 234 ((M+H)⁺).

(c) 2-(4-Chlorfenyl)-2,3a,4,5-tetrahydro-3a, 4-dimethylpyrazolo[4,3-c]isochinolin-3-on

Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dimethyl-4-oxo-3-isochinolinkarboxylat (0,84 g), 4-chlorfenylhydrazin (1,54 g) a kyselina 4-toluensulfonová (20 mg) se společně taví 10 minut při 150 °C v atmosféře dusíku. Pak se přidá xylen (10 ml) a směs se zahřívá dalších 6 hodin při 150 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se odpaří rozpouštědlo a zbytek se rozpustí v dichlormethanu/methanolu. Roztok se pak promyje 2M kyselinou chlorovodíkovou a solným roztokem a pak se vysuší síranem «··· ···

- 35 sodným. Filtrací, odpařením a následnou chromátografií na sloupci (methanol : dichlormethan, 1 : 99) se získá titulní sloučenina ve formě bezbarvé pevné látky (50 mg); t.t. 128 až 129 °C.

MS(EI) 325,327 (M⁺).

Příklad 5

2-(4-Chlorfenyl)-3a,4-dihydro-3a,4-dimethyl-2H-pyrazolo[4,3-c]ísochinoliň-3,5-dion (a) Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dimethyl-l,4-dioxo-3-isochinolinkarboxylat

Methyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-l-oxo-3-isochinolinkarboxylat (JP-B-82 54,152; 1,5 g) v suchém dimethylformamidu (5 ml) se přidá po kapkách k míchané suspenzi hydridu sodného prostého oleje (z 0,28 g 60% disperze) v suchém dimethylformamidu (10 ml) při teplotě místnosti a v atmosféře dusíku. Po 30 minutách se po kapkách přidá jodmethan (0,4 ml). Tento roztok se míchá 3 hodiny při . teplotě místnosti, pak se vlije do 2M kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se ethylacetatem (třikrát). Organická fáze se promyje solným roztokem a vysuší se síranem sodným. Filtrací, odpařením a následnou chromatografii na sloupci (diethylether : hexan, 1 : 1) se získá sloučenina z podtitulu ve formě žlutého oleje (0,53 g).

MS(ESI) 248 ((M+H)^-).

(b) 2-(4-Chlorfenyl)-3a,4-dihydro-3a,4-dimethyl-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinolin-3,5-dion

- 36 • · » W , „ ,, • · » · · ♦ ··« · · • · · « · · ···· ··« **· «·«· ·· «·

MS(EI) 339,341 (M⁺) .

Příklad 6

2- (4-Chlorfenyl)-2,4-dihydro-3-hydroxy-4-methylpyrazolo[4,3-c]isochinolin-5-on

Methyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-l-oxo-3-isochinolinkarboxylat (JP 82 54,152; 0,5 g) ,

4-chlorfenylhydrazin (0,91 g) a kyselina 4-toluensulfonová.

(10 mg) se společně taví 10 minut v atmosféře dusíku. Pak se přidá xylen (5 ml) a směs se zahřívá 5 hodin při 150 °c. Po ochlazení na teplotu místnosti se žlutá sraženina 2achytí filtrací a promyje se diethyletherem. Přečištěním chromatografií na sloupci (methanol : dichlormethan, 1 ; 49) a následnou rekrystalizací z ethanolu se získá titulní sloučenina ve formě béžové pevné látky (0,1 g); t.t. >250 °C.

MS(EI) 325,327 (M⁺).

Příklad 7

3- Hydroxy-4-[(4-methoxyfenyl)methyl]-2(3-chinolyl) -2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl

Titulní sloučenina se připraví způsobem uvedeným v příkladu 1 (c) s použitím 3-hydrazinochinolinu; t.t. 232 až 233 °C.

MS(APCI) 433 ((M+H)⁺),

9999.999 • · * * · · · · · * « · · * ·»♦ ·♦·» 99 99

- 37 NMR (dg-DMSO) δ 3,7 (3H, ε), 6,1 (2H, dj, 6,7 (2H, d) , 7,65 (1H, t), 7,70 (3H, lil), 7,80 (1H, t) , 8,05 (3H, m) , 8,20 (1H, d), 8,40 (1H, d), 9,00 (1H, s), 9,20 (1H, d), 9,90 (1H, d) .

Příklad 8

2-(3-Chinolyl>-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinolin-3-ol

Titulní sloučenina (0,21 g) se připraví způsobem uvedeným v příkladu 2 s použitím 3-hydroxy-4-[ (4-methoxyfenyl)methyl]-2-(3-chinolyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]ísochinoliniumhydroxidu, vnitřní soli (0,66 g); t.t. 247 až 248 °C.

MS (APCI) 313 ((M+H)⁺), ¹H NMR (dg-DMSO) 5 7,70 (1H, td), 7,80 (1H, td), 7,90 (1H, bt), 8,00 (1H, t), 8,15 (2H, m), 8,35 {2H, m), 8,90 (1H, d), 9,05 (1H), 9,70 (1H, d), 12,20 (1H, bs).

Příklad 9

2-(3,4-Dichlořfenyl)-3-hydroxy-4-[(4-methoxyfenyl)methyl]-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl

Titulní sloučenina se připraví způsobem uvedeným v příkladu 1 (c) s použitím 3,4-dichlorfenylhydrazinu; t.t.

239 až 240 °C.

MS(APCI) 448, 450, 452 ((M+H)⁺), ¹H NMR {d₆-DMS0) δ 3,72 (3H, s), 6,06 (2H, s), 6,96 (2H, * · • · a · · ♦ •a aaa *·♦· · ··

- 38 d), 7,70 (3H, m)', 7,79 (1H, t) , 7,97 (1H, t), 8,16 (1H, d) , 8,37 (2H, m), 8,72 (1H, d) , 8,97 (1H, s).

Příklad 10

2-(3,4-Dichlorfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinolin-3-ol

Titulní sloučenina (0,028 g) se připraví způsobem uvedeným v příkladu 2 s použitím 2-(3,4-dichlorfenyl )-3-hydróxy-4-[(4-methoxyfenyl)methyl]-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxidu, vnitřní soli (0,26 g); t.t. >230 °C'. ,

MS(APCI) 330, 332, 334 ((M+H)⁺), ¹H NMR (dg-DMSO) δ 7,82 (1H, d), 7,86 (1H, t), 7,97 (1H, t), 8,13 (1H, dd), 8,24 (1H, d), 8,32 (1H, d), 8,42 (1H, d) , 8,94 (1H, s)..

Příklad 11

2-[(1,1'-Bifenyl)-4-yl]-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinolin-3-ol (a) 2-[(1,1'-bifenyl)-4-yl]-3-hydroxy-4-[(4-methoxyfeny1)methyl]-2H-pyrazolo[4,3-c)isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl

Sloučenina v podtitulu se připraví způsobem uvedeným v příkladu 1 (c) s použitím (1,1'-bifenyl)-4-ylhydrazinu (viz J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1280 (1975)).

(b) 2-[(1,1'-Bifenyl)-4-yl]-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinolin-3-ol


• ·		• · · ·	•
• · ·	•	• · «9 9	9 9
• 9	•	• ·	9 9
···» ·			99

Titulní sloučenina (0,082 g) se připraví způsobem uvedeným v příkladu 2 s použitím 2-[(l,l'-bifenyl)-4-yl]-3-hydroxy-4-[ (4-methoxyfenyl)methyl ]-2H-pyrazolo[ 4,3-c]isochinoliniumhydroxidu, vnitřní soli (0,29 g; podle stupně (a) uvedeného výše); t.t. >220 °c (za rozkladu).

MS(APCI) 338 ((M+H)⁺), ¹H NMR (dg-DMSO) £ 7,37 (1H, m) , 7,51 (2H, m) , 7,75 (2H, m), 7,89 (3H, .m), 7,98 (1H, m), 8,05 (2H, m), 8,31 (2H, m) , 9,02 (1H, s, br).

Příklad 12

3-Hydroxy-4-[ (4-methoxyfenyl)methyl]-2-(4-methylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl

Titulní sloučenina se připraví způsobem uvedeným v příkladu 1 (c) s použitím 4-methylfenylhydrazinu; t.t. >100 °C (za rozkladu).

MS (APCI) 396 ((M+H)⁺), ¹H NMR (dg-DMSO) S 2,34 (3H, s), 3,72 (3H, s), 6,10 (2H, s), 6,96 (2H, m), 7,26 (2H, m), 7,74 (3H, m), 7,94 (1H, m) , 8,13 (1H, d), 8,23 (2H, d), 8,33 (1H, d), 8,89 (1H, s).

Příklad 13

2-{4-Methylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinolin-3-ol

Titulní sloučenina (0,043 g) se připraví způsobem uvedeným v příkladu 2 s použitím 3-hydroxy-4-[(4-methoxy»**·

- 40 φ« ·· * · · * * · « · · · f »· • » « φ » ··· « · • · * · * · ··· «·» «»·» «· ·* fenyl)methyl)-2-(4-methylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxidu, vnitřní soli (0,20 g); t.t. 202 až 209 °C (za rozkladu).

MS(APCI) 276 ((M+H)⁺), '-H NMR (dg-DMSO) δ 2,37 (3H, s), 7,37 (2H, d), 7,88 (3H, m), 7,94 (1H, m) , 8,29 (2H, m) , 9,02 (1H, br), 11,90 (1H, br)

Příklad 14

2-(4-Bromfenyl)-3-hydroxy-4-[(4-methoxyfenyl)methyl ]-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl

Titulní sloučenina se připraví způsobem uvedeným v příkladu 1 (c) s použitím 4-bromfenylhydrazinu; t.t. >220 °C (za rozkladu).

MS(APCI) 460, 462 ((M+H)⁺), ¹H NMR (dg-DMSO) δ 3,70 (3H, s), 6,08 (2H, s), 6,96 (2H, m), 7,66 (2H, m), 7,76 (2H, m), 7,77 (1H, t), 7,96 (1H, m) , 8,15 (1H, d), 8,36 (3H, m), 8,94 (1H, s).

Příklad 15

2-(4-Bromfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinolin-3-ol

Titulní sloučenina (0,053 g) se připraví způsobem uvedeným v příkladu 2 s použitím 2-(4-bromfenyl)-3-hydroxy-4-[(4-methoxyfenyl)methyl]-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxidu, vnitřní soli (0,164 g); t.t. >250 °C.

4 ♦ * · • 44« 44* 4·· ··· ·*

MS(APCI) 340, 342 ((M+H)⁺), ¹H NMR (dg-DMSO) δ 7,76 (2H, d), 7,89 (1H, m), 8,02 (3H,, m), 8,31 (2H, m), 9,07 (1H, br), 11,92 (1H, br).

Příklad 16

2-(3-Trifluormethylfenyl)-3-hydroxy-4-[ (4-methoxyfenyl)methyl]-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl

Titulní sloučenina se připraví způsobem uvedeným v příkladu 1 (c) s použitím 3-trifluormethylfenylhydrazinu za tvorby oleje, ze kterého se dvojnásobným přečištěním chromatografií nejprve elucí ethylacetatem a po druhé směsmi ether : ethylacetat získá titulní sloučenina ve formě oleje.

MS(APCI) 450 ((M+H)⁺), ¹H NMR (CDC1₃) δ 3,81 (3H, s), 6,19 (2H, s), 6,96 (2H^;, d), 7,45 (1H, m), 7,54 (3H, m), 7,79 (2H, m), 7,86 (1H, t),

8,52 -(1H, d), 8,68 (1H, d), 8,72 (1H, s).

Příklad 17

2-(3-Trifluormethylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinolin-3-ol

Titulní sloučenina se připraví způsobem uvedeným v příkladu 2 s použitím 2-(3-trifluormethylfenyl)-3-hydroxy-4-[(4-methoxyfenyl)methyl]-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxidu, vnitřní soli; t.t. 250 % (za rozkladu).

MS(APCI) 330 ((M+H)⁺), ¹H NMR (dg-DMSO) fi 7,67 (1H, d), 7,81 (1H, t), 7,88 (1H, t), 7,99 (1H, tj, 8,42 (3H, m), 8,48 (1H, s), 9,01 (1H, s).

Příklad 18

2- [4-(1,1-Dimethylethyl)fenyl]-2H-pyrazolo[4, 3-c]isochinolin3- ol (a) 3-Hydroxy-2-[4-(1,1-dimethylethyl)fenyl]-4-[(4-methoxyfenyl)methyl]-2H-pyrazolo [ 4., 3-c ] isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl

Sloučenina z podtitulu se připraví způsobem uvedeným.v příkladu 1 (c) s použitím 4-[(1,1-dimethylethyl)fenyl]hydrazinu a použije se v dalším stupni bez dalšího čištění.

(b) 2-[4-(1,1-Dimethylethyl)fenyl]-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinolin-3-ol

Titulní sloučenina se připraví způsobem uvedeným v příkladu 2 s použitím 3-hydroxy-2-[4-(l,l-dimethylethyl)fenyl]-4-(4-methoxyfenylmethyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxidu, vnitřní soli; t.t. >210 °C (za rozkladu).

MS(APCI) 318 ((M+H)⁺), ¹H NMR (dg-DMSO) δ 1,33 (9H, s), 7,51 (2H, d), 7,75 (1H, t), 7,84 (1H, t), 8,01 (2H, d), 8,12 (1H, d), 8,25 (1H, ď) , 8,74 (1H, s).

Příklad 19

2- (4-Trifluormethoxyfenyl) -2H-pyrazolo[ 4,3-c ] isochinolin-3-ol *♦ • * • * • ·

• · · ·	•	•
		• ·
• · ·· ·	•	•
« ·	•	•
		4* ·

(a) 2-(4-Trifluormethoxyfenyl)-3-hydroxy-2-[(4-methoxyfenylJmethyl]-2H-pyrazolo[4, 3-c)isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl

Sloučenina z podtitulu se připraví způsobem uvedeným v příkladu 1 (c) s použitím 4-trifluormethoxyfenylhydrazinu a použije se bez dalšího přečištění v následujícím stupni.

(b) 2-(4-Ttrifluormethoxyfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinolin-3-ol

Titulní sloučenina se připraví způsobem uvedeným v příkladu 2 s použitím 2-(4-trifluormethoxyfenyl)-3-hydroxy-2-[(4-methoxyfenylJmethyl]-2H-pyrazolo[4,3-cJisočhinoliniumhydroxidu, vnitřní soli; t.t. >230 °C.

MS(APCI) 346 ((M+H)⁺), ¹H NMR (dg-DMSO) δ 7,58 (2H, d), 7,91 (1H, t), 7,99 (1H, t), 8,14 (2H, d), 8,29 (2H, m), 9,03 (1H, br s).

Příklad 20

2-(4-Chlorfenyl)-3-hydroxy-4-methyl-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl

Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-methyl-4-oxo-3-isochinolinkarboxylat (0,5 g) (I. G. Hinton a F. G. Mann, J. Chem. Soc. 1959, 599), 4-chlorfenylhydrazin (0,98 g) a kyselina

4-toluensulfonová (10 mg) se společně taví 10 minut při 150 °C v atmosféře dusíku. Pak se přidá xylen (10 ml) a směs se zahřívá dalších 6 hodin při 150 ®C. Reakční směs se potom « ·· *

·♦· ·

• *« ·· * · · • · « ·· 4·

- 44 ochladí a získaná červená sraženina se odfiltruje a promyje se diethyletherem. Rekrystalizací z methanolu se získá titulní sloučenina (0,27 g); t.t. 247 až 248 °C.

MS(EI) 309, 311 (M⁺), ^XH NMR (dg-DMSO) & 4,5 (3H, s), 7,5 (2H, d), 7,75 (1H, t), 7,95 (1H, t) 8,1 (1H, d), 8,3 (1H, d), 8,4 (2H, d), 8,6 (1H, s).

Příklad 21

2-(4-Chlorfenyl)-3-hydroxy-4-methyl-2H-pyrazolo[4,3-c]cinnoliniumhydroxid, vnitřní sůl

2-(4-Chlorfenyl)-2,5-dihydro-pyrazolo[4,3-c]cinnolin-3-on (0,33 g) (evropská patentová přihláška EP-A-0187551) se přidá po částech k míchané suspenzi hydridu sodného prostého oleje (z 49 mg 60% disperze) v suchém dimethylformamidu (5 ml) v atmosféře dusíku. Za 0,5 hodiny se po kapkách přidá jodmethan (0,076 ml) a výsledná směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Tento roztok se pak vlije do solného roztoku a extrahuje se směsí dichlormethanu/methanolu (třikrát). Organická fáze se promyje 2N kyselinou chlorovodíkovou a solným roztokem a pak se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a zahustí se na červenou pevnou látku. Přečištěním chromatografií na sloupci (ethylacetat : hexan, 2 : 3) a následnou rekrystalizací z dimethylformamidu se získá titulní sloučenina ve formě purpurových krystalů (65 mg); t.t. 249 až 250 °C.

MS(ÉI) 310, 312 (M⁺), ¹H NMR (CDC1₃) 4,81 (3H, s), 7,40 (2H, d), 7,75 (2H, m) , 8,00 (1H, dd), 8,25 (2H, d), 8,35 (1H, dd).

Příklad 22

2-(4-Chlorfeny1)-3-hydroxy-4-[(4-methoxyfenyl)methyl-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl

Titulní sloučenina se připraví způsobem uvedeným v příkladu 20 z methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-(4-methoxyfenyl)methyl-4-oxo-3-isochinolinkarboxylatu (kde tato sloučenina se připraví způsobem analogickým způsobům uvedeným v práci I. G. Hinton a F. G. Mann, J. Chem. Soc. 1959, 599); t.t. 227 až 228 °C.

