MX2008015008A - INHIBIDORES DE SINTASA DE ALDOSTERONA Y/O DE 11ß-HIDROXILASA. - Google Patents

Abstract

La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (ver fórmula (I)) Este compuesto es inhibidor de CYP11B2 y/o CYP11B1, y por consiguiente, se puede emplear para el tratamiento de un trastorno o enfermedad mediada por CYP11B2 y/o CYP11B1.

Description

IN HIBIDORES DE SINTASA DE ALDOSTERONA Y/O DE 1 1 R-HIDROXILASA La presente invención se refiere a novedosos derivados de imidazol que se utilizan como inhibidores de sintasa de aldosterona y/o de 1 1 ß-hidroxilasa, así como para el tratamiento de un trastorno o enfermedad mediada por aldosterona y/o cortisol . La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula ( I ): en donde: Y es -CRR'- en donde: R y R' son independientemente hidrógeno, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), aril-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)- o hetero-aril-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-; Rí a es arilo, aril-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-, hetero-aril-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-, o heterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados a partir de alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), trifluoro-metilo, halógeno , hidroxilo , alcoxilo (de 1 a 7 átomos de carbono), nitro, ciano, carboxilo, tio, o amino; R-ib es alquilo (de 2 a 7 átomos de carbono), aril-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-, hetero-aril-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-, arilo o hetero-arilo; R2 es R6-(CHR7)p- en donde: Re es alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), cicloalquilo, arilo o hetero-arilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados a partir de alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), trifluoro-metilo, halógeno, hidroxilo, alcoxilo (de 1 a 7 átomos de carbono), nitro, ciano, carboxilo, tio, o amino; R7 es hidrógeno, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), arilo, hetero-arilo, o aril-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-; p es cero o un entero de 1 a 4; R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), arilo, o hetero-arilo; R4-C puede ser reemplazado por nitrógeno; R5 es hidrógeno, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), arilo, hetero-arilo, aril-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-, o hetero-aril-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-; m y n son independientemente 0 ó 1 , en el entendido de que la suma de m y n no es 2; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un isómero óptico del mismo; o una mezcla de isómeros ópticos. La presente invención también proporciona un compuesto de la fórmula (la): en donde: Rib es alquilo (de 2 a 7 átomos de carbono), o aril-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-; F¾6 es arilo o hetero-arilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados a partir de alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), trifluoro-metilo, halógeno, hidroxilo, alcoxilo (de 1 a 7 átomos de carbono), nitro, ciano, carboxilo, tio , o amino; R7 es hidrógeno, o alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono); p es cero ó 1 ó 2; R8, R9 y R-, 0 son independientemente hidrógeno, hidroxilo, halógeno, ciano, nitro, trifluoro-metilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), cicloalquilo, amino, alcoxilo (de 1 a 7 átomos de carbono), alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-S-, carboxilo, (Rn )-(R1 2)NC (O)--, R1 3-S02— , arilo, ariloxilo, aril-S— , o heterociclilo, en donde Rn y R1 2 son independientemente hidrógeno, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), arilo, hetero-arilo o aril-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-, y Ri 3 es hidrógeno, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), arilo, heteroarilo, aril-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-, hetero-aril-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-, alcoxilo (de 1 a 7 átomos de carbono), ariloxilo, cicloalquilo, o heterociclilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un isómero óptico del mismo; o una mezcla de isómeros ópticos. De preferencia , la presente invención proporciona el compuesto de la fórmula (la), en donde R1 b es alquilo (de 2 a 7 átomos de carbono); R6 es arilo (de 6 a 1 0 átomos de carbono), o heteroarilo de 6 a 1 0 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados a partir de alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), trifluoro-metilo, halógeno, hidroxilo, alcoxilo (de 1 a 7 átomos de carbono), ciano, o tio; R7 es hidrógeno; p es 1 ; R8 es hidrógeno; R9 y R 0 son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, trifluoro-metilo, metilo, alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un isómero óptico del mismo; o una mezcla de isómeros ópticos. Más preferiblemente, R9 se localiza en la posición 2, y R 0 se localiza en la posición 4. Para los propósitos de interpretar esta memoria descriptiva, se aplicarán las siguientes definiciones, y siempre que sea apropiado, los términos utilizados en el singular también incluirán el plural y viceversa. Como se utiliza en la presente, el término "alquilo" se refiere a una fracción de hidrocarburo completamente saturada , ramificada o no ramificada. De preferencia el alquilo comprende de 1 a 20 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a 1 6 átomos de carbono, de 1 a 1 0 átomos de carbono, de 1 a 7 átomos de carbono, o de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero no se limitan a , metilo, etilo, propilo normal , isopropilo, butilo normal , butilo secundario, isobutilo, butilo terciario, pentilo normal , isopentilo, neopentilo, hexilo normal , 3-metil-hexilo, 2,2-dimetil-pentilo, 2,3-dimetil-pentilo, heptilo normal , octilo normal , nonilo normal , decilo normal , y similares. El término "arilo" se refiere a grupos hidrocarburo aromático monocíclicos o bicíclicos que tienen de 6 a 20 átomos de carbono en la porción del anillo. De preferencia, el arilo es un arilo (de 6 a 1 0 átomos de carbono). Los ejemplos no limitantes incluyen fenilo, bifenilo, naftilo o tetrahidro-naftilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes, tales como alquilo , trifluoro-metilo, cicloalquilo, halógeno, hidroxilo, alcoxilo , acilo, alquil-C(0)-0— , aril-O—, hetero-aril-O— , amino, HS— ,alquil-S— , aril-S--, nitro, ciano, carboxilo, alquil-O-C(O)--, carbamoílo, alquil-S(O)--, sulfonilo, sulfonamido, heterociclilo y similares, en donde R es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, hetero-arilo, aril-alquil — , hetero-aril-alquil— y similares. Adicionalmente, el término "arilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un sustituyente aromático que puede ser un solo anillo aromático, o múltiples anillos aromáticos que se fusionan entre sí, enlazados de una manera covalente, o enlazados a un grupo común , tal como una fracción de metileno o etileno. El grupo de enlace común también puede ser un carbonilo como en benzofenona, u oxígeno como en difenil-éter, o nitrógeno como en difenil-amina. Como se utiliza en la presente, el término "alcoxilo" se refiere a alquil-O-, en donde alquilo se define anteriormente en la presente. Los ejemplos representativos de alcoxilo incluyen , pero no se limitan a, metoxilo, etoxilo, propoxilo, 2-propoxilo, butoxilo, butoxilo terciario, pentiloxilo, hexiloxilo, ciclopropiloxi-, ciclohexiloxi- y similares. De preferencia, los grupos alcoxilo tienen de aproximadamente 1 a 7, más preferiblemente de aproximadamente 1 a 4 átomos de carbono. Como se utiliza en la presente, el término "acilo" se refiere a un grupo R-C(O)- de 1 a 10 átomos de carbono, de una configuración recta, ramificada o cíclica, o una combinación de las mismas, unido a la estructura progenitora a través de la funcionalidad de carbonilo. Este grupo puede estar saturado o insaturado, y puede ser alifático o aromático. De preferencia, R en el residuo de acilo es alquilo, o alcoxilo, o arilo, o hetero-arilo. También de preferencia, uno o más átomos de carbono en el residuo de acilo puede ser reemplazado por nitrógeno, oxígeno o azufre, siempre que el punto de unión con el progenitor permanezca en el carbonilo. Los ejemplos incluyen , pero no se limitan a, acetilo, benzoílo, propionilo, isobutirilo, terbutoxi-carbonilo, benciloxi-carbonilo y similares. Acilo inferior se refiere a acilo que contiene de uno a cuatro átomos de carbono. Como se utiliza en la presente, el término "carbamoílo" se refiere a H2NC(0)-, alquil-N HC(O)-, (alquil)2NC(0)-, aril-N HC(O)-, alquil-(aril)-NC(0)-, hetero-aril-N HC(O)-, alquil-(hetero-aril)-NC(0)-, aril-alquil-NHC(O)-, alquil-(aril-alquil)-NC(0)- y similares. Como se utiliza en la presente, el término "sulfonilo" se refiere a R-S O2— , en donde R es hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, aril-alquilo, hetero-aril-alquilo, aril-O-, hetero-aril-O-, alcoxilo, ariloxilo, cicloalquilo, o heterociclilo. Como se utiliza en la presente, el término "sulfonamido" se refiere a alquil-S(0)2-NH-, aril-S(0)2-NH-, aril-alquil-S(0)2-N H-, hetero-aril-S(0)2-N H-, hetero-aril-alquil-S(0)2-NH-, alquil-S(0)2-N(alquil )-, aril-S(0)2-N(alquil )-, aril-alquil-S(0)2-N(alquil)-, hetero-aril-S(0)2-N(alquil)-, heteroaril-alquil-S(0)2-N(alquil)- y similares. Como se utiliza en la presente, el término "heterociclilo" o "heterociclo" se refiere a un grupo cíclico aromático o no aromático, completamente saturado o insaturado, opcionalmente sustituido, por ejemplo, el cual es un sistema de anillo monocíclico de 4 a 7 miembros, bicíclico de 7 a 1 2 miembros, o tricíclico de 1 0 a 1 5 miembros, el cual tiene cuando menos un heteroátomo en cuando menos un anillo que contiene átomos de carbono. Cada anillo del grupo heterocíclico que contiene un heteroátomo puede tener 1 , 2 ó 3 heteroátomos seleccionados a partir de átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno, y átomos de azufre, en donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre también pueden estar opcionalmente oxidados. El grupo heterocíclico se puede unir en un heteroátomo o en un átomo de carbono. Los grupos heterocíclicos monocíclicos de ejemplo incluyen pirrolidinilo, pirrolilo, pirazolilo, oxetanilo, pirazolinilo, imidazolilo , imidazolinilo, imidazolidinilo, triazolilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, furilo , tetrahidro-furilo, tienilo, oxadiazolilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxo-piperidinilo, 2-oxo-pirrolodinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, 4-piperidonilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tetrahidro-piranilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, tiamorfolinilo sulfóxido, tiamorfolinil-sulfona , 1 ,3-dioxolano, tetrahidro-1 , 1 -dioxotienilo, 1 , 1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilo, y similares. Los grupos heterocíclicos bicíclicos de ejemplo incluyen indolilo, dihidroindolilo, benzotiazolilo, benzoxazinilo, benzoxazolilo, benzotienilo, benzotiazinilo, quinuclidinilo, quinolinilo, tetrahidro-quinolinilo, decahidro-quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidro-isoquinolinilo, decahidro-isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzo-piranilo, indolizinilo, benzo-furilo, cromonilo, cumarinilo, benzo-piranilo, cinolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolo-piridilo, furo-piridinilo (tal como furo-[2,3-c]-piridinilo, furo-[3,2-b]-piridinilo] o furo-[2,3-b]-piridinilo), dihidro-isoindolilo, 1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-isoindol-2-ilo, dihidro-quinazolinilo (tal como 3,4-dihidro-4-oxo-quinazolinilo), ftalazinilo, y similares. Los grupos heterocíclicos tricíclicos de ejemplo incluyen carbazolilo, dibenzoazepinilo, ditienoazepinilo, bencindolilo, fenantrolinilo, acridinilo, fenantridinilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo, xantenilo, carbolinilo y similares. El término "heterociclilo" se refiere además a grupos heterocíclicos como se definen en la presente, sustituidos con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados a partir de los grupos que consisten en los siguientes: (a) alquilo; (b) hidroxilo (o hidroxilo protegido); (c) halógeno; (d) oxo, es decir, =0; (e) amino, alquil-amino o dialquil-amino; (f) alcoxilo; (g) cicloalquilo; (h) carboxilo; (¡) hetero-ciclo-oxilo, en donde hetero-ciclo-oxilo denota un grupo heterocíclico enlazado a través de un puente de oxígeno; (j) alquil-O-C(O)-; (k) mercapto; (I) nitro; (m) ciano; (n) sulfamoílo o sulfonamido; (o) arilo; (P) alquil-C(0)-0--; (q) aril-C(0)-0~; (r) aril-S-; (s) ariloxilo; (t) alquil-S— ; (u ) formilo, es decir, HC(O)— ; (v) carbamoílo; (w) aril-alquil— ; y (x) arilo sustituido con alquilo, cicloalquilo, alcoxilo, hidroxilo, amino, alquil-C(0)-N H-, alquil-amino, dialquil-amino o halógeno. Como se utiliza en la presente, el término "cicloalquilo" se refiere a grupos hidrocarburo monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos, saturados o insaturados, opcionalmente sustituidos, de 3 a 12 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar sustituido por uno o más sustituyentes, tales como alquilo, halógeno , oxo, hidroxilo, alcoxilo, alquil-C(O)— , acil-amino, carbamoílo, alquil-N H— , (alquil )2N--, tiol , tioalquilo, nitro, ciano, carboxilo, alquil-O-C(O)— , sulfonilo, sulfonamido, sulfamoílo, heterociclilo y similares. Los grupos hidrocarburo monocíclicos de ejemplo incluyen , pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo y ciclohexenilo, y similares. Los grupos hidrocarburo bicíclicos de ejemplo incluyen bornilo, indilo, hexahidro-indilo , tetrahidro-naftilo, decahidro-naftilo, biciclo-[2.1 .1 ]-hexilo, biciclo-[2.2.1 ]-heptilo, biciclo-[2.2.1 ]-heptenilo, 6,6-dimetil-biciclo-[3.1 .1 ]-heptilo, 2,6,6-trimetil-biciclo-[3.1 .1 ]-heptilo, biciclo-[2.2.2]-octilo, y similares. Los grupos hidrocarburo tricíclicos de ejemplo incluyen adamantilo y similares. Como se utiliza en la presente, el término "sulfamoílo" se refiere a H2NS(0)2-, alquíl-N HS(0)2-, (alquil )2NS(0)2-, aril-N HS(0)2-, alquil-(aril )-NS(0)2-, (aril)2NS(0)2-, hetero-aril-NHS(0)2-, aralquil- N HS(0)2-, heteroaralqu¡l-N HS(0)2-, y similares. Como se utiliza en la presente, el término "ariloxilo" se refiere tanto a un grupo — O-arilo como a un grupo — O-hetero-arilo, en donde arilo y hetero-arilo se definen en la presente. Como se utiliza en la presente, el término "hetero-arilo" se refiere a un sistema de anillo monocíclico o bicíclico o policíclico fusionado de 5 a 14 miembros, que tiene de 1 a 8 heteroátomos seleccionados a partir de N , O o S . De preferencia, el hetero-arilo es un sistema de anillo de 6 a 1 0 o de 6 a 7 miembros. Los grupos hetero-arilo típicos incluyen 2- o 3-tienilo, 2- o 3-furilo, 2- o 3-pirrolilo, 2-, 4-, o 5-imidazolilo, 3-, 4-, o 5- pirazolilo, 2-, 4-, o 5-tiazolilo, 3-, 4-, o 5-isotiazolilo, 2-, 4-, o 5-oxazolilo, 3-, 4-, o 5-isoxazolilo, 3- o 5-1 ,2,4-triazolilo, 4- o 5-1 ,2,3-triazolilo, tetrazolilo, 2-, 3-, o 4-piridilo, 3- o 4-piridazinilo, 3-, 4-, o 5-pirazinilo, 2-pirazinilo, 2-, 4-, o 5-pirimidinilo. El término "hetero-arilo" también se refiere a un grupo en donde un anillo heteroaromático se fusiona con uno o más anillos de arilo, cicloalifáticos, o de heterociclilo, en donde el radical o el punto de unión está sobre el anillo heteroaromático. Los ejemplos no limitantes incluyen , pero no se limitan a, 1 -, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, u 8-indolizinilo, 1 -, 3-, 4-, 5-, 6-, o 7-isoindolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, o 7-indolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, o 7-indazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-purinilo, 1 -, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, o 9-quinolizinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-quinolinilo, 1 -, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-isoquinolinilo, 1 -, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-ftalazinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, o 6-naftiridinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, u 8- quinazolinilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-cinolinilo, 2-, 4-, 6-, o 7-pteridinilo, 1 -, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-4aH carbazolilo, 1 -, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-carbazolilo, 1 -, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, o 9-carbolinilo, 1 -, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, o 1 0-fenantridinilo, 1 -, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, o 9-acridinilo, 1 -, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, o 9-perimidinilo, 2-, 3-, 4-, 5- , 6-, 8-, 9-, o 1 0-fenantrolinilo, 1 -, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, o 9-fenazinilo, 1 -, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, o 1 0-fenotiazinMo, 1 -, 2-, 3-, 4- , 6-, 7-, 8-, 9-, o 1 0-fenoxazinMo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, o 1 -, 3-, 4-, 5-, 6- , 7-, 8-, 9-, o 1 0-bencisoquinolinilo, 2-, 3-, 4-, o tieno-[2,3-b]-furanilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 1 0-, u 1 1 -7H-pirazino-[2,3-c]-carbazolilo, 2-, 3-, 5-, 6-, o 7-2H-furo-[3,2-b]-piranilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 7- , u 8-5H-pirido-[2 ,3-d]-o-oxazinilo, 1 -, 3-, o 5-1 H-pirazolo-[4,3-d]-oxazolilo, 2-, 4-, o 5-4H-imidazo-[4, 5-d]-tiazolilo, 3-, 5-, u 8-pirazino-[2,3-d]-piridazinilo, 2-, 3-, 5-, o 6- imidazo-[2 , 1 -b]-tiazolilo, 1 -, 3-, 6-, 7-, 8-, o 9-furo-[3,4-c]-cinolinilo, 1 -, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 1 0, u 1 1 -4H-pirido-[2,3-c]-carbazolilo, 2-, 3-, 6-, o 7-imidazo-[1 ,2-b][1 ,2,4]-triazinilo, 7-benzo-[b]-tienilo, 2-, 4-, 5-, 6-, o 7-benzoxazolilo, 2-, 4-, 5- , 6-, o 7-bencimidazolilo, 2-, 4-, 4-, 5-, 6-, o 7-benzotiazolilo, 1 -, 2- , 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, o 9-benzoxapinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-benzoxazinilo, 1 -, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 1 0-, u 1 1 -1 H-pirrolo-[1 ,2-b][2]-benzazapinilo. Los grupos heteroarilo fusionados típicos incluyen , pero no se limitan a, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-quinolinilo, 1 -, 3- , 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-isoquinolinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, o 7-indolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, o 7-benzo-[b]-tienilo, 2-, 4-, 5-, 6-, o 7-benzoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-, o 7-bencimidazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-, o 7-benzotiazolilo.

