LV10430B - Method for preparation of pyridine-2,4-dicarbonic acid n,n'-bis(akoxyalkyl)-diamide and application thereof - Google Patents
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Description
LV 10430
Beschreibung N,Ν'-Bis(alkoxy-alkyl)-pyridin-2,4-dicarbonsāurediamide, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung
Verbindungen, die die Prolin- und Lysinhydroxylase inhibieren, bewirken eine sehr selektive Hemmung der Kollagenbiosynthese durch Beeinflussung der kollagenspezifischen Hydroxylierungsreaktionen. In deren Verlauf wird Protein-gebundenes Prolin oder Lysin durch die Enzyme Prolin- bzw. Lysinhydroxylase hydroxyliert. Wird diese Reaktion durch Inhibitoren unterbunden, so entsteht ein nicht funktionsfahiges, unterhydroxyliertes Kollagenmolekul, das von den Zellen nur in geringer Menge in den extrazellulāren Raum abgegeben werden kann. Das unterhydroxylierte Kollagen kann auflerdem nicht in die Kollagenmatrix eingebaut werden und wird sehr leicht proteolytisch abgebaut. Als Folge dieser Effekte verringert sich insgesamt die Menge des extrazellulār abgelagerten Kollagens.
Es ist bekanrit, dafl die Inhibierung der Prolinhydroxylase durch bekannte Inhibitoren, wie α,α'-Dipyridyl zu einer Hemmung der Clg-Biosynthese von Makrophagen ftihrt (W. Mtiller et al., FEBS Lett. 90 (1978)^218; Immunbiology 155 (1978) 47). Dadurch kommt es zu einem Ausfall-des klassischen Weges der Komplementaktivierung. Inhibitoren der Prolinhydroxylase wirken daher auch als Immunsuppressiva, z.B. bei Immunkomplexkrankheiten.
Es ist bekannt, dafl Prolinhydroxylase durch Pyridin-2,4-und -2,5-dicarbonsaure effektiv gehemmt wird (K. Majamaa et al., Eur. J. Biochem. 138 (1984) 239-245). Diese Verbindungen sind in der Zellkultur allerdings nur in sehr hohen Konzentrationen als Hemmstoffe virksam (Tschank, G. et al., Biochem. J. 238, 625-633, 1987). 2
In der DE-A 34 32 094 werden Pyridin-2,4- und -2,5-dicarbonsāurediester mit 1-6 C-Atomen im Esteralkylteil als Arzneimittel zur Inhibierung der Prolin-und Lysinhydroxylase beschrieben.
Diese niedrig-alkylierten Diester haben jedoch deft Nachteil, dafl sie zu schnell im Organismus zu den Sāuren gespalten werden und nicht in genugend hoher Konzentration an ihren Wirkort in der Zelle gelangen und damit fiir eine eventuelle Verabreichung als Arzneimittel weniger geeignet sind.
Die DE-A 37 03 959, DE-A 37 03 962 und DE-A 37 03 963 beschreiben in allgemeiner Form gemischte Ester/Amide, hoher alkylierte Diester und Diamide der Pyridin-2,4-und-2,5-dicarbonsāure, die die Kollagenbiosynthese im Tiermodell wirksam hemmen.
So wird in der DE-A 37 03 959 unter anderem die Synthese von N,N1 - Bis(2- methoxyethyl) -pyr idin- 2,4- dicarbonsaurediamid (III) CONH- CH2- CH2- 0- CH3
(III) und N,Ν'-Bis(3- isopropoxypropyl) -pyridin-2,4-dicarbonsaurediamid (IV)
CONH-CH2-CH2-CH2-0-CH
beschrieben. (IV) LV 10430 3
In den deutschen Patentanmeldungen P 38 26 471.4 und P 38 28 140.6 wird ein verbessertes Verfahren zur Herstellung νοη N,N'-Bis(2-methoxyethyl)-pyridin-2,4-dicarbonsāurediamid (III) vorgeschlagen.
Die enterale Resorbierbarkeit vieler der in der DE-A 37 03 959 beschriebenen Verbindungen ist jedoch noch unbefriedigend, so dafl ein Bediirfnis bestand, Verbindungen zur Verfiigung zu stellen, die nach oraler Gabe schon bei niedrigen Dosierungen die Prolin- und Lysinhydroxylase wirksam hemmen.
Es wurde nun gefunden, da8 Verbindungen der Formel I n
_CONH-(R1')-(OR2')n., N CONH-(R1)-(OR2) (I) worin R1 lineares oder verzweigtes Cļ-C4-Alkandiyl, R2 unverzweigtes C^-C^-Alkyl oder Wasserstoff η 1 oder 2 bedeutet und R^· , R2 und n' die selben Bedeutungen wie R^, R2 und n haben, wobei R^· und R^ , und R2 und R2 und n und n1 identisch oder verschieden sind, sowie deren physio!ogisch vertragliche Salze, ausgenommen N,N'- Bis (2-methoxyethyl) -pyr idin- 2,4- dicarbonsaurediamid und N,N' - Bis (2-hydroxyethyl) -pyridin-2,4-dicarbons aurediamid, die oben genannte Aufgabe erfullen.
Im Vergleich zu den in der DE-A 37 03 959 beschrieben Verbindungen N, N' - Bis (2-methoxyethyl) - pyr idin- 2,4- dicarbon-saurediamid und N,N'-Bis(3-isopropoxypropyl)-pyridin-2,4-dicarbonsaurediamid weisen die Verbindungen der Formel I sowohl eine bessere pharmakologische Wirksamkeit als auch eine bessere enterale Resorbierbarkeit auf. (I) 4
Weiterhin betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von N,N'- Bis-(alkoxyalkyl)-pyridin-2,4-dicarbonsaurediamiden der Formel I CONH- (R1).^(OR2)
CONH-(R1')-(OR2')n. n worin R^· lineares oder vexzweigtes Cļ-C4-Alkandiyl, R2 unverzweigtes C^-C^-Alkyl oder Wasserstoff η 1 oder 2 bedeutet und i f λ 1 Λ 0
Rx , Rz und n1 die selben Bedeutungen wie R , R^ und n haben, wobei R1 und R1 , R2 und R2 und n und n’ identisch oder verschieden sind, ausgenommen N,N'-Bis(2-methoxyethyl)-pyridin-2,4-dicarbonsāurediamid und N,N'-Bis(2-hydroxyethyl)-pyridin-2,4-dicarbonsaurediamid, das dadurch gekennzeichnet ist, dafl man Pyridin-2,4-dicarbonsāurehalogenid mit einem Alkoxyalkylamin oder Hydroxylalkylamin umsetzt.
Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung von N,N!-Bis-(alkoxyalkyl)-pyridin-2,4-dicarbonsāurediamiden der Formel I CONH-(R1)-(0R2)n
N CONH-(R1')-(OR2')n. worin R^· lineares oder verzweigtes C^-C^-Alkandiyl, R* unverzweigtes Cļ-C^-Alkyl oder Wasserstoff η 1 oder 2 bedeutet und (I) 5 LV 10430 ļ » Ο 1 1 ? R , R·6 und n dieselben Bedeutungen wie R , R·6 und n 1 i I 5 o · haben, wobei R·1· und R , R und R und n und n* identisch oder verschieden sind, das dadurch gekennzeichnet ist, dafl man zunachst A) 1. Pyridin-2,4-dicarbonsaure mit mindestens zwei * Aquivalenten eines Halogenierungsmittels versetzt, und daB man 2. mindestens 2 Aguivalente Hydroxyalkylamin oder Alkoxyalkylamin der Formel II oder II' H2N-(R1) -(OR2)n (II) h2n-(R1' )-(0R2')n. (II') worin
Rx und Rx lineares oder verzweigtes C^-C^-Alkandiyl, 1 ")' R* und Rx unverzweigtes C^-C^-Alkyl oder Vfasserstoff und n und η' 1 oder 2 bedeutet und
1 i f o 2 I RA* und Rx , R^ und R"6 sowie n und n' identisch oder verschieden sind, wobei aber II und II' verschieden sind, in einem Losungsmittel lost und dafl man dann die gemaB 1. hergestellte Losung mit der gemāfl 2. hergestellten Losung zur Reaktion bringt, oder daB man B) das so erhaltene N,N'-Bis(alkoxyalkyl)-pyridin-2,4-dicarbonsāurediamid in die Bis(hydroxyalkyl)verbindung uberfuhrt oder das man C) das gemaB A) 1. hergestellte
Pyridin-2,4-dicarbonsSurehalogenid mit einem substituierten oder unsubstituierten Benzylalkohol zum Pyridin-2,4-dicarbons&urebenzylester umsetzt, den Benzylester selektiv in 2-Position des Pyridins verseift, gemafl Verfahrensvariante A) 1. die freie Carbonsaure in 2-Position erneut in das Saurehalogenid uberfuhrt und die so erhaltene Verbindung mit einer gemāB A) 2. hergestellten Losung unter Verwendung einer Verbindung der Formel II' versetzt, wobei ein Pyridin-4-carbonsaurebenzylester-2- 6 carbonsāureamid entsteht, und daB man anschlieBend die Benzylschutzgruppe in 4-Position hydrogenolytisch abspaltet, die freie Carbonsāure gemafl Verfahrensvariante A) 1. erneut in das Saurechlorid uberfiihrt, welches dann mit einer gemaB A) 2. hergestellten Losung unter Verwendung einer Verbindung der Formel II versetzt wird, wobei eine unsymmetrisch substituierte Verbindung der Formel I entsteht und daB man ggf. anschlieBend die erhaltene Verbindung der Formel I in ihr physiologisch vertragliches Salz uberfiihrt.
Bei dem Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I wird die als Ausgangssubstanz kāuflich erhaltlichē Pyridin-2,4-dicarbonsāure in einem Losungsmittel wie Toluol suspendiert und bei Raumtemperatur mit einem Halogenierungsmittel, bevorzugt einem Chlorierungsmittel wie z.B. SOCI2/ versetzt. Bezogen auf die eingesetzte molare Menge an Pyridin-2,4-dicarbonsāure werden 2-3 Āquivalente eines Halogenierungsmittels eingesetzt, bevorzugt 2,5 Aquivalente. Die erhaltene Reaktionsmischung wird auf 90-110°C, vorzugsweise auf 100°C, solange erhitzt, bis keine Gasentwicklung mehr zu beobachten ist und eine klare Losung entstanden ist. AnschlieBend wird von der Losung -vorzugsweise im Hochvakuum (bis ca. 10'J Torr)-10 % eingedampft, und das erhaltene Carbonsāurehalogenid weiter umgesetzt.
Bezogen auf die eingesetzte molare Menge an Pyridin-2,4-dicarbonsāure wird nun die 2-4-fach molare Menge an kauflichem Alkoxyalkylamin oder Hydroxyalkylamin in einem Losungsmittel wie Toluol gelost und bevorzugt die 2-4-fach molare Menge einer Base wie Triethylamin hinzugegeben. Das Carbonsaurehalogenid wird mit dem Alkoxyalkylamin bzw. dem Hydroxylalkylamin zur Reaktion gebracht. Dies geschieht bevorzugt indēm man die Losung des genannten -alkylamins zu dem gelosten 7 LV 10430
Pyridin-2,4-dicarbonsaurehalogenid tropft. Es ist jedoch auch moglich, die Losung des Carbonsaurehalogenids zu der Losung des Alkoxyalkylamins bzw. Hydroxalkylamins zu tropfen. Die Zugabe erfolgt bei einer Temperatur von -5 bis +5°C, bevorzugt bei 0°C. Die Reaktionsmischung laBt man dann nachreagieren indēm man z.B. auf Raumtemperatur erwarmt und noch 2-5 Stunden, bevorzugt 3 Stunden nachrūhrt. Das erhaltene Produkt wird anschlieBend angesauert, um uberschussiges Hydroxy- bzw. Alkoxyalkylamin vom gevninschten Produkt abzutrennen. Das Ansauern kann beispielsweise mit 0,2 molarer Citronensaure erfolgen. Die organische Phase wird dann abgetrennt und mit Wasser gewaschen. AnschlieBend wird die organische Phase getrocknet -vorzugsveise iiber Magnesiumsulfat- und schliefilich vom Losungsmittel befreit. Beim Entfernen des Losungsmittels fāllt das Produkt als weifler Festkorper oder als 01 an. ZUr Herstellung der N,N'-Bis(hydroxyalkyl)-pyridin-2/4-dicarbonsaurediamide geht man am besten so vor, daB man ein entsprechendes Bis(alkoxyalkyl)diamid, bevorzugt Bis(methoxyalkyl)diamid, nach literaturbekannten Verfahren, beispielsweise mit Bortribromi-d, in das entsprechende Bis (hydroxyalkyl) diamid uberftihrt.
Unsymmetrisch substituierte Verbindungen der Formel I konnen beispielsweise folgendermaflen synthetisiert werden:
Umsetzung eines Pyridin-2,4-dicarbonsaurehalogenids/ vorzugsweise des -chlorids, mit substituiertem oder unsubstituiertem Benzylalkohol zum
Pyridin-2,4-dicarbonsaurebenzylester, anschlieBende selektive Verseifung des Esters in 2-Position (z.B. in Gegenwart eines Kupferkatalysators, Acta Helv. 44, 1963, S. 637), Ūberfuhrung der freien Saure in 2-Stellung in das Saurehalogenid, Umsetzung mit einer Verbindung der Formel (II') zum Pyridin-4-carbonsāurebenzylester-2-carbonsaure-sunid, hydrogenolytischer Abspaltung der verbliebenen 8
Benzylschutzgruppe (z.B. mit I^/Pd, s. Houben-Weyl Bd. IV/lc (1980), s. 381-82) und anschlieBender Uberfuhrung der freien Sāure in 4 Position des Pyridinrings in das Sāurehalogenid.
Das Saurehalogenid kann nun mit einem Amin II in das gemischte Diamid (I) iiberfūhrt werden (siehe Reaktionsschema).
Gegebenenfalls kann die Aufarbeitung der Produkte beispielsweise durch Extraktion oder durch Chromatographie z.B. tiber Kieselgel erfolgen. Das isolierte Produkt kann umkristallisiert und gegebenenfalls mit einer geeigneten Sāure zu einem physiologisch vertrāglichen Salz umgesetzt werden. Als geeignete Sāuren kommen beispielsweise in Betracht:
Mineralsāuren, wie Chlorvrasserstoff- und
Bromwasserstoffsāure sowie Schwefel-, Phosphor-, Salpeter-oder Perchlorsāure oder organische SāUren wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Āpfel-,
Wein-, Zitronen-, Malein-, Fumar-, Phenylessig-, Benzoe-, Methansulfon-, Toluolsulfon-, Oxal-, 4-Aminobenzoe-.y Naphthalin-1,5-disulfon- oder Ascorbinsāure.
Die Verbindungen der Formel I. konnen als Medikamente in Form pharmazeutischer Prāparate Verwendung finden, welche sie gegebenenfalls zusammen mit vertrāglichen pharmazeutischen Trāgern enthalten. Die Verbindungen konnen als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Prāparate Verwendung finden, welche diese Verbindungen in Mischung mit einem fur die enterale, perkutane oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen Trāger, wie z.B. Wasser, Gummi arabicum, Gelatine, Milchzucker, Stārke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Ole, Polyalkylenglykole, Vaseline usw. enthalten. 9 LV 10430
Die pharmazeutischen Prāparate konnen in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositiorien oder Kapseln; in halbfester Form, z.B. als Salben, oder in flussiger Form, z.B. als Losungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz-oder Emulgiermittel, Salze zur Veranderung des osmotischen Drucks oder Puffer. Sie konnen auch noch andere therapeutisch wirksame Stoffe enthalten.
Es wurde festgestellt, dafl die Verbindungen der Formel I auflergeviohnlich gute enterale Resorbierbarkeiten aufweisen. Die Resorbierbarkeit wurde an Viistarratten untersucht, denen die erfindungsgemāBen Verbindungen intragastral verabreicht wurden. Der Serumspiegel sank in den ersten Stunden nach Verabreichung der Substanz ab und erreichte nach ca. 5 Stunden ein nur noch leicht abfallendes Plateau. Aus dem zunachst sehr hohen Serumspiegel direkt nach Verabreichung der Substanzen laflt sich auf die gute Resorbierbarkeit der Substanzen schliefien.
Im folgenden ist die Erfindung anhand von Beispielen nāher erlautert.
Beispiel 1
Pyridin-2,4-dicarbonsaure-bis-N,N'-(methoxypropyl)amid 3 g Pyridin-2,4-dicarbonsāure werden in 50'ml Toluol und 1 ml DMF vorgelegt und zur Losung 2,7 ml Thionylchlorid zugetropft. Es wird solange erhitzt, bis keine Gasentwicklung mehr zu beobachten ist (ca. 2,5 h). Es wird abgekuhlt, 5 ml Toluol abdestilliert und zur Ldsung 4,6 ml 3-Methoxypropylamin \ind 5 ml Triethylamin zugetropft. Nach Riihren der Losung bei Raumtemperatur fur 4 h wird eingedampft, der Ruckstand mit Wasser aufgenommen und 4 x mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen 10
Phasen werden iiber Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird mit Kieselgel (Losungsmittel Ethylacetat) chromatographiert. Ausbeute: 4,3 g; Ol 1H-NMR (CDCI3): δ = 1,6-2,3 (4H, m) ; 3,2-3,8 (14H, m); 7,8-8,0 (1H, m); 8,3-8,5 (lH,*m); 8,6-8,8 (1H, m).
Beispiel 2
Pyridin-2,4-dicarbonsāure-bis-N, N'-(ethoxypropyl)amid
Vorschrift siehe Beispiel 1; Aminkomponente Ethoxypropylamin,
Ausbeute: 4,5 g, Fp.: 46-48 °C. 1H-NMR (CDCI3): δ = 1,3 (6H, tr); 1,7-2,1 (4H, m); 3.3- 3,8 (12H, m); 7,8-8,0 (1H, m); 8.4- 8,5 (1H, m); 8,5-8,8 (1H, m);
Beispiel 3
Pyridin-2,4-dicarbonsāure-bis-N,Ν' -(2-dimethoxyethyl)amid
Vorschrift siehe Beispiel 1, Aminkomponente 2-Dimethoxy-ethylamin,
Ausbeute: 1,6 g (aus 3 g Pyri'din-2,4-dicarbonsāure), 01 1H-NMR (CDCI3): δ = 3,4 (12H, s); 3,7 (4H, m); 4,5 (2H, m); 7,9-8,0 (1H, m); 8,4-8,5 (1H, m); 8,7-8,8 (1H, m);
Beispiel 4
Pyridin-2,4-dicarbonsaurē-bis-N,N' - (2-methoxyisopropy 1) amid
Vorschrift siehe Beispiel 1; Aminkomponente 2-Methoxyisopropylamin;
Ausbeute: 3,3 g (aus 3 g Pyridin-2,4-dicarbonsāure), Ol ^-H-NMR (CDCI3): δ = 1,3 (6H, d) ; 3,2 (6H, s); 3,5 (4H, d); 4,4 (2H, m); 7,9-8,0 (1H, m) ; 8,4-8,5 (1H, m); 8,7-8,8 (1H, m) ; 11 LV 10430
Beispiel 5
Pyridin-2,4-dicarbonsaurē-bis-N,N1 -(2-ethoxyethyl)amid
Vorschrift siehe Beispiel 1; Aminkomponente Ethoxyethylamin/ Ausbeute: 7,8 g (aus 10 g Pyridin-2/4-dicarbonsāure),
Fp.: 42-44 °C 1H-NMR (CDCI3): δ = 1,2 (3H, tr); 3,3-3,8 (12H, qu. und m); 7,9 (1H, m); 8,4-8,5 (1H, m); 8.7- 8,8 (1H, m);
Beispiel 6
Pyridin-2,4-dicarbonsaure-bis-N,N'-(3-hydroxy-ethyl) amid 0,5 g Pyridin-2,4-dicarbonsāure-bis-N,N'-(3-methoxyethyl) amid werden in 10 ml Dichlormethan gelost und bei -78 °C Bortribromid (11 ml, 1 molare Losung in Dichlormethan) zugetropft. Nach beendeter Zugabe auf Raumtemperatur kommen lāssen und 3 Stunden nachriihren. Auf 100 ml gesattigte Bicarbonat-Losung gieflen und 3 x mit Ethylacetat extrahieren. Die vereinigten organischen Losungsmittel werden mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert.
Ausbeute: 0,45 g; 01 XH-NMR (CDCI3): 6 = 1,5-2,2 (4H,m); 3,4 (4H, m); 3,6 (4H,m); 7,9-8,0 (1H, m); 8,4-8,5 (1H, m) ; 8.7- 8,8 (1H, m);
Beispiel 7a
Pyridin-2,4-dicarbonsāuredibenzylester 30 g Pyridin-2,4-dicarbonsāure werden euialog Beispiel 1 mit 30 ml Thionylchlorid ins Saurechlorid iiberfiihrt und mit 43,8 g Benzylalkohol umgesetzt. Das Produkt wird aus Diisopropylether umkristallisiert.
Ausbeute: 42,1 g Schmelzpunkt 63-65°C 12
Beispiel 7b
Pyridin-2-carbonsaure-4-carbonsaurebenzylester
40 g Pyridin-2,4-dicarbonsauredibenzylester aus Beispiel 7a werden zu einer Suspension aus 27,8 g Kupfer-II-nitrat in 700 ml Methanol gegeben. Es wird eine Stunde unter Riickflufl gekocht und nach dem Abkuhlen vom Kupferkomplex abfiltriert. Der Komplex wird in Dioxan suspendiert und Schv/efelkohlenstoff eingeleitet. Das ausgefallene Kupfersulfid wird abfiltriert und die organische Phase eingeengt. Das Produkt wird mit Petrolether verruhrt. Ausbeute: 25,3 g Schmelzpunkt 113-115 °C
Beispiel 7c
Pyridin-2-(3-methoxypropyl)-carbonsaureamid-4-carbonsāurebenzylester 3,9 g Pyridin-2-carbonsaure-4-carbonsaurebenzylester aus Beispiel 7b werden analog Beispiel 1 mit 1,2 ml Thionylchlorid in das Saurechlorid Īiberfuhrt und mit 3-Methoxypropylamin zum Amid umgesetzt. D.as Produkt wird zur Reinigung uber Kieselgel mit einer Mischung aus Cyclohexan/Ethylacetat (1:1) chromatographiert.
Ausbeute: 4,3 g 01
Beispiel 7d
Pyridin-4-carbonsaure-2-(3-methoxypropyl)-carbonsaureamid 4,3 g Verbindung aus Beispiel 7c werden in 100 ml Dioxan gelost und mit 500 mg Palladium/Kohle (10 %)-Katalysator unter Normaldruck fiir 4 Stunden hydriert. Nach Beendigung der Viasserstoff aufnahme wird vom Katalysator abgesaugt und vom Losungsmittel abgezogen.
Ausbeute: 3,5 g Schmelzpunkt 124-126 °C 13 LV 10430
Beispiel 7e
Pyridin-4-carbonsaure-(2-methoxyethyl)-2-carbonsaure-(3-methoxypropyl)-diamid
Entsprechend Beispiel 1 werden 1,8 g Verbindung aus Beispiel 7d mit 0,6 ml Thionylchlorid in das Sāurechlorid uberfuhrt und anschlieflend mit 2-Methoxyethylamin umgesetzt. Das Produkt wird zur Reinigung iiber Kieselgel mit einer Mischung aus Dichīormethan/Methanol (20:1) chromatographiert. Ausbeute: 1,0 g 01 1H-NMR (CDCI3): 5 = 1,9-2,0 (2H, qui); 3,4 (6H,s); 3,5-3,7 (8H, m); 6,9 (1H, s, br); 8,0 (1H, dd); 8,4 (1H, s, br); 8,5 (1H, s); 8,7 (1H, d);
Beispiel 8
Pyridin-2-carbonsaure-(2-methoxyethyl)- 4-carbonsaure-(3-methoxypropyl)-diamid
Analog zu den Beispielen 7a-e wird die Verbindung gemaB Beispiel 8 hergestellt, indēm im Reaktionsschritt Beispiel 7c 2-Methoxyethylamin und im Reaktionsschritt Beispiel 7e 3-Methoxypropylamin eingesetzt wird.
Schmelzpunkt: 69-72 °C . 1H-NMR (CDCI3): δ = 1,9-2,0 (2H, qui); 3,4 (3H, s); 3,45 (3H, s); 3,6-3,7 .(8H, m); 7,4 (1H, br); 7,9 (1H, dd); 8,3 (1H, br); 8,4 (1H, d); 8,7 (1H, d);
Beispiel 9
Enterale Resorbierbarkeit
Weibliche Wistarratten von ca. 150 g Korpergewicht erhalten 50 mg/kg der zu untersuchenden Substanz mittels Schlundsonde intragastral verabreicht. Es werden nach 5; 10; 15; 30; 60; 120; 180 und 240 Minuten jeweils 4 P.atten 14 narkotisiert und viber die Vēna Cava entblutet. Das Blut wird sofort zentrifugiert und die verabreichte Verbindung mit Ether aus dem Serum extrahiert. Nach Verdampfen des Ethers wird der Rūckstand in 100 ml Fliefimittel aufgenommen. Das FlieBmittel besteht aus 0,05 M Phosphorsaure und Acetonitril (4:1).
Von dieser Probe werden 50 μΐ in eine HPLC-Saule injiziert. Die Detektion erfolgt bei UV 200 nm und einer Retentionszeit von 2,2 min. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 dokumentiert.
Tabelle 1: Serumspiegel der erfindungsgemaBen
Verbindungen aus den Beispielen 1-3 nach Gabe von 50 mg/kg p.o.
Zeit (Min). Substanz aus Beispiel 1 x SD Substanz aus Beispiel 2 x SD Substanz aus Beispiel 3 x SD 5 45.3 + 15.4 51.4 + 11.2 8.9 + 3.1 10 49.8 + 3.6 39.2 + 4.0 11.5 + 0.6 15 39.9 + 11.0 29.4 ± 6.7 14.7 + 1.9 30 28.1 ± 3.2 15.2 ± 5.6 10.7 ± 1.9 60 9.4 + 5.5 1.4 ± 1.0 11.3 1.5 120 0.3 + 0.3 <NWG 5.5 ± 0.9 180 <NWG <NWG - 2.9 ± 0.5 240 <MWG <NWG φ 1.7 ± 0.4 x = Mittelwert aus 4 Messungen SD = Standardabweichung <NWG = unterhalb der Nachweisgrenze 15 LV 10430
Beispiel 10
Pharmakologische Wirksamkeit
Zum Nachvreis der effektiven Hemmung der Prolin- und Lysinhydroxylase durch die erfindungsgemāfien Verbindungen wurden die Hydroxyprolin-Konzentrationen in der Leber und die 7s-(IV)-Kollagen-Konzentrationen im Serum von a) unbehandelten Ratten (Kontrolle) b) Ratten, denen Tetrachlorkohlenstoff verabreicht wurde (CCl^-Kontrolle) c) Ratten, denen zunāchst CCl^ und anschliefiend eine erfindungsgemāfie Verbindung verabreicht wurae gemessen (diese Testmethode wird beschrieben von Rouiller, C., experimental toxic injury of the liver; in The Liver, C. Rouiller, Vol. 2, S. 335-476, New York, Academič Press, 1964). * Die Wirkstarke der erfindungsgemāfien Verbindungen wurde als prozentuale Hemmung der Leber-Hydroxyprolin- und Serum-7s-(IV)-Kollagensynthese nach oraler Gabe im Vergleich zu Kontrolltieren, denen nur
Tetrachlorkohlenstoff verabreicht wurde (CCl^-Kontrolle), bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 aufgefiihrt. Als Vergleichssubstanzen sind die Verbindungen aus den Beispielen 2 und 3 der DE-A 37 03 959 (N,N1 - Bis(2-methoxyethyl)-pyridin-2,4-dicarbonsāurediamid und N,N'-Bis(3-isopropoxypropyl)-pyridin-2,4-dicarbonsāurediamid) ebenfalls mit aufgefiihrt. Ūberraschenderweise zeigen die erfindungsgemafien Verbindungen sogar schon nach oraler Verabreichung eine bessere VJirksamkeit, als die i.p. verabreichte Verbindung aus Beispiel 2 der DE-A 37 03 959. 16
Tabelle 2:
Substanz aus Beispiel Dosierung Leber-Hydroxy-prolin \% Hemmungl 7s-(IV)-Serum-Kollagen Γ% Hemmungļ Verabreichung 1 2x2 mg 62 28 p.o. 2x10 mg 90 67 p.o. 2 2x2 mg 25 2 p.o. 2x10 mg 60 35 p.o. 2 (aus 2x25 mg 55 48 i.p. DE-A 3703959) 3 (aus 2x25 mg 49 11 p.o. DE-A 3703959)
Claims (17)
- LV 10430 IZGUDROJUMA FORMULA. 1. Paņēmiens piridin-2, 4-dikarbonskābes N,N’ -bis(alkoksialkil)-diamīdu iegūšanai ar formulu ; (I):N CONH-(R1)-(OR1) n CONH-(R1')-(OR1')ni (I) kur R1 ir lineāra vai sazarota C|-C4-alkāndiilgrupa, R1 ir nesazarota Ci-C4-alkilgrupa vai ūdeņradis, n = 1 vai
- 2, R1 , R1 , n’ ir tās pašas nozīmes, kas R1, R1 un n pie kam R1 un R1 , R1 un R1’ kā arī n un n’ var būt vienādi vai dažādi, izņemot piridīn-2, 4-dikarbonskābes N,N’ -bis(2-metoksietil)-diamīdu un N,N’ -bis(2-hidroksietil)-diamīdu, kas atšķiras ar to, ka uz piridīn-2, 4-dikarbonskābes halogenīdu iedarbojas ar alkoksialkilamīnu vai hidroksialkilamīnu. (I) 1 Paņēmiens piridīn-2, 4-dikarbonskābes N,N' -bis(alkoksialkil)-diamīdu iegūšanai ar formulu (I): kur R1 ir lineāra vai sazarota Ci-C4-alkāndiilgrupa, R2 ir nesazarota C|-C4-alkilgrupa vai ūdeņradis, n = 1 vai 2, R1 , R2 , n’ ir tās pašas nozīmes, kas R1, R2 un n pie kam R1 un R1 , R2 un R2 kā ari n un n’ var būt vienādi vai dažādi, kas atšķiras arto, ka a) 1. piridīn-2, 4-dikarbonskābi samaisa ar vismaz diviem ekvivalentiem halogenēšanas aģenta ekvivalentiem un 2. vismaz ar diviem hidroksialkilamīna vai alkoksialkilamīna ekvivalentiem ar formulām (II) vai (ΙΓ) H2N-R1(OR2)n (II) H2N-R1’ (OR2’)n’ (ΙΓ) kur R1 un R1 ir lineāra vai sazarota Cļ-C^alkāndiilgrupa, R2 un R2’ ir nesazarota Cļ-^-alkilgrupa vai ūdeņradis, n = 1 vai 2, R1 un R1 , R2 un R2, kā arī n un n’ ir vienādi vai dažādi, pie kam savienojumi (II) un (ΙΓ) tomēr dažādi, izšķīdina šķīdinātājā, pagatavotā atbilstoši punktam a-1, uz ko iedarbojas ar šķīdumu, kas pagatavots atbilstoši punktam a-2, vai arī b) tādā veidā iegūto piridīn-2, 4-dikarbonskābes N,N’-bis(alkoksialkil)diamīdu pārvērš par bis(hidroksialkil) savienojumu, vai arī c) uz saskaņā ar punktu a-1 iegūto piridīn-2, 4-dikarbonskābes halogenīdu iedarbojas ar aizvietotu vai neaizvietotu benzilspirtu, kā rezultātā rodas piridīn-2, 4-dikarbonskābes benzilesteris; benzilesteri selektīvi piridīna 2. pozīcijā pārziepo un brīvo karbonskābi no jauna pārvērš halogenīdā atbilstoši variantam a-1, pēc tam pēdējo sajauc ar savienojuma (ΙΓ) šķīdumu, kas iegūts atbilstoši punktam a-2, tādā veidā iegūstot piridīn-2, 4-dikarbonskābes 4- benzilester a-2-amīdu; 2 LV 10430 pēc tam benzilaizsarggrupu 4. pozīcijā hidrolītiski atšķeļ, brīvo karbonskābi atbilstoši punktam a-1 no jauna pārvērš halogenīdā un pēdējo sajauc ar savienojuma (II) šķīdumu, kas pagatavots atbilstoši punktam a-2, reakcijā rodas nesimetriski aizvietots savienojums ar formulu (I), kuru vajadzības gadījumā pārvērš fizioloģiski pieņemamā sālī.
- 3. Paņēmiens atbilstoši 1. vai 2 punktam, kas atšķiras ar to, ka atkarībā no apstākļiem formulā (I) R1 un R1 , R2 un R2 kā arī n un n’ ir vienādas nozīmes.
- 4. Paņēmiens atbilstoši 1. vai 2 punktam, kas atšķiras ar to, formulā (I) aizvietotāji - R^OR^n, un - R1 un -(OR2)n’ ir dažādi.
- 5. Paņēmiens atbilstoši 1. vai 2 punktam, kas atšķiras ar to, formulā (I) R1 apzīmē lineāru vai sazarotu (VCValkilgrupu vai ūdeņradi.
- 6. Paņēmiens atbilstoši 1. vai 2 punktam, kas atšķiras ar to, ka iegūst savienojumu ar formulu: CONH- CH2-CH2-CH2-0-CH3ka arī tā fizioloģiski pieņemamus sāļus.
- 7. Paņēmiens atbilstoši 1. vai 2 punktam, kas atšķiras ar to, ka iegūst savienojumu ar formulu: conh-ch2-ch2-ch2-o-c2h5ka arī tā fizioloģiski pieņemamus salus. 3
- 8. Paņēmiens atbilstoši 1. vai 2 punktam, kas atšķiras ar to, ka iegūst savienojumu ar formulu: conh-ch2-ch\ O-CHr O-CH- ^ C0NH-CH7-CH ·' N ^ 0-CH3 O-CH3 kā ari tā fizioloģiski pieņemamus sā|us.
- 9. Paņēmiens atbilstoši 1. vai 2 punktam, kas atšķiras ar to, ka iegūst savienojumu ar formulu: CHo i 0 conh-ch-ch2-och3conh-ch-ch2-och3 CH, kā ari tā fizioloģiski pieņemamus sāļus.
- 10. Paņēmiens atbilstoši 1. vai 2 punktam, kas atšķiras ar to, ka iegūst savienojumu ar formulu: CONH-CH2-CH2-0-C2H5 I k· Λ. conh-ch2-ch2-o-c2h5 kā ari tā fizioloģiski pieņemamus sāļus. 4 LV 10430
- 11. Paņēmiens atbilstoši 1. vai 2 punktam, kas atšķiras ar to, ka iegūst savienojumu ar formulu: CONH-CH2-CH2-CH2-OH I- C0NH-CH9-CH7-CH2-0H N ά Δ kā art tā fizioloģiski pieņemamus sāļus.
- 12. Paņēmiens atbilstoši 1. vai 2 punktam, kas atšķiras ar to, ka iegūst savienojumu ar formulu: CONH-CH2-CH2-OCH3CONH-{CH2)3-OCH3 kā arī tā fizioloģiski pieņemamus sāļus.
- 13. Paņēmiens atbilstoši 1. vai 2 punktam, kas atšķiras ar to, ka iegūst savienojumu ar formulu:conh(ch2)3och3 conh(ch2)2°ch3 kā arī tā fizioloģiski pieņemamus sāļus.
- 14. Ārstniecības preparāts, kas satur savienojumu ar formulu (I), kuru var iegūt ar paņēmienu atbilstoši punktiem 1-13, un/vai kādu no tā fizioloģiski pieņemamiem sāļiem ar piemērotu farmaceitisku nesēju (pamatu). 5
- 15. Savienojumu ar formulu (I), kurus var iegūt ar paņēmienu atbilstoši 1-13, un/vai to fizioloģiski pieņēmamu sāļu pielietošana iedarbībai uz kolāgena un kolāgenam līdzīgu vielu biosintēzi, vai arī uz Clq-biosintēzi.
- 16. Savienojumu ar formulu (I), kurus var iegūt ar paņēmienu atbilstoši 1-13, un/vai to fizioloģiski pieņemamu sāļu pielietošana iedarbībai uz kolāgena un kolāgenam līdzīgu vielu biosintēzes, kā arī uz Clq-biosintēzes traucējumu ārstēšanā.
- 17. Paņēmiens ārstniecības līdzekļu iegūšanai, kas noderīgi iedarbībai uz kolāgena un kolāgenam līdzīgu vielu biosintēzi, kā arī uz Clq-biosintēzi, kas atšķiras ar to, ka ārstniecības preparātā iekļauj savienojumu ar formulu (I),.kuru var iegūt ar paņēmienu atbilstoši punktiem 1-13, un/vai šī savienojuma fizioloģiski pieņemamu sāli. 6
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