CZ2001559A3 - Indoloxoacetylpiperazinové deriváty s protivirovým účinkem - Google Patents
Indoloxoacetylpiperazinové deriváty s protivirovým účinkem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2001559A3 CZ2001559A3 CZ2001559A CZ2001559A CZ2001559A3 CZ 2001559 A3 CZ2001559 A3 CZ 2001559A3 CZ 2001559 A CZ2001559 A CZ 2001559A CZ 2001559 A CZ2001559 A CZ 2001559A CZ 2001559 A3 CZ2001559 A3 CZ 2001559A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- cycloalkyl
- group
- groups
- halogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález poskytuje sloučeniny mající vlastnosti léčiv a vlastnosti ovlivňující biologické procesy, farmaceutické kompozice které je obsahují a způsoby jejich použití. Vynález zejména zahrnuje indoloxoacetylpiperazinové deriváty. Tyto sloučeniny mají specifickou protivirovou aktivitu a to ať již použité samotné nebo v kombinaci s jinými antivirotiky, antiinfekčními prostředky, imunomodulátory nebo inhibitory vstupu HIV. Zejména se vynález týká účinků na HIV a léčbě AIDS.
Dosavadní stav techniky
HIV-l (virus lidské imunodeficience typ l) je stále velkým problémem medicíny, a ve světě se odhaduje 33,4 milionu infikovaných lidí. Současně dostupná léčiva působící na HIV zahrnují šest nukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy (RT) (zidovudin, didanosin, stavudin, lamivudin, zalcitabin a abakavir), tři nenukleosidové inhibitory reverzní traskriptázy (nevirapin, delarvidin a efavirenz) a rovněž pět peptidomimetických proteasových inhibitorů (saquinavir, indinavir, nelfinavir a amprenavir). Každé z uvedených léčiv, je-li použité samotné, může pouze přechodně omezit replikaci viru. Nicméně použití kombinací uvedených léčiv má výrazný účinek na progresi choroby. Ve skutečnosti je v současné době patrná snížená úmrtnost pacientů trpících AIDS. Přes uvedené výsledky však u 30 až 50 % pacientů nakonec kombinovaná léčba selhává. Nekompletní suprese senzitivních virů může být způsobena nedostatečnou účinností léčiva, nekompliancí, omezenou penetrací tkání a lékově specifickými omezeními v
určitých typech buněk (například většina nukleosidových analogů nemůže být v buňkách v klidu fosforylovaná). Dále, vysoká rychlost replikace a rychlá přeměna HIV-1 spojená s častým výskytem mutací vede ke vzniku variant rezistentních na léčivo, a léčba při podávání suboptimálních koncentrací léčiva selhává (Larder a Kemp, Gulick, Morris-Jones a sp., Kuritzkes, Vacca a Condra, Schinazi a sp., Flexner, viz citace č.6-12). Nové anti-HIV prostředky, vykazující odlišné vlastnosti k rezistenci a příznivé farmakokinetické vlastnosti při dodržení profilů jejich neškodnosti, jsou pro poskytnutí více možností léčby proto velmi žádoucí.
Z léčiv působících na HIV-1, které jsou v současné době na trhu, dominují jednak nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy a jednak peptidomimetické inhibitory proteasy. V současnosti však nabývají v terapii infekcí HIV na významu nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy. V literatuře již bylo zveřejněno nejméně 30 různých skupin NNRTI (DeClercq, citace č.13). Klinické zkoušky již byly povoleny pro dipyridodiazepinon (nevirapin), benzoxazinon (efavirenz) a bis(heteroaryl)piperazinové deriváty (delarvidin). Jako inhibitory reverzní transkriptázy HIV-1 byly rovněž popsané některé indolové deriváty, zahrnující indol-3-sulfony, piperazinylindoly, pyrazinylindoly, a 5H-indol[3,2-b][1,5]benzothiazepinové deriváty (Greenlee a sp., citace č.l, Williams a sp., citace č.2, Romero a sp., citace č.3, Font a sp., citace č.14, Romero a sp., citace č.15, Young a sp., citace č.16, Genin a sp., citace č.17, a Silvestři a sp., citace č.18). Jako inhibitory adheze buněk a HIV infekce byly rovněž popsané indol-2-karboxamidy (Boschelli a sp, US 5,424,329, citace č.4). Závěrem lze uvést 3-substituované indolové produkty přirozeného původu (semikochliodinol A a B, didemethylasterichinon a isokochliodinol) popsané jako
inhibitory HIV-1 proteasy (Fredenhagen a sp. , citace č.19). Nicméně žádný údaj ve výše uvedených pracech nelze spojovat s objevem nebo s návrhem nových sloučenin podle vynálezu a jejich použitím k inhibici virové infekce, včetně infekce HIV.
Strukturně příbuzné sloučeniny byly již rovněž popsané (Brewster a sp., citace č.20, Archibald a sp., citace 21, Američan Home Products v GB 1126245, citace č.5). Nicméně struktura těchto sloučenin se liší v tom, že se jedná o symetrické bis(3-indolylglyoxamidové) deriváty oproti nesymetrickým aroylovým indoloxoacetylpiperazinovým derivátům, a že v těchto pracech nejsou žádné údaje o použití uvedených sloučenin pro antivirovou léčbu infekcí. Za zmínku stojí, že indolová skupina obsažená ve sloučeninách podle vynálezu je společným rysem mnoha nenukleotidových inhibitorů reverzní transkriptázy HIV-1, včetně delavirdinu firmy Upjohn (Dueweke a sp., 1992, 1993, citace č.22 a 23).
Kromě toho existují níže uvedené, obchodně dostupné sloučeniny, u kterých však dosud nikde nebylo uvedemo jejich použití jako léčiv a zejména jejich použití jako antivirotik pro savce.
Sloučenina LJ952 (dostupná u firmy Menai Organics Ltd. , Gwynedd, North Wales):
‘0
Sloučenina TRI-29586 (dostupná u firmy Tripos):
Seznam citované literatury
Patentové spisy
1. Greenlee W.J.; Srinivasan P.C., Indole reverse transcriptase inhibitors. U.S.patent 5,124,327.
2. Williams T.M.; Ciccarone T.M.; Saari W.S.; Wai J.S.; Greenlee W.J.; Balani S.K.; Goldman M.E.; Theohrides A.D., Indoles as inhibitors of HIV reverse transcriptase. Evropský patent 53090907.
3. Romero D.L.; Thomas R.C., Preparation of substituted indoles as anti-AIDS pharmaceuticals . PCT WO 93/01181.
4. Boschelli D.H.; Connor D.T.; Unangst P.C., Indole-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion. U.S.patent 5,424,329.
5. Therapeutic bis(indoly1)compounds. Britský patwnt 1126245 (Američan Home Products Corp.).
Ostatní publikace
6. Larder B.A. a Kemp S.D., Multiple mutations in the HIV-1 reverse transcriptase confer high-level resistance to zidovudine (AZT), Science, 246:1155-1158, 1989.
7. Gulick R.M. , Current antiretroviral therapy: an overview., Quality of Life Research, 6:471-474, 1997.
8. Kuritzkes D.R., HIV resistance to current therapies, Antiviral Therapy, 2 (Supplement 3):61-67, 1997.
9. Morris-Jones S, Moyle G a Easterbrook P.J., Antiretroviral therapies in HIV-1 infection, Expert Opinion on Investigational Drugs, 6(8):1049-1061, 1997.
10. Schinazi R.F., Larder B.A. a Mellors J.W., Mutations in retroviral genes associated with drug resistance, Antiviral News, 5:129-142, 1997.
11. Vacca J.P. a Condra J.H., Clinically effective HIV-1 protease inhibitors, Drug Discovery Today, 2:261-272, 1997.
12. Flexner D., HlV-protease inhibitors, Drug Therapy, 338:1281-1292, 1998.
13. De Clercq E., The role of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) in the therapy if HIV-1 infection, Antiviral Research, Vol.38, str.153-179, 1998.
14. Font M.; Monge A.; Cuartero A.; Elorriaga A.;
Martinez-Irujo J.J.; Alberdi E.; Santiago E.; Prieto I.; Lasarte J.J.; Sarobe P. a Borras F., Indoles and pyrazino[4,5-b]indoles as nonnuc1eoside analog inhibitors of HIV-1 reverse transcriptase, Eur.J.Med.Chem., 30, 963-971,
1995.
15. Romero D.L.; Morge R.A.; Genin M.J.; Biles C.; Busso M.; Resnick L.; Althaus I.W.; Reusser F.; Thomas R.C. a Tarpley W.G., Bis(heteroaryl)piperazine (BHAP) reverse transcriptase inhibitors: structure-aktivity relationships of novel substituted indole analogues and the identificati on of
1-[(5-methansu1fonamido-lH-indol-2-yl)-carbony1]-4-[3-[1-methylethyl)amino]-pyridiny1]piperazine monomethansu1fonate (U-90152S), a second generation clinical candidate,
J.Med.Chem., 36, 1505-1508, 1993.
16. Young S.D.; Amblard M.C.; Britcher S.F.; Grey V.E.; Tran L.O.; Lumma W.C.; Huff J.R.; Schleif W.A.; Emini E.E.; O'Brien J.A.; Pettibone D.J., 2-Heterocyclic indole-3-sulfones as inhibitors of HlV-reverse transcriptase,
Bioorg.Med.Chem.Lett.,5, 491-496, 1995.
17. Genin M.J.; Poel T.J.; Yagi Y.; Biles C.; Althaus I.; Keiser B.J.; Kopta L.A.; Friis J.M.; Reusser F.; Adams W.J.; Olmsted R.A.; Voorman R.L.; Thomas R.C. a Romero D.L., Synthesis and bioactivity of novel bis(heteroaryl)piperazine (BHAP) rverse trancriptase inhibitors: structure-activity relationships and increased metabolic stability of novel substituted pyridine analogs, J.Med.Chem., 39, 5267-5275,
1996.
18. Silvestři R.; Artico M.; Bruno B.; Massa S.; Novellino E.; Greco G.; Marongiu M.E.; Pani A.; De Montis A. a La Colla P., Synthesis and biological evaluation of 5H-indolo[3,2-b][1,5]benzothiazepine derivates, designed as conformationally constrained analogues of the human immunodeficiency virus type 1 reverse transcriptase inhibitor
L—737,126. Antiviral Chem.Chemother., 9, 139-148, 1998.
19. Fredenhagen A.; Petersen F.; Tintelnot-Blomley M.;
Posel J.; Mett H. a Hug P.J., Semicochliodinol A and B: inhibitors of HIV-1 protease and EGF-R protein Tyrosine Kinase related to Asterriquinones produced by the fungus
Chrysospori um nerdarium, Antibiotics, 50, 395-401, 1997.
20. Brewster K; Green D.M.; Pinder R.M.; Thompson P.B.J., Ant ihypertensive 1,4-bis(2-indol-3-ylethyl)piperazines, Chim.Ther., 8, 169-72, 1973.
21. Archibald John L.
Freed, Meier E., 1,4-Bis(2-indol
-3-ylethyl)piperazines, J.Med.Chem., 17, 745-7, 1974.
22. Dueweke T.J. a sp., The binding of a novel bisheteroarylpiperazine mediates inhibition of human immunodeficiency virus type 1 reverse transcriptase, J.Biol.Chem., Vol.267, str.27-30, 1992.
23. Dueweke T.J. a sp., U-90152, a potent inhibitor of human immunodeficiency virus replication,
Antimicrob.Agent.Chemother., Vol.37, str.1127-1131, 1993.
24. Gribble G.W., Recent developments in indole ring synthesis-methodology and applications, Contemp.Org.Synth., 1, 145-72, 1994.
25. Lingens F.; Lange J., Synthesis of
3-indol-3-yl-glycerol and of 3-(N-methylindol-3-y1)glycerol., Justus Liebigs Ann.Chem., 738, 46-53, 1970.
26. Desai M.; Watthey J.W.H.; Zuckerman M., A convenient • ·
preparation of 1-aroylpiperazines, Org.Prep.Proced.Int., 8, 85-6, 1976.
27. Potts B.J., Mini Reverse transcriptase (RT) assay, v práci Aldovini A., B.D.Walker (ed), Techniques in HIV Research, Stockton Press, NY, str.103-106, 1990.
28. Weislow O.S., Kiser R., Fine D.L., Bader J., Shoemaker R.H. a Boyd M.R., New soluble-formazan assay for HIV-1 cytopathic effects: application to high-flux screening of synthetic and natural products for AIDS-antiviral activity, Journal of National Cancer Institute 81:577-586, 1989.
29. Johnson V.A. a Byrington R.E., Infectivity assay, str.71-76 v práci Aldovini A., B.D.Walker (ed), Techniques in HIV Research, Stockton Press, New York, 1990.
30. Harada S., Koyanagi Y., a Yamamoto N., Infection of HTLV-III/LAV in HTLV-I carrying cells MT-2 and MT-4 and application in plaque assay, Science 229:563-566, 1985.
31. a) Behun J.D.; Levine R., J.Org.Chem. 1961, 26, 3379. b) Rossen H.; Weissman S.A.; Sager J., Reamer R.A.; Askin D; Volante R.P.; Reider P.J., Asymetrie Hydrogenation of tetrahydropyrazines: Synthesis of (S)-piperazine
2-tert-butylcarboxamide, an intermediate in the preparation of the HIV protease inhibitor Indinavir. Tetrahedron Lett., 1995, 36, 6419-6442. c) Jenneskens L.W.; Mahy J.; den Berg E.M.M.
de B.-v.; Van der Hoef I.; Lugtenburg J., Reci.Trav.Chim.Pays-Bas 1995, 114,97.
32. Wang T.; Zhang Z.; Meanwell N.A., Benzoylation of Dianions: Preparation of mono-Benzoylated Symmetric Secondary
• · · ·· ··
Diamines, J.Org.Chem., 1999, 64, 7661-7662.
33. a) Adamczyk M.; Fino J.R., Synthesis of procainamide metabolites. N-acetyl desethylprocainamide and desethylprocainamide. Org.Prep.Proced.Int. 1996, 28, 470-474.
b) Wang T.; Zhang Z.; Meanwell N.A., Regioselective mono-Benzoylation of Unsymetrical Piperazines. J.Org.Chem., v t i sku.
34. Masuzawa K.; Kitagawa M.; Uchida Η., Bull Chem.Soc.Jpn. 1967, 40, 244-245.
35. Furber M.; Cooper M.E.; Donald D.K., Tetrahedron Zett.1993, 34, 1351-1354.
36. Bartoli a sp., a) Tetrahedron Lett. 1989, 30, 2129.
b) J.Chem.Soc.Perkin Trans. 1 1991 , 2757. c) J.Chem. Soc.Perkin Trans. II 1991, 657.
37. Chen B.K., Saksela K., Andino R., a Baltimore D.
1994. Distinct modes of human immunodeficiency type 1 proviral latency revealed by superinfection on nonproductively infected cell lineš with recombinant luciferase-encoding viruses. J.Virol. 68:654-660.
Podstata vynálezu
Autoři vynálezu s překvapením zjistili, že sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole jsou účinné jako protivirové prostředky, zejména pro léčbu infikací HIV a to jak již použité samotné tak jejich kombinacemi s jinými protivirovými a protiinfekčními prostředky, imunomodulátory nebo inhibitory vstupu HIV.
Vynález zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole
kde:
Ri, R2, R3, P4 a R5 každý nezávisle znamenají skupinu ze skupiny zahrnující H, Ci-Céalkyl, C3-Cecykloalkyl , C2-C6alkeny1, C3-C6cykloalkeny1, C2_C6alkinyl, halogen, CN, nitro, COORe nebo XR7 , kde každá z uvedených alkyiových a cykloalkylových skupin může být případně substituovaná jednou až třemi skupinami, které mohou mít stejný nebo různý význam, ze skupiny zahrnující halogen, amino, OH, CN nebo NO2;
Re znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, Ci-Cóalkyl, nebo C3~C6cykloalkyl, benzyl, kde každá z uvedených alkyiových, cykloalkylových a benzylových skupin může být případně substituovaná jednou až třemi skupinami, které mohou mít stejný nebo různý význam, ze skupiny zahrnující halogen, amino, OH, CN nebo NO2;
X znamená O, S nebo NR6R7;
R7 znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, Ci-C6alkyl,
C3_C6cykloalky1, C2~Cealkeny1, C3-C6cykloalkenyl, • · 9* • · · · • · «· • « · · · • · · · ** ·«
C2-C6alkinyl nebo C(O)Re, kde každá z uvedených alkylových a cykloalkylových skupin může být případně substituovaná jednou až třemi skupinami, které mohou mít stejný nebo různý význam, ze skupiny zahrnující halogen, amino, OH, CN nebo NO2;
Re znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, Ci-Cealkyl, nebo C3-C6cykloalkyl;
—W— znamená
R9, Rio, Rll, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 každý nezávisle znamenají skupinu ze skupiny zahrnující H, Ci-Cealkyl, C3-C6cykloalky1, C2_C6alkenyl, C3-C6cykloalkeny1, C2~C6alkiny1, CR23R24OR25, COR26, COOR27 nebo C(O)NR2eR29, kde každá z uvedených alkylových a cykloalkylových skupin může být případně substituovaná jednou až třemi skupinami, které mohou mít stejný nebo různý význam, ze skupiny zahrnující halogen, amino, OH, CN nebo NO2;
R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, každý nezávisle znamenají skupinu ze skupiny zahrnující H, Ci-Cealkyl, C3~C6cykloalkyl, C2-C6alkenyl, C3~C6cykloalkeny1 nebo C2-C6alkinyl;
Ar znamená 4-7 členný aromatický kruh, který může obsahovat jeden až pět heteroatomů nezávisle zvolených ze • · · a · · · · t a M ·· ··* »* ·· ** * skupiny zahrnující O, S, N nebo NRú, kde uvedený aromatický kruh je případně kondenzovaný na skupinu B;
B znamená aromatickou skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující fenyl, 1-naftyl, 2-naftyl, indenyl, azulenyl, fluorenyl a anthracenyl; nebo heteroarylovou skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl,
1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,3,4-thiadiazoly1, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, 1,3,5-triazinyl,
1.3.5- trithianyl, indolizinyl, indolyl, isoindolyl, 3H-indolyl, indolinyl, benzo[b]furany1, benzo[b]thienyl, ΙΗ-indazolyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, purinyl, 4H-chino1 i zinyl, chinolinyl, isochinolinyl, cinnolinyl, ftalazinyl, chinazolinyl, chinoxaliny1, 1,8-naftyridinyl, pteridinyl, karbazolyl, akridinyl, fenazinyl, fenothiazinyl, a f enoxaz inyl;
B a uvedený 4-7 členný aromatický kruh mohou každý nezávisle obsahovat jeden až pět substituentů zvolených ze skupiny zahrnující R30, R31, R32, R33 nebo R34;
Ra a Rb každý nezávisle znamenají H, Ci-Cealkylovou skupinu nebo fenylovou skupinu;
Z znamená skupinu ze skupiny zahrnující 4-methoxyfenyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, pyrazyl, chinolyl,
3.5- dimethylisoxazoyl, isoxazoyl, 2-methylthiazoyl, thiazoyl, 2-thienyl, 3-thienyl, nebo pyrimidyl; a p znamená 0-2;
R30, R31, R32, R33, a R34 každý nezávisle znamenají skupinu ze skupiny zahrnující H, Ci-C6alkyl, C3~C6cykloalkyl,
C2~C6alkeny1, C3-Cecykloalkeny1, C2-Céalkinyl, halogen, CN, nitro, C(O)R35, COXR36, hydroxyl, COOR&, hydroxymethy1, trifluormethyl, trifluormethoxy, 0-[(C1-C4)alky1 s přímým nebo s rozvětveným řetězcem], 0-benzyl, O-fenyl, 1,2-methy1endioxy, OC(O)Ci-ealkyl, SC(O)Ci-ealkyl, S(0)»Ci-ealkyl, S(O)2NRaRb, amino, karboxyl, 0-Z, CH2-(CH2)p-Z, 0-(CH2)p-Z, (CH2)p~0-Z, CH=CH-Z nebo XR37, kde každá z uvedených alkylových a cykloalkylových skupin může být případně substituovaná jednou až třemi skupinami, které mohou mít stejný nebo různý význam, ze skupiny zahrnující halogen, amino, OH, CN nebo NO2;
m znamená 0-2;
R35 a R36 každý nezávisle znamenají skupinu ze skupiny zahrnující H, Ci-Cealkyl a C3-C6cykloalkyl;
R37 znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, Ci-Cealkyl, C3~C6cykloalky1, C2-Cealkeny1, C3~C6cykloalkeny1, C2-Céalkiny1, C(O)R38, a C(O)OR39, kde každá z uvedených alkylových a cykloalkylových skupin může být případně substituovaná jednou až třemi skupinami, které mohou mít stejný nebo různý význam, ze skupiny zahrnující halogen, amino, OH, CN nebo NO2;
R38, R39 znamenají každý nezávisle skupinu ze skupiny zahrnující H, Ci-Céalkyl, C3-C6cykloalky1, kde každá z uvedených alkylových a cykloalkylových skupin může být případně substituovaná jednou až třemi skupinami, které mohou mít stejný nebo různý význam, ze skupiny zahrnující halogen, amino, OH, CN nebo NO2; s výhradou že R39 neznamená H;
R40 znamená (CH2)n-Y, kde n znamená 0-6;
Y znamená skupinu ze skupiny zahrnující:
1) H, Ci-ealkyl, C3-6cykloalkyl, C2-6alkenyl,
C3-ecykloalkeny1, C2-6alkinyl, halogen, CN, nitro, Ar, COORe, COOAr, -CONRaRb, TR6, NRaRb, -NC(O)NRaRb, -0C(0)R6, -C[N(Ra)2]=N-T-Rb, XR&, -C(O)R&, -C(O)Ar, -S(O)Ra nebo -S(O)2Ra. s výhradou, že když Y znamená -S(O)Ra nebo -S(O)2Ra, tak Ra neznamená H; a
2) 4-7 členný heterocyklický kruh, případně substituovaný Rď» obsahující 1-3 heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující 0, S, SO, SO2, N, a NR41, kde R41 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, Ci-Cíalkyl s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, C2~C4alkenyl nebo alkinyl s přímým nebo s rozvětveným řetězcem;
T znamená S nebo O;
s výhradou že R1-R5, R9-R16 a R30-R34 neznamenají všechny současně H a Ar fenyl;
s výhradou že R1-R5, R9-R16 a R30-R34 neznamenají všechny současně H a Ar 2-furyl.
Další provedení vynálezu zahrnuje farmaceutickou lékovou formu obsahující protivirově účinné množství sloučeniny obecného vzorce (I).
Další provedení vynálezu vynálezu zahrnuje farmaceutickou lékovou formu vhodnou k léčbě infekce HIV které navíc obsahuje protivirově účinné množství prostředku pro léčbu AIDS zvolené ze skupiny zahrnující:
a) antivirotikum k léčbě AIDS;
b) protiinfekční prostředek;
c) imunomodulační prostředek; a
d) inhibitory vstupu HIV.
Další provedení vynálezu zahrnuje způsob léčby savců infikovaných virem (například HIV), při kterém se uvedenému savci podává protivirově účinné množství sloučeniny obecného vzorce (II) nebo jejích farmaceuticky přijatelných solí,
kde:
Ri , R2, R3, R* a R5 každý nezávisle znamenají skupinu ze skupiny zahrnující H, Ci-C6alkyl, C3~C6cykloalkyl, Cz-Cealkenyl, C3~C6cykloalkenyl, Ca-Cealkiny1, halogen, CN, nitro, COORe nebo XR7, kde každá z uvedených alkylových a cykloalkylových skupin může být případně substituovaná jednou až třemi skupinami, které mohou mít stejný nebo různý význam, ze skupiny zahrnující halogen, amino, OH, CN nebo NO2;
Re znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, Ci-C6alkyl, nebo C3_C6cykloalkyl, benzyl, kde každá z uvedených • ·
alkylových, cykloalkylových a benzylových skupin může být případně substituovaná jednou až třemi skupinami, které mohou mít stejný nebo různý význam, ze skupiny zahrnující halogen, amino, OH, CN nebo NO2;
X znamená 0, S nebo NRďRz;
R7 znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, Ci-Cealkyl, C3~C6cykloalky1, Cž-Cealkenyl, C3-C6cykloalkenyl, C2-C6alkinyl nebo C(O)Re, kde každá z uvedených alkylových a cykloalkylových skupin může být případně substituovaná jednou až třemi skupinami, které mohou mít stejný nebo různý význam, ze skupiny zahrnující halogen, OH, amino, CN nebo NO2;
Re znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, Ci-C6alkyl, nebo C3~C6cykloalkyl;
-W- znamená
nebo
R9, R10, Ri1, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19,
R20, R21, R22 každý nezávisle znamenají skupinu ze skupiny zahrnující H, Ci-C6alkyl, C3-C&cykloalky1, C2-C6alkenyl, C3~C6cykloalkenyl, C2~Cóalkinyl, CR23R24OR25,
COR26, COOR27 nebo C(0)NR2eR29, kde každá z uvedených alkylových a cykloalkylových skupin může být případně substituovaná jednou až třemi skupinami, které mohou mít stejný nebo různý význam, ze skupiny zahrnující halogen, ···« ··· · · · • · ·· ·*♦ ·· ·· ··· amino, OH, CN nebo NO2;
R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, každý nezávisle znamenají skupinu ze skupiny zahrnující H, Ci-Cealkyl, C3-C6cykloalkyl, C2-C&alkeny1, C3~C6cykloalkeny1 nebo C2~C6alkinyl;
Ar znamená 4-7 členný aromatický kruh, který může obsahovat jeden až pět heteroatomů nezávisle zvolených ze skupiny zahrnující 0, S, N nebo NRe, kde uvedený aromatický kruh je případně kondenzovaný na skupinu B;
B znamená aromatickou skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující fenyl, 1-naftyl, 2-naftyl, indenyl, azulenyl, fluorenyl a anthracenyl; nebo heteroarylovou skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl,
1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, 1,3,5-triazinyl,
1,3,5-trithianyl, indolizinyl, indolyl, isoindolyl, 3H-indolyl, indolinyl, benzo[b]furany1, benzo[b]thienyl, ΙΗ-indazolyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, purinyl, 4H-chinolizinyl, chinolinyl, isochinolinyl, cinnolinyl, ftalazinyl, chinazolinyl, chinoxaliny1, 1,8-naftyridinyl, pteridinyl, karbazolyl, akridinyl, fenazinyl, fenothiazinyl, a fenoxazinyl;
B a uvedený 4-7 členný aromatický kruh mohou každý nezávisle obsahovat jeden až pět substituentů zvolených ze skupiny zahrnující R30, R31, R32, R33 nebo R34;
Ra a Rb každý nezávisle znamenají H, Ci-Cealkylovou ·· · · · ·· · · ···· ···· ·· ···· · · · ·· skupinu nebo fenylovou skupinu;
Z znamená skupinu ze skupiny zahrnující 4-methoxyfenyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, pyrazyl, chinolyl,
3,5-dimethylisoxazoy1, isoxazoyl, 2-methy1thiazoy1 , thiazoyl, 2-thienyl, 3-thienyl, nebo pyrimidyl; a p znamená 0-2;
R30, R31, R32, R33, a R34 každý nezávisle znamenají skupinu ze skupiny zahrnující H, Ci-Cealkyl, C3~C6cykloalkyl, C2_C6alkenyl, C3~C6cykloalkenyl, C2-C6alkiny1, halogen, CN, nitro, C(O)R35, COXR36, hydroxyl, COOR&, hydroxymethy1, trifluormethyl, trifluormethoxy, 0-[(C1-C4)alky 1 s přímým nebo s rozvětveným řetězcem], O-benzyl, O-fenyl, 1,2-methylendioxy, OC(O)Ci-6alkyl, SC(O)Ci-6alkyl, S(0).Ci-salkyl, S(O)2NRaRb, amino, karboxyl, 0-Z, CH2-(CH2)p-Z, 0-(CH2)p-Z, (CH2)p-O-Z, CH=CH-Z nebo XR37, kde každá z uvedených alkylových a cykloalkylových skupin může být případně substituovaná jednou až třemi skupinami, které mohou mít stejný nebo různý význam, ze skupiny zahrnující halogen, amino, OH, CN nebo NO2;
m znamená 0-2;
R35 a R36 každý nezávisle znamenají skupinu ze skupiny zahrnující H, Ci-Cealkyl a C3~C6cykloalkyl;
R37 znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, Ci-Cealkyl, C3-C6cykloalky1, C2-C6alkenyl, C3-C6cykloalkenyl, C2-C6alkiny1, C(O)R38, a C(O)OR39, kde každá z uvedených alkylových a cykloalkylových skupin může být případně substituovaná jednou až třemi skupinami, které mohou mít stejný nebo různý význam, ze skupiny zahrnující halogen, amino, OH, CN nebo NO2;
R38, R39 znamenají každý nezávisle skupinu ze skupiny zahrnující H, Ci-Céalkyl, C3-Cécykloalkyl, kde každá z uvedených alkyiových a cykloalkylových skupin může být případně substituovaná jednou až třemi skupinami, které mohou mít stejný nebo různý význam, ze skupiny zahrnující halogen, amino, OH, CN nebo NO2; s výhradou že R39 neznamená H;
R40 znamená (CH2)n~Y, kde n znamená 0-6;
Y znamená skupinu ze skupiny zahrnující:
1) H, Ci-6alkyl, C3-6cykloalky1, C2-ealkenyl, C3-6cykloalkenyl, C2-6alkinyl, halogen, CN, nitro, Ar, COOR6, COOAr, -CONRaRb, TRe, NRaRb, -NC(O)NRaRb, -OC(O)Re,
-C[N(Ra)2]=N-T-Rb, XRe, -C(O)Re, -C(O)Ar, -S(O)Ra nebo -S(O)2Ra, s výhradou, že když Y znamená -S(O)Ra nebo -S(O)2Ra, tak Ra neznamená H; a
2) 4-7 členný heterocyklický kruh, případně substituovaný R6, obsahující 1-3 heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující O, S, SO, SO2, N, a NR41, kde R4 1 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, Ci-C4alkyl s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, C2~C4alkenyl nebo alkinyl s přímým nebo s rozvětveným řetězcem; a
T znamená S nebo O;
Ve výhodném provedení, sloučeniny obecných vzorců (I) a (II) znamenají sloučeniny, ve kterých Ar znamená skupinu ze skupiny zahrnující fenyl, furyl, isoxazolyl, thienyl, pyrazolyl, pyridyl, benzofuryl, benzothienyl, indolyl, pyrazinyl, thiazolyl, imidazolyl, thiadiazolyl.
