FI83079C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 5-fenyl-imidazo/1,5-a/ pyridiner. - Google Patents

Description

83079

Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 5-fenyyli-imidatso-t1,5-a]pyridiinijohdannaisten valmistamiseksi (Jakamalla erotettu pat. hak. n:o 852399)

Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 5-fenyyli-imidatso[l,5-a]pyridiinien valmistamiseksi, joiden kaava I on i (I).

b \ Λ > si ; /\ I II « · s-\, jossa kaavassa tarkoittaa syanoa, karbamoyyliä tai C^-C^-alkyylikarbamoyyliä, tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.

PI-patentissa 75 569 kuvataan tiettyjä imidatso[i,5-a]py-ridiinejä, joilla on tromboksaanisyntetaasi-inhibiittori-aktiviteettia. FI-patentissa 78 089 kuvataan tiettyjä 5-fenyyli-imidatso[l,5-a]pyridiinejä, joilla on tromboksaa-nisyntetaasi-inhibiittoriaktiviteettia.

Keksinnön mukaiset yhdisteet muodostavat happoadditiosuo-loja happojen kanssa, etenkin farmaseuttisesti sopivia suoloja tavanomaisten happojen, esimerkiksi mineraalihap-pojen, esim. kloorivetyhapon, rikki- tai fosforihapon, tai orgaanisten happojen, esimerkiksi alifaattisten tai aromaattisten karboksyyli- tai sulfonihappojen, esim. muura-hais-, etikka-, propioni-, meripihka-, glykoli-, maito-, omena-, viini-, sitruuna-, askorbiini-, maleiini-, fumaa-ri-, hydroksimaleiini-, palorypäle-, fenyylietikka-, bent-soe-, 4-aminobentsoe-, antraniili-, 4-hydroksibentsoe-, salisyyli-, 4-aminosalisyyli-, pamoe-, glukoni-, nikotii- 2 83079 ni-, metaanisulfonl-, etaanisulfoni-, halobentseenisulfo-ni-, tolueenisulfoni-, naftaleenisulfoni-, sulfaniili- tai sykloheksyylisulfamiinihapon kanssa. Suolat voidaan muodostaa myös aminohappojen, kuten arginiinin tai lysiinin kanssa.

Etusijalla ovat edellä mainitut farmaseuttisesti sopivat suolat. Eristyksessä tai puhdistuksessa voidaan käyttää myös muita suoloja kuin farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, esim. pikraatteja.

Esillä olevan keksinnön mukaisilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia esimerkiksi estämällä aromataasi-aktiviteetti nisäkkäissä, mukaanlukien ihmisissä. Esimerkiksi nämä yhdisteet estävät androgeenien metabolisen muuntumisen estrogeeneiksi. Siten kaavan I mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia esim. käsiteltäessä gy-nekomastiaa, so. miespuolisen henkilön rinnankehitystä, estämällä steroidien aromatisoituminen tähän tilaan taipuvaisissa miespuolisissa henkilöissä. Lisäksi kaavan I mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia esim. hoidettaessa estrogeenistä riippuvaisia sairauksia, mukaanlukien estrogeenistä riippuvaista rintasyöpää, etenkin naisilla vaihdevuosien jälkeen, koska ne estävät estrogeenisynteesin. Nämä vaikutukset voidaan osoittaa in vitro-määrityskokeis-sa tai in vivo-eläinkokeissa käyttämällä edullisesti nisäkkäitä, kuten marsuja, hiiriä, rottia, kissoja, koiria tai apinoita.