MS(EI) 416, 418 ((M+H)⁺), ^XH NMR (dg-DMSO) 3,70 (3H, s), 6,08 (2H, s), 6,95 (2H, d), 7,50 (2H, d), 7,70 (2H, d), 7,75 (1H, t), 7,95 (1H, t)\ 8,15 (1H, d), 8,35 (1H, d), 8,40 (2H, d), 8,93 (1H, s).

Následující sloučeniny z příkladů 23 až 56 se připraví způsoby analogickými způsobům uvedeným v příkladech 20 a 22:

č. název ’ t.t./ MS ^XH NMR (dg-DMSO) δ př. °C

3-hydroxy-4-methyl-2- 201- 344 4,51 (3H,s), 7,80

-(4-trifluormethylfenyl- 203 (M+H)⁺ (3H,m), 7,97 (1H,

-2H-pyrazolo[4,3-c]- t), 8,10 (lH,d), isochinoliniumhydroxid, 8,35 (lH,d), 8,60 vnitřní sůl (2H,d), 8,66 (lH,s) • « « ♦ ··· « * · · * « ··· · « · t · ·«· ♦· ··

Č. název t.t./ MS ¹H NMR (dg-DMSO) δ př. °C

3-hydroxy-4-methyl-2-(3-chinolyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl

2-(6-chlor-3-pyridyl)-3-hydroxy-4-methyl-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl

>250 327	4,55 (3H,s), 7,60
(M+H)⁺	(lH,td), 7,70 (1H, td), 7,82 (lH,td), 8,00 (3H,m), 8,10 (lH,d), 8,40 (1H, d), 8,69 (lH,s), 9,13(lH,d), 9,93 (lH,d)
>250 311/	4,50 (3H,S), 7,61
313	(lH,d), 7,80 (1H,

(M+H)⁺ t), 7,97 (lH,t), 8,12 (lH,d), 8,35 (lH,d), 8,68 (1H, s), 8,74 (lH,dd), 9,37 (lH,s)

2-(3,4-dichlorfenýl)-3-hydroxy-4-methy1-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl

3-hydroxy-4-methyl-2-(4-methylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl

223-	344/	4,49 (3H,.s), 7,70
229	346/	(lH,d), 7,78 (1H,
	348	t), 7,96 (lH,t),
	(M+H)⁺	8,11 (lH,d), 8,35 (2H,m), 8,67 (2H,m)
247-	290	2,33 (3H,S), 4,52
248	(M+H)⁺	(3H,s), 7,24 (2H, m), 7,74 (lH,m), 7,93 (lH,m), 8,09 (lH,m), 8,20 (2H,m) 8,33 (lH,d), 8,59 (1H,S)

• · *

♦ ··*·

fl fl · · • » ·» • · · · * • · * «* *«

č. př.	název t.t./ °C	MS	^XH NMR (d₆-DMSO) δ
28	2-(4-bromfenyl)-3- 244	354/	4,50 (3H,s), 7,63
	-hydroxy-4-methy1-2H-	356	(2H,d), 7,76 (1H,
	-pyrazolo[4,3-c]isochi-	(M+H)	⁺ t), 7,96 (lH,t),
	noliniumhydroxid,		8,10 (lH,d), 8,34
	vnitřní sůl		(3H,m), 8,63 (lH,s)
29	3-hydroxy-4-methyl-2- 222-	344	4,51 (3H,s), 7,53
	-(3-trifluormethylfenyl)- 226	(M+H)	⁺ (lH,d), 7,69 (1H,
	-2H-pyrazolo[4,3-c]iso-		t), 7,78 (lH,t),
	chinoliniumhydroxid,		7,96 (lH,t), 8,12
	vnitřní sůl		(lH,d), 8,35 (1H, d), 8,63 (lH,d), 8,66 (lH,s), 8,81 (lH,s)
30	2-[4-(l,l-dimethyl- >220	332	1,35 (9H,s), 4,65
	ethyl)fenyl]-3-hydroxy- (za	(M+H)	⁺ (3H,dt), 7,46 (2H,
	-4-methyl-2H-pyrázólo- rozkladu)	m), 7,62 (lH,dt),
	[4,3-c]isochinolinium-		7,71 (1H,S), 7,83
	hydroxid, vnitřní sůl		(2H,m), 8,15 (2H, m), 8,50 (lH,d)
			(CDC1₃ místo DMSO-dg)
31	2-(6-chlor-3-pyridyl)- 223-	417/	3,72 (3H,s), 6,07
	-3-hydroxy-4-[(4-methoxy- 224	419	(2H,s), 6,97 (2H,
	fenyl)methyl]-2H-pyrazo-	(M+H)	⁺ d), 7,62 (lH,d),
	lo[4,3-c]isochinolinium-		7,70 (2H,d), 7,81
	hydroxid, vnitřní sůl		(lH,t), 8,00 (1H,

t), 8,16 (lH,d), 8,36 (lH,d), 8,79

č. . název t.t./ MS ¹H NMR (dg-DMSO) fi př. °c (lH,dd), 8,98 (1H, dd), 9,38 (lH,d)

3-hydroxy-4-methyl-2- >250 (6-methyl-3-pyridyi)2H-pyrazolo[4,3-c J isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl

2- (4-trifluormethyl- >250 fenyl)-3-hydroxy-4-(2hydroxyethy1)-2Hpyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl

3- hydroxy-4-methyl-2- 237(5-methyl-2-pyridyl)- 240

2H-pyrazolo[4,3-c]isochiňoliniuinhydroxid, vnitřní sůl

291 2,50 (3H,s), 4,51 (M+H)⁺ (3H,S), 7,33 (1H,

d), 7,77 (lH,t),

7.98 (lH,t), 8,10 (lH,d), 8,34 (1H,

d), 8,50 (lH,dd),

8.64 (lH,s), 9,38 (lH,d)

374 3,99 (2H,m), 4,92 (M+H)⁺ (2H,m), 5,19 (1H,

t), 7,79 (3H,m),

7.99 (lH,m), 8,20 (lH,d), 8,38 (1H,

d), 8,60 (2H,d),

8.65 (lH,s)

291 2,34 (3H,s), 4,50 (M+H)⁺ (3H,s), 7,75 (2H,

m), 7,98 (lH,t), 8,11 (lH,d), 8,18 (lH,d), 8,36 (1H,

d), 8,40 (lH,d), 8,59 (1H,S) • ·· · « · · · ·♦ • « * · *·· · « • · * · · ····«·· # · ·«

Č . př.	název	t.t./ °c.	MS NMR (dg-DMSO) 5
35	3-hydroxy-4-methyl~2-[4-(l-methylethyl)fenyl]-2H-pyrazolo- [4,3-c]isochinolinium- hydroxid, vnitřní sůl	171- 172	318 1,25 (6H,d), 2,92 (M+H)⁺ (lH,m), 4,53 (3H, s), 7,34 (2H,d), 7,78 (lH,t), 7,97 (lH,t), 8,14 (3H, m), 8,35 (lH,d), 8,69 (1H,S)
36	3-hydroxy-4-me thy1-2-(4-nitrofenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochi- noliniumhydroxid, .vnitřní Sůl	>230	321 3,93 (3H,s), 7,79 (M+H)⁺ (lH,t), 7,99 (1H, t), 8,12 (lH,d), 8,33 (3H,m), 8,62 (2H,d), 8,71 (1H,S
37	2-(4-kyanfenyl)-3-hydroxy-4-methyl-2H- -pyrazolo[4,3-c]iso- chinoliniumhydroxid, vnitřní sůl	225- 227	301 4,49 (3H,s), 7,79 (M+H)⁺ (lH,t), 7,89 (2H, t), 7,95 (lH,t), 8,00 (lH,d), 8,34 (lH,d), 8,56 (2H, d), 8,67 (1H,S)
38	2-(4-karboxyfenyl)-3-hydroxy-4-methy1-2H- -pyrazolo[4 , 3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl	>230	320 4,51 (3H,S), 7,78 (M+H)⁺ (lH,t), 7,99 (1H, t), 8,01 (2H,d), 8,12 (lH,d), 8,09 (lH,d), 8,47 (2H, d), 8,64 (1H,S), 12,74 (lH,s)

• * ···* «··

	č. př.	název	t.t./ °C	MS ¹	^lH NMR (d₆-DMSO) 6
» 4 b	39	2-(4-chlor-3-trifluor- methylfenyl)-3-hydroxy- -4-methyl-2H-pyrazolo- [4,3-c] isochinolinium- hydroxid, vnitřní sůl	>230	378/ 380 (M+H)⁺	4,50 (3H,s), 7,81 (2H,m), 8,00 (1H, t), 8,13 (lH,t), 8,38 (lH,d), 8,59 (lH,dd), 8,68 (1H, s), 8,98 (lH,d)
	40	2-(4-trifluormethoxy-	195-	360	4,51 (3H,S), 7,46
		fenyl)-3-hydroxy-4-methyl-2H-pyrazolo- [4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl	196	(M+H)⁺	(2H,d), 7,79 (1H, t), 7,96 (lH,t), 8,12 (lH,d), 8,35 (lH,d), 8,45 (2H, d), 8,64 (lH,s)
	41	3-hydroxy-4-methyl-2- ( 4-methylthiofeny1)-2H-pyrazolo[4,3-c]iso- chinoliníumhydroxid, vnitřní sůl	197- 198	322 (M+H)⁺	2,50 (3H,s), 4,51 (3H,s), 7,33 (2H, d), 7,72 (lH,t), 7,91 (lH,t), 8,08 (lH,d), 8,27 (2H, d), 8,31 (lH,d), 8,60 (1H,S)
·♦ k	42	4-cyklopropyl-3- -hydroxy-2-(4-trifluormethylf enyl)- 2H-pyrazolo [4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl	>250	370 (M+H)⁺	1,33 (2H,m), 1,54 (2H,m), 5,03 (1H, m), 7,78 (3H,m), 7,96 (ΙΗ,ΙΠ), 8,15 (lH,d), 8,34 (1H, d), 8,61 (2H,m) 8,65 (1H,S)

♦ · · ··· · · « · · *· ·· • · « · · · * « · · ···· ··· »····♦·

č. název t.t./ MS ¹H NMR (dg-DMSO) δ př. °C

4-cyklopropyl-3- 226-hydroxy-2-(6-methyl- 240

-3-pyridyl)-2H-pyrazolo[ 4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl

4-[(1,l-dimethyl-2- >220 -hydroxy)ethyl]-3-hydroxy-2-[ (4-trifluormethyl)fenyl]-2H-pyra2olo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl

3-hydroxy-4-(2- 195

-methoxyethyl)-2-[(4- 197

-trifluormethyl)fenyl]-2H-pyra zolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl

317 1,32 (2H,d), 1,54 (M+H)⁺ (2H,m), 2,51 (3H,

s) , 5,08 (lH,m), 7,33 (lH,d), 7,56 (lH,td), 7,94 (1H, td), 8,13 (lH,d), 8,32 (lH,d), 8,54 (lH,dd), 8,62 (1H, S), 9,40 (lH,d)

402 1,94 (6H,S), 4,28 (M+H)⁺ (2H,d), 5,15 (1H,

t) , 7,79 (3H,m),

8,00 (lH,m), 8,37 (2H,t), 8,62 (2H,

d), 8,77 (1H,S)

388 3,28 (3H,s), 3,96 (M+H)⁺ (2H,t), 5,06 (2H,

t), 7,79 (3H,m),

7,99 (ΙΗ,πι) , 8,18 (lH,d), 8,37 (1H, d), 8,58 (2H,d), 8,71 (1H, S) *

« ···· « · · · ♦ · ·· ««< · ·

9 · ·· 99

název	t.t./ °C	MS ¹	^LH NMR (dg-DMSO) δ
2-(4-chlorfeny1)-3-	187-	370/	2,19 (3H,s), 3,20
-hydroxy-4-[2-(methyl-	188	372	(2H,t), 5,03 (2H,
thio)ethyl]-2H-pyrazolo-		(M+H)⁺	t), 7,50 (2H,m),
[4,3-c]isochinolinium-			7,79 (lH,m), 7,99
hydroxid, vnitřní sůl			(lří,m), 8,15 (lH,d), 8,38 (3H,m), 8,77 (lH,s)
3-hydroxy-4-[2-(methyl-	193-	404	2,20 (3H,s), 3,21
thio)ethyl]-2-(4-tri-	195	(M+H)⁺	(2H,t), 5.04 (2H,
fluormethylfenyl)-2H-			t), 7,81 (3H,m),
-pyrazolo[4,3-c]isochi-			8,01 (lH,m), 8,17
noliniumhydroxid,			(lH,d), 8,39 (1H,
vnitřní sůl			d), 8,59 (2H,d), 8,80 (1H,S)
4-cyklopropyl-2-(4-	188-	386	1,34 (2H,m), 1,54
-trifluormethoxyfenyl)-	189	<M+H)⁺	(2H,m), 5,08 (1H,
-3-hydroxy-2H-pyrazolo-			m, 7,46 (2H,d),
[4,3-c]isochinolinium-			7,78 (lH,t), 7,95
hydroxid, vnitřní sůl			(lH,t), 8,15 (1H, d), 8,31 (lH,d), 8,46 (2H,d), 8,62 (1H,S)

* · ··«· «»·

	č. př.	název	t.t./ °C	MS	¹H NMR (dg-DMSO) δ
	49	2-(4-chlor-3-tri-	>220	404/	1,33 (2H,m), 1,53
		fluormethylfenyl)- .		406	(2H,m), 4,98 (1H,
<(		-4-cyklopropyl-3-		(M+H)⁺	m), 7,78 (2H,rtl),
•		-hydroxy-2H-pyrazolo-			7,97 (lH,t), 8,17
		[4,3-c]isochinolinium-			(lH,d), 8,36 (1H,
		hydroxid, vnitřní sůl			d), 8,62 (lH,dd), 8,67 (lH,s), 9,03 (lH,dd)
	50	4-cyklopropyl-3-	166-	348	1,30 (2H,m), 1,51
		-hydroxy-2-(4-methyl-	167	(M+H)⁺	(2H,ra), 2,51 (3H,
		thiofenyl)-2H-pyrazo-			s), 5,24 (lH,m), -
		lo-[4,3-c]isochino-			7,37 (2H,d), 7,74
		liniumhydroxid, vnitřní			(lH,t), 7,93 (1H,
		sůl			t), 8,14 (lH,d), 8,33 (3H,m), 8,58 (1H,S)
	51	3-hydroxy-4-fenyl-2-	255	406	7,69 (3H,m), 7,76
W		-(4-trifluormethyl-		(M+H)⁺	(2H,m), 7,82 (3H,
		f eny1)-2H-pyra zolo-			m, 8,05 (lH,m),
		[4,3-c]isochinolinium-			8,25 (lH,d), 8,45
		hydroxid, vnitřní sůl			(lH,d), 8,53 (2H,
					m), 8,85 (lH,s)
	v. . M

• · · » • · · ·

Č .	název	t.t./	MS ¹H NMR (d₆-DMSO) δ
příkl.	°C
52	4-ethyl-3-hydroxy-2-{4-trifluormethyl- fenyl)-2H-pyrazolo- [4,3-c]isochinolinium- hydroxid, vnitřní sůl	192- 198	358 1,63 (3H,d), 4,88 (M+H)⁺ (2H, kvartet), 7,75 (lH,t), 7,79 (2H,d), 7,96 (1H, t), 8,09 (lH,d), 8,33 (lH,d), 8,59 (2H,d), 8,76 (1H,S)
53	2-(4-trifluormethylfenyl)-4-(1-ethoxykarbonylmethyl)-3- -hydroxy-2H-pyrazolo- (4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl	167- 169	416 1,27 (3H,t), 4,27 (M+H)⁺ (2H,q), 5,83 (2H, s), 7,82 (2H,d), 7,82 (lH,t), 8,04 (lH,t), 8,17 (1H, d), 8,39 (lH,d), 8,54 (2H,d), 8,71 (lH,d)
54	3-hydroxy-4-[(4-methoxyfenyl)methyl]-2-fenyl-2H-pyrazolo- [ 4,3-c]isochinolinium- hydroxid, vnitřní sůl	pěna	382 3,72 (3H,s), 6,10 (M+H)⁺ (2H,s), 6,95 (2H, d), 7,20 (lH,t), 7,48 (2H,t), 7,75 (3H,m), 7,95 (1H, t), 8,15 (lH,d), 8,35 (3H,n>), 8,91 (lH,s)

* » · * · ·· ···· a

• 0 «00 * • ·♦·* • a a · 4 • · · «* a a

č. název t.t./ MS ⁴H NMR (dg-DMSO) δ příkl. °C

3-hydroxy-4-(l-methylethyl)-2-(4-trifluormethylf enyl )-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl

3-hydroxy-4-(l-methylethyl)-2-(3-trifluormethylf enyl ) -2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl

201- 372 1,70 (6H,d), 6,26 (1H,

203 (M+H)⁺ br s), 7,79 (1H,

t), 7,79 (2H,d),

7,98 (lH,t), 8,22 (lH,d), 8,38 (1H, d), 8,62 (2H,d),

8,93 (lH,d)

220- 372 '1,71 (6H,d), 6,27

222 (M+H)⁺ (1H, br s), 7,54 (lH,d), 7,70 (1H, t), 7,78 (lH,t),

7,96 (lH>t), 8,22 (lH,d), 8,40 (1H, d), 8,64 (lH,d),

8,85 (1H,S), 8,94 (lH,s)

Příklad 57

3-Hydroxy-2-(4-jodfenyl)-4-methyl-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl

Methyl-i,2,3,4-tetrahydro-2-methyl-4-oxo-3-isochinolinkarboxylat (0,485 g) a 4-jodfenylhydrazin (1,053 g) se uvednou do styku v ethanolu (15 ml) a zahřívají se při teplotě zpětného toku 20 hodin. Při ochlazení se vytvoří pevná sraženina, která po krystalizaci z ethanolu a potom

I^-·· . 56 z 2-propanolu poskytne titulní sloučeninu {0,054 g); t.t.

>260 °C.

MS( + ve ESI) 402 ((M+H)⁺).

¹H NMR (dg-DMSO) δ 4,50 (3H, s), 7,76 (1H, t), 7,77 {2H, d), 7,94 (1H, t), 8,09 (1H, d), 8,19 (2H, d), 8,32 (1H, d) , 8,62 (1H, s).

Následující sloučeniny z příkladů 58 až 60 se připraví způsoby podobnými způsobům uvedeným v příkladu 2:

č. př.	název	t.t./ °C	MS	¹H NMR (dg-DMSO) δ
58	2-(6-chlor-3-pyridy1)- -2H-pyrazolo[4, 3-c ]iso- chinolin-3-ol	>250	297/ 299 (M+H)⁺	7,71 (lH,d), 7,89 (lH,t), 8,00 (1H, t), 8,31 (2H,m), 8,56 (1H, br d), 9,00 (1H, br s), 9,13 (lH,s)
59	2—[4 —(1-methylethyl)- fenyl]-2H-pyrazolo- [4,3-c]isochinolin-3-ol	218- 219	304 (M+H)⁺	1,25 (6H,d), 2,97 (lH,m), 7,42 (2H, d), 7,93 (4H,m), 8,27 (2H,m), 9,00 (1H,S)
60	2-(4-pentafluorethylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinolin-3-ol	219- 223	380 (M+H)⁺	7,68 (lH,t), 7,76 (3H,m), 8,02 (1H, d), 8,24 (lH,d), 8,54 (3H,m)

* · *·

* * * ·.

·»

Následující sloučeniny z příkladů 61 až 68 se připraví způsoby obdobnými způsobu uvedenému v příkladu 6.

č. název t.t./ MS ¹H NMR (dg-DMSO) δ př. °C

61	2,4-dihydro-3-hydroxy- >250 -4-methyl-2-(2-pyrimidi- nyl)-5H-pyrazolo[4,3-c]- isochinolin-5-on	294 (M+H)⁺	3,79 (3H,s), 7,48 (lH,t), 7,75 (1H, t), 7,89 (lH,t), 8,18 (lH,d), 8,35 (lH,d), 8,92 (2H,d)
62	2-([1,1'-bifenyl]-4- 241- -yl)-2,4-dihydro-3- 244 . -3-hydroxy-4-methy1-5H- -pyrazolo[4,3-c]isochi- nolin-5-on	368 (M+H)⁺	3,83 (3H,s), 7,39 (lH,m), 7,50 (2H, t), 7,75 (3H,m), 7,91 (3H,m), 8,05 (3H,m), 8,38 (lH,d)
63	2,4-dihydro-3-hydroxy- >250 -4-methyl-2-(4-trifluor- methylfenyl)-5H-pyrazolo(4,3-c]isochinolin-5-on	360 (M+H)⁺	3,81 (3H,s), 7,77 (lH,t), 7,94 (3H, m), 8,05 (lH,d), 8,18 (2H,d), 8,37 (lH,d), 11,37 (1H, s)
64	2-(6-chlor-3-pyridyl)- >250 -2,4-dihydro-3-hydroxy- -4-methyl-5H-pyrazolo- [4,3-c]isochínolin-5-on	327/ 3 29 (M+H)⁺	3,79 (3H,s), 7,73 (lH,d), 7,76 (1H, t), 7,92 (lH,t), 8,02 (lH,d), 8,38 (2H,m), 8,97 (lH,d)

• ·

I ·*· · • t ? ι .

* ·' ««· ·«>

č. př.	název	t.t./ °C	MS	^H NMR (dg-DMSO) δ
65	2,4-dihydro-3-hydroxy-	>250	418	3,80 (3H,s), 7,74
	-2-(4-jodfenyl)-4-methyl·		(M+H)⁺	(3H,m), 7,89 (3H,
	-5H-pyrazolo[4,3-c]-			m), 8,Ó2 (lH,d),
	ísochinolin-5-on			8,36 (lH,d)
66	2,4-dihydro-3-hydroxy-	>230	466	3,68 (3H,s), 5,59
	-4-(4-methoxyfenyl-	(za	(M+H)'	^(2H,s), 6,83 (2H,
	methyl )-2-(4-trifluor-	rozkladu)	d), 7,40 (2H,d),
-₅	methylfenyl)-5H-			7,75 (lH,t), 7,90
	-pyrazolo[4,3-c]isochi-			(3H,m), 8,07 (1H,
•	nolin-5-on			d), 8,20 (2H,d), 8,38 (lH,d), 11,50
				(1H,S)
67	2,4-dihydro-3-hydroxy-	228-	388	1,59 (6H,d), 5,85
	-4-(l-methylethyl)-2-	230	(M+H)⁺	(1H, br s), 7,76
	-(4-trifluormethyl-	(za		(lH,t), 7,92 (3H,
	feny1)-5H-pyrazolo-	rozkladu)	d), 8,04 (lH,d),
	[4,3-c]isochinolin-5-on			8,18 (2H,d), 8,36 (iH,d)
68	2,4-dihydro-3-hydroxy-	238-	334	1,25'(6H,d), 2,96
	-4-methyl-2-[4-(1—	240	(M+H)⁺	(1H, heptet), 3,81
	-methylethyl)feny1]-5H-			(3H,s), 7,42 (2H,
	-pyrazolo[4,3-c]isochi-			d), 7,72 (lH,t),
	nolin-5-on			7,78 (2H,d), 7,89 (lH,t), 8,01 (1H, d), 8,36 (lH,d)

• » 4 b · · ti i «I *

• · « * ** t * » * » » * »·«· ···

Příklad 69

2,4-Dihydro-3-hydroxy-2-{4-trifluormethylfenyl)-5H-pyrazolo[ 4,3-c ]isochinolin-5-on

K 2,4-dihydro-3-hydroxy-4-(methoxyfenylmethyl)-2-(4-trifluormethylfenyl)-5H-pyrazolo[4,3-c]isochinolin-5-onu (příklad 66) (425 mg) se přidá kyselina trifluoroctová (4 ml) a směs se zahřívá při teplotě zpětného toku 12 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se odpaří rozpouštědlo a získaný zbytek se rekrystalizuje z methanolu/vody a získá se tak žlutá pevná látka, která přečištěním triturací s isohexanem poskytuje titulní sloučeninu (150 mg); t.t. >200 °C.

MS(APCI) 346 ((M+H)⁺).

^ΧΗ NMR (dg-DMSO) 8 7,76 (1H, t), 7,92 (3H, m), 8,02 (1H, d), 8,18 (2H, d), 8,34 (1H, d), 11,20 (1H, s).

Sloučeniny z následujících příkladů se připraví způsobem obdobným jako v příkladu 69;

č. název t.t./ MS ¹H NMR (dg-DMSO) δ

2,4-dihydro-3-hydroxy- >250

-2-[4-(1-methylethy1)fenyl]-5H-pyrazolo[4,3-c]isochinolin-5-on

320 1,24 (6H,d), 2,95 (M+H)⁺ (lH,m), 7,40 (2H,

d), 7,70 (lH,t), 7,78 (2H,d), 7,88 (lH,t), 7,99 (1H,

d), 8,32 (lH,d), 11,00 (1H,S) '1 ’ • e<

* ř

» • · * f ’ i

* · 4 í»t'1

	č. př.	název	t.t./ °C	MS NMR (d₆-DMSO) δ
	71	2,4-dihydro-3-hydroxy-	275	354 7,39 (lH,t), 7,50
ťl^:		-2-((1,1¹-bifenyl]-4-	(za	(M+H)⁺ (2H,t), 7,74 (3H,
		-yl)-5H-pyrazolo[4,3-c]-	rozkladu) d), 7,87 (3H,m),
		isochinolin-5-on		8,01 (3H,m), 8,34
				(lH,d), 11,13 (1H, s), 11,76 (lH,s)

Příklad 72

2-(4-Chlorfenyl)-3-hydroxy-4-[(4-methoxyfenylJmethyl]-5-methyl-2H-pyrazolo[4,3-]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl

K ledem chlazené suspenzi 2-(4-chlorfenyl)-3-hydroxy-4[(4-methoxyfenyl)methyl]-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliníumhydroxidu, vnitřní soli (přiklad 22)(0,5 g) a bromidu mědného (17 mg) v suchém tetrahydrofuranu (20 ml) se přidá po kapkách 3M roztok methylmagnesiumbromidu v diethyletheru (2,0 ml).

Tato směs se míchá chladná 1 hodinu a pak se přidá nasycený vodný chlorid amonný a ethylacetat. Tato směs se míchá 16 ϋ, hodin při teplotě místnosti a pak se vodná fáze extrahuje . ethylacetatem (třikrát). Organická fáze se promyje solným

-- roztokem, vysuší se síranem sodným, zfiltruje se a odpaří se.

® Pevný zbytek se přečistí chromatografii na sloupci (dichlormethan : methanol, 99 : 1) a získá se tak purpurově zbarvená pevná látka (0,38 g). Vzorek (0,1 g) se rekrystalizuje z ethanolu a získá se tak titulní sloučenina (31 mg); t.t. 212 až 216 °C.

MS(APCI) 430, 432 ((M+H)⁺), • 9 —:• 2.

• 0 f * · <

< · « »« # ? «· · « » « · « · ···· · · ·

- 61 ^ΧΗ NMR (d₆-DMSO) δ 2,88 (3H, s), 3,71 (3H, s), 6,50 (2H, br s), 6,93 (2H, d), 7,32 (2H, d), 7,51 (2H, d), 7,76 (1H, t), 7,98 (1H, t), 8,32 (1H, d), 8,43 (3H, m) .

Příklad 73

2-(4-Chlorfenyl)-5-methyl-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinolin-3-ol

2-(4-Chlorfenyl)-3-hydroxy-4-[(4-methoxyfenyl)methyl ] -5-methyl-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl (0,29 g) se rozpustí v kyselině trifluoroctové (10 ml) a zahřívá se 2 hodiny v atmosféře dusíku při teplotě zpětného toku. Při ochlazení na teplotu místnosti se rozpouštědlo odpaří a zbytek se společně odpařuje s toluenem (třikrát).

Přečištěním chromatografií na sloupci (dichlormethan : methanol, 20 : 1) a následnou triturací s methanolem se získá ve formě oranžové pevné látky titulní sloučenina (0,07 g); t.t. >250 °c.

MS(APCI) 310, 312 ((M+H)⁺), ^ΧΗ NMR (dg-DMSO) δ 2,77 (3H, s), 7,47 (2H, d) , 7,68 (1H, t), 7,77 (1H, t), 8,10 (1H, d), 8,25 (1H, d), 8,31 (2H, d).

Sloučeniny z následujících příkladů se připraví způsobem podle příkladu 72:

< « v

» « * «

č. název t.t./ MS ¹H NMR (d_g-DMSO) δ př. °C

384 1,32 (2H,m), 1,48 (M+H)⁺ (2H,m), 3,07 (3H,

s) , 4,04 (lH,m),

7,76 (3H,m), 7,95 (lH,t), 8,36 (2H,

m), 8,62 (2H,d) v

202- 402 3,00 (3H,s), 3,29

204 (M+H)⁺ (3H,s), 4,08 (2H

t) , 5,37 (2H, brs), 7,68 (3H, m)„ 7,88 (1H, t), 8,10 (1H, d), 8,56 (3H, m)

4-cyklopropyl-3-hydroxy- >250 -5-methyl-2-(4-trifluormethylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl

3-hydroxy-4-(2-methoxy ethyl)-5-methy1-2-[(4-trifluormethy1)fenyl]-2H-pyrazolo[4, 3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl

Příklad 76

2-(4-Chlorfenyl)-3-hydroxy-4,5-dimethyl-2H-pyrazolo[4,3-c ]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl

2- (4-Chlorfenyl) -2,4-dihydro-3-hydroxy-4-methylpyrazolo[4,3-c]isochinolin-5-on (0,48 g)(příklad 6) se suspenduje v suchém 1,2-dimethoxyethanu (50 ml). Přidá se roztok methylmagnesiumbromidu (3 ml 3M roztoku v etheru) a směs se zahřívá 0,75 hodiny při teplotě zpětného toku. Pak se přidá další methylmagnesiumbromid (1 ml) a v zahřívání se pokračuje 3 hodiny. Reakčni směs se pak nechá vychladnout na teplotu místnosti a reakce se ukončí pomalým přídavkem zředěné kyseliny chlorovodíkové. Pak se směs zalkalizuje vodným f · 4 i «4 * * • 4 * «I ♦ · »' t · · · «»·4 44« »4* 444 4 t Í 4 b * 4

4 » 4 • 4

4 »4 roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetatem (třikrát). Organická fáze se promyje solným roztokem, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje se a odpaří se. Přečištěním zbytku chromatografii (oxid křemičitý, dichlormethan : methanol, 97 : 3 až 95 : 5) se získá červená pevná látka, ze které se po trituraci etherem získá, titulní sloučenina (0,060 g); t.t. >250 °C.

MS(APCI) .324/326 ((M+H)⁺), ^XH NMR (d₆-DMSO) δ 2,90 (3H, s), 4,63 (3H, s), 7,49.(2H, d), 7,77 (1H, t), 7,95 (1H, t), 8,39 (4H, m).

Sloučeniny z následujících příkladů se připraví způsobem podle příkladu 76:

č. název t.t./ MS ^-H NMR (dg-DMSO) δ př. °C

5-ethyl-3-hydroxy-4- >250 -methyl-2-(4-trifluormethy1f enyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid , vnitřní sůl

3-hydroxy-5-methyl-4-(1-methylethyl)-2-(4-trifluormethylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl

372 1,45 (3H,t), 3,32.

(M+H)⁺ (2H,q), 4,78 (3H,

s), 7,68 (3H, m), 7,88 (1H, td), 8,03 (lH,d), 8,54 (2H, d), 8,58 (lH,dd)

386 1,76 a 1,90 (6H, 2x (M+H)⁺ m, rotamery), 3,07 (3H,S), 5,42 a 7,40 (1H,2xbr,rotamery) 7,77 (3H,m), 7,97 (lH,t), 8,41 (2H,m), 8,62 (2H,m)

205210

č. př.	název	t.t./ °C	MS	¹H NMR (dg-DMSO) 5
79	4-methyl-5-(1-methyl-	236-	386	1,61 (6H,d), 4,05
	ethyl)-3-hydroxy-2-(4-trifluormethylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-č]iso- chinoliniumhydroxid, vnitřní sůl	238	(M+H)	⁺ lH,br), 4,75 (3H, s), 7,76 (lH,t), 7,80 (2H,d), 7,94 (lH,t), 8,43 (1H, dd), 8,52 (lH,d), 8,60 (2H,d)
80	3-hydroxy-4,5-di- methyl-2-(4-trifluormethylfenyl) -2H- -pyrazolo[4,3-c]iso- chinoliniumhydroxid,	>250	358 (M+H)	2,87 (3H,S), 4,72 ⁺ (3H,S), 7,66 (3H, m), 7,86 (lH,t), 8,01 (lH,d), 8,53 (3H,m)

vnitřní sůl

Příklad 81

5-Chlor-2-(4-trifluormethylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinolin-3-ol

K 2,4-dihydro-3-hydroxy-4-(methoxyfenylmethyl)-2-(4-trifluormethylfenyl)-5H-pyrazolo[4,3-c]isochinolin-5-onu (příklad 66) (350 mg) se přidá oxychlorid fosforečný (5 ml) a zahřívá se 1 hodinu při teplotě zpětného toku. Po ochlazení na teplotu místnosti se rozpouštědlo odstraní a zbytek se přečistí chromátografií na sloupci za eluování směsí isohexan : ethylacetat : kyselina octová (80 : 20 : 2) a následnou triturací s acetonitrilem se získá titulní sloučenina (25 mg); t.t. >250 °C (za rozkladu).

« « ·

MS(APCI) 364/366 ((M+H)⁺), ^XH NMR (dg-DMSO) δ 7,96 (5H, m), 8,07 (1H, t), 8,25 (1H, d), 8,43 (1H, d).

Příklad 82

3a, 4-Dihydro-3a-hydroxy-2-( 4-trif luormethylfenyl) -2H-pyrazolo[4,3-c]isochinolin-3,5-dion

K suspenzi 2,4-dihydro-3-hydroxy-4-(methoxyfenylmethyl)-2-(4-trifluormethylfenyl)-5H-pyrazolo[4,3-c]isochinolin-5-onu (příklad 66) (200 mg) v acetonitrilu (4 ml) a vodě (1 ml) se při teplotě místnosti přidá dusičnan ceričito-amonný (700 mg). Po 2 hodinách se směs nechá naabsorbovat na silikagel a přečištěním chromatografii na sloupci za použití isohexanu : 2-propanolu (9 : 1} jako elučního činidla a potom HPLC s použitím isohexanu : ethylacetatu (4 : 1) jako elučního činidla se získá titulní sloučenina (50 mg); t.t. 175 až 185 °C.

MS(ESI) 360 (M-H), ¹H NMR (d₆-DMSO) δ 7,7-8,0 (5H, m), 8,08-8,12 (4H, m) , 9,78 (1H,S).

