BG60402B2 - Заместени бициклични съединения - Google Patents

Abstract

Съединенията намират приложение като лекарствени средства. Заместените имидазо(1,5-а)-пиридинови производни са с обща формула,или с обща формула, в която посочените заместители имат определени значения. Изобретението се отнася и до метод за получаване на тези съединения.

Description

Известно е използването на вещества като лекарствени средства, които потискат ензима ароматаза. Целта е да се потиснат естрогенните продукти в тялото и с това благоприятно да се въздейства върху болести, зависими от естрогена, като рак на гърдата. Досега са известни както стероидни инхибитори на ароматазата, описани в литературен източник вж. А.М.Н. Brodie et al., Endocrinology 104, 118, 1979, така и отделни нестероидни инхибитори на ароматазата, особено аминоглутетимид и негови производни, описани в лит. източник вж. А.М. Camacho et al., J. Am. Med. Assoc. 202, 20, 1967; A.B. Foster et al., J. Med. Chem. 26. 50, 1983 или EP A-114033.

Освен това от патент ЕР А-114573 са известни определени 5-(заместен фенил)-имидазо [ 1,5-а] пиридини и техни 5,6,7,8тетрахидропроизводни, които потискат тромбоксансинтетазата.

Изобретението се отнася до използването на заместени имидазо [ 1,5-а] -пиридинови производни с формула

в която R, е водород, нисш алкил; нисш алкил, заместен с хидрокси, нисш алкокси, нисш алканоилокси, нисш алканоил, амино, нисш алкиламино, динисш алкиламино, халоген, сулфо, карбокси, нисш алкоксикарбонил, карбамоил или циан; нитро, халоген, хидрокси, нисш алкокси, нисш алканоилокси, фенилсулфонилокси, нисш алкилсулфонилокси, меркапто, нисш алкилтио, нисш алкилсулфонил, нисш алилсулфонил, нисш алканоилтио, амино, нисш алкиламино, динисш алкиламино, нисш алкиленамино, Nморфолино, N-тиоморфолино, евентуално Nпиперазино, заместен на 4-то място с нисш алкил, тринисш алкиламонио, сулфо, нисш алкоксисулфонил, сулфамоил, нисш алкоксисулфамоил, динисш алкилсулфамоил, формил; иминометил, евентуално заместен при азота с хидрокси, нисш алкокси, нисш алканоилокси, нисш алкил, фенил или амино;

С₂-С₇-алканоил, бензоил, карбокси, нисш алкоксикарбонил, карбамоил, нисш алкилкарбамоил, динисш алкилкарбамоил, циан, 5-тетразолил, евентуално субституиран с нисш алкил 4,5-дихидро-2-оксазолил или хидроксикарбамоил; Rj е водород, нисш алкил, фенил-нисш алкил, карбокси-нисш алкил, нисш алкоксикарбонил-нисш алкил, халоген, хидрокси, нисш алкокси, нисш алканоилокси, меркапто, нисш алкилтио, фенил-нисш алкилтио, фенилтио, нисш алканоилтио, карбокси, нисш алкоксикарбонил или нисш алканоил; техни 7,8-дихидропроизводни; или на съединения с формула

в която η има стойност 0, 1, 2, 3 или 4, a Rj и Rj имат значенията от формула 1, като фенилният пръстен в радикалите фенилсулфонилокси, фенилиминометил, бензоил, фенил-нисш алкил, фенил-нисш алкилтио и фенилтио може да не е или да е заместен с нисш алкил, нисш алкокси или халоген; като в съединението с формула I* двата субституента C₆H₄-Rj и R₂ могат да бъдат свързани с всеки от наситените въглеродни атоми на наситения пръстен или двата - с един и същ въглероден атом, или двата - с различни въглеродни атоми, при което радикали, обозначени с “нисш”, съдържат до 7 въглеродни атома; стереоизомери, смеси от тези стереоизомери или техни соли, използвани във фармацията за получаване на фармацевтични препарати за лечение на болести, свързани с потискане на ароматазата.

Освен това изобретението се отнася и до фармацевтични препарати, които съдържат такива съединения, нови съединения от този вид, метод за получаване на последните, фармацевтични препарати, съдържащи последните и използване на последните като фармацевтични активни субстанции или за получаване на фармацевтични препарати.

Органични радикали, които са обозначени като “нисши” съдържат обикновено до и включително 7, предимно до и включително 4 въглеродни атома.

Съединенията с формула I*, както и определени 7,8-дихидропроизводни с формула 1, съдържат най-малко един асиметричен въглероден атом. Те могат да бъдат R- или Sенантиомери, както и техни енантиомерни смеси като рацемат. Изобретението обхваща всички тези форми, също и всички други изомери и смеси от най-малко 2 изомера, например диастереомерни смеси или енантиомерни смеси, които се получават тогава, когато в молекулата има един или няколко други асиметрични центрове.

Нисш алкилен радикал е например ппропил, изопропил, n-бутил, изобутил, вторбутил или третбутил, освен това п-пентил, изопентил, неопентил, n-хексид, изохексил или n-хептил, предимно етил, най-вече метил.

Халоген е например бром или йод, предимно флуор, най-вече хлор.

В един азанисш алкиленамин, азотният азаатом евентуално е заместен с нисш алкил. Примери за окса-, тио-, или азанисш алкиленамино са N-морфолино, N-тиоморфолино, евентуално N-пиперазино, заместен на 4-та позиция с нисш алкил.

Тринисш алкиламо обхваща например четвъртични амониеви соли, които са производни на динисш алкиламиногрупи и съдържат нисш алкил като четвъртични заместители. Тринисш алкиламино е например триметиламонио. Амониевите соли съответстват на посочените по-долу, особено на солите, дадени като фармацевтично използваеми и нетоксични соли, получени чрез присъединяване на киселина, и преди всичко на солите, образувани с халогено-водородни киселини - сярна или фосфорна.

Сулфо означава една SO₃H-rpyna. -алканоил съответства на формил.

Нисш алкокси означава предимно метокси или етокси, както и п-пропокси, изопропокси, n-бутокси, изобутокси или третбутокси.

Нисш алканоилокси е например формилокси, ацетокси, пропионилокси или пивалоилокси.

Нисш алканоил е например формил, ацетил, пропионил или пивалоил. ХалогенС₂-С₇-алканоил е предимно трифлуорацетил. Нисш алканоиламино е предимно ацетиламино или пропиониламино, но може да бъде например и формиламино.

Нисш алкоксикарбонил е предимно метоксикарбонил или етоксикарбонил. Нисш алкоксикарбонилокси е например метоксикарбонилокси или етоксикарбонилокси.

Нисш алкиламино означава например метиламино, етиламино, n-пропиламино или изопропиламино. Динисш алкиламино е например диметиламино, етилметиламино или диетиламино. Нисш алкиленамино съдържа например от 2 до 7, най-вече от 4 до 6 въглеродни атома в пръстен, и е например N-пиролидино или N-пиперидино.

Нисш алкилтио е например метилтио, етилтио, n-пропилтио или изопропилтио, докато нисш алкилсулфинил означава например метилсулфонил или етилсулфонил. Нисш алканоилтио е предимно формилтио или ацетилтио.

Нисш алкоксисулфонил е например метоксисулфонил или етоксисулфонил. Нисш алкилсулфамоил е например N-метил- или Nетилсулфамоил, докато динисш алкилсулфамоил означава например диметил- или диетилсулфамоил.

Нисш алкилкарбамоил е например N-метилкарбамоил или N-етилкарбамоил, докато динисш алкилкарбамоил означава например диметил- или диетилкарбамоил.

Съединенията съгласно изобретението образуват соли чрез присъединяване на киселина. Те се получават предимно с такива неорганични или органични киселини, които образуват фармацевтично използваеми соли чрез присъединяване на киселини. Такива киселини са например силните минерални киселини като солна, сярна или фосфорна, или органичните киселини, особено алифатни или ароматни карбонови или сулфонови киселини, например мравчена, оцетна, пропионова, янтарна, гликолова, млечна, хидроксиянтарна, винена, лимонена, малеинова, фумарова, хидроксималеинова, пировинена, фенилоцетна, бензоена, 4-аминобензоена, антранилова, 4-хидроксибензоена, силицилова, 4-аминосалицилова, памоева, глюконова, никотинова, метансулфонова, етансулфонова, халогенбензолсулфонова, р-толуолсулфонова, нафталинсулфонова, сулфанилова или циклохексилсулфаминова киселина; или други кисели органични вещества, например аскорбинова киселина. Освен това соли могат да бъдат образувани например и с аминокиселини като аргинин или лизин.

Съединения съгласно изобретението, които съдържат кисели групи, например една свободна карбокси- или сулфогрупа, образуват предимно метални или амониеви соли, като соли на алкални метали или на алкалоземни метали, например натриеви, калиеви, магнезиеви или калциеви соли, освен това амониеви соли, производни на амоняк или на подходящи органични амини. Тук става въпрос особено за алифатни, циклоалифатни, циклоалифатниалифатни или аралифатни първични, вторични или третични моно-, ди- или полиамини като нисши алкиламини, например ди- или триетиламин, хидрокси-нисш алкиламини, например 2-хидроксиетиламин, бис-(2-хидроксиетил)-амин или три- (2-хидроксиетил) -амин, основни алифатни естери или карбонови киселини, например 2-диетиламиноетилестер на

4-аминобензоената киселина, нисши алкиленамини, например 1-етилпиперидин, циклоалкиламини, например дициклохексиламин, бензиламини, например Ν,Ν’дибензилетилендиамин; освен това хетероциклични основи от типа на пиридин, например пиридин, колидин или хинолин.

В присъствието на повече кисели или алкални групи могат да се образуват моно- или полисоли. Съединенията съгласно изобретението, които съдържат една кисела или една алкална група, могат да съществуват и под формата на вътрешни соли, т.е. като амфотерни йони, или една част от молекулата да съществува като вътрешна сол, а друга част от молекулата - като нормална сол. Предпочитат се посочените по-горе, приложими във фармацията соли. За изолиране или пречистване могат да се използват и неподходящите за фармацевтични цели соли, например пикратите.

Съединенията съгласно изобретението показват ценни фармакологични свойства, например потискат ароматазата при бозайниците, включително при хората. Тези съединения потискат например метаболичното превръщане на андрогените в естрогени. Затова съединения с формула I и I· са полезни при лечение на гинекомастия, т.е. при развитие на гърди при мъжете, като задържат ароматизирането на стероидите при мъжките индивиди. Освен това съединенията с формула 1 и 1* са полезни при лечение на заболявания, зависими от естрогена, включително рак на гърдата, особено при же ни след настъпване на мснопауза, като задържат синтеза на естроген. Тези влияния могат да се докажат чрез опити in vitro или опити с животни in vivo, предимно върху бозайници, например върху морски свинчета, мишки, плъхове, котки, кучета или маймуни.

Потискане in vitro на активността на ароматазата може например да се покаже с метода, описан в J.Biol.Chem. 249, 5364 (1974). Освен това могат да бъдат получени стойностите ICjg за потискане на ароматазата, например in vitro, от кинетични изследвания на ензимите, свързани с потискането на превръщането на 4-^иС-андростендион в 4-¹⁴С-естрон в човешки плацентни микрозоми. Стойностите IC_J0 на съединенията съгласно изобретението са в границите между 10^_6 и 10'⁹ mol/Ι. Потискането на ароматазата може да бъде показано in vivo, например чрез потискане на овариалното съдържание на естроген при женски плъхове, които първоначално се инжектират със серум от кобила гонадотропин и 2 дни по-късно с човешки хорионгонадотропин; на следващия ден перорално се подава съединение, съгласно изобретението и 1 час по-късно - андростендион. Минималната ефективна доза на съединенията съгласно изобретението е приблизително между 0,01 и 10 mg/kg или по-малко. Антитуморното действие, особено при тумори, зависими от естрогена, може да се покаже in vivo например при DMBA-индуцирани маматумори на женски плъхове Spague-Dawley. Прилагането на съединенията съгласно изобретението предизвиква почти пълна регресия на туморите и потиска по-нататъшна поява на нови тумори при дневна доза от приблизително 1 до приблизително 20 mg/kg р.о. или по-малко.

Съединенията съгласно изобретението, които ефективно потискат in vitro и in vivo ароматазата, не потискат отцепването на страничната верига на холестерина in vivo, тъй като те не индуцират адренална хипертрофия, което може да се покаже чрез ендокринно изследване на органи.

Въз основа на фармакологичните си свойства като подтискащи ароматазата, съединенията съгласно изобретението могат да се използват като медикаменти, например като фармацевтични препарати за лечение на хормонални заболявания като тумори, зависещи от естрогена, особено мамакарцином и аномалии, например гинекомастия при расовите коне, включително и хора. Новите съединения представляват ценни междинни продукти за получаване на други фармацевтично активни съединения.

Изобретението се отнася и до приложението на съединенията с формула I, в която R, е нисш алкил, нисш алкил, заместен с хидрокси, амин, нисш диалкиламин, 1-5 флуорни атома, карбокси, нисш алкоксикарбонил, карбамоил или циан; нитро, халоген, хидрокси, нисш алкокси, амин, нисш алкиламин, динисш алкиламин, сулфо, сулфамоил, формил, иминометил; иминометил, заместен при азота с хидрокси, нисш алкокси, нисш алканоилокси, нисш алкил или фенил; карбокси, нисш алкоксикарбонил, карбамоил, нисш алкилкарбамоил, динисш алкилкарбамоил или циан; R? е водород, нисш алкил, нисш алкокси или халоген; или на съединенията с формула 1*, в която η означава 1, 2 или 3; R, има значенията, дадени във формула I, и R₂ означава водород, нисш алкил, фенил-нисш алкил, карбокси- нисш алкил, нисш алкоксикарбонилнисш алкил, халоген, нисш алкокси, нисш алкилтио, фенил- нисш алкилтио, карбокси, нисш алкоксикарбонил или нисш алканоил; като в съединението с формула 1* двата субституента C₆H₄-R₁ и R^ могат да бъдат свързани с всеки от наситените въглеродни атоми на наситения пръстен или и двата - с един и същ въглероден атом, или двата - с различни въглеродни атоми; стереоизомери, техни смеси или техни соли, използвани във фармацията.

Изобретението се отнася най-вече до приложението на съединенията с формула I, в която R, означава нисш алкил, хидрокси-нисш алкил, халоген, амино, формил-, карбокси, нисш алкоксикарбонил, карбамоил, нисш Nалкилкарбамоил или циан; a R₂ е водород; или на съединенията с формула I*, в която η означава 1, 2 или 3; R, е дефинирано както във формула 1 и R₂ означава водород, нисш алкилтио, нисш алкоксикарбонил, фенил-нисш алкил, карбокси- нисш алкил или нисш алкоксикарбонил-нисш алкил; като в съединението с формула 1* двата субституента С₄Н₄R, и Rj могат да бъдат свързани с всеки от наситените въглеродни атоми на наситения пръстен или двата - с един и същ въглероден атом, или двата - с различни въглеродни атоми;

стереоизомери, техни смеси или техни приложими соли, използвани във фармацията.

Изобретението се отнася освен това до фармацевтични препарати, които съдържат съединението с формула I, в която R, е халоген, хидрокси, меркапто или нисш алкил, заместен с нисш алкокси, нисш алканоилокси или халоген; R₂ означава водород, нисш алкил, нисш алкокси или халоген; или съединението с формула I*, в която η означава 2, R₍ е дефинирано както във формула I и R₂ означава водород, нисш алкил, фенил-нисш алкил, карбокси-нисш алкил, нисш алкоксикарбонилнисш алкил, халоген, нисш алкокси, нисш алкилтио, фенил-нисш алкилтио, фенилтио, карбокси, нисш алкоксикарбонил или нисш алканоил; като в съединението с формула I· двата субституента C^H^R, и R₂ могат да бъдат свързани с всеки от наситените въглеродни атоми на наситения пръстен или двата - с един и същ въглероден атом, или двата - с различни въглеродни атоми; като радикалите, обозначени с нисш, съдържат до 7 въглеродни атома; стереоизомери, техни смеси или техни приложими във фармацията соли с един или повече приемливи за фармацията носители.

Изобретението се отнася освен това до съединения с формула I, в която R] е водород, нисш алкил; Cj-Cj-алкил, субституиран с хидрокси, нисш алкокси, халоген, нисш алканоилокси; нисш алкил, субституиран с нисш алканоил, амино, нисш алкиламино, динисш алкиламино, сулфо, нисш алкоксикарбонил, карбамоил или циан; нитро, нисш алкокси, нисш алканоилокси, фенилсулфонилокси, нисш алкилсулфонилокси, нисш алкилтио, нисш алкилсулфинил, нисш алкилсулфонил, нисш алканоилтио, амино, нисш алкиламино, динисш алкиламино, нисш алкиленамино, N-морфолино, N-тиоморфолино, евентуално N-пиперазино, субституиран на 4-то място с нисш алкил, тринисш алкиламонио, сулфо, нисш алкоксисулфонил, сулфамоил, нисш алкилсулфамоил, динисш алкилсулфамоил; иминометил, евентуално заместен при азота с хидрокси, нисш алкокси, нисш алканоилокси, нисш алкил, фенил или амино; С₂-С₇-алканоил или бензоил, a R₂ означава водород, нисш алкил, фенил-нисш алкил, карбокси-нисш алкил, нисш алкоксикарбонил-нисш алкил, халоген, хидрокси, нисш алкокси, нисш алканоилокси, меркапто, нисш алкилтио, фенил-нисш алкилтио, фенилтио, нисш алканоилтио, карбокси, нисш алкоксикарбонил или нисш алканоил; техни 7,8-дихидропроизводни и освен това такива 7,8дихидропроизводни, в които R, е хидроксиметил, нисш алкоксиметил, халогенметил, нисш алканоилоксиметил, карбокси-нисш алкил, халоген, хидрокси, меркапто, формил, карбокси, нисш алкоксикарбонил, карбамоил, нисш алкилкарбамоил, динисш алкилкарбамоил, циан, 5-тетразолил, 4,5-дихидро-2-оксазолил, евентуално заместен с нисш алкил, или карбоксикарбамоил, a R₂ е дефинирано както във формула I; и до съединения с формула I*, в която η означава 0, 1, 2, 3 или 4; R₍ е дефинирано както във формула I или R₍ може да означава допълнително хидроксиметил, нисш алкоксиметил, халогенметил, нисш алканоилоксиметил, карбокси-нисш алкил, халоген, хидрокси, меркапто, формил, карбокси, нисш алкоксикарбонил, карбамоил, нисш алкилкарбамоил, динисш алкилкарбамоил, циан, 5тетразолил, 4,5-дихидро-2-оксазолил, евентуално заместен с нисш алкил, или хидроксикарбамоил, когато η е 0, 1, 2, 3 или 4; когато η е 2, R₂ означава фенил-нисш алкил, карбокси-нисш алкил, нисш алкоксикарбонилнисш алкил, нисш алканоилокси, меркапто, нисш алкилтио, фенил-нисш алкилтио, фенилтио, нисш алканоилтио, карбокси, нисш алкоксикарбонил или нисш алканоил; a R, е дефинирано както във формула I; при което фениловият пръстен в радикалите фенилсулфонилокси, фенилиминометил, бензоил, фенил-нисш алкил, фенил-нисш алкилтио и фенилтио може да бъде незаместен или заместен с нисш алкил, нисш алкокси или халоген; при което в съединението с формула I* двата субституента C^H^R, и R₂ могат да бъдат свързани с всеки от наситените въглеродни атоми на наситения пръстен или двата - с един и същ въглероден атом, или двата - с различни въглеродни атоми; като радикалите, обозначени с нисш съдържат до 7 въглеродни атома; стереоизомери, техни смеси или соли.

