CS268672B2 - Method of substituted imidazo-(1,5-a)pyridine derivatives production - Google Patents

Method of substituted imidazo-(1,5-a)pyridine derivatives production Download PDF

Info

Publication number
CS268672B2
CS268672B2 CS854449A CS444985A CS268672B2 CS 268672 B2 CS268672 B2 CS 268672B2 CS 854449 A CS854449 A CS 854449A CS 444985 A CS444985 A CS 444985A CS 268672 B2 CS268672 B2 CS 268672B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
oder
freies
die
verethertes
acid
Prior art date
Application number
CS854449A
Other languages
English (en)
Other versions
CS444985A2 (en
Inventor
Leslie J Dr Browne
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Priority to CS868018A priority Critical patent/CS268684B2/cs
Priority to CS868020A priority patent/CS268686B2/cs
Priority to CS868019A priority patent/CS268685B2/cs
Priority to CS868021A priority patent/CS268687B2/cs
Priority to CS868022A priority patent/CS268688B2/cs
Publication of CS444985A2 publication Critical patent/CS444985A2/cs
Publication of CS268672B2 publication Critical patent/CS268672B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

(57) Způsob výroby substituovaných imidazo [1,5-a) pyridinových derivátů obecného vzorce I, kde Ri je kyanoskupina, karboxyl, Cl-C4-alkoxykarbonyl, karbamoyl nebo Ci-C4-alkylkarbamoyl, jejich stereoisomerů, směsí stereoisomerů a solí, spočívající v cyklizaci sloučeniny obecného vzorce II, v případné vzájemné modifikaci zbytků ve významu R^ a izolaci produktu ve formě individuálního isomeru, směsi isomerů nebo soli. Vyráběné sloučeniny působí jako inhibitory aromatasy a lzs je používat jako léčiva.
268 672 <11) (13) B2 (51) Int. Cl. 4
C 07 O 471/04
CS 268 672 B2 ее
Vynález popisuje substituované imidazoCl,5-aJ-pyridinové deriváty obecného vzorI
(I) ve kterém
R^ znamená kyanoskupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, karbamoylovou skupinu nebo alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, jejich stereoisomery, směsi těchto stereoisomerů nebo jejich farmaceuticky upotřebitelné soli, způsob výroby těchto sloučenin a jejich použití jako inhibitorů aromatasy.
Sloučeniny podle vynálezu tvoří adiční soli s kyselinami, zejména farmaceuticky upotřebitelné soli s obvyklými kyselinami, například s minerálními kyselinami, Jako s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou nebo kyselinou fosforečnou, nebo s organickými kyselinami, například в alifatickými nebo aromatickými karboxylovými či sulfonovými kyselinami, jako s kyselinou mravenčí, kyselinou octovou, kyselinou propionovou, kyselinou Jantarovou, kyselinou glykolovou, kyselinou mléčnou, kyselinou Jablečnou, kyselinou vinnou, kyselinou citrónovou, kyselinou askorbovou, kyselinou maleinovou, kyselinou fumarovou, kyselinou hydroxymaleinovou, kyselinou pyrohrožňovou, kyselinou fenyloctovou, kyselinou benzoovou, kyselinou 4-aminobenzoovou, kyselinou anthranilovu, kyselinou 4-hydroxybenzoovou, kyselinou salicylovou, kyselinou 4-aminosalicylovou, kyselinou pamovou, kyselinou glukonovou, kyselinou nikotinovou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou ethansulfonovou, kyselinou halogenbenzensulfonovou, kyselinou toluensulfonovou, kyselinou naftalensulfonovou, кузеНпои sulfanilovou nebo kyselinou cyklohexylsulfamovou. Soli se mohou tvořit rovněž s aminokyselinami, jako s argininem a lysinem.
Sloučeniny podle vynálezu, které obsahují volnou karboxylovou skupinu, tvoří zejména soli s kovy nebo amoniové soli, jako soli s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin, například soli sodné, draselné, hořečnaté nebo vápenaté, jakož i amoniové soli tvořené s amoniakem nebo vhodnými organickými aminy. Pro tvorbu solí přicházejí v úvahu zejména alifatické, cykloalifatické, cykloalifaticko-alifatické nebo aralifatické primární, sekundární nebo terciární mono-, di- nebo polyaminy, jakož i heterocyklické báze, jako nižší alkylamin, například di- nebo triethylamin, hydroxy( nižší) alkyl aminy, jako 2-hydroxye thylamin, bis(2-hydroxyethyl)-amin nebo tris(2-hydroxyethyl)amin, bézické alifatické estery karboxylových kyselin, například 2-diethylaminoethylester 4-aminobenzoové kyseliny, nižší alkylenaminy, například 1-ethylpiperidin, cykloalkylaminy, například dicyklohexylamin, benzylaminy, například N,N *-dibenzyle thylendiamin, nebo báze pyridinového typu, například pyridin, kolidin nebo chinolin.
Sloučeniny podle vynálezu, které obsahují kyselou a bázickou skupinu, mohou rovněž existovat ve formě vnitřních solí, tj. ve formě obojetného iontu, nebo část molekuly může existovat ve formě vnitřní soli a další část ve formě soli normální. Výhodné jsou shora zmíněné farmaceuticky upotřebitelné soli. К izolaci nebo čištění je možno použít rov2
CS 268 672 B2 něž jiné soli než soli terapeuticky upotřebitelné, například pikráty.
Sloučeniny podle vynálezu vykazují cenné farmakologické vlastnosti, například inhibici aromatasy u savců, včetně člověka· Tak například tyto sloučeniny inhibují metabo• lickou konverzi androgenů na estrogeny. Sloučeniny obecného vzorce I Jsou tedy užitečné při léčbě gyňekomastie, tj. vývoje mléčné žlázy u mužů tím, že inhibují aromatizaci 8teroidů u těch mužů, u nichž může tento stav vzniknout· Mimoto jsou sloučeniny obecného vzorce I užitečné například při léčbě chorob závislých na tvorbě estrogenu, včetně nádoru mléčné Žlázy závislého na estrogenu, zejména v postmenopauze, tím, že inhibují syntézu estrogenu· Tyto účinky lze doložit testy in vitro nebo testy in vivo na pokusných zvířatech, в výhodou za použití savců, například morčat, myší, krys, koček, psů nebo opic jako pokusných zvířat.