• ·
Výhodné jsou rovněž sloučeniny obecných vzorců (I) a (II), kde
W znamená
R15 R14
R9, R10, R11, R12, R13, R14 a R15 každý znamenají H; a
R16 znamená methylovou skupinu.
Výhodné jsou rovněž sloučeniny obecných vzorců (I) a (II), ve kterých R2 znamená H, fluor nebo methoxyskupinu.
Výhodné jsou rovněž sloučeniny obecných vzorců (I) a (II), ve kterých každý Ri, R3 a R4 znamená H.
Podrobný popis vynálezu
Způsoby syntézy nových indoloxoacetylpiperazinových analogů obecného vzorce (I) a jejich anti-HIV-1 aktivity jsou shrnuté níže.
Chemi e
Předložený vynález zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I), jejich farmaceutické formy a jejich použití u pacientů trpících HIV nebo suspektibilnich k HIV. Uvedené sloučeniny obecného vzorce (I) zahrnují rovněž jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Výraz Ci-C6alkyl použitý v tomto popisu a v patentových nárocích znamená (pokud ze souvislosti nevyplývá jiný význam) alkylové skupiny s přímým nebo s rozvětveným řetězcem jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, terc.butyl, amyl, hexyl a podobně. Podobně výrazy C2-Céalkeny1 a C2~C6alkiny1 zahrnují skupiny s přímým nebo s rozvětveným řetězcem.
Výraz farmaceuticky přijatelná sůl použitý v tomto popisu a v patentových nárocích znamená netoxické adiční soli bazické sloučeniny. Vhodné soli zahrnují soli vzniklé s organickými a s anorganickými kyselinami jako jsou, ale bez omezení jen na ně, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina methansulfonová, kyselina octová, kyselina vinná, kyselina mléčná, kyselina sulfinová, kyselina citrónová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina sorbová, kyselina akonitová, kyselina salicylová a podobné.
Výraz halogen znamená chlor, brom, jod nebo fluor.
V popisu způsobu podle vynálezu výraz protivirově účinné množství znamená celkové množství každé aktivní složky použité v tomto způsobu, které je dostatečné k vyvolání patrného prospěšného účinku u pacienta, tj. léčení akutních stavů charakterizovaných inhibici virové infekce, včetně infekce HIV. Při aplikaci tohoto výrazu na jednotlivou aktivní složku, podávanou samotnou, je tento výraz vztažen na uvedenou jednotlivou složku. Při aplikaci tohoto výrazu na kombinaci, je uvedený výraz vztažen k použití kombinovaného množství aktivních složek majících požadovaný protivirový účinek, a to ať již jsou podávané v lékové kombinaci, následně nebo současně.
Výraz léčba, léčit, ošetřovat použitý v tomto popise a v patentových nárocích znamená prevenci nebo zlepšování chorob spojených s virovu infekcí včetně infekcí HIV.
Vynález je rovněž zaměřen na kombinace sloučenin podle vynálezu s jedním nebo s více prostředky vhodnými pro léčbu AIDS. Sloučeniny podle vynálezu lze například účinně podávat, ať již v době před expozicí a/nebo po expozici nemocí, v kombinaci s účinnými množstvími vůči AIDS působících antivirotik, imunomodulátorů, antiinfekčních prostředků nebo vakcín jako jsou prostředky uvedené v níže uvedené tabulce.
Antivirotika
| Název léčiva | Výrobce | Indikace |
| 097 | Hoechst/Bayer | HIV infekce, AIDS, ARC (nenukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy (RT)) |
| Amprenivir | Glaxo Wellcome | HIV infekce, AIDS, |
| 141 W94 | ARC (inhibitor |
• · · ♦· • · ♦· • · ·* • · · · · proteasy)
| Abakavir (1592U89) GW 1592 | Glaxo Wellcome | HIV ARC | infekce, AIDS, (RT inhibitor) | |
| Acemannan | Carrington Labs (Irving, TX) | ARC | ||
| Acyklovir | Burroughs Wellcome | HIV ARC, AZT | infekce, AIDS, v kombinaci s | |
| AD-439 | Tanox Biosystems | HIV ARC | inf ekce, | AIDS |
| AD-519 | Tanox Biosystems | HIV ARC | inf ekce, | AIDS, |
| Adef ovir-dipivoxi1 | Gilead Sciences | HIV | inf ekce |
| AL-721 | Ethigen (Los Angeles, CA) | ARC, PGL HIV pozitivní, AIDS |
| Alfa-interferon | Glaxo Wellcome | Kaposiho sarkom, HIV v kombinaci s retrovi rem |
| Ansamycin LM 427 | Adria Laboratories (Dublin, OH) Erbamont (Stamford, CT) | ARC |
| Proti látka | Advanced Biotherapy | AIDS, ARC |
neutralizující pH labilní alfa aberantní interf eron
AR 177
Beta-fluor-ddA
BMS-232623 (CGP-73547)
BMS-234475 (CGP-61755)
CI-1012
Cidofovir
Curdlan-sulfat
Cytomegalovirusimunoglobulin
Cytoven
Ganciclovir
Concepts (Rockville, MD)
Aronex Pharm
Nat'1 Cancer
Inst i tute
Bristol-Myers
Squibb/Novart i s
Bristol-Myers Squibb/Novart i s
Warner-Lambert
Gilead Science
AJI Pharma USA
Medlmmune
Syntex
HIV infekce, AIDS,
ARC choroby související s AIDS
HIV infekce, AIDS,
ARC (inhibitor proteasy)
HIV infekce, AIDS,
ARC (inhibitor proteasy)
HIV-1 infekce
CMV retinitis, herpes, papi 1lomavirus
HIV infekce
CMV retinitis ohrožení oka CMV, periferní CMV retinitis • ·
| Delaviridin | Pharmacia-Upjohn | HIV infekce, AIDS, ARC (RT inhibitor) |
| Dextran-sulf at | Ueno Fine Chem. Ind.Ltd.(Osaka, Japonsko) | AIDS, ARC, HIV pozitivita, asymptomat i cká |
| ddC Dideoxycyt idin | Hoffman-La Roche | HIV infekce, AIDS, ARC |
| ddl | Br i s to1-Myers Squibb | HIV infekce, AIDS, ARC; kombinace s AZT/d4T |
| DMP-450 | AVID (Camden, NJ) | HIV infekce, AIDS, ARC (inhibitor proteasy) |
| Efavirenz (DMP 266) (-)-6-chlor-4-(S)cyklopropylethinyl-4(S)-trifluor-methyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-on, STOCRINE | DuPont Měrek | HIV infekce, AIDS, ARC (nenukleosidový inhibitor RT) |
| EL10 | Elán Corp, PLC | HIV infekce |
(Gainesvi1le, GA)
Famciclovir
Smith Kline herpeszoster, herpes simplex • · • » • ·
| FTC | Emory University | HIV infekce, AIDS, ARC (inhibitor reverzní transkriptázy) |
| GS 840 | Gilead | HIV infekce, AIDS, ARC (inhibitor reverzní transkriptázy) |
| HBY097 | Hoechst Marion Roussel | HIV infekce, AIDS, ARC (nenukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy) |
| Hypericin | VIMRx Pharm. | HIV infekce, AIDS, ARC |
| Rekombinantní lidský beta interferon | Triton Biosciences (Almeda, CA) | AIDS, Kaposiho sarkom, ARC |
| Interferon alfa-n3 | Interferon Sciences | ARC, AIDS |
| Indinavir | Měrek | HIV infekce, AIDS, ARC, asymptomatická HIV pozitivita, rovněž v kombinaci s AZT/ddl/ddC |
ISIS 2922
ISIS Pharmaceuticals CMV retinitis
KNI-272
Lamuvidin 3TC
Nat11 Cancer
Institute
Glaxo Wellcome
Lobukavir
Nelf inavir
Nevirapin
Novapren
Peptid T oktapept idová sekvence
Fosf onof ormiat tri sodný
PNU-140690
Bri stol-Myers
Agouron Pharmaceuticals
Boehringer
Ingleheim
Novaferon Labs, (Akron, OH)
Penninsula Labs (Belmont, CA)
Astra Pharm. Products, lne.
choroby související s HIV
HIV infekce, AIDS,
ARC (inhibitor reverzní transkriptázy) ; rovněž v kombinaci s AZT
CMV infekce
HIV infekce, AIDS,
ARC (inhibitor proteasy)
HIV infekce, AIDS, ARC (RT inhibitor) lne. HIV inhibitor
Pharmacia Upjohn
AIDS
CMV retinitis, HIV infekce, další CMV inf ekce
HIV infekce, AIDS,
ARC (inhibitor proteasy)
Probukol
RBC-CD4
Ritonavir
Saquinavir
Stavudin; d4T didehydrodeoxythymidin
Valaciklovir
Vyrex
Sheffield Med.
Těch (Houston, TX)
Abbot
Hof fman-LaRoche
Bri stol-Myers
Squibb
Glaxo Wellcome
HIV infekce, AIDS
HIV infekce,
AIDS, ARC
HIV infekce, AIDS,
ARC (inhibitor proteasy)
HIV infekce, AIDS,
ARC (inhibitor proteasy)
HIV infekce, AIDS,
ARC genitální infekce HSV a CMV
| Virazol Ribavirin | Viratek/ICN (Costa Mesa, CA) | asymptomat i cká pozitivita HIV, LAS, ARC |
| VX-478 | Vertex | HIV infekce, AIDS, ARC |
| Zalcitabin | Hof fmann-LaRoche | HIV infekce, AIDS, ARC, společně s AZT |
| Zidovudin; AZT | Glaxo Wellcome | HIV infekce, AIDS, ARC, Kaposiho |
sarkom, v kombinaci s dalšími terapiemi
Imunomodulátory
| Název léčiva | Výrobce | Indikace |
| AS-1O1 | Wyeth-Ayerst | AIDS |
| Bropirimin | Pharmacia Upjohn | rozvinutý AIDS |
| Acemannan | Carrington Labs.Inc. (Irving, TX) | AIDS, ARC |
| CL246,738 | Američan Cyanamid Lederle Labs | AIDS, Kaposiho sarkom |
| EL10 | Elán Corp, PLC (Gainesvi1le, GA) | HIV infekce |
| FP-21399 | Fuki ImmunoPharm | blokování fúze HIV s CD4+ buňkami |
| Gama-interf eron | Genentech | ARC kombinovaný s TNF (tumor necrosis faktor) |
| Faktor stimulující granulocytové, | Genetics Institute Sandoz | AIDS |
makrof ágové kolonie
Faktor stimulující
Hoechst-Roussel
AIDS • ·
| granulocytové, makrof ágové kolonie | Immunex | |
| Faktor stimulující granulocytové, makrof ágové | Schering-Plough | AIDS, v kombinaci s AZT |
kolonie
| Imunostimulans HIV jaderných částic | Rorer | serologicky pozitivní HIV |
| IL-2 inter1eukin-2 | Cetus | AIDS, v kombinaci s AZT |
| IL-2 interleukin-2 | Hof fman-LaRoche Immunex | AIDS, ARC, HIV, v kombinaci s AZT |
| IL-2 interleukin-2 (aldeslukin) | Chi ron | AIDS, zvýšení počtu CD4 buněk |
| Immune Globulin intravenózní (lidský) | Cutter Biological (Berkeley, CA) | AIDS v dětském věku, v kombinaci s AZT |
| IMREG-1 | Imreg (New Orleans, LA) | AIDS, Kaposiho sarkom, ARC, PGL |
| IMPEG-2 | Imreg (New Orleans, LA) | AIDS, Kaposiho sarkom, ARC, PGL |
| Imunothioldiethyl- | Merieux Institute | AIDS, ARC |
*
di thiokarbamat
Alfa-2-interferon
Methionin-enkefalin
MTP-PE
Muramy1-tripept id
Faktor stimulující granulocytové kolonie
Remune rCD4 rekombinantní rozpustný lidský CD4 rCD4-IgG hybridy
Rekombinantní rozpustný lidský
CD4
Interferon alfa 2a
Schering Plough
TNI Pharmaceutical (Chicago, IL)
Ciba-Geigy Corp
Amgen
Immune Response
Corp.
Genentech
Biogen
Hoffman-La Roche
Kaposiho sarkom, s
AZT, AIDS
AIDS, ARC
Kaposiho sarkom
AIDS, v kombinaci s AZT
Imunoterapi e
AIDS, ARC
AIDS, ARC
AIDS, ARC
Kaposiho sarkom,
AIDS, ARC, v kombinaci s AZT
| SK a F106528 rozpustný T4 | Smith Kline | HIV infekce |
| Thymopent in | Immunobiology Research Institute (Annandale, NJ) | HIV infekce |
| Tumor necrosis | Genentech | ARC, v kombinaci |
| faktor; TNF | s gama interferonem |
Název léčiva
Klindamycin s Primachinem
Flukonazol
Pasti 1leNystatin Pastille
Ornidyl
Eflorni thin
Pentamidin isethionat (i.m. a i.v)
Antiinfekční prostí
Výrobce
Pharmacia Upj
Pf i zer
Squibb Corp.
Merrell Dow
LyphoMed dky
Indikace
PCP kryptokoková meningi t ida, kandidóza prevence orální kandidózy
PCP léčba PCP
Trimethoprim ant ibakteriální prostředek
| Trimethoprim/sulfa | antibakteriální prostředek | |
| Pi ri trexim | Burroughs Wellcome | léčba PCP |
| Pentamidin isethionat pro inhalaci | Fisons Corporation | prevence PCP |
| Spiramycin | Rhone-Poulenc | kryptospórní, diarea |
| IntrakonazolR51211 | Janssen-Pharm. | histoplasmóza; kryptokoková meningi t ida |
| Trimetrexat | Warner-Lambert | PCT |
| Daunarubi cin | NeXstar, Sequus | Kaposiho sarkom |
| Rekombinantní erythropoetin | Ortho Pharm.Corp. | těžká anemie spojená s terapii pomocí AZT |
| Rekombinantní lidský růstový hormon | Serono | hubnutí spojené s AIDS, kachexie |
| Megestrol-acetat | Bristol-Myers Squibb | léčba anorexie spojené s AIDS |
| Testosteron | Alza, Smith Kline | hubnutí spojené s AIDS |
• ·
Kompletní enterální Norwich Eaton diarea a výživa malabsorpce spojená s AIDS
Kromě toho lze sloučeniny podle vynálezu použít v kombinaci s další třídou prostředků pro léčbu AIDS, které se označují jako inhibitory vstupu HIV. Příklady uvedených inhibitorů vstupu HIV jsou popsané v Drugs of the Future, 1999, 24(12) str. 1355-1362; v Cell, Vol.9, str.243-246, Oct.29, 1999; a v Drug Discovery Today, Vol.5., č.5, May 2000, str.183-194.
Je třeba si uvědomit, že kombinace sloučenin podle vynálezu s prostředky proti AIDS zahrnujícími antivirotika, imunomodulátory, antiinfekční prostředky, inhibitory vstupu HIV nebo vakcíny, nejsou omezené jen na prostředky zařazené do výše uvedené tabulky, ale zahrnují v principu každou kombinaci s kteroukoli farmaceutickou kompozicí vhodnou pro léčbu AIDS.
Výhodné kombinace zahrnují současnou nebo střídavou léčbu sloučeninou podle vynálezu a inhibitorem HIV proteasy a/nebo nenukleosidovým inhibitorem reverzní transkriptázy HIV. Případnou čtvrtou složkou kombinace je nukleosidový inhibitor revezní transkriptázy HIV jako je AZT, 3TC, ddC nebo ddl. Výhodný inhibitor HIV proteasy je indinavir, což je síranová sůl N- (2(R)-hydroxy-1-(S)-indany1)-2(R)-f enylmethy1-4-(S)-hydroxy-5-(l-(4-(3-pyridyl-methyl)-2(S)-N'-(terc.butylkarboxamido)-piperazinyl))-pentenamid-ethanolatu, jehož způsob přípravy je uveden v U.S.5,413,999. Indinavir se obvykle podává třikrát denně v dávce 800 mg. Další výhodné inhibitory proteasy jsou nelfinavir a ritonavir. Ještě další výhodný inhibitor HIV proteasy je saquinavir, který se podává třikrát
denně v dávce 600 nebo 1200 mg. Mezi výhodné nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy HIV patří efavirenz.
Příprava ddC, ddl a AZT je popsaná v EPO 0,484,071. Uvedené kombinace mohou mít neočekávaný účinek na omezení rozšíření a stupně infekce HIV. Výhodné kombinace zahrnují kombinace s následujícími prostředky: 1) indinavir a efavirenz a případně AZT a/nebo 3TC a/nebo ddl a/nebo ddC; 2) indinavir a každá z možností AZT a/nebo ddl a /nebo ddC a/nebo 3TC, zejména indinavir a AZT a 3TC; 3) stavudin a 3TC a/nebo zidovudin; 4) zidovudin a lamivudin a 141W94 a 1592U89; 5) zidovudin a lamivudin.
Podávání těchto kombinací sloučenin podle vynálezu a dalších účinných složek lze realizovat podáváním samostatných složek nebo v jejich spojené formě. Kromě toho podání jedné složky může předcházet podání druhé složky (složek), nebo může být současné nebo může být následné.
Způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce jsou znázorněné ve schématech 1-13 a dále jsou doloženy příklady shrnutými v tabulkách 5-8.
Schéma 1
H
O
/—\ o
HN N-<
Λ O i-Pr2NEt
Výchozí indoly (1) (schéma 1) jsou známé sloučeniny a nebo je možné je snadno připravit způsoby popsanými v literatuře, jako jsou způsoby popsané v pracích Gribble G. (citace č.24) nebo Bartoli a sp. (citace č.36). Indoly (1) se zpracují způsoby popsaným v literatuře (Lingens F. a sp., citace č.25) s oxalylchloridem bud v THF (tetrahydrofuran) nebo v etheru a získají se tak požadované glyoxylchloridy (2). Meziproduktové glyoxylchloridy (2) se pak zpracují kopulační reakcí s benzoylpiperazinem (3) za bazických podmínek (Desai M. a sp., citace 26) a připraví se tak sloučenina (4).
i-Pr2NEt
TFA
Zpracováním indol-3-glyoxylchloridu (2) (schéma 2) s terč.buty1-1-piperazinkarboxylatem (5) se získá produkt kopulace (6). Odstranění Boc chránící skupiny ze sloučeniny (6) se provede 20 % TFA (kyselina trifluoroctová)/CH2CI2 za výtěžku sloučeniny (7). Získaný produkt se pak kopuluje s karboxylovou kyselinou v přítomnosti l-(3-dimethylaminopropy1)-3-ethylkarbodiimidu naneseného na polymerním nosiči (P-EDC) a získají se tak produkty vzorce (8).
o
EDC, DMF
TFA
CH2CI2
Při přípravě sloučenin příkladů 58-81 se piperazin (7) (schéma 3) zpracuje s Boc-chráněnou kyselinou aminobenzoovou v přítomnosti EDC a získá se tak sloučenina vzorce (8a). Část získaného produktu se oddělí a zpracuje se s TFA aby se odstranila Boc skupina, čímž se získají aminoderiváty (9).
o
EDC, DMF
8b
LiOH
THF/MeOH
Pro provedení příkladů 82-89 se piperazin (7) (schéma 4) zpracuje s kyselinou acetoxybenzoovou v přítomnosti EDC, a připraví se tak sloučenina (8b). Podíl takto připraveného produktu se pak oddělí, zpracuje se hydrolýzou s LiOH aby se odstranila acetatová skupina a získají se tak příslušné hydroxyderiváty (10).
Příklady sloučenin obsahujících substituované piperaziny se připraví obecnými způsoby znázorněnými ve schématech 5-13.
Substituované piperaziny jsou bud obchodně dostupné u firmy Aldrich Co., nebo je možné je připravit způsoby známými z literatury (Behun a sp., citace 31(a), schéma 5, rovnice
01). Hydrogenací alky1-substituovaných pyrazinů při tlaku 40 až 50 psi v ethanolu se připraví substituované piperaziny. Jestliže substituent je ester nebo amid, pyrazinové systémy lze částečně redukovat na tetrahydropyrazinové (Rossen a sp., citace 31(b), schéma 5, rovnice 02). Karbonyl-substituované piperaziny lze připravit za stejných podmínek jaké jsou popsané výše s použitím obchodně dostupných dibenzylpiperaz inů.
Schéma 5
H2, Pd-C
H2, Pd-C
EtOH, 40-50p»i
EtOH, 40-SOpsl
X = OR, NR,R2
H
N COX
H rovnice 01 rovnice 02
Bn
Ň COX
I
Bn
H2, Pd-C rovnice 03
EtOH, 40-50p»l
X e OR, NR,R2
2-trifluormethylpiperazin (Jenneskens a sp., citace 31c) se připraví čtyřstupňovým způsobem (schéma 6). N,N'-dibenzylethylendiamin (11) reaguje v přítomnosti Lewisovy kyseliny T1CI4 s trifluorpyruvaty (12) za vzniku hemiacetalu (13) , jehož redukcí pomocí Et3SiH v CF3COOH se získá laktam (14) . Laktam (14) se pak zredukuje pomocí L1AIH4 na
1,4-dibenzyl-2-trifluormethylpiperazin (15). Hydrogenací sloučeniny (15) v HOAc se nakonec připraví požadovaný produkt, 2-trifluormethylpiperazin (16).
• · • ♦ · · • · · • · · · • · · • · ·
Schéma 6
LAH. Ether reflu*
TiCI4. Et3N
CHjCIj
t.místnosti
FjC
F=O
OR
R = Me, Et
H2 (55Psi)
Pd-C, HOAc
2HOAC
1«
Mono-benzoyláci symetricky substituovaných piperazinů lze provést jedním z následujících způsobů (schéma 7). (a) Požadovaný mono-benzoy1 ováný piperazin se připraví zpracováním roztoku piperazinů v kyselině octové s acetylchloridem (Desai a sp., citace 26, schéma 7, rovnice 04). (b) Symetrické piperaziny se zpracují s 2 ekvivalenty butyllithia a následně se při teplotě místnosti přidá benzoylchlorid (Wang a sp., citace 32, schéma 7, rovnice 05).
Schéma 7
1) BuLi (2eq.)
2) . BzCI, THF
A ·B 1 alkyl-substituenty rovnice 04
rovnice 05
A,B·.alkyl-substituenty
Mono-benzoylaci nesymetricky substituovaných piperazinů lze provést jedním z následujících způsobů (schéma 8), které byly ověřeny na příkladech mono-alkyl-substituovaných piperazinů. (a) Nesymetrické piperaziny se zpracují s 2 ekvivalenty butyllithia a přídavkem benzoylchloridu při teplotě místnosti se tak připraví směs dvou polohových isomerů, které lze rozdělit chromatografií (Wang a sp., citace 32 a 33(b), schéma 8, rovnice 06); (b) Kyselina benzoová se převede na pentafluorfenylester a pak se nechá dále reagovat s 2-alkylpiperazinem, čímž se připraví mono-benzoylpiperaziny s benzoylovou skupinou na méně bráněném dusíku (Adamczyk a sp., citace 33(a), schéma 8, rovnice 07); (c) Směs piperazinů amethylbenzoatu se podrobí zpracování s dialkylaluminiumchloridem které probíhá 2-4 dny a získá se tak mono-benzoylpiperazin s benzoylovou skupinou na méně bráněném dusíku (schéma 8, rovnice 08); (d) Nesymetrické piperaziny se zpracují s 2 ekvivalenty butyllithia, potom se přidá při teplotě místnosti triethy1sily1chlorid a benzoylchlorid v THF a připraví se tak mono-benzoylpiperaziny s benzoylovou skupinou na více bráněném dusíku (Wang a sp., citace 33(b), schéma 8, rovnice 09). Jestliže substituent v poloze 2 je ester nebo amid, mono-benzoyláce pomocí benzoylchloridu probíhá v přítomnosti triethylaminu jako baze v THF na méně bráněném dusíku piperazinů (schéma 8, rovnice 10).
Schéma 8
F
| o 0^0. | R . A | RjAlCI CHjCI2 | R HN^^i rovnice 08 k^NBz |
| R ηΆ | 1)BuLI(2 ekv.) | R k^NH | |
| 2) TESCI, THF 3) BzCI | rovnice 09 | ||
| cox hA | BzCI | COX HN^T k^NB* | |
| CHjClj, EtjN | rovnice 10 | ||
| X OR, NR,R2 |
V případě tetrahydropyrazinů (schéma 9, rovnice 11), probíhá monobenzoyláce na více bráněném dusíku za podmínek uvedených pro rovnici 10 ve schématu 8, dobře zdůvodnitelným způsobem (Rossen a sp., citace 31(b).
Schéma 9
| COX | COX | ||
| BzCI | ΒζΝ\ | ||
| k^NH | CHjClj, EtjN | k^NH | xx |
x - or, nr,r2
Dále je možné, jak je znázorněné ve schématu 10, selektivně redukovat esterovou skupinu pomocí NaBlU v přítomnosti benzamidu (Masuzawa a sp., citace 34).
Schéma 10
COOR
HnA
NaBH4
THF. EtjN
CH,OH
I^NBz rovnice 12
Hydrolýza esterové skupinu na kyselinu
Esterové skupiny bud na piperazi nových spojovacích skupinách nebo na indolovém jádru lze hydrolyzovat na odpovídající kyselinu za bazických podmínek, jako pomocí K2CO3 (schéma 11, rovnice 13) nebo pomocí NaOMe (schéma 11, rovnice 14) v MeOH a ve vodě.
Schéma 11
K2CO3
MeOH/ H2O
1) NaOMe, MeOH
H2O
2) 10% HCI
rovnice 13 rovnice 14
Kopulační reakce
Schéma 12
Požadované produkty (18) se připraví reakcí glyoxylchloridu (2) se substituovanými benzoylpiperaziny nebo tetrahydropyraziny (17) v CHCI2 s použitím iso-Pr2NEt jako baze .
V případě kopulačních reakcí s použitím 3-hydroxymethy1benzoylpiperazinu se hydroxylová skupina dočasně chrání formou TMS (trimethy1silyl)etheru s použitím BSTFA (N,O-bistrimethylsily1)fluoracetamid) (Furber a sp., citace č.35). Nechráněný atom dusíku pak reaguje s glyoxalchloridy (2) za tvorby požadovaných diamidů. odstraní a získají (19) (schéma 13).
Během zpracování se TMS chránící skupina tak volné hydroxymethylpiperazindiamidy se
Schéma 13
Antivirová účinnost
Antivirová aktivita sloučenin podle příkladu 1-34 se stanoví na MT-2 buňkách (CD4 pozitivní T-lymfocytická buněčná linie) akutně infikovanými BRU kmenem HIV-1 v přítomnosti 10 μΜ sloučeniny. Množství virů se kvantifikuje 6 dní po infikaci s použitím stanovení reverzní traskriptázy (Potts, citace č.27). Výsledky stanovení antivirové aktivity jsou shrnuty v tabulce 1 uvedené níže. Cytotoxicita se stanoví inkubací buněk v přítomnosti postupně ředěné sloučeniny a stanovením životaschopnosti buněk redukčním stanovením s XTT barvivém (Weislow, citace 28). Zjištěné 50% cytotoxicitni koncentrace všech sloučenin jsou významně vyšší než 10 μΜ, z čehož vyplývá, že uvedené sloučeniny jsou relativně netoxické.
Antivirová aktivita sloučenin podle příkladů 35-215 se stanoví na HeLa CD4 CCR5 buňkách infikovaných jednorázově HIV-1 reportérovým virem v přítomnosti hodnocené sloučeniny v koncentracích < 10 μΜ. Vyhodnocení virové infekce se provede 3 dny po infikaci stanovením exprese luciferasy z integrované virové DNA v infikovaných buňkách (Chen a sp., citace č.41). Procentuální inhibice vyvolaná každou sloučeninou se vypočte na základě velikosti exprese luciferasy v infikovaných buňkách v přítomnosti každé z hodnocených sloučenin procentuálně vyjádřené srovnáním velikosti této exprese v buňkách bez hodnocené sloučeniny a odečtením takto získané hodnoty od 100. U hodnocených sloučenin byla zjištěna antivirová aktivita aniž by došlo k nepřiměřené toxicitě při koncentracích < 10 μΜ, a zjištěné výsledky jsou uvedené v tabulkách 1-4 a tabulkách 9-13.
