JP2018507857A - 新規fynキナーゼ阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
Aは、フェニル、N、SおよびOから選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する5〜6員複素環、ならびに(C5−C7)シクロアルキルから選択され、
前記フェニルは、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)アルキル、(C1−C3)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルキル、(C3−C6)シクロアルキルオキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、カルボキサミド、スルホンアミド、メタンスルホニルから独立して選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
前記5〜6員複素環は、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)アルキル、(C1−C3)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルキル、(C3−C6)シクロアルキルオキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、カルボキサミド、スルホンアミド、メタンスルホニルから独立して選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリール、または(C1−C3)アルキルで置換されていてもよい5員複素環であり、
前記(C5−C7)シクロアルキルは独立して1つまたは2つの(C1−C4)アルキルで置換されていてもよく、
Bは独立して−CONH−、−NHCO−、−SO2NH−、−NHCONH−から選択され、
Wは、フェニルまたはN、OおよびSから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含むヘテロアリール基であり、前記フェニルまたは前記ヘテロアリールは独立して1つまたは2つの(C1−C4)アルキル、(C1−C3)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルキル、(C3−C6)シクロアルキルオキシで置換されていてもよく、
RおよびR1は独立してH、(C1−C3)アルキルおよび(C1−C3)アルコキシからなる群から選択され、
mは1または2であり、
nは1または2であり、
XはNまたはCであり、
Yは独立してH、CH3、CH2−OH、CNから選択され、
Gは、N、OおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含み、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、(C3−C6)シクロアルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい、5〜6員ヘテロアリール基である)
またはその塩、特に薬学的に許容可能な塩によって達成される。
Aは、フェニル、N、SおよびOから選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する5〜6員複素環、ならびに(C5−C7)シクロアルキルから選択され、
前記フェニルは、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)アルキル、(C1−C3)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルキル、(C3−C6)シクロアルキルオキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、カルボキサミド、スルホンアミド、メタンスルホニルから独立して選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
前記5〜6員複素環は、独立してハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)アルキル、(C1−C3)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルキル、(C3−C6)シクロアルキルオキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、カルボキサミド、スルホンアミド、メタンスルホニルから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリール、または(C1−C3)アルキルで置換されていてもよい5員複素環であり、
前記(C5−C7)シクロアルキルは独立して1つまたは2つの(C1−C4)アルキルで置換されていてもよく、
Bは独立して−CONH−、−NHCO−、−SO2NH−、−NHCONH−から選択され、
Wは、フェニルまたはN、OおよびSから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含むヘテロアリール基であり、前記フェニルまたは前記ヘテロアリールは独立して1つまたは2つの(C1−C4)アルキル、(C1−C3)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルキル、(C3−C6)シクロアルキルオキシで置換されていてもよく、
RおよびR1は独立してH、(C1−C3)アルキルおよび(C1−C3)アルコキシからなる群から選択され、
mは1または2であり、
nは1または2であり、
XはNまたはCであり、
Yは独立してH、CH3、CH2−OH、CNから選択され、
Gは、N、OおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含み、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、(C3−C6)シクロアルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい、5〜6員ヘテロアリール基である)
またはその塩、特に薬学的に許容可能な塩に関する。
N−(4−((4−(4−((5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ベンズアミド、
N−(4−((4−(4−((5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−メチル)フェニル)−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
N−(4−((4−(4−((5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−メチル)フェニル)−2−フルオロベンズアミド、
N−(4−((4−(4−((5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−メチル)フェニル)−2−メチルベンズアミド、
2−クロロ−N−(4−((4−(4−((5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ベンズアミド、
N−(4−((4−(4−((5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−メチル)フェニル)−2−イソプロピルベンズアミド、
N−(4−((4−(4−((5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−メチル)フェニル)−2−メトキシベンズアミド、
N−(4−((4−(4−((5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−メチル)フェニル)−2−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド、
N−(4−((4−(4−((5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−メチル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
N−(4−((4−(4−((5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−メチル)フェニル)−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
