JPH0778060B2

JPH0778060B2 - Ｎ―ヒドロキシ―ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン―アルキルアミン類および―アルカン酸アミド類

Info

Publication number: JPH0778060B2
Application number: JP2221430A
Authority: JP
Inventors: リチャード・シー・アレン; グロウバー・クリーブランド・ヘルスレー; ラツセル・リチヤード・リー・ハマー; ブライアン・エス・フリード; ジヨン・アイ・ホワイト; ロレンス・リーオウ・マーチン
Original assignee: ヘキスト―ルセル・フアーマシュウテイカルズ・インコーポレイテツド
Priority date: 1989-08-25
Filing date: 1990-08-24
Publication date: 1995-08-23
Anticipated expiration: 2010-08-23
Also published as: FI904184A0; PT95100B; NO903727L; NO174295B; DE69018352D1; CA2023951C; AU658264B2; ZA906747B; FI90539C; PT95100A; AU3375893A; EP0419844B1; NO903727D0; TW209861B; KR910004593A; ATE120741T1; AU6131890A; JPH0390077A; FI90539B; NZ235025A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、式（式中、Ｘはそれが結合している炭素原子と共にベンゼ
ンまたはチオフェン環を形成し;WおよびＺは独立して水
素、ハロゲン、低級アルキルまたはトリフルオロメチル
であり;R¹は水素、低級アルキルまたはアシルであり;R²
は水素、低級アルキル、シクロアルキル、アリール低級
アルキルまたはアシルであり;mは０または１でありそし
てｎは０〜12の整数である）で示される化合物、および適切な場合にはそれらの光
学、幾何および立体異性体およびラセミ混合物に関す
る。

本発明の好ましい態様は、Ｘがそれが結合している炭素
原子と共にベンゼンまたはチオフェン環を形成し、R¹が
水素またはアシルでありそしてR²がアルキル、シクロア
ルキルまたはアシルである化合物Ｉの置換分である。特
に好ましい態様は、Ｘがそれが結合している原子と共に
ベンゼン環を形成する場合であって、しかもR¹が水素ま
たはアシルであり、R²が低級アルキル、シクロアルキル
またはアシルであり、ｎが１〜３であり、そしてＷおよ
びＺがいずれも水素である式（Ｉ）の化合物である。

更に、本発明は、式（式中、Ｗ、Ｘ、Ｚおよびｎは前述の意味を有する）で示される化合物に関する。

更に、本発明は、式（式中、Ｗ、Ｘ、Ｚおよびｎは前述の意味を有し、そし
てR³は水素および低級アルキルであり、R⁴は水素、ヒド
ロキシ、低級アルキルおよび低級アルコキシであり；そ
してｐは０また１である。ただし、ｐが１でR⁴が低級ア
ルコキシである場合を除く）で示される化合物に関する。これらの化合物は化合物Ｉ
の合成中間体として有用である。

明細書および特許請求の範囲全体にわたり、所与の化学
式または名称はそれらのすべての光学、幾何および立体
異性体およびラセミ混合物をかかる異性体および混合物
が存在する場合には包含するものとする。

前記諸定義において、“低級”という用語はその記述す
る基が１〜８個の炭素原子を含んでいることを意味す
る。“アルキル”という用語は不飽和を含まない直鎖状
または分枝鎖状炭化水素、例えばメチル、エチル、イソ
プロピル、ｔ−ブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルな
どのことであり；“シクロアルキル”という用語は３〜
８個の炭素原子を有する少なくとも一つの炭素環式環を
有する飽和炭化水素より成りその自由価結合を炭素環式
環の炭素から有している一価置換分、例えばシクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチルなどのことであり；“アルコキシ”
という用語はエーテル酸素を通して結合したアルキル基
より成りその自由価結合を該エーテル酸素から有してい
る一価置換分、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、ブトキシ、ペントキシなどのことであり、そして
“ハロゲン”という用語は弗素、塩素、臭素および沃素
より成るハロゲン族の構成員のことである。“アルキレ
ン”という用語はその由来する低級分岐鎖状または非分
枝鎖状アルキル基が価結合をそれらの二つの末端炭素か
ら有している二価ラジカル、例えばメチレン（−CH
₂−）、エチレン（−CH₂CH₂−）、プロピレン（−CH₂CH
₂CH₂−）、イソプロピレンなどのことである。

本発明の化合物は以下の方法により製造される。置換分
Ｗ、Ｘ、Ｚ、R¹、R²およびR³および整数ｍおよびｎは特
に断らない限り前述の意味を有する。

式（式中R⁵はアルキルである）で示される化合物IIIをＮ−アルキルヒドロキシルアミ
ン塩酸塩またはＮ−シクロアルキルヒドロキシルアミン
塩酸塩、例えばＮ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩、
Ｎ−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩、Ｎ−イソプロピ
ルヒドロキシルアミン塩酸塩、Ｎ−シクロヘキシルヒド
ロキシルアミン塩酸塩などと、強塩基例えばカリウムｔ
−ブトキシド、ナトリウムメトキシドなどの存在下に標
準的アミノ化反応として反応させて本発明の化合物Ｉに
おいてｍ＝０でありかつｎが０でないもの、すなわち化
合物IV を形成する。

この反応は通常のアミノ化反応条件下に、典型的には極
性無水溶媒、例えばメタノール、エタノール、プロパノ
ールまたはかかる溶媒の適当な混合物中、０℃で１〜24
時間還流して行われる。Ｘがベンゼン環の一部である化
合物IIIは典型的には、Martinらの米国特許第4,526,891
号に記載の方法により製造できる。

式で示される、Ｘがチオフェン環の一部である本発明の化
合物IIIは、式で示される化合物III aを式 R⁵SO₂Hal （式中R⁵は前述の意味を有し、そしてHalはハロゲンで
ある）で示されるアルキルスルホニルハライドと反応させるこ
とにより製造される。この反応は標準的条件下、典型的
には極性塩基性溶媒、例えばピリジン中、−10℃〜25℃
の温度で１〜24時間行われる。化合物III aは典型的胃
にはMartin et al.,j.Med.Chem.,27,pp.372〜376（198
4）に記載の方法により製造できる。

式で示される本発明のＮ−アルキルまたはＮ−シクロアル
キル酸アミドは以下の方法により製造できる。

式で示される化合物VIをハロゲン化剤、例えばチオニルク
ロライド、POCl₃などと反応させると式（式中Halはハロゲンである）で示される化合物VIIが得られる。この反応は典型的に
は適当な触媒、例えばN,N−ジメチルホルムアミドの存
在下、不活性溶媒、例えばメチレンクロライド、クロロ
ホルムなどの中、約−10〜20℃の温度で１〜24時間行わ
れる。化合物VIは典型的にはMartin et al.,J.Med.Che
m.,27,pp.372〜376（1984）に記載の方法で製造され
る。

化合物VIIを化合物VIII、すなわち式（式中アルキルおよびシクロアルキルは前述の意味を有
する）で示されるＮ−アルキルまたはシクロアルキルヒドロキ
シルアミンの塩と、塩基例えばピリジン、４−ジメチル
アミノピリジンなどの存在下に反応させると化合物Ｖが
得られる。この反応は典型的にはエーテル溶媒、例えば
テトラヒドロフラン、ビス（２−メトキシエチル）エー
テル、ジエチルエーテルなどの中、約−10〜25℃の温度
で、１〜24時間行われる。化合物VII（式中Ｘはベンゼ
ン環の一部分である）は典型的にはMartinらの米国特許
第4,515,946号に記載の方法により製造される。

化合物XI（化合物Ｉにおいてｍ＝１であるもの）の製造
中間体である式で示される本発明の化合物IXは、化合物IX a、すなわち
式で示される（ヒドロキシフェニル）アルカン酸エチルエ
ステルを、２−（ハロメチル）安息香酸メチルエステ
ル、すなわち式（式中Halはハロゲンである）で示される化合物IX bと反応させることにより製造され
る。この反応は典型的には酸受容体、例えば炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウムなど、および触媒量
の促進剤、すなわちアルカリ金属ハライド、例えば沃化
ナトリウム、沃化カリウムなどの存在下に行われる。こ
の反応は通常の縮合反応条件下、典型的には適当な溶
媒、例えば２−ブタノン、アセトンなどの中、約25℃〜
80℃の温度で１〜48時間還流することにより行われる。

化合物IXは典型的にはAultz et al.,J.Med.Chem.,20,14
99〜1501（1977）またはMartin et al.,J.Med.Chem.,2
7,pp.372〜376（1984）に記載の手順を用いて環化され
て式で示される化合物IX cを形成する。

化合物IX cをハロゲン化剤、例えばチオニルクロライ
ド、POCl₃などと反応させると式で示される化合物Ｘが得られる。この反応は典型的には
適当な触媒、例えばN,N−ジメチルホルムアミド、およ
び不活性溶媒、例えばメチレンクロライド、クロロホル
ムなどの存在下に約−10〜20℃の温度で還流することに
より行われる。

