NO174295B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive N- hydroksydibenz(b,e)oksepinalkyllaminer og - alkansyreamider og beslektede heterocykliske analoger - Google Patents
Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive N- hydroksydibenz(b,e)oksepinalkyllaminer og - alkansyreamider og beslektede heterocykliske analoger Download PDFInfo
- Publication number
- NO174295B NO174295B NO903727A NO903727A NO174295B NO 174295 B NO174295 B NO 174295B NO 903727 A NO903727 A NO 903727A NO 903727 A NO903727 A NO 903727A NO 174295 B NO174295 B NO 174295B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- dihydro
- compound
- formula
- solution
- oxodibenz
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 title abstract 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 46
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 11
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 19
- -1 and optionally Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- GUQRKZPMVLRXLT-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexylhydroxylamine Chemical compound ONC1CCCCC1 GUQRKZPMVLRXLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 abstract 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 66
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 35
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 23
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 21
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 20
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 15
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 6
- RGZRSLKIOCHTSI-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CNO RGZRSLKIOCHTSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 5
- 125000004323 oxepin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C(*)O1 0.000 description 5
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- WCGUUGGRBIKTOS-GPOJBZKASA-N (3beta)-3-hydroxyurs-12-en-28-oic acid Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C)[C@H](C)[C@H]5C4=CC[C@@H]3[C@]21C WCGUUGGRBIKTOS-GPOJBZKASA-N 0.000 description 4
- XBXZSXVLCGZYTD-UHFFFAOYSA-N 2-(11-oxo-6h-benzo[c][1]benzoxepin-2-yl)acetyl chloride Chemical compound O1CC2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC(CC(=O)Cl)=CC=C21 XBXZSXVLCGZYTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BHOCWLAVLZSQCA-UHFFFAOYSA-N 3-(11-oxo-6h-benzo[c][1]benzoxepin-2-yl)propanoyl chloride Chemical compound O1CC2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC(CCC(=O)Cl)=CC=C21 BHOCWLAVLZSQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 4
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 3
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100026918 Phospholipase A2 Human genes 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 3
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- BYXUIKZQGOPKFR-UHFFFAOYSA-N hydron;n-propan-2-ylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CC(C)NO BYXUIKZQGOPKFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- BUQVRUQZFSMMIL-UHFFFAOYSA-N 2-(11-oxo-6h-benzo[c][1]benzoxepin-2-yl)propanoic acid Chemical compound O1CC2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C21 BUQVRUQZFSMMIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFAKKQJDPNAYGQ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxypropyl)-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-one Chemical compound O1CC2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC(CCCO)=CC=C21 AFAKKQJDPNAYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAGAKWFZVCXIOL-UHFFFAOYSA-N 4-(10-oxo-4h-thieno[3,2-c][1]benzoxepin-8-yl)butyl methanesulfonate Chemical compound O=C1C2=CC(CCCCOS(=O)(=O)C)=CC=C2OCC2=C1SC=C2 BAGAKWFZVCXIOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710096328 Phospholipase A2 Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 229960001171 acetohydroxamic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-N-[3-(trifluoromethyl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOQQFNSXURKATJ-UHFFFAOYSA-N 2-(11-oxo-6h-benzo[c][1]benzoxepin-2-yl)ethyl methanesulfonate Chemical compound O1CC2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC(CCOS(=O)(=O)C)=CC=C21 DOQQFNSXURKATJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXTMRPJSHVKEQA-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyiminoethyl)-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-one Chemical compound O1CC2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC(CC=NO)=CC=C21 OXTMRPJSHVKEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSXPMDYDGOYNGH-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethyl]-6H-benzo[c][1]benzoxepin-11-one Chemical compound O=C1C2=C(OCC3=C1C=CC=C3)C=CC(=C2)CCNCCO JSXPMDYDGOYNGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRMUYQYPOXNJGA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[hydroxy(methyl)amino]ethyl]-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-one Chemical compound O1CC2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC(CCN(O)C)=CC=C21 IRMUYQYPOXNJGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGJVVJGCNRKRBL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[hydroxy(propyl)amino]ethyl]-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-one Chemical compound O1CC2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC(CCN(O)CCC)=CC=C21 IGJVVJGCNRKRBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDONBHLZQROJJK-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[hydroxy(methyl)amino]propyl]-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-one Chemical compound O1CC2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC(CCCN(O)C)=CC=C21 ZDONBHLZQROJJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJQOXYMENFLSBO-UHFFFAOYSA-N 3-(11-oxo-6h-benzo[c][1]benzoxepin-2-yl)propyl 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound O1CC2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC(CCCOC(=O)C(F)(F)F)=CC=C21 JJQOXYMENFLSBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIYWZWVEUZXXMX-UHFFFAOYSA-N 3-(11-oxo-6h-benzo[c][1]benzoxepin-2-yl)propyl methanesulfonate Chemical compound O1CC2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC(CCCOS(=O)(=O)C)=CC=C21 NIYWZWVEUZXXMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 206010012456 Dermatitis exfoliative generalised Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010014201 Eczema nummular Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 240000001307 Myosotis scorpioides Species 0.000 description 1
- CYPCRSUXJWQEKY-UHFFFAOYSA-N N-acetyl-2-hydroxy-N-methylacetamide Chemical compound CC(=O)N(C)C(=O)CO CYPCRSUXJWQEKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 241001494875 Naja naja Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015439 Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010064785 Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- 108010058864 Phospholipases A2 Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 206010039793 Seborrhoeic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- SSVAHXZUFFSFER-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl(hydroxy)azanium;chloride Chemical compound Cl.ONC1CCCCC1 SSVAHXZUFFSFER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960000901 mepacrine Drugs 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- VWYUUGMRWGZFPM-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-n-hydroxy-2-(11-oxo-6h-benzo[c][1]benzoxepin-2-yl)acetamide Chemical compound C=1C=C2OCC3=CC=CC=C3C(=O)C2=CC=1CC(=O)N(O)C1CCCCC1 VWYUUGMRWGZFPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVDHPCPMVPAFOW-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-n-hydroxy-3-(11-oxo-6h-benzo[c][1]benzoxepin-2-yl)propanamide Chemical compound C=1C=C2OCC3=CC=CC=C3C(=O)C2=CC=1CCC(=O)N(O)C1CCCCC1 JVDHPCPMVPAFOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCRBYFAXJOOGOY-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-hydroxy-2-(11-oxo-6h-benzo[c][1]benzoxepin-2-yl)acetamide Chemical compound O1CC2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC(CC(=O)N(O)CC)=CC=C21 UCRBYFAXJOOGOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACXDRWHLYHDUEE-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-hydroxy-3-(11-oxo-6h-benzo[c][1]benzoxepin-2-yl)propanamide Chemical compound O1CC2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC(CCC(=O)N(O)CC)=CC=C21 ACXDRWHLYHDUEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIOCMKILGWYZRO-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-2-(11-oxo-6h-benzo[c][1]benzoxepin-2-yl)-n-propan-2-ylacetamide Chemical compound O1CC2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC(CC(=O)N(O)C(C)C)=CC=C21 WIOCMKILGWYZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIHJUKPCBBKEOD-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-3-(11-oxo-6h-benzo[c][1]benzoxepin-2-yl)-n-propan-2-ylpropanamide Chemical compound O1CC2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC(CCC(=O)N(O)C(C)C)=CC=C21 RIHJUKPCBBKEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMKZBAGZXFNCFF-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-n-methyl-2-(11-oxo-6h-benzo[c][1]benzoxepin-2-yl)acetamide Chemical compound O1CC2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC(CC(=O)N(O)C)=CC=C21 SMKZBAGZXFNCFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXPVTRYNVKFRPA-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-n-methyl-2-(11-oxo-6h-benzo[c][1]benzoxepin-2-yl)propanamide Chemical compound O1CC2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC(C(C(=O)N(C)O)C)=CC=C21 GXPVTRYNVKFRPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBBIBEHATNQSPR-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-n-methyl-3-(11-oxo-6h-benzo[c][1]benzoxepin-2-yl)propanamide Chemical compound O1CC2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC(CCC(=O)N(O)C)=CC=C21 JBBIBEHATNQSPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJPJMTMWIVUMAK-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-n-methylacetamide Chemical compound CN(O)C(C)=O BJPJMTMWIVUMAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002440 photoallergic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- GPKJTRJOBQGKQK-UHFFFAOYSA-N quinacrine Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=C(C=CC(Cl)=C3)C3=NC2=C1 GPKJTRJOBQGKQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000003998 snake venom Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D313/02—Seven-membered rings
- C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D313/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
- C07D313/12—[b,e]-condensed
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstillingen av terapeutisk aktive forbindelser med formel I:
hvor X, sammen med karbonatomene som den er knyttet til, danner en benzen- eller tiofenring; R<2> er hydrogen, C1-C4-alkyl, cykloheksyl eller acetyl; m er 0 eller 1 og n er et helt tall fra 1 til 4 og farmasøytisk akseptable salter derav.