Un grupo hetero-arilo puede ser mono-, bi-, tr¡-, o poli-cíclico, de preferencia mono-, bi-, o tri-cíclico, más preferiblemente mono- o bi-cíclico. Como se utiliza en la presente, el término "halógeno" o "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo, y yodo. Como se utiliza en la presente, el término "isómeros" se refiere a diferentes compuestos que tienen la misma fórmula molecular. También , como se utiliza en la presente, el término "un isómero óptico" se refiere a cualquiera de las diferentes configuraciones estereoisoméricas que pueden existir para un compuesto dado de la presente invención , e incluye a los isómeros geométricos. Se entiende que un sustituyente se puede unir en un centro quiral de un átomo de carbono. Por consiguiente, la invención incluye enantiómeros, diaestereómeros, o racematos del compuesto. Los "enantiómeros" son un par de estereoisómeros que son imágenes de espejo que no se pueden sobreponer uno en el otro. Una mezcla de 1 : 1 de un par de enantiómeros es una mezcla "racémica". El término se utiliza para designar una mezcla racémica en donde sea apropiado. Los "diaestereoisómeros" son estereoisómeros que tienen cuando menos dos átomos asimétricos, pero que no son imágenes de espejo uno del otro. La estereoqu ímica absoluta se especifica de acuerdo con el sistema Cahn-Ingold-Prelog R-S. Cuando un compuesto es un enantiómero puro, la estereoquímica en cada átomo de carbono quiral se puede especificar ya sea mediante R o S. Los compuestos resueltos cuya configuración absoluta se desconoce, pueden ser designados como (+) o (-), dependiendo de la dirección (dextrógira o levógi ra) en la que gi ren la luz polarizada l lana en la longitud de onda de la l ínea D de sod io. Algunos de los compuestos descritos en la presente contienen uno o más centros asimétricos y, por consiguiente, dan lugar a enantiómeros , d iaestereómeros, y otras formas estereoisoméricas que se pueden defini r, en términos de estereoqu ímica absoluta , como ( R) o (S). La presente invención pretende i nclui r todos los posi bles isómeros, incluyendo mezclas racémicas, formas ópticamente pu ras{ y mezclas de intermediarios. Los isómeros (R) y (S) ópticamente activos se pueden preparar utilizando sintones quirales o reactivos qui rales, o se pueden resolver empleando técnicas convencionales. Si el compuesto contiene un doble enlace, el sustituyente puede ser de configuración E o Z. Si el com puesto contiene u n cicloalq ui lo disustituido , el sustituyente de cicloalquilo puede tener una configuración cis o trans. También se pretende incluir todas las formas tautoméricas. Como se util iza en la presente, el térmi no "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales que retienen la efectividad biológica y las propiedades de los compuestos de esta invención , y que no son biológicamente o de otra manera indeseables. En muchos casos , los compuestos de la presente invención son capaces de formar sales de ácido y/o base en virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxi lo, o g rupos similares a los mismos. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se pueden formar con ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos. Los ácidos inorgánicos a partir de los cuales se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, ácido clorh ídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares. Los ácidos orgánicos a partir de los cuales se pueden derivar las sales incluyen , por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metan-sulfónico, ácido etan-sulfónico , ácido p-toluen-sulfónico, ácido salicílico, y similares. Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables se pueden formar con bases inorgánicas y orgánicas. Las bases inorgánicas a partir de las cuales se pueden derivar las sales incluyen , por ejemplo, sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, aluminio, y similares; se prefieren en particular las sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio. Las bases orgánicas a partir de las cuales se pueden derivar las sales incluyen , por ejemplo, aminas primarias, secundarias, y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas que se presentan naturalmente, aminas cíclicas, resinas básicas de intercambio de iones, y similares, específicamente tales como isopropil-amina, trimetil-amina, dietil-amina, trietil-amina, tripropil-amina, y etanolamina. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir de un compuesto progenitor, y una fracción básica o ácida, mediante métodos químicos convencionales. En términos generales, estas sales se pueden preparar mediante la reacción de las formas de ácido libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base apropiada (tal como hidróxido, carbonato, o bicarbonato de Na, Ca, Mg , o K, o similares), o mediante la reacción de las formas de base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica del ácido apropiado. Estas reacciones típicamente se llevan a cabo en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos. En términos generales, se prefieren los medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol , isopropanol , o acetonitrilo, en donde sea practicable. Se pueden encontrar listas de sales adicionales, por ejemplo, en Remington 's Pharmaceutical Sciences, 20a Edición , Mack Publishing Company, Easton , Pa. , (1 985), el cual se incorpora a la presente como referencia. Como se utiliza en la presente, el término "vehículo farmacéuticamente aceptable" incluye cualquiera y todos los solventes, medios de dispersión , recubrimientos, tensoactivos, antioxidantes, conservadores (por ejemplo, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos), agentes isotónicos, agentes retardantes de absorción , sales, conservadores, fármacos, estabilizantes de fármacos, aglutinantes, excipientes, agentes de desintegración , lubricantes, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, tintes, materiales similares, y combinaciones de los mismos, como sería conocido por un experto ordinario en este campo (véase, por ejemplo, Remington 's Pharmaceutical Sciences, 1 8a Edición , Mack Printing Company, 1990, páginas 1 289-1 329, incorporado a la presente como referencia). Excepto hasta donde cualquier vehículo convencional sea incompatible con el ingrediente activo, se contempla su uso en composiciones terapéuticas o farmacéuticas. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" de un compuesto de la presente invención se refiere a una cantidad del compuesto de la presente invención que provocará la respuesta biológica o médica de un sujeto, o que mejorará los síntomas, hará más lento o retardará el progreso de la enfermedad , o que prevendrá una enfermedad , etc. En una modalidad preferida , la "cantidad efectiva" se refiere a la cantidad que inhibe o reduce la expresión ya sea de la sintasa de aldosterona o de la aromatasa. Como se utiliza en la presente, el término "sujeto" se refiere a un animal . De preferencia, el animal es un mamífero. Un sujeto también se refiere, por ejemplo, a primates (por ejemplo, seres humanos), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones, peces, aves, y similares. En una modalidad preferida , el sujeto es un ser humano. Como se utiliza en la presente, el término "un trastorno" o "una enfermedad" se refiere a cualquier desarreglo o anormalidad de función ; un estado físico o mental patológico. Véase Dorland's lllustrated Medical Dictionary, (W.B. Saunders Co. 27a Edición , 1 988). Como se utiliza en la presente, el término "inhibición" o "inhibir" se refiere a la reducción o supresión de una condición , síntoma, o trastorno dados, o una enfermedad , o una disminución significativa en la actividad de la línea base de una actividad o proceso biológico. De preferencia, la condición o el síntoma o el trastorno o la enfermedad , es mediada por la actividad de la sintasa de aldosterona . Más preferiblemente, la condición o el síntoma o el trastorno o la enfermedad , está asociada con la actividad anormal de la sintasa de aldosterona, o con la actividad biológica anormal d la sintasa de aldosterona, o la condición o el síntoma o el trastorno o la enfermedad , está asociada con la expresión anormal de la sintasa de aldosterona. Como se utiliza en la presente, el término "tratar" o "tratamiento" de cualquier enfermedad o trastorno, se refiere, en una modalidad , a mejorar la enfermedad o el trastorno (es decir, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad , o cuando menos uno de los síntomas clínicos de la misma). En otra modalidad "tratar" o "tratamiento" se refiere a mejorar cuando menos un parámetro físico, el cual puede o no ser discernible por el paciente. En todavía otra modalidad , "tratar" o "tratamiento" se refiere a modular la enfermedad o el trastorno, ya sea físicamente (por ejemplo, la estabilización de un síntoma discernible), fisiológicamente (por ejemplo, la estabilización de un parámetro físico), o ambos. En todavía otra modalidad , "tratar" o "tratamiento" se refiere a prevenir o retardar el establecimiento o el desarrollo o el progreso de la enfermedad o del trastorno. Como se utiliza en la presente, el término "anormal" se refiere a una actividad o característica que difiere de una actividad o característica normal . Como se utiliza en la presente, el término "actividad anormal" se refiere a una actividad que difiere de de la actividad del gen o de la proteína de tipo silvestre o nativos, o que difiere de la actividad del gen o de la proteína en un sujeto saludable. La actividad anormal puede ser más fuerte o más débil que la actividad normal . En una modalidad , la "actividad anormal" incluye la (ya sea sobre- o sub-) producción anormal del ARNm transcrito a partir de un gen. En otra modalidad , la "actividad anormal" incluye la (ya sea sobre- o sub-) producción anormal del polipéptido a partir de un gen . En otra modalidad , la actividad anormal se refiere a un nivel de ARNm o de polipéptido que es diferente de un nivel normal de dicho ARNm o polipéptido por aproximadamente el 1 5 por ciento, aproximadamente el 25 por ciento, aproximadamente el 35 por ciento, aproximadamente el 50 por ciento, aproximadamente el 65 por ciento , aproximadamente el 85 por ciento, aproximadamente el 1 00 por ciento, o mayor. De preferencia, el nivel anormal del ARNm o del polipéptido puede ser ya sea más alto o más bajo que el nivel normal de dicho ARNm o polipéptido. Todavía en otra modalidad , la actividad anormal se refiere a la actividad funcional de una proteína que es diferente de una actividad normal de la proteína de tipo silvestre. De preferencia, la actividad anormal puede ser más fuerte o más débil que la actividad normal . De preferencia, la actividad anormal se debe a las mutaciones en el gen correspondiente, y las mutaciones pueden estar en la región codificante del gen, o en las regiones no codificantes, tales como las regiones promotoras de transcripción . Las mutaciones pueden ser sustituciones, supresiones, inserciones. Como se utiliza en la presente, el término "un", "uno", "el", y términos similares utilizados en el contexto de la presente invención (en especial en el contexto de las reivindicaciones), se deben interpretar para cubrir tanto el singular como el plural , a menos que se indique de otra manera en la presente, o que sea claramente contradicho por el contexto. La mención de intervalos de valores en la presente se pretende meramente para servir como un método resumido para referirse individualmente a cada valor separado que caiga dentro del intervalo. A menos que se indique de otra manera en la presente, cada valor individual se incorpora a la memoria descriptiva como si fuera individualmente mencionado en la presente. Todos los métodos descritos en la presente se pueden llevar a cabo en cualquier orden adecuado, a menos que sea indicado de otra manera en la presente, o que sea claramente contradicho de otra manera por el contexto. El uso de cualquiera y todos los ejemplos, o de lenguaje (de ejemplo, "tal como") proporcionado en la presente, pretende meramente iluminar mejor la invención , y no presenta una limitación sobre el alcance de la invención reivindicada de otra manera . Ningún lenguaje de la memoria descriptiva debe interpretarse para indicar cualquier elemento no reivindicado esencial para la práctica de la invención . Cualquier átomo de carbono asimétrico sobre los compuestos de la presente invención puede estar presente en la configuración (R), (S), o (R,S), de preferencia en la configuración (R) o (S). Los sustituyentes en los átomos con enlaces insaturados, si es posible, pueden estar presentes en la forma cis (Z) o trans (E). Por consiguiente, los compuestos de la presente invención pueden estar en la forma de uno de los posibles isómeros o mezclas de los mismos, por ejemplo, como los isómeros geométricos (cis o trans) sustancialmente puros, diaestereómeros, isómeros ópticos (antípodas), racematos, o mezclas de los mismos. Cualesquiera mezclas de isómeros resultantes se pueden separar con base en las diferencias fisicoquímicas de los constituyentes, en los isómeros geométricos u ópticos, diaestereómeros, racematos puros, por ejemplo, mediante cromatografía y/o cristalización fraccionaria. Cualesquiera racematos resultantes de los productos finales o de los intermediarios se pueden resolver en los antípodas ópticos mediante métodos conocidos, por ejemplo mediante la separación de las sales diaestereoméricas de los mismos, obtenidas con un ácido o una base ópticamente activos, y liberando el compuesto ácido o básico ópticamente activo. En particular, la fracción de imidazolilo se puede emplear de esta manera para resolver los compuestos de la presente invención en sus antípodas ópticos, por ejemplo mediante cristalización fraccionaria de una sal formada con un ácido ópticamente activo, por ejemplo ácido tartárico, ácido dibenzoil-tartárico, ácido diacetil-tartárico, ácido di-O.O'-p-toluil-tartárico, ácido mandélico, ácido málico, o ácido canfor-1 0-sulfónico. Los productos racémicos también se pueden resolver mediante cromatografía quiral, por ejemplo cromatografía de líquidos a alta presión (HPLC) utilizando un adsorbente quiral . Finalmente, los compuestos de la presente invención se obtienen en la forma libre, como una sal de los mismos, o bien como derivados de pro-fármaco de los mismos. Cuando está presente un grupo básico en los compuestos de la presente invención , los compuestos se pueden convertir en las sales de adición de ácido de los mismos, en particular las sales de adición de ácido con la fracción de imidazolilo de la estructura, de preferencia las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Éstas se forman con ácidos inorgánicos o con ácidos orgánicos. Los ácidos inorgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, ácido clorh ídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, o ácido halohídrico. Los ácidos orgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a , ácidos carboxílicos, tales como ácidos aléanos (de 1 a 4 átomos de carbono)-carboxílicos, los cuales, por ejemplo, están insustituidos o sustituidos por halógeno, por ejemplo ácido acético, tales como los ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados, por ejemplo ácido oxálico, succínico, maleico, o fumárico, tales como los hidroxi-ácidos carboxílicos, por ejemplo ácido glicólico, láctico, málico, tartárico, o cítrico, tales como los aminoácidos, por ejemplo ácido aspártico o glutámico, ácidos sulfónicos orgánicos, tales como los ácidos alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-sulfónicos, por ejemplo ácido metan- sulfónico; o los ácidos aril-sulfónicos, los cuales están insustituidos o sustituidos, por ejemplo por halógeno. Se prefieren las sales formadas con ácido clorh ídrico, ácido metan-sulfónico, y ácido maleico. Cuando está presente un grupo ácido en los compuestos de la presente invención, los compuestos se pueden convertir en sales con bases farmacéuticamente aceptables. Estas sales incluyen sales de metales alcalinos, como las sales de sodio, litio y potasio; sales de metales alcalinotérreos, como las sales de calcio y magnesio; sales de amonio con bases orgánicas, por ejemplo sales de trimetil-amina, sales de dietil-amina, sales de tris-(hidroxi-metil)-metil-amina, sales de diciclohexil-amina, y sales de N-metil-D-glucamina; sales con aminoácidos como arginina, Usina , y similares. Las sales se pueden formar empleando métodos convencionales, convenientemente en la presente de un solvente etéreo o alcohólico, tal como alcanol inferior. A partir de las soluciones de éste último, se pueden precipitar las sales con éteres, por ejemplo dietil-éter. Las sales resultantes se pueden convertir en los compuestos libres mediante su tratamiento con ácidos. Estas u otras sales también se pueden utilizar para la purificación de los compuestos obtenidos. Cuando están presentes tanto un grupo básico como un grupo ácido en la misma molécula, los compuestos de la presente invención también pueden formar sales internas. La presente invención también proporciona pro-fármacos de los compuestos de la presente invención, que se convierten in vivo hasta los compuestos de la presente invención . Un pro-fármaco es un compuesto activo o inactivo que se modifica químicamente a través de la acción fisiológica ¡n vivo, tal como hidrólisis, el metabolismo, y similares, en un compuesto de esta invención , en seguida de la administración del pro-fármaco a un sujeto. La idoneidad y las técnicas involucradas en la elaboración y utilización de los profármacos son bien conocidas por los expertos en la materia. Los profármacos se pueden dividir conceptualmente en dos categorías no exclusivas: pro-fármacos bioprecursores y pro-fármacos portadores. Véase The Practice of Medicinal Chemistry, Capítulos 31 -32 (Ed . Wermuth , Academic Press, San Diego, Calif . , 2001 ). En términos generales, los pro-fármacos bioprecursores son compuestos inactivos o tienen una baja actividad, comparándose con el compuesto de fármaco activo correspondiente, que contienen uno o más grupos protectores, y se convierten hasta una forma activa mediante el metabolismo o mediante solvólisis. Tanto la forma de activa como cualesquiera productos metabólicos liberados deben tener una toxicidad aceptablemente baja. Típicamente, la formación del compuesto de fármaco activo involucra un proceso metabólico o una reacción que es de uno de los siguientes tipos: 1 . Reacciones oxidativas, tales como la oxidación de las funciones de alcohol , carbonilo, y ácido, la hidroxilación de átomos de carbono alifáticos, la hidroxilación de átomos de carbono alicíclicos, la oxidación de átomos de carbono aromáticos, la oxidación de dobles enlaces de carbono-carbono, la oxidación de grupos funcionales que contienen nitrógeno, la oxidación de silicio, fósforo, arsénico, y azufre, la N-desalquilación oxidativa, la O- y S-desalquilación oxidativa, la desaminación oxidativa, así como otras reacciones oxidativas. 2. Reacciones reductivas, tales como la reducción de grupos carbonilo, la reducción de grupos alcohólicos y de dobles enlaces de carbono-carbono, la reducción de los grupos funcionales que contienen nitrógeno, y otras reacciones de reducción . 3. Reacciones sin cambio en el estado de oxidación , tales como la hidrólisis de ásteres y éteres, la disociación hidrol ítica de enlaces individuales de carbono-nitrógeno, la disociación hidrol ítica de heterociclos no aromáticos, la hidratación y deshidratación en múltiples enlaces, los nuevos enlaces atómicos resultantes de las lesiones de deshidratación, la deshalogenación hidrol ítica, la remoción de la molécula de haluro de hidrógeno, y otras de estas reacciones. Los pro-fármacos portadores son compuestos de fármaco que contienen una fracción de transporte, por ejemplo que mejoran la absorción y/o el suministro localizado en un sitio de acción . Deseablemente, para este pro-fármaco portador, el enlace entre la fracción del fármaco y la fracción de transporte es un enlace covalente, el pro-fármaco es inactivo o menos activo que el compuesto de fármaco, y cualquier fracción de transporte liberada es aceptablemente no tóxica. Para los pro-fármacos en donde se pretenda que la fracción de transporte mejore la absorción, típicamente la liberación de la fracción de transporte debe ser rápida. En otros casos, es deseable utilizar una fracción que proporcione una liberación lenta, por ejemplo, ciertos polímeros u otras fracciones, tales como ciclodextrinas. Véase Cheng y colaboradores, Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US20040077595, Solicitud N úmero de Serie 1 0/656,838, incorporadas a la presente como referencia. Estos pro-fármacos portadores con frecuencia son convenientes para los fármacos oralmente administrados. Por ejemplo, los pro-fármacos portadores se pueden utilizar para mejorar una o más de las siguientes propiedades: mayor lipofilicidad , mayor duración de los efectos farmacológicos, mayor especificidad del sitio, menor toxicidad y reacciones adversas, y/o mejora en la formulación del fármaco (por ejemplo, estabilidad , solubilidad en agua supresión de una propiedad organoléptica o fisicoquímica indeseable). Por ejemplo, se puede aumentar la lipofilicidad mediante la esterificación de los grupos hidroxilo con ácidos carboxílicos lipofílicos, o de los grupos de ácido carboxílico con alcoholes, por ejemplo alcoholes alifáticos. Wermuth, The Practice of Medicinal Chemistry, Capítulos 31 -32, Editor Werriuth, Academic Press, San Diego, Calif. , 2001 . Los pro-fármacos de ejemplo son , por ejemplo, los ésteres de los ácidos carboxílicos libres, y los derivados S-acílicos y O-acílicos de los tioles, alcoholes, o fenoles, en donde el acilo tiene un significado como se define en la presente. Se prefieren los derivados de éster farmacéuticamente aceptables que se puedan convertir mediante solvólisis bajo condiciones fisiológicas hasta el ácido carboxílico progenitor, por ejemplo, ásteres de alquilo inferior, ésteres de cicloalquilo, ásteres de alquenilo inferior, ásteres de bencilo, ésteres de alquilo inferior mono- o di-sustituidos, tales como los ésteres de a>-(amino, mono- o di-alquilo inferior-amino, carboxi , alcoxilo inferior-carbonil )-alquilo inferior, los ésteres de a-(alcanoiloxilo inferior, alcoxilo inferior-carbonil , o di-alquilo inferior-amino-carbonil)-alquilo inferior, tales como el éster de pivaloiloxi-metilo y similares, convencionalmente utilizados en este campo . En adición , las aminas se han enmascarado como derivados sustituidos por aril-carboniloxi-metilo que son disociados por las esterasas in vivo, liberando el fármaco libre y formaldehído (Bundgaard , J. Med. Chem. 2503 (1989)). Más aún, los fármacos que contienen un grupo NH ácido , tal como imidazol , ¡mida, indol , y similares, se han enmascarado con grupos N-aciloxi-metilo (Bundgaard , Design of Prodrugs, Elsevier ( 1 985)). Los grupos hidroxilo se han enmascarado como ésteres y ésteres. La Patente Europea Número (Sloan y Little) da a conocer pro-fármacos de ácido hidroxámico de base de Mannich, su preparación uso. En vista de la estrecha relación entre los compuestos, los compuestos en la forma de sus sales, los pro-fármacos, cualquier referencia a los compuestos de la presente invención debe entenderse para referirse también a los pro-fármacos correspondientes de los compuestos de la presente invención, como sea apropiado y conveniente.

Adicionalmente, los compuestos de la presente invención, incluyendo sus sales, también se pueden obtener en la forma de sus hidratos, o pueden incluir otros solventes utilizados para su cristalización. Los compuestos de la presente invención tienen valiosas propiedades farmacológicas. Los compuestos de la presente invención son útiles como inhibidores de la sintasa de aldosterona. La sintasa de aldosterona (CYP 1 1 B2) es una enzima mitocondrial del citocromo P450 que cataliza el último paso de la producción de aldosterona en la corteza adrenal , es decir, la conversión de la 1 1 -desoxi-corticosterona hasta aldosterona. Se ha demostrado que la sintasa de aldosterona se expresa en todos los tejidos cardiovasculares, tales como corazón, cordón umbilical , arterias mesentéricas y pulmonares, aorta, endotelio, y células vasculares. Más aún , la expresión de la sintasa de aldosterona está estrechamente correlacionada con la producción de aldosterona en las células. Se ha observado que las elevaciones de la actividad de aldosterona inducen diferentes enfermedades, tales como insuficiencia card íaca congestiva, fibrosis cardíaca o de miocardio, insuficiencia renal , hipertensión , arritmia ventricular, y otros efectos adversos, etc. , y que la inhibición de la aldosterona o de la sintasa de aldosterona sería un planteamiento terapéutico útil . Véase, por ejemplo, Ulmschenider y colaboradores, "Development and evaluation of a pharmacophore model for inhibitors of aldosterone synthase (CYP 1 1 B2)," Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 16:25-30 (2006); Bureik y colaboradores, "Development of test systems for the discovery of selective human aldosterone synthase (CYP11B2) and 11 ß-hydroxylase (CYP11B1) inhibitors, discovery of a new lead compound for the therapy of congestive heart failure, myocardial fibrosis and hypertension", Moleculare and Cellular Endocrinology, 217:249-254 (2004); Bos y colaboradores, "Inhibition of catechnolamine-induced cardiac fibrosis by an aldosteron antagonist," J. Cardiovascular Pharmacol, 45(1): 8-13 (2005); Jaber y Madias, "Progression of chronic kidney disease: can it be prevented or arrested?" Am. J. Med. 118(12): 1323-1330 (2005); Khan y Movahed, "The role of aldosterone and aldosterone-receptor antagonists in heart failure," Rev. Cardiovasc Med., 5(2): 71-81 (2004); Struthers, "Aldosterone in heart failure: pathophysiology and treatment," Cyrr. Heart Fail., 1(4): 171-175 (2004); Harris y Rangan, "Retardation of kidney failure - applying principies to practice," Ann. Acad. Med. Singapore, 34(1): 16-23 (2005); Arima, "Aldosterone and the kidney: rapid regulation of renal microcirculation," Steroids, publicación en línea noviembre de 2005; Brown, "Aldosterone and end-organ damage," Curr. Opin. Nephrol Hypertens, 14: 235-241 (2005); Grandi, "Antihypertensive therapy: role of aldosteron antagonists," Curr. Pharmaceutical Design, 11: 2235-2242 (2005); Declayre y Swynghedauw, "Molecular mechanisms of myocardial remodeling: the role of aldosterone," J. Mol. Cell. Cardiol., 34: 1577-1584 (2002). De conformidad con lo anterior, los compuestos de la presente invención como inhibidores de la sintasa de aldosterona, también son útiles para el tratamiento de un trastorno o de una enfermedad caracterizada por una actividad anormal de la sintasa de aldosterona. De preferencia, los compuestos de la presente invención también son útiles para el tratamiento de un trastorno o de una enfermedad seleccionada a partir de hipocalemia, hipertensión , insuficiencia card íaca congestiva , insuficiencia renal , en particular insuficiencia renal crónica , restenosis, ateroesclerosis, síndrome X, obesidad, nefropatía, enfermedad posterior a infarto de miocardio , enfermedades cardíacas coronarias, inflamación , mayor formación de colágeno, fibrosis card íaca, tal como fibrosis card íaca o miocard íaca, y remodelación en seguida de hipertensión, y disfunción endotelial . Adicionalmente, los compuestos de la presente invención son útiles como inhibidores de CYP1 1 B 1 (1 1 -ß-hidroxilasa). CYP1 1 B 1 cataliza los últimos pasos de la síntesis de cortisol . El cortisol es el principal glucocorticoide en el ser humano. Éste regula la movilización de la energía, y por lo tanto, la respuesta a la tensión. En adición, está involucrado en la respuesta inmune del cuerpo humano. Un nivel de cortisol anormalmente incrementado es la causa de una variedad de enfermedades, incluyendo síndrome de Cushing . De conformidad con lo anterior, los compuestos de la presente invención como inhibidores de CYP1 1 B1 también son útiles para el tratamiento de un trastorno o de una enfermedad o de una condición caracterizada por una actividad anormal o por un nivel anormal de CYP 1 1 B 1 . Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar para el tratamiento de un trastorno, una enfermedad, o una condición , tal como síndrome de Cushing, un nivel excesivo de CYP1 1 B 1 , el síndrome de ACTH ectópica, el cambio en la masa adrenocortical , la enfermedad adrenocortical nodular pigmentada primaria (PPNAD), complejo de Carney (CNC), anorexia nerviosa, envenenamiento alcohólico crónico, síndrome de abstinencia de nicotina o de cocaína, el síndrome de tensión post-traumática, el deterioro cognitivo después de una embolia , y el exceso de mineralocorticoide inducido por cortisol , etc. Adicionalmente, la presente invención proporciona: - un compuesto de la presente invención para utilizarse como un medicamento; el uso de un compuesto de la presente invención para la preparación de una composición farmacéutica para la demora del progreso y/o el tratamiento de un trastorno o enfermedad mediada por la sintasa de aldosterona, o caracterizada por una actividad anormal de la sintasa de aldosterona, o por una expresión/nivel anormal de la sintasa de aldosterona; el uso de un compuesto de la presente invención para la preparación de una composición farmacéutica para la demora del progreso y/o el tratamiento de un trastorno o enfermedad seleccionada a partir de hipocalemia, hipertensión , insuficiencia card íaca congestiva, insuficiencia renal , en particular, insuficiencia renal crónica, restenosis, ateroesclerosis, síndrome X, obesidad , nefropatía, enfermedad posterior a infarto de miocardio, enfermedad card íaca coronaria, mayor formación de colágeno, fibrosis y remodelación en seguida de hipertensión, y disfunción endotelial . Adicionalmente, la presente "invención proporciona: un compuesto de la presente invención para utilizarse como un medicamento; - el uso de un compuesto de la presente invención para la preparación de una composición farmacéutica para la demora del progreso y/o el tratamiento de un trastorno o enfermedad o condición mediada por CYP1 1 B1 , o caracterizada por una actividad anormal de CYP 1 1 B 1 , o por una expresión/nivel anormal de CYP1 1 B 1 ; - el uso de un compuesto de la presente invención para la preparación de una composición farmacéutica para la demora del progreso y/o el tratamiento de un trastorno o enfermedad o condición seleccionada a partir de síndrome de Cushing , nivel excesivo de CYP 1 1 B 1 , el síndrome de ACTH ectópica, el cambio en la masa adrenocortical , enfermedad adrenocortical nodular pigmentada primaria (PPNAD), complejo de Carney (CNC), anorexia nerviosa, envenenamiento alcohólico crónico, síndrome de abstinencia de nicotina o cocaína, el síndrome de tensión post-traumática, el deterioro cognitivo después de una embolia , y el exceso de mineralocorticoide inducido por cortisol , etc. Los compuestos de las fórmulas (l )-(la) se pueden preparar mediante los procedimientos descritos en las siguientes secciones. En términos generales, los compuestos de la fórmula ( I ) se pueden preparar de acuerdo con los métodos descritos en la Publicación Internacional Número WO2004/01 491 4, la cual se incorpora a la presente como referencia. De una manera alternativa, los compuestos de la fórmula (la) se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 1 , el cual contiene siete pasos. El Paso 1 , el a (se prepara mediante el procedimiento conocido en Synthetic Communications, 1989, 1 9, 2551 -2566) se puede alquilar en la posición N-3 posición con haluro de bencilo adecuadamente sustituido, dando lugar da lugar al b . Paso 2, el b se puede tratar con una base adecuada (es decir, LHM DS), y seguida por cloroformato de metilo, conduce al c. Paso 3, el c se trata con un ácido adecuado para disociar el silil-éter, y da el d . Paso 4, el d se puede oxidar con MnC>2 hasta el aldeh ido e. Paso 5, el e se condensa con la amina adecuada, y subsiguientemente se somete a aminación reductiva y a una delación simultánea hasta el f. Paso 6, el f se trata con una base adecuada (es decir, LDA), y seguida por la alquilación con un haluro de alquilo adecuado hasta el g . Paso 7, el racemato g se puede resolver mediante HPLC quiral .

Esquema 1 De una manera alternativa, los compuestos de las fórmulas (I)- (la) se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 2 y el Esquema 3. En el paso 1 (Esquema 2), la condensación del glioxilato de etilo (I), el triazol (II), y la dibencil-amina (III) en tolueno, conduce al derivado de aminoácido (IV). En el paso 2, el triazol es desplazado por un grupo fenilo adecuadamente sustituido, en la presencia de cloruro de aluminio (I I I ), para dar el (V). El Paso 3 involucra la desbencilación del (V) utilizando gas de hidrógeno y un catalizador de paladio, de preferencia hidróxido de paladio sobre carbón. En el paso 4, la amina (VI ) se somete a condensación con dihidroxi-acetona en la presencia de tiocianato y ácido acético, para dar el derivado de imidazol (VI I ). Esq uema 2 En un paso subsiguiente (Esquema 3), se disocia el enlace de carbono-azufre en el (VI I ), utilizando nitrito de sodio y ácido sulfúrico, para dar el (VI I I ), y se oxida el alcohol hasta el aldehido, de preferencia utilizando el reactivo de peryodinano Dess-Martin en dicloro-metano. En el paso 7, el aldeh ido (IX) se somete a condiciones de aminación reductiva con una bencil-amina adecuadamente sustituida , y un agente reductor, de preferencia triacetoxi-borohidruro de sodio, lo cual da como resultado la ciclación in situ, para dar la lactama (X). El compuesto (X) se puede alquilar en el paso 8 mediante desprotonación con una base adecuada , de preferencia LHMDS, seguida por el atrape del anión con el reactivo electrofílico apropiado, para dar el (XI ).

Esq uema 3 En términos generales, los enantiómeros de los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante los métodos conocidos por los expertos en este campo para resolver las mezclas racémicas, tales como mediante la formación y recristalización de las sales diaestereoméricas, o mediante cromatografía quiral o separación con H PLC, utilizando fases estacionarias quirales. En los compuestos de partida y en los intermediarios que se convierten hasta los compuestos de la invención de una manera descrita en la presente, los grupos funcionales presentes, tales como los grupos amino, tiol , carboxilo, e hidroxilo, opcionalmente se protegen mediante grupos protectores convencionales que son comunes en la qu ímica orgánica de preparación . Los grupos amino, tiol , carboxilo, e hidroxilo protegidos son aquéllos que se pueden convertir bajo condiciones suaves en los grupos amino , tiol , carboxilo , e hidroxilo libres, sin que se destruya la estructura molecular, o sin que tengan lugar otras reacciones secundarias indeseadas. El propósito de introducir grupos protectores es proteger a los grupos funcionales de las reacciones indeseadas por los componentes de reacción , bajo las condiciones empleadas para llevara cabo una transformación qu ímica adecuada. La necesidad y elección de los grupos protectores para una reacción particular es conocida por los expertos en la materia, y depende de la naturaleza del grupo funcional que se vaya a proteger (grupo hidroxilo, grupo amino, etc. ), de la estructura y estabilidad de la molécula de la que sea parte el sustituyente, y de las condiciones de reacción. Los grupos protectores bien conocidos que satisfacen estas condiciones, y su introducción y remoción, se describen , por ejemplo, en McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres, NY ( 1 973); y en Greene y Wuts, "Protective Grou ps in Organic Synthesis" , John Wiley and Sons, I nc. , Y ( 1 999).

Las reacciones anteriormente mencionadas se l levan a cabo de acuerdo con los métodos convencionales, en la presencia o en ausencia de un diluyente , de preferencia aquéllos que sean inertes para los reactivos y que sean solventes para los mismos, de catalizadores, agentes de condensación u otros agentes, respectivamente, y/o atmósferas i nertes, a bajas temperaturas, a temperatu ra ambiente, o a temperatu ras elevadas, de preferencia en o cerca del punto de ebullición de los solventes utilizados, y a presión atmosférica o súper-atmosférica . Los solventes , catalizadores, y cond iciones de reacción preferidos se estipulan en los Ejem plos i lustrativos adj untos. La invención incluye además cualquier variante de los presentes procesos, en donde se utiliza un prod ucto i ntermediario que se pueda obtener en cualquier etapa de los mismos como el material de partida , y se llevan a cabo los pasos restantes, o en donde los materiales de partida se forman in situ bao las condiciones de reacción , o en donde se util izan los componentes de la reacción en la forma de sus sales o sus antípodas ópticamente puros . Los compuestos de la invención y los i ntermediarios tam bién se puede convertir unos con otros de acuerdo con los métodos generalmente conocidos por sí mismos . En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención y un veh ículo farmacéuticamente aceptable . La composición farmacéutica se puede formular para vías de administración particulares, tales como administración oral , administración parenteral , y administración rectal , etc. En adición , las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden hacer en una forma sólida, incluyendo cápsulas, tabletas, pildoras, gránulos, polvos, o supositorios, o en una forma l íquida, incluyendo soluciones, suspensiones, o emulsiones. Las composiciones farmacéuticas se pueden someter a operaciones farmacéuticas convencionales, tales como esterilización y/o pueden contener diluyentes inertes convencionales, agentes lubricantes, o agentes reguladores del pH , así como adyuvantes, tales como conservadores, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, y reguladores, etc. De una manera preferible, las composiciones farmacéuticas son tabletas y cápsulas de gelatina que comprenden al ingrediente activo junto con : a) diluyentes, por ejemplo lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol , sorbitol , celulosa, y/o glicina; b) lubricantes, por ejemplo sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o calcio, y/o polietilenglicol ; para tabletas también , c) aglutinantes, por ejemplo silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidón , gelatina, tragacanto, metil-celulosa, carboxi-metil-celulosa de sodio, y/o polivinil-pirrolidona; si se desea , d) desintegrantes, por ejemplo almidones, ágar, ácido algínico o su sal sódica, o mezclas efervescentes; y/o e) absorbentes, colorantes, saborizantes, y edulcorantes. Las tabletas se pueden recubrir con pel ícula o se pueden recubrir entéricamente de acuerdo con los métodos conocidos en la técnica. Las composiciones adecuadas para administración oral incluyen una cantidad efectiva de un compuesto de la invención en la forma de tabletas, grageas, suspensiones acuosas u oleosos, polvos o gránulos dispersables, emulsión , cápsulas duras o blandas, o jarabes o el íxires. Las composiciones pretendidas para uso oral se preparan de acuerdo con cualquier método conocido en la materia para la fabricación de composiciones farmacéuticas, y estas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados a partir del grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes, y agentes conservadores, con el objeto de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y sabrosas. Las tabletas contienen al ingrediente activo mezclado con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que sean adecuados para la fabricación de tabletas. Estos excipientes son , por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio, o fosfato de sodio; agentes de granulación y desintegrantes, por ejemplo almidón de maíz, o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo almidón , gelatina, o acacia; y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico, o talco. Las tabletas son no recubiertas o son recubiertas mediante técnicas conocidas para demorar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y de esta manera proporcionar una acción sostenida durante un período más largo. Por ejemplo, se puede emplear un material de demora de tiempo, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Las formulaciones para uso oral se pueden presentar como cápsulas de gelatina dura, en donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo carbonato de calcio, fosfato de calcio, o caolín , o como cápsulas de gelatina blanda, en donde el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo aceite de cacahuate, parafina líquida, o aceite de oliva.

Las composiciones inyectables de preferencia son soluciones o suspensiones isotónicas acuosas, y los supositorios se preparan convenientemente a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Estas composiciones se pueden esterilizar y/o pueden contener adyuvantes, tales como agentes conservadores, estabilizantes, humectantes, o emulsionantes, promotores de solución , sales para regular la presión osmótica, y/o reguladores del pH . En adición, también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Estas composiciones se preparan de acuerdo con los métodos convencionales de mezcla, granulación, o recubrimiento, respectivamente, y pueden contener de aproximadamente el 0.1 al 75 por ciento, de preferencia de aproximadamente el 1 al 50 por ciento del ingrediente activo. Las composiciones adecuadas para aplicación transdérmica incluyen una cantidad efectiva de un compuesto de la invención con un vehículo. Los vehículos convenientes incluyen solventes farmacéuticamente aceptables absorbibles para ayudar al paso a través de la piel del huésped . Por ejemplo, los dispositivos transdérmicos están en la forma de un parche que comprende un miembro de respaldo, un depósito que contiene al compuesto opcionalmente con vehículos, opcionalmente una barrera de control de velocidad para suministrar el compuesto de la piel del huésped a una velocidad controlada y previamente determinada durante un período de tiempo prolongado, y elementos para asegurar el dispositivo a la piel . Las composiciones adecuadas para aplicación tópica , por ejemplo, a la piel y a los ojos, incluyen soluciones acuosas, suspensiones, ungüentos, cremas, geles, o formulaciones en rociables, por ejemplo para el suministro mediante aerosol o similar. Estos sistemas de suministro tópico serán en particular apropiados para aplicación dérmica, por ejemplo para el tratamiento de cáncer de piel , por ejemplo para uso profiláctico en cremas solares, lociones, aerosoles, y similares. Por consiguiente, son particularmente adecuados para utilizarse en formulaciones tópicas, incluyendo cosméticas, bien conocidas en este campo. Pueden contener solubilizantes, estabilizantes, agentes potenciadores de tonicidad , reguladores, y conservadores. La presente invención proporciona además composiciones farmacéuticas anhidras, y formas de dosificación que comprenden a los compuestos de la presente invención como ingredientes activos, debido a que el agua puede facilitar la degradación de algunos compuestos. Por ejemplo, la adición de agua (por ejemplo, al 5 por ciento) es ampliamente aceptada en la técnica farmacéutica como un medio para simular el almacenamiento a largo plazo, con el objeto de determinar las características, tales como la vida de anaquel o la estabilidad de las formulaciones a través del tiempo. Véase, por ejemplo, Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principies & Practice, 2a Edición, Marcel Dekker, NY, N . Y. , 1995, páginas 379-80. En efecto, el agua y el calor aceleran la descomposición de algunos compuestos. Por consiguiente, el efecto del agua sobre una formulación puede ser de gran significado, debido a que comúnmente se encuentra humedad durante la fabricación , manejo, empaque, almacenamiento, embarque, y uso de las formulaciones. Las composiciones farmacéuticas anhidras y las formas de dosificación de la invención se pueden preparar utilizando ingredientes anhidros o que contengan una baja humedad , y condiciones de baja humedad . Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación que comprendan lactosa y cuando menos un ingrediente activo que comprenda una amina primaria o secundaria, de preferencia son anhidras si se espera un contacto sustancial con la humedad durante la fabricación, empaque, y/o almacenamiento. Una composición farmacéutica anhidra se debe preparar y almacenar de tal manera que se mantenga su naturaleza anhidra . De conformidad con lo anterior, las composiciones anhidras de preferencia se empacan utilizando materiales que se sepa que impiden la exposición al agua, de tal modo que se puedan incluir en kits de formulación adecuados. Los ejemplos del empaque adecuado incluyen , pero no se limitan a, láminas herméticamente selladas, plásticos, recipientes de dosis unitaria (por ejemplo, frascos), paquetes de burbujas, y paquetes de tiras. La invención proporciona además composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que comprenden uno o más agentes que reducen la velocidad a la cual se descompondrá el compuesto de la presente invención como un ingrediente activo. Estos agentes, que son referidos en la presente como "estabilizantes", incluyen, pero no se limitan a, antioxidantes, tales como ácido ascórbico, reguladores del pH , o reguladores de sales, etc. Las composiciones farmacéuticas contienen una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención como se define anteriormente, ya sea solo o en combinación con otro agente terapéutico, por ejemplo cada uno en una dosis terapéutica efectiva, como se reporta en la técnica. Estos agentes terapéuticos incluyen uno seleccionado a partir de los siguientes grupos: (i ) un inhibidor de HMG-Co-A-reductasa o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (ii) un antagonista del receptor de angiotensina I I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (iii ) un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (iv) un bloqueador del canal de calcio (CCB) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (v) un inhibidor doble de la enzima convertidora de angiotensina / endopeptidasa neutra (ACE/NEP) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (vi) un antagonista de endotelina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (vii) un inhibidor de renina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (viii) un diurético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (ix) un mimético de ApoA-l; (x) un agente anti-diabético; (xi) un agente reductor de la obesidad; (xii) un bloqueador del receptor de aldosterona; (xiii) un bloqueador del receptor de endotelina; y (xiv) un inhibidor de la proteína de transferencia de colesteril-éster. Se entiende que un antagonista del receptor de angiotensina II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo son los ingredientes activos que se enlazan con el subtipo de receptor ??? del receptor de angiotensina II, pero no dan como resultado la activación del receptor. Como una consecuencia de la inhibición del receptor ATi, estos antagonistas, por ejemplo, se pueden emplear como anti-hipertensivos o para el tratamiento de insuficiencia cardíaca congestiva. La clase de antagonistas del receptor ??? comprende compuestos que tienen diferentes características estructurales, y se prefieren en especial los no peptídicos. Por ejemplo, se puede hacer mención de los compuestos que se seleccionan a partir del grupo que consiste en valsartan, losartan, candesartan, eprosartan, irbesartan, saprisartan, tasosartan, telmisartan, el compuesto con la designación E-1477 de la siguiente fórmula: el compuesto con la designación SC-52458 de la siguiente fórmula: y el compuesto con la designación ZD-8731 de la siguiente fórmula : o, en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los antagonistas del receptor AT1 preferidos son los agentes que se han comerciado, más preferiblemente valsarían o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Se entiende que los inhibidores de HMG-Co-A-reductasa (también denominados como inhibidores de beta-hidroxi-beta-metil-glutaril-co-enzima-A-reductasa) son los agentes activos que se pueden utilizar para disminuir los niveles de l ípidos, incluyendo colesterol , en la sangre. La clase de inhibidores de H MG-Co-A-reductasa comprende compuestos que tienen diferentes características estructurales. Por ejemplo, se puede hacer mención de los compuestos que se seleccionan a partir del grupo que consiste en atorvastatina, cerivastatina , compactina, dalvastatina, dihidrocompactina, fluindostatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, mevastatina , pravastatina , rivastatina , simvastatina, y velostatina, o en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas. Los inhibidores de HMG-Co-A-reductasa preferidos son los agentes que se han comerciado, más preferiblemente fluvastatina y pitavastatina o en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas. La interrupción de la degradación enzimática de la angiotensina I hasta la angiotensina I I con los denominados como inhibidores de ACE (también denominados como inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina), es una variante de éxito para la regulación de la presión sangu ínea, y, por consiguiente, también pone a disposición un método terapéutico para el tratamiento de insuficiencia cardíaca congestiva . La clase de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina comprende compuestos que tienen diferentes características estructurales. Por ejemplo, se puede hacer mención de los compuestos que se seleccionan a partir del grupo que consiste en alacepril , benazepril, benazeprilato, captopril , ceronapril , cilazapril , delapril , enalapril, enaprilato, fosinopril , imidapril , lisinopril , moveltopril , perindopril , quinapril , ramipril , espirapril , temocapril, y trandolapril , o en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina preferidos son los agentes que se han comerciado, más preferiblemente benazepril y enalapril . La clase de bloqueadores del canal de calcio comprende esencialmente dihidro-piridinas (DHPs) y no DHPs tales como los bloqueadores del canal de calcio del tipo diltiazem y del tipo verapamil. Un bloqueador del canal de calcio útil en esta combinación es de preferencia una dihidro-piridina representativa seleccionada a partir del grupo que consiste en amlodipina, felodipina, riosidina, isradipina, lacidipina, nicardipina, nifedipina, niguldipina, niludipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina , y nivaldipina, y es de preferencia una no DHP representativa seleccionada a partir del grupo que consiste en flunarizina , prenilamina, diltiazem , fendilina, galopamil , mibefradil, anipamil , tiapamil y verapamil , y en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Todos estos bloqueadores del canal de calcio se utilizan terapéuticamente, por ejemplo, como fármacos contra la hipertensión, contra la angina de pecho , o anti-arrítmicos. Los bloqueadores del canal de calcio preferidos comprenden amlodipina , diltiazem , isradipina , nicardipina, nifedipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina, y verapamil , o, por ejemplo , dependiendo del bloqueador del canal de calcio específico, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Como la dihidro-piridina se prefiere en especial la amlodipina o una sal farmacéuticamente aceptable, en especial el besilato de la misma. Un representante especialmente preferido de las no DH Ps es verapamil o una sal farmacéuticamente aceptable, en especial el clorhidrato del mismo. Un inhibidor doble de la enzima convertidora de angiotensina/endopeptidasa neutra (ACE/N EP) preferido es, por ejemplo, omapatrilato (véase la Patente Europea Número EP 629627), fasidotril , o fasidotrilato, o, si es apropiado, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Un antagonista de endotelina preferido, es, por ejemplo, bosentan (véase la Patente Europea Número EP 526708 A), adicionalmente, tezosentan (véase la Publicación Internacional Número WO 96/1 9459), o en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Un inhibidor de renina, es, por ejemplo, un inhibidor de renina no peptídico, tal como el compuesto de la fórmula: químicamente definido como 2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(3-amino-2,2-dimetil-3-oxopropil)-2,7-di-( 1 -metil-etil )-4-hidroxi-5-amino-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-octanamida. Este representante se da a conocer específicamente en la Patente Europea Número EP 678503 A. Se prefiere en especial la sal de hemi-fumarato del mismo.

Un diurético es, por ejemplo, un derivado de tiazida seleccionado a partir del grupo que consiste en clorotiazida, hidroclorotiazida, metilclotiazida, y clorotalidona . De una manera más preferible, hidroclorotiazida. Un mimético de ApoA-l es, por ejemplo, el péptido D4F, en especial de la fórmula D-W-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F. Los agentes anti-diabéticos incluyen potenciadores de la secreción de insulina, los cuales son ingredientes activos que tienen la propiedad de promover la secreción de insulina a partir de las células-ß pancreáticas. Los ejemplos de los potenciadores de la secreción de insulina son un derivado de biguanida, por ejemplo, metformina o, si es apropiado, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en especial el clorhidrato de la misma. Otros potenciadores de la secreción de insulina incluyen sulfonil-ureas (SU), en especial aquéllas que promueven la secreción de insulina a partir de las células-ß pancreáticas mediante la transmisión de señales de secreción de insulina por medio de los receptores de sulfonil-urea en la membrana celular, incluyendo (pero no limitándose a) tolbutamida ; clorpropamida ; tolazamida; acetohexamida; 4-cloro-N-[( 1 -pirrolidinil-amino)-carbonil]-bencen-sulfonamida (glicopiramida); glibenclamida (gliburida); gliclazida; 1 -butil-3-metanilil-urea; carbutamida; glibonurida; glipizida; gliquidona; glisoxepida; glibutiazol; glibuzol; glihexamida; glimidina; glipinamida; fenbutamida; y tolil-ciclamida, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Los potenciadores de la secreción de insulina adicionalmente incluyen a los potenciadores de la secreción de insulina de acción corta, tales como el derivado de fenilalanina nateglinida [N-(trans-4-isopropil-ciclohexil-carbonil)-D-fenilalanina] (véanse las Patentes Europeas Números EP 1 96222 y EP 5261 71 ) de la fórmula: y repaglinida [ácido (S)-2-etoxi-4-{2-[[3-metil-1 -[2-( 1 -piperidinil)-fenil]-butil]-amino]-2-oxo-etil}benzoico] . La repaglinida se da a conocer en las Patentes Europeas Números EP 589874, EP 1 47850 A2, en particular Ejemplo 1 1 en la página 61 , y EP 207331 A1 . Se puede administrar en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada NovoNormM R; dihidrato de (2S)-2-bencil-3-(cis-hexahidro-2-isoindolinil-carbonil)-propionato de calcio (mitiglinida - véase la Patente Europea Número EP 507534); adicionalmente los representantes de la nueva generación de sulfonil-ureas, tales como glimepirida (véase la Patente Europea Número EP 31 058); en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable. El término nateglinida de la misma manera comprende las modificaciones de cristal , tales como se dan a conocer en la Patente Europea Número EP 05261 71 B 1 o en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5,488,51 0, respectivamente, el asunto objeto de las cuales, en especial con respecto a la identificación , fabricación , y caracterización de modificaciones de cristal , se incorpora a la presente por referencia a esta solicitud , en especial el asunto objeto de las reivindicaciones 8 a 1 0 de dicha Patente de los Estados Unidos de Norteamérica (haciendo referencia a la modificación de la forma de cristal-H), así como las referencias correspondientes a la modificación del cristal tipo-B de la Patente Europea Número EP 1 96222 B 1 el asunto objeto de la cual , en especial con respecto a la identificación, fabricación , y caracterización de la modificación de la forma del cristal-B, se incorpora a la presente. De preferencia, en la presente invención, se utiliza el tipo-B o el tipo-H , más preferiblemente el tipo-H . La nateglinida se puede administrar en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada STARLIXM R. Los potenciadores de la secreción de insulina incluyen de la misma manera a los inhibidores del potenciador de la secreción de insulina de larga acción DPP-IV (dipeptidil-peptidasa IV), a GLP-1 , y a los agonistas de GLP-1 . La dipeptidil-peptidasa IV es responsable de inactivar el GLP-1 . De una manera más particular, la dipeptidil-peptidasa IV genera un antagonista del receptor de GLP-1 , y de esta manera reduce la respuesta fisiológica al GLP-1 . GLP-1 es un estimulante mayor de la secreción de la insulina pancreática, y tiene efectos benéficos directos sobre la eliminación de la glucosa. El inhibidor de la dipeptidil-peptidasa IV puede ser peptídico o, de preferencia, no peptídico. Los inhibidores de la dipeptidil- peptidasa IV se dan a conocer en cada caso de una manera genérica y específica, por ejemplo, en las Patentes Números WO 98/1 9998, DE 1 96 1 6 486 A1 , WO 00/34241 y WO 95/1 5309, en cada caso en particular en las reivindicaciones de compuestos, y los productos finales de los ejemplos de procesamiento, el asunto objeto de los productos finales, las preparaciones farmacéuticas y las reivindicaciones se incorporan a la presente solicitud por referencia a estas publicaciones. Los compuestos preferidos que se dan a conocer específicamente en el Ejemplo 3 de la Publicación Internacional Número WO 98/19998, y en el Ejemplo 1 de la Publicación I nternacional Número WO 00/34241 , respectivamente. GLP-1 es una proteína insulinotrópica que fue descrita, por ejemplo, por W. E. Schmidt y colaboradores, en Diabetologia, 28, 1 985, 704-707, y en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5,705,483. El término "agonistas de GLP-1 " utilizado en la presente, significa las variantes y los análogos de GLP-1 (7-36)N H2, los cuales se dan a conocer en particular en las Patentes N úmeros US 5, 1 20,71 2 , US 5, 1 18666, US 5, 512 ,549, WO 91 /1 1457, y por C. Orskov y colaboradores en J. Biol. Chem. 264 ( 1 989) 1 2826. El término "agonistas de GLP-1 " comprende en especial los compuestos como GLP-1 (7-37), en cuyo compuesto, la funcionalidad de amida carboxi-terminal de Arg36 es desplazada con Gly en la posición 37 de la molécula de GLP-1 (7-36)N H2, y sus variantes y análogos, incluyendo GLN9-GLP-1 (7-37), D-GLN9-GLP-1 (7-37), acetilo LYS9- GLP-1 (7-37), LYS18-GLP-1 (7-37) y, en particular, GLP-1 (7-37)OH , VAL8-GLP-1 (7-37), GLY8-GLP-1 (7-37), TH R8-GLP-1 (7-37), M ET8-GLP-1 (7-37) y 4-imidazo-propionil-GLP-1 . También se da una preferencia especial al análogo del agonista de GLP exendina-4, descrito por Greig y colaboradores en Diabetologia 1999, 42, 45-50.

Un potenciador de la sensibilidad a insulina restablece la función deteriorada del receptor de insulina para reducir la resistencia a la insulina y en consecuencia, potenciar la sensibilidad a la insulina . Un potenciador de la sensibilidad a insulina apropiado es, por ejemplo, un derivado de tiazolidinadiona hipoglicémico apropiado (glitazona). Una glitazona apropiada es, por ejemplo, (S)-((3,4-dihidro-2-(fenil-metil)-2H-1 -benzopiran-6-il)-metil-tiazolidina-2 ,4-diona (englitazona), 5-{[4-(3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-1 -oxopropil)-fenil]-metil}-tiazolidina-2,4-diona (darglitazona), 5-{[4-( 1 -metil-ciclohexil)-metoxi )-fenil]-metil}-tiazolidina-2,4-diona (ciglitazona), 5-{[4-(2-(1 -indolil)-etoxi )-fenil]-metil}-tiazolidina-2,4-diona (DRF2189), 5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-etoxi)]-bencil}-tiazolidina-2,4-diona (BM-1 3.1 246), 5-(2-naftil-sulfonil)-tiazolidina-2,4-diona (AY-31 637), bis{4-[(2 ,4-dioxo-5-tiazolidinil)-metil]-fenil}-metano (YM268), 5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil )-2-hidroxietoxi]-bencil}-tiazolidina-2,4-diona (AD-5075), 5-[4-(1 -fenil-1 -ciclopropan-carbonil-amino)-bencil]-tiazolidina-2,4-diona (DN-1 08) 5-{[4-(2-(2,3-dihidro-indol-1 -il)-etoxi)-fenil]-metil}-tiazolidina-2,4-diona, 5-[3-(4-cloro-fenil])-2-propinil]-5- fen¡l-sulfonil)-tiazolidina-2,4-diona, 5-[3-(4-cloro-fenil])-2-propinil]-5-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-tiazolidina-2,4-diona, 5-{[4-(2-(metil-2-piridinil-amino)-etoxi)-fenil]-metil}-tiazolidina-2,4-diona (rosiglitazona), 5-{[4-(2-(5-etil-2-piridil )-etoxi )-fenil]-metil}-tiazolidina-2,4-diona (pioglitazona), 5-{[4-((3,4-dihidro-6-hidroxi-2, 5,7,8-tetrametil-2H-1 -benzopiran-2-il)-metoxi)-fenil]-metil}-tiazolidina-2,4-diona (troglitazona), 5-[6-(2-fluoro-benciloxi)-naftalen-2-il-metil]-tiazolidina-2,4-diona (MCC555), 5-{[2-(2-naftil)-benzoxazol-5-il]-metil}-tiazolidina-2 ,4-diona (T-1 74) y 5-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-il-metil)-2-metoxi-N-(4-trifluoro-metil-bencil)-benzamida (KRP297). Se prefieren pioglitazona, rosiglitazona, y troglitazona. Otros agentes anti-diabéticos incluyen , moduladores de la senda de señalización de insulina, como inhibidores de fosfatasas de proteína tirosina (PTPasas), compuestos miméticos anti-diabéticos de moléculas no pequeñas e inhibidores de amidotransferasa de glutamina-fructosa-6-fosfato (GFAT); compuestos que tienen influencia sobre una producción de glucosa hepática mal regulada, como los inhibidores de glucosa-6-fosfatasa (G6Pasa), inhibidores de fructosa-1 , 6-bisfosfatasa (F-1 ,6-BPasa), inhibidores de fosforilasa de glicógeno (GP), antagonistas del receptor de glucagon e inhibidores de carboxicinasa de piruvato de fosfoenol (PEPCK); inhibidores de cinasa de deshidrogenasa de piruvato (PDHK); inhibidores del vaciado gástrico; insulina; inhibidores de GSK-3; agonistas del receptor retinoide X (RXR); agonistas de Beta-3 AR; agonistas de las proteínas de desacoplamiento (UCPs); agonistas de PPARy que no son de tipo glitazona; agonistas dobles de PPARg / PPARy; compuestos anti-diabéticos que contienen vanadio; hormonas de incretina , como péptido tipo glucagon-1 (GLP-1 ) y agonistas de GLP-1 ; antagonistas del receptor de imidazolina de las células-beta; miglitol; y antagonistas a2-adrenérgicos; en donde los ingredientes activos están presentes en cada caso en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Un agente reductor de la obesidad incluye inhibidores de lipasa, tales como orlistato, y supresores del apetito, tales como sibutramina, fentermina. Un bloqueador del receptor de aldosterona incluye espironolactona y eplerenona. Un bloqueador del receptor de endotelina incluye bosentan , etc. Un inhibidor de la proteína de transferencia de colesteril-éster (CETP) se refiere a un compuesto que inhibe el transporte de diferentes colesteril-ésteres y triglicéridos mediado por la proteína de transferencia de colesteril-éster (CETP) desde HDL hasta LDL y VLDL . Esta actividad de inhibición de la proteína de transferencia de colesteril-éster es determinada fácilmente por los expertos en la materia de acuerdo con los ensayos convencionales (por ejemplo, Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 6, 1 40,343). Los inhibidores de la proteína de transferencia de colesteril-éster incluyen aquéllos que se dan a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 6, 140,343 y en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 6, 197,786. Los inhibidores de la proteína de transferencia de colesteril-éster dados a conocer en estas patentes incluyen los compuestos, tales como el etil-éster del ácido [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil)-metoxi-carbonil-amino]-2-etil-6-trifluoro-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -carboxílico, el cual también es conocido como torcetrapib. Los inhibidores de la proteína de transferencia de colesteril-éster también se describen en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 6,723,752, que incluye un número de inhibidores de la proteína de transferencia de colesteril-éster, incluyendo (2R)-3-{[3-(4-cloro-3-etil-fenoxi)-fenil]-[[3-( 1 , 1 ,2,2-tetrafluoro-etoxi)-fenil]-metil]-amino}-1 , 1 , 1 -trifluoro-2-propanol . Los inhibidores de la proteína de transferencia de colesteril-éster también incluyen aquéllos descritos en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica con Número de Serie 1 0/807,838 presentada el 23 de marzo de 2004. La Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,51 2 ,548 da a conocer ciertos derivados de polipéptido que tienen actividad como inhibidores de la proteína de transferencia de colesteril-éster; también se dan a conocer ciertos derivados de rosenonolactona inhibidores de la proteína de transferencia de colesteril-éster, y análogos que contienen fosfato del colesteril-éster en J. Antibiot., 49(8): 81 5-81 6 ( 1 996), y en Bioorg. Med. Chem. Lett.; 6: 1 951 -1 954 ( 1 996), respectivamente. Adicionalmente, los inhibidores de la proteína de transferencia de colesteril-éster también incluyen aquéllos que se dan a conocer en las Publicaciones I nternacionales N úmeros WO2000/01 71 65, WO2005/095409 y WO2005/097806. Un compuesto de la presente invención se puede administrar ya sea de una manera simultánea, antes, o después del otro ingrediente activo, ya sea por separado, por la misma o diferente vía de administración , o juntos en la misma formulación farmacéutica. Adicionalmente, las combinaciones como se describen en lo anterior, se pueden administrar a un sujeto mediante administración (uso) simultánea, separada, o en secuencia. La administración (el uso) simultánea puede tener lugar en la forma de una combinación fija con dos o más ingredientes activos, o mediante la administración simultánea de dos o más compuestos que se formulen de una manera independiente. La administración (uso) en secuencia de preferencia significa la administración de uno (o más) compuestos o ingredientes activos de una combinación en un punto del tiempo, otros compuestos o ingredientes activos en un punto del tiempo diferente, es decir, de una manera crónicamente escalonada, de preferencia de tal manera que la combinación muestre más eficiencia que los compuestos individuales administrados de una manera independiente (en especial que muestre sinergismo). La administración (uso) separada de preferencia significa la administración de los compuestos o de los ingredientes activos de la combinación independientemente unos de otros en diferentes puntos del tiempo, significando de preferencia que se administran dos compuestos de tal manera que no haya un traslape de los niveles en sangre mensurables de ambos compuestos presente de una manera traslapada (al mismo tiempo). También son posibles las combinaciones de dos o más administraciones en secuencia, separadas, y simultáneas, de preferencia de tal manera que los fármacos de compuestos de combinación muestren un efecto terapéutico conjunto que exceda al efecto encontrado cuando se utilicen los fármacos de compuestos de combinación independientemente a intervalos de tiempo tan grandes que no se pueda encontrar un efecto mutuo sobre su eficiencia terapéutica , prefiriéndose en especial un efecto sinérgico . Adicionalmente, la presente invención proporciona: Una composición o combinación farmacéutica de la presente invención para utilizarse como un medicamento. El uso de una composición o combinación farmacéutica de la presente invención para la demora del progreso y/o el tratamiento de un trastorno o de una enfermedad mediada por la sintasa de aldosterona, o caracterizada por una actividad anormal de la sintasa de aldosterona. El uso de una composición o combinación farmacéutica de la presente invención, para la demora del progreso y/o el tratamiento de un trastorno o de una enfermedad seleccionada a partir de hipocalemia, hipertensión , insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia renal , en particular insuficiencia renal crónica , restenosis, ateroesclerosis, síndrome X, obesidad , nefropatía, enfermedad posterior a infarto de miocardio, enfermedades card íacas coronarias, mayor formación de colágeno, fibrosis y remodelación en seguida de hipertensión, y disfunción endotelial . Adicionalmente, la presente invención proporciona: - una composición o combinación farmacéutica de la presente invención , para utilizarse como un medicamento; el uso de una composición o combinación farmacéutica de la presente invención para la demora del progreso y/o el tratamiento de un trastorno o enfermedad mediada por CPY1 1 B 1 , o caracterizada por una actividad anormal de CPY1 1 B 1 , o una expresión/nivel anormal de CPY1 1 B 1 ; el uso de una composición o combinación farmacéutica de la presente invención para la demora del progreso y/o el tratamiento de un trastorno o enfermedad o condición seleccionada a partir de síndrome de Cushing, nivel excesivo de CYP1 1 B 1 , síndrome de ACTH ectópica , el cambio en la masa adrenocortical , enfermedad adrenocortical nodular pigmentada primaria (PPNAD); complejo de Carney (CNC), anorexia nerviosa, envenenamiento alcohólico crónico, síndrome de abstinencia de nicotina o cocaína, el síndrome de tensión post-traumática, el deterioro cognitivo después de una embolia, y el exceso de mineralocorticoide inducido por cortisol , etc.

La composición o combinación farmacéutica de la presente invención puede estar en una dosificación unitaria de aproximadamente 1 a 1 ,000 miligramos de los ingredientes activos para un sujeto de aproximadamente 50 a 70 kilogramos, de preferencia de aproximadamente 5 a 500 miligramos de los ingredientes activos. La dosificación terapéuticamente efectiva de un compuesto, de la composición farmacéutica, o de las combinaciones de los mismos, depende de la especie del sujeto, del peso corporal , la edad y condición individual , del trastorno o enfermedad o de la severidad de la misma que se esté tratando. Un médico, cl ínico, o veterinario de una experiencia ordinaria, puede determinar fácilmente la cantidad efectiva de cada uno de los ingredientes activos, necesaria para prevenir, tratar, o inhibir el progreso del trastorno o de la enfermedad . Las propiedades de dosificación anteriormente citadas se pueden demostrar en pruebas in vitro e in vivo, utilizando convenientemente mamíferos, por ejemplo ratones, ratas, perros, monos, u órganos aislados, tejidos, y preparaciones de los mismos. Los compuestos de la presente invención se pueden aplicar in vitro en la forma de soluciones, por ejemplo de preferencia soluciones acuosas, e in vivo, ya sea enteralmente, parenteralmente, de una manera conveniente intravenosamente, intra-arterialmente, por ejemplo como una suspensión , o en solución acuosa. La dosificación in vitro puede estar en el intervalo de concentraciones de entre aproximadamente 1 0"3 molar y 1 0"9 molar. Una cantidad terapéuticamente efectiva in vivo, dependiendo de la vía de administración, puede estar en el intervalo de entre aproximadamente 0.1 y 500 miligramos/kilogramo, de preferencia de entre aproximadamente 1 y 100 miligramos/kilogramo.

Las actividades de un compuesto de acuerdo con la presente invención se pueden evaluar siguiendo los métodos in vitro e in vivo bien descritos en la materia. Véase Fieber, A. y colaboradores (2005), "Aldosterone Synthase Inhibitor Ameliorates Angiotensin I I-I nduced Organ Damage," Circulation, 1 1 1 : 3087-3094. La referencia citada en la presente se incorpora como referencia en su totalidad . En particular, las actividades inhibidoras de la sintasa de aldosterona in vitro se pueden determinar mediante el siguiente ensayo. La l ínea celular de carcinoma adrenocortical humano NCI- H295R se obtiene de la American Type Culture Collection (Manassas, VA). La insulina/transferrina/selenio ( ITS)-suplemento A ( 1 00x), DM EM/F-12, antibiótico/antimicótico ( 1 00x), y el suero fetal de becerro ( FCS) se adquieren en Gibco (Grand Island , NY). Las perlas del ensayo de proximidad de cintilación (SPA) de PVT antiratón y las placas NBS de 96 pozos se obtienen en Amersham (Piscataway, NJ) y en Corning (Acton , MA), respectivamente. Las placas de fondo plano negras, sólidas, de 96 pozos, se adquieren en Costar (Corning, NY). La aldosterona y la angiotensina (Ang I I ) se adquieren en Sigma (St. Louis, MO). La D-[1 ,2,6,7-3H(N )]aldosterona se adquiere en PerkinElmer (Boston, MA). El suero-Nu fue un producto de BD Biosciences (Franklin Lakes, NJ ). El sistema de regeneración de NADPH , dibencil-fluoresceína (DBF), y los supersomas® de aromatasa humana se obtienen en Gentest (Woburn , MA).

Para la medición in vitro de la actividad de aldosterona, se siembran células de carcinoma adrenocortical humano NCI-H295R en placas N BS de 96 pozos, a una densidad de 25,000 células/pozo, en 1 00 microlitros de un medio de cultivo que contiene DM EM/F 1 2 complementado con suero fetal de becerro al 1 0 por ciento, suero-N u al 2.5 por ciento, 1 microgramo de ITS/mililitro, y 1 x antibiótico/antimicótico. El medio se cambia después de cultivar durante 3 días a 37°C bajo una atmósfera del 5 por ciento de C02/95 por ciento de aire. Al día siguiente, las células se enjuagan con 1 00 microlitros de DMEM/F 12, y se incuban con 1 00 microlitros del medio de tratamiento conteniendo Ang I I 1 µ? y un compuesto en diferentes concentraciones en pozos cuadruplicados a 37°C durante 24 horas. Al final de la incubación , se retiran 50 microlitros del medio de cada pozo para la medición de la producción de aldosterona mediante un RIA, utilizando anticuerpos monoclonales de ratón anti-aldosterona.