• · • ·
Tabulka 1
| Příklad v c. | Ri | r2 | Ra | 0/ /0 ] inhibice @ 10 uM |
| 1 | H | H | H | >98 |
| 2 | H | H | 2,6-Difluor | 66.8 |
| 3 | H | H | 2,4-Difluor - | 28.5 |
| 4 | H | H | 2-Fluor -3chlor - | 91.2 |
| 5 | H | H | 2-Fluor - | >98 |
| 6 | H | H | 2-Acetoxy- | 65.4 |
| 7 | H | H | 2-Hydroxy- | 88 |
| 8 | H | H | 3-Chlor -4fluor - | 46 |
| 9 | H | H | 3-Fluor -4methyl- | 23.4 |
| 10 | H | H | 3,4-Difluor - | 32.7 |
| 11 | H | H | 3-Fluor - | 92.5 |
| 12 | H | H | 3-Brom - | 88.4 |
| 13 | H | H | 4-Hydroxy- | 87.7 |
| 14 | H | H | 4-Fluor h | 73.6 |
| 15 | H | H | 4-Methyl- | 61.8 |
| 16 | H | H | 4-' terc.butyl | 47.9 |
| 17 | H | H | 4-Acetoxy- | 91.5 |
| 18 | 2-Methyl- | H | H | 54.9 |
| 19 | 4-Fluor - | H | H | >98 |
| 20 | 4-Chlor - | H | H | >98 |
| 21 | 4-Nitro- | H | H | 88.3 |
| 22 | 5,6-Diacetoxy- | H | H | 34 |
| 23 | 5-Fluor - | H | H | 94.6 |
| 24 | 5-Acetoxy- | H | H | 75.8 |
| 25 | 5-Methyl- | H | H | 49.5 |
| 26 | 5-Brom - | H | H | >98 |
| 27 | 5-Chlor - | H | H | 95.8 |
| 28 | 6-Fluor - | H | H | >98 |
| 29 | 6-Chlor - | H | H | 95.6 |
| 30 | 6-Methoxy- | H | H | 96.4 |
| 31 | 7-Chlor - | H | H | >98 |
| 32 | 7- karboethoxy | H | H | >98 |
| 33 | 7-Ethyl- | H | H | >98 |
| 34 | 7-Methyl- | H | H | >98 |
| 35 | 7-Brom | H | H | >98 |
| 36 | 7-Methoxy | H | H | >98 |
| 37 | 6-Trifluoromethyl | H | H | 38 |
| 38 | 7-Fluor | H | H | >98 |
| 39 | 4,7-Dimethoxy | H | H | >98 |
| 40 | 5,6-Dichlor | H | H | >98 |
| 41 | 4-Brom | H | H | >98 |
| 42 | 4,6-Difluor | H | H | >98 |
| 43 | 5-Fluor >-6-chlor | H | H | 60 |
| 44 | 5,6-Difluor > | H | H | 63 |
| 45 | 4,5,6,7-tetrafluor | H | H | >98 |
| 46 | 4,7-Difluor | H | H | >98 |
| 47 | 4-Methoxy | H | H | >98 |
| 48 | 5-Fluor >-7-brom < | H | H | 75 |
| 49 | 4-Fluor -7-methyl | H | H | >98 |
| 50 | 4,6-Difluor -5Bronv | H | H | 97 |
| 51 | 4-Fluor -7trifluoroethoxy | H | H | >98 |
| 52 | 4-Methoxy-7-chIor | H | H | >98 |
*« φ-t Φ ΦΦΦ· • · · Φ Φ · * Φ··· • Φ · « · ♦· ·Φ • · · · ··· · • · Φ · ΦΦΦ ΦΦ ··
| 53 | 4-ethoxy | H | H | >98 |
| 54 | 4-methoxy-7-brom | H | H | >98 |
| 55 | 4-Brom -7-fluor | H | H | 97 |
| 56 | 4-Fluor -7-methoxy | H | H | >98 |
| 57 | 4T rifluoromethoxy7-brom | H | H | >98 |
| 58 | 4-Fluor | H | 4-NHC(O)OBu-t | 95 |
| 59 | 4-Chlor | H | 2NHC(O)OBu-t | 51 |
| 60 | 4-Chlor | H | 3NHC(O)OBu-t | 97 |
| 61 | 4-Chlor | H | 4NHC(O)OBu-t | 93 |
| 62 | 4-Fluor | H | 2NHC(O)OBu-t | 51 |
| 63 | 4-Fluor | H | 3NHC(O)OBu-t | 98 |
| 64 | 4-Methoxy | Me | 3NHC(O)OBu-t | 95 |
| 65 | 4-Fluor | H | 2-Amino | 84 |
| 66 | 4-Fluor | H | 3-Amino | >98 |
| 67 | 4-Fluor | H | 4-Amino | >98 |
| 68 | 4-Chlor | H | 2-Amino | 75 |
| 69 | • 4-Chlor | H | 3-Amino | >98 |
| 70 | 4-Chlor | H | 4-Amino | 98 |
| 71 | H | H | 2-Amino | 36 |
| 72 | H | H | 3-Amino | 87 |
| 73 | 4,7-Difluor | H | 3-Amino | >98 |
| 74 | 4,7-Difluor | Me | 3-Amino | >98 |
| 75 | 4,7-Difluor | Me | 4-Amino | >98 |
| 76 | 4-Fluor | Me | 3-Amino | >98 |
| 77 | 4-Methoxy-7Chlor | Me | 3-Amino | >98 |
| 78 | 4-Methoxy-7- | Me | 4-Amino | >98 |
| 79 | 4-Methoxy | Me | 3-Amino | >98 |
| 80 | 4-Fluor ~7Methoxy | Me | 3-Amino | >98 |
| 81 | 4-Fluor -7Methoxy | Me | 4-Amino | >98 |
v 9 ** Φ t · · ·<
• *9 9 99* · *999 • *9« 9 9 ·»99 • · * 94 99 «94 *9 • •9· 9 9* ♦·· t· 9« ♦ · 9 ·* 9··**
| 82 | 4-Fluor | H | 2-Acetoxy | 91 |
| 83 | 4-Fluor | H | 3- Acetoxy | >98 |
| 84 | 4-Fluor | H | 4- Acetoxy | 98 |
| 85 | 4-Chlor | H | 4- Acetoxy | 93 |
| 86 | 4-Chlor | H | 3- Acetoxy | >98 |
| 87 | 4-Fluor | H | 2-OH | 86 |
| 88 | 4-Fluor | H | 3-OH | >98 |
| 89 | 4-Fluor | H | 4-OH | 95 |
| 90 | 4-Fluor -7karboxaldehyd | H | H | >98 |
Tabulka 2.
O
| Příklad v c. | Ri | W | 0/ Λ) inhibiče @ 10 uM |
| 91 | 4-Fluor | /—\ N N A | >98 |
| 92 | 4-Fluor | A N N a | 94 |
| 93 | 4-Fluor | N N A | >98 |
| 94 | 4-Fluor | /—\ N N Ν'' | >98 |
| 95 | 4-Fluor | A N N | >98 |
| 96 | 4-Fluor. | N N r | >98 |
| 97 | 4-Fluor | A N N | 97 |
| 98 | 4-COOMe | /—\ N N HO—' | 84 |
| 99 | 4-Fluor | o. o X | 89 |
| 100 | 7-COOMe | 0 | 86 |
| 101 | 4-Fluor | Cv o X | 74 |
| 102 | 7-COOMe | /—\ N N | >98 |
| 103 | 7-COOMe | H | >98 |
| 104 | 7-COOMe | A N\___U | >98 |
| 105 | 7-OMe | ť | >98 |
| 106 | 4,7Difluor _ | N N ť | >98 |
| 107 | 4,5,6,7tetrafluor | N N | >98 |
| 108 | 4,5,6,7tetrafluor | /—\ __H | >98 |
| 109 | 7-Nitro | N \ fy | >98 |
| 110 | 7-Ethyl | N N fy | >98 |
| 111 | 7-OMe | >98 | |
| 112 | 7-Nitro | N\ \ | 84 |
| 113 | 6-Chlor | r~\ N N fy | 81 |
| 114 | 5,6Dichlor | N N fy | 89 |
| 115 | 4-Chlor | N N \___/ | 79 |
| 116 | 4-Chlor | ti \ fy | 77 |
| 117 | 5,6dichlor | _____ti | 89 |
| 118 | 5-Fluor | ti \ fy | 69 |
| 119 | 7-Ethyl | _____ti | 72 |
| 120 | 4-Brom | 58 | |
| 121 | 7-COOMe | MeO N N \/ | 92 |
| 122 | 4-Br | ti \i fy | 40 |
• · • «
| 123 | 5-Fluor' | N | N | 95 |
| 124 | 6-Chlorj | N | N | >98 |
| 125 | 7-COOMe | /---\ | >98 | |
| 126 | 7-COOMe | N | N | >98 |
| 127 | 7-COOMe | L | 95 | |
| N N | ||||
| 128 | 7-COOMe | N r | N / | 95 |
| 129 | 7-COOMe | N | N / | 81 |
| 130 | 7-COOMe | - | < | 77 |
| - | /~ N | |||
| 131 | 7-COOMe | N A | N | 63 |
| 132 | 7-COOMe | N | N | 59 |
• ·
| 133 | 7-COOMe | Η H | 92 |
| 134 | 7-COOMe | F __H | 87 |
| 135 | 4-OMe | r~\ N N | >98 |
| 136 | 4-OMe | __U X | >98 |
| 137 | 7-COOH | /---\ N N ť | >98 |
| 138 | 4-Fluor -7methyl | N N | >98 |
| 139 | 7-COOMe | Λ __Η | >98 |
| 140 | 7-Fluor | N \ ť | >98 |
| 141 | 7-Fluor | /—\ H X | 96 |
| 142 | 7-COOMe | /---\ N N F f3c | >98 |
| 143 | 4-Fluor | Η N f3c | 91 |
| 144 | 4-fluor -7brom | >98 |
I
| 145 | 4-Fluor -7COOMe | Γ~\ Ν N r | >98 |
| 146 | 4-Fluor -7COOH | r~\ Ν N r | >98 |
| 147 | 4-Fluor -7OMe | Ν N | >98 |
Tabulka 3
| Příklad v c. | R | Ar | % anhibice i at 10 μΜ |
| 148 | 4-Fluor | 3-thienyl | >98 |
| 149 | 4-Fluor | 1,2,3-Thiadiazolyl | 88 |
| 150 | 4-Fluor | 2-(4-Methoxy) thienyl | 81 |
| 151 | 4-Fluor | 2-(5-Methylthio)thienyl | 75 |
| 152 | 4-Fluor· | 2-(3-Brom )thienyl | 97 |
| 153 | 4-Fluor | 2-(5-Brom )thienyl | >98 |
| 154 | 4-Fluor | 2-Pyrazinyl | 80 |
| 155 | 4-Fluor | 2-(5-Methyl)thienyl | >98 |
| 156 | 4-Fluor | 2-(5-Chlor <)thienyl. | >98 |
| 157 | 4-Fluor | 2-Indolyl | 70 |
| 158 | 4-Fluor | 4-(2-Methyl)thiazolyl | 92 |
| 159 | 4-Fluor | 4-Thiazolyl | >98 |
| 160 | 4-Fluor | 4-Pyridyl | 98 |
| 161 | 4-Fluor | 3-(6-Methyl)pyridyl | 94 |
| 162 | 4-Fluor | 3-Pyridyl | 97 |
| 163 | 4-Fluor | 5-Isoxazolyl | 90 |
| 164 | 4-Fluor | 2-Furanyl | >98 |
| 165 | 4-Fluor | 3-Pyrazolyl | 92 |
| 166 | 4-Fluor | 2-Pyridyl | >98 |
| 167 | 4-Fluor | 3-Furanyl | >98 |
| 168 | 4-Fluor | 2- thienyl | >98 |
| 169 | 4-Fluor | 2-Benzofuranyl | 80 |
| 170 | 4-Fluor | 2-(5-Brom )furanyl | >98 |
| 171 | 4-Fluor | 2-(3-Methyl)furanyl | >98 |
| 172 | 4-Fluor | 2-(3-Chlor )thienyl . | >98 |
| 173 | 4-Fluor | 3-(5-Chlor -4methoxy)thienyl - | >98 |
| 174 | 4-Fluor | 2-(5-Chlor )furanyl | >98 |
| 175 | 4-Chlor | 3-'thienyl | >98 |
| 176 | 4-Chlor | 2-[5-(Pyrid-2-yl)]thienyl _ | 86 |
| 177 | 4-Chlor | 2-Thieno[3,2-BJthienyl | >98 |
| 178 | 4-Chlor | 2-(5-Methylthio)thienyl | 93 |
| 179 | 4-Chlor , | 2-(5-Bromo)thienyl | >98 |
| 180 | 4-Chlor | 2-Pyrazinyl | 76 |
| 181 | 4-Chlor | 2-Pyridyl | 96 |
| 182 | 4-Chlor | 2Benzo thienyl | 89 |
| 183 | 4-Chlor | 2-(5-Chlor )thienyl . | >98 |
| 184 | 4-Chlor | 2-(3-Chlor )thienyl - | 94 |
| 185 | 4-Chlor | 2-Indolyl | 85 |
| 186 | 4-Chlor | 4-(2-Methyl)thiazolyl | 91 |
| 187 | 4-Chlor | 4-Thiazolyl | 98 |
• ·
| 188 | 4,7-Difluor | 2-(5-Chlor )furanyl | >98 |
| 189 | 4,7-Difluor | 2-(5-Brom )furanyl | >98 |
| 190 | 4,7-Difluor | 2-furanyl | >98 |
| 191 | 4,7-Difluor | 2-Pyridyl | 95 |
| 192 | 4,7-Difluor | 2-(3,4-Dichlor )furanyl | >98 |
| 193 | 4,7-Difluor | 2-(5Trifluor methyl)furanyl | >98 |
| 194 | 4,7-Difluor | 2-(4,5-Dimethyl)furanyl | >98 |
| 195 | 4-Fluor | 2-Imidazolyl | 71 |
Tabulka : 4
| Přiklaď v c. | R | Ar | % inhibice @ 10 μΜ |
| 196- | 4,7difluor | 2-Pyridyl | >98 |
| 197 | 4-Fluor -7methyl | 2-Pyridyl | 93 |
| 198 | 4,7Difluor | 2-(5-Brom )furanyl | >98 |
| 199 | 4,7Dimethoxy | 2-(5-Brom )furanyl | >98 |
| 200 | 7-COOMe | 2-(5-Brom )furanyl | >98 |
| 201 | 4,7Difluor | 2-Pyridyl | >98 |
| 202 | 4-Fluor . | 2-Pyridyl | >98 |
| 203 | 4-Chlor | 2-Pyridyl | 80 |
| 204 | 4-Brom | 2-Pyridyl | 50 |
| 205 | 5-Fluor | 2-Pyridyl | 61 |
| 206 | 6-Chlor | 2-Pyridyl | 88 |
| 207 | 7-Fluor | 2-Pyridyl | >98 |
| 208 | 7-Methoxy | 2-Pyridyl | >98 |
| 209 | 7-Methyl | 2-Pyridyl | >98 |
| 210 | 7-Ethyl | 2-Pyridyl | 88 |
| 211 | 4-methoxy7-chlor | 2-Pyridyl | >98 |
| 212 | 7- kyan | 2-Pyridyl | >98 |
| 213 | 4-Methoxy | 2-Pyridyl | >98 |
| 214 | 4Methoxy7-Brom | 2-Pyridyl | >98 |
| 215 | 4-Fluor -7Methoxy | 2-Pyridyl | >98 |
Pokusná část
Příklady provedení vynálezu
Biologie
Použité zkratky
- pM znamená mikromolární;
- pci znamená mikrokurie;
- ml znamená mililitr;
- pg znamená mikrogram;
- M znamená molární;
- pm znamená mikromol;
- mM znamená milimolární;
- a znamená údaj o inhibici v procentech znázorňující střední hodnotu z nejméně dvou pokusů s paralelním stanovením v každém pokusu;
- RT znamená rverzní transkriptázu.
Prostředky a postupy použité v pokusech stanovení antivirové účinnosti popsaných v příkladech 1-34 jsou uvedené níže.
Buňky- MT-2 T buněčné linie propagované v Roswell Park Memoriál Institute (RPMI) 1640 médiu (Liře Technologies, Gaithersburg, MD) s obsahem 10 % fetálního hovězího séra (FBS, Sigma, St.Louis, MO).
Virus- Laboratorní HIV-1 kmen BRU, u něhož byla stanovena jeho infekčnost (Johnson V.A. a Byrington R.E., 1990).
Provedení:
1. MT-2 buňky (Harada a sp., citace č.30) se infikují HIV-1 BRU při multiplicitě infikace (MOI) 0,005 v médiu RPMI 1640 obsahujícím 10 % fetálního hovězího séra a koncentraci buněk 1 x 10 5 buněk/ml.
2. Ke 100 μΐ médiu RPMI 1640 s obsahem 10 % fetálního hovězího séra v jedné jamce na 96 jamkové destičce se přidá hodnocená sloučenina v koncentraci 20 μΜ.
3. Do každé jamky se přidá 100 μΐ infikovaných buněk MT-2 o koncentraci 1 x 105/ml takže výsledná koncentrace buněk v jamce je 5 x 104 buněk/ml a hodnocené sloučeniny 10 μΜ.
4. Vzorky se inkubují při 37 °C a 6 dní po infikaci se sklidí .
5. Replikace HIV-1 se kvantifikuje stanovením aktivity HIV-1 reverzní transkriptázy (RT) obsažené v supernatantech prostých buněk (Potts a sp., citace č.27). Z každého vzorku se odebere 20 μί supernatantu prostého buněk a přidá se k 40 μΐ směsi pro RT [42 μΜ tris(hydroxymethy1)aminomethan pH 7,8 (Sigma, St.Louis, MO), 63 μΜ chlorid draselný (Mal1inckrodt, Paris KT), 2 μΜ dithiothreitol (Sigma, St.Louis, MO), 4 μΜ chlorid horečnatý (Mal1inckrodt, Paris KT), 4 μg/ml kyseliny polyadenylové (Pharmacia, Piscataway, NJ), 1,3 μg/ml oligonukleotid-deoxythidinui2 - i 8 (Pharmacia, Piscataway, NJ), 0,04 % (oktylfenoxy)polyethoxyethanolu (Nonidet P-40, Sigma, St.Louis, MO) a 17 pCi/ml 3H-deoxythimidin-5'-trifosfatu (NEN, Boston, MA)]. Vzorky se inkubují 1 hodinu při 37 °C a pak se z každého vzorku nanese na diethylaminoethylcelulosový (DE-81) filtrační papír (Whatman, Hillsboro, OP) po 1 μί, papír se vysuší, potom se čtyřikrát promyje 0,3 M chloridem sodným (Fisher Scientific, Pittsburgh, PA), 30 mM citranem sodným pH 7,0 (Sigma, St.Louis, MO) a potom dvakrát 95% ethanolem. Navázaná radioaktivita se vyhodnotí scintilačně.
6. Procentuální inhibice pro každou sloučeninu se vypočte vyjádřením hladiny replikace HIV-1 v přítomnosti jednotlivé sloučeniny v procentech replikace kontrolního vzorku neobsahujícího žádnou sloučeninu a odečtením takto získané hodnoty od 100.
7. Při stanovení cytotoxicity hodnocených sloučenin se neinfikované buňky inkubují s jednotlivým sloučeninami přítomnými v koncentracích o postupném ředění po dobu 3-6 dnů. Životaschopnost buněk se stanoví pomocí redukce barviva XTT {2,3-bi s(2-methoxy-4-ni tro-5-sulf of enyl)-5-[(f enylamino)60 •» ·· · ···· ···· ··»· ·· ···· · · ··· • * · »· ·· · ·· · ···· ····· •· ·· ····<·· karbonyl]-2H-tetrazoliumhydroxid} (Weislow a sp., citace 28). Stanoví se procentuální počet živých buněk v jamkách obsahujících zkoušenou sloučeninu ve srovnání s kontrolním pokusem bez sloučeniny.Vypočte se 50% cytotoxická koncentrace jako koncentrace léčiva, která sníží počet živých buněk na 50 % ve srovnání s kontrolními buňkami nevystavenými účinkům s1oučeniny.
Prostředky a způsoby pro stanovení antivirové aktivity podle příkladů 35-215 zahrnují prostředky a způsoby uvedené níže:
Buňky:
- Produkce viru: buněčné linie z lidských embryonálních ledvinových buněk, 293, propagované v médiu Dulbecco's Modified Eagle Medium (Life Technologies, Gaithersburg, MD) obsahujícím 10 % fetálního hovězího séra (FBS, Sigma, St.Louis, MO).
-Infekce virem: buňky HeLa epiteliální lidské buněčné linie exprimující HIV-1 receptory CD4 a CCR5 propagované v médiu Dulbecco's Modified Eagle Medium (Life Technologies, Gaithersburg, MD), obsahujícím 10 % fetálního hovězího séra (FBS, Sigma, St.Louis, Mo) a doplněném 0,2 mg/ml Geneticinu (Life Technologies, Gaithersburg, MD) a 0,4 mg/ml Zeocinu (Invitrogen, Carlsbad, CA).
Virus - reportérový virus s defekcí replikace se připraví kotransfekcí lidských embryonálních ledvinových buněk 293 expresním vektorem pro obal HIV-1 DNA a provirovou cDNA obsahující deleční mutaci pro virový obal a luciferasový reportérový gen insertovaný místo HIV-1 nef sekvencí (Chen,
• · · · · • · · ·
1994). Transfekce se provedou pomocí činidla 1ipofectAMINE PLUS způsobem popsaným výrobcem (Life Technologies, Gaithersburg, MD) .
Provedení:
1. K HeLa CD4 CCR5 buňkám naneseným na 96 jamkovou destičku o koncentraci buněk 5 x 104 buněk na jamku v médiu Dulbecco's Modified Eagle Medium obsahujícím 10 % fetálního hovězího séra se přidá hodnocená sloučenina v koncentraci < 20 μΜ.
2. K naneseným buňkám s hodnocenou sloučeninou se přidá 100 μΐ reportérového viru s defekcí replikace v médiu Dulbecco's Modified Eagle Medium při multiplicitě infikace (MOI) 0,01 za dosažení konečného objemu 200 μΐ v jamce a konečné koncentrace hodnocené sloučeniny < 10 μΜ.
3. Sklizeň se provede 72 hodin po infikaci.
4. Virová infekce se sleduje měřením exprese luciferasy z virové DNA infikovaných buněk s použitím kitu pro stanovení luciferasového reportérového genu (Roche Molecular Biochemicals, Indianopolis, IN). Infikované buněčné supernatanty se odstraní a přidá se do každé jamky 50 μΐ média Dulbecco's Modified Eagle Medium (bez fenolové červeně) a 50 μΐ činidla pro stanovení luciferasy rekonstituovaného podle návodu výrobce (Roche Molecular Biochemicals, Indianopolis, IN). Aktivita luciferasy se pak vyhodnotí stanovením luminscence pomocí scintilačního počítače Wallac mikrobeta.
5. Procentuální inhibice každé sloučeniny se vypočte
pomocí procentuální hladiny exprese luciferasy v infikovaných buňkách v přítomnosti hodnocené sloučeniny ve srovnání s hladinou exprese v infikovaných buňkách v nepřítomnosti sloučeniny a odečtením získané hodnoty od 100.
Citace:
Chen B.K., Saksela Κ., Andino R. , a Baltimore D.
1994. Distinct modes of human immunodeficiency type 1 proviral latency revealed by superinfection on nonproductively infected cell lineš with recombinant luciferase-encoding viruses. J.Virol. 68:654-660 (citace 37).
Chemie
Všeobecně: Pokud není uvedeno jinak, tak veškerá rozpouštědla a reagenční prostředky byly použity přímo ve stavu získaném z obchodních zdrojů, a reakce byly provedeny v atmosféře dusíku. Rychlá chromatografie se provádí na silikagelu 60 (velikost částic 0,040-0,063; dodávka od EM Sciency). iH NMR spektra byla zaznamenána při 500 MHz pokud není uvedeno jinak, a chemické posuny jsou uváděny vzhledem k reziduálním signálům rozpouštědla. K popisu multipletu byly použity následující standardní akronymy: s (singlet), d (duplet), t (triplet), q (kvartet), m (multiplet), b (široký), app (zdánlivý). Interakční konstanta (J) je udaná v Hz.
Všechny údaje získané kapalinovou chromatografií (LC) byly zjištěny na kapalinovém chromatografu Shimadzu LC-10AS s použitím SPD-10AV UV-Vis detektoru a výstupy hmotnostní spektrometrie (MS) byly získány na Micromass Platform pro LC při ionizaci způsobem elektrospray.
Metoda LC/MS (tj. stanovení totožnosti sloučeniny)
Pokud není uvedeno jinak, analýze všech sloučenin byly provedena za následujících podmínek:
| Kolona: | YMC ODS S7 3,0 x 50 mm; |
| Gradient: | 100 % rozpouštědla A/0 % rozpouštědla B až 0 % rozpouštědla A/100 % rozpouštědla B; |
| Doba průběhu gradientu: | 2 minuty; |
Doba
| zdržení: | 1 minuta; |
| Průtoková rychlost: | 5 ml/min; |
Vlnová délka
| detekce: | 220 nm; |
| Rozpouštědlo A: | 10 % MeOH/90 % H20/0,1 % kyselina trifluoroctová; |
Rozpouštědlo
B: 10 % H2O/9O % MeOH/0,1 % kyselina trifluoroctová;
V jednotlivých případech, kde je to uvedené, byly pro
HPLC použité následující podmínky:
Způsob A: kolona YMC ODS-A C18 S7 3,0 x 50 mm, počáteční % B = 0 / konečná % B = 100.
Způsob B: kolona YMC ODS-A C18 S7 3,0 x 50 mm; počáteční % B = 30 / konečná % B = 100.
Způsob C: kolona PHX-LUNA C18 4,6 x 30 mm; počáteční % B = 0 / konečná % B = 100.
Sloučeniny u kterých se provádí přečištění pomocí preparativní HPLC se zředí v methanolu (1,2 ml) a přečištění se provádí za následujících podmínek v automatickém preparátivním HPLC systému Shimadzu LC-10A.
Metoda preparativní HPLC (tj. přečištění sloučeniny)
Postup při přečištění: eluce s počátečním složením při gradientově eluci (40 % B, 60 % A) do konečného složení (100 % B, 0 % A) s dobou gradientově eluce 20 minut adobou zdržení 3 minuty (100 % B, 0 % A).
Rozpouštědlo A: 10 % MeOH/90 % H20/0,1 % kyselina trifluoroctová;
Rozpouštědlo B: 10 % H20/90 % MeOH/0,1 % kyselina trifluoroctová;
Kolona: YMC C18 S5 20 x 100 mm;
Vlnová délka detekce: 220 nm.
Indoly jsou bud obchodně dostupné, nebo je možné je
připravit známými chemickými způsoby jako jsou způsoby podle
Bartoliho (citace 36) nebo Gribbleho (citace 24).
Typické syntézy indolů jsou uvedené níže.
Příprava 4-fluor-7-methylindolu
Stupeň A
| F | F | NH | |
| CI^CN, BCI3 | A | Jk^CI | |
| ''NHj AICI3, Benzen | nh2 | ||
| Me | Me |
Do tříhrdlé baňky objemu 50 ml vysušené v plameni se vnese v atmosféře N2 a při teplotě místnosti BCI3 (44 mmol, 44 ml, 1 M v benzenu) a 10 ml suchého benzenu. Směs se ochladí na 0 °C a pak se během 10 minut přidá po kapkách
5-fluor-2-methylani 1in (5 g, 40 mmol) v 10 ml suchého benzenu, během 2 minut chloracetonitri 1 (2,18 g, 48 mmol) a v jedné dávce AICI3. Reakční směs se míchá 5 minut při 0 °C, pak se ledová lázeň odstraní a směs se zahřívá v atmosféře N2 6 hodin při teplotě zpětného toku. Získaná směs se pak ochladí na teplotu místnosti a vlije se do EtOAc/ 1 N HC1 (300 ml, 50 : 50 s ledem). Po rozdělení se vodná fáze fáze extrahuje EtOAc (2 x 100 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí vodou (100 ml), solným roztokem (2 x 100 ml) a vysuší se MgSO«. Pak se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a surový meziprodukt se použije v dalším stupni bez dalšího čištění.
Μ Φ» • · · * • · · Φ φφ • · * f
| Stupeň B | |||||
| F | NH | F | OH | ||
| íS | A^CI | NaBH4 | líS | ||
| xnh2 | EtOH/H2O | nh2 | |||
| Me | Me |
Zbytek získaný v předcházejícím stupni se rozpustí ve 100 ml EtOH. Pak se směs ochladí na 0 °C a přidá se po kapkách NaBHí ve 2 ml H2O. Reakční směs se míchá 1 hodinu při 0 °C a pak se zalije H2O (10 ml). Potom se rozpouštědlo odstraní ve vakuu, zbytek se rozpustí v EtOAc (150 ml) a promyje se solným roztokem (2 x 50 ml). Organická vrstva se vysuší MgSO4, rozpouštědlo se odstraní a požadovaný zredukovaný meziprodukt se přímo použije v následujícím cyklizačním stupni.