Forbindelsene med formel I fremstilles ifølge oppfinnelsen på følgende måte:
a) omsetning av en forbindelse med formel II
hvor X er som definert ovenfor, n er som definert ovenfor,
R<5> er C1-C4-alkyl, med et N-C1-C4-alkylhydroksylaminhydro-klorid eller N-cykloalkylhydroksylaminhydroklorid for å tilveiebringe en forbindelse med formel (I), hvor X og n er som definert ovenfor, m er 0 og R<2> er C^-C^alkyl eller cykloheksyl, eller
b) omsetning av en forbindelse med formel VII
hvor X og n er som angitt ovenfor og Hal er halogen, med saltet av et N-C^-C4-alkylhydroksylamin eller N—cykloheksyl-hydroksylamin for å tilveiebringe en forbindelse med formel (I), hvor X og n er som definert ovenfor, m er 1 og R<2> er C^-C^alkyl eller cykloheksyl, c) eventuelt omsetning av en forbindelse med formel XX hvor X og n er som definert i krav 1, med et reduksjonsmiddel for å tilveiebringe en forbindelse med formel (I), hvor X og n er som definert, m er 0 og R<2> er hydrogen, og eventuelt omdannes forbindelser oppnådd ved fremgangsmåtealternativene a), b) eller c) på i og for seg kjent måte til farmasøytisk anvendbare salter.
Reaksjonen a) utføres under konvensjonelle aminerings-reaksjonsbetingelser, typisk i nærvær av et polart vannfritt oppløsningsmiddel, f.eks. metanol, etanol, propanol eller en egnet blanding av slike oppløsningsmidler, ved en temperatur på 0°C til tilbakeløp i 1 til 24 timer. Forbindelse III hvor X er en del av en benzenring, kan typisk fremstilles ved fremgangsmåten beskrevet i Martin et al., US-patent nr. 4 526 891. Forbindelse III ifølge oppfinnelsen, hvor X er del av en tiofenring, av formelen
fremstilles ved omsetning av forbindelse Illa av formelen
med et alkylsulfonylhalogenid av formelen
R<5>S02Hal
hvor R*5 er som definert tidligere og Hal er halogen. Denne reaksjonen utføres under standardbetingelser, typisk i et polart basisk oppløsningsmiddel, f.eks. pyridin, ved en temperatur på -10°C til 25°C i 1 til 24 timer. Forbindelse Illa kan typisk fremstilles ved fremgangsmåten beskrevet i Martin et al., J. Med. Chem., 27, s. 372-376 (1984).
Forbindelse VI av formelen
omsettes med et halogeneringsmiddel, f.eks. tionylklorid, POCI3, osv. for å gi forbindelse VII av formelen
hvor Hal er halogen. Denne reaksjonen finner typisk sted i nærvær av en egnet katalysator, f.eks. N,N-dimetylformamid og i et inert oppløsningsmiddel, f.eks. metylenklorid, kloroform, osv. ved en temperatur på -10 til 20°C i 1 til 24 timer. Forbindelse VI fremstilles typisk ved fremgangsmåten beskrevet i Martin et al., J. Med. Chem. , 27, s. 372-376
(1984).
Forbindesle XX anvendt under c) fremstilles eksempelvis ved å omsette forbindesle XVII
med hydroksylaminhydroklorid for å danne mellomforbindelse XX med formelen
Denne reaksjonen utføres under standardbetingelser, typisk i et basisk oppløsningsmiddel, f.eks. pyridin, osv. ved romtemperatur til 60°C i 1 til 5 timer.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre en forbindelse kjennetegnet ved formelen Ia
hvor X og n er som definert ovenfor.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre en forbindelse kjennetegnet ved formel II
hvor X, n og m er som definert ovenfor, R^ er hydrogen eller C^-C4-alkyl, R^ er hydrogen, C^-C4-alkyl eller C^-C4-alkoksy og p er 0 eller 1.
Forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse er nyttige som topisk anti inflammatoriske midler for behandling av forskjellige dermatoser som kan innbefatte, f.eks., eksogene dermatitider (f.eks. solforbrenning, fotoallergisk dermatitis, urticaria, kontaktdermatitis, allergisk dermatitis), endogen dermatitis (f.eks. atopisk dermatitis, seborrheisk dermatitis, nummulaer dermatitis), dermatitider av ukjent etiologi (f.eks. generalisert eksfoliativ dermatitis) og andre kutane sykdomstilstander med en inflammatorisk komponent (f.eks. psoriasis).
De dermatologiske aktivitetene av forbindelsen ble fastslått ved følgende fremgangsmåter.
DERMATOLOGISKE FORSØKSMETODER
Fosfolipase Ap- indusert poteødem ( PIPE)
Evnen av forbindelser til å reversere naja naja (slangevenom) fosfolipase A2 (PLA2 )-indusert poteødem i Wistar-hannrotter (100-125 g) ble målt. PLA2 (3 enheter/100 pl dH20/pote) alene eller med 0,1 M av forsøksforbindelsen ble injisert i det subplantare området av den venstre bakpoten. Straks etter injeksjon og 2 timer etter administrering ble poten neddykket i et kvikksølvbad, og potefortrengningen -ble målt på en skriver via en transduser. Verdien ble deretter omdannet til mm Hg. (Standarder: Kinakrin ED50 = 0,1 M; hydrokortison ED50 = 0,46 M). Giessler, A.J. et al., "Agents and Action", bind 10, "Trends in Inf laminat i on Research" (1981), s. 195.
Arachidonsyre- indusert museøreødem ( AAEE)
I den arachidonsyre-induserte øreødemanalysen oppløses forsøksforbindelsen i 30/70 propylenglykol/etanol og påføres på begge ører av grupper av 6 sveitsiske Webster-hunnmus ved et volum på 20 pl slik at en samlet mengde på 1,0 mg forsøks-forbindelse avleveres på hvert øre over de indre og ytre overflatene. Musene ble anbragt sammen i et bur under standardbetingelser i en uke før anvendelse med fri tilgang på næring og vann. Det samme volumet (20 pl) av bærer påføres på hvert øre av en kontrollgruppe av mus. Etter 30 minutter påføres arachidonsyre på det høyre øret av hver mus i hver gruppe i en mengde på 4 mg/øre. Bærer påføres på det venstre øre av hver mus i hver gruppe ved et volum på 20 pl/øre. Etter- ytterligere en time avlives musene og en plugg på 4 mm tas fra hvert øre og veies. Forskjellen mellom vekten av pluggene på venstre og høyre øre ble bestemt for hvert dyr. Den anti inflaormatoriske aktiviteten for forsøksforbindelsen uttrykkes som den midlere prosentvise endringen i vekten av ørepluggen for de "behandlede dyrene i forhold til den midlere vektendringen for forsøksdyrenes ører. (Standard: indometacin — 90% ved 1 mg/øre). Young, J.M. et al., Invest. Dermatol. , 80» (1983), s. 48-52.
TPA- indusert øreødem ( TPAEE)
I den TPA-induserte øreødemanalysen oppløses TPA (12-0-tetradecanoyl-forbol-13-acetat) i 30/70 propylenglykol/etanol og påføres på det høyre øre av grupper på 6 sveitsiske Webster-hunnmus ved et volum på 20 pl slik at en total mengde på 10 pg TPA avleveres på de indre og ytre overflatene av øret. Musene ble anbragt sammen i et bur under standardbetingelser i en uke før anvendelse med fri tilgang på næring og vann. Forsøksforbindelsen oppløses i bæreren og påføres på det høyre øret (de indre og ytre overflatene) ved et volum på 20 pl slik at en samlet mengde på 10 pg av forbindelsen avleveres til øret. Etter ca. 5 timer ble dyrene avlivet og en plugg med diameter 4 mm tas fra hvert øre og veies. Forskjellen mellom vekten av pluggen fra høyre og venstre øre for hvert dyr ble bestemt. Den antiinflammatoriske aktiviteten for forsøksforbindelsen uttrykkes som den midlere prosentvise endringen i vekten av ørepluggen for de behandlede dyrene sammenlignet med den midlere prosentvise endringen i vekten av ørepluggen for kontrolldyrene.
(Standard: indometacin: -86$ ved 1 mg/øre). Young, J.M. et al., J. Invest. Dermatol., 80 (<983), s. 48-52.
Dermatologiske aktiviteter for noen av forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse er angitt i tabell 1.
Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse er også nyttige som analgesiske midler på grunn av denne evnen til å lette smerte i pattedyr. Aktiviteten av forbindelsene demonstreres i fenyl-para-benzokinon-krampeanalysen i mus, en standardanalyse for analgesi [Proe. Soc. Exptl. Biol. Med., 95. "729 (1957)].
Den analgesiske aktiviteten av noen av forbindelsene uttrykt som enten den subkutane dosen hvorved 50$ av den fenyl-para-kinon-induserte krampen inhiberes i dyrene, dvs. ED5Ø-verdien, eller som prosent reduksjon i krampe ved en gitt dose, er angitt i tabell 2.
Den analgesiske lettelsen av smerte oppnås når forbindelsen ifølge oppfinnelsen administreres til et objekt som krever slik behandling ved en effektiv oral, parenteral eller intravenøs dose på fra 0,01 til 100 mg/kg kroppsvekt pr. dag. En foretrukket effektiv dose innenfor dette området er 10 til 50 mg/kg kroppsvekt pr. dag. En spesielt foretrukket effektiv mengde er ca. 30 mg/kg kroppsvekt pr. dag. Det skal imidlertid understrekes at for et spesielt objekt bør spesifikke doseområder reguleres i henhold til det indivi-duelle behovet og den profesjonelle vurderingen av personen som administrerer eller overvåker administreringen av forbindelsen. Det skal videre understrekes at dosene som her er angitt utelukkende er menst som eksempler.
Effektive mengder av forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres til en pasient ved en hvilken som helst av de forskjellige fremgangsmåtene, f.eks. oralt som i kapsler eller tabletter, topisk som i linimenter, oppløsninger eller salver, parenteralt i form av sterile oppløsninger eller suspensjoner, og i noen tilfeller intravenøst i form av sterile oppløsninger. Sluttproduktene i form av fri base kan, selv om de i seg selv er effektive, formuleres og administreres i form av farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter for å oppnå stabilitet, hensiktsmessig krystallisasjon, forøket oppløselighet osv.
Foretrukne farmasøytiske akseptable salter av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen innbefatter de som er avledet fra uorganiske syrer såsom saltsyre, hydrobromsyre, svovel-syre, salpetersyre, fosforsyre og perklorsyre og lignende, så vel som organiske syrer såsom vinsyre, sitronsyre, eddiksyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre og oksalsyre. Foretrukne farmasøytisk akseptable baseaddisjonssalter innbefatter salter av alkalimetaller, f.eks. natrium eller kalium, jordalkalimetaller, f.eks. kalsium eller magnesium; eller komplekssalter såsom ammonium eller substituerte ammonium-salter, såsom mono-, di- eller trialkylammoniumsalter eller mono-, di- eller trihydroksyalkylammoniumsalter.
De følgende eksemplene skal illustrere oppfinnelsen nærmere.
Referanseeksempel 1
4- ( 4. 10- dihvdro- 10- oksotlenor3. 2- cl f libenzoksepin- 8- vl)-butanolmetansulfonat
En avkjølt, omrørt oppløsning av 9,5 g 4-(4,10-dihydro-lO-oksotieno[3,2-c][l]benzoksepin-8-yl)butanol i 200 ml sikttørket pyridin ble behandlet dråpevis med 3,80 g metansulfonylklorid og tilsatt trakten og ble renset med få ml metylenklorid. Den omrørte oppløsningen fikk nå likevekt ved romtemperatur over natten med badet på plass. Den resulterende oppløsningen ble helt i 750 ml vann og fikk stå i 15 minutter. De faste stoffene ble samlet ved filtrering, og tørket i vakuum over natten ved 42'C. Konsentrasjon av moderluten ga ytterligere faste stoffer som ble kombinert med den første porsjonen og tørket slik at man fikk totalt 9,09 g (75$) av råmaterialet. En porsjon på 2,0 g av produktet ble rekrystallisert fra heksan/etylacetat og ga 1,3 g (49$) 4-(4,10-dihydro-lO-oksotieno[3,2-c][1]benzoksepin-8-yl)-butanolmetansulfonat, smeltepunkt 97-98°C.
Analyse:
Referanseeksempel 2 2 -( 6. 11- dlhydro- ll- oksodibenzTb. eloksepln- 2- yl) acetaldoksim 2-( 6 , ll-dihydro-ll-oksodibenz[b ,e]oksepin-2-yl )acetylklorid (15,00 g) i 150 ml tørr diglym ble omrørt ved -78°C under nitrogen ettersom litium-tri-tert-butoksyaluminiumhydrid (104,6 ml av en 0,5 M oppløsning i diglym) ble tilsatt dråpevis og langsomt i løpet av en time. Reaksjonen ble omrørt 10 minutter ved —78°C og deretter stoppet med 3 ml iseddiksyre tilsatt langsomt og dråpevis. Etter oppvarming av reaksjonen til romtemperatur ble 50 ml pyridin og 2 ekvivalenter hydroksylaminhydroklorid (7,27 g) tilsatt og oppløs-ningen ble omrørt i 2 timer ved 50°C. Oppløsningsmidlet ble avdampet ved anvendelse av høyvakuum og resten ble opptatt i kloroform og IN HC1. Lagene ble separert og den vandige fasen ekstrahert med kloroform. De kombinerte organiske fasene ble tørket (MgSO^), filtrert og inndampet. Resten ble renset ved flash-kromatografi (silisiumoksyd; 5:2 heks-EtOAc) og rekrystallisert fra etylacetat-heksan slik at man fikk 2-(6,11-dihydro-ll-oksodibenz[b,e]oksepin-2-yl)acetaldoksim som krystaller, smeltepunkt 132-134°C.
Analyse:
Eksempel 1
2-( 6 ^ 11- dihydro- ll- oksodibenz Tb. eloksepin- 2- yl)- N- hydroksy- N-metyl- etylamin
Til en kolbe ble det tilsatt 25,08 g kalium-tert-butoksyd og 18-68 g N-metylhydroksylaminhydroklorid i 700 ml 95$ etanol under omrøring. Til blandingen ble det tilsatt 15,02 g f inmalt 2-(6,11-dihydro-ll-oksodibenz[b,e]oksepin-2-yl)-etanol-metansulfonat og suspensjonen ble omrørt ved tilbake-løp i 24 timer. Suspensjonen ble konsentrert til tørrhet og den faste resten ble fordelt mellom 500 ml 5$ natriumbikarbonat og en samlet mengde på 600 ml metylenklorid. Den tørkede (MgS04) organiske fasen ble filtrert og konsentrert til en olje. Vurdering av råproduktet (13,44 g) ved tynnsjiktanalyse (silikagel, etylacetat) indikerte en blanding som ble separert ved anvendelse av preparativ høypresisjons-væskekromatografi (i det følgende HPLC) ("Waters Associates Prep LC/System 500", silikagel, etylacetat) slik at man fikk 7,24 ( 57%) rent materiale. Rekrystallisasjon fra metanol ga 2-(6,ll-dihydro-ll-oksodibenz[b,e]oksepin-2-yl)-N-hydroksy-N-metyl-etylamin, smeltepunkt 101-102°C.