Изобретението се отнася и до съединения с формула I, в която R, означава нисш алкил, хидрокси-С₂-С₇-алкил; нисш алкил, заместен с амино, динисш алкиламино, 2 до 5 флуорни атома, нисш алкоксикарбонил, карбамоил или циан; нитро, нисш алкокси, амино, нисш алкиламино, динисш алкиламино, сулфо, сулфамоил, иминометил или иминометил, заместен при азота с хидрокси, нисш алкокси, нисш алканоилокси, нисш алкил или фенил, a Rj е водород, нисш алкил, нисш алкокси или халоген; и до съединения с формула I*, в която η означава 1, 2 или 3; R! е дефинирано както във формула I или R, може да означава допълнително хидроксиметил, карбокси-нисш алкил, халоген, хидрокси, формил, карбокси, нисш алкоксикарбонил, карбамоил, нисш алкилкарбамоил, динисш алкилкарбамоил или циан, когато η е 1 или 3, или η е 2 и R^ означава фенил-нисш алкил, карбокси-нисш алкил, нисш алкоксикарбонил-нисш алкил, нисш алкилтио, фенил-нисш алкилтио, фенилтио, карбокси, нисш алкоксикарбонил или нисш алканоил; a 1% означава водород, нисш алкил, фенил-нисш алкил, карбокси-нисш алкил, нисш алкоксикарбонил-нисш алкил, халоген, нисш алкокси, нисш алкилтио, фенил-нисш алкилтио, фенилтио, карбокси, нисш алкоксикарбонил или нисш алканоил; като в съединението с формула I* двата субституента С₆Н₄Rj и Rj могат да бъдат свързани с всеки от наситените въглеродни атоми на наситения пръстен или двата - с един и същ въглероден атом, или двата - с различни въглеродни атоми; стереоизомери, техни смеси или техни използвани във фармацията соли.

Изобретението се отнася и до съединения е формула I*, в която η е 1, 2 или 3; R_t означава нисш алкил, амино, нисш алкиламино или динисш алкиламино или R, може да означава допълнително хидроксиметил, халоген, формил, карбокси, нисш алкоксикарбонил, карбамоил, нисш алкилкарбамоил, динисш алкилкарбамоил или циан, когато η е 1 или 3, когато η е 2, Rj означава фенилнисш алкил, карбокси-нисш алкил, нисш алкоксикарбонил-нисш алкил, нисш алкилтио, карбокси или нисш алкоксикарбонил; a Rj означава водород нисш алкил, фенил-нисш алкил, карбокси-нисш алкил, нисш алкоксикарбонил-нисш алкил, нисш алкилтио, карбокси или нисш алкоксикарбонил; като двата субституента C₆H₄-R₁ и R₁ могат да бъдат свързани с всеки от наситените въглеродни атоми на наситения пръстен или двата - с един и същ въглероден атом, или двата - с различни въглеродни атоми; стереоизомери, техни смеси или техни използвани във фармацията соли. Отделен вид изпълнение на изобретението представляват съединенията с формула

в която R_t означава циан, нитро- или С^С^-алкил, техни 7,8-дихидропроизводни и

5,6,7,8-тетрахидропроизводни с формула

в която R₍ е дефинирано както във формула la, a Rj означава водород, С^-С^-алкил, бензил, халоген, С^-С^-алкокси, С₍-С₄алкилтио, бензилтио, 2-фенилетилтио, дифенилметилтио, фенилтио, С₍-С₄алканоилокси, С]-С₄-алканоилтио, карбоксиС^-С^-алкил, С₁-С₄-алкоксикарбонил-С₁-С₄-алкил или С^-С^-алканоил, стереоизомери, техни смеси и соли на тези съединения.

5,6,7,8-тетрахидропроизводните с формула lb имат един хирален въглероден атом в

5-та позиция. 5R- и 55-енантиомерите, както и 5(R,S)-рацематите, са в обхвата на изобретението.

Използваните общи понятия за дефиниране на съединенията с формула 1а и lb имат предимно следните значения:

С₁-С₄-алкил за R_t или R₂ е например етил, η-пропил, изопропил, n-бутил, вторбутил или третбутил, предимно метил.

Халогенът R₂ е например флуор или бром, предимно хлор.

С₍-С₄-алкокси означава например метокси или етокси и С,-С₄-алкилтио е например метил- или етилтио.

Карбокси-С^-С^-алкил за R₂ е например карбоксиметил или 2-карбоксиетил.

С^-С^-алкоксикарбонил-С^-С^-алкил за R₂ е например метокси- или етоксикарбонилметил.

С_|-С₄-алканоил за R₂ е например формил, ацетил или пропионил.

Изобретението се отнася и до съединенията с формула 1а, в която R₍ означава циан, до 7,8-дихидропроизводни и 5,6,7,8-тетрахидропроизводни с формула lb, в която R, озна чава циан и R₂ означава водород, С]-С₄-алкил, С₍-С₄-алкокси, С^-С^-алкилтио, бензилтио, 2фенилетилтио, дифенилетилтио, фенилтио или С₍-С₄-алканоил, и до фармацевтично използваемите соли на съединенията с формула 1а и lb, получени чрез присъединяване на киселини.

Предпочитани са съединенията с формула 1а, в която R, означава циан, техните

7,8-дихидропроизводни и 5,6,7,8-тетрахидропроизводни с формула lb, в която R, е дефинирано както във формула la, a R₂ означава водород, и техни използвани във фармацията соли, получени чрез присъединяване на киселина.

Изобретението се отнася най-вече до съединения с формула

CN в която R₂' е водород, С^-С^-алкил, С]С₄-алкокси, С^-С^-алкилтио, бензилтио, 2фенилетилтио, дифенилметилтио, фенилтио или С,-С₄-алканоил, и техни използвани във фармацията соли, получени чрез присъединяване на киселина.

За предпочитане са съединенията с формула 1с, в която Rj' означава водород, с наименование 5- (р-цианфенил)-5,6,7,8-тетрахидроимидазо[1,5-а]пиридин, и техни използвани във фармацията соли, получени чрез присъединяване на киселина.

Освен това изобретението се отнася до съединения с формула 1а, в която R_t означава водород, р-толуолсулфонилокси, бензолсулфонилокси, метилсулфонилокси, сулфо, амино, карбамоил, С₁-С₄-алкилкарбамоил или хидроксииминометил; и до 5,6,7,8-тетрахидросъединенията с формула lb, в която R₍ има значенията от формула 1а или означава халоген и Rj означава водород, С₍-С₄-алкил, бензил, халоген, С^-С^-алкокси, С]-С₄-алканоилокси, Cj-C^-алкилтио, бензилтио, 2-фенилетилтио, дифенилметилтио, фенилтио, С,-С₄алканоилтио, карбокси-Ц-С^-алкил, С]-С₄-алкоксикарбонил-С,-С₄-алкил или С₁-С₄алканоил; и до техни соли, използвани във фармацията.

От съединенията с формули 1а и lb особен интерес представляват съединенията с фор7 мули 1а и lb, в които R, означава карбамоил, и съединенията с формула lb, в която R₍ означава халоген.

От съединенията с формули 1а и lb се предпочитат освен това съединенията с фор- 5 мула 1а, в която R, означава водород, ртолуолсулфонилокси, бензолсулфонилокси, метилсулфонилокси, сулфо, амино или хидроксииминометил; и 5,6,7,8-тетрахидросъединенията с формула lb, в която R] е дефини- 10 рано както под формула la, a R, е водород; или където R( означава водород, халоген, ртолуолсулфонилокси, бензолсулфонилокси, метилсулфонилокси, сулфо, амино, карбокси, карбамоил, С^С^алкилкарбамоил, формил или 15 хидроксииминометил, a R₂ означава С₍-С₄алкил, бензил, халоген, Cj-C₄-алкокси, С,-С₄алканоилокси, С₁-С₄-алкилтио, бензилтио, 2фенилетилтио, дифенилметилтио, фенилтио, Ц-С^-алканоилтио, карбокси-С₍-С₄-алкил, С- 20 С₄-алкоксикарбонил-С!-С₄-алкил или С₍-С₄-алканоил и техни соли, използвани във фармацията.

Предпочитат се тези съединения съгласно изобретението, в които субституентът С₆Н₄- 25 R, е свързан с 5-та или 7-ма позиция на бицикличната пръстенова система, по-специално с 5-та позиция. В съединенията съгласно изобретението субституентът R₁ е свързан предимно в пара- или метапозиция, най-вече в 30 парапозиция на фениловия пръстен. Числото η в съединение с формула I* е предимно 1, 2 или 3, за предпочитане 1 или 2, най-вече 2. От съединенията съгласно изобретението се предпочитат ароматните, например тези с формула 35 I или 1а, пред съответните 7,8-дихидропроизводни. Най-предпочитани са съединенията с напълно хидриран пръстен, например с формула I* или lb.

Преди всичко се предпочитат описаните 40 в примерите съединения и техните соли, използвани във фармацията, освен това фармацевтичните препарати, съдържащи тези съединения, и тяхното използване като фармацевтични активни субстанции или за полу- 45 чаване на фармацевтични препарати.

Съединенията с формула I или 1*, които обхващат съединенията с формула 1а и lb, се получават по известен начин, като:

а) Съединение с формула II 50

или негово 4,5-дихидропроизводно се циклизира, за да се получи съединение с фор мула I, съответно - негово 7,8-дихидро производно.

б) Съединение с формула

където R₂, както е показано, може да бъде свързано с всеки въглероден атом, включително и с карбонилния въглероден атом, се циклизира, за да се получи 7,8-дихидродериват на съединение с формула I, където субституентът C₄H₄-R₁ е свързан в 5-та позиция.

в)/е) В съединение с формула

(УЛ) или в 7,8-дихидропроизводно с формула IV, където R,' означава съответно група, която може да се превърне в цианова, R₍' се превръща в цианова, за да се получи съединение с формула 1, негово 7,8-дихидропроизводно, съответно да се получи съединение с формула I*, където Rj означава циан.

д) Съединение с формула

V г-п

в което най-малко един от радикалите Rj' и Rj означава водород, а другият - радикал Rj, както е дефиниран във формула I*, и X] означава една отпадъчна група, и Rj' може да бъде свързан, както е дадено, с всеки въглероден атом, се циклизира, за да се получи съединение с формула I*, като субституентът C₆H₄-R₍ е свързан в 5-та позиция; или Xj означава групата - СН-СООН или нейн нисш алкилестер, R₂' е водород и R₂ е дефинирано както във формула I·, се циклизира, за да се получи съединение с формула I*, като субституентът C₄H₄-Rj е свързан в 5-та позиция, а

6-та позиция е заместена с карбоксиметил или нисш алкоксикарбонилметил.

е) Съединение с формула

в което субституентите C₄H₄-R_t и R₂ могат да бъдат свързани, както е показано, с всеки един въглероден атом или двата субституента - с един и същ въглероден атом, или двата - с различни въглеродни атоми, R_o означава NHзащитна група или водород и Х₂ означава отпадъчна група, се циклизира, за да се получи съединение с формула I·.

ж) Съединение с формула

където субституентите С₆Н₄^ и Rj, както е дадено, могат да бъдат свързани с всеки въглероден атом, включително и с карбонилния въглерод, или двата субституента - с един и същ въглероден атом, или двата - с различни въглеродни атоми, евентуално при редукционни условия, се циклизира, за да се получи 7,8-дихидродериват на съединение с формула I или в случай на редукционни условия съединение с формула I*.

з) Съединение, подобно на това с формула I, или негов 7,8-дихидродериват, или съединение, подобно на това с формула I*, което съдържа съответно в 1-ва и 2-ра позиция една допълнителна карбоксилна група, се декарбоксилира, за да се получи съединение с формула I, един негов 7,8-дихидродериват или съединение с формула I*; при което в изходните съединения с формули II до VII и IX символите n, R, и R₂ имат значенията, дадени във формули I и съответно I*; и/или съединение с формула I или негов 7,8-дихидродериват се редуцира до съответния 5,6,7,8-тетрахидродериват с формула I*, при което се извършва евентуално едновременна редукция на субституента R, и/или R₂ в друг субституент Rj и/или R₂; и/или съединение с формула 1*, в което R₂ означава карбоксигрупа се декарбоксилира, за да се получи съединение с формула I*, където Rj е водород; и/или едно получено съединение се превръща в друго съединение на изобретението, и/или една получена сол се превръща в свободно съединение или в друга сол, и/или едно получено свободно съединение се превръща в сол, и/или получена смес от изомери или рацемати се разделя на отделните изомери или рацемати, и/ или една енантиомерна смес, евентуално рацемат, се разделя на оптичните антиподи.

Съединенията с формула 1а или lb се получават предимно по следните начини.

а) Съединение с формула

в която Rj е дефинирано както във формула 1а, или 4,5-дихидродериват на това съединение се циклизира при кисели условия, за да се получи съединение с формула 1а или негов 7,8-дихидродериват.

б) За да се получи 7,8-дихидродериват на съединение с формула 1а, при алкални условия се циклизира съединение с формула

П—I

Ri в която Rj е дефинирано както във формула 1а.

в) В съединение с формула

в която R₍' означава радикал, който може да се превърне в циан или в 7,8-дихидродериват на това съединение, R^ се превръща в циан, за да се получи съединение с формула 1а или негов 7,8-дихидродериват.

г) Съединение с формула

в която R, и R₂ са дефинирани както във формула lb, a X, означава отпадъчна група, се циклизира в присъствие на основа, за да се получи съединение с формула lb.

д) Съединение с формула

в която R_t и R₂ са дефинирани както във формула lb, а Х₂ означава отпадъчна група, се циклизира в присъствие на основа, за да се получи съединение с формула lb.

е) В съединение с формула

Ri в която R,' означава радикал, който може да се превърне в циан, и Rj е дефиниран както във формула lb, радикалът R' се превръща в циан, за да се получи съединение с формула lb, в която R[ означава циан; и/или съединение с формула 1а или негов 7,8-дихидродериват се редуцира с водород в присъствие на катализатор за хидриране до съответния

5,6,7,8-тетрахидродериват с формула lb, и/или полученото съединение се превръща в друго съединение от изобретението, и/или получена сол се превръща в свободното съединение или в друга сол, и/или свободно съединение, съдържащо група, образуваща сол, се превръща в сол, и/или получена рацемична смес се раз дели на отделните енантиомери. Съединенията с формула 1а или lb могат да се получат и като в един вариант на метода д) се използват съединения с формула VIb, където свободната NH-група се защитава с NH-защитна група, както е дефинирано по-долу.

ж) Съединение с формула

се циклизира, евентуално при редукционни условия, за да се получи 7,8-дихидродериват на съединение с формула 1а, или в случай на редукционни условия да се получи съединение, аналогично на това с формула lb.

з) Декарбоксилира се съединение, аналогично на това с формула 1а, или 7,8-дихидродериват на това съединение, или съединение, аналогично на това с формула lb, което съответно съдържа допълнителна карбоксигрупа на 1 -ва или 3-та позиция, за да се получи съединение с формула 1а, негов 7,8-дихидродериват или съединение с формула lb.

Метод а). Циклизацията на формиламиновото съединение с формула II или Па се извършва предимно при условията, описани за циклизацията на 6-метил-2-метиламинопиридин до 5-метилимидазо[1,5-а] пиридин в J. Org. Chem., 40, 1210 (1975). Циклизацията при кисели условия може да се постигне предимно с киселина на Люис - полифосфорна киселина, фосфороксихлорид или полифосфатен естер.

Метод б). Циклизацията на формиловото съединение с формула III или Ша се провежда например при алкални условия. Приложение може да намери всяка основа, която присъединява бързо протони, например амин, като третичен амин, например тринисш алкиламин като триметиламин или триетиламин, цикличен третичен амин, например Nметилморфолин, бицикличен амидин като диазабициклоалкен, например 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-енили 1,5-диазабицикло[5.4.0]ундек-5-ен(ПВи), или основа от пиридинов тип като пиридин. Освен това подходящи са и неорганичните основи, например хидроксид на алкален или алкалоземен метал, например натриев, калиев или калциев хидроксид. Предпочитани основи са алкохолатите, например алкохолат на алкален метал като натриев или калиев метилат, етилат или третичен бутилат.

Циклизацията по методите а) и б) се провежда по принцип в инертни органични разтворители, като подходящи алкохоли, например метанол, етанол или изопропанол, кетони, например ацетон, етери, например диоксан или тетрахидрофуран, нитрили, например ацетонитрил, въглеводороди, например бензол или толуол, халогенирани въглеводороди, например метиленхлорид, хлороформ или тетрахлорметан, естери, например етилов естер на оцетната киселина, или амиди, например диметилформамид или диметилацетамид, и други. Реакционната температура е между стайна температура и точката на кипене на реакционната смес, предимно между 60°С и температурата на кипене на реакционната смес. Освен това циклизацията се извършва предимно под инертна атмосфера, по-специално под азотна атмосфера.

