PL180678B1 - Am idy es t rów kwasów su l fonam idoka rbony lop i rydyno -2 -ka rboksy lowych o raz sposób ich wy twa rzan ia PL PL PL PL PL - Google Patents

Am idy es t rów kwasów su l fonam idoka rbony lop i rydyno -2 -ka rboksy lowych o raz sposób ich wy twa rzan ia PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL180678B1
PL180678B1 PL95307847A PL30784795A PL180678B1 PL 180678 B1 PL180678 B1 PL 180678B1 PL 95307847 A PL95307847 A PL 95307847A PL 30784795 A PL30784795 A PL 30784795A PL 180678 B1 PL180678 B1 PL 180678B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
carboxylic acid
bond
compounds
pyridine
Prior art date
Application number
PL95307847A
Other languages
English (en)
Other versions
PL307847A1 (en
Inventor
Klaus Weidmann
Martin Bickel
Volkmar Guenzler-Pukall
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of PL307847A1 publication Critical patent/PL307847A1/xx
Publication of PL180678B1 publication Critical patent/PL180678B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

1 . Am idy e s t rów kw a sów su l fon am ido k a rbony lop i rydyno -2 -k a rbok sy lowy ch o w zo r z e 1 w k tó rym : R1 o zn a c z a g rup e (C1 -C6 ) a lkok sy low a R2 , R3 i R4 o zn a c z a j a a tomy wodo ru R5 o zn a c z a g rup e -CH2 - pod s t aw ion a g rup e C1 -C6 a lkok syk a rbony low a R6 o zn a c z a a tom wodo ru R7 o zn a c z a ug rupow an i e - Y - [C - U ] r - D - W z wy l a c z en i em g rupy -SO2 H , p r zy c zym Y o zn a c z a -SO2 - C o zn a c z a w i a z an i e lub g rup e C1 -C1 6 - a lk ano d iy low a U o zn a c z a w i a z an i e r o zn a c z a cy f r e 1 D o zn a c z a w i a z an i e W o zn a c z a a tom wodo ru lub rodn ik f eny lowy , k tó ry mo z e by c pod s t aw iony g rup a cyk loh ek sy lok a r b amo i low a i n o zn a c z a cy f r e 0 . WZÓR 1 PL PL PL PL PL

Description

Wynalazek dotyczy amidów estrów kwasów sulfonamidokarbonylopirydyno-2-karboksylowych oraz sposobu ich wytwarzania.
Związki hamujące enzymy prolilo- i lizylohydroksylazę powodują bardzo selektywne hamowanie biosyntezy kalogenu wskutek wywierania wpływu na kolagenospecyficzne reakcje hydroksy lo wania. Podczas tych reakcji związana z proteinami prolina lub lizyna ulega hydroksylowaniu za pomocą enzymów prolilo- względnie lizylohydroksylazy. Jeżeli reakcja ta zostanie zahamowana za pomocą inhibitorów, to powstaje niezdolna do działania, niedohydroksylowana cząsteczka kolagenu, która z komórek może być oddawana do przestrzeni pozakomórkowej tylko w niewielkiej ilości. Niedohydroksylowany kolagen nie może ponadto zostać wbudowany w macierz kolagenowąi bardzo łatwo ulega odbudowie proteolitycznej. W związku z tym zmniejsza się łącznie ilość pozakomórkowo odkładanego kolagenu.
Inhibitory prolilohydroksylazy są więc substancjami odpowiednimi do stosowania w terapii schorzeń, w których odkładanie kolagenu w sposób decydujący przyczynia się do obrazu chorobowego. Należy tu wymienić między innymi zwłóknienia płuc, wątroby i skóry (sklerodermia) oraz miażdżycę naczyń.
Wiadomo, że enzym prolilohydroksylazę można skutecznie hamować za pomocą kwasu pirydyno-2,4- i -2,5-dikarboksylowego (K. Majamaa i inni, Eur. J. Biochem. 138 (1984) 239-245). Związki te jednak są czynne w kulturach komórkowych jako inhibitory tylko w bardzo wysokich stężeniach (G. Tschank i inni, Biochem. J. 238 (1987) (625-633).
W niemieckim opisie patentowym DE-A-3432094 opisane są diestry kwasów pirydyno-2,4- i -2,5-dikarboksylowych o 1 -6 atomach C w estrowej części alkilowej jako środki lecznicze do hamowania prolilo- i lizylo-hydroksylazy.
Te niższe diestry alkilowe mają jednak tę wadę, że zbyt szybko ulegają w organiźmie rozkładowi do kwasów i nie docierają w wystarczająco wysokim stężeniu do swego miejsca działania w komórce i w związku z tym mniej nadają się do ewentualnego podawania jako środki lecznicze.
Niemieckie opisy patentowe DE-A 3703959, DE-A 3703962 i DE-A 3703963 opisują w ogólnej postaci mieszane estry/amidy, wyżej alkilowane diestry i diamidy kwasów pirydyno-2,4i -2,5-dikarboksylowych, które aktywnie hamująbiosyntezę kolagenu w testach na zwierzętach.
W europejskim opisie patentowym EP-A-0562512 opisane sązwiązki, które ze względu na hamowanie prolilohydroksylazy wykazują działanie przeciwzwłóknieniowe.
Związki o wzorze I są estrowymi produktami proleków i w żywym organiźmie (in vivo) i w kulturach komórkowych (in vitro) ulegają rozszczepieniu do odpowiednich wolnych kwasów karboksylowych.
W równocześnie złożonym zgłoszeniu DE 4410423 (S. 1042) opisane są odpowiednie kwasy karboksylowe produktów proleków o wzorze I.
Istnieje obecnie potrzeba znalezienia związków, które by jeszcze silniej hamowały prolilohydroksylazę niż dotychczas znane związki i w związku z tym powodowały silniejsze hamowanie biosyntezy kolagenu.