Analyse:
Eksempel 2
2-( 6 . ll- dihydro- ll- oksodibenzf" b , e" loksepin- 2- yl )- N- hydroksy- N-metylacetamid
Til en kolbe ble det tilsatt 11,6 g N-metylhydroksylaminhydroklorid i 250 ml pyridin. Blandingen ble omrørt for å gi en oppløsning, og kolben ble avkjølt med et isbad. Til den omrørte oppløsningen ble det dråpevis i løpet av flere minutter tilsatt en oppløsning av 10,0 g 2-(6,11-dihydro-ll-oksodibenz[b,e]oksepin-2-yl)acetylklorid i 400 ml tetrahydrofuran. Etter at tilsatsen var fullført, fikk flasken ekvilibrere til romtemperatur under kontinuerlig omrøring i 24 timer. Suspensjonen ble kondensert til det halve ved å anvende rotasjonsfordampning og ble overført til en skilletrakt. Blandingen ble fordelt mellom 300 ml metylenklorid og 100 ml 10% HC1 (vandig fase under pE 1). Den tørkede (MgS04) organiske fasen ble filtrert og konsentrert til en olje ved anvendelse av rotasjonsfordampning. Tynnsjiktanalyse indikerte en blanding, som ble separert ved hjelp av preparativ HPLC slik at man fikk 4,76 g (45,8$) rent materiale. Rekrystallisasjon fra aceton ga 2-(6,11-dihydro-11-oksodibenz [b , e] oksepin-2-yl )-N-hydroksy-N-metylacetamid, smeltepunkt 118-120°C.
Analyse:
Eksempel 3
2-( 6. 11- dihydro- ll- oksodibenzrb. eloksepin- 2- yl )- N- hydroksy- N-( 1- metyletyl) acetamid
Til en kolbe ble det tilsatt 10,0 g N-isopropylhydroksylaminhydroklorid i 400 ml tørr pyridin. Blandingen ble omrørt for å gi en oppløsning, avkjølt med et isbad og behandlet dråpevis i løpet av flere minutter med en oppløsning av 5,72 g 2-(6,ll-dihydro-ll-oksodibenz[b,e]oksepin-2-yl)acetylklorid i 200 ml tørr tetrahydrofuran. Oppløsningen ble omrørt i 24 timer og fikk nå likevekt ved romtemperatur. Den resulterende uklare suspensjonen ble kondensert til en olje ved hjelp av rotasjonsfordampning og ble overført til en skilletrakt. Produktet ble fordelt mellom 500 ml metylenklorid og en tilstrekkelig mengde (500 ml) 10% HC1 for å surgjøre den vandige fasen under pH 1. Den tørkede (Na2S04) organiske fasen ble filtrert og konsentrert til en olje ved anvendelse av rotasjonsfordampning. Tynnsjiktanalyse indikerte en blanding som ble separert ved hjelp av HPLC og ga 3,92 g (40,2$) rent materiale. Rekrystallisasjon fra aceton ga 2-(6,ll-dihydro-ll-oksodibenz[b,e]oksepin-2-yl)-N-hydroksy-N-(1-metyletyl)acetamid, smeltepunkt 144-145°C.
Analyse:
Eksempel 4
2 - ( 6 , 11- dihydro- ll- oksodibenz l" b. eloksepin- 2- yl )- N- e tyl- N-hydroksyacetamid
Til en kolbe ble det tilsatt 4,0 g N-etylhydroksylaminhydroklorid i 300 ml tørr pyridin. Blandingen ble omrørt for å gi en oppløsning, avkjølt med et isbad, og ble behandlet dråpevis i løpet av flere minutter med en oppløsning av 5,72 g 2-(6,ll-dihydro-ll-oksodibenz[b,e]oksepin-2-yl)acetylklorid i 200 ml tørr tetrahydrofuran. Oppløsningen ble omrørt i 24 timer, mens badet fikk nå likevekt ved romtemperatur. Den resulterende suspensjonen ble kondensert til en olje ved hjelp av rotasjonsfordampning og ble deretter overført til en skilletrakt. Produktet ble fordelt mellom 500 ml metylenklorid og en tilstrekkelig mengde (250 ml) 10% HC1 for å surgjøre den vandige fasen under pH 1. Den organiske fasen ble deretter vasket med 250 ml vann. Den tørkede (Na2S04) organiske fasen ble filtrert og konsentrert til en olje ved anvendelse av rotasjonsfordampning. Tynnsjiktanalyse indikerte en blanding som ble separert ved hjelp av HPLC og ga 3,03 g (49$) rent materiale. Produktet ble kombinert med en annen mengde av identisk fremstilt materiale som ble funnet å være rent ved tynnsjiktanalyse. Den samlede mengden kombinert materiale var 4,53 g. Rekrystallisasjon fra aceton ga 2—(6,11-dihydro-ll-oksodibenz[b,e]oksepin-2-yl)-N-etyl-N-hydroksyacetamid, smeltepunkt 119-121°C.
Analyse;
Eksempel 5
N- cykloheksyl- 2-( 6 . 11- dihydro- li- oksodibenzrb . el oksepin- 2-yl)- N- hydroksyacetamid
Til en kolbe ble det tilsatt 4,0 g N-cykloheksylhydroksylamin i 400 ml tørr pyridin. Blandingen ble omrørt for å gi en oppløsning, avkjølt med et isbad, og ble behandlet dråpevis i løpet av flere minutter med en oppløsning av 4,86 g 2-(6,ll-dihydro-ll-oksodibenz[b,e]oksepin-2-yl)acetylklorid i 200 ml tørr tetrahydrofuran. Oppløsningen ble omrørt i 24 timer, mens badet fikk nå likevekt ved romtemperatur. Den resulterende oppløsningen ble konsentrert til en olje ved hjelp av rotasjonsfordampning og ble fordelt mellom 500 ml metylenklorid og en tilstrekkelig mengde (250 ml) 1056 HC1 for å surgjøre den vandige fasen under pH 1. Den organiske fasen ble deretter vasket med 250 ml destillert vann. Den tørkede (Na2S04) organiske fasen ble filtrert og konsentrert til en olje ved anvendelse av rotasjonsfordampning. Tynnsjiktanalyse indikerte en blanding som ble separert ved hjelp av preparativ HPLC og ga 3,14 g (51$) av produktet. Rekrystallisasjon fra aceton ga N-cykloheksyl-2-(6,11-dihydro-ll-oksodibenz-[b,e]oksepin-2-yl)-N-hydroksyacetamid, smeltepunkt 130-131°C.
Analyse:
Eksempel 6
2-( 6 , ll- dihvdro- ll- oksodibenz rb, e~| oksepin- 2- yl ) -N-etyl-N-hvdroks<y>et<y>lamin
Til en kolbe ble det tilsatt 4,48 g kalium-tert-butoksyd og 3,95 g N-etylhydroksylaminhydroklorid i 500 ml absolutt etanol. Suspensjonen ble omrørt og utfellingen av kaliumklorid ble registrert. Til suspensjonen ble det tilsatt 3,32 g finmalt 2-(6,ll-dihydro-oksodibenz[b,e]oksepin-2-yl)etanol-metansulfonat, og oppslemmingen fikk befinne seg ved tilbakeløp i 414 time. Til produktblandingen ble det tilsatt 500 ml vann og oppløsningen ble konsentrert ved hjelp av rotasjonsfordampning for å fjerne etanol. Den resulterende suspensjonen ble overført til en skilletrakt og fordelt mot en total mengde på 600 ml metylenklorid og 1000 ml vann. Den tørkede (Na2S04) organiske fasen ble filtrert og konsentrert til en olje ved anvendelse av rotasjonsfordampning. Tynnsjiktanalyse indikerte en blanding som ble separert ved hjelp av preparativ HPLC og ga 1,24 g (42#) av 2-(6,11-dihydro-ll-oksodibenz[b ,e]oksepin-2-yl )-N-etyl-N-hydroksyetylamin, smeltepunkt 86-88°C.
Analyse:
Eksempel 7
2-( 6. 11- dihydro- ll- oksodibenzTb. eloksepin- 2- yl)- N- hydroksv- N-( 2- metyletyl ) etylamin
Til en kolbe ble det tilsatt 14,37 g kalium-tert-butoksyd og 13,08 g N-isopropylhydroksylaminhydroklorid i 1500 ml absolutt etanol. Suspensjonen ble omrørt og utfellingen av kaliumklorid ble registrert. Til suspensjonen ble det tilsatt 10,62 g finmalt 2-(6,ll-dihydro-oksodibenz[b,e]oksepin-2-yl)etanolmetansulfonat, og oppløsningen fikk befinne seg ved tilbakeløp i 24 timer. Til produktblandingen ble det tilsatt 500 ml vann og oppløsningen ble konsentrert ved hjelp av rotasjonsfordampning for å fjerne etanol. Den resulterende suspensjonen ble overført til en skilletrakt og fordelt mot en samlet mengde på 500 ml metylenklorid og 1000 ml vann. Den tørkede (Na2SC>4) organiske fasen ble filtrert og konsentrert til en olje ved anvendelse av rotasjonsfordampning. Tynnsjiktanalyse indikerte en blanding som ble separert ved hjelp av preparativ EPLC og ga 3,20 g (32$) rent materiale. Rekrystallisasjon fra acetonitril ga 2-(6,11-dihydro-ll-oksodibenz[b,e]oksepin-2-yl)-N-hydroksy-N-(2-metyletyl)etyl-amin, smeltepunkt 121-124°C.
Analyse:
Eksempel 8
2-( 6 . 11- dihydro- ll- oksodibenzTb . e~ loksepin- 2- yl )- N- hydroksy- N-metylpropanamid
Til en kolbe ble det tilsatt en oppløsning av få dråper dimetylformamid og 50,0 g 2-(6,11-dihydro-ll-oksodibenz-[b,e]oksepin-2-yl)propionsyre i metylenklorid, og oppløs-ningen ble avkjølt. Til den kalde oppløsningen ble det dråpevis i løpet av flere minutter tilsatt 13,14 ml tionylklorid. Oppløsningen ble tidvis oppvarmet på et dampbad inntil all gassutvikling opphørte, og ble omrørt i 24 timer. Oppløsningen ble konsentrert til en olje i vakuum for å fjerne oppløsningsmidlet og eventuelt uomsatt tionylklorid slik at man fikk 45,4 g (8456) av det rene syrekloridet.
En omrørt oppløsning av 16,6 g N-metylhydroksylaminhydroklorid i 400 ml tørr pyridin ble avkjølt og behandlet dråpevis i løpet av flere minutter med en oppløsning av 15,7 g 2-(6,ll-dihydro-oksodibenz[b,e]oksepin-2-yl)propionylklorid i 500 ml tetrahydrofuran. Oppløsningen fikk nå likevekt ved romtemperatur under kontinuerlig omrøring. Tynnsjiktanalyse (silikagel, 3056 heksan i etylacetat) indikerte at reaksjonen var fullført etter 5 timer. Pyridin og tetrahydrofuran ble fjernet i vakuum, og den resulterende blandingen ble fordelt mot en samlet mengde på 700 ml metylenklorid og 2000 ml 1056 HC1 (pH av vandige lag > 1). Den organiske fasen ble vasket med 500 ml vann. Den tørkede (Na2S04) organiske fasen ble konsentrert i vakuum til en olje. Tynnsjiktanalyse indikerte en blanding, som ble separert ved hjelp av preparativ HPLC slik at man fikk 10,58 g (685é) av produktet, 2-( 6,11-dihydro-ll-oksodibenz [b,e]oksepin-2-yl)-N-hydroksy-N-metylpropanamid, som en viskøs olje.
Analyse:
Eksempel 9
2-( 6, 11- dihydro- ll- oksodibenz rb, eloksepin- 2- yl) -N-etyl-N-hydroksypropanamid
Til en kolbe ble det tilsatt en oppløsning av få dråper dimetylformamid og 50,0 g 2-(6,11-dihydro-ll-oksodibenz-[b,e]oksepin-2-yl)propionsyre i 500 ml metylenklorid, og oppløsningen ble avkjølt. Til den avkjølte oppløsningen ble det dråpevis i løpet av flere minutter tilsatt 13,14 ml tionylklorid. Oppløsningen ble tidvis oppvarmet på et dampbad inntil all gassutvikling hadde opphørt, og ble deretter omrørt i 24 timer. Oppløsningen ble konsentrert til en olje i vakuum for å fjerne oppløsningsmidlet og eventuelt uomsatt tionylklorid slik at man fikk 45,4 g (8456) av det rene syrekloridet.
En omrørt oppløsning av 10,14 g N-etylhydroksylaminhydroklorid i 350 ml tørr pyridin ble avkjølt og behandlet dråpevis i løpet av flere minutter med en oppløsning av 8,0 g 2-(6,ll-dihydro-oksodibenz[b,e]oksepin-2-yl)propionylklorid i 400 ml tetrahydrofuran. Oppløsningen fikk nå likevekt ved romtemperatur over natten (16 timer) under kontinuerlig omrøring. Reaksjonen ble stoppet med 500 ml vann og konsentrert i vakuum for å fjerne oppløsningsmidlet. Produktblandingen ble fordelt mot en totalmengde på 500 ml metylenklorid og 1000 ml 1056 HC1 (pH av vandige lag > 1). Den organiske fasen ble vasket med 500 ml vann, tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum til en olje. Tynnsjiktanalyse indikerte en blanding som ble separert to ganger ved hjelp av preparativ HPLC slik at man fikk 2,65 g (3056) 2-(6,11-dihydro-ll-oksodibenz [b , e] ok sep in-2-yl )-N-etyl-N-hydroksy-propanamid, som en olje.
Analvse:
Eksempel 10
2-( 6, 11- dihydro- ll- oksodibenzrb. eloksepin- 2- yl)- N- hydroksy- N-metylpropanamid
En omrørt oppløsning av 12,58 g N-metylhydroksylaminhydroklorid i 300 ml tørr pyridin ble avkjølt, avgasset ved anvendelse av flere vakuum/N2-cykler, og behandlet dråpevis i løpet av flere minutter med en oppløsning av 9,06 g 3-(6,ll-dihydro-ll-oksodibenz[b,e]oksepin-2-yl)propanylklorid i 200 ml tørr tetrahydrofuran. Oppløsningen fikk ekvilibrere til romtemperatur over natten. Reaksjonen ble stoppet med 200 ml vann, konsentrert i vakuum for å fjerne oppløsningsmidler, og fordelt mellom en totalmengde på 200 ml metylenklorid og 200 ml 10% saltsyre (pH av den resulterende vandige fasen var under 1). Den organiske fasen ble vasket med 500 ml vann, tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum til en olje. Tynnsjiktanalyse indikerte en blanding som ble separert ved hjelp av HPLC med eluering med 50% metylenklorid i tetrahydrofuran slik at man fikk 5,3 g materiale. Materialet ble igjen separert ved hjelp av HPLC under tilsvarende betingelser ved anvendelse av acetonitril som elueringsmiddel slik at man fikk 3,62 g (3956) 3-( 6,11-dihydro-ll-oksodibenz-[b,e]oksepin-2-yl)-N-hydroksy-N-metylpropanamid, som en olje.