Метод в)/е). Радикалът R/ в съединението с формула IV, IVa, VII или Vllb, който може да се превърне в циан, е например водород, естерифицирана хидроксигрупа, халоген, например хлор, бром или йод, или сулфонилоксигрупа, например ртолуолсулфонилокси, бензолсулфонилокси или месилокси, сулфо, амино, карбокси, карбокси под формата на функционален дериват, например карбамоил, нисш алкилкарбамоил, като третбутилкарбамоил или халогенформил, например хлор- или бромформил, формил, формил под формата на функционален дериват, например хидроксииминометил, или халогенмагнезиева група, например йод-, бром- или хлормагнезий.

Съединенията с формула I, la, I* или 1Ь, в които R_t означава циан, могат да се получат, като се извършат следните превръщания.

Превръщането на съединение с формула IV, IVa, VII или Vllb, в които R,' е водород, в съединение с формула I, 1а или I* или lb се извършва например по известния метод на

C.Friedel, F.M.Crafts и P.Karrer чрез взаимодействие с хлорциан (C1CN) или бромциан или по метода на J.Houben и W.Fischer чрез взаимодействие например с трихлорацетонитрил.

При тези реакции се използва предимно стандартният катализатор алуминиев трихлорид, при което се отделя хлороводород или бромоводород, който се улавя чрез добавяне на основа, предимно някакъв амин, например триетиламин или пиридин.

Превръщането на съединение с формула IV, IVa, VII или Vllb, в които R₍' означава халоген, например бром, хлор или йод, в съединение с формула I, la, I* или lb се извършва например чрез взаимодействие на първите с някакъв цианид, например натриев или калиев цианид, по-специално меден(I) цианид. Предпочитани разтворители за тази реакция са пиридин, хинолин, дииметилформамид, 1метил-2-пиролидинон и хексаметилтриамид на фосфорната киселина. Предпочитат се високи температури, особено за флегмата на реакционната смес.

Превръщането на съединенията с формули IV, IVa, VII или Vllb, в които R/ е сулфонилоксигрупа, например паратолуолсулфонилокси, бензолсулфонилокси или мезилокси, в съединение с формула I, la, I* или lb се извършва например чрез реакция с цианид на алкален метал, предимно натриев или калиев цианид. Предпочитат се високи температури, особено за флегмата на реакционната смес.

Превръщането на съединение с формула IV, IVa, VII или Vllb, в които R/ означава аминогрупа, в съединение с формула I, la, I* или lb преминава през няколко етапа. Найнапред се образува диазониева сол чрез реакция на аминосъединението с нитрит на алкален метал, предимно калиев нитрит. Диазониевата сол може да взаимодейства според известната реакция на Сандмайер in situ например с мед (I) цианид или с цианиден комплекс с лабилни цианогрупи, предимно с калиев купроамониев цианид, или с каталитични количества от прясно утаен меден прах в присъствие на цианид на алкален метал, например натриев или калиев цианид. По-подробно тази реакция е описана в Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Thieme Stuttgart 1952, Vol. VIII.

Една карбоксигрупа R,' може да бъде превърната в циан например чрез реакция с хлорсулфонилизоцианат по метода на R.Graf, Angew. Chem. 80, 183 (1968). Предпочитан разтворител е диметилформамид; при тази реак11 ция се получава СО₂ и се утаява присъединителната сол диметилформамид на хлорсулфоновата киселина.

Превръщането на съединение с формула IV, IVa, VII или Vllb, в които R,’ означава карбоксигрупа под формата на функционално производно, например карбамоил, нисш алкилкарбамоил, например третбутилкарбамоил, в съединение с формула I, la, I* или lb се осъществява например със силно дехидратизиращо средство като фосфорпентоксид, фосфороксихлорид, фосген или оксалилхлорид.

Един халогенформилов радикал (= халогенкарбонил) R_t', например хлор- или бромформил, взаимодейства например с амоняк или с първичен или вторичен амин като метил- или диметиламин. Така полученият амид се превръща в нитрил с формула I, la, I* или lb, евентуално in situ, като се използва едно от посочените дехидратизиращи средства, например фосфорпентахлорид за незаместени амиди или фосфороксихлорид за моно- и динисш алкиламиди.

Дехидратирането се извършва преимуществено в присъствие на подходяща основа. Подходяща основа е например някакъв амин третичен амин като тринисш алкиламин, например триметиламин, триетиламин или етилдиизопропиламин, или Ν,Ν-динисш алкиланилин, например Ν,Ν-диметиланилин, или цикличен третичен амин, например N-нисш алкилморфолин като N-метилморфолин, или например основа от пиридинов тип като пиридин или хинолин.

Превръщането на формилова група в цианова се извършва например чрез превръщането на формиловата група в реактивен функционален дериват, например хидроксииминометил, и дехидратизирането на тази група до цианова. Подходящи дехидратизиращи средства са посочените неорганични дехидратизиращи средства, например фосфорпентахлорид, или предимно анхидриди на органични киселини, например анхидридите на нисши алканкарбонови киселини, например анхидридът на оцетната киселина.

Превръщането на формил в хидроксииминометил се извършва например чрез реакция с киселинно присъединителна сол на хидроксиламин, предимно с хидрохлорид.

Съединение с формула IV, IVa, VII или Vllb, в които Rj‘ означава формил, може да бъде превърнато директно в съединение с формула I, la, I* или lb, като взаимодейства например с О,М-бис-(трифлуорацетил)хидроксиламин в присъствие на основа, например пиридин, по метода на D.T. Mowry, Chem. Rev., 42, 251 (1948).

Превръщането на съединение с формула IV, IVa, VII или Vllb, в които R ’ означава халогенмагнезий, например йод- бром- или хлормагнезий, в съединение с формула I, 1а, I* или lb се постига, като магнезиевият халогенид взаимодейства с халогенциан или дициан. По време на тази реакция се образува магнезиев халогенид, например магнезиев хлорид, съответно магнезиев цианохалогенид, например магнезиев цианохлорид. “Гринардовото” съединение, където R₂’ означава халогенмагнезий, се получава по познат начин, например чрез реакция на съединение с формула IV, IVa, VII или Vllb, в които R,’ е халоген, например хлор, бром или йод, с магнезий например в сух етер.

Ако не е дадено друго, превръщането на съединението с формула IV, IVa, VII или Vllb в съединение с формула I, la, I* или lb се извършва предимно в инертен и особено в безводен разтворител или в смес от разтворители, например в амид на карбонова киселина - формамид, например диметилформамид, в халогениран въглеводород, например метиленхлорид, тетрахлорметан или хлорбензол, в кетон например ацетон, в цикличен етер, например тетрахидрофуран, в естер, например етилов естер на оцетната киселина, или в нитрил, например ацетонитрил, или в техни смеси, евентуално в присъствие на алкохол, например метанол или етанол, или вода, евентуално при понижена или повишена температура, например в температурен диапазон от -40 до 100°С, предимно между стайната температура и точката на кипене на реакционната смес, и евентуално под инертна атмосфера, например азотна атмосфера.

Метод г). В изходното вещество с формула V или Vb Xj означава отпадъчна група, предимно естерифицирана хидроксигрупа, например нисш алканоилокси като ацетокси, мезилокси, бензолсулфонилокси или толуолсулфонилокси, или най-вече халоген, например хлор или бром.

Подходяща основа е например хидроксидът на алкален или алкалоземен метал, например натриев, калиев или калциев хидроксид, бицикличен амидин, например 1,5-диазабицикло [5.4.0] ундек-5-ен, предимно алкохолат, например натриев или калиев метилат, етилат или третичен бутилат, амид на алкален метал, например литиев диизопропиламид, или хидрид на алкален метал, например натриев хидрид. Лко R₂ означава свободна или функционално модифицирана карбокси- или ацилова група, реакцията се облекчава значително и могат да се използват по-слаби основи, например третични амини като тринисш алкиламини, например триетиламин.

Циклизацията се извършва в апротен органичен разтворител, например в етер като диетилетер, диоксан или тетрахидрофуран, или в кетон, например ацетон, в амид, например диметилформамид или хексаметиламид на фосфорната киселина, или в смес от тези разтворители, евентуално и в смес на посочените разтворители с алкан, например п-хексан или петролеев етер. Реакционната температура е от -50 до 50°С, предимно между 10°С и стайната температура. Реакцията се провежда предимно под атмосфера на инертен газ, например аргон или азот.

Метод д). В изходно вещество с формула VI или VIb отпадъчната група Х₂ се дефинира предимно както отпадъчната група X, в метода г). Циклизацията се провежда предимно при използване на основа като третичен амин, както е дефиниран по-горе, например триетиламин, или без използване на основа. NH защитни групи (или блокиращи групи) R_o са предимно тринисш алкилсилил, например триметилсилил, нисш алканоил, например ацетил, диалкилкарбамоил, например диметилкарбамоил, или трифенилметил.

Метод ж). Нередукционната реакция се провежда предимно в присъствие на кисел катализатор, например р-толуолсулфонова киселина. Редукционната реакция на аминиране се провежда например с водород в присъствие на обикновен катализатор за хидриране, например Реней-никел, платина или паладий върху въглен, или с водорододоставящо вещество, например натриев цианоборхидрид.

Метод з). Декарбоксилирането може да се извърши с традиционните декарбоксилиращи вещества, например киселини като солна киселина, предимно при повишена температура.

Последващи операции. Съединението с формула I или 1а или неговият 7,8-дихидродериват може да бъде превърнато в деривати с по-висока степен на хидриране с формула I*, например в съответните 5,6,7,8-тетрахидродеривати с формула lb, чрез редукция, например с водород, в присъствие на катализатор за хидриране като платина или паладий при кисели условия, например в минерална киселина като солна киселина, или с паладий върху въглен при атмосферно налягане в инертен разтворител като етанол или етилов естер на оцетната киселина.

Освен това съединенията с формула I* или lb, където Rj означава карбокси, могат да се декарбоксилират, за да се получат други съединения с формула I* или lb, където R₂ е водород, като се използват традиционни методи за декарбоксилиране, например описаните по-горе при метод з). В съединенията с формула I* карбоксизаместителят Rj е свързан предимно към същия въглероден атом както и заместителят С.Н ,-R..

Съединението с формула I*, в която 5та позиция е монозаместена със заместител C_tH₄-R_p например съединение с формула lb или 1с, където означава водород, може допълнително да се замести при същия въглероден атом с една група Rj, като реагира при алкални условия с реактивен дериват на R,, например с нисш алкилхалогенид, арил-нисш алкилхалогенид или нисш алкилдисулфид. Подходящи основи са например алкоксиди на алкален метал, например калиев третичен бутоксид, амиди на алкални метали, например литиев диизопропиламид, или хидриди на алкални метали, например натриев хидрид.

Получаване на изходните съединения.

Съединения с формула II или Па са известни или, ако са нови, могат да се получат по известен начин, например като съединение с формула

където Rj и R₂ са дефинирани както във формула I или 1а, реагира с мравчена киселина или с нейно реактивно функционално производно, например анхидрид на мравчената и на оцетната киселина.

Съединенията с формула III и Ша се получават например, като съединение с формула V, в която Xj е хидрокси, п е 2 и R₂' е дефинирано както във формула V и означава предимно водород, a R₂ означава водород, или съединение с формула Vb, в която Xj означава хидрокси, a R₂ - водород, реагира например с диметилсулфоксид в присъствие на дехидратизиращо средство, например киселинни анхидриди като анхидриди на органични карбонови киселини, например алифатни или ароматни карбонови или дикарбонови киселини като анхидриди на нисши алканкарбонови киселини, по-специално анхидрид на оцетната киселина, смесени анхидриди на нисши алканкарбонови киселини или дикарбонови киселини с минерални киселини, например ацетилили оксалилхлорид, освен това анхидриди на неорганични киселини, най-вече на фосфорната киселина, например фосфорпентаоксид. Анхидридите, особено тези на органичните карбонови киселини, например оксалилхлорид, се използват предимно в съотношение приблизително 1:1 с диметилсулфоксид. Други дехидратизиращи или водоабсорбиращи средства са например карбодиимиди, предимно дициклохексилкарбодиимид, освен това диизопропилкарбодиимид или кетенимиди, например дифенил-Г4-р-толилкетенимин. Тези реактиви се използват предимно в присъствие на кисели катализатори като фосфорна киселина, пиридинтрифлуорацетат или пиридинфосфат. Серен триоксид може също да се използва като дехидратизиращо или абсорбиращо водата средство; обикновено се използва под формата на комплекс, например с пиридин. Накрая се добавя основа, предимно основа от посочените при метод в), например триетиламин.

Съединенията с формула IV и IVa се получават по подобен на описания метод.

Съединения с формула V и Vb са известни или, ако са нови, могат да се получат по известен начин, като например друго съединение с формула V и Vb, където X] е хидрокси, а Rj’ и Rj, съответно Rj, означават предимно водород, реагира с халогениращо средство или хидроксилната група се естерифицира с реак тивен функционален дериват на сулфонова или карбонова киселина. Реакцията с халогениращото средство, например с тионилхлорид или фосфорпентахлорид се провежда подобно на описания в патент US 4089955 метод за халогениране. Реакцията с реактивен функционален дериват на сулфонова или карбонова киселина, например със смесен анхидрид с минерална киселина, например метилхлорид, бензолсулфонилхлорид или р-толуолсулфонилхлорид или ацетилхлорид се провежда съгласно известните методи за естерифициране.

Съединенията с формула VI и VIb са известни или, ако са нови, се получават по известен начин, като например друго съединение с формула VI или VIb, където Х₂ е хидрокси, Rj и Rj са дефинирани както горе във формула I* или lb, и имидазол-NH групата евентуално е защитена с конвенционална аминозащитна група, например тринисш алкилсилил като триметилсилил, реагира с халогениращо средство или хидроксилната група се естерифицира с реактивен функционален дериват на сулфонова или карбонова киселина. Rj е предимно нисш алкил, найвече водород. Реакцията с халогениращото средство се провежда подобно на описания в патент US 4089955 метод за халогениране. Реакцията с реактивен функционален дериват на сулфонова или карбонова киселина, например със смесен анхидрид с минерална киселина, например мезилхлорид, бензолсулфонилхлорид или р-толуолсулфонилхлорид или ацетилхлорид, се провежда по известни методи за естерифициране.

Съединенията с формула VII и Vllb се получават предимно аналогично на методите

г) и д).

Съединенията с формула VIII и Villa са известни или, ако са нови, се получават по известен начин, например чрез хидриране на съединение с формула XV или XVa

в които R, и Rj са дефинирани както във формула I или 1а.

Хидрирането се извършва предимно в присъствие на катализатор, например плати14 на или паладий върху въглен, както и в присъствие на минерална киселина, например солна киселина.

Съединенията с формула V или Vb, в които Xj е хидрокси, са известни или, ако са 5 нови, се получават по известен начин, като съединение с формула чително и с карбонилния въглероден атом, и където R_o' означава предимно, както е дефинирана горе, конвенционална защитна NH група, например тринисш алкилсилил като триметилсилил, реагира с металоорганично съединение с формула

(XX).

в които η и Rj' са дефинирани както η и Rj във формула I*, R_o означава NH защитна група, както е дефинирана по-горе, например 15 диалкилкарбамоил като диметилкарбамоил, хидроксигрупата е защитена с конвенционална хидроксизащитна група, например триметилсилил, реагира със съединение с формула в която R₍ е дефинирано както във формула I или 1а.

Съединенията с формула XV и XVa могат да се получат например като съединение с формула

реагира най-напред с някакъвЪкислител, например пероцетна киселина, до съответния N-оксид. След това N-оксидът се обработва с в които R₍ е дефинирано както във формула I или la, R₂ е дефинирано както във формула lb и означава предимно водород, R₂ е дефинирано като R₂ във формула 1* и Х₃ озна- 30 чава отпадъчна група, например естерифицирана хидроксигрупа, като халоген, например хлор или бром или сулфонилокси, например мезилокси или р-толуолсулфонилокси.

Съединенията с формула VI и VIb, в ко- 35 ито Х₂ е хидрокси, R₂ е предимно нисш алкил, по-специално водород, и радикалът C^-R, е свързан със същия въглероден атом както групата Х₂, са известни или могат, ако са нови, да се получат по известен начин, например 40 като съединение с формула метилиращо средство, например диметилсулфат, 6-та позиция се замества с цианиден йон, например чрез използване на калиев цианид, и N-оксидът се превръща обратно в пиридиново производно.

Съединенията с формули XVII-XX1, XVIIa-XXIa и ХХа са известни или могат да се получат чрез прилагане на конвенционалните химични методи.

Съединенията с формула IX и IXb мо-

в които η и R₂ са дефинирани както във формула 1· или 1Ь и Rj означава най-вече нисш алкил, по-специално водород, като във фор- 50 мула XIX групата R₂ може да е свързана, както е показано с всеки въглероден атом, вклюгат да се получат например чрез следната последователност на синтез. Най-напред съединение с формула XIX или XIXa, където R₃ означава водород, се окислява с обикновен окислител, например КМпО₄, при което се получава съответната киселина, която евентуално може да бъде превърната по-нататък в съответния нисш алкилестер. Взаимодействието на последния или на свободната киселина със съединение с формула XX или с негов подходящ органометален еквивалент и отцепването на NH-защитната група води до съединения с формула IXb и IX, като в последните заместителят C_tH₄-R, е свързан с карбонилния въглерод.

Съединенията с формула VI и IX, където субституентът C₆-H₄-R₁ не е свързан със същия въглероден атом, на който е групата Х₂, съответно с карбонилния въглерод, могат да се получат например от съединения, аналогични на формула XVII, които в страничната си верига съдържат допълнителен радикал C₆H₄-R_r Това може да стане по известен метод, например чрез естерификация на хидроксигрупата, съответно нейното окисляване до формил. Изходните съединения, аналогични на формула XVII, могат да се получат чрез прилагане на известни химични методи.

Изходните съединения за метода з), които съдържат карбоксигрупа в 3-та или 1-ва позиция на бицикличната пръстенна система, могат да се получат, като съединение с формула VIII или Villa, съответно съединение, аналогично на тях, което съдържа допълнителна карбоксигрупа ва-позиция, взаимодейства например с нисш алкилестерхалогенид на оксаловата киселина, например етилестерхлорид на оксаловата киселина, съответно с мравчена киселина или нейно производно, например анхидрид на мравчената и оцетната киселина, и накрая пръстенът се затвори например с киселина на Люис като фосфороксихлорид.