Inhibici aktivity aromatasy in vitro je možno doložit například za použití metody popsané v J. Biol. Chem· 249· 5364 (1974)· Dále je možno z kinetických enzymatických studií týkajících se inhibice přeměny 4-^C-androstendionu na 4-^^C-estron v lidských placentámích mikrosonech získat hodnoty ΙΟ^θ pro inhibici aromatasy. Hodnoty ΙΟ^θ pro sloučeniny podle vynálezu se pohybují zhruba od 10^ do 10”^ mol/litr·
Jako konkrétní příklady naměřených hodnot minimálních koncentrací při inhibici aromatasy se uvádějí následující hodnoty pro sloučeniny z příkladů č. 1 a 2:
sloučenina z příkladu č. minimální inhibiční koncentrace (umol/litr)
Inhibici aromatasy in vivo je možno doložit například snížením obsahu ovariálního estrogenu u krysích samic, jímž byl nejprve injekčně podán sérový gonadotropin březích klisen a po dvou dnech pak lidský chloriový gonadotropin, následující den potom orálně sloučenina podle vynálezu a po jedné hodině androstendion. Minimální účinná dávka sloučenin podle vynálezu se pohybuje zhruba mezi 0,01 a 10 mg/kg nebo je ještě nižší. Protinádorovou aktivitu, zejména pokud Jde o nádory závisející na tvorbě estrogenu, Je možno doložit in vivo, například na krysích samicích (Sprague-Dawley) s nádorem mléčné žlázy vyvolaným ШВА. Sloučeniny podle vynálezu způsobují téměř úplnou regresi a potlačení vzniku nových nádorů při orální aplikaci denních dávek pohybujících se zhruba od 1 do 20 mg/kg nebo dávek ještě nižších.
S překvapením bylo* zjištěno, že i když sloučeniny podle vynálezu jsou účinnými inhibitory aromatasy in vitro a lnvívo, nevykazují zřejmě in vivo inhibiční účinnost na štěpení cholesterolového postranního řetězce, protože nevyvolávají hypertrofii nadledvinek, jak bylo ověřeno vyhodnocením endokrinních orgánů.
Vzhledem ke svým farmakologie kým vlastnostem (inhibitory aromatasy) se sloučeniny podle vynálezu mohou používat Jako léčiva, například ve formě farmaceutických prostředků, к léčbě hormonálních chorob, například nádorů závisejících na tvorbě estrogenu, zejména karcionomu mléčné žlázy, a různých anomálií, například gyňekomastie, u teplokrevných živočichů, včetně člověka. Popisované nové sloučeniny Jsou ovšem rovněž cennými meziprodukty pro výrobu jiných farmaceutických účinných sloučenin.
Vynález se týká zejména sloučeniny vzorce Ia cs 268 672 B2
a jejích solí.
Úplně nejvýhodnější Jsou sloučeniny podle vynálezu popsané v příkladech provedení a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli, přičemž nejvýhodnější jsou rovněž farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeniny. Zmíněné sloučeniny se také nejlépe hodí к použití Jako farmaceutická činidla nebo pro výrobu farmaceutických prostředků.
V souladu s vynálezem se sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I vyrábějí tak, že se sloučenina obecného vzorce II
ve kterém má shora uvedený význam, nechá reagovat a cyklizačním činidlem, načež эе popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená karboxylovou skupinu, převede, popřípadě po vhodné modifikaci karboxylové funkce, reakcí s amoniakem nebo příslušným primárním aminem na odpovídající sloučeninu, v níž R^ znamená karbamoylovou nebo shora^definovanou alkyl karbamoylovou skupinu, anebo se popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R·^ znamená karbamoylovou nebo shora definovanou alkylkarbamoylovou skupinu, dehydratací převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená kyanoskupinu, anebo se získaná sůl převede na volnou sloučeninu nebo na jinou sul, anebo se volná sloučenina převede na sůl, anebo se získaná směs isomeru nebo racemátů rozdělí na jednotlivé isomery nebo racemáty, anebo se směs enantiomerů, jako racemát, rozštěpí na optické isomery.
Výhodná sloučenina shora uvedeného vzorce la se podle vynálezu vyrábí cyklizací sloučeniny vzorce Ha
(Ha) ' CS 268 672 B2
Cyklizace f o rmyl amino sloučeniny obecného vzorce II nebo Ha podle vynálezu se* s výhodou provádí za podmínek popsaných pro cyklizaci 6-methyl-2-me thylaminopyridinu na 5-methylimidazo[l,5-alpyridin v J. Org. Chemistry 40. 1210 (1975)· Tuto cyklizaci za kyselých podmínek Je možno s výhodou uskutečnit za použití Lewisovy kyseliny, jako polyfosforečné kyseliny, oxychloridu fosforečného nebo esteru polyfoaforečné kyseliny.
Cyklizace podle vynálezu se obecně provádí v inertním organickém rozpouštědle, Jako ve vhodném alkoholu, například v methanolu, ethanolu či isopropanolu, v ketonu, Jako v acetonu, v etheru, Jako v dioxanu či tetrahydrofuranu, v nitrilu, jako v acetonitrilu, v uhlovodíku, Jako v benzenu Či toluenu, v halogenovaném uhlovodíku, Jako v methylenchloridu, chloroformu či tetrachlorethanu, v esteru, Jako v ethylacetátu, v amidu, Jako v dimethylformamidu či dimethylacetamidu apod. Reakční teplota se pohybuje mezi teplotou místnosti a teplotou varu reakční směsi, s výhodou mezi 60 °C a teplotou varu reakční směsi. S výhodou se cyklizace provádí v atmosféře inertního plynu, zejména v dusíkové atmosféře.
Výchozí látky vzorců II a Ha Jsou v řadě případů známé a lze Je připravit například reakcí sloučeniny vzorce III nebo lila
CN díla) kde
R^ mé shora uvedéný význam, s kyselinou mravenčí nebo a Jejím reaktivním funkčním derivátem, například se smíšeným anhydridem kyseliny mravenčí a octové.
Pokud některý z výSe uvedených meziproduktů obsahuje reaktivní skupinu, která by byla při dané reakci na závadu, konkrétně karboxylovou skupinu, je možno tyto skupiny a výhodou přechodně chránit v kterémkoli reakčním stupni snadno odštěpitelnými chránícími skupinami. Volba chránících skupin pro příslušnou reakci závisí na několika faktorech, například na povaze chráněné funkční skupiny, na struktuře a stabilitě molekuly obsahující funkční skupinu Jako substituent, a na reakčních podmínkách. Chrániči
CS 268 672 32 skupiny vyhovující těmto podmínkám, stejně Jako jejich zavádění a odštěpování, Jsou v daném oboru známé a Jsou popsány například v publikaci J. P. W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenům Preae, Londýn, New York 1973· Tak karboxylové skupiny se chrání například esterifikací, například Jako nesubstituované nebo substituované nižší alkylestery, Jako methylešter^ nebo benzylestery, protože tato esterová seskupení lze snadno odštěpit za mírných podmínek, zejména za alkalických podmínek.