Stupeň C
K2CO3, Δ
EtOH
Výše uvedený meziprodukt ve formě žlutého oleje se rozpustí ve 100 ml EtOH a potom se přidá K2CO3 (11,0 mg, 80 mmol). Pak se reakční směs zahřívá 2 hodiny při teplotě zpětného toku v atmosféře N2 a potom se ochladí na teplotu místnosti. Pevné podíly odfiltrují přes vrstvu celitu a získaný roztok se zahustí ve vakuu. Zbytek se rozpustí v EtOAc
(200 ml), promyje se solným roztokem (2 x 50 ml) a vysuší se MgSOí. Potom se rozpouštědlo odstraní ve vakuu čímž se získá hnědý olej, ze kterého se přečištěním rychlou chromatografií (12 % EtOAc v hexanech) získá 2,3 g (celkový výtěžek 39 %) čistého produktu. M+H, 150,0; retenční čas 1,297 min.
Příprava 4-ethoxyindolu
Do dvouhrdlé baňky vysušené v sušárně se vnese 5 ml DMF a NaH (66 mg, 66% v oleji, 1,65 mmol). Směs se ochladí na 0 °C a pak se během 10 sekund přidá po kapkách 4-hydroxyindol (200 mg, 1,5 mmol) v 5 ml DMF. Reakční směs se míchá 30 minut v atmosféře N2, pak se po kapkách přidají 2 ml bromethanu ve 2 ml DMF a reakční směs se nechá za pokračujícího míchání po dobu 2 hodin ohřát na teplotu místnosti. Rozpouštědlo se pak odstraní ve vakuu, zbytek se zpracuje s vodou a získá se tak surový 4-ethoxyindol, ze kterého se zpracováním preparativní HPLC získá 201 mg (83 %) čistého 4-ethoxyindolu; retenční čas při HPLC je 1,190 min.
Příprava 4-fluor-7-karbomethoxyindolu
Stupeň A
Směs 4-fluor-7-bromindolu (600 mg, 2,8 mmol) a CuCN (1,004 g, 11,2 mmol) v DMF (4 ml) se zahřívá 16 hodin při teplotě zpětného toku. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs vlije do roztoku amoniaku v MeOH (30 ml, nasycený) a zbytek se odstraní filtrací. Filtrát se přidá ke směsi vody (20 ml)/amoniaku (20 ml, nasycený vodný) a extrahuje se směsí EtOAc/ether (1/1) až TLC analýzou není možné zjistit ve vodné fázi žádný produkt reakce. Spojené organické extrakty se pak promyjí solným roztokem (2 x 200 ml) a vodou (200 ml) a vysuší se (MgSO4); odpařením ve vakuu se získá 4-fluor-7-kyanindol ve formě světlé hnědožluté pevné hmoty (310 mg, 69 %).
Stupeň B
K roztoku KOH (13,04 g, 0,232 mol) ve směsi 14 % H2O/EtOH (50 ml) se přidá 4-fluor-7-kyanindol (900 mg, 5,60 mmol). Získaná směs se zahřívá 12 hodin při teplotě zpětného toku,
pak se pomalu ochladí na teplotu místnosti a zahustí se ve vakuu na asi 30 ml. Zbytek se okyselí na pH 2 pomocí HC1 (~
5,5 N vodný roztok). Sraženina se odfiltruje, promyje se nadbytkem vody, a vysušením ve vysokém vakuu se získá
4-fluor-7-karboxyindol ve formě bílé pevné hmoty (100% konverze). Tento produkt se použije dále bez dalšího čištění.
Stupeň C
COOri
F
K suspenzi 4-fluor-7-karboxyindolu ve směsi MeOH (18 ml)/PhH (62 ml) se přidá (trimethylsilyl)diazomethan (8,8 ml,
17,6 mmol), 2 M roztok v hexanu). Získaná směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti, pak se zalije nadbytkem kyseliny octové a odpaří se ve vakuu. Surový olejový produkt se přečistí rychlou chromatografií s použitím gradientově eluce (hexan až 10 % EtOAc/hexan) a získá se tak ve formě bílé pevné hmoty methyl-(4-fluor)indol-7-karboxylat (1,04 g, 83 % ve dvou stupních).
Příprava 4-fluorindol-7-karboxaldehydu
F
Br
1) BuLi
2) DMF
K roztoku 4-fluor-7-bromindolu (1,0 g, 4,7 mmol) v THF (5 ml) se při -78 °C přidá po kapkách BuLi (5,6 ml, 2,5 M roztok v hexanech). Získaná směs se míchá 15 minut při -78 °C, pak se ohřeje během 30 minut na 5 °C, načež se znovu ochladí na -78 °C. Potom se přidá DMF (1,8 ml) a směs se nechá pomalu ohřát na teplotu místnosti. Pak se reakční směs zalije vodou a extrahuje se etherem. Organická fáze se vysuší MgSO*, zfiltruje se a zahuštěním se získá 4-fluorindol-7-karboxaldehyd.
Obecný způsob přípravy sloučenin podle příkladů 1-17 uvedených v tabulce 5
Stupeň A
2) 20% TFA/CH2CI2
i-Pr2NEt, CH2CI2
H
II
K obchodně dostupnému indol-3-glyoxyly1chloridu (I) (3 g, 14,45 mmol) v CH2CI2 se přidá při teplotě místnosti terč.butyl-l-piperazinkarboxylat (2,7 g, 14,45 mmol) a diisopropy1ethylamin (2,76 ml, 15,9 mmol). Světle hnědě zbarvený roztok se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, kdy LC/MS analýza indikuje úplný průběh reakce. Pak se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a získaný zbytek se rozpustí v ethylacetátu (250 ml) a v diethyletheru (250 ml). Organický roztok se pak promyje vodu (3 x 100 ml) a solným roztokem (50 ml), vysuší se MgSOí, zfiltruje se a zahustí se. Světle žlutá
pevná hmota se pak vnese do 30 ml 20% kyseliny trifluoroctové v CH2CI2. Získaný roztok se pak zahustí s světle žlutá pevná hmota se vysuší ve vakuu a získá se tak 3,5 g (95 %) produktu (II). Analýza LC/MS indikuje 100% čistotu produktu a produkt se použije v dalším stupni bez dalšího čištění.
Stupeň B
P-EDC, RCOOH
DCE/DMF
K piperazin-indol-3-glyoxylamidu (II) (0,03 mmol) se přidá l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid navázaný na pryskyřici (P-EDC) (0,21 mmol) a karboxylová kyselina (RCOOH) (0,06 mmol) v dichlorethanu (DCE) (1 ml) nebo v případě kdy karboxylová kyselina není v DCE rozpustná tak v DMF (dimethylformamid). Reakční směs se 12 hodin protřepává při teplotě místnosti. Produkt (III) se odfiltruje a zahustí se. Získané produkty mají čistotu menší než 70 %, a po rozpuštění v methanoiu se přečistí pomocí automatizovaného preparát ivního HPLC systému Shimadzu.
2) Obecný způsob přípravy sloučenin podle příkladů 18-56 uvedených v tabulce 5
Stupeň A
oxalalylchlorid
--------------------->
THF nebo ether
K roztoku substituovaného indolu (IV) (1 ekv.) v suchém Et2O se po kapkách při 0 °C přidá oxalylchlorid (1,2 ekv.). Za 5 minut se reakční směs ohřeje na teplotu místnosti, nebo se v případě potřeby zahřívá při ~ 35°C přes noc. Meziproduktový substituovaný-indol-3-glyoxylchlorid (V) vzniklý jako pevný produkt se odfiltruje a promyje se suchým etherem (2x1 ml) aby se odstranil nadbytečný oxalylchlorid. Získaný produkt se pak vysuší ve vakuu a získá se tak příslušný glyoxylchlorid (V).
V případech, kde reakce v Et2O je neuspokojivá, použije následující způsob. K roztoku substituovaného indolu (IV) (1 ekv.) v suchém THF (tetrahydrofuran) jako rozpouštědlu se při 0 °C přidá po kapkách oxalylchlorid (1,2 ekv.). Za 5 minut se reakční směs zahřeje na teplotu místnosti, nebo je-li to zapotřebí se zahřívá v atmosféře dusíku při 70 <>C. Po zahuštění ve vakuu se získaný surový meziprodukt (V) podrobí zpracování v dalším stupni bez dalšího zpracování.
Stupeň B
K roztoku indolglyoxylchloridu (V) (1 ekv.) v suchém THF se přidá při teplotě místnosti benzoylpiperazin (1 ekv.). Pak se reakční směs ochladí na 0 °C a přidá se po kapkách diisopropylamin (1,3 ekv.). Po 5 minutách se reakční směs ohřeje na teplotu místnosti a 3 hodiny se protřepává. Surové produkty (VI) získané tímto způsobem se přečistí preparativní HPLC a jejich vlastnosti jsou charakterizované v tabulce 5.
způsob přípravy sloučenin podle příkladů 58-63 uvedených v tabulce 5
Stupeň A
Ke glyoxy1chloridu (V) (1 ekv.) v CH2CI2 se při teplotě místnosti se přidá terč.butyl-l-piperazinkarboxylat (1 ekv.) a diisopropylamin (1,2 ekv.). Získaný roztok se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, kdy LC/MS analýza indikuje úplný průběh reakce. Pak se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a získaný zbytek se zředí ethylacetatem a diethyletherem. Organický roztok se pak promyje vodou (3 x 100 ml) a solným roztokem (50 ml), vysuší se MgSO«, zfiltruje se a zahustí se. K získanému pevnému podílu se pak přidá 30 ml 20% kyseliny trifluoroctové v CH2CI2. Tento roztok se pak zahustí a vysušením získané světle hnědé pevné hmoty ve vakuu se získá glyoxamid (VII).
Stupeň B
Vlil
K piperazinglyoxamidu (VII) (0,1 mmol, 1 ekv.) v DMF (1 ml) se při teplotě místnosti přidá EDC (1,5 ekv.) a kyselina Boc-aminobenzoová (1,5 ekv.). Reakční směs se pak míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Přečištěním surového produktu preparativní HPLC se pak získá produkt (VIII).
Obecný způsob přípravy sloučenin podle příkladů 65-73 uvedených v tabulce 5
TFA
CH2CI2
IX
K BOC-chráněnému derivátu (VIII) (0,03 mmol) se přidá 50% TFA/CH2CI2 (1,5 ml). Reakční směs se pak míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Zahuštěním ve vakuu se pak získá produkt (IX) ve formě své TFA soli. Čistota získaného produktu (IX) je dostatečná, takže další přečištění není nezbytné.
Obecný způsob přípravy sloučenin podle příkladů 82-86 uvedených v tabulce 5
K piperazinglyoxamidu (VII) (0,1 mmol, 1 ekv.) v DMF (1 ml) se při teplotě místnosti přidá EDC (1,5 ekv.) kyselina acetoxybenzoová (1,5 ekv.). Reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Přečištěním surového produktu preparativní HPLC se získá požadovaný produkt (X).
Obecný způsob přípravy sloučenin podle příkladů 87-89 uvedených v tabulce 5
LiOH
---►
MeOH/THF
X
K derivátu (X) chráněnému formou acetatu (0,03 mmol, 1 ekv.) se přidá vodný LiOH (3 ekv.) v THF/MeOH (1,5 ml, 1:1). Reakční směs se pak míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Suorvý produkt se pak přečistí preparativní HPLC a získá se tak produkt (XI) .
Obecný způsob přípravy sloučenin podle příkladů 64 a 74-81 uvedených v tabulce 5
Stupeň A
XII
K roztoku Boc-chráněné aminobenzoové kyseliny (5 mmol) v
DMF (10 ml) se při teplotě místnosti přidá pentafluorfenol (5 mmol) a potom EDC (5 mmol). Reakční směs se pak míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Surový promyje se vodou, 0,1 M HC1 a se vysuší MgSOí, zfiltruje se Pentafluorfenylester (XII) se produkt se zředí CH2CI2 a solným roztokem. Organická fáze a zahustí se.
použije v následující rekci bez dalšího čištění.
Stupeň Β
DMF
K míchanému roztoku (R)-2-methylpiperazinu v DMF (15 ml) se při teplotě místnosti přidá po kapkách roztok pentafluorfenylesteru (XII) v DMF (2 ml). Reakční směs se pak míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Surový produkt se zředí CH2CI2 a promyje se Na2CO3 (nasyceným roztokem) a solným roztokem. Organická fáze se vysuší MgSOí, zfiltruje se a zahustí se. Surový produkt se přečistí rychlou chromatografií (50 % EtOAc/hexan - 10 % MeOH/EtOAc) a získá se tak produkt (XIII).
Stupeň C
XIV i-Pr2NEt
CH2CI2
K indol-3-glyoxylchloridu (V) (1 ekv.) v CH2CI2 se přidá acylpiperazin (XII) a potom i-Pr2NEt (3 ekv.). Reakční směs se pak míchá 5 hodin při teplotě místnosti, potom.se zředí
methanolem a produkt (XIV) se přečistí preparativní HPLC.
Stupeň D
TFA
CH2CI2
K Boc-chráněnému derivátu (XIV) (~0,03 mmol) se přidá 50 % TFA/CH2CI2 (1,5 ml). Reakční směs se pak míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Pak se směs reakční směs zahustí ve vakuu a získá se tak produkt (XV). Čistota produktu (XV) je dostatečná a není nutné jej dále čistit.
Způsob přípravy sloučenin podle příkladů 57 a 90 uvedených v tabulce 5
Stupeň A
CICOCO2Et
AICI3
K substituovanému indolu (IV) (1 ekv.) v CH2CI2 se při 0 °C přidá po kapkách ethylchloroxalat (2 ekv.) a potom AICI3 (2
to ekv.). Reakční směs se míchá pří O °C a pak se nechá přes noc ohřát na teplotu místnosti. Pak se reakční směs zalije
HC1 (1 N) přidávanou po kapkách. Surová směs se extrahuje EtOAc a promyje se vodou, vysuší se MgSOí, zfiltruje se a zahustí se. Rekrystalizaci surového produktu z EtOAc/hexanů se získá ester (XVI).
NaOH
EtOH
K esteru (XVI) (1 ekv.) v EtOH se přidá po kapkách NaOH (2,5 ekv., 10 N). Reakční směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti a pak se zahřívá dalších 90 minut při 45 °C. Produkt reakce se zahustí ve vakuu. Získaný zbytek se rozdělí mezi EtOAc a vodu. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou, vysuší se MgSO*, zfiltruje se a zahuštěním se získá kyselina (XVII) .
Stupeň C
• · * · • · ·· • · · · • 9 ·· • · ·· • · · ·
Ke kyselině (XVII) (1 ekv.) v DMF se přidá benzoylpiperazin (1,2 ekv.) a potom DEPBT (1,2 ekv.) a i-Pr2NEt (2 ekv.). Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Pak se zředí EtOAc, promyje se vodou a solným roztokem, vysuší se MgSO^, zfiltruje se a zahustí se. Surový produkt se pak přečistí rychlou chromatografií (EtOAc/MeOH, 95:5) a získá se tak požadovaný produkt (XVIII)
Tabulka 5
O
| Příklad v c. | Ri | Ra | Re r | HPLC etenční čas (min) | MS Data (M+H)+ |
| 1 | H | H | ---R--- | —ΊΓΤΤ— | ----Ί&.---- |
| 2 | ......... H | H | 2,6Difluor - | 1.36 | 398 |
| 3 | H | H | Z4F------Difluor - | --Π3-- | 398 |
| 4 | H | 2-Huor -3chlor - | 1.54 | 415 | |
| 5 | H | H | 2-Huor >- | 1.42 | 380 |
·
| -----5------ | Η | —H— | 2-Acetoxy- | Γ33---- | 378---- |
| ----------1---------- | Η | H | 2-Hydroxy- | 1.25 | 378 |
| -----8------ | Η | H | 3- Chlor - 4- fluor - | 1.36 | 415 |
| -----9----- | Η | H | 3-1-luor -4methyl- | 1.54 | 394 |
| 10 | Η | H | 3,4Difluor - | 1.45 | 398 |
| —π— | Η | H | 3-Fluor - | Π44 | 38U |
| 12 | ” ....... Η | H | 3-Brom - | 1.56 | 442 |
| 13 | Η | H | 4-Hydroxy- | 1'717 | 378 |
| 14 | Η | H | 4-Fluor <- | 1.43 | 38U |
| 15 | Η | H | 4-Methyl- | 1.34 | 375 |
| 16 | Η | H | ”47 terč .butyl | 1.76 | 4T9 |
| 17 | Η | H | 4-Acetoxy- | 1.58 | 47U |
| 18 | 2-Methyl- | H | H | Π5 | 376 |
| 19 | 4-Fluor ·- | Ή | H | 1.21 | 38U |
| 20 | 4-Chlor - | H | H | 1.35 | 397 |
| 21 | 4-Nitro- | H | H | 1.16 | 4U7 |
| 22 | 5,6-Uiacetoxy- | H | H | ΓΓ7Ε | 478 |
| 23 | 5-Fluor- | H | H | E59 | 38U |
| 24 | 5-Acetoxy- | H | H | Γ76 | 47U |
| 25 | 5-Methyl- | H | H | 1.37 | ----375---- |
| 26 | 5-Brom | H | H | 1.51 | 442 |
| 27 | 5-Chlor >- | H | H | Γ38 | 396 |
| 2Β | 6-Fluor - | H | H | ΓΈ5 | 38U---- |
| Ί9~ | 6-Chlor | “Ή | H...... | 27Π | 395 |
| 30 | 6-Methoxy- | H | H | Γ78 | 397 |
| 31 | 7-Chlor - | H-- | ---H--- | Γ50 | 397 |
| 32 | 7-1 karboethoxy | H | ---H | 1.41 | 38U |
| 33 | 7-Ethyl- | H | H | 1.57 | 39U |
| 34 | 7-Methyl- | H | ---H--- | 1.47 | 376 |
| 35 | 7-Brom | H | H | 1.54 | 442 |
| 36 | 7-Methoxy | H | H | 1.37 | 392 |
| 37 | 6-1 ritluor-methyl | H | H | NU | 43U |
| 38 | 7-Fluor | H | H | 1.59 | 38U |
| 39 | 4,7-Dimethoxy | H | H | nu | 472 |
| ----49---- | 5,6-Uichior | H | ---R-- | ---Π85-- | 432 |
| —η- | 4-Brom | H | H | 1.62 | 440 |
| ----42---- | 4,6-Ditluor | H | H | Π44 | ~~398 |
| ----43----- | 5-Huor -6-chlor | H | H | 1.52 | 4T4 |
| 44 | 5,6-Ditluor | H | H | ΝΌ | 398 |
| ----43---- | 4,5,6,7-tetratluor | H | H | 1.54 | 434 |
| 46 | 4,7-Ditluor | H | H | E39 | 398 |
| 47 | 4-Methoxy | H | H ...... | 1.23 | 392 |
| 48 — | 5-Huor -7-brom | H | H” | ND | ND |
| 49 | 4-Huor -7-methyl | H | H | 1.34 | 394 |
| 50 | 4,6-Ditluor -5Brom' | H | H | 1.63 | 477 |
| 51 | 4-Huor -7trifluor»*ethoxy | H | H ........ | Γ44 | 478 |
| 52 | 4-Methoxy-7chlor | H | H | 1.36 | 426 |
| 53 | 4-ethoxy | H | H | E28 | 495 |
| 54 | 4-methoxy-7brom | H | H | 1.35 | 471 |
| 55 | 4-Brom -7-tluor | H | H | 1.45 | 458 |
| 56 | 4-Huor -7methoxy | H | H | E29 | 419 |
| 57 | 4T rifluor-methoxy7-brom | H | H | ND | 523 |
| 58 | 4-Huor | H | 4NHC(O)O Bu-t | 1.43 | 495 |
| 59 | 4-Chlor | H | 2NHC(O)O Bu-t | 1.56 | 511 |
| 60- | 4-Chlor | H | 3NHC(O)O Bu-t | 1.55 | 511 |
| 61 | 4-Chlor | H | 4NHC(O)O Bu-t | Γ34 | 511 |
| 62 ...... | 4-Huor | H | 2NHC(O)O Bu-t | 1.42 | 493 |
| 63 | 4-Huor | H | 3NHC(0)O Bu-t | 1.44 | 493 |
| 64 | 4-Methoxy | Me | 3NHC(O)O Bu-t | 1.46 | 522 |
| -----53---- | 4-Huor | H | 2-Amino | Γ97 | 393 |
| 66 | 4-Huor | H | 3-Amino | Ol | 395 |
| 67 | 4-Huor | --FT~ | 4-Amino | 05 | 395 |
GY63
| ----58---- | -----4-Chlór-- | ~H-- | 2-Amino | ----1TÍ-- | —m |
| 69 | 4-Chior | H | 3-Amino | 1.06 | 411 |
| 70 | -----4-Chlór | H | 4-Amino | Π03 | 411 |
| 71 | H | ' H | 2-Amino | 1.12 | 377 |
| 72 | H | H | 3-Amino | U793 | 377 |
| 73 | 4,7-Uitluor | H | 3-Amino | (Γ98 | 413 |
| 74 | 4,7-Uitluor | Me | 3-Amino | Π57 | 477 |
| 75 | 4,7-Uitluor | Me | 4-Amino | 17)1 | 477 |
| 76 | 4-Fluor | Mě | 3-Amino | (Γ97 | 409 |
| 77 | 4-Methoxy-7Chlor | Me | 3-Amino | 1.11 | 455 |
| 78 | 4-Methoxy-7Chlor | Me | 4-Amino | 1.11 | 455 |
| 79 | 4-Methoxy | Me | 3-Amino | (Γ93---- | 421 |
| 80 | 4-Fluor -7Methoxy | Me | 3-Amino | 1.05 | ----439 |
| 81 | 4-Fluor -7Methoxy | Mě | 4-Amino | ΠΠ | ----439---- |
| 82 | 4-Fluor | H | 2-Acetoxy | -----Γ7Γ8----- | 438 |
| 83 | 4-Fluor | H | 3-Acetoxy | ----ΓΤ7---- | ----438---- |
| 84 | 4-Fluor | H | 4- Acetoxy | 1.16 | ----438---- |
| 85 | 4-Chlor | H | 4- Acetoxy | Γ78 | 454 |
| 86 | 4-Chlor | ti | 3- Acetoxy | ---Γ29--- | ----454---- |
| 87 | 4-Fluor | —H— | TUH--- | ----ΓΤ7--- | ----395---- |
| 88 | 4-Fluor | H | TUH--- | 1.13 | 395 |
| 4-Fluor | —H~ | TUH--- | -----I7J9---- | 396 | |
| 90 | 4-Fluor -7karboxaldehyd | H | H | ----0779---- | --408 |
(M+H)+ znamená pík molekulového iontu v pozitivní ionizaci. ND znamená nestanoveno.
Způsob přípravy sloučenin uvedených v tabulce 6
A. Příprava substituovaných piperazinů
Příprava 2-alkylpiperazinů:
| R1-R4 | |
| h2 | /K |
| HN NH | |
| Pd-C | \___/ |
g 2-alkylpyrazinu (46,3 mmol firmy Pyrazine Specialties, lne) se rozpustí v 200 ml 95% ethanolu s 500 mg 10% palladia na aktivním uhlí. Reakční směs se hydrogenuje 2 dny pod tlakem (40-50 psi). Pevná hmota se odfiltruje a odstraní se. Zahuštěním filtrátu se získá 2-alkylpiperazin, který již není zapotřebí dále čistit.
2-ethylpiperazin (XIX): 1H NMR (500 MHz, CD3OD) 6 2,89 (t, J=15,05 Hz, 1H), 2,85 (d, J=15,11 Hz, 2H), 2,75 (t, J=ll,80 Hz, 1H), 2,65 (t, J=ll,90 Hz, 1H), 2,48 (m, 1H), 2,28 (t, J=6,12 Hz, 1H), 1,35 (m, 2H), 0,93 (t, J=7,55 Hz, 3H) .
XIX
2-propylpiperazin (XX): 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 3,00-2,60 (m, 6H), 2,65 (t, J=10,20 Hz, 1H), 1,70 (m, 2H), 1,30 (m, 2H), 0,92 (t, J=6,9 Hz, 3H).
H
XX
8i>
2-isopropylpiperazin (XXI): NMR (300 MHz, CDCI3) δ
3,03-2,30 (m, 7H), 1,50 (m, 1H), 0,91 (dd, J=6,60 & 6,60 Hz 3H) .
XXI
2-isobutylpiperazin (XXII): JH NMR (500 MHz, CD3OD) 6 3,00-2,62 (m, 6H), 2,28 (t, J=10,55 Hz, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,38 (m, 2H), 0,92 (dd, J=6,65 & 6,55 Hz, 3H).
XXII
2-terc.butylpiperazin (XXIII): *Η NMR (500 MHz, CD3OD) δ 2,96 (d, J=ll,85 Hz, 2H), 2,80 (d, J=12,05 Hz, 1H), 2,74 (t, J=ll,75 Hz, 1H), 2,63 (t, J=ll,95 Hz, 1H), 2,41 (t, J=ll,85 Hz, 1H), 2,31 (d, J=13,91 Hz, 1H), 0,92 (s, 9H).
XXIII
2-pentylpiperazin (XXIV): 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 2,89 (m, 2H), 2,83 (d, J=ll,95 Hz, 1H), 2,75 (t, J=ll,80 Hz, 1H), 2,65 (t, J=ll,85 Hz, 1H), 2,56 (m, 1H) , 2,28 (t, J=12,3 Hz, 1H), 1,35 (m, 8H), 0,90 (t, J=7,15 Hz, 3H).
XXIV
Příprava 2-methoxykarbonyltetrahydropyrazinu (XXV):
,002^8
CO^>Me
N N
Pd-C /=<
HN NH \___/
XXV g methylesteru pyrazinkarboxylové kyseliny (36,2 mmol firmy Lancaster lne.) se rozpustí ve 200 ml 95% ethanolu s 500 mg 10% palladia na aktivním uhlí. Reakční směs se hydrogenuje pod tlakem (40-50 psi) 2 dny. Pevný podíl se odfiltruje a odstraní se. Zahuštěním filtrátu se získá methoxykarbony1tetrahydropyrazin (XXV), který má dostatečnou čistotu k použití v následných reakcích.
2-methoxykarbonyltetrahydropyrazin (XXV): iH NMR (300 MHz, CD3OD) 6 7,10 (s, 1H), 4,84 (b, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,29 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,08 (t, J=6,0 Hz, 2H);
13C NMR δ 166,1, 130,8, 105,4, 48,4, 40,6, 40,0;
MS m/z: (M+H)+ vypočteno pro C6H11N2O2: 143,08, nalezeno 143,09;
HPLC retenční čas 0,11 (způsob C).
H
XXV
Příprava 2-ethoxykarbonylpiperazinu (XXVI):
,CO2Et ,CO2Et
Pd-C
HN NH
XXVI
g ethylesteru N,N'-dibenzylpiperazinkarboxy1ové kyseliny (14,8 mmol, firmy Maybridge Chemical Company Ltd.) se rozpustí v 200 ml 95% ethanolu s 500 mg 10% palladia na aktivním uhlí. Reakční směs se hydrogenuje pod tlakem (40-50 psi) 2 dny. Pevné podíly se odfiltrují a odstraní.
Zahuštěním filtrátu se získá 2-ethoxykarbonylpiperazin XXVI, který má dostatečnou čistotu k použití v dalších reakcích.
2-ethoxykarbonylpiperazin (XXVI): 1H NMR (300 MHz, CDsOD) Ó 4,20 (q, J=7,20 Hz, 2H) , 3,46-2,60 (m, 7H), 1,27 (t, J=6,9 Hz, 3H).
XXVI
Příprava 2-trifluormethylpiperazinu (XXVII)
Stupeň 1
K roztoku N,N'-dibenzylethylendiaminu (1,51 ml, 6,41 mmol), methyl-3,3,3-trifluor-2-oxopropanoatu (1,0 g, 6,41 mmol) a triethylaminu (1,78 ml, 12,8 mmol) v dichlormethanu (100 ml) se přidá injekční stříkačkou chlorid titaničitý (1 M • · v CH2CI2, 3,21 ml, 3,21 mmol). Reakční směs se míchá 8 hodin a potom se rozpouštědla odstraní ve vakuu. Zbytek se použije v následujícím stupni bez dalšího čištění.
Stupeň 2
Surový produkt (200 mg, < 0,55 mmol) z předcházejícího stupně se rozpustí v TFA (5 ml). Pak se přidá v přebytku triethylsilan (0,88 ml, 5,5 mmol). Po 30 minutách se TFA odstraní ve vakuu a zbytek se použije v následujícím stupni bez dalšího čištění.
Stupeň 3
LAH
N
Surový produkt (< 0,55 mmol) připravený ve stupni 2 se suspenduje v etheru. Pak se při teplotě místnosti přidá L1AIH4 (1 M v THF, 0,55 ml, 0,55 mmol). Reakční směs se míchá 8 hodin a pak se zalije nasyceným roztokem NaHCCb· Vodná vrstva se • « extrahuje EtOAc. Organické vrstvy se spojí, vysuší se MgSO4 a zahuštěním se získá zbytek, který se použije v dalším stupni nez čištění.
