JPH05176659A

JPH05176659A - 家禽における雌性表現型を転換するために抗ミュラー管ホルモンを単独またはアロマターゼ阻害剤と組合せて使用する方法

Info

Publication number: JPH05176659A
Application number: JP4104299A
Authority: JP
Inventors: Alex Elbrecht; エルブレヒトアレックス; Roy G Smith; ジー．スミスロイ
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1991-04-26
Filing date: 1992-04-23
Publication date: 1993-07-20
Also published as: CA2067014A1; EP0516278A1

Abstract

(57)【要約】【構成】家禽の受精卵に家禽の抗ミュラー管ホルモン
を単独または他のアロマターゼ阻害剤と組み合わせて投
与する。【効果】孵卵開始後５−６日の受精卵に１回投与する
だけで、メスからオス表現形への不可逆な転換がおこ
り、体重増加と飼料効率および赤味／脂肪率の改善をも
たらす。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】商業的に重要な家禽のオスはふ化した後最
初の８週間は同種のメスよりも速く体重が増加する（Ni
xyら、第７回欧州家禽会議第２巻、Larbier 編、６７１
−６７９頁１９８８年）。この体重増加の利点により
オスの鳥はメスより速く市場に出せる体重に達する。雌
雄の鳥が一様に体重が増加できれば、重要なすべての種
類のブロイラー生産に関して顕著な経済インパクトを与
えると思われる。メスの鶏の性転換は雌鳥の胚に胚の精
巣部を初期移植することにより達成されている（Stoll
ら、Gen. Comp. Endocrinol. 第４１巻、６６−７５頁
１９８０年）。移植された精巣は正常な性腺分化期間で
ある６−９日の孵卵の間に作用し、成鳥がオスの特性を
示すことからその変化は永続的なものである。性転換さ
れた鳥は正常に分化しオスの排出管と関係ある２つの精
巣を持ち、ミュラー管は退化している。メス遺伝子型に
おけるオス性徴の発達たとえば外部の様相、挙動、およ
び完全な精子形成はこれらの「オス」が遺伝子型メスと
同じ内分泌および外分泌機能を持つことを実証してい
る。

【０００２】胚の精巣移植による雌遺伝子型胚の雄表現
型への転換は移植された精巣によってメス宿主の血液へ
分泌される物質によると思われる。Rashdi等、Beprod.
第２９巻１２２１〜１２２７頁（１９８３年））。著者
らは移植された精巣が雄化をひきおこす性質が抗ミュラ
ーホルモン、ミュラー阻害物質（ＭＩＳ）によるもので
あり、正常な分化の間にミュラー管が退化する原因であ
ることを提示している。鳥の性分化は解剖学的に複雑な
泌尿生殖器系の複雑な生理的制御による。メスの鳥は左
側に卵巣と永続性のミュラー管を有し、右側には小さい
卵精巣があるが、ミュラー管は雄と同様存在しない。雄
は左右に精巣を持ちミュラー管はない。雌並びにオスの
ヒナの性腺はメスの右ミュラー管を退化させるＭＩＳを
産生することが認められている（Ｈuston等, J.Pediatr
Surg. 第１６巻、８２２〜８２７頁（１９８１
年））。これは卵巣がＭＩＳを産生するにもかかわらず
なぜメスの左の管が退化しないかという疑問に答えてい
ない。外因性エストロゲンがミュラー管の退化とともに
雄雛の胚を雌性化させることからエストロゲンが左の管
を保護すると仮定されている（Rahil 及び Narbaitz
）、タモキシフェンやＬＹ１１７０１８のようなアン
チエストロゲンによる研究では、これらはよほど多量に
投与されるかあるいはテストテロンを加えない限り、メ
スのミュラー管にほとんど効果がなかった（Huston等、
Gen. Comp. Endoclinol. 第５７巻８８〜１０２頁（１
９８５年））。Huston等はまた想定されるアロマターゼ
阻害剤ノルエチンドロンが左ミュラー管の上端を一部退
化させ更にメスの両方の管の下端を完全に消失させるこ
とを見いだした。著者らはステロイド環境がミュラー管
のＭＩＳに対する応答に重要な要因でありエストロゲン
遮断は卵巣内の内在性ＭＩＳが雌雛の胚のミュラー管を
一部退化させることを示唆している。鳥の性分化に関す
る文献はいずれも雌から雄に完全に表現型形質転換する
ことは記載していない。哺乳類系を用いた研究はＭＩＳ
がアロマターゼ活性を直接調節して性腺分化に影響する
ことを示唆している。精巣でのみ産生される哺乳類ＭＩ
Ｓは雄性胎児のミュラー管の退化を誘発する。羊の胎児
の卵巣にＭＩＳを作用させるとアロマターゼ活性の抑制
のためエストラジオールの代わりにテストステロンが放
出される内分必の性転換を誘発している（Vigier等、Pr
oc. Natl. Acad. Sci. USA 第８６巻３６８４〜３６８
８頁（１９８９年））。鳥類及び哺乳類のＭＩＳに対す
る応答及びその分化の役割は著しく異なっており、哺乳
類の実験で得たデータを鳥にあてはめるべきではない
（Huston等、Reproduct. Physiol. IV. Inter. Rev.Phy
siol. 第２７巻１７７〜２２３頁（１９８３年））。

【０００３】従って本発明の目的は遺伝子型がメスの鳥
を表現型がオスの鳥に転換する手段を提供することであ
る。別の目的はトリの胚を抗ミュラー管ホルモンで処理
してテストステロンからエストラジオールへの変換を阻
止し、性腺の成熟を促進することである。さらなる目的
はトリの胚を抗ミュラー管ホルモンで処理して遺伝子型
メスのトリを表現型オスのトリに転換することである。
他の目的は鳥の胚をステロイド生合成阻害剤又は拮抗剤
で処理してテストステロンのエストラジオールへの変換
を阻止し、またＡＭＨで処理して性腺が精巣へ発達する
のを促進することである。他の目的はトリ胚をアロマタ
ーゼ阻害剤＋ＡＭＨで処理して遺伝子型メスのトリを表
現型オスのトリに転換することである。別の目的は孵化
した後一群の全ての鳥がオスの速度で体重が増加し又は
転換した雄が未処理の雌より速い速度で体重が増加する
ように、遺伝子型雌鳥を表現型雄鳥に転換することであ
る。更に目的は、メスの遺伝子型をもつ表現型的にオス
の鳥を得ることである。別の目的は胚発生分化の約９日
までに鳥の胚をステロイド生合成阻害剤もしくは拮抗剤
＋ＡＭＨで処理して、鳥の性表現型を不可逆変化させる
ことである。

【０００４】本発明の骨子は次のとおりである。受精し
た家禽の胚を、アロマターゼ阻害剤として作用しかつ性
腺の発達を促進するトリの抗ミュラー管ホルモンで処理
しする。また受精した家禽の胚をテストステロンからエ
ストラジオールへの変換を阻止するステロイド生合成阻
害剤又は拮抗剤、および抗ミュラー管ホルモン（ＡＭ
Ｈ）で処理する。エストラジオールの産生を遮断し、性
腺発達を促進することによって遺伝子型雌を表現型雄に
転換する。雌を雄へ表現型転換すると処理した鳥はオス
の成長特性の利点を示す。ステロイド生合成阻害剤又は
拮抗剤を孵卵開始後約９日目より前に一回投与すると性
表現型に不可逆変化が生じ、体重増加と飼料効率の促進
をもたらす。

【０００５】本発明の遺伝子型雌鳥禽の表現型鳥禽への
転換に関する鳥禽は食肉源として役立ち、これらに限定
されないが商業上重要な鳥、例えば、鶏、七面鳥、アヒ
ル、ガチョウ、ホロホロ鳥、雉、鳩、孔雀及び鶉を含む
野生又は飼い慣らされた鶉鶏類の鳥として定義される。
本明細書で用いられる鳥禽は、食肉用として飼われてい
る鳥全部を意味する家禽を含む。鶏、ガチョウ、アヒル
及び七面鳥が好ましいが飼い慣らされたいずれかの鶉鶏
類の鳥の受精胚をアロマターゼ阻害剤＋ＡＭＨで処理し
てテストステロンのエストラジオールへの変換を阻止し
メスの家禽において精巣を発達させる。

【０００６】アロマターゼはＮＡＤＰＨ−シトクロムＣ
−レダクターゼとシトクロムＰ₄₅₀成分を含む酵素複合
体であり、アンドロゲンのエストロゲンへの変換を仲介
する（Bellino, J. Steroid Biochem. 第１７巻２６１
〜２７０頁（１９８２年））。この対応は３ステップの
ヒドロキシル化を含むと考えられ２つのステップはＣ−
１９位で（Meyer、 Biochem. Biophys. Acta 第１７巻４
４１〜４４２頁（１９５５年）；Morato等、Biochem. B
iophys. Res. Comm. 第６巻３３４〜３３８頁（１９６
１年）) 、１つのステップはＣ−２位で（Hahn 及び F
ishmann 、J. Biol. Chem. 第２５９巻１６８９〜１６
９４頁（１９８４年）；Brodie等、J. Am. Chem. Soc.
第９１巻１２４１〜１２４２頁（１９６９年））でおこ
り、アンドロゲン分子のＡ環の芳香環への変換をもたら
す。芳香族化はステロイドの生合成に独特な反応である
ために、特異的阻害剤が他の必要なステロイドを欠損さ
せることがあってはならない。アンドロゲン（テストス
テロン、アンドロステンジオン）のエストロゲン（エス
トラジオール、エストロン）への変換を阻害又は遮断す
ると遺伝型メスの性腺を精巣に分化させることができる
アンドロゲン（テストステロン、アンドロステンジオ
ン）の蓄積が生じ、右性腺の退化を阻止して遺伝子型雌
鳥から表現型雄鳥を生じる結果となる。本明細書で定義
されるアロマターゼ阻害剤はアンドロゲンのエストロゲ
ンへの変換を阻止するいずれかのステロイド系又は非ス
テロイド系化合物である。これらの化合物は、アロマタ
ーゼ経路に関与するアンドロステンジオン、テストステ
ロンおよびその他のステロイド系物質の基質アナログ類
を含む（ Hendersonn 、J. Steroid Biochem. 第２７
巻９０５〜９１４頁（１９８７年）。更に、アロマター
ゼ活性を遮断する非ステロイド系化合物も本発明の範囲
に含まれる。これらの非ステロイド系化合物はアロマタ
ーゼの酵素活性部位に結合し、酵素活性を阻害すること
ができる化合物またはアナログを含む。また非ステロイ
ド系もしくはステロイド系化合物は、酵素活性部位から
離れた部位で酵素に結合し酵素内の構造変化を起こして
酵素活性の消失を生ずる化合物又はアナログを含む。更
にアロマターゼ阻害剤はBrodie等，J.Steroid Biochem.
第２７巻８９９〜９０３頁（１９８７年）に記載され
るようなシトクロムＰ₄₅₀ 仲介ヒドロキシル化を妨害す
る非ステロイド系化合物を含む。次の化合物は関連の文
献によって開示された既知のアロマターゼ阻害剤であ
る。この文献は化合物の製造方法を直接記載しているか
又は化合物を使用したい人に対してその化合物製造方の
指針を与える。本発明のアロマターゼ阻害剤は次の化合
物を含むがこれらに限定されない。

【０００７】公報第２９３，９７８号に記載されている
６−〔（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルメチ
ル〕−１メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、６−
〔（４−クロロフェニル）（１Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール−１−イル）メチル〕−１−メチル−１Ｈ−ベン
ゾトリアゾール；ヨーロッパ特許出願公報第２９６，７
４９号に記載されている２，２−〔５−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−フ
ェニレン〕ジ（２−メチルプロピオノニトリル）、２，
２−〔５−（イミダゾール−１−イルメチル）−１，３
−フェニレン〕−ジ（２−メチルプロピオノニトリ
ル）、２−〔３−（１−ヒドロオキシ−１−メチルエチ
ル）−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ルメチルフェニル〕−２−メチルプロピオノニトリル、
２，２−〔５−ジジュウテリオ（１Ｈ−１，２，４−ト
リアゾール−１−イル）メチル−１，３−フェニレン〕
ジ（２−トリジュウテリオメチル−３，３，３−（トリ
ジュウテリオプロピオノニトリル）及び２，２−〔５−
ジジュウテリオ（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１
−イルメチル−１，３−フェニレン）ジ（２−メチルプ
ロピオノニトリル）；

【０００８】ヨーロッパ特許出願公報第３１６，０９７
号に記載されている１，１−ジメチル−８−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−２（１
Ｈ）−ナフト〔２，１−ｂ〕フラノン、１，２−ジヒド
ロ−１，１−ジメチル−２−オキソ−８−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イルメチル）ナフト−
〔２，１−ｂ〕フラン−７−カルボニトリル、１，２−
ジヒドロ−１，１−ジメチル−２−オキソ−８−（１Ｈ
−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−ナフ
ト〔２，１−ｂ〕フラン−７−カルボキサミド、及び
１，２−ジヒドロ−１，１−ジメチル−２−オキソ−８
−〔ジ（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）
メチル〕ナフト〔２，１−ｂ〕フラン−７−カルボニト
リル；