Soli sloučenin podle vynálezu lze vyrábět o sobě známým způsobem. Tak je možno tyto soli připravovat například metodami popsanými v příkladech provedení. Adiční soli sloučenin podle vynálezu a kyselinami se získávají běžným způsobem, například působením kyseliny nebo vhodného anexu na volnou sloučeninu. Soli lze převádět obvyklým způsobem na volné sloučeniny, například reakcí adiční soli s kyselinou s vhodným bázickým činidlem, například s alkoxidem, Jako s ter.butoxidem draselným. Naproti tomu pak ty sloučeniny podle vynálezu, které obsahují karboxylovou skupinu, Je možno o sobě známým způsobem převádět na soli působením báze, například hydroxidu nebo alkoxidu alkalického kovu, soli alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, například hydrogenuhličitanu sodného, působením amoniaku nebo vhodného organického aminu. Volné sloučeniny lze získat působením kyseliny na tyto soli. Vzhledem к úzké příbuznosti mezi volnými sloučeninami a sloučeninami ve formě solí se při každé zmínce o určité sloučenině míní v tomto textu i odpovídající sůl, pokud 2a daných okolností může existovat nebo Je vhodná.
V závislosti na volbě výchozích látek a metod mohou existovat nové sloučeniny ve formě některého z možných isomerů nebo ve formě směsí těchto isomerů, a to například v závislosti na přítomnosti chirálních atomů uhlíku Jako optické isomery, například antipody, nebo Jako směsi optických isomerů, například Jako racemáty, nebo jako směsi diastereoisomerů.
Získané směsi diastereoisomeru Je možno dělit na základě odlišných fyzikálně chemických vlastností jednotlivých složek směsi, a to například chromatografií anebo frakční krystalizaci.
Získané racemáty je možno Štěpit známými metodami na optické antipody, například chromatografií za použití opticky aktivní stacionární fáze, překrystálováním z opticky aktivního rozpouštědla, pomocí mikroorganismů nebo reakcí kyselého meziproduktu nebo finálního produktu s opticky aktivní bází tvořící s racemickou kyselinou soli a oddělením těchto solí, například na základě jejich odlišné rozpustnosti, čímž se získají individuální diastereoisomery, z nichž lze působením vhodných činidel uvolnit příslušné antipody. Bázické racemické produkty Je možno Štěpit na antipody analogickým způsobem, například separací jejich diastereoisomemích solí, Jako frakční krystalizaci d- nebo l-tartrátů.
Shora zmíněné reakce sé provádějí standardními metodami, v přítomnosti nebo nepřítomnosti ředidel, s výhodou takových, která jsou vůči reakčním složkám inertní a rozpouštějí Je, nebo v přítomnosti či nepřítomnosti katalyzátorů, kondenzačních nebo jiných činidel, anebo v inertní atmosféře, při nízkých teplotách, při teplotě místnosti nebo při zvýšené teplotě, například při teplotě v rozmezí od -20 °C do +200 °C, s výhodou za varu použitého rozpouštědla, za atmosférického tlaku nebo za tlaku zvýšeného. Výhodná rozpouštědla, katalyzátory a réakční podmínky Jsou uvedeny v následujících příkladech provedení.
Sloučeniny podle vynálezu, včetně jejich solí, lze rovněž získávat ve formě hydrátů nebo solvátá s jinými rozpouštědly používanými к jejich krystalizaci.
Vynález rovněž zahrnuje všechny varianty shora popsaných postupů, při nichž se jako výchozí materiál používá meziprodukt získaný v libovolném reakčním stupni postupu, s nímž se pak provedou zbývající reakce, nebo při nichž se postup v libovolném stupni přeruší, nebo při nichž se výchozí materiály tvoří za reakčních podmínek, nebo při nichž se reakční složky používají ve formě svých solí nebo opticky čistých antipodů.
CS 268 672 B2
Při výSe zmíněných reakcích ae používají zejména ty výchozí materiály, které vedou к shora uvedeným zvláší výhodným sloučeninám. Vynález rovněž zahrnuje nové výchozí materiály a způsoby jejich výroby.
Vynález dále popisuje farmaceutické prostředky pro enterálňí nebo parenterální podání, kteréžto prostředky obsahují terapeuticky účinné množství sloučeniny podle vynálezu, popřípadě společně a farmaceuticky upotřebitelným nosičem nebo směsí nosičů. Jako nosiče se používají pevné nebo kapalné anorganické nebo organické látky. Vhodné jednotkové dávkovači formy, zejména pro orální podání, například dražé, tablety nebo kapsle, obsahují s výhodou zhruba 5 až 100 mg, nejvýhodněji zhruba 10 až 50 mg sloučeniny podle vynálezu nebo farmaceuticky upotřebitelné soli takové sloučeniny, která soli může tvořit, spolu s farmaceuticky upotřebitelnými nosiči·
Denní dávky sloučenin podle vynálezu se pohybují zhruba od 0,1 do 100 mg/kg, s výhodou od 0,5 do 50 mg/kg tělesné hmotnosti savce, a to v závislosti na použité sloučenině, na věku a individuálním stavu pacienta, a na způsobu aplikace. Při parenterální aplikaci, například při aplikaci intramuskulámími nebo subkutánními injekcemi nebo při intravenosní infusi, jsou aplikované dávky obecně nižší než při aplikaci enterální, tj. při orálním nebo rektálním podání. Sloučeniny podle vynálezu se orálně nebo rektálně aplikují s výhodou v jednotkových dávkovačích formách, jako v tabletách, dražé, kapslích nebo čípkách, a parenterálně zejména ve formě injekčních roztoků, emulzí či suspenzí, nebo ve formě infusních roztoků.
Vhodnými nosiči jsou zejména plnidla, jako cukry, například laktosa, sacharosa, manitol či sorbitol, preparáty celulosy anebo fosforečnan vápenatý, například normální fosforečnan vápenatý nebo dihydrogenfosferečnan vápenatý, a rovněž pojidla, jako Škrobové pasty, například pasty z kukuřičnátého, rýžového nebo bramborového škrobu, želatina, tragant, methylcelulosa anebo popřípadě desintegrační činidla, jako shora zmíněné škroby, Jakož i karboxymethylškrob, zesítěný polyvinylpyrrolidon, agar, alginová kyselina nebo Její soli, Jako alginát sodný. Jako přísady se používají zejména kluzné látky, například oxid křemičitý, mastek, kyselina stearová nebo její soli, Jako stearát hořečnatý nebo stearát vápenatý, anebo polyethylenglykol. Jádra dražé se opatřují vhodnými povlaky, které mohou být rezistentní proti žaludečním Stávám, při jejichž přípravě se používají mj. koncentrované cukerné roztoky, jež mohou obsahovat arabskou gumu, mastek, polyvinylpyrrolidon, polyethylenglykol anebo oxid titaničitý, roztoky Šelaku ve vhodných organických rozpouštědlech nebo směsích rozpouštědel nebo, pro přípravu povlaku rezistentních proti žaludečním Stávám, roztoky vhodných celulosových derivátů, jako ftalátu acetylcelulosy nebo ftalátu hydroxypropylmethylcelulosy. Do povlaků dražé nebo tablet Je možno přidávat barviva nebo pigmenty, například к identifikaci nebo к označení'různých dávek účinné složky.