Příklad 83

2,4-Dihydro-3-methoxy-4-methyl-2-(4-trifluormethylfenyl)-5H-pyrazolo[4,3-c]isochinolin-5-on

2,4-Dihydro-3-hydroxy-4-methyl-2-(4-trifluormethylfenyl)* · « » • a * a *, « * *»··*· • « · ·' · ·· 999 ···· · '· ·

-5H-pyrazolo[4,3-c]isochinolin-5-on (0,2 g) (příklad 63) v suchém dimethylformamidu (5 ml) se přidá po kapkách k míchané suspenzi hydridu sodného prostého oleje (z 0,022 g 60% disperze) v suchém dimethylformamidu (1 ml) při 0 °C. Po 0,5 hodině se přidá methyljodid (0,038 ml). V míchání se pokračuje 16 hodin. Směs se pak zředí vodou, okyselí se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetatem (třikrát). Organická fáze se promyje solným roztokem (sedmkrát), potom se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje se a zahustí se. Přečištěním chromatografii (nejprve elucí směsí ethylacetat : dichlormethán, 25 : 75 až 50 : 50 a potom směsí ethylacetat : isohexan, 30 : 70) se získá ve formě bezbarvé pevné látky (0,015 g) titulní sloučenina; t.t. 163 až 164 °C..

MS(APCI) 374 ((M+H)⁺), ¹H NMR (CDC1₃) £ 3,78 (3H, s), 3,83 (3H, s), 7,60 (1H, td), 7,74 (1H, td), 7,80 (2H, d), 8,04 (2H, d), 8,27 (1H, dd), 8,48 (1H, dd).'

Příklad 84

2-(4-Chlorfenyl)-4-{2-(N,N-dimethylamino)ethyl)-3-hydroxy-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl

2- (4-Chlorfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinolin-3-ol (0,3 g) se přidá k míchané suspenzi hydridu sodného prostého oleje (z 81 mg 60% disperze) v suchém dimethylformamidu (5 ml) v atmosféře dusíku. Po 30 minutách se přidá hydrochlorid 2-dimethylaminoethylchloridu (0,15 g) a smés se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Tato směs se zředí vodou a extrahuje se ethylacetatem (třikrát). Organická fáze se promyje solným roztokem, vysuší se síranem sodným, zfiltruje se a zahustí se fc · é b ·« • ♦ *·«··» » ». · · » » · ·>«· ··· «·»···· ·* ·«

- 67 na purpurově zbarvenou pevnou látku. Přečištěním chromatografií na sloupci (dichlormethan : ethanol, 20 : 1) a potom rekrystalizací z cyklohexanu : ethylacetatu, 4 : 1 se získá ve formě č.ervené pevné látky (125 mg) titulní sloučenina; t.t. 173 až 174 °C.

MS(APCI) 367, 369 ((M+H)⁺) ¹H NMR (dg-DMSO) δ 2,32 (6H, s), 3,02 (2H, t), 5,03 (2H, t), 7,4 (2H, d), 7,65 (1H, t), 7,85 (3H, m), 8,30 (2H, d),

8,50 (1H, d).

Příklad 85

3-Hydroxy-4-methyl-2-(4-methylsulfinylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl

3-Hydroxy-4-methyl-2-(4-methylthiofenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl (0,10 g)(příklad 4) se rozpustí v dichlormethanu (15 ml) a ochladí se na -78 °C. Přidá se kyselina 3-chlorperbenzoová (0,055 g) a-směs se míchá 10 minut a pak se vlije do vodného metahydrogensiřičitanu sodného a extrahuje se ethylacetatem (třikrát). Spojené extrakty se protřepou s vodným hydrogenuhličitaném sodným, vysuší se síranem sodným a odpařením se'získá zbytek, který přečištěním chromatografií na sloupci (ethylacetat : methanol, 3:2) poskytne titulní sloučeninu ve formě červeného prášku (0,012 g); t.t. >230 °C.

MS(APCI) 338 ((M+H)⁺), ¹H NMR (dg-DMSO) δ 2,77 (3H, s), 4,52 (3H, s), 7,80 (3H, m), 7,96 (1H, tj, 8,13 (1H, d), 8,37 (1H, d), 8,57 (2H, d) , ·» 4

444«

8,64 (1H, s).

Příklad 86

2-(4-Chlorfenyl)-3-hydroxy-4-[2-(methylsulfinyl)ethyl]-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl

Kyselina 3-chlorperbenzoová (0,86 g) se rozpustí v dichlormethanu (20 ml). 6 ml získaného roztoku se přidá po kapkách k roztoku 2-(4-chlorfenyl)-3-hydroxy-4-[2-(methylthio)ethyl]-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinolinium hydroxidu, vnitřní soli (příklad 46) (0,43 g) v dichlormethanu (20 ml) při -78 °C. Po 30 minutách se přidá vodný roztok metahydrogensiřičitanu sodného a reakční směs se rozdělí mezi vodu a dichlormethan. Organická vrstva se promyje vodným hydroxidem sodným a pak se vysuší (síran hořečnatý), zfiltruje se a odpaří se. Zbytek se zpracuje chromatografií za použití methanolu (2-6 % obj.) v dichlormethanu jako elučního činidla za získání purpurové pevné látky (0,46 g); t.t. 228 až 230 °C.

MS(APCI+) 386, 388 ((M+H)⁺), ¹H NMR (dg-DMSO) 5 2,69 (3H, s), 3,47 (1H, m), 3,64 (1H, m), 5,11 (1H, m), 5,34 (1H, m), 7,50 (2H, m), 7,79 (1H, m) ,

7,99 (1H, m), 8,17 (1H, d), 8,38 (3H, m) , 8,83 (1H, s).

Příklad 87

3-Hydroxy-4-[2-(methylsulf inyl)ethyl]-2-(4-tri fluormethylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl

Připraví se z 3-hydroxy-4-[2-(methylthio)ethyl]-2-(4-trifluormethylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinolinium» · • ί · · · fc « · ··*· · * · « « » «·*···» · · ··

- 69 hydroxidu, vnitřní soli (příklad 47) způsobem uvedeným v příkladu 86 a získá se tak titulní sloučenina ve formě purpurové pevné látky; t.t. 241 až 243 °C.

MS(APCI+) 420 ((M+H⁺), ^ΣΗ NMR (dg-DMSO) δ 2,70 (3H, s), 3,47 (1H, m), 3,64 (1H, m), 5,11 (1H, m), 5,36 (1H, m), 7,81 (3H, m), 8,01 (1H, m), 8,19 (1H, d), 8,38 (1H, d), 8,60 (2H, d), 8,86 (1H, s).

Příklad 88

5-[2-(4-Methoxyfenyl)ethyl]-2-(4-trifluormethylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinolin-3-ol, sodná sůl

K míchané suspenzi 2,4-dihydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyfenylmethyl)-2-(4-trifluormethylfenyl)-5H-pyrazolo[4,3-c]isochinolin-5-onu (500 mg)(příklad 66) a bromidu měďného (15 mg) v 1,2-dimethoxyethanu (50 ml) se pomalu přidá nethylmagnesiumbromid (3M v etheru, 8,6 ml) a směs se zahřívá 24 hodin při 100 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se tato směs vlije na zředěnou kyselinu chlorovodíkovou a pak se zalkalizuje hydrogenuhličitanem sodným a hydroxidem sodným. Vodná fáze se pak extrahuje ethylacetatem. Spojená organická fáze se pak promyje solným roztokem a vysuší se síranem hořečnatým. Filtrací a odpařením roztoku a následným přečištěním chromatografií na sloupci s postupným použitím isohexanu : ethylacetatu (1 : 1), ethylacetatu a ethylacetatu : methanolu (9 : 1) jako elučního činidla se získá ve formě červené pevné látky (90 mg) titulní sloučenina; t.t. >200 °C (za rozkladu).

MS(APCI) 464 ((M+H)⁺),

- 70 • * · * ·» • *«·«*·» * « · · i ·»»«»* ·· Β· ¹H NMR (dg-DMSO/TFA) δ 3,08 (2H, t), 3,59 (2H, t), 3,73 (3H, s), 6,87 (2H, d), 7,25 (2H, d), 7,92 (3H, m), 8,05 (1H, t), 8,33 (2H, d), 8,40 (1H, d) , 8,50 (1H, d), 12,05 (TFA/voda/lH).

Příklad 89

9-Fluor-3-hydroxy-4-[(4-methoxyfenyl)methyl]-2-(4-trifluormethylf enyl) -2H-pyrazolo [ 4 ,.3-c ] isochino liniumhydroxid, vnitřní sůl (a) 2,6-Difluor-N-(2-hydroxy-l,1-dimethylethyl)benzamid

Roztok 2,6-difluorbenzoylchloridu (20 g) v suchém dichlormethanu (100 ml) se přidá po kapkách k ledem chlazenému roztoku 2-amino-2-methylpropanolu (20,2 g) v suchém dichlormethanu (150 ml) v atmosféře dusíku, přičemž teplota se udržuje pod 5 °C. Po ukončeném přídavku se ledová lázeň odstraní a pokračuje se v míchání dalších 16 hodin při teplotě místnosti, organická fáze se zředí vodou a oddělí se. Vodná fáze se pak extrahuje dichlormethanem (dvakrát). Spojená organická fáze se promyje solným roztokem, vysuší se síranem sodným, zfiltruje se a odpaří se. Ťriturací s hexanem se získá sloučenina uvedená v podtitulu (24,65 g).

MS(APCI) 230 ((M+H)⁺), g

NMR (CDC1₃).Ó 1,41 (6H, s), 3,70 (2H, d) , 3,95 (1H, t), 6,00 (1H, br s), 6,95 (2H, m), 7,38 (1H, m).

(b) 2-(2,6-Difluorfenyl)-4,5-dihydro-4,4-dimethyloxazol

4* ·

MM

- 71 * • 44 • * « « v · 4 ft ·« • * * 44 · 4 4

4 *44

444444 »4 ·«

K chlazenému roztoku 2,6-difluor-N-(2-hydroxy-l,1-dimethylethyl)benzamidu (24,65 g) v suchém dichlormethanu (100 ml) se po kapkách a v atmosféře dusíku přidá thionylchlorid (12,6 ml). Po přidání se ledová lázeň odstraní a v míchání se pokračuje 1 hodinu při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se trituruje s diethyletherem. Získaná pevná látka se rozpustí v co nejmenším množství vody (80 ml) a pak se zalkalizuje peletami hydroxidu sodného. Bazická fáze se pak extrahuje ethylacetatem (třikrát). Organické extrakty se spojí, promyjí se solným roztokem, vysuší se. síranem sodným, zfiltrují se a odpařením se získá olej, ze kterého se přečištěním chromatografii na sloupci (hexan ; ethylacetat 4 :

l) získá sloučenina uvedená v podtitulu (20,86 g).

MS(El) 211 (M⁺), ¹H NMR (CDC1₃) δ 1,42 (6H, s), 4,14 (2H, s), 6,95 (2H,

m) . 7,40 (1H, m).

c) 4,5-Dihydro-2-(2-fluor-6-methylfenyl)-4,4-dimethyloxazol

K roztoku 2-(2,6-difluorfenyl)-4,5-dihydro-4,4-dimethyloxazolu (18,23 g) v suchém tetrahydrofuranu (60 ml) se při 0 °C a v atmosféře dusíku přidá 3M roztok methylmagnesiumchloridu v tetrahydrofuranu (86 ml). Tento roztok se míchá 1 hodinu při 0 °C a pak se nechá ohřát během 16 hodin na teplotu místnosti. K reakční směsi se pak opatrně přidá nasycený roztok chloridu amonného a reakční směs se extrahuje ethylacetatem (třikrát). Organické extrakty se pak promyjí solným roztokem, vysuší se síranem sodným, zfiltrují se a odpařením se získá ve formě světležlutého oleje (18,18 g) sloučenina uvedená v podtitulu.

a ·· » a · · · · • a a ♦ * *·♦a a a a · a a a aaa aaa ···· aa >«

MS(APCI) 208 ((M+H)⁺), ⁴Η NMR (CDC1₃) δ 1,42 (6H, s) , 2,40 (3H, s), 4,12 (2H, s), 6,93 (1H, t), 7,00 (1H, d), 7,26 (1H, m).

d) Kyselina 2-fluor-6-methylbenzoová

4,5-Dihydro-2-(2-fluor-6-methylfenyl)-4,4-dimethyloxazol (18,18 g) a jodmethan (20 ml) v nadbytku se zahřívají 4 hodiny v acetonitrilu (150 ml) při teplotě zpětného toku a pak se směs nechá ochladit na teplotu místnosti. Rozpouštědlo se odpaří a pevný zbytek se trituruje s diethyletherem. Získaný zbytek se pak rozpustí ve směsi methanolu (80 ml) a 10% roztoku hydroxidu sodného (80 ml) a zahřívá se 4 hodiny při teplotě zpětného toku. Pak se reakční směs nechá ohřát na teplotu místnosti a methanol se odstraní. Vodné zbytky se promyjí ethylacetatem (třikrát) a potom se okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1. Kyselá fáze se extrahuje ethylacetatem (třikrát). Organické extrakty se promyjí solným roztokem, vysuší se síranem sodným a odpařením se získá kyselina 2-fluor-6-methylbenzoová (10,85 g)..Vzorek (0,27 g) se rekrystálizuje z hexanu : ethylacetatu, 4:1a získá se tak sloučenina uvedená v podtitulu (0,15 g); t.t. 123 až 124 °c.

MS (El) 154 (M⁺), ⁴Η NMR (CDC1₃) δ 2,52 (3H, s) 7,02 (2H, m), 7,35 (1H, m).

e) Methyl-2-fluor-6-methylbenzoat

K míchanému roztoku kyseliny 2-fluor-6-methylbenzoové


• «	•	• · ·	• ·
• ♦ *	•		• *
• ·	♦	« ♦	• ·
··· ··«			• ·

(3,78 g) v suchém dimethylformamidu (25 ml) se v atmosféře dusíku přidá uhličitan česný (16 g) a jodmethan (4,6 ml). V míchání se pokračuje 16 hodin při teplotě místnosti a pak se reakční směs zředí vodou a extrahuje se ethylacetatem ♦ (třikrát). Organická fáze se postupně promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem hydrogen- uhličitanu sodného, solným roztokem, potom se vysuší síranem ₄ sodným, zfiltruje a odpařením se získá ve formě žlutého oleje (4,07 g) sloučenina uvedená v podtitulu.

MS(EI) 168 (M⁺), ^ΧΗ NMR (ČDC1₃) 5 2,40 (3H, s), 3,94 (3H, s), 6,94 (1H,' t), 7,01 (1H, d), 7,30 (1H, m).

f) Methyl-2-(brommethyl)-6-fluorbenzoat

Suspenze methyl-2-fluor-6-methylbenzoatu (35,53 g), N-bromsukcinimidu (37,6 g) a azobis(isobutyronitrilu) (2 g) v suchém dichlormethanu (150 ml) se ozařuje (100 W halogenová lampa) 4 hodiny v atmosféře dusíku. Získaný roztok se vlije na 10% roztok hydroxidu sodného a extrahuje se dichlormethanem (třikrát). Organická fáze se promyje solným roztokem, vysuší se síranem sodným, zfiltruje se a odpařením se získá směs , sloučeniny uvedené v podtitulu a výchozí složky (52,33 g) ve formě žlutého oleje.

MS(EI) 246/248 (M⁺), ^XH NMR (CDC1₃) δ 3,99 (3H, s) 4,66 (2H, s), 7,06 (1H, t) , 7,23 (1H, d), 7,40 (1H, m).

g) Methyl-2-fluor-6-{[(2-methoxy-2-oxoethyl)-(4-methoxy * F ·« ·· ·

- 74 fenylmethyl)amino]methyl}benzoat

K míchanému roztoku. methyl-2-{brommethyl)-6-fluorbenzoatu (11 g) a triethylaminu (6,8 ml) v suchém

- diethyletheru (50 ml) se přidá po kapkách methylester » N-(4-methoxyfenylmethyl)glycinu (10,2 g). Tato směs se zahřívá

- 16 hodin při teplotě zpětného toku a v atmosféře dusíku. Pak » se reakční směs ponechá ochladit, zředí se vodou a extrahuje se ethylacetatem (třikrát). Organická fáze se promyje solným roztokem, vysuší se síranem sodným, zfiltruje se a pak se odpaří. Přečištěním chromátografií na sloupci (hexan ; ethylacetat, 20 : 1) se získá ve formě bezbarvého oleje (8,82 g) sloučenina uvedená v podtitulu.

MS(APCI) 376 ((M+H)⁺), ¹H NMR (CDC1₃) S 3,21 (2H, s), 3,67 (3H, s), 3,68 (2H, s), 3,78 (3H, s), 3,88 (3H, s), 4,01 (2H, s), 6,82 (2H, d) , 7,05 (1H, t), 7,18 (3H, m) , 7,35 (1H, m) .

h) Methyl-5-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2- (4-methoxyf enylmethyl )-4-oxo-3-isochinolinkarboxylat i Roztok methyl-2-fluor-6-{[(2-methoxy-2-oxoethyl)-(4. -methoxyfenylmethyl)amino]methyl}benzoatu (8,82 g) v suchém * toluenu (50 ml) se přidá po kapkách k suspenzi hydridu sodného * (1,32 g 60% dipserze prosté oleje) a terc.butylalkoholu (1 ml) v suchém toluenu (100 ml) a směs se zahřeje v atmosféře dusíku na teplotu zpětného toku. V zahřívání se pokračuje dalších 12 hodin a pak se reakční směs nechá ochladit na teplotu místnosti. Tato směs se pak vlije na nasycený vodný roztok chloridu sodného a extrahuje se ethylacetatem (třikrát). Organická fáze se promyje solným roztokem, vysuší se síranem «··· ··« * 4 é r ·· t · · *··· * • · · · · ·· ···· ··' ·♦

- 75 sodným, zfiltruje se a odpařením se získá sloučenina uvedená v podtitulu (7,96 g).