Analyse:
Eksempel 11
3-( 6. 11- dihydro- ll- oksodibenzrb. eloksepin- 2- yl)- propanyl Til en kolbe ble det tilsatt få dråper N,N-dimetylformamid og 35,25 g 3-(6,11-dihydro-ll-oksodibenz[b,e]oksepin-2-yl)-propionsyre i 500 ml tørr metylenklorid. Den avkjølte og omrønte suspensjonen ble behandlet dråpevis i løpet av flere minutter med 11,0 ml tionylklorid. Suspensjonen ble tidvis oppvarmet på et dampbad inntil all gassutvikling hadde opphørt. Den resulterende oppløsningen fikk deretter befinne
seg ved tilbakeløp i 15 minutter og fikk stå ved romtemperatur under nitrogenatmosfaere over natten. Oppløsningen ble konsentrert i vakuum til en olje. Oljen ble oppløst i 500 ml metylenklorid og ble behandlet med ytterligere 11,0 ml tionylklorid. Oppløsningen fikk befinne seg ved tilbakeløp i 3 timer og ble igjen konsentrert til en olje i vakuum. Oljen inneholdt fremdeles en betydelig mengde krystallinsk forurensning, som ble filtrert bort etter triturering med en heksan/eteroppløsning. Supernatanten ble konsentrert til olje i vakuum, denne størknet over natten i kjøleskap. De rensede faste stoffene ble rekrystallisert fra tre porsjoner cykloheksan slik at man fikk 25,03 g (6736) av 3-(6,11-dihydro-oksodibenz[b,e]oksepin-2-yl)propanylklorid, smeltepunkt 69-72°C.
Analyse:
Eksempel 12
3-( 6. 11- dihydro- ll- oksodibenzTb. eloksepin- 2- vl)- N- hydroksy- N-( 1- metyletyl) propanamid
En omrørt oppløsning av 11,58 g N-isopropylhydroksylaminhydroklorid i 300 ml tørr pyridin ble avkjølt, avgasset ved anvendelse av flere vakuum/N2-cykler, og behandlet dråpevis i løpet av flere minutter med en oppløsning av 7,54 g 3-(6,ll-dihydro-ll-oksodibenz[b,e]oksepin-2-yl)propanylklorid i 200 ml tørr tetrahydrofuran. Oppløsningen fikk nå likevekt ved romtemperatur over natten. Reaksjonen ble stoppet med 200 ml vann, konsentrert i vakuum for å fjerne oppløsningsmidler, og fordelt mot en samlet mengde på 300 ml metylenklorid og 400 ml 1056 saltsyre (pH av den resulterende vandige fasen var under 1). Den organiske fasen ble vasket med 500 ml vann, tørkejt (NagSO^ og konsentrert i vakuum til en olje. Tynnsjiktanalyse indikerte en blanding som ble separert ved hjelp av HPLC slik at man fikk 3,78 g av en olje som krystalliserte ved henstand ved romtemperatur. De rensede faste stoffene ble rekrystallisert fra aceton/cykloheksan og ga 2,50 g (29,4$) 3-(6,11-dihydro-ll-oksodibenz[b,e]oksepin-2-yl)-N-hydroksy-N-(1-metyletyl)propanamid, smeltepunkt 117,5-118°C.
Analyse:
Eksempel 13
3-( 6. 11- dihydro- ll- oksodibenz fb. eloksepln- 2- yl ) -N-etyl-N-hydroksypropanamid
En omrørt oppløsning av 8,98 g N-etylhydroksylaminhydroklorid i 300 ml tørr pyridin ble avkjølt, avgasset ved anvendelse av flere vakuum/N2-cykler, og behandlet dråpevis i løpet av flere minutter med en oppløsning av 9,00 g 3-(6,ll-dihydro-ll-oksodibenz[b,e]oksepin-2-yl)propanylklorid i 200 ml tørr tetrahydrofuran. Oppløsningen fikk nå likevekt ved romtemperatur over natten. Reaksjonen ble stoppet med 200 ml vann, konsentrert i vakuum for å fjerne oppløsningsmidler, og fordelt mot en samlet mengde på 250 ml metylenklorid og 600 ml 10$ saltsyre (pH av den resulterende vandige fasen var under 1). Den organiske fasen ble vasket med 500 ml vann, tørket (Na2S04) og konsentrert til en olje i vakuum. Oljen ble triturert med 2556 heksan/etylacetat slik at man fikk 6,11 g faste stoffer som ble rekrystallisert fra heksan/etylacetat og ga 4,56 g (46,856) 3-(6,11-dihydro-ll-oksodibenz [b ,e]-oksepin-2-yl)-N-etyl-N-hydroksypropanamid, smeltepunkt 120°C.
Analyse:
Eksempel 14
3- ( 6. ll- dihydro- ll- oksodibenzrb. eloksepin- 2- yl )- N- cykloheksyl- N- hydroksypropanamid
En omrørt oppløsning av 20,5 g N-cykloheksylhydroksylamin-hydroklorid i 300 ml tørr pyridin ble avkjølt, avgasset ved anvendelse av flere vakuum/N2~cykler, og ble behandlet dråpevis i løpet av flere minutter med en avgasset oppløsning av 13,50 g 3-(6,11-dihydro-ll-oksodibenz[b,e]oksepin-2-yl)-propanylklorid i 300 ml tørr tetrahydrofuran. Den resulterende oppløsningen fikk nå likevekt ved romtemperatur over natten. Reaksjonen ble stoppet med 200 ml vann, omrørt i ytterligere' 15 minutter, og ble konsentrert i vakuum for å fjerne oppløsningsmidlet. Den resulterende suspensjonen ble fordelt mot en samlet mengde på 300 ml metylenklorid og 300 ml 10$ saltsyre (pH av den resulterende vandige fasen var under 1). Den organiske fasen ble vasket med 500 ml vann, tørket (Na2SC>4) og konsentrert til en olje i vakuum. Oljen ble triturert til et amorft faststoff med 25$ heksan/ etylacetat slik at man fikk 5,26 g (3156) 3-(6,11-dihydro-ll-oksodibenz [b ,e]oksepin-2-yl)-N-cykloheksyl-N-hydroksypropan-amid, smeltepunkt 146-147°C.
Analyse:
Eksempel 15
3-( 6, ll- dihydro- ll- oksodibenzrb. eloksepin- 2- yl) propanol En omrørt, avgasset oppløsning av 54,03 g 3-(6,11-dihydro-ll-oksodibenz [b,e]oksepin-2-yl)propyltrifluoracetat i 300 ml aceton ble behandlet i løpet av flere minutter med 250 ml 1056 vandig saltsyre. Den resulterende oppløsningen fikk befinne seg ved tilbakeløp i 24 timer, ble avkjølt til romtemperatur og ble deretter konsentrert i vakuum for å fjerne aceton. Den tofasede blandingen ble fordelt mot en samlet mengde på 1000 ml metylenklorid og 1500 ml 556 vandig natriumbikarbonat inntil pH av den endelige vandige fasen var over 8. Den
organiske fasen ble vasket med 500 ml vann, tørket (Na2S04), og konsentrert i vakuum til en olje. Tynnsjiktanalyse indikerte en "blanding som ble separert ved hjelp av HPLC (silikagel, eluert med 5056 etylacetat i heksan) slik at man fikk 35,77 g (90,256) rent 3-( 6,11-dihydro-ll-oksodibenz-[b,e]oksepin-2-yl)propanol, som en olje.
Analyse:
Eksempel 16
3-( 6, ll- dihydro- ll- oksodibenzrb. eloksepin- 2- yl)- N- hydroksy- N-metyl- l- propylamin
En avgasset, omrørt oppløsning av 32,0 g 3-(6,11-dihydro-ll-oksodibenz [b ,e]oksepin-2-yl )propanol i 500 ml sikttørket pyridin ble behandlet dråpevis ved 0°C i løpet av flere minutter med 41,27 g metansulfonylklorid. Den resulterende oppløsningen fikk nå likevekt ved romtemperatur over natten. Den resulterende oppløsningen ble fordelt mot en samlet mengde på 1300 ml metylenklorid og 2750 ml 1056 vandig saltsyre. pH av den endelige vandige fasen var under 1. Den organiske fasen ble vasket med 950 ml vann og ble tørket med 950 ml mettet, vandig natriumkloridoppløsning. Den tørkede (Na2S04) organiske fasen ble filtrert over MgS04 og konsentrert i vakuum til en viskøs olje. Det samlede utbyttet av rent produkt var 26,03 g (6356 ) av 3-(6,11-dihydro-ll-oksodibenz[b,e]oksepin-2-yl)propanolmetansulfonat.
