Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych, skondensowanych pochodnych dwupod- stawionych imidazolu o ogólnym wzorze 1, w którym n oznaoza liczbe 1, 2 lub 3, R^. oznacza grupe oyjanowa, nitrowa, /Cj-C^/alkilowa, atom wodoru lub chlorowca, grupe aminowa, karba- moilowa, /C^-C^/alkilokarbamoilowa, formylowa lub hydroksyiminoetylowa i R^ oznaoza atom wo~ doru lub grupe /^-C^/alkilowa, fenylo/C^C^/alkilowa, karboksy-A^-^/alkilowa, /Cj-C^/alko- ksykarbonylo-/C1-C4/alkilowa, A^-C^/alkilotio, karboksylowa lub /^-C^/alkoksykarbonylowa, przy ozym gdy R1 oznacza grupe cyjanowa, nitrowa lub /Cj-C./alkilowa, R^ oznacza atom wodoru lub grupe /C1-C4/alkilowa, fenylo-A^-C^/alkilowa, /^-C^/alkilotio, karboksy-/C1-C4/alkilo- wa albo /C^-C^/alkoksykarbonylo-A^-C^/alkilowa i n oznacza liczbe 2, wówozas podstawnik o wzorze /C^H^Z-R^ znajduje sie przy jednym z atomów wegla w pozyoji 6,7,8.W zakres wynalazku wchodzi równiez wytwarzanie stereoizomerów, mieszanin stereoizomerów albo farmakologicznie dopuszczalnych soli tych zwiazków. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku maja cenne wlasciwosci farmakologiczne, zwlaszcza jako inhibitory aromatazy i moga byc stosowane jako substancje czynne srodków leozniozych.Niektóre zwiazki o wzorze 1 maja co najmniej jeden asymetryczny atom wegla i moga wyste¬ powac jako enancjomery R lub S, albo mieszaniny enancjomerów, np# racematy. Wynalazek obej¬ muje wytwarzanie wszystkioh takich postaci zwiazków oraz mieszanin co najmniej dwóoh izome¬ rów, np. mieszanin diastereoizomerycznych lub enancjomeryoznych, jakie sa mozliwe, gdy cza¬ steczka zwiazku o wzorze 1 ma jeden lub wieksza liczbe osrodków asymetrii. W zwiazkaoh o wzorze 1, rodnik /C^-C^/alkilowy stanowiacy podstawnik lub czesc podstawnika o wyzej opisa¬ nym symbolu R^ lub R^, korzystnie oznacza rodnik metylowy lub etylowy. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku daja sole addycyjne z kwasami i korzystnie wytwarza sie takie sole ze znanymi, farmakologicznie dopuszczalnymi kwasami mineralnymi lub organicznymi^ Przyklada¬ mi kwasów mineralnych sa takie kwasy jak solny, siarkowy i fosforowy, a jako kwasy organicz¬ ne stosuje sie alifatyczne lub aromatyczne kwasy karboksylowe lub sulfonowe, np. kwas mrów¬ kowy, octowy, propionowy, bursztynowy, glikolowy, mlekowy, jablkowy, oytrynowy, askorbinowy, 145 3482 145 348 maleinowy, fumarowy, hydroksymaleinowy, pirogronowy, fenylooctowy, benzoesowy, 4-aminoben- zoesowy, antranllowy, 4-hydroksybenzoesowy, salicylowy, 4-aminosalioyIowy, embonowy, gli- konowy, nikotynowy, me tanosulfonowy, sulfanilowy lub cykloheksylosulfaminowy. Mozna tez wytwarzac sole z aminokwasami, takimi jak arginina i lizyna.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, majace grupy kwasowe, np. wolna grupe karboksylowa lub sulfonowa, tworza sole z metalami lub sole amoniowe, takie Jak sole z me¬ talami alkalicznymi lub z metalami ziem alkaliczny oh, np* z sodem, potasem, magnezem albo wapniem, albo sole z amoniakiem lub z odpowiednimi aminami* Sa to zwlaszcza sole z alifa¬ tycznymi, oykloalifetycznymi, cykloalifatyoznoalifatyoznymi albo aralifatycznymi, pierwszo- rzedowymi, drugorzedowymi lub trzeciorzedowymi, mono-, dwu- albo po 1laminami, jak równiez z zasadami heterocyklicznymi* Przykladami takich amin sa nizsze alkiloaminy, takie jak dwu- lub trójetyloamina, nizsze hydroksyalkiloaminy, takie jak 2-hydroksyetyloamina, dwu/2-hydro- ksyetylo/-amina lub trój/2-hydroksyetylo/-amina, zasadowe estry alifatyczne kwasów karboksy- lowych, np* ester 2-dwuetyloaminoetylowy kwasu 4-aminobenzoesowego, nizsze alkilenoaminy, np# 1-etylopiperydyna, cykloalkiloaminy, np* dwucykloheksyloamina, benzyloaminy, np* NjN^-dwu- benzyloatylenodwuamina, albo zasady typu pirydyny, np* pirydyna, kolidyna 1 ohinolina.W przypadku obeonosoi kilku grup kwasowych lub zasadowy oh w ozasteczce zwiazku, moga byc wytwarzane sole proste lub zlozone* Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, maja¬ ce grupy kwasowe 1 grupy zasadowe, moga tez wystepowac w postaci soli wewnetrznyoh, to jest jonów dwubiegunowych, albo ozesc ozasteozki moze byc w postaci soli wewnetrznej, a druga czesc w postaoi zwyklej soli* Korzystnie jest wytwarzac wspomniane wyzej sole farmakologicz¬ nie dopuszczalne, ale w cela wyosobniania i oczyszczania zwiazków mozna tez wytwarzac sole farmakologicznie niedopuszczalne np* pikryniany* Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku maja cenne wlasciwosci farmakologiczne, zwlaszcza hamuja one aktywnosc aromatazy u ssaków, w tym takze u ludzi* Na przyklad zwiazki te hamuja metaboliczna przemiane andro- genów w estrogeny* Dzieki temu, zwiazki o wzorach 1 oraz 1a sa uzyteczne np* przy zwalcza¬ niu ginekomastii, to jest nadmiernego rozrostu sutków u osobnika plci meskiej, gdyz hamuja aromatyzacje stereoidów u osobników plci meskiej, podatnych do tego procesu* Poza tym, zwiazki te sa uzyteczne np* przy zwalczaniu schorzen o podlozu estrogenowym, w tym równiez raka piersi, zwlaszcza u osobników plci zenskiej po definitywnym ustaniu miesiaczkowania, poniewaz hamuja synteze estrogenu* Takie dzialania wykazano w próbach in vitro oraz w pró¬ bach in vivo z ssakami rodzaju zenskiego, takimi jak swinki morskie, myszy, szczury, koty, psy i malpy.Próby hamowania aktywnosci aromatazy in vitro prowadzono metoda