La medición de la actividad de aldosterona también se puede llevar a cabo utilizando un formato de placa de 96 pozos. Cada muestra de prueba se incuba con 0.02 pCi de D-[1 ,2,8,7-3H[(N )]-aldosterona y 0.3 microgramos de anticuerpo anti-aldosterona en suero regulado con fosfato (PBS) conteniendo Tritón X-1 00 al 0.1 por ciento, albúmina de suero bovino al 0.1 por ciento, y glicerol al 1 2 por ciento en un volumen total de 200 microlitros a temperatura ambiente durante 1 hora. Entonces se agregan las perlas SPA de PVT anti-ratón (50 microlitros) a cada pozo, y se incuban durante la noche a temperatura ambiente antes del conteo en un contador de placas Microbeta. La cantidad de aldosterona en cada muestra se calcula comparando con una curva estándar generada utilizando cantidades conocidas de la hormona. Las actividades inhibidoras in vivo para la sintasa de aldosterona se pueden determinar mediante el siguiente ensayo. Los compuestos de prueba (es decir, los inhibidores potenciales de sintasa de aldosterona) se perfilan in vivo en un modelo de rata consciente de hiperaldosteronismo secundario agudo. Las ratas de tipo silvestre se instrumentan con cánulas arteriales y venosas de alojamiento interno crónico, las cuales se exteriorizan a través de un sistema de atadura/girador. Las ratas ambulatorias se alojan en jaulas especializadas para permitir el rastreo de sangre y la administración parenteral del fármaco sin alterar a los animales. La angiotensina I I se infunde intravenosamente de una manera continua a un nivel suficiente para elevar la concentración de aldosterona en plasma (PAC) por aproximadamente 200 veces hasta 1 -5 nM . Este aumento en la concentración de aldosterona en plasma se sostiene en un nivel estable durante cuando menos 8 a 9 horas. Los compuestos de prueba se administran p. o. (por medio de intubación oral) o parenteralmente (por medio del catéter arterial ) después de 1 hora de la infusión de angiotensina I I , en un tiempo en que la concentración de aldosterona en plasma ha aumentado hasta un nivel de estado continuo. Las muestras de sangre arterial se recolectan antes y en diferentes tiempos (hasta 24 horas) después de la administración del agente de prueba, para la determinación posterior de la concentración de aldosterona en plasma y de la concentración del agente de prueba. A partir de estas mediciones, se pueden derivar diferentes parámetros, por ejemplo 1 ) el establecimiento y la duración de la reducción de la concentración de aldosterona en plasma mediante el agente de prueba, 2) los parámetros farmacocinéticos del agente de prueba, tales como vida media, eliminación , volumen de distribución, y biodisponibilidad oral , 3) las relaciones de dosis/respuesta a la dosis/concentración de aldosterona en plasma, dosis/concentración del agente de prueba , y concentración del agente de prueba/respuesta a la concentración de aldosterona en plasma, y 4) potencias de dosis y concentración , y eficacia del agente de prueba. Un compuesto de prueba de éxito disminuye la concentración de aldosterona en plasma de una forma dependiente de la dosis y del tiempo en el intervalo de dosis de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 10 miligramos/kilogramo intra-arterialmente u oralmente. Las actividades inhibidoras in vitro para CYP1 1 B 1 se pueden determinar mediante el siguiente ensayo. La línea celular NCI-H295R se aisló originalmente a partir de un carcinoma adrenocortical, y se ha caracterizado en la literatura a través de la secreción estimulable de hormonas esteroideas, y de la presencia de las enzimas esenciales para la estereoidogénesis. Por consiguiente, las células NCI-H295R tienen CYP1 1 B 1 (p-hidroxilasa de esteroide 1 1 ). Las células muestran la propiedad fisiológica de las células adrenocorticales fetales humanas no diferenciadas zonalmente que, sin embargo, tienen la capacidad para producir las hormonas esteroideas que se forman en las tres zonas fenotípicamente distinguibles en la corteza adrenal adulta . Las células NCI-H295R (American Type Culture Collection , ATCC, Rockville, MD, EUA) se cultivan en un Medio de Eagle Modificado por Dulbecco/Ham F-1 2 (DME/F 1 2), que se ha complementado con Suero Ulroser SF Serum (Soprachem, Cergy-Saint- Christophe, Francia), insulina, transferrina, selenita (l-T-S, Becton Dickinson Biosciences, Franklin Lakes, NJ , EUA), y antibióticos, en recipientes de cultivo celular de 75 centímetros cuadrados a 37°C, y en una atmósfera de aire al 95 por ciento -dióxido de carbono al 5 por ciento. Las células subsiguientemente se transfieren para la expresión de colonias a un recipiente de incubación de 24 pozos. Se cultivan allí en el medio DMEM/F 12, que ahora está complementado con suero bovino al 0.1 por ciento en lugar del Ultroser SF durante 24 horas. El experimento se inicia mediante el cultivo de las células en el medio DM EM/F 12, el cual está complementado con albúmina de suero bovino al 0.1 por ciento, y el compuesto de prueba , en la presencia y en ausencia de estimulantes celulares, durante 72 horas. La sustancia de prueba se agrega en un intervalo de concentración desde 0.2 nanomolar hasta 20 milimolar. Los estimulantes celulares que se pueden utilizar son angiotensina 1 1 (1 D ó 1 00 nanomolar), iones de potasio ( 1 6 milimoles), forscolina ( 10 micromolar), o una combinación de dos estimulantes.

La excreción de aldosterona , cortisol , corticosterona, y estradiol/estrona hacia el medio de cultivo se puede detectar y cuantificar mediante anticuerpos monoclonales específicos comercialmente disponibles, en radioinmunoensayos, de acuerdo con las instrucciones del fabricante. La inhibición de la liberación de ciertos esteroides se puede utilizar como una medida de la inhibición enzimática respectiva mediante los compuestos de prueba agregados. La inhibición dependiente de la dosis de la actividad enzimática mediante un compuesto se calcula por medio de una gráfica de inhibición que se caracteriza por una IC50. Los valores IC50 para los compuestos de prueba activos se aseveran mediante un simple análisis de regresión lineal , con el objeto de construir las gráficas de inhibición sin ponderar los datos. La gráfica de inhibición se calcula ajustando una función logística de cuatro parámetros a los puntos de datos brutos, utilizando el método de m ínimos cuadrados. La ecuación de la función logística de cuatro parámetros se calcula como sigue: Y = (d-a) / (( 1 + (x/c)b)) + al , en donde: a = nivel de datos mínimo, b = gradiente I , c = ICED, d = máximo nivel de datos, x = concentración del inhibidor. Los datos de inhibición de los compuestos se dan a conocer en seguida en la Tabla 1 .

Tabla 1 Dicloro-metano. Hidruro de di-isobutil-aluminio. A/./V-dimetil-amino-piridina.

DME: Dimetoxi-etano. DMF: ?/,/V-dimetM-formamida. DMSO: Sulfóxido de dimetilo. ESI: Ionización por electropulverización. h: Horas. HPLC: Cromatografía de líquidos a alta presión. HRMS: Espectrometría de masas de alta resolución. IPA: Alcohol isopropílico. IR: Espectroscopia infra-roja. LAH: Hidruro de litio y aluminio. LCMS: Cromatografía de líquidos/Espectrometría de masas LDA: Di-isopropil-amida de litio. LHMDS: Hexametil-disilazida de litio. min: Minutos. MS: Espectrometría de masas. NBS: A/-bromo-succinimida. RMN: Resonancia magnética nuclear. TBSCI: Cloruro de terbutil-dimetil-sililo. TFA: Ácido trifluoro-acético. THF: Tetrahidrofurano. TMEDA: Tetrametil-etilen-diamina. TBS: Terbutil-dimetil-sililo. TMSCI: Cloruro de trimetil-sililo. TLC: Cromatografía de capa delgada. Tr: Tritilo.

TM EDA: Tetrametil-etilen-diamina. EJEMPLOS Los siguientes Ejemplos pretenden ilustrar la invención , y no deben interpretarse como limitaciones sobre la misma. Las temperaturas se dan en grados centígrados. Si no se menciona de otra manera, todas las evaporaciones se llevan a cabo bajo presión reducida, de preferencia entre aproximadamente 1 5 mm Hg y 100 mm Hg (= 20-1 33 mbar). La estructura de los productos finales, de los intermediarios, y de los materiales de partida, se confirma mediante métodos analíticos convencionales, por ejemplo microanálisis y características espectroscópicas, por ejemplo MS, I R, RM N . Las abreviaturas utilizadas son aquéllas convencionales en la técnica. Se ha encontrado que los compuestos de los siguientes Ejemplos tienen valores IC50 en el intervalo de aproximadamente 0.1 nM a aproximadamente 1 ,000 nM para la sintasa de aldosterona. Ejem plo 1 . A. 3-metoxi-4-metil-benzonitrilo Una solución de isocianato de cloro-sulfonilo (4.1 mililitros, 46.5 milimoles) en 3 mililitros de CH2CI2 se agregó por goteo a una suspensión a reflujo del ácido 3-metoxi-4-metil-benzoico (7.5 gramos, 45 milimoles) en 20 mililitros de CH2CI2. Después de la adición, la mezcla color rojo oscuro resultante se puso a reflujo durante otros 45 minutos, y entonces se enfrió a 0°C. Se agregó dimetil-formamida (7.0 mililitros), y la mezcla resultante se agitó a esta temperatura durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en hielo. La capa orgánica se separó, y la fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (40 mililitros, 3 veces). Los extractos combinados se lavaron con agua, salmuera, y se secaron sobre Na2S04 anhidro. Después de la concentración , el producto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, y dio el compuesto del título (6.1 gramos, rendimiento del 92 por ciento). 1 H RM N (400.3 M Hz, CDCI3): d 7.21 -7.1 5 (m , 2H), 7.03 (s, 1 H), 3.85 (s, 3H), 2.26 (s, 3H). B. 4-bromo-meti l-3-metox¡-benzonitrilo N Se agregó N BS (8.0 gramos, 44.9 milimoles) a una solución de 3-metoxi-4-metil-benzonitrilo (6.0 gramos, 40.8 milimoles), y peróxido de benzoílo (87 miligramos, 0.4 milimoles) en CCI4 (70 mililitros). La mezcla resultante se puso a reflujo durante 5 horas. Después de la filtración y de la concentración , el residuo se purificó mediante una columna de sílice, y proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (8.0 gramos, rendimiento del 87 por ciento). 1 H RMN (400.3 M Hz, CDCI3): d 7.34 (d , J = 8.00 Hz, 1 H), 7.1 5 (d , J = 8.00 Hz, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 4.43 (s, 2H), 3.85 (s, 3H). C. 4-[5-(terbutil-dimetil-silaniloxi-metil)-imidazol-1 -il-metil]-3- metoxi-benzonitrilo Se agregó 4-bromo-metil-3-metoxi-benzonitrilo (4.9 gramos, 21 .8 milimoles) a una solución de 4-(terbutil-dimetil-silaniloxi-metil)- 1 -tritil-1 H-imidazol (9 gramos, 19.8 milimoles) en acetonitrilo ( 1 50 mililitros) a temperatura ambiente. Después de 20 horas a esta temperatura, la mezcla resultante se concentró, y el residuo se disolvió en una solución de dietil-amina en metanol (2 por ciento, volumen/volumen). La mezcla resultante se puso a reflujo durante 5 horas. Después de la concentración, el residuo se disolvió en CH2CI2 ( 1 50 mililitros). La solución se lavó con agua, NaHC03 (saturado), salmuera, y se secó sobre Na2S04 anhidro. Después de la filtración y de la concentración , el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, y proporcionó el compuesto del título (3.8 gramos, 53 por ciento). MS (ESI ) m/z 358.3 (M + H ). H RMN (400.3 M Hz, CDCI3): d 7.53 (s, 1 ?) , 7.21 (d , J = 8.00 Hz, 1 H ), 7.1 5 (s, 1 H ), 7.00 (s, 1 H), 6.81 (d , J = 8.00 Hz, 1 H), 5.27 (s, 2H), 4.57 (s, 2H ), 3.93 (s, 3H ), 0.84 (s, 9H ), 0.00 (s, 6H). D. Metil-éster del ácido [5-(terbuti l-dimeti l-silaniloxi-metil)-imidazol-1 -il]-(4-ciano-2-metoxi-fenil)-acético Una solución de LiH M DS (20.6 mililitros, 1 M en tetrahidrofurano, 20.6 milimoles) se agregó por goteo a una solución agitada del 4-[5-(terbutil-dimetil-silaniloxi-metil)-imidazol-1 -il-metil]-3-metoxi-benzonitrilo (3.7 gramos, 10.3 milimoles) en 45 mililitros de tetrahidrofurano seco a -78°C. Después de 1 hora a esta temperatura , se agregó por goteo ciano-formato de metilo (0.9 mililitros, 1 1 .4 milimoles) a la mezcla de reacción a -78°C. La solución resultante se agitó durante 5 horas a esta temperatura, y entonces se calentó lentamente hasta la temperatura ambiente. La reacción se apagó con NH4CI (saturado) a 0°C. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mililitros, 4 veces), y los extractos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2S04 anhidro. Después de la concentración, el producto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, y dio el compuesto del título como un sólido blanco (2.6 gramos, rendimiento del 61 por ciento). MS (ESI ) m/z 41 6.3 (M + H). E Metil-éster del ácido (4-ciano-2-metoxi-fenil)-(5-hidrox¡-metil-imidazol-1 -il)-acético Se agregó el monohidrato del ácido p-toluen-sulfónico (1 .42 gramos, 7.54 milimoles) a una solución del metil-éster del ácido [5-(terbutil-dimetil-silaniloxi-metil)-imidazol-l -il]-(4-ciano-2-metoxi-fenil )-acético (2.4 gramos, 5.8 milimoles) en metanol (40 mililitros) a temperatura ambiente. Después de agitar durante la noche, la solución resultante se concentró y el residuo se disolvió en CH2CI2. Se agregó NaHC03 (saturado) para basificar. La fase orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (30 mililitros, 4 veces). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, y se secaron sobre Na2S04 anhidro. Después de la filtración y de la concentración , se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo ( 1 .6 gramos) para el siguiente paso sin mayor purificación. MS (ES I ) m/z 302.3 (M + H ).

F. Metil-éster del ácido (4-ciano-2-metoxi-fenil)-(5-formil-imidazoi-1 -il)-acético Se agregó Mn02 (5.7 gramos, 55.8 milimoles) a una solución del metil-éster del ácido (4-ciano-2-metoxi-fenil)-(5-hidroxi-metil-imidazol-1 -il)-acético ( 1 .4 gramos, 4.65 milimoles, a partir del paso anterior) en 1 ,4-dioxano (50 mililitros, seco) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se puso a reflujo durante 5 horas, y entonces se enfrió a temperatura ambiente. Después de la filtración y de la concentración, el residuo se filtró a través de un cojín de gel de sílice, y dio el compuesto del título ( 1 .18 gramos, rendimiento del 85 por ciento). G. 4-[7-(4-cloro-bencil)-6-oxo-5,6,7,8-tetrah¡dro-imidazo-[1 ,5-a]-pirazi n-5-il]-3-metoxi-benzonitr¡lo Se agregó la 4-CI-bencil-amina (0.56 mililitros, 4.5 milimoles) a una solución del metil-éster del ácido (4-ciano-2-metoxi-fenil)-(5-formil-imidazol-1-il)-acético (0.9 gramos, 3.0 milimoles) en 1,2-dicloro-etano a 0°C. Después de 10 minutos a esta temperatura, se agregó Na(OAc)3BH (1.91 gramos, 9.0 milimoles). La mezcla resultante se agitó durante la noche a 45°C. Se vertió NaHC03 (saturado) a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separó, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo tres veces. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, y se secaron sobre Na2S04 anhidro. Después de la filtración y de la concentración, el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, y dio el 4-[7-(4-cloro-bencil)-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo-[1 ,5-a]-pirazin-5-il]-3-metoxi-benzonitrilo (0.76 gramos, rendimiento del 86 por ciento). MS (ESI) m/z 393.0 (M + H). 1H RMN (400.3 MHz, CDCI3). d 7.38-7.27 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.02 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.49 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H). 13C RMN (100.7 MHz, CDCI3): Ó164.3, 157.0, 134.5, 134.2, 134.0, 131.2, 130.1, 130.0 (2C), 129.1 (2C), 125.2, 122.9, 121.2, 118.0, 114.7, 114.6, 57.4, 56.2, 50.4, 42.5, 21.2, 14.2.

H. 4-[7-(4-cloro-benc¡ l)-5-eti l-6-oxo-5,6, 7, 8-tetrah id ro-imidazo-[1 ,5-a]-pirazin-5-il]-3-metoxi-benzonitrilo Una solución de LiHM DS (2.3 mililitros, 1 M en tetrahidrofurano) se agregó por goteo a una solución agitada del 4-[7-(4-cloro-bencil)-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo-[1 ,5-a]-pirazin-5-il]-3-metoxi-benzonitrilo (300 miligramos, 0.763 milimoles) en tetrahidrofurano anhidro (8 mililitros) a -78°C. Después de 1 hora a esta temperatura, se agregó EtI (603 miligramos, 309 microlitros, 3.82 milimoles). La mezcla resultante se agitó durante 4 horas a -78°C, y entonces se dejó calentar lentamente hasta la temperatura ambiente. Se agregó una solución acuosa saturada de N H4CI , y se extrajo con C H2CI 2 (30 mililitros, 3 veces). Los extractos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2S04 anhidro. Después de la filtración y de la concentración , el producto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, y dio el compuesto del título (237 miligramos, rendimiento del 74 por ciento) Los enantiómeros se resolvieron mediante HPLC quiral (columna ChiralPak AD, 60 por ciento, i-PrOH-hexanos, volumen/volumen). H RMN (400.3 MHz, CDCI3): d 7.71 (d , J = 8.00 Hz, 1 H), 7.32 (d , J = 8.00 Hz, 1H), 7.32-7.21 (m, 4H), 6.95 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.01 (d. J = 12.0 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.71-2.64 (s, 1H), 2.42-2.37 (s, 1H), 0.70-0.67 (m, 3H).