Stupeň 4
H2
Pd-C, HOAc
HOAc
N
XXVII
Surový produkt připravený ve stupni 3 se rozpustí v HOAc (20 ml) s 10 mg 10% palladia na aktivním uhlí. Reakční směs se pak hydrogenuje pod tlakem (40-50 psi) 8 hodin. Pevné podíly se odstraní filtrací. Filtrát se zahustí a získá se tak 2-trifluormethylpiperazin (XXVII) ve formě HOAc soli, o dostatečné čistotě k použití v dalších reakcích.
2-trifluormethylpiperazin (XXVII) ve formě své HOAc (2 ekvivalenty) soli: i H NMR (300 MHz, CD3OD) 6 3,80-2,80 (m, 7H) , 1,95 (s , 6H) ;
13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ 174,5, 53,8,
53,3, 42,7, 41,3, 40,8, 19,8;
HRMS m/z: (M+H)+ vypočteno pro C5H10F3N2: 155,0796, nalezeno 155,0801.
HOAc
B. Monobenzoyláce piperazinových derivátů
Pokud není uvedeno jinak, monobenzoyláce substituovaných piperazinů se provede následujícími způsoby:
Příprava benzoylpiperazinů (XXVIII) a (XXIX)
1) BuLi
2) BzCI
K míchanému roztoku substituovaného piperazinů (1,0 g,
11,6 mmol) v suchém THF (50) se v atmosféře argonu a při teplotě místnosti přidá 2,5 M BuLi v THF (10,23 ml, 25,5 mmol). Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a potom se k roztoku dianiontu přidá benzoylchlorid (1,27 ml, 11,0 mmol) a reakční směs se míchá dalších 10 minut. Pak se reakční směs zalije MeOH a rozpouštědla se odpaří. Zbytek se rozdělí mezi EtOAc (50 ml) a nasycený NaHC03. Vodná vrstva se nasytí NaCl a extrahuje se EtOAc (2 x 30 ml). Organická vrstva se vysuší MgSO4 a zahuštěním se získá požadovaný surový benzoylpiperazin, který všeobecně má dostatečnou čistotu aby mohl být použit bez dalšího čištění. Přečištěný produkt se získá chromatografií na sloupci silikagelu (EtOAc/MeOH/Et3N, 7:3:1).
Příprava benzoylpiperazinů (XXXIII) a (XLIII)
1) BuLl
2) BzCI
XXXIII
XLIII
K míchanému roztoku 2-isopropylpiperazinu (1,0 g, 7,81 mmol) v suchém THF (50 ml) při teplotě místnosti a v atmosféře argonu se přidá 2,5 M roztok BuLi v THF (6,88 ml, 17,2 mmol). Reakční směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti, pak se přidá benzoylchlorid (0,86 ml, 7,42 mmol) a reakční směs se míchá dalších 10 minut. Potom se reakční směs zalije MeOH, rozpouštědla se odpaří ve vakuu a zbytek se přečistírychlou chromatografií na silikagelu. Elucí směsí EtOAc a MeOH (1:1) se získá produkt (XXXIII) (0,62 g, 36% výtěžek) a XLIII (0,3 g, 17% výtěžek). Stejným způsobem sestanoví benzoylpiperaziny (XXXIII), (XXXIV), (XXXV), (XXXVI), (XXXVII).
Příprava benzoylpiperazinů (XXXI), (XXXII), (XXXVIII)
Obchodně dostupná kyselina benzoová (4,8 g, 40 mmol), pentafluorfenol (7,4 g, 40 mmol) a EDAC (7,6 g, 40 mmol) se spojí v 60 ml suchého DMF. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. K získanému roztoku se pomalu přidá 2-methylpiperazin (4,0 g, 40 mmol) v 30 ml DMF a reakční směs se míchá 12 hodin při teplotě místnosti.
Odpařením DMF se získá zbytek, který se zředí 400 ml EtOAc a promyje se vodou (2 x 100 ml). Organická fáze se vysuší bezvodým MgSO4 a zahuštěním ve vakuu se získá surový produkt, jehož přečištěním chromatografií na sloupci silikagelu pomocí EtOAc/MeOH (100:1) a pak EtOAc/MeOH (10:1) se získá 4,8 g produktu (XX) v 60% výtěžku.
Příprava benzoylpiperazinu (XXX)
K míchanému roztoku 2-methylpiperazinu (10,0 g, 0,1 mol) v suchém CH2CI2 (500 ml) se v atmosféře argonu přidá při teplotě místnosti 1,0 M roztok Me2AlCl nebo Et2AlCl v hexanech (100 ml, 0,1 mmol) a methylbenzoat (12,4 ml, 0,1 mmol). Reakční směs se pak míchá 2 dny a pak se přidá 2 N NaOH (200 ml). Vodná vrstva se extrahuje EtOAc (3 x 100 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší MgSO* a zahuštěním roztoku se získá 20,0 g surového produktu (98 %) o čistotě dostatečné k použití v dalších reakcích.
Příprava N-benzoyl-cis-2,6-dimethylpiperazinu (XLVII):
rS
HN NH
1) BuLi
2) TESCI
3) BzCI
K míchanému roztoku 2,6-dimethylpiperazinu (0,82 g, 7,2 mmol) v suchém THF (50 ml) o teplotě místnosti a v atmosféře argonu se přidá 2,5 M roztok BuLi v THF (6,3 ml, 15,8 mmol). Reakční směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti a pak se přidá trimethylsilylchlorid (1,0 ml, 7,9 mmol), reakční směs
se míchá jednu a hodinu a pak se přidá benzoylchlorid (0,80 ml, 6,9 mmol). Za 10 minut se reakční směs zalije MeOH a rozpouštědla se odpaří ve vakuu. Zbytek se přečistí rychlou chromatografií na silikagelu s použitím směsi EtOAc a MeOH (1:1) jako elučního prostředku a získá se tak produkt (XLVII) (1,48 g, 99% výtěžek). Benzoylpiperaziny (XL), (XLI), (XLII), (XLIII) , (XLIV), (XLV) a (XLVI) se připraví stejným způsobem.
Příprava benzoylpiperazinu (XXXIX)
BzCI
Et3N
XXXIX
K míchanému roztoku 2-ethoxykarbonylpiperazinu (4,6 g,
29,1 mmol) v suchém methylenchloridu (200 ml) se postupně přidá benzoylchlorid (3,55 ml, 29,1 mmol) a triethylamin (2 ml). Reakční směs se míchá 8 hodin při teplotě místnosti, potom se přidá nasycený roztok NaHCO3 a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (3 x 200 ml). Organické vrstvy se spojí, vysuší se MgSO* a zahuštěním se získá surová směs obsahující požadovaný produkt (XXXIX). Tato surová směs se pak použije v další reakci bez čištění.
Příprava benzoylpiperazinu (XLVIII)
MoOjC >=\
BzCI
Et3N
K míchanému roztoku 2-methoxykarbony1tetrahydropyrazinu (1,0 g, 7,0 mmol) v suchém methylenchloridu (50 ml) se přidá postupně benzoylchlorid (0,76 ml, 6,7 mmol) a triethylamin (5 ml). Reakční směs se míchá 8 hodin při teplotě místnosti, potom se přidá nasycený roztok NaHCCH a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (3 x 20 ml). Organické vrstvy se spojí, vysuší se MgSO4 a zahuštěním se získá surová směs obsahující požadovaný produkt (XLVII). Tato surová směs se pak použije v další reakci bez čištění.
Příprava 3-hydroxymethyl-benzoylpiperazinu (XLIX)
NaBH4
K míchanému roztoku 3-ethoxykarbonyl-benzoylpiperazinu (XLIX) (200 mg, 0,76 mmol) v THF (5 ml) se postupně přidá chlorid lithný (36 mg, 0,84 mmol), NaBIU (32 mg, 0,84 mmol) a EtOH (5 ml). Reakční směs se míchá 8 hodin při teplotě místnosti, potom se přidá nasycený roztok NaHCCh a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (3 x 20 ml). Organické vrstvy se spojí, vysuší se MgSOí a zahuštěním se získá surová směs, která se použije v další reakci bez čištění.
Charakterizace mono-benzoylovaných piperazinových derivátů
N-benzoylpiperazin (XXVIII): 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ
7,37 (m, 5H), 3,73 (br s, 2H), 3,42 (br s, 2H), 2,85 (br s, 4H);
13C NMR (75 MHz, CD3OD) <5 170,9, 135,0, 129,6, 128,2,
126,5, 44,5;
HRMS m/z: (M+H)+ vypočteno pro C11H15N2O 191,1184, nalezeno 191,1181.
XXVIII
N-(benzoy1)-trans-2,5-dimethylpiperazin (XXIX): ΧΗ NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,50-7,28 (m, 5H), 4,38 (br s, 1H), 3,70 (br s, 1H), 3,40-3,20 (m, 3H), 2,57 (dd, 1H, J=12,96, 1,98 Hz), 1,35 (d, 3H, J=6,87 Hz), 1,22 (d, 3H, J=6,78 Hz);
13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ 171,9, 135,9, 129,3, 128,3, 126,0, 47,6, 46,7, 43,8, 42,3, 14,7, 14,3;
HRMS m/z: (M+H)+ vypočteno pro C13H19N2O 219,1497, nalezeno 219,1499.
N-(benzoyl)-3-methylpiperazin (XXX): 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 6 7,45 (m, 5H), 4,50 (d, 1H, J=10,8 Hz), 3,60 (b, 1H), 3,33-2,60 (m, 5H), 1,16-0,98 (m, 3H);
13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ 170,9, 135,3, 129,6, 128,3,
126,5, 54,0, 50,6, 50,1, 45,0, 44,4, 41,7, 17,50;
HRMS m/z: (M+H)+ vypočteno pro C12H17N2O 205,1341, nalezeno 205,1336.
• ·
XXX
N-(benzoy1)-3-ethylpiperazin (XXXI): *H NMR (300 MHz, CD3OD) 6 7,47 (m, 5H), 4,55 (b, 1H), 3,64 (b, 1H) , 3,36-2,59 (m, 5H), 1,51-0,82 (m, 5H);
13C NMR (75 MHz, CD3OD) 6 171,5, 135,8, 130,1, 128,8,
126,9, 57,2, 56,7, 52,9, 47,1, 45,5, 42,5, 26,4, 26,0, 9,3;
HRMS m/z: (M+H)+ vypočteno pro C13H19N2O 219,1497, nalezeno 219,1495.
XXXI
N-(benzoyl)-3-propylpiperazin (XXXII): JH NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,45 (m, 5H), 4,53 (t, 1H, J=13,44 Hz), 3,64 (b, 1H), 3,17-2,64 (m, 5H), 1,46-0,86 (m, 7H) ;
13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ 171,4, 135,9, 130,1, 128,8,
126,9, 55,4, 54,9, 53,2, 45,6, 45,0, 42,6, 35,8, 35,3, 18,8, 13,4;
HRMS m/z: (M+H)* vypočteno pro C14H21N2O 233,1654, nalezeno 233,1652.
XXXII • · · · • · · · • · · · • · · · • · · · • · • · • · • ·
NMR (300
1H) ,
N-(benzoyl)-3-isopropylpiperazin (XXXIII): JH MHz, CD3OD) δ 7,45 (m, 5H), 4,30 (m, 1H), 3,64 (m, 3,10-2,40 (m, 5H), 1,70-0,75 (m, 7H);
13C NMR (75 MHz, CD3OD) 6 171,5, 135,9, 130,5, 129,3,
126,9, 61,7, 61,1, 51,2, 45,9, 45,4, 42,5, 31,2, 30,7, 18,3;
HRMS m/z: (M+H)+ vypočteno pro C14H21N2O 233,1654, nalezeno 233,1654.
XXXIII
N-(benzoyl)-3-pentylpiperazin (XXXIV): !H NMR (300
MHz, CD3OD) 6 7,47 (m, 5H), 4,50 (t, 1H, J=17,85 Hz), 3,62 (b, 1H) , 3,17-2,64 (m, 5H), 1,46-0,87 (m, 11H);
13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ 171,4, 135,9, 130,1, 129,3, 126,8, 55,6, 55,2, 53,1, 45,6, 45,0, 42,5, 33,6, 33,0, 32,0,
28,9, 25,9, 25,3, 22,6, 13,4;
HRMS m/z: (M+H)* vypočteno pro C16H25N2O 261,1967, nalezeno 261,1969.
N-(benzoyl)-3-isobutylpiperazin (XXXV): HRMS m/z: (M+H)+ vypočteno pro C15H23N2O 247,18, nalezeno 247,22.
Retenční čas HPLC: 1,04 minut (způsob C).
XXXV
N-(benzoyl)-3-terc.butylpiperazin (XXXVI): NMR (300
MHz, CD3OD) δ 7,45 (m, 5H), 4,70 (m, 1H), 3,66 (m, 1H) , 3,17-2,43 (m, 5H), 1,17-0,84 (m, 9H) ;
13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ 171,6, 135,9, 131,0, 129,4,
126,9, 65,3, 64,6, 49,6, 46,5, 45,9, 43,7, 42,3, 32,7, 25,7;
HRMS m/z: (M+H)+ vypočteno pro C15H23N2O 247,1810, nalezeno 247,1815 .
XXXVI
N-(benzoy1)-cis-3,5-dimethylpiperazin (XXXVII): XH NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,43 (m, SH), 4,55 (d, 1H, J=12,0 Hz), 3,55 (d, 1H, J=9,60 Hz), 2,74-2,38 (m, 5H), 1,13-0,94 (m, 6H);
13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ 170,5, 135,5, 129,6, 128,3,
126,6, 53,4, 50,9, 50,2, 17,7, 17,3;
HRMS m/z: (M+H)+ vypočteno pro C13H19N2O 219,1497, nalezeno 219,1492.
XXXVII
N-(benzoy1)-3-trifluormethylpiperazin (XXXVIII): MS m/z: (M+H)+ vypočteno pro C12H14F3N2O 259,11, nalezeno 259,05.
Retenční čas HPLC: 0,65 minut (způsob A).
XXXVIII
N-(benzoyl)-3-ethoxykarbonylpiperazin (XXXIX): MS m/z: (M+H)+ vypočteno pro C14H19N2O 263,14, nalezeno 263,20.
Retenční čas HPLC: 0,80 minut (způsob C).
XXXIX
N-(benzoyl)-2-methylpiperazin (XL): JH NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,47 (m, 5H), 3,30-2,70 (m, 7H), 1,36 (d, 3H, J=6,90 Hz) ;
13C NMR (75 MHz, CD3OD) Ó 171,0, 135,4, 129,7, 128,5,
126,3, 48,5, 44,3, 14,5;
HRMS m/z: (M+H)+ vypočteno pro C12H17N2O 205,1341, nalezeno 205,1341.
XL
N-(benzoyl)-2-ethylpiperazin (XLI): !H NMR (300 MHz, • ·· *· r · · « · · « • · · · ι
100 • · · · · »·· 9¾ *· ·
CD3OD) δ 7,49 (m, 5H), 3,34-2,80 (m, 7H), 2,10-1,70 (m, 2H) , 0,85 (b, 3H);
13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ 171,5, 135,1, 129,8,
128,5, 126,5, 48,5, 46,0, 43,9, 21,8, 9,6;
HRMS m/z: (M+H)+ vypočteno pro C13H19N2O 219,1497, nalezeno 219,1501.
N-(benzoyl)-2-propylpiperazin (XLII): *H NMR (300 MHz, CD3OD) 6 7,50 (m, 5H), 3,60-2,80 (m, 7H) , 2,10-1,70 (m, 7H) ;
l3C NMR (75 MHz, CD3OD) δ 172,5, 135,0, 129,9, 128,6,
126,7, 48,7, 46,2, 43,8, 30,9, 18,9, 13,1;
HRMS m/z; (M+H)+ vypočteno pro C14H21N2O 233,1654, nalezeno 233,1650.
N-(benzoyl)-2-isopropylpiperazin (XLIII): íH NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,50 (b, 5H), 4,40 (m, 1H), 3,60-2,50 (m, 6H), 1,10-0,70 (m, 7H);
13C NMR (75 MHz, CD3OD) 6 171,1, 135,0, 130,0, 128,7, 127,0, 60,6, 54,1, 43,9, 42,3, 25,4, 19,3, 18,4;
HRMS m/z: (M+H)+ vypočteno pro C14H21N2O 233,1654, nalezeno 233,1653.
101
N-(benzoyl)-2-pentylpiperazin (XLIV): !H NMR (300 MHz, CD3OD) Ó 7,47 (b, 5H), 3,40-2,80 (m, 7H), 2,10-0,70 (m, 11H) ;
13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ 171,2, 135,0, 129,9, 128,6,
126,7, 48,7, 46,2, 43,8, 31,0, 28,8, 25,3, 22,2, 13,4;
HRMS m/z: (M+H)* vypočteno pro C16H25N2O 261,1967, nalezeno 261,1970.
N-(benzoyl)-2-isobutylpiperazin (XLV): MS m/z: (M+H)+ vypočteno pro C15H23N2O 247,18, nalezeno 247,23.
Retenční čas HPLC: 1,06 minut (způsob C).
N-(benzoy1)-2-terc.butylpiperazin (XLVI): *H NMR (300 • ·
102
MHz, CD3OD) δ 7,45 (m, 5H), 4,53 (t, 1H, J=5,70 Hz), 3,60-2,60 (m, 6H), 1,14 (s, 9H);
13C NMR (75 MHz, CD3OD) 6 173,5, 136,7, 129,9, 128,9, 126,6, 55,9, 44,8, 44,5, 42,7, 36,5, 27,8;
HRMS m/z: (M+H)+ vypočteno pro C15H23N2O 247,1810, nalezeno 247,1808.
N-(benzoy1)-cis-2,6-dimethylpiperazin (XLVII): iH NMR (300 MHz, CD3OD) Ó 7,45 (m, 5H), 4,18 (b, 2H), 2,85 (m, 4H), 1,33 (d, 6H, J=6,90 Hz);
13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ 172,0, 136,7, 128,9, 128,3,
125,8, 49,1, 19,2;
HRMS m/z: (M+H)* vypočteno pro C13H19N2O 219,1497, nalezeno 219,1491.
XLVII
N-(benzoy1)-3-methoxykarbonyltetrahydropyrazin (XLVIII): MS m/z: (M+H)* vypočteno pro C13H15N2O3 247,11, nalezeno 247,13.
Retenční čas HPLC: 1,00 minuta (způsob C).
103
3-hydroxymethylbenzoylpiperazin (XLIX): MS m/z: (M+H)+ vypočteno pro C12H17N2O2 221,13, nalezeno 221,17.
Retenční čas HPLC: 0,32 minut (způsob C) .
C. Kopulace monobenzoylpiperazinú s glyoxylchloridy
K roztoku indolglyoxylchloridu (V) (1 ekv.) v suchém CH2CI2 se přidá při teplotě místnosti substituovaný benzoylpiperazin (1 ekv.). Získaná směs se pak ochladí na 0 °C a potom se po kapkách přidá diisopropylamin (1,3 ekv.). Po 5 minutách se reakční směs ohřeje na teplotu místnosti a třepe
104
se 3 hodiny. Získané surové produkty vzorce (XL) se přečistí preparativní HPLC a jejich charakteristické parametry jsou uvedené v tabulce 6.
Příprava N-(benzoy1)-3-hydroxymethy1-N'-[(7-methoxykarbonylindol-3-yl)-oxoacetyl]-piperazinu, příklad 98
K míchanému roztoku 3-hydroxymethyl-benzoylpiperazinu (XLIX) (8,0 mg, 0,036 mmol) v acetonitrilu (5 ml) se přidá BSTFA (8,1 mg, 0,036 mmol). Reakční směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti a pak se přidá (7-methoxykarbony1-indo1-3-y1)-oxoacety1chlorid (8,1 mg, 0,036 mmol) a pyridin (0,5 ml). Reakční směs se pak míchá další 2 hodiny při teplotě místnosti. Zahuštěním ve vakuu se získá zbytek, jehož přečištěním pomocí HPLC systému Shimadzu se získají 2 mg N-(benzoy1)-3-hydroxymethy1-N'-[(7-methoxykarbony1-indol-3-yl)-oxoacetyl]-piperazinu (příklad 98).
D. Hydrolýza esterové skupiny na karboxylovou skupinu
Příprava N-(benzoy1)-3-hydroxykarbony1-N'-[(4-fluor-indo1-3-y1)-oxoacetyl]-piperazinu (příklad 101) • ·
105
1) K2CO3
2) Η*
K míchanému roztoku N-(benzoy1)-3-ethoxykarbony1-N'-[(4-fluor-indol-3-yl)-oxoacetyl]-piperazinu (10 mg, 0,02 mmol) v methanolu (1 ml) a ve vodě (1 ml), se přidá uhličitan draselný (9 mg, 0,06 mmol). Reakční směs se míchá 8 hodin při teplotě místnosti, zahustí se ve vakuu na zbytek, jehož přečištěním preparativní HPLC se získají 2 mg N-(benzoy1)-3-hydroxykarbony1-N'-[(4-fluor-indol-3-yl)-oxoacetyl]piperazinu (příklad 101).
Příprava N-(benzoy1)-3-(R)-methy1-N'-[(7-hydroxykarbony 1-indol-3-yl)-oxoacetyl]-piperazinu (příklad 137)
137
K míchanému roztoku N-(benzoy1)-3-(R)-methyl-N'-[(7-methoxykarbonyl-indol-3-yl)-oxoacetyl]-piperazinu (20 mg, 0,05 mmol) v 0,5 N methoxidu sodném v methanolu (5 ml) se přidá 0,5 ml vody. Po 8 hodinách míchání při teplotě místnosti se k reakční směsi přidá 10% HCI k úpravě hodnoty pH na 6. Z roztoku se vysráží N-(benzoyl)-3-(R)-methyl-N'-[(7-hydroxy• * karbonyl-indol-3-yl)-oxoacetyl]-piperazin (příklad 137), který se odfiltruje.
106
Tabulka 6
O
| Příklad č. | Ri | W π | HPLC rtenČní čas (min) | MS Data (M+H)+ |
| 91 | 4-Fluor | O | 1.27A | 394 |
| 92 | 4-Fluor | o N N O | 1.32A | 408 |
| 93 | 4-Fluor | N N | 0.92B | 394 |
• ·
107
| 94 | 4-Fluor | /—\ N N | 1.32A | 394 |
| 95 | 4-Fluor | rf N N \/ | 1.32A | 394 |
| 96 | 4-Fluor | N N r | 1.29A | 408 |
| 97 | 4-Fluor | rf N N | 1.29A | 408 |
| 98 | 4-COOMe | z o /0 | 1.44A | 450 |
| 99 | 4-Fluor | r~\ N N HO—7 | 1.23A | 432 |
| 100 | 7-COOMe | H \ o | 1.60A | 492 |
| 101 | 4-Fluor | HO^ 0 | 1.25A | 424 |
| 102 | 7-COOMe | N \ rf | 1.41B | 434 |
| 103 | 7-COOMe | N\___H | 1.39A | 434 |
| 104 | 7-COOMe | rf __U | 1.57A | 434 |
| 105 | 7-OMe | rf | 1.55 | 406 |
| 106 | 4,7-difluor | /—\ N N rf | 1.33 | 412 |
108 ·· ·· · ·· · · ·· · ··· · · · ···· · · · · · «· ·· ····· ··
| 107 | 4,5,6,7tetrafluor | 1.57 | 448 | |
| 108 | 4,5,6,7tetrafluor | N N \___/ 0 | 1.58 | 448 |
| 109 | 7-Nitro | /---\ N N r | 1.48 | 421 |
| 110 | 7-Ethyl | N N ť | 1.58 | 404 |
| 111 | 7-OMe | __H | 1.39 | 406 |
| 112 | 7-Nitro | N \ \___f | 1.49 | 421 |
| 113 | 6-Chlor | r | 1.55 | 411 |
| 114 | 5,6-dichlor | /—\ N N | 1.71 | 446 |
| 115 | 4-Chlor | N N \___f A | 1.45 | 410 |
| 116 | 4-Chlor | 1.45 | 410 | |
| 117 | 5,6-dichlor | __N | 1.72 | 446 |
| 118 | 5-Fluor | /---\ N N | 1.43 | 394 |
| 119 | 7-Ethyl | __N | 1.55 | 1.67 |
| 120 | 4-Brom | __N A | 1.48 | 456 |
• ·
109
| 121 | 7-COOMe | MeO z=ř° __N | 1.62A | 476 | |
| 122 | 4-Br | 1.48 | 456 | ||
| 123 | 5-FIuor | N N \___/ k | 1.42 | 394 | |
| 124 | 6-Chlor | l/ \ k | 1.57 | 410 | |
| 125 | 7-COOMe | N | N | 1.61 a | 448 |
| 126 | 7-COOMe | /~ N | N | 1.69A | 462 |
| 127 | 7-COOMe | /--N | A N | 1.67A | 462 |
| 128 | 7-COOMe | /---\ N N r | 1.69A | 462 | |
| 129 | 7-COOMe | N £ | N _/ | 1.76A | 476 |
| 130 | 7-COOMe | i N | 1.76A | 476 | |
| 131 | 7-COOMe | N 7 | N H-/ | 1.71A | 476 |
110
| 132 | 7-COOMe | Η N | 1.84A | 490 |
| 133 | 7-COOMe | !---\ N N | 1.85A | 490 |
| 134 | 7-COOMe | Γ^~ N^__H | 1.76A | 476 |
| 135 | 4-OMe | U \ fy | 1.24 | 406 |
| 136 | 4-OMe | N^___H | 1.24 | 406 |
| 137 | 7-COOH | fy | 1.43A | 420 |
| 138 | 4-Fluor -7methyl | /—\ N N fy | 1.37 | 408 |
| 139 | 7-COOMe | __N | 1.62A | 448 |
| 140 | 7-Fluor | H \ fy | 1.74 | 394 |
| 141 | 7-Fluor | N^___H | 1.74 | 394 |
| 142 | 7-COOMe | r~\ N N FjC | 1.65A | 488 |
111
| 143 | 4-Fluor | Ή f3c | 1.42A | 488 |
| 144 | 4-fluor -7brom | 1.12 | N.D | |
| 145 | 4-Fluor -7COOMe | N N ť | 1.51 | 452 |
| 146 | 4-Fluor -7COOH | N N ť | 1.39 | 438 |
| 147 | 4-Fluor -7OMe | N N | 1.31 | 424 |
V tabulce 6 a v dalších tabulkách tohoto popisu je nutné ve sloupci HPLC vzít v úvahu index A, B nebo C, který znamená použitý způsob HPLC (tj. způsob A, B nebo C).
Příprava sloučenin podle příkladů 148-194 uvedených v tabulce 7
Stupeň A
O
H
V
2) 20% TFA/CH2CI2
VII
112
K substituovanému indol-3-glyoxylylchloridu (V) (1 ekv.) v
CH2CI2 se při teplotě místnosti přidá terč.butyl-l-piperazinkarboxylat (1 ekv.) a diisopropylethylamin (1,5 ekv.). Roztok se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti po kterých LC/MS analýza indikuje úplný průběh reakce. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získaný zbytek se zředí ethylacetátem (250 ml) a diethyl etherem (250 ml). Organický roztok se pak promyje vodou (3 x 100 ml) a solným roztokem (50 ml), vysuší se MgSOí, zfiltruje se a zahustí se. K světle žluté pevné hmotě se pak přidá 30 ml 20% kyseliny trifluoroctové v CH2CI2· Získaný roztok se pak zahustí, a vysušením zbytku ve vakuu se získá požadovaný produkt (VII). LC/MS analýzou lze prokázat 100% čistotu produktu a produkt se použije v dalším stupni bez dalšího čištění.
Stupeň B
DCE/DMF
P-EDC, RCOOH
XLI
K piperazin-indol-3-glyoxylamidu (1 ekv.) se přidá l-(3dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid navázaný na pryskyřici (P-EDC) (7 ekv.) a karboxylová kyselina (RCOOH) (2 ekv.) v dichlorethanu (DCE) nebo v případech, kdy karboxylová kyselina není v DCE rozpustná, tak v DMF (dimethy1formamid). Reakční směs se 12 hodin protřepává při tteplotě místnosti. Produkt (XLI) se odflitruje a zahustí se. Produkty o čistotě menší než 70 % se zředí v methanolu a zpracují se v automatickém preparativním systému HPLC Shimadzu.
113
Příprava sloučeniny podle příkladu 195 uvedené v tabulce 7
Stupeň A
K roztoku terč.butyl-l-piperazinkarboxylatu (601 mg, 3,23 mmol) a imidazol-4-octové kyseliny (330 mg, 2,94 mmol) v dichlormethanu (30 ml) se přidá DMAP (394 mg, 3,22 mmol) a EDC (616 mg, 3,22 mmol). Reakční směs se míchá 21,5 hodiny při teplotě místnosti. Odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá bílá pevná hmota, ze které se zpracováním rychlou chromatografií s použitím gradientově eluce (100 % EtOAc až 2 % až 5 % MeOH/EtOAc s 1/5/95 NH3(nasycený vodný roztok)/MeOH/EtOAc) získá (XLII) ve formě bílého pevného produktu.