Aromataasi-aktiviteetin in vitro-esto voidaan osoittaa esim. käyttämällä julkaisussa J. Biol. Chem. 249, 5364 (1974) esitettyä menetelmää. Edelleen aromataasieston IC5Q-arvot voidaan saada esim. entsyymikineettisistä in vitro-tutkimuksista, jotka koskevat 4-14C-androsteenidio-nin 4-14C-estroniksi tapahtuvan muuntumisen estoa ihmisen istukan mikrosomeissa. Keksinnön mukaisten yhdisteiden 3 83079 IC50-arv°t ovat noin 10-6 - noin 10-^ moolia/1. Aromataa-sin in vivo-esto voidaan osoittaa esim. naaraspuolisten rottien munasarjojen estrogeenipitoisuuden laskulla, kun niille on ensin annettu ruiskeena kantavan tamman seerumi-gonadotropiinia ja kaksi päivää myöhemmin ihmisen sikiön suonikalvogonadotropiinia ja kun ne on käsitelty seuraa-vana päivänä p.o. tämän keksinnön mukaisella yhdisteellä ja tuntia myöhemmin androsteenidionilla. Keksinnön mukaisten yhdisteiden tehokas minimiannos on noin 0,01 - noin 10 mg/kg tai pienempi. Antituumoriaktiviteetti, etenkin estrogeenistä riippuvaisten tuumorien kohdalla voidaan osoittaa in vivo esim. DMBA-indusoiduissa nisätuumoreissa naaraspuolisissa Sprague-Dawley-rotissa: keksinnön mukaiset yhdisteet saavat aikaan lähes täydellisen regression ja ehkäisevät uusien tuumorien ilmestymisen noin 1 - noin 20 mg/kg:n tai tätä pienempinä päivittäisinä annoksina.

Yllättävästi, samalla kun keksinnön mukaiset yhdisteet on todettu tehokkaiksi aromataasi-inhibiittoreiksi in vitro ja in vivo, niillä ei ole kolesteroli-sivuketjun lohkea-mista estävää aktiviteettia in vivo, koska ne eivät indusoi lisämunuaisen liikakasvua, kuten on todettu umpirauhasten tutkimuksella.

Farmakologisten ominaisuuksien johdosta aromataasi-inhi-biittoreina keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää lääkeaineina, esimerkiksi farmaseuttisten koostumusten muodossa hormonaalisten sairauksien, kuten estrogeenistä riippuvaisten tuumorien, etenkin rintasyövän, anomalioi-den, esim. gynekomastian hoitamiseksi lämminverisissä eläimissä, mukaanlukien ihmisessä. Uudet yhdisteet ovat kuitenkin myös arvokkaita väituotteita muiden farmaseuttisesti aktiivisten yhdisteiden valmistamiseksi.

Kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan sinänsä tunnetuilla menetelmillä siten, että kaavan IV mukaisessa yhdisteessä 4 83079 A =.

K.K) ,iv’ i /\ 1 II « ♦

S'V

jossa kaavassa 1 on ryhmä, joka voidaan muuttaa ryhmäksi R1# R^ muutetaan ryhmäksi R1 jollakin seuraavista muuntoreaktioista: (1) kaavan IV mukainen yhdiste, jossa Rj^ on karboksi tai funktionaalisesti muunnettu karboksi, saatetaan reagoimaan ammoniakin tai C1-C4-alkyyliamiinin kanssa kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Rj^ on karbamoyyli tai C1-C4-alkyylikarbamoyyli, tai (2) kaavan IV mukainen yhdiste, jossa R^' on C1-C4-alkyy-likarbamoyyli, saatetaan reagoimaan dehydrausaineen kanssa, kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Rj tarkoittaa syanoa, ja/tai saatu suola muutetaan vapaaksi yhdisteeksi tai toiseksi suolaksi, ja/tai vapaa yhdiste muutetaan suolaksi.

Kaavan IV mukaisen yhdisteen muunto, jossa Rj^' on 0]_-04-alkyylikarbamoyyli, esimerkiksi t-butyylikarbamoyyli, kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi suoritetaan esim. vahvalla dehydrausaineella, kuten fosforipentoksidilla, fosforyy-likloridilla, tionyylikloridilla, fosgeenilla tai oksalyy-likloridilla.