podana w J. Biol.Chem* 249# 5364 /1974/. Wartosc IC™ dla inhibitowania aromatazy mozna tez otrzymac np. in vitro badajac kinetyke procesu hamowania przemiany 4- C-androstenodionu w 4- C-estron w ludzkich mikrosomach lozyskowyoh. Wartosci IC™ dla zwiazków wytwarzanyoh sposobem wedlug wynalazku wynosza od okolo 10 do okolo 10~^ mola/litr* Inhibitowania aromatazy in vivo mozna wykazac np* przez zmniejszanie zawartosci jajnikowego estrogenu u samic szczura, któ¬ rym najpierw wstrzyknieto gonadotropine z surowicy ciezarnej klaczy oraz po uplywie 2 dni ludzka gonadotropine lozyskowa i po uplywie jeszcze 1 dnia podano doustnie zwiazek wytwo¬ rzony sposobem wedlug wynalazku i w 1 godzine pózniej androstenodion. Najnizsza, skuteozna dawka zwiazku o wzorze 1 lub V wynosila od okolo 0,01 do okolo 10 mg/kg. Dzialanie prze- ciwrakowe, zwlaszcza w przypadku raków o podlozu estrogenowym, mozna wykazac in vivo np. u samic szozura Sprague-Dawley, u których za pomooa DMBA wywolano raka gruczolu mlekowego* Próby takie ze zwiazkami wytworzonymi sposobem wedlug wynalazku wykazaly cofanie sie soho- rzenia i brak nowych objawów przy dziennej dawce doustnej tych zwiazków wynoszaoej okolo 1-20 mg/kg* Nieoczekiwanie stwierdzono, ze aczkolwiek zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku skutecznie inhibituja aromataze in vitro i in vivo, to równoczesnie nie maja, jak widac, zdolnosci inhibitowania rozszczepiania cholesterolowego lancucha booznego in vivo, ponie¬ waz, jak stwierdzono na podstawie oceny organu wewnetrznego wydzielania, nie powoduja prze¬ rostu nadnercza. Dzieki zdolnosci inhibitowania aromatazy, zwiazki wytwarzane sposobem we¬ dlug wynalazku moga byc stosowane jako srodki lecznicze do zwalczania schorzen hormonal-145 348 3 nych, np. raków o podlozu estrogenowym, zwlaszcza raka gruozolu mlecznego i takich niepra¬ widlowosci jak np. ginekomastia, u zwierzat cieplokrwistych, w tym takze u ludzi. Zwiazki te stanowia równoczesnie produkty wyjsciowe do wytwarzania innych, farmakologicznie oennych srodków leczniczych. Bardzo korzystne wlasciwosci maja zwiazki o wzorze 1, w którym n ozna¬ cza liczbe 1, 2 lub 3, R1 ma znaczenie podane wyzejf a R2 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, fenyloalkilowa, karboksyalkilowa, alkoksykarbonyloalkilowa, alkilotio, karboksy¬ lowa, albo nizsza grupe alkoksykarbonylowa, przy czym w tych zwiazkaoh podstawniki C^^ oraz Rp moga byc zwiazane z którymikolwiek nasyconymi atomami wegla w nasyoonym pierscieniu i oba moga byc przy tym samym atomie lub przy róznych atomach wegla. Bardzo korzystne wlas¬ ciwosci maja tez po jedynoze stereoizomery tych zwiazków lub ich mieszaniny oraz farmakolo¬ gicznie dopuszczalne sole.Najkorzystniejszymi inhibitorami aromatazy sa zwiazki o wzorze 1, w którym n oznacza liozbe 1, 2 lub 3, R^ ma wyzej podane znaczenie i R2 oznacza atom wodoru. Zgodnie z wyna¬ lazkiem, zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie przez oyklizaoje zwiazków o wzorze 2, w którym n, Ri i Rp maja wyzej podane znaczenie, RQ oznacza atom wodoru lub grupe zabezpieozajaoa gru¬ pe NH, a Ip oznacza grupe dajaoa sie odszczepiac, przy czym podstawnik C^H^-R^ i podstaw¬ nik Rp moga sie znajdowac przy którymkolwiek z atomów wegla i oba te podstawniki moga byc przy tym samym atomie lub przy róznych atomaoh wegla. Jezeli oyklizaoji w obecnosoi zasady poddaje sie zwiazek o wzorze 2a9 w którym R^ oznacza grupe cyjanowa, nitrowa lub /C^-C^/al¬ kii Iowa, R2 oznacza atom wodoru, rodnik /C^-C^/alkilowy lub fenylO-ZC^-C^/alkilowy, gru¬ pe /C^-C./alkilotio, karboksy-A^-C^/alkilowa lub /C1-Ci|/alkoksykarbonylo-/C1-Cil/alkilowa i I- oznacza grupe dajaoa sie odszozepiac, wówczas otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1a, w którym R,. i Rp maja znaczenie podane dla wzoru 2a.Grupa Xp w zwiazkach o wzoraoh 2 1 2a, dajaca sie odszozepiac, korzystnie oznacza ze- stryfikowana grupe hydroksylowa, taka jak nizsza grupa alkanoiloksylowa, np. grupa aoeto- ksylowa, albo taka jak grupa metylosulfonyloksylowa, benzenosulfonyloksylowa lub tolueno- sulfonyloksylowa, lub tez korzystnie X2 oznaoza atom chlorowoa, np. chloru lub bromu* Grupe RQ, która w zwiazkaoh o wzorze 2 zabezpieoza grupe NH, korzystnie stanowi nizsza grupa trójalkilosllilowa, np. trójmetylosililowa, nizsza grupa alkanoilowa, np. acetylowa, albo grupa dwualkilokarbamoilowa, np. dwumetylokarbamoilowa, lub tez grupa trójfenylomety¬ lowa. Cyklizaoje zwiazków o wzorze 2a, a korzystnie równiez i zwiazków o wzorze 2, prowadzi sie w obecnosoi zasady. Jako zasady odpowiednie sa trzeciorzedowe aminy, np. nizsze trój- alkiloaminy, takie jak trójmetyloamina, trójetyloamina lub etylodwuizopropyloamina, lub tez nizsze N,N-dwualkiloaniliny, np. N,N-dwumetyloanillna, Mozna tez stosowac cykliczne aminy trzeciorzedowe, np. N-metylomorfoline, jak równiez zwiazki typu pirydyny, np. pirydyne lub chinoline. Proces cyklizaoji przewaznie prowadzi sie w organicznych rozpuszczalnikach, ta¬ kich jak alkohole, np. metanol lub etanol, ketony, np. aceton, etery, np. dioksan, nitryle, np. acetonitryl, weglowodory, np. benzen lub toluen, chlorowcowane weglowodory, np. ohlorek metylenu, a takze amidy, np. dwumetyloformamid. Zwiazki o wzorach 2 i 2a, w których X~ oz¬ nacza grupe hydroksylowa, R^ oznaoza nizszy rodnik alkilowy lub atom wodoru i grupa Cgl^-R^ jest zwiazana z tym samym atomem wegla co Xp, sa zwiazkami znanymi. Nowe zwiazki o wzo¬ raoh 2 i 2a wytwarza sie znanymi metodami, np. na drodze reakcji zwiazku o wzorze 3 lub 3a ze zwiazkiem o wzorze A.We wzorach 3 i 3a R£ oznacza znana grupe zabezpieczajaca grupe NH, np. grupe trójalkiloslli¬ lowa, taka jak grupa trójmetylosililowa. We wzorze 3, R2 ma znaozenie podane dla wzoru 1 i moze znajdowac sie przy kazdym z pokazanych na rysunku atomów wegla, równiez przy atomie wegla grupy karbonylowej. We wzorze 3a, R2 ma znaczenie podane dla wzoru 1a. Korzystnie, R2 oznaoza rodnik /C^-C^/alkilowy, a zwlaszcza atom wodoru. W zwiazku litoorganicznym o wzorze 14 R* ma znaozenie podane dla wzoru 1.Jezeli w którymkolwiek z wymienionych wyzej produktów posrednich znajduja sie grupy mo¬ gace zaklócac przebieg reakcji, np. grupy karboksylowe, hydroksylowe, aminowe, sulfonowe lub merkapto, to korzystnie jest zabezpieczac je na okres przejsciowy za pomoca grup daja¬ cych sie latwo usuwac. Dobór tych grup zalezy od szeregu czynników, np. od charakteru gru¬ py zabezpieczanej, od budowy i trwalosci czasteczki, w której wystepuje ta grupa i od wa¬ runków reakoji. Grupy zabezpieczajace odpowiadajace tym warunkom oraz sposoby ich wprowadza-4 145 348 nia i usuwania sa znane np, z publikaoji J.F.W. McOmio, Protective Groups in Organie Che- mistry, Plenum Press, Londyn, Nowy Jork 1973« Tak np, grupy karboksylowe i sulfonowe mozna zabezpieczac przez ioh estryfikacje, np, wytwarzajac ewentualnie podstawione nizsze estry alkilowe, np, metylowe, albo estry benzylowe, z których estrowe ugrupowania mozna nastepnie latwo usuwac w lagodnych warunkach, zwlaszcza alkalicznych. Grupy zabezpieczajace grupy aminowe i hydroksylowe, które mozna latwo usuwac w lagodnych warunkach, sa np, grupami acy- lowymi, takimi jak nizsze grupy alkanoilowe, ewentualnie podstawione chlorowcem, np. grupa formylowa lub trójchloroacetyIowa, albo organiczna grupa sililowa, np. nizsza grupa trój* alkilosililowa, taka jak trójmetylosililowa.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna przeprowadzac w sole znanymi metoda¬ mi, np, podanymi nizej w przykladach, Sole addycyjne tych zwiazków z kwasami wytwarza sie równiez znanymi metodami, np, dzialajac na wolny zwiazek kwasem lub odpowiednim srodkiem anionowymiennym. Sole te przeprowadza sie w wolne zwiazki w zwykly sposób, np* sól addycyj¬ na z kwasem traktuje sie odpowiednim srodkiem zasadowym, takim jak alkoholan, np, IH-rzed, butanolan potasowy. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, które zawieraja grupy kwasowe, np, grupy karboksylowe, mozna przeprowadzac w sole znanymi metodami, dzialajac za¬ sadami, np, wodorotlenkiem lub alkoholanem metalu alkalicznego, albo sola metalu alkalicz¬ nego lub metalu ziem alkalioznyoh, np, wodoroweglanem sodowym, lub tez amoniakiem albo ami¬ na, Z takich soli wolne zwiazki otrzymuje sie przez dzialanie kwasem. Wolne zwiazki wytwa¬ rzane sposobem wedlug wynalazku oraz ich sole maja dzialanie bardzo zblizone, totez gdy jest mowa o tych zwiazkach, to dotyczy to zarówno zwiazków wolny oh jak i ich soli, W zaleznosci od doboru produktów wyjsciowych i sposobów postepowania, zgodnie z wyna¬ lazkiem wytwarza sie nowe zwiazki w postaci jednego izomeru lub mieszanin izomerów. Na przy¬ klad, w przypadku obecnosci ohiralnyoh atomów wegla otrzymuje sie izomery optyozne, takie jak antypody, albo mieszaniny optycznych izomerów, takie jak raoematy, albo mieszaniny di- astereoizomerów. Otrzymane mieszaniny diastereoizomerów mozna rozdzielac na podstawie róz¬ nic fizykochemicznych wlasciwosci skladników, np, za pomoca chromatografii i/albo frakcjo¬ nowanej krystalizacji.Otrzymane raoematy mozna rozdzielac na antypody optyozne znanymi metodami, np, ohroma- tografioznie, stosujac optycznie czynna faze stacjonarna, albo przez krystalizacje z op¬ tycznie czynnego rozpuszczalnika, lub przy uzyciu mikroorganizmów. Mozna tez posredni pro¬ dukt lub produkt koncowy o charakterze kwasowym poddawac reakcji z optycznie czynna zasada, wytwarzajaoa sole z racemicznym kwasem, po czym sole te rozdziela sie, np, na podstawie ich róznej rozpuszczalnosci, na dlastereoizomery, z których za pornooa odpowiednich srodków moz¬ na uwalniac antypody. Zasadowe produkty racemiozne mozna podobnie rozdzielac na antypody, np, rozdzielajao ich diastereoizomeryozne sole za pomoca frakcjonowanej krystalizacji d- i 1-winianów, Wspomniane wyzej reakcje w procesie wedlug wynalazku prowadzi sie znanymi metodami, ewentualnie w obecnosci rozcienczalników, korzystnie rozpuszczalników obojetnych wzgledem skladników reakoji, a takze w obecnosci katalizatorów i/albo w obojetnej atmosfe¬ rze, w temperaturze obnizonej, pokojowej lub podwyzszonej, np, w temperaturze od -20°C do 200 C, korzystnie w temperaturze wrzenia uzytego rozpuszczalnika, pod cisnieniem atmo¬ sferycznym lub wyzszym. Korzystne rozpuszczalniki, warunki reakoji i katalizatory podano nizej w przykladach.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, w tym tez ich sole, moga wystepowac w po¬ staci wodzianów lub zawierac inne rozpuszczalniki, stosowane do krystalizacji. Jak wspom¬ niano wyzej, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku stanowia czynne substancje srod¬ ków leozniczych, które mozna podawac dojelitowo lub pozajelitowo, Srodki te oprócz skutecz¬ nie dzialajacej ilosci czynnej substancji zawieraja farmakologicznie dopuszczalny nosnik lub mieszanine nosników. Jako nosniki stosuje sie stale lub ciekle substanoje nieorganiczne lub organiczne. Srodki do podawania doustnego maja postac np, drazetek, tabletek lub kapsu¬ lek i oprócz nosnika zawieraja po okolo 5 - 100 mg, a korzystnie okolo 10 - 50 mg zwiazku wytworzonego sposobem wedlug wynalazku lub jego farmakologicznie dopuszozalnej soli.Dzienna dawka tych zwiazków dla ssaków wynosi okolo 0,1 - 100 mg/kg, korzystnie od 0,5 do okolo 50 mg/kg i jej wielkosc zalezy od rodzaju ssaka, a w przypadku ludzi takze od wie-145 348 5 ku osoby przyjmujacej lek oraz od sposobu podawania leku. Przy podawaniu pozajelitowym! np. domiesniowym, podskórnym lub dozylnym, dawki te sa z reguly mniejsze od stosowanych przy podawaniu dojelitowym, np* doustnym lub doodbytniczym. Srodki do podawania dojelitowe ko* rzystnie stosuje siewpostaoi tabletek, drazetek, kapsulek lub czopków, a do podawania po¬ zajelitowego zwlaszcza w postaci roztworów lub emulsji do wstrzykiwania lub roztworów infu- zyjnych. Odpowiednimi nosnikami sa zwlaszcza wypelniaoze, takie jak oukry, np. laktoza, sa¬ charoza lub sorbit, preparaty ce2 ilozowe l/albo fosforany wapniowe, np, trójfosforan lub dwufosforan wapnia, a takze srodki wiazace, takie jak pasty skrobiowe, np. ze skrobi! kuku¬ rydzianej, pszenicznej, ryzowej lub ziemniaczanej, zelatyna, tragakant, metyloceluloza i/albo skladniki ulatwiajace rozdrabnianie sie preparatu, np* wspomniane wyzej skrobie, a takze skrobia karboksymetylowana, usieoiowany poliwinylopirolldon, agar, kwas alginowy i jego sole, np. sól sodowa, srodki te zawieraja równiez dodatki zwiekszajace poslizg, np. krzemionke, talk, kwas stearowy lub jego sole, np. stearynian magnezowy lub wapniowy i/albo polietylenoglikol. Rdzenie drazetek pokrywa sie powloka, która moze byc odporna na dziala¬ nie soków zoladkowych. Zawiera ona stezone roztwory cukru z guma arabska, talkiem, poliwi- nylopirolidynonem, polietylenoglikolem i/albo dwutlenkiem tytanu oraz roztwory szelaku w odpowiednich rozpuszczalnikach organicznych. Powloki odporne na dzialanie soków zoladkowych zawieraja roztwory odpowiednich preparatów celulozowyoh, takich jak ftalan acetylocelulozy lub hydroksypropylometylocelulozy. Do srodków tych mozna tez stosowac dodatek barwników, które moga byc wskazówka dotyczaoa ilosci zawartej czynnej substancji.Inne srodki do podawania doustnego stanowia kapsulki wypelniane na sucho, wykonane z zelatyny oraz kapsulki z zelatyny z dodatkiem plastyfikatora, np. gliceryny lub sorbitu, zamykane po zmiekczeniu oslony. Kapsulki wypelniane na sucho moga zawierac skladnik czynny w postaci granulek, np. z laktoza jako wypelniaczem, skrobia jako skladnikiem wiazacym i/al¬ bo ze skladnikami ulatwiajacymi poslizg, takimi jak talk lub stearynian magnezu. Moga one tez zawierac stabilizatory. W miekkich kapsulkach skladnik czynny jest korzystnie w postaci roztworu lub zawiesiny w odpowiednich cieczach, takioh jak oleje tluszczowe, olej parafino¬ wy lub ciekle polietylenoglikole. I w tym przypadku mozna stosowac dodatek stabilizatorów, srodki do podawania doodbytniozego maja np. postac czopków, zawierajacych czynna substancje oraz osnowe czopka. Osnowy takie moga sie skladac z naturalnych lub syntetycznych trójgli- cerydów, parafiny, polietylenoglikolu i wyzszych alkanoli. Mozna tez stosowac zelatynowe kapsulki do podawania doodbytniozego, zawierajace substanoje czynna i osnowe, np. z ciek¬ lych trójglicerydów, polietylenoglikolu i parafiny.Szczególnie odpowiednie do podawania pozajelitowego sa zawiesiny czynnej substancji lub roztwory. Do ioh wytwarzania stosuje sie odpowiednie liofilowe rozpuszczalniki lub nosniki w postaci olejów tluszczowych, np. oleju sezamowego, albo syntetyczne estry kwasów tlusz¬ czowych, np. oleinian etylu lub trójglioerydy. Wodne zawiesiny lub roztwory do wstrzykiwa¬ nia zawieraja skladniki zwiekszajace lepkosc, sól sodowa karboksymetylocelulozy, sorbit i/albo dekstran oraz ewentualnie stabilizatory. Srodki te wytwarza sie znanymi sposobami, przez mieszanie, granulowanie, konfekcjonowanie, rozpuszczanie lub liofilozowanie. Na przy¬ klad, srodki do podawania doustnego mozna wytwarzac mieszajac substancje czynna ze stalymi nosnikami i ewentualnie granulujac otrzymana mieszanine, przy czym mozna tez stosowac odpo¬ wiednie skladniki do tabletek lub rdzeni drazetek. Nizej podane przyklady ilustruja wynala¬ zek, nie ograniczajac jego zakresu. Czesci podane w przykladach, o ile nie zaznaczono ina¬ czej, sa czesciami wagowymi, a procesy odparowywania, jezeli nie podano inaczej, prowadzi sie pod cisnieniem zmniejszonym, korzystnie okolo 20 - 130 hPa.Przyklad I. Chlorowodorek 5-/p-cyjanofenylo/-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5-a]pi- rydyny. Roztwór 2,0 g 4-[4-chloro-4-/p-cyjanofenylo/-n-butylo]-1H-imidazolu w 50 ml chloro¬ formu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w atmosferze azotu w ciagu 4 go¬ dzin, po czym chlodzi i odparowuje, otrzymujac zwiazek podany w tytule. Stosowany tu zwia¬ zek wyjsoiowy wytwarza sie jak podano nizej. a/. 4-/3-formylo-n-propylo/-1-trójmetylosililoimidazol. Roztwór 1,82 g 4-/3-etoksykarbo- nylopropylo/-1H-imidazolu w 30 ml tetrahydrofuranu traktuje sie w temperaturze 0°C w ciagu 30 minut 0,5 g wodorku sodowego (50% dyspersja olejowa) i 1,45 ml chlorku trójmetylosililo-6 145 348 wegot równiez w temperaturze 0°Ct w ciigu 30 minut. Nastepnie plucze sie mieszanine zim¬ nym 0,5 n roztworem wodoroweglanu sodowego, suszy nad NaJSO^ i odparowuje do sucha. Oleista pozostalosc rozpuszcza sie w 100 ml ohlorku metylenu w temperaturze -78 C w atmosferze azo¬ tu i wkrapla 12,92 ml (1,56 M) wodorku dwuizobutyloglinowego, po czym miesza sie w tempera¬ turze -78°C w oiagu 5 minut, dodaje 1 ml metanolu i nastepnie 10 ml wody i przesacza przez oelit. Organiozna faze oddziela sie, suszy nad Na^O^ i odparowuje, otrzymujac produkt po¬ dany w tytule (a). t/# 4_ [4-/p-iii-rzed,butyloaniinokarbonylofenylo/-4--hydroksy-n-butyloJ -1-trójmetylosili- loimidazol. 6,95 & p-/III-rzed.butyloandnokarbonylo/-bromobenzenu rozpuszoza sie w 175 ml te- trahydrofuranu w temperaturze -70°C i w atmosferze azotu, po czym wkrapla sie 20,1 ml (2,7*1) roztworu n-butylolitu w heksanie i po uplywie 30 minut dodaje sie powoli roztwór 5,69 g 4-/3-formylo-n-propylo/-1-trójmetylosililoimidazolu w 10 ml tetrahydrofuranu? Mieszanine po¬ zostawia sie do powolnego ogrzania do temperatury pokojowej, dodaje 20 ml chlorku amonowego, oddziela warstwe organiozna, suszy ja i odparowuje .Otrzymuje sie zwiazek podany w tytule (b), o/# 4-[4-chloro-4-/p-cyjanofenylo/-n-butylo]-1H-imidazol. Roztwór 4,5 g 4-[4-/p-III-rzed. butyloaminokarbonylofenylo/-4-hydroksy-n-butylo]-l-trójmetylosililoimidazolu w 50 ml ohlorku tlonylu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnioa zwrotna w oiagu 1 godziny, po ozym chlo¬ dzi i odparowuje* Pozostalosc miesza sie z chlorkiem metylenu i wodnym roztworem wodorowegla¬ nu sodowego, oddziela faze organiozna, suszy nad Na^SO^ i odparowuje. Otrzymuje sie zwiazek podany w tytule (o).Przyklad II. Chlorowodorek 5-/p-cyjanofenylo/-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,5-a]pirydyny. Roztwór 1,13 g 5-/p-karbamoilofenylo/-5f6,718-tetrahydroimidazofl,5-a|piry¬ dyny i 1,0 ml tlenochlorku fosforu w JO ml ohloroformu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w oiagu 15 godzin, po ozym ohlodzi 1 odparowuje z toluenem. Oleista pozo¬ stalosc rozpuszoza sie w 30 ml ohlorku metylenu, chlodzi do temperatury 0°C i dodaje 30 ml oohlodzonego lodem 50$ roztworu wodorotlenku amonowego. Oddziela sie faze organiczna, suszy, odparowuje i oleista pozostalosc chromatografuje na 20 g krzemionki, eluujao octanem etylu.Otrzymany wolny zwiazek podany w tytule traktuje sie 1,2 ml 3n eterowego roztworu chlorowo¬ doru, otrzymujac podany w tytule chlorowodorek, topniejacy w temperaturze 209 - 210°C.Przyklad III. 5-/p-cyjanofenylo/-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [l,5-a]pirydyna.Mieszanine 85 mg 5-/p-bromofenylo/-5,6,7,8-tetrahydroimidazo Fi,5-a] pirydyny i 74 mg cyjanku miedziawego w 1 ml N,N- azotu, w oiagu 11 godzin, po czym chlodzi, rozciencza 10 ml wody i ekstrahuje ootanem etylu.Organiczne wyciagi suszy sie nad NaJSO^, odparowuje i oleista pozostalosc chromatografuje na zelu krzemionkowym, eluujao ootanem etylu. Otrzymuje sie podany w tytule zwiazek, topniejacy w temperaturze 117 - 118°C.Przyklad IV. 5-/p-cyjanofenylo/-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [i, 5-a] pirydyna.Roztwór 2,01 g 5-/p-formylofenylo/-5f6f7f8-tetrahydroiraidazo [i,5-a]pirydyny i 0,96 g kwasu azotowodorowego w 30 ml benzenu ohlodzi sie od zewnatrz, utrzymujac w temperaturze pokojowej i wkrapla 0,8 ml stezonego kwasu siarkowego, po ozym miesza w ciagu 2 godzin, i zobojetnia.Faze organiczna oddziela sie, suszy nad NaJSO^, odparowuje i oleista pozostalosc chromato- grafuje na zelu krzemionkowym, eluujao octanem etylu. Otrzymuje sie podany w tytule zwiazek.Przyklad V. Chlorowodorek 5-/p-cyjanofenylo/-5-metylotio-5,6,7,8-tetrahydro¬ imidazo [l,5-a]pirydyny. Roztwór dwuizopropyloamidku litu, wytworzony w temperaturze 0°C, w atmosferze azotu, z 0,6 ml (2,5 milimola) i 0,15 g dwuizopropyloaminy w 5 ml bezwodnego te- trahydrofuranu, dodaje sie w temperaturze -78°C do 0,29 g 5-/p-oyjanofenylo/-5,6,7,8-tetra- hydroimidazo fi, 5-a] pirydyny w 10 ml tetrahydrofuranu i miesza w oiagu 30 minut, wkraplajao 0j4 g dwusiarozku dwumetylu. Po uplywie 30 minut przerywa sie chlodzenie, pozwala na ogrza¬ nie sie mieszaniny do temperatury pokojowej, po czym dodaje 10 ml nasyconego roztworu chlor¬ ku amonowego. Po rozdzieleniu warstw, warstwe organiozna plucze sie zimnym In kwasem solnym, faze wodna zobojetnia sie i ekstrahuje octanem etylu. Organiczne wyciagi suszy sie nad Na^sO odparowuje i pozostalosc chromatografuje na zelu krzemionkowym, eluujao 5# roztworem izopro- panolu w octanie etylu. Oleisty produkt rozpuszoza sie w aoetonie, dodaje 0,1 ml 4n eterowego145 348 7 roztworu chlorowodoru i otrzymuje sie podany w tytule zwiazek, topniejacy w temperatu¬ rze 204 - 205°C Przyklad VI. j-Zp-cyjanofenyloZ-J-etokeykarbonylo-S^^fS-tetrahydroimida- zo fi,5-a]pirydyne. Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykla¬ dzie Vt na drodze reakcji 5-Zp-oyjanofenyloZ-5t6i7f8-tetraliydroimidazo R,5-a]piry<*3W « chloromrówczanem etylu.Przyklad VII. 5-Zp-cyjanofenyloZ-5t 6,718-tetrahydroimidazo ^1t5-a] pirydyna.Roztwór 1,65 g 5-Zp-cyjanofenyloZ-5^toksykarbonylo-5f6,7f8-tetrahydroi»idazo [lt5-«] piry¬ dyny w 10 ml metanolu z dodatkiem 0,2 g wodorotlenku sodowego miesza sie w pokojowej tem¬ peraturze w ciagu 3 godzin, po czym dodaje 5 ml 1n kwasu solnego i utrzymuje mieszanine w stanie wrzenia pod chlodnioa zwrotna w ciagu 3 godzin, a nastepnie odparowuje. Pozostalosc miesza sie z woda i z ootanem etylu, oddziela faze organiczna, suszy i odparowuje, otrzy¬ mujac podany w tytule zwiazek.Przyklad VIII. 5-Zp-cyjanofenyloZ-5,6,7,8-tetrahydroimidazo H,5-aJpirydyna.Roztwór 2,13 S 5-Zp-^inofenyloZ-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [i,5-a]pirydyny w 4 ml stezonego kwasu solnego i 10 ml wody ohlodzi sie w kapieli lodowej i powoli dodaje roztwór 0,78 g azotynu sodowego w 2 ml wody. Otrzymany roztwór dodaje sie z wkraplaoza do ochlodzonego lodem roztworu 3,0 g cyjanku miedziawego w 10 ml wody, utrzymujao temperature 30 - 40 C. mieszanine reakcyjna ogrzewa sie nastepnie na lazni parowej w oiagu 1 godziny, po czym chlodzi, doprowadza wartosc pH do 9 i organiczne wyciagi suszy nad NaJSO^. i odparowuje. Po¬ zostalosc chromatografuje sie na zelu krzemionkowym, eluujao octanem etylu i otrzymuje sie podany w tytule zwiazek.Przyklad IX. Roztwór 3,13 g 4- [3-Z4-III-rzed.butyloaminokarbonylofenyloZ- -3-chloropropylo-1J-1-trójfenylometyloimidazolu w 150 ml aoetonitrylu utrzymuje sie w sta¬ nie wrzenia pod chlodnica zwrotna w oiagu 15 godzin, po czym chlodzi, dodaje 150 ml meta¬ nolu 1 ponownie utrzymuje w stanie wrzenia w ciagu 15 godzin, a nastepnie odparowuje do su¬ cha. Pozostalosc miesza sie z eterem 1 woda, oddziela faze eterowa 1 pluoze ja 2 porojaml po 15 ml 1n kwasu solnego. Polaczone wyciagi wodne alkalizuje sie do wartosci pH=6, ekstra¬ huje chlorkiem metylenu, wyciag suszy nad NaJSO., przesacza i odparowuje, otrzymujao pozo¬ stalosc o konsystencji piany barwy bialej. Produkt ten przekrystalizowuje sie z eteru, otrzymujao 1,30 g 5H-5-Z4-III-rzed.butyloaminokarbonylofenyloZ-6,7-dihydropirolo [1,2-0] imi- dazol o temperaturze topnienia 136 - 139°C Stosowany tu produkt wyjsciowy wytwarza sie nastepujaco. aZ Roztwór 6,0 g estru metylowego kwasu 3-ZlH-imidazol-4-iloZ-propionowego i 11 ml trój- etyloaminy w 31 ml dwume tyloformamid u traktuje sie w pokojowej temperaturze i w atmosferze azotu roztworem 9f65 g chlorku trójfenylometylu w 110 ml dwumetylo formamidu i po uplywie 2 godzin wlewa mieszanine na 700 g lodu, odsacza otrzymany Osad i przekrystalizowuje go z eteru. Otrzymuje sie 13t83 g estru metylowego kwasu 3-Zl-trójfenylometyloimidazol-4-iloZ- -propionowego. NMR ZCDCiy t £ = 2,75 (*t4H)f 3,05 (m,3H), 6,5 - 7f5 (m,17H). bZ Do roztworu 8,79 g estru metylowego kwasu 3-Zl-trójfenylometyloimidazol-4-iloZ-pro- pionowego w 175 ml chlorku metylenu dodaje sie w temperaturze -72°C i w atmosferze azotu roztwór 44,4 miliraola wodorku dwuizobutyloglinowego w 29 ml toluenu i po uplywie 5 minut dodaje sie 14 ml metanolu, a nastepnie 90 ml wody. Mieszanine pozostawia sie do ogrzania do temperatury pokojowej, przesacza przez celit, oddziela faze organiczna, suszy ja nad Na^O^ i odparowuje. Oleista pozostalosc o barwie zóltej chromatografuje sie na 280 g krzemionki, przy uzyciu eteru i otrzymuje sie 4,13 g aldehydu 3-Zl-trójfenylometylo- imidazol-4-iloZ-propionowego o konsystencji oleju. IR ZCDCiyt 2830, 2740, 1730 cm"1. oZ Roztwór 25 milimoli n-butylolitu w 10 ml heksanu wkrapla sie w temperaturze -70°C i w atmosferze argonu do roztworu 3,19 g N-III-rzed.butylo-4-bromobenzamidu w 250 ml tetra- hydrofuranu i po uplywie 30 minut dodaje sie powoli roztwór 3,74 g aldehydu 3-Zl-t*6jfeny- lometyloimidazol-4-iloZ-propionowego w 100 ml tetrahydrofuranu, po czym miesza sie w tem¬ peraturze -70°C w ciagu 30 minut, a nastepnie w temperaturze 25°C w ciagu 2,5 godzin. Ha- stepnie dodaje sie nadmiar nasyconego roztworu chlorku amonowego, oddziela warstwe wodna, ekstrahuje ja 2 porcjami po 100 ml chlorku metylenu, polaczone wyciagi suszy nad NaJSO* i6 145 348 odparowuje. Pozostalosc ohromatografuje sie na 220 g krzemionki, przy uzyciu mieszaniny eteru z octanem etylu (5:1) i otrzymuje sie Jako oleisty produkt 4-|3-/4-III-rzed.butylo- andnokarbonylofenylo/-3-hydroksypro-1-ylo] -1-trójfenylornetyloimidazol. IR /CH^lg/t 1660 anT . d/ Roztwór 3,21 g 4- [3-/4-III-rzed.butyloaminokarbonylofenylo/-3-hydrokByprop-1-ylo - -1-trójfenylometyloimidazolu i 1,5 ml chlorku tionylu w 50 ml chlorku metylenu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, po czym ohlodzi, wlewa do 50 ml ochlodzonego lodem roztworu wodoroweglanu sodowego, oddziela faze organiczna, suszy Ja nad NaJSO. i odparowuje. Otrzymuje sie 4-[3V4-IIIrzed.butyloaminokarbonylofenylo/- -3-chloroprop-1-ylo]-1-trójfenylornetyloimidazol o konsystencji piany i barwie bialej.NMR /CDClj/t S 1,45 (St9H), 4,30 (t, J*6,0 Hz, 2H) .Przyklad X. Roztwór 1,25 g 5H-5-/4-III-rzed.butyloaminokarbonylofenylo/-6,7- hydropirolo [l,2-c] imidazolu w 10 ml chlorku tionylu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, po czym ohlodzi i odparowuje. Pozostalosc rozpuszcza sie w 10 ml chloroformu w temperaturze 0°C i powoli dodaje 10 ml ochlodzonego lodem stezone¬ go wodorotlenku amonowego. Oddzielona warstwe wodna ekstrahuje sie 3 porcjami po 20 ml chlo¬ roformu, polaozone wyciagi suszy nad NaJSO., przesaoza i odparowuje. Pozostalosc chromato¬ grafuje sie na 45 g krzemionki, eluujao 5ff roztworem wodorotlenku amonowego w octanie etylu* Oleisty produkt traktuje sie molowym równowaznikiem eterowego roztworu chlorowodoru, otrzy¬ mujac 0,5 g ohlorowodorku 5H-5-/4-cyjanofenylo/-6,7-dihydropirolo fi,2-c] imidazolu o tempe¬ raturze topnienia 227 - 228°C.Przyklad U. Roztwór 1,29 g 5H-5-/4-III-rzed.butyloaminokarbonylofenylo/- -6,7,8,9-tetrahydroimidazo [l,5-a]azepiny w 10 ml chlorku tionylu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, po czym chlodzi i odparowuje* Pozostalosc miesza sie z chlorkiem metylenu i ochlodzonym lodem roztworem wodoroweglanu sodowego, od¬ dziela sie warstwe wodna, ekstrahuje ja 3 porcjami po 15 ml chlorku metylenu, wyoiagi suszy nad NapSO. i odparowuje. Oleista pozostalosc chromatografuje sie na 26 g krzemionki, eluu¬ jao 5% metanolu w ohlorku metylenu. Otrzymany produkt traktuje sie molowym równowaznikiem kwasu fumarowego w etanolu, otrzymujac fumaran 5H-5-/4-cyjanofenyI0/-5,6,7,8-tetrahydroimi- dazo |1,5-al azepiny o temperaturze topnienia 153 - 155 C.Stosowany tu produkt wyjsciowy wytwarza sie z estru etylowego kwasu 5-/1-trójfenylome- tyloimidazol-4-ilo/-n-walerianowego w sposób analogiczny do sposobu wytwarzania 5H-5-/4-III-rzcd.butyloaminokarbonylofenylo/-6,7-dihydropirolo [1,2-c] imidazolu z estru ety¬ lowego kwasu 3-/1-trójfenylometyloimidazol-4-ilo/-propionowego, a ester ten wytwarza sie w sposób nizej opisany. a/ Do roztworu 5,6 ml dwuizopropyloaminy w 150 ml tetrahydrofuranu dodaje sie w tempe¬ raturze -70°C i w atmosferze azotu 14,5 ml 2,5 molarnego n-butylolitu i po uplywie 30 minut wkrapla sie 7,2 ml dwuetylofosfonooctanu etylowego. Po uplywie dalszych 30 minut dodaje sie powoli roztwór 10,09 6 aldehydu 3-/1-trójfenylometyloimidazol-4-ilo/-propionowego w 50 ml tetrahydrofuranu, pozwala na ogrzanie sie mieszaniny do temperatury pokojowej, miesza w ciagu 15 godzin i traktuje nadmiarem nasyconego roztworu chlorku amonowego. Oddzielona war¬ stwe wodna ekstrahuje sie 2 porcjami po 50 ml octanu etylu, polaczone wyoiagi organiozne suszy nad Na^SO^ i odparowuje, otrzymujac 15,35 g oleistej pozostalosci. Produkt ten chro¬ matograf uje sie na 430 g krzemionki, stosujac eter i otrzymuje sie 9,61 g estru etylowego kwasu 4-/1-trójfenylometyloimidazol-4-ilo/buteno-1-karboksylowego-1 o temperaturze topnie¬ nia 86 - 88°C. b/ 9f20 g estru otrzymanego w sposób opisany w poprzednim ustepie rozpuszcza sie w 460 ml bezwodnego etanolu i uwodornia pod cisnieniem atmosferycznym w obecnosci 1,88g 10% palladu na weglu drzewnym. Po uplywie 20 minut odsacza sie katalizator przez celit i prze-* sacz odparowuje. Stala pozostalosc przekrystalizowuje sie z heksanu, otrzymujao 8,64 g estru etylowego kwasu 5-/1-trójfenylometyloimidazol-4-ilo/-n-walerianowego o temperaturze topnienia 84 - 86°C.Przyklad XII. Roztwór 0,21 g chlorowodorku 5-/4-oyj anofenylo/-6-etokeykarbo- nylometylo-5,6,7t8-tetrahydroimidazo |l,5-a]pirydyny w 1,2 ml etanolu z dodatkiem 1,2 ml 1n roztworu wodorotlenku sodowego miesza sie w pokojowej temperaturze w ciagu 15 godzin,145 348 9 po czym odparowuje i pozostalosc rozpuszcza w wodzie. Wodny roztwór ekstrahuje sie octanem etylu, zakwasza wyciag do wartosci pH 2, ponownie ekstrahuje, zobojetnia i odparowuje. Po¬ zostalosc rozciera sie z tetrahydrofuranem, organiczna faze traktuje eterowym roztworem ohlorowodoru i otrzymuje sie 0,12 g 5-/4-oyjanofenylo/-6-karboksymetylo-5f6f7t8-tetrahydro- imidazo [l,5-a] pirydyny o temperaturze topnienia 209 - 211 C.Przyklad XIII. Roztwór 0,80 milimola dwuizopropyloamidku litu, przygotowany z 0,12 ml dwuizopropyloaminy i 0,J2 ml (2,5 milimola) n-butylolitu w 6 ml tetrahydrofuranu w temperaturze 0°C, dodaje sie powoli, w temperaturze -78°C, do roztworu 0,17 g 5-/4-cyjano- fenylo/-5t6,7,8-tetrahydroimidazo [l,5-a] pirydyny w 2 ml te trahydrofuranu. Po uplywie 0,5 go¬ dziny wkrapla sie 0,1 ml bromku benzylu, miesza w ciagu 1 godziny, dodaje 5 ml wody, zakwa¬ sza 1n kwasem solnym, rozciencza 20 ml eteru i rozdziela warstwy. Warstwe wodna zobojetnia sie do wartosci pH 7, ekstrahuje 3 porcjami po 15 ml octanu etylu, wyciagi suszy nad Ba^SO., przesacza i odparowuje. Pienista pozostalosc traktuje sie molowym równowaznikiem eterowego roztworu chlorowodoru, otrzymujao chlorowodorek 5-benzylo-5-/4-cyjanofenylo/-5,6,7,B-tetra- hydroimidazo [1,5-a] pirydyny o temperaturze topnienia 249 - 251°C.Przyklad XIV. W sposób analogiczny do opisanego w poprzednim przykladzie, wy¬ twarza sie chlorowodorek 7-/p-cyjanofenylo/-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,5-8.1 pirydyny o tem¬ peraturze topnienia 253 - 254 C.Przyklad XV. Próbki po 20 mg raoemioznego chlorowodorku 5-/p-cyjanofenylo/- -5t6,7,8-tetrahydroimidazo [1,5-a] pirydyny chromatografuje sie na kolumnie 4,6 x 250 mm z ze¬ lu krzemionkowego zwiazanego beta-oyklodekstryna, eluujao mieszanina 7 : 3 wody z metanolem i stosujac przeplyw 0,8 ml/minute. Oddzielne frakcje odparowuje sie pod zmniejszonym olsnie¬ niem, otrzymujao /-/-5-/p-cyklofenylo/-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,5-aj pirydyne, cL ^5 a s -89,2° oraz /V-5Vp-cyklofenylo/-5,6,7|8-tetrahydroimidazo [1,5-a]pirydyne, d ^ =*85,02°.Oba te zwiazki rozpuszcza sie oddzielnie w acetonie i traktuje 1 równowaznikiem molowym chlorowodoru w eterze, otrzymujao chlorowodorki tych zwiazków. Pierwszy z nich (bezposta¬ ciowy) topnieje w temperaturze 82 - 83°C, a drugi 218 - 220°C.Przyklad XVI. Sposobami analogicznymi do opisanych w powyzszych przykladach, wytwarza sie nastepujace zwiazki: 5-/p-karbamoilofenylo/-5,6,7,8-tetrahydroimidazoflf5-ajpi¬ rydyne o temperaturze topnienia 181 - 183°C, chlorowodorek 5-/p-tolilo/-5,6,7,8-tetrahydro¬ imidazo [l,5-a]pirydyny o temperaturze topnienia 173 - 175°C, chlorowodorek 5-/p-bromofeny- lo/-5,6,7,8-tetrahydroimidazo 11,5-ajpirydyny o temperaturze topnienia 216°C,fumaran 5-/p-for- mylofenylo/-5,6,7,8-tetrahydroimidazo p|f 5-a] pirydyny o temperaturze topnienia 131°C, chloro¬ wodorek 5-/p-oy janofenylo/-5-metylotio-5,6,7,8-te trahydro imidazo [lf5-a] pirydyny o temperatu¬ rze topnienia 204 - 205°C, 5H-5-/4-III-rzed.butyloaminokarbonylofenylo/-6,7-dihydropiro- -10 [l,2-c]imidazo1 o temperaturze topnienia 136 - 139°C, 5H-5-/4-oyjanofenylo/-6,7-dihydro¬ pirolo [l,2-cl imidazo1 o temperaturze topnienia 227 - 228°0, 5H-5-/4-cyjanofenyl0/- -6,7i8,9-tetrahydroimidazo p|f5-a] azepine o temperaturze topnienia 153 - 155°C, 5-/4-cyjano- fenylo/-6-etoksykarbonylometylo-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,5-a]pirydyne o temperaturze top¬ nienia 126 - 127°C, 5-/4-cyjanofenylo/-6-karboksymetylo-5,6,7t8-tetrahydroimidazo [lf5-a]pi- rydyne o temperaturze topnienia 209 - 211°C, chlorowodorek 5-benzylo-5-/4-cyjanofenylo/- -5,6,7t8-tetrahydroimidazo p,5-alpirydyny o temperaturze topnienia 249 - 251°C, chlorowodo¬ rek 7-/p-cyjanofenylo/-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5-a]pirydyny o temperaturze topnie¬ nia 253 - 254°C i fumaran 7-/p-karbamoilofenylo/-5f6,7,8-tetrahydroimidazo Fi,5-a] pirydyny o temperaturze topnienia 193 - 195°C.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych, skondensowanych pochodnych dwupodstawionyeh imidazolu o ogólnym wzorze 1, w którym n oznaoza liczbe 1, 2 lub 3, R^ oznacza grupe cyjanowa, nitrowa, A^-C^/alkilowa, atom wodoru lub chlorowca, grupe aminowa, karbamoilowa, /C^-C./alkilokarba- moilowa, formyIowa lub hydroksyiminome tylowa i Rp oznacza atom wodoru lub grupe /C.-C^/alki- lowa, fenylo-ZC^-C^/alkilowa, karboksy-A^-C^/alkilowa, /C1-C^/alkoksykarbonylo/C1-Ci|/alki- lowa, /Cj-C^/alkilotio, karboksylowa lub /C^-C^/alkoksykarbonylowa, przy czym gdy R^ oznaoza10 145 348 grupe cyjanowa, nitrowa lub /C^-C^/alkilowa, R2 oznacza atom wodoru lub grupe /C^-*^/alki¬ lowa, fenylo-A^-C^/alkilowa, /(^-C^/alkllotio, karboksy-A^-C^/alkilowa albo /(^-C^/alko- ksykarbonylo-ZC.-C^/alkilowa i n oznacza liczbe 2, wówczas podstawnik o wzorze C^H^-R^ znajduje sie przy jednym z atomów wegla w pozycji 6,7,8 albo stereoizomerów, mieszanin ste- reoizomerów albo farmakologicznie dopuszczalnych soli tych zwiazków, znamienny tym, ze cyklizuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym R oznacza atom wodoru lub grupe za¬ bezpieczajaca grupe NH, X2 oznacza grupe ulegajaca odszozepieniu, a n, R^ i R^ maja wyzej podane znaczenie, po czym zwiazek otrzymany w postaci soli ewentualnie przeprowadza sie w wolny zwiazek lub w inna sól i/albo otrzymany wolny zwiazek ewentualnie przeprowadza sie w jego sól i/albo rozdziela ewentualnie otrzymana mieszanine izomerów lub racematów na poje¬ dyncze izomery lub raoematy i/albo otrzymana mieszanine enanojomeryozna, taka jak raoemat, ewentualnie rozdziela sie na izomery optyczne, 2. Sposób wytwarzania nowych, skondensowanych pochodnych dwupodstawionyoh imidazolu o ogólnym wzorze 1a, w którym R^. oznacza grupe cyjanowa, nitrowa lub /C^-C^/alkilowa, a Rp oznacza atom wodoru, grupe /C^-C^/alkilowa, fenylo-ZC^-C^/alkilowa, /C^-C^/alkilotio, kar- boksy-/C1-C/l/alkilowa lub grupe /C^-C^/alkoksykarbonylo-ZC^-C^/alkilowa, jak równiez ste¬ reoizomerów, mieszanin stereoizomerów albo farmakologicznie dopuszczalnych soli tych zwiaz¬ ków, znamienny tym, ze cyklizuje sie w obeonosci zasady zwiazek o wzorze 2a, w którym R. i Rp maja wyzej podane znaczenie, a 1^ oznacza grupe ulegajaca odszozepieniu, po czym zwiazek otrzymany w postaci soli ewentualnie przeprowadza sie w wolny zwiazek lub w inna sól i/albo otrzymany wolny zwiazek, majaoy grupe dajaca sól, ewentualnie przeprowa¬ dza sie w sól i/albo otrzymana mieszanine racemiczna rozdziela sie na pojedyncze enancjomery. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze cyklizuje sie 4-|4-ehlo- ro-4-/p-cyjanofenylo/-n-butylo] -1H-imidazol, wytwarzajac 5-/p-cyjanofenylo/-5,6,7,8-tetra¬ nydroimidazoI1,5-aJpirydyne i zwiazek otrzymany w postaoi soli ewentualnie przeprowadza sie w wolny zwiazek lub w inna sól i/albo otrzymany wolny zwiazek ewentualnie przeprowadza sie w jego sól, i/albo rozdziela ewentualnie otrzymana mieszanine izomerów lub racemat i/albo otrzymana mieszanine enancjomerów, taka jak racemat, ewentualnie rozdziela sie na izomery optyczne, 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 4- [3-/4-III-rzed.butylo- aminokarbonylofenylo/-3-chloropropylo-l/-l-trityloimidazol poddaje sie cyklizacji i otrzy¬ many produkt traktuje sie chlorkiem tionylu, wytwarzajao 5H-5-/4-cyjanofenylo/-6,7-dihydro- pirolo p|f2-c]imidazol, po czym otrzymany zwiazek ewentualnie przeprowadza sie w jego farma¬ kologicznie dopuszozalna sól i/albo otrzymana mieszanine stereoizomerów tego zwiazku roz¬ dziela na poszczególne stereoizomery.145 348 R2\(CH; .1 5 3 II R| Wzór1 ni , % % (CU\ Wzór 1a 1 ^^ S<2 N^N-Ro Wzór 2 CHO 2 N^NH R2 Ri Wzór 2a N^JSI-RÓ 0 R2 Wzór 3a PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL