BG60352B2 - Метод за получаване на тетрахидропроизводни на заместени двупръстенни съединения - Google Patents

Метод за получаване на тетрахидропроизводни на заместени двупръстенни съединения Download PDF

Info

Publication number
BG60352B2
BG60352B2 BG97012A BG9701292A BG60352B2 BG 60352 B2 BG60352 B2 BG 60352B2 BG 97012 A BG97012 A BG 97012A BG 9701292 A BG9701292 A BG 9701292A BG 60352 B2 BG60352 B2 BG 60352B2
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
alkyl
formula
carboxy
lower alkyl
compounds
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
BG97012A
Other languages
English (en)
Inventor
Leslie Browne
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ciba-Geigy AG
Novartis AG
Original Assignee
Ciba-Geigy AG
Novartis AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba-Geigy AG, Novartis AG filed Critical Ciba-Geigy AG
Publication of BG60352B2 publication Critical patent/BG60352B2/bg
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Получените съединения намират приложение като лечебни средства. Те имат ценни фармакологични свойства. Получават се чрез редуциране на съединения с обща формула в даден случай на съединения с обща формула в които формули r1, r2 и n имат определени значения, в даденслучай с едновременно редуциране на заместителитеr1 и/или r2 до други групи, и/или по желание превръщане на полученото съединение в друго съединение, и/или превръщане на получената сол в свободно съединение или друга сол, и/или превръщане на свободното съединение в сол, и/или разделяне на получената смес от изомери или рацемати във вид на отделниизомери или рацемати, и/или разделяне на енантиомерната смес като рацемат във вид на оптични изомери.

