JPH07119199B2 - フェニルスルホニルアルキルカルボン酸誘導体 - Google Patents
フェニルスルホニルアルキルカルボン酸誘導体Info
- Publication number
- JPH07119199B2 JPH07119199B2 JP28824089A JP28824089A JPH07119199B2 JP H07119199 B2 JPH07119199 B2 JP H07119199B2 JP 28824089 A JP28824089 A JP 28824089A JP 28824089 A JP28824089 A JP 28824089A JP H07119199 B2 JPH07119199 B2 JP H07119199B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- general formula
- acid
- compound
- phenylsulfonylalkylcarboxylic
- cck
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は医薬品として有用なフェニルスルホニルアルキ
ルカルボン酸誘導体に関するものである。
ルカルボン酸誘導体に関するものである。
さらに詳しく述べれば、本発明は、コレシストキニン
（cholecystokinin、以下CCKという）受容体拮抗作用を
示し、過敏性大腸炎、胆道ジスキネジー、急性膵炎など
の疾患の予防および治療剤として有用な、一般式 （式中のR1およびR2は同じでも異なっていてもよく、そ
れぞれ炭素数１〜10のアルキル基であり、R3は水素原子
または炭素数１〜４のアルキル基であり、Ｘは炭素数１
〜３のアルキル基、ニトロ基およびアセチル基の中から
選ばれる基であり、ｎは１または２である）で表される
フェニルスルホニルアルキルカルボン酸誘導体に関する
ものである。
（cholecystokinin、以下CCKという）受容体拮抗作用を
示し、過敏性大腸炎、胆道ジスキネジー、急性膵炎など
の疾患の予防および治療剤として有用な、一般式 （式中のR1およびR2は同じでも異なっていてもよく、そ
れぞれ炭素数１〜10のアルキル基であり、R3は水素原子
または炭素数１〜４のアルキル基であり、Ｘは炭素数１
〜３のアルキル基、ニトロ基およびアセチル基の中から
選ばれる基であり、ｎは１または２である）で表される
フェニルスルホニルアルキルカルボン酸誘導体に関する
ものである。
従来の技術 CCKはガストリン（gastrin）、セクレチン（secretin）
と並ぶ代表的な消火管ホルモンで、特に膵外分泌刺激、
胆嚢収縮等に関与するホルモンであることが知られてい
る。
と並ぶ代表的な消火管ホルモンで、特に膵外分泌刺激、
胆嚢収縮等に関与するホルモンであることが知られてい
る。
近年、CCKに関する研究が進められ、各種疾患におけるC
CKの関与について解明されてきた。
CKの関与について解明されてきた。
その結果、特異的、競合的かつ可逆的なCCK受容体拮抗
剤が過敏性大腸炎、胆道ジスキネジー、急性膵炎などの
疾患の予防および治療剤として期待されるようになり、
注目を集めている。
剤が過敏性大腸炎、胆道ジスキネジー、急性膵炎などの
疾患の予防および治療剤として期待されるようになり、
注目を集めている。
消火性潰瘍治療剤として用いられている、式 で表されるプログルミド（Proglumide）がCCK受容体拮
抗作用を示すことが報告されて以来、プログルミド誘導
体に関する研究が進められ、これまでにいくつかのCCK
受容体拮抗作用を有する化合物が製造され、報告されて
いる（特開昭61−44855、同62−181246、同63−27468、
同63−165352、同63−201156、EP−A1−0308885、EP−A
2−0272228、WO 87/03869、同88/05774、同89/0243
1）。
抗作用を示すことが報告されて以来、プログルミド誘導
体に関する研究が進められ、これまでにいくつかのCCK
受容体拮抗作用を有する化合物が製造され、報告されて
いる（特開昭61−44855、同62−181246、同63−27468、
同63−165352、同63−201156、EP−A1−0308885、EP−A
2−0272228、WO 87/03869、同88/05774、同89/0243
1）。
これらの化合物はすべてグルタミン酸あるいはアスパラ
ギン酸などのアミノ酸の誘導体であり、本発明の化合物
はこれらの化合物とは全く構造を異にするものである。
ギン酸などのアミノ酸の誘導体であり、本発明の化合物
はこれらの化合物とは全く構造を異にするものである。
発明が解決しようとする課題 本発明の目的はCCK受容体拮抗作用を有し、過敏性大腸
炎、胆道ジスキネジー、急性膵炎などの疾患の予防およ
び治療剤として有用なフェニルスルホニルアルキルカル
ボン酸誘導体を提供することである。
炎、胆道ジスキネジー、急性膵炎などの疾患の予防およ
び治療剤として有用なフェニルスルホニルアルキルカル
ボン酸誘導体を提供することである。
課題を解決するための手段 本発明者らは、CCK受容体拮抗作用を有する新しい化合
物を見出すべく鋭意研究した結果、ある種のフェニルス
ルホニルアルキルカルボン酸誘導体が強力なCCK受容体
拮抗作用を有し、過敏性大腸炎、胆道ジスキネジー、急
性膵炎などの疾患の予防および治療剤として有用である
ことを見出し本発明を成すに至った。
物を見出すべく鋭意研究した結果、ある種のフェニルス
ルホニルアルキルカルボン酸誘導体が強力なCCK受容体
拮抗作用を有し、過敏性大腸炎、胆道ジスキネジー、急
性膵炎などの疾患の予防および治療剤として有用である
ことを見出し本発明を成すに至った。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるフェニルスルホニ
ルアルキルカルボン酸誘導体は、CCK受容体へのCCK−８
の結合に対して競合的に拮抗し、過敏性大腸炎、胆道ジ
スキネジー、急性膵炎などの疾患の予防および治療剤と
して有用である。
ルアルキルカルボン酸誘導体は、CCK受容体へのCCK−８
の結合に対して競合的に拮抗し、過敏性大腸炎、胆道ジ
スキネジー、急性膵炎などの疾患の予防および治療剤と
して有用である。
本発明の一般式（Ｉ）で表されるフェニルスルホニルア
ルキルカルボン酸誘導体は新規な化合物であり、以下の
ようにして製造することができる。
ルキルカルボン酸誘導体は新規な化合物であり、以下の
ようにして製造することができる。
すなわち、一般式 （式中のR4は炭素数１〜４のアルキル基であり、R1、
R2、Ｘおよびｎは前記と同じ意味をもつ）で表されるフ
ェニルチオアルキルカルボン酸誘導体を適当な酸化剤を
用いて酸化し、必要に応じて加水分解することによっ
て、あるいは同様に一般式（III）の化合物を酸化して
一旦、一般式 （式中のR1、R2、R4、Ｘおよびｎは前記と同じ意味をも
つ）で表されるスルフィニル化合物とした後、さらに酸
化してスルホニル化合物とし、次いで必要に応じ加水分
解することにより製造することができる。
R2、Ｘおよびｎは前記と同じ意味をもつ）で表されるフ
ェニルチオアルキルカルボン酸誘導体を適当な酸化剤を
用いて酸化し、必要に応じて加水分解することによっ
て、あるいは同様に一般式（III）の化合物を酸化して
一旦、一般式 （式中のR1、R2、R4、Ｘおよびｎは前記と同じ意味をも
つ）で表されるスルフィニル化合物とした後、さらに酸
化してスルホニル化合物とし、次いで必要に応じ加水分
解することにより製造することができる。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法において出発
原料として用いられる前記一般式（III）の化合物は新
規化合物であり、以下のようにして製造することができ
る。
原料として用いられる前記一般式（III）の化合物は新
規化合物であり、以下のようにして製造することができ
る。
すなわち、一般式 （式中のＸおよびｎは前記と同じ意味をもつ）で表され
るチオフェノール誘導体と、一般式 （式中のＡおよびＢはそれぞれシアノ基または炭素数２
〜５のアルコキシカルボニル基であるかあるいはＡが炭
素数２〜５のアルコキシカルボニル基でＢがカルボキシ
基またはそのアルカリ金属塩である）で表される化合物
とをルイス塩基またはルイス酸触媒の存在下に反応し
て、一般式 （式中のＡ、Ｂ、Ｘおよびｎは前記と同じ意味をもつ）
で表される化合物を製し、必要に応じこれを適当な方法
により加水分解、モノエステル化を行って、一般式 （式中のR4、Ｘおよびｎは前記と同じ意味をもつ）で表
される化合物を得る。
るチオフェノール誘導体と、一般式 （式中のＡおよびＢはそれぞれシアノ基または炭素数２
〜５のアルコキシカルボニル基であるかあるいはＡが炭
素数２〜５のアルコキシカルボニル基でＢがカルボキシ
基またはそのアルカリ金属塩である）で表される化合物
とをルイス塩基またはルイス酸触媒の存在下に反応し
て、一般式 （式中のＡ、Ｂ、Ｘおよびｎは前記と同じ意味をもつ）
で表される化合物を製し、必要に応じこれを適当な方法
により加水分解、モノエステル化を行って、一般式 （式中のR4、Ｘおよびｎは前記と同じ意味をもつ）で表
される化合物を得る。
次いでこの化合物あるいはその反応性官能的誘導体と、
一般式 （式中のR1およびR2は前記と同じ意味をもつ）で表され
るアミン類とを反応させることにより一般式（III）の
化合物を製造することができる。
一般式 （式中のR1およびR2は前記と同じ意味をもつ）で表され
るアミン類とを反応させることにより一般式（III）の
化合物を製造することができる。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法を好適に実施
するには、一般式（III）の化合物を不活性有機溶媒例
えば、塩化メチレンに溶解し、冷却下、２倍モルないし
やや過剰量、好ましくは2.5倍モルの酸化剤、例えばｍ
−クロロ過安息香酸を加え、冷却下ないし室温下に２〜
３時間撹拌し、反応終了後常法に従い処理精製して一般
式（Ｉ）の化合物でR3が低級アルキル基である化合物を
得る。次いで、これを常法に従い加水分解することによ
り一般式（Ｉ）の化合物でR3が水素原子である化合物を
得る。
するには、一般式（III）の化合物を不活性有機溶媒例
えば、塩化メチレンに溶解し、冷却下、２倍モルないし
やや過剰量、好ましくは2.5倍モルの酸化剤、例えばｍ
−クロロ過安息香酸を加え、冷却下ないし室温下に２〜
３時間撹拌し、反応終了後常法に従い処理精製して一般
式（Ｉ）の化合物でR3が低級アルキル基である化合物を
得る。次いで、これを常法に従い加水分解することによ
り一般式（Ｉ）の化合物でR3が水素原子である化合物を
得る。
本発明の一般式（Ｉ）で表されるフェニルスルホニルア
ルキルカルボン酸誘導体は不斉炭素を有しており、２種
の光学活性体が存在するが、本発明においてはＲ体、Ｓ
体またはその混合物のいずれをも用いることができる。
ルキルカルボン酸誘導体は不斉炭素を有しており、２種
の光学活性体が存在するが、本発明においてはＲ体、Ｓ
体またはその混合物のいずれをも用いることができる。
また、本発明の一般式（Ｉ）の化合物でR3が水素原子で
あるカルボン酸類は常法に従い、薬理学的に許容される
塩とすることができる。このようなものとして、例え
ば、ナトリウム塩、カルシウム塩などのような無機塩、
モルホリン塩、ピペリジン塩あるいはアミノ酸との塩な
どのような有機塩をあげることができる。これらの薬理
学的に許容される塩も遊離カルボン酸と同様にCCK受容
体拮抗作用を有し、過敏性大腸炎、胆道ジスキネジー急
性膵炎などの疾患の予防および治療剤として有用であ
る。
あるカルボン酸類は常法に従い、薬理学的に許容される
塩とすることができる。このようなものとして、例え
ば、ナトリウム塩、カルシウム塩などのような無機塩、
モルホリン塩、ピペリジン塩あるいはアミノ酸との塩な
どのような有機塩をあげることができる。これらの薬理
学的に許容される塩も遊離カルボン酸と同様にCCK受容
体拮抗作用を有し、過敏性大腸炎、胆道ジスキネジー急
性膵炎などの疾患の予防および治療剤として有用であ
る。
本発明の一般式（Ｉ）で表されるフェニルスルホニルア
ルキルカルボン酸誘導体を実際の治療剤として用いる場
合、適当な医薬品組成物、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、
カプセル剤、注射剤などとして経口的あるいは非経口的
に投与される。これらの医薬品組成物は通常行われる製
剤学的手法により調製される。
ルキルカルボン酸誘導体を実際の治療剤として用いる場
合、適当な医薬品組成物、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、
カプセル剤、注射剤などとして経口的あるいは非経口的
に投与される。これらの医薬品組成物は通常行われる製
剤学的手法により調製される。
投与量は対象となる患者の性別、年齢、体重、疾患の種
類、症状の度合などによって適宜決定されるが、経口投
与の場合概ね成人１日当たり１〜1000mg、非経口投与の
場合概ね１日当たり0.1〜100mgの範囲内で投与される。
類、症状の度合などによって適宜決定されるが、経口投
与の場合概ね成人１日当たり１〜1000mg、非経口投与の
場合概ね１日当たり0.1〜100mgの範囲内で投与される。
実施例 本発明の内容を以下の参考例および実施例でさらに詳細
に説明する。なお、各参考例および実施例中の化合物の
融点はすべて未補正である。
に説明する。なお、各参考例および実施例中の化合物の
融点はすべて未補正である。
参考例 １ ３−（3,4−ジメチルフェニルチオ）−２−（２−メト
キシカルボニルエチル）プロピオン酸 3,4−ジメチルベンゼンチオール0.59mlと２−メチレン
グルタロニトリル0.48mlをエタノール10mlに溶かし、ト
リトンＢ（40％メタノール溶液）５滴を加えたのち５時
間加熱還流させた。反応液を減圧下に濃縮後、クロロホ
ルムで抽出し水洗したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。減圧下に溶媒を留去後、残留物をシリカゲルフラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ベンゼン
／酢酸エチル＝7/1）で精製し、油状の２−（3,4−ジメ
チルフェニルチオメチル）グルタロニトリル1.18gを得
た。
キシカルボニルエチル）プロピオン酸 3,4−ジメチルベンゼンチオール0.59mlと２−メチレン
グルタロニトリル0.48mlをエタノール10mlに溶かし、ト
リトンＢ（40％メタノール溶液）５滴を加えたのち５時
間加熱還流させた。反応液を減圧下に濃縮後、クロロホ
ルムで抽出し水洗したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。減圧下に溶媒を留去後、残留物をシリカゲルフラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ベンゼン
／酢酸エチル＝7/1）で精製し、油状の２−（3,4−ジメ
チルフェニルチオメチル）グルタロニトリル1.18gを得
た。
IR（neat）：νCN2230cm-1 NMR（CDCl3） δ:1.9〜2.35（8H,m）,2.45〜2.7（2H,m）,2.85〜2.9
（1H,m）,2.98（1H,dd,J＝7.7,13.7Hz）,3.18（1H,dd,J
＝6.6,13.7Hz）,7.11（1H,d,J＝7.7Hz）,7.19（1H,dd,J
＝1.7,7.7Hz）,7.24（1H,d,J＝1.7Hz） ２−（3,4−ジメチルフェニルチオメチル）グルタロニ
トリル1.16gを酢酸8mlに溶かし、濃塩酸8mlを加え19時
間加熱還流させた。反応液を減圧下に濃縮しジエチルエ
ーテルを加え不溶物をろ去後、水洗したのち炭酸水素ナ
トリウム水溶液を加え振り混ぜた。水層を塩酸で酸性と
したのち、ジエチルエーテルで抽出し水洗後無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物
をジエチルエーテル−ヘキサンより再結晶し、融点96〜
98℃の２−（3,4−ジメチルフェニルチオメチル）グル
タル酸1.18gを得た。
（1H,m）,2.98（1H,dd,J＝7.7,13.7Hz）,3.18（1H,dd,J
＝6.6,13.7Hz）,7.11（1H,d,J＝7.7Hz）,7.19（1H,dd,J
＝1.7,7.7Hz）,7.24（1H,d,J＝1.7Hz） ２−（3,4−ジメチルフェニルチオメチル）グルタロニ
トリル1.16gを酢酸8mlに溶かし、濃塩酸8mlを加え19時
間加熱還流させた。反応液を減圧下に濃縮しジエチルエ
ーテルを加え不溶物をろ去後、水洗したのち炭酸水素ナ
トリウム水溶液を加え振り混ぜた。水層を塩酸で酸性と
したのち、ジエチルエーテルで抽出し水洗後無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物
をジエチルエーテル−ヘキサンより再結晶し、融点96〜
98℃の２−（3,4−ジメチルフェニルチオメチル）グル
タル酸1.18gを得た。
元素分析値：（C14H18O4Sとして） Ｃ％ Ｈ％ 計算値 59.55 6.43 実測値 59.38 6.56 IR（KBr）：νＣ＝Ｏ1705cm-1 NMR（DMSO−d6） δ:1.65〜1.95（2H,m）,2.1〜2.55（9H,m）,3.04（2H,
d,J＝7.2Hz）,7.0〜7.2（3H,m）,12.28（2H,s） ２−（3,4−ジメチルフェニルチオメチル）グルタル酸
1.16gをメタノール20mlに溶かし、ｐ−トルエンスルホ
ン酸0.04gを加え40℃で撹拌下に1.5時間反応させた。反
応液を減圧下に濃縮後、残留物をシリカゲルフラッシュ
カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／
エタノール＝10/1）で精製し、油状の３−（3,4−ジメ
チルフェニルチオ）−２−（２−メトキシカルボニルエ
チル）プロピオン酸0.98gを得た。
d,J＝7.2Hz）,7.0〜7.2（3H,m）,12.28（2H,s） ２−（3,4−ジメチルフェニルチオメチル）グルタル酸
1.16gをメタノール20mlに溶かし、ｐ−トルエンスルホ
ン酸0.04gを加え40℃で撹拌下に1.5時間反応させた。反
応液を減圧下に濃縮後、残留物をシリカゲルフラッシュ
カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／
エタノール＝10/1）で精製し、油状の３−（3,4−ジメ
チルフェニルチオ）−２−（２−メトキシカルボニルエ
チル）プロピオン酸0.98gを得た。
IR（neat）：νＣ＝Ｏ1735,1705cm-1 NMR（CDCl3） δ:1.9〜2.5（10H,m）,2.55〜2.7（1H,m）,2.94（1H,d
d,J＝6.6,13.7Hz）,3.19（1H,dd,J＝7.7,13.7Hz）,3.65
（3H,s）,7.06（1H,d,J＝7.7Hz）,7.1〜7.2（2H,m） 参考例 ２ 参考例１と同様にして表の化合物を製造した。
d,J＝6.6,13.7Hz）,3.19（1H,dd,J＝7.7,13.7Hz）,3.65
（3H,s）,7.06（1H,d,J＝7.7Hz）,7.1〜7.2（2H,m） 参考例 ２ 参考例１と同様にして表の化合物を製造した。
参考例 ３ ５−（3,4−ジメチルフェニルチオ）−４−（N,N−ジペ
ンチルカルバモイル）ペンタン酸メチル ３−（3,4−ジメチルフェニルチオ）−２−（２−メト
キシカルボニルエチル）プロピオン酸0.50gを乾燥ベン
ゼン6.mlに溶かし、塩化チオニル0.2mlを加え２時間加
熱還流させた。反応液を減圧下に濃縮乾固し油状の残留
物を得た。この残留物の乾燥塩化メチレン4ml溶液を、
ジペンチルアミン0.35mlおよびトリエチルアミン0.3ml
の乾燥塩化メチレン2ml溶液に氷冷撹拌下に滴下したの
ち室温で５時間反応させた。反応液を希塩酸、水、炭酸
水素ナトリウム水溶液および水で順次洗ったのち無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、残
留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒：クロロホルム）で精製し、油状の５−（3,
4−ジメチルフェニルチオ）−４−（N,N−ジペンチルカ
ルバモイル）ペンタン酸メチル0.76gを得た。
ンチルカルバモイル）ペンタン酸メチル ３−（3,4−ジメチルフェニルチオ）−２−（２−メト
キシカルボニルエチル）プロピオン酸0.50gを乾燥ベン
ゼン6.mlに溶かし、塩化チオニル0.2mlを加え２時間加
熱還流させた。反応液を減圧下に濃縮乾固し油状の残留
物を得た。この残留物の乾燥塩化メチレン4ml溶液を、
ジペンチルアミン0.35mlおよびトリエチルアミン0.3ml
の乾燥塩化メチレン2ml溶液に氷冷撹拌下に滴下したの
ち室温で５時間反応させた。反応液を希塩酸、水、炭酸
水素ナトリウム水溶液および水で順次洗ったのち無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、残
留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒：クロロホルム）で精製し、油状の５−（3,
4−ジメチルフェニルチオ）−４−（N,N−ジペンチルカ
ルバモイル）ペンタン酸メチル0.76gを得た。
IR（neat）：νＣ＝Ｏ1730,1635cm-1 NMR（CDCl3） δ:0.84（3H,t,J＝6.6Hz）,0.89（3H,t,J＝6.6Hz）,0.9
5〜1.6（12H,m）,1.95〜2.1（2H,m）,2.15〜2.5（8H,
m）,2.8〜3.4（7H,m）,3.65（3H,s）,7.0〜7.2（3H,m） 参考例 ４ 参考例３と同様にして表の化合物（油状）を製造した。
5〜1.6（12H,m）,1.95〜2.1（2H,m）,2.15〜2.5（8H,
m）,2.8〜3.4（7H,m）,3.65（3H,s）,7.0〜7.2（3H,m） 参考例 ４ 参考例３と同様にして表の化合物（油状）を製造した。
参考例 ５ ５−（3,4−ジメチルフェニルスルフィニル）−４−
（N,N−ジペンチルカルバモイル）ペンタン酸メチル ５−（3,4−ジメチルフェニルチオ）−４−（N,N−ジペ
ンチルカルバモイル）ペンタン酸メチル0.55gを乾燥塩
化メチレン10mlに溶かし、−78℃で撹拌下にｍ−クロロ
過安息香酸（70％）0.31gを少量ずつ加えたのち、３時
間反応させた。反応液に亜硫酸ナトリウムを加えたのち
炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、水洗後無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、残留物を
シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒：ベンゼン／酢酸エチル＝2/1）で精製し、先に溶
出する５−（3,4−ジメチルフェニルスルフィニル）−
４−（N,N−ジペンチルカルバモイル）ペンタン酸メチ
ル（ジアステレオマーＡ）0.12gと、後に溶出するジア
ステレオマーB0.36gを得た。
（N,N−ジペンチルカルバモイル）ペンタン酸メチル ５−（3,4−ジメチルフェニルチオ）−４−（N,N−ジペ
ンチルカルバモイル）ペンタン酸メチル0.55gを乾燥塩
化メチレン10mlに溶かし、−78℃で撹拌下にｍ−クロロ
過安息香酸（70％）0.31gを少量ずつ加えたのち、３時
間反応させた。反応液に亜硫酸ナトリウムを加えたのち
炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、水洗後無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、残留物を
シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒：ベンゼン／酢酸エチル＝2/1）で精製し、先に溶
出する５−（3,4−ジメチルフェニルスルフィニル）−
４−（N,N−ジペンチルカルバモイル）ペンタン酸メチ
ル（ジアステレオマーＡ）0.12gと、後に溶出するジア
ステレオマーB0.36gを得た。
性 状：油 状 IR（neat）：νＣ＝Ｏ1730,1630cm-1 νS-O1045cm-1 NMR（CDCl3） δ:0.90（3H,t,J＝6.6Hz）,0.93（3H,t,J＝6.6Hz）,1.1
〜2.45（22H,m）,2.76（1H,dd,J＝3.3,12.1Hz）,3.1〜
3.5（6H,m）,3.65（3H,s）,7.2〜7.45（3H,m） 〔ジアステレオマーＢ〕 性 状：油 状 IR（neat）：νＣ＝Ｏ1735,1635cm-1 νS-O1045cm-1 NMR（CDCl3） δ:0.87（3H,t,J＝7.1Hz）,0.93（3H,t,J＝7.1Hz）,1.1
5〜1.65（12H,m）,2.1〜2.5（10H,m）,2.82（1H,dd,J＝
9.3,13.2Hz）,2.97（1H,dd,J＝3.8,13.2Hz）,3.1〜3.45
（5H,m）,3.68（3H,s）,7.2〜7.45（3H,m） 参考例 ６ 参考例５と同様にして表の化合物（油状）を製造した。
〜2.45（22H,m）,2.76（1H,dd,J＝3.3,12.1Hz）,3.1〜
3.5（6H,m）,3.65（3H,s）,7.2〜7.45（3H,m） 〔ジアステレオマーＢ〕 性 状：油 状 IR（neat）：νＣ＝Ｏ1735,1635cm-1 νS-O1045cm-1 NMR（CDCl3） δ:0.87（3H,t,J＝7.1Hz）,0.93（3H,t,J＝7.1Hz）,1.1
5〜1.65（12H,m）,2.1〜2.5（10H,m）,2.82（1H,dd,J＝
9.3,13.2Hz）,2.97（1H,dd,J＝3.8,13.2Hz）,3.1〜3.45
（5H,m）,3.68（3H,s）,7.2〜7.45（3H,m） 参考例 ６ 参考例５と同様にして表の化合物（油状）を製造した。
参考例 ７ 膵臓CCKレセプター結合試験 チャン（Chang）等の方法〔モレキュラ・ファーマコロ
ジー（Molecular Pharmacology）30巻、212ページ、198
6年〕に準じて膵臓組織膜標本を作製した。ウィスター
（Wistar）系雄性ラットより膵臓を摘出し、脂肪組織を
取り除き、湿重量の50倍量の氷冷50mMトリス（Tris）HC
l緩衝液（pH7.4,37℃）中で細断したのちに、ウルトラ
ディスパーサを用いてホモジナイズした。ホモジネート
を50,000×ｇにて10分間遠心分離し、その沈澱をトリス
HCl緩衝液に懸濁して再度50,000×ｇで10分間遠心分離
した。分析用緩衝液（50mMトリスHCl、5mM MgCl2、5mM
ジチオスレイトール、2mg/ml牛血清アルブミン、0.14mg
/mlバシトラシン）に沈澱を再懸濁してCCK結合試験材料
とした。
ジー（Molecular Pharmacology）30巻、212ページ、198
6年〕に準じて膵臓組織膜標本を作製した。ウィスター
（Wistar）系雄性ラットより膵臓を摘出し、脂肪組織を
取り除き、湿重量の50倍量の氷冷50mMトリス（Tris）HC
l緩衝液（pH7.4,37℃）中で細断したのちに、ウルトラ
ディスパーサを用いてホモジナイズした。ホモジネート
を50,000×ｇにて10分間遠心分離し、その沈澱をトリス
HCl緩衝液に懸濁して再度50,000×ｇで10分間遠心分離
した。分析用緩衝液（50mMトリスHCl、5mM MgCl2、5mM
ジチオスレイトール、2mg/ml牛血清アルブミン、0.14mg
/mlバシトラシン）に沈澱を再懸濁してCCK結合試験材料
とした。
膵臓組織膜懸濁液（通常0.5mg原組織重量/ml）、30pM〔
125I〕CCK−８および被験薬物あるいはその溶媒（全結
合用）、10-6M CCK−８（非特異的結合用）を分析用緩
衝液に加えて全量1mlとした。37℃にて30分間インキュ
ベート後試料を吸引ろ過し、フィルターを氷冷トリスHC
l緩衝液で洗浄してγ−カウンター（Packard 5650）に
より、その放射活性を測定した。
125I〕CCK−８および被験薬物あるいはその溶媒（全結
合用）、10-6M CCK−８（非特異的結合用）を分析用緩
衝液に加えて全量1mlとした。37℃にて30分間インキュ
ベート後試料を吸引ろ過し、フィルターを氷冷トリスHC
l緩衝液で洗浄してγ−カウンター（Packard 5650）に
より、その放射活性を測定した。
CCKレセプターへの特異的結合量は全結合量と非特異的
結合量の差より求め、被験薬物による特異的結合量の阻
害率からIC50値を算定した。
結合量の差より求め、被験薬物による特異的結合量の阻
害率からIC50値を算定した。
実施例 １ ５−（４−アセチルフェニルスルホニル）−４−（N,N
−ジペンチルカルバモイル）ペンタン酸メチル ５−（４−アセチルフェニルチオ）−４−（N,N−ジペ
ンチルカルバモイル）ペンタン酸メチル0.44gを乾燥塩
化メチレン10mlに溶かし、水冷撹拌下にｍ−クロロ過安
息香酸（80％）0.52gを少量ずつ加えたのち、室温で２
時間反応させた。反応液に亜硫酸ナトリウムを加えたの
ち、炭酸水素ナトリウム水溶液および水で順次洗い無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、
残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（溶出溶液：クロロホルム／エタノール＝10/1）で精
製し、油状の５−（４−アセチルフェニルスルホニル）
−４−（N,N−ジペンチルカルバモイル）ペンタン酸メ
チル0.45gを得た。
−ジペンチルカルバモイル）ペンタン酸メチル ５−（４−アセチルフェニルチオ）−４−（N,N−ジペ
ンチルカルバモイル）ペンタン酸メチル0.44gを乾燥塩
化メチレン10mlに溶かし、水冷撹拌下にｍ−クロロ過安
息香酸（80％）0.52gを少量ずつ加えたのち、室温で２
時間反応させた。反応液に亜硫酸ナトリウムを加えたの
ち、炭酸水素ナトリウム水溶液および水で順次洗い無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、
残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（溶出溶液：クロロホルム／エタノール＝10/1）で精
製し、油状の５−（４−アセチルフェニルスルホニル）
−４−（N,N−ジペンチルカルバモイル）ペンタン酸メ
チル0.45gを得た。
NMR（CDCl3） δ:0.88（3H,t,J＝7.1Hz）,0.94（3H,t,J＝7.1Hz）,1.1
5〜2.1（14H,m）,2.33（2H,t,J＝7.1Hz）,2.66（3H,
s）,3.0〜3.5（6H,m）,3.67（6H,s）,3.82（1H,dd,J＝
8.2,14.3Hz）,8.00（2H,d,J＝8.2Hz）,8.10（2H,d,J＝
8.2Hz） 実施例 ２ ４−（N,N−ジペンチルカルバモイル）−５−（４−メ
チルフェニルスルホニル）ペンタン酸メチル ４−（N,N−ジペンチルカルバモイル）−５（４−メチ
ルフェニルスルフィニル）ペンタン酸メチル0.15gを乾
燥塩化メチレン5mlに溶かし、氷冷撹拌下にｍ−クロロ
過安息香酸（80％）0.09gを少量ずつ加え室温で４時間
反応させた。反応液に亜硫酸ナトリウムを加えたのち、
炭酸水素ナトリウム水溶液および水で順次洗い無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、残留
物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒：塩化メチレン／ジエチルエーテル＝2/1）
で精製し、油状の４−（N,N−ジペンチルカルバモイ
ル）−５−（４−メチルフェニルスルホニル）ペンタン
酸メチル0.13gを得た。
5〜2.1（14H,m）,2.33（2H,t,J＝7.1Hz）,2.66（3H,
s）,3.0〜3.5（6H,m）,3.67（6H,s）,3.82（1H,dd,J＝
8.2,14.3Hz）,8.00（2H,d,J＝8.2Hz）,8.10（2H,d,J＝
8.2Hz） 実施例 ２ ４−（N,N−ジペンチルカルバモイル）−５−（４−メ
チルフェニルスルホニル）ペンタン酸メチル ４−（N,N−ジペンチルカルバモイル）−５（４−メチ
ルフェニルスルフィニル）ペンタン酸メチル0.15gを乾
燥塩化メチレン5mlに溶かし、氷冷撹拌下にｍ−クロロ
過安息香酸（80％）0.09gを少量ずつ加え室温で４時間
反応させた。反応液に亜硫酸ナトリウムを加えたのち、
炭酸水素ナトリウム水溶液および水で順次洗い無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、残留
物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒：塩化メチレン／ジエチルエーテル＝2/1）
で精製し、油状の４−（N,N−ジペンチルカルバモイ
ル）−５−（４−メチルフェニルスルホニル）ペンタン
酸メチル0.13gを得た。
NMR（CDCl3） δ:0.88（3H,t,J＝7.1Hz）,0.94（3H,t,J＝7.1Hz）,1.1
5〜2.1（14H,m）,2.32（2H,t,J＝7.1Hz）,2.44（3H,
s）,3.0〜3.45（6H,m）,3.66（3H,s）,3.71（1H,dd,J＝
7.1,13.7Hz）,7.34（2H,d,J＝8.2Hz）,7.78（2H,d,J＝
8.2Hz） 実施例 ３ 実施例１または２と同様にして表の化合物（油状）を製
造した。
5〜2.1（14H,m）,2.32（2H,t,J＝7.1Hz）,2.44（3H,
s）,3.0〜3.45（6H,m）,3.66（3H,s）,3.71（1H,dd,J＝
7.1,13.7Hz）,7.34（2H,d,J＝8.2Hz）,7.78（2H,d,J＝
8.2Hz） 実施例 ３ 実施例１または２と同様にして表の化合物（油状）を製
造した。
実施例 ４ ５−（４−アセチルフェニルスルホニル）−４−（N,N
−ジペンチルカルバモイル）ペンタン酸 ５−（４−アセチルフェニルスルホニル）−４−（N,N
−ジペンチルカルバモイル）ペンタン酸メチル0.35gを
メタノール15mlに溶かし、１規定水酸化ナトリウム水溶
液1mlを加え室温で18時間反応させた。反応液を減圧下
に濃縮後、希塩酸で酸性としクロロホルムで抽出し、水
洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を
留去後、残留物を塩化メチレン−ヘキサンより再結晶し
融点69〜71℃の５−（４−アセチルフェニルスルホニ
ル）−４−（N,N−ジペンチルカルバモイル）ペンタン
酸0.27gを得た。
−ジペンチルカルバモイル）ペンタン酸 ５−（４−アセチルフェニルスルホニル）−４−（N,N
−ジペンチルカルバモイル）ペンタン酸メチル0.35gを
メタノール15mlに溶かし、１規定水酸化ナトリウム水溶
液1mlを加え室温で18時間反応させた。反応液を減圧下
に濃縮後、希塩酸で酸性としクロロホルムで抽出し、水
洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を
留去後、残留物を塩化メチレン−ヘキサンより再結晶し
融点69〜71℃の５−（４−アセチルフェニルスルホニ
ル）−４−（N,N−ジペンチルカルバモイル）ペンタン
酸0.27gを得た。
元素分析値：（C24H37NO6Sとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 61.64 7.98 3.00 実測値 61.37 7.76 2.92 NMR（CDCl3） δ:0.88（3H,t,J＝7.1Hz）,0.94（3H,t,J＝7.1Hz）,1.1
5〜2.1（14H,m）,2.39（2H,t,J＝7.1Hz）,2.66（3H,
s）,3.05〜3.5（6H,m）,3.81（1H,dd,J＝8.2,14.3Hz）,
8.00（2H,d,J＝8.2Hz）,8.10（2H,d,J＝8.2Hz） 実施例 ５ 実施例４と同様にして表の化合物を製造した。
5〜2.1（14H,m）,2.39（2H,t,J＝7.1Hz）,2.66（3H,
s）,3.05〜3.5（6H,m）,3.81（1H,dd,J＝8.2,14.3Hz）,
8.00（2H,d,J＝8.2Hz）,8.10（2H,d,J＝8.2Hz） 実施例 ５ 実施例４と同様にして表の化合物を製造した。
発明の効果 本発明の一般式（Ｉ）で表されるフェニルスルホニルア
ルキルカルボン酸誘導体は、競合的なCCK受容体拮抗作
用を示す。
ルキルカルボン酸誘導体は、競合的なCCK受容体拮抗作
用を示す。
例えば、125IでラベルしたCCK−８を用いたラット摘出
膵臓のCCK受容体に対するバインディングアッセイ（Bin
ding Assay）において、３×10-7〜３×10-6モル濃度程
度で約50％の抑制効果を発揮する。
膵臓のCCK受容体に対するバインディングアッセイ（Bin
ding Assay）において、３×10-7〜３×10-6モル濃度程
度で約50％の抑制効果を発揮する。
このように、本発明の一般式（Ｉ）の化合物は競合的な
CCK受容体拮抗作用を有し、過敏性大腸炎、胆道ジスキ
ネジー、急性膵炎などの疾患の予防および治療剤として
有用である。
CCK受容体拮抗作用を有し、過敏性大腸炎、胆道ジスキ
ネジー、急性膵炎などの疾患の予防および治療剤として
有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 阪 正昭 長野県松本市野溝木工１―２―34 キッセ イ薬品第二青友寮 (72)発明者 小林 通洋 長野県東筑摩郡明科町大字中川手3158番地 審査官 脇村 善一
Claims (1)
- 【請求項１】一般式 （式中のR1およびR2は同じでも異なっていてもよく、そ
れぞれ炭素数１〜10のアルキル基であり、R3は水素原子
または炭素数１〜４のアルキル基であり、Ｘは炭素数１
〜３のアルキル基、ニトロ基およびアセチル基の中から
選ばれる基であり、ｎは１または２である）で表される
フェニルスルホニルアルキルカルボン酸誘導体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP28824089A JPH07119199B2 (ja) | 1989-11-06 | 1989-11-06 | フェニルスルホニルアルキルカルボン酸誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP28824089A JPH07119199B2 (ja) | 1989-11-06 | 1989-11-06 | フェニルスルホニルアルキルカルボン酸誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03151355A JPH03151355A (ja) | 1991-06-27 |
| JPH07119199B2 true JPH07119199B2 (ja) | 1995-12-20 |
Family
ID=17727651
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP28824089A Expired - Lifetime JPH07119199B2 (ja) | 1989-11-06 | 1989-11-06 | フェニルスルホニルアルキルカルボン酸誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07119199B2 (ja) |
-
1989
- 1989-11-06 JP JP28824089A patent/JPH07119199B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH03151355A (ja) | 1991-06-27 |
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