Zadanie to rozwiązują amidy kwasów sulfonamidokarbonylopirydyno-2-karboksylowych o ogólnym wzorze 1, w którym:
R1 oznacza grupę (C1-C6)alkoksylową
R2, R3 i R4 oznaczają atomy wodoru
R5 oznacza grupę -CH2- podstawioną grupą CrC6 alkoksykarbonylową
R6 oznacza atom wodoru
R7 oznacza ugrupowanie
- Y - [C - U]r - D - W z wyłączeniem grupy -SO2H, przy czym
Y oznacza -SO2C oznacza wiązanie lub grupę C]-C16-alkanodiylową
U oznacza wiązanie
180 678 r oznacza cyfrę 1
D oznacza wiązanie
W oznacza atom wodoru lub rodnik fenylowy, który może być podstawiony grupą cykloheksylokarbamoilową i n oznacza cyfrę 0.
Korzystnymi związkami o wzorze 1 są związki, w których R7 oznacza: rodnik fenylosulfonylowy, cykloheksyloaminokarbonylofenylosulfonylowy, decylosulfonylowy lub heksadecylosulfonylowy.
Związki o ogólnym wzorze 1 oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole są stosowane do wytwarzania środków leczniczych do hamowania biosyntezy kolagenu lub j ako substancj e czynne w środkach leczniczych do hamowania prolilohydroksylazy in vivo i in vitro oraz jako środki hamujące zwłóknienia.
Ponadto wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania związków o ogólnym wzorze 1. Sposób wytwarzania amidów estrów kwasów sulfonamidokarbonylopirydyno-2-karboksylowych o wzorze 1, w którym R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Y, C, V, r, D, W i n mająwyżej podane znaczenia charakteryzuje się tym, że karboksylany estrów kwasu pirydyno-2-karboksylowego o wzorze 7 poddaje się reakcji z pochodną amidu kwasu sulfonowego o wzorze 8 i otrzymane związki poddaje się reakcji z aminą o wzorze 5.
Sposób wytwarzania związków przedstawiono na schemacie 1.
Związki o wzorze 1, w którym Y oznacza grupę SO2, wytwarza się w ten sposób, że i) pochodne kwasu pirydyno-2-karboksylowego względnie odpowiednie estry (11) poddaje się reakcji z aminami HNR4R5, albo ii) pochodne kwasu pirydyno-5-karboksylowego o wzorze (12) poddaje się reakcji z pochodnymi sulfonamidu o wzorze (9), albo iii) pochodne amidu kwasu pirydyno-5-karboksylowego o wzorze (13) poddaje się reakcji z pochodnymi kwasu sulfonowego o wzorze ZR7, według schematu 1, przy czym związki o wzorze (12) względnie (13) otrzymuje się z kolei ze związków o wzorze (7) według znanych metod.
Zgodnie z CA: tom 68,1968,68840 h z podstawionych kwasów pirydyno-2,5-dikarboksylowych o wzorze (7) w warunkach estryfikacji można otrzymać 5-karboksylany estrów kwasu pirydyno-2-karboksylowego o wzorze (8). Odpowiednimi warunkami sąnp. estryfikacja za pomocą metanolu w obecności kwasu siarkowego, przy czym czas trwania reakcji dobiera się tak, aby całkowite przeestryfikowanie do produktu diestrowego zachodziło tylko w sposób podporządkowany, względnie aby produkty diestrowe można było oddzielać j ako produktu uboczne.
Związki o wzorze (11) wytwarza się ze związków o wzorze (8) i pochodnych sulfonamidu o wzorze (9) (Y = SO2), przy czym może się okazać korzystne aktywowanie obydwu reagentów za pomocą odczynników pomocniczych (Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie, tom IX, rozdział 19, str. 636-637).
Jako reagenty do aktywowania kwasów karboksylowych można stosować substancje znane fachowcom, takie jak chlorek tionylu, chlorek oksalilu, chlorek piwaloilu albo pochodne estrów kwasu chloromrówkowego. Nie zawsze jest konieczne wyodrębnianie tych aktywowanych pochodnych związków o wzorze (8). Najczęściej okazuje się korzystne poddawanie ich po wytworzeniu in situ albo jako surowy produkt reakcji z pochodnymi sulfonamidu o wzorze (9).
Korzystnie związki o wzorze (9) poddaje się najpierw reakcji z zasadą nieorganiczną lub organiczną taką jak np. wodorotlenek, węglan, alkoholan, wodorek, amidek sodu lub potasu, amoniak, trietyloamina, tributyloamina, pirydyna, w temperaturze od -20°C do+150°C, korzystnie 0-80°C i tę mieszaninę reakcyjną poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (8) albo jego aktywowaną postacią. Proces prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak np. chlorek metylenu, metanol, etanol, aceton, octan etylu, toluen, tetrahydrofuran, acetonitryl, N,N-dimetyloformamid, Ν,Ν-dimetyloacetamid, nitrometan, sulfotlenek dimetylowy albo mieszaniny tych rozpuszczalników. Estry o wzorze (11) można też otrzymywać za pomocą znanych środków kondensujących, takich jak np. N,N'-dicykloheksylokarbodiimid/4-N,N-dimetyloaminopirydyna.
W wyniku reakcji estrów kwasu pirydyno-2-karboksylowego o wzorze (11) z aminami HNR4R5 otrzymuje się związki według wynalazku o wzorze (la).
180 678
Związki o wzorze la można też wytwarzać przez zmydianie związków o wzorze (11) (R = niższy alkil) do pochodnych kwasu pirydyno-2-karboksylowego o wzorze (11) (R = H), a te związki sprzęga się następnie z aminami HNR4R5 według znanych metod chemii peptydów do związków według wynalazku o wzorze (la).
Dalszą reakcję do N-tłenków pirydynowych o wzorze (Ib) prowadzi się drogą utleniania związków o wzorze (la).
Ogólne postępowanie dla tej metody utleniania opisane jest też przykładowo w publikacji „E. Klinsberg, Pyridine and its Derivatives, Interscience Publishers, Nowy Jork, 1961, część 2, 93”.
Utlenianie za pomocą nadtlenku wodoru opisane jest np. w publikacji „E. Ochiai, J. Org. Chem. 18,534(1953)”.