В случай, че някои от посочените междинни продукти съдържат пречещи реактивни групи, например карбокси-, хидрокси-, амино, сулфо- или меркаптогрупи, те могат да бъдат временно защитени на всеки етап чрез лесно отцепващи се защитни групи. Изборът на защитна група за определена реакция зависи от различни фактори, например от вида на защитаваната функционална група, от структурата и стабилността на молекулата, в която се намира функционалната група, и от реакционните условия. Въвеждането и отцепването на защитни групи, които изпълняват тези условия, е известно и е описано в J.F.W.McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London, New York, 1973. Така например карбокси- и сулфогрупи могат да бъдат защитени като естери, например като незаместени или заместени нисши алкилестери като метилили бензилестер, като е възможно тези естерни групи да бъдат отново отцепени в меки, особено алкални условия. Амино- и хидроксизащитни групи, които могат в щадящи условия отново да бъдат отцепени, са например акрилрадикали, като евентуално заместен с халоген нисш алканоил, например формил или трихлорацетил, или органична силилгрупа, например тринисш алкилсилил като триметилсилил.

Соли на съединенията съгласно изобретението могат да се получат по известен начин. Те могат да се получат в съответствие с описаните в примерите методи. Киселинно присъединителни соли се получават по традиционен начин, като свободното съединение се обработва с киселина или подходящ анионообменител. Соли могат да се превърнат в свободни съединения по обичаен начин, като киселинно присъединителна сол се обработи с подходяща основа, например алкохолат като калиев третбутоксид. От друга страна, съединения съгласно изобретението, които съдържат кисели групи, например карбокси, могат да бъдат превърнати в соли по известен начин, като се обработят с основа, например с хидроксид или алкоксид на алкален метал, със сол на алкален или алкалоземен метал, например натриев хидрогенкарбонат, с амоняк или подходящ органичен амин. Свободните съединения могат да се получат, като солите се обработват с киселина. Вследствие на тясната връзка между съединенията в тяхната свободна форма и във формата на техни соли, по-горе и по-долу, под свободни съединения или техни соли по целесъобразност и по смисъл трябва да се разбират евентуално и съответните соли, съответно - свободните съединения.

В зависимост от избора на изходните вещества и използвания метод новите съединения могат да бъдат под формата на един от възможните изомери или като изомерни смеси. Така например в зависимост от присъствието и броя на хиралните въглеводородни атоми, те могат да съществуват като оптични изомери, т.е. антиподи, или като смеси от оптични изомери, например рацемати, или диастереомерни смеси.

Получени диастереомерни смеси могат да се разделят въз основа на физико-химичните различия на техните компоненти по известен начин, например чрез хроматография и/или фракционна кристализация.

Получените рацемати могат да се разделят по-нататък в оптични антиподи по известен начин, например чрез хроматография при използване на оптично активна стационарна основа, чрез прекристализация в оптично активен разтворител, с помощта на микроор16 ганизми или например чрез реакция на един кисел междинен продукт или краен продукт с оптично активна основа, която образува сол с рацемична киселина, и разделяне на така получените соли, например въз основа на тяхната различна разтворимост, на диастереомери, от които чрез въздействие с подходящи реактиви могат да се получат свободните антиподи. Основни рацемични продукти могат да се разделят на антиподи по същия начин, например чрез разделяне на техните диастереомерни соли, например чрез фракционна кристализация на d- или 1-тартрати.

Посочените реакции се провеждат по известни методи в присъствие или отсъствие на разредители, предимно в такива, които са инертни спрямо реактивите и ги разтварят, на катализатори, кондензационни или други посочени средства и/или на инертна атмосфера, при охлаждане, стайна температура или повишена температура, например в температурен интервал от -20 до +200°С, най-вече при точката на кипене на използваните разтворители, при нормално или повишено налягане. Предпочитаните разтворители, катализатори и реакционни условия са дадени в приложените примери.

Съединенията, включително и техните соли, могат да се получат под формата на техни хидрати или техните кристали могат да включват например разтворителя, използван за кристализация.

Изобретението се отнася също и до модификации на дадения метод, според които един междинен продукт, получен в някакъв етап на метода, се използва като изходен материал и останалите етапи на метода се провеждат или методът се прекъсва на някакъв етап, или според които при реакционните условия се образува изходен материал, или където един или няколко от изходните вещества се използват под формата на сол или на оптично чист антипод. По метода от изобретението се използват предимно такива изходни вещества, които водят до съединения, описани като особено ценни. Изобретението се отнася и до нови изходни вещества и методи за тяхното получаване.

Освен това изобретението се отнася и до фармацевтични препарати за ентерално и парентерално приложение. Тези препарати съдържат терапевтично действащи количества от съединение съгласно изобретението, самостоятелно или в комбинация с един или няколко фармацевтично приемливи носителя. Твърди или течни неорганични или органични вещества намират приложение като носители. Подходящи лекарствени форми, особено за перорално приложение, например дражета, таблетки или капсули, съдържат по-специално от 5 до 100 mg, най-вече около от 10 до 50 mg от съединението съгласно изобретението или от негова фармацевтично използваема сол заедно с фармацевтично използваеми носители.

Дневните дози на съединенията съгласно изобретението при бозайници в зависимост от вида и при хора в зависимост от възрастта, индивидуалното състояние и начина на подаване са приблизително от 0,1 до 100 mg/kg, най-вече от 0,5 до 50 mg/kg телесно тегло. При парентерално приемане, например интрамускулни или субкутанни инжекции или интравенозни инфузии, дозите в дадения обхват са общо взето по-ниски отколкото при ентерално приемане, например орално или ректално. Съединенията съгласно изобретението се приемат орално или ректално предимно под формата на таблетки, дражета, капсули или супозиториуми, парентерално - най-вече под формата на инжекционни разтвори, емулсии или суспензии или инфузионни разтвори.

Подходящи носители са най-вече пълнители като захар, например лактоза, захароза, манит или сорбит, целулозни препарати и/или калциеви фосфати, например трикалциев фосфат или калциев хидрогенфосфат, освен това свързващи вещества като нишесте, например нишесте от царевица, пшеница, ориз или картофи, желатин, трагант, метилцелулоза и/ или по желание разпадащи средства като посочените нишестета, освен това карбоксиметилнишесте, напречно омрежен поливинилпиролидон, агар, алгинова киселина или нейна сол като натриев алгинат. Помощни средства са най-вече регулиращи течливостта и хлъзгащи вещества, например силициева киселина, талк, стеаринова киселина или нейни соли като магнезиев или калциев стеарат, и/или полиетиленгликол. Дражетата могат да имат подходящи обвивки, които евентуално са резистентни спрямо стомашния сок, при което се използват между другото концентрирани захарни разтвори, които съдържат евентуално гума арабик, талк, поливинилпиролидинон, полиетиленгликол и/ или титанов диоксид, или лакови разтвори с подходящи органични разтворители или със смеси от разтворители, или, за да се получат резистентни на стомашния сок обвивки, разтвори на подходящи целулозни препарати като ацетилцелулозен фталат или хидроксипропилметилцелулозен фталат. Към обвивките на таблетките и дражетата могат да се прибавят багрила или пигменти, например за идентифициране или обозначаване на различни дози активна субстанция.

Други орално приложими фармацевтични препарати са капсули от желатин, както и меки затворени капсули от желатин и омекотител като глицерин или сорбит. Капсулите могат да съдържат активната субстанция под формата на гранулат, например в смес с пълнители като лактоза, свързващи вещества като нишесте и/или хлъзгащи средства като талк или магнезиев стеарат и евентуално стабилизатори. В меките капсули активната субстанция е предимно разтворена или суспендирана в подходящи разтворители като мастни масла, парафиново масло или течни полиетиленгликоли, като могат да се добавят и стабилизатори.

Като ректално приложими фармацевтични препарати се имат предвид супозиториуми, които се състоят от комбинация на активната субстанция със супозиториумна основна маса. Подходящи като супозиториумна основна маса са например естествените или синтетичните триглицериди, парафиновите въглеводороди, полиетиленгликолите или висшите алкохоли. Освен това могат да се използват и желатинови ректални капсули, които съдържат комбинация на активната субстанция с основна маса; като основни маси се използват например триглицериди, полиетиленгликоли или парафинови въглеводороди.

За парентерално подаване са подходящи най-вече суспензии на активната субстанция като маслени инжекционни суспензии или разтвори, като се използват подходящи липофилни разтворители като мастни масла, например сусамово масло, или синтетични естери на мастните киселини, например етилолеат, или триглицериди, или водни инжекционни суспензии или разтвори, които съдържат вещества, повишаващи вискозитета, например натриева карбоксиметилцелулоза, сорбит и/или декстран, и евентуално стабилизатори.

Фармацевтичните препарати съгласно изобретението могат да се получат по известен начин, например по конвенционалните методи на смесване, гранулиране, дражиране, конфекциониране, разтваряне или лиофилизиране. Така могат да се получат фармацевтични препарати за орално приложение като активната субстанция се комбинира с твърди носители, получената смес евентуално се гранулира и сместа, съответно гранулатът, ако е необходимо или желателно, се преработва на таблетки или дражета след добавка на подходящи помощни вещества.

Следващите примери илюстрират изобретението, без да го ограничават. Температурите са в градуси по Целзий, а частите са тегловни. Ако не е дадено друго, изпаряването на разтворителя се провежда при понижено налягане, най-вече от 20 до 130 mbar.

Пример 1. 5-(р-цианфенил)-5,6,7,8-тетрахидроимидазо (1 ,5-а) -пиридин-хидрохлорид. Към охладен до 0° разтвор на 8,1 g 5-(3-хлорпропил) -1 - (р-цианфенилметил) -1 Н-имидазол в 50 ml тетрахидрофуран се прибавя 7,0 g калиев трет-бутоксид като твърдо вещество на няколко порции. Сместа се разбърква 2 h при стайна температура, неутрализира се с 10% на оцетна киселина и се разпределя между метиленхлорид и вода. Органичната фаза се измива с вода, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява, при което се получава масло, което се разтваря в малко ацетон и се неутрализира с етерен хлороводород. След охлаждане се получава съединението от заглавието като бяло твърдо вещество; точка на топене 201203°.

Получаване на изходните вещества.

а) 1-диметилкарбамоил-4-(3-триметилсилилоксипропил)-1 Н-имидазол. Към суспензия на 51,8 g 4-(3-хидрокси-п-пропил)-1Нимидазол в 500 ml ацетонитрил, получена според II Farmaco, Ed. Sc. 29, 309 (1973), се прибавят 50,0 g триетиламин. След това към тази смес се добавя на капки 48,6 g диметилкарбамоилхлорид и сместа се вари 21 h под обратен хладник. Охлажда се до 0°, при което триетиламинхидрохлорид пада като утайка. Към тази смес се прибавят 50,0 g триетиламин и след това 54,0 g хлортриметилсилан. След това се разбърква още един час. Сместа се разрежда със същото количество етер и се филтрира. Филтратът се изпарява до масло, което се разбърква с етер и отново се филтрира, за да се отстрани още триетиламинхидрохлорид. Филтратът се изпарява и се получава съединението а) като масло.

б) 1 - (р-цианфенилметил) -5- (3-хидроксипропил)-1Н-имидазол. Разтвор на 97,0 g 1диметилкарбамоил-4-(3-триметилсилилоксипропил)-1Н-имидазол и 72,0 g 1-бромметил-4цианбензол в 500 ml ацетонитрил се вари 10 h под обратен хладник. Разтворът се охлажда в ледена баня до 0° и за няколко минути през него се прекарва амонячен газ. След това сместа се изпарява във вакуум, получава се полутвърда маса, която се разтваря в 500 ml IN солна киселина. Разтворът се оставя да престои 15 min при стайна температура и после се екстрахира с етер. рН на водната фаза се регулира на 9 с помощта на 50%-на натриева основа и накрая сместа се екстрахира с метиленхлорид. Метиленхлоридните екстракти се мият с вода, сушат се над натриев сулфат и се изпаряват, при което се получава полутвърда маса, която се стрива със студен ацетон. По този начин се получава съединението б) като бяло твърдо вещество с точка на топене 121-123°.

в) 5-(3-хлорпропил)-1-(р-цианфенилметил)-1Н-имидазол. Към разтвор на 5,2 g тионилхлорид в 80 ml метиленхлорид се прибавя на няколко порции 8,4 g 1-(р-цианфенилметил)-5-(3-хидроксипропил) -1 Н-имидазол като твърдо вещество. Скоростта на подаване се регулира така, че отделянето на газ да остане под контрол. След като се прибави цялото количество, разтворът се вари 1,5 h под хладник, после се охлажда с лед и се филтрира, при което се получава хидрохлоридът на съединението в) като жълто твърдо вещество с точка на топене 190-191°. Солта се разпределя между метиленхлорид и наситен разтвор от натриев хидрогенкарбонат. Органичните екстракти се измиват с вода, сушат се над натриев сулфат и се изпаряват, при което свободната основа се получава като масло.

Пример 2. 5-(р-цианфенил)-5,6,7,8-тетрахидроимидазо [ 1,5-а] -пиридин-хидрохлорид. Разтвор от 2,0 g 4-[4-хлор-4-(р-цианфенил)п-бутил] -1 Н-имидазол в 50 ml хлороформ се вари под азот в продължение на 4 h, охлажда се и се изпарява като се получава съединението от заглавието.

Получаване на изходните съединения.

а) 4- (3-формил-п-пропил) -1 -триметилсилилимидазол. Разтвор от 1,82 g 4-(3-етоксикарбонилпропил)-1 Н-имидазол в 30 ml тетрахидрофуран се обработва при 0° в продължение на 30 min с 0,5 g натриев хидрид (50% маслена дисперсия) и накрая 3 h при 0° с 1,45 ml триметилсилилхлорид. Реакционната смес се измива със студен 0,5 N разтвор от натриев хидрогенсулфат, суши се над натриев сулфат и се изпарява до сухо. Полученото масло се разтваря при -78°С под азот в 100 ml метиленхлорид и към него на капки се прибавя 12,82 ml диизобутилалуминиев хидрид (1,56 М). Реакционната смес се бърка 5 min при -78°С, след което реакцията се прекъсва чрез прибавяне на 1 ml метанол и след това 10 ml вода. Филтрира се през целит*. Органичната фаза се отделя, суши се над натриев сулфат и се изпарява, при което се получава съединението а).

б) 4-[4-(р-третичен бутиламинокарбонилфенил)-4-хидрокси-п-бутил]-1триметилсилилимидазол. Разтвор на 6,95 g ртрет-бутиламинокарбонилбромбензол се разтваря в 175 ml тетрахидрофуран при -70°С под азот и се прибавя на капки 20,1 ml разтвор на п-бутиллитий (2,7 М) в хексан. След 30 min реакционно време се прибавя бавно разтвор на 5,69 g 4-(3-формил-п-пропил)-1-триметилсилилимидазол в 10 ml тетрахидрофуран. Реакционната смес се загрява бавно до стайна температура, след което се прибавя 20 ml наситен разтвор на амониев хлорид. Органичната фаза се отделя, суши се над натриев сулфат и се изпарява, при което се получава съединението б).

в) 4-[4-хлор-4-(р-цианфенил)-п-бутил]1 Н-имидазол. Разтвор на 4,5 g 4[4-(р-третбутиламинокарбонилфенил)-4-хидрокси-п-бутил] -1-триметилсилилимидазол в 50 ml тионилхлорид се вари 1 h под обратен хладник, охлажда се и се изпарява. Остатъкът се разпределя между метиленхлорид и воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат. Органичната фаза се отделя, суши се над натриев сулфат и се изпарява, при което се получава съединението в).

Пример 3.5-(р-цианфенил)имидазо[1,5а] пиридин. Разтвор на 0,1 g 5-(р-трет-бутиламинокарбонил фенил) имидазо [ 1,5-а] пиридин в 3 ml толуол се обработва с 40 μ\ фосфорок19 сихлорид 5 h при 90°. Разтворителят се изпарява и остатъкът се разтваря при 0° в 30 ml хлороформ. Прибавя се леденостуден амонячен разтвор и органичната фаза се отделя, суши се над натриев сулфат и се изпарява. Остатъкът се хроматографира с етилов естер на оцетната киселина върху силикагел, при което се получава съединението от заглавието с точка на топене 117-118°С; съответният хидрохлорид се топи при 255-257°.

Пример 4. 5-(р-етоксикарбонилфенил) имидазо [ 1,5-а] пиридин. Разтвор на 9,8 g

2- (р-етоксикарбонил фенил) -6-формиламинометил пиридин и 11,15 g фосфороксихлорид в 26 ml толуол се загрява 15 h при 90°С. Разтворителят се изпарява и остатъкът се разтваря в 50 ml метиленхлорид, охлажда се до 0°С и се алкализира с излишък на леденостуден наситен амонячен разтвор. Органичната фаза се отделя, суши се и се изпарява. Твърдото вещество, което остава, се хроматографира с етилов естер на оцетната киселина като елуент върху 100 g силикагел, при което след прекристализация се получава съединението от заглавието с точка на топене 118-119°.

Получаване на изходните съединения.

а) 6-циан-2-(р-етоксикарбонилфенил)пиридин. 8,9 ml 40%-на пероцетна киселина се подава на капки към 14,08 g 2-(р-етоксикарбонилфенил)-пиридин така, че реакционната температура да бъде от 80 до 85°С. След приключване на добавянето реакционната смес се загрява 3 h при 90®С, след което се охлажда до стайна температура. Излишната пероцетна киселина се разрушава с воден разтвор на натриев сулфит. Разтворителят се изпарява, остатъкът се разтваря в метиленхлорид и се филтрира през целит*. След изпаряването се получава 2-(р-етоксикарбонил фенил) пиридин-Nоксид, който се обработва 3 h с 8,66 g диметилсулфат в 62 ml толуол при 90°С. Разтворителят се изпарява и остатъкът се разтваря в леденостудена смес от 8 ml вода и 9,3 ml 1N натриева основа. Бавно се прибавя разтвор на 13,64 g калиев цианид в 10 ml вода и реакционната смес се държи 24 h при 0°. Чрез екстрахиране с метиленхлорид, сушене над натриев сулфат и изпаряване на разтворителя се получава съединението a); 1R(CH₂C1₂)22OO cm’

б) 6-аминометил-2- (р-етоксикарбонилфенил) пиридин. 16,23 g 6-циан-2-(р-етокси карбонилфенил) пиридин се хидрират при атмосферно налягане в 254 ml метанол с 12,9 ml концентрирана солна киселина и 2,63 g 10% паладий върху въглен, докато се усвоят 2 моларни еквивалента водород. Добавя се 6,9 g натриев метоксид и катализаторът се филтрира. След изпаряване на разтворителя остатъкът се разтваря в 20 ml метиленхлорид и солите се отстраняват чрез филтриране. След изпаряване на разтворителя се получава твърдо вещество, което се прекристализира от хлороформ. То отговаря на съединението б); точка на топене 141-143°С.