N−(4−((4−(4−((5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−メチル)フェニル)−2,4−ジフルオロベンズアミド、
N−(4−((4−(4−((5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−メチル)フェニル)−3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
N−(4−((4−(4−((5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−メチル)フェニル)−2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
N−(4−((4−(4−((5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−メチル)フェニル)−4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
N−(4−((4−(4−((5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−メチル)フェニル)−2−メトキシ−4−メチルベンズアミド、
N−(4−((4−(4−((5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−メチル)フェニル)−3−(メチルスルホニル)ベンズアミド、
N−(4−((4−(4−((5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−メチル)−2−メチルフェニル)−2−フルオロベンズアミド、
N−(4−((4−(4−((5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−6−メチルピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)−2−エチルフェニル)−2−フルオロベンズアミド、
N−(4−((4−(4−((5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−6−メチルピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)−3−エチルフェニル)−2−フルオロベンズアミド、
N−(4−((4−(4−((5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−メチル)フェニル)−2−メチルオキサゾール−4−カルボキサミド、
N−(4−((4−(4−((5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−メチル)フェニル)−2−メチル−5−(トリフルオロメチル)オキサゾール−4−カルボキサミド、
N−(6−((4−(4−((5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−メチル)ピリジン−3−イル)−2−メチル−5−(トリフルオロメチル)オキサゾール−4−カルボキサミド、
N−(4−((4−(4−((5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−メチル)フェニル)−3−メチルイソオキサゾール−4−カルボキサミド、
N−(4−((4−(4−((5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−メチル)フェニル)ピコリンアミド、
N−(4−((4−(4−((5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−メチル)フェニル)−3−メチルピコリンアミド、
N−(4−((4−(4−((5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−メチル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド、
N−(4−((4−(4−((5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−メチル)フェニル)−2−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド、
N−(4−((4−(4−((5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−メチル)フェニル)−2−メトキシニコチンアミド、
N−(4−((4−(4−((5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−メチル)フェニル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド、
(R)−N−(4−((4−(4−((5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)−2−メチル−ピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−2−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド、
(S)−N−(4−((4−(4−((5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)−2−メチル−ピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−2−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド、
N−(4−((4−(4−((5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−メチル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド、
N−(4−((4−(4−((5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−メチル)フェニル)−1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
N−(4−((4−(4−((5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−メチル)フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボキサミド、
N−(4−((4−(4−((5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−メチル)フェニル)ピラジン−2−カルボキサミド、
N−(4−((4−(4−((5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−メチル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−カルボキサミド、
4−((4−(4−((5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)−N−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンズアミド、
4−((4−(4−((5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド、
4−((4−(4−((5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド、
N−(4−((4−(4−((5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−メチル)フェニル)−2−フルオロベンゼンスルホンアミド、
N−(5−((4−(4−((5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−メチル)ピラジン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
