JPH07119197B2 - フェニルスルホニルアルキルカルボン酸誘導体 - Google Patents
フェニルスルホニルアルキルカルボン酸誘導体Info
- Publication number
- JPH07119197B2 JPH07119197B2 JP26946389A JP26946389A JPH07119197B2 JP H07119197 B2 JPH07119197 B2 JP H07119197B2 JP 26946389 A JP26946389 A JP 26946389A JP 26946389 A JP26946389 A JP 26946389A JP H07119197 B2 JPH07119197 B2 JP H07119197B2
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- acid
- phenylsulfonylalkylcarboxylic
- general formula
- formula
- acid derivative
- Prior art date
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- Expired - Lifetime
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は医薬品として有用なフェニルスルホニルアルキ
ルカルボン酸誘導体に関するものである。
ルカルボン酸誘導体に関するものである。
さらに詳しく述べれば、本発明は、コレシストキニン
（cholecystokinin、以下CCKという）受容体拮抗作用を
示し、過敏性大腸炎、胆道ジスキネジー、急性膵炎など
の疾患の予防および治療剤として有用な、一般式 （式中のR1は炭素数１〜10のアルキル基または炭素数３
〜７のアルコキシアルキル基であり、R2は炭素数１〜10
のアルキル基であり、R3は水素原子または炭素数１〜４
のアルキル基であり、Ｘはハロゲン原子であり、ｍは
１、２または３であり、ｎは１または２である）で表さ
れるフェニルスルホニルアルキルカルボン酸誘導体に関
するものである。
（cholecystokinin、以下CCKという）受容体拮抗作用を
示し、過敏性大腸炎、胆道ジスキネジー、急性膵炎など
の疾患の予防および治療剤として有用な、一般式 （式中のR1は炭素数１〜10のアルキル基または炭素数３
〜７のアルコキシアルキル基であり、R2は炭素数１〜10
のアルキル基であり、R3は水素原子または炭素数１〜４
のアルキル基であり、Ｘはハロゲン原子であり、ｍは
１、２または３であり、ｎは１または２である）で表さ
れるフェニルスルホニルアルキルカルボン酸誘導体に関
するものである。
従来の技術 CCKはガストリン（gastrin）、セクレチン（secretin）
と並ぶ代表的な消化管ホルモンで、特に膵外分泌刺激、
胆嚢収縮等に関与するホルモンであることが知られてい
る。
と並ぶ代表的な消化管ホルモンで、特に膵外分泌刺激、
胆嚢収縮等に関与するホルモンであることが知られてい
る。
近年、CCKに関する研究が進められ、各種疾患におけるC
CKの関与について解明されてきた。
CKの関与について解明されてきた。
その結果、特異的、競合的かつ可逆的なCCK受容体拮抗
剤が過敏性大腸炎、胆道ジスキネジー、急性膵炎などの
疾患の予防および治療剤として期待されるようになり、
注目を集めている。
剤が過敏性大腸炎、胆道ジスキネジー、急性膵炎などの
疾患の予防および治療剤として期待されるようになり、
注目を集めている。
消化性潰瘍治療剤として用いられている、式 で表されるプログルミド（Proglumide）がCCK受容体拮
抗作用を示すことが報告されて以来、プログルミド誘導
体に関する研究が進められ、これまでにいくつかのCCK
受容体拮抗作用を有する化合物が製造され、報告されて
いる（特開昭61−44855、同62−181246、同63−27468、
同63−165352、同63−201156、EP−A1−0308885、EP−A
2−0272228、WO 87/03869、同88/05774、同89/0243
1）。
抗作用を示すことが報告されて以来、プログルミド誘導
体に関する研究が進められ、これまでにいくつかのCCK
受容体拮抗作用を有する化合物が製造され、報告されて
いる（特開昭61−44855、同62−181246、同63−27468、
同63−165352、同63−201156、EP−A1−0308885、EP−A
2−0272228、WO 87/03869、同88/05774、同89/0243
1）。
これらの化合物はすべてグルタミン酸あるいはアスパラ
ギン酸などのアミノ酸の誘導体であり、本発明の化合物
はこれらの化合物とは全く構造を異にするものである。
ギン酸などのアミノ酸の誘導体であり、本発明の化合物
はこれらの化合物とは全く構造を異にするものである。
発明が解決しようとする課題 本発明の目的はCCK受容体拮抗作用を有し、過敏性大腸
炎、胆道ジスキネジー、急性膵炎などの疾患の予防およ
び治療剤として有用なフェニルスルホニルアルキルカル
ボン酸誘導体を提供することである。
炎、胆道ジスキネジー、急性膵炎などの疾患の予防およ
び治療剤として有用なフェニルスルホニルアルキルカル
ボン酸誘導体を提供することである。
課題を解決するための手段 本発明者らは、CCK受容体拮抗作用を有する新しい化合
物を見出すべく鋭意研究した結果、ある種のフェニルス
ルホニルアルキルカルボン酸誘導体が強力なCCK受容体
拮抗作用を有し、過敏性大腸炎、胆道ジスキネジー、急
性膵炎などの疾患の予防および治療剤として有用である
ことを見出し本発明を成すに至った。
物を見出すべく鋭意研究した結果、ある種のフェニルス
ルホニルアルキルカルボン酸誘導体が強力なCCK受容体
拮抗作用を有し、過敏性大腸炎、胆道ジスキネジー、急
性膵炎などの疾患の予防および治療剤として有用である
ことを見出し本発明を成すに至った。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるフェニルスルホニ
ルアルキルカルボン酸誘導体は、CCK受容体へのCCK−８
の結合に対して競合的に拮抗し、しかもCCK−８による
胆嚢収縮作用、アミラーゼ分泌作用に対する抑制効果を
有しており、過敏性大腸炎、胆道ジスキネジー、急性膵
炎などの疾患の予防および治療剤として有用である。
ルアルキルカルボン酸誘導体は、CCK受容体へのCCK−８
の結合に対して競合的に拮抗し、しかもCCK−８による
胆嚢収縮作用、アミラーゼ分泌作用に対する抑制効果を
有しており、過敏性大腸炎、胆道ジスキネジー、急性膵
炎などの疾患の予防および治療剤として有用である。
本発明の一般式（Ｉ）で表されるフェニルスルホニルア
ルキルカルボン酸誘導体は新規な化合物であり、以下の
ようにして製造することができる。
ルキルカルボン酸誘導体は新規な化合物であり、以下の
ようにして製造することができる。
すなわち、一般式 （式中のR6は炭素数１〜４のアルキル基であり、R1、
R2、Ｘ、ｍおよびｎは前記と同じ意味をもつ）で表され
るフェニルチオアルキルカルボン酸誘導体を適当な酸化
剤を用いて酸化し、必要に応じて加水分解することによ
って、あるいは同様に一般式（III）の化合物を酸化し
て一旦、一般式 （式中のR1、R2、R6、Ｘ、ｍおよびｎは前記と同じ意味
をもつ）で表されるスルフィニル化合物とした後、さら
に酸化してスルホニル化合物とし、次いで必要に応じ加
水分解することにより製造することができる。
R2、Ｘ、ｍおよびｎは前記と同じ意味をもつ）で表され
るフェニルチオアルキルカルボン酸誘導体を適当な酸化
剤を用いて酸化し、必要に応じて加水分解することによ
って、あるいは同様に一般式（III）の化合物を酸化し
て一旦、一般式 （式中のR1、R2、R6、Ｘ、ｍおよびｎは前記と同じ意味
をもつ）で表されるスルフィニル化合物とした後、さら
に酸化してスルホニル化合物とし、次いで必要に応じ加
水分解することにより製造することができる。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法において出発
原料として用いられる前記一般式（III）の化合物は新
規化合物であり、以下のようにして製造することができ
る。
原料として用いられる前記一般式（III）の化合物は新
規化合物であり、以下のようにして製造することができ
る。
すなわち、一般式 （式中のＸおよびｎは前記と同じ意味をもつ）で表され
るチオフェノール誘導体と、一般式 （式中のＡおよびＢはそれぞれシアノ基または炭素数２
〜５のアルコキシカルボニル基であるかあるいはＡが炭
素数２〜５のアルコキシカルボニル基でＢがカルボキシ
基またはそのアルカリ金属塩であり、ｍは前記と同じ意
味をもつ）で表される化合物とをルイス塩基またはルイ
ス酸触媒の存在下に反応して、一般式 （式中のＡ、Ｂ、Ｘ、ｍおよびｎは前記と同じ意味をも
つ）で表される化合物を製し、必要に応じこれを適当な
方法により加水分解、モノエステル化を行って、一般式 （式中のR6、Ｘ、ｍおよびｎは前記と同じ意味をもつ）
で表される化合物を得る。
るチオフェノール誘導体と、一般式 （式中のＡおよびＢはそれぞれシアノ基または炭素数２
〜５のアルコキシカルボニル基であるかあるいはＡが炭
素数２〜５のアルコキシカルボニル基でＢがカルボキシ
基またはそのアルカリ金属塩であり、ｍは前記と同じ意
味をもつ）で表される化合物とをルイス塩基またはルイ
ス酸触媒の存在下に反応して、一般式 （式中のＡ、Ｂ、Ｘ、ｍおよびｎは前記と同じ意味をも
つ）で表される化合物を製し、必要に応じこれを適当な
方法により加水分解、モノエステル化を行って、一般式 （式中のR6、Ｘ、ｍおよびｎは前記と同じ意味をもつ）
で表される化合物を得る。
次いでこの化合物あるいはその反応性官能的誘導体と、
一般式 （式中のR1およびR2は前記と同じ意味をもつ）で表され
るアミン類とを反応させることにより一般式（III）の
化合物を製造することができる。
一般式 （式中のR1およびR2は前記と同じ意味をもつ）で表され
るアミン類とを反応させることにより一般式（III）の
化合物を製造することができる。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法を好適に実施
するには、一般式（III）の化合物を不活性有機溶媒例
えば、塩化メチレンに溶解し、冷却下、２倍モルないし
やや過剰量、好ましくは2.5倍モルの酸化剤、例えばｍ
−クロロ過安息香酸を加え、冷却下ないし室温下に２〜
３時間攪拌し、反応終了後常法に従い処理精製して一般
式（Ｉ）の化合物でR3が低級アルキル基である化合物を
得る。次いで、これを常法に従い加水分解することによ
り一般式（Ｉ）の化合物でR3が水素原子である化合物を
得る。
するには、一般式（III）の化合物を不活性有機溶媒例
えば、塩化メチレンに溶解し、冷却下、２倍モルないし
やや過剰量、好ましくは2.5倍モルの酸化剤、例えばｍ
−クロロ過安息香酸を加え、冷却下ないし室温下に２〜
３時間攪拌し、反応終了後常法に従い処理精製して一般
式（Ｉ）の化合物でR3が低級アルキル基である化合物を
得る。次いで、これを常法に従い加水分解することによ
り一般式（Ｉ）の化合物でR3が水素原子である化合物を
得る。
本発明の一般式（Ｉ）で表されるフェニルスルホニルア
ルキルカルボン酸誘導体は不斉炭素を有しており、２種
の光学活性体が存在するが、本発明においてはＲ体、Ｓ
体またはその混合物のいずれをも用いることができる。
ルキルカルボン酸誘導体は不斉炭素を有しており、２種
の光学活性体が存在するが、本発明においてはＲ体、Ｓ
体またはその混合物のいずれをも用いることができる。
また、本発明の一般式（Ｉ）の化合物でR3が水素原子で
あるカルボン酸類は常法に従い、薬理学的に許容される
塩とすることができる。このようなものとして、例え
ば、ナトリウム塩、カルシウム塩などのような無機塩、
モルホリン塩、ピペリジン塩あるいはアミノ酸との塩な
どのような有機塩をあげることができる。これらの薬理
学的に許容される塩も遊離カルボン酸と同様にCCK受容
体拮抗作用を有し、過敏性大腸炎、胆道ジスキネジー、
急性膵炎などの疾患の予防および治療剤として有用であ
る。
あるカルボン酸類は常法に従い、薬理学的に許容される
塩とすることができる。このようなものとして、例え
ば、ナトリウム塩、カルシウム塩などのような無機塩、
モルホリン塩、ピペリジン塩あるいはアミノ酸との塩な
どのような有機塩をあげることができる。これらの薬理
学的に許容される塩も遊離カルボン酸と同様にCCK受容
体拮抗作用を有し、過敏性大腸炎、胆道ジスキネジー、
急性膵炎などの疾患の予防および治療剤として有用であ
る。
本発明の一般式（Ｉ）で表されるフェニルスルホニルア
ルキルカルボン酸誘導体の薬理活性は、フェニル基への
置換基の種類、数、位置あるいは側鎖の長さや種類によ
って多少変動する。
ルキルカルボン酸誘導体の薬理活性は、フェニル基への
置換基の種類、数、位置あるいは側鎖の長さや種類によ
って多少変動する。
例えば、R1、R2としては炭素数４〜７のアルキル基ある
いは炭素数３〜７のアルコキシアルキル基が好ましく、
特に、ｎ−ペンチル基あるいは３−メトキシプロピル基
が最も好ましい。
いは炭素数３〜７のアルコキシアルキル基が好ましく、
特に、ｎ−ペンチル基あるいは３−メトキシプロピル基
が最も好ましい。
また、R3は水素原子が好ましく、ｍは１または２が好ま
しい。
しい。
フェニル基への置換基としてはクロロ基が好ましく、置
換基の数は２で、置換基の位置としては3,4−ジ置換の
場合が最も好ましい。
換基の数は２で、置換基の位置としては3,4−ジ置換の
場合が最も好ましい。
本発明の一般式（Ｉ）で表されるフェニルスルホニルア
ルキルカルボン酸誘導体の中で好ましい化合物として、
５−（3,4−ジクロロフェニルスルホニル）−４−（N,N
−ジペンチルカルバモイル）ペンタン酸、５−（3,4−
ジクロロフェニルスルホニル）−４−〔Ｎ−（３−メト
キシプロピル）−Ｎ−ペンチルカルバモイル〕ペンタン
酸、これらの光学活性体およびこれらの薬理学的に許容
される塩をあげることができる。
ルキルカルボン酸誘導体の中で好ましい化合物として、
５−（3,4−ジクロロフェニルスルホニル）−４−（N,N
−ジペンチルカルバモイル）ペンタン酸、５−（3,4−
ジクロロフェニルスルホニル）−４−〔Ｎ−（３−メト
キシプロピル）−Ｎ−ペンチルカルバモイル〕ペンタン
酸、これらの光学活性体およびこれらの薬理学的に許容
される塩をあげることができる。
本発明の一般式（Ｉ）で表されるフェニルスルホニルア
ルキルカルボン酸誘導体を実際の治療剤として用いる場
合、適当な医薬品組成物、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、
カプセル剤、注射剤などとして経口的あるいは非経口的
に投与される。これらの医薬品組成物は通常行われる製
剤学的手法により調製される。
ルキルカルボン酸誘導体を実際の治療剤として用いる場
合、適当な医薬品組成物、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、
カプセル剤、注射剤などとして経口的あるいは非経口的
に投与される。これらの医薬品組成物は通常行われる製
剤学的手法により調製される。
投与量は対象となる患者の性別、年齢、体重、疾患の種
類、症状の度合などによって適宜決定されるが、経口投
与の場合概ね成人１日当たり１〜1000mg、非経口投与の
場合概ね１日当たり0.1〜100mgの範囲内で投与される。
類、症状の度合などによって適宜決定されるが、経口投
与の場合概ね成人１日当たり１〜1000mg、非経口投与の
場合概ね１日当たり0.1〜100mgの範囲内で投与される。
実施例 本発明の内容を以下の参考例および実施例でさらに詳細
に説明する。なお、各参考例および実施例中の化合物の
融点はすべて未補正である。
に説明する。なお、各参考例および実施例中の化合物の
融点はすべて未補正である。
参考例 １ ３−（3,4−ジクロロフェニルチオ）−２−（２−メト
キシカルボニルエチル）プロピオン酸 3,4−ジクロロベンゼンチオール3.00mlと２−メチレン
グルタロニトリル2.57mlをエタノール25mlに溶かし、ト
リトンＢ（40％メタノール溶液）10滴を加えたのち４時
間加熱還流させた。反応液を減圧下に濃縮後、クロロホ
ルムで抽出し水洗したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。減圧下に溶媒を留去後、残留物をジエチルエーテ
ル−ヘキサンより再結晶し、融点53〜55℃の２−（3,4
−ジクロロフェニルチオメチル）グルタロニトリル6.14
gを得た。
キシカルボニルエチル）プロピオン酸 3,4−ジクロロベンゼンチオール3.00mlと２−メチレン
グルタロニトリル2.57mlをエタノール25mlに溶かし、ト
リトンＢ（40％メタノール溶液）10滴を加えたのち４時
間加熱還流させた。反応液を減圧下に濃縮後、クロロホ
ルムで抽出し水洗したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。減圧下に溶媒を留去後、残留物をジエチルエーテ
ル−ヘキサンより再結晶し、融点53〜55℃の２−（3,4
−ジクロロフェニルチオメチル）グルタロニトリル6.14
gを得た。
元素分析値：（C12H10Cl2N2Sとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 50.54 3.53 9.82 実測値 50.35 3.39 9.87 IR（KBr）：νCN 2240cm-1 NMR（CDCl3） δ:1.95〜2.25（2H,m）,2.45〜2.75（2H,m）,2.85〜2.9
5（1H,m）,3.10（1H,dd,J＝6.6,14.3Hz）,3.22（1H,dd,
J＝7.1,14.3Hz）,7.28（1H,dd,J＝1.7,8.2Hz）,7.43（1
H,d,J＝8.2Hz）,7.54（1H,d,J＝1.7Hz） ２−（3,4−ジクロロフェニルチオメチル）グルタロニ
トリル5.40gを酢酸36mlに溶かし、濃塩酸36mlを加え20
時間加熱還流させた。反応液を減圧下に濃縮し、ジエチ
ルエーテルを加え、不溶物をろ去後、水洗したのち炭酸
水素ナトリウム水溶液を加え振り混ぜた。水層を塩酸で
酸性としたのち、ジエチルエーテルルで抽出し、水洗後
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去
後、残留物をジエチルエーテル−ヘキサンより再結晶
し、融点112〜114℃の２−（3,4−ジクロロフェニルチ
オメチル）グルタル酸4.44gを得た。
5（1H,m）,3.10（1H,dd,J＝6.6,14.3Hz）,3.22（1H,dd,
J＝7.1,14.3Hz）,7.28（1H,dd,J＝1.7,8.2Hz）,7.43（1
H,d,J＝8.2Hz）,7.54（1H,d,J＝1.7Hz） ２−（3,4−ジクロロフェニルチオメチル）グルタロニ
トリル5.40gを酢酸36mlに溶かし、濃塩酸36mlを加え20
時間加熱還流させた。反応液を減圧下に濃縮し、ジエチ
ルエーテルを加え、不溶物をろ去後、水洗したのち炭酸
水素ナトリウム水溶液を加え振り混ぜた。水層を塩酸で
酸性としたのち、ジエチルエーテルルで抽出し、水洗後
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去
後、残留物をジエチルエーテル−ヘキサンより再結晶
し、融点112〜114℃の２−（3,4−ジクロロフェニルチ
オメチル）グルタル酸4.44gを得た。
元素分析値：（C12H12Cl2O4Sとして） Ｃ％ Ｈ％ 計算値 44.60 3.74 実測値 44.35 3.66 IR（KBr）：νＣ＝０ 1710cm-1 NMR（CDCl3） δ:1.9〜2.1（2H,m）,2.25〜2.5（2H,m）,2.55〜2.7（1
H,m）,3.01（1H,dd,J＝6.0,13.2Hz）,3.23（1H,dd,J＝
7.7,13.2Hz）,7.20（1H,dd,J＝2.2,8.2Hz）,7.35（1H,
d,J＝8.2Hz）,7.44（1H,d,J＝2.2Hz） ２−（3,4−ジクロロフェニルチオメチル）グルタル酸
3.00gをメタノール30mlに溶かし、ｐ−トルエンスルホ
ン酸0.09gを加え40℃で攪拌下に2.5時間反応させた。反
応液を減圧下に濃縮後、残留物をシリカゲルフラッシュ
カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／
エタノール＝10/1）で精製し、油状の３−（3,4−ジク
ロロフェニルチオ）−２−（２−メトキシカルボニルエ
チル）プロピオン酸2.92gを得た。
H,m）,3.01（1H,dd,J＝6.0,13.2Hz）,3.23（1H,dd,J＝
7.7,13.2Hz）,7.20（1H,dd,J＝2.2,8.2Hz）,7.35（1H,
d,J＝8.2Hz）,7.44（1H,d,J＝2.2Hz） ２−（3,4−ジクロロフェニルチオメチル）グルタル酸
3.00gをメタノール30mlに溶かし、ｐ−トルエンスルホ
ン酸0.09gを加え40℃で攪拌下に2.5時間反応させた。反
応液を減圧下に濃縮後、残留物をシリカゲルフラッシュ
カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／
エタノール＝10/1）で精製し、油状の３−（3,4−ジク
ロロフェニルチオ）−２−（２−メトキシカルボニルエ
チル）プロピオン酸2.92gを得た。
IR（neat）：νＣ＝０ 1740,1710cm-1 NMR（CDCl3） δ:1.95〜2.1（2H,m）,2.3〜2.5（2H,m）,2.6〜2.75（1
H,m）,3.01（1H,dd,J＝6.0,13.2Hz）,3.23（1H,dd,J＝
7.7,13.2Hz）,3.67（3H,s）,7.19（1H,dd,J＝2.2,8.2H
z）,7.36（1H,d,J＝8.2Hz）,7.45（1H,d,J＝2.2Hz） 参考例 ２ 参考例１と同様にして表の化合物（油状）を製造した。
H,m）,3.01（1H,dd,J＝6.0,13.2Hz）,3.23（1H,dd,J＝
7.7,13.2Hz）,3.67（3H,s）,7.19（1H,dd,J＝2.2,8.2H
z）,7.36（1H,d,J＝8.2Hz）,7.45（1H,d,J＝2.2Hz） 参考例 ２ 参考例１と同様にして表の化合物（油状）を製造した。
参考例 ３ （＋）−３−（3,4−ジクロロフェニルチオ）−２−
（２−メトキシカルボニルエチル）プロピオン酸および
（−）−３−（3,4−ジクロロフェニルチオ）−２−
（２−メトキシカルボニルエチル）プロピオン酸 （±）−３−（3,4−ジクロロフェニルチオ）−２−
（２−メトキシカルボニルエチル）プロピオン酸144.1g
とキニン161.0gを２−プロパノール400mlに加熱して溶
かし、２−プロパノール約250mlを減圧下に留去した。
反応溶液を冷却し、析出結晶をろ取後、２−プロパノー
ルで再結晶を３回繰り返すことにより、（＋）−３−
（3,4−ジクロロフェニルチオ）−２−（２−メトキシ
カルボニルエチル）プロピオン酸とキニンとの塩113.0g
を得た。
（２−メトキシカルボニルエチル）プロピオン酸および
（−）−３−（3,4−ジクロロフェニルチオ）−２−
（２−メトキシカルボニルエチル）プロピオン酸 （±）−３−（3,4−ジクロロフェニルチオ）−２−
（２−メトキシカルボニルエチル）プロピオン酸144.1g
とキニン161.0gを２−プロパノール400mlに加熱して溶
かし、２−プロパノール約250mlを減圧下に留去した。
反応溶液を冷却し、析出結晶をろ取後、２−プロパノー
ルで再結晶を３回繰り返すことにより、（＋）−３−
（3,4−ジクロロフェニルチオ）−２−（２−メトキシ
カルボニルエチル）プロピオン酸とキニンとの塩113.0g
を得た。
この塩0.64gに２規定塩酸20mlを加え酢酸エチルで抽出
し、水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に
溶媒を留去し、油状の（＋）−３−（3,4−ジクロロフ
ェニルチオ）−２−（２−メトキシカルボニルエチル）
プロピオン酸0.32gを得た。
し、水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に
溶媒を留去し、油状の（＋）−３−（3,4−ジクロロフ
ェニルチオ）−２−（２−メトキシカルボニルエチル）
プロピオン酸0.32gを得た。
比旋光度：▲〔α〕25 D▼＋29.4゜（Ｃ＝1.44,MeOH） IR、NMRは参考例１と一致した。
一方、一回目の再結晶母液を塩酸処理して得られるフリ
ー体8.0gとキニジン7.7gを酢酸エチル40mlに加熱して溶
かし、酢酸エチル約20mlを減圧下に留去した。溶液を冷
却し、析出結晶をろ取後２−プロパノールより再結晶
し、（−）−３−（3,4−ジクロロフェニルチオ）−２
−（２−メトキシカルボニルエチル）プロピオン酸とキ
ニジンとの塩11.7gを得た。
ー体8.0gとキニジン7.7gを酢酸エチル40mlに加熱して溶
かし、酢酸エチル約20mlを減圧下に留去した。溶液を冷
却し、析出結晶をろ取後２−プロパノールより再結晶
し、（−）−３−（3,4−ジクロロフェニルチオ）−２
−（２−メトキシカルボニルエチル）プロピオン酸とキ
ニジンとの塩11.7gを得た。
この塩0.41gに２規定塩酸15mlを加え酢酸エチルで抽出
し、水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に
溶媒を留去し、油状の（−）−３−（3,4−ジクロロフ
ェニルチオ）−２−（２−メトキシカルボニルエチル）
プロピオン酸0.20gを得た。
し、水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に
溶媒を留去し、油状の（−）−３−（3,4−ジクロロフ
ェニルチオ）−２−（２−メトキシカルボニルエチル）
プロピオン酸0.20gを得た。
比旋光度：▲〔α〕25 D▼−28.3゜（Ｃ＝1.02,MeOH） IR、NMRは参考例１と一致した。
参考例 ４ ３−（3,4−ジクロロフェニルチオ）−２−（３−メト
キシカルボニルプロピル）プロピオン酸 3,4−ジクロロベンゼンチオール0.20mlに、エタノール2
ml、２−メチレンアジピン酸ジtert−ブチル350mgおよ
びトリトンＢ（40％メタノール溶液）２滴を加え、封管
中攪拌下に170℃で17時間反応させた。反応液を減圧下
に濃縮後クロロホルムで抽出し、0.5％水酸化ナトリウ
ム水溶液、水および食塩水で順次洗い、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後残留物をシリ
カゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒：ジエチルエーテル／ヘキサン＝1/10）で精製し、油
状の２−（3,4−ジクロロフェニルチオメチル）アジピ
ン酸ジtert−ブチル430mgを得た。
キシカルボニルプロピル）プロピオン酸 3,4−ジクロロベンゼンチオール0.20mlに、エタノール2
ml、２−メチレンアジピン酸ジtert−ブチル350mgおよ
びトリトンＢ（40％メタノール溶液）２滴を加え、封管
中攪拌下に170℃で17時間反応させた。反応液を減圧下
に濃縮後クロロホルムで抽出し、0.5％水酸化ナトリウ
ム水溶液、水および食塩水で順次洗い、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後残留物をシリ
カゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒：ジエチルエーテル／ヘキサン＝1/10）で精製し、油
状の２−（3,4−ジクロロフェニルチオメチル）アジピ
ン酸ジtert−ブチル430mgを得た。
IR（neat）：νＣ＝０ 1725cm-1 NMR（CDCl3） δ:1.43（9H,s）,1.47（9H,s）,1.55〜1.7（4H,m）,2.1
5〜2.25（2H,m）,2.4〜2.55（1H,m）,2.94（1H,dd,J＝
6.0,13.2Hz）,3.12（1H,dd,J＝8.2,13.2Hz）,7.17（1H,
dd,J＝2.2,8.8Hz）7.34（1H,d,J＝8.8Hz）,7.43（1H,d,
J＝2.Hz） ２−（3,4−ジクロロフェニルチオメチル）アジピン酸
ジtert−ブチル550mgをベンゼン7mlに溶かし、ｐ−トル
エンスルホン酸40mgを加え45分間加熱還流させた。反応
液を室温まで冷却し、メタノール7mlを加え40℃で2.5時
間反応させた。反応液を減圧下に濃縮乾固後、残留物を
シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒：クロロホルム／メタノール＝10/1）で精製し、油
状の３−（3,4−ジクロロフェニルチオ）−２−（３−
メトキシカルボニルプロピル）プロピオン酸340mgを得
た。
5〜2.25（2H,m）,2.4〜2.55（1H,m）,2.94（1H,dd,J＝
6.0,13.2Hz）,3.12（1H,dd,J＝8.2,13.2Hz）,7.17（1H,
dd,J＝2.2,8.8Hz）7.34（1H,d,J＝8.8Hz）,7.43（1H,d,
J＝2.Hz） ２−（3,4−ジクロロフェニルチオメチル）アジピン酸
ジtert−ブチル550mgをベンゼン7mlに溶かし、ｐ−トル
エンスルホン酸40mgを加え45分間加熱還流させた。反応
液を室温まで冷却し、メタノール7mlを加え40℃で2.5時
間反応させた。反応液を減圧下に濃縮乾固後、残留物を
シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒：クロロホルム／メタノール＝10/1）で精製し、油
状の３−（3,4−ジクロロフェニルチオ）−２−（３−
メトキシカルボニルプロピル）プロピオン酸340mgを得
た。
IR（neat）：νＣ＝０ 1735,1705cm-1 NMR（CDCl3） δ:1.6〜1.85（4H,m）,2.33（2H,t,J＝6.6Hz）,2.55〜
2.7（1H,m）,3.00（1H,dd,J＝6.0,13.2Hz）,3.21（1H,d
d,J＝7.7,13.2Hz）,3.67（3H,s）,7.19（1H,dd,J＝2.2,
8.2Hz）,7.35（1H,d,J＝8.2Hz）,7.44（1H,d,J＝2.2H
z） 参考例 ５ ３−（3,4−ジクロロフェニルチオ）−２−メトキシカ
ルボニルメチルプロピオン酸 3,4−ジクロロベンゼンチオール1.15mlと３−メトキシ
カルボニル−２−メチレンプロピオン酸ナトリウム1.50
gをメタノール40mlに溶かし、トリトンＢ（40％メタノ
ール溶液）５適を加えたのち20時間加熱還流させた。反
応液を減圧下に濃縮後、希塩酸で酸性としジエチルエー
テルで抽出したのち水で洗い無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下に溶媒を留去後、残留物をシリカゲルフ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロ
ホルム／エタノール＝10/1）で精製し、油状の３−（3,
4−ジクロロフェニルチオ）−２−メトキシカルボニル
メチルプロピオン酸2.34gを得た。
2.7（1H,m）,3.00（1H,dd,J＝6.0,13.2Hz）,3.21（1H,d
d,J＝7.7,13.2Hz）,3.67（3H,s）,7.19（1H,dd,J＝2.2,
8.2Hz）,7.35（1H,d,J＝8.2Hz）,7.44（1H,d,J＝2.2H
z） 参考例 ５ ３−（3,4−ジクロロフェニルチオ）−２−メトキシカ
ルボニルメチルプロピオン酸 3,4−ジクロロベンゼンチオール1.15mlと３−メトキシ
カルボニル−２−メチレンプロピオン酸ナトリウム1.50
gをメタノール40mlに溶かし、トリトンＢ（40％メタノ
ール溶液）５適を加えたのち20時間加熱還流させた。反
応液を減圧下に濃縮後、希塩酸で酸性としジエチルエー
テルで抽出したのち水で洗い無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下に溶媒を留去後、残留物をシリカゲルフ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロ
ホルム／エタノール＝10/1）で精製し、油状の３−（3,
4−ジクロロフェニルチオ）−２−メトキシカルボニル
メチルプロピオン酸2.34gを得た。
IR（neat）：νＣ＝０1740,1710cm-1 NMR（CDCl3） δ:2.65〜2.9（2H,m）,3.0〜3.2（2H,m）,3.3〜3.45（1
H,m）,3.69（3H,s）,7.20（1H,dd,J＝2.2,8.2Hz）,7.36
（1H,d,J＝8.2Hz）,7.46（1H,d,J＝2.2Hz） 参考例 ６ ５−（3,4−ジクロロフェニルチオ）−４−（N,N−ジペ
ンチルカルバモイル）ペンタン酸メチル ３−（3,4−ジクロロフェニルチオ）−２−（２−メト
キシカルボニルエチル）プロピオン酸2.90gを乾燥ベン
ゼン50mlに溶かし、塩化チオニル1.0mlを加え２時間加
熱還流させた。反応液を減圧下に濃縮乾固し、油状の残
留物を得た。この残留物の乾燥塩化メチレン30ml溶液
を、ジペンチルアミン1.8mlおよびトリエチルアミン1.8
mlの乾燥塩化メチレン50ml溶液に、氷冷攪拌下に滴下し
たのち、室温で４時間反応させた。反応液を希塩酸、炭
酸水素ナトリウム水溶液および水で順次洗ったのち、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去
後、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒：クロロホルム）で精製し、油状の５
−（3,4−クロロフェニルチオ）−４−（N,N−ジペンチ
ルカルバモイル）ペンタン酸メチル3.80gを得た。
H,m）,3.69（3H,s）,7.20（1H,dd,J＝2.2,8.2Hz）,7.36
（1H,d,J＝8.2Hz）,7.46（1H,d,J＝2.2Hz） 参考例 ６ ５−（3,4−ジクロロフェニルチオ）−４−（N,N−ジペ
ンチルカルバモイル）ペンタン酸メチル ３−（3,4−ジクロロフェニルチオ）−２−（２−メト
キシカルボニルエチル）プロピオン酸2.90gを乾燥ベン
ゼン50mlに溶かし、塩化チオニル1.0mlを加え２時間加
熱還流させた。反応液を減圧下に濃縮乾固し、油状の残
留物を得た。この残留物の乾燥塩化メチレン30ml溶液
を、ジペンチルアミン1.8mlおよびトリエチルアミン1.8
mlの乾燥塩化メチレン50ml溶液に、氷冷攪拌下に滴下し
たのち、室温で４時間反応させた。反応液を希塩酸、炭
酸水素ナトリウム水溶液および水で順次洗ったのち、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去
後、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒：クロロホルム）で精製し、油状の５
−（3,4−クロロフェニルチオ）−４−（N,N−ジペンチ
ルカルバモイル）ペンタン酸メチル3.80gを得た。
IR（neat）：νＣ＝０ 1735,1630cm-1 NMR（CDCl3） δ:0.86（3H,t,J＝7.1Hz）,0.89（3H,t,J＝7.1Hz）,1.0
5〜1.6（12H,m）,1.9〜2.1（2H,m）,2.2〜2.45（2H,
m）,2.85〜3.45（7H,m）,3.67（3H,s）,7.16（1H,dd,J
＝2.2,8.2Hz）7.34（1H,d,J＝8.2Hz）,7.40（1H,d,J＝
2.2Hz） 参考例 ７ 参考例６と同様にして表の化合物（油状）を製造した。
5〜1.6（12H,m）,1.9〜2.1（2H,m）,2.2〜2.45（2H,
m）,2.85〜3.45（7H,m）,3.67（3H,s）,7.16（1H,dd,J
＝2.2,8.2Hz）7.34（1H,d,J＝8.2Hz）,7.40（1H,d,J＝
2.2Hz） 参考例 ７ 参考例６と同様にして表の化合物（油状）を製造した。
ただし、比旋光度が無記載の化合物はラセミ体である。
参考例 ８ ５−（3,4−ジクロロフェニルスルフィニル）−４−
（N,N−ジペンチルカルバモイル）ペンタン酸メチル ５−（3,4−ジクロロフェニルチオ）−４−（N,N−ジペ
ンチルカルバモイル）ペンタン酸メチル5.12gを乾燥塩
化メチレン100mlに溶かし、−78℃で攪拌下にｍ−クロ
ロ過安息香酸（70％）2.65gを少量ずつ加えたのち、２
時間反応させた。反応液に亜硫酸ナトリウムを加えたの
ち炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、水洗後無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、残留物
をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶
出溶媒：塩化メチレン／ジエチルエーテル／ヘキサン＝
1/1/2）で精製し、先に溶出する５−（3,4−ジクロロフ
ェニルスルフィニル）−４−（N,N−ジペンチルカルバ
モイル）ペンタン酸メチル（ジアステレオマーＡ）2.39
gと、後に溶出するジアステレオマーB2.47gを得た。
（N,N−ジペンチルカルバモイル）ペンタン酸メチル ５−（3,4−ジクロロフェニルチオ）−４−（N,N−ジペ
ンチルカルバモイル）ペンタン酸メチル5.12gを乾燥塩
化メチレン100mlに溶かし、−78℃で攪拌下にｍ−クロ
ロ過安息香酸（70％）2.65gを少量ずつ加えたのち、２
時間反応させた。反応液に亜硫酸ナトリウムを加えたの
ち炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、水洗後無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、残留物
をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶
出溶媒：塩化メチレン／ジエチルエーテル／ヘキサン＝
1/1/2）で精製し、先に溶出する５−（3,4−ジクロロフ
ェニルスルフィニル）−４−（N,N−ジペンチルカルバ
モイル）ペンタン酸メチル（ジアステレオマーＡ）2.39
gと、後に溶出するジアステレオマーB2.47gを得た。
融 点:64〜65℃ 元素分析値：（C23H35Cl2NO4Sとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 56.09 7.16 2.84 実測値 56.07 7.36 2.84 IR（KBr）：νＣ＝０ 1730,1630cm-1 νＳ−０ 1040cm-1 NMR（CDCl3） δ:0.90（3H,t,J＝7.1Hz）,0.94（3H,t,J＝7.1Hz）,1.2
〜2.1（14H,m）,2.33（2H,t,J＝7,1Hz）,2.74（1H,dd,J
＝2.8,12.1Hz）,3.2〜3.6（6H,m）,3,66（3H,s）,7.47
（1H,dd,J＝2.2,8.2Hz）,7.60（1H,d,J＝8.2Hz）,7.78
（1H,d,J＝2.2Hz） 〔ジアステレオマーＢ〕 性 状：油 状 IR（neat）：νＣ＝０ 1735,1635cm-1 νＳ−０ 1050cm-1 NMR（CDCl3） δ:0.87（3H,t,J＝7.1Hz）,0.94（3H,t,J＝7.1Hz）,1.1
5〜1.65（12H,m）,2.05〜2.6（4H,m）,2.85〜3.4（7H,
m）,3.69（3H,s）,7.39（1H,dd,J＝2.2,8.2Hz）,7.58
（1H,d,J＝8.2Hz）,7.74（1H,d,J＝2.2Hz） 参考例 ９ 参考例８と同様にして表の化合物を製造した。
〜2.1（14H,m）,2.33（2H,t,J＝7,1Hz）,2.74（1H,dd,J
＝2.8,12.1Hz）,3.2〜3.6（6H,m）,3,66（3H,s）,7.47
（1H,dd,J＝2.2,8.2Hz）,7.60（1H,d,J＝8.2Hz）,7.78
（1H,d,J＝2.2Hz） 〔ジアステレオマーＢ〕 性 状：油 状 IR（neat）：νＣ＝０ 1735,1635cm-1 νＳ−０ 1050cm-1 NMR（CDCl3） δ:0.87（3H,t,J＝7.1Hz）,0.94（3H,t,J＝7.1Hz）,1.1
5〜1.65（12H,m）,2.05〜2.6（4H,m）,2.85〜3.4（7H,
m）,3.69（3H,s）,7.39（1H,dd,J＝2.2,8.2Hz）,7.58
（1H,d,J＝8.2Hz）,7.74（1H,d,J＝2.2Hz） 参考例 ９ 参考例８と同様にして表の化合物を製造した。
参考例 10 膵臓CCKレセプター結合試験 チャン（Chang）等の方法〔モレキュラ・ファーマコロ
ジー（Molecular Pharmacology）30巻、212ページ、198
6年〕に準じて膵臓組織膜標本を作製した。ウィスター
（Wistar）系雄性ラットより膵臓を摘出し、脂肪組織を
取り除き、湿重量の50倍量の氷冷50mMトリス（Tris）HC
l緩衝液（pH7.4,37℃）中で細断したのちに、ウルトラ
ディスパーサを用いてホモジナイズした。ホモジネート
を50,000×ｇにて10分間遠心分離し、その沈澱をトリス
HCl緩衝液に懸濁して再度50,000×ｇで10分間遠心分離
した。分析用緩衝液（50mMトリスHCl、5mM MgCl2、5mM
ジチオスレイトール、2mg/ml牛血清アルブミン、0.14mg
/mlバシトラシン）に沈澱を再懸濁してCCK結合試験材料
とした。
ジー（Molecular Pharmacology）30巻、212ページ、198
6年〕に準じて膵臓組織膜標本を作製した。ウィスター
（Wistar）系雄性ラットより膵臓を摘出し、脂肪組織を
取り除き、湿重量の50倍量の氷冷50mMトリス（Tris）HC
l緩衝液（pH7.4,37℃）中で細断したのちに、ウルトラ
ディスパーサを用いてホモジナイズした。ホモジネート
を50,000×ｇにて10分間遠心分離し、その沈澱をトリス
HCl緩衝液に懸濁して再度50,000×ｇで10分間遠心分離
した。分析用緩衝液（50mMトリスHCl、5mM MgCl2、5mM
ジチオスレイトール、2mg/ml牛血清アルブミン、0.14mg
/mlバシトラシン）に沈澱を再懸濁してCCK結合試験材料
とした。
膵臓組織膜懸濁液（通常0.5mg原組織重量/ml）、30pM〔
125I〕CCK−８および被験薬物あるいはその溶媒（全結
合用）、10-6M CCK−８（非特異的結合用）を分析用緩
衝液に加えて全量1mlとした。37℃にて30分間インキュ
ベート後試料を吸引ろ過し、フィルターを氷冷トリスHC
l緩衝液で洗浄してγ−−カウンター（Packard 5650）
により、その放射活性を測定した。
125I〕CCK−８および被験薬物あるいはその溶媒（全結
合用）、10-6M CCK−８（非特異的結合用）を分析用緩
衝液に加えて全量1mlとした。37℃にて30分間インキュ
ベート後試料を吸引ろ過し、フィルターを氷冷トリスHC
l緩衝液で洗浄してγ−−カウンター（Packard 5650）
により、その放射活性を測定した。
CCKレセプターへの特異的結合量は全結合量と非特異的
結合量の差より求め、被験薬物による特異的結合量の阻
害率からIC50値を算定した。
結合量の差より求め、被験薬物による特異的結合量の阻
害率からIC50値を算定した。
参考例 11 摘出胆嚢におけるCCK拮抗作用 ハートレイ（Hartley）系雄性モルモットの摘出胆嚢条
件片を作製し、クレブス（Krebs）溶液を満たしたマグ
ヌス（Magnus）槽中に初期張力1gで懸垂した。37℃にて
生物ガス（95％O2,5％CO2｝を通気しつつ、筋条片の等
長性収縮を歪トランスデューサーを介して記録した。10
-8M CCK−８による胆嚢収縮に対する各種濃度の被験薬
物の拮抗作用を検討し、IC50値を求めた。
件片を作製し、クレブス（Krebs）溶液を満たしたマグ
ヌス（Magnus）槽中に初期張力1gで懸垂した。37℃にて
生物ガス（95％O2,5％CO2｝を通気しつつ、筋条片の等
長性収縮を歪トランスデューサーを介して記録した。10
-8M CCK−８による胆嚢収縮に対する各種濃度の被験薬
物の拮抗作用を検討し、IC50値を求めた。
参考例 12 生体位膵臓からのアミラーゼ分泌に対する作用 ウィスター系雄性ラットをウレタン（1.5g/kg,S.C）に
より麻酔した。気管カニューレを装着したのちに開腹し
て総胆管にポリエチレンチューブを挿入固定し、胆汁、
膵液を同時に採取した。被験薬物を十二指腸内投与し、
その30分後にCCK−８ 10μg/kgの皮下投与によりアミ
ラーゼ分泌を刺激して30分間に採取した試験中のアミラ
ーゼ濃度を測定した（アミラーゼＢテスト ワコウ）。
対照群との比較からED50値を求めた。
より麻酔した。気管カニューレを装着したのちに開腹し
て総胆管にポリエチレンチューブを挿入固定し、胆汁、
膵液を同時に採取した。被験薬物を十二指腸内投与し、
その30分後にCCK−８ 10μg/kgの皮下投与によりアミ
ラーゼ分泌を刺激して30分間に採取した試験中のアミラ
ーゼ濃度を測定した（アミラーゼＢテスト ワコウ）。
対照群との比較からED50値を求めた。
実施例 １ ５−（3,4−ジクロロフェニルスルホニル）−４−（N,N
−ジペンチルカルバモイル）ペンタン酸メチル ５−（3,4−ジクロロフェニルチオ）−４−（N,N−ジペ
ンチルカルバモイル）ペンタン酸メチル54.3gを乾燥塩
化メチレン500mlに溶かし、氷冷攪拌下にｍ−クロロ過
安息香酸（80％）59.5gを少量ずつ加えたのち、室温で
４時間反応させた。反応液に亜硫酸ナトリウムを加えた
のち、炭酸水素ナトリウム水溶液および水で順次洗い無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去
後、残留物をヘキサンより再結晶し、融点52〜54℃の５
−（3,4−ジクロロフェニルスルホニル）−４−（N,N−
ジペンチルカルバモイル）ペンタン酸メチル49.5gを得
た。
−ジペンチルカルバモイル）ペンタン酸メチル ５−（3,4−ジクロロフェニルチオ）−４−（N,N−ジペ
ンチルカルバモイル）ペンタン酸メチル54.3gを乾燥塩
化メチレン500mlに溶かし、氷冷攪拌下にｍ−クロロ過
安息香酸（80％）59.5gを少量ずつ加えたのち、室温で
４時間反応させた。反応液に亜硫酸ナトリウムを加えた
のち、炭酸水素ナトリウム水溶液および水で順次洗い無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去
後、残留物をヘキサンより再結晶し、融点52〜54℃の５
−（3,4−ジクロロフェニルスルホニル）−４−（N,N−
ジペンチルカルバモイル）ペンタン酸メチル49.5gを得
た。
元素分析値：（C23H35Cl2NO5Sとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 54.33 6.94 2.75 実測値 54.28 6.98 2.51 NMR（CDCl3） δ:0.88（3H,t,J＝7.1Hz）,0.95（3H,t,J＝7.1Hz）,1.1
5〜2.1（14H,m）,2.33（2H,t,J＝7.7Hz）,3.0〜3.45（6
H,m）,3.68（3H,s）,3.83（1H,dd,J＝8.8,14.3Hz）,7.6
3（1H,d,J＝8.2Hz）,7.72（1H,dd,J＝1.7,8.2Hz）,7.97
（1H,d,J＝1.7Hz） 実施例 ２ ５−（3,4−ジクロロフェニルスルホニル）−４−（N,N
−ジペンチルカルバモイル）ペンタン酸メチル ５−（3,4−ジクロロフェニルスルフィニル）−４−
（N,N−ジペンチルカルバモイル）ペンタン酸メチル95m
gを乾燥塩化メチレン10mlに溶かし、氷冷攪拌下にｍ−
クロロ過安息香酸（80％）51mgを少量ずつ加え、室温で
２時間反応させた。反応液に亜硫酸ナトリウムを加えた
のち、炭酸水素ナトリウム水溶液および水で順次洗い、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去
後、残留物をヘキサンより再結晶し、５−（3,4−ジク
ロロフェニルスルホニル）−４−（N,N−ジペンチルカ
ルバモイル）ペンタン酸メチル100mgを得た。このもの
の物性は実施例１で得られたものと同一であった。
5〜2.1（14H,m）,2.33（2H,t,J＝7.7Hz）,3.0〜3.45（6
H,m）,3.68（3H,s）,3.83（1H,dd,J＝8.8,14.3Hz）,7.6
3（1H,d,J＝8.2Hz）,7.72（1H,dd,J＝1.7,8.2Hz）,7.97
（1H,d,J＝1.7Hz） 実施例 ２ ５−（3,4−ジクロロフェニルスルホニル）−４−（N,N
−ジペンチルカルバモイル）ペンタン酸メチル ５−（3,4−ジクロロフェニルスルフィニル）−４−
（N,N−ジペンチルカルバモイル）ペンタン酸メチル95m
gを乾燥塩化メチレン10mlに溶かし、氷冷攪拌下にｍ−
クロロ過安息香酸（80％）51mgを少量ずつ加え、室温で
２時間反応させた。反応液に亜硫酸ナトリウムを加えた
のち、炭酸水素ナトリウム水溶液および水で順次洗い、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去
後、残留物をヘキサンより再結晶し、５−（3,4−ジク
ロロフェニルスルホニル）−４−（N,N−ジペンチルカ
ルバモイル）ペンタン酸メチル100mgを得た。このもの
の物性は実施例１で得られたものと同一であった。
実施例 ３ 実施例１または２と同様にして表の化合物を製造した。
ただし、比旋光度が無記載の化合物はラセミ体である。
実施例 ４ ５−（3,4−ジクロロフェニルスルホニル）−４−（N,N
−ジペンチルカルバモイル）ペンタン酸 ５−（3,4−ジクロロフェニルスルホニル）−４−（N,N
−ジペンチルカルバモイル）ペンタン酸メチル40.3gを
エタノール500mlに溶かし、２規定水酸化ナトリウム水
溶液40mlを加え室温で16時間反応させた。反応液を減圧
下に濃縮後、希塩酸で酸性としクロロホルムで抽出し、
水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒
を留去後、残留物をジエチルエーテル−ヘキサンより再
結晶し、融点76〜79℃の５−（3,4−ジクロロフェニル
スルホニル）−４−（N,N−ジペンチルカルバモイル）
ペンタン酸38.2gを得た。
−ジペンチルカルバモイル）ペンタン酸 ５−（3,4−ジクロロフェニルスルホニル）−４−（N,N
−ジペンチルカルバモイル）ペンタン酸メチル40.3gを
エタノール500mlに溶かし、２規定水酸化ナトリウム水
溶液40mlを加え室温で16時間反応させた。反応液を減圧
下に濃縮後、希塩酸で酸性としクロロホルムで抽出し、
水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒
を留去後、残留物をジエチルエーテル−ヘキサンより再
結晶し、融点76〜79℃の５−（3,4−ジクロロフェニル
スルホニル）−４−（N,N−ジペンチルカルバモイル）
ペンタン酸38.2gを得た。
元素分析値：（C22H33Cl2NO5Sとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 53.44 6.73 2.83 実測値 53.17 6.68 2.76 NMR（CDCl3） δ:0.88（3H,t,J＝7.1Hz）,0.94（3H,t,J＝7.1Hz）,1.1
5〜2.1（14H,m）,2.39（2H,t,J＝7.1Hz）,3.0〜3.5（6
H,m）,3.83（1H,dd,J＝8.8,14.3Hz）,7.63（1H,d,J＝8.
2Hz）,7.73（1H,dd,J＝2.2,8.2Hz）,7.97（1H,d,J＝2.2
Hz） 実施例 ５ 実施例４と同様にして表の化合物を製造した。
5〜2.1（14H,m）,2.39（2H,t,J＝7.1Hz）,3.0〜3.5（6
H,m）,3.83（1H,dd,J＝8.8,14.3Hz）,7.63（1H,d,J＝8.
2Hz）,7.73（1H,dd,J＝2.2,8.2Hz）,7.97（1H,d,J＝2.2
Hz） 実施例 ５ 実施例４と同様にして表の化合物を製造した。
ただし、比旋光度が無記載の化合物はラセミ体である。
発明の効果 本発明の一般式（Ｉ）で表されるフェニルスルホニルア
ルキルカルボン酸誘導体は、競合的なCCK受容体拮抗作
用を示し、CCKによる胆嚢収縮、膵外分泌を抑制する。
ルキルカルボン酸誘導体は、競合的なCCK受容体拮抗作
用を示し、CCKによる胆嚢収縮、膵外分泌を抑制する。
例えば、125IでラベルしたCCK−８を用いたラット摘出
膵臓のCCK受容体に対するバインディングアッセイ（Bin
ding Assay）において、５×10-8〜９×10-6モル濃度程
度で約50％の抑制効果を発揮する。また、CCK−８を用
いたモルモット摘出胆嚢での胆嚢収縮抑制試験におい
て、１×10-5モル濃度程度で約50％の抑制効果を発揮
し、ラットでのアミラーゼ分泌抑制試験において、２〜
10mg/kg程度の十二指腸内投与で約50％の抑制効果を発
揮する。
膵臓のCCK受容体に対するバインディングアッセイ（Bin
ding Assay）において、５×10-8〜９×10-6モル濃度程
度で約50％の抑制効果を発揮する。また、CCK−８を用
いたモルモット摘出胆嚢での胆嚢収縮抑制試験におい
て、１×10-5モル濃度程度で約50％の抑制効果を発揮
し、ラットでのアミラーゼ分泌抑制試験において、２〜
10mg/kg程度の十二指腸内投与で約50％の抑制効果を発
揮する。
このように、本発明の一般式（Ｉ）の化合物は競合的な
CCK受容体拮抗作用を有し、例えばCCKによる胆嚢収縮お
よびアミラーゼ分泌を抑制するので、過敏性大腸炎、胆
道ジスキネジー、急性膵炎などの疾患の予防および治療
剤として有用である。
CCK受容体拮抗作用を有し、例えばCCKによる胆嚢収縮お
よびアミラーゼ分泌を抑制するので、過敏性大腸炎、胆
道ジスキネジー、急性膵炎などの疾患の予防および治療
剤として有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 阪 正昭 長野県松本市野溝木工１―２―34 キッセ イ薬品第二青友寮 (72)発明者 小林 通洋 長野県東筑摩郡明科町大字中川手3158番地 審査官 脇村 善一
Claims (7)
- 【請求項１】一般式 （式中のR1は炭素数１〜10のアルキル基または炭素数３
〜７のアルコキシアルキル基であり、R2は炭素数１〜10
のアルキル基であり、R3は水素原子または炭素数１〜４
のアルキル基であり、Ｘはハロゲン原子であり、ｍは
１、２または３であり、ｎは１または２である）で表さ
れるフェニルスルホニルアルキルカルボン酸誘導体。 - 【請求項２】一般式 （式中のR4は炭素数４〜７のアルキル基または炭素数３
〜７のアルコキシアルキル基であり、R5は炭素数４〜７
のアルキル基であり、R3、Ｘ、ｍおよびｎは前記と同じ
意味をもつ）で表される請求項第１項記載のフェニルス
ルホニルアルキルカルボン酸誘導体。 - 【請求項３】一般式 （式中のR3、R4、R5およびｍは前記と同じ意味をもつ）
で表される請求項第２項記載のフェニルスルホニルアル
キルカルボン酸誘導体。 - 【請求項４】一般式 式中のR3、R4およびR5は前記と同じ意味をもつ）で表さ
れる請求項第３項記載のフェニルスルホニルアルキルカ
ルボン酸誘導体。 - 【請求項５】一般式 式中のR4およびR5は前記と同じ意味をもつ）で表される
請求項第４項記載のフェニルスルホニルアルキルカルボ
ン酸誘導体。 - 【請求項６】式 で表される請求項第５項記載のフェニルスルホニルアル
キルカルボン酸誘導体。 - 【請求項７】式 で表される請求項第５項記載のフェニルスルホニルアル
キルカルボン酸誘導体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26946389A JPH07119197B2 (ja) | 1989-10-17 | 1989-10-17 | フェニルスルホニルアルキルカルボン酸誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26946389A JPH07119197B2 (ja) | 1989-10-17 | 1989-10-17 | フェニルスルホニルアルキルカルボン酸誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03133952A JPH03133952A (ja) | 1991-06-07 |
| JPH07119197B2 true JPH07119197B2 (ja) | 1995-12-20 |
Family
ID=17472789
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP26946389A Expired - Lifetime JPH07119197B2 (ja) | 1989-10-17 | 1989-10-17 | フェニルスルホニルアルキルカルボン酸誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07119197B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2022266919A1 (zh) * | 2021-06-24 | 2022-12-29 | 福建省长汀金龙稀土有限公司 | 一种n,n-二烃基酰胺羧酸及其制备方法和应用 |
-
1989
- 1989-10-17 JP JP26946389A patent/JPH07119197B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH03133952A (ja) | 1991-06-07 |
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