化合物Ｘを更にアミド化剤、例えば式アルキル−NHOH・HCl またはシクロアルキル−NHOH・HCl で示されるＮ−アルキルまたはＮ−シクロアルキルヒド
ロキシルアミンの塩、例えばＮ−メチルヒドロキシルア
ミン塩酸塩、Ｎ−イソプロピルヒドロキシルアミン塩酸
塩、Ｎ−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩およびＮ−シ
クロヘキシルヒドロキシルアミン塩酸塩などの無水塩基
性溶媒、例えばピリジン中の溶液と反応させると式（式中R²は前述の意味を有する）で示される本発明の化合物XIが得られる。この反応は通
常のアミド化反応条件下、典型的には無水エーテル溶
媒、例えばテトラヒドロフランなどの中、約０℃〜25℃
の温度で１〜24時間行われる。

ｍ＝０である化合物Ｉは以下の方法により製造すること
ができる。ｍ＝０である化合物の合成中間体である化合
物XII は、アルコールである化合物XII a、すなわち式で示される（ヒドロキシフェニル）アルカノールを２−
（ハロメチル）安息香酸メチルエステル（化合物IX b）
と反応させることにより製造される。この反応は典型的
には、酸受容体、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸リチウムなど、および触媒量の促進剤、すなわ
ちアルカリ金属ハライド、例えば沃化カリウム、沃化ナ
トリウムなどの存在下に行われる。この反応は通常の縮
合反応条件下、典型的には適当な溶媒、例えば２−ブタ
ノン、アセトンなどの中、約10℃〜80℃の温度で１〜48
時間行われる。

化合物XIIを加水分解すると式で示される化合XIIIが得られる。この加水分解は典型的
には塩基例えば水酸化ナトリウムまたはカリウムなどを
用いて適当な低級アルカノール溶媒、例えばメタノー
ル、エタノール、プロパノールなどの中で行われる。こ
の反応は典型的には約25℃〜80℃の温度で１〜24時間還
流することにより行われる。

典型的には、化合物XIIIは、Martinらの米国特許第4,49
6,580号に記載される如く、フェニル基の側鎖のヒドロ
キシ基に干渉しない方法により、トリフルオロ酢酸を用
いて不活性溶媒例えばメチレンクロライド中で環化され
て式で示される化合物XIII aを形成する。

アセチル化された化合物XIII aを標準的加水分解条件下
に、例えば、水性溶媒中、鉱酸、例えば、硫酸などを用
いて約50〜80℃の温度で４〜24時間還流して加水分解し
た後、塩基、例えば重炭酸ナトリウムなどを用いて標準
的塩基性化を行うと式で示される本発明の化合物XIVが得られる。

化合物XIVをアルキルスルホニルハライドと塩基性溶
媒、例えばピリジンなどの中で反応させると化合物III
（式中ｎは０ではない）が形成される。化合物IIIを次
いで前述の如くＮ−アルキルヒドロキシルアミン塩酸塩
またはＮ−シクロアルキルヒドロキシルアミン塩酸塩
と、強塩基、例えばカリウムｔ−ブトキシドなどの存在
下に反応させると本発明の化合物IV（式中ｎは０ではな
い）が形成される。

式で示される本発明の化合物XVは式で示される化合物XVIを還元剤、例えば、リチウム、ト
リ−tert−ブトキシ−アルミノハイドライドなどと、エ
ーテル溶媒例えばジグライムなどの中、約−80℃〜−70
℃の温度で１〜２時間反応させて式で示される中間体XVIIとすることにより製造される。

アルデヒドである化合物XVIIをピリジンおよびヒドロキ
シルアミン塩酸塩と反応させると化合物XVが得られる。
この縮合反応は典型的には無水塩基性溶媒、例えばピリ
ジンの中、周囲温度〜約60℃で〜３時間行われる。化合
物XVIは典型的にはMartinらの米国特許第4,515,946号に
記載の方法により製造される。

式（式中R⁵は前述の意味を有する）で示される本発明の化合物XVIIIは以下の方法により製
造される。

式で示される化合物XIXを酸価剤、例えばピリジニウムク
ロロメートなどと、ハロゲン化溶媒、例えばジクロロメ
タンなどの中、窒素下に約−20℃〜周囲温度で１〜５時
間反応させると式で示される化合XIX aが形成される。化合物XIX aのうち
ｎ＝０であるものは、ｎ＝２であるXIXより、次いでｎ
＝１であるXIX aの酸化を経ることにより製造でき、あ
るいはYosioka et al.,Journal of Med.Chem.,21,pp.63
3〜639（1978）に記載の方法により製造することができ
る。

化合物XVIIをヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させると
式で示される中間体化合物XXが形成される。この反応は標
準的条件下、典型的には塩基性溶媒、例えばピリジンな
どの中、周囲温度〜約60℃で１〜５時間行われる。

化合物XXを還元剤、例えば三水素化ホウ素と、極性塩基
性溶媒、例えばピリジン中、約０℃〜周囲温度で１〜５
時間反応させると式で示される本発明の化合物XXIが得られる。

化合物XXIをアシル化剤、例えばアセチルクロライド、
２−メチルプロピオニルクロライドなどと、塩基性溶
媒、例えばピリジンなどの中で反応させると本発明の化
合物XVIIIが形成される。この反応は典型的には不活性
ガス、例えば窒素下に約−25℃〜周囲温度で1/2〜５時
間行われる。

本発明の化合物は、例えば外因性皮膚炎群（例えば日焼
け、光アレルギー性皮膚炎、蕁麻疹、接触皮膚炎）、内
因性皮膚炎（例えばアトピー性皮膚炎、脂漏性湿疹、貨
幣状湿疹）、病因不明の皮膚炎群（例えば全身性紅皮
症）炎症性成分によるその他の皮膚病（例えば乾癬）な
どを包含し得る様々な皮膚病を治療するための局所抗炎
症剤として有用である。

本発明化合物の皮膚科学的活性は以下の方法により確認
された。

皮膚科学的試験方法ホスホリパーゼA₂誘導性足浮腫（PIPE）雄ウイスター（Wister）ラット（100〜125g）における
インドコブラ（naja naja）（蛇毒）ホスホリパーゼA₂
（PLA₂）誘発足浮腫に対する化合物の反転能を測定し
た。PLA₂（３単位/100μ dH₂O/足）を単独でまたは0.
1Mの試験化合物と共にラット左後肢の足蹠（sulplanta
r）領域に注射した。注射直後および投与後２時間目
に、その足を水銀浴に浸漬しそして足容積（paw displa
cement）をトランスデューサを介してレコーダーに測定
した。次にその値をmmHgに変換した。（標準：キナクリ
ンED₅₀＝0.1M;ハイドロコルチゾンED₅₀＝0.46M）。Gies
sler,A.J.et al.,“Agents and Action",Vol.10，“Tre
nds in Inflammation Research"（1981）,p.195。

アラキドン酸誘導性マウス耳浮腫（AAEE）アラキドン酸誘導性耳浮腫検定法においては、試験化合
物は30/70プロピレグリコール／エタノールに溶解しそ
して各群６匹の雌スイスウエブスター（Swiss Webste
r）マウス群の両耳に20μの容量をもって適用し、全
部で1.0mgの試験化合物が各耳の内側および外側面にい
きわたるようにする。それらマウスを使用に先立って１
週間の間標準条件下にかごに収容し食餌および水は自由
摂取とした。同じ容量（20μ）のビヒクルをマウス対
照群の各耳に適用する。30分後、アラキドン酸を各群の
各マウスの右耳に4mg/耳の量をもって適用する。ビヒク
ルを各群の各マウスの左耳に20μ／耳の容量をもって
適用する。更に１時間後、それらマウスを屠殺しそして
各耳から4mmプラグ（plug）を取り重さを計る。右耳プ
ラグと左耳プラグの差を各動物について測定した。試験
化合物の抗炎症活性は、対照群動物の耳を平均重量変化
率（％）に対する処理群動物の耳プラグ重量の平均変化
率（％）として表される（標準：インドメタシン、1mg/
耳で−90％）。Young,J.M.et al.,Invest.Dermatol.,8
0，（1983）,pp.48〜52。

TPA誘導性耳浮腫（TPAEE） TPA誘導性耳浮腫検定法においては、TPA（12−Ｏ−テト
ラデカノイル−フォルボール−13−アセテート）を30/7
0プロピレングリコール／エタノールに溶解しそして各
群６匹の雌スイスウエブスターマウス群の左耳に20μ
の容量をもって適用し、全部で10μｇのTPAが耳の内側
および外側面にいきわたるようにする。それらマウスを
使用に先立つ１週間の間、標準条件下にかごに収容し食
餌および水は自由摂取とした。試験化合物をビヒクルに
溶解し、そして20μの容量をもって右耳（内側および
外側面）に適用し、全部で10μｇの化合物が耳にいきわ
たるようにする。約５時間後、動物を屠殺しそして直径
4mmのプラグを各耳から取り重さを計る。右耳プラグと
左耳プラグの差を各動物について測定した。試験化合物
の抗炎症活性は対照動物群のプラグ重量の平均変化率
（％）に対する処理群動物の耳プラグ重量の平均変化率
（％）として表される（標準：インドメタシン:1mg/耳
で−86％）。Young,J.M.et al.,J.Invest.Dermatol.,80
（1983）,pp.48〜52。