N−(6−((4−(4−((5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−メチル)ピリダジン−3−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
N−(6−((4−(4−((5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−メチル)ピリジン−3−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
N−(4−((4−(4−((5−シクロプロピル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−メチル)フェニル)−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
N−(4−((4−(4−((4−メトキシピリジン−2−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)−フェニル)−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
N−(4−((4−(4−((3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)−6−メチルピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
N−(4−((4−(4−((3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)−フェニル)−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
N−(4−((4−(4−((5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−メチル)フェニル)−2−メチルピロリジン−1−カルボキサミド、
1−シクロペンチル−3−(4−((4−(4−((3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)尿素
からなる群から選択される。
N−(4−((4−(4−((5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−メチル)フェニル)−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、および
N−(4−((4−(4−((5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−メチル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド
から選択される。
a)塩基の存在下で化合物(ST)を式(II)の化合物に加えて式(III)の化合物を得る工程、
b)式(III)の化合物から保護基を除去して式(IV)の化合物を得る工程、
g)任意に縮合剤の存在下で式(VIII)の化合物を
− ZがNH2である場合、A−COCl、A−COOH、A−SO2Cl、A−NHCOXから選択される化合物(ここで、Xは適切な脱離基であり)と、または
− SがCOOR2であり、ZがCOOHである場合、A−NH2と
反応させて式(I)の化合物を得る工程、
− 好ましくは縮合剤の存在下でA−COClまたはA−COOHと反応させて式(Ia)の化合物を得ること、
a)塩基の存在下で化合物(ST)を式(II)の化合物に加えて式(III)の化合物を得る工程、
i)式(III)の化合物を式(X)の化合物に変換する工程、
m)式(X)の化合物を、ZがNH2である場合、A−COCl、A−COOH、A−SO2Cl、A−NHCOXから選択される化合物(式中、Xは適切な脱離基である)と、またはZがCOOHである場合、A−NH2と反応させて式(XII)の化合物を得る工程、
を含む、方法に関する。
− 好ましくは縮合剤の存在下でA−COClまたはA−COOHと反応させて式(Ia)の化合物を得ること、
以下の実施例に使用される試薬は種々の供給源から市販されており、さらに精製せずに使用される。溶媒は乾燥形態で使用した。無水環境における反応は乾燥N2の陽圧下で実施した。プロトン核磁気共鳴(1H NMR)スペクトルはBruker Avance400MHz機器で記録した。化学シフトは、内部標準として残留溶媒ラインを使用してppm(δ)で報告する。分裂パターンは、s、一重項;d、二重項;t、三重項;q、四重項;m、多重項;b、ブロードシグナルと指定する。
実施例1〜3
図1の手順による式(III)の中間体の調製
1−(ブロモメチル)−4−ニトロベンゼン(1mmol)を、DCM中のter−ブチルピペラジン−1−カルボキシレート誘導体(1.2mmol)(適切な置換を有する化合物(ST))およびトリエチルアミン(2mmol)の溶液に加えた。反応物はわずかに発熱した。得られた混合物を室温にて3時間撹拌させて置いておいた。反応物をDCMで希釈し、水および希釈クエン酸で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、実施例1、2、3の化合物を得た。
実施例4〜6
図2の手順による式(X)の中間体の調製
酢酸エチル(0.12M ml)中のtert−ブチル4−(4−ニトロベンジル)ピペラジン−1−カルボキシレート誘導体(1mmol)(適切な置換を有する化合物(ST))の溶液に塩化スズ(ii)二水和物(5mmol)を加え、得られた混合物を室温にて一晩撹拌して置いておいた。次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)を加え、激しく1時間撹拌した。固体をセライトパッドによる濾過によって除去し、濾液の有機層を分離し、水(20mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して以下の式(X)の化合物を得た。
実施例7〜14
図2の手順による式(XII)の中間体の調製
3a:窒素雰囲気下で丸底フラスコ中で、市販の安息香酸(1.1mmol)またはスルホニルクロリドを75mlの無水DCM中に懸濁した。次いでHOBt(1.4mmol)およびEDC HCl(1.1mmol)を加え、得られた混合物を室温にて2時間撹拌した。次いで75mlの乾燥DCM中の中間体(X)(表2の実施例4〜6の化合物)(1.1mmol)の溶液を加え、完了時に混合物を40℃にて撹拌した。反応混合物を室温まで冷却しておき、飽和NH4Cl水溶液、次いでHCl水溶液0.5M、NaOH水溶液1Mおよび最終的に飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。得られた粗生成物を、シクロヘキサン/AcOEt1/1から100%AcOEtまでの勾配で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。回収した画分を蒸発させて実施例7〜10、14の化合物を得た。
図2の式(XII)の中間体のいくつかを図3に報告されている手順によって調製した。
図3の手順による式(1)の中間体の調製
4a:TEA(1.2mmol)および市販の塩化ベンゾイル(1.1mmol)を0℃にてDCM(0.16M)中の対応するアニリン(1mmol)の溶液に加えた。反応混合物を室温にて2時間撹拌して置いておいた。飽和NaHCO3溶液(500ml)を加えた。相を分離し、水層をDCM(3回)で抽出した。合わせた有機層を蒸発させ、DCM/EtOAcで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表4に報告されている実施例16〜18、20、21の化合物を得た。
実施例23〜28
図3の手順による式(2)の中間体の調製
THF(体積:0.5M)中の表4に示されるエステル(1mmol)の溶液に、THF(2.5mmol)中の水素化ホウ素リチウム4Mを滴下して加えた。完了時に反応混合物を50℃にて撹拌させて置いておいた。その後、HCl2Nを加え、混合物をさらに1時間、80℃にて撹拌させて置いておいた。反応物を室温に冷却し、pHが8の値に到達するまで飽和NaHCO3溶液を加えた。有機相を分離し、水相をAcOEt(3回)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させて粗製物を得、それをDCM/MeOHで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、これにより実施例23〜28の化合物を得た。
実施例29〜35
図2の手順による式(XII)の中間体の調製