Warunki procesu opisane są szczegółowo w niemieckich zgłoszeniach patentowych P 3826471.4, 3828140.6, 3924093.2, 4001002.3 oraz w niemieckich opisach patentowych DeA-3793959, 3703962 i 3703963.
Dla uzyskania związków o wzorze 1, w którym grupa NR4R5 oznacza grupę alkoksykarbonylometylową albo benzyloksykarbonylometylową(NR4R5 = NHCH2CO2R) związki o wzorze (11) (R = niższy alkil) zmydla się do pochodnych kwasu pirydyno-2-karboksylowego o wzorze (11) (R = H) i otrzymane związki poddaje kondensacji z odpowiednimi pochodnymi estrów glicyny.
Do wytwarzania związków o ogólnym wzorze 1 (la, lb) według schematu 1 stosuje się związki, w których R6 oznacza atom wodoru. Tworzenie soli, po którym R6 oznacza fizjologicznie dopuszczalny kation, prowadzi się korzystnie następnie. Jako substancje tworzące sole stosuje się korzystnie N-alkiloaminy, (hydroksyalkilo)-aminy i (alkoksyalkilo)-aminy, takie jak np. 2-etanoloamina, 3-propanoloamina, 2-metoksyetyloamina, 2-etoksyetyloamina i α,α,α-tris-(hydroksymetylo)-metyloamina (= bufor Tris, Trometan) albo też zasadowe aminokwasy, jak np. histydyna, arginina i lizyna.
Schemat 2 przedstawia wprowadzanie podstawnika R*.
3-Podstawione estry kwasu 5-karboksypirydyno-2-karboksylowego o wzorze 6a i 6b otrzymuje się z diestrów kwasu pirydyno-2,5-dikarboksylowego o wzorze (2).
Utlenianie pirydyno-2,5-dikarbóksylanów o wzorze (2) opisane jest w J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 1978, 34-38 i w J. Org. Chem. 25 (1960) 565-568 (M.L. Peterson).
Chlorowcowanie (chlorowanie) N-tłenków pirydynowych o wzorze (3) i reakcję diestrów kwasu 3-chloropirydyno-2,5-dikarboksylowego o wzorze (4) z alkoholanami MR1 (M = metal, np. metal alkaliczny, metal ziem alkaliczny) można prowadzić analogicznie do szwajcarskiego opisu patentowego CH 658651 (LONZA).
Z podstawionych kwasów pirydyno-2,5-dikarboksylowych (patrz CA: tom 68, 1968, 68840 h) można w warunkach estryfikacji wytwarzać 5-karboksylany estrów kwasu pirydyno-2-karboksylowego o wzorze 6a i 6b. Odpowiednimi warunkami sąnp. estryfikacja za pomocą metanolu w obecności kwasu siarkowego, przy czym czas trwania reakcji dobiera się tak, aby całkowita estryfikacja do produktu diestrowego przebiegała tylko w stopniu ograniczonym względnie aby produkty diestrowe mogły być oddzielane jako produkty uboczne.
Związki według wynalazku o wzorze 1 posiadają cenne właściwości farmakologiczne i wykazują zwłaszcza działanie przeciwzwłóknieniowe.
Działanie przeciwzwłóknieniowe można określać za pomocą testu na zwłóknienie wątroby wywołane czterochlorkiem węgla. W tym celu szczury traktuje się 2 razy w tygodniu za pomocą CC14 (1 ml/kg) rozpuszczonym w oliwie z oliwek. Badaną substancję podaje się codziennie, ewentualnie nawet 2 razy dziennie per os albo śródotrzewnowo w postaci rozpuszczonej w odpowiednim dopuszczalnym rozpuszczalniku. Rozmiar zwłóknienia wątroby określa się histologicznie, a udział kolagenu w wątrobie poddaje się analizie drogą oznaczania hydroksyproliny, jak opisano przez Kivirikko i innych (Anal. Biochem. 19,249 i następne (1967)). Aktywność fibrogenezy można oznaczać drogą radioimmunologicznego oznaczania fragmentów kolagenu i prokolagenopeptydów w surowicy. Związki według wynalazku są aktywne w tym teście w stężeniach 1-100 mg/kg.
180 678
Aktywność fibrogenezy można określać drogąradioimmunologicznego oznaczania N-końcowego propeptydu kolagenu typu III albo N- względnie C-końcowej poprzecznie usieciowanej domeny kolagenu typu IV (7s-kolagen względnie typ IV kolagenu NC,) w surowicy.
W tym celu mierzy się stężenia hydroksyproliny, prokolageno-III-peptydu, 7s-kolagenu i kolagenu-NC typu IV w wątrobie
a) nietraktowanych szczurów (próba kontrolna)
b) szczurów, którym podano czterochlorek węgla (kontrola CC14)
c) szczurów, którym podano najpierw CC14,. a następnie związek według wynalazku, (ta metoda testowania została opisana przez Rouilłer C., experimental toxic injury of the liver; w The Liver, C. Rouilłer, rom. 2, 5. 335-476), Nowy Jork, Academic Press, 1964).
Związki o wzorze 1 można stosować jako środki lecznicze w postaci preparatów farmaceutycznych, które zawierająje ewentualnie wraz z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami. Związki te można stosować jako środki lecznicze, np. w postaci preparatów farmaceutycznych, które zawierają te związki w mieszaninie z nadającym się do podawania dojelitowego, poprzezskómego albo pozajelitowego, farmaceutycznie odpowiednim, organicznym łub nieorganicznym nośnikiem, takim jak np. woda, guma arabska, żelatyna, cukier mlekowy, skrobia, stearynian magnezu, talk, oleje roślinne, glikole polialkilenowe, wazelina itp.
W tym celu można je aplikować doustnie w dawkach 0,1 - 25 mg/kg dziennie, korzystnie 1-5 mg/kg dziennie albo pozajelitowe w dawkach 0,01 - 5 mg/kg dziennie, korzystnie 0,01 - 2,5 mg/kg dziennie, zwłaszcza 0,5 -1,0 mg/kg dziennie. Dawkowanie można też podwyższać w ciężkich przypadkach. W wielu przypadkach wystarczają jednak też mniejsze dawki. Dane te dotyczą osobników dorosłych o wadze około 75 kg.
Związki według wynalazku stosowane są do wytwarzania środków leczniczych, które stosuje się do leczenia i zapobiegania w przypadku wyżej omówionych zaburzeń przemiany materii.
Te środki lecznicze, zawierają jeden lub kilka związków według wynalazku o wzorze 1 i/lub ich fizjologicznie dopuszczalnych soli.
Środki lecznicze wytwarza się metodami znanymi, dostępnymi dla fachowców. Jako środki lecznicze stosuje się farmakologicznie czynne związki według wynalazku (substancja czynna) albo jako takie albo korzystnie w kombinacji z odpowiednimi farmaceutycznymi substancjami pomocniczymi lub nośnikami w postaci tabletek, drażetek, kapsułek, czopków, emulsji, zawiesin lub roztworów, przy czym zawartość substancji czynnej wynosi do około 95%, korzystnie 10 - 75%.
Jako odpowiednie substancje pomocnicze względnie nośniki dla żądanego preparatu środka leczniczego stosuje się obok rozpuszczalników, substancji żelujących, podłoża do czopków, substancji pomocniczych do tabletek i innych nośników substancji czynnej również przeciwutleniacze, środki dyspergujące, emulgatory, środki przeciwpienne, substancje polepszające smak, środki konserwujące, substancje ułatwiające rozpuszczanie albo barwniki.
Następujące przykłady bliżej wyjaśniają wynalazek.
Przykład I.N-((etoksykarbonylo)-metylo)-amidkwasu3-metoksy-5-[(fenylosulfonylo)-amino)-karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego
a) 1-tlenek kwasu 5-metoksykarbonylopirydyno-2-karboksylowego (J. Org. Chem. 25 (1960)565) g (60 mmoli) estru dimetylowego kwasu pirydyno-2,5-dikarboksylowego zawiesza się w 30 ml lodowatego kwasu octowego i w temperaturze 20°C, mieszając zadaje się 13 ml nadtlenku wodoru (35%). Następnie mieszając ogrzewa się do temperatury wewnętrznej 100°C, przy czym w temperaturze 50°C powstaje klarowny roztwór. Następnie miesza się w ciągu 90 minut w temperaturze 100°C, po czym pozostawia się do ochłodzenia, odsysa krystaliczny osad, przemywa wodąi po wysuszeniu otrzymuje 7,5 g produktu o temperaturze topnienia 160°C (rozkład).
b) ester dimetylowy kwasu 3-chloropirydyno-2,5-dikarboksylowego ml chlorku tionylu, 35 ml bezwodnego chloroformu i 1,5 ml N,N-dimetyloformamidu ogrzewa się, mieszając, do temperatury 60°C i w tej temperaturze zadaje porcjami 7,5 g powyższego produktu. Następnie miesza się w ciągu dalszych 60 minut w temperaturze 60°C, rozpuszczalnik i nadmiar reagentu po ochłodzeniu oddestylowuje się w próżni, pozostałość traktuje się
180 678 dichlorometanem, odsysa kompleks Ν,Ν-dimetyloformamid x HC1 i przemywa dichlorometanem. Do ługu macierzystego dodaje się, chłodząc, około 15 ml trietyloaminy i 10 ml metanolu i miesza w ciągu 30 minut. Po odparowaniu w próżni pozostałość rozpuszcza się w 50 ml wody, trzykrotnie ekstrahuje dichlorometanem, fazę organiczną suszy się, zatęża i pozostałość chromatografuje na żelu krzemionkowym za pomocąn-heptanu i n-heptanu/octanu etylu (3:1). Z odpowiednich frakcji otrzymuje się 5,3 g produktu o temperaturze topnienia 36-38°C po krystalizacji z eteru naftowego.
c) kwas 3-metoksypirydyno-2,5-dikarboksylowy g (0,231 mola) powyższego diestru rozpuszcza się w 500 ml metanolu i mieszając w temperaturze 20°C zadaje 150 ml (0,81 mola) roztworu metanolanu sodu (30% w metanolu), przy czym temperatura wzrasta do 30°C. Mieszaninę ogrzewa się w ciągu 4,5 godziny pod chłodnicą zwrotną w temperaturze 20°C zadaje 300 ml wody i miesza w ciągu 30 minut w temperaturze 35°C. Nadmiar metanolu oddestylowuje się w próżni, fazę wodną chłodząc, doprowadza się za pomocą połowicznie stężonego wodnego kwasu solnego do wartości pH 2, bezbarwny krystaliczny produkt odsysa się i suszy. Otrzymuje się 49 g produktu o temperaturze topnienia 185°C (wydzielanie gazu), 255°C (rozkład).
d) ester metylowy kwasu 5-karboksy-3-metoksypirydyno-2-karboksylowego g (50,7 mmoli) powyższego kwasu pirydynodikarboksylowego zawiesza się w 150 ml bezwodnego metanolu, traktuje 2 ml stężonego kwasu siarkowego i ogrzewa w ciągu 3 godzin pod chłodnicą zwrotną Następnie połowę metanolu oddestylowuje się w próżni, pozostałość wprowadza do 400 ml wody z lodem, krystaliczną pozostałość odsysa się, przemywa wodą pozostałość rozpuszcza w 150 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu, dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 80 ml dichlorometanu, fazę wodorowęglanową chłodząc, doprowadza się za pomocą połowicznie stężonego wodnego kwasu solnego do wartości pH 1, wytrącony produkt odsysa się i suszy. Otrzymuje się 5 g bezbarwnej krystalicznej substancji o temperaturze topnienia 196-197°C. Z fazy dichlorometanowej otrzymuje się 1,7 g estru dimetylowego o temperaturze topnienia 53-55°C (z eteru naftowego).
e) ester metylowy kwasu 3-metoksy-5-[((fenylosulfonylo)-amino)-karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego
2,4 g (15 mmoli) amidu kwasu benzenosulfonowego zawiesza się w 80 ml bezwodnego tetrahydrofuranu, w temperaturze 20°C, mieszając, zadaje się 1,85 g (16,5 mmoli) IH-rz.butanolanu potasu i miesza w ciągu 30 minut w temperaturze 50-60°C (roztwór A). W drugiej kolbie 3,2 g (15 mmoli) powyższego kwasu pirydynokarboksylowego rozpuszcza się w 80 ml bezwodnego tetrahydrofuranu, w temperaturze 20°C, mieszając, dodaje się 2,7 g (16,5 mmoli) Ν,Ν'-karbonylodiimidazolu, miesza w ciągu 30 minut w temperaturze 60°C i ochłodzony roztwór wkrapla następnie do roztworu A. Mieszaninę miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze 60°C, po ochłodzeniu zatęża w próżni, pozostałość zadaje 200 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i ekstrahuje dichlorometanem. Fazę wodorowęglanową doprowadza się za pomocą połowicznie stężonego wodnego kwasu solnego do wartości pH 3 i czterokrotnie ekstrahuje dichlorometanem. Po wysuszeniu dichlorometan oddestylowuje się, a pozostałość krystalizuje z eteru dietylowego/octanu etylu. Otrzymuje się 4,0 g produktu o temperaturze topnienia 160-163°C (od 150°C spiekanie).
f) chlorowodorek kwasu 3-metoksy-5-[((fenylosulfonylo)-amino)-karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego
4,0 g (11,4 mmoli) powyższego estru wprowadza się w temperaturze 20°C, mieszając, do 150 ml 1,5 N metanolowego roztworu wodorotlenku sodowego. Po krótkim czasie powstaje klarowny roztwór, a następnie wytrąca się sól sodowa. Dodaje się 20 ml wody, miesza się w ciągu 30 minut, zatęża w próżni, pozostałość rozpuszcza w 100 ml wody, ekstrahuje dichlorometanem, fazę wodną doprowadza za pomocą wodnego kwasu solnego do wartości pH 1 i odsysa 3,7 g produktu w postaci krystalicznego osadu o temperaturze topnienia 176-178°C.
g) Związek tytułowy otrzymuje się w ten sposób, że 3,7 g (10 mmoli) powyższego kwasu karboksylowego zawiesza się w 300 ml dichlorometanu, mieszając dodaje kolejno 1,4 g (10 mmoli) chlorowodorku estru etylowego glicyny, 3,9 ml (30 mml) N-etylomorfoliny, 1,5 g (11 mmoli)
180 678
1-hydroksy-lH-benzotrioazolu i 4,2 g (10 mmoli) metylo-p-toluenosulfonianu N-cykloheksylo_N'.(2-morfolinoetylo)-karbodiimidu i miesza się w ciągu 2 dni w temperaturze 20°C. Następnie odsysa się składniki nierozpuszczone, ekstrahuje wodą, a następnie 1 N wodnym kwasem solnym, fazę organiczną suszy się, zatęża, a pozostałość krystalizuje z eteru dietylowego. Otrzymuje się 1,5 g produktu o temperaturze topnienia od 100°C z pienieniem. Z fazy wodnej po zakwaszeniu kwasem solnym do pH 3 i ekstrakcji dichlorometanem, suszeniu i zatężeniu otrzymuje się dalsze 1,6 g produktu.
Przykład II. N-((etoksykarbonylo)-metylo)-amid kwasu 5-[((4-((cykloheksyloamino)-karbonylo)-fenylosulfonylo)-amino)-karbonylo]-3-metoksypirydyno-2-karboksylowego
a) kwas 5-[((4-((cykloheksyloamino)-karbonylo)-fenylosulfonyIo)-amino)-karbonylo]-3-metoksypirydyno-2-karboksylowy
4,2 g (20 mmoli) estru metylowego kwasu 5-karboksy-3-metoksypirydyno-2-karboksylowego (przykład Id) poddaje się analogicznie do przykładu le) reakcji z 5,6 g (20 mmoli) 4-((cykloheksyloamino)-karbonylo)-benzenosulfonamidu i następnie zmydla otrzymany produkt. Otrzymuje się 7 g produktu o temperaturze topnienia od 235°C (spiekanie w temperaturze 205°C, z wodnego kwasu solnego).
b) Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu Ig) z 1,85 g (4 mmole) powyższego związku. Otrzymuje się 1,3 g produktu o temperaturze topnienia 225°C (z pienieniem, spiekanie od 185°C, z estru diizopropylowego).
Przykład IH. N-((etoksykarbonylo)-metylo)-amidkwasu 5-[((4-((cykloheksyloamino)-karbonylo)-fenylosulfonylo)-amino)-karbonylo]-3-(2-metylo-l-propyloksy)-pirydyno-2karboksylowego
a) kwas 3-(2-metylo-l-propyloksy)-pirydyno-2,5-dikarboksylowy
Analogicznie do przykładu Ic) 3,5 g (146 mmoli) sodu rozpuszcza się w 350 ml 2-metylo-l-propanolu (alkohol izobutylowy) i mieszając w temperaturze 20°C traktuje 13,7 g (55 moli) estru dimetylowego kwasu 3-chloro-pirydyno-2,5-dikarboksylowego (otrzymanego według przykładu Ib).
Następnie miesza się w ciągu 90 minut w temperaturze 80°C, po ochłodzeniu zatęża w próżni, pozostałość roztwarza w 200 ml IN metanolowego NaOH i miesza w temperaturze 20°C. Po upływie 15 minut roztwór mętnieje. Dodaje się wodę do otrzymania klarownego roztworu, miesza w ciągu 1 godziny, zatęża w próżni, wodny roztwór zakwasza za pomocą wodnego kwasu solnego, odsysa krystaliczny produkt, przemywa, suszy i otrzymuje 10,6 g kwasu dikarboksylowego o temperaturze topnienia 192°C (rozkład).
b) Ester metylowy kwasu 5-karboksy-3-(2-metylo-l-propyloksy)-pirydyno-2-karboksylowego otrzymuje się analogicznie do przykładu Id) z powyższego kwasu diakarboksylowego drogą estryfikacji w metanolu/kwasie siarkowym. Temperatura topnienia produktu wynosi 158-160°C (z wodnego kwasu solnego).
c) Ester metylowy kwasu 5-[((4-((cykloheksyloamino)-karbonylo)-fenylosulfonylo)-amino)-karbonylo]-2-(2-metylo-l-propyloksy)-pirydyno-2-karboksylowego otrzymuje się z 1,5 g (6 mmoli) powyższego produktu za pomocąN,N'-karbonylodiimidazolu i 4-((cykloheksyloamino)-karbonylo)-benzenosulfonamidu o temperaturze topnienia 268-269°C, z etanolu/wody (1:1) i IH-rz.butanolanu potasu. Temperatura topnienia produktu wynosi 270°C (z eteru diizopropylowego).
d) Kwas 5-[((4-((cykloheksyloamino)-karbonylo)-fenylosulfonylo)-amino)-karbonyIo]-3-(2-metylo-l-propyloksy)-pirydyno-2-karboksylowy otrzymuje się drogą zmydlania powyższego estru. Temperatura topnienia wynosi > 150°C (z pienieniem, z wodnego kwasu solnego).
e) Związek tytułowy otrzymuje się analogiczne do przykładu Ig). Z 1,55 g(3,l mmoli) powyższego kwasu karboksylowego i 0,43 g (3,1 mmoli) chlorowodorku estru etylowego glicyny otrzymuje się 1,46 g produktu o temperaturze topnienia >280°C (z wydzielaniem gazu, spiekanie w temperaturze 135°C, z eteru dietylowego).
Przykład IV.N-((etoksykarbonylo)-metylo)-amidkwasu5-[((l-decylosulfonylo)-amino)-karbonylo]-3-metoksypirydyno-2-karboksylowego
180 678
a) kwas 5 - [((1 -decylosulfonylo)-amino)-karbonylo)-3 -metoksypirydyno-2-karboksy Iowy
2,1 g (10 mmoli) estru metylowego kwasu 5-karboksy-3-metoksypirydyno-2-karboksylowego (przykład Id) poddaje się w sposób opisany w przykładzie le) reakcji z N,N'-karbonylodiimidazolem i amidem kwasu 1-decylosulfonowego/III-rz.butano łanem potasu i tak otrzymany ester metylowy kwasu pirydyno-2-karboksylowego zmydla za pomocą 1 N metanolowego roztworu wodorotlenku sodowego. Następnie wodny roztwór zakwasza się, chłodząc, i otrzymuje 1,4 g produktu o temperaturze topnienia 145°C (rozkład).
b) 1 g (2,5 mmoli) powyższego kwasu pirydyno-2-karboksylowego poddaje się kondensacji analogicznie do przykłądu Ig) z chlorowodorkiem estru etylowego glicyny.
Po obróbce pozostałość krystalizuje się z eteru diizopropylowego, otrzymuje się 1,1 g związku tytułowego o temperaturze topnienia 70°C.
Przykład V. N-((etoksykarbonylo)-metylo)-amid kwasu 5-[((l-heksadecylosulfonylo)-amino)-karbonylo]-3-metoksypirydyno-2-karboksylowego
a) Ester metylowy kwasu 5-(((1 -heksadecylosulfonylo)-amino)-karbonylo]-3-metoksypirydyno-2-karboksylowego otrzymuje się analogicznie do przykładu le) z 3,2 g (15 mmoli) estru metylowego kwasu 5-karboksy-3-metoksypirydyno-2-karboksylowego (przykład Id) (N,N karbonylodiimidazolu i 4,8 g (15 mmoli) amidu kwasu 1 -heksadecylosulfonowego (temperatura topnienia 98-100°C, z wodnego kwasu solnego))HI-rz.butanolanu potasu, otrzymując 6,1 g produktu o temperaturze topnienia 75-78°C (z wodnego kwasu solnego).
b) Kwas 5-(((l-heksadecylosulfonylo)-amino)-karbonylo]-3-metoksypirydyno-2-karboksylowy otrzymuje się drogą zmydlania powyższego estru. Temperatura topnienia produktu wynosi 152°C (rozkład), z octanu etylu.
c) Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu Ig). Temperatura topnienia produktu wynosi 127-130°C (z pienieniem, z eteru diizopropylowego).
Przykład VI. N-(((l-butyłoksy)-karbonylo)-mctylo)-amid kwasu 5-[((l-decylosulfonylo)-amino)-karbonylo]-3-metoksypirydyno-2-karboksylowego
Związek tytułowy otrzymuje się z 0,5 g (1,25 mmoli) kwasu 5-((( 1 -decylosulfonylo)-amino)-karbonylo]-3-metoksypirydyno-2-karboksylowego (przykład IVa) i 0,46 g (1,5 mmoli) tosylanu estru 1-butylowego glicyny (otrzymany z glicyny, 1-butanolu, p-Tos-OH z toluenem pod oddzielaczem wody). Otrzymuje się 0,31 g produktu o temperaturze topnienia 82-85°C (z eteru diizopropylowego) octanu etylu (2:1).
Przykład VII.N-((( 1 -oktyloksy)-karbonylo)-metylo)-amidkwasu5-(((4-((cykloheksyloamino)-karbonylo)-fenylosulfonylo)-amino)-karbonylo]-3-metoksypirydyno-2-karboksylowego
Związek tytułowy otrzymuje się z kwasu 5-[((4-((cykloheksyloamino)-karbonylo)-fenylosulfonyło)-amino)karbonylo]-3-metoksypirydyno-2-karboksylowego (przykład Va) i tosylanu estru 1-oktylowego glicyny (otrzymany z glicyny, 1-oktanolu, p-Tos-OH z toluenem pod oddzielaczem wody) analogicznie do przykładu). Temperatura topnienia wynosi od 220°C (pienienie, spiekanie od 160°C, z eteru dietylowego Vb).
