CZ289536B6 - Esteramidy sulfonamidokarbonylpyridin-2-karboxylových kyselin, způsob jejich přípravy - Google Patents

Esteramidy sulfonamidokarbonylpyridin-2-karboxylových kyselin, způsob jejich přípravy Download PDF

Info

Publication number
CZ289536B6
CZ289536B6 CZ1995734A CZ73495A CZ289536B6 CZ 289536 B6 CZ289536 B6 CZ 289536B6 CZ 1995734 A CZ1995734 A CZ 1995734A CZ 73495 A CZ73495 A CZ 73495A CZ 289536 B6 CZ289536 B6 CZ 289536B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carboxylic acid
formula
carbonyl
sulfonamidocarbonylpyridine
amino
Prior art date
Application number
CZ1995734A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ73495A3 (en
Inventor
Klaus Dr. Weidmann
Martin Dr. Bickel
Pukall Volkmar Dr. Günzler
Original Assignee
Hoechst Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Aktiengesellschaft filed Critical Hoechst Aktiengesellschaft
Publication of CZ73495A3 publication Critical patent/CZ73495A3/cs
Publication of CZ289536B6 publication Critical patent/CZ289536B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

e en se t²k esteramid sulfonamidokarbonylpyridin-2-karboxylov²ch kyselin obecn ho vzorce I a zp sobu jejich p° pravy, jeho podstata spo v v tom, e se slou enina obecn ho vzorce 7 n sledn uvede v reakci s R.sup.7.n.-NH.sub.2.n. a R.sup.5.n.-NH.sub.2.n.. Uveden esteramidy jsou pou iteln jako l iva proti fibr zn m onemocn n m, jako fibrozosupresiva a jako inhibitory prolylhydroxyl zy.\

Description

Esteramidy sulfonamidokarbonylpyridin-2karboxylových kyselin, způsob jejich přípravy (57) Anotace:
Řešení se týká esteramidů sulfonamidokarbonylpyridin-2karboxylových kyselin obecného vzorce 1 a způsobu jejich přípravy, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce 7 následně uvede v reakci s R7-NH2 a RsNH2. Uvedené esteramidy jsou použitelné jako léčiva proti fibrózním onemocněním, jako fibrozosupresiva a jako inhibitory prolylhydroxylázy.
(13) Druh dokumentu: B6 (51) Int. Cl.’:
C07D 213/82
A61K 31/44
A61P 1/16
A61P 11/00
<o co
CD eo in
O) co
CM
N o
Esteramidy sulfonamidokarbonylpyridin-2-karboxylových kyselin, způsob jejich přípravy
Oblast techniky
Vynález se týká esteramidů sulfonamidokarbonylpyridin-2-karboxylových kyseliny, způsobu jejich přípravy a jejich použití jako léčiva proti fibrózním onemocněním.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny, které inhibují enzymy prolin- a lysinhydroxylázu, velmi selektivně inhibují biosyntézu kolagenu ovlivněním kolagen-specifíckých hydroxylačních reakcí. V průběhu těchto reakcí se proteinově vázaný prolin nebo lysin hydroxyluje působením enzymů prolin-, popřípadě lysinhydroxylázy. V případě, že je tato reakce znemožněna inhibitory, vzniká nefunkční podhydroxylovaná molekula kolagenu, která může být z buněk vylučována do mimobuněčného prostoru pouze v nepatrné míře. Uvedený podhydroxylovaný kolagen kromě toho nemůže být zabudován do kolagenové matrice a je velmi snadno proteolyticky odbourán. V důsledku tohoto jevu se snižuje celkové množství mimobuněčně uloženého kolagenu.
Inhibitory prolylhydroxylázy proto představují užitečné látky při terapii onemocnění, u kterých k celkovému obrazu choroby výrazně přispívá ukládání kolagenu. K těmto chorobám patří fíbrózy plic, jater a kůže (skleroderma), jakož i ateroskleróza.
Je známo, že enzym prolinhydroxyláza je účinně inhibován kyselinou pyridin-2,4- a —2,5—dikarboxylovou [K. Majamaa a kol., Eur. Biochem. 138 (1984) 239-245]. Tyto sloučeniny jsou však v buněčných kulturách jako inhibitoiy účinné pouze ve velmi vysokých koncentracích (Tschank G. a kol. Biochem. J. 238 (1987) 625-633).
V DE-A 34 32 094 jsou popsány diestery pyridin-2,4- a -2,5-dikarboxylových kyselin s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylovém esterovém zbytku jako léčiva pro inhibici prolyl- a lysylhydroxylázy.
Nevýhodou těchto nízko-alkylovaných diesterů je skutečnost, že se příliš rychle v organismu štěpí na odpovídající kyseliny a že tedy nedospějí k místu účinku v buňce v dostatečně vysoké koncentraci. Z tohoto důvodu jsou uvedené diestery méně vhodné pro jejich případné podání ve funkci léčiv.
Patentové dokumenty DE-A 37 03 959, DE-A 37 03 962 a DE-A 37 03 963 obecně popisují směsné esteramidy, výše alkylované esteiy a diamidy pyridin-2,4- a -2,5-dikarboxylových kyselin, které v modelu s pokusnými zvířaty účinně inhibují biosyntézu kolagenu.
V EP-A-0 562 512 jsou popsané sloučeniny, které mají v důsledku inhibice prolylhydroxylázy antifibrózní účinnost.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou esterovými prekurzoiy, které se v živém organismu (in vivo) a v buněčných kulturách (in vitro) štěpí na odpovídající volné karboxylové kyseliny.
V současné podané patentové přihlášce S. 1042 jsou popsány odpovídající karboxylové kyseliny prekurzorů vzorce I.
V současné době stále trvá potřeba hledat sloučeniny, které by ještě silněji než dosud známé sloučeniny inhibovaly prolylhydroxylázu a které by takto intenzivněji inhibovaly biosyntézu kolagenu.
-1 CZ 289536 B6
Podstata vynálezu
Vytčeného cíle se dosáhne poskytnutím esteramidů sulfonamidokarbonylpyridin-2-karboxylových kyselin obecného vzorce I
ve kterém
R1 znamená alkoxy-skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů,
R5 znamená skupinu -CH2-C(=O)-O-(Ci-C6)-alkyl a
R7 znamená skupinu obecného vzorce II s výjimkou -SO2H
-SO2-G-W (Π), ve kterém
G znamená vazbu nebo alkandiylovou skupinu obsahující 1 až 16 uhlíkových atomů a
W znamená atom vodíku nebo fenylovou skupinu, která může být substituována cyklohexylkarbamoylovou skupinou.
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou:
N-((( 1 -butyloxy)karbonyl)methyl)amid kyseliny 5-[(( 1 -decylsulfonyl)aminokarbonyl]-3-methoxypyridin-2-karboxylové,
N-(((l-oktyloxy)karbonyl)methyl)amid kyseliny 5-[((4-((cyklohexylamino)karbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl]-3-methoxypyridin-2-karboxylové a
N-((( l-hexadecyloxy)karbonyl)methyl)amid kyseliny 3-methoxy-5-[((fenylsulfonyl)amino)karbonyl]pyridin-2-karboxylové.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že se ester kyseliny pyridin-2-karboxylové obecného vzorce Ί
(7),
-2CZ 289536 B6 ve kterém R1 má výše uvedený význam, uvede v reakci s derivátem amidu sulfonové kyseliny obecného vzorce 8
NH2-R7 (8), ve kterém R7 má výše uvedený význam, a takto získaná sloučenina se uvede v reakci s aminem obecného vzorce 5
NH2-R5 (5), ve kterém R5 má výše uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I.