6a:表5に表されているアルコール(1mmol)をDCM(0.1M)中に溶解し、トリ−ブロモ−ホスフィン(1.1mmol)を添加する前に溶液を冷却した。完了時に得られた混合物を0℃にて撹拌した。その後、溶媒を蒸発させ、残渣を少量のDMF中に溶解し、撹拌し、冷却したDMF(0.1M)中の市販のtert−ブチルピペラジン−1−カルボキシレート(1mmol)およびDIPEA(2mmol)の溶液に加えた。次いでこの混合物を0℃にて2時間撹拌し、次いで完了時に室温にて撹拌した。反応物を水とEtOACとの間に分配し、有機相を分離し、水(3回)で洗浄し、乾燥させ、粗製物に濃縮し、それをフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:シクロヘキサン/AcOEt)によって精製した。
実施例36〜52
図1の手順による式(IV)の中間体の調製および図2の手順による式(XIII)の中間体の調製
DCM(2M)中の中間体(XII)(図2)および中間体(III)(図1)(1mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(10mmol)を加え、完了時に得られた混合物を室温にて撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をSPE−SCXによって精製して表7に報告されている化合物を得た。
図1および2の式(VI)の中間体の調製
一般手順8
GNH2誘導体(図1)(1mmol)をDMSO(1ml/mmol)およびDIPEA(2mmol)中に溶解し、反応物を0℃に冷却し、次いで2,4−ジクロロピリミジン誘導体(0.98mmol)を一部ずつ加えた。室温にて2時間後、反応物を冷水に注ぎ、固体を、
8a:濾過し、水(3×100ml)で洗浄し、真空中で70℃にて乾燥させて所望の化合物を得た。
8b:EtOAc中に溶解し、有機相を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を、DCM/AcOEtで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。
2,4−ジクロロピリミジン誘導体(1mmol)、GNH2(1mmol)、Cs2CO3(4mmol)および市販のPd2(dba)3(0.02mmol)を、マイクロ波管内で窒素下でDME(0.4M)中に懸濁した。キサントホス(0.04mmol)を加え、管に蓋をして、3サイクルの窒素による排出−埋め戻し(evacuation−backfilling)に供した。反応物を105℃にて1時間加熱し、次いで室温に冷却し、濾過し、AcOEtおよびDCMで洗浄した。溶媒を蒸発させ、残渣を、シクロヘキサン/AcOEtで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
図1の式(III)の中間体
tert−ブチル4−(4−(メトキシカルボニル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシレートの調製(W=フェニル、S=COOCH3、m=2、n=1、Pr=terz−ブチルカルボキシレート、R=H、R1=Hである場合の中間体III)
乾燥した2首丸底フラスコにおいて、DCM(体積:20ml)中のN−(t−Boc)ピペラジン(1.561g、8.38mmol)および市販のメチル4−(ブロモメチル)ベンゾエート(1.6g、6.98mmol)の溶液に、N,N−ジエチルエタンアミン(2.92ml、20.95mmol)を加え、得られた混合物を室温にて2時間撹拌して置いておいた。この時間の後、混合物を水および飽和NaClで洗浄し、その後、得られた水層をDCMで一度抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して無色の油を得、それを、シクロヘキサン/EtOAcの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。関連画分を回収し、減圧下で濃縮して標題化合物(1.3g;55.7%収率)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm8.00(1H,s),7.96(1H,d),7.56(1H,d),7.42(1H,t),3.94(3H,s),3.57(2H,s),3.40−3.49(4H,m),2.41(4H,t),1.48(9H,s);ESI+m/z 335[M+H]+。
図1の式(IV)の中間体
メチル4−(ピペラジン−1−イルメチル)ベンゾエートの調製(SがCOOCH3、R=H、R1=H、W=フェニル、m=2、n=1である場合の中間体(IV))
1首丸底フラスコにおいて、−15℃に冷却したDCM(体積:5ml)中のtert−ブチル4−(4−(メトキシカルボニル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシレート(1.3g、3.89mmol)の溶液に、ペルフルオロ酢酸(perfluoroacetic acid)(5ml、65.3mmol)を加え、15分、−15℃にて撹拌した後、混合物を室温にさせた。室温にて2時間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をMeOH中に溶解し、SPE−SCX(10g)カラム上に充填した。MeOHでカラム体積を2回洗浄した後、所望の化合物(847mg;93%収率)をMeOH中のNH3の2M溶液で溶出した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm8.00(1H,s),7.95(1H,d),7.57(1H,d),7.41(1H,t),3.94(3H,s),3.55(2H,s),2.91(4H,t),2.43(4H,br.s.);ESI+m/z 236[M+H]+。
図1の式(VII)の中間体
メチル4−((4−(4−((5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンゾエートの調製(SがCOOCH3、R=H、R1=H、W=フェニル、m=2、n=1、XがNであり、Gが5−シクロプロピル−1H−ピラゾールであり、YがHである場合の中間体(VII))
DMSO(15ml)中の2−クロロ−N−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−4−アミン(1.26g;5.37mmol)およびメチル4−(ピペラジン−1−イルメチル)ベンゾエート(1.9g;8.59mmol)の溶液に、DIPEA(2.81ml;16.1mmol)を加えた。得られた混合物を80℃にて18時間加熱した。この時間の後、DIPEAを蒸発させ、得られた混合物をAcOH(1ml)で酸性化し、水+0.1%AcOHのみからアセトニトリル+0.1%AcOHのみで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製した。関連画分を回収し、十分に蒸発させた。残渣を乾燥させ、順相カラム上に充填し、勾配シクロヘキサン/EtOAcで溶出して標題化合物(VII)(2.1g;93%収率)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm11.91(1H,br.s.),9.32(1H,br.s.),7.95(1H,s),7.82−7.91(2H,m),7.63(1H,d),7.51(1H,t),6.30(1H,br.s.),6.03(1H,br.s.),3.87(3H,s),3.66−3.73(4H,m),3.59(2H,s),2.43(3H,t),1.82−1.91(1H,m),0.86−0.93(2H,m),0.61−0.67(2H,m);ESI+m/z 434[M+H]+。
図1の式(VIII)の中間体
4−((4−(4−((5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)安息香酸の調製(ZがCOOHであり、R=H、R1=H、W=フェニル、m=2、n=1、XがNであり、Gが5−シクロプロピル−1H−ピラゾールであり、YがHである場合の中間体(VIII))
1,4−ジオキサン(3ml)および水(1ml)中の実施例60(331mg;0.761mmol)の化合物の溶液に、リチウム水和物(80mg;1.9mmol)を加え、得られた混合物を室温にて6時間撹拌した。次いで溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をDMSO(2ml)中に溶解し、AcOH(1ml)で酸性化し、水/アセトニトリルで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製した。関連画分を回収し、蒸発させて標題化合物(44mg;76%収率)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm12.34(1H,br.s.),9.31(1H,br.s.),7.92(2H,d),7.88(1H,d),7.48(2H,d),6.30(1H,br.s.),6.03(1H,br.s.),3.70(4H,br.s.),3.59(2H,s),2.43(4H,t),1.81−1.90(1H,m),0.86−0.93(2H,m),0.61−0.67(2H,m);ESI+m/z 420[M+H]+。
図1の式(VII)の中間体
N−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−(4−(4−ニトロベンジル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−アミンの調製(SがNO2であり、R=H、R1=H、W=フェニル、m=2、n=1、XがNであり、Gが5−シクロプロピル−1H−ピラゾールであり、YがHである場合の中間体(VII))
DMSO中の2−クロロ−N−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−4−アミン(7.5g、31.8mmol)、1−(4−ニトロベンジル)−ピペラジン(実施例36)(10.56g、47.7mmol)およびDIPEA(16.7ml、95mmol)の溶液を100℃にて一晩加熱した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm11.90(1H,s),8.21(2H,s),8.10(1H,s),7.64(2H,d),6.69(1H,br.s.),5.83(1H,br.s.),3.67(2H,s),3.51(4H,br.s.),2.47(4H,br.s.),1.85(1H,s),0.91(3H,br.s.),0.67(2H,br.s.);ESI+m/z 421[M+H]+。
図1の式(VIII)の中間体
2−(4−(4−アミノベンジル)ピペラジン−1−イル)−N−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−4−アミンの調製(ZがNH2であり、R=H、R1=H、W=フェニル、m=2、n=1、XがNであり、Gが5−シクロプロピル−1H−ピラゾールであり、YがHである場合の中間体(VIII))
水およびメタノール中の塩化アンモニウム(15.8g、295mmol)の溶液に、鉄(9.16g、164mmol)、続いて実施例62(13.8g、32.8mmol)を加えた。混合物を70℃にて1時間加熱した。高温の懸濁液をセライトパッドで濾過し、濃縮した。水およびEt2Oを加え、分離した水相をNaOH32%で塩基性化し、生成物をDCMで2回抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して9.64g(96%純度、茶色の固体、収率75%)の標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm11.91(1H,br.s.),9.11(1H,br.s.),8.10(1H,s),6.86−7.00(2H,m),6.59−6.77(1H,m),6.52(2H,d),5.83(1H,br.s.),4.94(2H,s),3.46(4H,br.s.),2.25−2.45(4H,m),1.78−1.91(1H,m),0.90(2H,d),0.66(2H,q);ESI+m/z 391[M+H]+。
表8の化合物2の調製
2−(トリフルオロメチル)安息香酸(0.974g、5.12mmol)をトルエン(割合:1.000、体積:20ml)中に懸濁し、塩化チオニル(1.869ml、25.6mmol)を加え、混合物を90℃にて1時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をピリジン(15ml、185mmol)中の2−(4−(4−アミノベンジル)ピペラジン−1−イル)−N−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−4−アミン(1g、2.56mmol)の溶液に加え、得られた混合物を3時間撹拌した。ピリジンを蒸発させ、次いでナトリウムメトキシド(2g、37.0mmol)およびメタノール(割合:1.500、体積:30ml)を加えた。2時間後、溶媒を蒸発させ、DCMおよび水を加えた。分離した有機相を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(DCMからDCM/MeOH9/1)によって精製して標題化合物(0.9g;62.5%収率)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm11.91(1H,s),10.53(1H,s),9.31(1H,br.s.),7.87(2H,s),7.80(1H,s),7.54−7.76(4H,m),7.32(2H,d),6.31(1H,br.s.),6.04(1H,br.s.),3.69(4H,br.s.),3.48(2H,s),2.42(4H,br.s.),1.87(1H,s),0.91(2H,d),0.65(2H,d);ESI+m/z 563[M+H]+。
化合物2のHCl塩の調製
化合物2のN−(4−((4−(4−((5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(10g)をMeOH(200ml)中に懸濁し、HCl/MeOH 3N(70ml)を加えた。それを15分間撹拌し(沈殿物は溶解した)、次いでそれを濃縮し、残渣(50ml)をアセトン(500ml)に滴下して加えた。沈殿物を濾過し、アセトン(2×100ml)で洗浄し、最終的に60℃にて2時間、高真空下で乾燥させた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm11.59(1H,br.s.),11.12(1H,br.s.),10.76(1H,s),7.93(1H,br.s.),7.77−7.90(4H,m),7.72(2H,t),7.61(2H,d),6.47(1H,br.s.),6.23(1H,br.s.),4.60(2H,d),4.33(2H,br.s.),3.59−3.76(2H,m),3.51(2H,d),3.08−3.27(2H,m),1.95(1H,t),0.92−0.99(2H,m),0.69−0.76(2H,m);ESI+m/z 563[M+H]+。
本発明の化合物(式Ia、Ib、Ic、Id)を調製するために使用した一般手順:一般手順10(図1)
10a:市販の安息香酸(1.3mmol)をトルエン(0.01M)中に懸濁し、塩化チオニル(10mmol)を加え、混合物を110℃にて1時間加熱した。揮発性物質を蒸発させ、残渣をピリジン(40mmol)中の実施例63(1mmol)の中間体(VIII)の溶液に加え、得られた混合物を室温にて1時間撹拌した。ピリジンを蒸発させ、次いでNaOMe(2mmol)およびMeOHを加えた。30分後、溶媒を蒸発させ、DCMおよび水を加えた。分離した有機相を濃縮し、残渣を、勾配DCM/MeOHで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表8に報告されている式(Ia)の化合物を得た。
一般手順11(図2)
DMSO(0.2M)中の中間体(VI)(1mmol)、中間体(XIII)(1.5mmol)およびDIPEA(3mmol)の溶液を100℃にて6時間加熱した。DIPEAを蒸発させ、残渣を、水+0.1%AcOHのみからアセトニトリル+0.1%AcOHのみで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製した。関連画分を回収し、有機溶媒を十分に蒸発させ、NaOH 1Nを加え、生成物をDCMで抽出し、水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、表8に報告されている式の化合物を得た。
本発明による式(I)の化合物を、キナーゼ阻害を試験するための細胞モデルにおけるそれらの潜在的なFYNキナーゼ阻害活性およびそれらの有効性を立証するため、ならびにラットの変形性関節症のモデルにおける誘発性痛覚過敏および疼痛行動の実験においてインビトロでのスクリーニングから得られた最適な化合物の有効性を立証するためにインビトロで研究した。SRC−ファミリーキナーゼのメンバーを選択的に阻害できる薬理学的手段である、PP2、4−アミノ−5−(4−クロロフェニル)−7−(ジメチルエチル)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(Hankeら、J.of Biological Chemistry 271(2):695−701)を比較薬物として使用した。
インビトロキナーゼアッセイ
化合物のキナーゼ阻害活性を決定するアッセイを、自動液体処理装置(Microlab STAR Hamilton)およびZ’−LYTE(商標)キナーゼアッセイプラットフォーム、ハイスループットスクリーニング(HTS)用途に適合する蛍光共鳴エネルギー移動(FRET)ベースのアッセイプラットフォームを使用して実施した。このアッセイは、蛍光ベースの共役酵素フォーマットを利用し、タンパク質分解的切断に対するリン酸化および非リン酸化ペプチドの異なる感度を利用する。試験化合物を活性FYN(ヒト組換え、62.7kDa)に対するスクリーニング試験において評価した。所望の酵素を、10−10Mから10−5Mまでの最終濃度の範囲の合成ペプチド基質、ATPおよび異なる阻害剤濃度を有する384少量マイクロプレート中でインキュベートした。0%阻害(または全酵素活性)を表す試料は、反応緩衝液(50mM Hepes、10mM MgCl2、1mM EGTA、0.01% Brij−35、pH7.5)中の化合物希釈剤(最終1%のDMSO)の存在下であった。
キナーゼ阻害を試験するための細胞モデル:遺伝子レポーター(GR)アッセイ
本発明の化合物が、細胞モデルにおいても活性であるか否かを決定するために、遺伝子レポーターアッセイを、炎症性刺激(TNFα)を介してFynキナーゼを活性化することが知られている細胞株(JB6 Cl 41−5a(P+))において立証した。GRアッセイは、Fyn活性化経路の下流にある核内転写因子NF−kBの活性化を測定する。この分析における生成物の活動は細胞内に浸透し、NF−kBの活性化経路を阻害しなければならない。
マウス上皮細胞株JB6 Cl 41−5a(P+)(ATCC(登録商標)カタログ番号CRL−2010)を、pGL4.32[luc2P/NFkB−RE/Hygro]ベクター(Promega)で安定にトランスフェクトした。クローン選択を、MEM(+Earle’s BSS+1,5g/l炭酸水素ナトリウム+0,1mM NEAA)+GlutaMAX(商標)−I+1mMピルビン酸ナトリウム+5%FBS+80μg/mlハイグロマイシンB中で限界希釈によって達成した。クローンをTNFα刺激に対するそれらの反応について試験した。
JB6細胞における毒性
JB6 Cl 41−5a(P+)における細胞毒性分析は、GRアッセイにおいて得られた結果が、生成物の薬理効果または毒性効果に起因するか否かを決定するために重要である。
マウス上皮細胞株JB6 Cl 41−5a(P+)(ATCC(登録商標)カタログ番号CRL−2010)を使用して、MTT法によって生成物の細胞毒性を分析した。104細胞/ウェルを96XウェルプレートMEM5%中に播種した。播種の48時間後、細胞を異なる化合物および陽性標準物で1時間、前処理し、次いで(遺伝子レポーターアッセイにおいて使用した同じ実験条件を模倣するために)TNFαで4時間および24時間刺激した。インキュベーション時間の終わりに、培地を除去し、細胞インキュベータ内で37℃にて1時間、MEM 5%MTT(2mg/ml)の混合物10:1と置き換えた。MTTは、特に生きている代謝的に活性な細胞の定量化をアッセイするのに有用なテトラゾリウム塩であり、それは、ホルマザン色素(塩)を形成するためにミトコンドリアデヒドロゲナーゼによって代謝されることによって作用する。このインキュベーション後、上清を除去し、沈殿した塩を100μlのDMSOで溶解した。次いでプレートを540nmにて読み取った。100μlのDMSO単独(細胞を有さない)をブランクとして使用し、それを各試料の測定から差し引いた。
キナーゼ選択性
本発明の代表的な化合物として、化合物2をキナーゼ選択性について試験した。
a)化合物2:FYN(9)、SRC(730)、LYN(1400)、YES(270)、BLK(480)、LCK(450)およびHCK(3200);
b)PP2:FYN(44)、SRC(70)、LYN(64)、YES(61)、BLK(132)、LCK(67)およびHCK(61)。
本発明の化合物のイン「ビボ」での薬理活性の詳細
式(I)の化合物は、炎症性、慢性および神経障害性疼痛のいくつかのモデルにおいて有効な鎮痛剤であることが証明されている。
オスのWistarラットの右後足の足蹠に、100μLの流動パラフィン(完全フロイントアジュバント;CFA)中の300μgの結核菌(Mycobacterium tuberculosis)を注射した。72時間後、化合物2および26を皮下投与し、投与の24時間後、有害な機械的刺激に対する反応を、Randall−Selittoタイプの無痛覚計を用いて足引っ込め閾値(paw withdrawal threshold)(PWT)を測定することによって評価した。動物を穏やかに押さえて動かないようにし、着実に増加させた圧力を、ドーム形のプラスチックチップを介して同側(CFA処置した)および対側の両方の足の背面に与えた。
薬物動態
1mg/kgにてラットに経口で与えた化合物2は、51%の経口バイオアベイラビリティおよび877ng*h/mlのAUC(0〜24時間)を示した。
ラットにおける外科的に誘発した半月板断裂変形性関節症(MMT)
約350gの体重のオスのSprague Dawleyラット(Charles River)を使用した。1l/分の流速で酸素中の2.5%のイソフルランを使用してラットを麻酔した。右後足を剃り、外科処置の準備をした。内側側副靱帯を露出し、切断した。半月板を止血鉗子で把持し、大腿骨に対して近くに表した。半月板を最も狭い点でその全層を通して切断した。結合組織層および皮膚のそれぞれを、被覆したVicryl 8−0および4−0絹縫合糸で閉じた。偽手術した動物は、内側側副靱帯を露出したが、切断していないことを除いて同一の処置を受けた。2週間回復させた後、機械的痛覚過敏を次の4週間にわたって週に1回、薬物投与の前および90分後に評価した。薬理学的経口処置を、手術の14日後から開始して28日間実施した。手術から6週間後、ラット(10匹の動物/群)を屠殺し、同側の膝を病理組織学的分析のために除去した。10および30mg/kgの本発明の化合物2および10mg/kgのPP2を、5ml/kgの生理食塩水に溶解して経口により毎日与えた。
100*(化合物−ビヒクル)/(偽−ビヒクル)
結果を以下の表12に示す。
Claims (16)
- 式(I)の化合物:
Aは、フェニル、N、SおよびOから選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する5〜6員複素環、ならびに(C5−C7)シクロアルキルから選択され、
前記フェニルは、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)アルキル、(C1−C3)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルキル、(C3−C6)シクロアルキルオキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、カルボキサミド、スルホンアミド、メタンスルホニルから独立して選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
前記5〜6員複素環は、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)アルキル、(C1−C3)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルキル、(C3−C6)シクロアルキルオキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、カルボキサミド、スルホンアミド、メタンスルホニルから独立して選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリール、または(C1−C3)アルキルで置換されていてもよい5員複素環であり、
前記(C5−C7)シクロアルキルは独立して1つまたは2つの(C1−C4)アルキルで置換されていてもよく、
Bは、−CONH−、−NHCO−、−SO2NH−、−NHCONH−から独立して選択され、