【０００９】ヨーロッパ特許出願公報第２９９，６８４
号に記載されている２−（４−クロロベンジル）−２−
フルオロ−１，３−ジ（１，２，４−トリアゾール−１
−イル）プロパン、２−フルオロ−２−（２−フルオロ
−４−クロロベンジル）−１，３−ジ（１，２，４−ト
リアゾール−１−イル）プロパン、２−フルオロ−２−
（２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジル）−
１，３−ジ（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プ
ロパン、３−（４−クロロフェニル）−１−（１，２，
４−トリアゾール−１−イル）−２−（１，２，４−ト
リアゾール−１−イルメチル）ブタン−２−オール、２
−（４−クロロ−α−フルオロベンジル）−１，３−ジ
（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパン−２
−オール、２−（４−クロロベンジル）−１，３−ビス
（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパン、４
−〔２−（４−クロロフェニル）−１，３−ジ（１，
２，４−トリアゾール−１−イルメチル）エトキシメチ
ル〕−ベンゾニトリル、１−（４−フルオロベンジル）
−２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニ
ル）−１，３−ジ（１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）プロパン−２−オール、２−（４−クロロフェニ
ル）−１−（４−フルオロフェノキシ）−１，３−ジ
（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパン−２
−オール、１−（４−シクロベンジル）−２−（２，４
−ジフルオロフェニル）−１，３−ジ（１，２，４−ト
リアゾール−１−イル）−プロパン−２−オール及び２
−（４−クロロフェニル）−１−フェニル−１，３−ジ
（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−プロパン−
２−オール；

【００１０】米国特許第４，７６２，８３６号に記載さ
れている５−ビス（４−クロロフェニル）メチルピリミ
ジン；米国特許第４，７６４，３７６号に記載されてい
るα，α−ビス（４−クロロフェニル）−２−ピラジン
メタノール；米国特許第４，７４４，２５１号に記載さ
れているＮ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−ベ
ンジル−３−ピリジンメタンアミン及びＮ−（２−クロ
ロフェニル）−α−（４−フルオロフェニル）−３−ピ
リジンメタンアミン；米国特許第４，７５７，０８２号
に記載されている１−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−
ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イル）−１Ｈ
−イミダゾール及び１−（９Ｈ−フルオレン−９−イ
ル）−１Ｈ−イミダゾール；米国特許第４，７５７，０
７６号に記載されている３−ビス（４−クロロフェニ
ル）−３−メチルピリジン及びα，α−ビス（４−クロ
ロフェニル）−３−ピリジンメタノール；

【００１１】米国特許第４，７２８，６４５号に記載さ
れている５Ｈ−５−（４−シアノフェニル）−６，７−
ジヒドロピロロ〔１，２−ｃ〕イミダゾール及び５Ｈ−
５−（４−シアノフェニル）−６，７，８，９−テトラ
ヒドロイミダゾ〔１，５−ａ〕アゼピン；ヨーロッパ特
許出願公報第２６０，７４４号に記載されている５−
〔（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルメチル〕
−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール及び５−
〔（３−クロロフェニル）（１Ｈ−イミダゾール−１−
イル）−メチル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール：ヨーロ
ッパ特許出願公報第２９９，６８３号に記載されている
（Ｚ）−α−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメ
チル）スチルベン−４，４′−ジカルボニトリル、
（Ｚ）−４′−クロロ−α−（１，２，４−トリアゾー
ル−１−イルメチル）スチルベン−４−カルボニトリ
ル、（Ｚ）−α−（１，２，４−トリアゾール−１−イ
ルメチル）−４′−（トリフルオロメチル）スチルベン
−４−カルボニトリル、（Ｅ）−β−フルオロ−α−
（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）スチル
ベン−４，４′−ジカルボニトリル、（Ｚ）−４′−フ
ルオロ−α−（イミダゾール−１−イルメチル）スチル
ベン−４−カルボニトリル、（Ｚ）−２′，４′−ジク
ロロ−α−（イミダゾール−１−イルメチル）スチルベ
ン−４−カルボニトリル、（Ｚ）−４′−クロロ−α−
（イミダゾール−１−イルメチル）スチルベン−４−カ
ルボニトリル、（Ｚ）−α−（イミダゾール−１−イル
メチル）スチルベン−４，４′−ジカルボニトリル、
（Ｚ）−α−（５−メチルイミダゾール−１−イルメチ
ル）スチルベン−４，４′−ジカルボニトリル、及び
（Ｚ）−２−〔２−（４−シアノフェニル）−３−
（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロペニル〕
ピリジン−５−カルボニトリル；

【００１２】ヨーロッパ特許出願公報第２８１，２８３
号に記載されている（１Ｒ ^* ，２Ｒ ^* ）−６−フルオロ
−２−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−
１−イルメチル）ナフタレン、（１Ｒ ^* ，２Ｒ ^* ）−６
−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）−１，２，
３，４−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダソリルメチ
ル）−ナフタレン、（１Ｒ ^* ，２Ｒ ^* ）及び（１Ｒ ^* ，
２Ｓ ^* ）−２−（４−フルオロフェニル）−１，２，
３，４−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール−１−イルメチル）ナフタレン−６−カルボニ
トリル、（１Ｒ ^* ，２Ｒ ^* ）及び（１Ｒ ^*，２Ｓ ^* ）−
２−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾリルメチル）ナフタレ
ン−６−カルボニトリル、（１Ｒ ^*,2R ^* ）−及び（１Ｒ
^* ，２Ｓ ^* ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）
ナフタレン−２，６−ジカルボニトリル、（１Ｒ ^* ，２
Ｒ ^* ）−及び（１Ｒ ^* ，２Ｓ ^* ）−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチ
ル）ナフタレン−２，６−ジカルボニトリル、及び（１
Ｒ ^* ，２Ｓ ^* ）−２−（４−フルオロフェニル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−１−（５−メチル−１Ｈ−
イミダゾールメチル）ナフタレン−６−カルボニトリ
ル；

【００１３】米国特許第４，７６９，３７８号に記載さ
れている８−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−５
Ｈ−インデノ〔１，２−ｄ〕ピリミジン；米国特許第
４，７６２，８３６号に記載されている５−ビス（４−
クロロフェニル）メチルピリミジン；米国特許第４，３
２２，４１６号に記載されている１０−（２−プロピニ
ル）−エストル−４−エン−３，１７−ジオン；ヨーロ
ッパ特許出願公報第２９３，９７８号に記載されている
６−〔（４−クロロフェニル）（１Ｈ−１，２，４−ト
リアゾール−１−イル）メチル〕−１−メチル−１Ｈ−
ベンゾトリアゾール；米国特許第４，５９１，５８５号
に記載されている１−メチルアンドロスタ−１，４−ジ
エン−３，１７−ジオン；英国特許ＧＢ第２，１５１，
２２６号に記載されている３−エチル−３−（４−ピリ
ジル）ピペリジン−２，６−ジオン；米国特許第４，５
００，５２３号に記載されている４−ヒドロキシアンド
ロステン−３，１７−ジオン；米国特許第４，７２８，
６４５号に記載されている４−（５，６，７，８−テト
ラヒドロイミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン−５イル）ベ
ンゾニトリル；米国特許第４，７５７，０６１号に記載
されている６−メチレンアンドロスタ−１，４−ジエン
−３，１７−ジオン、４−アミノアンドロスタン−１，
４，６−トリエン−３，１７−ジオン及び４−アミノア
ンドロスタ−４，６−ジエン−３，１７−ジオン；

