SK1182000A3 - 2-{3-[4-(2-T-BUTYL-6-TRIFLUOROMETHYLPYRIDIN-4-YL)-PIPERAZIN-ì (54) -1-YL]PROPYLMERCAPTO} PYRIMIDIN-4-OL-FUMARATE - Google Patents

2-{3-[4-(2-T-BUTYL-6-TRIFLUOROMETHYLPYRIDIN-4-YL)-PIPERAZIN-ì (54) -1-YL]PROPYLMERCAPTO} PYRIMIDIN-4-OL-FUMARATE Download PDF

Info

Publication number
SK1182000A3
SK1182000A3 SK118-2000A SK1182000A SK1182000A3 SK 1182000 A3 SK1182000 A3 SK 1182000A3 SK 1182000 A SK1182000 A SK 1182000A SK 1182000 A3 SK1182000 A3 SK 1182000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
butyl
pyrimidin
fumaric acid
mol
fumarate
Prior art date
Application number
SK118-2000A
Other languages
English (en)
Inventor
Stefan Blank
Dorothea Starck
Hans-Joerg Treiber
Stefan Koser
Bernd Schafer
Marco Thyes
Thomas Hoger
Original Assignee
Basf Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Ag filed Critical Basf Ag
Publication of SK1182000A3 publication Critical patent/SK1182000A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Doterajší stav techniky
WO 96/02519 opisuje uvedenú zlúčeninu vo forme jej voľnej zásady vzorca
OH
cr3 c(ch3)3 ktorá je podobne využiteľná na liečenie ochorení, ktoré reagujú na ligandy dopamínu D3. Avšak soľ tejto zlúčeniny nie je opísaná.
Teraz sa prekvapujúco zistilo, že kyslá adičná soľ tejto zlúčeniny s kyselinou fumarovou má špecifické výhody.
Podstata vynálezu
Predložený vynález sa teda týka soli kyseliny fumarovej 2-{3-[4-(2-terc-butyl-
6-trifluórmetyl-4-pyrimidinyl)-1 -piperazinyllpropyltio}-4-pyrimidinolu a farmaceutickej kompozície obsahujúcej túto zlúčeninu.
Predložený vynález sa týka tiež tautomérnych foriem (pyridónová štruktúra) ako aj solvátov a hydrátov soli kyseliny fumarovej.
-2Soľ kyseliny filmárovej vykazuje veľmi dobrú afinitu a vysokú selektivitu pre receptor D3, t.j. je selektívnym ligandom receptora dopamínu D3, ktorý pôsobi regioselektívne v limbickom systéme. Vykazuje selektivitu Ki, D2/K|, D3 120 (porovnaj WO 96/02519). Zlúčenina je teda využiteľná na liečenie ochorení, ktoré reagujú na ligandy dopamínu D3, napríklad na liečenie ochorení centrálnej nervovej sústavy, predovšetkým schizofrénie, depresie, neuróz a psychóz. Okrem toho je využiteľná na liečenie porúch spánku a liečenie nauzey a ako antihistamín. Testy rozpustnosti tejto látky vykazovali podstatne vyššiu rozpustnosť soli vo vode v porovnaní s razpustnosťou voľnej zásady. Teda, resorpcia je signifikantne zvýšená, ak sa látka podáva orálne, a predovšetkým parenterálne.
Okrem toho, fiimarát je rozpustnejší v polárnych rozpúšťadlách, ako sú Ci-Cealkanoly, než voľná zásada. Z dôvodu meniacich sa charakteristík rozpustnosti sa tiež môže oveľa jednoduchšie prečistiť s použitím fyziologicky prijateľných rozpúšťadiel.
Voľná zásada sa môže pripraviť pomocou všeobecných postupov opísaných vo WO 96/02519, výhodne s použitím postupu (ii). Fumarát sa môže získať reakciou vhodného rozpúšťadla, ako sú Ci-Ce-alkanoiy, predovšetkým metanol, etanol, npropanol, izopropanol a n-butanol, zmes vody a jedného z uvedených alkoholov, alebo ester, ako je etylacetát. Vo všeobecnosti sa použijú zvýšené teploty, tak že požadovaný fumarát vykryštalizuje po ochladení a môže sa priamo izolovať. Kyselina fumarová sa vo všeobecnosti pridáva v ekvimolárnych množstvách alebo v miernom nadbytku, až do približne 10 %. Fumarát pripravený týmto spôsobom vždy vykazuje t vysokú čistotu. Dodatočne sa môže tiež prečistiť miešaním v alebo rekryštalizáciou z vhodného rozpúšťadla, napríklad vody, jedného z vyššie uvedených alkanolov, esterov alebo ich zmesí.
Na liečenie vyššie uvedených ochorení sa nová zlúčenina podáva orálne alebo parenterálne (subkutánne, intravenózne, intramuskuláme, Intraperitoneálne); bežným spôsobom. Výhodným je orálne podávanie.
Dávka závisí od veku, stavu a hmotnosti pacienta a od spôsobu podávania.
Spravidla je denná dávka účinnej látky približne 10 až 1000 mg na pacienta a deň pri orálnom podávaní a približne 1 až 500 mg na pacienta a deň pri parenterálnom podávaní.
-3Vynález sa tiež týka farmaceutických kompozícii obsahujúcich novú zlúčeninu. Tieto kompozície sú vo forme zvyčajných pevných alebo kvapalných farmaceutických foriem, ako sú napríklad nepoťahované alebo (filmom) poťahované tablety, kapsule, prášky, granule, čipky, roztoky alebo spreje. Účinné látky sa môžu ne tento účel spracovať s bežnými farmaceutickými pomocnými látkami, ako sú spojivá tabliet, napuä'avacie prostriedky, konzervačné prostriedky, dežintegrátory tabliet, regulátory toku, plastifikátory, zmáčacie činidlá, dispergačné činidlá, emulgačné činidlá, rozpúšťadlá, činidlá s pomalým uvoľňovaním, antioxidanty a/alebo hnacie plyny (porovnaj H. Sucker a kol., Pharmaceutische Technológie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Formy podávania získané týmto spôsobom bežne obsahujú od 1 do 99 % hmotnostných účinnej látky.
Nasledujúce príklady slúžia na ilustrovanie vynálezu bez toho, aby ho obmedzovali.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava soli kyseliny fumarovej 2-{3-[4-(2-terc-butyl-6-trifluórmetyM-pyrimidinyl)-1piperazinyl]propyltio}-4-pyrimidinolu
2-terc-Butyl-4-hydroxy-6-trifluórmeíylpyrimidín (1)
Východiskové materiály sú známe z literatúry.
K 50 g (0,37 mol) hydrochloridu 2,2-dimetylpropionamidínu, rozpusteného v 200 ml etanolu, sa pri laboratórnej teplote pridalo 66,6 g (0,37 mol) metoxidu sodného (koncentrácia 30 % v metanole) a po ďalších 30 minútach sa pridalo 52 g (0,28 mol) etylesteru kyseliny trifluóroctovej. Zmes sa refluxovala počas 17 hodín, rozpúšťadlo sa odstránilo pri zníženom tlaku, do zvyšku sa pridalo 200 ml vody a po ok/slení na hodnotu pH 4 sa vykryštalizovaná pevná látka izolovala filtráciou. Výťažok: 62,2 g (98 % teórie) C9H11F3N2O (molekulová hmotnosť 220) teplota topenia 187 až 188 °C
2-terc-Butyl-4-chlór-6-trifluórmetylpyrimidin (2)
Najskôr sa 86,5 ml tionylchloridu a potom 8 ml DMF po kvapkách pridalo do roztoku 60 g (0,27 mol) 2-terc-butyl-4-hydroxy-6-trifluórmetylpyrimidinu v 800 ml dichlórmetánu a zmes sa potom refluxovala. Prchavé zložky sa odstránili pri zníženom tlaku, zvyšok sa vytrepal do 100 ml dichlórmetánu, pH sa adjustovalo na hodnotu 7 s nasýteným roztokom NaHCO3 a, po spracovaní extrakciou, sa získalo 67 g (96 %) číreho oleja.