MS(APCI) 344 ((M+H)⁺), ¹H NMR (CDC1₃) S 3,60 (2H, s), 3,81 (3H, s), 3,89 (2H, s), 3,92 (3H, s), 6,86 (3H, m), 7,05 (1H, m), 7,22 (2H, m) , 7,38 (1H, m), 11,83 (1H, s).

i) 9-Fluor-3-hydroxy-4-[(4-methoxyfenyl)methyl]-2-(4-trifluormethylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl

Methyl-5-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2-(4-methoxyfenylmethyl)-4-oxo-3-isochinolinkarboxylat (1,0 g), 4-trifluormethylfenylhydrazin (1,03 g) a kyselina p-toluensulfonová (20 mg) se společně taví 15 minut při 150 °C v atmosféře dusíku. Pak se přidá xylen (20 ml) a v zahřívání se pokračuje další 2 hodiny. Při chlazení na teplotu místnosti se rozpouštědlo odpaří a pevný zbytek se přečistí chromatografií na sloupci (dichlormethan : methanol, 99 : 1) a získá se tak titulní sloučenina ve formě purpurových jehliček (0,425 g).

MS (APCI) 468 ((M+H)⁺), ^ΣΗ NMR (dg-DMSO) & 3,72 (3H, s), 6,10 (2H, s), 6,96 (2H, d), 7,70 (2H, d), 7,80 (4H, m), 8,00 (1H, dd), 8,59 (2H, d) , 8,98 (1H, s).

Příklad 90

9-Fluor-2-(4-trifluormethylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinolin-3-ol

B «« »· · · · • · « ·· ·· • · «·«

- 76 9-Fluor-3-hydroxy-4-[(4-methoxyfeny1)methyl]-2-(4-tr ifluormethylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochnoliniumhydroxid, vnitřní sůl (0,43 g) se rozpustí v kyselině trifluoroctově (5 ml) a zahřívá se v atmosféře dusíku 16 hodin při teplotě zpětného toku. Po ochlazení na teplotu místnosti se rozpouštědlo odpaří a zbytek se odpařuje společně s toluenem (třikrát). Zbytek se trituruje postupně nejprve s methanolem a potom s diethyletherem a nakonec se rekrystalizací z ethylacetatu získá ve formě červené pevné látky (0,08 g) titulní sloučenina; t.t. >250 °C.

MS(APCI) 348 ((M+H)⁺), ¹H NMR (dg-DMSO) δ 7,86 (2H, m), 7,95 (2H, d), 8,14 (1H, d)), 8,24 (2H, br d), 9,09 (1H, br s), 11,85 (1H, br s).

Následující sloučeniny se připraví způsoby analogickými způsobu uvedenému v příkladu 90:

Č. název t.t./ MS ¹H NMR (dg-DMSO) δ př. °C

2-{4-chlorfenyl)-7- >250 328/ 4,51 (3H,s), 7,46

-fluor-3-hydroxy-4- 330 (2H,d), 7,77 (1H,

-methyl-2H-pyrazolo- (M+H)⁺ td), 7,87 (lH,dd), [4,3-c]isochinolinium- 8,36 (3H,m), 8,45 hydroxid, vnitřní sůl (lH,s) • *

NMR (dg-DMSO) δ

č. př.	název	t.t./ °C	MS
92	7-fluor-3-hydroxy-4-methyl-2-(4-trifluor- methylfenyl)-2H-pyrazolc [ 4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl	>250 i—	362 (M+H)
93	2- (4-chlorfenyl)-4-cyklopropyl-9-fluor- 3- hydroxy-2H-pyrazolo- [4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl	>214- 217	354/ 356 (M+H)
94	4-cyklopropyl-9-fluor- -3-hydroxy-2-(4-tri-	>250	388 (M+H)

4,51 (3H, s), 7,75 (2H, d), 7,80 (1H, m), 7,87 (1H, dd), 8,38 (1H, dd), 8,47 (1H, s), 8,54 (2H, d)

1,35 (2H,m), 1,54 (2H,m), 5,11 (1H, m) , 7,51 (2H, d), 7,75 (2H,m), 7,95 (lH,dd), 8,38 (2H, d), 8,63 (lH,s) fluormethylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]-isochinoliniumhydroxid, vnitřní , sůl

1,36 (2H,m), 1,55 (2H,m), 5,06 (1H, Itt), 7,77 (4H,m), 7,97 (lH,m), 8,58 (2H,d), 8,66 (1H,S)

2-(4-chlorfenyl)-9- >250	328/
-fluor-3-hydroxy-4-	330
-methyl-2H-pyra zolo-	(M+H)
[4,3-c]isochinolinium-
hydroxid, vnitřní sůl

4,51 (3H,s), 7,51 (2H,d), 7,76 (2H, m), 7,91 (1H, m), 8,35 (2H,d), 8,65 (1H,S)

ΙΜ» ·· ·

	č. Př.	název	t.t. / °C	MS	¹H NMR (dg-DMSO) S
	96	2-(4-chlorfenyl)-9- -fluor-3-hydroxy-4-	>250	434/ 436	3,72 (3H,s), 6,10 (2H,s), 6,95 (2H,
*' á		-[(4-methoxyfenyl)methyl; -2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid , vnitřní sůl	]- .	(M+H)⁺	d), 7,54 (2H,d), 7,70 (2H,d), 7,77 (2H,m), 7,97 (1H, m), 8,39 (2H,d), 8,96 (lH,s)
	97	9-fluor-3-hydroxý-4-methyl-4-(trifluor-,	>250	362 (M+H)⁺	4,51 (3H,Š), 7,77 (4H,m), 7,93 (1H,

methylfenyl)-2H-pyrazolo- m), 8,56 (2H,d), [4,3-c]isochinolinium- 8,68 (ÍH,s) hydroxid,, vnitřní sůl

Následující sloučeniny (příklady 98 až 100) se připraví způsoby podle příkladu 2:

f

č. název t.t./ MS ^ΧΗ NMR (dg-DMSO) δ př. °C

2-(4-chlorfenyl)-9- >250

-fluor-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinolin-3-ol

314/ 7,63 (2H,d), 7,82

316 (2H, br m), 8,01 (M+H)⁺ (2H,d), 8,11 (1H, br d), 9,05 (1H, br s), 11,80 (1H, br s) »· >·«» ···

	č. př.	název t.t./ °c	MS	¹H NMR (dg-DMSO) δ
Ji	99	7-fluor-2-(4-trifluor- >250	348	7,93 (3H,d), 8,14
ί		methylfenyl)-2H-pyrazolo-	(M+H)	⁺ (1H, d), 8,28 (2H,
		[4,3-c]isochinolin-3-ol		d), 8,41 (1H, dd),
				9,02 (1H, br s)
	100	2-(4-chlorfenyl)-7- >250	314/	7,63 (2H, d), 7,91
		-fluor-2H-pyrazolo[4,3-c]-	316	(1H, br t), 8,05
		isochinolin-3-ol		(2H,d), 8,13 (1H,

d) , 8,40 (1H, dd), 9,00 (1H, br s), 12,00 (1H, br s)

Následující sloučeniny se připraví způsobem podle příkladu 69:

Č. př.	název	t.t./ °C	MS NMR (dg-DMSO) δ
101	9-fluor-3-hydroxy-4-	225-	482 . 2,86 (3H,s), 3,73
	[(4-methoxyfenyl)-	227	(M+H)⁺ (3H,S), 6,53 (2H,
	methyl]-5-methyl-2-(4-		S), 6,92 (2H,d),
	-trifluormethylfenyl)-		7,30 (2H,d), 7,74
	-2H-pyrazolo[4,3-c]-		(4H,m), 8,11 (1H,
	isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl		d), 8,58 (2H,d)

i

• 44 • 4 • 4

č. př.	název	t.t./ °C	MS	^XH NMR (dg-DMSO) δ
102	2-(4-chlorfenyl)-9-	222-	448/	2,85 (3H,s), 3,73
	-fluor-3-hydroxy-4-	223	450	(3H,s), 6,53 (2H,
	-[(4-methóxyfeny1)-		(M+H)	⁺ s), 6,91 (2H,d),
	methyl]-5-methyl-2H-			7,29 (2H,d), 7,44
	-pyrazolo[4,3-c]isochi-			(2H,d), 7,70 (2H,
	noliniumhydroxid, vnitřní		m), 8,08 (lH,d),
	sůl			8,37 (2H, d)

Následující příklady se připraví způsobem uvedeným v
příkladu 2:	t.t./ °C	MS	¹H NMR (dg-DMSO) δ
č. př.	název
103	9-fluor-5-methyl-2-	>250	328/	2,80 (3H,s), 7,79
	-(4-trifluormethylfenyl)·		330	(2H,m), 7,88 (2H,
	-2H-pyrazolo[4,3-c]iso-		(M+H)	⁺ d), 8,10 (lH,d),
	chinoÍin-3-ol			8,32 (2H,d)
104	2-(4-chlorfenyl)-9-	>250	328/	2,89 (3H,s), 7,58
	-fluor-5-methyl-2H-		330	(2H,d), 7,79 (2H,
	-pyrazolo[4,3-c]isochi-		(M+H)	⁺ br m), 8,08 (3H,
	nolin-3-ol			br m)

Příklad 105

2,4-Dihydro-3-hydroxy-4-methyl-2-(4-trif luormethylf enyl) -5H-pyrazolo[4,3-c]isochinolin-5-thion ·' * ···· ·*· w · » a • · · · · a « · a a a a 9 • a a a a a a aáa a · ·· \

Roztok 2,4-dihydro-3-hydroxy-4-methyl-2-(4-trifluormethylfenyl)-5H-pyrazolo[4,3-c]isochinolin-5-onu (příklad 63) (0,25 g) a Lawessonova činidla (0,7 g) v dioxanu (20 ml) se míchá a zahřívá při teplotě zpětného toku 18 hodin. Výsledná směs se ochladí a absorbuje na silikagelu. Přečištěním chromatografií (methanol : dichlormethan, 1:99 až 3 : 97) se získá titulní sloučenina, která krystalizací z ethanolu poskytuje žlutou pevnou látku (0,075 g); t.t. 255 až 259 °C.

MS(APCI) 376 ((M+H)⁺), ¹H NMR (D₂O/NaOD) δ 8,47 (1H, d), 7,71 (2H, d), 7,60 (3H, rn), 7,34 (1H, t), 7,22 (1H, t), 4,08 (3H, s).

Příklad 106

3-Hydroxy-4-methyl-5-methylthio-2-(4-trifluormethylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sul

Roztok 2,4-dihydro-3-hydroxy-4-methyl-2-(4-trifluormethylfenyl )-5H-pyrazolo[ 4, 3-c] isochinolin-5-thionu (0,46 g) (příklad 105) a jodmethanu (0,095 ml) v acetonu (50 ml) se míchá a zahřívá 4 hodiny při teplotě zpětného toku. Přidá se uhličitan draselný (0,170 g) a směs se zahřívá další 2 hodiny. Pak se směs zahustí ve vakuu.Přečištěním zbytku chromatografii (methanol : dichlormethan, 2 : 98) se získá ve formě purpurové pevné látky titulní sloučenina (0,375 g).

MS(APCI) 390 ((M+H)⁺), ^XH NMR (CDC1₃) 5 8,54 (4H, m), 7,86 (1H, t), 7,72 (3H, m), 4,98 (3H, s), 2,52 (3H, s).

4

4' 4 • 4 «·· 4 »99

Příklad 107

2-(4-Trifluormethylfenyl)-2,4-dihydro-5-imino-4-methyl-5H-pyrazolo[4,3-c]isochinolin-3-ol

Suspenze 3-hydroxy-4-methyl-5-methylthio-2-(4-trifluormethylfenyl )-2H-pyrazolo[4, 3-c ]isochinoliníumhydroxidu, vnitřní soli (0,013 g)(příklad 106) v ethanolu (7 ml) a roztoku amoniaku (hustoty 0,880; 15 ml) se míchá 24 hodin při 20 °c. Tato směs se zředí vodou a extrahuje se ethylacetatem. Organická fáze se promyje solným roztokem, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Přečištěním zbytku chromatografií (methanol : dichlormethán, 5 : 95 až 10 : 90) se získá ve formě oranžové pevné látky (0,043 g) titulní sloučenina; t.t. 253 až 255 °C.

MS(APCI) 717 ((2M+H)⁺), 359 ((M+H)⁺), ¹H NMR (d₆-DMSO) £ 8,60 (2H, d), 8,46 (1H, d), 8,29 (3H, m), 7,90 (1H, t), 7,71 (3H, m), 4,19 (3H, s).

Příklad 108

3-Hydroxy-4-(4-methoxyfenyl)methyl-2-(4-trifluormethylfenyl)-2H-pyrazolo[3,4-f ] [1-,7]naftyridiniumhydroxid, vnitřní sůl (a) Methyl-2-(brommethy1)nikotinat

Methyl-2-methylnikotinat (10,0 g) a N-bromsukcinimid (14,9 g) se spojí v 1,2-dichlorethanu (80 ml). Přidá se nejprve kyselina octová (3,8 ml) a potom 2,2’-azobis(2-

	v	«· *»
«	•	« · »
•	• ·	• » · · · ·
•		0 · ·
• ·· c	««

-methylpropionitril) (1,0 g) a směs se zahřívá při teplotě zpětného toku za ozařování 500 W lampou. Po 2 hodinách se reakční směs nechá vychladnout a vlije se na roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se oddělí a promyje se dvakrát solným roztokem, potom se vysuší, zfiltruje se a odpaří se na olej (18,2 g), který se ihned použije v následujícím stupni.

(b) Methylester N-[(4-methoxyfenyl)methyl]-N-[(3-methoxykarbony1-2-pyr idy 1)methyl]glyc inu _______Postupuje.se způsobem podle·-příkladu-·1 stupně (a) s—' ~ — použitím methy1-2-(brommethyl)nikotinatu (9,10 g), methyl- N-(4-methoxyfenyl)methylglycinu (10,2 g) a. triethylaminu (5,5 ml) v diethyletheru (100 ml) a získá se tak' sloučenina uvedená v podtitulu (3,20 g).

MS(DESC SI) 358 (M⁺), ¹H NMR (dg-DMSO) 3,17 (s, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,58 (s,

2H), 3,71 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 4,23 (s, 2H), 6,82 (d, 2H) , 7,04 (d, 2H), 7,43 (dd, 1H), 8,03 (dd, 1H), 8,61 (dd, 1H) .

(c) Methyl-7,8-dihydro-5-hydroxy-7-(4-methoxyfenyl)methyl[1,7]naftyridin-6-karboxylat

Postupuje se způsobem podle příkladu 1 stupně (b) s použitím methylesteru N-[(4-methoxyfenyl)methyl]-N-[3-methoxykarbonyl-2-pyridyl)methyl]glycinu (1,00 g), hydridu sodného (60% disperze v oleji) (160 mg), 2-methylpropan-2-olu (0,10 ml) a toluenu (15 ml) a připraví se tak sloučenina uvedená v podtitulu (790 mg).

		v	v v
«	4	• · «	*	• 4
	• «	4. 4 · ·«	•	•
»	•	• ·	•	•
• · * ·	···			• 4

MS(APCI) 327 ((M+H}⁺), ^ΣΗ NMR (dg-DMSO) 3,65-3,97 (m, 10H), 6,79 (m, 2H), 7,117,39 (m, 3H), 7,86-8,25 (m, 1H), 8,52-8,75 (m, 1H) , 11,25 (s, 1H) .

(d) 3-Hydroxy-4-(4-methoxyfenyl)methyl-2-(4-trifluormethylfenyl)-2H-pyrazolo[3,4-f ]-[ 1,7 ]naf tyridiniumhydroxid, vnitřní sůl

Postupuje se způsobem podle příkladu 1 stupně c) s použitím., _methyl.-7 ^S-dihydro-s.-hydroxy-?- (4-methoxyfeny1) - ' methyl-1,7-naftyridin-6-karboxylatu (200 mg), 4-trifluormethylfenylhydrazinu (1,00 g) a ethanolu (3 ml), čímž se připraví titulní sloučenina (21 mg); t.t. 201 až 203'°C.

MS(APCI) 451 ((M+H)⁺), ¹H NMR (dg-DMSO) 3,72 (s, 3H), 6,13 (s, 2H), 6,96 (d, 2H), 7,76 (d, 2H), 7,84 (d, 2H), 7,88 (dd, 1H), 8,59 (d, 2H) , 8,72 (dd, 2H), 9,00 (s, 1H), 9,05 (dd, 1H).

Příklad 109

2-(4-Trifluormethylfenyl)~2H-pyrazolo[3,4-f][l,7]naftyridin-3-ol

Postupuje se způsobem podle příkladu 2 s použitím 3-hydroxy-4-(4-methoxyfenyl)methyl-2-{4-trifluormethylfenyl) 2H-pyrazolo[3,4-f][l,7]naftyridiniumhydroxidu, vnitřní soli (135 mg) a kyseliny trifluoroctové (5 ml) a získá se tak titulní sloučenina (19 mg); t.t. 239 až 241 °C (za rozkladu).

• * *

MS(APCI) 331 ((M+H)⁺), ^ΣΗ NMR (d₆-DMSO) 7,94 (d, 2H), 7,95 (m, 1H), 8,28 (d, 2H), 8,74 (d, 1H), 9,01 (br, 1H), 9,16 (d, 1H).

Sloučeniny z následujících příkladů se připraví způsobem obdobným jaký je uveden v příkladu 109 za použití methyl-2-(brommethyl)nikotinatu, methylesteru sarkosinu a vhodného hydrazinu:

č. název . př- ....................

110 3-hydroxy-4-methyl-2-(4-trifluormethylfenyl)-2H-pyrazolo[3,4-f][l,7]naftyridiniumhydroxid, vnitřní sůl

111 2-(4-chlčrfenyl)-3-hydroxy-4-methyl-2H-pyrazolo[3,4-f][1,7]naftyridiniumhydroxid, hydroxid

t.t./ MS ¹H NMR (dg-DMSO) fi

°c........ _......-...... .......
>260	345	4,56	(s,	3H) ,	7,82
	(M+H)⁺	Cd,	2H),	7,88	(dd,
		1H) ,	8,56	(d,	2H) ,
		8,70	(s,	1H) ,	8,73
		(s,	1H),	9,05	(d,
		1H)
>260	311/	4,56	(s,	3H),	7,51
	313	(d,	2H) ,	7,88	(dd,
	(M+H)⁺	1H) ,	8,35	(d,	2H) ,
		8,68	(s,	1H) ,	8,70
		(dd,	1H),	9,03	(dd

1H)

Příklad 112

3-Hydroxy-4-methyl-5-(dimethylamino )-2-(4-trifluormethylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl

--		-	w·.
•	«	•	« ·	•	• 4
4	• 4	•	• 4 ·«	4	•
*	•	«	•	•	*
	·« »				44

Roztok 3-hydroxy-4-methyl-5-methylthio-2-(4-trif luormethylf enyl )-2H-pyrazolo[4,3-c]ísochinoliniumhydroxidu, vnitřní soli (0,39 g) (příklad 106) v acetonu (10 ml) a 40% vodného roztoku dimethylaminu (2 ml) se míchá 24 hodin při 20 °C. Tato směs se zahustí ve vakuu. Přečištěním zbytku chromátografií (methanol : dichlormethan, l ; 99 až 2,5 : 97,5) se získá ve formě červené pevné látky (0,129 g) titulní sloučenina; t.t. 256 až 259 °C.

MS(APCX) 387 ((M+H)⁺),

J-H NMR (CDC1₃) d 3,19.(6H, s), 4,52 (3H, s) ,7,64 (-3H, ·m), 7,84 (1H, td), 7,95 (1H, d), 8,54 (3H, d).

Příklad 113

3-Hydroxy-4-methyl-5-morfolinyl-2-(4-trifluormethylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl

Roztok 3-hydroxy-4-methyl-5-methylthio-2-(4-trifluormethylf enyl )-2H-pyrazolo[ 4 ,3-c]ísochinoliniumhydroxidu, vnitřní soli (0,520 g) (příklad 106) v suchém tetrahydrofuranu (7 ml) a morfolinu (2,3 ml) se zahřívá 12 hodin při 70 °C a potom 2 hodiny při 95 °C. Tato směs se pak zahustí ve vakuu. Přečištěním zbytku chromatografii (methanol : dichlormethan, 5 : 95) se získá ve formě červené pevné látky (0,165 g) titulní sloučenina; t.t. 278 až 281 °C.

MS (APCI) 429 ( (M4-H) ⁺ ) , ¹H NMR (dg-DMSO) d 3,49 (4H, m), 3,87 (4H, m), 4,49 (3H, S), 7,77 (2H, m), 7,94 (1H, t), 8,28 (1H, d), 8,38 (1H, d), 8,59 (2H, d).

Příklad 114

3-Hydroxy-4-methyl-5-piperazinyl-2-(4-trifluormethylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl

Roztok 3-hydroxy-4-methyl-5-methylthio-2-(4-trifluormethylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxidu, vnitřní soli (0,29 g) (příklad 106) v toluenu (20 ml) se přidá po kapkách k míchanému roztoku piperazinu (1,28 g) v toluenu (50 ml) a zahřeje se na 110 °C. Získaný roztok se míchá 6 hodin při 110 °C a potom 16 hodin při teplotě místnosti. Směsse pak zahustí ve vakuu. Přečištěním zbytku chromatografií (methanol : dichlormethan, 5 : 95 až 10 : 90) a následnou krystalizací z ethanolu se získá ve formě červené pevné látky (0,107 g) titulní sloučenina; t.t. 260 až 262 °C.

MS(APCI) 428 ((M+H)⁺), ^XH NMR (DMSO) d 2,96 (4H, m), 3,37 (4H, m), 4,44 (3H, s), 7,76 (3H, m), 7,93 (1H, t), 8,27 (1H, d), 8,37 (1H, d), 8,59 (2H, d).

Příklad 115

4,5-Dihydro-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]-2H-benz[g]indazol-3-ol

Methylester kyseliny l-oxotetrahydronaftalen-2karboxylové (Mander L. N. a Sethi S. P., Tetrahedron Lett.,

24, 5425-5428 (1983)) (2,0 g) a 4-trifluormethylfenylhydrazin (3,47 g) se zahřívají 8 hodin při teplotě zpětného toku v xylenu (15 ml). Pak se reakční směs nechá ochladit a produkt se odfiltruje. Pevná látka se promyje • ·

• * · • · ·· •· · · · « • · •» ··

- 88 diethyletherem, vysuší se a rekrystalizací z toluenu se získá ve formě bezbarvých krystalů (1,45 g) titulní sloučenina; t.t. 189 až 190 °C.

MS(APCI) 331 ((M+H)⁺), ¹H NMR (dg-DMSO) d 2,67 (2H, Itl), 2,90 (2H, m) , 7,29 (3H, m),...7,75 (ΙΗ,.ιιι),. 7,84 (2H, d), 8,10 (-2H, d), 11,70 (1H, br

s) .

Příklad 116

4,5-Dihydroxy-2-(5-methyl-2-pyridyl)-2H-benz[g]indazol-3-ol

Methylester kyseliny l-oxotetrahydronaftalen-2karboxylové (2,18 g) a 2-hydrazino-5-methylpyridin (2,85 g) se společně zahřívají v xylenu (15 ml) 6 hodin při teplotě zpětného toku. Pak se reakční směs nechá vychladnout a produkt se odfiltruje a vysuší se. Rekrystalizací z diethyletheru/ isohexanu ze získá ve formě světlehnědých jehliček (0,69 g) titulní sloučenina; t.t. 112 °C.

MS(APCI) 278 ((M+H)⁺), ¹H NMR (dg-DMSO) d 2,36 (3H, s), 2,73 (2H, t) , 2,95 (2H,

t) , 7,29 (3H, m), 7,68 (1H, dd), 7,92 (1H, d), 7,94 (1H, m), 8,07 (1H, s), 12,73 (1H, s br).

Příklad 117 .

2—[4—(Trifluormethyl)fenyl]-2H-benz[g]indazol-3-ol

4,5-Dihydro-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]-2H-benz[g]89 indazol-3-ol (0,30 g) a 10% paladium na aktivním uhlí (0,10 g) se zahřívá 1 hodinu v dimethylacetamidu (5 ml) a v cyklohexenu (5 ml) při teplotě zpětného toku. Získá se titulní sloučenina (0,26 g); t.t. >235 °C (za rozkladu).

MS(APCI) 329 ((M+H)⁺), ⁴H NMR (dg-DMSO) d 7,70 (4H, m) , 7,85 (2H, d), 8,07 (1H, m), 8,27 (2H, d), 8,30 (1H, m), 11,70 (1H, s br).

Příklad 118

2- { 5-Methyl-2-pyridyl)-2H-benz[g]indazol-3-ol

4,5-Dihydro-2-( 5-methyl-2-pyridyl) -2fí-benz [g ] indazol-3-ol (0,40 g) a 10% paladium na aktivním uhlí (0,20 g) se zahřívají v dimethylacetamidu (15 ml) a v cyklohexenu (15 ml) hodin pří teplotě zpětného toku. Směs se pak nechá vychladnout na teplotu místnosti a zfiltruje se. Filtrát se odpaří (100 °C/ 133 Pa) a rekrystalizací zbytku z ethylacetatu se získá ve formě svétleoranžových krystalů (0,12 g) titulní sloučenina; t.t. 214 °C.

MS(APCI) 276 ((M+H)⁺), ⁴Η NMR (dg-DMSO) d 2,36 (3H, s), 7,52 (1H, d), 7,66 (3H, m), 7,82 (1H, dd), 8,02 (1H, d), 8,41 (1H, s br), 8,53 (2H, m).

Farmakologické údaje

Test A- Test chronické reakce štěp versus hostitel

4

4 4 4 4··

4 4 4 • ·· ·

4 4

4 44 4·

- 90 Farmakologickou aktivitu sloučenin podle vynálezu lze demonstrovat způsobem, který popsal J. M. Doutrelepont a sp. \ [Clin. Exp. Immunol., 83, 133-136 (1991): Inhibition of chronic graft-versus-host (c-GVH) disease in the mouše]. Testovaná sloučenina se podává myším subkutánně ve formě suspenze v salinickém roztoku s Tweenem-80 každý den po dobu 21 dní.

Test B- Test inhibice eosinofilie

Účinky sloučenin podle vynálezu na zánětlivé plicní - -buňky -myší byly -hodnoceny následujicim-způsobem upraveným - ^:-----podle práce Brusselle a sp., Clin. Exp. Allergy, 24, 73-80 (1994). Stanovení eosinofilní peroxidasy jako markera počtu eosinofilů bylo provedeno přizpůsobeným postupem podle práce Cheng a sp., J. Pharmacól. Exp. Ther., 264, 922-929 (1993).

Samci myší kmene Balb/c byly senzibilizovány směsí ovalbumin/Al(OH)₃· Po 14 dnech po senzibilizaci bylo zahájeno podávání sloučeniny. Sloučenina byla podávána denně buď orálně nebo subkutánně jako suspenze nebo roztok (v závislosti na dávce nebo na rozpustnosti sloučeniny) v 5% Tweenu'80.

Po 17 dnech po senzibilizaci a jednu hodinu po čtvrté dávce sloučeniny byly myši přemístěny do komůrek Perspex, do kterých byl rozprašován roztok ovalbuminu (2 % hmotn./obj .).

' Myším bylo umožněno inhalovat ovalbumin po dobu 30 až 40 minut. Tato expozice se denně opakovala ve stejnou dobu další 3 nebo 7 dní.

V případě 4 denní expozice, poslední den dodatečné expozice ovalbuminem byl zahájen o 4 hodiny později vzhledem k ···· ·

» · ·· ·♦ · · • · ♦ · ·· první expozici.

Další den byla zvířata usmrcena a byly stanoveny následující parametry ve srovnání se zvířaty v kontrolním pokusu:

1) zvýšení počtu zánětlivých buněk v bronchioalveolární laváži, zejména eosinofilních (po 4-denním dávkování),

2) akumulace eosinofilú v plicní tkání, hodnocená zvýšením aktivity eosinofilperoxidasy v homogenizované plicní tkáni (po 8-denním dávkování),

3) zvýšení titrů protilátek (IgE, IgG^ a IgG_2a) přítomných v séru z celé krve (po 8-denním dávkování).

Určité sloučeniny podle vynálezu vykazují aktivitu v testu chronické reakce štěp versus hostitel a v testu inhibice eosinofilie s hodnotami ED₅₀ v rozmezí od 0,1 do 10 mg/kg.

Claims

l. sloučenina obecného vzorce I nebo jej i.farmaceuticky přijatelný derivát určený pro použití jako léčivo;

ω kde:

. B, D, E a G každý může znamenat CH, CA nebo N s výhradou, že nejvýše jeden z B, D, E a G znamená CA a nejvýše jeden z B, D, E a G znamená N;

. X znamená C=0, C=S, C=NR¹⁵, CR²R⁶ nebo NR⁴;

+ 7 I Q . Y znamena N nebo N R nebo 0R-¹-⁰;

. Z znamená OR⁸ nebo 0“;

. R¹ znamená OH nebo C^.galkyl, nebo vytváří buď s R²c nebo s R vazbu;

. R² znamená H, C^.galkyl (pořípadě substituovaný fenylovou skupinou, COOR®, 'NR^R³·³·, OR¹² nebo F) nebo Cnycykloalkylovou skupinu, nebo tvoří buď s R^x, R • · 9 *

9 · 99 ·«·« 4 • « «

99 ·· nebo R⁴ vazbu;

. R znamena H nebo vazbu s R ;

. R⁴ znamená C₃_₆alkyl nebo vazbu s R²;

C 1 o . R znamena vazbu s R nebo. s R ;

. R⁶ znamená H, C-^galkyl (případně substituovaný fenylskupinou), C₃_₇cykloalkyl, fenyl, halogen, Cj.galkoxyskupinu, C-^galkylthioskupinu, C-^.galkylsulfinyl, kyanoskupinu nebo NR¹³R¹⁴;______ _ , ________ . . . .

. R⁷ znamená C^.galkyl (případné substituovaný fenylskupinou) nebo C₃_₇cykloalkyl, kde každá tato skupina může být případně substituována halogenem, hydroxyskupinou., C^.galkoxyskupinou, C-^galkylthioskupinou, Ci_₆alkylsulfinylem, NR^1SR¹⁷, COOH,

C00 (C-|__galkylem) nebo kyanoskupinou;

β 7 . nebo R a R společně znamenají C₃_₅alkylen, čímž X a Y tvoří 5- až 7-členný kruh;

. R⁸ znamená H, C^^^alkyl nebo vazbu s R⁵;

. R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ a R¹⁸ nezávisle znamenají Cj_₆alkyl nebo H;

. R¹³ a R¹⁴ nezávisle znamenají alkylskupinu, H nebo společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, vytváří 3- až 7-členný nasycený kruh případně obsahující další atom kyslíku nebo dusíku, případně substituovaný C-^.galkylskupinou;

• ·» . Ar¹ znamená fenyl, pyridyl, pyrimidinyl, 2-benzothiazolyl, 2- nebo 3-chinolyl nebo 2-chinoxalinyl, kde všechny uvedené skupiny jsou případně substituované jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující halogen, nitroskupinu,.kyanoskupinu, fenyl, fenylsulfonyl, C^galkyl, C-^.galkoxyskupinu, Ci_gálkylthióškůpinu, Č-_L_galkylsulfinyl, COÓH, COOfC-^.galkyl), C₁_₆alkyl substituovaný fenylskupinou, nebo fenyl, kde libovolné skupiny znamenající alkyl, alkoxyskupinu, alkylthioskupinu a alkylsulfinyl mohou -případně být substituované fluorem; ~ ....... ' . A znamená halogen, kyanoskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, C-^.galkyl nebo C-|__₆alkoxyskupinu;

kde fenylskupiny nacházející se v R², R⁶, R⁷ nebo jako substituenty na Ar¹ mohou být případně substituované

C^.galkylem, halogenem nebo C-j^.galkoxyskupinou;

s výhradami že:

(i) jestliže X znamená C=0, C=S nebo C=NR¹⁵, tak potom Y znamená N;

(ii) jestliže R⁴ znamená vazbu s R², tak potom Y znamená N⁺R⁷ ;

(iii) jestliže Y znamená N⁺R⁷, pak Z znamená 0~, R² znamená vazbu s R³ nebo s R⁴ a R¹ a R⁵ tvoří vazbu;

(iv) jestliže Y znamená N, tak potom Z znamená OR⁸;

« · φ φ φφ φ φ φ Φφφ φ φ φ φ · φ φ

- 95 φφφφ (v) jestliže R¹ znamená OH, tak potom X znamená C=O, Y znamená N, Z znamená OR⁸ a R⁵ znamená vazbu s R⁸;

1 5 (vi) jestliže R znamená alkyl, tak potom R znamená vazbu s R⁸, Y znamená N, R² neznamená vazbu a X neznamená NR⁴;

(vii) jestliže R¹ znamená vazbu s R², tak potom R⁵ a R⁸ . tvoří vazbu, a jestliže X znamená NR⁴ tak potom R⁴znamená alkyl;

(viii) jestliže R⁶ znamená aryl, halogen, alkoxyskupinu nebo thioalkyl, tak potom R² a R³ tvoří vazbu;

(ix) jestliže Y znamená N nebo N⁺R⁷ a R² je substituovaný některou ze skupin NR¹⁰R¹³, OR¹² nebo F, pak substituent a atom dusíku na kruhu Y nesmí být připojeny ke stejnému atomu uhlíku R ;

(x) jestliže R⁷ je substituovaný skupinou NR¹⁶R¹⁷, OR¹²nebo halogenem, pak substituent a kruhový dusíkový atom Y nesmí být připojeny ke stejnému atomu uhlíku R⁷;

(xi) jestliže jeden z B, D, Έ a G znamená N, tak potom X neznamená NR⁴;

(xii) jestliže Y znamená CR¹⁸, tak potom X znamená CR³R⁶;

s další výhradou, že:

. jestliže B, D, E a G všechny znamenají CH, X znamená CHR³, Y znamená dusík, R¹ a tvoří vazbu, R⁸ znamená • · ·· • · v « · »

- 96 ···♦

H a R² a R³ společně znamenají vazbu, potom Ar¹neznamená nesubstituovanou fenylovou, 4-chlorfenylovou, 4-fluorfenylovou nebo 4-methoxyfenylovou skupinu.
2. Sloučenina obecného vzorce I:

Ar’ kde:

. B, D, E a G každý znamená CH, CA nebo N s výhradou, že nejvýše jeden z B, D, E a G znamená CA a nejvýše jeden z B, D, E a G znamená N;

. X znamená C=O, C=S, C=NR¹⁵, CR³R⁶ nebo NR⁴;

. Y znamená N nebo N⁺R⁷ nebo CR¹⁸.;

Q — . Z znamena OR° nebo 0 ;

. R¹ znamená OH nebo C^.galkyl, nebo vytváří buď s R²nebo s R⁵ vazbu;

. R² znamená H, C^_galkyl (případně substituovaný • 4 • · ·

4 4'

4444 444

4 4 44

4 4 4 4 4 t

•ι fenylovou skupinou, COOR⁹, NR¹⁰R^1:L, OR¹² nebo F) nebo C3_₇cykloalkylovou skupinu, nebo tvoří buď s R¹, R³ nebo R⁴ vazbu;

-i π . R znamená H nebo vazbu s R ;

v . R⁴ znamená C^galkyl nebo vazbu s R²;

. R⁵ znamená vazbu s R¹ nebo s R⁸;

. R⁶ znamená H, C^galkyl (případně substituovaný ~~TényIšKupiňouJ7' cy^ýčyKIoálkyl, ~fěnyT,’ ha logený

Ci^galkoxyskupinu, C^.galkylthioskupinu, C₁_₆alkylsulfinyl, kyanoskupinu nebo NR¹³R¹⁴;

. R znamená skupinu C^.galkyl (případně substituovaný fenylskupinou) nebo C₃_₇cykloalkyl, kde každá tato skupina může být případně substituovaná halogenem, hydroxyskupinou, C^galkoxyskupinou, C₁_₆alkylthioskupinou, ^ci-e^alkylsulfinylem, NR¹⁶R¹⁷ , COOH, COOfC-j^galkylem) nebo kyanoskupinou;

fi 7 . nebo R a R společně znamenají !C₃_₅alkylen, cimz X a Y tvoří 5- až 7-členný kruh;

. R⁸ znamená H, C-^galkyl nebo vazbu s R⁵;

. R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹⁵, R¹⁶, Rⁱ⁷ a R¹⁸ nezávisle znamenají C^_galkyl nebo H;

. R¹³ a R¹⁴ nezávisle znamenají C-^.g alkyl nebo H, nebo společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, vytváří 3- až 7-členný nasycený kruh

- 98 případně obsahující další atom kyslíku nebo dusíku, případně substituovaný C-|__₆alkyIovou skupinou;

. Ar¹ znamená skupinu zahrnující fenyl, pyridyl, pyrimidinyl, 2-benzothiazolyl, 2- nebo 3-chinolyl nebo

2-chinoxalinyl, kde všechny uvedené skupiny jsou případně substituované jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, fenylu, fenylsulfonylu, C-^alkylu, C-_L_₆alkoxyskupiny, Ci.galkylthioskupiny, C^galkylsulfinylu, COOH, COO(C₁_₆alkyl), C-^alkylu substituovaného fenylskupinou nebo fenylu/^_ve k€erénTaíkýí7~^ ^r alkoxyskupina, alkylthioskupina a alkylsulfinyl mohou případně být substituované fluorem;

a . A znamená halogen, kyanoskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, C-^galkyl nebo C^.galkoxyskupinu;

kde fenylskupiny nacházející se v R², R⁶, R⁷ nebo jako substituenty na Ar¹ mohou být případně substituované Ci_₆alkylem, halogenem nebo C^_₆alkoxyskupinou;

s výhradami že:

(i) jestliže X znamená C=0, C=S nebo C=NR¹⁵, tak potom Y znamená N;

(ii) jestliže R⁴ znamená vazbu s R², tak potom Y znamená N⁺R⁷;

+ 7 -2 (iii) jestliže Y znamená N R , pak Z znamená 0 , R znamená vazbu s R³ nebo s R⁴ a R¹ a R⁵ tvoří vazbu;

• » « · 4 • 4 ··

- 99 « ·· · Μ· (iv) jestliže Y znamená N, tak potom Z znamená OR⁸;

(v) jestliže R¹ znamená OH, tak potom X znamená C=O, Y znamená N, Z znamená OR⁸ a R⁵ znamená vazbu s R⁸;

(vi) jestliže R¹ znamená alkyl, tak potom R⁵ znamená vazbu s R⁸, Y žňámená N, R² neznamená vazbu- - ......

a X neznamená NR⁴;

(vii) jestliže R¹ znamená vazbu s R², tak potom R⁵ a R⁸tvoří vazbu, a ·jestliže X znamená NR⁴ -tak -potom. R⁴. .. znamená alkylovou skupinu;

(viii) jestliže R⁶ znamená aryl, halogen, alkoxyskupinu a thioalkyl, tak potom R² a R³ tvoří vazbu;

(ix) jestliže Y znamená N nebo N⁺R⁷ a R² je substituovaný některou ze skupin NR^R¹¹, OR¹² nebo F, pak substituent a stom dusíku kruhu Y nesmí být připojeny ke stejnému atomu uhlíku R²;

(x) jestliže R⁷ je substituovaný skupinou NR¹⁶,R¹⁷ nebo halogenem, pak substituent a kruhový dusíkový atom Y nesmí být připojeny ke stejnému atomu uhlíku R⁷;

(xi) jestliže jeden z B, D, E a G znamená N, pak X neznamená NR⁴;

(xii) jestliže Y znamená CR¹⁸, tak potom X znamená CR³R⁶;

s dalšími výhradami, že:

t · * 4 4 · · 4 4·· · ♦

4 4 4 · · · 4

4444 44« >44 444· 44 «4

- 100 (a) jestliže B, D, E a G všechny znamenají CH, X znamená CHR³,· Y znamená N, R¹ a R⁵ tvoří vazbu, R⁸ znamená H a R² a R³ společné znamenají vazbu, potom Ar⁴' neznamená nesubstituovanou fenylovou, 4chlorfenylovou, 4-fluorfenylovou nebo 4methoxyfenylovou skupinu;

.... ,φ). •jegtj.igg _{Df E a G}- všechny znamenají CH,--X znamenáCHR³, Y znamená N⁺R⁷' R¹ a R⁵ tvoří vazbu, R² a R³ , ft , 7 znamenají vazbu, R znamena H a R znamena methylovouskupinu, pak Ar⁴ neznamená nesubstituovanou

- --- fenylovou skupinu; - - -- — , ----- . .....

(c) jestliže B, D, E, a G všechny znamenají CH, X znamená CH₂, Y znamená N, R⁴ a R⁵ tvoří vazbu, R⁸ znamená H a R² znamená isopropylovou skupinu, pak Ar⁴ neznamená nesubstituovanou fenylovou nebo 4-bromfenylovou skupinu; a {d) jestliže B, D, E, a G všechny znamenají CH, X a Y znamenají CH₂ a R⁴ a R⁵ tvoří vazbu, pak Ar⁴neznamená nesubstituovanou fenylovou skupinu, nebo její farmaceuticky přijatelný derivát.
3. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, ve kterém Ar⁴ znamená fenylovou nebo pyridylovou skupinu.
4. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 3, ve kterém Ar⁴ znamená fenylovou skupinu.
5. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 3 nebo 4, ve kterém Ar⁴ má substituent v poloze para.

• « ·♦ » W W V v v v

9 9 · · 9 9 99 « · « * ·«···* • » · · · ♦ ·

101
6. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 5, ve kterém Ar³- má Cl, Br, CF^, C2F5, OCF-j nebo SCH₃ substituent v poloze para

4i<

. 7. Sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoli z předchá* zejících nároků, ve kterém Y znamená N⁺R⁷, a X znamená _t.......CR'³R⁶, kde R² tvoří vazbu s R² a R⁵ znamená alkylovou.....

skupinu.

£

8. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 7, ve kterem R - znamená rozvětvenou al-kylovou skupinu. - —.........

9. Sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1 až 6, ve kterém X znamená NR⁴, kde R⁴ znamená vazbu s R²a Y znamená. N⁺R⁷.

10. Sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoli z předcházejících nároků, ve kterém B znamená CA.

11. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 10, ve kterém A znamená F.

* 12. Sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoli z předcházejících nároků, ve kterém D nebo G znamená N.

* 13. Sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoli z předcházejících nároků, ve kterém R znamená vazbu s R nebo SR⁵.

14. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 13, ve kterém

Ί - 5

R znamena vazbu s R*

4 4 4 4 4

4 4 4 »» 44

102

15. Sloučenina podle nároku 2, kterou je

3-hydroxy-4- [ (. 4-methoxyf enyl) methyl ] -2- (4-trif luormethylfenyl )-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl,

2-(4-trifluormethylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinolin-3-ol,

2-{4-chlorfenyl)-2,5-dihydro-5-methyl-3H-pyrazolo[4,3-c]cinnolin-3-on,

2-(4-chlorfenyl)- 2,3a,4,5-tetrahydro-3a,4-dimethylpyrazolo-[4,3-c]isochinolin-3-on,........ ........

2-(4-chlorfenyl)-3a,4-dihydro-3a,4-dimethyl-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinolin-3,5-dion,

2- (4-chlorfenyl)-2,4-dihydro-3-hydroxy-4-methylpyrazolo[4, 3-c]isochinolin-5-on,

3- hydroxy-4-[(4-methoxyf enyl}methyl]-2-(3-chinoly1)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl,

2-(3-chinolyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinolin-3-ol,

2-{3,4-dichlorfenyl)-3-hydroxy-4-[(4-methoxyfenyl)methyl]-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl,

2-(3,4-dichlorfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinolin-3-ol,

2- [(1,1'-bifenyl)-4-yl]-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinolin-3-ol,

3- hydroxy-4-[(4-methoxyfenyl)methyl]—2—(4-methy1fenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl, • « ··* * • · · ·· ·· « · · ·

- 103 2-(4-methylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochÍnolin-3-ol,

2-(4-bromfenyl)-3-hydroxy-4-[(4-methoxyfenyl)methyl]-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl,

2-(4-bromfenyl)-2H-pyrazolo[4, 3-c]isochinolin-3-ol,

2-(3-trifluormethylfenyl)-3-hydroxy-4-[(4-methoxyfenyl)methyl]-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl,

2-(3-trifluormethylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinolin-3-ol,

2-(4-(1,1-dimethylethy1)feny1]-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinolin-3-ol,

2-(4-trifluormethoxyfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinolin-3-ol,

2-(4-chlorfenyl)-3-hydroxy-4-methyl-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl,

2-(4-chlorfenyl)-3-hydroxy-4-methyl-2H-pyrazolo[4,3-c]cinnoliniumhydroxid, vnitřní sůl,

2- (4-chlorfenyl)-3-hydroxy-4-[(4-methoxyfenyl)methyl]-2H-pyrazolo[4,3-:c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl,

3- hydroxy-4-methyl-2-(4-trifluormethylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl,

3-hydroxy-4-methyl-2-(3-chinolyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl, »« · ·

- 104 -

2-(6-chlor-3-pyridyl) -3-hydroxy-4-methyl-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sul,

2- (3,4-dichlorfenyl)-3-hydroxy-4-methyl-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl,

3- hydroxy-4-methyl-2-(4-methylfenyl)-2H-pyra zolo[4,3-c]isochinólihiumhýdroxid, vnitřní sůl,....................

2- (4-bromfenyl)-3-hydroxy-4-methyl-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl,

3- hydroxy-4-methyl-2-(3-trifluormethylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl,

2-[4-(1,1-dimethylethyl)fenyl]-3-hydroxy-4-methyl-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl,

2- (6-chlor-3-pyridyl)-3-hydroxy-4-[(4-methoxyfenyl)methyl ] -2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl,

3- hydroxy-4-methy1-2-(6-methyl-3-pyridyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl,

2- (4-trifluormethylfenyl)-3-hydroxy-4-(2-hydroxyethyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl,

3- hydroxy-4-methyl-2-(5-methyl-2-pyridyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl,

3-hydroxy-4-methyl-2-[4-(l-methylethyl)fenyl]-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl,

4 *

- 105 • · ♦

4 ·

4 44 * 44 4

3-hydroxy-4-methyl-2-(4-nitrofenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl,

2-(4-kyanfenyl)-3-hydroxy-4-methyl-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl,

2-(4-karboxyfenyl)-3-hydroxy-4-methyl-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid,- vnitřní sůl,.........- - - 2-(4-chlor-3-trifluormethylfenyl)-3-hydroxy-4-methyl-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl,

2- (4-trifluormethoxyfenyl)-3-hydroxy-4-methyl-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl,

3- hydroxy-4-methyl-2-(4-methylthiofenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl,

4- cyklopropyl-3-hydroxy-2-(4-trifluormethylfenyl)-2H-pyrazolof4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl,

4-cyklopropyl-3-hydroxy-2-(6-methyl-3-pyridyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl,

4-[(1,l-dimethyl-2-hydroxy)ethyl]-3-hydroxy-2-[(4-trifluormethyl)fenyl]-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl,

3-hydroxy-4-(2-methoxyethyl)-2-[(4-trifluormethyl)fenyl]-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl,

2-(4-chlorfenyl)-3-hydroxy-4-[2-(methylthio)ethyl]-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl, ··« · *

- 106 3- hydroxy-4-[2-(methylthio)ethyl] -2-(4-trifluormethylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl,

4- cyklopropyl-2-(4-trifluormethoxyfenyl)-3-hydroxy-2Hpyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl,

2- (4-chlor-3-trifluormethylfenyl)-4-cyklopropyl-3-hydroxy--2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl,

4-cyklopropyl-3-hydroxy-2-(4-methylthiofenyl)-2H-pyrazolo[-4,3-c] isochinoliniumhydroxid., vnitřní, sůl, . ~ - ------- .

3- hydroxy-4-fenyl-2-(4-trifluormethylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl,

4- ethyl-3-hydroxy-2-(4-trifluormethylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl,

2- (4-trifluormethylfenyl)-4-(1-ethoxykarbonylmethyl)-3-hydroxy-2H-pyrazolo[4, 3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl,

3- hydroxy-4-[(4-methoxyfenyl)methyl]-2-fenyl-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl,

3-hydroxy-4-(1-methylethyl)-2-(4-trifluormethylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl,

3-hydroxy-4-(1-methylethyl)-2-(3-trifluormethylfenyl)—2H— -pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl,

3-hydroxy-2-(4-jodfenyl}-4-methyl-2H-pyrazolo[4,3-c]-

- 107 «Μ isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl,

2-(6-chlor-3-pyridyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinolin-3-ol,

2-[4-(1-methylethyl)fenyl]-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinolin-3-ol,

2+{4-p'entáf luořethylfenyl )-2H-pyrazolo[-4,3-c]isochinolin-3-ol,

2.4- dihydro-3-hydroxy-4-methyl-2-(2-pyrimidinyl)-5Hpyrazolo[4 ,-3-c]'isochinolin-5-on₇ ------- 2-([l,1'-bifenyl]-4-yl)-2,4-dihydro-3-hydroxy-4-methyl-5H-pyrazolo[4,3-c]isochinolin-5-on,

2.4- dihydro-3-hydroxy-4-methyl-2-(4-trifluormethylfenyl)-5H-pyrazolo[4,3-c]isochinolin-5-on,

2-(6-chlor-3-pyridyl)-2,4-dihydro-3-hydroxy-4-methyl-5H-pyrazolo[4,3-c]isochinolin-5-on,

2.4- dihydro-3-hydtoxy-2-(4-jodfenyl)-4-methyl-5H-pyrazolo[4,3-c]isochinolin-5-on,

2.4- dihydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyfenylmethyl)-2-(4-trifluormethylf enyl )-5H-pyrazolo[4, 3-c]isochinolin-5-on,

2.4- dihydro-3-hydroxy-4-(1-methylethyl)-2-(4-trifluormethylfenyl)-5H-pyrazolo[4,3-c]isochinolin-5-on,

2.4- dihydro-3-hydroxy-4-methyl-2-[4-(1-methylethyl)fenyl]-5H-pyrazolo[4,3-c]isochinolin-5-on, • φ • · ·

- 108 • ·· φφ· φ * φ φ · • Φ ·Φ

2.4- dihydro-3-hydroxy-2-(4-trifluormethylfenyl) -5H-pyrazolo[4,3-c]isochinolin-5-on,

2.4- dihydro-3-hydroxy-2-[4-(l-methylethyl)fenyl]-5H-pyrazolo[4,3-c]isochinolin-5-on,

2,’4-dihydro-3-hydroxy-2-[(1,1'-bifenyl)-4-yl]-5H-pyrazolo- . . [4,3-c]isochinolin-5-on,

2-(4-chlorfenyl)-3-hydroxy-4-[(4-methoxyfenylJmethyl]-5-methyl-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl,

2- (4-chlorfenyl)-5-methyl-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinolin-3-ol,

4- cyklopropyl-3-hydroxy-5-methyl-2-(4-trifluormethylfenyl)-2H-pyrazolo(4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl,

3- hydroxy-4-(2-methoxyethyl)-5-methyl-2-[(4-trifluormethyl)f enyl ].-2H-pyrazolo[ 4,3-c] isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl,

2- (4-chlorfenyl)-3-hydroxy-4,5-dimethyl-2H-pyrazolo[4,3-c ]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl,

5- ethyl-3-hydroxy-4-methyl-2-(4-trifluormethylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl,

3- hydroxy-5-methyl-4-(1-methylethyl)-2-(4-trifluormethylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl,

4- methyl-5-(1-methylethyl)-3-hydroxy-2-(4-tri fluormethy1fenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl, • · · « ·· « · · · ··· · · • · ♦ · • ······ ·· »*

- 109 • »· * ·

3-hydroxy-4,5-dimethyl-2-(4-trifluormethylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochirioliniumhydroxid, vnitřní sul,

5-chlor-2-(4-trifluormethylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c] isochinolin-3-ol,

3a,4-dihydro-3a-hydroxy-2-(4-trifluormethylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isočhinolih-3,5-dion,' .................

2,4-dihydro-3-methoxy-4-methyl-2-(4-trifluormethylfenyl) -5H-pyrazolo[4,3-c]isochinolin-5-on,

2- (4-chlorfenyl) -4- {2- (N, N-dimethylamino) ethyl} -3-hydroxy-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl,

3- hydroxy-4-methyl-2-(4-methylsulfinylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl,

2- (4-chlorfenyl)-3-hydroxy-4-[2-(raethylsulf inyl)ethyl]-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl,

3- hydroxy-4-[2-(methylsulfinyl)ethyl]-2-(4-trifluormethylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl,

5-[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]-2-(4-trifluormethylfenyl) -2H-pyrazolo[4,3-c]isochinolin-3-ol,

9-f luor-3-hydroxy-4-[ (4-methoxyfenyl)methyl]-2-(4-trifluormethylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxíd, vnitřní sůl,

2-(4-chlorfenyl)-7-fluor-3-hydroxy-4-methyl-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl, t · » • ·· ♦ ♦· · · * · · * · ·

- 110 7-fluor-3-hydroxy-4-methyl-2-(4-trifluormethylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl,

2-(4-chlorfenyl)-4-cyklopropyl-9-fluor-3-hydroxy-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl,

4-cyklopropyl-9-fluor-3-hydroxy-2-(4-trifluormethylfenyl) -2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl,

2-(4-chlorfenyl)-9-fluor-3-hydroxy-4-methyl-2H-pyrazolo~£4,3-c] isochino-liniumhydroxid·,- vnitřní sůl,· ............ .

2-(4-chlorfenyl)-9-fluor-3-hydroxy-4-[(4-methoxyfenyl) methyl]-2H-pyrazolo(4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl,,

9-fluor-3-hydroxy-4-methyl-(4-trifluormethylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl,

2-(4-chlorfenyl)-9-fluor-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinolin-3-ol,
7-fluor-2-(4-trifluormethylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinolin-3-ol,

2-(4-chlorfenyl)-7-fluor-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinolin-3-ol,
9-fluor-3-hydroxy-4-[(4-methoxyfenyl)methyl]-5-methyl-2-(4-trifluormethylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl,

2- (4-chlorfenyl)-9-f luor-3-hydroxy-4-[ (4-methoxyfenyl)methyl]-5-methyl-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl, • ·4 «4 • » β »44 4 4«

- 111 9-fluor-5-methyl-2-(4-trifluormethylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinolÍn-3-ol,

2- (4-chlorfenyl)-9-fluor-5-methyl-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinolin-3-ol,

2 ,'4-'dihydřó-3-hydroxy-4-methyl-2-( 4-trif luormethylf enyl) - -5H-pyrazolo[4,3-c]isochinolin-5-thion,

3- hydroxy-4-methyl-5-methylthio-2-(4-trifluormethylfenyl)-2H-pyrazolO[473-c]isochinoliniuinhydroxid, vnitřní -sůl, - -2- (4-trif luormethylf enyl) -2,4-dihydro-5-imino-4-methyl-5H-pyrazolo[4,3-c]isochinolin-3-ol,

3- hydroxy-4-(4-methoxyfenyl)methyl-2-(4-trifluormethylfenyl)-2H-pyrazolo[3,4-f][1,7]naftyridiniumhydroxid, vnitřní sůl,

2- (4-trifluormethylfenyl}-2H-pyrazolo[3,4-f][1,7]— naftyridin-3-ol,

3- hydroxy-4-methyl-2-(4-trifluormethylf eny1)-2H-pyra zolo[3,4-f][1,7]naftyridiniumhydroxid, vnitřní sůl,

2- (4-chlorfenyl)-3-hydroxy-4-methyl-2H-pyrazolo[3,4-f][1,7]naftyridiniumhydroxid, vnitřní sůl,

3- hydroxy-4-methyl-5-(dimethylamino)-2-(4-trifluormethylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl,

3-hydroxy-4-methyl-5-morfolinyl-2-(4-trifluormethylfenyl) -2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl,

V · ·

9 · · » «

4 4 · • 4 44 « · *

4 ·· ·

112

3-hydroxy-4-methyl-5-piperazinyl-2-(4-trifluormethylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl,

4.5- dihydro-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]-2H-benz[g]indazol-3-ol,

4.5- dihydro-2-(5-methyl-2-pyridyl)-2H-benz[g]indázol-3-ol,

2-[4-(trifluormethyl)fenyl]-2H-benz[g]indazol-3-ol,

2-( 5-methyl-2-pyridyl)-2H-benz[g]indazol-3-ol, ' ~ a její farmaceuticky přijatelné deriváty.

15. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 nebo podle nároku 2,vyznačuj ícísetím, že zahrnuje:

a) přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém

X znamená CH₂ nebo C=0, Y znamená N, Z znamená OR⁸, R⁵ a R^stvoří vazbu a a R¹ a R² tvoří vazbu, oxidací odpovídající sloučeniny vzorce I, ve kterém R¹ a R² oba znamenají H a X, Y, z, a R⁵ mají výše uvedený význam a B, D, E,

G a Ar¹ mají význam podle nároku 1;.

b) přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém jeden z B, D, E a G znamená CA, kde A znamená aminoskupinu, redukcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém jeden z B, D, E a G znamená CA, kde A znamená nitroskupinu a zbytek

B, D, E a G, aX, Y, Z, Ar¹, R¹, R² a R⁵ mají význam podle nároku 1;

- 113 c) přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém jeden z B, D, E a G znamená CA, kde A znamená halogen, diazotací odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém jeden z B, D, E, a G znamená CA, kde A znamená aminoskupinu a zbytek B, D, EaGaX, Y, Z, Ar¹, R¹, R² a R⁵ mají význam podle nároku 1, a rozkladem diazoniové soli v přítomnosti halogenidového aniontu nebo jeho zdroje;

d) přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém jeden z B, D, E a G znamená CA, kde A znamená kyanovou skupinu reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém jeden z B, Ď/ E, a G znamená CÁ, kde A znamená brom a zbytek B, D, EaGaX, Y, Z, Ar¹, R¹, R² a R⁵ mají význam podle nároku 1;

e) přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém

X znamená CR³R⁶, Y znamená N⁺R⁷, Z znamená 0“, R³ a R² tvoří vazbu, R¹ a R⁵ tvoří vazbu a R⁶ 2namená alkythioskupinu, substituční při reakci odpovídající Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená CR³R⁶, kde R⁶ znamená methylthioskupinu nebo halogen, a Y, Z, R¹, R², R³ a R⁵ mají výše uvedený význam a B, D, E, G a Ar¹ mají význam uvedený v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce II:

kde R^6a znamená ^.^alkyl;

f) přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém X znamená CR³R⁶, Y znamená N⁺R⁷, Z znamená 0~, R³ a R² tvoří vazbu, R¹ a R⁵ tvoří vazbu a R⁶ znamená alkoxyskupinu, 4 · ** *

- 114 ♦ * ·«

4 ··· · · • » · ·· ♦ · substituční reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená CR³R⁶, kde R⁶ znamená methylthioskupinu nebo halogen, Y, Z, R¹, R², R³ a R⁵ mají výše uvedený význam a B, D, E, G a Ar·'· mají význam podle nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce III:

(lil) kde R^Sa má výše uvedený význam;

g) přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém X znamená CR³R⁶, Y znamená N⁺R⁷, Z znamená o“, R³ a R² tvoří vazbu, R¹ a R⁵ tvoří vazbu a R⁶ znamená NR¹³R¹⁴, substituční reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená CR³R®, kde R® znamená methylthioskupinu nebo halogen a Y, Z, R¹, R², R³ a R⁵ mají výše uvedený význam, a B, D, E, G a Ar¹ mají význam podle nároku 1 se sloučeninou obecného vzorce IV:

(IV) kde. R¹³ a R¹⁴ mají význam podle nároku 1;

h) přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém X znamená CR³R⁶, Y znamená N⁺R⁷, Z znamená o”, R³ a R² tvoří vazbu, R¹ a R⁵ tvoří vazbu a R⁶ znamená methylthioskupinu, reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená C=S, Y znamená N, Z znamená OH a R¹, R², a R⁵ ma j í

- 115 > 1 ₄ , výše uvedený význam a B, D, E, G a Ar mají význam podle nároku 1 s methylačním prostředkem;

i) přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém

X znamená C=S, Y znamená N, Z znamená OH, R¹ znamená vazbu s R⁵ thionační reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená C=0, Y, Z, R¹, a R⁵ mají výše uvedený význam a B, D, E, G, Ar¹ a R² mají význam podle nároku i;

j) přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém

X znamená CR³R⁸, Y znamená N⁺R⁷, Z znamená O^- a R^ znamená halogen, halogenační reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve které X znamená C=0, Y znamená N, z znamená OR⁸, R⁸ znamená vazbu s a B, D, E, G, Ar¹, R¹ a R² mají význam podle nároku 1;

k) přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém

X znamená CR³R⁶, Y znamená N⁺R⁷, Z znamená o“, R³ a R² tvoří vazbu, R¹ a R⁵ tvoří vazbu a R⁶ znamená alkylovou skupinu, reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená C=0, Y znamená N, Z znamená OH, R¹ znamená vazbu sR⁵aB, D, E, Ga Ar¹ mají význam podle nároku 1, a R²znamená skupinu odpovídající skupině R podle nároku 1, s nukleofilním alkylačním činidlem zahrnujícím sloučeninu obecného vzorce V:

(V) kde R⁶,má výše uvedený význam a Hal znamená halogen nebo jiný zdroj aniontu odpovídajícího R⁶;

- 116 l) přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém

X znamená CR³R⁸, Y znamená N⁺R⁷, Z znamená 0~, R³ a R² tvoří vazbu, R¹ a R⁵ tvoří vazbu a R⁶ znamená alkylovou skupinu, reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená CR³R⁶, kde R⁶ znamená Η, Y, Z, R¹, R² a mají výše uvedený význam a B, D, E, G a Ar¹ mají význam podle nároku 1, s nukleofilním alkylačním činidlem zahrnujícím sloučeninu obecného vzorce V definovanou výše nebo jiný zdroj aniontu odpovídajícího R⁶;

m) přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém

X znamená C=0, Ϋ znamená N, Z znamená OR⁸, R-^znamená vazbu s r5 a R⁸ znamená alkylovou skupinu, reakcí odpovídající

Q sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamena OR , kde R⁸ znamená H a X, Y, R¹ a R⁵ mají výše uvedený význam a B, D, E, G, Ar¹ a R² mají význam podle nároku l, se sloučeninou obecného vzorce VI:

R^SHal (VI) kde R⁸ znamená alkylovou skupinu a Hal má význam uvedený výše;

n) přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R¹znamena OH, X znamena C=0, Y znamena N, Z znamena 0R° a R

Q znamená vazbu s R , reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená 0“, R¹ a R⁵ tvoří vazbu, X, Y, a R mají výše uvedený význam, a B, D, E, G a Ar·*· mají vyznám podle nároku 1, zpracováním s oxidačním činidlem·;

o) přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém

X znamená cr³r^s, y znamená N⁺R⁷, Z znamená 0”, R³ a R² tvoří

- 117 vazbu a R¹ a R⁵ tvoří vazbu, reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Y znamená N, Z znamená ÓH a X, R¹, R², a R⁵ mají výše uvedený význam, a B, D, E, G a Ar¹mají význam podle nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce IX:

R⁷Haí (IX) kde R⁷ má význam podle nároku 1 a Hal má význam uvedený výše; ^z ’ p)' přípravu sloučenin“ Obecného vzorce“ I? ve“ kterém

X znamená C=0, R² neznamená Η, Y znamená N, Z znamená OH a R¹ znamená vazbu s R^, reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde R² znamená H a X, Y, Z, R¹ a R^ mají výše uvedený význam a B, D, E, G a Ar¹ mají význam podle nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce VII:

R²Hal (VII) kde R² neznamená H a má význam podle nároku 1, a Hal má výše uvedený význam;

q) přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém B, D, E a G znamenají CH nebo CA, X znamená NR⁴, Y znamená N⁺R⁷,

Z znamená 0~, R⁴ a R² tvoří vazbu a R¹ a R⁵ tvoří vazbu, reakcí sloučeniny obecného vzorce VIII:

(Vil!)

- 118 • ·· · kde A a Ar¹ mají význam podle nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce IX uvedenou výše;

r) přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém B, D, E a G znamenají CH nebo CA, X znamená NR⁴, Y znamená N,

Z znamená ÓŘ⁸, Ř² a R¹ tvoří vazbu a Ř⁵ a R⁸ tvoři vazbu,” reakcí sloučeniny obecného vzorce VIII uvedené výše se sloučeninou obecného vzorce X:

' ’ R⁴Hal ’ (X)------- ' ' kde R⁴ má význam podle nároku 1 a Hal má výše uvedený význam;

s) přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém

X znamená CR³R⁶, Y znamená N, Z znamená OH, R³ a R² tvoří vazbu a R¹ znamená vazbu s rQ zpracováním odpovídající sloučeniny vzorce I, ve kterém Y znamená N⁺R⁷, Z znamená 0“, R⁷znamená CH₂C₆H₄0alkyl a X, R¹, R² a R⁵ mají výše uvedený význam a B, D, E, G a Ar¹ mají význam podle nároku 1, s kyselinou;

t) přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém

X znamená CR³R⁶, Y znamená N, Z znamená OH, R³ a R² tvoří vazbu a R¹ znamená vazbu s R⁵, zpracováním odpovídající sloučeniny vzorce I, ve kterém Y znamená N⁺R⁷, Z znamená O^-,

R⁷ znamená CH₂fenylovou skupinu (případně substituovanou

1 2

C₁_galkylovou skupinou nebo C₁_₆alkoxyskupinou) a X, R, R a R⁵ mají výše uvedený význam, a B, D, E, G a Ar¹ mají význam podle nároku 1, s vodíkem;

• ·* • · · · · • · · • » · ♦

- 119 • ·· ·

u) přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém

- λ ? - i

X znamená C=0, Y znamena N, Z znamena OH, R znamena H a R znamená vazbu s R⁵, zpracováním odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterem Y znamená N R , Z znamena 0 , R⁷ znamená CH₂CgH₄alkyl a X, R¹, R², a R⁵ mají výše uvedený význam, a B, D, E, G a Ar¹ mají význam.podle nároku 1, s kyselinou;

v) přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém X znamená CR³R⁶, Y znamená N⁺R⁷, Z znamená o“, R³ a R² tvoří vazbu, R¹ a R⁵ tvoří vazbu a R⁶ znamená H, reakcí sloučeniny ' obecného vzorce XI: ..... “ ..........

1 7 kde X znamená CH₂, R znamená H, R znamená skupinu odpovídající R⁷ podle nároku 1 pro sloučeninu obecného vzorce I, B, D, E a G mají význam podle nároku 1 a R znamená alkylovou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce XII:

Ar¹NHNH₂ (XII) kde Ar¹ má význam podle nároku 1;

w) přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém X znamená C=0, R² neznamená Η, Y znamená N, Z znamená OH a R¹ vazbu s R⁵, reakcí sloučeniny obecného vzorce XI . uvedeného výše, ve kterém X znamená C=0, r^a znamená H, R ma

4 · _e B 4 4 4 4 44 » « · 4 4 4 4«4 4 4

4 4 · · 4 4 4

4444 444 444 4444 44 44

- 120 výše uvedený význam, R má výše uvedený význam, B, D,

E a G mají význam podle nároku 1 se sloučeninou obecného vzorce XII uvedenou výše, kde Ar¹ má význam podle nároku 1;

, x) přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém

X znamená CH2, Y znamená N⁺R⁷, Z znamená OR⁸, R⁸ a R^ tvoří , vazbu a R¹ znamená alkylovou skupinu, reakcí sloučeniny

......... obecného vzorce XI'uvedeného výše,^-vekteré-X znamená CH₂, R¹ znamená alkylovou skupinu, R má výše uvedený význam a B, D, E, G, a R² mají význam podle nároku 1, se sloučeninou *1 obecného vzorce XII uvedenou výše, ve kterém Ar ma výše uvedený význam; - ------ —

y) přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém X znamená 0=0, Y znamená N, Z znamená OR⁸, R⁸ a R⁵ tvoří vazbu a R¹ znamená alkylovou skupinu, reakcí sloučeniny obecného vzorce XI uvedeného výše, ve které X znamená C=0,

R¹ znamená alkylovou skupinu, R² znamená H nebo alkylovou skupinu, R má výše uvedený význam a B, D, E, a G mají význam podle nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce XII uvedenou výše, ve kterém Ar¹ má výše uvedený význam;

z) přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém « X znamená CR³R⁶, Y znamená CR¹⁸, Z znamená OH, R¹ a R⁵ tvoří vazbu a R² a R³ tvoří vazbu, oxidací odpovídající sloučeniny i obecného vzorce I, ve kterém X znamená CR³R⁶, Y znamená

CR¹⁸, Z znamená OH, R² a R³ znamenají H, R¹ a R⁵ tvoří vazbu a B, D, E, G, Ar¹, R⁶ a R¹⁸ mají význam podle nároku 1; nebo (aa) přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém X znamená CR³R⁶, Y znamená CR¹⁸, Z znamená OH, R² a R³znamenají H a R¹ a R⁵ tvoří vazbu, reakcí sloučeniny obecného vzorce XII uvedené výše se sloučeninou obecného vzorce XX: