ITMI940202A1 - Derivati di idroisochinolina - Google Patents

Description

DERIVATI DI IDROISOCHINOLINA"

La presente invenzione si riferisce a derivati di idro isochino lina, a procedimenti per la loro preparazione, e al loro uso in medicina.

La presenza di almeno tre popolazioni di recettori opp ioidi (μ, ζ e k) è attualmente ben accertata e documentata e sembra che siano presenti tutti e tre nel sistema nervoso centrale e periferico di molte specie, conpreso l'uomo (Lord J.A.H. et al, Nature 1977 , 267 , 495) .

L'attivazione di tutti i tre sottotipi di recettore cppioide può portare ad attività antinocicettiva in modelli animali. In particolare, studi con & agoni sti peptiche i hanno indicato che l'attivazione del recettore S produce attività antinocicettiva nei roditori e nei primati, e può indurre analgesia clinica nell'uomo (Yaksh T.L. and Onofrio, B.M. Lancet 1983, 1386) . Alcuni esperimenti suggeriscono che questi analgesici ζ possano anche essere privi dei comuni effetti collaterali associati con l'attivazione dei recettori μ e k (Galligan et al, J.Pharm. Exp. Ther. 1984 , 229 , 641) .

Derivati di ottaidroisochinolina dotati di selettività per il recettore & seno già stati descritti. Tutti i derivati noti sono caratterizzati da sistemi etereo io li bicicli ci condensati all'anello is echi nolini co. Ad esenpio, derivati di ottaidroindolois ochi nolina sono descritti in EP-A-0485636 (20.05.1992, Tbray Ind.; JP-A-4368384 21.12.1992, Toray Ind. ) , mentre derivati di chinolino- e chi nos salino ot tai drois echi noi ine saio descritti in JP-A-6275288 (30.09.1992; Toray Ind. ) . In WO 93/01186 (21.01.93, a nome della Richiedente) sono descritti derivati di indolo-, benzofuro- o chinolinoott ai droi sochino lina .

Caratteristica strutturale canine ai caqposti descritti nei documenti sopra citati è pertanto la presenza di un sistema tetraciclioo condensato.

E· stata ora trovata una nuova classe di derivati triciclici di ot tai dro isochi nolina condensata con eterocicli mcnociclici, caratterizzata da attività agonista o antagcnista selettiva del recettore & . I composti dell'invenzione possano essere pertanto di potenziale utilizzo terapeutico in qualità di analgesici o iimuncmodulanti e/o come agenti cardiovascolari.

Secondo la presente invenzione, vengono fomiti ccrrposti, o loro solvati o loro sali, di formula (I) :

nella

R è C^-Cg alchile lineare o ramificato, C3-C7 cicloalchile , C^-Cg cicloalchilalchile , alchenile, arile, ar alchile o furan-2-il -alchile ; 3⁄4 e R2, che possono essere uguali o diversi, seno ciascuno idrogeno, idrossi, C^-Cg alcossi, preferibilmente metossi, alogeno, SH, Cj-C^-alchiltio, NHRg, NRgRy, NHCCRg, NHSO^g, dove Rg e Ry, uguali o diversi tra loro, seno idrogeno o C^-Cg alchile;

Rg è idrogeno, idrossi o C^-Cg alcossi,preferibilmente metossi;

R4 è un gruppo 0

(R-j^e R2 avendo i significati sopra indicati), un gruppo -C(Z)-Rg, in cui Z è ossigeno o zolfo, mentre Rg è c1-C18-alchile, C^-C-Lg-alcossi o NR9R10, dove Rg e R^g, uguali o diversi tra loro, seno idrogeno, C-^-Cg alchile lineare o ramificato, Cg-C^ cicloalchile, C^-Cg cicloalchilalchile, Cg-Cg alchenile, arile, aralchile o un anello eterociclico e opzionalmente sostituiti o, considerati assieme all'atomo di azoto cui seno legati, formano una catena alchilenica avente da 2 a 5 atomi di carbonio eventualmente interrotta da un atomo di ossigeno o di azoto, oppure un gruppo

11

-N-CZ-:**12

(Rn e R12 avendo gli stessi significati di Rg e R^Q e Z avendo i significati sopra indicati);

Rg è idrogeno, Cg-C^g alchile, C2-Cig alchenile, alogenoalchile, alogeno, oppure è un gruppo

(R^ e Rj avendo i significati sopra indicati);

n è zero oppure 1;

se n è zero, uno di X o Y è NH, ossigeno o zolfo, e l'altro è CH eppure carbonio R^_ o R^-sostituito; se n è 1, allora X e Y seno entrambi azoto, oppure uno dei due è azoto e l'altro è CH oppure carbonio R^- o R^- sosti tu ito.

Quando R è arile, esso è preferibilmente fenile, e quando è aralchile, esso è preferibilmente fenil-Cj-Cg alchile.

Esenpi di R sono metile, etile, cicloprapilmetile, propile e 2-feniletile.

Esenpi di R^ e R2 sono idrossi, metossi, cloro, bromo, fluoro, SH, met iltio, armino, metilamnino, et il armino, dimetilamnino, diet il armino, dii soprop il armino, metilisopropilanmino, acetilamnino, solfonilanmino, in qualsiasi posizione dell'anello.

Esenpi di Rg e R? sono idrogeno, metile, etile, n-propile, isopropile, n-butile.

Esenpi di Rg sono metile, etile, n-propile, isopropile, n-butile, n-pentile, n-eptile, n-undecile, n-tr idee ile, n-eptadecile, metossi, etossi, propossi, isopropossi, esilossi, decilossi, armino, metilamnino, dimetilamnino, diet il armi no.

Esenpi di gruppi R^ sono idrogeno, metile, etile, propile, butile, esile, ottile, dee ile, dodecile, ottadecile, all ile, trifluoranetile, cloro, fenile.

Esenpi di Rg e R10 seno idrogeno, metile, etile, prcpile, isoprcpile, butile, isebutile, pentile, allile, benzile, fenile, pirrolo, furano, piridina.

Esenpi di R,,

I11

-N-CZ-R12

seno acetarnnido, prcpicnaninido, isobutirraimùdo e benzairmido.

Un primo gruppo di oonposti preferiti di formula I è quello in cui n è zero, X è NH e Y è CH o un atemo di carbonio R^- o R^-sost itui to .

Un secondo gruppo di ccrrposti preferiti di formila I è quello in cui n è zero, X è CH o un atomo di carbonio R^- o R^-sostituito e Y è NH.

Un terzo gruppo di ccrrposti preferiti di formula I è quello in cui n è zero, X è un atomo di zolfo o di ossigeno e Y è CH o un atomo di carbonio R^- o R^-sostituito.

Un quarto gruppo di ccrrposti preferiti di formila I è quello in cui n è zero, X è CH o un atomo di carbonio R^- o R^-sost ituito , e Y è un atomo di ossigeno o zolfo.

Un quinto gruppo di ccnposti preferiti di formula I è quello in cui n e l, X è un atomo di azoto e Y è CH o un atomo di carbonio R^_ o R^-so st itili to.

Un sesto gruppo di ccrrposti preferiti di formula I è quello in cui n è 1, X è CH o un atomo di carbonio R^- o Rg-sostituito e Y è un atomo di azoto.

Ccnposti particolarmente preferiti di formula I sono quelli in cui R5 è idrogeno e R4 è un gruppo

Z II

■« 8

dove Rg è un gruppo C-j-Cg alchile, Cj-C4 alcossi o -NRgR-j, essendo Rg o orane sopra definiti.

Composti ancora più particolarmente preferiti seno quelli in cui Rg è un gruppo -NR^R-,e Z è ossigeno.

I ccnposti di formula (I) o i loro sali o solvati seno preferibilmente in forma farmaceuticamente accettabile o sostanzialmente pura. Per forma farmaceuticamente accettabile si intende, tra l'altro, di un livello di purezza farmaceuticamente accettabile, che escluda i normali eccipienti farmaceutici quali diluenti e veicoli, e non comprenda materiale considerato tossico ai normali livelli di dosaggio.

Una forma sostanzialmente pura conterrà generalmente almeno il 50% (con esclusione di normali eccipienti farmaceutici), preferibilmente 75%, più preferibilmente il 90% e ancora più preferibilmente il 95% del coiposto di formula (I)o suo sale o solvato.

Una forma farmaceuticamente accettabile preferita è la forma cristallina, conpresa tale forma in una caposezione farmaceutica. Nel caso di sali o solvati, anche le porzioni iaiiche e solventi aggiuntive devono essere non tossiche.

Esenpi di sali farmaceuticamente accettabili di un caposto di formula (I) ooiprendcno i sali di addizione acida con acidi farmaceutici convenzionali,per eserpio acido maleico, cloridrico,brcmidrico, fosforico, acetico, fumarico, salicilico, citrico, lattico,mandelioo, tartarico, succinico,benzoico,ascorbico e metansolfcnico.

Esenpi di solvati farmaceuticamente accettabili di un coiposto di formula (I) ooiprendcno gli idrati.

I caposti di formula (I) possalo esistere cane isomeri cis o trans,e l'invenzione si estende a entrante tali forme cane pure ai loro singoli enanticmeri e alle loro miscele, conpresi i racemi. L'invenzione fornisce altresì procedimenti per la preparazione dei composti di formula I.

Ccnposti I nei quali n è zero, X è NH e Y è un atemo di carbonio Rg-sostituito, si ottengono secondo l'invenzione mediante ciclizzazione di chetoni di formula II (J. Qrg.Chem. 54, 1442 (1989))con idrazeni di formula III, operando in presenza di zinco metallico in tampone acetico, analogamente a quanto descritto in Khimiya Geterot, Soed. 342-4, 1972; si veda lo schema 1:

Ccnposti I nei quali n è zero, X è NH e Y è un atomo di carbonio R^-sostituito, si ottengono secondo l'invenzione mediante ciclizzazione di bromochetcni di formula IV (ottenibili dai chetoni II per reazione con bromuro rameico in cloroformio, analogamente a quanto descritto in J. Qrg. Chem. 29, 3459 (1964 )) , oon chetoni V in presenza di antncniaca, analogamente a quanto descritto in Can. J. Chem. 48, 1689 (1970) ; si veda lo schema 2

Schema 2

Ccnposti I nei quali n è zero, X è ossigeno e Y è un atono di carbonio R^-sostituito, si ottengono secondo l'invenzione mediante ciclizzazione di chetoni II aon OC-alogenochetoni (preferibilmente 01-clorochetcni) VI, in presenza di basi, analogamente a quanto descritto in J. Org.Chem. 49, 2317 (1984); si veda lo schona 3:

Schema 3

Ccnposti I nei quali n è zero, X è ossigeno e Y è un atomo di carbonio R^- sostituito, si ottengono secondo l'invenzione mediante

ciclizzazione di taromochetoni (IV) con chetoni (V) in etanolo, in presenza di una base (opportunamente etossido di sodio) analogamente a quanto descritto in J. Chem. Scc. Perkin I, 2372, (1972) ; si veda lo schema 4:

Schema 4

Ccnposti I nei quali n è zero, X è zolfo e Y è un atono di carbonio Rg sostituito, si ottengono secondo l'invenzione mediante reazione di fidici!etoni VII (preparabili per ccndensazicne di Claisen da chetoni II ed esteri,di formula R5_<xx>Et; J. Am. Chem. Soc. 67, 1510, 1945) con mercaptani VHI in presenza di acido cloridrico, analogamente a quanto descritto in DE 1.088.507 (C.A.56, 456 (1962)); si veda lo schema 5:

Schema 5

Composti I nei quali n è zero, X è zolfo e Y è un atomo di carbonio R^— sostituito si ottengono secondo l'invenzione mediante reazione di Camere aptoch et cni IX (a loro volta preparatili a partire da bromochetcni IV e H2S in idrossido di potassio (J. Am. Chem. Soc. 107, 4175 (1985)) con alchini X, in solventi dipolari aprati ci (di . preferenza dimetilsolfossido) in presenza di basi forti quali t-butossido di potassio, analogamente a quanto descritto in Chem. Ber. 97, 2109 (1964) ; si veda lo schema 6:

Schema 6

Carrposti I nei quali n è uno, X è un a temo d'azoto e Y è CH si ottengano secondo l'invenzione mediante reazione di idrossimetilenchetcni XI (prepar abili da chetoni II per condensazione con formiato di etile in presenza di una base; Qrq. Synth. Coll. Voi. 4_, 536, 1963) con enamine XII, analogamente a quanto descritto in J. Ind. Chem. Soc. 12, 289 (1935) ; si veda lo schema 7:

Schema 7

Ccirposti I nei quali n è uno e sia X sia Y rappresentano atomi di azoto si ottengalo secondo 1 1 invenzione mediante reazione di 0(-idrossirrminochetcni XIII (prepar ab ili per reazione di chetoni II con isoamilnitrito e t-butossido di potassio; J. Med. Chem. 34, 1715, 1991) con etandiairmine XIV e aromatizz azione dell' intermedio mediante ossidazione in ambiente basico, analogamente a quanto descritto in Chem. Ber. 100 , 555 (1967) ; si veda lo schema 8:

Schema 8

I oemposti di formula I nei quali n è zero, Y è un eteroatarao e X è un atomo di carbonio R^- o Rg-sostituito (o nei quali n è uno, X e Y seno entrambi atomi di azoto e i sostituenti R^ e R^ sono invertiti) si possano ottenere operando secondo schemi perfettamente analoghi a quelli qui sopra illustrati, a partire da chetoni isomeri di formula Ila

a loro volta ottenibili secando quanto descritto in J.Med. Chem. 35, 48 (1992).

Infine, rientrano nei procedimenti dell'invenzione anche le conversicri di gruppi sostituenti in altri gruppi sostituenti, effettuate secondo metodi di per sè noti, su ccrrposti finali I: per esempio la demetilazicne di gruppi metossi a gruppi idrossi, o 11alchilazione di questi ultimi o di gruppi SH o NH,e simili.

Cane sopra citato, i conposti di formula (I) esistono in più di una forma stereoisomera e il processo dell'invenzione produce loro miscele.

I singoli isomeri possono essere ottenuti dagli intermedi enantiomerreamente puri.

Le singole forme dei ccnposti di formula (I) possono essere separate l'una dall'altra per risoluzione usando un acido otticamente attivo quale acido tartarico o acido 0,0'-di-p-toluoiltartarico. Alternativamente, i singoli enanticrrteri possalo essere preparati per sintesi asimmetrica.

X ccrrposti di formula (I) possono essere convertiti nei loro sali di addizione acida farmaceuticamente accettabili mediante reazione con gli opportuni acidi organici o minerali.

I solvati dei composti di formula (I) possono essere formati per cristallizzazione o ricristallizzazione da un approprietto solvente. Per esenpio, gli idrati possono essere formati per cristallizzazione o ricristallizzazione da soluzioni acquose o soluzioni in solventi organici contenenti acqua.

Anche i sali o i solvati dei corposii di formula (I) che non seno farmaceuticamente accettabili possono essere utili cane intermedi nella produzione di sali o solvati farmaceuticamente accettabili. Di conseguenza, tali sali o solvati fanno anch'essi parte di questa invenzione.

L'attività dei canposti di formula (I) nei test standard indica che sano di potenziale utilità terapeutica nel trattamento del dolore, per la prevenzione del rigetto nel trapianto di organi e "skin grafts" e, in generale, per il trattamento di condizioni patologiche che possono essere curate o alleviate da agonisti o antagonisti del recettore eppioide C.

Di conseguenza, la presente invenzione fornisce anche un ccnposto di formula (I), o un suo sale o solvato farmaceuticamente accettabile, per uso come sostanza terapeuticamente attiva.

La presente invenzione fornisce inoltre una composizione farmaceutica che cctrprende un ccnposto di formula (I), o un suo sale o solvato farmaceuticamente accettabile, e un veicolo farmaceuticamente accettabile

La presente invenzione fornisce anche l'uso di un carposto di formula (I), o un suo sale o soIvate farmaceuticamente accettabile, nella fabbricazione di un medicamento per il trattamento del dolore, per la prevenzione del rigetto nel trapianto di organi e "skin grafts" e, in generale, per il trattamento di condizioni patologiche che possono essere curate o alleviate da agonisti o antagonisti del recettore oppioide£.

Tale medicamento, e una catposizione di questa invenzione, possono essere preparati per miscela di un conposto dell'invenzione con un opportuno veicolo. Esso può contenere un diluente, legante, riempitivo, disintegrante, agente aromatizzante, agente colorante, lubrificante o conservante in modo convenzionale.

Questi eccipienti convenzionali possono essere inpiegati per esempio nella preparazione di oonposizicni di agenti noti.

Preferibilmente, una cenposizione farmaceutica dell'invenzione è in una forma di dosaggio unitario e in ima forma adatta per l'uso nel carpo medico o veterinario. Per esempio, tali preparazioni possono essere in forma confezionata acconpagnata da istruzioni scritte o starpate per uso come agente nel trattamento del dolore, cane agente imnunomodulante e/o immunesoppre ssivo e, più in generale, come agente agonista o antagonista del recettore oppioide & .

L'intervallo di dosaggio adatto per i ccnposti dell'invenzione dipende dal corposto che sarà impiegato e dalle condizioni del paziente. Esso dipenderà anche, tra 1'altro, dalla relazione tra la potenza e 11assorbimento e dalla frequenza e dalla via di sonministraziane.

Il ccnposto o la ccnposizione dell'invenzione possono essere formulati per qualsiasi via di sontninistrazicne, e preferibilmente sono in forma di dosaggio unitaria o in una forma tale che un paziente umano possa autosorminastrarsela in un singolo dosaggio. Vantaggiosamente, la composizione è adatta per la scarministrazione orale, rettale, topica, parenterale,endovenosa o intramuscolare. Le preparazioni possalo essere formulate per dare un lento rilascio del principio attivo.

Le oonposizicni possono essere, per esempio, sotto forma di compresse, capsule, bustine, fiale, polveri, granuli, pastiglie, polveri ricostiturbili, o preparazioni liquide, per esempio soluzioni o sospensioni,o supposte.

Le corposizioni, per esenpio quelle adatte per la scmninistrazione orale, possono contenere eccipienti convenzionali quali agenti leganti, per esenpio sciroppo, acacia, gelatina, sorbitolo, adragante, o polivinilpirrolidone; riempitivi, per esenpio lattosio, zucchero, amido di mais, fosfato di calcio, sorbitolo o glieina; lubrificanti per cenpressicne, per esempio stearato di magnesio; disintegranti, per esenpio amido, polivinilpirrolidone, amido sodio glicolato o cellulosa microcristallina; o agenti indurenti farmaceuticamente accettabili quali sodio laurilsolfato.

Le cesposizioni solide possono essere ottenute con metodi convenzionali di miscelazione, riempimento, coirpressiaie o simili. Possono essere usate ripetute operazioni di miscelazione per distribuire il principio attivo in quelle oonposizicni che impiegano grandi quantità di riempitivi.Quando la oonposizicne è sotto forma di compressa, polvere o pastiglia,può essere usato qualsiasi veicolo adatto per la formulazione di ccnposizicni farmaceutiche solide, per esenpio stearato di magnesio, amido, glucosio, lattosio, saccarosio, farina di riso e gesso. Le compresse possono essere rivestite secando metodi noti nella normale pratica farmaceutica, in particolare oon rivestimenti gastroresistenti. Le ccnposizicni possono anche essere sotto forma di capsula da deglutire, per esempio di gelatina contenente il ccnposto, se desiderato con un veicolo o altri eccipienti.

Le corposizioni liquide per la somministrazione orale possono essere sotto forma, per esenpio, di emulsioni, sciroppi o elisir, o possono essere presentate cane prodotto secco da ricostituire con acqua o altro veicolo opportuno prima dell'uso. Tali ccnposizicni liquide possono contenere additivi convenzionali quali agenti sospendenti, per esempio sorbitolo, sciroppo,metilcellulosa, gelatina, idrossietilcellulosa, carbossimetilcellulosa, gel di sbearato di alluminio, grassi commestibili idrogenati; agenti emulsionanti,per esempio lecitina, sorbitan mcnooleato, o gonna acacia; veicoli acquosi o non acquosi, che comprendono oli conrnestibili, per esenpio, olio di mandorle, olio di cocco frazionato, esteri oleosi, per esempio, esteri di glicerina, o glicol propilenico, o alcol etilico, glicerina, acqua o soluzione fisiologica; conservanti, per esenpio p-idrossibenzoato di metile o di propile o acido sorbico; e, se desiderato, convenzionali agenti aromatizzanti o coloranti.

I composti di questa invenzione possono anche essere samninistrati attraverso una via non orale. Secondo la consueta procedura farmaceutica, le corposizioni possono essere formulate, per esempio per la somministrazione rettale, come supposta. Esse possono anche essere formulate, per la presentazione sotto forma iniettabile, in una soluzione acquosa o non acquosa, sospensione o emulsione in un liquido farmaceuticamente accettabile,per esempio acqua sterile apirogena o olio accettabile per sorministraziane parenterale o una miscela di liquidi. Il liquido può contenere agenti batteriostatici, antiossidanti o altri conservanti, tamponi o soluti per rendere la soluzione isotcnica con il sangue,agenti ispessenti,agenti sospendenti o altri additivi farmaceuticamente accettabili. Tali forme saranno presentate sotto forma di dosaggio unitario quali fiale o dispositivi per iniezione monouso o in forme multidosaggio quali flaconi, dai quali può essere prelevata 1'appropriata dose, o una forma solida o concentrata che può essere usata per preparare una formulazione iniettabile.

Cerne citato in precedenza, la dose efficace di composto dipende dal particolare composto impiegato, dalle condizioni del paziente e dalla frequenza e via di semninistrazione. Una dose unitaria generalmente conterrà da 20 a 1000 mg e preferibilmente conterrà da 30 a 500mg, in particolare 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 o 500 mg.La composizione può essere somministrata una o più volte al giorno, per esempio 2, 3 o 4 volte al giorno,e la dose totale giornaliera per un adulto di 70 kg normalmente sarà nell'intervallo da 100 a 3000 mg. Alternativamente, la dose unitaria conterrà da 2 a 20 mg di principio attivo e sarà somministrata in dosi multiple, se desiderato, per dare la dose giornaliera di cui sopra.

Con i calpesti dell'invenzione, quando s crimini strati secondo l'invenzione non seno previsti effetti tossicologici inaccettabili.

La presente invenzione fornisce anche un metodo per il trattamento e/o profilassi del dolore e di fenomeni di rigetto di trapianti e "skin grafts" in marmiferi, particolarmente negli esseri umani, che comprende la sorrminis trazione al marmifero che abbia la necessità di un tale trattamento e/o profilassi di una quantità efficace di un carposto di formula (I) o di un suo sale o solvato farmaceuticamente accettabile.

I canposti di questa invenzione e le loro preparazioni seno illustrati nei seguenti Esempi.

PREPARAZIONE 1

N,N-Dietil-3^ossobutirramnicie

40 g (0.31 noli) di acetoacetato di etile si miscelano in una apparecchi atura di Parr con 24 g (0.33 noli) di dietilanmina e vengono scaldati a 150 eC per 10 minuti. Il grezzo risultante viene distillato, si recuperano le frazioni a p.e. - 115-120 eC / 9 itntìg ottenendo 32 g del prodotto desiderato.

C8H15N32

IR (film): 2980, 1725, 1640, 1590 cm-1.

N.M.R. 80 MHz (CDCLj): S 3. 6-3.1 (m, 6H); 2.2 (s, 3H) , 1.1 (dt, 6H). PREPARAZIONE 2

N , N-Dietil -2 -f enilidrazono-3-osscbutirr anmide

(canposto di formula generale III)

15.7 g (0.1 moli) di Ν,Ν-diet il -3-osscbutirr amnide vengono miscelati con una soluzione di 12 g (0.14 moli) di acetato di sodio, 20 mi di acqua e 75 mi di etanolo. La miscela risultante viene portata a 10 ’C e quindi vengano aggiunti sotto agitazione 0.1 moli di cloruro di fenildiazcnio preparato di fresco come descritto in Organic Reactions, 10, 32-33, (1951-1959). Il solido che precipita viene filtratto ed essiccato sotto vuoto fino a peso costante ottenendo 22.6 g del prodotto desiderato. P.f. = 63-65 °C.

IR (film) : 2970, 1720, 1620, 1605, 1560, 1245 cm'1.

N.M.R. 300 MHz (CDC13) : ζ 9.3 (s, IH) ; 7.4-7.2 (m, 5H) ; 3.6 (q, 2H) ; 3.2 (q, 2H) ; 2.5 (s, 3H) ; 1.35 (t, 3H) ; 1.2 (t, 3H) .

MS (TSP) m/z - 262.1 (MH+).

PREPARAZIONE 3

N,N-Dipropil-3-osscbutirramnide

Si procede cane descritto nella preparazione 1 usando 43.4 g (43.3 moli) di acetoacetato di etile e 33.7 g (43.3 moli) di diprcpilanraina. Il grezzo risultante viene distillato, si recuperano le frazioni a p.e. -86-89 °C / 0.8 ntrHg ottenendo 44.3 g del prodotto desiderato.

C10H19NO2

I.R. (film): 2980, 1725, 1640, 1590 cm-1.

N.M.R. 80 MHz (CDC13): & 3.45 (s, 2H), 3.4-2.9 (m, 4H), 2.3 (s, 3H), 1.7-1.2 (m, 4H), 0.9-0.6 (t, 6H).

MS (TSP)m/z - 186.3 (MH+)

PREPARAZIONE 4

N,N-Dipropil-2-fenilidrazcno-3-osscbutirranniide

(cxxnposto di formula generale III)

Si procede carne descritto nella preparazione 2 usando 18.5 g (0.1 moli) di N,N-diprcpil-3-ossobutirranmide, 12 g (0.146 moli) di acetato di sodio, 20 mi di acqua, 75 mi di etanolo e una soluzione di 0.1 moli di cloruro di fenildiazonio preparata di fresco. Il solido che precipita viene filtrato ed essiccato sotto vuoto fino a peso costante ottenendo 4.2 g del prodotto desiderato. P.f . - 79-80 eC.