本発明の化合物の一部についての皮膚科学的活性を第１
表に示す。

本発明化合物は、哺乳動物の痛みを軽減する能力がある
故に鎮痛剤としても有用である。それら化合物の活性は
鎮痛作用の標準検定法であるマウスでフェニル−パラ−
ベンゾキノン苦悶動作（writhing）検定法により実証さ
れる〔Proc.Soc.Exptl.Biol.Med.,95,729（1957）〕。

本発明化合物の一部の鎮痛活性を、マウスのフェニル−
パラ−キノン誘導性苦悶動作の50％が抑制される皮下投
与用量、すなわちED₅₀値として、あるいは所定用量にお
ける苦悶動作低下率（％）として表したものを第２表に
示す。

鎮痛作用は、本発明化合物をかかる治療を要する対象に
対し0.01〜100mg/kg（体重）／日の有効経口、非経口ま
たは静脈内用量を投与することにより得られる。この範
囲での好ましい有効用量は約10〜50mg/kg（体重）／日
である。特に好ましい有効量は約30mg/kg（体重）／日
である。しかしながら、任意の特定の対象に対し、特定
の投薬計画は個々の必要に応じまた当該化合物の投与を
管理または監督する人の専門的判断に応じ調整されるこ
とになろう。更に、ここに記載された用量は例示にすぎ
ず、いささかも本発明の範囲または実施を制限するもの
ではない。

有効量の本発明化合物は患者に対し任意の様様な方法に
より、例えばカプセルまたは錠剤として経口的に、軟
膏、溶液またはサーブ剤（salve）として局所的に、滅
菌溶液または懸濁液として非経腸的に、また場合によっ
ては滅菌溶液として静脈内に投与できる。遊離塩基の最
終生成物はそれ自体で有効であるが、安定化、結晶化の
便宜、溶解度増大などのためにそれらの薬学的に許容し
得る酸付加塩として組成し投与してもよい。

本発明の好ましい薬学的に許容し得る塩には無機酸例え
ば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸および過塩素酸
などから誘導されるもの、および有機酸例えば酒石酸、
クエン酸、酢酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸およ
びシュウ酸などから誘導されるものが包含される。好ま
しい薬学的に許容し得る塩基付加塩にはアルカリ金属例
えばナトリウムまたはカリウム、アルカリ土類金属例え
ばカルシウムまたはマグネシウムの塩、または錯塩例え
ばアンモニウムまたは置換アンモニウム塩、例えばモノ
−、ジ−またはトリアルキルアンモニウム塩またはモノ
−、ジ−またはトリヒドロキシアルキルアンモニウム塩
などが包含される。

本発明の化合物は、例えば不活性希釈剤または可食性担
体と共に経口投与してもよい。それらはゼラチンカプセ
ルに被包してもよく、あるいは錠剤に圧縮してもよい。
経口療法投与のために、本発明化合物を賦形剤と配合
し、錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、
シロップ、ウェーハ、チューインガムなどとして用いて
もよい。これらの製剤は少なくとも0.5％の本発明化合
物、活性成分を含むべきであるが、個々の形態に応じて
変えてもよく、またユニット重量の４％〜約75％とする
のが便利であろう。かかる組成物中に存在する化合物量
は適当な用量が得られるようなものとする。本発明によ
る好ましい組成物および製剤は単位経口投与剤形が1.0
〜300mgの本発明化合物を含有するよう調製される。

錠剤、丸剤、カプセル、トローチなどは次のような成分
を含んでいてもよい：結合剤例えば微結晶性セルロー
ス、トラガカントガムまたはゼラチン；賦形剤例えばデ
ンプンまたはラクトース、崩壊剤例えばアルギン酸、プ
リモゲル（Primogel）、コーンスターチなど；潤滑剤
例えばステアリン酸マグネシウムまたはステロテクス
（Sterotex）；滑剤例えばコロイド性二酸化ケイ素；
甘味剤例えばスクロースまたはサッカリンまたはフレー
バ付与剤例えばペパーミント、サリチル酸メチルまたは
オレンジフレーバ付与剤を添加してもよい。単位剤形が
カプセルである場合には前記材料のほかに液体担体例え
ば脂肪油を含んでいてもよい。他の単位剤形は単位剤形
の物理的形態を修飾する他の様々な材料を含んでいても
よい。すなわち、錠剤または丸剤を糖、シェラック、ま
たはその他の腸溶コーティング剤で被覆してもよい。シ
ロップは活性化合物のほかにスクロースを甘味剤とし
て、またある種の保存剤、色素および着色剤およびフレ
ーバを含んでいてもよい。これら様々な組成物の調製に
用いられる材料は薬学的に純粋でかつ使用量において無
毒であるべきである。

非経腸療法投与のために本発明の活性化合物を溶液また
は懸濁液に取り込んでもよい。これらの製剤は少なくと
も0.1％の前述の化合物を含むべきであるが、その重量
の0.5〜約30％の幅で変えてもよい。かかる組成物中の
活性化合物の量は適当な用量が得られるようなものとす
る。本発明による好ましい組成物および製剤は単位非経
腸投与剤形が0.5〜100mgの活性化合物を含むように調製
される。

前記溶液または懸濁液は、次のような成分も含んでいて
もよい：滅菌希釈剤例えば注射用水、食塩水溶液、固定
油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレン
グリコールまたはその他の合成溶媒；抗細菌剤例えばベ
ンジルアルコールまたはメチルパラベン；抗酸化剤例え
ばアスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム；キレート
化剤例えばエチレンジアミン四酢酸；緩衝剤例えば酢酸
塩、クエン酸塩または燐酸塩および張度調節剤例えば塩
化ナトリウムまたはデキストロース、非経腸製剤はアン
プル、使い捨てシリンジまたはガラスまたはプラスチッ
ク製多重用量バイアルに被包されていてもよい。

局所投与のために、本発明の活性化合物は溶液、懸濁
液、軟膏、クリーム、ゲル、エアロゾールまたサーブに
取り込んでもよい。これらの製剤は少なくとも0.1％の
活性化合物を含むべきであるが、その重量の0.05〜約20
％の幅で変えることもできる。かかる組成物中の活性化
合物の量は適当な用量が得られるようなものとする。好
ましい局所投与製剤は0.1〜10％の活性化合物を含むべ
きである。

局所組成物は次のような成分も含んでいてよい：水、固
定油、ポリエチレングリコール、グリセロール、石油ス
テアリン酸、みつろう、他の合成溶媒またはそれらの混
合物；抗細菌剤例えばベンジルアルコールまたはメチル
パラベン；抗酸化剤例えばα−トコフェロールアセテー
ト：キレート剤例えばエチレンジアミン四酢酸（EDT
A）；緩衝剤例えば酢酸塩、クエン酸塩または燐酸塩；
乳化剤例えばポリオキシエチレンモノオレエートおよび
着色材料および補助剤例えば酸化第二鉄またはタルク。
局所製剤は金属、ガラスまたはプラスチック製のチュー
ブ、ビンまたはジャーに収納してもよい。

本発明化合物の例には以下のものが包含される：２−（6,11−ジヒドロ−11−オキソジベンズ〔b,e〕オ
キセピン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルエ
チルアミン；２−（6,11−ジヒドロ−11−オキソジベンズ〔b,e〕オ
キセピン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルア
セトアミド；２−（6,11−ジヒドロ−11−オキソジベンズ〔b,e〕オ
キセピン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メ
チルエチル）アセトアミド；２−（6,11−ジヒドロ−11−オキソジベンズ〔b,e〕オ
キセピン−２−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−ヒドロキシア
セトアミド；Ｎ−シクロヘキシル−２−（6,11−ジヒドロ−11−オキ
ソジベンズ〔b,e〕オキセピン−２−イル）−Ｎ−ヒド
ロキシアセトアミド；２−（6,11−ジヒドロ−11−オキソジベンズ〔b,e〕オ
キセピン−２−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−ヒドロキシエ
チルアミン；２−（6,11−ジヒドロ−11−オキソジベンズ〔b,e〕オ
キセピン−２−イ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチ
ルエチル）エチルアミン；２−（6,11−ジヒドロ−11−オキソジベンズ〔b,e〕オ
キセピン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプ
ロパンアミド；４−〔〔２−（メトキシカルボニル）フェニル〕メトキ
シ〕ベンゼンプロピオン酸エチルエステル；２−（6,11−ジヒドロ−11−オキソジベンズ〔b,e〕オ
キセピン−２−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−ヒドロキシプ
ロパンアミド；３−（6,11−ジヒドロ−11−オキソジベンズ〔b,e〕オ
キセピン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプ
ロパンアミド；３−（6,11−ジヒドロ−11−オキソジベンズ〔b,e〕オ
キセピン−２−イル）プロパニルクロライド；３−（6,11−ジヒドロ−11−オキソジベンズ〔b,e〕オ
キセピン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メ
チルエチル）プロパンアミド；３−（6,11−ジヒドロ−11−オキソジベンズ〔b,e〕オ
キセピン−２−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−ヒドロキシプ
ロパンアミド；３−（6,11−ジヒドロ−11−オキソジベンズ〔b,e〕オ
キセピン−２−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−ヒド
ロキシプロパンアミド；２−〔〔４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ〕
メチル〕安息香酸；２〔〔４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ〕メ
チル〕安息香酸メチルエステル；３−（6,11−ジヒドロ−11−オキソジベンズ〔b,e〕オ
キセピン−２−イル）プロピルトリフルオロアセテー
ト；３−（6,11−ジヒドロ−11−オキソジベンズ〔b,e〕オ
キセピン−２−イル）プロパノール；３−（6,11−ジヒドロ−11−オキソジベンズ〔b,e〕オ
キセピン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−
１−プロピルアミン；４−（4,10−ジヒドロ−10−オキソチエノ〔3,2−ｃ〕
〔１〕ベンズオキセピン−８−イル）ブタノールメタン
スルホネート；４−（4,10−ジヒドロ−10−オキソチエノ〔3,2−ｃ〕
〔１〕ベンズオキセピン−８−イル）−Ｎ−ヒドロキシ
−Ｎ−メチル−１−ブチルアミン；Ｎ−〔２−（6,11−ジヒドロ−11−オキソジベンズ〔b,
e〕オキセピン−２−イル）エチル〕−Ｎ−ヒドロキシ
アセチルアセトアミド；２−（6,11−ジヒドロ−11−オキソジベンズ〔b,e〕オ
キセピン−２−イル）アセトアルドキシム；およびＮ−〔２−（6,11−ジヒドロ−11−オキソジベンズ〔b,
e〕オキセピン−２−イル）メチル〕−Ｎ−ヒドロキシ
アセトアミド。