Description

Изобретението се отнася до метод за получаване на тетрахидропроизводни на заместени имидазо[1,5-а]-пиридинови производни, които намират приложение като лечебно средство в медицината.
Известно е използването на вещества, които инхибират ензима ароматаза, като лечебно средство. С тях се потиска образуването на естроген в организма и по този начин се повлиява благоприятно на заболявания, които са зависими от естрогена, например рак на гърдата. За сега са известни както стероидални инхибитори на ароматазата (Brodie, A.M.H. et al., Endocrinology 104,118, 1979) така и отделни нестероидални инхибитори на ароматазата, по-специално аминоглутетимид и негови производни (Camacho А.М., et al., J. Am. Med. Assoc, 202, 20, 1967, Foster A.B., et al., J. Med. Chem. 26, 50, 1983,
ΕΡΆ-114 033).
Задачата на изобретението е да се създаде метод за получаване на нови съединения, които да имат ценни фармакологични свойства.
Задачата на изобретението се решава с метод за получаване на тетрахидропроизводни на заместени имидазо[1,5-а]-пиридинови производни с обща формула:
в която R] означава водород, нисш алкил, заместен нисш алкил, нитро, халоген, свободен, етерифициран или естерифициран хидрокси, свободен, етерифициран, оксиетерифициран или естерифициран меркапто, незаместен, еднозаместен или двузаместен амино, амоний, свободен или функционално модифициран сулфо, свободен или функционално модифициран формил, Сз-Сзо-ацил или свободен или функционално модифициран карбокси и R2 означава водород, нисш алкил, заместен нисш алкил, халоген, свободен, етерифициран или естерифициран хидрокси, свободен, етерифициран, оксиетерифициран или естерифициран меркапто, свободен или функционално модифициран карбокси или ацил; както и на техни
7,8-дихидропроизводни или на съединения с формула
в която η означава 0, 1, 2, 3 или 4 и R; и R2 имат посочените във формула I означения, като в съединението с формула Г е възможно двата заместителя С6Н4^! и R2 да бадат присъединени към някой наситен въглероден атом в наситения пръстен заедно към един и същ или два различни въглеродни атома, стереоизомери, смеси от тези стереоизомери или техни соли като ароматазни инхибитори.
Изобретението се отнася и до съдържащи тези съединения фармацевтични препарати, новите съединения от този вид и употребата на същите като фармацевтични средства.
Изразът нисш означава, че така обозначените групи съдържат до 7 въглеродни атома, по-специално до 4 въглеродни атома.
Съединенията с формула Г, както и някои 7,8дихидропроиз водни с формула I, съдържат най-малко един несиметричен въглероден атом. Те се намират като R- или Sенантиомери, както и като енантиомерни смеси, например рацемати.
Изобретението включва всички тези форми, както и тези други изомери и смеси от най-малко два изомера, например диастереоизомерни или енантиомерни смеси, които са възможни, ако в молекулата има един или повече други асиметрични центрове.
Нисш алкил представлява, например, η-пропил, изопропил, n-бутил, изобутил, sec-бутил или t-бутил, също така п-пентил, изопентил, неопентил, n-хексил, изохексил или n-хептил, но предимно етил и по-специално метил.
Заместеният нисш алкил Rj представлява предимно заместен хидрокси, етерифициран хидрокси като нисш алкокси, естерифициран хидрокси като нисш алканоилокси, ацил като нисш алканоил. амино, еднозаместен или двузаместен амино като нисш алкиламино или ди-нисш алкиламино, халоген и предимно флуор, свободен или функционално модифициран сулфо, предимно сулфо, или свободен или функционално модифициран карбокси като карбокси, нисш алкоксикарбонил, карбамоил или циано.
Заместеният нисш алкил R2 представлява предимно заместен с арил, свободен или функционално модифициран карбокси, по-специално карбокси, или нисш алкоксикарбонил.
Халогенният атом е например бром или йод, предимно флуор и по-специално хлор.
Етерифицираният хидрокси означава по-специално нисш алкокси, но също така арилокси или арил-нисш алкокси. Естерифицираният хидрокси е например ацилокси и предимно нисш алканоилокси, но може да бъде например арилокси или нисш алкоксикарбонилокси.
Етерифицираният меркапто е по-специално нисш алкилтио, но също така арилтио или арил-нисш алкилтио. Окисленият етерифициран меркапто е напримар арилсулфинил или арилсулфонил, по-специално нисш алкилсулфинил или нисш алкилсулфонил. Естерифицираният меркапто е например ацилтио като нисш алканоилтио.
Еднозаместеният амино е по-специално нисш алкиламино, но може да бъде ариламино, ар ил-нисш алкиламино или ациламино, по-специално нисш алканоиламино, но също така ароиламино.
Двузаместеният амино е по-пециално ди-нисш алкиламино, но също така нисш алкиленамино, окса-, тиа- или а за-нисш алкиленамино (в последния аза азотният атом може да бъде заместен например с хидровъглероден радикал като нисш алкил) като N-морфолино, N-тиоморфолино или евентуално 4-нисш алкилзаместен N-пиперазин.
Амоният включва, например, кватернерни амониеви соли, получени от посочените съответни двузаместени амино1рупи, които като кватернерен заместител съдържат например евентуално заместен нисш алкил, предимно нисш алкил, хидроксиили халоген-нисш алкил, или арил-нисш алкил. По-специално амоният е три-нисш алкиламоний като триметиламоний. Амониевите соли съответстват на долупосочените соли и поспециално соли, които са фармацевтично приемливи, нетоксични присъединителни с киселини соли, по-специално тези соли, които се образуват с хидрохалогенни киселини, сярна или фосфорна киселина.
Свободният или функционално модифициран сулфо е например сулфо(-ЗО3Н), естерифициран сулфо като нисш алкоксисулфонил, амидиран сулфо като сулфамоил, нисш алкилсулфамоил или ди-нисш алкилсулфамоил или сулфонилхалогенид като сулфонилхлорид, предимно сулфамоил.
Свободният или функционално модифициран формил е предимно формил или иминометил (-CH = NH), който може да бъде N-заместен със свободен, етерифициран или естерифициран хидрокси като хидрокси, нисш алкокси или нисш алканоилокси, с нисш алкил, арил или амино; той може да бъде също така ацетал като ди-нисш алкилацетал, например диметилацетал.
Ацилът съдържа обикновено от 1 до 20 въглеродни атома и представлява съответният радикал на карбоксилната киселина, предимно ароил или халоген-С2-С7-алканоил и по-специално нисш алканоил. Алканоилът с 1 С-атом съответства на формил.
Свободният или функционално модифициран карбокси е, например, карбокси, естерифициран карбокси, предимно нисш алкоксикарбонил, амидиран карбокси и предимно карбамоил, нисш алкилкарбамоил, ди-нисш алкилкарбамоил или хидроксикарбамоил или циано. Включени са освен това хетероциклични производни на карбокси и предимно 5-тетразолил или незаместен или заместен с нисш алкил 4,5-дихидро-2оксазолил.
Арилната група като такава или в състава на радикалите като арилокси, арил-нисш алкилтио, арилсулфонил, ариламино и т.н. представлява например 2- или 1-нафтил, предимно фенил, който е заместен и по-специално еднозаместен например с нисш алкил, нисш алкокси и/или халоген и представлява по-специално фенил. Ароилната група като такава или в състава на радикали като ароилокси и др. е арилкарбонил, по-специално бензоил.
Нисшият алкокси е предимно метокси или етокси, но също така например п-пропокси, изопропокси, n-бутокси, изобутокси или t- бутокси.
Нисшият алканоилокси е например формилокси, ацетокси, пропионилокси или пивалоилокси.
Нисшият алканоил е например формил, ацетил, пропионил или пивалоил. Халоген-С2-С7-алканоилът е предимно трифлуороацетил. Нисшият алканоиламино е предимно ацетиламино или пропиониламино, но също така може да бъде формиламино.
Нисшият алкоксикарбонил е предимно метоксикарбонил или етоксикарбонил. Нисшият алкоксикарбонилокси е например метоксикарбонилокси или етоксикарбонилокси.
Нисшият алкиламино е например метиламино, етиламино, ппропиламино или изопропиламино. Ди-нисшият алкиламино е например диметиламино, етилметиламино или диетиламино. Нисшият алкиламино съдържа например от 2 до 7 въглеродни атома, предимно от 4 до 6 въглеродни атома, в пръстена и е например N-пиролидин или N-пиперидин.
Нисшият алкилтио е например метилтио, етилтио, ппропилтио или изопропилтио, докато нисшият алкилсулфинил е например метилсулфинил и нисш алкилсулфонил, като например метилеулфонил или етилеулфонил. Нисшият алканоилтио е предимно формилтио или ацетилтио.
Нисшият алкоксисулфонил е например метоксисулфонил или етоксисулфонил. Нисшият алкилеулфамоил е например N-метилили N-етил-сулфамоил, докато ди-нисшият алкилеулфамоил е например диметил- или диетилеулфамоил.
Нисшият алкилкарбамоил е например N-метилкарбамоил или N-етилкарбамоил, докато ди-нисшият алкилкарбамоил е например диметил- или диетилкарбамоил.
Съединенията съгласно изобретението образуват присъединителни с киселини соли, по-специално фармацевтично приемливи соли с обичайните киселини, например минерални киселини като солна, сярна или фосфорна киселина или органични киселини като алифатни или ароматни карбоксилни киселини - мравчена, оцетна, пропионова, янтарна, гликолова, млечна, малонова, винена, лимонена, аскорбинова, малеинова, бензоена, 4-аминобензоена, антранилова, 4-хидроксибензоена, салицилова, 4-аминосалицилова, глюконова, никотинова, метансулфонова, етансулфонова, халогенобензолсулфонова, толуенсулфонова, нафталинсулфонова, сулфанилова или циклохексилсулфамилова киселина. Солите могат да се образуват с аминокиселини като арганин и лизин.
Съединенията съгласно изобретението, които имат киселинна група, например свободна карбоксилна или сулфогрупа, образуват по-специално метални или амониеви соли като алкални или алкалоземни соли, например натриеви, калиеви, магнезиеви или калциеви соли, както и амониеви соли, които се образуват с амоний или съответни органични амини. За образуване на соли са годни по-специално алифатни, циклоалифатни, циклоалифатноалифатни или арилалифатни първични, вторични или четвъртични моноамини, диамини или полиамини, както и хетероциклични бази като нисши алкиламини, например ди- или триетиламин, хидрокси-нисши алкиламини като 2-хидроксиетиламин, бис-(2-хидрокси етил)амин или трие-(2-хидроксиетил)-амин, базични алифатни естери или карбокси киселини, например 4-аминобензоена киселина, 2диетиламиноетилов естер, нисши алкиленамини, например 1етилпиперидин, циклоалкиламини, например дициклохексиламин, бензиламини, например Ν,Ν-дибензилетилендиамин или бази от типа на пиридина, като например пиридин, колидин или хинолин.
При наличие на повече киселинни или базични групи могат да се образуват моно- или полисоли. Съединенията съгласно изобретението, които имат киселинна и базична група, могат да бъдат също така във вид на вътрешни соли, т.е. в амфотерна форма, или част от молекулата може да бъде във вид на вътрешна сол, докато другата част може да се намира във вид на нормална сол. Предпочитат се посочените фармацевтично приемливи соли. За изолиране и пречистване на съединенията могат да се използват също така други соли освен фармацевтично приемливите, например пикрати.
Изобретението се отнася също и до съединения с формула I, в които Rj представлява водород, нисш алкил, С2-С7-алкил, заместен с хидрокси, нисш алкокси, халоген или нисш алканоилокси; нисш алкил, заместен с нисш алканоил, амино, нисш алкиламино, ди-нисш алкиламино, сулфо, карбокси, нисш алкоксикарбонил, карбамоил или циано; нитро, нисш алкокси, нисш алканоилокси, фенилсулфонилокси, нисш алкилсулфонилокси, нисш алкилтио, нисш алкилсулфинил, нисш алкилсулфонил, нисш алканоилтио, амино, нисш алкиламино, ди-нисш алкиламино, нисш алкиленамино, N-морфолин, N-тиоморфолин, евентуално заместен на 4-то място с алкил-Ь1-пиперазин, три-нисш алкиламонии, сулфо, нисш алкоксисулфонил, сулфамоил, нисш алкилсулфамоил, ди-нисш алкилсулфамоил; иминометил, евентуално заместен с хидрокси, нисш алкокси, нисш алканоилокси, нисш алкил, фенил или амино; С2-С7-алканоил или бензоил; и R2 представлява водород, нисш алкил, фенил; нисш алкил, карбокси-нисш алкил, нисш алкоксикарбонил-нисш алкил, халоген, хидрокси, нисш алкокси, нисш алканоилокси, меркапто, нисш алкилтио, фенил-нисш алкилтио, фенилтио, нисш алканоилтио, карбокси, нисш алкоксикарбонил или нисш алканоил;
7,8-дихидропроизводни на същите съединения, както и такива 7,8дихидропроизводни, в които Rj означава хидроксиметил, нисш алкоксиметил, халогенометил, нисш алканоилоксиметил, халоген, хидрокси, меркапто, формил, карбокси, нисш алкоксикарбонил, карбамоил, нисш алкилкарбамоил, ди-нисш алкилкарбамоил, циано, 5-тетразолил, евентуално заместен с нисш алкил 4,5дихидро-2-оксазолил или хидроксикарбамоил и R2 има посоченото във формула I значение; както и съединения с формула Г, в които η означава 0, 1, 2, 3 или 4; R2 означава посочените във формула I заместители и освен това може да представлява хидроксиметил, нисш алкоксиметил, халогенометил, нисш алканоилоксиметил, халоген, хидрокси, меркапто, формил, карбокси-нисш алкоксикарбонил, карбамоил, нисш алкилкарбамоил, ди-нисш алкилкарбамоил, циано, 5-тетразолил, евентуално заместен с нисш алкил, 4,5-дихидро-2-оксазолил или хидроксикарбамоил, ако η е числото 0, 1, 3 или 4 или ако η е числото 2 и R2 означава фенилнисш алкил, карбокси-нисш алкил, нисш алкоксикарбонил-нисш алкил, нисш алканоилокси, меркапто, нисш алкилтио, фенил-нисш алкилтио, фенилтио, нисш алканоилтио, карбокси, нисш алкоксикарбонил, или нисш алканоил; и R2 има посоченото във формула I значение, като е възможно фениловата част на радикалите фенилсулфонилокси, фенилиминометил, бензоил, фенил-нисш алкил, фенил-нисш алкилтио и фенилтио да бъде незаместена или заместена с нисш алкил, нисш алкокси или халоген, като в съединението с формула Г е възможно двата заместителя CgH^-Rj и R2 да бъдат прикрепени към някой наситен въглероден атом на наситения въглероден пръстен заедно към един и същ или два различни въглеродни атома; стереоизомери, стереоизомерни смеси или техни соли.
Изобретението се отнася по-специално до съединения с формула I, в които Rt означава нисш алкил, хидрокси-С2-С7-алкил, нисш алкил, заместен с амино, ди-нисш алкиламино с 2 до 5 флуорни атома, с карбокси, нисш алкоксикарбонил, карбамоил или циано; нитро, нисш алкокси, амино, нисш алкиламино, ди-нисш алкиламино, сулфо, сулфамоил, иминометил, иминометил-Nзаместен с хидрокси, нисш алкокси, нисш алканоилокси, нисш алкил или фенил; и R2 означава водород, нисш алкил, нисш алкокси или халоген; и съединения с формула Г, в които η означава 1, 2 или 3; Rt има посоченото във формула I значение и освен това Ri може да представлява хидроксиметил, халоген, хидрокси, формил, карбокси, нисш алкоксикарбонил, карбамоил, нисш алкилкарбамоил, ди-нисш алкилкарбамоил или циано, ако п е числото 1 или 3 или ако η е числото 2 и R2 означава фенил-нисш алкил, карбокси-нисш алкил, нисш алкоксикарбонил-нисш алкил, нисш алкилтио, фенил-нисш алкилтио, фенилтио, карбокси, нисш алкоксикарбонил или нисш алканоил; и R2 представлява водород, нисш алкил, фенил-нисш алкил, карбокси-нисш алкил, нисш алкоксикарбонил-нисш алкил, халоген, нисш алкокси, нисш алкилтио, фенил-нисш алкилтио, фенилтио, карбокси, нисш алкоксикарбонил или нисш алканоил, като в съединението с формула Г е възможно двата заместителя CeH4-Ri и R2 да бъдат прикрепени към някой наситен въглероден атом на наситения въглероден пръстен заедно към един и същ или два различни въглеродни атома; стереоизомери, стереоизомерни смеси или техни фармацевтично приемливи соли.