в) 2-(р-етоксикарбонилфенил)-6формиламинометилпиридин. Разтвор на 0,76 g 6-аминометил-2-(р-етоксикарбонилфенил) пиридин в 10 ml мравчена киселина се загрява 15 h при 90°. Реакционната смес се охлажда до 0° и с излишък от наситен разтвор на амоняк се алкализира и екстрахира с хлороформ. Органичните екстракти се изсушават и изпаряват, при което се получава съединението в), което се прекристализира от толуол; точка на топене 119,5-120,5®С.

Пример 5. 5-(р-карбоксифенил) имидазо [ 1,5-а] пиридин. Разтвор от 1,18 g 5- (р-етоксикарбонилфенил) имидазо [1,5-а] пиридин в 10 ml етанол и 14 ml 1N натриева основа се вари 3h под обратен хладник, охлажда се и се изпарява. Остатъкът се разпределя между вода и етилов естер на оцетната киселина. Водната фаза се отделя и pH се регулира на

5. Твърдото вещество се филтрира, измива се с вода и се изсушава, при което се получава съединението от заглавието с точка на топене 308-310°С (разлагане).

Пример 6. 5- (р-трет-бутиламинокарбонилфенил)имидазо [1,5-а] пиридин. Към суспензия от 0,4 g 5-(р-карбоксифенил) имидазо [1,5-а]-пиридин в 40 ml метиленхлорид се добавят под азот при стайна температура 30 μ\ Ν,Ν-диметилформамид и накрая 0,16 ml оксалилхлорид. Реакционната смес се бърка, докато отделянето на газ се преустанови; след това се подава на капки 0,46 ml третбутиламин. След 90 min разбъркването се спира и се добавя 10 ml разтвор на натриев хидрогенкарбонат. Органичната фаза се отделя, изсушава се над натриев сулфат и се изпарява, при което се получава съединение от заглавието с точка на топене 128-131°С.

Пример 7.5-(р-цианфенил)-5,6,7,8-тет20 рахидроимидазо [ 1,5-а] пиридин-хидрохлорид. Разтвор на 1,13 g 5-(р-карбамоилфенил)-

5,6,7,8-тетрахидроимидазо [ 1,5-а] пиридин и 1,0 ml фосфороксихлорид в 30 ml хлороформ се вари под обратен хладник 15 h, охлажда се и след добавяне на толуол се изпарява. Полученото масло се разтваря в 30 ml метиленхлорид, охлажда се до 0°С и реагира с 30 ml леденостуден 50%-ен разтвор на амоняк. Органичната фаза се отделя, изсушава се и се изпарява до масло. Чрез филтриране през 20 g силикагел с етилестер на оцетната киселина като елуент се получава свободното съединение от заглавието, което се разтваря в 20 ml ацетон и се обработва с 1,2 ml 3N етерен хлороводород. По този начин се получава съответният хидрохлорид с точка на топене 209210°С.

Пример 8. 5-(р-етоксикарбонилфенил)-

5,6,7,8-тетрахидроимидазо [ 1,5-а] пиридинхидрохлорид. Разтвор на 2,0 g 5-(р-етоксикарбонилфенил)имидазо[1,5-а]пиридин в 120 ml безводен етанол, който съдържа 30 ml концентрирана солна киселина, се хидрира с 1,0 g 10%-ен паладий върху въглен при налягане на водорода 2,76 бара и температура 60°С в продължение на 4 h. Катализаторът се филтрира и разтворителят се изпарява, при което се получава твърдо вещество, което се прекристализира от изопропанол и етер и отговаря на съединението от заглавието, точка на топене 164-166’С.

Пример 9. 5-(р-карбоксифенил)-5,6,7,8тетрахидроимидазо [ 1,5-а] пиридин. Разтвор на 0,66 g 5-(р-етоксикарбонилфенил)-5,6,7,8-тетрахидроимидазо [ 1,5-а] пиридин в 8,0 ml етанол и 8,0 ml 1N натриева основа се вари 3h под обратен хладник, охлажда се и се изпарява. Остатъкът се разпределя между вода и етилестер на оцетната киселина. С концентрирана сярна киселина pH на водната фаза се регулира на 5, твърдото вещество се филтрира и суши на въздух. То отговаря на съединението от заглавието с точка на топене 309-310°С (разлагане).

Пример 10. 5-(р-карбамоилфенил)-

5,6,7,8-тетрахидроимидазо [ 1,5-а] пиридин. Разтвор на 5,42 g 5-(р-карбоксифенил)-5,6,7,8тетрахидроимидазо[1,5-а] пиридин в 75 ml тионилхлорид се вари 30 min под обратен хладник и след добавяне на толуол се изпарява. Остатъкът се разтваря в метиленхлорид, ох лажда се до 0°С и се обработва с амонячен газ, докато разтворът се насити. Реакционната смес се бърка 10 min под амонячна атмосфера и полученото твърдо вещество се събира чрез филтриране, при което се получава съединението от заглавието с точка на топене 181183’С. Ако то се обработи с 1 моларен еквивалент фумарова киселина, разтворена в етанол, се получава съответният фумарат с точка на топене 164-166’С (разлагане).

Пример 11. 5-(р-толил)-5,6,7,8-тетрахидроимидазо [ 1,5-а] пиридин-хидрохлорид. Разтвор на 0,36 g 5-(р-хидроксиметилфенил)имидазо-[1,5-а] пиридин в 25 ml етанол и

6,4 ml концентрирана солна киселина се хидрира с 0,15 g 10%-ен паладий върху въглен при налягане на водорода 2,76 bar и температура 60°С в продължение на 4 h. Реакционната смес се филтрира и се изпарява и остатъкът се разпределя между метиленхлорид и разтвор на натриев хидрогенкарбонат. Органичната фаза се суши над натриев сулфат и се изпарява до масло, което се пречиства чрез препаративна слойна хроматография върху силикагел с етилов естер на оцетната киселина. Съответният хидрохлорид, т.е. съединението от заглавието, се получава чрез обработка с

1,1 моларни еквивалента хлороводород в ацетон; точка на топене 173-175’С.

Пример 12. 5-(р-хидроксиметилфенил)имидазо[1,5-а] пиридин. 1 g 5-(р-етоксикарбонилфенил) имидазо [ 1,5-а] пиридин се разтваря под азот при -78°С в 26 ml метиленхлорид, след което се прибавя на капки 6,6 ml диизобутилалуминиев хлорид в толуол (11,4 mmol). След 1 h разбъркване се добавя 1,5 ml метанол, студената баня се отстранява и се прибавя 15 ml вода. Солите се отфилтрират, органичната фаза се суши над натриев сулфат и се изпарява, при което се получава съединението от заглавието с точка на топене 137-138’С.

Пример 13. 5-(р-цианфенил)-7,8-дихидроимидазо[1,5-а] пиридин. Разтвор на 0,24 g

5- (р-цианфенилметил) -5- (2-формилетил) -1Нимидазол в 10 ml безводен етанол се вари заедно с 20 mg калиев трет-бутоксид в продължение на 2 h под азот под обратен хладник, охлажда се и се изпарява, при което се получава съединението от заглавието.

Получаване на изходното съединение.

а) 1-(р-цианфенилметил)-5-(2-формилетил)-1 Н-имидазол. Разтвор на 0,14 ml диметилсулфоксид в 5 ml метиленхлорид се охлажда с азот до -78°С, след това се прибавя на капки 0,1 ml оксалилхлорид. След 30 min се прибавя бавно разтвор от 0,24 g 1-(р-цианфенилметил) -5- (3-хидроксипропил) -1 Н-имидазол в 1 ml метиленхлорид и 0,2 ml диметилсулфоксид. Реакционната смес се бърка 2 h при -78°С, след това бавно се прибавя 1 10 ml триетиламин. Реакционната смес се оставя да се затопли бавно до стайна температура, разрежда се с 30 ml метиленхлорид и се промива три пъти с 10 ml вода. Органичната фаза се суши над натриев сулфат и се изпарява, 15 при което се получава съединението а) под формата на масло; NMR (60 ΜΗζ): β 5,15 (s, 2Н),

9,65 (s, 1Н).

Пример 14.5-(р-цианфенил)-5,6,7,8-тетрахидроимидазо [ 1,5-а] пиридин. Разтвор на 1,6 20 g 5- (р-цианфе нил) - 7,8 -дихидроимидазо [1,5а] пиридин в 50 ml етилов естер на оцетната киселина се хидрира при атмосферно налягане с 0,2 g 5%-ен паладий върху въглен, докато се поеме теоретичното количество водород. 25 Катализаторът се отфилтрира, а разтворителят се изпарява, при което се получава съединението от заглавието с точка на топене 117118°С.

Пример 15. 5-(р-цианфенил)-5,6,7,8-тет- 30 рахидроимидазо[1,5-а] пиридин. Разтвор на 54 mg 5-(р-цианфенил)имидазо[1,5-а] пиридинхидрохлорид в 5,0 ml метанол се хидрира при стайна температура и атмосферно налягане с 0,1 g 10%-ен паладий върху въглен в продъл- 35 жение на 30 min. Катализаторът се отфилтрира и се добавя 0,21 ml IN натриева основа. Филтратът се изпарява, разтваря се в 10 ml метиленхлорид и се филтрира през целит*. След изпаряване се получава масло, което се хро- 40 матографира с етилов естер на оцетната киселина върху силикагел, при което се получава съединението от заглавието с точка на топене 117-118°С.

Пример 16. 5-(р-цианфенил)-5,6,7,8-тет- 45 рахидроимидазо[1,5-а] пиридин. Разтвор на 85 mg 5- (р-бромфенил) -5,6,7,8-тетрахидроимидазо [1,5-а]-пиридин и 74 mg мед(1) цианид в 1 ml Ν,Ν-диметилформамид се загрява под азот 11 h при 120°С. Реакционната смес се охлажда, 50 разрежда се с 10 ml вода и се екстрахира с етилов естер на оцетната киселина.

Органичните екстракти се сушат над натриев сулфат и се изпаряват. Полученото масло се хроматографира с етилов естер на оцетната киселина върху силикагел и се получава съ5 единението от заглавието с точка на топене 117-118°С.

Пример 17. 5-(р-бромфенил)-5,6,7,8тетрахидроимидазо[1,5-а] пиридин. Разтвор на литиев диизопропиламид, получен при 0°С от 0,12 ml диизопропиламин и 0,33 ml п-бутиллитий (2,5 М) в 2 ml тетрахидрофуран под азот, се прибавя към разтвор от 0,13 ml Ν,Ν,Ν’,Ν’-тетраметилетилендиамин и 0,124 g 1 - (р-бромбензил) -5- (3-хлорпропил) -1 Н-имидазол в 2 ml тетрахидрофуран при -78°С. Реакционната смес се бърка 3,5 h, реакцията се прекъсва при -78°С чрез прибавяне на наситен разтвор на амониев хлорид и сместа се екстрахира с метиленхлорид (3 х 10 ml). Органичните екстракти се сушат над натриев сулфат и се изпаряват, при което се получава съединението от заглавието, което се пречиства чрез превръщане в съответния хидрохлорид; точка на топене 216°.

Получаване на изходните съединения.

а) 1 - (р-бромбензил) -5- (3-хидроксипропил) -1 Н-имидазол. Разтвор от 11,2 g 1-диметилкарбамоил-4-(3-триметилсилилоксипропил)-1 Н-имидазол и 12,49 g р-бромбензилбромид в 110 ml ацетонитрил се вари 24 h под обратен хладник. Разтворът се охлажда до 0°С и след това 5 min през реакционната смес се прекарва амонячен газ. След още 45 min престой при стайна температура разтворителят се изпарява. Остатъкът се разтваря в 100 ml 1N солна киселина и се екстрахира с 50 ml етер. Водната фаза се регулира на pH 8 и се екстрахира с етилов естер на оцетната киселина (5 х 50 ml). Органичните екстракти се мият с вода, сушат се над натриев сулфат и се изпаряват. Полученото масло се хроматографира върху 530 g силикагел с етилов естер на оцетната киселина:метанол:наситен амонячен разтвор: (90:5:5), при което се получава заглавното съединение а) под формата на масло; NMR:0 5,00 (s, 2Н).

б) 1-(р-бромбензил)-5-(3-хлорпропил) 1 Н-имидазол. 1 - (р-бромбензил) -5- (3-хидроксипропил)-1 Н-имидазол се обработва с тионилхлорид аналогично на метода, описан в пример 1с), като при това се получава съединението б) от заглавието.

Пример 18. 5-(р-цианфенил)-5,6,7,8тетрахидроимидазо [ 1,5-а] пиридин. Разтвор на 2,01 g 5-(р-формилфенил)-5,6,7,8-тетрахидроимидазо(1,5-а]-пиридин и 0,96 g азотоводородна киселина в 30 ml бензол се държи при стайна температура чрез външно охлаждане, докато се прибави на капки 0,8 ml концентрирана сярна киселина. Реакционната смес се бърка 2 h и после се неутрализира. Органичната фаза се отделя, суши се над натриев сулфат и се изпарява, като при това се получава масло, което се хроматографира с етилов естер на оцетната киселина върху силикагел. По този начин се получава съединение от заглавието; точка на топене 117118°С.

Пример 19. 5-(р-хидроксиметилфенил) -

5.6.7.8- тетрахидроимидазо[1,5-а] -пиридин. Разтвор на 0,40 g 5-(р-етоксикарбонилфенил)-

5.6.7.8- тетрахидроимидазо(1,5-а]пиридин в 20 ml метиленхлорид се охлажда под азот до 70°С и след това се подава на капки 4,0 ml 1,53 М разтвор на диизобутилалуминиев хидрид. Реакционната смес се затопля до стайна температура, реакцията се прекъсва чрез прибавяне на 3,2 ml метанол и 15 ml вода и се филтрира през целит*. Фазите се разделят, органичната фаза се суши над натриев сулфат и се изпарява, при което се получава съединението от заглавието с точка на топене 142145’С.

Пример 20.5-(р-формилфенил)-5,6,7,8тетрахидроимидазо[1,5-а]пиридин. Разтвор на 0,16 ml диметилсулфоксид в 16 ml метиленхлорид се охлажда под азот до -70°С и след това се прибавя на капки 0,17 g оксалилхлорид. Реакционната смес се бърка 30 min, след това бавно се прибавя 0,24 g 5-(р-хидроксиметилфенил) -5,6,7,8-тетрахидроимидазо- [1,5а] пиридин, разтворен в 4 ml метиленхлорид. Реакционната смес се бърка 2 h при -70°С, след това се прибавя на капки 0,8 ml триетиламин и реакционната смес се оставя да се загрее бавно до стайна температура. Сместа се разрежда с 20 ml метиленхлорид, промива се с това, суши се над натриев сулфат и се изпарява, при което се получава съединението от заглавието, което се пречиства чрез превръщане в съответния фумарат; точка на топене 131°С.

Пример 21. 5-(р-цианфенил)-5-метилтио-5,6,7,8-тетрахидроимидазо- [1,5-а] пири дин-хидрохлорид. Разтвор на литиев диизопропиламид се приготвя с 0,6 ml п-бутиллитий (2,5 М) и 0,15 g диизопропиламин в 5 ml сух тетрахидрофуран при 0°С под азот. Същият се прибавя при -78°С към 0,29 g 5-(р-цианфенил) -5,6,7,8-тетрахидроимидазо [ 1,5-а] -пиридин в 10 ml тетрахидрофуран. Реакционната смес се бърка 30 min, след това се прибавя на капки 0,14 g диметилсулфид. След 30 min охлаждането се прекъсва, реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура и реакцията се прекъсва чрез прибавяне на 10 ml наситен разтвор на амониев хлорид. Фазите се разделят и органичната фаза се промива със студена 1N солна киселина. Водната фаза се неутрализира и се екстрахира с етилов естер на оцетната киселина. Органичните екстракти се сушат над натриев сулфат и се изпаряват до масло, което се хроматографира с 5% изопропанол в етилов естер на оцетната киселина над силикагел. Полученото масло се разтваря в ацетон и се обработва с 0,1 ml 4N етерен хлороводород, при което се получава съединението от заглавието с точка на топене 204-205°С.

Пример 22. 5-(р-цианфенил)-5-етоксикарбонил-5,6,7,8-тетрахидроимидазо-[1,5а] пиридин. Съединението се получава по аналогичен начин, както е описано в пример 21, чрез реакция на 5-(р-цианфенил)-5,6,7,8-тетрахидроимидазо ] 1,5-а] пиридин с етилов естер на хлормравчената киселина.

Пример 23. 5-(р-цианфенил)-5,6,7,8тетрахидроимидазо [1,5-а] пиридин. Разтвор на

1,65 g 5-(р-цианфенил)-5-етоксикарбонил-

5,6,7,8-тетрахидроимидазо[1,5-а]пиридин в 10 ml метанол, който съдържа 0,2 g натриев хидроксид, се бърка 3 h при стайна температура, след което се прибавя 5 ml 1N солна киселина. Реакционната смес се вари 1 h под обратен хладник, охлажда се и се изпарява, при което се получава съединението от заглавието; точка на топене 117-118°С.

Получаване на изходните съединения.

а) Разтвор на 1,9 g етилов естер на рцианфенилоцетната киселина в 50 ml диглим се прибавя към смес от 0,48 g натриев хидрид (50% маслена дисперсия) в 10 ml диглим. Реакционната смес се бърка 2 h при стайна температура, охлажда се до 0°С и към нея се прибавя 1,75 g N-бромсуксинимид, разпределени на няколко порции. Разтворителят се из23 парява под висок вакуум, а остатъкът се хроматографира с етер върху 50 g силикагел, при което се получава етилов естер на а -бром-рцианфенилоцетната киселина.