以下の実施例は例示のためのものであり、ここに開示さ
れた本発明を限定するものと解されてはならない。

実施例１２−（6,11−ジヒドロ−11−オキソジベンズ〔b,e〕オ
キセピン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−
エチルアミンフラスコに95％エタノール700ml中の25.08gのカリウムt
ert−ブトキシドおよび18.68gのＮ−メチルヒドロキシ
ルアミン塩酸塩を攪拌しながら添加した。その混合物に
15.02gの微粉砕２−（6,11−ジヒドロ−11−オキソジベ
ンズ〔b,e〕オキセピン−２−イル）エタノールメタン
スルホネートを添加しそして攪拌懸濁液を24時間還流し
た。その懸濁液を濃縮乾涸しそして固体残留物を500ml
の５％重炭酸ナトリウムおよび全部で600mlのメチレン
クロライドに対し分配した。乾燥（MgSO₄）有機層を
過し濃縮して油状物を得た。粗生成物（13.44g）を薄層
分析（シリカゲル、酢酸エチル）で評価したところ混合
物であることが示されたので、これを分取式高速液体ク
ロマトグラフィ（High Performance Liquid Chromatogr
aphy、以下HPLCと記す）（Waters Associates Prep LC/
System500、シリカゲル、酢酸エチル）を用いて分離し
7.24g（57％）の純物質を得た。メタノールから再結晶
して２−（6,11−ジヒドロ−11−オキソジベンズ〔b,
e〕オキセピン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メ
チル−エチルアミン、m.p.101〜102℃、を得た。

分析（C₁₇H₁₇NO₃について）計算値:72.07％Ｃ 6.05％Ｈ 4.94％Ｎ実測値:71.92％Ｃ 5.87％Ｈ 4.89％Ｎ実施例２２−（6,11−ジヒドロ−11−オキソジベンズ〔b,e〕オ
キセピン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルア
セトアミドフラスコにピリジン250ml中の11.6gのＮ−メチルヒドロ
キシルアミン塩酸塩を添加した。その混合物を攪拌して
溶液とし、そのフラスコを氷浴で冷却した。その攪拌溶
液に10.0gの２−（6,11−ジヒドロ−11−オキソジベン
ズ〔b,e〕オキセピン−２−イル）アセチルクロライド
のテトラヒドロフラン400ml中の溶液を数分間かけて滴
加した。添加完了後、フラスコを24時間攪拌を続けなが
ら室温と均衡させた。その懸濁液を回転蒸発を用いて半
分に濃縮しそして分液漏斗に移した。その混合物を300m
lのメチレンクロライドおよび100mlの10％HCl（水相のp
Hは１より低い）に対して分配した。乾燥（MgSO₄）有機
相を過しそして回転蒸発を用いて濃縮して油状物を得
た。薄層分析により示された混合物を分取式HPLCを介し
て分離して4.76g（45.8％）の純物質を得た。アセトン
から再結晶して２−（6,11−ジヒドロ−11−オキソジベ
ンズ〔b,e〕オキセピン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ
−Ｎ−メチルアセトアミド、m.p.118〜120℃、を得た。

分析（C₁₇H₁₅NO₄について）計算値:68.68％Ｃ 5.09％Ｈ 4.71％Ｎ実測値:68.77％Ｃ 5.06％Ｈ 4.68％Ｎ実施例３２（6,11−ジヒドロ−11−オキソジベンズ〔b,e〕オキ
セピン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチ
ルエチル）アセトアミドフラスコに乾燥ピリジン400ml中の10.0gのＮ−イソプロ
ピルヒドロキシルアミン塩酸塩を添加した。その混合物
を攪拌して溶液とし、氷浴で冷却しそして5.72gの２−
（6,11−ジヒドロ−11−オキソジベンズ〔b,e〕オキセ
ピン−２−イル）アセチルクロライドのテトラヒドロフ
ラン200ml中の溶液で数分間かけて滴加処理した。その
溶液を24時間攪拌しそして室温と均衡させた。得られた
混濁懸濁液を回転蒸発を介して濃縮し得られた油状物を
分液漏斗に移した。生成物を500mlのメチレンクロライ
ドおよび水相をpH1より低いところまで酸性化するのに
十分な量（500ml）の10％HClに対して分配した。乾燥
（Na₂SO₄）有機相を過しそして回転蒸発を用いて濃縮
し油状物を得た。藻層分析により示された混合物をHPLC
により分離して3.92g（40.2％）の純物質を得た。アセ
トンから再結晶して２−（6,11−ジヒドロ−11−オキソ
ジベンズ〔b,e〕オキセピン−２−イル）−Ｎ−ヒドロ
キシ−Ｎ−（１−メチルエチル）アセトアミド、m.p.14
4〜145℃、を得た。

分析（C₁₉H₁₉NO₄について）計算値:70.14％Ｃ 5.89％Ｈ 4.30％Ｎ実測値:70.14％Ｃ 5.88％Ｈ 4.24％Ｎ実施例４２−（6,11−ジヒドロ−11−オキソジベンズ〔b,e〕オ
キセピン−２−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−ヒドロキシア
セトアミドフラスコに乾燥ピリジン300ml中の4.0gのＮ−エチルヒ
ドロキシルアミン塩酸塩を添加した。その混合物を攪拌
して溶液とし、氷浴で冷却しそして5.72gの２−（6,11
−ジヒドロ−11−オキソジベンズ〔b,e〕オキセピン−
２−イル）アセチルクロライドの乾燥テトラヒドロフラ
ン200ml中の溶液で数分間かけて滴加処理した。その溶
液を24時間攪拌する一方浴を室温と均衡させた。得られ
た懸濁液を回転蒸発を通して濃縮して油状物を得、次い
で分液漏斗に移した。生成物を500mlのメチレンクロラ
イドを水相をpH1より低く酸性化するのに十分な量（250
ml）の10％HClに対して分配した。次いで有機相を250ml
の水で洗浄した。乾燥（Na₂SO₄）有機相を過し回転蒸
発を用いて濃縮し油状物を得た。薄相分析により示され
た混合物をHPLCを通して分離し3.03g（49％）の純物質
を得た。生成物を薄層分析により純粋であることが分っ
ている別のロットの同様に製造された物質と合わせた。
合わせた物質の総量は4.53gであった。アセトンから再
結晶して２−（6,11−ジヒドロ−11−オキソジベンズ
〔b,e〕オキセピン−２−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−ヒ
ドロキシアセトアミド、m.p.119〜121℃、を得た。

分析（C₁₈H₁₇NO₄について）計算値:69.44％Ｃ 5.50％Ｈ 4.50％Ｎ実測値:69.63％Ｃ 5.45％Ｈ 4.29％Ｎ実施例５Ｎ−シクロヘキシル−２−（6,11−ジヒドロ−11−オキ
ソジベンズ〔b,e〕オキセピン−２−イル）−Ｎ−ヒド
ロキシアセトアミドフラスコに乾燥ピリジン400ml中の4.0gのＮ−シクロヘ
キシルヒドロキシルアミンを添加した。その混合物を攪
拌して溶液とし、氷浴で冷却しそして4.86gの２−（6,1
1−ジヒドロ−11−オキソジベンズ〔b,e〕オキセピン−
２−イル）アセチルクロライドの乾燥テトラヒドロフラ
ン200ml中の溶液で数分間かけて滴加処理した。その溶
液を24時間攪拌する一方浴を室温と均衡させた。得られ
た溶液を回転蒸発を通して濃縮して油状物を得、そして
500mlのメチレンクロライドおよび水相をpH1より低いと
ころまで酸性化するのに十分な量（250ml）の10％HClに
対して分配した。次いで有機相を250mlの蒸留水で洗浄
した。乾燥（Na₂SO₄）有機相を過しそして回転蒸発を
用いて濃縮し油状物を得た。薄層分析により示された混
合物を分取式HPLCを通して分離して3.14g（51％）の生
成物を得た。アセトンから再結晶してＮ−シクロヘキシ
ル−２−（6,11−ジヒドロ−11−オキソジベンズ〔b,
e〕オキセピン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシアセトア
ミド、m.p.130〜131℃、を得た。