【００１４】米国特許第４，２７３，７８２号に記載さ
れている３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）
−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−プロピオン酸；
ヨーロッパ特許出願公報第２６０，７４４号に記載され
ている５−〔（３−クロロフェニル）（１Ｈ−イミダゾ
ール−１−イル）メチル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾー
ル；J. Organ. Chem. ５３；５９４７−５９５１（１９
８８）に記載されている１０β−チイラニルエストル−
４−エン−３，１７−ジオン及び１０β−オキシラニル
エストル−４−エン−３，１７−ジオン；米国特許第
４，６６８，６８９号に記載されている３−エチル−３
−（４−ピリジル）ピペリジン−２，６−ジオン；J. M
ed. Chem. ２９；５２０−５２３（１９８６）に記載の
３−（４−アミノフェニル）−３−エチルピロリジン−
２，５−ジオン；米国特許第４，３２０，１３４号に記
載されている１−（７−カルボキシヘプチル）−イミダ
ゾール；ヨーロッパ特許出願公報第３１６，０９７号に
記載されている１，１−ジメチル−８−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−２（１Ｈ）
−ナフト〔２，１−ｂ〕フラノン（１ａ）；

【００１５】米国特許第４，６１７，３０７号に記載さ
れている±５−（ｐ−シアノフェニル）−５，６，７，
８−テトラヒドロイミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン塩酸
塩；Biochem. Pharmac. ３１；２０１７−２０２３（１
９８２）に記載されている１，４，６−アンドロスタト
リエン−３，１７−ジオン及びアロマターゼ阻害と腫瘍
治療の技術で良く知られている、例えばビス−（ｐ−シ
アノフェニル）−イミダゾ−１−イル−メタンヘミサク
シネートと医薬用として許容される誘導体、酸付加塩、
また適切な場合にはその可能な立体化学的な異性体型な
どの化合物である。また、本発明には上記したようなア
ロマターゼ阻害剤と生物学的活性が等価なものも含まれ
るものである。

【００１６】オスにおけるミュラー管（ＭＤ）の退化は
胚の精巣によって分泌される細胞を調節する蛋白質に依
存している（ Jost, Recent.Prog. Horm. Res. 8:379-4
18 (1953)) 。この蛋白質は元はミュラー管阻害物質
（ＭＩＳ）と呼ばれたがその後抗ミュラー管ホルモン
（ＡＭＨ）と命名されている。ほ乳類のＡＭＨは１４０
ｋＤａの糖蛋白質で等しいサブユニットからなっており
精巣のセルトリ細胞によって分泌される（PicardとJoss
o 、バイオメディシン２５：１４７−１５０（１９７
６年）、 Bidzik ら、セル３４巻３０７−３１４
頁（１９８３年））。ウシおよびヒトのＡＭＨの遺伝子
はクローン化されている（Cate ら、セル４５巻６８５
−６９８頁（１９８６年））。トリのＡＭＨはTengら
（Devel. Biol.123: 245-254(1987))により単離精製さ
れ、ほ乳類のＡＭＨよりいくらか大きいようである。

【００１７】ほ乳類とトリのＡＭＨの重要な違いはトリ
（ヒヨコ）のＡＭＨはマウスのＭｄの退化を引き起こす
ことができるが、ほ乳類のＡＭＨ（ラットまたは子牛）
はトリのＭｄに対してはそのような効果がない（ Hutso
n ら、J. Pediatr. Surg. 16: 822-827 (1981)) 。した
がってＡＭＨおよび／またはそのレセプターは独特の性
質を有し、しかもＭｄ退化の共通な反応を引き起こす。
退化の機構はまだ明らかになっていない。ほ乳類とトリ
のシステムのさらなる違いはトリの胚の卵巣もＡＭＨを
分泌することである。これにより右側のミュラー管が退
化するが、左側の管はＡＭＨの影響を受けずに分化して
成鳥の卵管になる。ＡＭＨはオスの表現型の発達にたい
し、さらに２つの効果を有するようである。ＡＭＨはイ
ンビトロでアロマターゼの阻害剤として作用する（Vigi
erら、Proc. Natl. Acad. Sci.USA86:3684-3688 (198
9)) ので発育中の性腺の調節に関与している可能性が示
唆される。アロマターゼ酵素の阻害はアンドロゲンのレ
ベルで生合成を阻害してエストロゲンの生成を阻害す
る。ＡＭＨはまは精巣の栄養に関与しているように見え
る。外来のＡＭＨ遺伝子を発現しているトランスジェニ
ックマウスのメスの性腺は正常なオスの精巣に見られる
輸精管に似た構造を有している（Behringer ら、Nature
345:167-170 (1990)) 。

【００１８】ＡＭＨがインビトロでアロマターゼ阻害剤
として作用するとはいえ、いまのところインビボでもそ
の作用を有するかは不明である。ＡＭＨを１つまたはそ
れ以上のアロマターゼ阻害剤と組み合わせることによ
り、アロマターゼ酵素活性を阻害するのにどちらもより
低い濃度で使用することが可能になる。このことは、高
い濃度を使用することによる二次作用を避けて特異性を
増すことになる。ＡＭＨが有する精巣の発達に対する栄
養性は適正な性腺発育と性転換に必要とされる。ふ化の
１週目の間、ヒナ胚の性腺はどちらにもなり得る。性腺
の分化は遺伝的要素でプログラムされているが、外来の
物質による処理の影響もうける。オスの表現型の発達に
対するＡＭＨの多形的な効果は、メスヒナ胚をＡＭＨま
たはＡＭＨ様活性を有する因子で処理するとメスからオ
スへの性転換が起きるであろうことを示唆する。