C16H23N3°2

I.R. (KBr) : 2970, 1670, 1610, 1495 αη-1

N.M.R. 300 MHz (CDd3): € 7.3 (s, IH), 7. 4-7.0 (m, 5H), 3. 5-3.1 (st, 4H), 2.5 (s, 3H), 1.75-1.5 (m, 4H) , 1.0 (t, 3H), 0.75 (t, 3H).

MS (TSP) m/z - 290.4 (Mtf*)

PREPARAZIONE 5

Acetoacetato di isobutile

30 mi di acetoacetato di etile vengono sciolti in 350 mi di alcol isobutilioo . Alla miscela viene aggiunto acido p-toluensolfcnico in quantità' catalitica quindi la soluzione risultante viene scaldata a riflusso per 18 h. Il solvente in eccesso viene evaporato sotto vuoto ed il residuo sciolto in etere etilico. La soluzione eterea si lava una volta con una soluzione satura di bicarbonato di sodio. La fase organica viene separata, anidrificata su sodio solfato ed il solvente evaporato sotto vuoto. Il grezzo risultante viene distillato; si recuperano le frazioni a p.e. - 66-68 °C / 4 mnHg ottenendo 18.8 g del prodotto desiderato.

3⁄4H14°3

MS (TSP)m/z - 159.3 (MH+)

PREPARAZIONE 6

2-Fenilidrazcno-3-o ss obu tirrato di isobutile

(oonposto di formula generale III)

Si procede cane descritto nella preparazione 2 usando 15.8 g (0.1 moli) di acetoacetato di iscbutile, 12 g (0.146 moli) di acetato di sodio, 20 mi di acqua, 75 mi di etanolo e una soluzione di 0.1 moli di cloruro di fenildiazcnio preparata di fresco. Si ottengono 23.1 g del prodotto desiderato. P.f. - 45-50 °C.

C14H18N2°3

I.R. (KBr): 2970, 1690, 1600, 1530 cnf1

N.M.R. 300 MHz (CDC13): S 10-9.2 (bs, IH), 7.4-7.1 (m, 5H), 4.1 (d, 4H), 2.5 (s,3H), 1.75-1.5 (m, 4H), 1.0 (t, 3H), 0.75 (t, 3H).

MS (TSP)m/z - 263.3 (MH+)

PREPARAZIONE 7

N-Benzil-3-osscbutirraiimide

Ad una soluzione in toluene (20 mi) di 5.5 mi (0.05 moli) di benzilammina si gocciolano 9 mi (0.05 moli) di dichetene 50% in acetone. La temperatura sale fino a 70 °C. La soluzione risultante si scalda a riflusso rimuovendo 1'acetone che si forma. Dopo 2 h il solvente viene evaporato sotto vuoto ed il residuo triturato con etere etilico. Il solido risultante viene filtrato ottenendo 7.5 g del prodotto desiderato.P.f.84-86 “C.

C11H13N02

I.R. (KBr): 3250, 3080, 1720, 1645 cm-1

PREPARAZIONE 8

N-Ben2Ìl-2-fenilidrazCTìo-3-ossobutirraimiide

(conposto di formula generale III)

7.27 g (0.038 moli) di N-benzil-3-ossobutirramnide vengono miscelati con una soluzione di 5.32 g (0.133 moli) di NaOH in 58 mi di acqua. La miscela risultante viene portata a 0 °C e, mantenendo la temperatura costante, vengono aggiunti sotto agitazione 0.040 moli di cloruro di fenildiazenio preparato di fresco cane descritto in Organic Reactions, 10, 32-33, (1951-1959) . Il grezzo ottenuto viene cristallizzato da MeCH ottenendo 9 g del prodotto desiderato. P.f. - 101-103 °C.

C17H17N33⁄4

I.R. (KBr): 3300, 1650, 1510, 1245 cm-1

PREPARAZIONE 9

1- (3-ossobutirril )pirro ladina

Si procede cane descritto nella preparazione 7 usando 4.2 mi (0.05 moli) di pirro li dina, 9 mi (0.05 moli) di die hetene 50% in acetone e 20 mi di toluene. Il residuo dopo evaporazione viene purificato mediante cromatografia su gel di silice (eluente: EtOAc/MeOH da 0% a 1%) ottenendo 7.6 g del prodotto desiderato come olio brunastro.

C8H13NO2

I.R. (film): 2980, 2880, 1725, 1645 cm"1

MS (TSP) m/z - 156 (MH+)

PREPARAZIONE 10

1- ( 2-f enilidrazcno-3-ossobutirril )pirrolidina

(Ccrposto di formula generale III)

7.6 g (0.049 moli) di 1-(3-ossobutirril)pirrolidina vengono miscelati con una soluzione di 6.86 g (0.17 moli) di NaCH in 75 mi di acqua. La miscela risultante viene portata a 0 °C e, mantenendo la temperatura costante, vengono aggiunti sotto agitazione 0.051 moli di cloruro di fenildiazonio preparato di fresco cane descritto in Organic Reactions, 10, 32-33, (1951-1959). Il grezzo ottenuto viene purificato mediante cromatografia su gel di silice eluendo con EtjO. Si ottengono 8 g. del prodotto desiderato (purezza 70-80%-TLC) che viene usato t.q. per la reazione successiva senza ulteriori purificazioni.

PREPARAZIONE 11

N-Fenil-2-fenilidrazcno-3-osscbutirrannu.de

(composto di formula generale III)

La reazione viene condotta cane descritto nella preparazione 10 usando 4.5 g (25.4 limoli) di acetoaoetanilide, 3.46 g (89 limoli) di NaCH sciolti in 45 mi di 1^0 e 93 nmoli di cloruro di fenildiazonio preparato di fresco. Il grezzo ottenuto viene cristallizzato da EtCK, ottenendo 3.4 g del prodotto desiderato.P.f. - 96-97 °C

C16H15N3°2

I.R. (KBr) : 3080, 1675, 1600, 1520 cm"1

MS (TSP) m/z - 282.2 (MH+)

ESEMPIO 1

(±) -trans^-Dietilanminocarbcnil-G-etil-Sa- ( 3-metossifenil)-3-metil-4 , 4a , 5 , 6 , 7 , 8 , 8a , 9-ott aidro-lH-pirrolo [ 2 , 3-q] isochinolina

1.6 g {4.9 irinoli) di ( ± ) -trans-2-etil-4a- { 3-metossif enil ) -6-osso-4a,5,6,7,8,8a-decaidroisochinolina clor idrato (J. Org. Chem. , 54, 1442, 1989) e 1.54 g (5.8 limoli) di N,N-dietil-2-fenilidrazono-3-osscbutirranmide vengono sciolti in una miscela ccnposta da 5 mi di acido acetico glaciale e 483 mg (5.8 limoli) di acetato di sodio. La soluzione risultante viene scaldata a 60 eC e si aggiungono a piccole porzioni, in atmosfera di N2/ 1.47 g (22.5 limoli) di Zn in polvere. La miscela viene portata a riflusso per 2 h, raffreddata a temperatura ambiente, decantata ed i sali lavati con piccole porzioni di acido acetico. Le soluzioni riunite vengono basificate a pH 8 ed estratte piu1 volte con acetato di etile. Gli estratti organici riuniti vengano anidrificati su sodio solfato ed evaporati sotto vuoto. Il residuo viene purificato oon cromatografia flash (eluente: AcQEt/MeOH/NH^CH conc.

90:10:1; Rf - 0.25) , ottenendo 1.4 g del prodotto desiderato. P.f. (HC1) - 247 °C dee. C26H37N302

I.R. (KBr) (cloridrato) : 3410, 3200, 2920, 2500, 1600, 1580 cm-1.

N.M.R. 80 MHz (CDC13) : ζ 7.3 (s, IH) , 7. 2-6. 6 (m, 4H) , 3.7 (s, 3H) , 3. 6-2.0 (m, 20H) , 1.95 (s,3H) , 1.2-0. 9 (m, 6H) .

MS (TSP) m/z - 424.2 (MH+)

ESEMPIO 2

( ± ) -trans-2-Dietilanminocarbonil-6-etil-8a-( 3-idrossifenil ) -3-metil-4,4a, 5, 6,7,8,8a, 9-ottaidro-lH-pirrolo[2 , 3-q] isochinolina

1.89 mi (20.2 nmoli) di tribronuro di boro vengono sciolti in 40 mi di cloroformio anidro in atmosfera inerte per azoto. Si aggiungono, a tenper atura ambiente, 1.43 g (3.37 limoli) di (±)-trans-2-diet il anminocartxn il-6-et il-8a- ( 3 -metossif enil ) -3 -metil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-ottaidro-lH-pirrolo[2,3-g]isochinolina sciolti in 15 mi di cloroformio anidro. Dopo 2 h la soluzione viene versata in 200 g di ghiaccio contenente 20 mi di NH^CH cono. , si agita per 4 h e si separano le fasi. Gli estratti organici riuniti vengono anidrificati su sodio solfato ed evaporati sotto vuoto. Il residuo viene purificato con cromatografia flash (eluente: AcQEt/MeOH/NH^CH cono. 80:20:2) , ottenendo 1.4 g del prodotto desiderato. P.f. 221-223 eC.

C25H35N3°2

I.R. (KBr) : 3500, 2940, 1575, 1300 cm"1.

N.M.R. 300 MHz (DMS0-dg) : £* 10.25 (s, IH) , 8.55 (s, IH) , 7. 0-6. 8 (m, 3H) , 6.45 (d, IH) , 2.85-1.85 (m, 20H) , 1.95 (s, 3H) , 1.0 (dt, 6H) .

MS (TSP) m/z - 410.2 (MH+)

ESEMPIO 3

( ±)-trans-6-Etil-2-etossicarfacn.il -3-metil-8a- (3-metossifenil )-4,4a,5,6,7t8,ea,9-ottaidro-lH-pirrolo[2,3-q]isoGhinolina

800 mg (2.47 irmeli) di ( ±)-trans-2-etil—4a-( 3-metossifenil )-6-o ss o-4,4a,5,6,7,8,8a-decaidroisochinolina cloridrato e 868 mg (3.7 irmoli) di 2-fenilidrazcno-3-ossobutirrato di etile [Qrganic Reactions, Voi. 10, Wiley, (1951-1959) ] vengano sciolti in una miscela composta da 3 mi di acido acetico glaciale e 345 mg (4.2 mmoli) di acetato di sodio. La soluzione risultante viene portata a 60 °C. Si aggiungono quindi a piccole porzioni e in atmosfera di N2, 743 mg (il. 3 nrioli) di Zn in polvere. La miscela viene quindi trattata come descritto nell' esempio 1. Il residuo viene purificato con cromatografia flash (eluente: AoCKt/MeOH/NH4OH conc. 94:5:0.5; Rf = 0.3) , ottenendo 620 mg del prodotto desiderato.

C24H32N2°3

I.R. (KBr) : 3300, 2915, 1680, 1600, 1445 αιΓ1

N.M.R. 300 MHz (DMSO-dg) : 6 10.8 (s, IH) , 7.2-6. 6 (m, 4H) , 4.1 (q, 2H) , 3.65 (s, 3H) , 3. 1-2. 2 (m, 11H) , 2.1 (s, 3H) , 1.7 (d, 2H) , l.l(t, 3H) , O.95 (t, 3H) .

MS (TSP) m/z . 397.2 (MH+)

ESEMPIO 4

(±)-trans-6-Etil-2-etossicarbcnil-8a-( 3-idrossifenil ) -3-metil-4.4a,5,6,7,8,8at9 -ott aidro-lH-pirrolo [ 2 , 3-g ] isochinolina

620 mg (1.5 rmoli) di ( ± ) -trans-6-etil-2-etossicarbcnil-8a-( 3-metossifenil ) -3-metil-4 , 4a, 5 , 6 , 7 , 8 , 8a , 9-ottaidro-lH-pirrolo [2,3-g ] isochinolina vengano trattati con 0.84 mi (9.0 limoli) di tribrcmiro di boro come descritto nell'esenpio 2. Il residuo viene purificato ccn cromatografia flash (eluente: AcOEt/MeOH/NH^CH cono.80:20:2), ottenendo 120 mg del prodotto desiderato. P.f. 195-197 °C.

C23H30N2°3

I.R. (KBr): 3300, 2920, 1690, 1440 cm-1.

N.M.R. 300 MHz (DMSO-dg): ζ 10.8 (s, IH), 9.1 (s, IH), 7. 1-6. 4 (m, 3H), 4.1 (q, 2H), 3.45-1.75 (m, 14H), 2.1 (s, 3H), 1.2 (t, 3H) , 1.0 (t, 3H) .

MS (TSP) m/z - 383.1 (MH+)

ESEMPIO 5

( ±)-trans-2-Dipropilanminocarbonil-6-etil-3-metil-8a- (3-metossif enil )-4t4a,5,6,7,8,8at9-ottaidro-lH-pirrolo[2,3-q]isochinolina cloridrato Si procede cane descritto nell' esempio 1 usando 0.7 g (2.16 limoli) di P.f. 151-153 °C.

C27H39N3°2

I.R. (KBr) : 3150, 2970, 1590, 1450 cnT1

N.M.R. 300 MHz (DMSO-dg) : £ 10.2 (s, IH) , 9.1 <s, IH) , 7. 2-6. 4 {m, 4H) , 3. 5-1. 8 (m, 17H) , 1.9 (s, 3H) , 1.6-1. 4 (m, 4H) , 1.0 (t, 3H) , 0.8 (t, 6H) .

MS (TSP) m/z - 438.4 (MH+)

E3MPIO 7

( ± ) -trans-2- ( i-Butoss ic aifacn il ) -6-etil-3-niet il-8a- ( 3-metossif enil ) -4,43,5.6,7,8,83,9→3^3ίάΓθ-1Η-ρίΓΓο1ο[2,3-^]ί5θο1ιΐηο1ίη3 cloridrato Si procede cane descritto nell' esempio 1 usando 0.7 g (2.16 nmoli) di ( ± ) -trans-2-et il-4a- ( 3-metossifenil ) -1 , 2 , 3 , 4 , 4a , 5 , 6 , 7 , 8 , 8a-6-osso-decaidroisochinolina cloridrato, 0.567 g (2.16 mrnoli) 2-fenilidrazone-3-ossobutirrato di isobutile, 0.21 g (2.6 irmoli) di acetato di sodio, 0.65 g (10 nmoli) di Zn in polvere e 2.5 mi di acido acetico glaciale. Il residuo viene purificato con cromatografia flash (eluente: AcOEt /MeCH /NH40H conc. 90:10:1.5; Rf = 0.27) , ottenendo un residuo che viene sciolto in AcCEt e trattato ccn Et20/HCl. Il solido che si forma viene filtrato, lavato con AcCEt e asciugato, ottenendo 0.56 g del prodotto desiderato. P.f. - 230 °C dee.

C26H36N2°3*HC1

I.R. (KBr): 3400, 2970, 1670, 1600 enf1

N.M.R. 300 MHz (CDCL3): S 9.7 (bs, IH), 8.4 (s, IH), 7. 3-6. 6 (m, 4H), 4.0 (d, 2H), 3.8 (s, 3H), 3. 6-2. 5 (m, 13H), 2.2 (s, 3H), 2. 1-1. 4 (m, 4H), 1.0 (d, 6H).

{2.9 mnoli) di ( ± ) -trans-2-metil-4a- ( 3-metossifenil ) -7-osso-1,2 ,3 ,4,43,5,6, 7, 8 , 8a-decaidroisochinolina clor idrato (J. Med. Chem. , 35, 48, 1992) , 0.9 g (3.5 rnrnoli) di N,N-dietil-2-fenilidrazono-3-osscfoutirranmide , 5 mi di acido acetico glaciale, 0.28 g (3.5 mnoli) di acetato di sodio e 0.87 g (13.34 limoli) di Zn in polvere. Il grezzo di reazicne viene purificato con cromatografia flash (eluente: CH2C12 /MeCH /NH4CH conc. 86:10:0.6; Rf - 0.27) , ottenendo 0.2 g del prodotto desiderato. P.f. - 153-155 °C

C25H35N3°2

I.R. (KBr): 3250, 2920, 1605, 1580 ero-1.

N.M.R. 300 MHz (CDCLj): £ 8.2 (s, IH), 7.1-6.6 (m, 4H), 3.7 (s, 3H), 3.6-1.95 (m, 15H), 2.3 (s, 3H), 1.9 (s, 3H), 1.1 (t, 6H).

MS (TSP)m/z - 410.5 (MS*)

ESEMPIO 12

(±)-trans-2-Dietilannu.nocarhonil-3,7-dimetil—4a-(3-idrossifenil)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-ottaidro-lH-pirrolo[3,2-g]isochinolina

La reazione viene condotta come descritto nell1 esenpio 2 usando 0.29 g (0.71 mnoli) di (±)-trans-2-dietilanminocaibcnil-3,7-dimetil-4a-(3-inetossifenil)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-ottaidro-IH-pirrolo[3,2-g]isochinolina, O.4 mi (4.26 mnoli) di trihromuro di boro e 10 mi di cloroformio anidro. Il residuo viene purificato ccn cromatografia flash (eluente: CHjCl^/MeCH/N^CH conc. 82:12:0.8). Il solido ottenuto viene stemperato con una miscela di acetone/MeOH 3:2 ottenendo 0.14 g del prodotto desiderato. P.f. 235-238eC.