б) Разтвор на 97,0 g 4-(3-триметилсилилоксипропил) -1Н -имидазол-1 - N, N-диметил карбоксамид и 72,0 g етилов естер на -бромр-цианфенилоцетната киселина в 500 ml ацетонитрил се вари 10 h под обратен хладник. Разтворът се охлажда на ледена баня до 0°С и 10 няколко минути се вкарва амонячен газ. Сместа се изпарява под вакуум, при което се получава остатък, който се разтваря в 500 ml 1N солна киселина. Разтворът се оставя 15 min при стайна температура и след това се екстрахира с етер. 15 pH на водната фаза се регулира на 9 посредством 50%-на натриева основа и сместа се екстрахира с метиленхлорид. Метиленхлоридните екстракти се промиват с вода, сушат се над натриев сулфат и се изпаряват, при което се 20 получава 1-( -етоксикарбонил-р-цианбензил)1 Н-имидазол-5-пропанол.

в) Към разтвор на 5,75 g тионилхлорид в 80 ml метиленхлорид се прибавя на порции

8,4 g 1 - (α-етоксикарбонил-р-цианбензил) -1Н- 25 имидазол-5-пропанол като твърдо вещество. След тази добавка разтворът се вари 1,5 h под обратен хладник, охлажда се в ледена баня и се филтрира, при което се получава 5-(3-хлорпропил) -1 - ( α-етоксикарбонил-р-цианбензил) - 30 1 Н-имидазол-хидрохлорид. Солта се разпределя между метиленхлорид и наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат. Органичните екстракти се промиват с вода, сушат се над натриев сулфат и се изпаряват, при което се по- 35 лучава свободната основа.

г) Разтвор на 8,1 g 5-(3-хлорпропил)-1(α-етоксикарбонил-р-циан-бензил) -1 Н-имидазол в 50 ml тетрахидрофуран се охлажда до 0°С в ледена баня. Към него се прибавя на 40 няколко порции 8,0 g калиев трет-бутоксид като твърдо вещество. Сместа се бърка 2 h при стайна температура, неутрализира се с 10%-на оцетна киселина и се разпределя между метиленхлорид и вода. Органичната фаза се про- 45 мива с вода, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява, при което се получава масло, което се разтваря в малък обем ацетон и се неутрализира с етерен хлороводород. Твърдото вещество се събира и се получава 5-(р-цианфе- 50 нил) -5-етоксикарбонил-5,6,7,8-тетрахидроимидазол [ 1,5-а] -пиридин.

Пример 24. 5-(р-цианфенил)-5,6,7,8тетрахидроимидазо]1,5-а] пиридин. Разтвор на 2,13 g 5-(р-аминофенил)-5,6,7,8-тетрахидроимидазо[1,5-а] -пиридин в 4 ml концентрира5 на солна киселина и 10 ml вода се охлажда в ледена баня, след което бавно се прибавя разтвор на 0,78 g натриев нитрит в 2 ml вода. Тази смес се подава през фуния с кранче към леденостуден разтвор на 3,0 g меден(I) цианид в 10 ml разтвор, при което температурата се поддържа между 30 и 40°С. Реакционната смес се загрява 1 h на парна баня, охлажда се и pH се регулира на 9. Органичните екстракти се сушат над натриев сулфат, изпаряват се и остатъкът се хроматографира с етилов естер на оцетната киселина върху силикагел, при което се получава съединението от заглавието.

Пример 25. 5-(р-аминофенил)-5,6,7,8тетрахидроимидазо[1,5-а] пиридин. Разтвор на 2,42 g 5-(р-карбоксифенил)-5,6,7,8-тетрахидроимидазо-[1,5-а] пиридин в 100 ml етилендихлорид се обработва с 6 ml концентрирана сярна киселина. Реакционната смес се загрява до 40°С, след това се прибавя на капки 6 ml азотоводородна киселина (2 М в етилендихлорид) . След като спре отделянето на газ, реакционната смес се изпарява. Остатъкът се разтваря във вода и pH се регулира на 10. Водната фаза се екстрахира с метиленхлорид (3 х 30 ml). Органичните екстракти се сушат над калиев карбонат и се изпаряват, при което се получава съединението от заглавието.

Пример 26. Изработват се 10 000 таблетки, които съдържат по 10 mg активна субстанция.

Състав 5-(р-цианфенил)-5,6,7,8-тетрахидроимидазо[1,5-а] пиридин млечна захар царевично нишесте полиетиленгликол магнезиев стеарат очистена вода

Метод.

Всички прахообразни компоненти се пресяват през сито с големина на отворите 0,6 mm. След това активната субстанция, млечната захар, магнезиевият стеарат и половината от нишестето се смесват в подходящ смесител. Другата половина на нишестето се

100,00 g 2535,00 g 125,00 g 6.000 150,00 g 40,00 g quantum satis суспендира в 65 ml вода и суспензията се прибавя към кипящ разтвор на полиетиленгликол в 260 ml вода. Получената паста се прибавя към прахообразните компоненти и евентуално с добавяне на повече вода се гранулира. Гранулатьт се суши през нощта при 35°С, прекарва се през сито с големина на отворите 1,2 mm и се пресува на таблетки, които имат бразда за счупване.

Пример 27. Изработват се 1000 капсули, които съдържат по 20 mg активна субстанция.

Състав

5-(р-цианфенил)-5,6,7,8-тетрахидроимидазо- [1,5-а] пиридин 20,00 g млечна захар 207,00 g модифицирано нишесте 80,00 g магнезиев стеарат 3,00 g

Метод.

Всички прахообразни компоненти се пресяват през сито с големина на отворите 0,6 mm. След това активната субстанция се смесва в подходящ смесител най-напред с магнезиев стеарат и след това с млечната захар и нишестето, докато се хомогенизира. Капсули от твърд желатин № 2 се напълват с по 310 mg от получената смес, като се използва машина за пълнене на капсули.

Съответно на примерите 26 и 27 се изработват таблетки и капсули, които съдържат около 10 до 100 mg от други съединения съгласно изобретението, например от всяко друго съединение, описано в примерите.

Пример 28. Разтвор на 0,52 g 5-(р-хидроксиметилфенил) -имидазо [ 1,5-а] -пиридин в 10 ml метиленхлорид се вари с 5,2 g активиран манганов диоксид 24 h под обратен хладник. Прибавят се още 5,2 g манганов диоксид и реакционната смес се вари още веднъж 6 h, след което се филтрира. След изпаряване на разтворителя се получава 5-(р-формилфенил) имидазо [1,5-а] пиридин; точка на топене 144-146°С.

Пример 29. Разтвор на 0,18 g 5-(р-карбоксифенил) имидазо [1,5-а] пиридин-хидрохлорид в 5 ml тионилхлорид се вари 30 min под обратен хладник, след което се изпарява до сухо. Полученото масло се разтваря в 10 ml метиленхлорид и в разтвора се вкарва амонячен газ в продължение на 1 h при 0°С. Разтворът се промива с вода и се суши над натриев сулфат. След изпаряване се получава

-(р-карбамоилфенил) имидазо -[1,5а] пиридин; точка на топене 228-230°С (разлагане).

Пример 30. Разтвор на 3,13 g 4-[3-(4трет-бутиламинокарбонил фенил)-3-хлорпроп-

1-ил] -1-тритилимидазол в 150 ml ацетонитрил се вари 15 h под обратен хладник, охлажда се и се прибавя 150 ml метанол. Реакционната смес се вари още 15 h, след което се изпарява до сухо. Остатъкът се разпределя между етер и вода. Етерната фаза се отделя, промива се с IN НС1 (2 х 15 ml). Обединените водни екстракти се регулират на рН 8 и се екстрахират с метиленхлорид. Метиленхлоридният екстракт се суши над натриев сулфат, филтрира се и се изпарява до бяла пяна. След прекристализиране от етер се получава 1,30 g 5Н-5-(4-третбутиламинокарбонилфенил)6,7-дихидропироло[1,2-с]имидазол; точка на топене 136-139°С.

Получаване на изходните съединения.

а) Разтвор на 6,0 g метилов естер на 3(1Н-имидазол-4-)пропионова киселина и 11 ml триетиламин в 31 ml диметилформамид се обработва с разтвор на 9,65 g трифенилметилхлорид в 110 ml диметилформамид под азот в продължение на 2 h при стайна температура. Реакционната смес се изсипва върху 700 g лед, полученото твърдо вещество се събира чрез филтриране и се прекристализира от етер, при което се получава 13,83 g метилов естер на 3(1-тритилимидазол-4-ил)пропионова киселина; NMR (CDCip β - 2,75 (m, 4Н), 3,05 (s, ЗН),

6,5-7,5 (m, 17Н).

б) Разтвор на 44,4 mmol диизобутилалуминиев хидрид в 29 ml толуол се прибавя при -72°С под азот към разтвор на 8,79 g метилов естер на 3-(1-тритилимидазол-4-ил)пропионова киселина в 175 ml метиленхлорид. След 5 min реакцията се прекъсва чрез прибавяне на 14 ml метанол и след това на 90 ml вода. Реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура и се филтрира през целит*. Органичната фаза се отделя, суши се над натриев сулфат и се изпарява до жълто масло, което се хроматографира с етер върху 280 g силикагел; получава се 4,13 g 3-(1-тритилимидазол-4-ил) пропионов алдехид като масло. IR (CDClj); 2830, 2740, 1730 cm-'.

в) Разтвор на 25 mmol n-бутиллитий в 10 ml хексан се прибавя на капки при -70°С и под аргон към разтвор на 3,19 g N-трет-бутил-4-бром-бензамид в 250 ml тетрахидро25 фуран. След 30 min бавно се прибавя разтвор на 3,74 g 3-(1-тритилимидазол-4-ил)пропионалдехид в 100 ml тетрахидрофуран. Реакционната смес се бърка 30 min при -70°С, след това се оставя да се затопли до 25°С, бър- 5 ка се 2,5 h при 25° и реакцията се прекъсва чрез подаване на излишък на наситен разтвор на амониев хлорид. Водната фаза се отделя и се екстрахира с метиленхлорид (2 х 100 ml). Обединените органични фази се сушат над нат- 10 риев сулфат и се изпаряват. Остатъкът се хроматографира с 5:1 етер:етилов естер на оцетната киселина върху 220 g силикагел, при което се получава 4-[3-(4-трет-бутиламинокарбонилфенил) -3-хидроксипроп-1 -ил] -1 -трити- 15 лимидазол като масло. IR (СН₂С1₂): 1660 сит'.

г) Разтвор на 3,21 g 4-[3-(4-трет-бутиламинокарбонилфенил) -3-хидроксипроп-1 -ил] 1 -тритилимидазол и 1,5 ml тионилхлорид в 50 ml метиленхлорид се вари 1 h под обратен 20 хладник, охлажда се и се излива в 50 ml леденостуден разтвор на натриев хидрогенкарбонат. Органичната фаза се отделя, суши се над натриев сулфат, при което се получава 4-[3-(4трет-бутиламинокарбонилфенил) -3-хлорпроп- 25

1-ил] -1-тритилимид-азол като бяла пяна. NMR (CDC1₃): β = 1,45 (s, 9Н), 4,30 (t, J - 6,0 Hz, 2H).

Пример 31. Разтвор на 1,25 g 5Н-5-(4трет-бутиламинокарбонилфенил) -6,7-дихидро- 30 пироло[1,2-с]-имидазол в 10 ml тионилхлорид се вари 1 h под обратен хладник, охлажда се и се изпарява. Остатъкът се разтваря при 0° в 10 ml хлороформ и бавно се прибавят 10 ml леденостуден воден разтвор на амоняк. Водната фа- 35 за се отделя, екстрахира се с хлороформ (3 х 20 ml) и обединените органични екстракти се сушат над натриев сулфат. След филтруване, изпаряване и хроматографиране с 5%-ен воден амонячен разтвор в етилов естер на оцет- 40 ната киселина върху 45 g силикагел се получава масло, което се обработва с един моларен еквивалент етерен хлороводород. Получават се 0,5 g 5Н-5-(цианфенил)-6,7-дихидропироло [ 1,2-с] имидазол-хидрохлорид, точка на то- 45 пене 227-228°С.

Пример 32. Разтвор на 1,29 g 5Н-5-(4трет-бутиламинокарбо нил фенил) -6,7,8,9-тетрахидроимидазо[1,5-а]азепин в 10 ml тионилхлорид се вари 1 h под обратен хладник, охлаж- 50 да се и се изпарява. Остатъкът се разпределя между метиленхлорид и леденостуден разтвор на натриев хидрогенкарбонат. Водната фаза се отделя и се екстрахира с метиленхлорид (3 х 15 ml). Обединените органични фази се сушат над натриев сулфат и се изпаряват. Полученото масло се хроматографира с 5% метанол в метиленхлорид върху 26 g силикагел. Продуктът се обработва с 1 моларен еквивалент фумарова киселина и се получава 5Н-5-(4-цианфенил)-6,7,8,9-тетрахидроимидазо-[1,5-а]азепин-фумарат; точка на топене 153-155⁰С.

Изходното съединение се получава от етилов естер на 5-(1-тритилимидазол-4-ил)-

1-пентанова киселина, аналогично на получаването на 5Н-5-(4-трет-бутиламинокарбонил фенил) -6,7-дихидропироло [ 1,2-с] имидазол от етилов естер на 3-(1-тритилимидазол-4ил) пропионова киселина. Етиловият естер на

5- (1 -тритилимидазол-4-ил)-1 -пентанова киселина се получава както следва.

а) Разтвор на 5,6 ml диизопропиламин в 150 ml тетрахидрофуран се обработва при 70°С и под азот с 14,5 ml от 2,5 М разтвор на n-бутиллитий в продължение на 30 min и след това се прибавя на капки 7,2 ml триетилфосфоноацетат. След 30 min бавно се прибавя разтвор на 10,09 g 3-(1-тритилимидазол-4-ил)пропионалдехид в 50 ml тетрахидрофуран. Реакционната смес се оставя да се затопли бавно до стайна температура, бърка се 15 h и реакцията се прекъсва чрез прибавяне в излишък на наситен разтвор на амониев хлорид. Водната фаза се отделя и се екстрахира с етилов естер на оцетната киселина (2 х 50 ml). Обединените органични екстракти се сушат над натриев сулфат и се изпаряват до масло (15,35 g), което се хроматографира с етер върху 430 g силикагел. Получава се 9,61 g етилов естер на 5-(1 -тритилимидазол-4-ил) -1 -пент-2-енова киселина с точка на топене 86-88°С.

б) Разтвор на 9,20 g етилов естер на 5(1 -тритилимидазол-4-ил) -1 -пент-2-енова киселина в 460 ml безводен етанол се хидрира с

1,88 g 10%-ен паладий върху въглен при атмосферно налягане в продължение на 20 min. Катализаторът се отстранява чрез филтриране през целит*. След изпаряване се получава твърдо вещество, което се прекристализира от хексан. Получава се 8,64 g етилов естер на 5(1 -тритилимидазол-4-ил) -1 -пентанова киселина с точка на топене 84-86°С.

Пример 33. Разтвор на 1,27 g етилов естер на 5-[1-(4-цианбензил)-имидазол-5-ил] -

1-пент-2-енова киселина в 27 ml тетрахидрофуран се обработва при 5°С и под азот с 0,52 g калиев трет-бутоксид. Реакционната смес се бърка 2 h при 5°С, след това се прибавя 10 ml IN солна киселина. Фазите се отделят. Органичната фаза се екстрахира с 1N солна киселина (2 х 10 ml). Обединените водни фази се екстрахират с етер, регулират се на pH 8 и се екстрахират с метиленхлорид (3 х 15 ml). Органичната фаза се суши и се изпарява, при което се получава крайният продукт, който се обработва с 1 моларен еквивалент етерен хлороводород. Полученото твърдо вещество се прекристализира от ацетон, получава се 5-(4цианфенил) -6-етоксикарбонил метил-5,6,7,8тетрахидроимидазо[1,5-а] пиридин; точка на топене 126-127°С.

Получаване на изходните съединения.

а) Разтвор на 2,9 ml сух диметилсулфоксид в 250 ml метиленхлорид се охлажда под азот до -78®С и след това се прибавя на капки 2,1 ml оксалилхлорид. След 30 min при -78°С се прибавя бавно разтвор на 5,0 g 3-[1(4-цианбензил) имидазол-5-ил] -1 -пропанол в 18 ml диметилсулфоксид. Реакционната смес се бърка 2 h и след това се прибавя 10,4 ml триетиламин. Реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура и се промива с вода (4 х 100 ml). Органичната фаза се суши над натриев сулфат и се изпарява, при което се получава 4,13 g 3-[1-(4-цианбензил)имидазол-5-ил] -1-пропионалдехид. IR (CHjClj): 2750, 2250, 1732 cm·'.

б) Разтвор на 23 mmol литиев диизопропиламид, приготвен от 3,2 ml диизопропиламин и 9,2 ml 2,5 М n-бутиллитий в 170 ml тетрахидрофуран при 0°С под азот, се охлажда до -78°С и към него се прибавя 4,2 ml триетилфосфоноацетат на капки. След 30 min бавно се прибавя разтвор на 4,1 g 3-[1-(4цианбензил) имидазол-5-ил] - 1-пропионалдехид в 30 ml тетрахидрофуран. Реакционната смес се бърка 2 h при -78°С, оставя се да се затопли до стайна температура и се бърка още 15 h, преди реакцията да се прекъсне чрез прибавяне на наситен разтвор на амониев хлорид в излишък. Водната фаза се отделя и се екстрахира с етилов естер на оцетната киселина (2 х 50 ml). Обединените органични фази се сушат над натриев сулфат и се изпаряват, при което се получава жълто масло, което се хроматографира с етер:етилов естер на оцетната киселина в съотношение 1:1 върху 20 g силикагел. Получава се 3,56 g етилов естер на 5-[1-(4цианбензил) имидазол-5-ил] -1 -пент-2-енова киселина. IR (СН₂С1₂): 2240, 1720 cm¹.