Stupeň B
HCI
Ke sloučenině (XXLII) (130 mg, 0,464 mmol) se přidá roztok HCI v dioxanu (4 M, 5 ml) a směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Přebytek činidla se odstraní ve vakuu a získá se tak hydrochloridová sůl sloučeniny (XLIII) ve formě • · · • · · · bílého pevného produktu (100% konverze).
Stupeň C
114
4-fluorindolglyoxy1chlorid se kopuluje
(XLIII) způsobem popsaným výše.
Tabulka 7 o
H
| Příklad v c. | R | Ar | n | HPLC | stenční čas (min) | MS Data (M+H)+ |
| 148 | 4-Fluor | 3-' thienyl | 1.74 | 386 |
| 149 | 4-Fluor | 1,2,3-Thiadiazolyl | 1.52 | 388 |
| 150 | 4-Fluor | 2-(4-Methoxy)thienyl | 1.78 | 416 |
| 151 | 4-Fluor | 2-(5-Methylthio)thienyL . | 2.28 | 432 |
| 152 | 4-Fluor | 2-(3-Brom )i thienyl. | 2.22 | 465 |
| 153 | 4-Fluor | 2-(5-Brom )thienyl | 2.29 | 465 |
| 154 | 4-Fluor | 2-Pyrazinyl | 1.76 | 382 |
| 155 | 4-Fluor | 2-(5-Methyl)thienyl . | 2.24 | 400 |
| 156 | 4-Fluor | 2-(5-Chlor )thienyl , | 2.08 | 421 |
| 157 | 4-Fluor | 2-Indolyl | 2.07 | 419 |
| 158 | 4-Fluor | 4-(2-Methyl)thiazolyl | 2.00 | 401 |
| 159 | 4-Fluor | 4-Thiazolyl | 1.05 | 387 |
| 160 | 4-Fluor | 4-Pyridyl | 0.84 | 381 |
| 161 | 4-Fluor· | 3-(6-Methyl)-pyridyl | 0.87 | 395 |
| 162 | 4-Fluor | 3-Pyridyl | 0.93 | 381 |
| 163 | 4-Fluor. | 5-Isoxazolyl | 1.08 | 371 |
| ,164' | 4-Fluor | 2-Furanyl | 1.17 | 370 |
115
| 165 | 4-Fluor | 3-Pyrazolyl | 1.03 | 370 |
| 166 | 4-Fluor' | 2-Pyridyl | 1.08 | 381 |
| 167 | 4-Fluor | 3-Furanyl | 1.14 | 370 |
| 168 | 4-Fluor | 2- thienyl | 1.24 | 386 |
| 169 | 4-Fluor | 2-Benzofuranyl | 1.48 | 420 |
| 170 | 4-Fluor | 2-(5-Brom )-furanyl | 1.37 | 449 |
| 171 | 4-Fluor | 2-(3-Methyl)-furanyl | 1.30 | 384 |
| 172 | 4-Fluor | 2-(3-Chlor )thienyl | 1.34 | 420 |
| 173 | 4-Fluor | 3-(5-Chlor -4methoxy)thienyl , | 1.45 | 451 |
| 174 | 4-Fluor | 2-(5-Chlor )-furanyl | 1.32 | 404 |
| 175 | 4-Chlor | 3- thienyl | 2.02 | 403 |
| 176 | 4-Chlor | 2-[5-(Pyrid-2-yl)jthienyl _ | 2.07 | 480 |
| 177 | 4-Chlor | 2-Thieno[3,2-BJthienyl. | 2.33 | 459 |
| 178 | 4-Chlor | 2-(5-Methylthio)thienyl - | 2.33 | 449 |
| 179 | 4-Chlor | 2-(5-Brom )thienyl | 2.34 | 481 |
| 180 | 4-Chlor | 2-Pyrazinyl | 1.91 | 398 |
| 181 | 4-Chlor | 2-Pyridyl | 1.92 | 397 |
| 182 | 4-Chlor | 2-Benzo-thienyl | 2.36 | 453 |
| 183 | 4-Chlor | 2-(5-Chlor )thienyl· | 2.33 | 437 |
| 184 | 4-Chlor | 2-(3-Chlor )thienyl i | 2.27 | 437 |
| 185 | 4-Chlor | 2-Indolyl | 2.33 | 436 |
| 186 | 4-Chlor | 4-(2-Methyl)thiazolyl | 2.22 | 418 |
| 187 | 4-Chlor | 4-Thiazolyl | 1.20 | 404 |
| 188 | 4,7-Difluor | 2-(5-Chlor )-furanyl | 1.39 | 422 |
| 189 | 4,7-Difluor | 2-(5-Brom )-furanyl | 1.46 | 467 |
| 190 | 4,7-Difluor | 2-furanyl | 1.28 | 388 |
| 191 | 4,7-Difluor | 2-Pyridyl | 1.17 | 399 |
| 192 | 4,7-Difluor | 2-(3,4-Dichlor )furanyl | 1.47 | 457 |
| 193 | 4,7-Difluor | 2-(5T rifluor-methy 1)furanyl | 1.54 | 456 |
116
| 194 | 4,7-Difluor | 2-(4,5-Dimethyl)furanyl | 1.49 | 416 |
| 195 | 4-FIuor | 2-ImidazoIyl | 0.81 | 370 |
Způsoby přípravy sloučenin podle příkladů 195-215 uvedených v tabulce 8
Stupeň A
K pentafluorfenolu (1,84 g, 10 mmol) v DMF (15 ml) se přidá kyselina pikolinová (1,23 g, 10 mmol) a EDC (1,91 g, 10 mmol) při teplotě místnosti v průběhu 4 hodin. Surový produkt (XLIV) se zředí CH2CI2, promyje se vodou, 0,1 M HC1 a solným roztokem. Organická fáze se vysuší MgSOí, zfiltruje se a zahustí se. Surový produkt se použije bez dalšího čištění.
Stupeň B
XLIV
XLV
117
Φ · ·« *· ··9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 9 9 99
9 *· >4β »4 9 9 99 9
Κ roztoku (R)-methylpiperazinu (1,0 g, 10 mmol) v DMF (20 ml) se při teplotě místnosti pomalu přidá roztok pentafluorfeny1 esteru kyseliny pikolinové (XLIV) v DMF (20 ml). Reakční směs se pak míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Produktse zředí CH2CI2 a promyje se vodou, solným roztokem, vysuší se MgSOí, zfiltruje se a zahustí se. Produkt (XLV) se pak přečistí rychlou chromatografií (100 % EtOAc- 50 % MeOH/EtOAc).
Piperazin (XLVI) se připraví podobným způsobem jaký je popsaný výše ve stupni A a B.
Stupeň C
o ry R / nebo5 ___XLV XLVI _Y Y i-Pr2NEt, THF, 0°C- t.[j místnostiXLVII
Ke směsi indolglyoxylchloridu (V) (1 ekv.) a 3-(R)-methyl-l-piperazinkarboxylatu (XLV) nebo (XLVI) (1 ekv.) v THF se po kapkách při 0 °C přidá diisopropylethylamin (1,5 ekv.). Získaný roztok se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a vzniklé surové sloučeniny se přečistí preparativní HPLC.
118
Tabulka g
| Příklad v c. | R | Ar | | HPLC f retenční čas (min) | MS Data (M+H)+ |
| 196 | 4,7difluor | 2-Pyridyl | 1.23 | 413 |
| 197 | 4-Fluor -7methyl | 2-Pyridyl | 1.17 | 409 |
| 198 | 4,7Difluor | 2-(5-Brom )furanyl | 1.52 | 481 |
| 199 | 4,7Dimethoxy | 2-(5-Brom )furanyl | 1.45 | 506 |
| 200 | 7-COOMe | 2-(5-Brom )furanyl | 1.70 | 504 |
| 201 | 4,7Difluor | 2-Pyridyl | 1.23 | 413 |
| 202 | 4-Fluor | 2-Pyridyl | 1.07 | 395 |
| 203 | 4-Chlor | 2-Pyridyl | 1.22 | 411 |
| 204 | 4-Brom | 2-Pyridyl | 1.25 | 457 |
| 205 - | 5-Fluor | 2-Pyridyl | 1.21 | 395 |
| 206 | 6-Chlor | 2-Pyridyl | 1.43 | 411 |
| 207 | 7-Fluor | 2-Pyridyl | 1.29 | 395 |
| 208 | 7-Methoxy | 2-Pyridyl | 1.26 | 407 |
| 209 | 7-Methyl | 2-Pyridyl | 1.31 | 391 |
| 210 | 7-Ethyl | 2-Pyridyl | 1.46 | 403* |
| 211 | 4-methoxy7-chlor | 2-Pyridyl | 1.22 | 441 |
| 212 | 7- kyan | 2-Pyridyl | 1.24 | 402 |
| 213 | 4-Methoxy | 2-Pyridyl | 1.09 | 407 |
119
| 214 | 4Methoxy7-Brom ' | 2-Pyridyl | 1.28 | 487 |
| 215 | 4-Fluor -7Methoxy | 2-Pyridyl | 1.16 | 425 |
* (M-H) znamená měření při negativní ionizaci
Další analytická data vybraných sloučenin
1-(4-methylbenzoy1)-4-[(lH-indol-3-yl)oxoacetyl]piperaz in (příklad 15)
MS (ESI): 376 (M+H)+;
IR (KBr): 3150, 3104, 2922, 2868, 1780, 1629, 1519, 1433, 1272, 1158, 1006, 829, 775, 753, 645 cm’;
1H NMR (CDClj) 6 2,40 (s, 3H), 3,60-3,79 (m, 8H), 7,23-7,45 (m, 7H), 7,99 (d, J=3,l Hz, 1H), 8,34 (m, 1H), 9,10 (s, 1H).
1-(benzyo1)-4-[(ΙΗ-4-fluorindol-3-yl)oxoacetylJpiperazin (příklad 19)
120
MS (ESI): 380 (M+H)+;
HRMS, vypočteno pro C21H18FN3O3 [(M+H)]+, 380,14105, nalezeno 380,1412;
1H NMR (DMF-ČI7) 6 12,71 (s, 1H) , 8,02 (s, 1H) , 7,46-7,56 (m, 6H), 7,31 (ddd, J=4,71, 7,99 Hz, 1H), 7,03 (dd, J=7,84, 10,98 Hz, 1H), 3,77 (br s, 4H), 3,57 (br s, 4H).
1-(benzoy1)-4-[(lH-4-chlorindol-3-yl)oxoacety1]piperazin (příklad 20)
MS (ESI): 396 (M+H)+;
HRMS, vypočeteno pro C21H18CIN3O3 [(M+H)]+, 396,11150, nalezeno 396,1105;
1H NMR (DMF-d?) δ 12,74 (br s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,57-7,65 (m, 1H), 7,50 (s, 5H), 7,28-7,38 (m, 1H), 3,42-3,83 (m, 8H).
1-(benzoy1)-4-[ΙΗ-6-fluorindo1-3-y1)oxoacety1Jpiperazin (příklad 28)
121
MS(ESI): 380 (M+H) + ;
HRMS, vypočteno pro C21H18FN3O3 [(M+H)]+, 380,14105, nalezeno 380,1414;
1H NMR (DMF-d?) δ 12,09 (s, 1H), 7,81 (dd, J=5,64, 8,46 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H)7,O8 (s, 5H), 7,01 (dd, J=2,28, 9,61 Hz, 1H), 2,86-3,52 (m, 8H);
Analýza: vypočteno pro C21H18FN3O3: C 66,48; H 4,78; N 11,08. Nalezeno: C 66,09, H 4,78, N 10,94.
l-(benzoyl)-4-[(lH-4,6-di fluori ndol-3-yl)oxoacetyl]piperazin (příklad 42)
1H NMR (DMSO-d6) δ 3,40 (br s, 4H), 3,65 (br s, H), 7,06 (t, 1H), 7,20 (d, J=8,49 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 12,65 (br s, 1H) ;
Analýza: vypočteno pro C21H17N3O3.0,322 H2O: C 62,57; H 4,41; N 10,42. Nalezeno: C 62,56; H 4,46; N 10,11.
1-(benzoyl)-4-[ΙΗ-5-fluor-7-bromindol-3-yl)oxoacetyl]piperazin (příklad 48)
122
1H NMR (DMSO-d&) δ 3,40 (br s, 4H), 3,67 (br s, 4H), 7,43 (br s, 5H), 7,54 (dd, J=2,25, 8,97 Hz, 1H), 7,83 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 12,79 (br s, 1H).
Analýza: vypočteno pro C2íHi7N3BrFO3.1,2 H2O: C 52,56; H 4,07; N 8,76. Nalezeno: C 52,33; H 3,69; N 8,50.
1-(benzoy1)-4-[ΙΗ-4-fluor-7-tri fluorethoxyindol-3-yl)oxoacety1]piperazin (příklad 51)
!H NMR (DMSO-de) δ 3,61 (br m, 4H), 3,80 (br m, 4H), 4,52 (tn, 2H) , 6,68 (m, 1H) , 6,91 (m, 1H) , 7,45 (s, 5H) , 8,07 (d, J=2,91 Hz, 1H), 9,37 (s, 1H);
Analýza: vypočteno pro C23H19F4N3O4.0,59 H2O,0,47 ethylacetat: C 56,44; H 4,56; N 7,94. Nalezeno: C 56,44; H 4,16; N 8,19.
1-(benzoy1)-4-[lH-4-brom-7-fluorindol-3-y1)oxoacetyl]piperazin (příklad 55)
123
1H NMR (CDCI3) δ 3,6-3,9 (br m, 8H), 6,92 (t, 1H) , 7,42 (br s, 6H), 8,09 (s, 1H), 9,5 (br s, 1H) .
Analýza: vypočteno pro C21H1?BrN3O3.0,25 H20,0,21 ethylacetat: C 54,5; H 4,02; N 16,6. Nalezeno: C 54,50; H 4,09; N 8,44.
Příklad 90
1H NMR (DMSO-de) d 3,66 (br s, 4H), 7,27 (t, J=8,31 Hz, 1H), 7,43 (br s, 7H), 8,01 (m, 1H) , 8,14 (s, 1H), 10,14 (s, 1H), 12,42 (br s, 1H);
MS: (M+H)+ 480,00, (M-H) 406,02;
IR: 1636, 1592 cm-1.
N-(benzoyl)-(R)-3-methy1-N'-[(4-fluor-indol-3-yl)oxoacety1]piperazin (příklad 93)
o
124
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,20 (s, 0,5 Η) , 8,15 (s, 0,5 Η), 7,48-6,90 (m, 8H), 5,00-3,00 (m, 7H), 1,30 (b, 3H);
MS m/z: (M+H)+, vypočteno pro C22H21FN3O3: 394,16, nalezeno 394,23;
retenční čas HPLC: 0,92 minut (způsob B).
N-(benzoyl)-(S)-3-methyl-N'-[(4-fluor-indol-3-yl)oxoacety1]piperazin (příklad 94)
1H NMR (300 MHz, CD3OD) Ó 8,20 (s, 0,5H), 8,13 (s, 0,5H), 7,48-6,90 (m, 8H), 5,00-3,00 (m, 7H), 1,30 (b, 3H);
MS m/z (M+H)+, vypočteno pro C22H21FN3O3: 394,16, nalezeno 394,25;
retenční čas HPLC: 1,32 minut (způsob A).
N-(benzoyl)-2-methyl-N'-[(4-fluor-indol-3-yl)oxoacetyl]piperazin (příklad 95)
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,20 (s, 0,5H), 8,13 (s, 0,5H), 7,48-6,90 (m, 8H), 5,00-3,00 (m, 7H), 1,37 (d, J=6,78 Hz, 1,5H), 1,27 (d, J=6,84 Hz, 1,5H);
125
MS m/z: (M+H)+, vypočteno pro C22H21FN3O3: 394,16, nalezeno 394,24;
retenční čas HPLC: 1,32 minut (způsob A).
N-(benzoy1)-3-hydroxymethyl-N'-[(4-fluor-indol-3-y1)oxoacety1]piperazin (příklad 99)
1H NMR (300 MHz, CD3OD) Ó 7,50 (b, 5H), 7,39-6,72 (m, 4H), 5,00-2,80 (m, 9H);
MS m/z: (M+Na)+, vypočteno pro C22H2oFNsNaCU : 432,13, nalezeno 432,19;
retenční čas HPLC: 1,23 minut (způsob A).
N-(benzoyl)-(R)-3-methyl-N'-[(7-methoxykarbonyl-indol-3-yl)oxoacetyl]piperazin (příklad 102)
1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8,50 (d, J=6,48 Hz, 1H), 8,15 (s, 0,5H), 8,10 (s, 0,5H), 8,00 (d, J=7,38 Hz, 1H), 7,42 (m, 6H), 5,00-3,00 (m, 7H), 4,02 (s, 3H), 1,34 (b, 3H);
13C NMR (75 MHz, CD3OD) 6 186,2, 166,9, 137,9, 135,3,
130,3, 128,8, 127,2, 126,,9, 126,4, 122,7, 114,5, 114,0, 51,6, 50,7, 45,6, 15,4, 14,2;
126
MS m/z: (M+H)+, vypočteno pro C24H24N3O5: 434,17, nalezeno 434,24;
retenční čas HPLC: 1,41 minut (způsob B).
N-(benzoy1)-3-hydroxymethy1-N'-[(7-methoxykarbonyl-indo1-3-y1)oxoacety1]piperazin (příklad 98)
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,54 (b, 1H), 8,24 (s, 0,5H),
8,16 (s, 0,5H), 8,00 (m, 1H), 7,47 (m, 6H), 5,00-3,00 (m, 9H) , 4,02 (s, 3H);
MS m/z: (M+H)+, vypočteno pro C24H24N3O6 450,17, nalezeno
450,24;
retenční čas HPLC: 1,44 minut (způsob A).
N-(benzoy1)-2-methoxykarbony1-N'-[(7-methoxykarbony1-indol-3-yl)oxoacety1]tetrahydropyraz in
1H NMR (500 MHz, CD3OD) 6 8,50 (m,
7,93 (m, 1H), 7,44 (m, 7H), 4,00 (s, 6H), 4,00-3,30 (m, 4H) ; 13C NMR (125 MHz, CD3OD) 6 184,7, 167,9, 166,1, 165,3,
165.1, 164,9, 140,2, 137,2, 132,5, 129,6, 128,3, 128,2, 127,6,
125.1, 123,9, 116,0, 115,6, 115,0, 52,8, 52,6, 47,0, 43,8;
MS m/z: (M+H)+, vypočteno pro C25H22N3O7 476,15, nalezeno 476,21;
retenční čas HPLC: 1,62 minut (způsob A).
127
N-(benzoyl)-2-propy1-N1 -[(7-methoxykarbonyl-indol-3-yl)oxoacetyljpiperazin (příklad 126)
1H NMR (300 MHz, CD3OD) 6 8,50 (d, J=6,93 Hz, 1H), 8,17 (s, 0,5H), 8,08 (s, 0,5H), 7,98 (d, J=6,00 Hz, 1H) , 7,45 (m, 6H), 5,00-2,90 (m, 7H), 4,02 (s, 3H), 1,70-0,60 (m, 7H) ;
13C NMR (75 MHz, CD3OD) 6 186,0, 167,6, 166,9, 138,0,
136.1, 135,8, 130,2, 128,9, 127,2, 126,9, 126,4, 122,7, 114,5,
114.1, 51,7, 46,2, 44,0, 41,3, 31,5, 19,2, 13,2, 12,9;
MS m/z: (M+H)+, vypočteno pro C26H28N3O5 462,20, nalezeno 462,30;
retenční čas HPLC: 1,69 minut (způsob A).
N-(benzoyl)-(R)-3-methy1-N’-[(7-hydroxykarbonyl-indol-3-yl)oxoacetyl]piperazin (příklad 137)
1H NMR (300 MHz, CD3OD) 6 8,46 (b, 1H), 8,14 (s, 05H), 8,09 (s, 0,5H), 8,00 (d, J=7,17 Hz, 1H), 7,43 (m, 6H), 5,00-2,90 (m, 7H), 1,32 (b, 3H);
13C NMR (75 MHz, CD3OD) 6 186,3, 168,2, 167,1, 137,8,
135,3, 130,3, 128,8, 127,1, 126,9, 126,7, 122,7, 115,4, 113,9, 50,7, 45,6, 15,4, 14,2;
MS m/z: (M+H)*, vypočteno pro C27H30N3O5 420,16, nalezeno
128
420,16 retenční čas HPLC: 1,43 minut (způsob A).
N-(benzoy1)-3-trifluormethy1-N'-[(7-methoxykarbonyl-indol-3-yl)oxoacety1]piperazin (příklad 142) Q
1H NMR (300 MHz, CDsOD) 6 8,52 (b, 1H), 8,03 (s, 1H) , 8,02 (d, J=7,56 Hz, 1H), 7,45 (m, 6H), 5,00-3,00 (m, 7H), 4,03 (s, 3H);
MS m/z: vypočteno pro C24H21F3N3O5 488,14, nalezeno 488,15;
retenční čas HPLC: 1,65 minut (způsob A).
N-(benzoy1)-3-tri fluormethy1-N'-[(4-fluor-indol-3-y1)oxoacetyl]piperazin (příklad 143) *H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,11 (s, 1H), 7,50-6,90 (m, 9H), 5,00-3,00 (m, 7H);
MS m/z: (M+H)+, vypočteno pro C24H21F3N3O5 488,14, nalezeno 488,12;
retenční čas HPLC: 1,42 minut (způsob A).
N-(benzoy1)-(R)-3-methy1-N1-[(4-fluor-7-brom-indol-3yl)oxoacety1]piperazin (příklad 144)
129
1H NMR (CDCI3) d 1,31 (br s, 3H), 3,34 (br s, 4H), 3,59 (br s, 3H), 6,90 (t, J= 8,7 Hz, 1H), 7,38 (br s, 6H), 8,05 (br s, 1H), 9,46 (br s, 1H);
MS: (M+H)* 473,80 (M-H) 470,02;
IR: 1634, 1579 cm-1;
Analýza: vypočteno pro C22H1gNsCUBrF.0,6H2O, C 54,68; H 4,21; N 8,7; nalezeno C 54,46; H 4,14; N 8,56.
1-[(pyrid-2-y1)oxo]-4-[(ΙΗ-4-f1uor-indol-3-yl)oxoacetyl]piperazin (příklad 166)
MS (ESI): 381 (M+H)+;
1H NMR (CDCI3) δ 3,56 (m, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,82-3,94 (m, 4H) , 6,97 (m, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,57 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 8,01 (m, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,66 (m, 1H).
1-[(pyrid-2-yl)oxo]-4-[(1H-4,7-difIuor-indol-3-y1)oxoacety1]piperazin (příklad 191)
130
MS (ESI): 413 (M+H)+;
1H NMR (CDCla) δ 3,54-3,65 (m, 4H), 3,76-3,93 (m, 4H), 6,95 (m, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,96 (m, 1H), 8,20 (m, 1H), 8,60 (m, 1H).
Příklad 195
MS (ESI): 370 (M+H)+;
1H NMR (CD3OD, 0=3,30 ppm)) 8,82 (s, ÍH), 8,21 (s, 1H) ,
8,00 (s, 1H), 7,37-7,26 (m, 2H) , 7,02-6,96 (m, 1H), 3,97 (b s, 2H), 3,86 (app dd, J=6,4, 3,3, 4H), 3,64 (app dd, J=6,3, 4,0, 2H) ;
LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+=370;
analytická HPLC (Rt = 0,810 min), čistota: 100 %.
Příklad 212
CN
131
MS (ESI): 402 (M+H)+
1H NMR (CD3OD, 0=3,30 ppm) 8,65-8,51 (m, 2H), 8,24-8,19 (m, 1H), 8,02-7,94 (m, 1H) , 7,73-7,68 (m, 2H), 7,56-7,39 (m, 2H), 4,63-3,09 (b m, 7H), 1,35 (m, 3H).
Způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce (I) jsou znázorněné ve schématech 14-22 a dále v příkladech shrnutých v tabulkách 14-18.
Schéma 14 r2-r5-T^O + C,XSrC1
Výchozí indoly (1) (schéma 14) jsou sloučeniny známé, nebo je možné je snadno připravit postupy uvedenými v literatuře například v práci Gribble G. (citace 24) nebo v práci Bartoli a sp. (citace 36). Indoly (1) se zpracují s oxalylchloridem bud v THF (tetrahydrofuran) nebo v etheru
132
způsoby uvedenými v literatuře (Lingens F. a sp. , citace 25) k přípravě požadovaných glyoxylchloridů (2). Meziproduktové glyoxylchloridy (2) se pak kopulují s benzoylpiperazinem (Desai M. a sp. , citace 26) za bazických podmínek za tvorby sloučeniny (4) .
BEMP r40x
Zpracováním indolglyoxamidu (4) (schéma 15) s alkylačním prostředkem (R40X) za bazických podmínek (BEMP nebo NaH) se získají alkylované deriváty (5).
Schéma 16
R4oaGOCI i-Pr2NEt
133
N-acy1-deriváty (6) se připraví zpracováním indolglyoxamidu (4) s chloridem kyseliny (RíOaCOCl) v přítomnosti i-Pr2NEt (schéma 16). Alternativně lze bis-acylované produkty připravit způsobem znázorněným na schématu 17.
Schéma 17
TFA
Zpracováním indol-3-glyoxylchloridu (2) (schéma 17) s terč.buty1-1-piperazinkarboxylatem (7) se získá kopulovaný produkt (8). Odstranění Boc chránící skupiny ze sloučeniny (8) se provede 20% TFA/CH2CI2 a získá se tak sloučenina (9). Tato sloučenina se pak kopuluje s chloridem kyseliny (RáOcCOCl) a získají se tak bis-acylované produkty (10).
134
Schéma 18
840<1θθθ^ί i-Pr2NEt
Karbamaty (11) se připraví reakcí indol-glyoxylamidu (4) s chlorformiatem (lUodOCOCl) v přítomnosti i-Pr2NEt nebo NaH (schéma 18).
Schéma 19
135 • ·
Močoviny je možné připravit třemi způsoby. Přímým zpracováním indol-glyoxamidu (4) s karbamoylchloridem (RaRbNCOCl) v přítomnosti i-Pr2NEt lze připravit požadované močoviny (12) (schéma 19).
Schéma 20
cioco-^^-no2 i-Pr2NEt
O
NO2
Alternativně je možné sloučeninu (4) (schéma 20) zpracovat s p-nitrofeny1chlorformiatem a i-Pr2NEt a připravit tak p-nitrofenylkarbamat (13, ze kterého se kontaktem s aminem (RaRbNH) získá požadovaná močovina (14).
136
Schéma 21
Posledním způsobem se požadovaná močovina (15) (schéma
21) připraví reakcí indol-glyoxamidu (4) s isokyanatem (RaNCO) v přítomnosti i-Pr2NEt.
Schéma 22
RaSO2CI i-Pr2NEt
137
Indol-sulfonamidy (15) (schéma 22) se způsobem zpracováním indol-glyoxamidu (4) (B.SO2C1) v přítomnosti i-Pr2NEt.
připraví snadným se sulfonylchloridem
Tabulka 9
O
R<o
| Příklad v c. | Ri | R40 | % inhibice @10uM |
| 1 | H | 65 | |
| 2 | H | 98 | |
| 3 | H | cp3 A-d> | -- |
| 4 | H | 45 | |
| 5 | H | 83---- | |
| 6- | H | Ych3 | 89 |
| 7 | H | 6Ú | |
| 8 | H | 89 | |
| 9 | H | 82 | |
| 10 | H | 84 | |
| 11 | H | *-\z | 84 |
| 12 | 2-Methyl | Ych3 | 69 |
138
| 13 | 4-Fluor | <^~ ch3 | --->98 |
| 14 | 4-Chlor | ^-ch3 | >98 |
| 15 | 6-Fluor | ^-ch3 | 97 |
| 16 | 4,7Difluor | 'N- nZ \ | 71 |
| 17 | 4,7Difluor | 97 | |
| 18 | 4,7Difluor | 0 | 96 |
| 19 | 4,7Difluor | OBu-t | 88 |
| 20 | 4,7Difluor | <r-cH3 | >98 |
| 21 | 4,7Difluor | OH | 93 |
| 22 | 4,7Difluor > | Noh | 89 |
| 23 | 4,7Difluor | 98 | |
| 24 | 4-Fluor | —NZ \ | 91 |
| 25 | 4-Fluor | Cl | 92 |
| 26 | 4-Fluor | \o2Et | 95 |
| 27 | 4-Fluor | CO2E | 98 |
| 28 | 4-Fluor | $___ CO2Et | 96 |
| 29 | 4-Fluor | 93 | |
| 30 | 4-Fluoi | 92 |
139
| 31 | 4-Fluor | A N | 32 |
| 32 | 4-Fluor | 97 | |
| 33 | 4-Fluor | <^2^~C°2Et | 80 |
| 34 | 4-Fluort | AZA°2 | 88 |
Tabulka 10
| Příklad č. | Ri | R40 | Rs | % : inhibice @10 uM |
| 35 | H | 95 | ||
| 36 | H | kb | kb | 55 |
| 37 | H | kb | kb | 50 |
| 38 | R------ | MeO bk | MeO bk |
140 • ·
| 39 | Η | id | 81 | |
| 40 | Η | 82 | ||
| 41 | Η | d-d“ | 86 | |
| 42 | Η | OMe | OMe Ntí | 35 |
| 43 | Η | idl·' | 86 | |
| 44 | Η | 52 | ||
| 45 | Η | 64 | ||
| 46 | Η | .J-Ο-0“ | b~dboM· | 46 |
| 47 | Η | >o | >U8 | |
| 48 | Η | 93 | ||
| 49 | Η | db | 97 | |
| 50 | Η | db | >o | 97 |
| 51 | Η | db | 96 | |
| 52 | Η | MeO db | K) | 96 |
141 • ·· • ·· ·.