Ejemplo 2 Los compuestos en la siguiente Tabla 2 se pueden hacer mediante métodos similares a los que se dan a conocer en la presente.

Tabla 2 - Sumario de los Compuestos Compuesto MS # R'6 Rlb Re Rio MW (M + H) 4-C1 n-propilo H 2-OCH3 4-CN 434.9 435.2 4-C1 n-butilo H 2-OCH3 4-CN 449.0 449.2 H H H 2-OCH3 4-CN 358.4 359.2 H etilo H 2-OCH3 4-CN 386.5 387 H n-propilo H 2-OCH3 4-CN 400.5 401.2 4-F etilo H 2-OCH3 4-CN 404.5 405 2-metil-2- 4-F H 2-OCH3 4-CN 430.5 431.2 propenilo - CH3 H H 2-OCH3 4-CN 372.4 373.2 - CH3 n-propilo H 2-OCH3 4-CN 414.5 415.2 H H H 2-F 4-CN 346.1 347 4-F etilo H 2-F 4-CN 392.4 393.2 4-F n-propilo H 2-F 4-CN 406.4 407.1 4-F -CH2OCH3 H 2-F 4-CN 408.4 409 4-F alilo H 2-F 4-CN 386.4 387 3-F H H 2-F 4-CN 364.4 365.1 3-F n-propilo H 2-F 4-CN 406.4 407.0 3-F isobutilo H 2-F 4-CN 420.5 421.2 H H H 2-C1 4-CN 362.8 363 H etilo H 2-C1 4-CN 390.9 391 4-F H H 2-C1 4-F 373.8 374 4-F n-propilo H 2-C1 4-F 415.9 416 4-F n-propilo H 2-C1 H 397.9 398 4-F H H 2-OCH3 4-CN 376.4 377.1 H etilo H H 4-CN 356.4 357 4-F etilo H H 4-CN 374.2 375 4-F n-propilo H H 4-CN 388.2 389 4-F alilo H H 4-CN 386.4 387 H n-propilo H 2-C1 H 379.9 380.3 4-F n-propilo H 2-C1 H 397.9 398 4-C1 etilo H 2-OCH3 H 395.9 396.1 4-F n-butilo H 2-OCH3 H 407.2 408 H etilo H 2-C1 H 365.9 366.3 H H H 2-C1 H 337.8 338.2 4-F H H 2-F H 339.4 340 (R) y (S -4-[5-alil-7-(4-fluoro-bencil)-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo-[1 ,5-a]-pirazin-5-il]-benzonitrilo. La resolución de los enantiómeros del compuesto del título se logra mediante HPLC quiral utilizando la columna ChiralPak IA con una fase móvil de alcohol isopropílico-hexanos (50 por ciento, volumen/volumen), para dar el enantiómero A (tr = 11.5 minutos) y el enantiómero B (tr = 13.4 minutos). 19F RMN (376.6 MHz) d -112.18. (R) y fS -4-[7-(4-fluoro-bencil)-6-oxo-5-propil-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo-[1 ,5-a]-pirazin-5-il]-benzonitrilo. La resolución de los enantiómeros del compuesto del título se logra mediante HPLC quiral utilizando la columna ChiralPak AS con una fase móvil de alcohol isopropílico-hexanos (25:75, volumen/volumen), para dar los enantiómeros. 19F RMN (376.6 MHz) d -112.15. (R) y fS -4-[5-etil-7-(4-fluoro-bencil)-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo-[1 ,5-a]-pirazin-5-il]-benzonitrilo. La resolución de los enantiómeros del compuesto del título se logra mediante HPLC quiral utilizando la columna ChiralPak IA con una fase móvil de alcohol isopropílico-hexanos (60:40, volumen/volumen), para dar los enantiómeros. 19F RMN (376.6 MHz) d -112.14.

(R) y CS -4-(7-bencil-5-etil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-im¡dazo-[1 ,5-a]-pirazin-5-il)-benzonitrilo. La resolución de los enantiómeros del compuesto del título se logra mediante HPLC quiral utilizando la columna ChiralPak IA con una fase móvil de alcohol isopropílico-hexanos (40:60, volumen/volumen), para dar el enantiómero A (tr = 12.1 minutos) y el enantiómero B (tr = 14.6 minutos). (R) y (S)- 5-(2-cloro-fenil)-7-(4-fluoro-bencil)-5-propil-7,8-dihidro-imidazo-[1 ,5-a]-pirazin-6-ona. La resolución de los enantiómeros del compuesto del título se logra mediante HPLC quiral utilizando la columna ChiralPak AS con una fase móvil de alcohol isopropílico-hexanos (30:70, volumen/volumen), para dar el enantiómero A (tr = 9.3 minutos) y el enantiómero B (tr = 12.5 minutos). 1H RMN (400.3 Hz, CDCI3): d 7.85-7.80 (m, 2H), 7.54-7.36 (m, 6H), 7.13-7.08 (m, 2H), 4.96 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.65 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.83-2.77 (m, 1H), 2.44-2.38 (m, 1H), 1.33-1.24 (m,1H), 1.02-0.93 (m, 4H). 19F RMN (376.6 MHz) d -112.37. (R) y (S)- 5-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-7-(4-fluoro-bencil)-7,8-dihidro-imidazo-[1 ,5-a]-pirazin-6-ona. La resolución de los enantiómeros del compuesto del título se logra mediante HPLC quiral utilizando la columna ChiralPak AD con una fase móvil de alcohol isopropílico-hexanos (50:50, volumen/volumen), para dar los enantiómeros. 19F RMN (376.6 MHz) d -106.14, -112.57.

(R) y CSJ-4-[5-etil-7-(4-fluoro-bencil)-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo-[1,5-a]-pirazin-5-il]-3-fluoro-benzonitrilo. La resolución de los enantiómeros del compuesto del título se logra mediante HPLC quiral utilizando la columna ChiralPak AS con una fase móvil de alcohol isopropílico-hexanos (40:60, volumen/volumen), para dar los enantiómeros. H RMN (400.3 MHz, CDCI3): d 7.60 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.36-7.13 (m, 3H), 7.01 (s, 1H), 6.93-6.87 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 2.76-2.67 (m, 1H), 2.37-2.28 (m, 1H), 0.62 (t, J = 8.00 Hz, 3H). (R) y (S)- 3-fluoro-4-[7-(4-fluoro-bencil)-6-oxo-5-propil-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo-[1 , 5-a]-p i razin-5-il]-benzo nitrito. La resolución de los enantiómeros del compuesto del título se logra mediante HPLC quiral utilizando la columna ChiralPak AS con una fase móvil de alcohol isopropílico-hexanos (40:60, volumen/volumen), para dar los enantiómeros. 1H RMN (400.3 MHz, CDCI3): d 7.80 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.35-7.29 (m, 3H), 7.19 (s, 1H), 7.11-7.06 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 4.85 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 2.85-2.77 (m, 1H), 2.43-2.35 (m\ 1H), 1.29-1.22 (m, 1H), 0.97-0.89 (m, 4H). Ejemplo 3 A. Etil-éster del ácido benzotriazol-1-il-dibencil-amino-acético Una solución del glioxilato de etilo (al 50 por ciento en peso en tolueno, 47 mililitros, 0.25 moles) en tolueno (150 mililitros) se calentó a 65°C durante 1 hora, sobre lo cual se agregó benzotriazol (29.78 gramos, 0.25 moles), seguido por dibencil-amina (48.35 mililitros, 0.25 moles), y la mezcla se agitó durante 4 horas a 65°C. Se agregó MgS04, luego se filtró, y el filtrado se concentró al vacío, para dar el etil-éster del ácido benzotriazol-1 -il-dibencil-amino-acético como un aceite color naranja, el cual se utilizó en el siguiente paso sin mayor purificación; MS (ESI) m/z 314.2. B. Etil-éster del ácido dibencil-amino-(2,4-dimetoxi-fenil)-acético A una solución del etil-éster del ácido benzotriazol-1 -il-dibencil-amino-acético (10 gramos, 24.8 milimoles) en tetrahidrofurano (150 mililitros) a 0°C, se le agregó cloruro de aluminio (9.98 gramos, 74.9 milimoles). Después de agitar durante 1 hora a 0°C, se agregó 1 ,3-dimetoxi-benceno (3.23 mililitros, 24.8 milimoles), y la mezcla de reacción se puso a reflujo durante 4 horas, y luego se enfrió a 0°C. El apagado cuidadoso con bicarbonato de sodio acuoso saturado fue seguido por el ajuste del pH a 12 con hidróxido de sodio acuoso 1M. La mezcla se extrajo con dicloro-metano, y la fase orgánica combinada se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. La purificación del residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice proporcionó el etil-éster del ácido dibencil-amino-(2,4-dimetoxi-fenil)-acético; MS (ESI) m/z 420.3 (M + H).

Etil-éster del ácido amino-(2,4-dimetoxi-fenil)-acético El etil-éster del ácido dibencil-amino-(2,4-dimetoxi-fenil)-acético (4.51 gramos, 10.76 milimoles), e hidróxido de paladio sobre carbón (Pd al 20 por ciento en peso, 0.45 gramos), se absorbieron en etanol (50 mililitros). El matraz se inundó con hidrógeno, y la mezcla se agitó bajo presión de globo durante 24 horas, sobre lo cual, el catalizador se filtró y se lavó con metanol . El filtrado combinado se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano-metanol, 1 9: 1 ) proporcionó el etil-éster del acido amino-(2,4-dimetoxi-fenil)-acético; MS (ESI ) m/z 223.2 , 240.2 (M + H ). D. Etil-éster del ácido (2,4-dimetoxi-fen il)-(5-h idroxi-meti I-2-mercapto-imidazol-1 -¡l)-acético El etil-éster del ácido am¡no-(2,4-dimetoxi-fenil)-acético (2.18 gramos, 9.1 2 milimoles), tiocianato de potasio ( 1 .32 gramos, 1 3.58 milimoles), dihidroxi-acetona ( 1 .23 gramos, 1 3.65 milimoles), y ácido acético ( 1 .05 mililitros, 1 8.1 8 milimoles) en acetonitrilo (98 mililitros) y agua (0.2 mililitros), se agitaron a 50°C durante 1 hora, sobre lo cual , la mezcla se concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. La purificación del residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano-metanol , 24: 1 ) proporcionó el etil-éster del ácido (2,4-dimetoxi-fenil)-(5-hidroxi-metil-2-mercapto-imidazol-1 -il)-acético; MS (ESI ) m/z 353.2 (M + H). E. Etil-éster del ácido (2,4-dimetoxi-fenil)-(5-hidroxi-meti l- imidazol-1 -il)-acético A una mezcla del etil-éster del ácido (2,4-dimetoxi-fenil)-(5-hidroxi-metil-2-mercapto-imidazol-1 -il)-acético (0.450 gramos, 1 .27 milimoles), ácido nítrico (0.5 mililitros), y agua ( 1 .4 mililitros) a 0°C, se le agregó nitrito de sodio (0.302 gramos, 4.37 milimoles). Después de agitar durante 30 minutos a 0°C, se agregó un exceso de carbonato de potasio. La mezcla se absorbió entonces en acetato de etilo, los sólidos se filtraron y se lavaron con acetato de etilo, y el filtrado combinado y los lavados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron , y se concentraron al vacío, para dar el etil-éster del ácido (2,4-dimetoxi-fenil)-(5-hidroxi-metil-imidazol-1 -il)-acético, el cual se utilizó en el siguiente paso sin mayor purificación ; MS (ESI ) m/z 321 .2 (M + H ). F. Etil-éster del ácido (2,4-d imetoxl-fenil)-(5-formll-imidazol-1 -il)-acético El etil-éster del ácido 2,4-dimetoxi-fenil)-(5-hidroxi-met¡l-imidazol-1 -il )-acético (0.1 90 gramos, 0.594 milimoles), y peryodinano Dess-Martin (0.252 gramos, 0.594 milimoles) se disolvieron en dicloro-metano ( 1 mililitro). La mezcla se agitó durante 45 minutos, se apagó con tiosulfato de sodio acuoso al 5 por ciento, y se extrajo con dicloro-metano. La fase orgánica se lavó con tiosulfato de sodio acuoso al 5 por ciento y bicarbonato de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. El etil-éster del ácido (2,4-dimetoxi-fenil)-(5-formil-imidazol-1 -il)-acético crudo se utilizó en el siguiente paso sin mayor purificación; MS (ESI ) m/z 223.2, 31 9.2 (M + H). G. 5-(2,4-dimetox¡-fenil)-7-(4-fluoro-bencil)-7,8-di hidro-imidazo-[1 ,5-a]-pirazin-6-ona El etil-éster del ácido (2,4-dimetoxi-fenil)-(5-form¡l-imidazol-1 -il )-acético (0.300 gramos, 0.943 milimoles), 4-fluoro-bencil-amina (0.14 mililitros, 1 .226 milimoles), y triacetoxi-borohidruro de sodio (0.599 gramos, 2.83 milimoles), se absorbieron en dicloro-etano, y la mezcla se calentó a 50°C. Después de agitar durante la noche, la mezcla se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con dicloro-metano, y la fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio , se filtró, y se concentró al vacío . El residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice (diclorometano-acetona, 7:3), para dar la 5-(2,4-dimetoxi-fenil)-7-(4-fluoro-bencil )-7,8-dihidro-imidazo-[1 ,5-a]-pirazin-6-ona ; MS (ESI ) m/z 382.1 (M + H). H . 5-(2,4-dimetoxi-fenil)-5-etil-7-(4-fluoro-bencil)-7,8-dihidro-imidazo-[1 ,5-a]-pirazin-6-ona La 5-(2,4-dimetoxi-fenil)-7-(4-fluoro-bencil)-7,8-dihidro-imidazo-[1 ,5-a]-pirazin-6-ona (0.21 8 gramos, 0.570 milimoles) se secó azeotrópicamente con tolueno, luego se disolvió en tetrahidrofurano (3 mililitros), y se enfrió a -78°C. Se agregó LHM DS ( 1 .0 M en hexanos, 1 .71 mililitros, 1 .71 milimoles), y la solución se agitó durante 1 hora, sobre lo cual se agregó yoduro de etilo (0.23 mililitros, 2.86 milimoles). La mezcla se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente durante la noche, se apagó con ácido acético acuoso al 10 por ciento, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío, para dar un residuo, el cual se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice (diclorometano-acetona, 7 :3), para dar la sal de acetato de la 5-(2,4-dimetoxi-fenil)-5-etil-7-(4-fluoro-bencil )-7,8-dihidro-imidazo-[1 ,5-a]-pirazin-6-ona; MS (ESI ) m/z 410.0 (M + H).

I. (R) y (S)- 5-(2,4-dimetoxi-fen il)-5-etil-7-(4-fluoro-bencil)-7,8-d i h id ro-imidazo-[1 ,5-a]-pi razi n-6-ona La resolución de los enantiómeros del compuesto del título se logra mediante H PLC quiral utilizando la columna ChiralPak IA con una fase móvil de 7:3 de hexano-alcohol isopropílico, para dar los enantiómeros. De una manera similar, se resolvieron los siguientes compuestos: (R) y (S -5-(2,4-dimetoxi-fenil )-7-(4-fluoro-bencil )-7,8-dihidro- ¡midazo-[1 ,5-a]-p¡razin-6-ona. La resolución de los enantiómeros del compuesto del título se logra mediante HPLC quiral utilizando la columna ChiralPak IA con una fase móvil de 65:35 de hexano-alcohol isopropílico, para dar los enantiómeros. (R) y (S -5-(2-metoxi-4-metil-fenil)-5-etil-7-(4-fluoro-bencil)-7,8-dihidro-imidazo-[1 ,5-a]-pirazin-6-ona. La resolución de los enantiómeros del compuesto del título se logra mediante HPLC quiral utilizando la columna ChiralPak IA con una fase móvil de 3:2 de hexano-alcohol isopropílico, para dar los enantiómeros. De una manera similar, se preparan los compuestos de la fórmula (Z) de la Tabla 3.