Výťažok: 67 g (96 % teórie)
C9H10CIF3N2 (molekulová hmotnosť 239)
2-terc-Butyl-4-( 1 -píperazinyl)-6-trifluórmetylpyrimidín (3)
Roztok 60 g (0,25 mol) chlórpyrimidínu, opísaného vyššie, v 200 ml etanolu sa v priebehu 2 hodín po kvapkách pridalo k vriacemu roztoku 129 g (1,5 mol) piperazinu v 500 ml etanolu a zmes sa potom nechala vrieť počas ďalších 6 hodín. Po ukončení reakcie sa rozpúšťadlo odstránilo pri zníženom tlaku a zvyšok sa zmiešal s 21 vody. Produkt kryštalizoval po ochladení a odfiltroval sa odsatím.
Výťažok: 56 g (77 % teórie)
C13H19CIF3N4 (molekulová hmotnosť 288) teplota topenia 78 až 80 °C 1H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ = 1,3 (s, 9H), 1,8 (s, 1H), 3,0 (m, 4H), 4,7 (m, 4H), 6,6 (s, 1H) ppm.
2-terc-Butyl-4-[4-(3-chlórpropyl)-1 -piperazinyl]-6-trifluórmetylpyrimidín (4)
43,2 g (0,15 mol) vyššie opísaného piperazinu, rozpusteného v 130 ml THF sa po kvapkách pridalo k vriacej zmesi 35,1 g (0,22 mol) 1-bróm-3-chlórpropánu a 16,0 g (0,16 mol) trietylamínu v 90 ml THF a zmes sa miešala pri tejto teplote počas 8 hodín. Po ochladení na teplotu 4 °C sa anorganické soli odfiltrovali, THF fáza sa zahustila pri zníženom tlaku a zvyšok sa rekryštalizoval z izopropanolu.
Výťažok: 32,1 g (61 % teórie)
C16H24CIF3N4 (molekulová hmotnosť 365) teplota topenia 83 až 84 C 1H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ = 1,3 (s, 9H), 1,9 (q, 2H), 2,5 (m, 6H), 3,7 (t. 2H), 3,8 (m, 4H), 6,6 (s, 1H) ppm.
2-{3-[4-(2-terc-Butyl-6-trifluórmetyl-4-pyrimidyl)-1-piperazinyl]propyltio}-4-pyrimidinol (5)
8,4 g (0,066 mol) tiouracilu, 1,6 g (0,066 mol) hydroxidu lítneho a 1,0 g (0,066 mol) jodidu sodného sa rozpustilo v 200 ml DMF a zmes sa zahrievala pri teplote 100 ’C. Pri tejto teplote sa pridalo 20,1 g (0,055 mol) vyššie opísanej zásady chlóru, rozpustenej v 50 ml DMF, a zmes sa ďalej miešala pri teplote 100 ’C počas 30 minút. Potom sa pridalo 300 ml roztoku chloridu sodného a reakčná zmes sa dvakrát extrahovala s 200 ml etylacetátu. Organická fáza sa vysušila nad síranom sodným a po prefiltrovaní sa odparila pri zníženom tlaku.
Zvyšok sa prečistil pomocou stĺpcovej chromatografie (silikagél, dichlórmetán * s 1 až 4 % metanolu).
Výťažok: 18 g (72 % teórie)
C20H27F3N6OS (molekulová hmotnosť 457) teplota topenia 138 až 140 ’C 1H-NMR (270 MHz, DMSO-de): δ = 1,3 (s, 9H), 1,8 (q. 2H), 2,4 (m, 6H), 3,3 (t, 2H), 3,75 (m, 4H), 6,1 (d, 2H), 7,1 (s, 1H), 7,9 (2,2H) ppm.
Príprava fúmarátu (6)
4,56 g (0,01 mol) vyššie opísanej zásady sa rozpustilo v 25 ml horúceho ► izopropanolu a pridal sa horúci roztok 1,16 g (0,01 mol) kyseliny fumarovej v 15 ml izopropanolu. Látka po ochladení vykryštalizovala a odfiltrovala sa, čím sa získalo
4,4 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebných kryštálov.
Výťažok: 4,4 g (76 % teórie)
C20H27F3N6OS x C4H4O4 (molekulová hmotnosť 573) teplota topenia 200 až 202 ’C ’H-NMR (250 MHz, DMSO-de): δ = 1,3 (s, 9H), 1,9 (q, 2H), 2,5 (m, 6H), 3,2 (t, 2H),
3,8 (mbr, 6H), 6,2 (d, 2H), 6,7 (s, 2H), 7,1 (s, 1 H), 7,9 (d, 2H).