Předmětem vynálezu jsou také esteramidy sulfonamidokarbonylpyridin-2-karboxylových kyselin obecného vzorce I pro použití proti fibrózním onemocněním.
Předmětem vynálezu jsou také esteramidy sulfonamidokarbonylpyridin-2-karboxylových kyselin obecného vzorce I pro použití jako fibrozosupresiva.
Předmětem vynálezu jsou také esteramidy sulfonamidokarbonylpyridin-2-karboxylových kyselin obecného vzorce I pro použití jako inhibitoiy prolylhydroxylázy.
Předmětem vynálezu je také léčivo, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje alespoň jeden esteramid sulfonamidokarbonylpyridin-2-karboxylové obecného vzorce I a případně farmaceuticky přijatelný nosič.
Předmětem vynálezu jsou také esteramidy sulfonamidokarbonylpyridin-2-karboxylových kyselin obecného vzorce I pro použití k léčení poruch metabolismu kolagenu a kolagenoidních látek.
Předmětem vynálezu jsou také esteramidy sulfonamidokarbonylpyridin-2-karboxylových kyselin obecného vzorce I pro použití k léčení fibrózních onemocnění.
Předmětem vynálezu jsou také esteramidy sulfonamidokarbonylpyridin-2-karboxylových kyselin obecného vzorce I pro použití k léčení fibrózních onemocnění plic, jater a pokožky.
Sloučeniny obecného vzorce I se obecně připraví tak, že se
i) deriváty pyridin-2-karboxylových kyselin, popřípadě odpovídající estery vzorce 11 uvedou v reakci s aminy vzorce 5 nebo se ii) deriváty pyridin-5-karboxylových kyselin vzorce 12 uvedou v reakci se sulfonamidovými deriváty vzorce 9 nebo se iii) deriváty amidů pyridin-5-karboxylových kyselin vzorce 13 uvedou v reakci s deriváty sulfonových kyselin vzorce 2 (viz reakční schéma 2), přičemž sloučeniny vzorce 12, popřípadě vzorce 13 se zase připraví známými způsoby ze sloučenin vzorce 7. V následujícím reakčním schématu 1 R2=R-R4=R6=H, R1, R5 a R7 mají významy uvedené výše pro obecný vzorec I a R znamená H nebo nižší alkylovou skupinu.
-3CZ 289536 B6
Reakční schéma 1
CO2h
R2
R - H .
nižší alkyl
-4CZ 289536 B6
V souladu s CA:sv.68,1968,68840 h mohou být ze substituovaných pyridin-2,5-dikarboxylových kyselin vzorce 7 připraveny za esterifíkačních podmínek 5-karboxyláty pyridin-2-karboxylových kyselin vzorce 8. Vhodnými podmínkami jsou například esterifikace methanolem v přítomnosti kyseliny sírové, přičemž reakční dobu je třeba zvolit tak, aby úplná esterifikace na diesterový produkt proběhla pouze v podřadné míře, přičemž tento diesterový produkt může být případně oddělen jako vedlejší produkt.
Příprava sloučenin vzorce 11 se provádí ze sloučenin vzorce 8 a ze sulfonamidových derivátů vzorce 9 (Y = SO2), přičemž může být účelné aktivovat obě reakční složky pomocnými činidly (Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie, sv. IX, kapitola 19, str. 636-637).
Jako uvedená pomocná činidla mohou být použity odborníkovi známé látky, jakými jsou thionylchlorid, oxalylchlorid, pivaloylchlorid nebo deriváty esterů kyseliny chlormravenčí. Není vždy nezbytné izolovat tyto aktivované deriváty sloučenin vzorce 8. Většinou je účelné uvést je po jejich přípravě in sítu nebo ve formě surového produktu v reakci se sulfonamidovými deriváty vzorce 9.
Účelně se sloučeniny vzorce 9 nejdříve uvedou v reakci s anorganickou nebo organickou bází, jakou je například hydroxid, uhličitan, alkoxid, hydrid nebo amid sodný nebo draselný, amoniak, triethylamin, tributylamin a pyridin, při teplotě -20 až 150 °C, výhodně při teplotě 0 až 80 °C a takto získaná reakční směs se uvede v reakci se sloučeninou vzorce 8 nebo s její aktivovanou formou. Tato reakce se provádí v inertním rozpouštědle, jakým je například methylenchlorid, methanol, ethanol, aceton, ethylester kyseliny octové, toluen, tetrahydrofúran, acetonitril, N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, nitromethan, dimethylsulfoxid nebo směsi těchto rozpouštědel. Alternativně mohou být estery vzorce 11 připraveny za použití obvyklých kondenzačních činidel (jakým je například systém N,N'-dicyklohexylkarbodiimid/4-N,N-dimethylaminopyridin).
Reakce esterů pyridin-2-karboxylových kyselin 11 s aminy HNR4R5 vede ke sloučeninám podle vynálezu vzorce la.
Alternativně mohou být sloučeniny vzorce 11 (R = nižší alkyl) za účelem přípravy sloučenin vzorce la zmýdelněny na deriváty pyridin-2-karboxylových kyselin vzorce 11 (R = H) a tyto se potom kopulují s aminy HNR4R5 za použití obvyklých metod chemie peptidů na sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce la.
Další reakce na pyridin-N-oxidy vzorce lb se provádí oxidací sloučenin vzorce la.
Obecný popis těchto oxidačních metod je například také popsán v „E. Klinsberg, Pyridine and its Derivates, Interscience Publisher, New York, 1961, díl 2,93“.
Oxidace peroxidem vodíku je například popsána v „E. Ochiai, J. Org. Chem. 18,534 (1953)“.
Reakční podmínky jednotlivých metod jsou detailně popsány v německých patentových přihláškách P 38 26 471.4, 38 28 140.6, 39 24 093.2, 40 01 002.3 a v patentových dokumentech DE-A37 03 959,37 03 962 a 37 03 963.
Za účelem přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém NR4R5 znamená alkoxykarbonylmethylovou nebo benzyloxykarbonylmethylovou skupinu (NR4R5 = NH CH2 CO2R), se sloučeniny vzorce 11 (R = nižší alkylová skupina) zmýdelní na deriváty pyridin-2-karboxylových kyselin vzorce 11 (R = H) a tyto produkty se kondenzují s odpovídajícími glycinesterovými deriváty.