Изобретението се отнася по-специално до съединения с формула Г, в която η означава 1, 2 или 3; R] представлява нисш алкил, амино, нисш алкиламино или ди-нисш алкиламино или R] може да означава освен това хидроксиметил, халоген, формил, карбокси, нисш алкоксикарбонил, карбамоил, нисш алкилкарбамоил, ди-нисш алкилкарбамоил или циано, ако η е числото 1 или 3 и ако η е 2 и R2 означава фенил-нисш алкил, карбокси-нисш алкил, нисш алкоксикарбонил, нисш алкил, нисш алкилтио, карбокси или нисш алкоксикарбонил; и R2 означава водород, нисш алкил, фенил-нисш алкил, карбокси-нисш алкил, нисш алкоксикарбонил-нисш алкил, нисш алкилтио, карбокси или нисш алкоксикарбонил; като е възможно двата заместителя C6H4-Rj и Rq да бъдат прикрепени към някой наситен въглероден атом на наситения въглероден пръстен заедно към един и същ или два различни въглеродни атома; стереоизомери, стереоизомерни смеси или техни фармацевтично приемливи соли.
Друго изпълнение на изобретението представляват съединенията с формула I, където Rj означава циано или халоген, по-специално циано и R2 означава водород, нисш алкил, нисш алкокси или халоген, по-специално водород, и съединенията с формула Г, където η е 2, R, означава циано или халоген, поспециално циано, и R2 означава водород, нисш алкил, фенил-нисш алкил, карбокси-нисш алкил, нисш алкоксикарбонил-нисш алкил, нисш алкилтио, карбокси или нисш алкоксикарбонил, поспециално водород.
Друго изпълнение на изобретението представляват съединенията с формула 1а
в която Rt означава циано, нитро или С]-С4-алкил, неговите 7,8дихидропроизводни и неговите 5,6,7,8-тетрахидропроизводни с формула
в която Rj има посоченото във формула 1а значение и R2 означава водород, Cj-Сд-алкил, арил-С]-С4-алкил, халоген, етерифициран или естерифициран хидрокси, етерифициран или естерифициран меркапто, карбокси-Cj -С4-алкил, С1-С4-алкоксикарбонил-С1-С4алкил или С]-С4-алканоил, стереоизомерите, стереоизомерните смеси и солите на тези съединения.
5,6,7,8-тетрахидропроизводните на съединенията с формула lb имат хирален въглероден атом на 6-то място. В обсега на изобретението влизат и SR- и SS-енантиомерите, както и S(RS)рацематът.
Общите термини, използвани за съединенията с формула 1а и ГЬ, имат предимно следното значение:
Cj-C4-алкил на мястото на R] и R2 означава, например, етил, η-пропил, изопропил, п-бутил, sec-бутил или t-бутил, по-специално метил.
Халоген на мястото на R2 е например флуор, бром, поспециално хлор.
Арил на мястото на R2 означава например бензил.
Етерифицираният хидрокси или меркапто на мястото на R2 е например хидрокси или меркапто, които са етерифицирани с Ср С4-алкил, например метил, етил, арил-С]-С4-алкил, като например бензил, 2-фенилетил или дифенилметил, или арил, например фенил.
Етерифицираният хидрокси или меркапто на мястото на Rq е предимно Cj-Сд-алкокси, например метокси или етокси, Cj-Сдалкилтио, например метилтио или етилтио, ар ил-СрСд-алкилтио, например бензилтио, 2-фенилетилтио или дифенилметилтио или арилтио, например фенилтио.
Естерифицираният хидрокси или меркапто на мястото на R2 е например хидрокси или меркапто, които са естер ифицирани с ацил, например СрСд-алканоил, например формил или ацетил.
Карбокси-С^Сд-алкил на мястото на Из е например карбоксиметил или 2-карбоксиетил.
С^-Сд-алкоксикарбонил-СрСд-алкил на мястото на R2 е например метокси- или етоксикарбонилметил.
С^Сд-алканоил на мястото на R2 е например формил, ацетил или пропионил.
Изобретението се отнася по-специално до съединенията с формула 1а, в които R] представлява циано, както и до техни 7,8дихидропроизводни и техни 5,6,7,8-тетрахидропроизводни с формула lb, в които R1 означава циано и R2 означава водород, С^С4-алкил, например метил или етил, Cj-Сд-алкокси, например метокси или етокси, С^Сд-алкилтио, например метилтио или етилтио, ар ил-С]-С4-алкилтио, например бензилтио, 2-фенилетилтио или дифенилметилтио, арилтио, например фенилтио или Cj-Сд-алканоил, например формил или ацетил и фармацевтично приемливите присъединителни с киселини соли на съединенията с формула 1а и lb.
Особено предпочитани са съединенията с формула 1а, в които Rj е циано, намиращ се предимно в пара-позиция, техните
7,8-дихидропроизводни и 5,6,7,8-тетрахидропроизводни с формула lb, в които R] има посоченото във формула 1а значение и R2 означава водород, както и техните фармацевтично приемливи присъединителни с киселини соли.
Изобретението се отнася предимно до съединения с формула
в която R2 означава водород, С]-С4-алкил, например метил или етил, Cj-Cj-алкокси, например метокси или етокси, СрСдалкилтио, например бензилтио, 2-фенилетилтио или дифенилметилтио, арилтио, например фенилтио или С]-С4алканоил, например формил или ацетил, както и техни фармацевтично приемливи присъединителни с киселини соли.
Най-предпочитано е съединението с формула 1с, в което R2· означава водород, и неговите фармацевтично приемливи присъединителни с киселини соли.
Предпочитани съединения с формула 1а са също така тези, при които Rj означава водород, естерифициран хидрокси, поспециално халоген или групата сулфонилокси като ртолуенсулфонилокси, бензенсулфонилокси или мезилокси; сулфо, амино, карбамоил, нисш алкилкарбамоил, например tбутилкарбамоил или формилова група във вид на функционално производно, например хидроксииминометил; и 5,6,7,8тетрахидропроизводните с формула ТЬ, в която Rj има посоченото по-горе значение във формула 1а и R2 означава водород, Ci-C4алкил, арил-С1-С4-алкил като бензил; халоген, етерифициран хидрокси като Cj-C4-алкокси, естерифициран хидрокси като ацилокси, например Cj-C4-алканоилокси; етерифициран меркапто като С 5-С4-алкилтио, арил-СрСд-алкилтио, например бензилтио, 2фенилетилтио или дифенилметилтио или арилтио, например фенилтио; естерифициран меркапто като ацилтио, например С]-С4-алканоилтио; карбокси-С^-Сд-алкил, С^Сд-алкоксикарбонилС]-С4-алкил или С;-С4-алканоил, както и техни фармацевтично приемливи соли.
Особено предпочитани от съединенията с формули 1а и lb са тези, в които Rt означава халоген или карбамоил, по-специално бром.
Друго предпочитано изпълнение на изобретението са съединенията с формула 1а, в която Rj означава водород, естерифициран хидрокси, по-специално групата сулфонилокси като р-толуенсулфонилокси, бензенсулфонилокси или мезилокси; сулфо, амино или формил във вид на функционално производно като хидроксиимино метил; както и 5,6,7,8-тетрахидропроизводни с формула lb, в които R] има посоченото във формула 1а значение и R2 означава водород; или в които Rj е водород, естерифициран хидрокси, по-специално халоген или групата сулфонилокси като ртолуенсулфонилокси, бензенсулфонилокси или мезилокси; сулфо, амино, карбокси във вид на функционално производно като карбамоил, нисш алкилкарбамоил, например t-бутилкарбамоил, формил или формилова група във вид на функционално производно, например хидроксииминометил, и R2 означава Cj-C4алкил, ар ил-СрСд-алкил, халоген, етерифициран или естерифициран хидрокси, етерифициран или естерифициран меркапто, карбокси-СрСд-алкил, С1-С4-алкоксикарбонил-С1-С4алкил или Cj-Сд-алканоил, и фармацевтично приемливите соли на тези съединения.
Предпочитаните съединения съгласно изобретението са тези, в които заместителят С6Н4^ е прикрепен в позиция 5 или 7 на бицикличната система, като особено значение имат тези съединения, в които заместителят C6H4·!^ е прикрепен в позиция
5. В съединенията съгласно изобретението заместителят Rt е прикрепен предимно в пара- или в метапозиция, по-специално в парапозиция на фениловия пръстен. Числото η в съединенията с формула Г е предимно 1, 2 или 3, по-специално 1 или 2, най-вече 2. От съединенията съгласно изобретението ароматните, например с формула I или 1а, се предпочитат във вид на съответните 7,8дихидропроизводни. Най-предпочитани са съединенията с напълно хидрогениран пръстен, например съединенията с формула Г или lb.
Предпочитаните съединения съгласно изобретението са преди всичко тези, описани в примерите, както и техните присъединителни с киселини соли, фармацевтичните препарати, които съдържат тези съединения, както и тяхната употреба като фармацевтични средства и като изходни вещества за приготвяне на фармацевтични състави.
Съединенията с формула I или Г, включително съединенията с формула 1а и 1Ъ, се получават по познат метод, предимно чрез редуциране на съединение с формула I или негово 7,8дихидропроизводно до съответното 5,6,7,8-тетрахидропроизводно с формула Г, евентуално с едновременно редуциране на заместителите Rj и/или R2 до други групи R] и/или R^; и/или по желание превръщане на полученото съединение в друго съединение съгласно изобретението, и/или превръщане на получената сол в свободно съединение или в друга сол, и/или превръщане на свободното съединение в сол, и/или разделяне на получената смес от изомери или рацемати във вид на отделни изомери или рацемати, и/или разделяне на енантиомерната смес като радемат във вид на оптични изомери.
Съединенията с формула 1а и lb се получават предимно чрез редуциране на съединение с формула 1а или негово 7,8дихидропроизводно с водород в присъствие на катализатор за хидрогениране до съответното 5,6,7,8-тетрахидропроизводно с формула lb и/или по желание превръщане на полученото съединение в друго съединение съгласно изобретението, и/или превръщане на получената сол в свободно съединение или в друга сол, и/или превръщане на съдържащото солеобразуваща група съединение в сол, и/или разделяне на рацемичната смес във вид на отделни енантиомери.
Съединението с формула I или 1а или неговите 7,8дихидропроизводни може да се превърне в по-нататък хидрогенирани производни с формула Г, например в съответните
5,6,7,8-тетрахидропроизводни с формула ГЬ, чрез редукция, например с водород, в присъствие на катализатор за хидрогениране, например платина или паладий в кисела среда, например в присъствието на минерална киселина, по-специално солна киселина, или в присъствието на паладий върху въглен при атмосферно налягане в инертен разтворител, например етанол или етилацетат.
Солите на съединенията съгласно изобретението могат да се приготвят по известен начин. Те могат да се получат например съгласно описаните в примерите методи. Присъединителните с киселини соли на съединенията съгласно изобретението се получават по обичайния начин, например третиране на свободното съединение с киселина или подходящ анионообменен реактив. Солите могат да се превърнат в свободни съединения по обичайния начин, например чрез третиране на присъединителната с киселина сол с подходящо базично средство, например алкохолат, по-специално t-бутоксид. От друга страна, съединенията съгласно изобретението, които съдържат киселинни групи, например карбокси, могат да се превърнат в соли по известен начин чрез третиране с база, например алкална основа или алкоксид, алкална или алкалоземна сол, като например натриев бикарбонат, амоний или подходящ органичен амин. Свободните съединения могат да се получат чрез третиране на солите с киселина. Като се има предвид тясната връзка между свободните съединения и намиращите се във вид на соли съединения, при споменаване на някое съединение в описанието трябва да се разбира и съответната сол, при условие, че това е възможно или целесъобразно за дадения случай.
В зависимост от избора на изходните материали и методи новите съединения могат да се намират във вид на един от възможните изомери или във вид на техни смеси. Това зависи, например, от наличието на хирални атоми като оптични изомери подобно на антиподите или като смеси от оптични изомери, каквито са рацематите или смесите на диастереомерите.
Получаващите се смеси от диастереомери могат да се разделят на базата на техните физико-химични различия на компонентите и това може да стане например чрез хроматоцрафия и/или фракционна кристализация.
Получените рацемати могат да се разделят по-нататък във вид на оптични антиподи по известни методи, например чрез хроматография с помощта на оптично активна неподвижна фаза, чрез ре кристализация от оптично активен разтворител, с помощта на микроорганизми или чрез взаимодействие на киселинния междинен продукт или краен продукт с оптично активна база, която образува соли с рацемична киселина, и разделяне на получените соли по този начин, например на базата на тяхната различна разтворимост, при което се получават диастереоизомери, от които могат да се освободят антиподите под действието на подходящи агенти. Базичните рацемични продукти могат да се разделят по този начин във вид на антиподи, например чрез отделяне на техните диастереоизомерни соли, например чрез фракционна кристализация от d- или 1-тартарати.
Посочените реакции се осъществяват по стандартни методи в присъствие или отсъствие на разредители, предимно такива, които са инертни към реактивите и са техни разтворители, катализатори, кондензиращи средства и други агенти, и/или в инертна атмосфера, при ниска температура, стайна температура или повишена температура, например при температура от -20 до 200°С, предимно при точката на кипене на използвания разтворител, при нормално или повишено налягане. Предпочитаните разтворители, катализатори, както и реакционните условия са посочени в примерите.
Съединенията, включително техните соли, могат да се получат също така във вид на техни хидрати или да включват други разтворители, които се използват за кристализация.
Изобретението обхваща всички варианти на описаните процеси, в които желаният междинен продукт се използва като изходен материал и след това се осъществяват останалите етапи, или при които процесът се прекъсва в която и да е фаза, или при които изходните материали се образуват при условията на реакцията, или при които реакционните компоненти се използват във вид на техни соли или оптично чисти антиподи. За реакциите трябва да се използват предимно тези изходни материали, които водят до образуване на посочените съединения. Изобретението се отнася също така до новите изходни материали и процесите за тяхното получаване.
Съединенията съгласно изобретението имат ценни фармакологични свойства: те потискат ароматазната активност в топлокръвните животни, включително в човека. Така например тези съединения потискат метаболитното превръщане на андрогените в естрогени. Съединенията с формули I или Г са полезни например за лечение на гинекомастия, т.е. развитие на женска гърда или гърди у мъжа, чрез потискане на ароматазата на стероидите у мъже, които са склонни към това. Освен това съединенията с формули I и Г са полезни например при третиране на естрогенно обусловени болести, включително естрогенно обусловения злокачествен тумор в гърдите, по-специално у жените след окончателно прекратяване на менструацията, чрез потискане на синтезирането на естрогени. Тези ефекти могат да се наблюдават при опити in vitro и in vivo с животни, предимно млекопитаещи животни като морски свинчета, мишки, плъхове, котки, кучета или маймуни.