• ·· • ··
| 53 | H | ----96 | ||
| 54 | 4Chlor | yo | -W | >38 |
| 55 | 4Fluor | -W | >98 | |
| 56 | 4Fluor | >38 |
Tabulka 11
O
| Příklad č. | Ri | Rt | %inhibice @10uM |
| 57 | 4-CHor | Fenyl | >98 |
| 58 | H | Fenyl | 97 |
| 59 | 4-Fluor | Fenyl | >38 |
| 60 ... | 4-Fluor | Benzyl | >38 |
| 61 | 7-Methyl | terc.butyl | 96 |
| 62 | 4-Fluor | Methyl | >38 |
| 63 | 4-Fluor | Ethyl | >38 |
| 64 | 4-Fluor | terc.butyl | >38 |
• · • · ·
• · ·· • ·· • ·· · • ·· • ··
Tabulka 12
O
| Příklad č. | Rm | o/ inhibice _ @ 10 uM |
| 65 | 93 | |
| 66 | <^-N 0 | >98 |
| 67 | < Me Me | 97 |
| 68 | <-N^__/NMe | -----g?----- |
| 69 | H | >98 |
Tabulka 13
| Příklad v c. | Rn | % inhibice @ 10 uM |
| 70 | Fenyl | 99 |
| 71 | Methyl | 32 |
143
Postupy v příkladech provedení vynálezu
3) Obecný způsob přípravy sloučenin podle příkladů 1-34
Stupeň A
Oxalyl chlorid
THF . ether nebo
K roztoku substituovaného indolu (IV) (1 ekv.) v suchém Et2O se po kapkách přidá při 0 °C oxalylchlorid (1,2 ekv.). Za 5 minut se reakční směs ohřeje na teplotu místnosti nebo, je-li to nutné zahřívá se při 35°C přes noc. Meziprodukt, substituovaný indol-3-glyoxylchlorid (V) který reakcí vznikne ve formě pevné hmoty se odfiltruje a promyje se suchým etherem (2 χ 1 ml) aby se odstranil nadbytek oxalylchloridu. Pak se produkt vysuší ve vakuu a čímž se získají požadované glyoxylchloridy (V).
V případech, kdy reakce v Et2O není úspěšná, použije se následující způsob: k roztoku substituovaného indolu (IV) (1 ekv.) v suchém THF (tetrahydrofuran) se po kapkách při 0 °C přidá oxalylchlorid (1,2 ekv.). Za 5 minut se reakční směs ohřeje na teplotu místnosti nebo, je-li to zapotřebí, se zahřívá při 70 °C přes noc v atmosféře dusíku. Zahuštěním ve vakuu se získá surový meziprodukt (V), který se použije v následujícím stupni bez dalšího zpracování.
144
Stupeň Β
O
K roztoku indol-glyoxylchloridu (V) (1 ekv.) v suchém THF se přidá při teplotě místnosti benzoylpiperazin (1 ekv.). Pak se směs ochladí na teplotu 0 °C a potom se po kapkách přidá diisopropylamin (1,3 ekv.). Za 5 minut se reakční směs ohřeje na teplotu místnosti a protřepává se 3 hodiny. Získané surové produkty (VI) se přečistí preparativní HPLC a jejich charakteristická data jsou uvedena v tabulce 14.
BEMP
R2X
Do předem vysušené lahvičky objemu 5 ml se vnese při teplotě místnosti indol-glyoxamid (Via) (0,0416 μΜ) , alkyl- nebo arylhalogenid R2X (0,0478 μΜ), suchý DMF (2 ml), a BEMP (0,0541 μΜ) . Reakční směs se protřepává 4 hodiny v atmosféře vodíku při 70-80 °C v ohřevném bloku. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, surový produkt se přečistí preparativní HPLC a získaný produkt má parametry uvedené v tabulce 14.
Při provedení podle příkladů 33 a 34 se reakce provedou v
145
NMP a před preparativní HPLC se provede zahřívání při 80 °C po dobu 16 hodin.
Příprava sloučeniny podle příkladu 19
K indol-glyoxamidu (Vild) (200 mg, 0,5 mmol) v THF (1 ml) v uzavřené zkumavce se přidá BEMP (0,2 ekv.) a terc.butylakrylat (0,37 ml, 2,5 mmol). Reakční směs se zahřívá přes noc při 90 °C. Surový produkt se vlije do 1 M HC1 a extrahuje se EtOAc. Organická fáze se promyje nasyceným NaCl a vysuší se MgSOí, zfiltruje se a zahustí se. Suropvý produkt se pak přečistí rychlou chromatografií (EtOAc/hexan 2:1) a získá se tak 195 mg alkylovaného produktu (19).
Příprava sloučeniny podle příkladu 21
K esteru (19) (956 mg) se přidá CH2CI2 (4 ml) a potom TFA (4 ml). Reakční směs se pak míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Potom se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a triturací
146 produktu s etherem se získá kyselina (21) (802 mg) ve formě bílé pevné hmoty.
Příprava sloučeniny podle příkladu 22
K nitrilu (17) (330 mg, 0,76 mmol) v EtOH/H2O (18 ml,
2:1) se přidá hydroxylamin (189 mg, 2,72 mmol) a potom K2CO3 (209 mg, 1,5 mmol). Reakční směs se pak zahřívá přes noc při 65 °C. Potom se rozpouštědlo odstraní ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi vodu a EtOAc. Organická fáze se promyje solným roztokem, vysuší se MgSO*, zfiltruje se a zahustí se.
Triturací produktu s etherem se získá sloučenina (22) (276 mg) ve formě bílé pevné hmoty.
Příprava sloučeniny podle příkladu 23
Ke glyoxamidu (22) (100 mg, 0,21 mmol) se přidá toluen (1,5 ml) a potom K2CO3 (35 mg, 0,26 mmol) a fosgen v toluenu
147
(1,09 ml, 20% roztok). Reakční směs se zahřívá 2,5 hodiny při teplotě zpětného toku. Pak se směs ochladí na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Produkt se zfiltruje, zahustí se a triturací s etherem se získá ve formě pevné hmoty zlaté barvy sloučenina (23) (89 mg).
Tabulka 14
O
| Příklad v c. | Ri | ŘT f r< | HPCL stenční čas | MS Data (M+H)+ |
| 1 | H | 1.62 | 402.19 | |
| 2 | H | 1.99 | 400.16 | |
| 3 | H | cf3 | 1.92 | 520.22 |
| 4 | H | 1.87 | 466.24 | |
| 5 | H | 1.75 | 482.20 | |
| 6 | H | ^-CH3 | 1.52 | 376.23 |
| 7 - | H | 1.82 | 432.30 | |
| 8 | H | 1.91 | 458.20 | |
| 9 | H | 1.77 | 430.30 | |
| 10 | H | 1.73 | 390.20 | |
| 11 | H | 1.74 | 418.30 | |
| 12 | 2-Methyl | ^-ch3 | 1.36 | 390.15 |
| 13 | 4-Fluor | ^-CH3 | 1.24 | 394.05 |
148 • ·
| 14 | 4-Chlor | ^-ch3 | 1.39 | 410.10 |
| 15 | 6-Fluor | b-CH3 | 1.38 | 393.79 |
| 16 | 4,7Difluor | <—\ x—N \ | 1.16 | 469 |
| 17 | 4,7Difluor | ^ΝξξΝ | 1.35 | 437 |
| 18 | 4,7Difluor | o | 1.49 | 511 |
| 19 | 4,7Difluor | —\ 'x OBu-t | 1.68 | 526 |
| 20 | 4,7Difluor | ^-ch3 | 1.47 | 412 |
| 21 | 4,7Difluor | OH | 1.32 | 470 |
| 22 | 4,7Difluor | ^yNH2 N OH | 1.18 | 470 |
| 23 | 4,7Difluor | 1.47 | 496 | |
| 24 | 4-Fluor | ''N—NZ \ | 1.09 | 451 |
| 25 | 4-Fluor | —Cl | 1.40 | 442 |
| 26 | 4-Fluor | XCO2Et | 2.08 | 494 |
| 27 | 4-Fluor | CO2Et | 2.14 | 522 |
| 28 | 4-Fluor | XCO2Et | 2.00 | 466 |
| 29 | 4-Fluor | 1.24 | 471 | |
| 30 | 4-Fluor | 1.09 | 471 |
149
| 31 | 4-Fluor | Ία | 1.39 | 471 |
| 32 | 4-FIuor | 1.67 | 494 | |
| 33 | 4-Fluor | C°2Et | 2.03 | 528 |
| 34 | 4-Fluor | č-Q^n°! | 1.79 | 501 |
Obecný způsob přípravy sloučenin podle příkladů 35-56
Stupeň A
2) 20% TFA/CH2CI2 i,hO%4i-Pr2NEt, CH2CI2
H
K indol-3-glyoxylylchloridu (I) (3 g, 14,45 mmol) v CH2CI2 se při teplotě místnosti přidá terc.buty1-1-piperazinkarboxylat (2,7 g, 14,45 mmol) a diisopropylethylamin (2,76 ml, 15,9 mmol). Získaný světle hnědý roztok se pak míchá 2
150
hodiny při teplotě místnosti, kdy analýza LC/MC indikuje úplný průběh reakce. Rozpouštědlo se pak odstraní ve vakuu a získaný zbytek se zředí ethylacetátem (250 ml) a diethyletherem (250 ml). Organický roztok se pak promyje vodou (3 x 100 ml) a solným roztokem (50 ml), vysuší se MgSO*, zfiltruje se a zahustí se. K získané světle žluté pevné hmotě se pak přidá 30 ml 20% kyseliny trifluoroctové v CH2CI2. Pak se roztok a zahustí a vysušením světle hnědé pevné hmoty ve vakuu se získá
3,5 g (95 %) produktu (II). LC/MS analýzou lze prokázat 100% čistotu produktu a produkt se použije v dalším stupni bez dalšího čištění.
Stupeň B
RjCOCI i-Pr2NEt
K piperazin-glyoxamidu (II) (1 ekv.) v dichlorethanu (DCE) se přidá substituovaný benzoylchlorid (3 ekv.) a potom i-Pr2NEt (4 ekv.). Reakční směs se pak míchá 16 hodin při teplotě místnosti a získaný produkt (III) se přečistí preparátivní HPLC.
Obecný způsob přípravy sloučenin podle příkladů 35-56
R'COCI i-Pr2NEt
K indol-glyoxamidu (VIb) ( substituovaný chlorid kyseliny ekv.)· Reakční směs se míchá 16 získaný produkt (Vila) se potom
151
ekv.) v DCE se přidá (3 ekv.) a potom i-Pr2NEt (4 hodin při teplotě místnosti přečistí preparativní HPLC.
Tabulka 15
R2
| Pi č | říklad | Ri | r2 | Řš | HPLC | retenční čas | MS Data |
| 35 | H | >b | 2.20 | 502 | ||
| 36 | H | bb | bb | 2.28 | 536 | |
| 37 | H | bb | bb | 2.27 | 624 | |
| 38 | H | MeO | MeO | 2.19 | 526 | |
| 39 | H | yd | 2.32 | 502 | ||
| 40 | H | 2.34 | 534 | |||
| 41 | H | yd | 2.37 | 623 | ||
| 42 | H | OMe | OMe | 2.25 | 526 | |
| 43 | H | 2.20 | 502 | |||
| 44 | H | 2.33 | 534 |
• ·
152
| 45 | Η | -Br | ^ZXBr | 2.37 | 623 | |||
| 46 | Η | -OMe | hQh-°m. | 2.34 ► | 526 | |||
| 47 | Η | 7 | -o | 1.80 | 466 | |||
| 48 | Η | v | -o | 1.58 | 404 | |||
| 49 | Η | b | 1.86 | 484 | ||||
| 50 | Η | i | Cl | 1.90 | 500 | |||
| 51 | Η | i | o | 1.91 | 546 | |||
| 52 | Η | MeO | y | o | 1.87 | 496 | ||
| 53 | Η | mG/ | -OMe | y | o | 1.77 | 496 | |
| 54 | 4Chlor | i | y | -Ό | 1.75 | 500 | ||
| 55 | 4Fluor | :x> | 1.64 | 484 | ||||
| 56 | 4Fluor | -OMe | 1.73 | 514 |
153
Obecný způsob přípravy sloučenin podle příkladů 57 64
R2OCOCl i-Pr2NEt
Vllb
K indol-glyoxamidu (VI) (1 ekv.) v DCE se přidá chlorformiat R2OCOCI (3 ekv.) a potom i-Pr2NEt (4 ekv.). Reakční směs se pak míchá 16 hodin při teplotě místnosti a získaný karbamat (Vllb) se pak přečistí preparativní HPLC.
Tabulka 16
O
| Příklad v c. | Ri | R2 | HPLC retenční čas | MS Data (M+H)+ |
| 57 | 4-Chior | Fenyl | 1.82 | 516 |
| 58 | H | Fenyl | 1.77 | 482 |
| 59 | 4-Fluor | Fenyl | 2.22 | 500 |
| 60 | 4-Fluor | Benzyl | 2.25 | 514 |
| 61 | 7-Methyl | terc.butyl | 1.93 | 476 |
| 62 | 4-Fluor | Methyl | 1.54 | 438 |
| 63 | 4-Fluor | Ethyl | 1.65 | 452 |
| 64 | 4-Fluor | terc.butyl | 1.82 | 480 |
154
Obecný způsob přípravy sloučenin podle příkladů 65-69
K indol-glyoxamidu (Vle) (1 ekv.) v NMP se přidá karbamoylchlorid R1R2NCOCI (2 ekv.) a potom i-Pr2NEt (4 ekv.). Reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti a získaná močovina (Vile) se pak přečistí preparativní HPLC.
Obecný způsob přípravy sloučenin podle příkladů 65-69
K indol-glyoxamidu (Vile) (1 ekv.) v DCE se přidá p-nitrofenylchlorformiat (1,1 ekv.) a potom i-Pr2NEt (ekv.). Reakční směs se pak míchá 3 hodiny při teplotě místnosti a surový produkt se použije v dalším stupni bez dalšího zpracování nebo přečišťování.
Stupeň B
155
RiR2NH
CÚ^R
IXe
K surovému p-nitrofenylkarbamatu (VlIIe) se přidá sekundární amin R1R2NH. Reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti a získaná močovina (IXe) se pak přečistí preparativní HPLC.
Příprava sloučenin podle příkladů 65-69 uvedených v tabulce
R^CO j-Pr2NEt
K indol-glyoxamidu (Vile) (1 ekv.) v CH2CI2 se při teplotě místnosti přidá isokyanat (RiNCO) (2 ekv.) a potom i-Pr2NEt (3 ekv.). Reakční směs se pak míchá 18 hodin při teplotě místnosti a získaný surový produkt (Xe) se přečistí preparativní HPLC.
156
R
| Příklad v c. | R r | HPLC | MS Data etenčníčas (M+H)+ | |
| 65 | X) | 1.76 | 513 |
| 66 | __o | 1.60 | 493 |
| 67 | < Me Me | 1.58 | 451 |
| 68 | NMe \/ | 1.45 | 506 |
| 69 | bC H | 1.48 | 451 |
Příprava sloučenin podle příkladů 70-71 uvedených v tabulce 18
rso2ci i-Pr2NEt
K indo1-glyoxamidu (Xlf) (1 ekv.) v DCE se přidá příslušný sulfonylchlorid (2 ekv.) a potom i-Pr2NEt (3 ekv.). Reakční směs se pak míchá 3 hodiny při teplotě místnosti a surový produkt (Xllf) se pak přečistí preparativní HPLC.
• ♦ • · • · · • · ·
9 · · • · · • ·
157
Tabulka 18
• ·
| Příklad v c. | R | HPLC retenční čas | MS Data (M+H)+ |
| 70 | Phenyl | 1.85 | 502 |
| 71 | Methyl | 1.69 | 440 |
Další analytická data zjištěná u vybraných sloučenin
1H NMR (300 MHz, DMF-d7): δ 8.30 (s, 1H), 8,22 (d, 1H, J=7,26 Hz), 7,84 (d, 1H, J=7,26 Hz), 7,30-7,54 (m, 7H), 4,99 (s, 3H), 3,52-3,92 (m, 8H).
158
1H NMR (300 MHz, CD3OD): 6 8,28 (d, 1H, J=8,37 Hz), 8,22 (s, 1H), 7,64 (d, 1H, J=7,26), 7,27-7,56 (m, 7H), 5,16 (d, 2H, J=2,52 Hz), 3,36-4,02 (m, 8H), 3,02 (t, 1H, J=2,55 Hz).
1H NMR (500 MHz, CD3CI): 6 8,05 (s, 1H), 7,45 (br s, 5H), 6,88-7,01 (m, 2H), 5,04 (s, 2H) , 3,79 (br m, 4H), 3,59 (br m, 4H) .
Analýza: vypočteno pro C23H18F2N4O3: C 63,30; H 4,16; N 12,84; F 8,71; O 11,00; nalezeno: C 62,33; H 4,52; N 12,05.
MS 437 (M+H)+.
159
1H NMR (500 MHz CD3CI): 6 7,99 (s, 1H), 7,44 (br s, 5H), 6,74-6,85 (m, 2H) , 4,90 (s, 9H) , 3,79 (br m, 4H), 3,57 (br m, 4H), 3,45 (q, J=ll,4 Hz, 4H), 1,35 (t, J=ll,4 Hz, 3H) , 1,21 (t, J=11,4 Hz, 3H).
Analýza: vypočteno pro C27H28F2N4O4: C 63,52; H 5,54; N 10,97; nalezeno: C 62,75; H 5,54; N 10,80.
1H NMR (500 MHz, DMS0-d6): 6 8,32 (s, 1H), 7,44 (br s, 6H), 7,12 (app t, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,2-3,7 (br m, 8H).
MS 412 (M+H)+.
Analýza: pro C22H19F2N3O3: C 64,23; H 4,65; N 10,1;
nalezeno:
1H NMR (500 MHz DMSO-de) : 6 8,40 (s, 1H), 7,44 (br s, 6H), 7,14 (app t, 1H, 5,01 (br s, 2H), 3,2-3,7 (br m).
MS 470 (M+H)+.
Analýza: pro C23H21F2N5O4: C 58,85; H 4,51; N 14,92; nalezeno: C 58,17; H 5,06; N 13,85.
160
1H NMR (500 MHz, DMSO-de): 6 8,40 (s, 1H), 7,4-7,55 (m,
6H), 7,16 (app t, 1H), 5,61 (br s, 2H), 3,2-3,7 (br m). MS 496 (M+H)+.
Sloučeniny podle vynálezu je možné podávat orálně, parenterálně (včetně subkutánního, intravenózního, intramuskulárního, intrasternálního injekčního podání nebo infúzních způsobů podávání), sprejem pro inhalaci, nebo rektálně, v jednodávkových lékových formách obsahujících obvyklé netoxické farmaceuticky přijatelné nosiče, pomocné prostředky a vehikula.
Vynález dále poskytuje způsob léčby a farmaceutickou kompozici pro léčbu virových infekcí jako infekce HIV a léčbu AIDS. Uvedená léčba zahrnuje podání farmaceutické kompozice obsahující farmaceuticky přijatelný nosič a terapeuticky účinné množství sloučeniny podle vynálezu pacientovi kterého je potřebné léčit.
Farmaceutická kompozice může být ve formě suspenzí nebo tablet vhodných pro orální podání; nosních sprejů, sterilních injekčních přípravků například sterilních vodných nebo olejových suspenzí vhodných pro injekční podání, nebo může být ve formě čípků.
161 ·· ·· · ·· . .:
• ·· · ··· · · ··· ···· ······ • · · * ··· · · · ·· ·· ··· ·· ·· ···
Kompozice určené pro orální podání jako suspenze se připraví způsoby známými v oboru farmaceutické technologie, a mohou obsahovat mikrokrystalickou celulosu jako plnivo, kyselinu alginovou nebo alginat sodný jako suspendační prostředek, methylcelulosu jako prostředek zvyšující viskozitu a sladidla/prostředky kroigující chut a vůni které jsou v oboru známé. Kompozice pro přípravu tablet s rychlým uvolňováním mohou obsahovat mikrokrystalickou celulosu, hydrogenfosforečnan vápenatý, škrob, stearan hořečnatý a laktosu a/nebo další přísady, pojivá, plniva, prostředky ovlivňující rozpadavost, ředidla a kluzné prostředky známé v oboru.
Roztoky nebo suspenze pro injekční použití lze formulovat na základě dosavadních znalostí v oboru, s použitím netoxických, přijatelných pro parenterálni podání, ředidel nebo rozpouštědel, jako je mannitol, 1,3-butandiol, voda, Ringerův roztok nebo isotonický roztok chloridu sodného, nebo vhodných dispergačních nebo smáčecích nebo suspendačních prostředků jako jsou sterilní neškodné netěkavé oleje, zahrnující syntetické mono- nebo diglyceridy a mastné kyseliny včetně kyseliny olejové.
Sloučeniny podle vynálezu se podávají v humánním lékařství v rozmezí dávek 1 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti v rozdělených dávkách. Jedno z výhodných rozmezí dávek zahrnuje dávky v rozmezí 1 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti v rozdělených dávkách podávaných orálně. Další výhodné dávkové rozmezí zahrnuje dávky v rozmezí 1 až 20 mg/kg tělesné hmotnosti podávaných orálně v rozdělených dávkách. Je však nutné si uvědomit, že specifické dávky a četnost podávání u konkrétního pacientu budou různé a budou záviset na více různých faktorech zahrnujících aktivitu specifické použité sloučeniny,
162
metabolickou stabilitu a délku trvání účinku uvedené sloučeniny, věk, tělesnou hmotnost, všeobecný zdravotní stav, pohlaví, dietu, způsob a dobu podání, rychlost vylučování, kombinaci podávaných léčiv, závažnost daného léčeného stavu a probíhající terapii pacienta.
Použité zkratky
| TFA | kyselina trifluoroctová |
| P-EDC | 1-(3-dimethylaminopropy1)-3-ethylkarbodi imid nanesený na polymerním nosiči |
| EDC | 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodi imid |
| DCE | 1,2-dichlorethan |
| DMF | N,N-dimethylformamid |
| THF | tetrahydrofuran |
| NMP | N-methylpyrrolidon |
| BEMP | 2-terč.butylimino-2-diethylamino-l,3-dimethyl-perhydro-1,3,2-diazafosforin JUDr. Petr Kalenský |
advokát
Claims (13)
- PATENTOVÉNÁROKY163Pi/ vooj - íT?1. Sloučenina obecného vzorce (I)I včetně jejích farmaceuticky přijatelných solí,Ri , R2, R3, R4 a R5 každý nezávisle znamenají skupinu ze skupiny zahrnující H, Ci-C6alkyl, C3_C6cykloalkyl, C2-C6alkenyl, C3~C6cykloalkenyl, C2~C6alkiny1, halogen, CN, nitro, COORé nebo XR7 , kde každá z uvedených alkylových a cykloalkylových skupin může být případně substituovaná jednou až třemi skupinami, které mohou mít stejný nebo různý význam, ze skupiny zahrnující halogen, amino, OH, CN nebo NO2;Re znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, Ci-Céalkyl, nebo C3~C6cykloalkyl, benzyl, kde každá z uvedených alkylových, cykloalkylových a benzylových skupin může být případně substituovaná jednou až třemi skupinami, které mohou mít stejný nebo různý význam, ze skupiny zahrnující halogen, amino, OH, CN nebo NO2;X znamená 0, S nebo NR6R7;164R7 znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, Ci-Cealkyl, Cs-Cecykloalkyl, C2~C6alkenyl, C3~C6cykloalkeny1, C2-C6alkinyl nebo C(O)Re, kde každá z uvedených alkylových a cykloalkylových skupin může být případně substituovaná jednou až třemi skupinami, které mohou mít stejný nebo různý význam, ze skupiny zahrnující halogen, OH, amino, CN nebo NO2;Re znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, Ci-Cúalkyl, nebo C3-C6cykloalkyl;-W- znamená neboR9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 každý nezávisle znamenají skupinu ze skupiny zahrnující H, Ci-C6alkyl, C3~C6cykloalky1, C2~C6alkenyl, C3-C6cykloalkenyl, C2-C6alkiny1, CR23R24OR25, COR26, COOR27 nebo C(O)NR2eR29, kde každá z uvedených alkylových a cykloalkylových skupin může být případně substituovaná jednou až třemi skupinami, které mohou mít stejný nebo různý význam, ze skupiny zahrnující halogen, amino, OH, CN nebo NO2;R23» R24, R25, R26, R27, R28, R29, každý nezávisle znamenají skupinu ze skupiny zahrnující H, Ci-Cealkyl, C3-C6cykloalkyl, C2~C6alkeny1, C3~C6cykloalkenyl nebo C2-C6alkinyl;165Ar znamená 4-7 členný aromatický kruh, který může obsahovat jeden až pět heteroatomů nezávisle zvolených ze skupiny zahrnující 0, S, N nebo NRú , kde uvedený aromatický kruh je případně kondenzovaný na skupinu B;B znamená aromatickou skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující fenyl, 1-naftyl, 2-naftyl, indenyl, azulenyl, fluorenyl a anthracenyl; nebo heteroarylovou skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl,1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,3-triazoly1, 1,3,4-thiadiazolyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, 1,3,5-triazinyl,1.3.5- trithiany1, indolizinyl, indolyl, isoindolyl, 3H-indolyl, indolinyl, benzo[b]furany1, benzo[b]thienyl, ΙΗ-indazolyl, benzimidazolyl, benzthiazoly1, purinyl, 4H-chinolizinyl, chinolinyl, isochinoliny1, cinnolinyl, ftalazinyl, chinazoliny1, chinoxaliny1, 1,8-naftyridinyl, pteridinyl, karbazolyl, akridinyl, fenazinyl, fenothiazinyl, a f enoxazinyl;B a uvedený 4-7 členný aromatický kruh mohou každý nezávisle obsahovat jeden až pět substituentů zvolených ze skupiny zahrnující R30, R31, R32, R33 nebo R34;Ra a Rb každý nezávisle znamenají H, Ci-C6alkylovou skupinu nebo fenylovou skupinu;Z znamená skupinu ze skupiny zahrnující 4-methoxyfenyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, pyrazyl, chinolyl,3.5- dimethylisoxazoy1, isoxazoyl, 2-methy1thiazoy1, thiazoyl, 2-thienyl, 3-thienyl, nebo pyrimidyl; a p znamená 0-2;166R30, ^31, R32, R33, a R34 každý nezávisle znamenají skupinu ze skupiny zahrnující H, Ci-Cealkyl, C3-C6cykloalkyl, C2-C6alkenyl , C3-C6cykloalkenyl, C2-C6alkiny1, halogen, CN, nitro, C(O)R35, COXR36, hydroxyl, COORe, hydroxymethyl, trifluormethyl, trifluormethoxy, 0-[(Ci-Cůjalkyl s přímým nebo s rozvětveným řetězcem], 0-benzyl, 0-fenyl, 1,2-methy1endioxy, OC(O)Ci-6alkyl, SC(O)Ci-talkyl, S(0).Ci-salkyl, S(O)2NRaRb, amino, karboxyl, 0-Z, CH2-(CH2)P-Z, 0-(CH2)P-Z, (CH2)P-O-Z, CH=CH-Z nebo XR37, kde každá z uvedených alkylových a cykloalkylových skupin může být případně substituovaná jednou až třemi skupinami, které mohou mít stejný nebo různý význam, ze skupiny zahrnující halogen, amino, OH, CN nebo N02 ;m znamená 0-2;R35 a R36 každý nezávisle znamenají skupinu ze skupiny zahrnující H, Ci-C6alkyl a C3-C6cykloalky1;R37 znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, Ci-Cealkyl, C3-Cécykloalkyl, C2-Cealkeny1, C3-C6cykloalkeny1, C2-C6alkinyl, C(O)R38, a C(O)OR39, kde každá z uvedených alkylových a cykloalkylových skupin muže být případně substituovaná jednou až třemi skupinami, které mohou mít stejný nebo různý význam, ze skupiny zahrnující halogen, amino, OH, CN nebo N02;R38, R39 znamenají každý nezávisle skupinu ze skupiny zahrnující H, Ci-Cealkyl, C3-C6cykloalkyl, kde každá z uvedených alkylových a cykloalkylových skupin může být případně substituovaná jednou až třemi skupinami, které mohou mít stejný nebo různý význam, ze skupiny zahrnující halogen, amino, OH, CN nebo N02; s výhradou že R39 neznamená H;167Río znamená (CH2)n~Y, kde n znamená 0-6;Y znamená skupinu ze skupiny zahrnující:1) H, Ci-6alkyl, C3-6cykloalkyl, C2-6alkenyl, C3-6cykloalkenyl, C2-6alkinyl, halogen, CN, nitro, Ar, COORe, COOAr, -CONRaRb, TRe, NRaRb, -NC(O)NRaRb, -OC(O)R6, -C[N(Ra)2]=N-T-Rb, XR&, -C(O)R6, -C(O)Ar, -S(O)Ra nebo-S(O)2Ra, s výhradou, že když Y znamená -S(O)Ra nebo -S(O)2Ra, tak Ra neznamená H; a
- 2) 4-7 členný heterocyklický kruh, případně substituovaný Re, obsahující 1-3 heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující O, S, SO, SO2, N, a NR41, kde R41 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, Ci-C4alkyl s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, C2~C4alkenyl nebo alkinyl s přímým nebo s rozvětveným řetězcem;T znamená S nebo O;s výhradou že R1-R5, R9-R16 a R30-R34 neznamenají všechny současně H a Ar fenyl;s výhradou že R1-R5, R9-R16 a R30-R34 neznamenají všechny současně H a Ar 2-furyl.2. Sloučenina podle nároku 1, ve které Ar znamená skupinu ze skupiny zahrnující fenyl, furyl, isoxazolyl, thienyl, pyrazolyl, pyridyl, benzofuryl, benzothieny1, indolyl, pyrazinyl, thiazolyl, imidazolyl, thiadiazolyl.