Tabla 3 Metil-éster del ácido bromo-(2-metoxi-fenil)-acético (cas # 99552- 78-0) El metil-éster del ácido (2-metoxi-fenil)-acético (20.0 gramos, 1 1 1 milimoles) se disuelve en tetracloruro de carbono (250 mililitros) junto con N BS (29.6 gramos, 1 66.5 milimoles), y se pone a reflujo durante 4.5 horas. La solución entonces se deja enfriar a temperatura ambiente y se filtra . El filtrado se evapora y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea ( 1 0 por ciento de EtOAc/hexanos) para dar el metil-éster del ácido bromo-(2-metoxi-fenil)-acético como un aceite color amarillo. MS (ESI ) m/z 259.1 , 261 .1 (M + H). Ácido (1 -tritil-1 H-imidazol-4-il)-acético (cas # 168632-03-9) Se agrega cloruro de tritilo (51 gramos, 0.1 8 moles) a una suspensión del clorhidrato de ( 1 H-imidazol-4-il)-acético (25 gramos, 0.1 5 moles) en piridina (500 mililitros, 0.3 M ). Ésta se agita a temperatura ambiente durante 1 6 horas, al final de lo cual , se agrega metanol ( 1 50 mililitros). Esta solución se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Los solventes se evaporan y el residuo se absorbe en CH2CI2 y se lava con una solución acuosa de ácido cítrico 1 M (2 veces) y salmuera. La fase orgánica se seca sobre Na2S04 anhidro y se evapora, para dar un residuo pegajoso, el cual , cuando se absorbe en dietil-éter y se evapora, da el producto como un sólido blanco que se utiliza sin mayor purificación. MS (ES I ) m/z 368.9 (M + H ) (Procedimiento adaptado de J. Org. Chem. 1993, 58, 4606, también preparado en la Publicación I nternacional Número WO200301 3526). 2-(1 -tritil-1 H-imidazol-4-il)-etanol (cas # 127607-62-9) El ácido ( 1 -tritil-1 H-imidazol-4-il)-acético (65 gramos, 0.1 7 moles) se suspende en tetrahidrofurano (400 mililitros), y se enfría a 0°C. A esto se le agrega una solución de BH3-TH F (350 mililitros, 1 .0 M ). La solución transparente obtenida se agita a 0°C durante 30 minutos antes de calentar a temperatura ambiente, hasta que la LCMS indica que se completó la reacción . La solución se enfría nuevamente a 0°C, y se apaga cuidadosamente con agua (250 mililitros). La solución resultante se diluye con EtOAc (300 mililitros), y se transfiere a un embudo de separación , y la capa acuosa se extrae con EtOAc. La fase orgánica se seca sobre Na2S04 anhidro y se evapora, para dar un residuo pegajoso, el cual se absorbe en etanolamina (800 mililitros), y se calienta a 90°C durante 2 horas. La reacción se transfiere a un embudo de separación , se diluye con EtOAc ( 1 litro), y se lava con agua (600 mililitros, 3 veces). La fase orgánica se seca sobre Na2S04 anhidro y se evapora, para dar el 2-( 1 -tritil-1 - -imidazol-4-il)-etanol como un sólido blanco que se utiliza como está sin mayor purificación . MS (ESI ) m/z 354.8 (M + H) (preparado mediante el método alternativo de J. Med. Chem. 1996, 9(19), 3806). -[2-(terbutil-dimetil-silaniloxi)-etil]-1-tritil-1H-imidazol.

El 2-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)-etanol (20 gramos, 56.5 milimoles) se disuelve en CH2CI2 (500 mililitros). A esto se le agregan imidazol (11.5 gramos, 169 milimoles), y cloruro de terbutil-dimetil-sililo (10.2 gramos, 67.8 milimoles). La solución se agita a temperatura ambiente, hasta que la LCMS indica que la reacción está completa. La solución se divide entre CH2CI2 y NaHC03 acuoso saturado. La capa orgánica se lava adicionalmente con NaHC03 acuoso saturado y salmuera. La fase orgánica se seca sobre Na2S04 anhidro y se evapora, para dar un aceite, el cual se purifica mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (EtOAc/hexanos, 3:7), para dar el 4-[2-(terbutil-dimetil-silaniloxi)-etil]-1 -tritil-1 /-/-imidazol como un sólido blanco. MS (ESI) m/z 469.3 (M + H). Metil-éster del ácido {5-[2-(terbutil-dimetil-silaniloxi)-etil]-imidazol-1-il}-(2-metoxi-fenil)-acético El 4-[2-(terbutil-dimetil-silaniloxi)-etil]-1-tritil-1H-imidazol (6.41 gramos, 13.7 milimoles), y el metil-éster del ácido bromo-(2-metoxi-fenil)-acético (5.32 gramos, 20.5 milimoles), se disuelven en MeCN (40 mililitros), y se agitan a temperatura ambiente durante 24 horas. Entonces se agregan metanol (70 mililitros) y Et2NH (7 mililitros), y la solución se calienta a 70°C durante 2 horas. La solución se evapora a sequedad, y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 30 por ciento al 100 por ciento de EtOAc/hexanos), para dar el metil-éster del ácido {5-[2-(terbutil-dimetil-silaniloxi)-etil]-imidazol-1-il}-(2-metoxi-fenil)-acético como un aceite. MS (ESI) m/z 405.1 (M + H). Metil-éster del ácido [5-(2-hidroxi-etil)-imidazol-1-il]-(2-metoxi-fenil)-acético El metil-éster del ácido {5-[2-(terbutil-dimetil-silaniloxi)-etil]-imidazol-1-il}-(2-metoxi-fenil)-acético (3.88 gramos, 9.59 milimoles) en tetrahidrofurano (20 mililitros), se enfría a 0°C antes de agregar una solución de HCI en 1 ,4-dioxano ( 1 2 mililitros, 4.0 M , 48 milimoles). Después de 45 minutos, la solución se divide entre CH2CI2 y NaHC03 acuoso saturado. La capa orgánica se seca (Na2S04) y se evapora, para dar el alcohol crudo de metil-éster del ácido [5-(2-hidroxi-etil)-imidazol-1 -il]-(2-metoxi-fenil)-acético, el cual se utiliza sin mayor purificación. MS (ESI) m/z 291 .1 (M + H ). Metil-éster del ácido {5-[2-(4-f luoro-bencil-amino)-etil]-imidazol-1 -i l}-(2-metoxi-fenil)-acético El metil-éster del ácido [5-(2-hidroxi-etil)-imidazol-1 -il]-(2-metoxi-fenil)-acético crudo ( 1 .90 gramos, 6.54 milimoles) se disuelve en CH2CI2 (30 mililitros), y se agita a 0°C antes de agregar Et3N ( 1 .8 mililitros, 1 3.1 milimoles) y cloruro de metan-sulfonilo (0.6 mililitros, 7.85 milimoles). Después de 0.5 horas, la solución se divide entre CH2CI2 y NaHC03 acuoso saturado. La capa orgánica se seca (Na2S04) y se evapora, para dar el metil-éster del ácido [5-(2-metan-sulfoniloxi-etil)-imidazol-1 -il]-(2-metoxi-fenil )-acético crudo, el cual se utiliza sin mayor purificación. MS (ESI ) m/z 369.1 (M + H). Una mezcla del metil-éster del ácido [5-(2-metan-sulfoniloxi- etil)-¡midazol-1 -il]-(2-metoxi-fenil)-acético (6.54 milimoles), 4-fluoro-bencil-amina (2.2 mililitros, 1 9.6 milimoles), Nal ( 1 .96 gramos, 1 3.1 milimoles), y dimetil-formamida, se calienta a 70°C. Después de 1 .5 horas, la mezcla se divide entre CH2CI2 y NaHC03 acuoso saturado. La capa orgánica se seca (Na2S04) y se evapora. El residuo se separa mediante cromatografía por evaporación instantánea (Si02, del 0 al 1 0 por ciento de MeOH / CH2CI2), para dar el metil-éster del ácido {5-[2-(4-fluoro-bencil-amino)-etil]-imidazol-1 -il}-(2-metoxi-fenil)-acético como un aceite. MS (ESI ) m/z 398.1 (M + H). 6-(4-fluoro-bencil)-4-(2-metoxi-fenil)-7,8-dihidro-6H-2,3a,6-triaza-azulen-5-ona Una solución de trimetil-aluminio en hexanos (3.2 mililitros, 2.0 M ) se agrega por goteo a una solución previamente enfriada (0°C) del metil-éster del ácido {5-[2-(4-Fluoro-bencil-amino)-etil]-imidazol-1 -¡l}-(2-metoxi-fenil)-acético (0.51 0 gramos, 1 .28 milimoles), y tetrahidrofurano (20 mililitros). Entonces se remueve el baño frío, y la solución se calienta a 75°C. Después de 1 7 horas, la solución se deja enfriar a temperatura ambiente, y entonces se agrega lentamente a una solución previamente enfriada (0°C) que contiene metanol (20 mililitros). La pasta acuosa se deja calentar a temperatura ambiente, y se agrega EtOAc (25 mililitros), y la mezcla se concentra. El residuo se divide entonces entre CH2CI2 y NaHC03 acuoso saturado. La capa orgánica se seca (Na2S04) y se evapora. El residuo se separa mediante cromatografía por evaporación instantánea (Si02, del 0 al 4 por ciento de MeOH / CH2CI2), para dar la 6-(4-fluoro-bencil)-4-(2-metoxi-fenil)-7,8-dihidro-6H-2,3a,6-triaza-azulen-5-ona como un sólido blanco. MS (ESI ) m/z 366.1 (M + H). 4-etil-6-(4-fluoro-bencil)-4-(2-metox¡-fenil)-7,8-dih¡dro-6H-2,3a,6-triaza-azulen-5-ona Una solución en tetrahidrofurano de LiHMDS (0.35 mililitros, 1 .0 M ) se agrega a una solución previamente enfriada (-45°C) de la 6-(4-fluoro-bencil)-4-(2-metoxi-fenil)-7,8-dihidro-6/-/-2,3a,6-triaza-azulen-5-ona (0.063 gramos, 0.1 72 milimoles) y tetrahidrofurano (2 mililitros). Después de 1 0 minutos, se agrega yoduro de etilo (0.1 4 mililitros, 1 .72 milimoles). La temperatura de la solución se ajusta a -20°C, y se mantiene a esa temperatura durante 2 horas. Entonces se deja que el baño frío expire, y la solución se agita a temperatura ambiente durante 3 horas adicionales. La solución entonces se diluye con NaHC03 acuoso saturado, y se divide entre CH2CI2 y NaHC03 acuoso saturado. La capa orgánica se seca (Na2S04) y se evapora.

El residuo se separa mediante cromatografía por evaporación instantánea (Si02, del 1 al 5 por ciento de MeOH / CH2CI2), para dar la 4-etil-6-(4-fluoro-bencil)-4-(2-metoxi-fenil)-7,8-dihidro-6H-2,3a,6-triaza-azulen-5-ona como un sólido blanco. MS (ESI ) m/z 394.1 (M + H ). Otras modalidades serán evidentes para los expertos en la técnica. Se debe entender que la descripción detallada anterior se proporciona solamente para mayor claridad y es meramente de ejemplo. El espíritu y alcance de la presente invención no están limitados a los ejemplos anteriores, sino que están abarcados por las siguientes reivindicaciones.

Claims (10)

REIVINDICACIONES

1 . Un compuesto de la fórmula (I ): en donde: Y es -CRR'- en donde: R y R' son independientemente hidrógeno, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), aril-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-, o hetero-aril-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-; Ría es arilo, aril-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-, hetero-aril-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-, o heterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados a partir de alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), trifluoro-metilo, halógeno, hidroxilo, alcoxilo (de 1 a 7 átomos de carbono), nitro, ciano, carboxilo, tio, o amino; R1 b es hidrógeno, alquilo (de 2 a 7 átomos de carbono), aril-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-, hetero-aril-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-, arilo o hetero-arilo; R2 es R6-(CHR7)P— en donde: R6 es alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), cicloalquilo, arilo o hetero-arilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados a partir de alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), trifluoro-metilo, halógeno, hidroxilo, alcoxilo (de 1 a 7 átomos de carbono), nitro, ciano, carboxilo, tio, o amino; R7 es hidrógeno, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), arilo, hetero-arilo, o aril-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-; p es cero o un entero de 1 a 4; R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), arilo, o hetero-arilo; R4-C puede ser reemplazado por nitrógeno; R5 es hidrógeno, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), arilo, hetero-arilo, aril-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-, o hetero-aril-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-; m y n son independientemente 0 ó 1 , en el entendido de que la suma de m y n no es 2; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un isómero óptico del mismo; o una mezcla de isómeros ópticos.

2. Un compuesto de la fórmula (la): en donde: Ri b es hidrógeno, alquilo (de 2 a 7 átomos de carbono), o aril-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-; R6 es arilo o hetero-arilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados a partir de alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), trifluoro-metilo, halógeno, hidroxilo, alcoxilo (de 1 a 7 átomos de carbono), nitro, ciano, carboxilo, tio, o amino; R7 es hidrógeno, o alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono); p es cero ó 1 ó 2; R8, R9 y R10 son independientemente hidrógeno, hidroxilo, halógeno , ciano, nitro , trifluoro-metilo , alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), cicloalquilo, amino, alcoxilo (de 1 a 7 átomos de carbono), alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-S-, carboxilo, (Ri ^ )-(R1 2)NC (O)—, R1 3-S02— , arilo, ariloxilo, aril-S— , o heterociclilo, en donde R y R12 son independientemente hidrógeno, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), arilo, hetero-arilo o aril-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-, y R 3 es hidrógeno, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), arilo, heteroarilo, aril-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-, hetero-aril-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-, alcoxilo (de 1 a 7 átomos de carbono), ariloxilo, cicloalquilo, o heterociclilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un isómero óptico del mismo; o una mezcla de isómeros ópticos.

3. El compuesto de la reivindicación 2, en donde Ri b es alquilo (de 2 a 7 átomos de carbono); R6 es arilo (de 6 a 1 0 átomos de carbono), o heteroarilo de 6 a 1 0 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados a partir de alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), trifluoro-metilo, halógeno, hidroxilo, alcoxilo (de 1 a 7 átomos de carbono), ciano, o tio; R7 es hidrógeno; p es 1 ; R8 es hidrógeno; R9 y R1 0 son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, trifluoro-metilo, metilo, alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un isómero óptico del mismo; o una mezcla de isómeros ópticos.

4. El compuesto de la reivindicación 3, en donde R9 se localiza en la posición 2 , y R10 se localiza en la posición 4.

5. Un método para inhibir la actividad de la sintasa de aldosterona en un sujeto, en donde el método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2.

6. Un método para el tratamiento de un trastorno o una enfermedad en un sujeto mediada por la sintasa de aldosterona, en donde el método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2.

7. El método de la reivindicación 6, en donde el trastorno o la enfermedad en un sujeto se caracteriza por una actividad anormal o una expresión/nivel anormal de la sintasa de aldosterona.

8. El método de la reivindicación 6, en donde el trastorno o la enfermedad se selecciona a partir de hipocalemia, hipertensión , insuficiencia card íaca congestiva, insuficiencia renal , en particular, insuficiencia renal crónica , restenosis, ateroesclerosis, síndrome X, obesidad , nefropatía, enfermedad posterior a infarto de miocardio, enfermedad card íaca coronaria, mayor formación de colágeno, fibrosis y remodelación en seguida de hipertensión, y disfunción endotelial .

9. Un método para inhibir la actividad de CYP 1 1 B 1 en un sujeto , en donde el método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2.

10. El método de la reivindicación 8, en donde el trastorno o la enfermedad en un sujeto se caracteriza por una actividad anormal o una expresión/nivel anormal de CYP1 1 B 1 . 1 1 . El método de la reivindicación 8, en donde el trastorno o la enfermedad se selecciona a partir de síndrome de Cushing , nivel excesivo de CYP 1 1 B 1 , el síndrome de ACTH ectópica, el cambio en la masa adrenocortical , enfermedad adrenocortical nodular pigmentada primaria (PPNAD), complejo de Carney (CNC), anorexia nerviosa, envenenamiento alcohólico crónico, síndrome de abstinencia de nicotina o cocaína, el síndrome de tensión post-traumática, el deterioro cognitivo después de una embolia, y el exceso de mineralocorticoide inducido por cortisol . 1 2. Una composición farmacéutica, la cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 ó 2 y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. 1 3. Una composición farmacéutica, la cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, y uno o más agentes terapéuticamente activos seleccionados a partir de: (i) un inhibidor de HMG-Co-A-reductasa o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (ii) un antagonista del receptor de angiotensina I I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (iii) un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (iv) un bloqueador del canal de calcio (CCB) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (v) un inhibidor doble de la enzima convertidora de angiotensina / endopeptidasa neutra (ACE/NEP) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (vi) un antagonista de endotelina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (vii) un inhibidor de renina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (viii) un diurético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (ix) un mimético de ApoA-l ; (x) un agente antidiabético; (xi) un agente reductor de la obesidad; (xii) un bloqueador del receptor de aldosterona; (xiü) un bloqueador del receptor de endotelina; y (xiv) un inhibidor de la proteína de transferencia de colesteril-éster. 14. Un compuesto de la fórmula I de la reivindicación 1 , para utilizarse como un medicamento. 1 5. Un compuesto de la fórmula la de la reivindicación 2 , para utilizarse como un medicamento. 16. El uso de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 , para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno o enfermedad en un sujeto mediada por la sintasa de aldosterona. 1 7. El uso de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 , para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno o enfermedad en un sujeto caracterizada por una actividad o una expresión/nivel anormal de la sintasa de aldosterona. 1 8. El uso de un compuesto de la fórmula la de acuerdo con la reivindicación 2, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno o enfermedad en un sujeto mediada por la sintasa de aldosterona. 1 9. El uso de un compuesto de la fórmula la de acuerdo con la reivindicación 2, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno o enfermedad en un sujeto caracterizada por una actividad anormal de la sintasa de aldosterona. 20. El uso de una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 2 o 1 3, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o enfermedad en un sujeto mediada por la sintasa de aldosterona. 21 . El uso de una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 2 o 1 3, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o enfermedad en un sujeto caracterizada por una actividad o expresión/nivel anormal de la sintasa de aldosterona. 22. El uso de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 , para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno o enfermedad en un sujeto mediada por CYP1 1 B 1 . 23. El uso de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 , para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno o enfermedad en un sujeto caracterizada por una actividad o expresión/nivel anormal de CYP1 1 B 1 . 24. El uso de un compuesto de la fórmula la de acuerdo con la reivindicación 2, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno o enfermedad en un sujeto mediada por CYP1 1 B 1 . 25. El uso de un compuesto de la fórmula la de acuerdo con la reivindicación 2, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno o enfermedad en un sujeto caracterizada por una actividad anormal de CYP 1 1 B 1 . 26. El uso de una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 2 o 1 3, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o enfermedad en un sujeto mediada por CYP1 1 B1 . 27. El uso de una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 2 o 1 3, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o enfermedad en un sujeto caracterizada por una actividad o expresión/nivel anormal de CYP11B1.