Wは、フェニルまたはN、OおよびSから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含むヘテロアリール基であり、前記フェニルまたは前記ヘテロアリールは独立して1つまたは2つの(C1−C4)アルキル、(C1−C3)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルキル、(C3−C6)シクロアルキルオキシで置換されていてもよく、
RおよびR1は独立してH、(C1−C3)アルキルおよび(C1−C3)アルコキシからなる群から選択され、
mは2であり、
nは1であり、
XはNであり、
YはH、CH3、CH2−OH、CNから独立して選択され、
Gは、N、OおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含み、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、(C3−C6)シクロアルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい、5〜6員ヘテロアリール基である)
またはその塩、特に薬学的に許容可能な塩。 - Aがフェニルである、請求項1に記載の化合物。
- Aが、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、(C1−C3)アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メタンスルホニルから選択される置換基で置換されているフェニルである、請求項2に記載の化合物。
- Aが、トリフルオロメチルで置換されているフェニルである、請求項3に記載の化合物。
- Aが、オキサゾール、ピリジル、イミダゾール、ピラゾールおよびピラジニル、置換されていてもよいトリフルオロメチル、(C1−C3)アルキル、トリフルオロメトキシから選択される、請求項1に記載の化合物。
- Aが、メトキシで置換されていてもよいピロリジンである、請求項1に記載の化合物。
- Aが、シクロペンチル、置換されていてもよい(C1−C4)アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- Gが、1−H−ピラゾールである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- Gが、シクロプロピル基で置換されている1−Hピラゾールである、請求項8に記載の化合物。
- N−(4−((4−(4−((5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ベンズアミド、
N−(4−((4−(4−((5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−メチル)フェニル)−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
N−(4−((4−(4−((5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−メチル)フェニル)−2−フルオロベンズアミド、
N−(4−((4−(4−((5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−メチル)フェニル)−2−メチルベンズアミド、
2−クロロ−N−(4−((4−(4−((5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ベンズアミド、
N−(4−((4−(4−((5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−メチル)フェニル)−2−イソプロピルベンズアミド、
N−(4−((4−(4−((5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−メチル)フェニル)−2−メトキシベンズアミド、
N−(4−((4−(4−((5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−メチル)フェニル)−2−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド、
N−(4−((4−(4−((5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−メチル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
N−(4−((4−(4−((5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−メチル)フェニル)−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
N−(4−((4−(4−((5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−メチル)フェニル)−2,4−ジフルオロベンズアミド、
N−(4−((4−(4−((5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−メチル)フェニル)−3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
N−(4−((4−(4−((5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−メチル)フェニル)−2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
N−(4−((4−(4−((5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−メチル)フェニル)−4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
N−(4−((4−(4−((5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−メチル)フェニル)−2−メトキシ−4−メチルベンズアミド、
N−(4−((4−(4−((5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−メチル)フェニル)−3−(メチルスルホニル)ベンズアミド、
N−(4−((4−(4−((5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−メチル)−2−メチルフェニル)−2−フルオロベンズアミド、
N−(4−((4−(4−((5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−6−メチルピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)−2−エチルフェニル)−2−フルオロベンズアミド、
N−(4−((4−(4−((5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−6−メチルピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)−3−エチルフェニル)−2−フルオロベンズアミド、
N−(4−((4−(4−((5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−メチル)フェニル)−2−メチルオキサゾール−4−カルボキサミド、
N−(4−((4−(4−((5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−メチル)フェニル)−2−メチル−5−(トリフルオロメチル)オキサゾール−4−カルボキサミド、
N−(6−((4−(4−((5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−メチル)ピリジン−3−イル)−2−メチル−5−(トリフルオロメチル)オキサゾール−4−カルボキサミド、
N−(4−((4−(4−((5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−メチル)フェニル)−3−メチルイソオキサゾール−4−カルボキサミド、
N−(4−((4−(4−((5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−メチル)フェニル)ピコリンアミド、
N−(4−((4−(4−((5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−メチル)フェニル)−3−メチルピコリンアミド、