【００１９】家禽の精巣の抗ミュラー管ホルモンは家禽
（ニワトリが好ましい）の精巣から精製される。Tengら
の方法（Develop. Biol. 123: 245-254(1987))に従い、
８週令のオスのヒナから単離する。８週令のヒナを殺
し、精巣を直ちに取り出す。２５から３５羽のヒナから
約１５〜２０グラムの精巣組織が得られる。これをプー
ルして付着する脂肪と結合組織を取り除く。組織は計量
したのち、カーブしたアイリスはさみで細かく刻む。一
連の単離精製操作はすべて無菌条件下でおこない、でき
るだけ短い時間で行なう。刻んだ組織はベンズアミド
（約５ｍＭ）存在下でペニシリンとストレプトマイシン
を含む改良ダルベッコ培地に懸濁する。懸濁液はフラス
コに移し、３７℃、ニューブランズウィック２５型ウォ
ーターバス中で１００ｒｐｍでつねに振とうしながら約
９０分培養する。懸濁液を４℃、４０，０００ｘｇで約
６０分間遠心する。上清に粉末硫酸アンモニウム（約４
０％飽和）を加えて一晩約４℃において沈殿させ、８，
０００ｘｇ、３０分、４℃で遠心して沈殿を集める。１
０ｍＭリン酸ナトリウム、約５０ｍＭ、ＮａＣｌ、約１
ｍＭＥＤＴＡ、および約０．０３％ＮａＮ₃ を含むリ
ン酸ナトリウムバッファー（ｐＨ８．０）に沈殿を再溶
解する。

【００２０】以下のＡＭＨの単離工程は、Budzikら（セ
ル、２１巻９０９−９１５頁（１９８０年），３４巻３
０７−３１４頁（１９８３年）の方法にしたがって行な
う。４０％硫酸アンモニウム沈殿を再溶解したものは、
セファデックスＧ−２５カラムに通して脱塩する。粗Ａ
ＭＨとその他の蛋白を含む最初のピーク（Ｇ−２５ｐ
１）を回収し、約１５ｍｌに濃縮する（蛋白質濃度８．
５ｍｇ/ ｍｌ）。この濃縮画分を同じリン酸バッファ
ーを用いてＤＥＡＥバイオゲルＡカラム（２．５×３０
ｃｍ）にかける。ＡＭＨ活性を有するカラムから溶出す
る最初の画分（ＤＥＡＥｐ１とｐ２）を、リン酸バッ
ファー（ｐＨ約６．０）に対し、一晩透析し、約１５ｍ
ｌに濃縮する（蛋白濃度約４ｍｇ/ ｍｌ）。ＤＥＡＥｐ
１ｐ２画分を合し、ｐＨ約６．５のリン酸バッファーで
平衡化したＣＭバイオゲルＡカラムにかけて分画する。
ＡＭＨ活性を有するカラムから溶出する最初の画分（Ｃ
Ｍｐ１）を回収し、濃縮し、バッファーＡ（１０ｍＭＮ
−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−エタンスル
ホン酸（ＨＥＰＥＳ）、約１５０ｍＭＮａＣｌ、約５ｍ
Ｍ２−メルカプトエタノール、約１ｍＭＥＤＴＡ、約
０．０１％ノニデットＰ４０を含み、ｐＨ７．０）にた
いし透析する。ＣＭｐ１画分を小麦胚芽レクチン（ＷＧ
Ｌ）セファロース６Ｂカラム（１．５×１６ｃｍ）にか
け、結合しないものが完全に溶出し終るまでバッファー
Ａを流す。結合した画分は約１００ｍＭ/ ｍｌＮ−アセ
チル−Ｄ−グルコサミンを含むバッファーＡで溶出させ
る。ＷＧＬカラムはＡＭＨ活性を含む画分（ＷＧＬｐ
２）を保持した。この画分をアミコンセルで濃縮し、リ
ン酸バッファー（約１０ｍＭリン酸ナトリウム、約０．
１５ＭＮａＣｌ、約１ｍＭＥＤＴＡ、ｐＨ約７．０）に
対し透析する。最後に、ＷＧＬｐ２画分を約０．１％
（ｖ／ｖ）トリフルオロ酢酸に溶解し、さらに高速液体
クロマトグラフシステムで精製する。ＡＭＨ活性蛋白は
約７４，０００キロダルトンの分子量と約６．１のｐＩ
を有する。

【００２１】トリＡＭＨのインビトロの生物活性は培養
ミュラー管退化試験により測定する。ミュラ−管の群
（１群あたり２本の管）をそれぞれファルコン３０１０
器官培養皿中でステンレスの格子の上にのせ、三角形の
ワットマンＮｏ．２のロ紙で保持して培養する。内側の
ウェルにはペニシリン（１０，０００ユニット/ ｍｌ）
を含む改良ダルベッコ培地（１．２ｍｌ/ ウェル）を入
れる。周囲の吸収パッドにはガラス蒸留した水を満た
す。試験化合物（粗製あるいは精製ＡＭＨ）は透析によ
って改良ダルベッコ培地に溶解し、ミュラー管の周囲に
置く。培養物は約７２時間約３７℃、約５％ＣＯ₂ −約
９５％空気雰囲気下、ニューブランズウィックインキュ
ベーター（ＣＯ−２０型）中でインキュベートする。こ
の条件下ではＡＭＨを加えなければＭｄは約１０日間生
存することができる。蛋白画分により引き起こされるミ
ュラー管の退化の程度は次のように定義され段階づけら
れる：（１）残存器官ののこらない完全な退化（２）薄い頭部の残存があるほぼ完全な退化（３）部分的に頭部および尾部の残存する不完全な退化（４）長さが未発達で薄い萎縮した管（５）頭部にやや萎縮した部分胚の小腸および中腎輸管の培養を同様な手法で行なっ
た。

【００２２】受精した家禽好ましくは鶏、七面鳥、アヒ
ル又はガチョウの胚を１種以上のアロマターゼ阻害剤＋
ＡＭＨで孵卵開始後約１〜９日目に処理する。ここは孵
卵開始前は０日であるとみなし、従って第１日は卵を孵
卵器に置く日である。胚を孵卵器に置くとき孵卵が開始
する。処理はＡＭＨと組み合わせたアロマターゼ阻害剤
を胚に１回以上注入するか又は胚子含有卵をＡＭＨと組
み合わせたアロマターゼ阻害剤の溶液に１回以上浸漬す
ることによる。単回注入は約１〜９日卵に投与する。多
回注入は孵卵１日目に始めて１日おきに又は３日毎に投
与し、孵卵の約９日まで続ける。胚卵の浸漬は上で述べ
た時期で１回又は多回処理することによる。ここで用い
られる浸漬には受精卵を１種以上のアロマターゼ阻害剤
で加圧含浸することも含む。アロマターゼ阻害剤は生理
的に使用し得る担体に溶解又は懸濁させる。このような
水性の生理的に使用し得る担体には水、食塩水、緩衝食
塩水、リン酸緩衝食塩水、リン酸緩衝食塩水グルコース
を含むがこれらに限定されない。非水性の生理的に使用
し得る担体には１，２−プロパンジオール、ジメチルス
ルホキシド、エタノール等を含むがこれらに限定されな
い。アロマターゼ阻害剤の濃度は約0.1 〜100mg/mlであ
り、注入量は約10〜100 μl の範囲であり、約10μg 〜
10mgの投与量である。ＡＭＨの濃度は１０μｇ/ ｍｌか
ら約１０ｍｇ/ ｍｌであり、注入量は約１０μｌから約
１００μｌの範囲で投与量を約０．１μｇから約１ｍｇ
とする。注入は約２３Ｇ×１の針で手又は機械によって
行われる。注入は気室の下、発育中の胎児をかこむ卵白
中に行う。アロマターゼ阻害剤＋ＡＭＨは、膜を通さず
に気室に注入しても投与することができる。又卵の反対
の端から直接アルブミンの中へ注入することによって投
与することができる。注入の穴はスコッチテープ、ろ
う、にかわ等で閉じる。アロマターゼ阻害剤＋ＡＭＨは
又上で述べた濃度の１種以上の阻害剤を含む溶液に卵を
浸漬して投与することができる。注入又は浸漬した卵を
湿度を調節した転卵式ふ卵器に置き発生分化孵化させ
る。