分析（C₂₂H₂₃NO₄について）計算値:72.31％Ｃ 6.34％Ｈ 3.83％Ｎ実測値:72.12％Ｃ 6.15％Ｈ 3.58％Ｎ実施例６２−（6,11−ジヒドロ−11−オキソジベンズ〔b,e〕オ
キセピン−２−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−ヒドロキシエ
チルアミンフラスコに無水エタノール500ml中の4.48gのカリウムte
rt−ブトキサイドおよび3.95gのＮ−エチルヒドロキシ
ルアミン塩酸塩を添加した。その懸濁液を攪拌したとこ
ろ塩化カリウムの沈殿が認められた。その懸濁液に3.32
gの微粉管２−（6,11−ジヒドロ−11−オキソジベンズ
〔b,e〕オキセピン−２−イル）エタノールメタンスル
ホネートを添加しそしてそのスラリーを4 1/2時間還流
した。その生成物混合物に500mlの水を添加しそしてそ
の溶液を回転蒸発を通して濃縮してエタノールを除去し
た。得られた懸濁液を分液漏斗に移しそして全部で600m
lのメチレンクロライドおよび100mlの水に対して分配し
た。乾燥（Na₂SO₄有機相を過しそして回転蒸発を用い
て濃縮して油状物を得た。薄相分析により示された混合
物を分取式HPLCを通して分離して1.24g（42％）の２−
（6,11−ジヒドロ−11−オキソジベンズ〔b,e〕オキセ
ピン−２−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−ヒドロキシルエチ
ルアミン、m.p.86〜88℃、を得た。

分析（C₁₈H₁₉NO₃について）計算値:72.71％Ｃ 6.44％Ｈ 4.71％Ｎ実測値:72.45％Ｃ 6.40％Ｈ 4.57％Ｎ実施例７２−（6,11−ジヒドロ−11−オキソジベンズ〔b,e〕オ
キセピン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メ
チルエチル）エチルアミンフラスコに無水エタノール1500ml中の14.37gのカリウム
tert−ブトキサイドおよび13.08gのＮ−イソプロピルヒ
ドロキシルアミン塩酸塩を添加した。その懸濁液を攪拌
したところ塩化カリウムの沈殿が認められた。その懸濁
液に10.62gの微粉砕２−（6,11−ジヒドロ−11−オキソ
ジベンズ〔b,e〕オキセピン−２−イル）エタノールメ
タンスルホネートを添加し、そしてそのスラリー24時間
還流した。その生成物混合物に500mlの水を添加し、そ
してその溶液を回転蒸発を通してエタノールを除去し
た。得られた懸濁液を分離漏斗に移しそして全部で500m
lのメチレンクロライドおよび1000mlの水に対して分配
した。乾燥（Na₂SO₄）有機相を過しそして回転蒸発を
用いて濃縮して油状物を得た。薄相分析により示された
混合物を分取式HPLCを通して分離して3.20（32％）の純
物質を得た。アセトニトリルから再結晶して２−（6,11
−ジヒドロ−11−オキソジベンズ〔b,e〕オキセピン−
２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルエチ
ル）エチルアミン、m.p.121〜124℃、を得た。

分析（C₁₉H₂₁NO₃について）計算値:73.29％Ｃ 6.80％Ｈ 4.50％Ｎ実測値:73.55％Ｃ 6.52％Ｈ 4.67％Ｎ実施例８２−（6,11−ジヒドロ−11−オキソジベンズ〔b,e〕オ
キセピン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプ
ロパンアミドフラスコにメチレンクロライド中の数滴のジメチルホル
ムアミドおよび50.0gの２−（6,11−ジヒドロ−11−オ
キソジベンズ〔b,e〕オキセピン−２−イル）プロピオ
ン酸の溶液を添加しそしてその溶液を冷却した。その冷
溶液に13.14mlのチオニルクロライドを数分間かけて滴
加した。その溶液をすべての気体発生が止むまで間欠的
にスチーム浴で加温しそして24時間攪拌した。その溶液
を油状物が得られるまで真空濃縮し溶媒およびすべての
未反応チオニルクロライドを除いて45.4g（84％）の純
粋な酸クロライドを得た。

16.6gのＮ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩の乾燥ピ
リジン400ml中の攪拌溶液を冷却しそして15.7gの２−
（6,11−ジヒドロ−11−オキソジベンズ〔b,e〕オキセ
ピン−２−イル）プロピオニルクロライドのテトラヒド
ロフラン500ml中の溶液で数分間かけて滴加処理した。
その溶液を攪拌し続けながら室温と均衡させた。薄層分
析（シリカゲル、酢酸エチル中30％ヘキサン）は５時間
後反応の完了を示した。ピリジンおよびテトラヒドロフ
ランを真空下に除去し、得られた混合物を全部で700ml
のメチレンクロライドおよび2000mlの10％HCl（水層のp
H＜１）に対し分配した。有機相を500mlの水で洗浄し
た。乾燥（Na₂SO₄）有機相を真空濃縮して油状物を得
た。薄層分析により示された混合物を分取式HPLCを通し
て分離して10.58g（68％）の生成物、２−（6,11−ジヒ
ドロ−11−オキソジベンズ〔b,e〕オキセピン−２−イ
ル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド、を
粘稠油状物として得た。

分析（C₁₈H₁₇NO₄について）計算値:69.44％Ｃ 5.50％Ｈ 4.50％Ｎ実測値:69.12％Ｃ 5.72％Ｈ 4.06％Ｎ実施例９４−〔〔２−（メトキシカルボニル）フェニル〕メトキ
シ〕ベンゼンプロピオン酸エチルエステル。

不活性雰囲気下にある乾燥フラスコに２−ブタノン600m
l中の97.0gの３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオ
ン酸、207gの炭酸カリウムおよび1.0g（触媒量）の沃化
ナトリウムを添加した。その懸濁液をいくつかの真空/N
₂サイクルを用いて迅速にパージした。攪拌懸濁液に11
4.5gの２−（ブロモメチル）安息香酸メチルエステルの
２−ブタノン1000ml中の溶液を30分間かけて滴加した。
得られた白色懸濁液を24時間還流し、冷却しそして室温
で１時間攪拌した。固体分を真空過により除去しそし
て漏斗で洗浄した。その溶液を真空濃縮して油状物を得
た。その油状物を全部で500mlのメチレンクロライドお
よび500mlの10％NaOH（水層のpH＞11）に対して分配
し、そして800mlの水で洗浄した。乾燥（Na₂SO₄）有機
層を真空濃縮して油状物を得た。薄層分析により示され
た混合物を分取式HPLCを通して分離して109.95g（64
％）の純粋な４−〔〔２−（メトキシカルボニル）フェ
ニル〕メトキシ〕ベンゼンプロピオン酸エチルエステル
を油状物として得た。

分析（C₂₀H₂₂O₅について）計算値:70.16％Ｃ 6.47％Ｈ実測値:70.17％Ｃ 6.53％Ｈ実施例 10 ２−（6,11−ジヒドロ−11−オキソジベンズ〔b,e〕オ
キセピン−２−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−ヒドロキシプ
ロパンアミドフラスコにメチレンクロライド500ml中の数滴のジメチ
ルホルムアミドおよび50.0gの２−（6,11−ジヒドロ−1
1−オキソジベンズ〔b,e〕オキセピン−２−イル）プロ
ピオン酸の溶液を添加し、そしてその溶液を冷却した。
その冷却溶液に13.14mlのチオニルクロライドを数分間
かけて滴加した。その溶液をすべての気体発生の止むま
でスチーム浴で間欠的に加温し、次いで24時間攪拌し
た。その溶液を油状物が得られるまで真空濃縮し溶媒お
よびすべての未反応チオニルクロライドを除去して45.4
g（84％）の純粋な酸クロライドを得た。

10.14gのＮ−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩の350ml
の乾燥ピリジン中の攪拌溶液を冷却し、そして8.0gの２
−（6,11−ジヒドロ−11−オキソジベンズ〔b,e〕オキ
セピン−２−イル）プロピオニルクロライドのテトラヒ
ドロフラン400ml中の溶液で数分間かけて滴加処理し
た。その溶液を攪拌し続けながら一夜（16時間）室温と
均衡させた。反応を500mlの水でクエンチしそして真空
濃縮して溶媒を除去した。その生成物混合物を全部で50
0mlのメチレンクロライドおよび1000mlの10％HCl（水層
のpH＜１）に対して分配した。有機相を500mlの水で洗
浄し、乾燥し（Na₂SO₄）そして真空濃縮して油状物を得
た。薄層分析により示された混合物を分取式HPLCを通し
て２回分離して2.65g（30％）の２−（6,11−ジヒドロ
−11−オキソジベンズ〔b,e〕オキセピン−２−イル）
−Ｎ−エチル−Ｎ−ヒドロキシプロパンアミドを油状物
として得た。