C24H33N3°2

( ± ) -trans-2-etil-4a- ( 3-metossif enil ) -6-osso-l , 2 , 3 , 4 , 4a , 5 , 6 , 7 , 8 , 8adecaidroisochinolina c loridrato , 0.625 g (2.16 nmoli) di N , N— diprcpil-2— feni lidrazono 3-ossobutirrairmide, 0.21 g (2.6 nmoli) di acetato di sodio, 0.65 g (10 nmoli) di Zn in polvere e 2.5 mi di acido acetico glaciale. Il residuo viene purificato con cromatografia flash (eluente: AcOEt/MeOH/NH4CH conc. 90:10:1.5; Rf - 0.3) . Il prodotto ottenuto viene sciolto in Et20 e trattato con Et^O/HCl . Il solido che si forma viene trattato a caldo con una miscela di AcQEt/Acetaie - 9:1. Dopo raffreddamento il solido viene filtrato ottenendo 0.65 g del prodotto desiderato. P.f. - 250 °C dee.

C28H41N3°2 *

I.R. (KBr) : 3400, 3210, 2970, 1600, 1580 cm -1

N.M.R. 300 MHz (CDCl-j) : ζ 12 (bs, IH) , 8.5 (s, IH) , 7. 4-6. 6 (m, 4H) , 3. 8-2. 5 (m, 17H) , 2.0 (s, 3H) , 1. 8-1.3 (m, 10H) , 0.9 (t, 6H) .

MS (TSP) m/z (base libera)- 452.7 (MH*)

ESEMPIO 6

(±)-trans-2-Dipropilanminc>carb<xiil-6-etil-8a- ( 3-idrossifenil ) -3-metil-4 , 4a , 5 , 6 , 7 , 8 , 8a , 9-ott aidro-lH-pirrolo[ 2 , 3-cr] isochinolina

Si precede cane descritto nell 1 esenpio 2 usando 0.56 g (1.15 limoli) di ( ± ) -trans-2-diprcp ilanminocarbai il-6-et il-8a- ( 3 -metossif en il ) -3-met il-4 , 4a , 5, 6 , 7 , 8 , 8a , 9-ott ai dro-lH-pirrolo [ 2 , 3-g] isochinolina clor idrato, 0.65 mi (7 nmoli) di trihromuro di boro e 20 mi di cloroformio anidro. Il grezzo della reazione viene purificato con cromatografia flash (eluente: AcGEJt/MeCH/NH^CH conc. 75:25:2.5). Il residuo viene cristallizzato da acetone ottenendo 0.075 g del prodotto desiderato.

cromatografia flash (eluente: AcQBt/MeOH/NH^CH conc. 90:10:1; Rf = 0.27) , ottenendo 2.1 g del prodotto desiderato. P.f. (HCL) - 250 °C dee.

C25H35N3°2

1.R. (KBr) (cloridrato) : 3410 , 3200 , 2915, 2510, 1605, 1580 αιΓ^.

ESEMPIO 10

( ± ) -trans-2-Dietilairminocarfacn il-3 , 6-dimet il-8a- ( 3-idro ssif en il ) -4t4a,5.6i7.8,8a.9-attaidro-lH-pirrolo[2,3-q]isochinolina cloridrato La reazione viene condotta acme descritto nell' esenpio 2 usando 0.5 g (1.22 limoli) di ( ± ) -trans-2-dietilanminocarbcnil-3 , 6-dimetil-8a- ( 3-metossifenil )-4,4a,5,6,7,8 , 8a, 9-ottaidro-lH-pirrolo[ 2 , 3-g] isochinolina, 0.68 mi (7.32 limoli) di tribremuro di boro e 21 mi di cloroformio anidro. Il residuo viene purificato con cromatografia flash (eluente: AcCEt/MeCH/NH^cH conc. 75:25:2.5). Il solido ottenuto viene sciolto in MeCH e alla soluzione viene aggiunto Et2o/HCl. Dopo evaporazione del solvente il solido viene cristallizzato oon una miscela di acetone /MeCH 1:1 ottenendo 0.060 g del prodotto desiderato. P.f. >250 “C.

C24H33N3°2*HC1

1.R. (KBr) : 3450, 3120, 2970, 1600, 1580 cm-1

N.M.R. 300 MHz (DMSO-dg) : ζ 10.4 (s, IH) , 9.2 (s, IH) , 7.2-6. 5 (m, 4H) , 3. 5-2.0 (m, 15H) , 2.8 (s, 3H) , 1.9 (s, 3H) , 1.0 (t, 6H) .

MS (TSP) m/z(base libera) - 396.4 (MH*)

ESEMPIO 11

( ± ) -trans-2-Dietilanminocarbonil-3 , 7-dimetil-4a- ( 3-metossifenil ) -4,4a,5,6,7,8,8a, 9-ott aidro-lH-pirrolo[ 3 , 2-q] isochinolina

La reazione viene condotta cane descritto nell1 esenpio 1 usando 0.9 g ESEMPIO 8

( ± )-trans-2- (i-Butossicarbonil )-6 -et il -8a- (3-idrossif enil )-3-metil-4,4a.5.6,7t8.8a,9-ottaidro-lH-pirroloi;2.3-q]isochinolina cloridrato Si procede cerne descritto nell 1 esenpio 2 usando 0.56 g di (±)-trans-2-( i-butossicarbanil) -6-etil-3-metil-8a- ( 3-metossifenil )—4 , 4a, 5, 6,7,8,-8a, 9-ottaidro~lH-pirrolo[ 2, 3-g] isochinolina cloridrato, 0.68 mi (7.26 irmoli) di tribemuro di boro e 21 mi di CHCl^ anidro. Il grezzo di reazione si purifica con cromatografia flash (eluente: AcCEt/MeCH/NH^OH cono. 75:25:2.5) ottenendo un solido che viene cristallizzato da AcOEt. Il filtrato viene asciugato ottenendo 0.1 g di prodotto desiderato. P.f.

196-198 "C.

C25H34N2°3

I.R. (KBr) : 2960, 1620, 1580, 1320 enf1

N.M.R. 300 MHz (DMS0-dg) : S 9.2 (s, IH) , 8.5 (s, IH) , 7. 0-6. 2 (m, 4H) , 3.8 (d, 2H) , 3. 0-1. 8 (m, 14H) , 2.1 (s, 3H) , 1.1-0. 9 (m, 9H) .

MS (TSP) m/z - 411.4 (MH+)

ESEMPIO 9

(±) -trans-2-Dietilanndnocarbonil-3 , 6-dimetil-8a- (3-metossif enil )-4 , 4a , 5 , 6 , 7 , 8 , 8a , 9-ottaidro-lH-pirrolo[ 2 , 3-g] isochinolina

La reazione viene condotta cane descritto nell 1 esenpio 1 usando 3 g (9.3 mnoli ) di (±)-trans-2-metil-4a-(3-metossifenil)-6-ossol,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decaidroisochinolina cloridrato, 2.92 g (11.2 nrnoli) di N ,N-dieti 1-2 -ferii lidrazono-3-ossobutirrainnide , 9.3 mi di acido acetico glaciale, 0.92 g (11.2 nrnoli) di acetato di sodio e 2.8 g (42.8 mnoli) di Zn in polvere. Il grezzo di reaziaie viene purificato ceti I.R. (KBr) : 3215, 2920, 1610, 1510 cnf1

N.M.R. 300 mz (EMSO-dg) : £ 10.4 (s, IH) , 9.1 (s, IH) , 7. 0-6. 4 (m, 4H) , 3. 4-2.0 (m, 15H) , 2.2 (s, 3H) , 1.9 (s, 3H) , 1.0 (t, 6H) .

MS (TSP) m/z - 396.4 (MH*)

ESEMPIO 13

(±) -trans-Benz ilainninocarbaiil-3 , 6-dimetil-8a- ( 3-metossifenil ) -4, 4a, 5,6, 7, 8, 8a , 9-ot taidro-lH-pirrolo [ 2 , 3-g] isochinolina

La reazione viene condotta cene descritto nell 'esenpio 1 usando 1 g (3.3 mnoli) di (±)-trans-2-metil-4a-( 3-metossifenil )-l, 2,3,4, 4a, 5, 6,7,8, 8a-6-o ss o-dec ai drois ochi nolina cloridrato, 2.95 g (10 nmoli) di N-benzil-2-fenilidrazcno-3-ossobutirranmide, 5 mi di acido acetico glaciale, 0.82 g (10 nmoli) di acetato di sodio e 2.6 g (40 mmoli) di Zn in polvere. Il grezzo di reazione viene cristallizzato da AcOEt ottenendo 0.65 g del prodotto desiderato. P.f. = 162-164 °C

C28H33N3°2

I.R. (KBr) : 3350, 3220, 2920, 1640, 1630, 1510 coi ■1

ESEMPIO 14

( ±)-trans-Benz ilaiminocarbon il-3 ,6-dimetil-8a- (3-idrossif enil )-4,4a,5,6,7,8,8a,9-ottaidro-lH-pirrolo[2,3-q]isochinolina cloridrato La reazione viene condotta carne descritto nell1 esenpio 2 usando 0.38 g (0.95 limoli) di ( ± ) -trans- henzilarrminocarbcn il-3 , 7-dimetil-4a- ( 3-metossifenil ) -4 , 4a, 5 , 6 , 7 , 8 , 8a , 9-ott aidro-lH-pirrolo [ 2. 3-g] isochinolina 0.55 mi (5.7 nmoli) di tritaromuro di boro e 12 mi di cloroformio anidro. Il residuo ottenuto viene steirperato con Et^O ed il solido viene sciolto in MeCR. Alla soluzione viene aggiunto Et20/HCl. Dopo evaporazione del solvente il solido viene cristallizzato con una miscela di acetone /MeOH 1:1 ottenendo 0.15 g del prodotto desiderato. P.f. -297-299 °C.

C27H31N3°2HC:1

I.R. (KBr) : 3290, 2910, 1650, 1540, 1320 cm 1

ESEMPIO 15

(±)-trans-3 , 6-Dimet il -8a- Quieto ssi fen il ) -2-pirrolldinocarbcnil-4, 4a, 5, 6,7, 8, 8a , 9-ottaidro-IH-pirroIo [ 2 , 3-g] isochinolina

La reazione viene condotta come descritto nell 'esenpio 1 usando 1 g (3.3 itmoli) di (±)-trans-2-metil-4a-{3-metossifenil)-l,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-6-osso-decaidroisochinolina clor idrato, 2.6 g (10 imo li) di l-(2-fenilidrazcno-3-ossobutirril Jpirrolidina, 5 mi di acido acetico glaciale, 0.82 g (10 nnoli) di acetato di sodio e 2.6 g (40 rrtnoli) di Zn in polvere. Il grezzo di reazione viene purificato con cromatografia su gel di silice (eluente: EtOAc/MeOH da 0% a 5%) , recuperando 0.65 g di olio giallo che viene cristallizzato da Et20 ottenendo 0.42 g del prodotto desiderato. P.f. - 171-173 eC

C25H33N3°2

I.R. (KBr): 3280, 2940, 1610, 1580 απΓ1.

ESEMPIO 16

(i)-trans-3 ,6-Dimetil-8a-( 3-idrossifenil )-2-pirrolidinocarbcnil-4 ,4a , 5, 6, 7 ,8 ,8a , 9-ottaidro-lH-pirrolo[ 2 ,3-g] isochinolina cloridrato La reazione viene condotta cerne descritto nell' esenpio 2 usando 0.38 g (0.95 inno li) di ( ± ) -trans -3 , 6-dimetil-8a- ( 3-metossif enil ) -2-pirrolidinocarbonil-4 , 4a , 5 , 6 , 7 , 8 , 8a , 9-ottaidro-lJH-pirrolo[ 2 , 3g]isochinolina, 0.55 mi (5.7 mmoli) di trihronturo di boro e 12 mi di cloroformio anidro. Il residuo ottenuto viene stemperato con Et20 ed il solido viene sciolto in MeOH. Alla soluzione viene aggiunto Et20/HCl. Dcpo evaporazione del solvente il solido viene cristallizzato con una miscela di acetone /MeCH 1:1 ottenendo 0.15 g del prodotto desiderato. P.f. - 230-233 °C.

C24H31N3°2

I.R. (KBr): 3400, 3140, 1600, 1580, 1510 cnf1

ESEMPIO 17

(±)-trans-6-Etil-2-fenilanminocartxyiil-3-metil-8a- (3-metossifenil )-4,4a,516,7,8t8a,9-ottaidro-lH-pirrolo[2,3-q]isochinolina

La reazione viene condotta cane descritto nell 'esempio 1 usando 0.8 g (2.47 limoli) di (±)-trans-2-etil-4a-(3-metossifenil)-l,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-6-osso-decaidroisochinolina cloridrato, 0.7 g (2.47 nnoli) di N-fenil-2-feni lidrazono-3-ossobutirrantnide , 2.5 mi di acido acetico glaciale, 0.24 g (3 nrnoli) di acetato di sodio e 0.74 g (11.3 nrnoli) di Zn in polvere. Il grezzo di reazione viene purificato con cromatografia flash (eluente: EtOAc/MeOH/NH^OH cane. 90:10:1) , ottenendo 0.28 g del prodotto desiderato. P.f. - 178-180 °C.

C28H33N3°2

I.R. (KBr): 3280, 2940, 1640, 1590 cm_1.

N.M.R. 300 MHz (CDClg): 6 7.6-6. 6 (m, 9H) , 3.75 (s, 3H) , 3. 0-2. 4 (m, 14H) , 1.9 (q, 2H) , 1.1 (t, 3H) .

MS (TSP) m/z = 444.5 (MH+)

ESEMPIO 18

( ±)-trans-6-Etil-2-fenilanminocarbcnil-8a- (3-idrossifenil )-3-metil-4 , 4a, 5,6, 7,8, 8a, 9-ott aidro-ÌH-pirrolo [ 2 , 3-g ] isochinoLLna

La reazione viene condotta come descritto nell1 esempio 2 usando 0.28 g (0.63 limoli) di (±)-trans-6-etil-2-fenilanminocarbanil-3-metil-8a-(3-metossif enil ) -4 , 4a , 5 , 6 , 7 , 8 , 8a , 9-ottaidro-lH-pirrolo [ 2 , 3-g ] isochi nolina , 0.35 mi (1.9 limoli) di tribromuro di boro e 11 mi di cloroformio anidro. Il solido ottenuto viene purificato ccn cromatografia flash (eluente: EtQfic/MeOH/NH^CH conc. 80:20:2) ottenendo 0.06 g del prodotto desiderato. P.f. - 271-272 eC.

C27H31N3°2*ÌC1

I.R. (KBr) : 3310, 294, 1640, 1590 cm-1

N.M.R. 300 MHz (DMSG-dg) : 5 10.6 (s, IH) , 9.2 (ds, 2H) , 7.5-6. 4 (m, 9H) , 3. 0-1. 9 (m, 13H) , 2.2 (s, 3H) , 1.0 (t, 3H) .

MS (TSP) m/z - 430.5 (MH+)

ESEMPIO 19

( ± ) -trans-2-DietilairminQtiocarbcnil-6-etil-3-nietil-8a-(3-metossifenil ) -4 , 4a , 5 , 6 , 7 , 8 , 8a , 9-ott aidro-ÌH-pirrolo [2 , 3 -q] isochinolina

1 g (2.4 limoli) di (±)-trans-2-dietilanminocarbcnil-6-etil-3-nietil-8a-( 3-metossifenil ) -4 , 4a, 5 , 6 ,7 , 8 , 8a , 9-ottaidro-lH-pirrolo [ 2 , 3-g ] isochinolina preparati come descritto nell' Esempio 1 e 0.48 g (1.2 rnrnoli) di [2,4-bis(4-metossifenil)-2,4-ditiosso-l,3,2,4-ditiafosfetano (reagente di Lawesscn) vengono sciolti in 50 mi di toluene e la soluzione portata a riflusso per 6 h. Il solvente viene rimosso per distillazione sotto vuoto. Il grezzo viene ripreso con una soluzione satura di KJCOJ ed estratto con 3⁄4£Et. Le fasi organiche vengono separate, anidrificate su Na^SO^ e quindi il solvente evaporato sotto vuoto. Il residuo viene purificato con cromatografia flash (eluente: AcCEt /MeCH /NHjOH conc. 80:20:2) ottenendo 0.5 g del prodotto desiderato. P.f. - 156-158 eC.

C26H37N3∞

I.R. (nujol) : 1600, 1581, 1461, 1378 cnf1.

N.M.R. 300 MHz (CDCLj) : £ 8.3 (s, IH) , 7.2-6. 7 (m, 4H) , 4.0-3. 8 <m, 4H) , 3.75 (s, 3H) , 3. 0-1. 9 (m, 13H) , 1.9 (s, 3H) , 1.2 (t, 6H) , l.l(t, 3H) . MS (TSP) m/z - 440.6 (MH+)

ESEMPIO 20

( ± ) -trans-2-Dietilairminotiocarbonil -6-et il-8a- ( 3-idros sif enil ) -3-metil-4 , 4a, 5 , 6 , 7 , 8 ,8a,9-ottaidro-lH-pirrolo[2 , 3-q] isochinolina

La reazione viene condotta cane descritto nell' esenpio 2 usando 0.5 g (1.14 mnoli) di (±)-trans-2-dietilarrtninotiocarbcnil-6-etil-3-metil-8a-( 3-metossif enil )-4,4a,5,6,7,8,8a , 9-ott aidro-lH-pirrolo [2,3-g] isochinolina, 0.64 mi (6.8 irmoli) di tribromuro di boro e 20 mi di cloroformio anidro. Il solido ottenuto viene purificato con cromatografia flash (eluente: EtOAc /MeCH/NH^CR conc. 80:20:2) ottenendo 0.12 g del prodotto desiderato. P.f. - 243-245 °C.