【００２３】雄表現型への転換は孵卵１４日頃、孵化
時、更に孵化後に決定される。孵化前は胎児を殻から取
り出し解剖して性腺の発生分化を観察することによって
決定する。オスの表現型は孵化後当業界で既知の器官の
性徴及び／又は肛門雌雄鑑別によって決定される。遺伝
子型雌家禽の表現型雄家禽への転換は増体量の増加及び
／又は脂肪に対する赤味比の改良といった二次性徴を生
ずる。孵卵開始後９日目以前のアロマターゼ活性の阻害
は発生転換の誘因となり遺伝的にメスの胚の未分化の性
腺を卵巣ではなく精巣に分化させる。本発明はアロマタ
ーゼ活性の阻害を生じる１回処理が性分化の正常なプロ
グラムを不可逆的に変化させることになることがユニー
クである。この時期における薬剤処理がオスの表現型を
発現するメスの鶏を生じる。転換が不可逆的であること
は遺伝子型雌がオスの行動特徴を全て持っている事実に
よって例示される。もっとも顕著なのは、ＡＭＨと組み
合わせたアロマターゼ阻害剤で１回処理して約７ケ月後
に表われる性的成熟に達したときに遺伝的メスの精巣が
精子を生産する事実である。発生分化する胚を有効なア
ロマターゼ阻害剤＋ＡＭＨで処理する主な利点は、正常
なメスの発育胎児で起こるアンドロゲンのエストロゲン
への変換を阻害し、性腺の発達をおこさせることであ
る。この阻害はエストロゲンに対するアンドロゲンの比
を増加させる結果となりアンドロゲン又は他のホルモン
で胚を処理せずにオスの表現型を誘発即ち胎児をオスの
表現型に転換する。次の実施例は本発明の具体的に説明
するものであるがこれらに限定されるものではない。

【実施例】

【００２４】実施例１家禽における雌性表現型の転換のための抗ミュラー管ホ
ルモンの使用ニワトリのブロイラー系統（Arbor Acre x Arbor Acre)
の卵に精製ニワトリ抗ミュラー管ホルモン（ＡＭＨ）の
溶液を注射した。溶液は使用時に、精製ＡＭＨをリン酸
緩衝生理食塩水に濃度０．０５ｍｇ/ ｍｌから５ｍｇ/
ｍｌの範囲で注意深く溶解した。各卵にはＡＭＨの溶液
０．１ｍｌを２３Ｇｘ１の針をつけた適当な注射器で注
入した。注射は孵卵開始後５または６日に行ない、卵の
鈍端の気室の真下に注入した。注射孔はスコッチテープ
でふさぎ、卵は加湿した転卵式孵卵器中においた。ふ化
後ヒヨコはすべて肛門鑑別した。ＡＭＨで処理すると遺
伝的なメスが永続的にオスの表現型をとるようになる。
したがって遺伝子型メスはオスと肛門鑑別され、やがて
真正の遺伝子型オスの外観と行動をとるようになる。さ
らにこれらの性転換オスは精子を作ることのできる２つ
の睾丸を有する。オスに付随する体重増加率の増大や改
善された赤味／脂肪の比などの性能特性も認められる。

【００２５】実施例２家禽における雌性表現型の転換のためのアロマターゼ阻
害剤と組み合わせた抗ミュラー管ホルモンの使用ニワトリのブロイラー系統（Arbor Acre x Arbor Acre)
の卵に精製ニワトリ抗ミュラー管ホルモン（ＡＭＨ）と
アロマターゼ阻害剤±５−（ｐ−シアノフェニル）−５
−６−７−８−テトラヒドロイミダゾール［１，５−
α］ピリジン塩酸塩（ＡＩ）の溶液を注射した。溶液は
使用時に、精製ＡＭＨをリン酸緩衝生理食塩水に濃度１
ｍｇ/ ｍｌの濃度で注意深く溶解した。ＡＩは１０ｍｇ
/ ｍｌの濃度で溶解した。各卵には溶液０．１ｍｌを２
３Ｇｘ１の針をつけた適当な注射器で注入した。注射は
孵卵開始後５日に行ない、卵の鈍端の気室の真下に注入
した。注射孔はスコッチテープでふさぎ、卵は加湿した
転卵式孵卵器中においた。ふ化後ヒヨコはすべて肛門鑑
別した。ＡＭＨで処理すると遺伝的なメスが永続的にオ
スの表現型をとるようになる。したがって遺伝子型メス
はオスと肛門鑑別され、やがて真正の遺伝子型オスの外
観と行動をとるようになる。さらにこれらの性転換オス
は精子を作ることのできる２つの睾丸を有する。オスに
付随する体重増加率の増大や改善された赤味／脂肪の比
などの性能特性も認められる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ロイジー．スミスアメリカ合衆国，07090 ニュージャーシィ，ウエストフィールド，フォレストアヴェニュー 528