Потискането на ароматазната активност in vitro може да се демонстрира, например, чрез прилагане на описаната в J. Biol. Chem. 249, 5364, 1974 методика. Освен това дозите ICjo по отношение на потискането на ароматазната активност могат да се определят например чрез проучвания на ензимната кинетика in vxtro относно потискането на превръщането на 4- Сандростендиона в 4-14С-естерон в човешките плацентни микрозоми. Стойностите на 1С50 за съединенията съгласно изобретението са от 10* до 10* мол/лигър.
Потискането на ароматазната активност in vivo може да се демонстрира например чрез намаляване на степента на овулиране в естроген в женски плъхове, които предварително са инжектирани със серумен гонадотропин от бременни кобили, два дни по-късно с човешки гонадотропин, след това третирани през устата със съединение съгласно изобретението и един час по22 фармакологични свойства: те потискат ароматазната активност в топлокръвните животни, включително в човека. Така например тези съединения потискат метаболитното превръщане на андрогените в естрогени. Съединенията с формули I или Г са полезни например за лечение на гинекомастия, т.е. развитие на женска гърда или гърди у мъжа, чрез потискане на ароматазата на стероидите у мъже, които са склонни към това. Освен това съединенията с формули I и Г са полезни например при третиране на естрогенно обусловени болести, включително естрогенно обусловения злокачествен тумор в гърдите, по-специално у жените след окончателно прекратяване на менструацията, чрез потискане на синтезирането на естрогени. Тези ефекти могат да се наблюдават при опити in vitro и in vivo с животни, предимно млекопитаещи животни като морски свинчета, мишки, плъхове, котки, кучета или маймуни.
Потискането на ароматазната активност in vitro може да се демонстрира, например, чрез прилагане на описаната в J. Biol. Chem. 249, 5364, 1974 методика. Освен това дозите ICjq по отношение на потискането на ароматазната активност могат да се определят например чрез проучвания на ензимната кинетика in vitro относно потискането на превръщането на 4- Сандростендиона в 4-14С-естерон в човешките плацентни микрозоми. Стойностите на 1С50 за съединенията съгласно -β -0 изобретението са от 10 до 10 мол/литър.
Потискането на ароматазната активност in vivo може да се демонстрира например чрез намаляване на степента на овулиране в естроген в женски плъхове, които предварително са инжектирани със серумен гонадотропин от бременни кобили, два дни по-късно с човешки гонадотропин, след това третирани през устата със съединение съгласно изобретението и един час по23 късно - с андростендион. Минималната ефективна доза на съединенията съгласно изобретението е от 0,01 до 10 мг/кг или помалко. Антитуморната активност, по-специално при естрогенно обусловени тумори, може да се демонстрира in vivo например при индуцирани с DMBA тумори в гърдата на женски плъхове. Съединенията съгласно изобретението причиняват почти пълно изчезване или потискат появата на нови тумори при дневни дози от 1 до 20 мг/кг или по-малко, приети през устата.
Съединенията съгласно изобретението са ефективни ароматазни инхибитори in vitro и in vivo, но те нямат активност да отцепват холестероловата странична верига in vivo, тъй като не предизвикват адренална хипертрофия, установено чрез анализ на ендокринния орган.
Благодарение на своите фармакологични свойства като ароматазни инхибитори съединенията съгласно изобретението могат да се използват като лекарствени средства, например във вид на фармацевтични състави, за лечение на хормонални заболявания, например естрогенно обусловени тумори, поспециално злокачествени тумори в гърдите и други аномалии, например гинекомастия в топлокръвни животни, включително в човека. Новите съединения обаче са ценни също така като междинни продукти за получаване на други фармацевтично активни съединения.
Като ароматазни инхибитори се използват предимно съединения с формула I, в която R5 представлява водород, нисш алкил, нисш алкил, заместен с хидрокси, нисш алкокси, нисш алканоилокси, нисш алканоил, амино, нисш алкиламино, ди-нисш алкиламино, халоген, сулфо, карбокси, нисш алкоксикарбонил, карбамоил или циано; нитро, халоген, хидрокси, нисш алкокси, нисш алканоилокси, фенилсулфонилокси, нисш алкилсулфонил24 окси, меркапто, нисш алкилтио, нисш алкилсулфинил, нисш алкилсулфонил, нисш алкилтио, амино, нисш алкиламино, ди-нисш алкиламино, нисш алкиленамино, N-морфолин, N-тиоморфолин, евентуално заместен в позиция 4 с нисш алкил-М-пиперазин, тринисш алкиламоний, сулфо, нисш алкоксисулфонил, сулфамоил, нисш алкилсулфамоил, ди-нисш алкилсулфамоил, формил; иминометил, евентуално N-заместен хидрокси, нисш алкокси, нисш алканоилокси, нисш алкил, фенил или амино; С2-С7-алканоил, бензоил, карбокси, нисш алкоксикарбонил, карбамоил, нисш алкилкарбамоил, ди-нисш алкилкарбамоил, циано, 5-тетразолил, евентуално заместен с нисш алкил 4,5-дихидро-2-оксазолил или хидроксикарбамоил; и Rq представлява водород, нисш алкил, фенил-нисш алкил, карбокси-нисш алкил, нисш алкоксикарбамоилнисш алкил, халоген, хидрокси, нисш алкокси, нисш алканоилокси, меркапто, нисш алкилтио, фенил-нисш алкилтио, фенилтио, нисш алканоилтио, карбокси, нисш алкоксикарбонил или нисш алканоил; техни 7,8-дихидропроизводни или съединения с формула Г, в която η означава 0, 1, 2, 3 или 4 и R] и Rq имат посочените във формула I значения, като фенилната част на радикалите фенилсулфонилокси, фенилиминометил, бензоил, фенил-нисш алкил, фенил-нисш алкилтио и фенилтио може да бъде незаместена или заместена с нисш алкил, нисш алкокси или халоген, и в съединенията с формула Г е възможно двата заместителя C6H4-Rj и R2 да бъдат прикрепени към някой наситен въглероден атом на наситения пръстен заедно към един и същ или два различни въглеродни атома; стереоизомери, стереоизомерни смеси или соли на тези съединения.
Като ароматазни инхибитори се предпочитат съединенията с формула 1, в която Rj означава нисш алкил, нисш алкил, заместен r?
c хидрокси, амино, ди-нисш алкиламино с 1 до 5 флуорни атома, карбокси, нисш алкоксикарбонил, карбамоил или циано; нитро, халоген, хидрокси, нисш алкокси, амино, нисш алкиламино, динисш алкиламино, сулфат, сулфамил, формил, иминометил; иминометил, заместен с хидрокси, нисш алкокси, нисш алканоилокси, нисш алкил или фенил; карбокси, нисш алкоксикарбонил, карбамоил, нисш алкилкарбамоил, ди-нисш алкилкарбамоил или циано; и R2 означава водород, нисш алкил, нисш алкокси или халоген; или съединенията с формула Г, в която η означава 1, 2 или 3, R, има посоченото във формула I значение и R2 представлява водород, нисш алкил, фенил-нисш алкил, карбоксинисш алкил, нисш алкоксикарбонил-нисш алкил, халоген, нисш алкокси, нисш алкилтио, фенил-нисш алкилтио, фенилтио, карбокси, нисш алкоксикарбонил или нисш алканоил, като в съединението с формула Г е възможно двата заместителя C6H4-R] и R2 да бъдат прикрепени към някой наситен въглероден атом на наситения пръстен заедно към един и същ или два различни въглеродни атома; стереоизомери, стереоизомерни смеси или фармацевтично приемливи соли на същите.
Като ароматазни инхибитори се използват по-специално съединенията с формула I, в която Rj означава нисш алкил, хидрокси-нисш алкил, халоген, амино, формил, карбокси, нисш алкоксикарбонил, карбамоил N-нисш алкилкарбамоил или циано и r2 означава водород; или съединенията с формула Г, в която η означава 1, 2 или 3; Rt има посоченото във формула I значение и Rs означава водород, нисш алкилтио, нисш алкоксикарбонил, фенил-нисш алкил, карбокси-нисш алкил или нисш алкоксикарбонил-нисш алкил; като в съединението с формула Г е възможно двата заместителя C6H4-Ri и R2 да бъдат прикрепени към някой наситен въглероден атом на наситения пръстен заедно към един и същ или два различни въглеродни атома; стереоизомери, стереоизомерни смеси или фармацевтично приемливите им соли.
Изобретението се отнася също така до фармацевтични състави, съдържащи съединение с формула I, в която Rj означава водород, нисш алкил; заместен нисш алкил, с изключение на хидроксиметил; нитро, халоген, свободен, етерифициран или естерифициран хидрокси, свободен, етерифициран или оксиетерифициран или естерифициран меркапто, незаместен, еднозаместен или двузаместен амино, амоний, свободен или функционално модифициран сулфо, функционално модифициран формил или Са-Сзо-ацил и R2 представлява водород, нисш алкил, заместен нисш алкил, халоген; свободен, етерифициран или естерифициран хидрокси; свободен, етерифициран, оксиетерифициран или естерифициран меркапто, свободен или функционално модифициран карбокси или ацил; 7,8-дихидропроизводно на това съединения или такова 7,8-дихидропроизводно, в което Rj означава свободен или функционално модифициран карбокси, формил или хидроксиметил и R2 има посоченото във формула I значение; или съединение с формула Г, в която η означава 0, 1, 2, 3 или 4; R! има посоченото във формула I значение, като R! може да бъде свободен или функционално модифициран карбокси, формил или хидроксиметил, ако η представлява числото 0, 1, 3 или 4; и R2 има посоченото във формула I значение; като в съединението с формула Г е възможно двата заместителя С6Н4^ и Rq да бъдат прикрепени към някой наситен въглероден атом на наситения въглероден пръстен заедно към един и същ или два различни въглеродни атома; стереоизомери, стереоизомерна смес или техни соли.
Изобретението се отнася по-специално до фармацевтични състави, съдържащи съединение с формула I, в която Rj означава водород, хидрокси, меркапто или нисш алкил, заместен с нисш алкокси, нисш алканоилокси или халоген; и R2 означава водород, нисш алкил, нисш алкокси или халоген; или съединение с формула Г, в която η означава числото 2, R] има посоченото във формула I значение и R2 представлява халоген, нисш алкил, фенил-нисш алкил, карбокси-нисш алкил, нисш алкоксикарбонил-нисш алкил, нисш алкокси, водород, нисш алкилтио, фенил-нисш алкилтио, фенилтио, карбокси, нисш алкоксикарбонил или нисш алканоил, като в съединението с формула Г е възможно двата заместителя C6H4-R] и R2 да бъдат прикрепени към някой наситен въглероден атом на наситения въглероден пръстен заедно към един и същ или два различни въглеродни атома; стереоизомери, стереоизомерни смеси или фармацевтично приемливи техни соли.
Изобретението се отнася и до фармацевтични състави за ентерално и парентерално приемане, които съдържат терапевтично ефективно количество от съединение съгласно изобретението, евентуално заедно с фармацевтично приемлив носител или смес от носители. Като носители се използват твърди или течни неорганични или органични вещества. Подходящи състави от единични дози, по-специално за приемане през устата, например дражета, таблетки или капсули, съдържат предимно от 5 до 100 мг, най-вече от 10 до 50 мг от съединението съгласно изобретението или негова фармацевтично приемлива сол, заедно с фармацевтично приемливи носители.
Дневните дози на съединенията съгласно изобретението са от 0.1 до 100 мг/кг, предимно от 0.5 до 50 мг/кг телесно тегло за топлокръвните животни в зависимост от вида, възрастта, индивидуалното състояние и начина на употреба. За парентерално приемане, като например мускулни или подкожни инжекции или венозни инфузии, дозите в тези граници обикновено са по-малки от дозите за ентерална употреба, например за ректално приемане. Съединенията съгласно изобретението се приемат орално или ректално предимно в единични дози като таблетки, дражета, капсули или свещички. Те се приемат също така парентерално във вид на разтвори за инжекции, емулсии или суспензии или разтвори за инфузии.
Подходящи носители са в частност пълнителите като захари, например лактоза, захароза, манитол или сорбитол, целулозни препарати и/или калциеви фосфати, например трикалциев фосфат или калциев дифосфат, а също така и свързващи вещества като нишестена паста, например царевично, пшенично, оризово или картофено нишесте, желатин, трагахант, метилцелулоза и/или по желание дезинтегратори като посочените нишестета, също така карбоксиметилнишесте, поливинилпиролидон, агар, алгинова киселина или нейни соли, например натриев алгинат. Спомагателни материали са по-специално пластификаторите и мазилните вещества, например силициев диоксид, талк, стеаринова киселина и/или полиетиленгликол. Ядрата на дражетата се снабдяват с подходящи покрития, устойчиви на действието на стомашния сок, при което се използват концентрирани захарни разтвори, които могат да съдържат гума арабикум, талк, поливинилпиролидон, полиетиленгликол и/или титанов диоксид, разтвор от шеллак в подходящи органични разтворители или смеси от разтворители за приготвяне на покрития, които са устойчиви на действието на стомашния сок, разтвори на подходящи целулозни състави като ацетилцелулозен фталат или хидроксипропилметилцелулозен фталат. Към покритията на таблетките или дражетата могат да се добавят багрила, например за идентифициране или като указание за различни дози на активното вещество.
Други фармацевтични състави за приемане през устата са напълнените сухи капсули от желатин и твърдите затворени капсули, състоящи се от желатин и пластификатор като глицерин или сорбитол. Сухите капсули съдържат активното вещество във вид на гранули, например смеси с пълнители като лактоза, свързващи вещества като нишестета и/или пластификатори като талк или магнезиев стеарат и също така евентуално стабилизатори. В твърдите капсули активното вещество е предимно разтворено или суспендирано в подходящи течности като масла, парафиново масло или течни полиетиленгликоли, към които могат да се добавят също така стабилизатори.
Подходящи фармацевтични състави за ректална употреба са например свещичките, които се състоят от комбинация на активното вещество с основа за свещички. Примери за подходящи основи за тази цел са естествените или синтетичните триглицериди, парафин, полиетиленгликоли и висши алкохоли. Могат да се използват също така желатинови ректални капсули, които съдържат комбинация от активно вещество като основен материал. Подходящи основни материали са например течни триглицериди, полиетиленгликоли и парафини.
Особено подходящи форми за дозировка при парентералното приемане са суспензиите от активно вещество във вид на съответни разтвори или суспензии за инжекции, за които се използват подходящи липофилни разтворители' или добавки като мастни масла, например сусамово масло или синтетични мастнокисели естери, например етилолеат или триглицериди, или водни суспензии за инжектиране или разтвори, които съдържат вещества, повишаващи вискозитета, например натриева карбоксиметилцелулоза, сорбитол и/или декстран, и евентуално стабилизатори.