Пример 34. Разтвор на 0,21 g 5-(4-цианфенил)-6-етоксикарбонилметил-5,6,7,8-тетрахидроимидазо[1,5-а] пиридин хидрохлорид в

1,2 ml етанол и 1,2 ml IN натриева основа се бърка 15 h при стайна температура, след това се изпарява и остатъкът се разтваря във вода. Водната фаза се екстрахира с етилов естер на оцетната киселина, pH се регулира на 2, неутрализира се и се изпарява. Остатъкът се стрива с тетрахидрофуран. Органичната фаза се обработва с етерен хлороводород, при което се получава 0,12 g 5-(4-цианфенил)-6-карбоксиметил- 5,6,7,8-тетрахидроимидазо [1,5а] пиридин-хидрохлорид с точка на топене 209211°С.

Пример 35. Разтвор на 0,80 mmol литиев диизопропиламид, получен от 0,12 ml диизопропиламин и 0,32 ml 2,5 М п-бутиллитий в 6 ml тетрахидрофуран при 0°С, се прибавя бавно към разтвор на 0,17 g 5-(4-цианфенил)-

5,6,7,8-тетрахидроимидазо [1,5-а] пиридин в 2 ml тетрахидрофуран при -78°С. След 0,5 h се прибавя 0,1 ml бензилбромид на капки. Реакционната смес се бърка още 1 h, след това реакцията се прекъсва чрез прибавяне на 5 ml вода, сместа се подкислява с 1N солна киселина и се разрежда с 20 ml етер, след което фазите се разделят. pH на водната фаза се регулира на 7 и се екстрахира с етилов естер на оцетната киселина (3 х 15 ml). Органичните екстракти се сушат над натриев сулфат. След филтриране и изпаряване се получава пяна, която се обработва с 1 моларен еквивалент етерен хлороводород. Получава се 5-бензил-5-(4цианфенил) -5,6,7,8-тетрахидроимидазо [1,5а] пиридин-хидрохлорид с точка на топене 249251°С.

Пример 36. 7-(р-цианфенил)-5,6,7,8тетрахидроимидазо [ 1,5-а] пиридин-хидрохлорид с точка на топене 253-254°С се получава от 4-(р-етоксикарбонилфенил) пиридин по начин, аналогичен на описания в примерите 4, 8-10 и 7.

Пример 37. 7-(р-карбамоилфенил)-

5,6,7,8-тетрахидроимидазо [1,5-а]-пиридинфумарат с точка на топене 193-195°С се полу27 чава от 4- (р-етоксикарбонилфенил) пиридин по начин, аналогичен на описания в примерите 4 и 8-10.

Пример 38. Разтвор на 1,65 g 5-(р-цианфенил)-3-етоксикарбонил-5,6,7,8-тетрахидроимидазо [ 1,5-а] пиридин в 10 ml метанол, който съдържа 0,2 g натриев хидроксид, се бърка 3 h при стайна температура. Разтворът се загрява до кипене и се прибавя 5 ml 1N солна киселина. След 1 h реакционната смес се охлажда и изпарява. Остатъкът се разпределя между вода и етилов естер на оцетната киселина. Органичната фаза се отделя, суши се над натриев сулфат и се изпарява, при което се получава 5-(р-цианфенил)-5,6,7,8-тетрахидроимидазо[1,5-а] пиридин с точка на топене 128-131°С.

Получаване на изходните съединения.

а) Разтвор на 2,0 g 2-аминометил-6-(рцианфенил) пиридин в 20 ml метиленхлорид се обработва под азот при -15°С с 1,4 g хлорид на моноетиловия естер на оксаловата киселина. Реакционната смес се оставя да се затопли в продължение на 2 h до стайна температура и разтворителят се изпарява. Остатъкът се разтваря в 30 ml фосфороксихлорид, сместа се вари 15 h под обратен хладник и след това се изпарява до сухо. Остатъкът се разпределя между метиленхлорид и разтвор на натриев хидрогенкарбонат. Органичната фаза се отделя, суши се над натриев сулфат и се изпарява, при което се получава масло, което се хроматографира с етилов естер на оцетната киселина като елуент върху 100 g силикагел. Получава се 5- (р-цианфенил) -3-етоксикарбонил-имидазо- [1,5-а] пиридин.

б) Разтвор на 1,1 g 5-(р-цианфенил)-3етоксикарбонил-имидазо [ 1,5-а]-пиридин в 30 ml етанол се хидрира с 0,1 g 10%-ен паладий върху въглен в продължение на 2 h при налягане 1 bar, филтрира се и се изпарява до сухо. Полученото масло се разпределя между вода и етилов естер на оцетната киселина. Органичната фаза се отделя, суши се над натриев сулфат и се изпарява. Остатъкът се хроматографира с етилов естер на оцетната киселина върху 40 g силикагел. Получава се 5-(рцианфенил)-3-етоксикарбонил-5,6,7,8-тетрахидроимидазо [ 1,5-а] пиридин.

Пример 39. Разтвор на 0,24 g 1-(р-цианфенил)-4-(4-имид-азолил)-1-бутанон в 20 ml метанол се обработва при стайна температура с 0,2 g натриев цианоборхидрид. Чрез прибавяне на концентрирана солна киселина pH се регулира на 5,5-6,0 и се поддържа в тези граници. Реакционната смес се бърка 2 h, pH се регулира на 2 и се изпарява до сухо. Остатъкът се разтваря в метиленхлорид и се промива с наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат. Органичната фаза се суши над натриев сулфат и се изпарява, при което се получава 5-(р-цианфенил)-5,6,7,8тетрахидроимидазо [ 1,5-а] пиридин.

Получаване на изходните съединения.

а) 6,95 g N-трет-бутил-р-бромбензамид се разтваря в 175 ml тетрахидрофуран при 70°С под азот, на капки се прибавя 20,1 ml пбутиллитий (2,7 М). След 30 min се подава бавно разтвор на 5,35 g 4-(1-тритил-4-имидазолил)-бутанова киселина в 10 ml тетрахидрофуран. Реакционната смес се затопля бавно до стайна температура и се прибавя 20 ml разтвор на амониев хлорид. Органичната фаза се отделя, суши се над натриев сулфат и се изпарява, при което се получава 1 - (p-N-трет-бутиламинокарбонилфенил) -4- (1 -тритил-4-имидазолил) -1 -бутанон.

б) Разтвор на 0,5 g 1-(р-1Ч-бутиламинокарбонилфенил) -4- (1 -тритил-4-имидазолил)-1-бутанон в 20 ml тионилхлорид се вари 3 h под хладник и след това се изсипва в 100 ml ледена вода. Водната фаза се екстрахира с етер (3 х 20 ml), pH се настройва на 10 и с метиленхлорид се екстрахира отново. Органичната фаза се суши и изпарява, при което се получава 1-(р-цианфенил)-4-(4-имидазол ил) -1 -бутанон.

Пример 40. Рацемичен 5-(р-цианфенил) -5,6,7,8-тетрахидроимидазо [ 1,5-а] -пиридин-хидрохлорид се хроматографира на порции по 20 mg на колона 4,6 х 250 mm, запълнена със силикагел, свързан с Д-циклодекстрин, при което като елуент се използва смес от вода:метанол в съотношение 7:3 и скорост на изкапване 0,8 ml/min. Разделени, фракциите се изпаряват под вакуум, при което се получава (-)-5- (р-цианфенил) -5,6,7,8-тетрахидроимидазо[1,5-а] пиридин, [а - -89,2° и (+)-5-(р-цианфенил)-5,6,7,8-тетрахидроимидазо [ 1,5-а] пиридин, [а ]_о ^м - +85,02°С. Двете съединения се разтварят поотделно в ацетон и се обработват съответно с 1 моларен еквивалент етерен хлороводород, при което се получават съответните хидрохлориди с точка на топене 82-83°С (аморфно), съответно с точка на топене 218-220°С.

Пример 41. По подобен на описания в предишните примери начин могат да се получат и следните съединения:

5- (m-цианфенил) -5,6,7,8-тетрахидроимидазо [ 1,5-а] пиридин,

5- (о-цианфенил) -5,6,7,8-тетрахидроимидазо [ 1,5-а] пиридин,

5Н-5-(3-цианфенил)-6,7-дихидропироло [ 1,2-с] имидазол,

5Н-5- (2-цианфенил) -6,7-дихидропироло (1,2-с] имидазол,

5-(ш-цианфенил)имидазо[1,5-а] пиридин,

5- (о-цианфенил) имидазо [ 1,5-а] пиридин,

6- (р-цианфенил)-5,6,7,8-тетрахидроимидазо [1,5-а] пиридин,

8-(р-цианфенил) -5,6,7,8-тетрахидроимидазо [ 1,5-а] пиридин.

Claims (56)

1. Патентни претенции

   1. Използване на заместени имидазо [1,5а] пиридин-производни с формула в която R, означава водород, нисш алкил, нисш алкил, заместен с хидрокси, нисш алкокси, нисш алканоилокси, нисш алканоил, амино, нисш алкиламино, динисш алкиламино, халоген, сулфо, карбокси, нисш алкоксикарбонил, карбамоил или циан, нитро, халоген, хидрокси, нисш алкокси, нисш алканоилокси, фенилсулфонилокси, нисш алкилсулфонилокси, меркапто, нисш алкилтио, нисш алкилсулфонил, нисш алканоилтио, амино, нисш алкиламино, динисш алкиламино, нисш алкиленамино, N-морфолино, N-тиоморфолино, евентуално заместен в 4-та позиция с нисш алкил N-пиперазино, тринисш алкиламонио, сулфо, нисш алкоксисулфонил, сулфамоил, нисш алкилсулфамоил, динисш алкилсулфамоил, формил, иминометил, евентуално заместен при азота с хидрокси, нисш алкокси, нисш алканоилокси, нисш алкил, фенил или амино, С₂-С,-алканоил, бензоил, карбокси, нисш алкоксикарбонил, карбамоил, нисш алкилкарбамоил, динисш алкилкарба моил, циан, евентуално 5-тетразолил, 4,5-дихидро-2-оксазолил, заместен с нисш алкил, или хидроксикарбамоил, и R₂ е водород, нисш алкил, фенил-нисш алкил, карбокси-нисш алкил, нисш алкоксикарбонил-нисш алкил, халоген, хидрокси, нисш алкокси, нисш алканоилокси, меркапто, нисш алкилтио, фенил-нисш алкилтио, фенилтио, нисш алканоилтио, карбокси, нисш алкоксикарбонил или нисш алканоил, и техните 7,8-дихидропроизводни, или съединения с формула

   3- ,, в която η е 0, 1, 2, 3 или 4 и R, и R₂ са дефинирани както във формула I, като фениловият пръстен в радикалите фенилсулфонилокси, фенилиминометил, бензоил, фенил-нисш алкил, фенил-нисш алкилтио и фенилтио може да бъде незаместен или заместен с нисш алкил, нисш алкокси или халоген, като в съединението с формула I* двата субституента C₆H_<-R_I и R₂ могат да бъдат свързани с всеки от наситените въглеродни атоми на наситения пръстен, двата с един и същи въглероден атом или двата с различни въглеродни атоми, като радикалите, обозначени като “нисши”, съдържат до 7 въглеродни атома, стереоизомери, смеси от тези стереоизомери или техни соли, използвани във фармацията за получаване на фармацевтични препарати за лечение на болести, свързани с потискането на ароматаза.
2. 2. Използване съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че съединения с формула I, където R, означава нисш алкил, нисш алкил, заместен с хидрокси, амино, динисш алкиламино, 1-5 флуорни атома, карбокси, нисш алкоксикарбонил, карбамоил или циан, нитро, халоген, хидрокси, нисш алкокси, амино, нисш алкиламино, динисш алкиламино, сулфо, сулфамоил, формил, иминометил, иминометил, заместен при азота с хидрокси, нисш алкокси, нисш алканоилокси, нисш алкил или фенил, карбокси, нисш алкоксикарбонил, карбамоил, нисш алкилкарбамоил, динисш алкилкарбамоил или циан и R₂ е водород, нисш алкил, нисш алкокси или халоген, или съединения с формула I*, където η е 1, 2 или
3. 3, R, е дефинирано както във формула I и R₂ означава водород, нисш алкил, фенил-нисш алкил, карбокси-нисш алкил, нисш алкоксикарбонил-нисш алкил,халоген, нисш алкокси, нисш алкилтио, фенил-нисш алкилтио, фенилтио, карбокси, нисш алкоксикарбонил или нисш алканоил, като в съединението с формула I* двата субституента C₆H₄-R₍ и R₂ могат да бъдат свързани с всеки от наситените въглеродни атоми на наситения пръстен, двата с един и същи въглероден атом или двата с различни въглеродни атоми, стереоизомери, смеси от тези стереоизомери или техни соли, използвани във фармацията, както е дадено горе.

   3. Използване съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че съединения с формула I, където R, означава нисш алкил, хидроксинисшалкил, халоген, амино, формил, карбокси, нисш алкоксикарбонил, карбамоил, N-нисш алкилкарбамоил или циан и R₂ е водород, или съединения с формула I*, където η е 1, 2 или 3, Rj е дефинирано както във формула I и R₁ означава водород, нисш алкил, нисш алкоксикарбонил, фенил-нисш алкил, карбокси-нисш алкил, карбокси-нисш алкил или нисш алкоксикарбонил-нисш алкил, като в съединение с формулата I* двата субституента С₆Н₄R₁ и R₂ могат да бъдат свързани с всеки от наситените въглеродни атоми на наситения пръстен, двата с един и същи въглероден атом или двата с различни въглеродни атоми, стереоизомери, смеси от тези стереоизомери или техни соли, използвани във фармацията, както е дадено горе.
4. 4. Фармацевтични препарати, които съдържат съединение с формула I съгласно претенция 1, където Rj означава халоген, хидрокси, меркапто или нисш алкил, заместен с нисш алкокси, нисш алканоилокси или халоген и R₂ е водород, нисш алкил, нисш алкокси или халоген, или съединение с формула I· съгласно претенция 1, където η е 2, R] е дефинирано както във формула 1 и R₂ означава водород, нисш алкил, фенил-нисш алкил, карбокси-нисш алкил, нисш алкоксикарбонил-нисш алкил, халоген, нисш алкокси, нисш алкилтио, фенил-нисш алкилтио, фенилтио, карбокси, нисш алкоксикарбонил или нисш алканоил, като в съединението с формула 1* двата субституента C₆H₄-R, и R₂ могат да бъдат свързани с всеки от наситените въглеродни атоми на наситения пръстен, двата с един и същи въглероден атом или двата с различни въглеродни атоми, като радикалите, обозначени като “нисши, съдържат до 7 въглеродни атома, стереоизомери, смес от тези стереоизомери или тяхна сол, използвани във фармацията заедно с един или повече фармацевтично приемливи носители.
5. 5. Съединения с формула I съгласно претенция 1, където R₁ е водород, нисш алкил, С₂-С₇-алкил, заместен с хидрокси, нисш алкокси, халоген или нисш алканоилокси, нисш алкил, заместен с нисш алканоил, амино, нисш алкиламино, динисш алкиламино, сулфо, нисш алкоксикарбонил, карбамоил или циан, нитро, нисш алкокси, фенилсулфонилокси, нисш алкилсулфонилокси, нисш алкилтио, нисш алкилсулфонил, нисш алканоилтио, амино, нисш алкиламино, динисш алкиламино, нисш алкиленамино, N-морфолино, Nтиоморфолино, евентуално N-пиперазино, заместен в 4-та позиция с нисш алкил, тринисш алкиламонио, сулфо, нисш алкоксисулфонил, сулфамоил, нисш алкилсулфамоил, динисш алкилсулфамоил, иминометил, евентуално заместен при азота с хидрокси, нисш алкокси, нисш алканоилокси, нисш алкил, фенил или амино, С₂-С₇-алканоил или бензоил и Rj означава водород, нисш алкил, фенил-нисш алкил, карбокси-нисш алкил, нисш алкоксикарбонил-нисш алкил, халоген, хидрокси, нисш алкокси, нисш алканоилокси, меркапто, нисш алкилтио, фенил-нисш алкилтио, фенилтио, нисш алканоилтио,карбокси, нисш алкоксикарбонил или нисш алканоил, техни

   7.8- дихидропроизводни и освен това такива

   7.8- дихидропроизводни, в които R] означава хидроксиметил, нисш алкоксиметил, халогенметил, нисш алканоилоксиметил, карбокси-нисш алкил, халоген, хидрокси, меркапто, формил, карбокси, нисш алкоксикарбонил, карбамоил, нисш алкилкарбамоил, динисш алкилкарбамоил, циан, 5-тетразолил, евентуално 4,5-дихидро-

   2-оксазолил, заместен с нисш алкил, или хидроксикарбамоил, a R₂ е дефинирано както във формула I, и съединения с формула I· съгласно претенция 1, където η е 0, 1, 2, 3 или 4, И, е дефинирано както във формула I или R, може да означава допълнително хидроксиметил, нисш алкоксиметил, халогенметил, нисш алканоилоксиметил, карбокси-нисш алкил, халоген, хидрокси, меркапто, формил, карбокси, нисш алкоксикарбонил, карбамоил, нисш алкилкарбамоил, динисш алкилкарбамоил, циан, 5-тетразолил, евентуално 4,5-дихидро-

