TW467912B - 2-{3-[4-(2-T-Butyl-6-trifluoromethyl-4-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]propylthio}-4-pyrimidinol fumarate - Google Patents

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Description

4 6 7 9 1 2 A7 -_B7五、發明説明（1 ) 本發明係關於2-{3-[4-(2-第三-丁基-6-三氟甲基-4-鳴设# < - .1. 六氫吡井基]两硫基}-4-嘧啶醇之反丁缔二酸鹽，刀4 〜 包含此 化合物之醫藥組合物。此化合物具有價値之治療性質 特別可用於治療會回應多巴胺D3配位體之病症。 ’具 W0 96/0?519係描述該化合物 呈 下式 自由態驗形式’其具有
N
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經濟部中央標準局員X消贽合作社印製 其同樣可用於治療會回應多巴胺D3配位體之病症 並未揭示此化合物之鹽。 目前已令人驚訝地發現此化合物與反丁浠二酸 鹽，具有特殊優點。 因此，本發明係關於2_{3-[4-(2-第三-丁基-6-三氣甲基 淀基）-1-六氳峨β井基]丙硫基密喊醇之反丁缔 包含此化合物之醫.藥組合物。 本發明亦關於該反丁烯二酸鹽之互變異構形 八（ρ比酿| 結構）以友溶劑合物與水合物。 此反丁烯二酸鹽對於〇3受體具有極良好5親和力與高選擇 性，意即其爲一種選擇性多巴胺〇3受體之配位體，其係區 域選擇性地作用在邊緣系統上。 但是， 之酸加成 醆鹽，及 -4 - ^紙張人度適用中國國家標準（C:NS ) Λ4規格（210χ297公釐） (請先閱讀背面之注$項再填{5?本耳』
A7 4 6 7 9 12 —一__ B7 - | . || ______ 五、發明説明（2 )
其具有選擇性冯02/1^03爲120 (參閲W0 96/02519)。因此， 此化合物可用於治療會回應多巴胺D3配位體之病症，例如 ’用以治療中樞神經系統之病症，特別是精神分裂症、抑 鬱' 神經官能症及精神病。其另外可用於治療睡眠失調與 惡心，及作爲抗組織胺藥。此等物質之溶解度試驗，與自 由態驗比較’顯示此鹽在水中之實質上較高溶解度。因此 ’當此物質以口服方式及特別是以非經腸方式投藥時，吸 收係顯著地被加強D 再者，此反丁烯二酸鹽比自由態鹼更可溶於極性溶劑譬 如C1 -仁6·烷醇中。由於此經改變之溶解度特性，故其亦可 較簡單地使用生理學上無法接受之溶劑純化。 此自由態鹼可藉WO 96/02519中所述之一般方法，較佳係 藉方法（ii)製備。其反丁晞二酸鹽可經由使自由態鹼與反丁 埽二酸，在適當溶劑中反應而獲得，該溶劑譬如Ci_Cp故 醇’特別是曱醇、乙醇、正-丙醇 '異丙醇及正-丁醇，水 與該醇類其中一種之混合物，或酯類譬如醋酸乙酯。通常 係使用高溫，因此所需要之反丁烯二酸鹽會於冷卻時結晶 析出’並可以直接方式分離。反丁烯二酸通常係以等莫耳 量或以至高約10%之稍微過量添加》依此方式製成之反丁 埽二酸鹽，已具有高純度。其亦可另外經由在適當溶劑中 攪拌，或自其再結晶而純化，該溶劑例如水，上述挽醇之 一，酯類或其混合物。 ~ 爲治療上述病症，係將此新穎化合物以口服方式或以非 經腸方式（皮下、靜脈内、肌内、腹膜腔内），以習用方式 - .—- ___^_____ 本紙張尺度適州中國國家操準( CNS ) Λ4^#· ( 210 /297^¾ ) ~~' ---- ---------—ο裝! •^請先聞讀背面之注項再填寫本頁} -5 J. 經濟部中央榡率局货工消费合作社印" Α7 Β7 467912 五、發明説明（3) 投藥。口服投藥係爲較佳的。 ------——— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其劑(量係依病人之年齡、症狀及體重，以及投藥模式而 定。通常’活性物質之日服劑量係爲每—病人約1〇至1〇⑻ 毫克，且每天以口服投藥，及每一病人約1至5〇〇毫克，且 每天以非經腸投藥。 本發明亦關於包含此新穎化合物之醫藥組合物。此等組 合物係呈一般固體或液體醫藥形式，例如作成未經塗覆或 經（薄膜）塗覆之片劑、膠囊、粉末、顆粒、栓劑、溶液或 噴霧劑。供此項目的使用之活性物質，可以習用醫藥助劑 加工處理’譬如片劑黏合劑、膨鬆化劑、防腐劑、片劑崩 解劑、流動調節劑、增塑劑、潤濕劑、分散劑、乳化劑、 溶劑、減緩釋出劑、抗氧化劑及/或推進劑氣體（參閲 H Sucker 等人，Pharmazeutische Technologie，Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978)。依此方式獲得之投藥形式，通常含有1至99重量％ 活性物質。 下述實例係用以説明本發明，而非，限制之。 實例1 經濟部中次標準局員工消费合作社印製 2·{3-[4-(2-第三-丁基_6_三氟甲基冰嘧啶基）·ι·六氫吡畊基]丙硫 基Η-嘧啶醇之反丁烯二酸鹽之製備 弟二丁基”4-經基-6-三氣甲基喊症（1) 此起始物質係爲文獻上已知。 在已溶解於200毫升乙醇中之50克（0.37莫耳）2,2-二甲基丙 脒鹽酸鹽中，於室溫下添加66,6克（0,37莫耳）甲醇鈉（30%濃 度，在甲醇中），及又30分鐘後，添加52克（0.28莫耳）三氟 _____________ - 6 - ______ 本紙張尺度適ffl中國國家標準（CNS ) Λ4规格（2]0Χ297公釐） 4 經濟部中夾標準局員工消贽合作社印製 A7 B7 五、發明説明（4) 醋酸乙酯。在回流17小時後，在減壓下移除溶劑，將200 毫升求加入殘留物中.，並於酸化至pH値4之後，藉過濾分 離已結晶之固體。 產量：62.2克 （理論値之98% ) C9hiiF3N2° (MW 220) 炫點 187-188Ό 第三-丁基-4-氣三氟甲基嘧啶（2) 首先將86.5毫升二氯化亞硫醯，然後將8毫升DMF逐滴添 加至60克（0.27莫耳）2-第三-丁基-4-羥基-6-三氟甲基嘧啶在 800毫升二氣甲烷中之溶液内，接著使混合物回流。在減 壓下移除揮發性成份，使殘留物溶於1〇〇毫升二氯甲烷中 ，以飽和NaHC〇3溶液使pH値調整至7，及藉萃取處理後， 獲得67克（96% )透明油。 產量67克 （理論値之96% )
CgHj QF3N2 (MW 239) 2-第三-丁基-4-(1-六氫吡啡基）_6_三氟甲基嘧啶（3) 將60克（0.25莫耳）上述氣基嘧啶在200毫升乙醇中之溶液 ，逐滴添加至129克（1.5莫耳）六氫吡畊在500毫升乙醇中之 煮沸溶液内，歷經2小時期間，然後將混合物再煮彿6小時 。在反應已无成後，於減壓下移除溶劑，並將殘留物與2 升水混合。產物於冷卻時結晶，然後以抽氣過滤。 產量：56克 （理論値之77% ) C13H19C1F3N4(MW288)熔點 78-80*C 、 1H-NMR (250 MHz’CDa3) : s = 1.3 (s, 9H) ; 1.8 (s, 1H); 3.0 (m, 4H) ; 4.7 (m, 4H) ; 6.6 (s, 1H) ppm 〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210 X 公楚） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
A7 B7 46791 2 五、發明説明（5) 2-第三-丁基-4-[4-(3-氣丙基）-1-六氫吡啡基]-6-三氟甲基-嘧啶（4) 將已溶解於130毫升THF中之43.2克（0.15莫耳）上述六氫吡 畊，逐滴添加至35.1克（0.22莫耳）1-溴-3-氯丙烷與16.0克 (0.16莫耳）三乙胺在90毫升THF中之煮沸混合物内，並將混 合物在此溫度下攪拌8小時《於冷卻至4°C後，濾除無機鹽 ，在減壓下使THF相濃縮，並使殘留物自異丙醇再結晶。 產量：32.1克 （理論値之01% ) C16H24C1F3N4 (MW 365) 熔點 83-84X： 1H-NMR(250MHz,CDC13) ： ά = 1.3 (s, 9Η) ; 1.9 (q, 2H)； 2.5 (m，6H) ; 3.7 (t，2H) ; 3.8 (m, 4H) ; 6.6 (s，1H) ppm。 2-{3-[4-(2-第三-丁基-6-三氟甲基斗嘧啶基）-1-六氫吡畊基]丙硫 基}-4-嘧啶醇（5) 將8.4克（0.066莫耳）硫尿嘧啶、1.6克（0.066莫耳）氫氧化鋰 及1,0克（0.066莫耳）碘化鈉，溶解於200毫升DMF中，並加熱 至100°C。在此溫度下，添加已溶解於50毫升DMF中之20.1 克（0.055莫耳）上述氯鹼，接著在l〇〇°C下攪拌30分鐘。然後 ，添加300毫升氯化鈉溶液，並將混合物以200毫升醋酸乙 酯萃取兩次。有機相以硫酸鈉乾燥，並在過濾後，於減壓 下蒸發。 殘留物藉管柱層析純化（矽膠，二氯甲烷與1-4%甲醇）。 產量：18克 （理論値之72% ) v
C2〇H27F3N6OS (MW457)熔點 138-140°C 1H-NMR(270MHz,DMSO-d6) ： ά = 1.3 (s, 9Η) ； 1.8 (q, 2H)； 2.4(m,6H) ; 3.3(t,2H) ; 3.75 (m, 4H) ； 6.1 (d, 2H) ； 7.1 (s, 1H)； -----------zAz__ 本紙张尺度埯和中國囤家標jf ( rNS ) Λ4規格（2IOX297公漦） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
4 6 7 9 1 2 A7 _ B7 五、發明説明（6 7.9(2,2H)ppm。 反丁缔1二酸鹽⑼之製備： 將4.56克（0_01莫耳）上述鹼溶解於25毫升熱異丙醇中，並 添加1.16克（0.01莫耳）反丁烯二酸在15毫升異丙醇中之熱溶 液。此物質於冷卻時結晶析出，並將其過濾，形成4.4克標 題化合物，爲無色結晶。 產量：4.4克 （理論値之76% )
C20H27F3N6OSxC4H4〇4 (MW573) 熔點 200-202°C DMSO-d6) ： S = 1.3 (s, 9H) ； 1.9 (q, 2H)； 2.5(m,6H) ； 3.2(t,2H) ; 3.8 (mbr, 6H) ; 6.2 (d, 2H) ； 6.7(s, 2H); 7.1 (s，1H) ; 7.9(d，2H)。 ------1----- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局貝工消费合作社印絜 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（（:NS ) M規格{ 210X 297公釐）

Claims (1)

  1. 4 6 7 f ?72323〇銳專利申請案 AS 中文申請專利正太(90年4骂 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 範園 修Ά 禎見 L 一種下式之2-{Η4·(2-第三·丁基：6.-了氣申—m'啶基)-1-六 氫吡井基]丙硫基}_4_嘧啶醇之反丁烯二酸鹽 οκ C义, 、〇
    • N (CH3) CFj 及其互變異構形式、溶劑合物與水合物。 2. —種用於治療會回應多巴胺。配位體之 合物，其包含根據申請專利範圍第1項之反丁婦二酸 鹽，使用或未使用生理學上可接受之媒劑及/或輔助 物質。 病症之醫藥組 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
    本紙張尺度適用t國國家榇準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 4 6 7 f ?72323〇銳專利申請案 AS 中文申請專利正太(90年4骂 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 範園 修Ά 禎見 L 一種下式之2-{Η4·(2-第三·丁基：6.-了氣申—m'啶基)-1-六 氫吡井基]丙硫基}_4_嘧啶醇之反丁烯二酸鹽 οκ C义, 、〇
    • N (CH3) CFj 及其互變異構形式、溶劑合物與水合物。 2. —種用於治療會回應多巴胺。配位體之 合物，其包含根據申請專利範圍第1項之反丁婦二酸 鹽，使用或未使用生理學上可接受之媒劑及/或輔助 物質。 病症之醫藥組 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
    本紙張尺度適用t國國家榇準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）
TW087113230A 1997-08-14 1998-08-12 2-{3-[4-(2-T-Butyl-6-trifluoromethyl-4-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]propylthio}-4-pyrimidinol fumarate TW467912B (en)

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