-5CZ 289536 B6
Pro přípravu sloučenin obecného vzorce I (la, lb) podle reakčního schématu 1 se použijí sloučeniny, ve kterých R6 znamená atom vodíku. Tvorba solí, ve kterých R6 znamená fyziologicky použitelný kation, se výhodně provádí až následně. Jako solitvomá činidla přichází v úvahu výhodně N-alkylaminy, (hydroxyalkyl)aminy a (alkoxyalkyl)aminy, jako například 5 2-ethanolamin, 3-propanolamin, 2-methoxyethylamin, 2-ethoxyethylamin a alfa,alfa,alfa-tris(hydroxymethyl)methylamin (Tris-pufr, tromethan), nebo také bazické aminokyseliny, jakými jsou například histidin, arginin a lysin.
V následujícím reakčním schématu 2 je ilustrováno zavedení substituentu R1.
io
Reakční schéma 2
alkyl)
O R - nižší alkyl b R » nižší alkyl
-6CZ 289536 B6
3-Substituované estery 5-karboxypyridin-2-karboxylové kyseliny vzorce 6a a 6b se připraví z diesterů pyridin-2,5-dikarboxylové kyseliny vzorce 2.
Oxidace pyridin-2,5-dikarboxylátu vzorce 1 je popsána v J. Chem. Soc. Perkin. Trans.2, 1978, 34-38 a v J. Org. Chem. 25 (1960) 565-568 (M. L. Peterson).
Halogenace (chlorace) pyridin-N-oxidu vzorce 3 a reakce diesterů 3-chlorpyridin-2,5dikarboxylových kyselin (vzorec 4) s alkoxidy MR1 (M = kov, například alkalický kov nebo kov alkalických zemin) mohou být provedeny postupy, které jsou analogické s postupy popsanými v patentovém dokumentu CH 658 651 (Lonza).
Ze substituovaných kyselin pyridin-2,5-dikarboxylových (viz CA: sv. 68, 1968, 68840 h) mohou být za esterifikačních podmínek připraveny 5-karboxylát-pyridin-2-karboxylové kyseliny vzorců 6a a 6b. Vhodnými podmínkami jsou například esterifikace methanolem v přítomnosti kyseliny sírové, přičemž reakční doba musí být volena tak, aby k úplné esterifikaci na diesterový produkt došlo pouze v podružné míře, přičemž diesterové produkty mohou být odděleny jako vedlejší produkty.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I mají cenné farmakologické vlastnosti a vykazují zejména antifibrózní účinnost.
Za účelem srovnání antifibrózní účinnosti sloučeniny podle vynálezu z příkladu 1, která je odvislá od schopnosti této sloučeniny inhibovat prolyl-4-hydroxylázu vzhledem ktomu, že inhibitory prolyl-4-hydroxylázy jsou považovány za antifibrózní činidla, s antifibrózní účinností sloučenin podle dokumentu EP 562512, které se od sloučenin podle vynálezu liší tím, že nemají v poloze 3 pyridinového kruhu hydroxy-skupinu nebo alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, byly provedeny následující testy.
Schopnost testovaných inhibovat enzymatickou aktivitu prolyl-4-hydroxylázy může být stanovena měřením množství sukcinátu vytvořeného z výchozího 2-oxo-glutarátu v přítomnosti enzymu, kyslíku, Fe++, vhodného polypeptidového substrátu a některých dalších chemických činidel. Účinnost dané sloučeniny při inhibici enzymatické aktivity prolyM-hydroxylázy je vyjádřena jako zředění výchozího zásobního roztoku, při kterém se dosáhne 50% inhibice uvedeného enzymu. Čím větší je takto uvedené zředění, tím větší má testovaná sloučenina schopnost inhibovat enzym. V rámci uvedeného testu byly testovány tyto sloučeniny:
Sloučenina podle vynálezu, příklad 1
Sloučeniny podle EP 562512:
-7CZ 289536 B6
Příklad 2
Příklad 6
-8CZ 289536 B6
Příklad 202
CHr— C-OCHj
II o
O—C I
OOCHa
II o
o
II
CH,CH—NHC-CsHt1
-9CZ 289536 B6
Příklad 445
O=C
Příklad 446
Příklad 447 ^°1——CHjCHjIhcH,
O=CH<
I
C-OCH,
II
O
- 10CZ 289536 B6
Získané výsledky jsou uvedeny v následující tabulce:
EP 562512 Příklad č. Inhibiční aktivita zředění, při kterém se dosáhne 50% inhibice enzymu
2 1/25
6 1/14
202 1/62
229 1/11
433 větší než 1/2,5
435 1/11
438 1/48
445 1/38
446 1/11
447 1/12
Podle vynálezu
Příklad č.
1 1/2782
Výsledky testu ukazují, že testovaná sloučenina podle vynálezu má vyšší antifibrózní účinnost ve srovnání s antifibrózní účinností sloučenin podle EP 562512. Sloučenina podle vynálezu je asi stokrát účinnější. Takový výsledek nebyl očekávatelný z obsahu dokumentu EP 562512.
Uvedená antifibrózní účinnost může být také prokázána na modelové fibróze jater indukované tetrachlormethanem. V rámci tohoto testu se krysám podává tetrachlormethan (1 ml/kg) rozpuštěný v olivovém oleji dvakrát týdně. Testovaná látka se podává denně, popřípadě dokonce dvakrát denně, perorálně nebo intraperitoneálně ve formě roztoku ve vhodném fyziologicky přijatelném rozpouštědle. Rozsah fibrózy jater se určí histologicky a podíl kolagenu v játrech se stanoví analýzou hydroxyprolinu metodou popsanou Kivirikko-em a kol. v Anal. Biochem. 19, 249 f (1967). Aktivita fíbrogeneze může být stanovena radioimunologickým stanovením kolagenových fragmentů a prokolagenpeptidů v séru. Sloučeniny podle vynálezu jsou při tomto testovém modlu účinné v koncentraci 1 až 100 mg/kg.
Aktivita fíbrogeneze může být stanovena radioimunologickým stanovením N-koncového peptidu kolagenu typu III nebo N-, popřípadě C-koncové příčně zesíťující domény kolagenu typu IV (7s-kolagen, popřípadě kolagen NC! typu IV) v séru.
Za tímto účelem se stanoví koncentrace hydroxyprolinu, prokolagen-III-peptidu, 7s-kolagenu a kolagenu NC typu IV v játrech
a) neošetřených krys (kontrola),
b) krys, kterým byl podán tetrachlormethan (CCl4-kontrola),
c) krys, kterým byl nejdříve podán CC14 a potom sloučenina podle vynálezu (tato testovací metoda je popsána C. Rouiller-em, Experimental toxic injury of the liver v The Liver, C. Rouiller, sv. 2,5. 335 až 476, New York, Academie press, 1964).
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být použity jako léčiva ve formě farmaceutických přípravků, ve kterých jsou tyto sloučeniny případně obsaženy v kombinaci s fyziologicky přijatelnými farmaceutickými nosiči. Tyto sloučeniny mohou být použity jako léčiva například ve formě farmaceutických přípravků, které tyto sloučeniny obsahují ve směsi s farmaceutickými organickými nebo anorganickými nosiči vhodnými pro enterální, perkutánní nebo parenterální podání, jakými jsou například voda, arabská guma, želatina, mléčný cukr, škroby, stearát hořečnatý, talek, rostlinné oleje, polyalkylenglykoly, vazelína a podobně.
-11 CZ 289536 B6
Uvedené sloučeniny mohou být za tímto účelem podány perorálně v dávkách od 0,1 do 25 mg/kg/den, výhodně v dávkách od 1 do 5 mg/kg/den, nebo parenterálně v dávkách od 0,01 do 5 mg/kg/den, výhodně v dávkách od 0,01 do 2,5 mg/kg/den, zejména v dávkách od 0,5 do 1,0 mg/kg/den. Toto dávkování může být v těžkých případech také zvýšeno. V mnoha případech však stačí také nižší dávky. Tyto údaje se vztahují na dospělého s tělesnou hmotností asi 75 kg.
Vynález dále zahrnuje použití sloučenin podle vynálezu při výrobě léčiv, které se používají pro léčení nebo profylaxi výše uvedených poruch látkové výměny.
Dalším předmětem vynálezu jsou léčiva, která obsahují jednu nebo několik sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I nebo/a jejich fyziologicky přijatelné soli.
Tato léčiva se vyrobí o sobě známým, pro odborníka běžným způsobem. Jako léčiva se farmakologicky účinné sloučeniny podle vynálezu (=účinná látka) použijí buď jako takové nebo výhodně v kombinaci s vhodnými farmaceutickými pomocnými nebo nosičovými látkami ve formě tablet, dražé, kapslí, čípků, emulzí, suspenzí nebo roztoků, přičemž obsah účinné látky zde činí asi 95 %, výhodně 10 až 75 %.
Vhodnými pomocnými, popřípadě nosičovými látkami pro požadované formulace léčiv jsou například vedle rozpouštědel gelotvomá činidla, čípkové základy, tabletové pomocné látky, nosiče, antioxidační přísady, dispergační prostředky, emulgátory, odpěňovadla, látky korigující chuť formulace, konzervační prostředky, solubilizační prostředky a barviva.
V následující části popisu bude vynález blíže ilustrován pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen definicí patentových nároků.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Amid kyseliny N-((ethoxykarbonyl)methyl)-3-methoxy-5-/((fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
a) 1-Oxid kyseliny 5-methoxykarbonylpyridin-2-karboxylové (viz J. Org. Chem. 25 (1960) 565) g (60 mmol) dimethylesteru kyseliny pyridin-2,5-dikarboxylové se suspenduje ve 30 ml kyseliny octové, načež se k získané suspenzi přidá za míchání a při teplotě 20 °C 13 ml peroxidu vodíku (35%). Získaná směs se potom za míchání zahřeje na teplotu 100 °C (vnitřní teplota), přičemž se při 50 °C vytvoří čirý roztok. Po 90 minutovém míchání při teplotě 100 °C se směs ponechá vychladnout na teplotu 20 °C a krystalická sraženina se odsaje, promyje vodou a vysuší, přičemž se takto získá 7,5 g produktu.
Teplota tání: 160 °C (za rozkladu).
b) Dimethylester kyseliny 3-chlorpyridin-2,5-dikarboxylové
Směs 17 ml thionylchloridu, 35 ml bezvodého chloroformu a 1,5 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se za míchání zahřeje na teplotu 60 °C, načež se k této směsi při této teplotě po částech přidá 7,5 g produktu z předcházejícího reakčního stupně. Směs se potom míchá dalších 60 minut při teplotě 60 °C, rozpouštědlo a přebytečné činidlo se po ochlazení oddestilují, ke zbytku se přidá dichlormethan, komplex Ν,Ν-dimethylformamid x HC1 se odsaje a promyje dichlormethanem.
-12CZ 289536 B6
K matečnému louhu se za chlazení přidá asi 15 ml triethylaminu a 10 ml methanolu a získaná směs se míchá po dobu 30 minut. Po odpaření za vakua se zbytek rozpustí v 50 ml vody, třikrát extrahuje dichlormethanem, organická fáze se vysuší, zahustí a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené nejdříve samotným n-heptanem a potom směsí n-heptanu a ethylacetátu v objemovém poměru 3:1. Z odpovídajících frakcí eluátu se získá 5,3 g produktu, který se přivede ke krystalizaci petroletherem.
Teplota tání: 36 až 38 °C.
c) Kyselina 3-methoxypyridin-2,5-dikarboxylová g (0,231 mol) výše uvedeného diesteru se rozpustí v 500 ml methanolu a k získanému roztoku se za míchání při teplotě 20 °C přidá 150 ml (0,81 mol) roztoku methoxidu sodného (30% v methanolu), přičemž teplota vystoupí na 30 °C. Směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 4,5 hodiny, načež se při teplotě 20 °C přidá 300 ml vody a směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě 35 °C. Přebytečný methanol se oddestiluje za vakua, pH vodné fáze se za chlazení nastaví polovičně koncentrovanou kyselinou solnou na hodnotu 2 a bezbarvý krystalický produkt se odsaje a vysuší. Získá se 49 g produktu.
Teplota tání: 185 °C (vývoj plynu, rozklad při 255 °C)
d) Methylester kyseliny 5-karboxy-3-methoxypyridin-2-karboxylové g (50,7 mmol) výše uvedené kyseliny pyridinkarboxylové se suspenduje ve 150 ml bezvodého methanolu, načež se k získané suspenzi přidají 2 ml koncentrované kyseliny sírové a směs se zahřívá po dobu 3 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Polovina methanolu se potom oddestiluje za vakua, zbytek se zavede do 400 ml ledové vody, krystalický zbytek se odsaje, promyje vodou a rozpustí ve 150 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, dvakrát 80 ml dichlormethanu a pH hydrogenuhličitanové fáze se za chlazení nastaví polovičně koncentrovaným vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové na hodnotu 1, vyloučený produkt se odsaje a vysuší. Získá se 5 g bezbarvé krystalické látky.
Teplota tání: 196 až 197 °C.
Z dichlormethanové fáze se získá 1,7 g dimethylesteru.
Teplota tání: 53 až 55 °C (z petroletheru).
e) Methylester kyseliny 3-methoxy-5-/((fenylsulfonyl)amino)karbonyl)pyridin-2-karboxylové
2,4 g (15 mmol) amidu kyseliny benzensulfonové se suspenduje v 80 ml bezvodého tetrahydrofuranu, načež se ktéto suspenzi za míchání a při teplotě 20 °C přidá 1,85 g (16,5 mmol) terc.butoxidu draselného a směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě 50 až 60 °C (roztok A). Ve druhé baňce se 3,2 g (15 mmol) výše uvedené kyseliny pyridinkarboxylové rozpustí v 80 ml bezvodého tetrahydrofuranu, načež se k získanému roztoku za míchání a při teplotě 20 °C přidá
2,7 g (16,5 mmol) Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu. Směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě 60 °C a získaný ochlazený roztok se potom po kapkách přidá k roztoku A. Směs se míchá při teplotě 60 °C po dobu 1 hodiny, načež se po ochlazení zahustí za vakua a ke zbytku se přidá 200 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje dichlormethanem. pH hydrogenuhličitanové fáze se nastaví polovičně koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 3 a tato fáze se čtyřikrát extrahuje dichlormethanem. Po vysušení se dichlormethan oddestiluje a zbytek se přivede ke krystalizaci směsí diethyletheru a ethylacetátu. Získají se 4,0 g produktu.
-13CZ 289536 B6
Teplota tání: 160 až 163 °C (od teploty 150 °C produkt počíná slinovat).
f) Kyselina 3-methoxy-5-/((fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylová
4,0 g (11,4 mmol) výše uvedeného esteru se za míchání a při teplotě 20 °C vnese do 150 ml 1,5N methanolického roztoku hydroxidu sodného. Po krátkodobé existenci čirého roztoku se vyloučí sodná sůl. Přidá se 20 ml vody, směs se míchá po dobu 30 minut, zahustí za vakua, zbytek se rozpustí ve 100 ml vody, roztok se extrahuje dichlormethanem a pH vodné fáze se nastaví na hodnotu 1 koncentrovaným vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, načež se vyloučená krystalická sraženina odsaje. Získá se 3,7 g produktu.
Teplota tání: 176 až 178 °C.
g) Požadovaná sloučenina se získá suspendováním 3,7 g (10 mmol) výše uvedené karboxylové kyseliny ve 300 ml dichlormethanu, načež se ktéto suspenzi za míchání přidá postupně 1,4 g (10 mmol) glycinethylester-hydrochloridu, 3,9 ml (30 mmol) N-ethylmorfolinu, 1,5 g (11 mmol) 1-hydroxy-lH-benztriazolu a 4,2 g (10 mmol) N-cyklohexyl-N'-(2-morfolinoethyl)karbodiimid-methyl-p-toluensulfonátu a získaná směs se míchá po dobu 2 dnů při teplotě 20 °C. Nerozpuštěný podíl se potom odsaje a kapalný podíl se extrahuje vodou a potom IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, načež se organická fáze vysuší a zahustí a zbytek se přivede ke krystalizaci diethyletherem. Získá se 1,5 g produktu, který taje za pěnění od teploty 100 °C. Z vodné fáze se po okyselení kyselinou chlorovodíkovou na pH 3 a extrakci dichlormethanem, vysušení a zahuštění izoluje další 1,6 g podíl produktu.
Příklad 2
Glycylamid kyseliny N-ethoxykarbonylmethyl-5-/((4-(((2-(4-fluorfenyl)ethyl)amino)karbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/-3-methoxypyridin-2-karboxylové
Příklad 3
Glycylamid kyseliny N-ethoxykarbonylmethyl-5-/((4-(((2-(4-fluorfenyl)ethyl)amino)karbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/-3-(2-methyl-l-propyloxy)pyridin-2-karboxylové
Příklad 4
Amid kyseliny N-ethoxykarbonylmethyl-5-/((4-(((2-(4-fluorfenyl)ethyl)amino)karbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/-3-hydroxypyridin-2-karboxylové
Příklad 5
N-((ethoxykarbonyl)methyl)amid kyseliny 5-/((4-((cyklohexylamino)karbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/-3-methoxypyridin-2-karboxylové
a) Kyselina 5-/((4-((cyklohexylamino)karbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/-3-methoxypyridin-2-karboxylové
4,2 g (20 mmol) methylesteru kyseliny 5-karboxy-3-methoxypyridin-2-karboxylové (viz příklad ld) se uvede v reakci analogicky jako v příkladu le s 5,6 g (20 mmol) 4-((cyklohexylamino)karbonyl)benzensulfonamidu a získaný produkt se potom zmýdelní. Získá se 7 g
-14CZ 289536 B6 produktu, který má teplotu tání 235 °C (slinování při teplotě 205 °C, z vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové).
b) Požadovaná sloučenina se získá analogicky jako v příkladu lg z 1,85 g (4 mmol) výše uvedené sloučeniny. Získá se 1,3 g produktu, který má teplotu tání 225 °C (za pěnění, slinování při 185 °C, z diisopropyletheru).
Příklad 6
N-((ethoxykarbonyl)methyl)amid kyseliny 5-/((4-((cyklohexylamino)karbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/-3-(2-methyl-l-propyloxy)pyridin-2-karboxylové
a) Kyselina 3-(2-methyl-l-propyloxy)pyridin-2,5-dikarboxylová
Analogicky jako v příkladu lc) se 3,5 g (146 mmol) sodíku rozpustí ve 350 ml 2-methyl-lpropanolu (iso-butylalkohol), načež se za míchání k tomuto roztoku přidá při teplotě 20 °C
13,7 g (55 mmol) dimethylesteru kyseliny 3-chlorpyridin-2,5-dikarboxylové (připraven postupem popsaným v příkladu lb). Směs se potom míchá po dobu 90 minut při teplotě 80 °C, načež se po ochlazení zahustí za vakua a zbytek se vyjme 200 ml IN methanolického roztoku hydroxidu sodného a míchá se po dobu 20 °C. Po 15 minutách se roztok zakalí. Přidá se voda až do okamžiku, kdy se vytvoří čirý roztok, směs se míchá po dobu jedné hodiny, zahustí za vakua, vodný roztok se okyselí vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, krystalický produkt se odsaje, promyje a vysuší, přičemž se získá 10,6 g dikarboxylové kyseliny.
Teplota tání: 192 °C (za rozkladu).
b) Methylester kyseliny 5-karboxy-3-(2-methyl-l-propyloxy)pyridin-2-karboxylové se získá analogicky jako v příkladu ld z výše uvedené dikarboxylové kyseliny esterifikací ve směsi methanol/kyselina sírová.
Teplota tání: 158 až 160 °C (z vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové).
c) Methylester kyseliny 5-/((4-((cyklohexylamino)karbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/3-(2-methyl-l-propyloxy)pyridin-2-karboxylové se získá z 1,5 g (6 mmol) výše uvedeného produktu reakcí s Ν,Ν'-karbonyldiimidazolem a 4-((cyklohexylamino)karbonyl)benzensulfonamidem (teplota tání 268 až 269 °C, ze směsi ethanolu a vody v poměru 1:1) a terc.butoxidem draselným.
Teplota tání: 270 °C (z diisopropyletheru).
d) Kyselina 5-/((4-((cyklohexylamino)karbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/-3-(2-methyll-propyloxy)pyridin-2-karboxylová se získá zmýdelněním výše uvedeného esteru.
Teplota tání: vyšší než 150 °C (za pěnění, z vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové).
e) Požadovaná sloučenina se získá analogicky jako v příkladu lg z 1,55 g (3,1 mmol) výše uvedené karboxylové kyseliny a 0,43 g (3,1 mmol) glycinethylester-hydrochloridu.
Výtěžek: 1,46 g, teplota tání 280 °C (za vývoje plynu, slinování při 135 °C, z diethyletheru).
-15CZ 289536 B6
Příklad 7
Amid kyseliny N-ethoxykarbonylmethyl-5-/((4-((cyklohexylamino)karbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/-3-hydroxypyridin-2-karboxylové
Příklad 8
Amid kyseliny N-ethoxykarbonylmethyl-5-/((4-(N,N-diethylaminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/-3-methoxypyridin-2-karboxylové
Příklad 9
Amid kyseliny N-ethoxykarbonylmethyl-5-/((4-(N,N-diethylaminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/-3-(2-methyl-l-propyloxy)pyridin-2-karboxylové
Příklad 10
Amid kyseliny N-ethoxykarbonylmethyl-5-/((4-(N,N-diethylaminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/-3-hydroxypyridin-2-karboxylové
Příklad 11
Amid kyseliny N-ethoxykarbonylmethyl-5-/((4-(N,N-dipropylaminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/-3-methoxypyridin-2-karboxylové
Příklad 12
Amid kyseliny N-ethoxykarbonylmethyl-5-/((4-(4,4-dibutylaminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/-3-methoxypyridin-2-karboxylové
Příklad 13
Amid kyseliny N-ethoxykarbonylmethyl-5-/((4-(2-((2-chlor-5-methoxybenzoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/-3-methoxypyridin-2-karboxylové
Příklad 14
Amid kyseliny N-ethoxykarbonylmethyl-5-/((4-(2-((2-chlor-5-methoxybenzoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/-3-(2-methyl-l-propyloxy)pyridin-2-karboxylové
Příklad 15
Amid kyseliny N-ethoxykarbonylmethyl-5-/((4-(2-((2-chlor-5-methoxybenzoyl)amino)ethyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/-3-hydroxypyridin-2-karboxylové
-16CZ 289536 B6
Příklad 16
Amid kyseliny N-ethoxykarbonylmethyl-5-/((4-n-butyloxyfenyl)sulfonyl)amino)karbonyl/-3methoxypyridin-2-karboxylové
Příklad 17
Amid kyseliny N-ethoxykarbonylmethyl-5-/((n-butylsulfonyl)amino)karbonyl/-3-methoxypyridin-2-karboxylové
Příklad 18
Amid kyseliny N-ethoxykarbonylmethyl-5-/((4-fluorfenyl)sulfonyl)amino)karbonyl/-3-methoxypyridin-2-karboxylové
Příklad 19
Amid kyseliny N-ethoxykarbonylmethyl-3-methoxy-5-/((4-propylfenyl)sulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 20
Amid kyseliny N-ethoxykarbonylmethyl-3-hydroxy-5-/((4-propylfenyl)sulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Příklad 21
Amid kyseliny N-ethoxykarbonylmethyI-5-/((n-butylsulfonyl)amino)karbonyl/-3-(3-methyll-butyloxy)pyridin-2-karboxylové
Příklad 22
Amid kyseliny N-ethoxykarbonylmethyl-5-/((benzylsulfonyl)amino)karbonyl/-3-methoxypyridin-2-karboxylové
Příklad 23
Amid kyseliny N-(3-pentyl)oxykarbonylmethyl-5-/((4-(N,N-diethylaminokarbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/-3-methoxypyridin-2-karboxylové
Příklad 24
Amid kyseliny N-benzyloxykarbonylmethyl-5-/((4-((cyklohexylamino)karbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/-3-methoxypyridin-2-karboxylové
-17CZ 289536 B6
Příklad 25
N-((Ethoxykarbonyl)methyl)-amid kyseliny 5-/(( l-decylsulfonyl)amino)karbonyl/-3-methoxypyridin-2-karboxylové
a) Kyselina 5-/(( l-decylsulfonyl)amino)karbonyl/-3-methoxypyridin-2-karboxylová
2,1 g (10 mmol) methylesteru kyseliny 5-karboxy-3-methoxypyridin-2-karboxylové (viz příklad ld) se analogicky jako v příkladu le uvede v reakci s Ν,Ν'-karbonyldiimidazolem a se systémem amid kyseliny 1-decylsulfonové/terc.butoxid draselný a získaný methylester kyseliny pyridin-2-karboxylové se zmýdelní IN methanolickým roztokem hydroxidu sodného. Po okyselení vodného roztoku za chlazení se získá 1,4 g produktu.
Teplota tání: 145 °C (za rozkladu).
b) 1 g (2,5 mmol) výše uvedené kyseliny pyridin-2-karboxylové se analogicky jako v příkladu lg kondenzuje s glycinethylester-hydrochloridem. Po zpracování se zbytek přivede ke krystalizací diisopropyletherem. Získá se 1,1 g požadované sloučeniny.
Teplota tání: 70 °C.
Příklad 26
N-((Ethoxykarbonyl)methyl)amid kyseliny 5-/(( 1 -hexadecylsulfonyl)amino)karbonyl/-3-methoxypyridin-2-karboxylové
a) Methylester kyseliny 5-/((l-hexadecylsulfonyl)amino)karbonyl/-3-methoxypyridin-2karboxylové se získá analogicky jako v příkladu le z 3,2 g (15 mmol) methylesteru kyseliny
5-karboxy-3-methoxypyridin-2-karboxylové (viz příklad ld)/N,N'-karbonyldiimidazolu a 4,8 g (15 mmol) amidu kyseliny 1-hexadecylsulfonové (teplota tání 98 až 100 °C, z vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové)/terc.butoxidu draselného.
Výtěžek: 6,1 g, teplota tání: 75 až 78 °C (z vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové.
b) Kyselina 5-/(( l-hexadecylsulfonyl)amino)karbonyl/-3-methoxypyridin-2-karboxylová se získá zmýdelněním výše uvedeného esteru.
Teplota tání: 152 °C (za rozkladu, z ethylacetátu).
c) Požadovaná sloučenina se získá analogicky jako v příkladu lg.
Teplota tání: 127 až 130 °C (za pěnění, z diisopropyletheru).
Příklad 27
N-(((l-butyloxy)karbonyl)methyl)amid kyseliny 5-/((l-decylsulfonyl)amino)karbonyl/-3methoxypyridin-2-karboxylové
Požadovaná sloučenina se připraví z 0,5 g (1,25 mmol) kyseliny 5-/(( 1-decylsulfonyl)amino)karbonyl/-3-methoxypyridin-2-karboxylové (viz příklad 25a) a 0,46 g (1,5 mmol) glycin-(lbutyl)ester-tosylátu (připraven z glycinu, 1-butanolu, p-Tos.OH s toluenem za použití
-18CZ 289536 B6 odlučovače vody. Získá se 0,31 g produktu, majícího teplotu tání: 82 až 85 °C (ze směsi diisopropyletheru a ethylacetátu v poměru 2:1).
Příklad 28
N-((( l-oktyloxy)karbonyl)methyl)amid kyseliny 5-/((4-((cyklohexylamino)karbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/-3-methoxypyridin-2-karboxylové
Požadovaná sloučenina se získá z kyseliny 5-/((4-((cyklohexylamino)karbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl/-3-methoxypyridin-2-karboxylové (viz příklad 5a) a glycin-(l-oktyl)estertosylátu (připraven zglycinu, 1-oktanolu a p-Tos.OH s toluenem za použití odlučovače vody) analogicky jako v příkladu 5b.
Teplota tání: 220 °C (za pěnění, slinování od teploty 160 °C, z diethyletheru).
Příklad 29
N-(((l-hexadecyloxy)karbonyl)methyl)amid kyseliny 3-methoxy-5-/((fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Požadovaná sloučenina se získá reakcí 1,35 g (4 mmol) kyseliny 3-methoxy-5-/((fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové (viz příklad lf) s 1,9 g (4 mmol) glycin-(l-hexadecyl)estertosylátu provedenou analogicky jako v příkladu lg. Získá se 1,9 g bezbarvého krystalického produktu (krystalizace z diisopropyletheru), majícího teplotu tání 133 až 135 °C.
Příklad 30
N-(((l-dodecyloxy)karbonyl)methyl)amid kyseliny 3-methoxy-5-/((fenylsulfonyl)aminokarbonyl/pyridin-2-karboxylové
Požadovaná sloučenina se získá reakcí 1,0 g (3 mmol) kyseliny 3-methoxy-5-/((fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové (viz příklad lf) se 1,25 g (3 mmol) glycin-l-dodecylestertosylátu (připraven z 1-dodekanolu, glycinu a p-tos.OH s toluenem za použití odlučovače vody) analogicky jako v příkladu lg). Krystalizací ze směsi diethyletheru a ethylacetátu se získá 0,90 g bezbarvého krystalického produktu.
Teplota tání: 134 až 136 °C.
Příklad 31
N-((( 1-Oktyloxy)karbonyl)methyl)amid kyseliny 3-methoxy-5-/((fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové
Požadovaná sloučenina se získá reakcí 1,0 g (3 mmol) kyseliny 3-methoxy-5-/((fenylsulfonyl)amino)karbonyl/pyridin-2-karboxylové (viz příklad lf) s 1,1 g (3 mmol) glycin-l-oktylestertosylátu (viz příklad 28) analogicky jako v příkladu lg). Krystalizací ze směsi diisopropyletheru a ethylacetátu (9:1) se získá 0,46 g bezbarvého krystalického produktu.

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Esteramidy sulfonamidokarbonylpyridin-2-karboxylových kyselin obecného vzorce I (I)
    I ve kterém
    R1 znamená alkoxy-skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů,
    R5 * znamená skupinu -CH2-C(=0)-O-(Ci-C6)-alkyl a
    R7 znamená skupinu obecného vzorce II s výjimkou -SO2H
    -SOr-G-W (Π), ve kterém
    G znamená vazbu nebo alkandiylovou skupinu obsahující 1 až 16 uhlíkových atomů a
    W znamená atom vodíku nebo fenylovou skupinu, která může být substituována cyklohexylkarbamoylovou skupinou.
  2. 2. Esteramid sulfonamidokarbonylpyridin-2-karboxylové kyseliny podle nároku 1, kterým je N-(((l-butyloxy)karbonyl)methyl)amid kyseliny 5-[((l-ďecylsulfonyl)amino)karbonyl]-3methoxypyridin-2-karboxylové.
  3. 3. Esteramid sulfonamidokarbonylpyridin-2-karboxylové kyseliny podle nároku 1, kterým je N-(((l-oktyloxy)karbonyl)methyl)amid kyseliny 5-[((4-((cyklohexylamino)karbonyl)fenylsulfonyl)amino)karbonyl]-3-methoxypyridin-2-karboxylové.
  4. 4. Esteramid sulfonamidokarbonylpyridin-2-karboxylové kyseliny podle nároku 1, kterým je N-((( l-hexadecyloxy)karbonyl)methyl)amid kyseliny 3-methoxy-5-[((fenylsulfonyl)amino)karbonyl]pyridin-2-karboxylové.
  5. 5. Způsob přípravy esteramidů sulfonamidokarbonylpyridin-2-karboxylových kyselin podle nároků laž4, vyznačený tím, že se ester kyseliny pyridin-2-karboxylové obecného vzorce 7
    -20CZ 289536 B6 ve kterém R1 má význam uvedený v nároku 1 až 4, uvede v reakci s derivátem amidu sulfonové kyseliny obecného vzorce 8
    R7-NH2 (8), ve kterém R7 má význam uvedený v nároku 1 až 4, a takto získaná sloučenina se uvede v reakci s aminem obecného vzorce 5
    R-NH2 (5) ve kterém R5 má význam uvedený v nároku 1 až 4, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I.
  6. 6. Esteramidy sulfonamidokarbonylpyridin-2-karboxylových kyselin obecného vzorce I podle nároků 1 až 4 pro použití proti fibrózním onemocněním.
  7. 7. Esteramidy sulfonamidokarbonylpyridin-2-karboxylových kyselin obecného vzorce I podle nároků 1 až 4 pro použití jako fibrozosupresiva.
  8. 8. Esteramidy sulfonamidokarbonylpyridin-2-karboxylových kyselin obecného vzorce I podle nároků 1 až 4 pro použití jako inhibitory prolylhydroxylázy.
  9. 9. Léčivo, vyznačené tím, že obsahuje alespoň jeden esteramid sulfonamidokarbonylpyridin-2-karboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároků 1 až 4 a případně farmaceuticky přijatelný nosič.
  10. 10. Esteramidy sulfonamidokarbonyIpyridin-2-karboxylových kyselin obecného vzorce I podle nároků 1 až 4 pro použití k léčení poruch metabolismu kolagenu a kolagenoidních látek.
  11. 11. Esteramidy sulfonamidokarbonylpyridin-2-karboxylových kyselin obecného vzorce I podle nároků 1 až 4 pro použití k léčení fibrózních onemocnění.
  12. 12. Esteramidy sulfonamidokarbonylpyridin-2-karboxylových kyselin obecného vzorce I podle nároků 1 až 4 pro použití k léčení fibrózních onemocnění plic, jater a pokožky.
CZ1995734A 1994-03-25 1995-03-23 Esteramidy sulfonamidokarbonylpyridin-2-karboxylových kyselin, způsob jejich přípravy CZ289536B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4410480A DE4410480A1 (de) 1994-03-25 1994-03-25 Sulfonamidocarbonylpyridin-2-carbonsäureesteramide sowie ihre Pyridin-N-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ73495A3 CZ73495A3 (en) 1995-11-15
CZ289536B6 true CZ289536B6 (cs) 2002-02-13

Family

ID=6513896

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ1995734A CZ289536B6 (cs) 1994-03-25 1995-03-23 Esteramidy sulfonamidokarbonylpyridin-2-karboxylových kyselin, způsob jejich přípravy

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5620996A (cs)
EP (1) EP0673932B1 (cs)
JP (1) JPH07278110A (cs)
KR (1) KR950032126A (cs)
AT (1) ATE193702T1 (cs)
AU (1) AU688450B2 (cs)
CA (1) CA2145475A1 (cs)
CZ (1) CZ289536B6 (cs)
DE (2) DE4410480A1 (cs)
DK (1) DK0673932T3 (cs)
ES (1) ES2146676T3 (cs)
FI (1) FI951387A (cs)
GR (1) GR3033706T3 (cs)
HK (1) HK1011973A1 (cs)
HU (1) HUT72598A (cs)
NO (1) NO304265B1 (cs)
NZ (1) NZ270784A (cs)
PL (1) PL180678B1 (cs)
PT (1) PT673932E (cs)
ZA (1) ZA952409B (cs)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0798296T3 (da) * 1996-03-21 2004-04-05 Lonza Ag Fremgangsmåde til fremstilling af arylamider af heteroaromatiske carboxylsyrer
SK283920B6 (sk) 1996-03-28 2004-05-04 Lonza Ag Spôsob výroby arylamidov heteroaromatických karboxylových kyselín
DE59701125D1 (de) * 1996-05-09 2000-03-23 Lonza Ag Verfahren zur Herstellung von Arylamiden heteroaromatischer Carbonsäuren
US6169183B1 (en) 1996-07-23 2001-01-02 Lonza, Ltd. Process for preparing pyridinecarboxylic esters
CA2209392C (en) * 1996-07-23 2007-02-20 Yves Bessard Process for preparing pyridinecarboxylic esters
DE19742951A1 (de) 1997-09-29 1999-04-15 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Acylsulfamoylbenzoesäureamide, diese enthaltende nutzpflanzenschützende Mittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP2295060B1 (en) 2001-12-06 2018-10-31 Fibrogen, Inc. Treatment or prevention of ischemic or hypoxic conditions
ES2414706T3 (es) 2001-12-06 2013-07-22 Fibrogen, Inc. Métodos para aumentar la eritropoyetina endógena
US7618940B2 (en) 2002-12-06 2009-11-17 Fibrogen, Inc. Fat regulation
US8124582B2 (en) 2002-12-06 2012-02-28 Fibrogen, Inc. Treatment of diabetes
US8614204B2 (en) * 2003-06-06 2013-12-24 Fibrogen, Inc. Enhanced erythropoiesis and iron metabolism
EP1491527A1 (en) * 2003-06-25 2004-12-29 Bayer CropScience GmbH Process for preparing acylsulfamoylbenzamides
WO2006138511A2 (en) 2005-06-15 2006-12-28 Fibrogen, Inc. Use of hif 1alfa modulators for treatment of cancer
KR100934674B1 (ko) * 2006-03-30 2009-12-31 엘지전자 주식회사 비디오 신호를 디코딩/인코딩하기 위한 방법 및 장치
EP3026044B8 (en) 2006-06-26 2018-12-19 Akebia Therapeutics, Inc. Prolyl hydroxylase inhibitors and methods of use
WO2009002533A1 (en) * 2007-06-27 2008-12-31 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Inflammatory bowel disease therapies
NO2686520T3 (cs) 2011-06-06 2018-03-17
CN114404414A (zh) 2013-06-13 2022-04-29 阿克比治疗有限公司 用于治疗贫血症的组合物和方法
TWI665190B (zh) 2013-11-15 2019-07-11 阿克比治療有限公司 ｛［５－（３－氯苯基）－３－羥基吡啶－２－羰基］胺基｝乙酸之固體型式，其組合物及用途
US10150734B2 (en) 2015-01-23 2018-12-11 Akebia Therapeutics, Inc. Solid forms of 2-(5-(3-fluorophenyl)-3-hydroxypicolinamido)acetic acid, compositions, and uses thereof
BR112017021097B1 (pt) 2015-04-01 2024-01-02 Akebia Therapeutics, Inc Formulação de dosagem oral e seu uso
CN105130888A (zh) * 2015-10-09 2015-12-09 中国药科大学 炔基吡啶类脯氨酰羟化酶抑制剂、其制备方法和医药用途
TW202406895A (zh) 2018-05-09 2024-02-16 美商阿克比治療有限公司 用於製備2-[[5-(3-氯苯基)-3-羥基吡啶-2-羰基]胺基]乙酸之方法
US11524939B2 (en) 2019-11-13 2022-12-13 Akebia Therapeutics, Inc. Solid forms of {[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl]amino} acetic acid

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0541042A1 (de) * 1991-11-05 1993-05-12 Hoechst Aktiengesellschaft Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsäureamide und deren Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
TW352384B (en) * 1992-03-24 1999-02-11 Hoechst Ag Sulfonamido- or sulfonamidocarbonylpyridine-2-carboxamides, process for their preparation and their use as pharmaceuticals

Also Published As

Publication number Publication date
HK1011973A1 (en) 1999-07-23
FI951387A (fi) 1995-09-26
HUT72598A (en) 1996-05-28
EP0673932A1 (de) 1995-09-27
FI951387A0 (fi) 1995-03-23
DK0673932T3 (da) 2000-09-18
ES2146676T3 (es) 2000-08-16
US5620996A (en) 1997-04-15
DE59508440D1 (de) 2000-07-13
ATE193702T1 (de) 2000-06-15
KR950032126A (ko) 1995-12-20
NO304265B1 (no) 1998-11-23
AU688450B2 (en) 1998-03-12
ZA952409B (en) 1995-11-28
PL180678B1 (pl) 2001-03-30
GR3033706T3 (en) 2000-10-31
PT673932E (pt) 2000-09-29
NZ270784A (en) 1997-02-24
EP0673932B1 (de) 2000-06-07
NO951149L (no) 1995-09-26
PL307847A1 (en) 1995-10-02
DE4410480A1 (de) 1995-09-28
CZ73495A3 (en) 1995-11-15
NO951149D0 (no) 1995-03-24
JPH07278110A (ja) 1995-10-24
AU1504395A (en) 1995-10-05
CA2145475A1 (en) 1995-09-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ289536B6 (cs) Esteramidy sulfonamidokarbonylpyridin-2-karboxylových kyselin, způsob jejich přípravy
CZ287768B6 (en) Amides of sulfonamidocarbonylpyridine-2-carboxylic acids, process of their preparation and medicaments based thereon
EP0650960B1 (de) Substituierte heterocyclische Carbonsäureamidester, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CA1334972C (en) Pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid amides, processes for their preparation, the use thereof, and medicaments based on these compounds
EP0650961B1 (de) Substituierte heterocyclische Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
FI102895B (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 5-(fenyylisulfonyyliamino)- ja 5 -(fenyylisulfonyyliaminokarbonyyli)pyridiini-2-karboksyylihappoamidien valmistamiseksi
CZ458390A3 (en) Diamides of pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid, process of their preparation and medicaments based thereon
KR960011371B1 (ko) 피리딘-2,4-및-2,5-디카복실산 유도체, 이의 제조방법, 이의 용도, 및 이들 화합물을 기본으로 하는 약제
US4968670A (en) Pyridine-2,4- and 2,5-dicarboxylic acid derivatives, a process for their preparation, the use thereof, and medicaments based on these compounds
CZ280129B6 (cs) Diamidy N,N&#39;-bis-/alkoxyalkyl/-pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, způsob jejich výroby, jejich použití a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující
US5240921A (en) Cyclic pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid diamides, processes for their preparation and their use
FI103881B (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-fenyylisulfonyyliamino(karbonyyli)-pyridiini-2-karboksyylihappoestereiden valmistamiseksi
US5512586A (en) Medicaments based on pyridine-2,4- and 2,5-dicarboxylic acid amides
US5153208A (en) Pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid amides and their medicinal compositions and methods of use
US5364873A (en) Pyridine-2,4- and dicarboxylic acid derivatives, the use thereof and pharmaceutical composition based on these compounds
US5614537A (en) 2,4-and 2,5-bistetrazolylpyridines, a process for the preparation thereof and the use thereof as pharmaceuticals
IL101257A (en) 2,4- and 2,5-pyridine dicboxamides Method of preparation and use of pharmaceuticals based on these compounds
DE4434288A1 (de) Substituierte heterocyclische Carbonsäureamidester, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE4433928A1 (de) Substituierte heterocyclische Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20030323