Til en omrørt oppløsning av 13,06 g N-metylhydroksylaminhydroklorid i 250 ml absolutt etanol ble det tilsatt 17,48 g kalium-tert-butoksyd. Til den resulterende suspensjonen ble det tilsatt 9,0 g 3-(6,ll-dihydro-ll-oksodibenz[b,e]oksepin-2-ylXpropanolmetansulfonat. Den resulterende produktsuspen-sjonen fikk befinne seg ved tilbakeløp i 24 timer og ble deretter avkjølt til romtemperatur. Suspensjonen ble filtrert for å fjerne kaliumklorid, og modervaesken ble deretter behandlet med 200 ml vann og konsentrert 1 vakuum for å fjerne etanol. Den resulterende blandingen ble fordelt mot en samlet mengde på 450 ml metylenklorid og 250 ml vann. Den organiske fasen ble vasket med 250 ml mettet natriumklorid-oppløsning, tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert i vakuum til en viskøs olje som størknet ved triturering av oljen med 10 ml etylacetat og 3 dråper heksan og nedkjøling. Tynnsjiktanalyse av de faste stoffene indikerte en blanding som ble separert ved hjelp av HPLC (silikagel). Den rensede oljen størknet ved henstand og ga 4,03 g (52$) av 3-(6,11-dihydro-ll-oksodibenz [b,e]oksepin-2-yl)-N-hydroksy-N-metyl-1-propylamin, smeltepunkt 113-114,5°C.
Analyse:
Eksempel 17
4-( 4 . 10- dihydro- 10- oksotienor3 . 2- cl [" llbenzoksepin- 8- yl )- N-hydroksy- N- metyl- l- butylamin
Til en omrørt oppløsning av 4,77 g N-metylhydroksylaminhydroklorid i 100 ml absolutt etanol ble det tilsatt 6,38 g kalium-tert-butoksyd. Til den resulterende suspensjonen ble det tilsatt 6,98 g 4-(4,10-dihydro-10-oksotieno[3,2-c][1]-benzoksepin-8-yl)butanolmetansulfonat, og ytterligere 150 ml absolutt etanol. Suspensjonen fikk befinne seg ved tilbakeløp i 24 timer og ble deretter avkjølt til romtemperatur. Suspensjonen ble filtrert for å fjerne kaliumklorid og filterkaken ble vasket med absolutt etanol. Den resulterende oppløsningen ble konsentrert i vakuum til et voksformig faststoff. Det faste stoffet ble -oppløst i 300 ml metylenklorid og ble fordelt mot 200 ml vann. Den organiske fasen ble tørket med 200 ml mettet, vandig natriumklorid, samlet, tørket igjen (Na2S04), filtrert og konsentrert i vakuum til en olje. Oljen størknet ved henstand, og ble rekrystallisert fra isopropanol og ga 3,09 g (5156) 4-(4,10-dihydro-lO-oksot ieno [3 ,2-c] [ 1] benzoksepin-8-yl )-N-hydroksy-N-metyl-l-butylamin, smeltepunkt 107-108°C.
Analyse:
Eksempel 18
N- f 2 - ( 6 . ll- dihydro- ll- oksodibenzrb . eloksepin- 2- yl ) metyl1 - N-hydroksyacetylacetamid
En oppløsning av 2-(6,ll-dihydro-ll-oksodibenz[b,e]oksepin-2-yl)-N-hydroksymetylamin (5,85 g), trietylamin (6,96 g) og 100 ml tørr diklormetan ble omrørt ved 0°C under nitrogen ettersom acetylklorid (3,96 g) ble tilsatt dråpevis. Reaksjonen ble omrørt ved 0°C i en time og deretter helt over 100 ml 2N HC1. Lagene ble separert og den vandige fasen ekstrahert med diklormetan. De kombinerte organiske fasene ble tørket (Na2S04), filtrert og inndampet. Resten ble renset ved flash-kromatografi (silisiumoksyd; 2:1 heks-EtOAc) og rekrystallisert fra eter-heksan slik at man fikk N-[2-(6,11-dihydro-ll-oksodibenz [b , e] ok sep in-2-yl )metyl] -N-hydroksy-acetylacetamid, som krystaller, smeltepunkt 107-109°C.
Analyse:
Eksempel 19
N - f 2 - ( 6 . 11- dihydro- ll - oksodibenz Tb . el oksepin- 2- yl ) metyl1 - N-hydroksyacetamid
En oppløsning av N-[2-(6,ll-dihydro-ll-oksodibenz[b,e]-oksepin-2-yl )metyl]-N-hydroksyacetylacetamid (2,40 g) i 120 ml isopropanol ble omrørt ved romtemperatur mens 7,0 ekvivalenter litiumhydroksydmonohydrat (2,08 g) i 50 ml vann ble tilsatt. Reaksjonen ble omrørt i en time og isopropanolen ble fordampet. Resten ble fordelt mellom 2N HC1 og eter. Lagene ble separert og den vandige fasen ble ekstrahert med ytterligere eter. De kombinerte organiske lagene ble tørket (NagSC^), filtrert og fordampet. Resten ble renset ved flash-kromatografi (silisiumoksyd; 2:1 etylacetat-heksan) og rekrystallisert fra etylacetat-heksan slik at man fikk 1,1 g
(5256) N-[2-(6 ,ll-dihydro-ll-oksodibenz[b ,e]oksepin-2-yl)metyl]-N-hydroksyacetamid, smeltepunkt 129-130°C.
Analyse:
Claims (3)
1.
Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formel (I):
hvor X, sammen med karbonatomene som den er knyttet til, danner en benzen- eller tiofenring; R<2> er hydrogen, C^- C^-alkyl, cykloheksyl eller acetyl; m er 0 eller 1 og n er et helt tall fra 1 til 4 og farmasøytisk akseptable salter derav, karakterisert ved at den innbefatter a) omsetning av en forbindelse med formel (II)
hvor X er som definert ovenfor, n er som definert ovenfor, R<5> er C^-C4~alkyl, med et N-C^-C4-alkylhydroksylaminhydro-klorid eller N-cykloalkylhydroksylaminhydroklorid for å tilveiebringe en forbindelse med formel (I), hvor X og n er som definert ovenfor, m er 0 og R<2> er C-^-C^-alkyl eller cykloheksyl, eller b) omsetning av en forbindelse med formel (VII) hvor X og n er som angitt ovenfor og Hal er halogen, med saltet av et N-Ci-C4-alkylhydroksylamin eller N—cykloheksyl-hydroksylamin for å tilveiebringe en forbindelse med formel (I), hvor X og n er som definert ovenfor, m er 1 og R<2> er Ci-C4-alkyl eller cykloheksyl, c) eventuelt omsetning av en forbindelse med formel (XX)
hvor X og n er som definert i krav 1, med et reduksjonsmiddel for å tilveiebringe en forbindelse med formel (I), hvor X og n er som definert, m er' 0 og R<2> er hydrogen, og eventuelt omdannes forbindelser oppnådd ved fremgangsmåtealternativene a), b) eller c) på i og for seg kjent måte til farmasøytisk anvendbare salter.
2.
Forbindelse, karakterisert ved formelen (Ia)
hvor X og n er som definert i krav 1.
3.