Dehydraus voidaan suorittaa mieluummin sopivan emäksen läsnäollessa. Sopiva emäs on esimerkiksi tertiäärinen amiini, esimerkiksi tri-alempialkyyliamiini, esimerkiksi trimetyyliamiini, trietyyliamiini tai etyyli-di-isopro-pyyliamiini, tai Ν,Ν-di-alempialkyylianiliini, esimerkiksi Ν,Ν-dimetyylianiliini, tai syklinen tertiäärinen amiini, 5 83079 esimerkiksi N-alempialkyloitu morfoliini, esimerkiksi N-metyylimorfoliini, tai se on esimerkiksi pyridiinityyppi-nen emäs, esimerkiksi pyridiini tai kinoliini.

Ellei toisin ole esitetty, kaavan IV mukaisen yhdisteen muunto kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi suoritetaan iner-tissä, mieluummin vedettömässä liuottimessa tai liuotinse-oksessa, esimerkiksi karboksyylihappoamidissa, esimerkiksi formamidissa, esimerkiksi dimetyyliformamidissa, haloge-noidussa hiilivedyssä, esimerkiksi metyleenikloridissa, hiilitetrakloridissa tai klooribentseenissä, ketonissa, esimerkiksi asetonissa, syklisessä eetterissä, esimerkiksi tetrahydrofuraanissa, esterissä, esimerkiksi etyyliasetaatissa, tai nitriilissä, esimerkiksi asetoninitriilissä, tai niiden seoksissa, valinnaisesti alkoholin, esimerkiksi metanolin tai etanolin, tai veden läsnäollessa, valinnaisesti alennetussa tai korotetussa lämpötilassa, esimerkiksi noin -40 eC:n - noin +100 °C:n lämpötila-alueella, mieluummin huoneen lämpötilan ja reaktioseoksen kiehumispisteen välillä olevassa lämpötilassa ja valinnaisesti iner-tin kaasun atmosfäärissä, esimerkiksi typpiatmosfäärissä.

Keksinnön mukaisten yhdisteiden suolat voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla. Siten ne voidaan muodostaa esim. esimerkeissä esitettyjen menetelmien avulla. Keksinnön mukaisten yhdisteiden happoadditiosuolat saadaan tavanomaisella tavalla, esimerkiksi käsittelemällä vapaa yhdiste hapolla tai sopivalla anioninvaihtoreagenssilla. Suolat voidaan muuntaa vapaiksi yhdisteiksi tavanomaisella tavalla, esimerkiksi käsittelemällä happoadditiosuola sopivalla emäksisellä aineella, esimerkiksi alkoholaatilla, esim. kalium-tert-butoksidilla. Johtuen vapaiden yhdisteiden ja suolojensa muodossa esiintyvien yhdisteiden välisestä suhteesta viitattaessa tässä yhteydessä yhdisteeseen, tarkoitetaan myös vastaavaa suolaa, edellyttäen, että tällainen on mahdollista tai tarkoituksenmukaista esiintyvissä olosuhteissa.

6 83079

Riippuen lähtöaineiden ja menetelmien valinnasta uudet yhdisteet voivat olla jonkin mahdollisen isomeerin tai niiden seosten muodossa, esimerkiksi riippuen kiraalisten hiiliatomien esiintymisestä optisina isomeereinä, kuten antipodeina tai optisten isomeerien seoksina, kuten rase-maatteina tai diastereomeerien seoksena.

Saatavat diastereomeerien seokset voidaan erottaa aineosien fysikokemiallisten erojen perusteella, esimerkiksi kroma-tografian ja/tai jakokiteytyksen avulla.