Фармацевтичните състави съгласно изобретението се приготвят по известен начин, например смесване, гранулиране, подготовка, разтваряне или лиофилизиране. Така например фармацевтичните състави за орална употреба могат да се получат чрез комбиниране на активното вещество с твърд носител, евентуално гранулиране на получената смес и преработка на сместа от гранулати по желание или при необходимост след добавка на подходящи спомагателни вещества, при което се получават таблетки или ядра за дражета.
Следващите примери илюстрират изобретението, без да го ограничават. Терминът части” означава тегловни части. Ако не е отбелязано нещо друго, изпаряването винаги се извършва при намалено налягане, предимно между 20 и 130 милибара.
Примери за получаване
Пример 1. 5-(р-толил) -5,6,7,8-тетрахидроимидазо [ 1,5-а] пиридинхидрохлорид
Разтвор от 0,36 г 5-(р-хидроксиметилфенил)-имидазо[1,5-а]пиридин в 25 мл етанол и 6,4 мл концентрирана солна киселина се хидрогенират с 0,15 г 10% паладий върху въглен при налягане на водорода 2,76 бара и температура 60°С в течение на четири часа. Реакционната смес се филтрира, след това се изпарява и остатъкът се разпределя между метиленхлорид и разтвор от натриев бикарбонат. Органичната фаза се суши върху натриев сулфат, изпарява се до получаване на масло и последното се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография върху силикагел с етилацетат. Хидрохлоридната сол се приготвя в ацетон с 1,1 молеквивалента етерна солна киселина, при което се получава посоченото в заглавието съединение, т.т. 173-175°С.
Пример 2. 5-(р-цианофенил)-имидазо] 1,5-а] пиридин
Разтвор от 0,1 г 5-(р-1-бутиламинокарбонилфенил)-имидазо[1,5-а]пиридин в 3 мл толуен се обработва с 40 мкл фосфорен оксихлорид при 90°С за пет часа. Разтворителят се изпарява и остатъкът се разтваря в 30 мл хлороформ при 0°С. Прибавя се охладен в лед амонячен разтвор и органичната фаза се отделя, суши се върху натриев сулфат и се изпарява. Остатъкът се хроматографира върху силициев диоксид с етилацетат, при което се получава посоченото в заглавието съединение, т.т. 117-118°С.
Пример 3. б-(р-етоксикарбонилфенил)· имидазо[1,5-а]пиридин
Разтвор от 9,8 г 2-(р-етоксикарбонилфенил)-6-формиламиноетилпиридин и 11,15 г фосфорен оксихлорид в 26 мл толуен се загрява до 90°С в течение на 15 часа. Разтвор ителят се изпарява и остатъкът се внася в 50 мл метиленхлорид, охлажда се до 0рС и се алкализира с охладен в лед амонячен разтвор в излишък. Органичната фаза се отделя и се пропуска през 100 г силикагел с етилацетат като елуент, при което след кристализация се получава посоченото в заглавието съединение, т.т. 118-119°С.
Получаване на изходните материали:
а) б-циано-2-(р-етоксикарбонилфенил)-пиридин
8,9 г 40%-на пероцетна киселина се прибавя на капки към 14,08 г 2-(р-етоксикарбонилфенил)-пиридин, така че температурата на реакцията да бъде от 60 до 85°С. След изчерпване на добавката реакционната смес се загрява при 90°С за три часа и се оставя да се охлади до стайна температура. Излишната пероцетна киселина се разлага с воден разтвор на натриев сулфит. Разтворителят се изпарява, остатъкът се внася в метиленхлорид и се филтрира през целит. След изпаряването се получава 2-(ретоксикарбонилфенил)-пиридин-П-оксид, който се обработва с 8,66 г диметилсулфат в 62 мл толуен при температура 90°С в течение на три часа. Разтворителят се изпарява и остатъкът се разтваря в охладена с лед смес от 8 мл вода и 9,3 мл 1-нормална натриева основа. Прибавя се бавно разтвор от 13,64 г калиев цианид в 10 мл вода и реакционната смес се държи 24 часа при 0°С. След екстракция с метиленхлорид, сушене върху натриев сулфат и изпаряване на разтворителя се получава посоченото в заглавието съединение а. Инфрачервен спектър (СН2С12) 2200 см’1.
б) 6-аминометил-2-(р-етоксикарбонилфенил) -пиридин
16,23 г 6-циано-2-(р-етоксикарбонилфенил)-пиридин се хидрогенира при атмосферно налягане в 254 мл метанол с 12,9 мл концентрирана фосфорна киселина и 2,63 г 10%-ен паладий върху въглен, докато се изразходват 2 молеквивалента водород. Прибавят се 6,9 г натриев метоксид и катализаторът се филтрира. Разтворителят се изпаряха. Остатъкът се разтваря в 20 мл метиленхлорид и солите се отстраняват чрез филтриране. След изпаряване на разтворителя се получава твърдо вещество, което се прекристализира от хлороформ и се получава посоченото в заглавието съединение, т.т. 141-143°С.
с) 2-(р-етоксикарбонилфенил)-б-формиламинометилпиридин
Разтвор от 0,76 г 6-аминометил-2-(р-етоксикарбонилфенил)пиридин в 10 мл мравчена киселина се загрява при 90°С за 15 минути. Реакционната смес се охлажда до 0°С, алкализира се с излишък на амонячен разтвор и се екстрахира с хлороформ. Органичните извлеци се сушат и се изпаряват, при което се получава посоченото в заглавието съединение “с”, което се прекристализира от толуен, т.т. 119,5-120,5°С.
Пример 4. 5-(р-карбоксифенил)-имидазо( 1,5-а] пиридин
Разтвор от 1,18 г 5-(р-етоксикарбонилфенил)-имидазо[1,5-а]пиридин в 10 мл етанол и 14 мл 1-нормален разтвор на натриева основа се загряват под обратен хладник за три часа, охлаждат се и )
се изпаряват. Остатъкът се разпределя между вода и етилацетат. Водната фаза се отделя и pH се довежда до 5,0. Твърдото вещество се филтрира, промива се с вода, суши се и се получава посоченото в заглавието съединение, т.т. 308-310°С (разлагане).
Пример 5. 5-(р-Ьбутиламинокарбонилфенил)-имидазо(1,5-а]пиридин
Към суспензия от 0,4 г 5-(р-карбоксифенил)-имидазо[1,5-а]пиридин в 40 мл метиленхлорид се добавят при стайна температура и в атмосфера на азот 30 мкл Ν,Ν-диметилформамид и след това 0,16 мл оксалилхлорид. Реакционната смес се бърка, докато се отделя газ, и се прибавя на капки 0,46 мл t-бутиламин. Бъркането се прекъсва след 90 минути и се добавя 10 мл наситен разтвор на натриев бикарбонат. Органичният слой се отделя, суши се върху натриев сулфат и се изпарява, при което се получава посоченото в заглавието съединение, т.т. 128-131°С.
Пример 6. 5-(р-цианофенил)-5,6,7,8-тетрахидроимидазо[ 1,5-а] пиридинхидрохлорид
Разтвор от 1,13 г 5-(р-карбамоилфенил)-5,6,7,8-тетрахидроимидазо[1,5-а]пиридин и 1,0 мл фосфорен оксихлорид в 30 мл хлороформ се загрява на обратен хладник за 15 часа, след това се охлажда и се изпарява с толуен. Полученото масло се разтваря в 30 мл метиленхлорид, охлажда се до 0°С и се прибавят 30 мл охладен в лед 50% амонячен разтвор. Органичната фаза се отделя, суши се и се изпарява, докато се получи масло. След филтриране през 20 г силикагел с етилацетат се получава посоченото в заглавието свободно съединение, което се разтваря в 20 мл ацетон и се обработва с 1,2 мл 3-нормална солна киселина в етер. Получава се хидрохлоридът на съединението, т.т. 209-210°С.
Пример 7. 5-(р-хидроксиметилфенил)-имидазо( 1,5-а]пиридин
Разтваря се 1 г 5-(р-етоксикарбонилфенил)-имидазо[1,5-а]пиридин в 26 мл метиленхлорид при -78°С, в атмосфера на азот и на капки се прибавят 6,6 мл диизобутиламониев хидрид (11,4 милимола) в толуен. След разбъркване в течение на един час се добавят 1,5 мл метанол, банята за охлаждане се отстранява и се прибавят 15 мл вода. Получената сол се филтрира, органичната фаза се суши върху натриев сулфат и се изпарява, при което се получава посоченото в заглавието съединение, т.т. 137-138°С.
Пример 8. 5-(р-цианофенил)-7,8-дихидроимидазо[ 1,5-а]пиридин
Разтвор от 0,24 г 1-(р-цианофенилметил)-6-(2-формилетил)-1Нимидазол в 10 мл безводен етанол се загрява на обратен хладник и в атмосфера на азот за два часа с 20 мг калиев t-бутоксид, охлажда се и се изпарява, при което се получава посоченото в заглавието съединение.
Получаване на изходния материал:
а) 1 -(р-цианофенилметил) -5-(2-формилетил)-1 Н-имидазол
Разтвор от 0,14 мл диметилсулфоксид в 5 мл метиленхлорид се охлажда до -78°С в атмосфера от азот и се прибавя на капки 0,1 мл оксалилхлорид. След 30 минути се прибавят бавно разтвор от 0,24 г 1-(р-цианофенилметил)-5-(3-хидроксипропил)-1 Н-имидазол в 1 мл метиленхлорид и 0,2 мл диметилсулфоксид. Реакционната смес се бърка при -78°С два часа и се прибавя бавно 1 мл триетиламин. Реакционната смес се оставя, докато температурата и стане равна на стайната, разрежда се с 30 мл метиленхлорид и се промива трикратно с 10 мл вода. Органичната фаза се суши върху натриев сулфат и се изпарява, при което се получава посоченото в заглавието съединениие а във вид на масло, ядреномагнитен резонанс (60 MHz): 5,15 (с, 2Н), 9,65 (с, 1Н).
Пример 9. 5-(р-цианофенил)-5,6,7,8-тетрахидроимидазо35 |1,5-а] пиридин
Разтвор от 1,6 г 5-(р-цианофенил)-7,8-дихидроимидазо(1,5-а]пиридин в 50 мл етилацетат се хидрогенира при атмосферно налягане с 0,2 г 5% паладий върху въглен, докато се погълне теоретичното количество водород. Катализаторът се филтрира и разтворителят се изпаряха, при което се получава посоченото в заглавието съединение, т.т. 117-118°С.
Пример 10. 5-(р-цианофенил)-5,6,7,8-тетрахидроимидазо[1,5-а] пиридин.
Разтвор от 54 мг 5-(р-цианофенил)-имидазо(1,5-а]пиридинхидрохлорид в 5,0 мл метанол се хидрогенира при стайна температура и атмосферно налягане, в течение на 30 минути с 0,1 г 10% паладий върху въглен. Катализаторът се филтрира и се прибавят 0,21 мл 1-нормална натриева основа. Филтратът се изпарява, внася се в 10 мл метиленхлорид и се филтрира през целит. При изпаряване се получава масло, което се хроматографира върху силикагел с етилацетат. Получава се посоченото в заглавието съединение, т.т. 117-118°С.
Пример 11. 5-(р-цианофенил)-5,6,7,8-тетрахидроимидазо(1,5-а] пиридин
Смес от 85 мг 5-(р-бромфенил)-5,6,7,8-тетрахидроимидазо[1,5-а] пиридин и 74 мг меден цианид в 1 мл Ν,Ν-диметилформамид се загрява до 120°С в атмосфера от азот в течение на 11 часа. Реакционната смес се охлажда, разрежда се с 10 мл вода и се екстрахира с етилацетат. Органичните извлеци се сушат върху натриев сулфат и се изпаряват. Полученото масло се хроматографира върху силикагел с етилацетат, при което се получава посоченото в заглавието съединение, т.т. 117-118°С.
Пример 12. 5-(р-цианофенил)-5,6,7,8-тетрахидроимидазо(1,5-а] пиридин
Разтвор от 2,01 г 5-(р-формилфенил)-5,б,7,8-тетрахидроимидазо[1,5-а] пиридин и 0,96 г азотоводородна киселина в 30 мл бензен се подържа при стайна температура чрез външно охлаждане, докато се добави на капки 0,8 мл концентрирана сярна киселина. Реакционната смес се бърка два часа и се неутрализира. Органичната фаза се отделя, суши се върху натриев сулфат и се изпарява, при което във вид на масло се получава посоченото в заглавието съединение, което се хроматографира върху силикагел с етилацетат.
Пример 13.
Разтвор от
5-(р-цианофенил)-5,6,7,8-тетрахидроимидазо[ 1,5-а] пиридин
2,13 г 5-(р-аминофенил)-5,б,7,8-тетрахидро имидазо|1,5-а] пиридин в 4 мл концентрирана солна киселина и 10 мл вода се охлажда в ледена баня и се прибавя бавно разтвор от 0,78 г натриев нитрит в 2 мл вода. С помощта на делителна фуния разтворът се прибавя на капки към охладен с лед разтвор от 3,0 г меден цианид в 10 мл вода, като температурата се подържа между и 40 °C. След това реакционната смес се загрява в кипяща баня за един час, охлажда се и pH се довежда до 9,0. Органичните извлеци се сушат върху натриев сулфат, изпаряват се и полученият остатък се хроматографира върху силикагел с етилацетат, при което се получава посоченото в заглавието съединение.
Пример 14. Разтвор от 0,21 г 5-(4-цианофенил)-6-етоксикарбонилметил-5,6,7,8-тетрахидро-имидазо( 1,5-а] пиридинхидрохлорид в 1,2 мл етанол и 1,2 мл 1-нормална натриева основа се бърка при стайна температура 15 часа, изпарява се и остатъкът се разтваря във вода. Водната фаза се екстрахира с етилацетат, чието pH е доведено до 2, екстрахира се повторно, неутрализира се и се изпарява. Остатъкът се стрива с тетрахидрофуран. Органичната фаза се обработва с етерна солна киселина и се получават 0,12 г 5(4-цианофенил)-6-карбоксиметил-5,6,7,8-тетр ахидроимидазо] 1,5-а] пиридин, т.т. 209-211°С.
Пример 15. 7-(р-цианофенил) -5,6,7,8-тетрахидроимидазо[1,5-а] пиридинхидрохлорид с т.т. 253-254°С се получава по сходен начин и последователност на превръщанията от 4-(ретоксикарбонилфенил) пир идин.
Пример 16. Аликвотни части от по 20 мг рацемичен 5-(рцианофенил)-5,6,7,8-тетрахидроимидазо[ 1,5-а] пир идинхидрохлорид се нанасят върху колони 4,6 х 250 мм от свързан с βциклодекстрин силикагел и се елуират със смес от вода и метанол в съотношение 7:3 със скорост 0,8 мл/минута. Отделните фракции се изпаряват под вакуум и се получават:
(-)-5-(р-цианофенил)-5,6,7,8-тетр ахидроимидазо[ 1,5-а] пиридин (a)D 25 - 89,2» и (+)-5-(р-цианофенил)-5,6,7,8-тетрахидроимидазо[1,5-а] пиридин (a)D 25 + 85,02°.
Двете съединения се разтварят поотделно в ацетон и се обработват с 1 молеквивалент етерна солна киселина, при което се получават хидрохлоридите с т.т. 82-83°С (аморфен) и съответно с т.т. 218-220°С.
Пример 17. По аналогичен начин както в горните примери се получават следните съединения:
5-(ш-цианофенил) -5,6,7,8-тетр ахидроимидазо [ 1,5-а] пиридин, 5-(о-цианофенил)-516,7,8-тетрахидроимидазо[ 1,5-а] пиридин, 5Н-5-(3-цианофенил)-6,7-дихидропироло[ 1,2-с] имидазол, 5Н-5-(2-цианофенил)-6,7-дихидропироло[ 1,2-с) имидазол, 5-(т-цианофенил) -имидазо] 1,5-а] пиридин,
5- (о-цианофенил)-имидазо[ 1,5-а] пиридин,
6- (р-цианофенил)-5,6,7,8-тетр ахидроимидазо] 1,5-а] пир идин,
Пример 18. Получаване на 10 000 таблетки, всяка от които съдържа 10 мг активно вещество.
Състав:
5-(р-цианофенил)-5,6,7,8-тетрахидроимидазо] 1,5-а] пиридин. Лактоза
Царевично нишесте Полиетиленгликол 6000 Магнезиев стеарат Пречистена вода
100,00 г
2535,00 г
125,00 г
150,00 г
40,00 г колкото е необходимо
Всички прахообразни компоненти се пресяват през сито с отвори 0,6 мм. След това с помощта на подходящ смесител се смесват активното вещество, лактозата, магнезиевият стеарат и половината от нишестето. Останалата половина от нишестето се суспендира в 65 мл вода и суспензията се добавя към кипящ разтвор от полиетиленгликол в 260 мл вода. Образуваната паста се добавя към прахообразните вещества и се гранулира при необходимост с допълнително количество вода. Гранулатът се суши през нощта при 35 °C, разтрошава се върху сито с отвори 1,2 мм и се пресова във вид на таблетки.
По аналогичен начин се приготвят таблетки, съдържащи други съединения, които са описани и дадени тук за пример.
Пример 19. Приготвяне на 1000 капсули, всяка от които съдържа по 20 мг активно вещество.
Състав
5-(р-цианофенил)-5,6,7,8-тетрахидроимидазо(1,5-а] пиридин 20,0 г
Лактоза 207,0 г
Модифицирано нишесте 80,0 г
Магнезиев стеарат 3,0 г
Всички прахообразни компоненти се пресяват през сито с отвори 0,6 мм. След това активното вещество се внася в подходящ смесител и се смесва първо с магнезиев стеарат, след това с лактоза и нишесте, докато се получи хомогенна смес. Капсули номер 2 се пълнят с по 310 мг от тази смес, като за целта се използва пълначна машина.
Аналогични капсули могат да се приготвят със съдържание на други съединения, които са описани и дадени тук за пример.

Claims (11)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Метод за получаване на тетрахидропроизводни на заместени имидазо[1,5-а]-пиридинови производни с формула е
    *1 в която Rt означава водород, нисш алкил; С2-С7-алкил, заместен с хидрокси, нисш алкокси, халоген или нисш алканоилокси; нисш алкил, заместен с нисш алканоил, амино, нисш алкиламино, динисш алкиламино, сулфо, карбокси, нисш алкоксикарбонил, карбамоил или циано; нитро, нисш алкокси, нисш алканоилокси, фенилсулфонилокси, нисш алкилсулфонилокси, нисш алкилтио, нисш алкилсулфинил, нисш алкилсулфонил, нисш алканоилтио, амино, нисш алкиламино, ди-нисш алкиламино, нисш алкиленамино, N-морфолин, N-тиоморфолин, евентуално заместен в позиция 4 с нисш алкил-М-пиперазин, три-нисш алкиламонии, сулфо, нисш алкоксисулфонил, сулфамоил, нисш алкилсулфамоил, ди-нисш алкилсулфамоил; иминометил, евентуално заместен с хидрокси, нисш алкокси, нисш алканоилокси, нисш алкил, фенил или амино; С2-С7-алканоил или бензоил и R2 означава водород, нисш алкил, фенил-нисш алкил, карбокси-нисш алкил, нисш алкоксикарбамоил-нисш алкил, халоген, хидрокси, нисш алкокси, нисш алканоилокси, меркапто, нисш алкилтио, фенил-нисш алкилтио, фенилтио, нисш алканоилтио, карбокси, нисш алкоксикарбонил или нисш алканоил; техни 7,8дихидропроизводни или такива 7,8-дихидропроизводни, в които Rj означава хидроксиметил, нисш алкоксиметил, халогенометил, нисш
    Λалканоилоксиметил, халоген, хидрокси, меркапто, формил, карбокси, нисш алкоксикарбонил, карбамоил, нисш алкилкарбамоил, ди-нисш алкилкарбамоил, циано, 5-тетразолил, евентуално заместен с нисш алкил 4,5-дихидро-2-оксазолил или хидроксикарбамоил, и R2 има посоченото значение във формула I, или на съединение с формула в която η означава 0, 1, 2, 3 или 4 и Rj има посоченото във формула I значение или Rj може да означава хидроксиметил, нисш алкоксиметил, халогенметил, нисш алканоилоксиметил, халоген, хидрокси, меркапто, формил, карбокси, нисш алкоксикарбонил, карбамоил, нисш алкилкарбамоил, ди-нисш алкилкарбамоил, циано, 5-тетразолил, евентуално заместен с нисш алкал 4,5дихидро-2-оксазолил или хидроксикарбамоил, ако η означава 0, 1, 3 или ако η означава 2 и R2 означава фенил-нисш лкил, карбоксинисш алкил, нисш алкоксикарбонил-нисш алкил, нисш алканоилокси, меркапто, нисш алкилтио, фенил-нисш алкилтио, фенилтио, нисш алканоилтио, карбокси, нисш алкоксикарбонил или нисш алканоил; и R2 има посоченото във формула I значение; като е възможно фенилната част на радикалите фенилсулфонилокси, фенилиминометил, бензоил, фенил-нисш алкил, фенил-нисш алкилтио и фенилтио да са незаместени или заместени с нисш алкил, нисш алкокси или халоген; като в съединението с формула Г е възможно двата заместителя CgH^-Rj и R2 да бъдат присъединени към някой наситен въглероден атом на наситения въглероден пръстен заедно към един и същ или два различни въглеродни атома; стереиозомери, техни стереоизомерни смеси или соли, характеризиращ се с това, че методът включва редуциране на съединение с формула I или негово 7,8дихидропроизводно до съответното 5,6,7,8-тетрахидропроизводно с формула Г и/или R2 до други групи R5 и/или R2; и/или по желание превръщане на полученото съединение в друго съединение съгласно изобретението, и/или превръщане на получената сол в свободно съединение или в друга сол, и/или превръщане на свободното съединение в сол, и/или разделяне на получената смес от изомери или рацемати във вид на отделни изомери или рацемати, и/или разделяне на енантиомерната смес като рацемат във вид на оптични изомери.
  2. 2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че се получават съединения с формула I, в която R] означава нисш алкил, хидрокси-С2-С7-алкил; нисш алкил, заместен с амино, динисш алкиламино, с 2 до 5 флуорни атома, карбокси, нисш алкоксикарбонил, карбамоил или циано; нитро, нисш алкокси, амино, нисш алкиламино, ди-нисш алкиламино, сулфо, сулфамоил, иминометил, иминометил, заместен с хидрокси, нисш алкокси, нисш алкил или фенил; и R2 означава водород, нисш алкил, нисш алкокси или халоген; или съединения с формула Г, в която η означава 1, 2 или 3, Rt има посоченото във формула I значение или Rj може да означава хидроксиметил, халоген, хидрокси, формил, карбокси, нисш алкоксикарбонил, карбамоил, нисш алкилкарбамоил, ди-нисш алкилкарбамоил или циано, ако η означава числото 1 или 3 или ако η означава числото 2 и R2 означава фенилнисш алкил, карбокси-нисш алкил, нисш алкоксикарбонил-нисш алкил, нисш алкилтио, фенил-нисш алкилтио, фенилтио, карбокси, нисш алкоксикарбонил или нисш алканоил; и R2 означава водород, на наситения въглероден пръстен заедно към един и същ или два различни въглеродни атома; стереиозомери, техни стереоизомерни смеси или соли, характеризиращ се с това, че методът включва редуциране на съединение с формула I или негово 7,8дихидропроизводно до съответното 5,6,7,8-тетрахидропроизводно с формула Г и/или R2 до други групи Rj и/или R2; и/или по желание превръщане на полученото съединение в друго съединение съгласно изобретението, и/или превръщане на получената сол в свободно съединение или в друга сол, и/или превръщане на свободното съединение в сол, и/или разделяне на получената смес от изомери или рацемати във вид на отделни изомери или рацемати, и/или разделяне на енантиомерната смес като рацемат във вид на оптични изомери.
    2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че се получават съединения с формула I, в която Rj означава нисш алкил, хидрокси-С2-С7-алкил; нисш алкил, заместен с амино, динисш алкиламино, с 2 до 5 флуорни атома, карбокси, нисш алкоксикарбонил, карбамоил или циано; нитро, нисш алкокси, амино, нисш алкиламино, ди-нисш алкиламино, сулфо, сулфамоил, иминометил, иминометил, заместен с хидрокси, нисш алкокси, нисш алкил или фенил; и R2 означава водород, нисш алкил, нисш алкокси или халоген; или съединения с формула Г, в която η означава 1, 2 или 3, Rt има посоченото във формула I значение или Rt може да означава хидроксиметил, халоген, хидрокси, формил, карбокси, нисш алкоксикарбонил, карбамоил, нисш алкилкарбамоил, ди-нисш алкилкарбамоил или циано, ако η означава числото 1 или 3 или ако η означава числото 2 и R2 означава фенилнисш алкил, карбокси-нисш алкил, нисш алкоксикарбонил-нисш алкил, нисш алкилтио, фенил-нисш алкилтио, фенилтио, карбокси, нисш алкоксикарбонил или нисш алканоил; и R2 означава водород, нисш алкил, фенил-нисш алкил, карбокси-нисш алкил, нисш алкоксикарбонил-нисш алкил, халоген, нисш алкокси, нисш алкилтио, фенил-нисш алкилтио, фенилтио, карбокси, нисш алкоксикарбонил или нисш алканоил, като в съединението с формула Г е възможно двата заместителя C6H4-Rt и R2 да бъдат прикрепени към някой наситен въглероден атом на заместения пръстен заедно към един и същ или два различни въглеродни атома; стереиозомери и техни фармацевтично приемливи соли.
  3. 3. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че се получават съединения с формула Г, в която η означава 1, 2 или 3; R! означава нисш алкил, амино, нисш алкиламино или ди-нисш алкиламино или R1 може да означава хидроксиметил, халоген, формил, карбокси, нисш алкоксикарбонил, карбамоил, нисш алкилкарбамоил, ди-нисш алкилкарбонил или циано, ако η означава 1 или 3 или ако η означава 2 и R2 означава фенил-нисш алкил, карбокси-нисш алкил, нисш алкоксикарбонил-нисш алкил, нисш алкилтио, карбокси или нисш алкоксикарбонил; и Rs означава водород, нисш алкил фенил-нисш алкил, карбокси-нисш алкил, нисш алкоксикарбонил-нисш алкил, нисш алкилтио, карбокси или нисш алкоксикарбонил, като е възможно двата заместителя С6Н4^ и R2 да бъдат присъединени към някой наситен въглероден атом на наситения въглероден пръстен заедно към един и същ или два различни въглеродни атома; стереиозомери, техни стереоизомерни смеси или фармацевтично приемливи соли.
  4. 4. Метод за получаване на съединения с формула (Ь) в която R1 означава циано, нитро или СрС4-алкил, неговите 7,8 дихидропроизводни или 5,6,7,8-тетрахидропроизводни с формула (Ь) в която Rt има посоченото във формула 1а значение и R2 означава водород, Cj-C4 -алкил, ар ил-Cj-С4-алкил, халоген, етерифициран или естерифициран хидрокси, етерифициран или естерифициран меркапто, карбокси-С^-Сд-алкил, С^-Сд-алкоксикарбонил-С^-Сдалкил или С^-Сд-алканоил; стереоизомери и смеси от техни стереоизомери и соли, характеризиращ се с това, че включва редуциране на съединение с формула 1а или негово 7,8дихидропроизводно с водород в присъствие на катализатор за хидрогениране до съответното 5,6,7,8,-тетрахидропроизводно с формула 1Ъ и/или по желание превръщане на полученото съединение в друго съединение съгласно изобретението, и/или превръщане на получената сол в свободно съединение или в друга сол, и/или превръщане на съдържащото солеобразуваща група съединение в сол, и/или разделяне на получената рацемична смес във вид на отделни енантиомери.
  5. 5. Метод съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че се получават съединения с формула 1а, в която R] означава циано, или техни 7,8-дихидропроизводни, или 5,6,7,8-тетрахидропроизводни с формула 1Ъ, в която R] означава циано и R2 означава водород, Cj-C4-алкил, С)-С4-алкокси, Cj-C4-алкилтио, арил-Cj-C^алкилтио, арилтио или СрС4-алканоил, или фармацевтично приемливи присъединителни с киселини соли на съединение с формула 1а и 1Ъ.
  6. 6. Метод съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че се получават съединения с формула 1а, в която Rj означава циано, или техни 7,8-дихидропроизводни или 5,6,7,8-тетрахидропроизводни с формула ГЬ, в която R! има посоченото във формула 1а значение и R2 означава водород, или техни присъединителни с киселини фармацевтично приемливи соли.
  7. 7. Метод съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че се получават съединения с формула в която R2· означава водород, С j-C4-алкил, С,-С4-алкокси, С]-С4алкилтио, арил-С]-С4-алкилтио, арилтио или Cj-C4-алканоил, или техни фармацевтично приемливи, присъединителни с киселини соли.
  8. 8. Метод съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че се получават съединения с формула 1с, в която R2· означава водород, и това съединение представлява 5-(р-цианофенил)-5,6,7,8тетрахидроимидазо[1,5-а] пиридин, или негови фармацевтично приемливи, присъединителни с киселини соли.
  9. 9. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че се получават съединения с формула 1а, в която R] означава водород, естерифициран хидрокси, сулфо, амино, карбамоил, нисш алкилкарбамоил или формил във вид на функционално производно или 5,6,7,8-тетрахидропроизводни с формула lb, в която Rj има посоченото във формула 1а значение и R2 означава водород, С^-С^алкил, ар ил-С]-С4-алкил, халоген, етерифициран хидрокси, естерифициран хидрокси, етерифициран меркапто, естерифициран меркапто, карбокси-СрС4-алкил, С1-С4алкоксикарбонил-С1-С4-алкил или СрС4 -алканоил, или техни фармацевтично приемливи соли.
  10. 10. Метод съгласно претенция 9, характеризиращ се с това, че се получават съединения с формула 1а или 1Ъ, в които R^ означава халоген или карбамоил.
  11. 11. Метод съгласно претенция 9, характеризиращ се с това, че се получават съединения с формула 1а, в която R^ означава водород, сулфонилокси, сулфо, амино или формил във вид на функционално производно, или 5,6,7,8-тетрахидропроизводни с формула ГЬ, в която R< има посоченото във формула 1а значение и R2 означава водород или където R^ представлява водород, естерифициран хидрокси, сулфо, амино, карбокси, карбокси във вид на функционално производно, формил или формилова група във вид на функционално производно и R2 означава водород, Cj-C4-алкил, арил-С1-С4-алкил, халоген, етерифициран или естерифициран хидрокси, етерифициран или естерифициран меркапто, карбокси-Ср^-алкил, С1-С4-алкоксикарбонил-С1-С4алкил или Cj-C4-алканоил, или техни фармацевтично приемливи соли.
BG97012A 1984-06-20 1992-10-22 Метод за получаване на тетрахидропроизводни на заместени двупръстенни съединения Expired - Lifetime BG60352B2 (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/622,421 US4617307A (en) 1984-06-20 1984-06-20 Substituted imidazo[1,5-A]pyridine derivatives as aromatase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG60352B2 true BG60352B2 (bg) 1994-11-30

Family

ID=24494112

Family Applications (7)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG70749A BG60262B2 (bg) 1984-06-20 1985-06-19 Метод за получаване на заместени двупръстенни съединения
BG97013A BG60353B2 (bg) 1984-06-20 1992-10-22 Метод за получаване на заместени двупръстенни съединения
BG97012A Expired - Lifetime BG60352B2 (bg) 1984-06-20 1992-10-22 Метод за получаване на тетрахидропроизводни на заместени двупръстенни съединения
BG97011A BG60307B2 (bg) 1984-06-20 1992-10-22 Метод за получаване на заместени двупръстенни съединения
BG97009A BG60305B2 (bg) 1984-06-20 1992-10-22 Метод за получаване на заместени двупръстенни съединения
BG97010A BG60306B2 (bg) 1984-06-20 1992-10-22 Метод за получаване на заместени двупръстенни съединения
BG98213A BG60402B2 (bg) 1984-06-20 1993-11-11 Заместени бициклични съединения

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG70749A BG60262B2 (bg) 1984-06-20 1985-06-19 Метод за получаване на заместени двупръстенни съединения
BG97013A BG60353B2 (bg) 1984-06-20 1992-10-22 Метод за получаване на заместени двупръстенни съединения

Family Applications After (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG97011A BG60307B2 (bg) 1984-06-20 1992-10-22 Метод за получаване на заместени двупръстенни съединения
BG97009A BG60305B2 (bg) 1984-06-20 1992-10-22 Метод за получаване на заместени двупръстенни съединения
BG97010A BG60306B2 (bg) 1984-06-20 1992-10-22 Метод за получаване на заместени двупръстенни съединения
BG98213A BG60402B2 (bg) 1984-06-20 1993-11-11 Заместени бициклични съединения

Country Status (31)

Country Link
US (1) US4617307A (bg)
EP (1) EP0165904B1 (bg)
JP (1) JPS6112688A (bg)
KR (1) KR900008566B1 (bg)
AT (1) ATE62415T1 (bg)
AU (1) AU589565B2 (bg)
BG (7) BG60262B2 (bg)
CA (1) CA1276633C (bg)
CS (1) CS268672B2 (bg)
CY (1) CY1750A (bg)
DD (1) DD237510A5 (bg)
DE (1) DE3582452D1 (bg)
DK (1) DK170302B1 (bg)
DZ (1) DZ799A1 (bg)
ES (6) ES8702406A1 (bg)
FI (1) FI80694C (bg)
GR (1) GR851487B (bg)
HK (1) HK23494A (bg)
HU (1) HU202529B (bg)
IE (1) IE58070B1 (bg)
IL (1) IL75546A (bg)
MA (1) MA20459A1 (bg)
MX (1) MX9203369A (bg)
NO (1) NO162467C (bg)
NZ (1) NZ212483A (bg)
PH (1) PH23390A (bg)
PL (6) PL145104B1 (bg)
PT (1) PT80661B (bg)
RO (1) RO92583A (bg)
SU (6) SU1433413A3 (bg)
ZA (1) ZA854615B (bg)

