JP2005509003A - タンパク質キナーゼインヒビターとして有用なベンゾイミダゾール化合物 - Google Patents

タンパク質キナーゼインヒビターとして有用なベンゾイミダゾール化合物 Download PDF

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Abstract

式(I)
【化１】
Figure 2005509003

（式中、R1、R2、R3、R4及びXaは本明細書に定義される）
の置換ベンゾイミダゾール化合物が開示される。本発明の化合物は炎症を伴う疾患及び病状、免疫疾患並びにアレルギー性疾患を治療するのに有益である。また、これらの化合物の調製方法及びこれらの化合物を含む医薬組成物が開示される。

Description

この出願は2001年９月11日に出願された仮米国特許出願第60/344,636号の利益を主張する。
本発明は式(I)：
Figure 2005509003
（式中、R1、R2、R3、R4及びXaは以下に本明細書中に定義される）
の置換ベンゾイミダゾール化合物に関する。本発明の化合物はItkキナーゼを含む、Tecキナーゼファミリーのインヒビターとして有益であり、それ故、炎症、免疫疾患及びアレルギー性疾患を含む疾患及び病状を治療するのに有益である。また、本発明はこれらの化合物の調製方法及びこれらの化合物を含む医薬組成物に関する。
タンパク質キナーゼは細胞外のシグナルに応答して、細胞応答、例えば、活性化、成長及び分化をもたらすシグナリングイベントを媒介するのに重要な役割を果たす。タンパク質キナーゼは標的タンパク質中の特定の残基をリン酸化することによりそれらのシグナルを伝達する。チロシン残基を特異的にリン酸化するタンパク質キナーゼはタンパク質チロシンキナーゼと称される。タンパク質チロシンキナーゼは二つの一般的グループ：上皮成長因子(EGF)受容体（S. Iwashita及びM. Kobayashi, 1992, Cellular Signalling, 4, 123-132）の如き受容体及びサイトゾル非受容体(C. Chanら, 1994, Ann. Rev. Immunol., 12, 555-592)に分けられる。
Ｔ細胞特異性キナーゼ(Tsk)とも称され、Ｔリンパ球(EMT)中で主として発現される、インターロイキン-2-誘導Ｔ細胞キナーゼ(Itk)は、またTxk、Tec、Btk、及びBmxを含むタンパク質チロシンキナーゼのTecファミリーの員である。Tecファミリー員はプレクストリン相同ドメイン(PH)、プロリンに富むTec相同ドメイン(TH)並びに夫々Ｎ末端からＣ末端へと配置されるSrc相同SH3、SH2及びSH1キナーゼドメインの存在を特徴とする(S. Gibsonら, 1993, Blood, 82, 1561-1572; J.D. Silicianoら, 1992, Proc. Nat. Acad. Sci., 89, 11194-11198; N. Yamadaら, 1993 Biochem. and Biophys. Res. Comm., 192, 231-240)。
ItkはＴ細胞、マスト細胞及びナチュラルキラー細胞中で発現される。それはＴ細胞受容体(TCR)の刺激後にＴ細胞中で、また高アフィニティーIgE受容体の活性化後にマスト細胞中で活性化される。Ｔ細胞中の受容体刺激後に、srcチロシンキナーゼファミリー員であるLckが、Itkのキナーゼドメイン活性化ループ中でY511をリン酸化する(S.D. Heyeckら, 1997, J. Biol. Chem, 272, 25401-25408)。活性化されたItkは、ZAP-70と一緒に、PLC-γのリン酸化及び活性化に必要とされる(S.C. Bunnellら, 2000, J. Biol. Chem., 275, 2219-2230)。PLC-γはイノシトール1,4,5-トリホスフェート及びジアシルグリセロールの生成を触媒作用して、夫々、カルシウム動員及びPKC活性化をもたらす。これらのイベントは多くの下流の経路を活性化し、最終的に脱顆粒（マスト細胞）及びサイトカイン遺伝子発現（Ｔ細胞）をもたらす(Y. Kawakamiら, 1999, J. Leukocyte Biol., 65, 286-290)。
Ｔ細胞活性化におけるItkの役割がItkノックアウトマウスで確認されていた。ItkノックアウトマウスからのCD4+T細胞は混合リンパ球反応中又はCon Aもしくは抗CD3刺激後に減少された増殖応答を有する（X.C. Liao及びD.R. Littman, 1995, Immunity, 3, 757-769）。また、ItkノックアウトマウスからのＴ細胞はTCR刺激後にIL-2を殆ど生じず、これらの細胞の低下された増殖をもたらした。別の研究において、Itk欠乏CD4+T細胞は誘導条件による感作後でさえも、TCRの刺激後にIL-4、IL-5及びIL-13を含むサイトカインの低下レベルを生じた（D. J. Fowell, 1999, Immunity, 11, 399-409）。
PLC-γ活性化及びカルシウム動員におけるItkの役割がまたこれらのノックアウトマウスのＴ細胞で確認され、これらはTCR刺激後にひどく損なわれたIP3発生を有し、細胞外のカルシウムインフラックスを有しなかった（K. Liuら, 1998, J. Exp. Med. 187, 1721-1727）。先に記載された研究はＴ細胞及びマスト細胞の活性化におけるItkの重要な役割を支持する。こうして、Itkのインヒビターはこれらの細胞の不適当な活性化により媒介される疾患に治療上有益であろう。
Ｔ細胞は免疫応答を調節するのに重要な役割を果たすことが良く実証されていた（Powrie及びCoffman, 1993, Immunology Today, 14, 270-274）。実際に、Ｔ細胞の活性化はしばしば免疫疾患における開始イベントである。TCRの活性化後に、Ｔ細胞活性化に必要とされるカルシウムのインフラックスがある。活性化後に、Ｔ細胞はIL-2、４、５、９、10、及び13を含む、サイトカインを生じてＴ細胞増殖、分化、及びエフェクター機能をもたらす。IL-2のインヒビターによる臨床研究はＴ細胞活性化及び増殖との干渉がin vivoの免疫応答を有効に抑制することを示した（Waldmann, 1993, Immunology Today, 14, 264-270）。それ故、Ｔリンパ球活性化及びその後のサイトカイン生成を抑制する薬剤は、このような免疫抑制を要する患者で免疫応答を選択的に抑制するのに治療上有益である。
マスト細胞は前炎症性媒介物質及びサイトカインを放出することにより喘息及びアレルギー性疾患に重要な役割を果たす。IgEの高アフィニティー受容体である、FcεRIの抗原媒介凝集はマスト細胞の活性化をもたらす（D.B. Corryら, 1999, Nature, 402, B18-23）。これはヒスタミン、プロテアーゼ、ロイコトリエン及びサイトカインを含む、媒介物質の放出をもたらす一連のシグナリングイベントを誘発する（J.R. Gordonら, 1990, Immunology Today, 11, 458-464）。これらの媒介物質は増大された血管透過性、粘液生産、気管支収縮、組織分解及び炎症を生じ、こうして喘息及びアレルギー性疾患の病因及び症候に重要な役割を果たす。
Itkノックアウトマウスを使用する最近の公表されたデータはItk機能の不在下で、増大された数の記憶Ｔ細胞が発生されることを示唆する（A.T. Millerら, 2002 The Journal of Immunology, 168, 2163-2172）。ワクチン投与方法を改良する一つの戦略は発生される記憶Ｔ細胞の数を増大することである（S.M. Kaechら, Nature Reviews Immunology, 2, 251-262）。
この出願に引用された全ての書類が参考としてそのまま含まれる。
それ故、本発明の目的は式(I)：
Figure 2005509003
（式中、R1、R2、R3、R4及びXaは本明細書に以下に定義されるとおりである）
の化合物を提供することである。
本発明の別の目的はItkキナーゼを含む、Tecキナーゼファミリーの抑制方法、及びこのようなキナーゼ活性に関連する疾患又は症状の治療を要する患者に治療有効量の式(I)の化合物を投与することによる、このような疾患又は症状の治療方法を提供することである。
本発明の更に別の目的は医薬組成物及び本明細書に以下に記載される式(I)の化合物の製造方法を提供することである。
最も広い概念の実施態様において、本発明は
式(I)：
Figure 2005509003
の化合物又はその医薬上許される誘導体を提供する。
式中、
R1は水素又はアルキルであり、
R2はアリール及びヘテロアリールから選ばれ、夫々のR2が必要により一つ以上のRaで置換されていてもよく、
R3は必要により一つ以上のRbで置換されていてもよい分岐又は非分岐C1-10アルキル鎖であり、又は
R3は基：
-(CH2)n-L-R6（式中、Ｌは結合、-NH-C(O)-、-O-C(O)-、-C(O)-及び-S(O)m-（式中、ｍは０，１又は２である）であり、前記基は必要により一つ以上のRbにより置換されていてもよく、
R6は独立にヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリールC0-5アルキル、アリールオキシC0-5アルキル、ヘテロアリールC0-5アルキル、シクロアルキルC0-5アルキル、複素環C0-5アルキル及びアミノから選ばれ、前記アミノは必要によりアシル、アルキル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルC0-5アルキル、アリールC0-5アルキル、ヘテロアリールC0-5アルキル又は複素環C0-5アルキルにより一置換又は二置換されていてもよく、
ｎは1-10である）であり、
R4は基：
Figure 2005509003
であり、R4は式(I)の示された５位又は６位で共有結合され、
R5はアリールC0-5アルキル、アルキル、ヘテロアリールC0-5アルキル、シクロアルキルC0-5アルキル及び複素環C0-5アルキルから選ばれ、夫々のR5が必要により一つ以上のRcで置換されていてもよく、
R7は水素、アリケニル又はアルキルであり、又は
R5及びR7はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって
4-7員単環式環もしくは
8-14員二環式環を形成し、
夫々の単環式環又は二環式環は必要によりＮ、Ｏ及びＳから選ばれた付加的な１〜３個のヘテロ原子を含んでもよく、また夫々の環は芳香族又は非芳香族であり、また夫々の単環式環又は二環式環は必要により一つ以上のRcにより置換されていてもよく、
夫々のRa、Rb又はRcは独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アルコキシカルボニル、アシルオキシ、アシルアミノ、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、カルボキシ、カルボキサミド、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ニトリル及びアミノ（必要によりアルキル、アシル又はアルコキシカルボニルにより一置換又は二置換されていてもよい）から選ばれ、上記Ra、Rb又はRcのいずれかは必要により可能な場合にハロゲン化されていてもよく、かつ
Xa及びXbは酸素又は硫黄である。
別の実施態様において、
R1が水素であり、
R2がフェニル、ナフチル、及びヘテロアリール（チエニル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラニル、キノキサリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、キナゾリニル及びインダゾリルから選ばれる）から選ばれ、夫々のR2が必要により一つ以上のRaで置換されていてもよく、
R3が必要により一つ以上のRbで置換されていてもよい分岐又は非分岐C1-10アルキル鎖であり、又は
R3が基：
-(CH2)n-L-R6（式中、Ｌは結合、-O-C(O)-、-C(O)-及び-S(O)m-（式中、ｍは０，１又は２である）であり、前記基は必要により一つ以上のRbにより置換されていてもよく、
R6は独立にヒドロキシ、C1-5アルキル、C1-5アルコキシ、C1-5アルキルチオ、フェニル、ナフチル、ベンジル、フェネチル、ヘテロアリールC0-5アルキル、C3-7シクロアルキルC0-5アルキル、複素環C0-5アルキル及びアミノから選ばれ、前記アミノは必要によりC1-5アシル、C1-5アルキル、C1-5アルコキシカルボニル、アリールC0-5アルキル、ヘテロアリールC0-5アルキル又は複素環C0-5アルキルにより一置換又は二置換されていてもよく、またこの節に記載された夫々のヘテロアリールはチエニル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル及びピラニルから選ばれ、またこの節に記載された夫々の複素環はピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサラニル、ピペリジニル及びピペラジニルから選ばれる）
であり、
R5がフェニル、ナフチル、ベンジル、フェネチル、C1-5アルキル、ヘテロアリールC0-5アルキル（そのヘテロアリールはチエニル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル及びピラニルから選ばれる）、C3-7シクロアルキルC0-5アルキル及び複素環C0-5アルキル（その複素環はアジリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロフラニル、ジオキサラニル、ピペリジニル及びピペラジニルから選ばれる）から選ばれ、夫々のR5が必要により一つ以上のRcで置換されていてもよく、
夫々のRa、Rb又はRcが独立に水素、C1-5アルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C3-8シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フェノキシ、C1-5アルコキシ、C1-5アルキルチオ、C1-5アシル、C1-5アルコキシカルボニル、C1-5アシルオキシ、C1-5アシルアミノ、C1-5スルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-5アルキルスルホニル、カルボキシ、カルボキサミド、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ニトリル及びアミノ（必要によりC1-5アルキル、C1-5アシル又はC1-5アルコキシカルボニルにより一置換又は二置換されていてもよい）から選ばれ、上記Ra、Rb又はRcのいずれかが必要により可能な場合にハロゲン化されていてもよく、
R7がC3-10アルケニル又はC1-5アルキルであり、かつ
Xa及びXbが酸素である、直前に記載された式(I)の化合物が提供される。
更に別の実施態様において、
R2がフェニル、ナフチル及びヘテロアリール（チエニル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、キノキサリニル及びベンゾチエニルから選ばれる）から選ばれ、夫々のR2が必要により一つ以上のRaで置換されていてもよく、
R6が独立にヒドロキシ、C1-5アルキル、C1-5アルコキシ、フェニル、ベンジル、フェネチル、ヘテロアリールC0-5アルキル、複素環C0-5アルキル、C3-7シクロアルキル及びアミノから選ばれ、前記アミノが必要によりC1-5アシル、C1-5アルキル、C1-5アルコキシカルボニル、アリールC0-5アルキル又はヘテロアリールC0-5アルキルにより一置換又は二置換されていてもよく、
また、この節に記載された夫々のヘテロアリールがチエニル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピロリル及びイミダゾリルから選ばれ、
ｎが1-6であり、
R5がフェニル、ナフチル、ベンジル、フェネチル、C1-5アルキル、ヘテロアリールC0-5アルキル（この節に記載されたヘテロアリールはチエニル、フラニル、イミダゾリル及びピリジニルから選ばれる）、C3-7シクロアルキルC0-5アルキル及び複素環C0-5アルキル（その複素環はアジリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル及びピペラジニルから選ばれる）から選ばれ、夫々のR5が必要により一つ以上のRcで置換されていてもよく、かつ
R7がプロペニル又はC1-3アルキルである、直前に記載された式(I)の化合物が提供される。
更に別の実施態様において、
R2がフェニル及びヘテロアリール（チエニル、フラニル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル及びピリジニルから選ばれる）から選ばれ、夫々のR2が必要により一つ以上のRaで置換されていてもよく、
R3が
-(CH2)n-C(O)-R6又は
-(CH2)n-R6
（式中、R6が独立にヒドロキシ、C1-5アルキル、C1-5アルコキシ、フェニル、チエニルC0-5アルキル、C3-7シクロアルキル及びアミノから選ばれ、前記アミノが必要によりC1-5アルキル又はC1-5アルコキシカルボニルにより一置換又は二置換されていてもよい）
であり、
R5がフェニル、ベンジル、フェネチル及びC3-7シクロアルキルC0-5アルキルから選ばれ、夫々が必要により一つ以上のRcで置換されていてもよく、
夫々のRa、Rb又はRcが独立にC1-5アルキル、C3-8シクロアルキル、フェニル、C1-5アルコキシ、必要によりC1-5アルキルにより一置換又は二置換されていてもよいアミノ、C1-5アルコキシカルボニル、カルボキサミド、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ及びニトリルから選ばれ、上記Ra、Rb又はRcのいずれかが必要により可能な場合にハロゲン化されていてもよく、かつ
R7がC1-3アルキルである、直前に記載された式(I)の化合物が提供される。
更なる実施態様において、
R2がフェニル、チエニル、フラニル、イソオキサゾリル及びピリジニルから選ばれ、夫々が必要により一つ以上のRaで置換されていてもよく、
R5がフェニル及びシクロヘキシルから選ばれ、夫々が必要により一つ以上のRcで置換されていてもよく、かつ
ｎが2-5である、直前に記載された式(I)の化合物が提供される。
更に別の実施態様において、
R2がフェニル、チエン-2-イル、イソオキサゾール-5-イル及びピリジン-3-イルから選ばれ、夫々が必要により一つ以上のRaで置換されていてもよく、
R6が独立にヒドロキシ、メチル、エチル、C1-3アルコキシ、フェニル、チエニルC0-5アルキル、C3-7シクロアルキル及びアミノから選ばれ、前記アミノが必要によりC1-5アルキル又はC1-5アルコキシカルボニルにより一置換又は二置換されていてもよく、かつ
夫々のRa、Rb又はRcが独立にC1-3アルコキシ、必要によりC1-3アルキルにより一置換又は二置換されていてもよいアミノ、カルボキサミド、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、ニトロ及びニトリルから選ばれる、直前に記載された式(I)の化合物が提供される。
上記実施態様のいずれかにおいて、
R4が式(I)の示された５位で共有結合されており、又は別の実施態様において、R4が式(I)の示された６位で共有結合されている、式(I)の化合物が提供される。
別の実施態様において、以下に示される一般スキーム及び実施例に従って製造し得る本発明の代表的な化合物が提供される。























Figure 2005509003



















Figure 2005509003
及び






Figure 2005509003
又はその医薬上許される誘導体。
別の実施態様において、以下に示される、好ましく、かつ一般スキーム及び実施例に従って製造し得る本発明の代表的な化合物が提供される。
Figure 2005509003












Figure 2005509003







Figure 2005509003




















Figure 2005509003






















Figure 2005509003





















Figure 2005509003



















Figure 2005509003





Figure 2005509003









Figure 2005509003
又はこれらの医薬上許される誘導体。
この出願において本明細書に先に開示された全ての化合物において、命名法が構造と一致しない場合、その化合物は構造により特定されることが理解されるべきである。
本発明はラセミ体及びラセミ体の混合物、単一鏡像体、ジアステレオマー混合物並びに個々のジアステレオマーとして生じ得る１個以上の不斉炭素原子を含む上記のあらゆる化合物の使用を含む。これらの化合物の全てのこのような異性体形態が本発明に明らかに含まれる。夫々の立体異性炭素はＲ配置もしくはＳ配置、又はこれらの配置の組み合わせであってもよい。
式(I)の化合物の幾つかは一つより多い互変異性体形態で存在し得る。
例えば、
Figure 2005509003
その他の互変異性体が当業者に明らかであり、本発明は全てのこのような互変異性体並びにこれらの製造方法及び使用方法を含む。
この明細書にここに使用される全ての用語は、特にことわらない限り、当業界で知られているそれらの意味で理解されるべきである。
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アルコキシカルボニル、アシルオキシ、アシルアミノ、アルキルスルホニル及び全てのその他のアルキル含有基は、特にことわらない限り、C1-10であり、構造上可能である場合には分岐又は非分岐であり、必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよいと理解されるべきである。その他の更に特別な定義は以下のとおりである。
BOC又はt-BOCはターシャリー-ブトキシカルボニルである。
t-Buはターシャリー-ブチルである。
DMFはジメチルホルムアミドである。
EtOAcは酢酸エチルである。
EtOH及びMeOHは夫々エタノール及びメタノールである。
TFAはトリフルオロ酢酸である。
THFはテトラヒドロフランである。
DMSOはジメチルスルホキシドである。
TBTUはO-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートである。
FMOCは9-フルオレニルメトキシカルボニルである。
本明細書に使用される“アロイル”という用語は“ベンゾイル”又は“ナフトイル”を意味すると理解されるべきである。
“炭素環”という用語は３個から12個までの炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味すると理解されるべきである。炭素環として、３個から10個までの炭素原子を含む炭化水素環が挙げられる。これらの炭素環は芳香族環系及び非芳香族環系であってもよく、また必要によりハロゲン化されていてもよく、又は完全ハロゲン化されている。非芳香族環系は一不飽和又は多不飽和であってもよい。好ましい炭素環として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタニル、シクロヘプテニル、フェニル、インダニル、インデニル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、デカヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルが挙げられるが、これらに限定されない。シクロブタニル及びシクロブチルの如きシクロアルキルに関する或る種の用語は互換可能に使用されるべきである。
“複素環”という用語は飽和又は不飽和であってもよい安定な非芳香族4-8員（好ましくは、５又は６員）単環式基又は非芳香族8-11員二環式複素環基を表す。夫々の複素環は炭素原子並びに窒素、酸素及び硫黄から選ばれた１個以上、好ましくは１個から４個までのヘテロ原子からなる。複素環は環のいずれかの原子により結合されてもよく、これが安定な構造の形成をもたらす。特にことわらない限り、複素環として、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アジリジニル及びテトラヒドロフラニルが挙げられるが、これらに限定されない。
“ヘテロアリール”という用語はＮ、Ｏ及びＳの如き1-4個のヘテロ原子を含む芳香族5-8員単環式環又は8-11員二環式環を意味すると理解されるべきである。特にことわらない限り、このようなヘテロアリールとして、チエニル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラニル、キノキサリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、キナゾリニル及びインダゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に使用される“ヘテロ原子”という用語は炭素以外の原子、例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ及びＰを意味すると理解されるべきである。
全てのアルキル基又はシクロアルキル基内の炭素鎖中で、１個以上の炭素原子が必要によりヘテロ原子：Ｏ、Ｓ又はＮにより置換されていてもよい場合、Ｎが置換されていない場合には、それがNHであることが理解されるべきであり、またヘテロ原子が分岐又は非分岐炭素鎖内の末端炭素原子又は内部炭素原子を置換してもよいことが理解されるべきである。
オキソの如き基によるメチレン炭素の如き炭素における置換はアルコキシカルボニル、アシル、及びアミドの如き定義をもたらし、又は環で置換される場合には、例えば、メチレン基-CH2-をカルボニル>C=Oで置換し得る。
本明細書に使用される“アリール”という用語は本明細書に定義された芳香族炭素環又はヘテロアリールを意味すると理解されるべきである。夫々のアリール又はヘテロアリールは特に明記されない限りその部分又は完全水素化誘導体を含む。例えば、キノリニルはデカヒドロキノリニル及びテトラヒドロキノリニルを含んでもよく、ナフチルはその水素化誘導体、例えば、テトラヒドロナフチルを含んでもよい。夫々が部分又は完全ハロゲン化されてもよい。本明細書に記載されたアリール化合物及びヘテロアリール化合物のその他の部分又は完全水素化誘導体は当業者に明らかであろう。
上記環部分の類似物である用語、例えば、アリールオキシ又はヘテロアリールアミンはその夫々の官能基に結合された先に定義されたアリール、ヘテロアリール、複素環を意味すると理解されるべきである。
本明細書に使用される“窒素”及び“硫黄”は窒素及び硫黄のあらゆる酸化された形態並びにあらゆる塩基性窒素の四級化された形態を含む。例えば、-S-C1-6アルキルの如きアルキルチオ基について、特に明記されない限り、これは-S(O)-C1-6アルキル及び-S(O)2-C1-6アルキルを含むと理解されるべきである。
本明細書に使用される“ハロゲン”という用語は臭素、塩素、フッ素又はヨウ素を意味すると理解されるべきである。“部分又は完全ハロゲン化”“１個以上のハロゲン原子により置換された”という定義は、例えば、１個以上の炭素原子についてのモノ、ジ又はトリハロ誘導体を含む。非限定例はハロゲン化アルキル、例えば、-CH2CHF2、-CF3等であろう。
本発明の化合物は当業者により認められるように“化学的に安定”であると意図される化合物のみである。例えば、“ダングリング原子価”、又は“カルバニオン”を有するような化合物は本明細書に開示された本発明の方法により意図される化合物ではない。
“患者”という用語は温血哺乳類、好ましくはヒトを表す。
本発明は式(I)の化合物の医薬上許される誘導体を含む。“医薬上許される誘導体”は患者への投与後に、本発明に有益な化合物、又はその薬理学上活性な代謝産物もしくは薬理学上活性な残基を（直接又は間接に）与え得るあらゆる医薬上許される塩もしくはエステル、又はあらゆるその他の化合物を表す。薬理学上活性な代謝産物は酵素により、又は化学的に代謝し得る本発明のあらゆる化合物を意味すると理解されるべきである。これは、例えば、式(I)のヒドロキシル化又は酸化誘導体化合物を含む。
医薬上許される塩として、医薬上許される無機及び有機の酸及び塩基から誘導された塩が挙げられる。好適な酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン-p-硫酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン-2-硫酸及びベンゼンスルホン酸が挙げられる。シュウ酸の如きその他の酸は、それら自体医薬上許されないが、化合物及びそれらの医薬上許される酸付加塩を得る際に中間体として有益な塩の調製に使用し得る。適当な塩基から誘導される塩として、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）塩、アンモニウム塩及びN-(C1-C4アルキル)4 +塩が挙げられる。
加えて、式(I)の化合物のプロドラッグの使用が本発明の範囲内にある。プロドラッグとして、簡単な化学変換後に、本発明の化合物を生成するように修飾されるこれらの化合物が挙げられる。簡単な化学変換として、加水分解、酸化及び還元が挙げられる。詳しくは、プロドラッグが患者に投与される場合、プロドラッグは本明細書に先に開示された化合物に変換され、それにより所望の薬理学的効果を与え得る。
治療上の使用方法
本発明の化合物は特にItkの、Tecキナーゼファミリー活性の有効なインヒビターである。それ故、本発明の一実施態様において、本発明の化合物を使用する免疫疾患の治療方法が提供される。別の実施態様において、本発明の化合物を使用する炎症性疾患の治療方法が提供される。更に別の実施態様において、本発明の化合物を使用するアレルギー性疾患の治療方法が提供される。更に別の実施態様において、本発明の化合物を使用するワクチンのための記憶細胞発生の増進方法が提供される。更なる実施態様において、本発明の化合物を使用する細胞増殖性疾患の治療方法が提供される。
理論により束縛されることを願わないが、本発明の化合物はItkの有効な抑制によりＴ細胞及びマスト細胞活性化を変調する。Ｔ細胞活性化の抑制は免疫機能を選択的に抑制するのに治療上有益である。こうして、Itkの抑制は炎症性疾患、自己免疫疾患、臓器及び骨髄移植片拒絶並びにＴ細胞媒介免疫応答と関連するその他の疾患を含む、種々の免疫疾患を予防し、治療するのに魅力的な手段である。特に、本発明の化合物は急性又は慢性炎症、アレルギー、接触皮膚炎、乾癬、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、型１糖尿病、炎症性腸疾患、ギラン・バレー症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、癌、移植片対宿主病（及びその他の形態の臓器又は骨髄移植片拒絶）並びにエリテマトーデスを予防又は治療するのに使用し得る。
また、本発明の化合物はTxk、Tec、Btk、及びBmxを含むItk以外のTecファミリーキナーゼの有効なインヒビターであり、こうして一種以上のこれらのTecファミリーキナーゼの活性と関連する疾患を治療するのに有益であろう。
マスト細胞活性化及び脱顆粒のインヒビターはアレルギー及び前炎症の媒介物質及びサイトカインの放出をブロックする。こうして、Itkのインヒビターは喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、成人呼吸困難症候群(ARDS)、気管支炎、結膜炎、皮膚炎及びアレルギー性鼻炎を含む、炎症性疾患及びアレルギー性疾患を治療するのに潜在的な実用性を有する。Ｔ細胞又はマスト細胞媒介免疫応答と関連ずるその他の疾患は当業者に明らかであり、また本発明の化合物及び組成物で治療し得る。
Itk及びその他のTecファミリーキナーゼのインヒビターは免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、及びアレルギー性疾患の治療についてその他の治療薬と組み合わせて潜在的な実用性を有する。例として、全てを含まないとしても、ステロイド、ロイコトリエンアンタゴニスト、抗ヒスタミン薬、シクロスポリン、又はラパマイシンとの同時投与が挙げられる。
ワクチン投与方法を改良する一つの戦略は発生される記憶Ｔ細胞の数を増大することである。背景技術に記載されたように、マウスでItkの不在下で、増大された数の記憶細胞が発生される。こうして、増大された数の記憶Ｔ細胞を発生する改良されたワクチンの製剤中の本発明の化合物の使用は本発明の範囲内である。
治療上の使用のために、本発明の化合物はあらゆる通常の様式であらゆる通常の投薬形態で投与し得る。投与の経路として、静脈内、筋肉内、皮下、滑液包内、注入、舌下、経皮、経口、局所又は吸入が挙げられるが、これらに限定されない。投与の好ましい様式は経口及び静脈内である。
本発明の化合物は単独で、又はインヒビターの安定性を高め、或る実施態様ではそれらを含む医薬組成物の投与を促進し、増大された溶解又は分散を与え、抑制活性を増大し、補助療法を与える等のアジュバント（その他の活性成分を含む）と組み合わせて投与し得る。有利には、このような組み合わせ療法は低用量の通常の治療薬を利用し、こうしてこれらの薬剤が単一療法として使用される場合に生じる可能な毒性及び不利な副作用を避ける。本発明の化合物は単一の医薬組成物に通常の治療薬又はその他のアジュバントと物理的に合わされてもよい。有利には、化合物はその後に単一投薬形態で一緒に投与し得る。或る実施態様において、化合物のこのような組み合わせを含む医薬組成物は少なくとも約５％(w/w)、更に好ましくは少なくとも約20％の式(I)の化合物又はその組み合わせを含む。本発明の化合物の最適％(w/w)は変化してもよく、当業者の範囲内である。また、化合物は別々に（連続的又は平行に）投与されてもよい。別々の投薬は投薬養生法に一層大きい融通性を可能にする。
上記のように、本発明の化合物の投薬形態は当業者に知られている医薬上許される担体及びアジュバントを含む。これらの担体及びアジュバントとして、例えば、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、緩衝剤物質、水、塩又は電解質及びセルロース系物質が挙げられる。好ましい投薬形態として、錠剤、カプセル、カプレット、液体、溶液、懸濁液、エマルション、ロゼンジ、シロップ、再生可能な粉末、グラニュール、座薬及び経皮パッチが挙げられる。このような投薬形態の調製方法が知られている（例えば、H.C. Ansel及びN.G. Popovish著, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 第５編, Lea and Febiger (1990)を参照のこと）。投薬レベル及び要件は当業界で良く認められており、特別な患者に適した利用可能な方法及び技術から当業者により選択し得る。或る実施態様において、投薬レベルは70kgの患者について約1-1000mg/投薬の範囲である。毎日１回の投薬が充分であり得るが、毎日５回までの投薬が施されてもよい。経口投薬について、毎日2000mgまでが必要とされるかもしれない。当業者が認めるように、それより低いか又は高い用量が特別な因子に応じて必要とされるかもしれない。例えば、特定の用量及び治療養生法は患者の全般の健康プロフィール、患者の疾患又はその予後の重度及び経過、及び治療医師の判断の如き因子に依存するであろう。
生物活性
Itkアッセイ
ItkはGST-融合タンパク質として精製される。キナーゼ活性はランダムポリマー、ポリGlu4:Tyr1(PGTYR)へのホスフェート転移を検出するのにユーロピウムキレート標識抗ホスホチロシン抗体を利用するDELFIA（解離増進ランタニド蛍光イムノアッセイ）を使用して測定される。そのスクリーンはザイマーク・アレグロUHTS系を利用して試薬、緩衝剤及びアッセイのためのサンプルを分配し、またプレートを洗浄する。キナーゼアッセイはキナーゼアッセイ緩衝液（50mM HEPES、pH 7.0、25mM MgCl2、5mM MnCl2、50mM KCl、100μM Na3VO4、0.2％BSA、0.01％CHAPS、200μM TCEP）中で行なわれる。初期に1mg/mlでDMSOに溶解された試験サンプルが、投薬応答のために384ウェルポリプロピレンミクロタイタプレート中でアッセイ緩衝液で予備希釈される（３μg/mlの開始最終濃度、１〜３の連続希釈で９回の投薬）。キナーゼ緩衝液中15μM ATP及び9ng/μLのPGTYR-ビオチン（CISバイオインターナショナル）を含む基質の混合物10μL容積／ウェルがニュートラビジン被覆384ウェル白色プレート(PIERCE)に添加され、続いて20μL/ウェルの試験サンプル溶液及び20μL/ウェルの希釈酵素（7nMの最終濃度）が添加される。バックグラウンドウェルが20μＬの酵素ではなく、緩衝液とともにインキュベートされる。アッセイプレートが30分間にわたって室温でインキュベートされる。インキュベーション後に、アッセイプレートが100μLの洗浄緩衝液（50mM Tris-HCl、pH 7.4、150mM NaCl、0.05％トゥイーン20、0.2％BSA）で３回洗浄される。50mM Tris-HCl、pH 7.8、150mM NaCl、10μM DTPA、0.05％トゥイーン40、0.2％BSA、0.05％BGG中で希釈されたユーロピウム標識抗ホスホチロシン（Eu3+-PT66、ワラックCR04-100）の50μLアリコート（1nMの最終濃度）が夫々のウェルに添加され、30分間にわたって室温でインキュベートされる。インキュベーションの完結後に、プレートが洗浄緩衝液100μLで４回洗浄され、50μLのDELFIA増進溶液（ワラック）が夫々のウェルに添加される。15分後に、時間分解蛍光が250μ秒の遅延時間でLJLアナリスト（360nmにおける励起、620nmにおける放出、EU400ジクロイック・ミラー）で測定される。本発明の好ましい化合物は１マイクロモル以下の活性を有する。
本発明が更に充分に理解されるために、以下の実施例が示される。これらの実施例は本発明の好ましい実施態様を説明する目的のためであり、本発明の範囲を限定するものと見なされるべきではない。
以下の実施例は例示であり、当業者により認められるように、特別な試薬又は条件が無用の実験をしないで個々の化合物について必要により変更し得る。以下のスキームに使用される出発物質は市販されており、又は市販の物質から当業者により容易に調製される。
一般的合成方法
本発明はまた式Ｉの化合物の製造方法を提供する。全てのスキームにおいて、特に明記しない限り、下記の式中のＲ置換基は本明細書に先に記載された本発明の式Ｉ中のＲ置換基の意味を有するべきである。本発明の化合物の調製に使用される中間体は市販されており、又は当業者に知られている方法により容易に調製される。
式Ｉの化合物はスキーム１に概説された方法により調製し得る。


















スキーム１
Figure 2005509003
この方法によれば、ニトロ基にオルトの、脱離基、Ｘを有するニトロ安息香酸(II)をR5及びR7を有するアミンとカップリングする。好適な脱離基として、ハロゲン、好ましくはフッ素が挙げられる。当業界で知られている通常のカップリング条件が使用されてもよく、例えば、塩化メチレンの如き好適な溶媒中でII及びアミンを1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(EDC)の如きカップリング試薬の存在下で反応させる。次いで得られる中間体IIIをDMSOの如き好適な溶媒中でトリエチルアミンの如き好適な塩基の存在下でR3を有するアミンと反応させてIVを得る。所望により、安息香酸IIへのR5R7NHのカップリングの前にこの工程を行なってもよい。次いで接触水素化の如き当業界で知られている方法を使用してIVのニトロ基を還元する。好適な触媒として、白金又はパラジウム／カーボンが挙げられる。その反応をEtOHの如き好適な溶媒中で水素雰囲気下又はギ酸アンモニウムの如き水素源の存在下で行なう。次いで得られるアニリンをEtOHの如き好適な溶媒中で臭化シアンによる処理により環化して2-アミノベンゾイミダゾールVIを得る。VIをR2を有するアシルハライドでアシル化して式Ｉの所望の生成物を得る。Ｒ置換基を通常の方法により更に修飾して式Ｉの付加的な所望の生成物を得ることができた。６位にR4を有する式Ｉの化合物がIIに相当するp-ニトロ安息香酸誘導体で出発して同様に調製し得る。
固相化学を使用する2-アミノベンゾイミダゾールの合成が報告されていた（J. Leeら, Tetrahedron Letters, 2001, 42, 2635-2638）。所望により、固相化学技術を使用してスキーム２に示され、以下に記載されるように式Ｉの化合物を調製してもよい。当業界で知られているように、以下に記載される工程の夫々後に、反応容器を廃液し、樹脂をDMF、続いてMeOH及び塩化メチレンの如き溶媒で洗浄する。夫々の工程の完結はニンヒドリン試験又は樹脂の小さいサンプルの開裂及びLC-MSによる分析の如き当業界で知られている技術により監視し得る。




スキーム２
Figure 2005509003
このアプローチを使用して、好適なアミン含有樹脂、例えば、シーバーアミド樹脂(VII)で開始する。カップリング剤、例えば、1,3-ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)又はO-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)を使用して、Fmoc保護アミノ酸(VIII)をDMFの如き好適な溶媒中でジイソプロピルエチルアミンの如き好適な塩基の存在下で樹脂のアミンにカップリングしてIXを得る。樹脂をDMF中約20％〜約50％のピペリジンで処理することによりFmoc保護基を除去する。脱保護に続いて、DMSOの如き好適な溶媒中でジイソプロピルエチルアミンの如き好適な塩基の存在下で4-フルオロ-3-ニトロ安息香酸で処理してＸを得る。次いで固相合成し易いカップリング条件を使用してR5及びR7を有するアミンをＸのカルボン酸にカップリングし、例えば、R5R7NHをDMF中でブロモ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート及びジイソプロピルエチルアミンの存在下でＸと反応させて、XIを得る。
次いで固相合成に適した条件、例えば、DMF中1M〜2MのSnCl2水和物溶液によるXIの処理を使用してXIのニトロ基を還元して、XIIを得る。好適な溶媒、例えば、1:2〜1:3のEtOH:DMF中でXIIを臭化シアンの約1M溶液で処理して樹脂に結合された2-アミノベンゾイミダゾールXIIIを得る。塩化メチレンの如き好適な溶媒中で、好適な塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミン及びジメチルアミノピリジンの存在下でXIIIをR2C(O)Clで処理してXIVを得る。最後に、開裂条件、例えば、塩化メチレン中トリフルオロ酢酸の５％溶液でXIVを処理して式Ｉ（R3=-R'C(O)NH2）の所望の生成物又は前駆体（これは当業界で知られている通常の方法により更に修飾し得る）を得る。
合成実施例
実施例１．4-{5-(シクロヘキシル-メチル-カルバモイル)-2-〔（チオフェン-2-カルボニル）-アミノ〕-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酪酸エチルエステルの合成
Figure 2005509003
CH2Cl2（30ml）中の4-フルオロ-3-ニトロ安息香酸（6g、0.32ミリモル）の溶液に、1-〔3-(ジメチルアミノ)プロピル〕-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（8g、0.42ミリモル）、続いてN-メチルシクロヘキシルアミン（4.2ml、0.32ミリモル）を添加した。その混合物を室温で６時間撹拌した。得られる溶液を順に1N HCl (10ml)及び飽和炭酸ナトリウム(10ml)で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、得られる油を100％EtOAcによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製してシクロヘキシル-N-メチル-4-フルオロ-3-ニトロ-ベンズアミド（6.0g、67％）、融点65-67℃を得た。
DMSO(25ml)中の上記アミド（2g、7.1ミリモル）、エチル4-アミノブチレート塩酸塩（2.4g、14.2ミリモル）、及びトリエチルアミン（2.5ml、18.0ミリモル）の撹拌溶液を８時間にわたって80℃に加熱した。その反応混合物をジクロロメタン(150ml)及び水(150ml)を含む分離ロートに注いだ。有機層を水(5x50ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて4-〔4-(N-シクロヘキシル-N-メチル-カルバモイル)-2-ニトロ-フェニルアミノ〕-酪酸エチルエステル（2.8g、100％）を得た。
窒素配管及び撹拌バーを備えた反応フラスコに10％パラジウム／活性炭(0.22g)及びEtOH(5ml)を仕込んだ。EtOH(25ml)中の上記アミド（2.2g、5.6ミリモル）の溶液を添加し、続いてギ酸アンモニウム（3.9g、61.8ミリモル）を添加し、その混合物を室温で32時間撹拌した。その反応混合物をケイソウ土で濾過し、EtOHで洗浄し、濾液を25mlの容積に濃縮した。得られる4-〔2-アミノ-4-(N-シクロヘキシル-N-メチル-カルバモイル)-フェニルアミノ〕-酪酸エチルエステルの溶液を次の工程に直ちに使用した。
臭化シアン（0.9g、8.4ミリモル）を先に得られた溶液に添加し、得られる溶液を室温で24時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をEtOAc(20ml)と飽和炭酸ナトリウム(10ml)の間に分配した。有機層を水(10ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、得られる紫色の油を5-50％MeOH/ジクロロメタンによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して4-〔2-アミノ-5-(シクロヘキシル-メチル-カルバモイル)-ベンゾイミダゾール-1-イル〕-酪酸エチルエステル（0.7g、32％）を得た。
ピリジン(10ml)中の上記アミノベンゾイミダゾール（0.7g、1.8ミリモル）の撹拌溶液に、2-チオフェンカルボニルクロリド（0.41ml、3.8ミリモル）を添加した。その反応は６時間で完結した。ピリジンを蒸発させ、得られるオレンジ色の固体を１％MeOH/ジクロロメタンによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（0.61g、67％）、融点82-84℃を得た。
実施例２．4-{5-(シクロヘキシル-メチル-カルバモイル)-2-〔（チオフェン-2-カルボニル）-アミノ〕-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酪酸の合成
Figure 2005509003
MeOH(10ml)及び水(10ml)中の4-{5-(N-シクロヘキシル-N-メチル-カルバモイル)-2-〔（チオフェン-2-カルボニル）-アミノ〕-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酪酸エチルエステル（実施例１）（0.5g、1.0ミリモル）の撹拌溶液に、固体NaOH（0.12g、３ミリモル）を添加した。その反応は４時間で完結した。その混合物を1N HClで酸性にし、CH2Cl2(20ml)で希釈した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、残渣を10％MeOH/ジクロロメタンによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（0.43g、92％）、融点256-258℃を得た。
実施例３．1-(3-カルバモイル-プロピル)-2-〔（チオフェン-2-カルボニル）-アミノ〕-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸-N-シクロヘキシル-N-メチル-アミドの合成
Figure 2005509003
DMF(5ml)中の4-{5-(N-シクロヘキシル-N-メチル-カルバモイル)-2-〔（チオフェン-2-カルボニル）-アミノ〕-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酪酸（実施例２）（0.05g、11ミリモル）の溶液に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（0.02g、16ミリモル）、続いて1-〔3-(ジメチルアミノ)プロピル〕-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（0.03g、16ミリモル）を添加した。その混合物を１時間撹拌し、水酸化アンモニウム(5ml)を添加した。撹拌を48時間続けた。その溶液を1M HClで中和し、EtOAc(10ml)と水(10ml)の間に分配した。有機層を飽和炭酸ナトリウム(10ml)及び水(3x10ml)で洗浄した。溶媒を蒸発させ、得られる油を５％MeOH/ジクロロメタンによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（0.02g、40％）、融点112-115℃を得た。
実施例４．1-(3-ヒドロキシ-プロピル)-2-(チオフェン-2-カルボニル)アミノ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸シクロヘキシル-メチル-アミドの合成
Figure 2005509003
DMSO(25ml)中のN-シクロヘキシル-N-メチル-4-フルオロ-3-ニトロ-ベンズアミド（実施例１）（1.5g、5.3ミリモル）及び3-アミノ-1-プロパノール（0.82ml、10.7ミリモル）の撹拌溶液を８時間にわたって80℃に加熱した。その反応混合物をジクロロメタン(100ml)及び水(100ml)を含む分離ロートに注いだ。有機層を水(5x50ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させてN-シクロヘキシル-4-(3-ヒドロキシ-プロピルアミノ)-N-メチル-3-ニトロ-ベンズアミド（1.9g、79％）を得た。
窒素配管及び撹拌バーを備えた反応フラスコに10％パラジウム／活性炭(0.19g)及びEtOH(5ml)を仕込んだ。EtOH(15ml)中の上記アミド（1.9g、5.7ミリモル）の溶液を添加し、続いてギ酸アンモニウム（3.9g、62ミリモル）を添加し、その混合物を室温で７時間撹拌した。その反応混合物をケイソウ土で濾過し、EtOHで洗浄し、濾液を15mlの容積に濃縮した。得られる3-アミノ-N-シクロヘキシル-4-(3-ヒドロキシプロピルアミノ)-N-メチル-ベンズアミドの溶液を次の工程に直ちに使用した。
臭化シアン（0.9g、8.6ミリモル）を先に得られた溶液に添加し、その溶液を室温で48時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をEtOAc(20ml)と飽和炭酸ナトリウム(10ml)の間に分配した。有機層を水(10ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、得られる紫色の油を5-50％MeOH/ジクロロメタンによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して2-アミノ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸N-シクロヘキシル-N-メチル-アミド（0.7g、37％）を得た。
ピリジン(10ml)中の上記アミノベンゾイミダゾール（0.7g、2.1ミリモル）の撹拌溶液に、2-チオフェンカルボニルクロリド（0.68ml、6.4ミリモル）を添加した。その反応は６時間で完結した。ピリジンを蒸発させ、得られるオレンジ色の固体を１％MeOH/ジクロロメタンによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製してチオフェン-2-カルボン酸3-{5-(シクロヘキシル-メチル-カルバモイル)-2-〔（チオフェン-2-カルボニル）-アミノ〕-ベンゾイミダゾール-1-イル}-プロピルエステル（0.50g、43％）、融点92-94℃を得た。
MeOH(5ml)及び水(5ml)中の上記プロピルエステル（0.40g、0.72ミリモル）の撹拌溶液に、固体NaOH（0.12g、2.9ミリモル）を添加した。その反応は６時間で完結した。その混合物を1M HClで酸性にし、EtOAc(10ml)で希釈した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、残渣を５％MeOH/ジクロロメタンによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（0.09g、28％）、融点105-107℃を得た。
実施例５．酢酸3-{5-(シクロヘキシル-メチル-カルバモイル)-2-〔（チオフェン-2-カルボニル）-アミノ〕-ベンゾイミダゾール-1-イル}-プロピルエステルの合成
THF(10ml)中の1-(3-ヒドロキシ-プロピル)-2-〔（チオフェン-2-カルボニル）-アミノ〕-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸シクロヘキシル-メチル-アミド（実施例４）（0.07g、0.16ミリモル）の溶液に、無水酢酸（0.02ml、0.19ミリモル）、続いてトリエチルアミン（0.02ml、0.17ミリモル）を添加し、その混合物を室温で48時間撹拌した。得られる溶液を1M HCl (10ml)で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、得られる油を５％MeOH/ジクロロメタンによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（0.05g、65％）、融点74-76℃を得た。
以下の実施例は固相化学技術を使用する式Ｉの化合物の合成を示す。
実施例６．2-ベンゾイルアミノ-1-(カルバモイル-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸シクロヘキシルメチル-アミドの合成
シーバーアミド樹脂（100mg、0.52ミリモル/g、0.052ミリモル）を固相シェーカー容器に添加した。次いでDMF(20ml)を添加し、試薬添加の前に樹脂を10分間膨潤させた。TBTU（83mg、0.26ミリモル）及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン（90μL、0.52ミリモル）を一度に添加し、次いでまたFmoc-β-アラニン（81mg、0.26ミリモル）を添加した。次いでその容器を室温で24時間撹拌した。容器を廃液し、樹脂をDMF、MeOH、及び塩化メチレン（20mlづつ、10分間）で３回洗浄した。この時点のニンヒドリン試験は陰性であり、反応完結を示した。
Fmoc基を通常の脱保護条件下で除去した。1:1のDMF:ピペリジン溶液20mlを上記樹脂に添加した。その混合物を室温で３時間撹拌し、次いで廃液し、DMF、MeOH、及び塩化メチレン（20mlづつ、10分間）で３回洗浄した。この時点のニンヒドリン試験は陽性であり、FMOC保護基の除去を示した。
次いで上記樹脂をDMSO（20ml）中で10分間にわたって膨潤させた。この樹脂に、4-フルオロ-3-ニトロ安息香酸（48mg、0.26ミリモル）及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン（90μL、0.52ミリモル）を添加した。次いで容器を室温で24時間撹拌した。容器を廃液し、樹脂をDMFで２回、DMF:H2O(1:1)で１回、塩化メチレンで３回洗浄した(20mlづつ)。この時点でニンヒドリン試験は陰性であり、反応完結を示した。
次いで樹脂をDMF(20ml)中で10分間にわたって膨潤させた。この膨潤樹脂に、ブロモ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBroP)（121mg、0.26ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（90μL、0.52ミリモル）、及びN-メチルシクロヘキシルアミン（34μL、0.26ミリモル）を添加した。次いで容器を室温で24時間撹拌した。容器を廃液し、樹脂をDMF、MeOH、及び塩化メチレンで３回洗浄した（20mlづつ、10分間）。次いで樹脂の小アリコートを開裂し、LC-MSにより分析して反応完結を確かめた。
この樹脂に、DMF(20ml)中のSnCl2水和物の2.0M溶液を添加した。次いで容器を室温で24時間撹拌した。容器を廃液し、樹脂をDMF、MeOH、及び塩化メチレンで３回洗浄した（20mlづつ、10分間）。次いで樹脂の小アリコートを開裂し、LC-MSにより分析して反応完結を確かめた。
この樹脂に、1:3のEtOH:DMF(20ml)中のBrCNの1.0M溶液を添加した。次いで容器を室温で24時間撹拌した。容器を廃液し、樹脂をDMF、MeOH、及び塩化メチレンで３回洗浄した（20mlづつ、10分間）。次いで樹脂の小アリコートを開裂し、LC-MSにより分析して反応完結を確かめた。
次いで樹脂を塩化メチレン(20ml)中で10分間にわたって膨潤させた。この膨潤樹脂に、4-ジメチルアミノピリジン（31mg、0.26ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（90μL、0.52ミリモル）、及び塩化ベンゾイル（30μL、0.26ミリモル）を添加した。次いで容器を室温で６時間撹拌した。容器を廃液し、樹脂をDMF、MeOH、及び塩化メチレンで３回洗浄した（20mlづつ、10分間）。次いで塩化メチレン(20ml)中の５％TFAの開裂溶液を添加し、室温で３時間撹拌し、溶液を集め、真空で濃縮して生成物を黄色の油として得た。典型的な粗収率は>90％であった。塩化メチレン中３％のEtOHを使用して精製を分取TLCの使用により行なって標題化合物をオフホワイトの固体として得た。

Claims (18)

  1. 式(I) の化合物又はその医薬上許される塩、エステル、異性体もしくは互変異性体。
    Figure 2005509003
     〔式中、
    R1は水素又はアルキルであり、
    R2はアリール及びヘテロアリールから選ばれ、夫々のR2が必要により一つ以上のRaで置換されていてもよく、
    R3は必要により一つ以上のRbで置換されていてもよい分岐又は非分岐C1-10アルキル鎖であり、又は
    R3は基：
    -(CH2)n-L-R6（式中、Ｌは結合、-NH-C(O)-、-O-C(O)-、-C(O)-及び-S(O)m-（式中、ｍは０，１又は２である）であり、前記基は必要により一つ以上のRbにより置換されていてもよく、
    R6は独立にヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリールC0-5アルキル、アリールオキシC0-5アルキル、ヘテロアリールC0-5アルキル、シクロアルキルC0-5アルキル、複素環C0-5アルキル及びアミノから選ばれ、前記アミノは必要によりアシル、アルキル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルC0-5アルキル、アリールC0-5アルキル、ヘテロアリールC0-5アルキル又は複素環C0-5アルキルにより一置換又は二置換されていてもよく、
    ｎは1-10である）であり、
    R4は基：
    Figure 2005509003
     であり、R4は式(I)の示された５位又は６位で共有結合され、
    R5はアリールC0-5アルキル、アルキル、ヘテロアリールC0-5アルキル、シクロアルキルC0-5アルキル及び複素環C0-5アルキルから選ばれ、夫々のR5が必要により一つ以上のRcで置換されていてもよく、
    R7は水素、アリケニル又はアルキルであり、又は
    R5及びR7はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって
    4-7員単環式環もしくは
    8-14員二環式環を形成し、
    夫々の単環式環又は二環式環は必要によりＮ、Ｏ及びＳから選ばれた付加的な１〜３個のヘテロ原子を含んでもよく、また夫々の環は芳香族又は非芳香族であり、また夫々の単環式環又は二環式環は必要により一つ以上のRcにより置換されていてもよく、
    夫々のRa、Rb又はRcは独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アルコキシカルボニル、アシルオキシ、アシルアミノ、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、カルボキシ、カルボキサミド、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ニトリル及びアミノ（必要によりアルキル、アシル又はアルコキシカルボニルにより一置換又は二置換されていてもよい）から選ばれ、上記Ra、Rb又はRcのいずれかは必要により可能な場合にハロゲン化されていてもよく、かつ
    Xa及びXbは酸素又は硫黄である〕
  2. R1が水素であり、
    R2がフェニル、ナフチル、及びヘテロアリール（チエニル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラニル、キノキサリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、キナゾリニル及びインダゾリルから選ばれる）から選ばれ、夫々のR2が必要により一つ以上のRaで置換されていてもよく、
    R3が必要により一つ以上のRbで置換されていてもよい分岐又は非分岐C1-10アルキル鎖であり、又は
    R3が基：
    -(CH2)n-L-R6（式中、Ｌは結合、-O-C(O)-、-C(O)-及び-S(O)m-（式中、ｍは０，１又は２である）であり、前記基は必要により一つ以上のRbにより置換されていてもよく、
    R6は独立にヒドロキシ、C1-5アルキル、C1-5アルコキシ、C1-5アルキルチオ、フェニル、ナフチル、ベンジル、フェネチル、ヘテロアリールC0-5アルキル、C3-7シクロアルキルC0-5アルキル、複素環C0-5アルキル及びアミノから選ばれ、前記アミノは必要によりC1-5アシル、C1-5アルキル、C1-5アルコキシカルボニル、アリールC0-5アルキル、ヘテロアリールC0-5アルキル又は複素環C0-5アルキルにより一置換又は二置換されていてもよく、またこの節に記載された夫々のヘテロアリールはチエニル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル及びピラニルから選ばれ、またこの節に記載された夫々の複素環はピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサラニル、ピペリジニル及びピペラジニルから選ばれる）
    であり、
    R5がフェニル、ナフチル、ベンジル、フェネチル、C1-5アルキル、ヘテロアリールC0-5アルキル（そのヘテロアリールはチエニル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル及びピラニルから選ばれる）、C3-7シクロアルキルC0-5アルキル及び複素環C0-5アルキル（その複素環はアジリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロフラニル、ジオキサラニル、ピペリジニル及びピペラジニルから選ばれる）から選ばれ、夫々のR5が必要により一つ以上のRcで置換されていてもよく、
    夫々のRa、Rb又はRcが独立に水素、C1-5アルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C3-8シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フェノキシ、C1-5アルコキシ、C1-5アルキルチオ、C1-5アシル、C1-5アルコキシカルボニル、C1-5アシルオキシ、C1-5アシルアミノ、C1-5スルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-5アルキルスルホニル、カルボキシ、カルボキサミド、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ニトリル及びアミノ（必要によりC1-5アルキル、C1-5アシル又はC1-5アルコキシカルボニルにより一置換又は二置換されていてもよい）から選ばれ、上記Ra、Rb又はRcのいずれかが必要により可能な場合にハロゲン化されていてもよく、
    R7がC3-10アルケニル又はC1-5アルキルであり、かつ
    Xa及びXbが酸素である、請求項１記載の化合物。
  3. R2がフェニル、ナフチル及びヘテロアリール（チエニル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、キノキサリニル及びベンゾチエニルから選ばれる）から選ばれ、夫々のR2が必要により一つ以上のRaで置換されていてもよく、
    R6が独立にヒドロキシ、C1-5アルキル、C1-5アルコキシ、フェニル、ベンジル、フェネチル、ヘテロアリールC0-5アルキル、複素環C0-5アルキル、C3-7シクロアルキル及びアミノから選ばれ、前記アミノが必要によりC1-5アシル、C1-5アルキル、C1-5アルコキシカルボニル、アリールC0-5アルキル又はヘテロアリールC0-5アルキルにより一置換又は二置換されていてもよく、
    また、この節に記載された夫々のヘテロアリールがチエニル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピロリル及びイミダゾリルから選ばれ、
    ｎが1-6であり、
    R5がフェニル、ナフチル、ベンジル、フェネチル、C1-5アルキル、ヘテロアリールC0-5アルキル（この節に記載されたヘテロアリールはチエニル、フラニル、イミダゾリル及びピリジニルから選ばれる）、C3-7シクロアルキルC0-5アルキル及び複素環C0-5アルキル（その複素環はアジリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル及びピペラジニルから選ばれる）から選ばれ、夫々のR5が必要により一つ以上のRcで置換されていてもよく、かつ
    R7がプロペニル又はC1-3アルキルである、請求項２記載の化合物。
  4. R2がフェニル及びヘテロアリール（チエニル、フラニル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル及びピリジニルから選ばれる）から選ばれ、夫々のR2が必要により一つ以上のRaで置換されていてもよく、
    R3が
    -(CH2)n-C(O)-R6又は
    -(CH2)n-R6
    （式中、R6が独立にヒドロキシ、C1-5アルキル、C1-5アルコキシ、フェニル、チエニルC0-5アルキル、C3-7シクロアルキル及びアミノから選ばれ、前記アミノが必要によりC1-5アルキル又はC1-5アルコキシカルボニルにより一置換又は二置換されていてもよい）
    であり、
    R5がフェニル、ベンジル、フェネチル及びC3-7シクロアルキルC0-5アルキルから選ばれ、夫々が必要により一つ以上のRcで置換されていてもよく、
    夫々のRa、Rb又はRcが独立にC1-5アルキル、C3-8シクロアルキル、フェニル、C1-5アルコキシ、必要によりC1-5アルキルにより一置換又は二置換されていてもよいアミノ、C1-5アルコキシカルボニル、カルボキサミド、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ及びニトリルから選ばれ、上記Ra、Rb又はRcのいずれかが必要により可能な場合にハロゲン化されていてもよく、かつ
    R7がC1-3アルキルである、請求項３記載の化合物。
  5. R2がフェニル、チエニル、フラニル、イソオキサゾリル及びピリジニルから選ばれ、夫々が必要により一つ以上のRaで置換されていてもよく、
    R5がフェニル及びシクロヘキシルから選ばれ、夫々が必要により一つ以上のRcで置換されていてもよく、かつ
    ｎが2-5である、請求項４記載の化合物。
  6. R2がフェニル、チエン-2-イル、イソオキサゾール-5-イル及びピリジン-3-イルから選ばれ、夫々が必要により一つ以上のRaで置換されていてもよく、
    R6が独立にヒドロキシ、メチル、エチル、C1-3アルコキシ、フェニル、チエニルC0-5アルキル、C3-7シクロアルキル及びアミノから選ばれ、前記アミノが必要によりC1-5アルキル又はC1-5アルコキシカルボニルにより一置換又は二置換されていてもよく、かつ
    夫々のRa、Rb又はRcが独立にC1-3アルコキシ、必要によりC1-3アルキルにより一置換又は二置換されていてもよいアミノ、カルボキサミド、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、ニトロ及びニトリルから選ばれる、請求項５記載の化合物。
  7. R4が式(I)の示された５位で共有結合されている、請求項１−６記載の化合物。
  8. R4が式(I)の示された６位で共有結合されている、請求項１−６記載の化合物。
  9. Figure 2005509003
    Figure 2005509003
     及び
    Figure 2005509003
     から選ばれた化合物又はその医薬上許される塩、エステル、異性体もしくは互変異性体。
  10. Figure 2005509003
    Figure 2005509003
    Figure 2005509003
    Figure 2005509003
    Figure 2005509003
    Figure 2005509003
    Figure 2005509003
    Figure 2005509003
    Figure 2005509003
     から選ばれた化合物又はその医薬上許される塩、エステル、異性体もしくは互変異性体。
  11. 医薬上有効量の請求項１記載の化合物及び一種以上の医薬上許される担体及び／又はアジュバントを含むことを特徴とする医薬組成物。
  12. 免疫疾患の治療方法であって、前記方法がその治療を要する患者に治療有効量の請求項１記載の化合物を投与することを特徴とする治療方法。
  13. 炎症性疾患の治療方法であって、前記方法がその治療を要する患者に治療有効量の請求項１記載の化合物を投与することを特徴とする治療方法。
  14. アレルギー性疾患の治療方法であって、前記方法がその治療を要する患者に治療有効量の請求項１記載の化合物を投与することを特徴とする治療方法。
  15. 慢性炎症、接触皮膚炎、乾癬、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、型１糖尿病、炎症性腸疾患、ギラン・バレー症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、移植片対宿主疾患、エリテマトーデス、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、成人呼吸困難症候群(ARDS)、気管支炎、結膜炎、皮膚炎及びアレルギー性鼻炎から選ばれた疾患の治療方法であって、前記方法がその治療を要する患者に治療有効量の請求項１記載の化合物を投与することを特徴とする治療方法。
  16. 癌の治療方法であって、前記方法がその治療を要する患者に治療有効量の請求項１記載の化合物を投与することを特徴とする治療方法。
  17. ワクチン及び医薬上有効量の請求項１記載の化合物の同時投与を特徴とするワクチンを要する個体へのワクチンの投与方法。
  18. 下記の式(I)
    Figure 2005509003
     （式中、R2、R3、R5及びR7は請求項１に定義されたとおりである）
    の化合物の製造方法であって、前記方法が
    ニトロ安息香酸(II)（式中、Ｘは脱離基である）を好適な溶媒中でカップリング試薬の存在下でR5及びR7を有するアミンと反応させて化合物IIIを得、
    化合物IIIを好適な溶媒中で好適な塩基の存在下でR3を有するアミンと反応させて化合物IVを得、
    IVのニトロ基を好適な溶媒中で水素雰囲気下又は水素源の存在下で好適な触媒による接触水素化により還元し、
    化合物Ｖを好適な溶媒中で臭化シアンによる処理により環化して2-アミノベンゾイミダゾールVIを得、VIをR2を有するアシルハライドでアシル化して式Ｉの所望の生成物を得、生成物を単離することを特徴とする式(I)の化合物の製造方法。
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