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】アンドロゲンのエストロゲンへの変換を
阻止しその結果遺伝子型がメスである家禽を表現型がオ
スである家禽へ転換する物質の表現型転換可能量を、健
康な家禽の胚に投与することを特徴とする遺伝子型メス
家禽を表現型オス家禽に転換する方法。
【請求項２】アンドロゲンのエストロゲンへの変換を
阻止し、ミュラー管の退化を起こさせ、その結果遺伝子
型がメスである家禽を表現型がオスである家禽へ転換す
る物質の表現型転換可能量を、健康な家禽の胚に投与す
ることを特徴とする遺伝子型メス家禽を表現型オス家禽
に転換する方法。
【請求項３】遺伝子型がメスである家禽を表現型がオ
スである家禽へ転換できる、抗ミュラー管ホルモンと組
み合わせたアンドロステンジオンもしくはテストステロ
ンのエストラジオールもしくはエストロンへの変換を阻
止する物質の、表現型転換可能量を健康な家禽の胚に投
与することを特徴とする遺伝子型メス家禽を表現型オス
家禽に転換する方法。
【請求項４】遺伝子型がメスである家禽を表現型がオ
スである家禽へ転換する家禽抗ミュラー管ホルモンの表
現型転換可能量を、健康な家禽の胚に投与することを特
徴とする遺伝子型メス家禽を表現型オス家禽に転換する
方法。
【請求項５】遺伝子型がメスである家禽を表現型がオ
スである家禽へ転換する家禽抗ミュラー管ホルモンと組
み合わせたアロマターゼ阻害剤の表現型転換可能量を、
健康な家禽の胚に投与することを特徴とする遺伝子型メ
ス家禽を表現型オス家禽に転換する方法。
【請求項６】メスを表現型オスに転換できる１つまた
はそれ以上のアロマターゼ阻害剤と抗ミュラー管ホルモ
ンを組み合わせて処理された遺伝子型メス家禽である表
現型オス家禽。
【請求項７】メスを表現型オスに転換できる抗ミュラ
ー管ホルモンで処理された遺伝子型メス家禽である表現
型オス家禽。
【請求項８】発生胚を抗ミュラー管ホルモンと組み合
わせた１種以上のアロマターゼ阻害剤で処理することに
よって生じた、オスの表現型を有する遺伝子型にメスで
ある家禽。
【請求項９】発生胚を抗ミュラー管ホルモンで処理す
ることによって生じた、オスの表現型を有する遺伝子型
にメスである家禽。
【請求項１０】遺伝子型がメスである家禽を表現型が
オスである家禽へ転換できる、抗ミュラー管ホルモンと
組み合わせたアンドロステンジオンもしくはテストステ
ロンのエストラジオールもしくはエストロンへの変換を
阻止する物質の表現型転換可能量を健康な家禽の胚に投
与することを特徴とする、遺伝子型メス家禽を表現型オ
ス家禽に転換するための組成物。
【請求項１１】遺伝子型がメスである家禽を表現型が
オスである家禽へ転換できる抗ミュラー管ホルモンの表
現型転換可能量を健康な家禽の胚に投与することを特徴
とする、遺伝子型メス家禽を表現型オス家禽に転換する
ための組成物。
【請求項１２】アロマターゼ阻害剤が酵素に結合して
失活させるステロイド基質アナログもしくは非ステロイ
ドアナログであるか、酵素複合体のＰ４５０部分を阻害
する物質である請求項５、６、または８のいずれかに記
載のアロマターゼ阻害剤。
【請求項１３】遺伝子型メス家禽の胚を抗ミュラー管
ホルモンと組み合わせた１種以上のアロマターゼ阻害剤
で処理することを特徴とする、遺伝子型メス家禽の体重
増加を促進および／または脂肪に対する赤味の比を改善
する方法。
【請求項１４】遺伝子型メス家禽の胚を抗ミュラー管
ホルモンで処理することを特徴とする、遺伝子型メス家
禽の体重増加を促進および／または脂肪に対する赤味の
比を改善する方法。
【請求項１５】６−〔（１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル）フェニルメチル〕−１メチル−１Ｈ−ベンゾトリア
ゾール、６−〔（４−クロロフェニル）（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）メチル〕−１−メチ
ル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；２，２−〔５−（１Ｈ
−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，
３−フェニレン〕ジ（２−メチルプロピオノニトリ
ル）、２，２−〔５−（イミダゾール−１−イルメチ
ル）−１，３−フェニレン〕−ジ（２−メチルプロピオ
ノニトリル）、２−〔３−（１−ヒドロキシ−１−メチ
ルエチル）−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−
１−イルメチルフェニル〕−２−メチルプロピオノニト
リル、及び２，２−〔５−ジジュウテリオ（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）メチル−１，３−フ
ェニレン〕ジ（２−トリジュウテリオ−３，３，３−
（トリジュウテリオプロピオノニトリル）、及び２，２
−〔５−ジジュウテリオ（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ール−１−イルメチル−１，３−フェニレン）ジ（２−
メチルプロピオノニトリル）；１，１−ジメチル−８−
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）
−２（１Ｈ）−ナフト〔２，１−ｂ〕フラノン、１，２
−ジヒドロ−１，１−ジメチル−２−オキソ−８−（１
Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）ナフ
ト−〔２，１−ｂ〕フラン−７−カルボニトリル、１，
２−ジヒドロ−１，１−ジメチル−２−オキソ−８−
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）
−ナフト〔２，１−ｂ〕フラン−７−カルボキサミド、
及び１，２−ジヒドロ−１，１−ジメチル−２−オキソ
−８−〔ジ（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）メチル〕ナフト〔２，１−ｂ〕フラン−７−カルボ
ニトリル；２−（４−クロロベンジル）−２−フルオロ
−１，３−ジ（１，２，４−トリアゾール−１−イル）
プロパン、２−フルオロ−２−（２−フルオロ−４−ク
ロロベンジル）−１，３−ジ（１，２，４−トリアゾー
ル−１−イル）プロパン、２−フルオロ−２−（２−フ
ルオロ−４−トリフルオロメチルベンジル）−１，３−
ジ（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパン、
３−（４−クロロフェニル）−１−（１，２，４−トリ
アゾール−１−イル）−２−（１，２，４−トリアゾー
ル−１−イルメチル）ブタン−２−オール、２−（４−
クロロ−α−フルオロベンジル）−１，３−ジ（１，
２，４−トリアゾール−１−イル）プロパン−２−オー
ル、２−（４−クロロベンジル）−１，３−ビス（１，
２，４−トリアゾール−１−イル）プロパン、４−〔２
−（４−クロロフェニル）−１，３−ジ（１，２，４−
トリアゾール−１−イルメチル）エトキシメチル〕−ベ
ンゾニトリル、１−（４−フルオロベンジル）−２−
（２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−
１，３−ジ（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プ
ロパン−２−オール、２−（４−クロロフェニル）−１
−（４−フルオロフェノキシ）−１，３−ジ（１，２，
４−トリアゾール−１−イル）プロパン−２−オール、
１−（４−シアノベンジル）−２−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）−１，３−ジ（１，２，４−トリアゾール
−１−イル）−プロパン−２−オール及び２−（４−ク
ロロフェニル）−１−フェニル−１，３−ジ（１，２，
４−トリアゾール−１−イル）−プロパン−２−オー
ル；５−ビス（４−クロロフェニル）メチルピリミジ
ン；α，α−ビス（４−クロロフェニル）−２−ピラジ