Przykład VIII. N-(((l-heksadecyloksy)-karbonylo)-metylo)-amid kwasu 3-metoksy- 5 - (((fenylosulfonylo)-amino)-karbonylo] -pirydyno-2-karboksy lowego
Związek tytułowy otrzymuje się w ten sposób, że 1,35 g (4 mmole) kwasu 3-metoksy-5-[((fenylosulfonylo)-amino)-karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego (przykład If) poddaje się reakcji analogicznie do przykładu Ig) z 1,9 g (4 mmole) tosylanu estru 1 -heksadecylowego glicyny. Otrzymuje się 1,9 g bezbarwnego krystalicznego produktu o temperaturze topnienia 133-135°C(z eteru diizopropylowego).

Claims (3)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Amidy estrów kwasów sulfonamidokarbonylopirydyno-2-karboksylowych o wzorze 1 w którym:
    R1 oznacza grupę (CrC6)alkoksylową
    R2, R3 i R4 oznaczają atomy wodoru
    R5 oznacza grupę -CH2- podstawioną grupę CrC6 alkoksykarbonylową
    R6 oznacza atom wodoru
    R7 oznacza ugrupowanie
    - Y -[C - U]r - D - W z wyłączeniem grupy -SO2H, przy czym
    Y oznacza -SO2C oznacza wiązanie lub grupę C^C^-alkanodiylową
    U oznacza wiązanie r oznacza cyfrę 1
    D oznacza wiązanie
    W oznacza atom wodoru lub rodnik fenylowy, który może być podstawiony grupą cykloheksylokarbamoilową i n oznacza cyfrę 0.
  2. 2. Amidy estrów kwasów sulfonamidokarbonyłopirydyno-2-karboksylowych według zastrz. 1, znamienne tym, że R7 oznacza grupę fenylosulfonową, cykloheksyloaminokarbonylofenylosulfonylową decylosulfonylową lub heksadecylosulfonylową.
  3. 3. Sposób wytwarzania estrów kwasów sulfonamidokarbonylopirydyno-2-karboksylowych o wzorze 1 w którym:
    R1 oznacza grupę (C1-C6)alkoksylową
    R2, R3 i R4 oznaczają atomy wodoru
    R5 oznacza grupę -CH2- podstawioną grupą CrC6 alkoksykarbonylową
    R6 oznacza atom wodoru
    R7 oznacza ugrupowanie
    - Y - [C - U]r - D - W z wyłączeniem grupy -SO2H, przy czym
    Y oznacza -SO2C oznacza wiązanie lub grupę C]-C|6-alkanodiylową
    U oznacza wiązanie r oznacza cyfrę 1
    D oznacza wiązanie
    W oznacza atom wodoru lub rodnik fenylowy, który może być podstawiony grupą cykloheksylokarbamoilową i n oznacza cyfrę 0 znamienny tym, że karboksylany estrów kwasu pirydyno-2-karboksylowego o wzorze 7 poddaje się reakcji z pochodną amidu kwasu sulfonowego o wzorze 8 i otrzymane związki poddaje się reakcji z aminą o wzorze 5.
PL95307847A 1994-03-25 1995-03-24 Am idy es t rów kwasów su l fonam idoka rbony lop i rydyno -2 -ka rboksy lowych o raz sposób ich wy twa rzan ia PL PL PL PL PL PL180678B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4410480A DE4410480A1 (de) 1994-03-25 1994-03-25 Sulfonamidocarbonylpyridin-2-carbonsäureesteramide sowie ihre Pyridin-N-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL307847A1 PL307847A1 (en) 1995-10-02
PL180678B1 true PL180678B1 (pl) 2001-03-30

Family

ID=6513896

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL95307847A PL180678B1 (pl) 1994-03-25 1995-03-24 Am idy es t rów kwasów su l fonam idoka rbony lop i rydyno -2 -ka rboksy lowych o raz sposób ich wy twa rzan ia PL PL PL PL PL

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5620996A (pl)
EP (1) EP0673932B1 (pl)
JP (1) JPH07278110A (pl)
KR (1) KR950032126A (pl)
AT (1) ATE193702T1 (pl)
AU (1) AU688450B2 (pl)
CA (1) CA2145475A1 (pl)
CZ (1) CZ289536B6 (pl)
DE (2) DE4410480A1 (pl)
DK (1) DK0673932T3 (pl)
ES (1) ES2146676T3 (pl)
FI (1) FI951387A (pl)
GR (1) GR3033706T3 (pl)
HK (1) HK1011973A1 (pl)
HU (1) HUT72598A (pl)
NO (1) NO304265B1 (pl)
NZ (1) NZ270784A (pl)
PL (1) PL180678B1 (pl)
PT (1) PT673932E (pl)
ZA (1) ZA952409B (pl)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT798296E (pt) * 1996-03-21 2004-04-30 Lonza Ag Processo para a producao de arilamidas de acidos carboxilicos heteroaromaticos
SK283920B6 (sk) 1996-03-28 2004-05-04 Lonza Ag Spôsob výroby arylamidov heteroaromatických karboxylových kyselín
SI0806415T1 (en) * 1996-05-09 2000-04-30 Lonza Ag Process for the preparation of arylamides of heteroaromatic carboxylic acids
CA2209392C (en) * 1996-07-23 2007-02-20 Yves Bessard Process for preparing pyridinecarboxylic esters
US6169183B1 (en) 1996-07-23 2001-01-02 Lonza, Ltd. Process for preparing pyridinecarboxylic esters
DE19742951A1 (de) 1997-09-29 1999-04-15 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Acylsulfamoylbenzoesäureamide, diese enthaltende nutzpflanzenschützende Mittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
CA3094774A1 (en) 2001-12-06 2003-07-03 Fibrogen, Inc. Use of hif prolyl hydroxylase inhibitors for treating neurological disorders
EP2295060B1 (en) 2001-12-06 2018-10-31 Fibrogen, Inc. Treatment or prevention of ischemic or hypoxic conditions
US7618940B2 (en) * 2002-12-06 2009-11-17 Fibrogen, Inc. Fat regulation
US8124582B2 (en) * 2002-12-06 2012-02-28 Fibrogen, Inc. Treatment of diabetes
US8614204B2 (en) * 2003-06-06 2013-12-24 Fibrogen, Inc. Enhanced erythropoiesis and iron metabolism
EP1491527A1 (en) * 2003-06-25 2004-12-29 Bayer CropScience GmbH Process for preparing acylsulfamoylbenzamides
AU2006259352A1 (en) 2005-06-15 2006-12-28 Fibrogen, Inc. Use of HIF 1alfa modulators for treatment of cancer
BRPI0710048A2 (pt) * 2006-03-30 2011-08-02 Lg Electronics Inc método e aparelho para decodificar / codificar um sinal de vìdeo
JP5113838B2 (ja) 2006-06-26 2013-01-09 アケビア セラピューティックス， インコーポレイテッド プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤および使用方法
WO2009002533A1 (en) * 2007-06-27 2008-12-31 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Inflammatory bowel disease therapies
NO2686520T3 (pl) 2011-06-06 2018-03-17
SG11201509998WA (en) 2013-06-13 2016-01-28 Akebia Therapeutics Inc Compositions and methods for treating anemia
TW201946625A (zh) 2013-11-15 2019-12-16 美商阿克比治療有限公司 {[5-(3-氯苯基)-3-羥基吡啶-2-羰基]胺基}乙酸之固體型式，其組合物及用途
WO2016118858A1 (en) 2015-01-23 2016-07-28 Akebia Therapeutics, Inc. Solid forms of 2-(5-(3-fluorophenyl)-3-hydroxypicolinamido)acetic acid, compositions, and uses thereof
DK3277270T3 (da) 2015-04-01 2021-12-06 Akebia Therapeutics Inc Sammensætninger og fremgangsmåder til behandling af anæmi
CN105130888A (zh) * 2015-10-09 2015-12-09 中国药科大学 炔基吡啶类脯氨酰羟化酶抑制剂、其制备方法和医药用途
CN112088155A (zh) 2018-05-09 2020-12-15 阿克比治疗有限公司 用于制备2-[[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基]乙酸的方法
US11524939B2 (en) 2019-11-13 2022-12-13 Akebia Therapeutics, Inc. Solid forms of {[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl]amino} acetic acid

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0541042A1 (de) * 1991-11-05 1993-05-12 Hoechst Aktiengesellschaft Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsäureamide und deren Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
TW352384B (en) * 1992-03-24 1999-02-11 Hoechst Ag Sulfonamido- or sulfonamidocarbonylpyridine-2-carboxamides, process for their preparation and their use as pharmaceuticals

Also Published As

Publication number Publication date
ES2146676T3 (es) 2000-08-16
CZ73495A3 (en) 1995-11-15
NO304265B1 (no) 1998-11-23
EP0673932A1 (de) 1995-09-27
NZ270784A (en) 1997-02-24
HK1011973A1 (en) 1999-07-23
CZ289536B6 (cs) 2002-02-13
FI951387A0 (fi) 1995-03-23
DE59508440D1 (de) 2000-07-13
US5620996A (en) 1997-04-15
NO951149L (no) 1995-09-26
PL307847A1 (en) 1995-10-02
ZA952409B (en) 1995-11-28
AU688450B2 (en) 1998-03-12
PT673932E (pt) 2000-09-29
KR950032126A (ko) 1995-12-20
DE4410480A1 (de) 1995-09-28
ATE193702T1 (de) 2000-06-15
NO951149D0 (no) 1995-03-24
HUT72598A (en) 1996-05-28
FI951387A (fi) 1995-09-26
AU1504395A (en) 1995-10-05
CA2145475A1 (en) 1995-09-26
EP0673932B1 (de) 2000-06-07
DK0673932T3 (da) 2000-09-18
GR3033706T3 (en) 2000-10-31
JPH07278110A (ja) 1995-10-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL180678B1 (pl) Am idy es t rów kwasów su l fonam idoka rbony lop i rydyno -2 -ka rboksy lowych o raz sposób ich wy twa rzan ia PL PL PL PL PL
PL180042B1 (en) Amides of sulphonanamidocarbonylopyridine 2-carboxylic acids and their pyridinic n-oxides, method of obtaining them and therapeutic agents containing such compounds
FI102895B (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 5-(fenyylisulfonyyliamino)- ja 5 -(fenyylisulfonyyliaminokarbonyyli)pyridiini-2-karboksyylihappoamidien valmistamiseksi
AU760174B2 (en) Lactam inhibitors of FXa and method
US5037839A (en) Pyridine-2,4-and -2,5-dicarboxylic acid amides and medicaments based on these compounds
PL179794B1 (pl) Podstawione heterocykliczne amidy kwasów karboksylowych oraz sposób ich wytwarzania PL PL PL PL PL PL
AU725403B2 (en) Thrombin inhibitors
PL179687B1 (pl) Podstawione heterocykliczne estry amidów kwasów karboksylowych oraz sposób ich wytwarzania PL PL PL PL PL PL PL
EP0228845B1 (en) N-containing heterocyclic compounds, processes for the preparation thereof and composition comprising the same
US4968670A (en) Pyridine-2,4- and 2,5-dicarboxylic acid derivatives, a process for their preparation, the use thereof, and medicaments based on these compounds
KR960011371B1 (ko) 피리딘-2,4-및-2,5-디카복실산 유도체, 이의 제조방법, 이의 용도, 및 이들 화합물을 기본으로 하는 약제
FR2758329A1 (fr) Derives d'imidazole-4-butane boronique, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
FI103881B (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-fenyylisulfonyyliamino(karbonyyli)-pyridiini-2-karboksyylihappoestereiden valmistamiseksi
EP1270569A1 (en) Substituted tryptophan derivatives
US5512586A (en) Medicaments based on pyridine-2,4- and 2,5-dicarboxylic acid amides
US5240921A (en) Cyclic pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid diamides, processes for their preparation and their use
US5153208A (en) Pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid amides and their medicinal compositions and methods of use
US5614537A (en) 2,4-and 2,5-bistetrazolylpyridines, a process for the preparation thereof and the use thereof as pharmaceuticals