   2-оксазолил, заместен с нисш алкил, или хидроксикарбамоил, когато η е 0, 1, 3 или 4 или когато η е 2, R₂ означава фенил-нисш алкил, карбокси-нисш алкил, нисш алкоксикарбонил-нисш алкил, нисш алканоилокси, меркапто, нисш алкилтио, фенил-нисш алкилтио, фенилтио, нисш алканоилтио, карбокси, нисш алкоксикарбонил или нисш алканоил, и R, е дефинирано както във формула I, като фениловият пръстен в радикалите фенилсулфонилокси, фенилиминометил, бензоил, фенил-нисш алкил, фенил-нисш алкилтио и фенилтио може да бъде незаместен или заместен с нисш алкил, нисш алкокси или халоген, като в съединението с формула I* двата субституента C₆H₄-R₁ и Rj могат да бъдат свързани с всеки от наситените въглеродни атоми на наситения пръстен, двата с един и същи въглероден атом или двата с различни въглеродни атоми, като радикалите, обозначени като “нисши”, съдържат до 7 въглеродни атома, стереоизомери, смеси от тези стереоизомери или техни соли.
6. 6. Съединения съгласно претенция 5 с формула I, където R, означава нисш алкил, хидрокси-С₂-С₇-алкил, нисш алкил, субституиран с амино, динисш алкиламино, 2 до 5 флуорни атома, нисш алкоксикарбонил, карбамоил или циан, нитро, нисш алкокси, амино, нисш алкиламино, динисш алкиламино, сулфо, сулфамоил, иминометил или иминометил, субституиран на азотния атом с хидрокси, нисш алкокси, нисш алканоилокси, нисш алкил или фенил, и Rj означава водород, нисш алкил, нисш алкокси или халоген, и съединения с формула I*, където η е 1, 2 или 3, Rj е дефинирано както във формула I или R_t може да означава допълнително хидроксиметил, карбоксинисш алкил, халоген, хидрокси, формил, карбокси, нисш алкоксикарбонил, карбамоил, нисш алкилкарбамоил, динисш алкилкарбамоил или циан, когато η е 1 или 3, или когато η е 2, Rj означава фенил-нисш алкил, карбокси-нисш алкил, нисш алкоксикарбонил-нисш алкил, нисш алкилтио, фенил-нисш алкилтио, фенилтио, карбокси, нисш алкоксикарбонил или нисш алканоил, и R₂ означава водород, нисш алкил, фенил-нисш алкил, карбоксинисш алкил, нисш алкоксикарбонил-нисш алкил, халоген, нисш алкокси, нисш алкилтио, фенил-нисш алкилтио, фенилтио, карбокси, нисш алкоксикарбонил или нисш алканоил, като в съединението с формула I* двата субституента C₄H₄-R| и R₂ могат да бъдат свързани с всеки от наситените въглеродни атоми на наситения пръстен, двата с един и същи въглероден атом или двата с различни въглеродни атоми, стереоизомери, смеси от тези стереоизомери или техни соли, използвани във фармацията.
7. 7. Съединения съгласно претенция 5 с формула I*, където η е 1, 2 или 3, Rj означава нисш алкил, амино, нисш алкиламино или динисш алкиламино или R, може да означава допълнително хидроксиметил, халоген, формил, карбокси, нисш алкоксикарбонил, карбамоил, нисш алкилкарбамоил, динисш алкилкарбамоил или циан, когато η е 1 или 3, или η е 2 и Rj означава, фенил-нисш алкил, карбокси-нисш алкил, нисш алкоксикарбонилнисш алкил, нисш алкилтио, карбокси или нисш алкоксикарбонил, R, означава водород, нисш алкил, фенил-нисш алкил, карбоксинисш алкил, нисш алкоксикарбонил-нисш алкил, нисш алкилтио, карбокси или нисш алкоксикарбонил, като двата субституента C₆H₄-R| и Rj могат да бъдат свързани с всеки от наситените въглеродни атоми на наситения пръстен, двата с един и същи въглероден атом или двата с различни въглеродни атоми, стереоизомери, смеси от тези стереоизомери или техни соли, използвани във фармацията.
8. 8. Съединения с формула в която Rj означава циан, нитро или CjС₄-алкил, техни 7,8-дихидродеривати и 5,6,7,8тетрахидродеривати с формула в която R, е дефинирано както във формула 1а и Rj означава водород, С|-С₄-алкил, бензил, халоген, С]-С₄-алкилтио, бензилтио, 2фенилетилтио, дифенилметилтио, фенилтио, С₁-С₄-алканоилокси, С^-С^-алканоилтио, карбокси-С₍-С₄-алкил, С.-С^-алкоксикарбонил-С,С₄-алкил или С₁-С₄-алканоил, стереоизомери, смеси от тези стереоизомери и соли на тези съединения.
9. 9. Съединения съгласно претенция 8 с формула 1а, в която R₍ означава циан, техни

   7,8-дихидродеривати и 5,6,7,8-тетрахидродеривати с формула 1Ь, в която R, означава циан и Rj е водород, С^С^алкил, С₍-С₄-алкокси, С,С₄-алкилтио, бензилтио, 2-фенилетилтио, дифенилметилтио, фенилтио или Cj-C^-алканоил и използвани във фармацията соли, получени чрез присъединяване на киселина, на съединения с формула 1а и lb.
10. 10. Съединения съгласно претенция 8 с формула 1а, в която R_] означава циан, техни

    7,8-дихидродеривати и 5,6,7,8-тетрахидродеривати с формула lb, в която R, е дефинирано както във формула 1а и 1% е водород, техни соли, получени чрез присъединяване на киселина, използвани във фармацията.
11. 11. Съединения съгласно претенция 8 с

    формула 04 CN

    в която R₍ означава С₍-С₄-алкил, С,-С₄алкокси, Cj-C^-алкилтио, бензилтио, 2фенилетилтио, дифенилметилтио, фенилтио или Cj-С^алканоил и техни соли, получени чрез присъединяване на киселина, използвани във фармацията.
12. 12. Съединение съгласно претенция lie формула 1с, в която R^' означава водород, с наименование 5- (р-цианфенил) -5,6,7,8-тетрахидроимидазо[1,5-а] пиридин и негови соли, получени чрез присъединяване на киселина, използвани във фармацията.
13. 13. Съединения с формула 1а съгласно претенция 8, където Rj означава водород, ртолуолсулфонилокси, бензолсулфонилокси, метилсулфонилокси, сулфо, амино, карбамоил, С^С^алкилкарбамоил или хидроксииминометил, и 5,6,7,8-тетрахидросъединения с формула lb съгласно претенция 8, където R₍ е дефинирано както във формула 1а или означава халоген, a R₂ е водород, С]-С₄-алкил, бензил, халоген, С_|-С₄-алкокси, С₍-С₄-алканоилокси, С_|-С₄-алкилтио, бензилтио, 2-фенилетилтио, дифенилметилтио, фенилтио, С,-С₄алканоилтио, карбокси-С₍-С₄-алкил, С₁-С₄-алкоксикарбонил-С₁-С₄-алкил или С₁-С₄алканоил, и техни соли, използвани във фармацията.
14. 14. Съединения с формула 1а и lb съгласно претенция 13, където R! означава карбамоил, и съединения с формула lb, където R_t означава халоген.
15. 15. Съединения съгласно претенция 13 с формула 1а, където R_f означава водород, ртолуолсулфонилокси, бензолсулфонилокси, метилсулфонилокси, сулфо, амино или хидроксииминометил, и 5,6,7,8-тетрахидросъединения с формула lb, където R₁ е дефинирано както във формула 1а и 1% е водород, или където R! означава водород, ртолуолсулфонилокси, бе нзолеулфонилокси, метилсулфонилокси, сулфо, амино, карбокси, карбамоил, С₁-С₄-алкилкарбамоил, формил или хидроксииминометил и R₂ е С₁-С₄-алкил, бензил, халоген, С₍-С₄-алкокси, С,-С₄алканоилокси, С₁-С₄-алкилтио, бензилтио,

    2-фенилетилтио, дифенилметилтио, фенилтио, С₁-С₄-алканоилтио, карбокси- С_]-С₄-алкил, С,-С₄ -алкоксикарбонил-С₍-С₄-алкил или С₁-С₄-алканоил, и техни соли, използвани във фармацията.
16. 16. (-)-5-(р-цианфенил)-5,6,7,8-тетрахидроимидазо [1,5-а] пиридин съгласно претенция 8 и негови соли, използвани във фармацията.
17. 17. (+) -5- (р-цианфенил)-5,6,7,8-тетрахидроимидазо [ 1,5-а] пиридин съгласно претенция 8 и негови соли, използвани във фармацията.
18. 18. 5-(р-цианфенил)-7,8-дихидроимидазо [ 1,5-а] пиридин съгласно претенция 8 и негови соли, използвани във фармацията.
19. 19. 5-(р-цианфенил)имидазо [ 1,5-а] пиридин съгласно претенция 8 и негови соли, използвани във фармацията.
20. 20. 5-(р-бромфенил)-5,6,7,8-тетрахидроимидазо[1,5-а] пиридин съгласно претенция 13, негов стереоизомер и негови соли, използвани във фармацията.
21. 21.5Н-5- (4-цианфенил) -6,7-дихидропироло[1,2-с]имидазол съгласно претенция 5, негов стереоизомер, смеси на тези стереоизоме32 ри и негови соли, използвани във фармацията.
22. 22. 5Н-5-(4-цианфенил)-6,7,8,9-тетрахидроимидазо[1,5-а]азепин съгласно претенция 5, негов стереоизомер, смеси от тези стереоизомери и негови соли, използвани във фармацията.
23. 23. 5- (4-цианфенил) -6-етоксикарбонилметил-5,6,7,8-тетрахидроимидазо [ 1,5-а] пиридин съгласно претенция 5, негов стереоизомер, смеси от тези стереоизомери и негови соли, използвани във фармацията.
24. 24. 5- (4-цианфенил) -6-карбоксиметил-

    5,6,7,8-тетрахидроимидазо [ 1,5-а] пиридин съгласно претенция 5, негов стереоизомер, смеси от тези стереоизомери и негови соли, използвани във фармацията.
25. 25. 5-бензил-5- (4-цианфенил) -5,6,7,8тетрахидроимидазо- [ 1,5-а] пиридин съгласно претенция 8, негов стереоизомер, смеси от тези стереоизомери и негови соли, използвани във фармацията.
26. 26. 7-(р-цианфенил)-5,6,7,8-тетрахидроимидазо[1,5-а]пиридин, негов стереоизомер, смеси от тези стереоизомери и негови соли, използвани във фармацията.
27. 27. Фармацевтични препарати, съдържащи съединение съгласно претенция 5, заедно с един или повече фармацевтично приемливи носители.
28. 28. Фармацевтични препарати, съдържащи съединение съгласно претенция 8, заедно с един или повече фармацевтично приемливи носители.
29. 29. Фармацевтични препарати, съдържащи съединение съгласно претенция 12, заедно с един или повече фармацевтично приемливи носители.
30. 30. Фармацевтични препарати, съдържащи съединение съгласно претенция 13, заедно с един или повече фармацевтично приемливи носители.
31. 31. Фармацевтични препарати, съдържащи съединение съгласно претенция 16, заедно с един или повече фармацевтично приемливи носители.
32. 32. Фармацевтични препарати, съдържащи съединение съгласно претенция 17, заедно с един или повече фармацевтично приемливи носители.
33. 33. Съединение съгласно претенция 5 за приложение в метод за лечение на животни или хора.
34. 34. Съединение съгласно претенция 8 за приложение в метод за лечение на животни и хора.
35. 35. Съединение съгласно претенция 12 за приложение в метод за лечение на животни или хора.
36. 36. Съединение съгласно претенция 13 за приложение в метод за лечение на животни или хора.
37. 37. Съединение съгласно претенция 16 за приложение в метод за лечение на животни или хора.
38. 38. Съединение съгласно претенция 17 за приложение в метод за лечение на животни или хора.
39. 39. Съединение съгласно претенция 5 за използване като инхибитор на ароматазата.
40. 40. Съединение съгласно претенция 8 за използване като инхибитор на ароматазата.
41. 41. Съединение съгласно претенция 12 за използване като инхибитор на ароматазата.
42. 42. Съединение съгласно претенция 16 за използване като инхибитор на ароматазата.
43. 43. Използване на съединение съгласно претенция 5 за получаване на фармацевтични препарати.
44. 44. Използване на съединение съгласно претенция 8 за получаване на фармацевтични препарати.
45. 45. Използване на съединение съгласно претенция 12 за получаване на фармацевтични препарати.
46. 46. Използване на съединение съгласно претенция 16 за получаване на фармацевтични препарати.
47. 47. Използване на съединение съгласно претенция 17 за получаване на фармацевтични препарати.
48. 48. Използване на съединение съгласно претенция 5 за получаване на фармацевтични препарати за лечение на болести, свързани с потискане на ароматазата.
49. 49. Използване на съединение съгласно претенция 8 за получаване на фармацевтични препарати за лечение на болести, свързани с потискане на ароматазата.
50. 50. Използване на съединение съгласно претенция 12 за получаване на фармацевтични препарати за лечение на болести, свързани с потискане на ароматазата.
51. 51. Използване на съединение съгласно претенция 13 за получаване на фармацевтич33 ни препарати за лечение на болести, свързани с потискане на ароматазата.
52. 52. Използване на съединение съгласно претенция 16 за получаване на фармацевтични препарати за лечение на болести, свързани с потискане на ароматазата.
53. 53. Метод за получаване на съединения с формула I или I* съгласно претенция 5 или техни соли, характеризиращ се с това, че:

    а) съединение с формула или негов 4,5-дихидродериват се циклизира, за да се получи съединение с формула I, съответно негов 7,8-дихидродериват, или където Rj, както е показано, може да бъде свързан с всеки въглероден атом, включително и с карбонилния въглерод, се циклизира, за да се получи 7,8-дихидропроизводно на съединение с формула I, където субституентът C₆H₄-R_f е свързан в 5-та позиция, или

    в)/е) в съединение с формула в 7,8-дихидропроизводно с формула IV, където Rj' означава група, която може да бъде превърната в циан, R,’ се превръща в циан, за да се получи съединение с формула I, негово

    7,8-дихидропроизводно, съответно съединение с формула I*, където R₍ означава циан, или

    г) съединение с формула

    V Γ=Ί където най-малко един от радикалите Rj’ и Rj” означава водород, а другият - радикал R₂, както е дефиниран във формула I*, и Х₁ означава отпадъчна група, и R₂, както е показано, може да бъде свързан с всеки въглероден атом, се циклизира, за да се получи съединение с формула I*, където субституентьт C₆-H₄-R₁ е свързан в 5-та позиция, или Х₁ означава групата -СН-СООН или негов нисш алкилестер, R₂' е водород, a R₂’’ е дефиниран както във формула I*, се циклизира, за да се получи съединение с формула I*, където субституентьт C₆-H₄-R, е свързан в 5-та позиция, а 6-та позиция е заместена с карбоксиметил или нисш алкоксикарбонилметил, или

    г) съединение с формула х>ТЪ% ™ където субституентите C₆-H₄-Rj и R₂, както е показано, могат да бъдат свързани с всеки от въглеродните атоми или двата с един и същи въглероден атом, или двата с различни въглеродни атоми, R_o означава NH-защитна група, а Х₂ означава една отпадъчна група, се циклизира, за да се получи съединение с формула I*, или

    д) съединение с формула

    XaV^<CM'V⁼⁼⁼I (М.

    о където субституентите C₆-H₄-R_t и 1%, както е показано, могат да бъдат свързани с всеки от въглеродните атоми, включително и с карбонилния въглерод, или двата с един и същи въглероден атом, или двата с различни въглеродни атоми, евентуално в редукционни условия, се циклизира, за да се получи 7,8дихидродериват на съединение с формула I, или в случай на редукционни условия да се получи съединение с формула I*, или мула 1а, се циклизира при алкални условия, или

    в) в съединение с формула

    з) съединение, подобно на това с формула I, или негов 7,8-дихидродериват, или съединение, подобно на това с формула !♦, което съдържа по една допълнителна карбоксигрупа в 1-ва и 3-та позиция, се декарбоксилира, за да се получи съединение с формула I, негов

    7,8-дихидродериват или съединение с формула I*, като в изходните съединения с формули II до VII и IX символите n, R, и R, имат значението, дадено във формула I, съответно I*, и/или съединение с формула I или негов

    7,8-дихидродериват се редуцира до съответния 5,6,7,8-тетрахидродериват с формула I*, като евентуално едновременно се провежда редукция на заместителите R₍ и/или R₂ до други заместители Rt и/или R₂, и или съединение с формула I*, където R₂ е водород, и/или едно получено съединение се превръща в друго съединение на изобретението, и/или една получена сол се превръща в свободно съединение или в друга сол и/или едно получено свободно съединение се превръща в сол, и/или една получена смес от изомери или рацемати се разделя на отделните изомери или рацемати, и/ или една енантиомерна смес като рацемат се разцепва на оптичните антиподи.
54. 54. Метод за получаване на съединения с формула 1а или lb съгласно претенция 8 или техни соли, характеризиращ се с това, че

    а) съединение с формула в която R, е дефинирано както във формула 1а, или негов 4,5-дихидродериват се циклизира при кисели условия, за да се получи съединение с формула 1а или негов 7,8дихидродериват.

    б) за получаване на 7,8-дихидродериват на съединение с формула 1а, съединение с където R_t е дефинирано както във фор- в която R₍' означава радикал, който може да бъде превърнат в циан, или в негов 7,8дихидродериват R^ се превръща в циан, за да се получи съединение с формула 1а, или негов

    7,8-дихидродериват, или

    г) съединение с формула Vb в която R, и Rj са дефинирани както във формула lb и Xt означава отпадъчна група, се циклизира в присъствие на основа, за да се получи съединение с формула lb или

    д) съединение с формула в която R₍ и Rj са дефинирани както във формула lb и Х₂ означава отпадъчна група, като NH-групата може да бъде защитена с NHзащитна група, се циклизира в присъствие на основа, за да се получи съединение с формула lb, или

    е) в съединение с формула в която R,' означава радикал, който може да бъде превърнат в циан, и Rj е дефинирано както във формула lb, радикалът R/ се превръща в циан, за да се получи съединение с формула lb, в която Rj означава циан;

    ж) съединение с формула се циклизира, евентуално в редукцион- 10 ни условия, за да се получи 7,8-дихидродериват на съединение с формула 1а или в случай на редукционни условия - съединение с формула lb, или

    з) съединение, подобно на това с фор- 15 мула 1а, или негов 7,8-дихидродериват, или съединение подобно на това с формула lb, което съдържа по една допълнителна карбоксигрупа в 1-ва и 3-та позиция, се декарбоксилира, за да се получи съединение с формула 1а, негов 20

    7,8-дихидродериват или съединение с формула lb, и/или съединение с формула 1Ь, където Rj е карбокси, се декарбоксилира, за да се получи съединение с формула lb, където R₂ означава водород, и/или съединение с формула 1а, или негов 7,8-дихидродериват се редуцира с водород в присъствие на катализатор за хидриране до съответния 5,6,7,8-тетрахидродериват с формула lb, и/или едно получено съединение се превръща в друго съединение на изобретението, и/или една получена сол се превръща в свободното съединение или в друга сол, и/или едно свободно съединение, което съдържа група, образуваща сол, се превръща в сол, и/или получена рацемична смес се разделя на отделните енантиомери.
55. 55. Съединенията, които се получават по метода на претенция 53.
56. 56. Съединенията, които се получават по метода на претенция 54.