分析（C₁₉H₁₉NO₄について）計算値:70.14％Ｃ 5.89％Ｈ 4.30％Ｎ実測値:69.64％Ｃ 6.02％Ｈ 4.11％Ｎ実施例 11 ３−（6,11−ジヒドロ−11−オキソジベンズ〔b,e〕オ
キセピン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプ
ロパンアミド 12.58gのＮ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩の乾燥ピ
リジン300ml中の攪拌溶液を冷却しそしていくつかの真
空/N₂サイクルを用いて脱気、そして9.06gの３−（6,11
−ジヒドロ−11−オキソジベンズ〔b,e〕オキセピン−
２−イル）プロパニルクロライドの乾燥テトラヒドロフ
ラン200mlの溶液で数分間かけて滴加処理した。その溶
液を一夜室温と均衡させた。反応を200mlの水でクエン
チし、真空濃縮して溶媒を除去し、そして全部で200ml
のメチレンクロライドおよび200mlの10％塩酸（得られ
る水相のpHは１より低かった）に対して分配した。有機
相を500mlの水で洗浄し、乾燥し（Na₂SO₄）、そして真
空濃縮して油状物を得た。薄層分析により示された混合
物をテトラヒドロフラン中の50％メチレンクロライドで
溶出されるHPLCを通して分離して5.3gの物質を得た。こ
の物質を溶出液としてアセトニトリルを用いた同様の条
件下にHPLCを通して再び分離して3.62g（39％）の３−
（6,11−ジヒドロ−11−オキソジベンズ〔b,e〕オキセ
ピン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパ
ンアミドを油状物として得た。

分析（C₁₈H₁₇NO₄について）計算値:69.44％Ｃ 5.50％Ｈ 4.50％Ｎ実測値:69.24％Ｃ 5.62％Ｈ 4.50％Ｎ実施例 12 ３−（6,11−ジヒドロ−11−オキソジベンズ〔b,e〕オ
キセピン−２−イル）プロパニルクロライドフラスコに乾燥メチレンクロライド500ml中の数滴のN,N
−ジメチルホルムアミドおよび35.25gの３−（6,11−ジ
ヒドロ−11−オキソジベンズ〔b,e〕オキセピン−２−
イル）プロパン酸を添加した。その冷却攪拌懸濁液を1
1.0mlのチオニルクロライドで数分間かけて滴加処理し
た。その懸濁液をすべての気体発生の止むまでスチーム
浴で間欠的に加温した。次いで得られた溶液を15分間還
流しそして窒素雰囲気下に一夜室温で放置した。その溶
液を真空濃縮して油状物を得た。その油状物を500mlの
メチレンクロライドに溶解しそして更に11.0mlのチオニ
ルクロライドに処理した。その溶液を３時間還流しそし
て再び真空濃縮して油状物を得た。その油状物に依然と
して含まれる有意量の結晶性不純物をヘキサン／エーテ
ル溶液で磨砕後去した。上清を真空濃縮して得られる
油状物は一夜冷蔵すると固化した。精製固体をシクロヘ
キサンで３回再結晶して25.03g（67％）の３−（6,11−
ジヒドロ−11−オキソジベンズ〔b,e〕オキセピン−２
−イル）プロパニルクロライド、m.p.69〜72℃、を得
た。

分析（C₁₇H₁₃ClO₃について）計算値:67.89％Ｃ 4.36％Ｈ実測値:68.05％Ｃ 4.61％Ｈ実施例 13 ３−（6,11−ジヒドロ−11−オキソジベンズ〔b,e〕オ
キセピン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メ
チルエチル）プロパンアミド 11.58gのＮ−イソプロピルヒドロキシルアミン塩酸塩の
乾燥ピリジン300ml中の攪拌溶液を冷却し、いくつかの
真空/N₂サイクルを用いて脱気しそして7.54gの３−（6,
11−ジヒドロ−11−オキソジベンズ〔b,c〕オキセピン
−２−イル）プロパニルクロライドの乾燥テトラヒドロ
フラン200ml中の溶液で数分間かけて滴加処理した。そ
の溶液を一夜室温と均衡させた。反応を200mlの水でク
エンチし、真空濃縮して溶媒を除去し、そして全部で30
0mlのメチレンクロライドと400mlの10％塩酸（得られた
水相のpHは１より低かった）に対して分配した。有機相
を500mlの水で洗浄し、乾燥し（Na₂SO₄）そして真空濃
縮して油状物を得た。薄相分析により示された混合物を
HPLCを通して分離して3.78gの油状物を得たが、これは
室温で放置すると結晶化した。精製固体をアセトン／シ
クロヘキサンから再結晶して2.50g（29.4％）の３−
（6,11−ジヒドロ−１−オキソ−ジベンズ〔b,e〕オキ
セピン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチ
ルエチル）プロパンアミド、m.p.117.5〜118℃、を得
た。

分析（C₂₀H₂₁NO₄について）計算値:70.78％Ｃ 6.24％Ｈ 4.13％Ｎ実測値:70.97％Ｃ 6.30％Ｈ 4.14％Ｎ実施例 14 ３−（6,11−ジヒドロ−11−オキソジベンズ〔b,e〕オ
キセピン−２−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−ヒドロキシプ
ロパンアミド 8.98gのＮ−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩の乾燥ピ
リジン300ml中の攪拌溶液を冷却し、いくつかの真空/N₂
サイクルを用いて脱気し、そして9.00gの３−（6,11−
ジヒドロ−11−オキソジベンズ〔b,e〕オキセピン−２
−イル）プロパニルクロライドの乾燥テトラヒドロフラ
ン200ml中の溶液で数分間かけて滴加処理した。その溶
液を一夜室温と均衡させた。反応を200mlの水でクエン
チし、真空濃縮して溶媒を除去し、全部で250mlのメチ
レンクロライドおよび600mlの10％塩酸（得られた水相
のpHは１より低かった）に対して分配した。有機相を50
0mlの水で洗浄し、乾燥し（Na₂SO₄）、そして真空濃縮
して油状物を得た。その油状物を25％ヘキサン／酢酸エ
チルで磨砕して得られる6.11gの固体をヘキサン／酢酸
エチルから再結晶して4.56g（46.8％）の３−（6,11−
ジヒドロ−11−オキソジベンズ〔b,e〕オキセピン−２
−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−ヒドロキシプロパンアミ
ド、m.p.120℃、を得た。

分析（C₁₉H₁₉NO₄について）計算値:70.14％Ｃ 5.89％Ｈ 4.30％Ｎ実測値:69.97％Ｃ 5.85％Ｈ 4.27％Ｎ実施例 15 ３−（6,11−ジヒドロ−11−オキソジベンズ〔b,e〕オ
キセピン−２−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−ヒド
ロキシプロパンアミド 20.5gのＮ−シクロヘキシルヒドロキシルアミン塩酸塩
の乾燥ピリジン300ml中の攪拌溶液を冷却し、いくつか
の真空/N₂サイクルを用いて脱気し、そして13.50gの３
−（6,11−ジヒドロ−11−オキソジベンズ〔b,e〕オキ
セピン−２−イル）プロパニルクロライドの乾燥テトラ
ヒドロフラン300ml中の脱気溶液で数分間かけて滴加処
理した。得られた溶液を一夜室温と均衡させた。反応を
200mlの水でクエンチし、更に15分間攪拌し、真空濃縮
して溶媒を除去した。得られた懸濁液を全部で300mlの
メチレンクロライドおよび300mlの10％塩酸（得られた
水相のpHは１より低かった）に対して分配した。有機相
を500mlの水で洗浄し、乾燥し（Na₂SO₄）、そして真空
濃縮して油状物を得た。その油状物を25％ヘキサン／酢
酸エチルで磨砕して得られる無定形固体より5.26g（31
％）の３−（6,11−ジヒドロ−11−オキソジベンズ〔b,
e〕オキセピン−２−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ
−ヒドロキシプロパンアミド、m.p.146〜147℃、を得
た。

分析（C₂₃H₂₅NO₄について）計算値:72.80％Ｃ 6.64％Ｈ 3.69％Ｎ実測値:72.77％Ｃ 6.65％Ｈ 3.69％Ｎ実施例 16 ２−〔〔４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ〕
メチル〕安息香酸 127.1gの水酸化カリウムの95％エタノール500ml中の攪
拌溶液を59.4gの２−〔〔４−（３−ヒドロキシプロピ
ル）フェノキシ〕メチル〕安息香酸メチルエステルを少
量ずつ用いて数分間かけて処理した。得られた溶液を攪
拌し続けながら一夜還流した。生成物溶液を900mlの水
に注ぎそしてその溶液を約200mlの濃塩酸を用いてpH2よ
り低くなるまで酸性化した。得られた懸濁液を分液漏斗
に移しそして全部で1000mlの酢酸エチルに対し分配し
た。最初の水相を捨てそして有機相を最終水相のpHが中
性となるまで500mlの水で数回洗浄した。乾燥（Na₂S
O₄）有機相を真空濃縮して得られた固体をエタノール／
水から再結晶して49.13g（87％）の２−〔〔４−（３−
ヒドロキシプロピル）フェノキシ〕メチル〕安息香酸、
m.p.139〜140℃、を得た。