Dalšími farmaceutickými prostředky к orální aplikaci jsou kapsle з pevnou náplní, vyrobené ze želatiny, Jakož i měkké uzavřené kapsle sestávající ze želatiny a plastifikátoru, Jako glycerolu nebo sorbitolu. Kapsle s pevnou náplní mohou obsahovat účinnou látku ve formě granulátu, například ve směsi 8 plnidly, Jako laktosou, pojidly, Jako škroby, anebo kluznými látkami, Jako mastkem nebo stearátem hořečnatým, a popřípadě stabilizátory. V měkkých kapslích je účinná látka s výhodou rozpuštěna nebo suspendována ve vhodných kapalinách, Jako v mastných olejích, parafinovém oleji nebo kapalných polyethylenglykolech, к nimž mo^ou být rovněž přidány stabilizátory.
Vhodnými farmaceutickými prostředky к rektální aplikaci Jsou například čípky, které jsou tvořeny kombinací účinné složky se základní čípkovou hmotou. Jako příklady vhodných čípkových základů lze uvést přírodní nebo syntetické triglyceridy, parafin, polyethylenglykolу a vyšší alkanoly. Je možno rovněž používat želatinové rektální kapsle, které obsahují kombinaci účinné látky se základním materiálem. Vhodnými základními materiály Jsou například kapalné triglyceridy, polyethylenglykoly a parafiny.
CS 268 672 32
Zvládl vhodnými lékovými formami pro parenterální podání jsou suspenze účinné složky, jako odpovídající olejové injekční roztoky nebo suspenze, pro jejichž přípravu se používají vhodná lipofilní rozpouštědla nebo nosná prostředí, jako mastné oleje, například sesamový olej, nebo syntetické estery mastných kyselin, například ethyl-oleát nebo triglyceridy, nebo dále vodné injekční suspenze či roztoky, které obsahují látky zvySující viskozitu, například natrium-karboxymethycelulosu, sorbitol anebo dextran, a popřípadě rovněž stabilizátory.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se připravují o sobě známým způsobem, například běžnými aÍ8Ícími, granulačními, rozpouštěcími nebo lyofilizačními metodami· Tak například farmaceutické prostředky pro orální aplikaci lze získat smísením účinné složky s pevnými nosiči, případným granulováním výsledné směsi a zpracováním granulátu, к němuž se popřípadě přidají vhodné přísady, na tablety nebo jádra dražé.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. Věemi uváděnými díly se míní díly hmotnostní. Pokud není uvedeno jinak, provádějí se všechna odpařování za sníženého tlaku, s výhodou za tlaku zhruba mezi 2,0 a 13 kPa.
Příklad 1
5-(p-kyanfenyl)imidazot1,5-aJpyridin
Roztok 0,1 g 54 p-terč.butylaminokarbonylfenyl)inidazo[l,5-a]pyridinu ve 3 ml toluenu se nechá 5 hodin reagovat při teplotě 90 °C se 40 yul oxychloridu fosforečného. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se při teplotě 0 °C znovu rozpustí ve 30 ml chloroformu. Po přidání ledově chladného roztoku hydroxidu amonného se organická fáze oddělí a po vysušení síranem sodným se odpaří. Zbytek poskytne po chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního Činidla sloučeninu uvedenou v názvu, o teplotě tání 117 až 118 °C.
Příklad 2
5- (p-e thoxykarbonylfenyl)imidazoC1,5-a]pyridin
Roztok 9,8 g 2-(p-e thoxykarbonyl fenyl)-6-formylaminomethylpyrid inu a 11,15 g oxychloridu fosforečného ve 26 ml toluenu se 15 hodin zahřívá na 90 °C. Rozpouštědlo se odpaří, zbytek se vyjme 50 ml methylenchloridu, roztok se ochladí na 0 °C a zalkalizuje se nadbytkem ledově chladného nasyceného roztoku hydroxidu amonného. Organická fáze se oddělí a po vysušení se odpaří. Pevný zbytek se chromá to grafu je .na 100 g silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Po následující krystalizaci se získá sloučenina uvedená v názvu, o teplotě tání 118 až 119 °C.
Příprava výchozích látek
a) 6-kyan-2-(p-e thoxykarbonylfenyl)pyridin
К 14,08 g 2-(p-ethoxykarbonylfenyl)pyridinu se takovou rychlostí, aby se reakční teplota udržela mezi 80 a 85 °C, přikape 8,9 ml 40% kyseliny peroctové. Po skončeném přidávání se reakční směs 3 hodiny zahřívá na 90 °C, načež se nechá zchladnout na teplotu místnosti. Nadbytek peroctové kyseliny se rozloží přidáním vodného roztoku siříČitanu sodného. Rozpouštědlo se odpaří, odparek se vyjme methylenchloridem a zfiltruje se přes vrstvu křemeliny. Po odpaření se získá 2-(p-ethoxykarbonylfenyl)pyridin-N-oxid, který se nechá 3 hodiny reagovat při teplotě 90 °C s 8,66 g dimethylsulfátu v 62 ml toluenu. Rozpouštědlo se odpaří, zbytek se rozpustí v ledově chladné směsi 8 ml vody a 9,3 ml IN hydroxidu sodného, pomalu se přidá roztok 13,64 g kyanidu draselného v 10 ml vody a reakční směs se nechá 24 hodiny reagovat při teplotě 0 °C. Po extrakci methylenchloridem, vysušení extraktu síranem sodným a odpaření rozpouštědla se získá sloučenina uvedená v názvu odstavce a).