ンメタノール；Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−
Ｎ−ベンジル−３−ピリジンメタンアミン及びＮ−（２
−クロロフェニル）−α−（４−フルオロフェニル）−
３−ピリジンメタンアミン；１−（１０，１１−ジヒド
ロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イ
ル）−１Ｈ−イミダゾール及び１−（９Ｈ−フルオレン
−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール；３−ビス（４−ク
ロロフェニル）−３−メチルピリジン及びα，α−ビス
（４−クロロフェニル）−３−ピリジンメタノール；５
Ｈ−５−（４−シアノフェニル）−６，７−ジヒドロピ
ロロ〔１，２−ｃ〕イミダゾール及び５Ｈ−５−（４−
シアノフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロイミ
ダゾ〔１，５−ａ〕アゼピン；５−〔（１Ｈ−イミダゾ
ール−１−イル）フェニルメチル〕−２−メチル−１Ｈ
−ベンズイミダゾール及び５−〔（３−クロロフェニ
ル）（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−メチル〕−１
Ｈ−ベンズイミダゾール：（Ｚ）−α−（１，２，４−
トリアゾール−１−イルメチル）スチルベン−４，４′
−ジカルボニトリル、（Ｚ）−４′−クロロ−α−
（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）スチル
ベン−４−カルボニトリル、（Ｚ）−α−（１，２，４
−トリアゾール−１−イルメチル）−４′−（トリフル
オロメチル）スチルベン−４−カルボニトリル、（Ｅ）
−β−フルオロ−α−（１，２，４−トリアゾール−１
−イルメチル）スチルベン−４，４′−ジカルボニトリ
ル、（Ｚ）−４′−フルオロ−α−（イミダゾール−１
−イルメチル）スチルベン−４−カルボニトリル、
（Ｚ）−２′，４′−ジクロロ−α−（イミダゾール−
１−イルメチル）スチルベン−４−カルボニトリル、
（Ｚ）−４′−クロロ−α−（イミダゾール−１−イル
メチル）スチルベン−４−カルボニトリル、（Ｚ）−α
−（イミダゾール−１−イルメチル）スチルベン−４，
４′−ジカルボニトリル、（Ｚ）−α−（５−メチルイ
ミダゾール−１−イルメチル）スチルベン−４，４′−
ジカルボニトリル及び（Ｚ）−２−〔２−（４−シアノ
フェニル）−３−（１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）プロペニル〕ピリジン−５−カルボニトリル；（１
Ｒ ^* ，２Ｒ ^* ）−６−フルオロ−２−（４−フルオロフ
ェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（１Ｈ
−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）ナフタ
レン、（１Ｒ ^* ，２Ｒ ^* ）−６−フルオロ−２−（４−
フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−
１−（１Ｈ−イミダソリルメチル）−ナフタレン、（１
Ｒ ^* ，２Ｒ ^* ）及び（１Ｒ ^* ，２Ｓ ^* ）−２−（４−フ
ルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１
−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチ
ル）ナフタレン−６−カルボニトリル、（（１Ｒ ^* ，２
Ｒ ^* ）−及び（１Ｒ ^* ，２Ｓ ^* ）−２−（４−フルオロ
フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（１
Ｈ−イミダゾリルメチル）ナフタレン−６−カルボニト
リル、（１Ｒ ^* ，２Ｒ ^* ）及び（１Ｒ ^* ，２Ｓ ^* ）−
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−１，２，
４−トリアゾール−１−イルメチル）ナフタレン−２，
６−ジカルボニトリル、（１Ｒ ^* ，２Ｒ ^* ）及び（１Ｒ
^* ，２Ｓ ^* ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−
（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ナフタレン−
２，６−ジカルボニトリル、及び（１Ｒ ^* ，２Ｓ ^* ）−
２−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−１−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾリルメチ
ル）ナフタレン−６−カルボニトリル；８−クロロ−５
−（４−クロロフェニル）−５Ｈ−インデノ〔１，２−
ｄ〕ピリミジン；５−ビス（４−クロロフェニル）メチ
ルピリミジン；１０−（２−プロピニル）−エストル−
４−エン−３，１７−ジオン；６−〔（４−クロロフェ
ニル）（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）
メチル〕−１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；１
−メチルアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジ
オン；３−エチル−３−（４−ピリジル）ピペリジン−
２，６−ジオン；４−ハイドロオキシアンドロステン−
３，１７−ジオン；４−（５，６，７，８−テトラヒド
ロイミダゾール〔１，５−ａ〕ピリジン−５−イル）ベ
ンゾニトリル；６−メチレンアンドロスタ−１，４−ジ
エン−３，１７−ジオン、４−アミノアンドロスタン−
１，４，６−トリエン−３，１７−ジオン及び４−アミ
ノアンドロスタ−４，６−ジエン−３，１７−ジオン；
３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−２−メ
チル−１Ｈ−インドール−１−プロピオン酸；５−
〔（３−クロロフェニル）（１Ｈ−イミダゾール−１−
イル）メチル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール；１０β−
チイラニルエストル−４−エン−３，１７−ジオン及び
１０β−オキシラニルエストル−４−エン−３，１７−
ジオン；３−エチル−３−（４−ピリジル）ピペリジン
−２，６−ジオン；３−（４−アミノフェニル）−３−
エチル−ピロリジン−２，５−ジオン；１−（７−カル
ボキシヘプチル）−イミダゾール；１，１−ジメチル−
８−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチ
ル）−２（１Ｈ）−ナフト〔２，１−ｂ〕フラノン（１
ａ）；±５−（ｐ−シアノフェニル）−５，６，７，８
−テトラヒドロイミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン塩酸
塩；１，４，６−アンドロスタトリエン−３，１７−ジ
オン；及びビス−（ｐ−シアノフェニル）−イミダゾ−
１−イル−メタンヘミサクシネート及び医薬用として許
容される誘導体、その酸付加塩、からなる群から選択さ
れる請求項５、６または８記載のアロマターゼ阻害剤。
【請求項１６】アロマターゼ阻害剤が±５−（ｐ−シ
アノフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダ
ゾ［１，５−α］ピリジン塩酸塩である請求項１５記載
のアロマターゼ阻害剤。
【請求項１７】アロマターゼ阻害剤が１，４，６−ア
ンドロスタトリエン−３，１７−ジオンである請求項１
５記載のアロマターゼ阻害剤。
【請求項１８】家禽の胚を孵卵開始後０日令から約９
日令で抗ミュラー管ホルモンで処理する請求項２または
４記載の方法。
【請求項１９】家禽の胚を孵卵開始後０日令から約９
日令で抗ミュラー管ホルモンとアロマターゼ阻害剤で処
理する請求項２または４記載の方法。