分析（C₁₇H₁₈O₄について）計算値:71.31％Ｃ 6.34％Ｈ実測値:71.42％Ｃ 6.27％Ｈ実施例 17 ２−〔〔４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ〕
メチル〕安息香酸メチルエステル 57.9gの３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノー
ル、157gの炭酸カリウムおよび触媒量の沃化カリウムの
２−ブタノン500ml中の攪拌脱気懸濁液を、87.6gの２−
（ブロモメチル）安息香酸メチルエステルの２−ブタノ
ン500ml中の溶液で数分間かけて滴加処理した。得られ
た混合物を24時間還流し、次いで得られた懸濁液を更に
６時間室温で攪拌した。固体を別し、そして生成物溶
液を真空濃縮して油状物を得た。その油状物を全部で50
0mlのメチレンクロライドおよび1500mlの10％水性水酸
化ナトリウムに対して分配した。得られた最終水相のpH
は12より高かった。その有機相を500mlの水で洗浄し、
乾燥し（Na₂SO₄）、そして真空濃縮して油状物を得た。
薄層分析により示された混合物をHPLCを通して分離し
た。不十分な最初の分離により得られた混合物を酢酸エ
チル中の60％ヘキサンを溶出液として用いて分離して6
8.71g（60％）の２−〔〔４−（３−ヒドロキシプロピ
ル）フェノキシ〕メチル〕安息香酸メチルエステルを油
状物として得たが、これは室温で放置すると無定形物質
に固化した。m.p.50.5〜52℃。

分析（C₁₈H₂₀O₄について）計算値:71.98％Ｃ 6.71％Ｈ実測値:72.04％Ｃ 6.61％Ｈ実施例 18 ３−（6,11−ジヒドロ−11−オキソジベンズ〔b,e〕オ
キセピン−２−イル）プロピルトリフルオロアセテート 46.71gの２−〔〔４−（３−ヒドロキシプロピル）フェ
ノキシ〕メチル〕安息香酸の乾燥メチレンクロライド50
0ml中の攪拌懸濁液を82.70gのトリフルオロ酢酸無水物
で数分間かけて滴加処理した。得られた溶液を４時間還
流し、次いで周囲温度に冷却しそして200mlの水で処理
した。その二相混合物を200mlの10％水性塩酸で酸性化
し、分液漏斗に移しそして水相を捨てた。その有機相を
最終水相のpHが８より高くなるまで200mlずつの５％水
性重炭酸ナトリウムに対し２回分配した。有機相を500m
lの水で洗浄し、乾燥し（Na₂SO₄）、そして真空濃縮し
て得られた油状物は室温に放置すると固化した。5.5gの
分量のこの物質を2,2,4−トリメチルペンタン（ｉ−オ
クタン）から再結晶して３−（6,11−ジヒドロ−11−オ
キソ−ジベンズ〔b,e〕オキセピン−２−イル）プロピ
ルトリフルオロアセテート、m.p.40.5〜41.0℃、を得
た。

分析（C₁₉H₁₅F₃O₄について）計算値:62.64％Ｃ 4.15％Ｈ実測値:62.84％Ｃ 4.18％Ｈ実施例 19 ３−（6,11−ジヒドロ−11−オキソジベンズ〔b,e〕オ
キセピン−２−イル）プロパノール54.03gの３−（6,11
−ジヒドロ−11−オキソジベンズ〔b,e〕オキセピン−
２−イル）プロピルトリフルオロアセテートのアセトン
300ml中の攪拌脱気溶液を250mlの10％水性塩酸で数分間
かけて処理した。得られた溶液を24時間還流し、室温に
冷却し、次いで真空濃縮してアセトンを除去した。その
二相混合物を全部で1000mlのメチレンクロライドおよび
1500mlの５％水性重炭酸ナトリウムに対し、最終水相の
pHが８より高くなるまで分配した。有機相を500mlの水
で洗浄し、乾燥し（Na₂SO₄）、そして真空濃縮して油状
物を得た。薄層分析により示された混合物をHPLC（シリ
カゲル、ヘキサン中の50％酢酸エチルで溶出）を通して
分離して35.77g（90.2％）の純粋な３−（6,11−ジヒド
ロ−11−オキソジベンズ〔b,e〕オキセピン−２−イ
ル）プロパノールを油状物として得た。

分析（C₁₇H₁₆O₃について）計算値:76.10％Ｃ 6.01％Ｈ実測値:76.17％Ｃ 6.13％Ｈ実施例 20 ３−（6,11−ジヒドロ−11−オキソジベンズ〔b,e〕オ
キセピン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−
１−プロピルアミン 32.0gの３−（6,11−ジヒドロ−11−オキソジベンズ
〔b,e〕オキセピン−２−イル）プロパノールのシーブ
（sieve）乾燥ピリジン500ml中の脱気攪拌溶液を41.27g
のメタンスルホニルクロライドで０℃で数分間かけて処
理した。得られた溶液を一夜室温と均衡させた。得られ
た溶液を全部で1300mlのメチレンクロライドおよび2750
mlの10％水性塩酸に対して分配した。最終水相のpHは１
より低かった。有機相を950mlの水で洗浄しそして950ml
の飽和水性塩化ナトリウム溶液で乾燥した。乾燥（Na₂S
O₄）有機相をMgSO₄で過し、そして真空濃縮して粘稠
油状物を得た。純粋生成物の全収率は26.03％（63％）
の３−（6,11−ジヒドロ−11−オキソ−ジベンズ〔b,
e〕オキセピン−２−イル）プロパノールメタンスルホ
ネートであった。

13.06gのＮ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩の無水エ
タノール250mlの攪拌溶液に17.48gのカリウムtert−ブ
トキサイドを添加した。得られた懸濁液に、9.0gの３−
（6,11−ジヒドロ−11−オキソジベンズ〔b,e〕オキセ
ピン−２−イル）プロパノールメタンスルホネートを添
加した。得られた生成物懸濁液を24時間還流し、次いで
室温に冷却した。その懸濁液を過して塩化カリウムを
除き、次いで母液を200mlの水で処理しそして真空濃縮
してエタノールを除去した。得られた混合物を全部で45
0mlのメチレンクロライドおよび250mlの水に対して分配
した。有機相を250mlの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、乾燥し（Na₂SO₄）、過し、そして真空濃縮して得
られた粘稠油状物は該油状物を10mlの酢酸エチルおよび
３滴のヘキサンで磨砕しそして冷蔵すると固化した。固
体の薄層分析により示された混合物をHPLC（シリカゲ
ル）を通して分離した。精製油状物は放置すると固化し
て4.03g（52％）の３−（6,11−ジヒドロ−11−オキソ
ジベンズ〔b,e〕オキセピン−２−イル）−Ｎ−ヒドロ
キシ−Ｎ−メチル−１−プロピルアミン、m.p.113〜11
4.5℃、を得た。

分析（C₁₈H₁₉NO₃について）計算値:72.71％Ｃ 6.44％Ｈ 4.71％Ｎ実測値:72.67％Ｃ 6.36％Ｈ 4.70％Ｎ実施例 21 ４−（4,10−ジヒドロ−10−オキソチエノ〔3,2−ｃ〕
〔１〕ベンズオキセピン−８−イル）ブタノールメタン
スルホネート 9.5gの４−（4,10−ジヒドロ−10−オキソチエノ〔3,2
−ｃ〕〔１〕ベンズオキセピン−８−イル）ブタノール
のシーブ乾燥ピリジン200ml中の冷却攪拌溶液を3.80gの
メタンスルホニルクロライドで滴加処理し、そしてその
添加漏斗を数mlのメチレンクロライドですすいだ。その
攪拌溶液を浴を適所に置いて一夜室温と均衡させた。得
られた溶液を750mlの水に注ぎそして15分間放置した。
固体を集しそして42℃で一夜真空乾燥した。母液を濃
縮して得られる付加的固体を最初の収穫物と合わせそし
て乾燥して全部で9.09g（75％）の粗製物質を得た。2.0
gの分量の生成物をヘキサン／酢酸エチルから再結晶し
て1.3g（49％）の４−（4,10−ジヒドロ−10−オキソチ
エノ〔3,2−ｃ〕〔１〕ベンズオキセピン−８−イル）
ブタノールメタンスルホネート、m.p.97〜98℃、を得
た。

分析（C₁₇H₁₈O₅S₂について）計算値:55.72％Ｃ 4.95％Ｈ 17.50％Ｓ実測値:56.28％Ｃ 5.03％Ｈ 17.12％Ｓ実施例 22 ４−（4,10−ジヒドロ−10−オキソチエノ〔3,2−ｃ〕
〔１〕ベンズオキセピン−８−イル）−Ｎ−ヒドロキシ
−Ｎ−メチル−１−ブチルアミン 4.77gのＮ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩の無水エ
タノール100ml中の攪拌溶液に6.38gのカリウムtert−ブ
トキサイドを添加した。得られた懸濁液を6.98gの４−
（4,10−ジヒドロ−10−オキソチエノ〔3,2−ｃ〕
〔１〕ベンズオキセピン−８−イル）ブタノールメタン
スルホネートおよび更に150mlの無水メタノールを添加
した。その懸濁液は24時間還流し、次いで室温に冷却し
た。その懸濁液を過して塩化カリウムを除去し、そし
てフィルターケーキを無水エタノールで洗浄した。得ら
れた溶液を真空濃縮してワックス様固体を得た。その固
体を300mlのメチレンクロライドに溶解しそして200mlの
水に対して分配した。有機相を200mlの飽和水性塩化ナ
トリウムで乾燥し、収集し、再び乾燥し（Na₂SO₄）、
過しそして真空濃縮して油状物を得た。その油状物は放
置すると固化し、そしてイソプロパノールから再結晶し
て3.09g（51％）の４−（4,10−ジヒドロ−10−オキソ
チエノ〔3,2−ｃ〕〔１〕ベンズオキセピン−８−イ
ル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１−ブチルアミ
ン、m.p.107〜108℃、を得た。

分析（C₁₇H₁₉NO₃Sについて）計算値:64.33％Ｃ 6.03％Ｈ 4.41％Ｎ実測値:64.31％Ｃ 6.04％Ｈ 4.30％Ｎ実施例 23 ２−（6,11−ジヒドロ−11−オキソジベンズ〔b,e〕オ
キセピン−２−イル）アセトアルドキシムリチウムトリ−tert−ブトキシアルミノハイドライド
（ジグライム中の0.5M溶液104.6ml）を１時かけて徐々
に滴加しながら２−（6,11−ジヒドロ−11−オキソジベ
ンズ〔b,e〕オキセピン−２−イル）アセチルクロライ
ド（15.00g）の乾燥ジグライム150ml中の溶液を窒素下
に−78℃で攪拌した。反応を−78℃で10分間攪拌し、次
いで3mlの氷酢酸を徐々に滴加してクエンチした。反応
を室温に加温後、50mlのピリジンおよび２当量のヒドロ
キシルアミン塩酸塩（7.27g）を添加しそしてそのスラ
リーを50℃で２時間攪拌した。溶媒を高度真空を用いて
蒸発させそして残留物をクロロホルムおよび1N HClにと
った。層分離しそして水相をクロロホルム抽出した。合
わせた有機相を乾燥し（MgSO₄）、過しそして蒸発さ
せた。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ;
5:2hex−EtOAc）により精製しそして酢酸エチル−ヘキ
サンから再結晶して２−（6,11−ジヒドロ−11−オキソ
ジベンズ〔b,e〕オキセピン−２−イル）アセトアルド
キシムを結晶として得た。m.p.132〜134℃。

分析（C₁₆H₁₃NO₃について）計算値:71.90％Ｃ 4.90％Ｈ 5.24％Ｎ実測値:71.75％Ｃ 4.64％Ｈ 5.20％Ｎ実施例 24 Ｎ−〔２−（6,11−ジヒドロ−11−オキソジベンズ〔b,
e〕オキセピン−２−イル）メチル〕−Ｎ−ヒドロキシ
アセチルアセトアミドアセチルクロライド（3.96g）を滴加しながら２−（6,1
1−ジヒドロ−11−オキソジベンズ〔b,e〕オキセピン−
２−イル）−Ｎ−ヒドロキシメチルアミン（5.85g）、
トリエチルアミン（6.96g）および100mlの乾燥ジクロロ
メタンより成る溶液を窒素下に０℃で攪拌した。反応を
０℃で１時間攪拌し、次いで100mlの2N HClに注いだ。
層分離しそして水相をジクロロメタンで抽出した。合わ
せた有機相を乾燥し（Na₂SO₄）、過しそして蒸発させ
た。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ;2:1
hex−EtOAc）により精製しそしてエーテル−ヘキサンか
ら再結晶してＮ−〔２−（6,11−ジヒドロ−11−オキソ
ジベンズ〔b,e〕オキセピン−２−イル）メチル〕−Ｎ
−ヒドロキシアセチルアセトアミドを結晶として得た。
m.p.107〜109℃。

分析（C₁₉H₁₇NO₅について）計算値:67.25％Ｃ 5.05％Ｈ 4.13％Ｎ実測値:67.12％Ｃ 4.88％Ｈ 4.09％Ｎ実施例 25 Ｎ−〔２−（6,11−ジヒドロ−11−オキソジベンズ〔b,
e〕オキセピン−２−イル）メチル〕−Ｎ−ヒドロキシ
アセトアミド水50ml中の7.0当量の水酸化リチウム−水和物（2.08g）
を添加しながら、Ｎ−〔２−（6,11−ジヒドロ−11−オ
キソジベンズ〔b,e〕オキセピン−２−イル）メチル〕
−Ｎ−ヒドロキシアセチルアセトアミド（2.40g）のイ
ソプロパノール120ml中の溶液を周囲温度で攪拌した。
反応を１時間攪拌しそしてイソプロパノールを蒸発させ
た。残留物を2N HClおよびエーテルの間に分配した。層
分離しそして水層を付加的エーテルで抽出した。合一し
た有機相を乾燥し（Na₂SO₄）、過しそして蒸発させ
た。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ;2:1
酢酸エチル−ヘキサン）により精製しそして酢酸エチル
−ヘキサンから再結晶して1.1g（52％）のＮ−〔２−
（6,11−ジヒドロ−11−オキソジベンズ〔b,e〕オキセ
ピン−２−イル）メチル〕−Ｎ−ヒドロキシアセトアミ
ド、m.p.129〜130℃、を得た。

分析（C₁₇H₁₅NO₄について）計算値:68.68％Ｃ 5.09％Ｈ 4.71％Ｎ実測値:58.56％Ｃ 5.16％Ｈ 4.64％Ｎ

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ラツセル・リチヤード・リー・ハマーアメリカ合衆国ニユージヤージー州（（08833）レバノン．コークスベリーロード 108エイ (72)発明者ブライアン・エス・フリードアメリカ合衆国ニユージヤージー州（08873）サマセツト．イーストンアベニュー 112ジー (72)発明者ジヨン・アイ・ホワイトアメリカ合衆国ペンシルベニア州（19438) ハーレーズビル．グロフスミルロードエイチ‐104 (72)発明者ロレンス・リーオウ・マーチンアメリカ合衆国ニユージヤージー州（08833）レバノン．コンコードロード. ボツクス81 (56)参考文献米国特許4981865（ＵＳ，Ａ)

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（式中、Ｘはそれが結合している炭素原子と共にベンゼ
ンまたはチオフェン環を形成し;WおよびＺは独立して水
素、ハロゲン、低級アルキルまたはトリフルオロメチル
であり;R¹は水素、低級アルキルまたはアシルであり;R²
は水素、低級アルキル、シクロアルキル、アリール低級
アルキルまたはアシルであり;mは０または１でありそし
てｎは０〜12の整数である）で示される化合物およびその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】式Ia （式中Ｗ、Ｘ、Ｚおよびｎは請求項１に記載の意味を有
する）で示される化合物。
【請求項３】活性成分としての請求項１記載の化合物、
およびそのための薬学的に許容し得る担体より成る鎮痛
剤または局所抗炎症剤。
【請求項４】ａ）式III （式中、Ｗ、ＸおよびＺは請求項１に記載の意味を有
し、ｎは請求項１に記載の意味を有するが０ではなく、
R⁵は低級アルキルである）で示される化合物をＮ−低級アルキルヒドロキシルアミ
ンまたはＮ−シクロアルキルヒドロキシルアミノの塩と
反応させて式Ｉ（式中Ｗ、Ｘ、Ｚおよびｎは前述の意味
を有し、ｍは０であり、R¹は水素でありそしてR²は低級
アルキルまたはシクロアルキルである）で示される化合
物とし、またはｂ）式VII （式中、Ｗ、Ｘ、Ｚおよびｎは請求項１に記載の意味を
有し、そしてHalはハロゲンである）で示される化合物をＮ−低級アルキルヒドロキシルアミ
ンまたはＮ−シクロアルキルヒドロキシルアミンの塩と
反応させて式Ｉ（式中、Ｗ、Ｘ、Ｚおよびｎは前述の意
味を有し、ｍは１であり、R¹は水素であり、そしてR²は
低級アルキルまたはシクロアルキルである）で示される
化合物とし、ｃ）所望により、式XX （式中、Ｗ、Ｘ、Ｚおよびｎは請求項１に記載の意味を
有する）で示される化合物を還元剤と反応させて式Ｉ（式生、
Ｗ、Ｘ、Ｚおよびｎは前述の意味を有し、ｍは０であ
り、R¹は水素であり、そしてR²は水素である）で示され
る化合物とし、そしてｄ）所望により、式XXI （式中、Ｗ、Ｘ、Ｚおよびｎは請求項１記載の意味を有
する）で示される化合物をアシル化剤と反応させて式Ｉ（式
中、Ｗ、Ｘ、Ｚおよびｎは前述の意味を有し、ｍは０で
あり、そしてR¹およびR²はいずれもアシルである）で示
される化合物とすることより成る請求項１記載の化合物の製造方法。