PL166307B1 - Sposób wytwarzania d w wuamidów kwasu N,N' ,-bis-(alkoksyalkilo)-pirydyno-2,4-dwukarboksylowego PL PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania d w wuamidów kwasu N,N' ,-bis-(alkoksyalkilo)-pirydyno-2,4-dwukarboksylowego PL PL PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL166307B1
PL166307B1 PL90286132A PL28613290A PL166307B1 PL 166307 B1 PL166307 B1 PL 166307B1 PL 90286132 A PL90286132 A PL 90286132A PL 28613290 A PL28613290 A PL 28613290A PL 166307 B1 PL166307 B1 PL 166307B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
dicarboxylic acid
pyridine
bis
compounds
formula
Prior art date
Application number
PL90286132A
Other languages
English (en)
Other versions
PL286132A1 (en
Inventor
Ekkehard Baader
Martin Bickel
Volkmar Gunzler-Pukall
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of PL286132A1 publication Critical patent/PL286132A1/xx
Publication of PL166307B1 publication Critical patent/PL166307B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Sposób wytwarzania dwuamidów kwasu N,N’-bis-(alkoksyalkilo)-pirydyno- 2,4-dwukarboksylowego o wzorze 1, w któ- rym R1 oznacza liniowy albo rozgaleziony C1 -C4-alkil albo wodór, n oznacza 1 albo 2, i R1, R2 i n’ maja to samo znaczenie jak R1 , R2 i n, przy czym R1 i R1, R2 i R2’ i n i n’ sa identyczne, z wylaczeniem dwuamidu kwa- su N,N’ -bis(2-metoksyetylo)-pirydyn o-2,4- dwukarboksylowego i dwuamidu kwasu N,N’-bis(2-hydroksyetylo)-pirydyno-2,4- dwukarboksylowego, znamienny tym, ze halogenek kwasu pirydyno-2,4-dwukarbo- ksylowego poddaje sie reakcji z alkoksyalki- loamina albo hydroksyalkiloamina. WZÓR 1 PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania dwuamidów kwasu N,N’-bis(alkoksyalkilo)-pirydyno-2,4-dwukarboksylowego.
Związki, które hamują prolino- i lizynohydroksylazę, powodują bardzo selektywne hamowanie biosyntezy kolagenu przez wpływanie na kolagenospecyficzne reakcje hydroksylowania. W ich przebiegu związana proteinowo prolina albo lizyna jest hydroksylowana przez enzymy prolino- lub lizynohydroksylazę. Jteśli ta reakcjajest wstrzymywana przez inhibitory, to powstaje nie funkcjonalna, niedohydroksylowana cząsteczka kolagenu, która może być oddana przez komórki tylko w niewielkiej ilości do przestrzeni pozakomórkowej. Niedohydroksylowany kolagen nie może oprócz tego być wbudowany w matrycę kolagenową i zostaje bardzo łatwo rozłożony proteolitycznie. Jako następstwo tych efektów zmniejsza się ogółem ilość pozakomórkowo osadzonego kolagenu.
Wiadomo, że hamowanie prolinohydroksylazy przez znane inhibitory, takie jak α,α’-dwupirydyl prowadzi do hamowania Clq-biosyntezy makrofagów (W.Muller et al., FEBS Lett. 90 (I978), 2i8; Immunology I55 (i978)47). Wskutek tego stracona jest klasyczna droga aktywowania uzupełniającego. Inhibitory prolinohydroksylazy działają dlatego również jako środki tłumiące odporność, np. przy chorobach immunokompleksowych.
Wiadomo, że prolinohydroksylaza jest hamowana skutecznie przez kwas pirydyno-2,4- i 2,5-dwukarboksylowy (K. Majamaa et al., Eur. J.Biochem. I38 (I984) 239-245). Te związki są w hodowli komórkowej oczywiście skuteczne jako substancje hamujące tylko w bardzo wysokich stężeniach (Tschank, G. et al., Biochem. J. 238,625^<^E^2?, I987).
W opisie patentowym DE-A nr 34 32 094 opisano estry kwasu pirydyno-2,4- i -2,5-dwukarboksylowego o I-6 atomach węgla w części alkiloestrowej jako lekarstwa do hamowania prolino- i lizynohydroksylazy.
Te nisko-alkilowane dwuestry mają jednak tę wadę, że zostają zbyt szybko w organizmie rozszczepione na kwasy i nie docierają w wystarczająco wysokim stężeniu na swe miejsce oddziaływania w komórce i tym samym do ewentualnego podawania jako lekarstwo są mniej przydatne.
Opisy patentowe DE-A nr 37 03 959, DE-A nr 37 03 962 i DE-A nr 37 03 963 opisują w ogólnej formie mieszane estry/amidy, wyżej alkilowane dwuestry i dwuamidy kwasu pirydyno2,4- i 2,5-dwukarboksylowego, które hamują skutecznie biosyntezę kolagenu w modelu zwierzęcym.
Tak w opisie patentowym DE-A nr 37 03 959 opisano między innymi syntezę dwuamidu kwasu N,N’-bis(2-metoksyetylo)-pirydyno-2,4-dwukarboksylowego o wzorze 3, i dwuamidu kwasu N,N’-bis(3-izopropoksypropylo)-pirydyno-2,4-dwukarboksylowego o wzorze 4.
166 307
W niemieckich zgłoszeniach patentowych P 38 26 471.4 i P 38 28 140.6 zaproponowano ulepszony sposób wytwarzania dwuamidu kwasu N,N’ -bis(2-metoksyetylo)-pirydyno~2,4-dwukarboksylowego.
Jelitowa zdolność do resorbowania wielu związków opisanych w opisie patentowym DE-A nr 37 03 959 jest jednak niezadowalająca, tak że istniała potrzeba dostarczenia związków, które po podaniu doustnym już przy niskich dawkach skutecznie hamują prolino- i lizynohydroksylazę.
Obecnie znaleziono, że nowe związki o wzorze 1, w którym R1 oznacza liniowy albo rozgałęziony Ci-C4-alkandiyl, R2 oznacza nierozgalęziony Ci-C4-alkil albo wodór·, n oznacza 1 albo 2 i R1, R2 i n’ mają takie samo znaczenie jak R1, R2 i n, przy czym R*i R1, i r2 i r2 i n i n’ są identyczne jak również ich fizjologicznie tolerowane sole, z wyjątkiem dwuamidu kwasu N,N’-bis(2-metoksyetylo)-pirydyno-2,4-dwukarboksylowego i dwuamidu kwasu N,N’-bis(2hydroksyetylo)-pirydyno-2,4-dwukarboksylowego, spełniają wyżej wymienione zadanie.
W porównaniu z opisanymi w opisie patentowym DE-A nr 37 03 959 związkami dwuamidem kwasu N,N’-bis(2-metoksyetylo)pirydyno-2,4-dwukarboksylowego i dwuamidu kwasu N,N’-bis(3-izopropoksypropyio)-pijydyno-2,4-dwukarboksylowego związki o wzorze 1 wykazują zarówno lepszą skuteczność farmakologiczną jak również lepszą jelitową zdolność resorbowania.
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania dwuamidów kwasu N,N’-bis-(alkoksyalkilo)pirydyno-2,4-dwukarboksylowego o wzorze 1, w którym Ri oznacza liniowy albo rozgałęziony Ci;C4-alkandiyl, R2 oznacza nierozgalęziony Ci-C4-alkil albo wodór, n oznacza 1 albo 2, i R1 r2 i n’ mają takie samo znaczenie jak R1 r2 i n, przy czym R1 r1, r2 i r2 i n i n’ są identyczne, z wyłączeniem dwuamidu kwasu N,N’-bis(2-metoksyetylo)-pirydyno-2,4-dwukarboksylowego i dwuamidu kwasu N,N’ -bis(2-hydroksyetylo)-pirydyno-2,4-dwukarb0ksylowego, który polega na tym, że halogenek kwasu pitydyno-2,4-dwukarboksylowego poddaje się reakcji z alkoksyalkiloaminą albo hydroksyalkiloaminą (wzór 2,2’).
W sposobie wytwarzania związków o wzorze 1 osiągalny w handlu jako substancja wyjściowa kwas pirydyno-2,4-dwuk.arboksylowy przeprowadza się w zawiesinę w rozpuszczalniku takim jak toluen i w temperaturze pokojowej dodaje się środek chlorowcujący, korzystnie środek chlorujący jak np. SOCh. W odniesieniu do zastosowanej ilości molowej kwasu pirydyno-2,4-dwukarboksylowego stosuje się 2-3 równoważniki środka chlorowcującego, korzystnie 2,5 równoważnika. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze 90-110°C, tak długo, aż nie daje się już zaobserwować wydzielanie gazu i powstał klarowny roztwór. Następnie odparowuje się z roztworu 10%, korzystnie w wysokiej próżni (do około 1,33- 104 kPa, i otrzymany halogenek kwasu karboksyiowego poddaje się dalej reakcji.
W odniesieniu do zastosowanej molowej ilości kwasu ρirydyno-2,4-dwukarboksylowego rozpuszcza się teraz 2-4-krotną molową ilość handlowej alkoksyalkiloaminy albo hydroksyalkiloaminy w rozpuszczalniku takim jak toluen i dodaje korzystnie 2-4-krotną molową ilość zasady takiej jak trójetyloamina. Halogenek kwasu karboksylowego doprowadza się do reakcji z alkoksyalkiloaminą lub hydroksyalkiloaminą. To następuje korzystnie przez wkraplanie roztworu wymienionej alkiloaminy do rozpuszczonego halogenku kwasu pirydyno-2,4-dwukarboksylowego. Możliwe jest jednak również wkraplanie roztworu halogenku kwasu karboksylowego do roztworu alkoksyalkiloaminy lub hydroksydkiloaminy. Dodawanie przeprowadza się w temperaturze od -5° do +5°C, korzystnie w temperaturze 0°C. Mieszaninę reakcyjną poddaje się następnie reakcji następczej, np. ogrzewając do temperatury pokojowej i mieszając dodatkowo jeszcze w ciągu 2-5 godzin, korzystnie 3 godzin. Otrzymany produkt następnie zakwasza się, aby oddzielić nadmiar hydroksy lub alkoksyalkiloaminy od żądanego produktu. Zakwaszenie można przeprowadzić np. za pomocą 0,2 molowego kwasu cytrynowego. Następnie fazę organiczną suszy się, korzystnie nad siarczanem magnezu, i wreszcie uwalnia się od rozpuszczalnika.Przy usuwaniu rozpuszczalnika otrzymuje się produkt jako białe ciało stałe albo jako olej.
Przeróbkę produktów można ewentualnie przeprowadzić np. przez ekstrakcję albo na drodze chromatografii np. przez żel krzemionkowy. Wydzielony produkt można przekrystdizować i ewentualnie poddać reakcji z odpowiednim kwasem z utworzeniem fizjologicznie tolero4 wanej soli. Jako odpowiednie kwasy wchodzą np. w rachubę: kwasy mineralne, takie jak kwas chlorowodorowy i bromowodorowy jak również kwas siarkowy, fosforowy, azotowy albo nadchlorowy albo kwasy organiczne takie jak kwas mrówkowy, octowy, propionowy, bursztynowy, glikolowy, mlekowy, jabłkowy, winowy, cytrynowy, maleinowy, fumarowy, fenylooctowy, benzoesowy, metanosulfonowy, toluenosulfonowy, szczawiowy, 4-aminobenzoesowy, naftaleno-1,5-dwusulfonowy albo askorbinowy.
Związki o wzorze 1 można stosować jako lekarstwa w postaci preparatów farmaceutycznych, które zawierają je ewentualnie razem z tolerowanymi nośnikami farmaceutycznymi. Związki mogą być stosowanejako środki lecznicze, np. w postaci preparatów farmaceutycznych, które zawierają te związki w mieszaninie z odpowiednim do aplikacji dojelitowej, poprzezskórnej albo pozajelitowej nośnikiem farmaceutycznym, organicznym albo nieorganicznym, jak np. woda, guma arabska, żelatyna, cukier mlekowy, skrobia, stearynian magnezu, talk, oleje roślinne, polialkilenoglikole, wazeliny itd.
Preparaty farmaceutyczne mogą występować w postaci stałej, np. jako tabletki, drażetki, czopki albo kapsułki; w postaci półstałej, np. jako maści, albo w postaci ciekłej, np. jako roztwory, zawiesiny albo emulsje. Są one ewentualnie sterylizowane i/lub zawierają substancje pomocnicze, takie jak środki konserwujące, stabilizujące, zwilżające albo emulgujące, sole w celu zmiany ciśnienia osmotycznego albo bufory. Mogą one również zawierać jeszcze inne substancje czynne terapeutycznie.
Stwierdzono, że związki o wzorze 1 wykazują nadzwyczaj dobre jelitowe zdolności do resorbowania. Zdolność resorbowania badano na szczurach Wistar, którym podano związki według wynalazku śródżołądkowo. Poziom surowicy obniżył się w pierwszych godzinach po podaniu substancji i osiągnął po około 5 godzinach tylko jeszcze lekko opadającą powierzchnię. Z najpierw bardzo wysokiego poziomu surowicy bezpośrednio po podaniu substancji można wnioskować o bardzo dobrej zdolności resorbowania substancji.
Wynalazek jest wyjaśniony bliżej za pomocą przykładów.
Przykład I. Bis-N,N’-(metoksypropylo)amid kwasu pirydyno-2,4-dwukarboksylowego.
3g kwasu pirydyno-2,4-dwukarboksylow'ego umieszcza się w 50 ml toluenu i 1 ml DMF (dwumetyloformamidu) i wkrapla do roztworu 2,7 ml chlorku tionylu. Ogrzewa się tak długo, aż nie daje się więcej zaobserwować wydzielanie gazu (około 2,5h). Oziębia się, oddestylowuje 5 ml toluenu i do roztworu wkrapla się 4,6 ml 3-metoksypropyloaminy i 5 ml trójetyloaminy. Po mieszaniu roztworu w temperaturze, pokojowej w ciągu 4h odparowuje się, pozostałość pobiera z wodą i ekstrahuje 4 razy za pomocą chlorku metylenu. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu i odparowuje. Surowy produkt chromatografuje się z żelem krzemionkowym (rozpuszczalnik octan etylu). Wydajność; 4,3g oleju.
*H-NMR(CDCl3): δ = 1,6-2,3 (4H,m); 3,2-3,8 (14H,m); 7,8-8,0 (1H, m); 8,3-8,5 (1H,m);
8,6-8,8 (1H,m).
Przykładu. Bis-N,N’ -(etoksypropylo)amid kwasu pirydyno-2,4-dwukaboksylowego. Przepis patrz przykład I; składnik aminowy etoksypropyloamina. Wydajność: 4,5g, temperatura topnienia: 46-48°C.
‘H-NMR (CDC13): δ = 1,3 (6H, tr); 1,7-2,1 (4H,m); 3,3-3,8 (12H,m); 7,8-8,0 (1H,m); 8,4-8,5 (1H,m); 8,5-8,8 (1H,m);
Przykład HI. Bis-N,N’-(2-dwumetoksyetylo)amid kwasu pirydyno-2,4-dwukarboksylowego.
Przepis patrz przykład I; składnik aminowy 2-dwumetoksyetyloamina.
Wydajność; 1,6g (z 3g kwasu pirydyno-2,4-dwukarboksylowego), olej.
!H-NMR (CDCl3): δ = 3,4 (12H, s); 3,7 (4H,m); 4,5 (2H, m); 7,9-8,0 (1H,m); 8,4-8,5 (1H,m); 8,7-8,8 (1H,m).
Przykład IV. B.is-N,N’-(2-metoksyizopropylo)amidkwasupirydyno-2,4-dwukarboksylowego.
Przepis patrz przykład I; składnik aminowy 2-metoksyizopropyioamma;
Wydajność: 3,3g (z 3g kwasu pirydyno^Adwukarboksytowego), olej.
166 307 lH-NMR (CDCl3): δ = 1,3 (6H, d); 3,2 (6H, s); 3,5 (4H, d); 4,4 (2H, m); 7,9-8,0 (1H, m);
8,4-8,5 (1H, m); 8,7-8,8 (1H, m).
PrzykladV. Bis-N,N’ -(2-etoksyetylo)amid kwasu pirydyno-2,4-dwukarboksylowego.
Przepis patrz przykład I; składnik aminowy etoksyetyloamina. Wydajność: 7,8g (z 10g kwasu pirydyno-2,4-dwukarboksylowego).
Temperatura topnienia: 42-44°C.
’H-NMR (CDCI3): δ = 1,2 (3H, tr); 3,3-3,8 (12H, gu. i m); 7,9 (1H, m); 8,7-8,8 (1H, m);
8,4-8,5 (1H, m).
Przykład VI. Jelitowa zdolność do resorbowania.
Żeńskie szczury Wistar o ciężarze ciała około 150g otrzymują 50 mg/kg badanej substancji za pomocą zgłębnika przełykowo-żołądkowego źródżołądkowo.
Po upływie 5; 10; 15; 30; 60; 120; 180 i 240 minut usypia się każdorazowo 4 szczury i wykrwawia przez Vena Cava. Krew zostaje natychmiast odwirowana i podany związek ekstrahuje się za pomocą eteru z surowicy. Po odparowaniu eteru pobiera się pozostałość w 100 ml fluidyzatora. Fluidyzator składa się z 0,05 M kwasu fosforowego i acetonitrylu (4:1). Z tej próbki wstrzykuje się 50 gl do kolumny HPLC. Wykrycie przeprowadza się przy UV 200 nm i czasie retencji 2,2 min. Wyniki są udokumentowane w tabeli 1.
Tabela 1
Poziom surowicy związków według wynalazku z przykładów I-III po podaniu 50 mg/kg p.o.
Czas (min) Substancja z przykładu I Substancja z przykładu II Substancja z przykładu III
X SD X SD X SD
5 45.3 ±15.4 51.4 ±11.2 8.9 ±3.1
10 49.8 ± 3.6 39.2 ± 4.0 11.5 ±0.6
15 39.9 ±11.0 29.4 ± 6.7 14.7 ±1.9
30 28.1 ± 3.2 15.2 ± 5.6 10.7 ±1.9
60 9.4 ± 5.5 1.4 ± 1.0 11.3 ±1.5
120 0.3 ± 0.3 < NWG 5.5 ±0.9
180 < NWG < NWG 2.9 ±0.5
240 < NWG < NWG 1.7 ±0.4
X = wartość rrednia z 4 pomiarów SD = odchylenie wzrrcowe NWG = poniżej granicy wykrywalności.
Przykład VII. Skuteczność faam^a<ologiczea.
W celu wykazania efektywnego hamowania prolino- i lizynohydroksylazy przez związki według wynalazku zmierzono stężenia hydroksyproliny w wątrobie i stężenia 7s-(IV)-kolageeu w surowicy
a) nietraktowanych szczurów (kontrola),
b) szczurów, którym podano czterochlorek węgla (kontrola CCU),
c) szczurów, którym podano najpierw CCU i następnie związek według wynalazku, (ta metoda testowaniajest opisana przez Rouiller, C., experimental toxic injury of the liver; w The Liver, C.Rouiller, tom 2, str. 335-476, Nowy Jork, Academic Pres 1964).
Siłę działania związków według wynalazku oznaczono jako procentowe hamowanie syntezy hydaoksyproliey wątroby i 7s-(IV)-kolagenu surowicy po podaniu doustnym w porównaniu ze zwierzętami kontrolnymi, którym podano tylko czterochlorek węgla (kontrola CCU). Wyniki przedstawiono w tabeli 2. Jako substancje porównawcze przytoczono również związki z przykładów 19 i 20 opisu patentowego DE-A nr 37 03 959 (dwuamid kwasu N,N’-bis(2-metoksyetylo)-pirydynz-2,4-doukarboksylowego i dwuamid kwasu N,N’-bis(3-izopropoksy6
I66 307 propylo)-pirydyno-2,4-dwukarłx>ksylowego). Nieoczekiwanie związki według wynalazku wykazują nawet już po podaniu doustnym lepszą skuteczność, niż podawany i.p. związek z przykładu 19 opisu DE-A nr 37 03 959.
Tabela 2
Substancja z przykładu Dozowanie Hydroksyprolina wątroby (% hamowania) Kolagen surowicy 7s-(IV) (% hamowania) Podawania
I 2x2mg 62 28 p.o.
2 x I0 mg 90 67 p.o.
II 2x2 mg 25 0 i. p.o.
2xi0 mg 60 35 p.o.
I9
(z DE-A 3703959) 2 x 25 mg 55 48 i.p.
20
(z DE-A 3703959) 2 x 25 mg 49 ii p.o.
166 307
CONH-iR1)-(0R^)n
1\ N>—CONH-(R )WZÓR 1
H2N-(R1 )-(0R2)n H;
WZÓR 2 conh-ch2-ch2
N conh-ch2 (0R2’)n>
N-IR1’)- (0R2’)n
WZÓR 2'
-o-ch3
-ch2-o-ch3
WZÓR 3
166 307 /CH'
CONH-CH - CH - CH -0-01 ' 2 2 2 ^CH'
,kl. CONH-CH -CH - CH- O - CH N 2 2 2 ch3 ch3
WZÓR 4
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 1,00 zł.

Claims (1)

  1. Zastrzeżenie patentowe
    Sposób wytwarzania dwuamidów kwasu N,N’-bis-(alkoksyalkilo)-pirydyno-2,4-dwukarboksylowego o wzorze 1, w którym R1 oznacza liniowy albo rozgałęziony Ci-Cą-alkandiyl, R2 oznacza nierozgałęziony Ci-Cą-alkil albo wodór, n oznacza 1 albo 2, i Ri, R2 i n’ mają to samo znaczenie jak Ri r2 i n, przy czym Rii Ri, r2 i r2 i n i n’ są identyczne, z wyłączeniem dwuamidu kwasu N,N’-bis(2-metoksyetylo)-p.irydyno-2,4-dwukarboksylowego i dwuamidu kwasu N,N’-bis(2-hydroksyetylo)-pirydyno-2,4-dwukarboksylowego, znamienny tym, że halogenek kwasu pirydyno-2,4-dwukarhoksylowego poddaje się reakcji z alkoksyalkiloaminą albo hydroksyalkiloaminą.
PL90286132A 1989-07-20 1990-07-19 Sposób wytwarzania d w wuamidów kwasu N,N' ,-bis-(alkoksyalkilo)-pirydyno-2,4-dwukarboksylowego PL PL PL PL PL PL PL PL PL166307B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3924093A DE3924093A1 (de) 1989-07-20 1989-07-20 N,n'-bis(alkoxy-alkyl)-pyridin-2,4-dicarbonsaeurediamide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL286132A1 PL286132A1 (en) 1991-07-29
PL166307B1 true PL166307B1 (pl) 1995-05-31

Family

ID=6385494

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL90286132A PL166307B1 (pl) 1989-07-20 1990-07-19 Sposób wytwarzania d w wuamidów kwasu N,N' ,-bis-(alkoksyalkilo)-pirydyno-2,4-dwukarboksylowego PL PL PL PL PL PL PL PL

Country Status (26)

Country Link
EP (1) EP0409119B1 (pl)
JP (1) JPH0776213B2 (pl)
KR (1) KR0181945B1 (pl)
AT (1) ATE104280T1 (pl)
AU (1) AU624978B2 (pl)
CA (1) CA2021529C (pl)
CY (1) CY1997A (pl)
CZ (1) CZ280129B6 (pl)
DD (1) DD300429A5 (pl)
DE (2) DE3924093A1 (pl)
DK (1) DK0409119T3 (pl)
ES (1) ES2052112T3 (pl)
FI (1) FI94630C (pl)
HU (1) HU218274B (pl)
IE (1) IE64438B1 (pl)
IL (1) IL95121A (pl)
LT (1) LT3798B (pl)
LV (1) LV10430B (pl)
NO (1) NO177187C (pl)
NZ (1) NZ234563A (pl)
PL (1) PL166307B1 (pl)
PT (1) PT94779B (pl)
RU (1) RU1836350C (pl)
SK (1) SK279199B6 (pl)
UA (1) UA19056A (pl)
ZA (1) ZA905680B (pl)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3707429A1 (de) * 1987-03-07 1988-09-15 Hoechst Ag Substituierte pyridin-2,4-dicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen
ATE113036T1 (de) * 1988-08-04 1994-11-15 Hoechst Ag Verbessertes verfahren zur herstellung von n,n- bis(alkoxyalkyl)-pyridin -2,4- dicarbonsäurediamiden.
DE4020570A1 (de) 1990-06-28 1992-01-02 Hoechst Ag 2,4- und 2,5-substituierte pyridin-n-oxide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung
DE4030999A1 (de) * 1990-10-01 1992-04-09 Hoechst Ag 4- oder 5-substituierte pyridin-2-carbonsaeuren, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel
YU9492A (sh) * 1991-02-05 1995-03-27 Hoechst Ag. 2,4- i 2,5-bis-tetrazolilni piridini i postupak za njihovo dobijanje
TW199147B (pl) * 1991-03-18 1993-02-01 Hoechst Ag
EP0541042A1 (de) * 1991-11-05 1993-05-12 Hoechst Aktiengesellschaft Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsäureamide und deren Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
TW222585B (pl) * 1992-09-11 1994-04-21 Hoechst Ag
DOP2002000332A (es) * 2001-02-14 2002-08-30 Warner Lambert Co Inhibidores de piridina de metaloproteinasas de la matriz

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3432094A1 (de) 1984-08-31 1986-03-06 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Ester der pyridin-2,4- und -2,5- dicarbonsaeure als arzneimittel zur inhibierung der prolin- und lysinhydroxylase
DE3703963A1 (de) 1987-02-10 1988-08-18 Hoechst Ag Pyridin-2,4- und 2,,5-dicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben, sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen
DE3703962A1 (de) * 1987-02-10 1988-08-18 Hoechst Ag Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen
DE3703959A1 (de) 1987-02-10 1988-08-18 Hoechst Ag Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen
DE3826471A1 (de) 1988-08-04 1990-02-22 Hoechst Ag Verbessertes verfahren zur herstellung von n,n'-bis(alkoxyalkyl)-pyridin-2,4-dicarbonsaeurediamiden
DE3828140A1 (de) 1988-08-19 1990-03-01 Hoechst Ag Verbessertes verfahren zur herstellung von n,n'-bis(alkoxyalkyl)-pyridin-2,4-dicarbonsaeurediamiden sowie verwendung dieser verbindungen zur herstellung oralverabreichbarer arzneimittel
ATE113036T1 (de) * 1988-08-04 1994-11-15 Hoechst Ag Verbessertes verfahren zur herstellung von n,n- bis(alkoxyalkyl)-pyridin -2,4- dicarbonsäurediamiden.

Also Published As

Publication number Publication date
LT3798B (en) 1996-03-25
AU5914490A (en) 1991-01-24
LTIP1462A (en) 1995-05-25
IE64438B1 (en) 1995-08-09
CZ280129B6 (cs) 1995-11-15
AU624978B2 (en) 1992-06-25
PT94779B (pt) 1997-04-30
KR910002799A (ko) 1991-02-26
NO177187B (no) 1995-04-24
SK357690A3 (en) 1998-07-08
LV10430A (lv) 1995-02-20
FI94630C (fi) 1995-10-10
ATE104280T1 (de) 1994-04-15
IL95121A0 (en) 1991-06-10
JPH0776213B2 (ja) 1995-08-16
DD300429A5 (de) 1992-06-11
CY1997A (en) 1997-09-05
FI903624A0 (fi) 1990-07-18
DE3924093A1 (de) 1991-02-07
HU904549D0 (en) 1990-12-28
NO903235L (no) 1991-01-21
HUT54653A (en) 1991-03-28
KR0181945B1 (ko) 1999-05-01
IL95121A (en) 1994-08-26
NO177187C (no) 1995-08-02
IE902642A1 (en) 1991-02-27
DK0409119T3 (da) 1994-08-08
HU218274B (en) 2000-07-28
UA19056A (uk) 1997-12-25
PT94779A (pt) 1991-03-20
PL286132A1 (en) 1991-07-29
CZ357690A3 (en) 1995-06-14
RU1836350C (ru) 1993-08-23
SK279199B6 (sk) 1998-07-08
CA2021529A1 (en) 1991-01-21
FI94630B (fi) 1995-06-30
DE59005328D1 (de) 1994-05-19
ZA905680B (en) 1991-04-24
JPH0358973A (ja) 1991-03-14
ES2052112T3 (es) 1994-07-01
CA2021529C (en) 1997-12-30
NO903235D0 (no) 1990-07-19
NZ234563A (en) 1992-12-23
EP0409119A1 (de) 1991-01-23
EP0409119B1 (de) 1994-04-13
LV10430B (en) 1996-02-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5519038A (en) N,N&#39;-bis(alkoxyalkyl)-pyridine-2,4-dicarboxylic acid diamines
DE69731544T2 (de) Trizyklische antitumor verbindungen mit farnesyl protein transferase inhibierender wirkung
US5130317A (en) Pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid diamides, processes for the use thereof, and pharmaceuticals based on these compounds
US5037839A (en) Pyridine-2,4-and -2,5-dicarboxylic acid amides and medicaments based on these compounds
CZ279028B6 (en) Substituted imidazolyl- or 1,2,4-triazolyl methyl benzonitriles
NZ243783A (en) 5-aminosulphonylisoquinoline derivatives and pharmaceutical compositions
PL180042B1 (en) Amides of sulphonanamidocarbonylopyridine 2-carboxylic acids and their pyridinic n-oxides, method of obtaining them and therapeutic agents containing such compounds
CZ289536B6 (cs) Esteramidy sulfonamidokarbonylpyridin-2-karboxylových kyselin, způsob jejich přípravy
EP0742208A1 (en) 2-Ureido-benzamide derivatives
PL166307B1 (pl) Sposób wytwarzania d w wuamidów kwasu N,N&#39; ,-bis-(alkoksyalkilo)-pirydyno-2,4-dwukarboksylowego PL PL PL PL PL PL PL PL
KR0137789B1 (ko) N, n&#39;-비스-(알콕시알킬)-피리딘-2,4-디카복스 아미드의 제조방법
CZ325196A3 (en) Derivatives of hydroximic acid, pharmaceutical compositions containing thereof, process of their preparation and intermediates used in the preparation process
US5240921A (en) Cyclic pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid diamides, processes for their preparation and their use
US5672614A (en) Pharmaceutical use of pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid amides
KR910010081B1 (ko) 니트로아포빈카민산 유도체의 제조방법
US5153208A (en) Pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid amides and their medicinal compositions and methods of use
JPH04330060A (ja) ピリジン−２，４−および−２，５−ジカルボン酸のジ（ニトロキシアルキル）アミド、その製造方法およびその使用
AU637848B2 (en) Pyridine-2,4- and 2,5-dicarboxamides, a process for the preparation thereof, and the use thereof
KR100445629B1 (ko) 비치환및치환된n-(피롤-1-일)피리딘아민의항경련제로서의용도
FI83079C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 5-fenyl-imidazo/1,5-a/ pyridiner.
FI87350B (fi) Foerfarande foer framstaellning av antiarrytmiska medel samt mellanprodukter foer dessa medel.
JP3930081B2 (ja) ２−ウレイド−ベンズアミド誘導体
JPH01221381A (ja) ピラゾロピリミジン類
JPH0699308B2 (ja) ヒダントイン誘導体を有効成分とする循環器系疾患の予防及び治療剤並びに循環器系疾患と糖尿病合併症の同時的予防及び治療剤