CS 268 672 B2
IČ (dichlormethm): 2200 cm1
b) 6-aminomethyl-2-(p-e thoxykarbonylf enyl)pyridin
16,23 g 6-kyan-2-(p-ethoxykarbonylfenyl)pyridinu ve 254 ml methanolu a 12,9 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, se v přítomnosti 2,63 g 10% paladia na uhlí hydro gs nu je za atmosférického tlaku až do spotřebování 2 mol ekvivalentů vodíku. Po přidání 6,9 g methoxidu sodného se katalyzátor odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se znovu rozpustí ve 20 ml methylenchloridu a vysrážené soli se odfiltrují. Po odpaření rozpouštědla se získá pevný materiál, který po překrystalování z chloroformu poskytne sloučeninu uvedenou v názvu odstavce b), o teplotě tání 141 až 143 °C.
c) 2- (p-e thoxykarbonylf enyl) -6-f ormylaminome thylpyridin
Roztok 0,76 g 6-aminome thyl-2-(p-e thoxykarb onylfenyl) pyridinu v 10 ml kyseliny mravenčí se 15 hodin zahřívá na 90 °C. Reakčni směs se ochladí na 0 °C, zalkalizuje se nadbytkem nasyceného roztoku hydroxidu amonného a extrahuje se chloroformem. Organické extrakty se vysuší a rozpouštědlo se odpaří. Získá se sloučenina uvedená v názvu odstavce c), která po překrystalování z toluenu taje při 119,5 až 120,5 °C.
Příklad 3 .
5-(p-karboxyfenyl)imidazoLl,5-a]pyridin
Roztok 1,18 g 5-(p-ethoxykarbonylfenyl)imidazoCl,5-alpyridinu v 10 ml ethanolu a 14 ml 1N hydroxidu sodného se 3 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí a odpaří. Zbytek se roztřepe mezi vodu a ethylacetát, vodná fáze se oddělí, její pH se upraví na hodnotu 5, vyloučený pevný materiál se odfiltruje a po promytí vodu se vysuší. Získá se sloučenina uvedená v názvu, tající za rozkladu při 308 až 310 °C.
Příklad 4
5-(p-tere.butylaminokarbonylfenyl)imidazoí 1,5-al pyridin
К suspenzi 0,4 g 5-(p-karboxyfenyl)imidazoC 1,5-alpyridinu ve 40 ml methylenchloridu se v dusíkové atmosféře při teplotě místnosti přidá nejprve 30/Ul N ,N-dimethylf оплат idu a pak 0,16 ml chloridu kyseliny šlavelové. Reakčni směs se míchá až do odeznění vývoje plynu, načež se к ní přikape 0,46 ml terc.butylaminu. Po 90 minutách se míchání přeruší a přidá se 10 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělír vysuší se síranem sodným a odpaří se. Získá se sloučenina uve~dfená v názvu, o teplotě tání 128 až 131 °C.
Příklad 5
Následující příklad popisuje složení a přípravu 10 000 tablet obsahujících vždy
10 mg účinné složky.
Složení: *
složka množství
5-(p-kyanfenyl)imidazoC1,5-a)pyridin 100,00 g
laktosa 2535,00 g
kukuřičný Škrob 125,00 g
polyethylenglykol 6 000 150,00 g
stearát hořečnatý 40,00 g
destilovaná voda podle potřeby
CS 268 672 B2
Příprava:
Všechny práškové materiály se prošijí sítem s velikostí ok 0,6 mm. Účinná látfcr, 1 akt osa, stearát hořečnatý a polovina škrobu se smísí ve vhodné míchačce, druhá polovina škrobu se suspenduje v 65 ml vody a suspenze se přidá к vroucímu roztoku polyethylenglykolu ve 260 ml vody· Vzniklá pasta se přidá к práškové směsi a výsledná směs se granuluje, popřípadě za přídavku dalšího množství vody· Granulát se přes noc suší při teplotě 35 °C, pak se protluče sítem s velikostí ok 1,2 mm a za použití tabletovacího ljLsu se z něj vylisují tablety opatřené ryskou к lámání·
Analogickým způsobem se připraví tablety obsahující další sloučeniny popsané výše a uvedené v příkladech provedení·
Příklad 6
Tento příklad popisuje složení a přípravu 1 000 kapslí, z nichž každá obsahuje
20 mg účinné látky.
Složení:
složka množství
5 - (p-kyano fenyl) imidazof 1,5-a ]pyr idin 20,0 g
laktosa . 207,0 g
modifikovaný škrob 80,0 g
stearát hořečnatý 3,0 g
Příprava:
Všechny práškové materiály se prošijí sítem o velikosti ok 0,6 mm. Účinná látka se vnese do vhodné míchačky a smísí se nejprve se stearátem hořečnatým a pak s laktosou a škrobem až do vzniku homogenní směsi· Touto směsí se v dávkách po 310 mg na plnicím zařízení plní tvrdé želatinové kapsle č· 2«
Analogickým způsobem se připraví kapsle obsahující další sloučeniny popsané výše a uvedené v příkladech provedení.
Příklad 7
Roztok 0,18 g 5-(p-karboxyfenyl)imidazo[l,5-alpyridin-hydrochloridu v 5 ml thionylchloridu se 30 minut zahřívá к varu pod zpětným chladičem a pak se odpaří к suchu. Olejovitý odparek se znovu rozpustí v 10 ml methylenchloridu a do roztoku se při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny uvádí plynný amoniak. Reakční roztok se promyje vodou a vysuší se síranem sodným· Po odpaření se získá 5-(p-karbamoylfenyl)imidazo[l,5-alpyridin tající za rozkladu při 228 až 230 °C.
Příklad 8
Analogickým způsobem jako v předcházejících příkladech lze rovněž připravit následující sloučeniny:
5-(p-kyanfenyl)imidazo[l ,5-alpyridin o teplotě tání 117 až 118 °C, 5-(p-karboxyfenyl)imidazoCl,5-a3pyridin tající za rozkladu při teplotě 308 až 310 °C, 5-(p-terč.butylaminokarbonyl fenyl)imidazoLl,5-alpyridin o teplotě tání 128 až 1J1 °C, 5-(p-karbamoylfenyl)imidazo[l,5-a]pyridin tající za rozkladu při 228 až 230 °C.
CS 268 672 B2

Claims (2)

  1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU ce
    1. Způsob výroby substituovaných imidazo^l,5-a]pyridinových derivátů obecného vzorI (I) ve kterém
    Ry znamená kyanoskupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, karbamoylovou skupinu nebo alkylkarbamoylovou skupinu 3 1 aŽ 4 atomy uhlíku v alkylové Části, jejich stereoisomerů, směsí těchto atereoisomerů nebo jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II «1 ve kterém
    Ry má shora uvedený význam, nechá reagovat s cyklizačním Činidlem, načež se popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Ry znamená karboxylovou skupinu, převede, popřípadě po vhodné modifikaci karboxylové funkce, reakcí s amoniakem nebo příslušným primárním aminem na odpovídající sloučeninu, v níž znamená karbamoylovou nebo shora definovanou alkylkarbamoylovou skupinu, anebo se popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém znamená karbamoylovou nebo shora definovanou alkylkarbamoylovou skupinu, dehydratací převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená kyanoskupinu, anebo se získaná aůl převede na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl, anebo se volná sloučenina převede na sůl, anebo se získaná směs isomerů nebo racemátů rozdělí na jednotlivé isomery nebo racemáty, anebo se směs enantiomerů, jako racemát, rozštěpí na optické isomery.
  2. 2. Způsob podle bodu 1, к výrobě sloučeniny vzorce la
    CS 268 672 B2
    CN
CS854449A 1984-06-20 1985-06-18 Method of substituted imidazo-(1,5-a)pyridine derivatives production CS268672B2 (en)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS868018A CS268684B2 (en) 1984-06-20 1986-11-05 Method of substituted imidazopyrrole,-pyridine and-azepine derivatives production
CS868020A CS268686B2 (en) 1985-06-18 1986-11-05 Method of substituted imidazopyrrole,-pyridine and-azepine derivatives production
CS868019A CS268685B2 (en) 1984-06-20 1986-11-05 Method of substituted imidazopyrrole,-pyridine and-azepine derivatives production
CS868021A CS268687B2 (en) 1984-06-20 1986-11-05 Method of substituted imidazopyridine derivatives production
CS868022A CS268688B2 (en) 1985-06-18 1986-11-05 Method of substituted imidazopyrrole,-pyridine and-azepine derivatives production

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/622,421 US4617307A (en) 1984-06-20 1984-06-20 Substituted imidazo[1,5-A]pyridine derivatives as aromatase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS444985A2 CS444985A2 (en) 1989-07-12
CS268672B2 true CS268672B2 (en) 1990-04-11

Family

ID=24494112

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS854449A CS268672B2 (en) 1984-06-20 1985-06-18 Method of substituted imidazo-(1,5-a)pyridine derivatives production

Country Status (31)

Country Link
US (1) US4617307A (cs)
EP (1) EP0165904B1 (cs)
JP (1) JPS6112688A (cs)
KR (1) KR900008566B1 (cs)
AT (1) ATE62415T1 (cs)
AU (1) AU589565B2 (cs)
BG (7) BG60262B2 (cs)
CA (1) CA1276633C (cs)
CS (1) CS268672B2 (cs)
CY (1) CY1750A (cs)
DD (1) DD237510A5 (cs)
DE (1) DE3582452D1 (cs)
DK (1) DK170302B1 (cs)
DZ (1) DZ799A1 (cs)
ES (6) ES8702406A1 (cs)
FI (1) FI80694C (cs)
GR (1) GR851487B (cs)
HK (1) HK23494A (cs)
HU (1) HU202529B (cs)
IE (1) IE58070B1 (cs)
IL (1) IL75546A (cs)
MA (1) MA20459A1 (cs)
MX (1) MX9203369A (cs)
NO (1) NO162467C (cs)
NZ (1) NZ212483A (cs)
PH (1) PH23390A (cs)
PL (6) PL145105B1 (cs)
PT (1) PT80661B (cs)
RO (1) RO92583A (cs)
SU (6) SU1433413A3 (cs)
ZA (1) ZA854615B (cs)

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4728645A (en) * 1982-12-21 1988-03-01 Ciba-Geigy Corporation Substituted imidazo[1,5-A]pyridine derivatives and other substituted bicyclic derivatives, useful as aromatase inhibitors
US5428160A (en) * 1982-12-21 1995-06-27 Ciba-Geigy Corporation Substituted imidazo[5-a]pyridine derviatives and other substituted bicyclic derivatives
US4889861A (en) * 1982-12-21 1989-12-26 Ciba-Geigy Corp. Substituted imidazo[1,5-a]pyridine derivatives and other substituted bicyclic derivatives and their use as aromatase inhibitors
GB8510541D0 (en) * 1985-04-25 1985-05-30 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic compounds
US5171858A (en) * 1985-06-05 1992-12-15 Schering A.G. Preparation of certain 5,6-dihydro-8-phenyl-imidazo[1,5-a]pyridines
US4937250A (en) * 1988-03-07 1990-06-26 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
US4978672A (en) * 1986-03-07 1990-12-18 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocyclc substituted tolunitriles
US4749713A (en) * 1986-03-07 1988-06-07 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
US4797411A (en) * 1986-07-18 1989-01-10 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. Cycloalkyl-substituted 4-pyridyl derivatives and use as aromatase inhibitors
GB8820730D0 (en) * 1988-09-02 1988-10-05 Erba Carlo Spa Substituted 5 6 7 8-tetrahydroimidazo/1.5-a/pyridines & process for their preparation
US5057521A (en) * 1988-10-26 1991-10-15 Ciba-Geigy Corporation Use of bicyclic imidazole compounds for the treatment of hyperaldosteronism
CA2026792A1 (en) * 1989-11-01 1991-05-02 Michael N. Greco (6,7-dihydro-5h-pyrrolo[1,2-c]imidazol-5-yl)- and (5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl) substituted 1h-benzotriazole derivatives
US5066656A (en) * 1989-11-01 1991-11-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmacologically active (6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-c]imidazol-5-yl)- and (5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl) substituted 1H-benzotriazole derivatives
MTP1076B (en) * 1990-01-12 1991-09-30 Ciba Geigy Ag Hemihydrate
US5162337A (en) * 1990-10-05 1992-11-10 Merck & Co., Inc. Animal growth promotion
CA2066369A1 (en) * 1991-04-19 1992-10-20 Alex Elbrecht Control of sex differentiation in fish
CH683151A5 (de) * 1991-04-24 1994-01-31 Ciba Geigy Ag Antikonzeption bei weiblichen Primaten ohne Beeinflussung des menstruellen Zyklus.
JPH05176659A (ja) * 1991-04-26 1993-07-20 Merck & Co Inc 家禽における雌性表現型を転換するために抗ミュラー管ホルモンを単独またはアロマターゼ阻害剤と組合せて使用する方法
WO1995028156A1 (en) * 1994-04-14 1995-10-26 Sepracor, Inc. Treating estrogen-dependent diseases with (-)-fadrozole
AU682947B2 (en) * 1994-05-27 1997-10-23 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Novel azolyl methyl phenyl derivatives having aromatase inhibitory activity
DE4432106A1 (de) * 1994-09-09 1996-03-14 Hoechst Ag Mit Heterocyclen-N-Oxid-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum, sie enthaltendes Medikament sowie Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6858598B1 (en) 1998-12-23 2005-02-22 G. D. Searle & Co. Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US8168616B1 (en) 2000-11-17 2012-05-01 Novartis Ag Combination comprising a renin inhibitor and an angiotensin receptor inhibitor for hypertension
BR0313081A (pt) * 2002-07-30 2005-07-12 Novartis Ag Combinação de um inibidor de aromatase com um bisfosfanato
ATE335744T1 (de) * 2002-08-07 2006-09-15 Novartis Pharma Gmbh Organische verbindungen als mittel zur behandlung von aldosteronbedingten zuständen
PT1565463E (pt) * 2002-11-18 2008-09-10 Novartis Ag Derivados de imidazo[1,5-a]piridina e métodos para tratar doenças mediadas pela aldosterona
WO2005007627A1 (ja) * 2003-07-18 2005-01-27 Nihon Nohyaku Co., Ltd. フェニルピリジン誘導体、その中間体及びこれを有効成分とする除草剤
GB0327839D0 (en) 2003-12-01 2003-12-31 Novartis Ag Organic compounds
BRPI0508880A (pt) 2004-03-17 2007-09-04 Novartis Ag uso de compostos orgánicos
AR049388A1 (es) * 2004-05-28 2006-07-26 Speedel Experimenta Ag Heterociclos como inhibidores de aldosterona sintasa
EP1765777A2 (en) * 2004-05-28 2007-03-28 Speedel Experimenta AG Bicyclic, nitrogen-containing heterocycles as aromatase inhibitors
GT200600381A (es) 2005-08-25 2007-03-28 Compuestos organicos
EP1842543A1 (en) 2006-04-05 2007-10-10 Speedel Pharma AG Pharmaceutical composition coprising an aldosterone synthase inhibitor and a mineralcorticoid receptor antagonist
KR20090020580A (ko) * 2006-05-26 2009-02-26 노파르티스 아게 알도스테론 신타제 및/또는 11β-히드록실라제 억제제
CA2657258A1 (en) 2006-07-20 2008-01-24 Novartis Ag Amino-piperidine derivatives as cetp inhibitors
RU2009110442A (ru) * 2006-08-25 2010-09-27 Новартис АГ (CH) Конденсированные производные имидазола для лечения нарушений, опосредованных альдостеронсинтазой, и/или 11-бета-гидроксилазой, и/или ароматазой
US20090325936A1 (en) * 2006-12-20 2009-12-31 Bilodeau Mark T Imidazopyridine analogs as cb2 receptor modulators, useful in the treatment of pain, respiratory and non-respiratory diseases
PE20090982A1 (es) 2007-11-05 2009-08-13 Novartis Ag Derivados de piperidina como inhibidores de la proteina de transferencia de colesteril-ester (cetp)
US8759365B2 (en) 2007-12-03 2014-06-24 Novartis Ag Organic compounds
EP2095819A1 (en) * 2008-02-28 2009-09-02 Maastricht University N-benzyl imidazole derivatives and their use as aldosterone synthase inhibitors
EA201101672A1 (ru) 2009-05-28 2012-06-29 Новартис Аг Замещенные производные аминомасляной кислоты в качестве ингибиторов неприлизина
AU2010251967B9 (en) 2009-05-28 2014-04-03 Novartis Ag Substituted aminopropionic derivatives as neprilysin inhibitors
JO2967B1 (en) 2009-11-20 2016-03-15 نوفارتس ايه جي Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors
US8877815B2 (en) 2010-11-16 2014-11-04 Novartis Ag Substituted carbamoylcycloalkyl acetic acid derivatives as NEP
US8673974B2 (en) 2010-11-16 2014-03-18 Novartis Ag Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors
TWI518073B (zh) * 2011-06-14 2016-01-21 美國禮來大藥廠 醛固酮合成酶抑制劑
CA2841117A1 (en) 2011-07-08 2013-01-17 Novartis Ag 1,2-disubstituted-4-benzylamino-piperidinyl derivatives as cetp inhibitors useful for the treatment of atherosclerosis in high triglyceride subjects
JP5749410B2 (ja) 2012-01-17 2015-07-15 ノバルティス アーゲー ジヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾリルアルドステロンシンターゼまたはアロマターゼ阻害薬の新たな形態および塩
UY35144A (es) 2012-11-20 2014-06-30 Novartis Ag Miméticos lineales sintéticos de apelina para el tratamiento de insuficiencia cardiaca
PE20151666A1 (es) 2013-02-14 2015-11-19 Novartis Ag Derivados sustituidos del acido bisfenil butanoico fosfonico como inhibidores de la nep
CN105612172A (zh) 2013-07-25 2016-05-25 诺华股份有限公司 用于治疗心力衰竭的环状多肽
PE20160991A1 (es) 2013-07-25 2016-10-15 Novartis Ag Bioconjugados de polipeptidos de apelina sintetica
BR112017014194A2 (pt) 2015-01-23 2018-01-09 Novartis Ag conjugados de ácido graxo de apelina sintéticos com meia-vida melhorada
MX2017009839A (es) * 2015-01-29 2017-11-02 Novartis Ag Proceso para la produccion de derivados de imidazolo condensados.
GB201511790D0 (en) * 2015-07-06 2015-08-19 Iomet Pharma Ltd Pharmaceutical compound
JP2016074729A (ja) * 2015-12-31 2016-05-12 国立大学法人 千葉大学 イミダゾリウム塩及びそれを用いた不斉合成触媒並びにイミダゾリウム塩の製造方法
JOP20190086A1 (ar) 2016-10-21 2019-04-18 Novartis Ag مشتقات نافثيريدينون جديدة واستخدامها في معالجة عدم انتظام ضربات القلب
WO2018078049A1 (en) 2016-10-27 2018-05-03 Damian Pharma Ag Aldosterone synthase inhibitor
KR20230037680A (ko) * 2016-10-27 2023-03-16 다미안 파르마 에이쥐 알도스테론 합성효소 저해제
UY38072A (es) 2018-02-07 2019-10-01 Novartis Ag Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos
IL314302A (en) 2018-05-03 2024-09-01 Damian Pharma Ag R-Pedrazole for use in the treatment of aldosteronism
UY38485A (es) 2018-11-27 2020-06-30 Novartis Ag Compuestos tetrámeros cíclicos como inhibidores de proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (pcsk9), método de tratamiento, uso y su preparación
CN113166204A (zh) 2018-11-27 2021-07-23 诺华股份有限公司 作为治疗代谢障碍的蛋白质原转换酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型（PCSK9）抑制剂的环状肽