Saatavat rasemaatit voidaan edelleen hajottaa optisiksi antipodeiksi tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi kroma-tografian avulla käyttämällä optisesti aktiivista kiinteää faasia, kiteyttämällä uudelleen optisesti aktiivisesta liuottimesta, mikro-organismien avulla tai saattamalla hapan välituote tai lopputuote reagoimaan optisesti aktiivisen emäksen kanssa, joka muodostaa suoloja raseemisen hapon kanssa, ja erottamalla saadut suolat tällä tavalla, esimerkiksi niiden erilaisten liukenevuuksien perusteella diastereoisomeereiksi, joista antipodit voidaan vapauttaa sopivien aineiden vaikutuksessa. Emäksiset raseemiset tuotteet voidaan samoin hajottaa antipodeiksi, esimerkiksi erottamalla sen diastereoisomeeriset suolat, esim. jakoki-teyttämällä d- tai 1-tartraatit.

Yllä mainitut reaktiot suoritetaan vakiomenetelmien mukaisesti, ilman laimentimia tai laimentimien, mieluummin sellaisten länsäollessa, jotka ovat inerttejä reagenssien suhteen ja ovat niiden liuottimia, katalysaattoreiden, kondensointi- tai vastaavasti mainittujen muiden aineiden läsnäollessa ja/tai inerteissä atmosfääreissä, alhaisissa lämpötiloissa, huoneen lämpötilassa tai korotetuissa lämpötiloissa, esim. -20 eC:n - +200 °C:n lämpötila-alueella, mieluummin käytettyjen liuottimien kiehumispisteessä ja atmosfäärin tai super-atmosfäärin paineessa. Etusijalla 7 83079 olevat liuottimet, katalysaattorit ja reaktio-olosuhteet on esitetty oheisissa havainnollistavissa esimerkeissä.

Yhdisteet, mukaanlukien niiden suolat voidaan saada myös niiden hydraattien muodossa tai ne voivat sisältää muita niiden kiteytykseen käytettyjä liuottimia.

Keksintöön kuuluvat edelleen esillä olevien menetelmien muunnelmat/ joissa jossakin vaiheessa saatava välituote käytetään lähtöaineena ja suoritetaan jäljellä olevat vaiheet, tai menetelmä katkaistaan jossakin vaiheessa tai joissa lähtöaineet muodostetaan reaktio-olosuhteissa tai joissa reaktioaineosia käytetään niiden suolojen tai optisesti puhtaiden antipodien muodossa. Pääasiassa sellaisia lähtöaineita tulisi käyttää mainituissa reaktioissa, jotka johtavat yllä erittäin käyttökelpoisiksi mainittuihin yhdisteisiin. Keksinnön kohteena on myös uudet lähtöaineet ja menetelmät niiden valmistamiseksi.

Keksinnön kohteena ovat edelleen enteraaliseen tai paren-teraaliseen käyttöön tarkoitetut farmaseuttiset koostumukset, jotka sisältävät terapeuttisesti tehokkaan määrän keksinnön mukaista yhdistettä valinnaisesti yhdessä farmaseuttisesti sopivan kantoaineen tai kantoaineiden seoksen kanssa. Kantoaineina käytetään kiinteitä tai nestemäisiä epäorgaanisia tai orgaanisia aineita. Sopivat annosyksik-kömuodot, etenkin peroraaliseen käyttöön tarkoitetut, esim. rakeet, tabletit tai kapselit sisältävät mieluummin noin 5 mg - 100 mg, etenkin noin 10 - 50 mg keksinnön mukaista yhdistettä tai tällaisen, suolanmuodostukseen sopivan yhdisteen farmaseuttisesti sopivaa suolaa yhdessä farmaseuttisesti sopivien kantoaineiden kanssa.

Keksinnön mukaisten yhdisteiden päivittäiset annokset ovat noin 0,1 - 100 mg/kg, mieluummin 0,5 - noin 50 mg/kg nisäkkäille riippuen lajista ja myös henkilöille riippuen iästä, 8 83079 yksilöllisestä tilasta ja antotavasta. Parenteraaliseen käyttöön, esim. intramuskuläärisenä tai subkutaanisena injektiona, tai intravenöösinä infuusiona annokset ovat tällä alueella yleensä alhaisempia kuin enteraalisessa, so. oraalisessa tai rektaalisessa käytössä. Keksinnön mukaiset yhdisteet annetaan oraalisesti tai rektaalisesti, mieluummin annosyksikkömuodoissa, kuten tabletteina, rakeina, kapseleina tai suppositorioina, ja parenteraalisesti etenkin injektoitavien liuosten, emulsioiden tai suspensioiden tai infuusioliuosten muodossa.

Sopivia kantoaineita ovat etenkin täyteaineet, kuten sokerit, esim. laktoosi, sakkaroosi, mannitoli tai sorbitoli, selluloosavalmisteet ja/tai kalsiumfosfaatit, esim. trikal-siumfosfaatti tai kalsiumbifosfaatti, ja samoin sideaineet, kuten tärkkelystahnat, jolloin käytetään esim. maissi-, vehnä-, riisi- tai perunatärkkelystä, gelatiini, tragantti, metyyliselluloosa ja/tai haluttaessa hajotusaineet, kuten yllä mainitut tärkkelysliisterit, edelleen karboksimetyyli-tärkkelys, silloitettu polyvinyylipyrrolidoni, agar, algii-nihappo tai sen suola, kuten natriumalginaatti. Apuaineita ovat ensisijassa voitelu- ja juoksevuudensäätöaineet, esim. piihappo, talkki, steariinihappo tai sen suolat, kuten magnesium- tai kalsiumstearaatti, ja/tai polyeteeniglykoli. Raeytimet varustetaan sopivilla, mahdollisesti mahanestettä kestävillä päällysteillä, jolloin käytetään mm. konsentroituja sokeriliuoksia, jotka sisältävät mahdollisesti arabi-kumia, talkkia, polyvinyylipyrrolidonia, polyeteeniglyko-lia ja/tai titaanidioksidia, tai sopivissa orgaanisissa liuottimissa tai liuotinseoksissa olevia lakkaliuoksia, tai mahanestettä kestävien päällysteiden valmistamiseksi sopivien selluloosavalmisteiden, kuten asetyyliselluloo-saftalaatin tai hydroksipropyylimetyyliselluloosaftalaatin liuoksia. Tabletteihin tai raepäällysteisiin voi olla lisätty väriaineita tai pigmenttejä, esim. erilaisten vaikuttavan aineen annosten tunnistamiseksi tai merkitsemiseksi.

9 83079

Muita oraalisesti käytettäviä farmaseuttisia valmisteita ovat gelatiinista valmistetut kuivatäyttökapselit sekä pehmeät suljetut kapselit, jotka on valmistettu gelatiinista ja pehmentimestä, kuten glyserolista tai sorbitolista. Kuivatäyttökapselit voivat sisältää vaikuttavan aineen granulaatin muodossa, esim. sekoitettuna täyteaineiden, kuten laktoosin, sideaineiden, kuten tärkkelysten ja/tai liukuaineiden, kuten talkin tai magnesiumstearaatin, ja mahdollisesti stabilisaattoreiden kanssa. Pehmeissä kapseleissa vaikuttava aine on mieluummin liuotettu tai suspen-doitu sopiviin nesteisiin, kuten rasvaisiin öljyihin, parafiiniöljyyn tai nestemäisiin polyeteeniglykoleihin, jolloin voi olla samoin lisätty stabilisaattoreita.

Rektaalisesti käytettävinä farmaseuttisia valmisteita ovat esim. suppositoriot, jotka koostuvat vaikuttavan aineen ja suppositorioperusmassan yhdistelmästä. Esimerkkeinä suppo-sitorioperusmassoista ovat luonnolliset tai synteettiset triglyseridit, parafiini, polyeteeniglykolit ja korkeammat alkanolit. Edelleen voidaan käyttää myös gelatiinista koostuvia rektaalikapseleita, jotka sisältävät vaikuttavan aineen ja perusmassan yhdistelmän. Sopivia perusmassa-aineita ovat esim. nestemäiset triglyseridit, polyeteeniglykolit ja parafiinit.

Etenkin parenteraallseen käyttöön sopivia annosmuotoja ovat aktiivisen aineosan suspensiot, kuten vastaavat öljyiset injektioliuokset tai suspensiot, jolloin käytetään sopivia lipofiilisiä liuottimia tai apuaineita, kuten rasvaisia öljyjä, esim. seesamiöljyä, tai synteettisiä rasva-happoestereitä, esim. etyylioleaattia tai triglyseridejä, tai vesipitoiset injektiosuspensiot tai -liuokset, jotka sisältävät viskositeettiä parantavia aineita, esim. nat-riumkarboksimetyyliselluloosaa, sorbitolia ja/tai dekstraa-nia ja mahdollisesti stabilisaattoreita.

10 83079

Esillä olevan keksinnön mukaiset farmaseuttiset valmisteet valmistetaan sinänsä tunnetulla tavalla, esim. tavanomaisten sekoitus-, granulointi-, valmistus-, liuotus- tai lyo-filisointimenetelmien avulla. Esimerkiksi oraaliseen käyttöön tarkoitettuja farmaseuttisia valmisteita voidaan saada siten, että aktiivinen aineosa yhdistetään kiinteiden kantoaineiden kanssa, saatu seos granuloidaan mahdollisesti ja granulaattien seos käsitellään tableteiksi tai rae-ytimiksi haluttaessa tai tarvittaessa sopivien apuaineiden lisäyksen jälkeen.

Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä eikä niiden tarkoituksena ole rajoittaa sitä. Lämpötilat on esitetty Celsius-asteina ja kaikki esitetyt osat ovat paino-osia. Mikäli toisin ei ole esitetty, kaikki haihdutukset on suoritettu alennetussa paineessa, mieluummin noin 20 -130 mbaarissa.

Esimerkki 1: 5-(p-syanofenyyli)imidatsori,5-a]pyridllnl

Liuos, jossa on 0,1 g 5-(p-tert-butyyliaminokarbonyylife-nyyli)imidatso[l,5-a]pyridiiniä 3 ml:ssa tolueenia, käsitellään 40 yl:lla fosforioksikloridia 90 e:ssa 5 tunnin ajan. Liuotin haihdutetaan ja jäännös liuotetaan uudelleen 30 ml:aan kloroformia 0 e:ssa. Lisätään jääkylmää ammo-niumhydroksidiliuosta ja orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Jäännös kromatografoidaan piihappogeelillä etyyliasetaatilla, jolloin saadaan otsikkoyhdiste, sp. 117-118 °.

Esimerkki 2: 5-(p-tert-bytyyliaminokarbonyylifenyyli)imid-atsof1,5-aTpyrIdiini

Suspensioon, jossa on 0,4 g 5-(p-karboksifenyyli)imidatso-[l,5-a]pyridiiniä 40 ml:ssa metyleenikloridia typpiatmos-fäärissä huoneen lämpötilassa, lisätään 30 yl N,N-dimetyy- 11 83079 liformamidia ja tämän jälkeen 0,16 ml oksalyylikloridia. Reaktioseosta sekoitetaan, kunnes kaasun kehittyminen on päättynyt ja lisätään tipoittain 0,46 ml tert-butyyliamii-nia. Sekoittaminen lopetetaan 90 minuutin kuluttua ja lisätään 10 ml kyllästettyä natriumbikarbonaattiliuosta. Orgaaninen kerros erotetaan, kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan, jolloin saadaan otsikkoyhdiste, sp. 128-131 °.

Lähtöaine valmistetaan seuraavasti: 5- (p-etoksikarbonyylifenyyli)imidatsof1,5-a1-pyridilni

Liuosta, jossa on 9,8 g 2-(p-etoksikarbonyylifenyyli)-6-formyyliaminometyylipyridiiniä ja 11,15 g fosforioksiklo-ridia 26 ml:ssa tolueenia, kuumennetaan 90 e:ssa 15 tunnin ajan. Liuotin haihdutetaan ja jäännös otetaan 50 ml:aan metyleenikloridia, jäähdytetään 0 °:seen ja tehdään emäksiseksi jääkylmän, kyllästetyn ammoniumhydroksidiliuoksen ylimäärällä. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan ja haihdutetaan. Jäljelle jäävä liuos lasketaan piihappogee-lin (100 g) läpi käyttämällä eluenttina etyyliasetaattia, jolloin uudelleenkiteytyksen jälkeen saadaan otsikkoyhdiste, sp. 118-119 e.

Lähtöaineen valmistus: 6- syano-2-(p-etoksikarbonyylifenyyli)pyridiini 8,9 ml 40 %:sta peretikkahappoa lisätään tipoittain 14,08 g:aan 2-(p-etoksikarbonyylifenyyli)pyridiiniä reaktiolämpö-tilan pitämiseksi 80-85°:ssa. Lisäyksen päätyttyä reaktio-seosta kuumennetaan 90 °:ssa 3 tunnin ajan ja sen annetaan jäähtyä huoneen lämpötilaan. Ylimääräinen peretikkahappo hajotetaan vesipitoisella natriumsulfiittiliuoksella. Liuotin haihdutetaan ja jäännös otetaan metyleenikloridiin ja i2 830 79 suodatetaan uudelleen Celite®:n kautta. Haihdutus tuottaa 2-(p-etoksikarbonyylifenyyli)pyridiini-N-oksidin, joka käsitellään 8,66 g:11a dimetyylisulfaattia 62 ml:ssa toluee-nia 90 e:ssa 3 tunnin ajan. Liuotin haihdutetaan ja jäännös liuotetaan uudelleen jääkylmään seokseen, jossa on 8 ml vettä ja 9,3 ml IN natriumhydroksidia. Lisätään hitaasti liuos, jossa on 13,64 g kaliumsyanidia 10 ml:ssa vettä, ja reaktioseosta pidetään 0 *:ssa 24 tunnin ajan. Uutetaan metyleenikloridilla, kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan liuotin, jolloin saadaan otsikkoyhdiste a); IR (CH2C12) 2200 cm-1.

6-aminometyyli-2-(p-etoksikarbonyylifenyyli)pyridiini 16,23 g 6-syano-2-(p-etoksikarbonyylifenyyli)pyridiiniä hydrataan atmosfäärisessä paineessa 254 mlrssa metanolia 12,9 ml:11a konsentroitua kloorivetyhappoa ja 2,6 3 g:11a 10 %:ista palladium-hiiltä, kunnes on kulutettu 2 mooliek-vivalenttia vetyä. Natriummetoksidia (6,9 g) lisätään ja katalysaattori suodatetaan pois. Liuotin haihdutetaan. Jäännös liuotetaan uudelleen 20 ml:aan metyleenikloridia ja suolat poistetaan suodattamalla. Liuottimen haihdutus tuottaa kiintoaineen, joka kiteytetään uudelleen kloroformista, jolloin saadaan otsikkoyhdiste b), sp. 141-143 e.

2-(p-etoksikarbonyylifenyyll)-6-formyyllaminometyylipyri-diini

Liuosta, jossa on 0,76 g 6-aminometyyli-2-(p-etoksikarbo-nyylifenyyli)pyridiiniä 10 ml:ssa muurahaishappoa, kuumennetaan 90 e:ssa 15 tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytetään 0 e:seen, tehdään emäksiseksi ylimääräisellä kyllästetyllä ammoniumhydroksidiliuoksella ja uutetaan kloroformilla. Orgaaniset uutteet kuivataan ja haihdutetaan, jolloin saadaan otsikkoyhdiste c), joka kiteytetään uudelleen toluee-nista, sp. 119,5-120,5 e.

i3 83079 5-(p-karboksifenyyli)imldatsor1> 5-aIpyridiini

Liuosta, jossa on 1,18 g 5-(p-etoksikarbonyylifenyyli)imi-datso[l,5-a]pyridiiniä 10 ml:ssa etanolia ja 14 ml IN nat-riumhydroksidiliuosta, kuumennetaan palautusjäähdyttäen 3 tunnin ajan, jäähdytetään ja haihdutetaan. Jäännös jaetaan veden ja etyyliasetaatin välillä. Vesipitoinen faasi erotetaan ja säädetään pH-arvoon 5. Kiintoaine suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan, jolloin saadaan otsikkoyh-diste, sp. 308-310 ° (haj.).

Esimerkki 3; 5-(p-karbamoyylifenyyli)imidatso[1,5-a]-py-ridiini

Liuosta, jossa on 0,18 g 5-(p-karboksifenyyli)imidatso-[1,5-a]pyridiini-hydrokloridia 5 ml:ssa tionyylikloridia kuumennetaan palautusjäähdyttäen 30 minuutin ajan ja haihdutetaan kuiviin. Muodostuva öljy liuotetaan uudelleen 10 ml:aan metyleenikloridia ja ammoniakin annetaan kuplia liuokseen 0 °:ssa tunnin ajan. Liuos pestään vedellä ja kuivataan natriumsulfaatin päällä. Haihduttaminen tuottaa otsikkoyhdisteen, sp. 228-230 0 (haj.).

Claims (2)

1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 5-fenyyli-imidat-so[l,5-a]pyridiinien valmistamiseksi, joilla on kaava I t 7 «i ä A (I)* Vv i ; s \ I II • · v\, jossa kaavassa R^ tarkoittaa syanoa, karbamoyyliä tai Cj-^-alkyylikarbamoyyliä, tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että kaavan IV mukaisessa yhdisteessä \Kj i (IV) y\ i il • · VV jossa kaavassa R^ on ryhmä, joka voidaan muuttaa ryhmäksi Rj^, R^ muutetaan ryhmäksi Rj^ jollakin seuraavista muuntoreaktioista: (1) kaavan IV mukainen yhdiste, jossa R^ on karboksi tai funktionaalisesti muunnettu karboksi, saatetaan reagoimaan ammoniakin tai C^-C^-alkyyliamiinin kanssa kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R^ on karbamoyyli tai Ci-C4-alkyylikarbam°yyli, tai (2) kaavan IV mukainen yhdiste, jossa Rj1 on C1-C4-alkyy-likarbamoyyli, saatetaan reagoimaan dehydrausaineen kanssa, kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R! tarkoittaa syanoa, ja/tai saatu suola muutetaan vapaaksi yhdisteeksi tai toi- is 83079 seksi suolaksi, ja/tai vapaa yhdiste muutetaan suolaksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 5-(p-syanofe-nyyli)imidatso[l,5-a]pyridiinin valmistamiseksi, jolla on kaava 7 ν·=~ι ( r \ »i. Ai· ^ mA\/ • / \ I II *V* CN tunnettu siitä, että kaavan IVa mukaisessa yhdisteessä /\=. i > i. (IVa). '· #r y\ I II V* Ri' jossa kaavassa tarkoittaa ryhmää tai tähdettä, joka voidaan muuttaa syanoryhmäksi, muutetaan R^' syanoksi seuraa-valla muuntoreaktiolla: kaavan IVa mukainen yhdiste, jossa Rj^' on C^-C^-alkyyli-karbamoyyli, saatetaan reagoimaan fosforioksikloridin kanssa, ja/tai saatu suola muutetaan vapaaksi yhdisteeksi tai toiseksi suolaksi, ja/tai vapaa yhdiste, jossa on suolanmuodostava ryhmä, muutetaan suolaksi. 83079