N−(4−((4−(4−((5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−メチル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド、
N−(4−((4−(4−((5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−メチル)フェニル)−2−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド、
N−(4−((4−(4−((5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−メチル)フェニル)−2−メトキシニコチンアミド、
N−(4−((4−(4−((5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−メチル)フェニル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド、
(R)−N−(4−((4−(4−((5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)−2−メチル−ピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−2−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド、
(S)−N−(4−((4−(4−((5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)−2−メチル−ピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−2−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド、
N−(4−((4−(4−((5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−メチル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド、
N−(4−((4−(4−((5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−メチル)フェニル)−1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
N−(4−((4−(4−((5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−メチル)フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボキサミド、
N−(4−((4−(4−((5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−メチル)フェニル)ピラジン−2−カルボキサミド、
N−(4−((4−(4−((5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−メチル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−カルボキサミド、
4−((4−(4−((5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)−N−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンズアミド、
4−((4−(4−((5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド、
4−((4−(4−((5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド、
N−(4−((4−(4−((5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−メチル)フェニル)−2−フルオロベンゼンスルホンアミド、
N−(5−((4−(4−((5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−メチル)ピラジン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
N−(6−((4−(4−((5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−メチル)ピリダジン−3−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
N−(6−((4−(4−((5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−メチル)ピリジン−3−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
N−(4−((4−(4−((5−シクロプロピル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−メチル)フェニル)−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
N−(4−((4−(4−((4−メトキシピリジン−2−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)−フェニル)−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
N−(4−((4−(4−((3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)−6−メチルピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
N−(4−((4−(4−((3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)−フェニル)−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
N−(4−((4−(4−((5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−メチル)フェニル)−2−メチルピロリジン−1−カルボキサミド、
1−シクロペンチル−3−(4−((4−(4−((3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)尿素
からなる群から選択される請求項1に記載の化合物。 - N−(4−((4−(4−((5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−メチル)フェニル)−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミドおよび
N−(4−((4−(4−((5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−メチル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド
からなる群から選択される、請求項10に記載の化合物。 - 請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物またはその塩と、薬学的に許容可能な担体とを含む、医薬組成物。
- 医薬として使用するための請求項1〜11のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその塩。
- FYNキナーゼの阻害における使用のための請求項1〜11のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその塩。
- FYNキナーゼ媒介性疾患または障害の治療における使用のための請求項1〜11のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその塩。
- 前記FYNキナーゼ媒介性疾患または障害が、変形性関節症、関節リウマチおよび乾癬性関節炎を含む関節炎、変形性関節症疼痛および関節リウマチ疼痛などの急性および慢性疼痛、術後疼痛、内臓疼痛、がんに関連する疼痛、三叉神経痛、糖尿病性神経障害急性および慢性疼痛、術後疼痛、筋肉疼痛である、請求項15に記載の使用のための化合物。
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