EP3887363A1 (en) 2018-11-27 2021-10-06 Novartis AG Cyclic pentamer compounds as proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (pcsk9) inhibitors for the treatment of metabolic disorder
WO2023084449A1 (en) 2021-11-12 2023-05-19 Novartis Ag Diaminocyclopentylpyridine derivatives for the treatment of a disease or disorder

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5124517B1 (cs) * 1971-03-15 1976-07-24
FR2449689A1 (fr) * 1979-02-20 1980-09-19 Logeais Labor Jacques Nouveaux derives condenses de pyrrolidine ou de piperidine, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique
US4444775A (en) * 1981-06-22 1984-04-24 Ciba-Geigy Corporation Substituted imidazo[1,5-A]pyridines
GB2101595B (en) * 1981-06-22 1985-05-30 Ciba Geigy Ag Substituted imidazo(1,5-a)pyridines, process for their manufacture, pharmaceutical preparations containing these compounds and their therapeutic application
US4361567A (en) * 1981-10-05 1982-11-30 Schering Corporation Treatment of peptic ulcer disease
US4409226A (en) * 1981-10-05 1983-10-11 Schering Corporation Imidazo[1,5-a]pyridines
US4470986A (en) * 1982-12-21 1984-09-11 Ciba-Geigy Corporation Certain imidazo (1,5-A) pyridine aliphatic carboxylic acid derivatives and their use as selective thromboxane inhibitors
US4588732A (en) * 1982-12-21 1986-05-13 Ciba-Geigy Corporation Certain imidazo(1,5-a)pyridine derivatives and their use as thromboxane synthetase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
FI80694B (fi) 1990-03-30
NZ212483A (en) 1988-10-28
AU4385785A (en) 1986-01-02
BG60306B2 (bg) 1994-07-25
PL145814B1 (en) 1988-11-30
IL75546A0 (en) 1985-10-31
FI80694C (fi) 1990-07-10
BG60352B2 (bg) 1994-11-30
ES555538A0 (es) 1988-03-16
CY1750A (en) 1994-06-03
HUT37936A (en) 1986-03-28
EP0165904A2 (de) 1985-12-27
ES8801262A1 (es) 1987-12-16
FI852399A0 (fi) 1985-06-17
GR851487B (cs) 1985-11-25
KR900008566B1 (ko) 1990-11-24
SU1433413A3 (ru) 1988-10-23
PH23390A (en) 1989-07-26
ES8802155A1 (es) 1988-04-01
CS444985A2 (en) 1989-07-12
DK170302B1 (da) 1995-07-31
IL75546A (en) 1990-01-18
ES8800681A1 (es) 1987-11-16
HK23494A (en) 1994-03-25
ES555541A0 (es) 1987-11-16
ES8702406A1 (es) 1987-01-01
FI852399L (fi) 1985-12-21
SU1436879A3 (ru) 1988-11-07
DE3582452D1 (de) 1991-05-16
SU1482530A3 (ru) 1989-05-23
SU1443802A3 (ru) 1988-12-07
DK277685A (da) 1985-12-21
PL145087B1 (en) 1988-08-31
BG60307B2 (en) 1994-07-25
ES8802049A1 (es) 1988-03-16
PL254099A1 (en) 1986-09-09
PL145105B1 (en) 1988-08-31
BG60305B2 (bg) 1994-07-25
JPH047746B2 (cs) 1992-02-12
JPS6112688A (ja) 1986-01-21
IE58070B1 (en) 1993-06-30
SU1436880A3 (ru) 1988-11-07
EP0165904A3 (en) 1987-09-09
RO92583A (ro) 1987-11-30
US4617307A (en) 1986-10-14
IE851520L (en) 1985-12-20
KR860000299A (ko) 1986-01-27
PT80661B (en) 1987-05-04
SU1436878A3 (ru) 1988-11-07
AU589565B2 (en) 1989-10-19
NO162467B (no) 1989-09-25
PL145348B1 (en) 1988-09-30
PL145104B1 (en) 1988-08-31
DK277685D0 (da) 1985-06-19
BG60353B2 (bg) 1994-11-30
NO162467C (no) 1990-01-10
ES544344A0 (es) 1987-01-01
ES555539A0 (es) 1988-04-01
DZ799A1 (fr) 2004-09-13
ES555540A0 (es) 1987-12-16
EP0165904B1 (de) 1991-04-10
ZA854615B (en) 1986-02-26
PL145103B1 (en) 1988-08-31
ATE62415T1 (de) 1991-04-15
BG60402B2 (bg) 1995-02-28
BG60262B1 (bg) 1994-03-31
NO852474L (no) 1985-12-23
ES8802048A1 (es) 1988-03-16
ES555542A0 (es) 1988-03-16
HU202529B (en) 1991-03-28
CA1276633C (en) 1990-11-20
DD237510A5 (de) 1986-07-16
MX9203369A (es) 1992-09-01
PT80661A (en) 1985-07-01
BG60262B2 (en) 1994-03-31
MA20459A1 (fr) 1985-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS268672B2 (en) Method of substituted imidazo-(1,5-a)pyridine derivatives production
EP0532644B1 (en) Antitussive and mucus regulating agent, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing it
US3987177A (en) Vincaminic acid esters
AU618290B2 (en) A novel 8alpha-acylaminoergoline
EP0316279A2 (de) Veresterte azacyclische Hydroxyverbindungen
US3579523A (en) Anilides of quinuclidine-2- and quinuclidine-3-carboxylic acid
IE903616A1 (en) Neuroprotectant Agents
DE2601473A1 (de) 2,3-dihydroergoline und verfahren zu ihrer herstellung
US3836658A (en) Tri-substituted imidazoles in the treatment of gout
US4707484A (en) Substituted piperidinomethylindolone and cyclopent(b)indolone derivatives
DE2554000A1 (de) 6-methyl-8-(substituierte)methylergoline
US5356903A (en) 1-cyclopropyl-4-pyridyl-quinolines
EP0001585B1 (de) Piperazino-pyrrolobenzodiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen
EP0465191B1 (en) Bicyclic sulfur-containing compounds
FI63564B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv n-2,6-diklorfenyl-2-aminopyrimidin
FI83079B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 5-fenyl-imidazo/1,5-a/ pyridiner.
US3857854A (en) 6-phenyl-1h,4h-{8 1,2,4{9 oxadiazalo{8 4,3-2{9 {8 1,4{9 benzodiazepin-1-ones
US3914246A (en) Tri-substituted imidazoles
US4010161A (en) Piperazinoethyl-N-(2,3-dimethyl-5-oxo-1-phenyl-3Δ-pyrazolin-4-yl)carbamates
JPS6017789B2 (ja) ５−（ω−アミノアシル）−３−カルボアルコキシアミノ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ−〔ｂ，ｆ〕−アゼピン、その塩及びそれらの製造方法
CS236782B2 (en) Processing of 5 s-(2r-butyl)peptidergotalkaloid
NL8003318A (nl) Ergopeptinederivaten en werkwijze voor het bereiden van deze derivaten en van geneesmiddelen die deze deriva- ten bevatten.
AT414305B (de) Neue (3aalpha,8balpha)-1,2,3,3a,4,8b-hexahydro- pyrrolo(2&#39;,3&#39;:3,4) cyclopenta(1,2-b)- pyridin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US3787436A (en) 2-(diphenyl amino-alkyl amino)-2-imidazolines
KR800000414B1 (ko) 6-메티-8-(치환)메틸에르골린류의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20000618