- 3. Sloučenina podle nároku 1, ve které • · • ·W znamená168RioRn r9 J LR12N NŘl5 R14R9, R10, R11, R12, R13, R14 a R15 každý znamená H; aR16 znamená methylovou skupinu.
- 4. Sloučenina podle nároku 1, kdeR2 znamená H, fluor nebo methoxyskupinu.
- 5. Sloučenina podle nároku 1, kdeRi , R3 a R4 každý znamená H.
- 6. Farmaceutický prostředek vyznačující se t í m , že obsahuje antivirově účinné množství sloučeniny podle kteréhokoli nároku 1-5.
- 7. Farmaceutický prostředek podle nároku 6 vhodný pro léčbu infekce HIV, vyznačující se tím, že navíc obsahuje protivirově účinné množství prostředku pro léčbu AIDS zvoleného ze skupiny zahrnující:a) antivirotikum k léčbě AIDS;b) proti infekční prostředek;c) imunomodulační prostředek; a • * • ·169d) inhibitory vstupu HIV.
- 8. Způsob léčby savců infikovaných virem vyznačuj í c í se t í m , že uvedenému savci se podává protivirově účinné množství sloučeniny obecného vzorce (II) nebo jejích farmaceuticky přijatelných solí, kde:Ri, R2, R3, R4 a R5 každý nezávisle znamenají skupinu ze skupiny zahrnující H, Ci-Cealkyl, C3~C6cykloalkyl, C2-Cóalkenyl, C3~Cecykloalkenyl, C2-C6alkinyl, halogen, CN, nitro, COORe nebo XR7, kde každá z uvedených alkylových a cykloalkylových skupin může být případně substituovaná jednou až třemi skupinami, které mohou mít stejný nebo různý význam, ze skupiny zahrnující halogen, amino, OH, CN nebo NO2;Re znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, Ci-C6alkyl, nebo C3~C6cykloalkyl, benzyl, kde každá z uvedených alkylových, cykloalkylových a benzylovýc.h skupin může být případně substituovaná jednou až třemi skupinami, které mohou mít stejný nebo různý význam, ze skupiny zahrnující halogen, amino, OH, CN nebo NO2;X znamená O, S nebo NR6R7;170R7 znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, Ci-C6alkyl, C3-C6cykloalkyl, C2~C6alkenyl, C3~C6cykloalkeny1, C2-Cealkinyl nebo C(O)Re, kde každá z uvedených alkylových a cykloalkylových skupin může být případně substituovaná jednou až třemi skupinami, které mohou mít stejný nebo různý význam, ze skupiny zahrnující halogen, OH, amino, CN nebo NO2;Re znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, Ci-C6alkyl, nebo C3~C6cykloalkyl;—W— znamenáRl6RgN N neboR22^ ^Rl9R2i R20R9, R10, Rll, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21> R22 každý nezávisle znamenají skupinu ze skupiny zahrnující H, Ci-Cealkyl, C3-C6cykloalky1, C2~C6alkeny1, C3-C6cykloalkeny1, C2_C6alkiny1, CR23R24OR25, COR26, COOR27 nebo C(O)NR28R29, kde každá z uvedených alkylových a cykloalkylových skupin může být případně substituovaná jednou až třemi skupinami, které mohou mít stejný nebo různý význam, ze skupiny zahrnující halogen, amino, OH, CN nebo NO2;R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, každý nezávisle znamenají skupinu ze skupiny zahrnující H, Ci-Cealkyl, C3-C6cykloalkyl, Cz-Cealkenyl, C3_C6cykloalkeny1 nebo Cz-Cealkinyl;171Ar znamená 4-7 členný aromatický kruh, který může obsahovat jeden až pět heteroatomů nezávisle zvolených ze skupiny zahrnující 0, S, N nebo NRď , kde uvedený aromatický kruh je případně kondenzovaný na skupinu B;B znamená aromatickou skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující fenyl, 1-naftyl, 2-naftyl, indenyl, azulenyl, fluorenyl a anthracenyl; nebo heteroarylovou skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazoly1,1,2,3-oxadiazolyl , 1,2,3-triazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, 1,3,5-triazinyl,1.3.5- trithianyl, indolizinyl, indolyl, isoindolyl, 3H-indolyl, indolinyl, benzo[b]furany1, benzo[b]thieny1, ΙΗ-indazolyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, purinyl, 4H-chinolizinyl, chinolinyl, isochinolinyl, cinnolinyl, ftalazinyl, chinazoliny1, chinoxaliny1, 1,8-naftyridiny1, pteridinyl, karbazolyl, akridinyl, fenazinyl, fenothiazinyl, a f enoxaz iny1;B a uvedený 4-7 členný aromatický kruh mohou každý nezávisle obsahovat jeden až pět substituentů zvolených ze skupiny zahrnující R30, R31, R32, R33 nebo R34;Ra a Rb každý nezávisle znamenají H, Ci-Cealkylovou skupinu nebo fenylovou skupinu;Z znamená skupinu ze skupiny zahrnující 4-methoxyfeny1, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, pyrazyl, chinolyl,3.5- dimethy1 isoxazoy1, isoxazoyl, 2-methy1thiazoy1, thiazoyl, 2-thienyl, 3-thienyl, nebo pyrimidyl; a p znamená 0-2;172R30, R31, R32, R33, a R34 každý nezávisle znamenají skupinu ze skupiny zahrnující H, Ci-Cóalkyl, C3~C6cykloalkyl, C2-Cealkenyl, C3~C6cykloalkenyl, C2_C6alkinyl, halogen, CN, nitro, C(O)R35, COXR36, hydroxyl, COORt, hydroxymethyl, trifluormethyl, trifluormethoxy, 0-[(C1-C4)alkyl s přímým nebo s rozvětveným řetězcem], 0-benzyl, 0-fenyl, 1,2-methy1endioxy, OC(O)Ci-6alkyl, SC(O)Ci-salkyl, S(0).Ci-6alky1, S(O)2NRaRb, amino, karboxyl, 0-Z, CH2-(CH2)p-Z, 0-(CH2)p-Z, (CH2)p-0-Z, CH=CH-Z nebo XR37, kde každá z uvedených alkyiových a cykloalkylových skupin může být případně substituovaná jednou až třemi skupinami, které mohou mít stejný nebo různý význam, ze skupiny zahrnující halogen, amino, OH, CN nebo NO2 ;m znamená 0-2;R35 a R36 každý nezávisle znamenají skupinu ze skupiny zahrnující H, Ci-Cealkyl a C3-C6cykloalky1;R37 znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, Ci-Cealkyl, C3-C6cykloalky1, C2~C6alkeny1, C3-C6cykloalkeny1, C2-C6alkinyl, C(O)R38, a C(O)OR39, kde každá z uvedených alkyiových a cykloalkylových skupin může být případně substituovaná jednou až třemi skupinami, které mohou mít stejný nebo různý význam, ze skupiny zahrnující halogen, amino, OH, CN nebo NO2;R38, R39 znamenají každý nezávisle skupinu ze skupiny zahrnující H, Ci-Cealkyl, C3-C6cykloalkyl, kde každá z uvedených alkyiových a cykloalkylových skupin může být případně substituovaná jednou až třemi skupinami, které mohou mít stejný nebo různý význam, ze skupiny zahrnující halogen, amino, OH, CN nebo NO2; s výhradou že R39 neznamená173Η;R40 znamená (CH2)n~Y, kde n znamená 0-6;Y znamená skupinu ze skupiny zahrnující:1) H, Ci-ealkyl, C3-6cykloalkyl, C2-6alkenyl, C3-6cykloalkenyl, C2-6alkinyl, halogen, CN, nitro, Ar, COOR6, COOAr, -CONRaRb, TR&, NRaRb, -NC(O)NRaRb, -OC(O)Re,-C[N(Ra)2]=N-T-Rb, XR&, -C(0)R6, -C(O)Ar, -S(O)Ra nebo-S(O)2Ra, s výhradou, že když Y znamená -S(O)Ra nebo -S(O)2Ra, tak Ra neznamená H; a2) 4-7 členný heterocyklický kruh, případně substituovaný Re, obsahující 1-3 heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující O, S, SO, SO2, N, a NR41, kde Ra1 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, Ci~C4alkyl s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, C2~C4alkenyl nebo alkinyl s přímým nebo s rozvětveným řetězcem; aT znamená S nebo O;
- 9. Způsob podle nároku 8vyznačující se tím, že uvedený virus je HIV.
- 10. Způsob podle nároku 8vyznačující se tím, že v uvedené sloučenině Ar znamená skupinu ze skupiny zahrnující fenyl, furyl, isoxazolyl, thienyl, pyrazolyl, pyridyl, benzofuryl, benzothieny1, indolyl, pyrazinyl, thiazolyl, imidazolyl, thiadiazoly1.
- 11. Způsob podle nároku 8vyznačující se tím, že v uvedené sloučenině • ·174W znamenáR9, R10, R11, R12, R13, Rí4 a R15 každý znamenají H; aRió znamená methylovou skupinu.
- 12. Způsob podle nároku 8vyznačující se tím, že v uvedené sloučenině R2 znamená H, fluor nebo methoxyskupinu.
- 13. Způsob podle nároku 8vyznačující se tím, že v uvedené sloučenině Ri, R3 a R4 znamená H.jUDr. Petr Kalenský advokát.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US13921399P | 1999-06-15 | 1999-06-15 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2001559A3 true CZ2001559A3 (cs) | 2002-03-13 |
Family
ID=22485596
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2001559A CZ2001559A3 (cs) | 1999-06-15 | 2000-05-24 | Indoloxoacetylpiperazinové deriváty s protivirovým účinkem |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6469006B1 (cs) |
| EP (1) | EP1105135A4 (cs) |
| JP (1) | JP2003501476A (cs) |
| KR (1) | KR20010072471A (cs) |
| CN (1) | CN1320037A (cs) |
| AU (1) | AU761719B2 (cs) |
| BR (1) | BR0006675A (cs) |
| CA (1) | CA2340663A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ2001559A3 (cs) |
| HU (1) | HUP0200734A3 (cs) |
| ID (1) | ID28033A (cs) |
| IL (1) | IL141224A0 (cs) |
| NO (1) | NO20010743L (cs) |
| PE (1) | PE20010286A1 (cs) |
| PL (1) | PL346117A1 (cs) |
| TR (1) | TR200100671T1 (cs) |
| UY (1) | UY26205A1 (cs) |
| WO (1) | WO2000076521A1 (cs) |
Families Citing this family (69)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6476034B2 (en) | 2000-02-22 | 2002-11-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Antiviral azaindole derivatives |
| CA2413044A1 (en) * | 2000-07-10 | 2002-01-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Composition and antiviral activity of substituted indoleoxoacetic piperazine derivatives |
| US6573262B2 (en) | 2000-07-10 | 2003-06-03 | Bristol-Myers Sqibb Company | Composition and antiviral activity of substituted indoleoxoacetic piperazine derivatives |
| DE10035908A1 (de) | 2000-07-21 | 2002-03-07 | Asta Medica Ag | Neue Heteroaryl-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel |
| US20040110785A1 (en) | 2001-02-02 | 2004-06-10 | Tao Wang | Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives |
| IL157029A0 (en) * | 2001-02-02 | 2004-02-08 | Bristol Myers Squibb Co | Azaindoleoxoacetic piperazine derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
| US20030207910A1 (en) | 2001-02-02 | 2003-11-06 | Tao Wang | Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives |
| JP4807675B2 (ja) * | 2001-02-26 | 2011-11-02 | 東レ・ファインケミカル株式会社 | 高純度ピペラジン誘導体塩酸塩の製造方法 |
| US6825201B2 (en) * | 2001-04-25 | 2004-11-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Indole, azaindole and related heterocyclic amidopiperazine derivatives |
| US7718802B2 (en) | 2001-08-10 | 2010-05-18 | Palatin Technologies, Inc. | Substituted melanocortin receptor-specific piperazine compounds |
| US7732451B2 (en) | 2001-08-10 | 2010-06-08 | Palatin Technologies, Inc. | Naphthalene-containing melanocortin receptor-specific small molecule |
| US7655658B2 (en) | 2001-08-10 | 2010-02-02 | Palatin Technologies, Inc. | Thieno [2,3-D]pyrimidine-2,4-dione melanocortin-specific compounds |
| US7456184B2 (en) | 2003-05-01 | 2008-11-25 | Palatin Technologies Inc. | Melanocortin receptor-specific compounds |
| JP2005504043A (ja) | 2001-08-10 | 2005-02-10 | パラチン テクノロジーズ インク． | 生物学的に活性な金属ペプチド類のペプチド模倣体類 |
| US7354923B2 (en) * | 2001-08-10 | 2008-04-08 | Palatin Technologies, Inc. | Piperazine melanocortin-specific compounds |
| US6903104B2 (en) * | 2001-12-06 | 2005-06-07 | National Health Research Institutes | Indol-3-YL-2-oxoacetamide compounds and methods of use thereof |
| US20030236277A1 (en) | 2002-02-14 | 2003-12-25 | Kadow John F. | Indole, azaindole and related heterocyclic pyrrolidine derivatives |
| WO2003072028A2 (en) * | 2002-02-23 | 2003-09-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Method of treating hiv infection by preventing interaction of cd4 and gp120 |
| JP4671091B2 (ja) * | 2002-03-18 | 2011-04-13 | 東レ・ファインケミカル株式会社 | １−置換−２−メチルピペラジンの製造方法 |
| US20040063744A1 (en) * | 2002-05-28 | 2004-04-01 | Tao Wang | Indole, azaindole and related heterocyclic 4-alkenyl piperidine amides |
| US7348337B2 (en) * | 2002-05-28 | 2008-03-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Indole, azaindole and related heterocyclic 4-alkenyl piperidine amides |
| US6900206B2 (en) | 2002-06-20 | 2005-05-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Indole, azaindole and related heterocyclic sulfonylureido piperazine derivatives |
| MXPA04012836A (es) * | 2002-06-21 | 2005-04-25 | Suven Life Sciences Ltd | Arilcarbonil indoles tetraciclicos novedosos que tienen afinidad por el receptor de la serotonina, utiles como agentes terapeuticos, proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
| US20040063746A1 (en) * | 2002-07-25 | 2004-04-01 | Alicia Regueiro-Ren | Indole, azaindole and related heterocyclic ureido and thioureido piperazine derivatives |
| US7727991B2 (en) | 2003-05-01 | 2010-06-01 | Palatin Technologies, Inc. | Substituted melanocortin receptor-specific single acyl piperazine compounds |
| US7727990B2 (en) | 2003-05-01 | 2010-06-01 | Palatin Technologies, Inc. | Melanocortin receptor-specific piperazine and keto-piperazine compounds |
| US7968548B2 (en) | 2003-05-01 | 2011-06-28 | Palatin Technologies, Inc. | Melanocortin receptor-specific piperazine compounds with diamine groups |
| US20050075364A1 (en) * | 2003-07-01 | 2005-04-07 | Kap-Sun Yeung | Indole, azaindole and related heterocyclic N-substituted piperazine derivatives |
| PT1558582E (pt) | 2003-07-22 | 2006-05-31 | Arena Pharm Inc | Derivados de diaril- e aril-heteroaril-ureia como moduladores do receptor de serotonina 5-ht2a uteis para a profilaxia e tratamento de desordens relacionadas com o mesmo |
| US20050124623A1 (en) * | 2003-11-26 | 2005-06-09 | Bender John A. | Diazaindole-dicarbonyl-piperazinyl antiviral agents |
| US7745625B2 (en) | 2004-03-15 | 2010-06-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Prodrugs of piperazine and substituted piperidine antiviral agents |
| CN1953985B (zh) * | 2004-03-15 | 2010-06-09 | 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 | 哌嗪和取代的哌啶抗病毒药物的前药 |
| US7709484B1 (en) | 2004-04-19 | 2010-05-04 | Palatin Technologies, Inc. | Substituted melanocortin receptor-specific piperazine compounds |
| US7449476B2 (en) * | 2004-05-26 | 2008-11-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Tetrahydrocarboline antiviral agents |
| US7087610B2 (en) * | 2004-06-03 | 2006-08-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Benzothiazole antiviral agents |
| US20060100432A1 (en) * | 2004-11-09 | 2006-05-11 | Matiskella John D | Crystalline materials of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione |
| US20060100209A1 (en) * | 2004-11-09 | 2006-05-11 | Chong-Hui Gu | Formulations of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione |
| US7183284B2 (en) * | 2004-12-29 | 2007-02-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Aminium salts of 1,2,3-triazoles as prodrugs of drugs including antiviral agents |
| EP2397476A3 (en) * | 2005-07-22 | 2011-12-28 | Shionogi & Co., Ltd. | Indole derivative having PGD2 receptor antagonist activity |
| US7598380B2 (en) * | 2005-08-03 | 2009-10-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Method of preparation of azaindole derivatives |
| US7396830B2 (en) * | 2005-10-04 | 2008-07-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Piperazine amidines as antiviral agents |
| US7851476B2 (en) * | 2005-12-14 | 2010-12-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline forms of 1-benzoyl-4-[2-[4-methoxy-7-(3-methyl-1H-1,2,4-triazol-1-YL)-1-[(phosphonooxy)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-3-YL]-1,2-dioxoethyl]-piperazine |
| WO2007106818A1 (en) * | 2006-03-13 | 2007-09-20 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Synthesis of pentafluorosulfanyl (sf5)-substituted heterocycles and alkynes |
| US7807671B2 (en) | 2006-04-25 | 2010-10-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Diketo-piperazine and piperidine derivatives as antiviral agents |
| US7834017B2 (en) | 2006-08-11 | 2010-11-16 | Palatin Technologies, Inc. | Diamine-containing, tetra-substituted piperazine compounds having identical 1- and 4-substituents |
| TWI415845B (zh) * | 2006-10-03 | 2013-11-21 | Arena Pharm Inc | 用於治療與５-ｈｔ2ａ血清素受體相關聯病症之作為５-ｈｔ2ａ血清素受體之調節劑的吡唑衍生物 |
| ES2421237T7 (es) | 2007-08-15 | 2013-09-30 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Derivados de imidazo[1,2-a]piridin como moduladores del receptor serotoninérgico 5ht2a en el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo |
| US20110021538A1 (en) | 2008-04-02 | 2011-01-27 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor |
| WO2009158394A1 (en) * | 2008-06-25 | 2009-12-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Diketo azolopiperidines and azolopiperazines as anti-hiv agents |
| JP5433691B2 (ja) * | 2008-06-25 | 2014-03-05 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | Ｈｉｖ結合阻害剤としてのジケトピペリジン誘導体 |
| PT2364142T (pt) | 2008-10-28 | 2018-04-23 | Arena Pharm Inc | Composições de um modulador do recetor da serotonina 5-ht2a para o tratamento de distúrbios com ele relacionados |
| US9126946B2 (en) | 2008-10-28 | 2015-09-08 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)urea and crystalline forms related thereto |
| WO2011024175A1 (en) | 2009-08-28 | 2011-03-03 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. | Macrocyclic compounds, compositions comprising them and methods for preventing or treating hiv infection |
| WO2012019003A1 (en) * | 2010-08-06 | 2012-02-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted indole and azaindole oxoacetyl piperazinamide derivatives |
| SG10201510402WA (en) * | 2010-11-18 | 2016-01-28 | Univ Yale | Bifunctional molecules with antibody-recruiting and entry inhibitory activity against the human immunodeficiency virus |
| EP2696937B1 (en) | 2011-04-12 | 2017-05-17 | VIIV Healthcare UK (No.5) Limited | Thioamide, amidoxime and amidrazone derivatives as hiv attachment inhibitors |
| CN103635230B (zh) | 2011-05-12 | 2017-10-31 | 普罗蒂斯特斯治疗公司 | 蛋白内稳态调节剂 |
| EP2751118B1 (en) | 2011-08-29 | 2016-10-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Spiro bicyclic diamine derivatives as hiv attachment inhibitors |
| WO2013033061A1 (en) | 2011-08-29 | 2013-03-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused bicyclic diamine derivatives as hiv attachment inhibitors |
| US9193725B2 (en) | 2012-03-14 | 2015-11-24 | Bristol-Meyers Squibb Company | Cyclic hydrazine derivatives as HIV attachment inhibitors |
| EP2895472B1 (en) | 2012-08-09 | 2016-11-23 | VIIV Healthcare UK (No.5) Limited | Tricyclic alkene derivatives as HIV attachment inhibitors |
| ES2616492T3 (es) | 2012-08-09 | 2017-06-13 | VIIV Healthcare UK (No.5) Limited | Derivados de piperidina amida como inhibidores de la fijación del VIH |
| WO2014160689A1 (en) * | 2013-03-27 | 2014-10-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Piperazine and homopiperazine derivatives as hiv attachment inhibitors |
| US9586957B2 (en) * | 2013-03-27 | 2017-03-07 | VIIV Healthcare UK (No.5) Limited | 2-keto amide derivatives as HIV attachment inhibitors |
| WO2015073528A1 (en) | 2013-11-12 | 2015-05-21 | Proteostasis Therapeutics, Inc. | Proteasome activity enhancing compounds |
| CN105878247B (zh) * | 2014-05-26 | 2018-11-16 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 取代的哌嗪-1,4-二酰胺类化合物在制备治疗和/或预防衰老的药中的应用 |
| RU2017145976A (ru) | 2015-06-12 | 2019-07-15 | Аксовант Сайенсиз Гмбх | Производные диарил- и арилгетероарилмочевины, применимые для профилактики и лечения нарушения поведения во время REM-фазы сна |
| KR20180064373A (ko) | 2015-07-15 | 2018-06-14 | 엑소반트 사이언시즈 게엠베하 | 신경퇴행성 질환과 관련된 환각의 예방 및 치료에 유용한 5-ht2a 세로토닌 수용체의 조절자로서의 다이아릴 및 아릴헤테로아릴 우레아 유도체 |
| CN115368320B (zh) * | 2020-11-24 | 2024-05-31 | 中国人民解放军海军军医大学 | 一类取代苯甲酰哌嗪类化合物及其应用 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL99843A0 (en) * | 1990-11-01 | 1992-08-18 | Merck & Co Inc | Synergistic combination of hiv reverse transcriptase inhibitors |
| US5192770A (en) * | 1990-12-07 | 1993-03-09 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Serotonergic alpha-oxoacetamides |
| DE69217224T2 (de) * | 1991-07-03 | 1997-06-05 | Pharmacia & Upjohn Co., Kalamazoo, Mich. | Substituierte indole als anti-aids pharmaceutische zubereitungen |
| US5124327A (en) * | 1991-09-06 | 1992-06-23 | Merck & Co., Inc. | HIV reverse transcriptase |
| WO1993005020A1 (en) * | 1991-09-06 | 1993-03-18 | Merck & Co., Inc. | Indoles as inhibitors of hiv reverse transcriptase |
| US5681954A (en) * | 1993-05-14 | 1997-10-28 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Piperazine derivatives |
| US5424329A (en) * | 1993-08-18 | 1995-06-13 | Warner-Lambert Company | Indole-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion |
| MX9703186A (es) * | 1995-09-01 | 1997-07-31 | Lilly Co Eli | Antagonistas del receptor del neuropeptido y de indolilo. |
| JP3842043B2 (ja) * | 1998-04-28 | 2006-11-08 | エルビオン アクチエンゲゼルシャフト | 新規ヒドロキシインドール、ホスホジエステラーゼ４のインヒビタとしてのその使用及びその製法 |
-
2000
- 2000-05-16 US US09/571,460 patent/US6469006B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-24 JP JP2001502854A patent/JP2003501476A/ja active Pending
- 2000-05-24 WO PCT/US2000/014359 patent/WO2000076521A1/en not_active Application Discontinuation
- 2000-05-24 EP EP00932770A patent/EP1105135A4/en not_active Withdrawn
- 2000-05-24 HU HU0200734A patent/HUP0200734A3/hu unknown
- 2000-05-24 TR TR2001/00671T patent/TR200100671T1/xx unknown
- 2000-05-24 CZ CZ2001559A patent/CZ2001559A3/cs unknown
- 2000-05-24 KR KR1020017001887A patent/KR20010072471A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-05-24 CA CA002340663A patent/CA2340663A1/en not_active Abandoned
- 2000-05-24 AU AU50445/00A patent/AU761719B2/en not_active Ceased
- 2000-05-24 CN CN00801649A patent/CN1320037A/zh active Pending
- 2000-05-24 PL PL00346117A patent/PL346117A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-05-24 BR BR0006675-3A patent/BR0006675A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-05-24 ID IDW20010359A patent/ID28033A/id unknown
- 2000-05-24 IL IL14122400A patent/IL141224A0/xx unknown
- 2000-06-13 UY UY26205A patent/UY26205A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-06-15 PE PE2000000594A patent/PE20010286A1/es not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-02-14 NO NO20010743A patent/NO20010743L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PE20010286A1 (es) | 2001-05-20 |
| US6469006B1 (en) | 2002-10-22 |
| HUP0200734A3 (en) | 2002-11-28 |
| ID28033A (id) | 2001-05-03 |
| JP2003501476A (ja) | 2003-01-14 |
| UY26205A1 (es) | 2001-01-31 |
| HUP0200734A2 (en) | 2002-10-28 |
| TR200100671T1 (tr) | 2001-07-23 |
| NO20010743L (no) | 2001-04-05 |
| CN1320037A (zh) | 2001-10-31 |
| AU761719B2 (en) | 2003-06-05 |
| AU5044500A (en) | 2001-01-02 |
| CA2340663A1 (en) | 2000-12-21 |
| WO2000076521A1 (en) | 2000-12-21 |
| IL141224A0 (en) | 2002-03-10 |
| KR20010072471A (ko) | 2001-07-31 |
| BR0006675A (pt) | 2002-01-22 |
| EP1105135A4 (en) | 2001-12-12 |
| EP1105135A1 (en) | 2001-06-13 |
| NO20010743D0 (no) | 2001-02-14 |
| PL346117A1 (en) | 2002-01-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6469006B1 (en) | Antiviral indoleoxoacetyl piperazine derivatives | |
| US6573262B2 (en) | Composition and antiviral activity of substituted indoleoxoacetic piperazine derivatives | |
| EP1299382B1 (en) | Composition and antiviral activity of substituted indoleoxoacetic piperazine derivatives | |
| US7714019B2 (en) | Indole, azaindole and related heterocyclic pyrrolidine derivatives | |
| CA2400700C (en) | Antiviral azaindole derivatives | |
| US20060094717A1 (en) | Indole, azaindole and related heterocyclic ureido and thioureido piperazine derivatives | |
| US7037913B2 (en) | Bicyclo 4.4.0 antiviral derivatives | |
| US7601715B2 (en) | Process for preparing triazole substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives and novel salt forms produced therein | |
| AU2001268727A1 (en) | Composition and antiviral activity of substituted indoleoxoacetic piperazine derivatives | |
| US20070078141A1 (en) | Piperazine amidines as antiviral agents | |
| US20050075364A1 (en) | Indole, azaindole and related heterocyclic N-substituted piperazine derivatives | |
| US6900206B2 (en) | Indole, azaindole and related heterocyclic sulfonylureido piperazine derivatives | |
| JP2006508997A (ja) | Ｃｈｋ−、Ｐｄｋ−およびＡｋｔ−阻害性ピリミジン、それらの製造および薬剤としての使用 | |
| BRPI0617364A2 (pt) | compostos heterocÍclicos como inibidores de pstat3/il-6 | |
| JP2008508356A (ja) | Ｈｐｖ感染に有用な化合物 | |
| JP2018507857A (ja) | 新規ｆｙｎキナーゼ阻害剤 | |
| BRPI0717374A2 (pt) | Inibidores de mapk/erk quinase | |
| AU2004200446A1 (en) | Substituted 6-Benzyl-4-Oxopyrimidines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US20070249624A1 (en) | 4-Squarylpiperazine Derivatives as Antiviral Agents | |
| CN101432278B (zh) | 作为抗病毒剂的二酮基哌嗪和哌啶衍生物 | |
| MXPA01001465A (en) | Antiviral indoleoxoacetyl piperazine derivatives | |
| ES2386740T3 (es) | PIPERAZIN-ENAMINAS como agentes antivirales |