C25H35N3OS

I.R. (KBr) : 3200, 2900, 1580, 1480 cnf-1

N.M.R. 300 MHz (DMSO-dg): S 10.2 (s, IH), 9.2 (s, IH), 7.1-6. 4 (m, 4H), 3. 9-3. 7 (m, 6H), 3.0-1.75 (m, H) , 1.8 (s, 3H) , 1.1 (t, 6H), 0.9 (t, 3H). MS (TSP) m/z - 426.3 (MH+) .

Analogamente, seno stati preparati i seguenti oemposti:

(±) -trans-6-Cic loprepilmetil-2-dietilanmirocarbonil-8a- (3-idrossif enil )-3-metil-4 ,43,5,6,7,8,8a, 9-ottaidro-lH-pirrolo [2, 3-g ] ìs ochi noi ina

{ ± )-trans-2-Dietilanminocarbonil-l , 3-dimetil-6-etil-8a- ( 3-idrossif enil )-4,4a,5,6,7,8,8a, 9-ottaidro-lH-pirrolo [ 2 , 3-g ] isochinolina

{± )-trans-2-Dietilanminocarbcnil-6-etil-8a-( 3-idrossif enil ) -3-trif luorcmetil-4 , 4a , 5 , 6 , 7 , 8 , 8a , 9-ottaidro-lH-pirrolo [ 2 , 3-g] isochinolina (±)-trans-2-Diisopropilannu.nocazbonil-6-etil-8a- (3-idrossif enil )-3-metil-4 ,4a,5,6,7,8,8a, 9-ottaidro-lH-pirrolo [ 2 , 3-g ] isochinolina

( ± ) -trans-2-Amninocaibonil-6-etil-8a- ( 3-idrossif enil ) -3-ntetil-4,4a,5,6,7,8,8a, 9-ottaidro-lH-pirrolo [ 2 , 3-g ] isochi noi ina

(±)-trans-6-Etil-8a- (3-idrossifenil ) -2-isobutirranmido-3-inetil-4 , 4a , 5 , 6 ,7 , 8 , 8a , 9-ottaidro-lH-pirrolo [ 2 , 3-g ] isochinolina

(+)-trans-2-Dietilanminocarbonil-6-etil-8a-( 3-idrossifenil ) -3-metil-4,4a,5,6,7,8,8a, 9-ottaidro-lH-pirrolo[ 2 , 3-g ] isochinolina

(- )-trans-2-DietilainninDcai3⁄4cnil-6-etil-8a- (3-idrossifenil )-3-metil-4 , 4a , 5 , 6 , 7 , 8 , 8a , 9-ottaidro-lH-pirrolo [ 2 , 3-g] isochinolina.

TABELLA CHIMICA

R<

I

Ea. R Ri R2 R3 _R4 R5 Formula bruta P.f. ec n.

1 Et m-OMe H H CONEt2 "MT C26H37N3O2 247 dee.

: || # — ^4 ( HCI)

*5

2 Et m-OH H H C0NEt2 Me C25H35N3O2 221-223

3 Et m-OMe H H COOEt fF "5

Me C24H32N2O3

Re

4 Et m-OH H H COO Et Me C23H30N2O3 195-197

5 Et m-OMe H H ÌF *5

CON-n-Pr2 Me ^28^41 N302'HCI 250 dee.

6 Et m-OH H H CON-n-Pr2 Me F «s

C27H39N3O2 151-153

7 Et m-OMe H H COO-i-Bu Me fF «s

W Rs7 C26H36N2O3 HCI 230 dee.

8 Et m-OH H H COOi-Bu Me C25H34N2O3 196-198

9 Me m-OMe H H CONEt2 Me ÌF "5

C25H35N3O2 250 dee. F ( HCI) «5

10 Me m-OH H H CONEt2 Me C24H33N302'HCI >250

F "6

TABELLA CHIMICA (continua)

Ri

R*

'n

Es. R Ri R2 R3 R4 R5 Formula bruta P.f. °c n.

11 Me m-OMe H H CONEt2 Me C25H35N3O2 153-155

12 Me m-OH H H CONEt2 Me C24H33N3O2 235-238

13 Me m-OMe H H CONHCH2Ph Me C28H33N3O2 162-164

ÌCh "s

14 Me m-OH H H CONHCH2Ph Me C27H31 Ν3Ο2ΉΟ 297-299

Rs

15 Me m-OMe H H CON<-CH2-)4 «

Me R C25H33N3O2 171-173

Re-16 Me m-OH H H CON(-CH2-)4 Me pCp C24H31 N3O2 HC} 230-233

RS

17 Et m-OMe H H CONHPh Me C2BH33N3O2 178-180

«s

18 Et m-OH H H CONHPh Me C27H31 N302'HCl 271-272

"8

19 Et m-OMe H H CSNEt2 Me C26H37N3OS 156-158

R5

20 Et m-OH H H CSNEt2 Me C25H35N3OS 243-245

IR "5

Claims (10)

1. RIVENDICAZIONI 1. Composti di formula I:

   nella quale, R è C^-c^ alchile lineare o ramificato, C3-C7 cicloalchile , C^-Cg cicloalchilalchile, C3-C5 alchenile, arile, ar alchile o furan-2 -il -alchile ; Ri e R2, che possono essere uguali o diversi, seno ciascuno idrogeno, idra ssi, C^-Cj al co ssi, preferibilmente metossi, alogeno, SH, Cj-C^-alchiltio, NHRg, NRgR7, NHCORg,NHSO2R5»dove Rg e R?, uguali o diversi tra loro, seno idrogeno o C-j-Cg alchile; R3 è idrogeno, idrossi o C-j-Cg alcossi, preferibilmente metossi; R4 è un gruppo

   (R^ e R2 avendo i significati sopra indicati) , un gruppo -C(Z)-Rg, in cui Z è ossigeno o zolfo, mentre Rg è C^-Cj^-alchile , Cj-Cjg-alcossi o NR^ig, dove Rg e R^Q, uguali o diversi tra loro, sono idrogeno, Cj-Cg alchile lineare o ramificato, C3-C7 cicloalchile, C^-Cg cicloalchil alchile, C^-Cg alchenile, arile, aralchile o un anello eterociclico e opzionalmente sostituiti o, considerati assieme all'atomo di azoto cui seno legati, f ornano una catena alchilenica avente da 2 a 5 atemi di carbonio eventualmente interrotta da un atomo di ossigeno o di azoto,oppure un gruppo ΐ11 -N-CZ-R12 (Rn e R12 avendo gli stessi significati di Rg e 3⁄4>e Z avendo i significati sopra indicati); Rg è idrogeno, C^-C^e alchile, 3⁄4-C^g alchenile, alogenoalchile, alogeno,oppure è un gruppo (R^ e R2 avendo i significati sopra indicati); n è zero oppure 1; se n è zero, imo di X o Y è NH, ossigeno o zolfo, e l’altro è CH oppure carbonio R^- o Rg-sostituito; se n è 1, allora X e Y sono entranti azoto, oppure uno dei due è azoto e l’altro è CH oppure carbonio R^- o Rg-sostituito.
2. 2. Composti secondo la rivendicazione 1, in cui n è zero, X è NH e Y è CH o un atomo di carbonio R^_ o Rg-sostituito.
3. 3. Composti secondo la rivendicazione 1, in cui n è zero, X è CH o un atomo di carbonio R^- o Rg-sostituito e Y è NH.
4. 4. Composti secondo la rivendicazione 1,in cui n è zero, X è un atomo di zolfo o di ossigeno e Y è CH o un atomo di carbonio R^_ 0 sostituito.
5. 5. Conposti secondo la rivendicazione 1, in cui n è zero, X è CH o un atomo di carbonio R^_ o Rg-sostituito, e Y è un atomo di ossigeno o zolfo.
6. 6. Composti secondo la rivendicazione 1, in cui n e l, X è un atomo di azoto e Y è CH o un atomo di carbonio R^_ 0 R^-sost i tuito .
7. 7. Composti secondo la rivendicazione 1, in cui n è l, X è CH o un atomo di carbonio R^- o Rg-sostituito e Y è un atomo di azoto.
8. 8. Composti secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 7, in cui Rg è idrogeno e R^ è un gruppo Z -C-R, dove Rg è un gruppo C^-Cg alchile, C^-C^ alcossi o -NRgR^g, essendo Rg o R10 come sopra definiti.
9. 9. Composti secondo la rivendicazione 8, in cui Rg è un gruppo -NR^R^Q e Z è ossigeno.
10. 10. Ccnposizioni farmaceutiche contenenti come principio attivo un conposto delle rivendicazioni 1-9 e un veicolo adatto.