KR100571945B1 - 2-｛3-[4-(2-ｔ-부틸-6-트리플루오로메틸피리미딘-4-일)피페라진-1-일]프로필머캅토｝피리미딘-4-올-푸마레이트 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 2-{3-[4-(2-t-부틸-6-트리플루오로메틸피리미딘-4-일)피페라진-1-일]프로필머캅토}피리미딘-4-올의 푸마르산염 및 이 염을 포함하는 약제에 관한 것이다. 이 염은 도파민-D3 리간드에 반응하는 질환을 치료하기 위해 사용할 수 있다. 이 염은 낮은 pH에서 매우 안정하므로, 경구 투여에 특히 적합하다.
2-{3-[4-(2-ｔ-부틸-6-트리플루오로메틸-4-피리미디닐)-1-피페라지닐]프로필티오}-4-피리미디놀의 푸마르산염, 도파민 D₃리간드

Description

2-｛3-[4-(2-ｔ-부틸-6-트리플루오로메틸피리미딘-4-일)피페라진-1-일]프로필머캅토｝피리미딘-4-올-푸마레이트 {2-｛3-[4-(2-t-Butyl-6-trifluoromethylpyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl]propylmercapto｝pyrimidin-4-ol-fumarate}
본 발명은 2-{3-[4-(2-t-부틸-6-트리플루오로메틸-4-피리미디닐)-1-피페라지닐]프로필티오}-4-피리미디놀의 푸마르산염 및 이 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이 화합물은 유용한 치료 특성을 갖고, 도파민 D3 리간드에 반응하는 질환을 치료하는데 특히 유용하다.
국제 특허 공개 제WO 96/02519호에서는 도파민 D3 리간드에 반응하는 질환을 치료하기 위해 또한 유용한 하기 화학식의 유리 염기 형태의 화합물을 기술하였다. 그러나, 이 화합물의 염은 개시되지 않았다.
Figure 112000002533074-pct00001
본 발명에 이르러 놀랍게도 상기 화합물의 푸마르산과의 산 부가염이 특히 유용한 것으로 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 2-{3-[4-(2-t-부틸-6-트리플루오로메틸-4-피리미디닐)-1-피페라지닐]프로필티오}-4-피리미디놀의 푸마르산염 및 이 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 푸마르산염의 토토머형 (피리돈 구조) 뿐만 아니라 그의 용매화물 및 수화물에 관한 것이다.
상기 푸마르산염은 D3 수용체에 대해 매우 우수한 친화도와 높은 선택도를 가지며, 즉, 이 화합물은 대뇌 변연계에서 위치 선택적으로 작용하는 선택적인 도파민 D3 수용체 리간드이다. 이 화합물은 120의 Ki D2/Ki D3 선택도를 갖는다 (국제 특허 공개 제WO 96/02519호 참조). 따라서, 이 화합물은 도파민 D3 리간드에 반응하는 질환, 예를 들면, 중추신경계의 질환, 특히 정신분열증, 우울증, 신경증 및 정신이상을 치료하는데 유용하다. 이 화합물은 또한 수면 장애와 오심을 치료하는데 유용하고, 항히스타민제로서 유용하다. 물질의 용해도 시험에서는 상기 염이 유리 염기에 비해 물에 대해 실질적으로 더 높은 용해도를 갖는 것을 보여준다. 따라서, 상기 물질을 경구 및 특히 비경구로 투여하는 경우, 재흡수가 상당히 증진된다.
더욱이, 푸마레이트는 유리 염기보다 C1-C6 알칸올과 같은 극성 용매에 보다 더 가용성이다. 변경된 용해성으로 인해, 이 화합물은 생리학적으로 허용되지 않는 용매를 사용함으로써 보다 간단히 정제할 수 있다.
유리 염기는 국제 특허 공개 제WO 96/02519호에 기재된 일반적인 방법, 바람직하게는 방법 (ii)에 의해 제조할 수 있다. 푸마레이트는 유리 염기를 C1-C6 알칸올, 특히 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 및 n-부탄올, 물과 상기 알코올 중 하나와의 혼합물, 또는 에틸 아세테이트와 같은 에스테르 등의 적합한 용매 중에서 푸마르산과 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 요구되는 푸마레이트가 냉각시 결정화되어 간단한 방식으로 단리될 수 있도록 일반적으로 승온을 이용할 것이다. 푸마르산은 일반적으로 등몰량 또는 약 10% 이하의 약간 과량으로 첨가한다. 이러한 방식으로 제조된 푸마레이트는 이미 순도가 높다. 이는 또한 적합한 용매, 예를 들면, 물, 상기 알칸올 중 하나, 에스테르 또는 이들의 혼합물 중에서 교반하거나 재결정화시킴으로써 추가로 정제할 수 있다.
상기 언급한 질환을 치료하기 위해, 신규 화합물을 편리한 방식으로 경구 또는 비경구 (피하, 정맥내, 근육내, 복강내) 투여한다. 경구 투여가 바람직하다.
투여량은 환자의 연령, 상태 및 체중과 투여 방식에 의존한다. 일반적으로, 활성 물질의 일일 투여량은 경구 투여시 환자당 1일 약 10 내지 1000 ㎎이고, 비경구 투여시 환자당 1일 약 1 내지 500 ㎎이다.
본 발명은 또한 신규 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이들 조성물은 통상의 고체 또는 액체 제약 형태, 예를 들면, 비피복 또는 (필름)피복 정제, 캡슐제, 분말제, 과립제, 좌제, 용액제 또는 분무제로 존재한다. 이러한 목적을 위해 활성 물질을 정제 결합제, 벌킹제, 방부제, 정제 붕해제, 유동 조절제, 가소화제, 습윤제, 분산제, 유화제, 용매, 서방출제, 항산화제 및(또는) 추진제 기체 (문헌[서커(H. Sucker) 등, Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978] 참조)와 같은 통상의 제약 보조제와 함께 가공할 수 있다. 이러한 방식으로 얻은 투여형은 보통 1 내지 99 중량%의 활성 물질을 포함한다.
하기 실시예는 본 발명을 제한하지 않으면서 예시한다.
실시예 1
2-{3-[4-(2-t-부틸-6-트리플루오로메틸-4-피리미디닐)-1-피페라지닐]프로필티오}-4-피리미디놀의 푸마르산염의 제조
2-t-부틸-4-히드록시-6-트리플루오로메틸피리미딘 (1)
출발 물질들은 문헌에 공지되어 있다.
실온에서 에탄올 200 ㎖에 용해시킨 50 g (0.37 몰)의 2,2-디메틸프로피온아미딘 염산염에 66.6 g (0.37 몰)의 나트륨 메톡시드 (메탄올 중 30% 농도)를 첨가하고, 추가로 30분 후, 52 g (0.28 몰)의 에틸 트리플루오로아세테이트를 첨가하였다. 17시간 동안 환류시킨 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 물 200 ㎖을 잔류물에 첨가하고, pH 4로 산성화시킨 후, 결정화된 고체를 여과하여 단리하였다.
수율: 62.2 g (이론치의 98%)
C9H11F3N2O (분자량 220) 융점 187-188℃.
2-t-부틸-4-클로로-6-트리플루오로메틸피리미딘 (2)
디클로로메탄 800 ㎖ 중 60 g (0.27 몰)의 2-t-부틸-4-히드록시-6-트리플루오로메틸피리미딘의 용액에 먼저 티오닐 클로라이드 86.5 ㎖ 및 이어서 DMF 8 ㎖을 적가한 다음, 혼합물을 환류시켰다. 휘발 성분을 감압하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 100 ㎖에 용해시키고, 포화 NaHCO3 용액으로 pH를 7로 조정하고, 추출에 의한 후처리 후, 67 g (96%)의 맑은 오일을 수득하였다.
수율: 67 g (이론치의 96%)
C9H10ClF3N2 (분자량 239)
2-t-부틸-4-(1-피페라지닐)-6-트리플루오로메틸피리미딘 (3)
에탄올 200 ㎖ 중 60 g (0.25 몰)의 상기 기재한 클로로피리미딘의 용액을 에탄올 500 ㎖ 중 129 g (1.5 몰)의 피페라진의 비등 용액에 2시간에 걸쳐 적가한 다음, 혼합물을 6시간 더 비등시켰다. 반응이 완료된 후, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 물 2 ℓ와 혼합하였다. 생성물은 냉각시 결정화되며, 이어서 이를 흡인 여과하였다.
수율: 56 g (이론치의 77%)
C13H19ClF3N4 (분자량 288) 융점 78-80℃.
1H-NMR (250 ㎒, CDCl3): δ = 1.3 (s, 9H); 1.8 (s, 1H); 3.0 (m, 4H); 4.7 (m, 4H); 6.6 (s, 1H) ppm.
2-t-부틸-4-[4-(3-클로로프로필)-1-피페라지닐]-6-트리플루오로메틸피리미딘 (4)
THF 130 ㎖에 용해시킨 43.2 g (0.15 몰)의 상기 기재한 피페라진을 THF 90 ㎖ 중 35.1 g (0.22 몰)의 1-브로모-3-클로로프로판 및 16.0 g (0.16 몰)의 트리에틸아민의 비등 혼합물에 적가하고, 혼합물을 이 온도에서 8시간 동안 교반하였다. 4℃로 냉각시킨 후, 무기염을 여과 제거하고, THF상을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 이소프로판올로부터 재결정화시켰다.
수율: 32.1 g (이론치의 61%)
C16H24ClF3N4 (분자량 365) 융점 83-84℃.
1H-NMR (250 ㎒, CDCl3): δ = 1.3 (s, 9H); 1.9 (q, 2H); 2.5 (m, 6H); 3.7 (t, 2H); 3.8 (m, 4H); 6.6 (s, 1H) ppm.
2-{3-[4-(2-t-부틸-6-트리플루오로메틸-4-피리미디닐)-1-피페라지닐]프로필티오}-4-피리미디놀 (5)
8.4 g (0.066 몰)의 티오우라실, 1.6 g (0.066 몰)의 수산화리튬 및 1.0 g (0.066 몰)의 요오드화나트륨을 DMF 200 ㎖에 용해시키고, 100℃로 가열하였다. 이 온도에서, DMF 50 ㎖에 용해시킨 20.1 g (0.055 몰)의 상기 기재한 염소 염기를 첨가한 후, 100℃에서 30분간 교반하였다. 이어서, 염화나트륨 용액 300 ㎖을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 200 ㎖로 2회 추출하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후 감압하에 증발시켰다.
잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 1-4% 메탄올을 포함하는 디클로로메탄)로 정제하였다.
수율: 18 g (이론치의 72%)
C20H27F3N6OS (분자량 457) 융점 138-140℃.
1H-NMR (270 ㎒, DMSO-d6): δ = 1.3 (s, 9H); 1.8 (q, 2H); 2.4 (m, 6H); 3.3 (t, 2H); 3.75 (m, 4H); 6.1 (d, 2H); 7.1 (s, 1H); 7.9 (2, 2H) ppm.
푸마레이트의 제조 (6)
4.56 g (0.01 몰)의 상기 기재한 염기를 열 이소프로판올 25 ㎖에 용해시키고, 이소프로판올 15 ㎖ 중 1.16 g (0.01 몰)의 푸마르산의 열 용액을 첨가하였다. 물질은 냉각시 결정화되며 이를 여과하여, 4.4 g의 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다.
수율: 4.4 g (이론치의 76%)
C20H27F3N6OS×C4H4O4 (분자량 573) 융점 200-202℃.
1H-NMR (250 ㎒, DMSO-d6): δ = 1.3 (s, 9H); 1.9 (q, 2H); 2.5 (m, 6H); 3.2 (t, 2H); 3.8 (mbr, 6H); 6.2 (d, 2H); 6.7 (s, 2H); 7.1 (s, 1H); 7.9 (d, 2H).

Claims (3)

  1. 하기 화학식의 2-{3-[4-(2-t-부틸-6-트리플루오로메틸-4-피리미디닐)-1-피페라지닐]프로필티오}-4-피리미디놀의 푸마르산염.
    Figure 112005046982345-pct00002
  2. 제1항에 기재된 푸마르산염을 생리학적으로 허용되는 비히클 및(또는) 보조제와 함께 또는 그 없이 포함하는, 정신분열증, 우울증, 신경증, 정신이상, 수면 장애 및 오심으로부터 선택되는, 도파민 D3 리간드에 반응하는 질환 치료용 및 항히스타민제로서 사용하기 위한 제약 조성물.
  3. 삭제
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE402704T1 (de) * 2000-03-27 2008-08-15 Abbott Gmbh & Co Kg Dopamin-d3-rezeptor-liganden zur behandlung von sucht
DE102004027358A1 (de) 2004-06-04 2005-12-29 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyrimidinverbindungen und ihre Verwendung
JP4904267B2 (ja) * 2004-08-09 2012-03-28 アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー ドーパミンｄ３受容体の調節に応答する障害の治療に好適な４−ピペラジニル−ピリミジン化合物
CN102887860B (zh) * 2012-09-29 2015-07-01 上海泰坦科技有限公司 4-氯-6-三氟甲基嘧啶类化合物的制备方法
WO2014059265A1 (en) 2012-10-11 2014-04-17 Southern Research Institute Urea and amide derivatives of aminoalkylpiperazines and use thereof
US9376396B2 (en) 2012-10-22 2016-06-28 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Acylaminocycloalkyl compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of dopamine D3 receptor

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996002519A1 (de) * 1994-07-15 1996-02-01 Basf Aktiengesellschaft Substituierte pyrimidinverbindungen und deren verwendung

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996002519A1 (de) * 1994-07-15 1996-02-01 Basf Aktiengesellschaft Substituierte pyrimidinverbindungen und deren verwendung

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