Claims (3)

  1. PATENTOVÉ NÄROKY τμ stŕ-
    1. Soľ kyseliny fumarovej 2-{3-[4-(2-terc-butyl-6-trifluórmelyl-4-pyrimidinyl)-1piperazinyl]propyltio}-4-pyrimidinolu vzorca
    C(ch3)3 a jej tautomérne formy, solváty a hydráty.
  2. 2. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje soľ kyseliny fumarovej podľa nároku 1, s alebo bez fyziologicky priateľných excipientov a/alebo pomocných látok.
  3. 3. Použitie soli kyseliny fumarovej alebo jej tautomémej formy, solvátu alebo hydrátu podľa nároku 1, na prípravu farmaceutickej kompozície na liečenie ochorení, ktoré reagujú Ugandy dopamínu D3.
SK118-2000A 1997-08-14 1998-08-14 2-{3-[4-(2-T-BUTYL-6-TRIFLUOROMETHYLPYRIDIN-4-YL)-PIPERAZIN-ì (54) -1-YL]PROPYLMERCAPTO} PYRIMIDIN-4-OL-FUMARATE SK1182000A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19735410A DE19735410A1 (de) 1997-08-14 1997-08-14 2-{3-[4-(2-t-Butyl-6-trifluormethylpyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl]propylmercapto}pyrimidin-4-ol-fumarat
PCT/EP1998/005178 WO1999009015A1 (de) 1997-08-14 1998-08-14 2-{3-[4-(2-t-butyl-6- trifluormethylpyrimidin-4-yl) piperrazin-1-yl] propylmercapto} pyrimidin-4-ol-fumarat

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK1182000A3 true SK1182000A3 (en) 2000-09-12

Family

ID=7839072

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK118-2000A SK1182000A3 (en) 1997-08-14 1998-08-14 2-{3-[4-(2-T-BUTYL-6-TRIFLUOROMETHYLPYRIDIN-4-YL)-PIPERAZIN-ì (54) -1-YL]PROPYLMERCAPTO} PYRIMIDIN-4-OL-FUMARATE

Country Status (25)

Country Link
US (1) US20010020022A1 (sk)
EP (2) EP1003728B1 (sk)
JP (1) JP4444492B2 (sk)
KR (1) KR100571945B1 (sk)
CN (1) CN1267286A (sk)
AR (1) AR016605A1 (sk)
AT (1) ATE525362T1 (sk)
AU (1) AU749575B2 (sk)
BG (1) BG104122A (sk)
BR (1) BR9811177A (sk)
CA (1) CA2301297A1 (sk)
CO (1) CO4960663A1 (sk)
DE (1) DE19735410A1 (sk)
ES (1) ES2374156T3 (sk)
HU (1) HUP0003710A3 (sk)
ID (1) ID24639A (sk)
IL (1) IL134246A (sk)
NO (1) NO314935B1 (sk)
NZ (1) NZ502675A (sk)
PL (1) PL201927B1 (sk)
SK (1) SK1182000A3 (sk)
TR (1) TR200000406T2 (sk)
TW (1) TW467912B (sk)
WO (1) WO1999009015A1 (sk)
ZA (1) ZA987239B (sk)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2311012T3 (es) * 2000-03-27 2009-02-01 ABBOTT GMBH & CO. KG Ligandos del receptor d3 de la dopamina para el tratamiento de la adiccion.
DE102004027358A1 (de) 2004-06-04 2005-12-29 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyrimidinverbindungen und ihre Verwendung
ATE452134T1 (de) * 2004-08-09 2010-01-15 Abbott Gmbh & Co Kg Zur behandlung von auf eine modulation des dopamin-d3-rezeptors ansprechende erkrankungen geeignete 4-piperazinylpyrimidinverbindungen
CN102887860B (zh) * 2012-09-29 2015-07-01 上海泰坦科技有限公司 4-氯-6-三氟甲基嘧啶类化合物的制备方法
US9598387B2 (en) 2012-10-11 2017-03-21 Southern Research Institute Urea and amide derivatives of aminoalkylpiperazines and use thereof
US9376396B2 (en) 2012-10-22 2016-06-28 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Acylaminocycloalkyl compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of dopamine D3 receptor

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4425143A1 (de) * 1994-07-15 1996-01-18 Basf Ag Substituierte Pyrimidinverbindungen und deren Verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
JP2001515070A (ja) 2001-09-18
HUP0003710A2 (hu) 2001-10-28
ID24639A (id) 2000-07-27
EP1003728A1 (de) 2000-05-31
BR9811177A (pt) 2000-07-25
WO1999009015A1 (de) 1999-02-25
PL338603A1 (en) 2000-11-06
NO20000665L (no) 2000-02-10
NO20000665D0 (no) 2000-02-10
AU9342698A (en) 1999-03-08
EP1003728B1 (de) 2011-09-21
CA2301297A1 (en) 1999-02-25
AR016605A1 (es) 2001-07-25
AU749575B2 (en) 2002-06-27
DE19735410A1 (de) 1999-02-18
KR100571945B1 (ko) 2006-04-18
CO4960663A1 (es) 2000-09-25
BG104122A (en) 2000-11-30
ZA987239B (en) 2000-02-14
IL134246A0 (en) 2001-04-30
IL134246A (en) 2002-11-10
NO314935B1 (no) 2003-06-16
CN1267286A (zh) 2000-09-20
JP4444492B2 (ja) 2010-03-31
TR200000406T2 (tr) 2000-05-22
HUP0003710A3 (en) 2002-01-28
KR20010022833A (ko) 2001-03-26
NZ502675A (en) 2001-06-29
EP2272833A1 (de) 2011-01-12
TW467912B (en) 2001-12-11
PL201927B1 (pl) 2009-05-29
US20010020022A1 (en) 2001-09-06
ES2374156T3 (es) 2012-02-14
ATE525362T1 (de) 2011-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1910144B (zh) 用于疾病治疗的磺胺衍生物
US4430343A (en) Benzimidazole derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
JP2008509953A (ja) ４−［［（７ｒ）−８−シクロペンチル−７−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５−メチル−４−６−オキソ−２−ピペリジニル］アミノ］−３−メトキシ−ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）ベンズアミドの水和物及び多形、その製造方法、並びにその薬物としての使用
JPS626703B2 (sk)
JPS6215546B2 (sk)
US3944551A (en) N-Coumaranyl and chromanyl -methyl-or sulfur analogs thereof-N'- thiazolyl piperazines
SK285670B6 (sk) Deriváty piperazinylalkyltiopyrimidínu, spôsob ich prípravy, ich použitie a farmaceutické kompozície s ich obsahom
JPS6139289B2 (sk)
SK1182000A3 (en) 2-{3-[4-(2-T-BUTYL-6-TRIFLUOROMETHYLPYRIDIN-4-YL)-PIPERAZIN-ì (54) -1-YL]PROPYLMERCAPTO} PYRIMIDIN-4-OL-FUMARATE
JPH07138238A (ja) 新規キナゾリン誘導体およびそれを有効成分とする抗腫瘍剤
JPH0377867A (ja) 新規オキサゾロピリジン誘導体
GB2171997A (en) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-Piperazin-1-ylquinazoline derivatives
FR2522000A1 (fr) Nouvelles thiopyrannopyrimidines, utiles notamment comme agents hypoglycemiants, et leur fabrication
US5330985A (en) 2-amino-N-[[4-(aminocarbonyl)pyrimidin-2-yl]amino]-alkyl]pyrimidine-4-carboxamide derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6486162B2 (en) 2-{3-[4-(2-t-butyl-6-trifluoromethyl-4-pyrimidinyl)-1- piperazinyl] propylthio}-4-pyrimidinol fumarate
JPH07165681A (ja) １，３−ベンゼンジメタンアミン誘導体
JPS6130588A (ja) ベンゾ〔ｃ〕〔１，８〕ナフチリジン、その製造方法及びその使用、並びにこれらの化合物を含有する調製剤
CZ2000450A3 (cs) Sůl 2-[3-/4-(2-terc.-butyl-6-trifluormethyl-4- pyrimidinyl)-1-piperazinyl/propylthio]-4- pyrimidínolu s kyselinou fumarovou
WO1994011363A1 (en) 2-alkoxy-5,6,7,8-tetrahydroquinoxaline derivative, process for producing the same, and use thereof
MXPA00001161A (en) 2-{3-[4-(2-T-BUTYL-6- TRIFLUOROMETHYLPYRIDIN-4-YL) PIPERAZIN-1-YL]PROPYLMERCAPTO}PYRIMIDIN-4-OL-FUMARATE
JP2775106B2 (ja) 肝疾患治療剤及びピペラジン誘導体
JPS6121636B2 (sk)
JPS5939877A (ja) 新規なピリミドン誘導体及びその製造方法
JP2000119245A (ja) ニトロメチルスルホンアミド誘導体、その製造方法および糖尿病合併症予防・治療剤
CA2334558A1 (en) .alpha.-(1-piperazinyl)acetamido arenecarboxylic acid derivatives as antidiabetic agents