Forbindelse, karakterisert ved formel (II)
hvor X, n og m er som definert i krav 1, R^ er hydrogen eller <C>^-C4-alkyl, R<4> er hydrogen, C^-C^-alkyl eller C^-C^-alkoksy og p er 0 eller 1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US39860789A | 1989-08-25 | 1989-08-25 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO903727D0 NO903727D0 (no) | 1990-08-24 |
| NO903727L NO903727L (no) | 1991-02-26 |
| NO174295B true NO174295B (no) | 1994-01-03 |
| NO174295C NO174295C (no) | 1994-04-13 |
Family
ID=23576030
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO903727A NO174295C (no) | 1989-08-25 | 1990-08-24 | Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive N-hydroksydibenz(b,e)oksepinalkylaminer og -alkansyreamider og beslektede heterocykliske analoger |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0419844B1 (no) |
| JP (1) | JPH0778060B2 (no) |
| KR (1) | KR0156537B1 (no) |
| AT (1) | ATE120741T1 (no) |
| AU (2) | AU636644B2 (no) |
| CA (1) | CA2023951C (no) |
| DE (1) | DE69018352T2 (no) |
| DK (1) | DK0419844T3 (no) |
| ES (1) | ES2070962T3 (no) |
| FI (1) | FI90539C (no) |
| IE (1) | IE66683B1 (no) |
| IL (1) | IL95477A (no) |
| NO (1) | NO174295C (no) |
| NZ (1) | NZ235025A (no) |
| PT (1) | PT95100B (no) |
| TW (1) | TW209861B (no) |
| ZA (1) | ZA906747B (no) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0436025A4 (en) * | 1988-09-20 | 1991-09-11 | Hisamitsu Pharmaceutical Co. Inc. | Novel dibenz b,e)oxepin derivatives |
| KR100280865B1 (ko) * | 1998-04-03 | 2001-02-01 | 이태근 | 닭및지렁이의순환적활용에의한음식물쓰레기의소멸처리방법 |
| KR19990046663A (ko) * | 1999-04-12 | 1999-07-05 | 차만수 | 어즙흡착발효사료제조방법 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4585788A (en) * | 1973-09-06 | 1986-04-29 | American Hoechst Corporation | 6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-acetic acids and derivatives |
| US4496580A (en) * | 1981-07-23 | 1985-01-29 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Oxothienobenzoxepins |
| JPS5821679A (ja) * | 1981-07-31 | 1983-02-08 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテツド | ジベンツ〔ｂ，ｅ〕オキセピン化合物 |
| US4477465A (en) * | 1983-03-10 | 1984-10-16 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Substituted 4,10-dihydro-10-oxothieno benzoxepins |
| JPS6310784A (ja) * | 1986-03-03 | 1988-01-18 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 抗アレルギー剤 |
| US4981865A (en) | 1989-05-26 | 1991-01-01 | Warner-Lambert Co. | N-hydroxyamide, N-hydroxythioamide, hydroxyurea, and N-hydroxythiourea derivatives of selected nsaids as antiinflammatory agents |
-
1990
- 1990-04-27 TW TW079103421A patent/TW209861B/zh active
- 1990-08-22 DK DK90116052.3T patent/DK0419844T3/da active
- 1990-08-22 EP EP90116052A patent/EP0419844B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-22 DE DE69018352T patent/DE69018352T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-08-22 ES ES90116052T patent/ES2070962T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-22 AT AT90116052T patent/ATE120741T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-08-23 NZ NZ235025A patent/NZ235025A/xx unknown
- 1990-08-23 FI FI904184A patent/FI90539C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-08-23 IL IL95477A patent/IL95477A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-08-24 JP JP2221430A patent/JPH0778060B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-24 IE IE309390A patent/IE66683B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-08-24 KR KR1019900013079A patent/KR0156537B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-08-24 CA CA002023951A patent/CA2023951C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-08-24 AU AU61318/90A patent/AU636644B2/en not_active Ceased
- 1990-08-24 NO NO903727A patent/NO174295C/no unknown
- 1990-08-24 ZA ZA906747A patent/ZA906747B/xx unknown
- 1990-08-24 PT PT95100A patent/PT95100B/pt not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-02-19 AU AU33758/93A patent/AU658264B2/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69018352T2 (de) | 1995-10-26 |
| PT95100B (pt) | 1997-05-28 |
| FI90539C (fi) | 1994-02-25 |
| NO903727D0 (no) | 1990-08-24 |
| AU6131890A (en) | 1991-02-28 |
| ATE120741T1 (de) | 1995-04-15 |
| NO903727L (no) | 1991-02-26 |
| IL95477A0 (en) | 1991-06-30 |
| AU636644B2 (en) | 1993-05-06 |
| TW209861B (no) | 1993-07-21 |
| ZA906747B (en) | 1991-06-26 |
| JPH0390077A (ja) | 1991-04-16 |
| NO174295C (no) | 1994-04-13 |
| IL95477A (en) | 1998-03-10 |
| DK0419844T3 (da) | 1995-08-28 |
| NZ235025A (en) | 1993-02-25 |
| AU3375893A (en) | 1993-07-15 |
| PT95100A (pt) | 1991-04-18 |
| KR0156537B1 (ko) | 1999-10-01 |
| EP0419844A1 (en) | 1991-04-03 |
| AU658264B2 (en) | 1995-04-06 |
| DE69018352D1 (de) | 1995-05-11 |
| IE903093A1 (en) | 1991-02-27 |
| KR910004593A (ko) | 1991-03-29 |
| ES2070962T3 (es) | 1995-06-16 |
| CA2023951A1 (en) | 1991-02-26 |
| FI90539B (fi) | 1993-11-15 |
| IE66683B1 (en) | 1996-01-24 |
| EP0419844B1 (en) | 1995-04-05 |
| CA2023951C (en) | 2001-04-03 |
| FI904184A0 (fi) | 1990-08-23 |
| JPH0778060B2 (ja) | 1995-08-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU642502B2 (en) | Derivatives of hydroxy and alkoxy pyridines | |
| WO1994014777A1 (en) | Heterocyclic carbonic acid derivatives which bind to retinoid receptors (rar) | |
| BG60402B2 (bg) | Заместени бициклични съединения | |
| PL148590B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of 2-amino-5-hydroxy-4-methylpyrimidine | |
| CS208153B2 (en) | Method of making the 5-/4-pyridyl/-6-/4-fluorphebyl/-2,3-dihydroimidazo 2,1-b thiazole | |
| WO2009131096A1 (ja) | Ｎｐｙ ｙ５受容体拮抗作用を有する化合物 | |
| US5059602A (en) | 4-substituted dihydropyrido(4,3-d)pyrimidines as analgesics and topical antiinflammatory agents for the treatment of skin disorders | |
| US4042706A (en) | Novel anti-inflammatory pyrazole derivatives and preparation thereof | |
| US4092325A (en) | 5,6-Dihydro-4-oxo-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-5-carboxamides, and process for the preparation thereof | |
| NO174295B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive N- hydroksydibenz(b,e)oksepinalkyllaminer og - alkansyreamider og beslektede heterocykliske analoger | |
| US5840749A (en) | N-hydroxy-dibenz b,e!oxepinalkylamines, N-hydroxy-dibenz b,e!oxepinalkanoic acid amides and related heterocyclic analogues | |
| FI81346C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara -/10-oxi-4h-benso/4,5/cyklohepta/1,2-b/ tiofen-4-yliden/karboxylsyraderivat. | |
| US4824859A (en) | Pyrazoline compounds compositions and use | |
| EP0114572A1 (de) | Substituierte Imidazo(1,5-a)pyridine | |
| US5051430A (en) | 3-(1H-indazol-3-yl)-4-pyridinamines | |
| US5095019A (en) | 4-substituted dihydropyrido(4,3-D)pyrimidines as analgesics and topical antiinflammatory agents for the treatment of skin disorders | |
| US4090020A (en) | Thienothiazine derivatives | |
| CS216205B2 (en) | Method of making the derivatives of the 1,4-diphenylpyrazole | |
| US4397849A (en) | Benzothiazine derivatives | |
| US6433021B1 (en) | Indane compounds and their pharmaceutical use | |
| US5364944A (en) | Substituted benzoylbenzene-, biphenyl- and 2-oxazole- alkanoic acid compounds | |
| JP2566843B2 (ja) | ベンゾチアジン誘導体、その製法、及び医薬品として又は医薬品の合成中間体としてのその適用 | |
| US5166163A (en) | 3-(1H-indazol-3-yl)-4-pyridinamines | |
| US4124596A (en) | Thienothienylcarbonyl-phenylalkanoic acids and derivatives thereof | |
| FI92483B (fi) | Oksodibentsoksepiinijohdannaiset |