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4728645A (en) * 1982-12-21 1988-03-01 Ciba-Geigy Corporation Substituted imidazo[1,5-A]pyridine derivatives and other substituted bicyclic derivatives, useful as aromatase inhibitors
US5428160A (en) * 1982-12-21 1995-06-27 Ciba-Geigy Corporation Substituted imidazo[5-a]pyridine derviatives and other substituted bicyclic derivatives
US4889861A (en) * 1982-12-21 1989-12-26 Ciba-Geigy Corp. Substituted imidazo[1,5-a]pyridine derivatives and other substituted bicyclic derivatives and their use as aromatase inhibitors
GB8510541D0 (en) * 1985-04-25 1985-05-30 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic compounds
US5171858A (en) * 1985-06-05 1992-12-15 Schering A.G. Preparation of certain 5,6-dihydro-8-phenyl-imidazo[1,5-a]pyridines
US4978672A (en) * 1986-03-07 1990-12-18 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocyclc substituted tolunitriles
US4937250A (en) * 1988-03-07 1990-06-26 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
US4749713A (en) * 1986-03-07 1988-06-07 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
IL83163A (en) * 1986-07-18 1991-06-10 Erba Carlo Spa Cycloalkyl-substituted 4-pyridyl derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB8820730D0 (en) * 1988-09-02 1988-10-05 Erba Carlo Spa Substituted 5 6 7 8-tetrahydroimidazo/1.5-a/pyridines & process for their preparation
US5057521A (en) * 1988-10-26 1991-10-15 Ciba-Geigy Corporation Use of bicyclic imidazole compounds for the treatment of hyperaldosteronism
CA2026792A1 (en) * 1989-11-01 1991-05-02 Michael N. Greco (6,7-dihydro-5h-pyrrolo[1,2-c]imidazol-5-yl)- and (5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl) substituted 1h-benzotriazole derivatives
US5066656A (en) * 1989-11-01 1991-11-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmacologically active (6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-c]imidazol-5-yl)- and (5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl) substituted 1H-benzotriazole derivatives
MTP1076B (en) * 1990-01-12 1991-09-30 Ciba Geigy Ag Hemihydrate
US5162337A (en) * 1990-10-05 1992-11-10 Merck & Co., Inc. Animal growth promotion
EP0514015A1 (en) * 1991-04-19 1992-11-19 Merck & Co. Inc. Control of sex differentiation in fish
CH683151A5 (de) * 1991-04-24 1994-01-31 Ciba Geigy Ag Antikonzeption bei weiblichen Primaten ohne Beeinflussung des menstruellen Zyklus.
JPH05176659A (ja) * 1991-04-26 1993-07-20 Merck & Co Inc 家禽における雌性表現型を転換するために抗ミュラー管ホルモンを単独またはアロマターゼ阻害剤と組合せて使用する方法
AU2356195A (en) * 1994-04-14 1995-11-10 Sepracor, Inc. Treating estrogen-dependent diseases with (-)-fadrozole
CA2150326A1 (en) * 1994-05-27 1995-11-28 Kimihiro Murakami Azolyl methyl phenyl derivatives having aromatase inhibitory activity
DE4432106A1 (de) * 1994-09-09 1996-03-14 Hoechst Ag Mit Heterocyclen-N-Oxid-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum, sie enthaltendes Medikament sowie Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung
US6858598B1 (en) 1998-12-23 2005-02-22 G. D. Searle & Co. Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US8168616B1 (en) 2000-11-17 2012-05-01 Novartis Ag Combination comprising a renin inhibitor and an angiotensin receptor inhibitor for hypertension
CN100593401C (zh) * 2002-07-30 2010-03-10 诺瓦提斯公司 芳香酶抑制剂和双膦酸酯的组合
CN100404535C (zh) * 2002-08-07 2008-07-23 诺瓦提斯公司 用作治疗醛固酮介导的病症的药物的有机化合物
EP1565463B1 (en) * 2002-11-18 2008-06-11 Novartis AG Imidazo[1,5a] pyridine derivatives and methods for treating aldosterone mediated diseases
WO2005007627A1 (ja) * 2003-07-18 2005-01-27 Nihon Nohyaku Co., Ltd. フェニルピリジン誘導体、その中間体及びこれを有効成分とする除草剤
GB0327839D0 (en) 2003-12-01 2003-12-31 Novartis Ag Organic compounds
KR20070006774A (ko) 2004-03-17 2007-01-11 노파르티스 아게 치료에서 레닌 억제제의 용도
CN1997643A (zh) * 2004-05-28 2007-07-11 斯皮德尔实验股份公司 杂环化合物及其作为醛固酮合酶抑制剂的应用
TW200612947A (en) * 2004-05-28 2006-05-01 Speedel Experimenta Ag Organic compounds
GT200600381A (es) 2005-08-25 2007-03-28 Compuestos organicos
EP1842543A1 (en) 2006-04-05 2007-10-10 Speedel Pharma AG Pharmaceutical composition coprising an aldosterone synthase inhibitor and a mineralcorticoid receptor antagonist
CA2651549A1 (en) * 2006-05-26 2007-12-06 Novartis Ag Aldosterone synthase and/or 11.beta.-hydroxylase inhibitors
MX2009000646A (es) 2006-07-20 2009-01-29 Novartis Ag Derivados de amino-piperidina como inhibidores de la proteina de transferencia de colesteril-ester (cetp).
EP2057163A1 (en) * 2006-08-25 2009-05-13 Novartis AG Fused imidazole derivatives for the treatment of disorders mediated by aldosterone synthase and/or 11-beta-hydroxylase and/or aromatase
US20090325936A1 (en) * 2006-12-20 2009-12-31 Bilodeau Mark T Imidazopyridine analogs as cb2 receptor modulators, useful in the treatment of pain, respiratory and non-respiratory diseases
EP2207775B1 (en) 2007-11-05 2012-03-21 Novartis AG 4-benzylamino-1-carboxyacyl-piperidine derivatives as cetp inhibitors useful for the treatment of diseases such as hyperlipidemia or arteriosclerosis
EP2229356B1 (en) 2007-12-03 2011-10-12 Novartis AG 1,2-disubstituted-4-benzylamino-pyrrolidine derivatives as cetp inhibitors useful for the treatment of diseases such as hyperli pidemia or arteriosclerosis
EP2095819A1 (en) * 2008-02-28 2009-09-02 Maastricht University N-benzyl imidazole derivatives and their use as aldosterone synthase inhibitors
AU2010251967B9 (en) 2009-05-28 2014-04-03 Novartis Ag Substituted aminopropionic derivatives as neprilysin inhibitors
SG176010A1 (en) 2009-05-28 2011-12-29 Novartis Ag Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors
JO2967B1 (en) 2009-11-20 2016-03-15 نوفارتس ايه جي Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors
US8877815B2 (en) 2010-11-16 2014-11-04 Novartis Ag Substituted carbamoylcycloalkyl acetic acid derivatives as NEP
US8673974B2 (en) 2010-11-16 2014-03-18 Novartis Ag Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors
AR086665A1 (es) * 2011-06-14 2014-01-15 Lilly Co Eli Inhibidor de aldosterona sintasa y composiciones farmaceuticas
AU2012282109B2 (en) 2011-07-08 2016-06-23 Novartis Ag Method of treating atherosclerosis in high triglyceride subjects
PL2804863T3 (pl) 2012-01-17 2016-06-30 Novartis Ag Nowe postacie i sole inhibitora syntazy aldosteronowej lub aromatazy dihydropirolo[1,2-c]imidazolilu
UY35144A (es) 2012-11-20 2014-06-30 Novartis Ag Miméticos lineales sintéticos de apelina para el tratamiento de insuficiencia cardiaca
JP6295277B2 (ja) 2013-02-14 2018-03-14 ノバルティス アーゲー Ｎｅｐ（中性エンドペプチダーゼ）阻害剤としての置換ビスフェニルブタン酸ホスホン酸誘導体
KR20160031551A (ko) 2013-07-25 2016-03-22 노파르티스 아게 심부전의 치료를 위한 시클릭 폴리펩티드
AU2014293387B2 (en) 2013-07-25 2017-04-20 Novartis Ag Bioconjugates of synthetic apelin polypeptides
EA201791668A1 (ru) 2015-01-23 2017-11-30 Новартис Аг Синтетические конъюгаты апелина с жирной кислотой с улучшенным периодом полураспада
ES2870461T3 (es) * 2015-01-29 2021-10-27 Recordati Ag Procedimiento para la producción de derivados de imidazolo condensados
GB201511790D0 (en) 2015-07-06 2015-08-19 Iomet Pharma Ltd Pharmaceutical compound
JP2016074729A (ja) * 2015-12-31 2016-05-12 国立大学法人 千葉大学 イミダゾリウム塩及びそれを用いた不斉合成触媒並びにイミダゾリウム塩の製造方法
JOP20190086A1 (ar) 2016-10-21 2019-04-18 Novartis Ag مشتقات نافثيريدينون جديدة واستخدامها في معالجة عدم انتظام ضربات القلب
WO2018078049A1 (en) 2016-10-27 2018-05-03 Damian Pharma Ag Aldosterone synthase inhibitor
KR20230037680A (ko) * 2016-10-27 2023-03-16 다미안 파르마 에이쥐 알도스테론 합성효소 저해제
UY38072A (es) 2018-02-07 2019-10-01 Novartis Ag Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos
CA3097281A1 (en) 2018-05-03 2019-11-07 Damian Pharma Ag R-fadrozole for use in the treatment of aldostonerism
CN113166204A (zh) 2018-11-27 2021-07-23 诺华股份有限公司 作为治疗代谢障碍的蛋白质原转换酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型（PCSK9）抑制剂的环状肽
CN113166101A (zh) 2018-11-27 2021-07-23 诺华股份有限公司 作为治疗代谢障碍的蛋白质原转换酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型（PCSK9）抑制剂的环状五聚体化合物
UY38485A (es) 2018-11-27 2020-06-30 Novartis Ag Compuestos tetrámeros cíclicos como inhibidores de proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (pcsk9), método de tratamiento, uso y su preparación
WO2023084449A1 (en) 2021-11-12 2023-05-19 Novartis Ag Diaminocyclopentylpyridine derivatives for the treatment of a disease or disorder

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5124517B1 (bg) * 1971-03-15 1976-07-24
FR2449689A1 (fr) * 1979-02-20 1980-09-19 Logeais Labor Jacques Nouveaux derives condenses de pyrrolidine ou de piperidine, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique
US4444775A (en) * 1981-06-22 1984-04-24 Ciba-Geigy Corporation Substituted imidazo[1,5-A]pyridines
CA1250844A (en) * 1981-06-22 1989-03-07 Neville Ford Substituted imidazo¬1,5-a|pyridines, process for their manufacture, pharmaceutical preparations containing these compounds and their therapeutic application
US4361567A (en) * 1981-10-05 1982-11-30 Schering Corporation Treatment of peptic ulcer disease
US4409226A (en) * 1981-10-05 1983-10-11 Schering Corporation Imidazo[1,5-a]pyridines
US4470986A (en) * 1982-12-21 1984-09-11 Ciba-Geigy Corporation Certain imidazo (1,5-A) pyridine aliphatic carboxylic acid derivatives and their use as selective thromboxane inhibitors
US4588732A (en) * 1982-12-21 1986-05-13 Ciba-Geigy Corporation Certain imidazo(1,5-a)pyridine derivatives and their use as thromboxane synthetase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
ZA854615B (en) 1986-02-26
EP0165904A3 (en) 1987-09-09
ES555541A0 (es) 1987-11-16
ES8702406A1 (es) 1987-01-01
CS444985A2 (en) 1989-07-12
CY1750A (en) 1994-06-03
IE851520L (en) 1985-12-20
PT80661B (en) 1987-05-04
EP0165904A2 (de) 1985-12-27
HU202529B (en) 1991-03-28
AU4385785A (en) 1986-01-02
BG60306B2 (bg) 1994-07-25
JPS6112688A (ja) 1986-01-21
GR851487B (bg) 1985-11-25
NO162467C (no) 1990-01-10
PL145087B1 (en) 1988-08-31
CS268672B2 (en) 1990-04-11
RO92583A (ro) 1987-11-30
ATE62415T1 (de) 1991-04-15
DZ799A1 (fr) 2004-09-13
HK23494A (en) 1994-03-25
FI80694B (fi) 1990-03-30
DK170302B1 (da) 1995-07-31
SU1443802A3 (ru) 1988-12-07
IE58070B1 (en) 1993-06-30
FI80694C (fi) 1990-07-10
ES8802048A1 (es) 1988-03-16
KR860000299A (ko) 1986-01-27
NZ212483A (en) 1988-10-28
ES8801262A1 (es) 1987-12-16
BG60307B2 (bg) 1994-07-25
SU1433413A3 (ru) 1988-10-23
BG60402B2 (bg) 1995-02-28
DK277685A (da) 1985-12-21
ES8802049A1 (es) 1988-03-16
ES555538A0 (es) 1988-03-16
EP0165904B1 (de) 1991-04-10
SU1482530A3 (ru) 1989-05-23
FI852399A0 (fi) 1985-06-17
FI852399L (fi) 1985-12-21
HUT37936A (en) 1986-03-28
ES8800681A1 (es) 1987-11-16
PL145104B1 (en) 1988-08-31
AU589565B2 (en) 1989-10-19
PL254099A1 (en) 1986-09-09
BG60305B2 (bg) 1994-07-25
US4617307A (en) 1986-10-14
NO162467B (no) 1989-09-25
ES555540A0 (es) 1987-12-16
KR900008566B1 (ko) 1990-11-24
PH23390A (en) 1989-07-26
ES555542A0 (es) 1988-03-16
MX9203369A (es) 1992-09-01
NO852474L (no) 1985-12-23
BG60262B1 (bg) 1994-03-31
PL145103B1 (en) 1988-08-31
SU1436880A3 (ru) 1988-11-07
ES8802155A1 (es) 1988-04-01
BG60353B2 (bg) 1994-11-30
DK277685D0 (da) 1985-06-19
SU1436878A3 (ru) 1988-11-07
MA20459A1 (fr) 1985-12-31
CA1276633C (en) 1990-11-20
DD237510A5 (de) 1986-07-16
ES544344A0 (es) 1987-01-01
ES555539A0 (es) 1988-04-01
PL145348B1 (en) 1988-09-30
PL145814B1 (en) 1988-11-30
PL145105B1 (en) 1988-08-31
BG60262B2 (bg) 1994-03-31
PT80661A (en) 1985-07-01
JPH047746B2 (bg) 1992-02-12
IL75546A0 (en) 1985-10-31
DE3582452D1 (de) 1991-05-16
IL75546A (en) 1990-01-18
SU1436879A3 (ru) 1988-11-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG60352B2 (bg) Метод за получаване на тетрахидропроизводни на заместени двупръстенни съединения
KR890000022B1 (ko) 바이시클릭 화합물의 제조방법
KR101862420B1 (ko) 치환된 ５－플루오로－１ｈ－피라졸로피리딘 및 그의 용도
US4889861A (en) Substituted imidazo[1,5-a]pyridine derivatives and other substituted bicyclic derivatives and their use as aromatase inhibitors
KR101819199B1 (ko) 안드로겐 수용체 조절제 및 이의 용도
EP3470409B1 (en) Benzotriazole-derived alpha and beta-unsaturated amide compound used as tgf-beta ri inhibitor
JP2017186378A (ja) 選択的ｐｉ３ｋデルタ阻害剤
CA2568163A1 (en) Bicyclic, nitrogen-containing heterocycles as aromatase inhibitors
HUT71818A (en) Pyrrolo-pyrimidine derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
JP2015524401A (ja) 置換アミノインダン−およびアミノテトラリンカルボン酸ならびにその使用
WO2011140078A1 (en) Synthetic triterpenoid derivatives
US4728645A (en) Substituted imidazo[1,5-A]pyridine derivatives and other substituted bicyclic derivatives, useful as aromatase inhibitors
CZ286814B6 (cs) Pyridazino/4,5-b/chinoliny, způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice tyto chinoliny obsahující
ZA200601139B (en) Imidazo(4,5-B)pyridine-derivatives as inducible no-synthase inhibitors
JP6786599B2 (ja) 縮合複素環化合物誘導体およびその応用
CA2385251A1 (en) Novel imidazopyridine carbonitrile compounds
US5428160A (en) Substituted imidazo[5-a]pyridine derviatives and other substituted bicyclic derivatives
JP2023544653A (ja) 複素環置換の縮合γ－カルボリン誘導体、その製造方法、中間体及び使用
WO2004048381A2 (en) Pyrazoloazepine compounds as pharmaceutical agents
Malanda et al. Data on synthesis, ADME and pharmacological properties and early safety pharmacology evaluation of a series of novel NURR1/NOT agonist potentially useful for the treatment of Parkinson's disease
KR20240110040A (ko) 질환 또는 장애 치료용 나프티리디논 유도체
CN115974855A (zh) Ezh2和hdac双靶点抑制剂、其药物组合物及其制备方法和用途
NZ755300A (en) Novel heterocyclic compound, its preparation method, and pharmaceutical composition comprising the same
WO2007033366A2 (en) Biphenyl-pyrazolecarboxamide compounds
NZ755300B2 (en) Novel heterocyclic compound, its preparation method, and pharmaceutical composition comprising the same