TW209861B

TW209861B -

Info

Publication number: TW209861B
Application number: TW079103421A
Authority: TW
Inventors: Leo Martin Lawrence
Original assignee: Hoechst Roussel Pharma
Priority date: 1989-08-25
Filing date: 1990-04-27
Publication date: 1993-07-21
Also published as: KR910004593A; CA2023951C; DK0419844T3; JPH0778060B2; EP0419844B1; JPH0390077A; PT95100B; NZ235025A; AU658264B2; IE66683B1; NO174295B; DE69018352T2; FI90539C; CA2023951A1; NO903727D0; IL95477A; AU3375893A; NO903727L; FI904184A0; PT95100A

Description

A6 B6

(低級烷撐)

低級烷撐）n-C-N-0H 209861 五、發明説明（1 ) 本發明係有關下式之化合物 .OR1 (I) 其中X與連接它之碳原子一起形成苯環或噻吩環；W與 z各自獨立地爲氫、鹵素、低級烷基或三氟甲基；R1 爲氫、低級烷基或醯基；R2爲氫、低級烷基、環烷基、芳基低級烷基或醯基；m爲0或1和η爲〇到12之整數及，可應用之光學、幾何與立體異構物及消旋混合物。本發明較佳之具體實例爲式I之取代基中X與連接它之碳原子一起形成苯環或噻吩環；R1爲氫或醯基；和 R2爲烷基、環烷基或醯基。本發明也與下式化合物有關 Η

I (la) 其中W，X，Z和η同先前之定義。此外，本發明與下式之化合物有關 ......................................................R............................ίτ:….........................«L (請先W讀背面之注意事項再填客本耳) 經濟部中央標準局印裝

0 II 低級烷 gi)n(c)m(〇)pR4 (Π) 甲 4 (210X297 公;t) -098C1 A6 B6 經濟部中央揉準局印裝五、發明説明（2 ) 其中W，X，Z，m和η同先前之定義及R3爲氫和低級烷基，R4 ‘爲氫、羥基、低級烷基和低級烷氧基；ρ 爲0或1。這些化合物作爲合成化合物I之中間物用。在整個專利說明與附加之專利申請中，所給的化學式或名稱將涵盖其所有光學、幾何與立體異構物及消旋混合物只要此等異構物與混合物存在。在上面之定義中，“低級”一詞意爲所述之基圏含有 1到8個碳原子。“烷基”一詞係指未含有不飽和之直 — ~ 一. -·-.... 鏈或支鏈烴，例如甲基、乙基、異丙基、特丁基、新戊基、正己基等；“環烷基”一詞係指由具有至少一個三到八個碳原子之碳環飽和烴組成之單價取代基，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基等，其游離價鏵來自碳環之碳：“環氧基”一詞係指由烷基與醚氧連接組成之單價取代基，其游離價鍵來自醚氧，例如甲氧基、乙氧基、丙氣基、丁氧基、戊氧基等，及“鹵素” 一詞係指由氟、氯、溴和碘組成的鹵素族之:一員。“烷撑”一詞係指支鏈或無支鏈烷基之二價基，其價鍵來自兩個末端碳原子，例如，甲撐（-ch2-)、乙撐（ -CH2-CH2·)、丙撑（-CH2CH2CH2-)、異丙撐（ I ch3ch-ch2_ )等。本發明之:化合物以下面方法製得。取代基W，X，Z， R1，R2與R3及整數m與n除非另行指出，否則均同 {請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁*) •装· •訂· •線· 甲 4 (210X297公爱) 0986: A6 B6 五、發明説明（3 ) 上面之定義。式m化合物

(低級烷撐.)„-〇s〇2rs (III) 其中R5爲烷基，與N -烷基羥胺鹽酸鹽或N -環烷基羥胺—酸鹽，例如，N -甲基羥胺鹽酸鹽、N -乙基羥胺鹽酸鹽、N -異丙基羥胺鹽酸鹽、N-環己基羥胺鹽酸鹽等，於强鹸存在下，例如，特丁氧化鉀、甲氧化鈉等，進行標準胺化反應以形成本發明之化合物I，其中 m=〇和η不等於〇;亦卽，式汉。 R2

(低級烷撐〉η-Ν,

OH (IV)

(請先閱讀背面之注意事項再填鸾本I •装. •打. 此反應於習用之胺化反應條件下進行，典型地於極性無水溶劑存在下，例如甲醇、乙醇、丙醇或此等溶劑之適當混合物，於〇 °C至回流溫度反應1至24小時。X爲部分苯環之化合物瓜，可典型地以Martin等人於美國專利案第4,526,891號中所述之法製備。本發明之化合物DI，其中X爲部分嗶吩環，具下式甲 4 (210X297 公爱） •線. 經濟部中央橾準局印裂 209861 五、發明説明（4 ) A6 B6

(低級烧撞)n"0S02R: (III) 係利用下式化合物ffla

(低級烷撑）n〇H (Ilia) {請先閱讀背面之注意事項再填寫本耳) 與具下式之烷醯基鹵化物之反應而製備的 R5S〇2Hai 其中R5如先前之定義及Hal爲鹵素。此反應於標準條件下進行，典型地於極性鹼性溶劑中，例如批陡，於溫度· 10 °C到25。(：反應1到24小時。化合物m a可典型地以 Martin 等人於 Med. CJiem. , 27，PP. 372 - 376 (1984 )中所述之法製備。具下式之本發明之N-鏈烷酸或N-環烷酸醯胺類 •裝. •訂.

OR2 (低級烷撑）n-c-i、

OH •線· (V) 經濟部中央標準局印裂可依下面方法製備。下式之化合物15 甲 4 (210X297 公爱） 0986 上 A6 B6 五、發明説明（5 )

(低級烷撑

0 II •C-OH (VI) 與鹵化劑反應，例如亞硫醯氣、P0C13等，以得到下式之化合物\1

al(VI Η οπώ -η 撐烷級低 /V (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 經濟部中.央搮準局印裝其中Hal爲鹵素。此反應典型地於適當催化劑存在下發生，例如N，N-二甲基甲醯胺，及於惰性溶劑存在下，例如二氯甲烷、氯仿等，於溫度約-10到2〇。(：反應！到 24小時。化合物VI典型地以Martin等人於Med. Ghern., 2J_ , ΡΡ· 372 - 376 ( 1984 )中所述之法製備。化合物\1與化合物i (具下式之N ·烷基或N -環烷基羥胺之鹽）烷基-NHOH · HC1 或（V1D ) 環烷基-NHOH · HC1 其中烧基與環烧基均如先前之定義，於鹸存在下，例如 (此啶、4 -二甲基胺基吡啶等，反應以形成化合物v。 .打· •線· 甲 4 (210X297 公爱） 209861 A6 B6

五、發明説明（6 ) 此反應典型地於醚化溶劑中進行，例如四氫呋喃、雙 (2·甲氧乙基）醚、二乙醚等，於溫度約-10到25 <€ 反應1到24小時❶化合物W，其中X爲部分苯環，典型地係以Martin等人於美國專利案第4, 515,946中所述之法製備的。下式之本發明化合物K co2ch3

(低級烷撑)nXs〇C2H5 (IX) 爲製備化合物XI (化合物I其中m = l)之中間物，係將化合物IXa，下式之（羥苯基）鏈烷酸乙酯

(低級烧撑〉nCOCH2CH3

0 II {請先閲讀背面之注意事項再填寫本耳) -装. .打· (IXa) 與2 -(鹵素甲基）苯甲酸甲酯，下式之化合物Kb

(IXb) .線. 經濟 •ip 中央橾準局印裝其中Hal爲鹵素，反應而製備的。此反應典型地於酸接受體例如碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鋰等，及催化劑量之促進劑，亦卽，鹸金屬鹵化物，例如碘化鈉、碘化鉀等之甲 4 (210X297 公爱） 209861 A6 B6 五、發明説明（7 存在下進行。此反應於習知之縮合反應條件下進行，典型地於適當溶劑存在下，例如2 _ 丁_、丙酮等，於溫度約25 到8〇冗回流加熱1到48小時。化合物IX典型地使用纽11:2!等人於J· Med. Ghem·, Μ , 1499 _ 1501 ( 1977 )或 Martin 等人於 J· Med Chenu, ，PP. 372 - 376 ( 1984 )中所述之法環化以形成下式之化合物IXc

化合物IXc與鹵化劑例如亞硫醯氯，P0C13等反應，得到下式之:本發明化合物X

此反應典型地於適當催化劑例如N，N _二甲基甲醯胺，及惰性溶劑例如二氯甲烷、氯仿等存在下進行，於溫度約-10到20 eC回流1到24小時。接著將化合物X與醯胺化劑溶液反應，例如下式N · 烷基-或N -環烷基-羥胺之鹽甲 4(210X297 公尨） 9 A6 B6

(低級烷撑 C〇2CH3

讎烷撐V 20986^ 五、發明説明（8 烷基-NHOH · HC1 或環烷基-NHOH · HC1

如N -甲基羥胺鹽酸鹽、N -異丙基羥胺鹽酸鹽、N -乙基羥胺鹽酸鹽與N-環己基羥胺鹽酸鹽等，於無水鹸性溶劑中，例如吡啶，以得到下式之本發明化合物XI OR2

III

-C-N-OH (XI) 其中R2如先前之定義。此反應於習知之醯胺化反應條件下進行，典型地於無水醚化溶劑中，例如四氫呋喃、醗等，於溫度約0 °C到25 °C反應1到24小時。之化合物I可依下面方法製備。化合物χπ，爲合成化合物I(其中m=〇)之中間物 (XII) 係利用化合物XDa，一種醇，具下式之羥苯基烷醇 .......................................................5t..............................ίτ:…..........................^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁.) 經濟部中央揉準局印裝 H0

XT

(低級烷撐）n-0H (Xlla) 甲 4(210X297 公廣） 10 A6 B6 209861 五、發明説明（9 ) 與2 -(鹵素甲基）苯甲酸甲酯（化合物之反應製備的。此反應典型地於酸接受體例如碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鋰等及催化用量之促進劑，亦卽，鹸金屬鹵化物，例如碘化鉀、碘化鈉等之存在下進行。此反應於習知之縮合反應條件下進行，典型地於適當溶劑存在下，例如 2 - 丁酮、丙酮等，於溫度約10 °C到80 °C反應1到48小時0

化合物ΧΠ水解卽得到下式之化合物X1D (請先閏讀背面之注意事項再填需本瓦.)

(低級烷撑）n〇H (XIII) •裝. •打. 此水解作用典型地以鹼進行，例如氫氧化鈉或鉀等，於適當之低級烷醇溶劑中，例如甲醇、乙醇、丙醇等。此反應典型地於溫度約25 °C到80 °C回流1到24小時。 •線. 典型地，化合物ΧΠΙ之環化係利用不干預苯基支鏈上的羥基之方法，使用三氟醋酸酐，於惰性溶劑中，例如二氯甲烷，如Martin等人於美國專利第4,496,58 0號中所述，以形成下式之化合物XlDa 經濟部中央標準局印裝

(低級烷瑋 0 II -0-C-CF. (XHIa) 甲 4(210X297 公廑） 11 η 09861 Α6 Β6

(低級烷撐）n-〇H

(低級烷擇.)n-C-N-〇H 五、發明説明（10)

乙醯化之化合物XDIa於標準水解條件下水解，例如，於無機酸之水溶液中，例如鹽酸、硫酸等，於溫度約50 到80 °C回流4到24小時，接著以鹼例如碳酸氫鈉等進行標準鹸化反應，以形成下式之本發明化合物叉IV (XIV)

化合物XIV與烷基磺醯鹵化物於鹸性溶劑中反應，例如，吡啶等，以形成化合物ΙΠ其中η不等於〇。化合物 ID然後如先前所述，與Ν-烷基羥胺鹽酸鹽或Ν -環烷基羥胺鹽酸鹽反應，於强鹸存在下，例如，特丁氧化鉀等，以形成本發明之化合物F，其中η不等於〇。下式之本發明化合物XV Η

I (XV)

係利用下式化合物XVI ......................................................R..............................ίτ.................................#!. (請先聞讀背面之注意事項再填寫本耳) 經濟部中央揉準局印裂

(低級烷撑〉

0 II (XVI) 肀 4(210X297公沒） 12 A6 B6

(低級烷撑）„-CH 09B6i 五、發明説明（11) 與還原劑之反應，例如Ξ -特丁氧鋁氫化鋰，於醗化溶劑中，例如二甘醇二甲醚等，於溫度約-8〇 T到-7〇 °C 1到2小時以得到下式之中間物χνπ (XVII) 化合物χνπ，一種醪，與吡啶和羥胺鹽酸鹽反應，得到化合物XV。此縮合反應典型地於無水鹸性溶劑中進行，例如吡啶，於室溫至約60Τ 1到3小時。化合物XVI典型地以Martin等人於美國專利第4,515,946號中所述之方法製備。下式之本發明化合物Μ (請先《讀背面之注意事項再填窝本页) ^r 〇

II C-R3

(低級烷撐) C-0 0

R (XVIII)

JL 經濟部中央標準局印裂

其中R5如先前之定義，係依下面方法製備的下式之化合物XiX 甲 4(210X297 公发) r〇9B^- A6 B6 五、發明説明（12 )

(低級烷撑）η·0Η (XIX) 與氧化劑反應，例如氯甲酸吡欲酯，於鹵化溶劑中，例如二氯甲烷等，於氮氣下，溫度約-20-C到室溫1到5 小時以形成下式之化合物XlXa

0 (低級烷撐）/ά (XlXa)

化合物XlXa其中n=〇可自XI][其中n = 2經接下來 XlXa其中η = 1之氧化反應製備，或可依Yoshioka等人於 Journal of Med· Chem.τ 21 ， ΡΡ· 633 - 639 ( 1978 )中所述之法製備。化合物XVD與羥胺鹽酸鹽反應以形成下式之中間化合物XX (請先聞讀背面之注意事項再填鸾本耳) •裝. •訂. •線· 經済· 部中去標準局印

(低級烷撐

0Η I Ν II •CH (XX) 此反應於標準條件下進行，典型地於鹸性溶劑中，例如甘甲 4 (210X297 公爱) 2〇9B6i A6 B6

五、發明説明（13) 吡啶等，於室溫至約60 °C 1到5小時。化合物XI與遢原劑反應，例如，三氫化硼，於極性鹸性溶劑中，例如吡啶，於溫度約0 °c到室溫1到5小時，得到下式之本發明化合物XXI

(低級烧撞〉η-γ-ΟΗ Η (XXI) 經濟部中央橾準局印裂化合物XXI與醯化劑反應，例如乙醯氯、2 -甲基丙醯氯等，於鹸性溶劑中，例如吡啶等，以形成本發明之化合物XVID。此反應典型地於惰性氣體下發生，例如氮氣，於溫度約-25 °c至室溫Κ到5小時。本發明化合物可作爲局部消炎劑用以治療各種皮膚病包括，例如外生皮虜炎（如曬斑、光敏感性皮虜炎、專麻疹、接觸性皮虜炎、過敏性皮濟炎），內生皮膚炎（如異偉皮虜炎、皮脂漏性皮虜炎、錢幣狀皮膚炎），未知病原的皮膚炎（例如全身脫落性皮庸炎），及具炎性成分之其他皮廣病症（例如乾癬）。化合物皮虜病學之活性根據下列方法而確定。皮虜病學測試方法磷脂-誘發之足掌水腫（PIPE ) 測定化合物對於Wistar雄鼠（1〇〇 - i25克）由蛇毒（naja naja )磷脂酶A2 ( PLA2 )-誘發之足掌水 .....................................................St..............................^…：..........................^ {請先閲讀背面之注意事項再填¾本页) 甲 4 (210X297 公廑） 15 r ()9¾^ ·** A6 B6 經濟部中央揉準局印裝五、發明説明（Μ ) 腫之扭轉能力。將PLA2 ( 3單位/ 100微升蒸餾水/足掌）單獨或與0·1 Μ測試化合物注射入老鼠左後足掌的 sulplantar部位。注射及給藥兩小時後隨卽將足掌浸於汞浴中，經甶轉換器於記錄器上測定足掌之位移。然後將此値轉換爲毫米Hg。（標準：奎吖因ED50 = 〇.l Μ ;氬基可體松 EE5〇 = 0.46 Μ)。Giessler，A.J·. et al. , “Agents and Action w , Vol. 10 , “Trends in·Inflammation Research " ( 1981 )，P· 195 ° 花生四烯酸-謗發之老鼠耳朵水腫（AAEE ) 在花生四烯酸-誘發之耳朵水腫試驗中，將測試化合物溶於30 / 7〇丙二醇/乙醇中，以20微升之體積施用於毎組6隻瑞士 Wetster鼠之雙耳，使得毎隻耳朵內外兩面共傳送1.0毫克測試化合物。在使用前將老鼠於標準條件下一起於籠中餵飼一星期，並任意地供應食水。對照組老鼠於每個耳朵施用相同體積（20微升）之載體。 30分鐘後，以4毫克/耳朵之量施用於毎組的每隻老鼠之右耳。以20微升/耳朵之體積施用載體於毎組的每隻老鼠之:左耳。再過1小時後，殺死老鼠，從毎個耳朵取下4毫米耳片（plug )並稱重。測定毎隻動物左右兩耳片間之差異。測試化合物之抗炎活性係以經處理的動物耳片重量變化之平均百分比相對於對照組動物耳片重量變化之平均百分比來表示。（標準：indomethacin 於 1 毫克 / 耳朵時爲-90%) °Y〇ung，Μ· et al.， (請先《讀背面之注意事項再填鸾本百) •裝. •訂· •線· 甲 4(210X297 公廣) A6 B6 209861 五、發明説明（15 )

Invest. Dermatol.，80，( 1 983 ) > pp. 48 - 52 〇 ΤΡΑ -誘發之耳朵水腫（ΤΡΑΕΕ ) 於ΤΡΑ -誘發之耳朵水腫試驗中，將ΤΡΑ ( 12 - 0 · 四癸醯-Ph〇rt)〇l - 13-醋酸醋）溶於3〇/7〇丙二醇/ 乙醇中，以20微升之體積施用於每組6隻瑞士 Wetster 鼠之右耳，使得耳朵內外兩面共傳送10微克之TPA。在使用前將老鼠於標準條件下一起於籠中餵飼一星期，並任意地供應食水。將測試化合物溶於載體中，以20微升之體積施用於右耳（內外兩面）使得總共有10微克化合物傳送至耳朵。5小時後，殺死老鼠，從毎個耳朵取下直徑4毫米之耳片並稱重。測定每隻動物左右兩耳片之重量差。測試化合物之抗炎活性係以經處理動物耳片重量變化之平均百分比與對照組動物耳片重量變化之平均百分比相較來表示。（標準：工ndomethacin :於1毫克 / 耳朵時爲-86%)。Young, ；!· M. et al_，

Invest. Dermatol.，80_ ( 1983 ) pp. 48 - 52。本發明一些化合物之皮虜病學活性示於表1中。 {請先M讀背面之注意事項再填寫本耳) •裝· •訂. .線經濟部中央標準局印裝甲 4(210X297 公廣) 17 1 .¾ r 1 ：d〇986l >· 五、發明説明（）, Λ 6_ η 6 專利申謓案第79 103421號 ’ROC Patent Appln. No. 79 103421 補充之藥理試驗資料中文一附件㈢ Supplemental Pharmacological Test Data in Chinesp - Rrw> 1 TTT (民國81年4月6日送呈） (Submitted on April , 1992 )M_1 PIPE AAEE TPAEE %變化率@ 1毫克/ 10徼克/ 0. 1H 耳朵互朵經濟部中央橾準局κχ工消费合作杜印製化合物 __ 2- (6，11-二氫-11-酮基二苯並〔b，e〕噁平-2-基）-N-羥基 -N-甲基-乙胺 -70 -46 -50 3- (6，11_ 二氮 _11_ 嗣基二苯並〔b，e〕 0惡平-2-基）-N-羥基 -N-甲基-丙醯胺 -46 -63 -71 N-環己基-2- (6，11-二氫-Π-酮基二苯並〔b，e〕B惡平 _2 -基）羥基乙醯胺 -85 -29 -52 4- (4，10-二氫-10-酮基噻吩並〔3,2-c〕〔1〕苯並噙平-8-基）經基-N-甲基_1_ 丁胺 -43 本發明之化合物由於具有減輕哺乳動物痛苦的能力，亦可作為止痛劑使用。化合物之此活性係Μ老鼠之苯基-對苯錕疼痛試驗，止痛之檷準試驗[Proc. Soc. Exptl. -18 - 本紙张尺度遑用中a β家樣毕(CNS)甲4規格(210x297公*) (請先閲讀背而之注意事項洱構寫本頁) 訂< 線.

209B6X A6 B6 五、發明説明（17 ) ^ Biol. Med. , 11，729 ( 1 957 )]，說明之。一些化合物之止痛活性，以動物體內6〇 %之由苯基對醌謗發之疼痛受抑制之皮下劑量，亦卽，ED5()値，表示之，或以某一劑量下之疼痛減少率表示之，如表2所示0 表 2 化. 合物 ^50或疼痛抑制率％ 2 - (6 ,11 -二氫 -11 -酮基 EDso = 3.6 毫克 / 二苯並 !> 噁平 -2 - 公斤基）- N - 乙基· N - 羥基丙醯胺 3 - ( 6 ,Π -一風 -11 •酮基 76 %於20毫克/公斤二苯並 ο ,θ 3 噁平 -2 - 基）- N - 環己基 -N -羥基丙醯胺 N-環己基- 2 -( 6， 11 -二 68 %於20毫克/公斤氫· 11 -酮基二苯並〔_ b , e 3 嗯平- 2 - 基）- N •羥基 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本百.) .装. •訂. .線經濟部中.央揉準局印製乙醯胺氧苯助5〇 = 3.9毫克/ 公斤甲 4(210X297 公沒) 經濟部中.央揉準局印裂 A6 B6 五、發明説明（18 ) 當本發明化合物以毎天毎公斤體重從0.01到100毫克之有效口服、非經腸或靜脈內劑量對需要治療疼痛之患者給藥時，卽可達到疼痛之解除。此範圍內較佳之有效劑量爲每天每公斤體重從約10到50毫克。最佳之有效量爲每天毎公斤體重大約30毫克。然而，必須了解的是，對任何特定患者，應根據個人的需要及給藥對象或指導給藥者專業上的判斷對特異劑量用法予以調整。更要了解的是，本文中宣布之劑量僅爲範例，並不對本發明之範圍或實施有任何程度之限制。有效量之本發明化合物可利用各種不同的方法對病人給藥，例如，以膠囊或錠劑型口服，以軟脊、溶液或油脊型局部給藥，以無菌溶液或懸浮液型非經腸給藥，及在某些情形下以無菌溶液型做靜脈內給藥。游離鹸終產物除了本身有效，爲了穩定性、方便結晶、增加溶解度等目的也可調製成其製藥上可接受之酸附加鹽型供給藥。本發明較隹之·製藥上可接受之鹽類包括得自無機酸者例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸和過氯酸等，以及得自有機酸者如酒石酸、檸檬酸、醋酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸和草酸。較佳之製藥上可接受之鹸附加鹽包括鹸金屬鹽，例如鈉或鉀鹽；齡土金屬鹽，例如鈣或鎂鹽；或複合鹽如銨或經取代之銨鹽例如一、二或三烧基敍鹽或一、二或三羥烷基銨鹽。肀 4(210X297 公*) .......................................................St..............................^................................................線 {請先《讀背面之注意事項再填寫本耳) 209m s 經濟部中夬標準局印製五、發明説明（19) 本發明化合物可口服給藥，例如，與惰性稀釋劑或與食用載體一起，包於明膠膠囊中或屋製成錠。爲了口服治療給藥之目的，化合物可與賦形劑合併，以錠劑、片劑、膠囊、亦&劑、懸浮液、糖漿、扁片、口香糖等型式使用。這些製劑須含有至少〇· 5 %本發明之化合物，活性成分，但隨著特定型式可以變化，及可方便地介於單位重量的4 %到約75 %之間。在此等組成物中之化合物量係使得到適當之:劑量。根據本發明較佳之組成物與製劑係調配得使口服劑量單位型含有1. 0 - 300毫克間之本發明化合物。錠劑、丸劑、膠囊、片劑等也可含有下列成分：結合劑如微結晶纖維素、黃著膠或明膠；賦形劑如澱粉或乳糖；崩解劑如藻阮酸、Primogel®、玉米澱粉等；潤滑劑如硬脂酸鎂或Sterotexf® ;流滑劑如膠態二氧化矽；甜味劑如蔗糖或糖精或調味劑如薄荷、水楊酸甲酯，或加入柑橘調味劑。劑量單位型爲膠囊時，除了以上種類之物質外，可含有液體載體如脂肪油。其他劑量單位型可含有改變劑量單位物理型式之其他不同物質，例如，包衣。因此，錠劑或丸劑可以糖、蟲膠、或其他腸衣劑來包衣。糖漿中除了活性化合物外，可含有蔗糖爲甜昧劑及某些防腐劑、染料、著色劑及香料。用於製備這些多種組合物21物質必須於製藥上爲純的且使用之量不具毒性。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· •訂. •線甲 4(210X297 公潑) 21 經濟部中央標準局印製 2〇9S^x 五、發明説明（20 ) 爲了非經腸治療給藥之目的，本發明之活性化合物可合併成爲溶液或懸浮液。這些製劑須含有至少α.ι %之前述化合物，但可於其重量之0.5和約30%之間有所變化。於此等組成物中活性化合物之量係使得到適當之劑量。根據本發明較佳之組成物與製劑係調配得使非經腸劑量單位型含有0.5到100毫克間之活性化合物。溶液或懸浮液也可包括下列成分：無菌稀釋劑例如注射用水、食鹽水、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶劑；抗菌劑如芊醇或對羥基苯酸甲酯；抗氧化劑如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑如乙二胺四乙酸；緩衝液如醋酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽及張力調整劑如氣^ 化鈉或葡萄糖。非經腸製劑可裝於玻璃或塑膠製之安瓶、用完卽丟棄之注射器或多劑量瓶中。爲了局部給藥之目的，本發明化合物可合併成爲溶液、懸浮液、軟脊、乳劑、膠、氣溶膠或油脊。這些製劑須含有至少0·1 %之活性化合物，但可於其重量之0.05 和約20%之間有所變化。於此等組成物中活性化合物之量係使得到適當之劑量。較佳之局部給藥製劑須含有 0.1和ίο %間之活性化合物。局部組成物也可包括下列成分：水、固定油、聚乙二醇、甘油、石油、硬脂酸、蜂蠟、其他合成溶劑或其混合物；抗菌劑如芊醇或對羥基苯酸甲酯；抗氧化劑如《-生育酚醋酸酯；螯合劑如乙二胺四乙酸（EDTA );緩衝 A 6 B6 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· •訂. •線· 甲 4(210X297 公沒) 22 2〇9b€l A6 B6 經濟部中央標準局印敢五、發明説明（21 ) 液如醋酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽；乳化劑如聚氧化乙惓一油酸酯及著色物料和輔助劑如氧化鐵或滑石。局部製劑可裝於金屬、玻璃或塑膠製之管、瓶或罐中。本發明化合物之實例包括： 2 - (6 , 11-二氨-11-嗣基二苯並〔13，β〕嗯平-2-基）-Ν-羥基-Ν-甲基-乙胺； 2 - (6，11-二氫-11-酮基二苯並〔13，6〕囉平-2 -基），-Ν -羥基-Ν-甲基乙醯胺； 2 - ( 6，11 -.二氫·- 11 -酮基二苯並〔t，e〕噁平-2 -基）-N-羥基-N- (1 -甲基乙基）乙醯胺； 2 - ( 6，11 -二氪· 11 酮基二苯並〔D , β〕噁平-2-基）-Ν-乙基-Ν-羥基乙醯胺； Ν -環己基-2- (6，11 -二氫-11 -酮基二苯並〔D，e〕噁平-2 -基）-N -羥基乙醯胺； 2 - ( 6，11 -二氫-11 -酮基二苯並〔b，β〕噁平-2 -基）-N -乙基-N -羥基乙胺； . 2 - ( 6 , 11 -二氫-11 -酮基二苯並〔D，β〕噁平-2 -基）-Ν _羥基-Ν· (2 -甲基乙基）乙胺； 2 - ( 6，II -二氫-11 -酮基二苯並〔t , e〕噁平-2 -基）-N -羥基-N -甲基丙醯胺； 4 - 〔〔2 -(甲氧羰基）苯基〕甲氧〕苯丙酸乙酯； {請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) 叙· •打· .綠· 甲 4(210X297 公潑） 23 2〇9B6i A6 B6 五、發明説明（22 ) - (6 ，11 -二氫 -11 - 嗣基二苯並 C ΐ> , θ D 噁平 -2 -基） -N - 乙基- N - 羥基丙醯胺； - (6 ,11 -二氫 -11 - 酮基二苯並 C ^ , e D 噁平 - 2 -基） -N - 羥基- N - 甲基丙醯胺； - C 6 ,11 -一莖1 -11 - 酮基二I並 Ct , e 3 噁平 -2 -基） -N - 丙基氯 « r - (6 ,11 -—® -11 - 酮基二苯並〔t， Ο 噁平 -2 -基） -N ~ 羥基- N - C 1 - 甲基乙基）丙醯胺； - (6 ,11 -二氫 -11 - 酮基二苯並〔t， Ο 噁平 -2 -基） -N - 乙基- N - 羥基丙醯胺； - (6 ,11 -二氫 -11 - 酮基二苯並〔t， θ 3 噁平-2-基）-N-環己基-N-羥基丙醯胺； 2 - 〔〔4 - (3 -羥丙基）苯氧〕甲基〕苯甲酸；經濟部中央橾準局印裝 - C C 4 -( 3 -經 ;丙基）苯氧〕甲基〕苯甲酸甲酯 • 9 - (6 ,11 - ，一S -11 - 酮基二苯並 C b ,ο 噁平 -2 -基）丙基三氟醋酸酯； - (6 ,11 · •二氫 -11 - 酮基二苯並 C t) ,θ 3 噁平 -2 -基）丙醇； - (6 ,11 · 二氫 -11 - 酮基二苯並 C b ,θ D 噁平 -2 -基） -N - 羥基- N -申基- 1 - 丙胺；一 (4 ,10 —· ^31 • 一虱 -10 - 酮基噻嗯並 C 3 ,2 - C 〕 .....................................................裝..............................打…：..…：\..................線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) 甲 4(210X297 公爱) 24 209B61 A6 B6 五、發明説明（23 ) 〔1〕苯並噁平-8 -基）丁醇甲磺酸酯； 4 (4，ίο -二氫- ίο -嗣基噻嗯並〔3，2 - c〕〔1〕苯並噁平-8-基）-N-羥基-N-甲基-1 - 丁胺； N -〔2 - (6，11 -二氫-11 -酮基二苯並〔乜， e〕噁平-2 -基）乙基〕-羥基乙醯基乙醯胺； 2 _- ( 6，11 -二氫-11 -酮基二苯並〔I , e〕噁平-2 -基）乙醛肪；及 N -〔2 - (6, 11-二氫-11-酮基二苯並〔七， e〕噁平-2 -基）甲基〕-N-羥基乙醯胺。下面之實例係爲說明.之目的而不構成對本文中掲示之本發明有所侷限。所給之溫度均爲攝氏度數。 .....................................{.............装..............................^:…........{..............線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) 經濟部中央揉準局印製甲 4 (210X297 公沒) 25 78. 8. 3,000 209B61 A6 B6 經濟部中.央標準局印裂五、發明説明（24 ) 實例1 2 - (6，11 -二氫-11 -酮基二苯並 C ~b , e〕·囉. 平-2 -基）-N -羥基-N -甲基-乙胺於燒瓶中加25. 08克特丁氧化鉀與18· 68克N -甲基羥胺鹽酸鹽於700毫升95 %乙醇中並加以搅拌。於混合液中加入15· 02克磨得很細之2 - ( 6 , 11 -二氫-11-酮基二苯並〔I，e〕噁平-2 -基）乙醇甲磺酸酯，讓此攪掸之懸浮液回流加熱24小時。將懸浮液濃縮至乾並將固體殘留物分配於500毫升5 %碳酸氫鈉和總共 600毫升之二氯甲烷間。過濾經乾燥（Mgs〇4 )之有機相並濃縮成油。以薄層分析（矽膠，醋酸乙酯）評估粗產物（13·44克）顯示爲混合物，使用製備性高效能液相層析法（後文讀 HPLC) (Waters Ass〇ciates PreP LC/System 500，矽膠，醋酸乙酯）分離，得到7·24 克（57 %)純物質。以甲醇再結晶得到2 - (6，11-二氫-11 -酮基二苯並C15，e〕嗯平-2 -基）-Ν-羥基-N -甲基-乙胺，熔黏101 -102 °c。分析： c17hi7no3 之計算値：72.07 % c 6.05 % η 4.94 % Ν 實驗値：71· 92 % C 5· 87 % Η 4.89 % Ν 實例2 2 - ( 6，11 -二氫· 11-酮基二案並〔t，e〕噁 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本耳) •装. .打. .線. 甲 4(210X297 公犮） 26 209861 Α6 Β6 經濟部中央橾準局印焚五、發明説明（25 ) 平-2 -基）-N -羥基-N -甲基乙醯胺 — ..../ ~ 於燒瓶中加11·6克N-甲基羥胺鹽酸鹽於250毫升吡啶中。攪掸混合液以得到溶液，將燒瓶以冰浴冷却。於攪掸之溶液中以數分鐘時間逐滴加入含有10· 0克2-(6，11-二氣-11-酮基二苯並〔"b，e〕嗯平-2-基）乙醯氯之400毫升四氳呋喃溶液。加完之後，繼續攪掸24小時讓燒瓶與室溫達成平衡。使用旋轉蒸發法將懸_液濃縮成半並移至分液漏斗。將混合液分配於300 毫升二氯甲烷與100毫升10 % HC1 (水相pH 1以下）之間。過濾經乾燥（MgS〇4 )之有機相，以旋轉蒸發法濃縮成油。薄層分析顯示爲混合物，經製備性HPLC分離得到4· 76克（45·8 % )純物質❶以丙酮再結晶得到 2 - ( 6，11 -二氫-11 -酮基二苯並〔13 , e〕噁平-2-基）-N -羥基-N-甲基乙醯胺，熔點11 8-120 °C 〇分析： ◦17Ηι5Ν04 之計算値·· 68.68 % C 5. 09 % Η 4.71 % Ν 實驗値：68.77 % C 5-06 % Η 4.68 % Ν 實例3 2 - ( 6 , 11 -二氫-11 -酮基二苯並〇，θ ]噁乎-2 -某）-Ν -羥基-Ν - (1-甲某乙某酼胺 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本耳) .裝. .打. .綠 Τ4(210Χ297 公沒) 27 A6 B6 經濟部中央標準局印5i 五、發明説明（26 ) 於燒瓶中加10.0克N-異丙基羥胺鹽酸鹽於400毫升無水吡啶中。搅掸混合液以得溶液，以冰浴冷却並以數分鐘時間逐滴加入含有5· 72克2 - ( 6 , 11 -二氫-11 -酮基二苯並〔D，e〕噁平-2-基）乙醯氯之 200毫升無水四氫呋喃溶液。將溶液搅掸24小時使其與室溫達成平衡。生成之混濁懸浮液以旋轉蒸發法濃縮成油並移至分液漏斗。將產物分配於500毫升二氯甲烷和足量（ 500毫升）1〇 %HC1間以酸化水相至pH 1以下。過濾經乾燥（Na2S〇4 )之有機相，以旋轉蒸發法濃縮成油。薄層分析顯示爲混合物，經HPLG分離得到3· 92 克（40.2 %)純物質。以丙酮再結晶得到2 - ( 6 , 11-二氫-11-酮基二苯並〇,6〕噁平-2-基）-N -羥基· N - ( 1 -甲基乙基）乙醯胺，熔點144 -145。(：。分析：。19H19N〇4 之計算値：70· 14 % C 5· 89 % Η 4. 30 % Ν 實驗値：70.14 % C 5- 88 % Η 4. 24 % Ν 實例4 1..- C 6 _^_Jl -二氣-η -酮基二茱並〔乜，e〕噁平基）-ν-乙基-N-羥基乙醏胳於燒瓶中加4·〇克Ν -乙基羥胺鹽酸鹽於300毫升無水批魄中。搜掸混合液以得溶液，以冰浴冷却並以數分 (請先W讀背面之注意事項再填寫本耳) .装· .訂. .線甲 4 (210X297 公发） 28 A6 B6 209861 五、發明説明（27 ) 鐘時間逐滴加入含有5.72克2 - (6 , 11 -二氫-11-酮基二苯並〔id, β〕噁平-2 -基）乙醯氯之 200毫升無水四氫呋喃溶液。將溶液攪捽24小時使其與室溫達成平衡。生成之懸浮液以旋轉蒸發法濃縮成油並移至分液漏斗。將產物分配於500毫升二氯甲烷和足量 ( 250毫升）i〇%hci間以酸化水相至PH1以下。然後以250毫升水洗有機相。過濾經乾燥（Na2s〇4 ) 之有機相以旋轉蒸發法濃縮成油。薄層分析顯示爲混合物，經HPLC分離得到3.03克（49%)純物質將產物與同法製備之另一批物質（以薄層分析得知係純物質）合併。合併物質總量爲4.53克。以丙酮再結晶得到2 ·( 6， 11 -二氫-丨1 -酮基二苯並〔D, β〕噁平-2-基）-Ν -乙基-Ν -羥基乙醯胺，熔點119 - 121 °C。分析： (請先閲讀背面之注意事項再填窵本耳) -装· •訂· c18Hl7N〇4 之計算値：69.44 % C 實驗値：69.63 % C 實例5 5·50 % Η 5-45 % Η Ν -環己基-2 - (6,11 4. 50 % Ν 4-29 % Ν 氫-11 -酮基二苯並 .線· Ο , β〕噁平-2 _基） Ν 羥基乙醯胳經濟部中央揉準局印裂於燒瓶中加4·〇克Ν -環己基羥胺於400毫升無水批啶中。攪桦混合液以得溶液，以冰浴冷却，並以數分鐘時間逐滴加入含有4.86克2 - ( 6 , 11 -二氫-1 !- 甲 4(210X297 公爱) 29 09861 A6 B6 經濟部中央橾準局印裝五、發明説明（28 ) 酮基二苯並〔I，e〕噁平· 2 -基）乙醯氣之200毫升無水四氫呋喃溶液。將溶液攪掸24小時，使其與室溫達成平衡。生成之溶液經旋轉蒸發法濃縮成油，並分配 .於500毫升二氟甲烷與足量（250毫升）1〇 % HC1間以酸化水相至PH1以下。然後以250毫升蒸餾水洗有機相。過濾經乾燥（Na2S04 )之有機相，以旋轉蒸發法濃縮成油。薄層分析顯示爲混合物，經製備性分離得到3·14克（51 %)之產物。以丙酮再結晶得到 Ν -環己基-2- (6，11-二氫-11-酮基二苯並〇，e〕噁平-2-基）-Ν-羥基乙醯胺，熔點 130 - 131。。。分析： c22H23N〇4 之計算値：72.31%C 6. 34 % Η 3. 83 % Ν 實驗値：72.12 % C 6. 15 % Η 3·58 % Ν 實例6 2 - (6，11 -二氫-11 -酮基二苯並〔ΐ>，e〕噁平-2-基）N -乙基-N-羥基乙胺於燒瓶中加4.48克特丁氧化鉀與3.95克N -乙基羥胺鹽酸鹽於500毫升無水乙醇中。搅掸懸浮液並注意氯化鉀沈澱之生成。於懸浮液中加3.32克磨得很細的2-ί： 6 ， 11 - 二氫 - 11 - 酮基二苯並〔 t ， e 〕噁平-2 -基）乙醇甲磺酸酯，令此漿狀物回流加熱4 Μ小時。 {請先閏讀背面之注意事項再填寫本贾) •裝· •打. .線· 甲 4(210X297 公簷) 30 209861 經濟部中.央揉準局印裝五、發明説明（29 ) 於產物混合物中加500毫升水並將溶液經旋轉蒸發法濃縮以除去乙醇。生成之懸浮液移至分液漏斗並分配於共計600毫升二氯甲烷與1000毫升水之間。過濾經乾燥 (Na2S〇4)之有機相，以^轉蒸發法濃縮成油。薄層分析顯示爲混合物，經製備性HPLC分離得到1 .24克 (42%) 2- (6 ,11-二氫-11-酮基二苯並〔b , e〕噁平-2-基）-N-乙基-N-羥基乙胺，熔黏 86 - 88°C 〇分析：。1 8丑1 #〇3 之計算値：72.71 % C 6.44 % Η 4.71 % Ν 實驗値：72.45 % C 6.40 % Ε 4.57 % ^ 實例7 2 - (6，11 -二氪-11 -酮基二苯並〔ΐ>，e〕噁平-2 -基）-N-羥基·Ν - (2-甲基乙基）、乙喊於燒瓶中加14.37克特丁氧化鉀與13.08克Ν -異丙基羥胺鹽酸鹽於1，500毫升無水乙醇中。攪拌懸浮液，並注意氯化鉀沈澱之生成。於懸浮液中加入10.62克磨得很細的2 - (6 ,11-二氫-11-酮基二苯並〔U， e〕噁平-2 -基）乙醇甲磺酸酯，令此漿狀物回流加熱24小時。於產物混合物中加5〇〇毫升水並將溶液經旋轉蒸發法漉縮以除去乙醇。將生成之懸浮液移至分液漏斗並分配於共計5 00毫升二氯甲烷與1,000毫升水之間。 {請先聞讀背面之注意事項再填客本f) .裝· •打. •線. 甲 4(210X297 公簷） 31 209861 Α6 Β6 經濟部中央揉準局印裂五、發明説明（30 ) 過濾經乾燥（Nsl2S〇4)之有機相，以旋轉蒸發法濃縮成油。薄層分析顯示爲混合物，經製備性HP]X分離得到3. 20克（32 % )純物質。以乙腈再結晶得到2 _ ( 6 , 11 - 二氫 - 11 · 酮基二苯並， e〕囉平-2 -基）-n -羥基-N - (2-甲基乙基）乙胺，熔點 1 21 - 124。(：。分析： Cl 0珏2 1恥3之計算値：73.29 % ◦ 6.80 % Η 4.50 % Ν 實驗値：73.55 % C 6.52 % Η 4.67 % Ν 實例8 2 _ C 6，11 _ 二氣-11 -酮基二苯並〔13，e〕噁平-2 -基）-N -羥基-N -甲塞丙艟胺於燒瓶中加入含有幾滴二甲替甲醯胺與50·0克2-(6，11 -二氫-11 -酮基二苯並，e〕噁平· 2 -基）丙酸之二氯甲烷溶液，並冷却此溶液。於此冷溶液中以數分鐘時間逐滴加入13.14毫升亞硫醯氯。將溶液間歇地在蒸汽浴上加熱至所有氣體停止逸出爲止，並令其搜掸24小時。將鉍液眞空濃縮成油以除去溶劑及任何未反應之:亞硫醯氯，得到45 ·4克（84 % )之純酸氯化物。將含有16.6克Ν-甲基羥胺鹽酸鹽之400毫升無水吡啶携掸溶液冷却，以數分鐘時間逐漸加入含有15. 7 {請先聞讀背面之注意事項再填寫本页) •装. .打. .線. 甲 4(210X297 公羶) 32 209861 A6 B6 經濟部中央橾準局印焚 · 五、發明説明（31 ) 克2 - (6 , 11-二氫-11-酮基二苯並〔fc，.e〕噁平-2 -基）丙醯氯之500毫升四氫呋喃溶液》繼續攪掸使溶液與室溫達成平衡。薄層分析（矽膠，30 %己焼之醋酸乙酯溶液）顯示反應於5小時後完成。於眞空中除去吡啶與四氫呋喃，將生成之混合液分配於共計7〇〇毫升二氯甲烷和2,000毫升10 % HC1 (水層的pH < 1) 之間。以500毫升水洗有機相。將經乾燥（Na2s〇4 )之有機相眞空濃縮成油。薄層分析顯示爲混合物，經製備性HPLC分離得到10.58克（68 %)產物，2 - ( 6， 11-二氫-11-_基二苯並〔13，0〕囉平-2-基）-N-羥基甲基丙醯胺，爲黏油物。分析： c18Hl7N〇4 之計算値：69.44 % C 5. 50 % Η 4. 50 % Ν 實驗値：69.12 % C 5.72 % Η 4.06 % Ν 實例9 4 ·〔[ 2 -(甲氧羰基）苯基〕甲氧〕苯丙酸乙酯在惰性氛圍下於乾燥燒瓶中加97·0克3 - (4 -羥苯基）丙酸，2 07克碳酸鉀，與1.0克（cat.)碘化鈉於600毫升2- 丁酮中。將懸浮液以幾個眞空/n2週期迅速地清洗。於攪掸之懸浮液中以3〇分鐘的時間逐滴加入含有114.5克2 -(溴甲基）苯甲酸甲酯之1，000 毫升2 - 丁酮溶液。將生成的白色懸浮液回流加熱24小 {請先聞讀背面之注意事項再填寫本页) •裝. .打. .線. 甲 4(210X297 公蘑) 33 20986 A6 B6 經濟部中央標準局印敗五、發明説明（32 ). 時，冷却，於室溫攪掸1小時。以眞空過濾法移出固體並於漏斗上洗之。將溶液眞空濃縮成油。此油分配於總共500毫升二氯甲烧與500毫升ίο % NaOH (水層之pH > 11)之間，以800毫升水洗之。將經乾燥（Na2s〇4) 之有機層眞空濃縮成油。薄層分析顯示爲混合物，經製備性HPLC分離得到109.95克（64 %)純的4 -〔〔 2 -(甲氧羰基）苯基〕甲氧〕苯丙酸乙酯，爲油狀物。分析：〇20h22〇5 之計算値：70.16 % C 6.47 % Η 實驗値：70.17 % C 6.53 % Η 實例10 2 - ( 6，11 -二氫-11 -酮基二苯並〔~b，e〕噁平-2 -基）-N -乙基-N -羥基丙醯胺於燒瓶中加入含有幾滴二甲替甲醯胺與50.0克2-(6，11 *二氣_ 11 -嗣基二本並〔乜，θ〕囉平-2 -基）丙酸之500毫升二氯甲烷溶液，並將溶液冷却。於冷却溶液中以幾分鐘時間逐滴加入13.14毫升亞硫醯氯。將溶液間歇地在蒸汽浴上加熱直到所有氣體停止逸出爲止，然後令其搅掸24小時。將溶液眞空濃縮成油以除去溶劑及未反應之·亞硫醯氯，得到45·4克（84 % ) 純酸氯化物。冷却含有10.14克Ν -乙基羥胺鹽酸鹽之350毫升無水吡啶攪拌溶液，並以幾分鐘時間逐滴加入含有8.0克 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本耳) .装. •打· .線. f 4(210Χ297 公癯) 34

09B6X A6 B6 經濟部中.央標準局印製五、發明説明（33 ) 2- (6 , 11 -二氫-11 -酮基二茱並〔七，.e〕噁平-2 -基）丙醯氯之4 00毫升四氫呋喃溶液。繼續攪掸過夜（16小時）使溶液與室溫平衡。以500毫升水中止反應並眞空濃縮以除去溶劑。將產物混合物分配於總共500毫升二氣甲烷與1,000毫升10 % hci (水層的 pH< 1 )之間。有機相以500毫升水洗之，乾燥〇ia2s〇4) 及眞空濃縮成油。薄層分析顯示爲混合物，經製備性征1^分離兩次得到2.65克（30%)2-(6，11-二氫-11 -酮基二苯並〔la，β〕噁平-2 -基）-N-乙基-Ν-羥基丙醯胺，爲油狀物。分析： C19H19n〇4 之計算値：70.14 %C 5.89¾ Η 4.30 % Ν 實驗値：69· 64 % C 6. 02 % Η 4.11 % Ν 實例11 3 - (6，11 -二氫-11 -酮基二苯並〔ΐ)，e〕噁平-2-基）-N-羥基- ν-甲基丙醯胺 ·,. 冷却含有12·58克Ν -甲基羥胺鹽酸鹽之300毫升無水吡啶攪掸溶液，以幾個眞空/Ν2週期驅氣，並以幾分鐘時間逐滴加入含有9.06克3 - (6，11 -二氫-11-酮基一本並〔t>，e〕囉平-2 _基）丙基氣之 200毫升無水四氫呋喃溶液。讓溶液與室溫達成平衡過夜。以200毫升水中止反應，眞空濃縮以除去溶劑，並 {請先聞讀背面之注意事項再填寫本页.) .裝· •訂. .線· 甲 4(210X297 公簷） 35 209861 A6 B6 經濟部中央揉準局印裂五、發明説明（34 ) 分配於總共200毫升二氣甲烷與200毫升10 %鹽酸（生成之水相pH在1以下）之間。有機相以500毫升水洗之，乾燥（Na2S〇4)，並眞空濃縮成油。薄層分析顯示爲混合物，經HELC以50 %二氯甲烷之四氫呋喃溶液溶洗分離，得到5·3克物質。此物質再於相同條件下以乙腈爲溶洗液行HPLC分離V.得到3.62克（39%) 3 -(6，11 -二氫 11 -酮基二苯並〔"b，e〕噁平- 2 -基）-N -羥基-N-甲基丙醯胺，爲油狀物。分析： cl8Hl7N〇4 之計算値：69.44 % C 5.50 % Η 4.50 % Ν 實驗値：69.24 % 0 5-62 % Η 4.50 % Ν 箕例12 3 - ( 6，11 -二氫-11 •酮基二苯並〔b , e〕嗯平_ 2 _基）丙基氯於燒瓶中加幾滴N，N -二申基甲醯胺與35·25克3--(6，11 ·二氫-11 -酮基二苯並，β〕噁平-2 -基）丙酸於500毫升無水二氯甲烷中。於此冷却之攪掸懸浮液中以數分鐘時間逐滴加入Π·〇毫升亞硫醯氯。將懸浮液間歇地於蒸汽浴上加熱直到所有氣體停止逸出爲止。然後將生成之溶液回流加熱15分鐘，氮氣氛圍下在室溫靜置過夜。將溶液眞空濃縮成油。將此油溶解於500毫升二氯甲烷中並以另—個1丨.〇毫升亞硫醯 t請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁.) .裝· •打. .線. 甲 4(210X297 公沒) 36 A6 B6

209B6X 五、發明説明（35) 氯處理。讓溶液回流加熱3小時，再眞空濃縮成油。此油仍含有顯著量之結晶不純物，以己烷/醚溶液硏製後將其濾去。將上澄液眞空濃縮成油，冷藏過夜後卽固化。純化之固體以三次環己烷再結晶，得到25· 03克（67%) 3 - ( 6 , 11 ·二氫-11 -酮基二苯並〔t , Θ〕噁平-2 -基）丙基氯，熔點阅-72 °C。分析：

Cl7H13Ci〇3 之計算値：67. 89 % C 4.36 % Η 實驗値：68. 05 % C 4.61 % Η 實例13 3 - (6, 11-二氫-11 -酮基二苯並〔b, β〕噁平-2-基）-Ν-羥基-Ν - (1-甲基乙基）丙醯冷却含有11.58克Ν -異丙基羥胺鹽酸鹽之3 00毫升無水吡啶攪掸溶液，以幾個眞空/Ν2週期驅氣，並以幾分鐘時間逐滴加入含有7·54克3 - (6 , 11-二氬-11 -酮基二苯並〔t , β〕噁平-2 -基）丙基氯之 200毫升無水四氬呋嘛溶液。讓溶液與室溫達成平衡過夜。以200毫升水中止反應，眞空濃縮以除去溶劑，並分配於總共3 00毫升二氯甲烷與400毫升ίο%鹽酸（生成之水相ΡΗ在1以下）之間。有機相以5 00毫升水洗之，乾燥（Na2S〇4)，並眞空澳縮成油。薄層分析顯示爲混合物，經HPLC分離得3.78克之油，於室溫靜置 .....................................一..............St..............................ir…：........(..............#!. {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局印製 T4(210X297 公廣) 37 20936： A6 B6 經濟部中央揉準局印$'. 五、發明説明（36 ) 卽結晶化。將純化之固體以丙酮/環己烷再結晶，得到 2· 50 克（29· 4%) 3- (6, 11 -二氫-11 -酮基二苯並〔1>, e〕噁平-2-基）-N -羥基-N-( I -甲基乙基）丙醯胺，熔點117.5 - 118 °c。分析：計算値·· 70.78 % C 6,24 % Η 4.13 % Ν 實驗値：70.97 % C 6.30 % Η 4.14 % Ν 實例14 3 - (6，11-二氫-11-酮基二苯並〇,e〕噁平-2 -基）-N -乙基-N -羥基丙醯胺冷却含有8.98克N -乙基羥胺鹽酸鹽之300毫升無水吡啶搅挣溶液，以幾個眞空/N2週期驅氣，並以幾分鐘時間逐滴加入含有9· 00克3 - (6 , 11-二氫- II -酮基二苯並〔fc，e〕噁平-2 -基）丙基氯之 200毫升無水四氫呋喃溶液。讓溶液與室溫達成平衡過夜。以200毫升水中止反應，眞空澳縮以除去溶劑，並分配於總共250毫升二氯甲烷與6 00毫升ίο %鹽酸（生成之水相PH在1以下）之間。有機相以500毫升水洗之，乾燥（伽23〇4)，並眞空濃縮成油。此油以25% 己烷/醋酸乙酯硏製，得到6.11克固體，以己烷/醋酸乙酯再結晶，得到4.56克（46.8 %) 3 - ( 6， 11 -二氫-11-酮基二苯並〔1»，e〕嗯平-2 -基）- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· •打. •線. 甲 4(210X297 公爱) 38 .';i 6 8 9 ο 2

A B 五、發明説明（37 ) N -乙基· N -羥基丙醯胺，熔點12〇。<：。分析： c19h19n〇4 之計算値：70.14 % C 5.89 % η 4.30 % Ν實驗値：69.97 %C 5.85 % Η 4. 27 % Ν實例15 3 - ( 6，11 -二氫-11 -酮基二苯並〔U，e〕噁平胺醯丙基羥 N ·- 基己環 I N_ {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁.) 經濟部中.央揉準局印裂冷却含有2〇·5克N -環己碁羥疼鹽酸鹽之300毫升無水吡啶攪掸溶液，以幾個眞空/N2週期驅氣，並以幾分鐘時間逐滴加入含有13.50克3 - (6，11-二氫-11-酮基二苯並〔ΐ>，e〕噁平-2 -基）0基氯之 ......η.，ν· 3〇〇毫升無水eg毯歧濟脫氣溶液。讓生成的溶液與室溫達成平衡過夜。以2 00毫升水中止反應，再撹掸15分鐘，眞空濃縮以除去溶劑。將生成的懸浮液分配於總共300 毫升三氧里键與300毫升ίο %鹽酸（生成的水相PH在 1以下）之間》有機相以5〇〇毫升水洗之，乾燥（ Na/C^)，並眞空濃縮成油。此油以25%己烷，酸廢乙酯硏製成無定形固體，得到5· 26克（31 %) 3 -( 6，11 -二氫_ Π _酮基二苯並〔b，e〕噁平·2-基）_Ν·環己基_N •羥基丙醯胺，熔點146_ 147 eC 〇分析： .装. .打. .線. 甲 4(210X297 公沒） 39 經濟部中.央揉準局印裂 - A6 _ B6 五、發明説明（38 ) 。23丑25^〇4 之

計算値·· 72.80 % C 6. 64 % E 3.69 % N 實驗値：72.77 % C 6.65 % Η 3.69 % ^ 實例16 2 - 〔 C4 - (3 -羥丙基）苯氧〕甲基〕苯甲酸於127· 1克氫氧化鉀之500毫升95 %乙醇搅掸溶液中以幾分鐘的時間分數次加入59.4克2- 〔〔4-( 3-羥丙基）苯氧〕甲基苯甲酸甲酯。生成之溶液於連續攪掸下令其回流加熱過夜。將產物溶液倒至900毫升水中，此溶液以大約200毫升漉鹽酸酸化至pH 2以下。將生成之懸浮液移至分液漏斗並分配於總共1，000毫升醋酸乙酯之間。丟棄主要之水相，有機相以幾個500毫升水洗到最終水相之pH爲中性爲止。將經乾燥（Na2s〇4) 之有機相眞空濃縮成固體，以乙醇/水再結晶得到 49· 13 克（87%) 2-〔〔4- (3-羥丙基）苯氧〕甲基〕苯甲酸，.熔點1 39 - 140。(：。分析： C17Hl804 之計算値：71·31 % c 6-34 % Ή. 實驗値：71_42 % C 6.27 % Η 實例17 2- 〔〔4 - (3 -經丙基）苯氧〕甲基〕苯甲酸甲酷 1 1 — 將含有57·9克3 - (4 -羥苯基）丙醇，157克碳酸鉀，與催化用量碘化鉀之500毫升2 - 丁酮搜禅之脫 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本耳) •装‘ •打. •線· 甲 4(210X297 公髮) 40 ‘3〇她, A6 B6 經濟部中.央標準局印裂 Λ、發明説明（39 ) 氣懸浮液中，以數分鐘時間逐滴加入含有87.6克2 -(溴甲基）苯甲酸甲酯之500毫升2 - 丁酮溶液。讓生成之混合液回流加熱24小時，然後將生成之懸浮液於室溫再攪掸6小時。以過濾法除去固體並將產物溶液眞空濃縮成油。將此油分配於總共500毫升二氯甲烷與1500 毫升ίο %氫氧化鈉水溶液之間。最終水相所得pH在12 以上❶以500毫升水洗有機相，乾燥（Na2s〇4 )，並眞空濃縮成油。薄層分析顯示爲混合液，經HPLC分離之。粗劣的初步分離得到混合物，以60%己烷之醋酸乙酯溶液爲溶洗液再分離，得到68· 71克（60%) 2 -〔〔4-(3 -羥丙基）苯氧〕甲基〕苯甲酸甲酯，爲油狀物，於室溫靜置後固化成爲無定形物質，熔點5 0.5 - 52。〇分析： C18H2〇〇4 之計算値·· 71· 98 % C 6.71 % Η 實驗値：72.04 % C 6. 61 % Η 實例18 3 - (6，11 -二氫-11 -酮基二苯並〔~b , e]腰，平-2 -基）丙基三氟醋酸酯在46.71克2 - 〔〔4 - (3 -羥丙基）苯氧〕甲基〕苯甲酸之500毫升無水二氯甲烷攪拌懸浮液中以數分鐘時間逐滴加入82.70克三氟醋酸酐。讓生成之:溶液回流加熱4小時，然後冷却至室溫，以2〇〇毫升水處理。將雙相混合液以2 00毫升ίο %鹽酸水溶液酸化，移至分 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) .装. •打. •線. 甲 4(210X297 公廣) 41 五、發明説明（40 ) A6 B6 液漏斗，並丟棄水相。將有機相分配於兩個200毫升5 %碳酸氬鈉水溶液之:間直到最終水相之PH在8以上。以500毫升水洗有機相，乾燥（Na2s〇4)，並眞空濃縮成油，於室溫靜置後卽固化。取此物質5·5克，以2, 2 , 4 -三甲基戊烷（異辛烷）再結晶，得到3 11 -二氫_ 11 ·酮基二苯並Ο，θ〕噁平-2 丙基三氟醋酸酯，熔點40.5 - 41.0 °C。分析： C19H15F3〇4 之計算値：62· 64 % C 4.15 % Η 實驗値：62·84 % C 4.18 % Ή. 實例19 二氨-U -銅基二苯並〔"b , e (6, 基） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本耳) .«.· 11 噁平基）丙醇經濟部中去輮準局印裂於 54.03克3-(6，11-二氬-11-酮基二笼並〔ΐ>，β〕噁平-2 -基）丙基三氟醋酸酯之300 毫升丙酮之搅掸脫氣溶液中以數分鐘時間加入250毫升 ίο %鹽酸水溶液。讓生成之溶液回流加熱24小時，冷却至室溫，然後眞空濃縮以除去丙酮。將雙相混合液分配於總共1，000毫升二氯甲烷與1,500毫升5 %碳酸氫鈉水溶液之間直到最終水相之ΡΉ在8以上。有機相以 500毫升水洗之，乾燥（Na2S〇4)，並眞空濃縮成油。薄層分析顯示爲混合物，經HPLG (矽膠，以50 %醋酸乙酯之己烷溶液溶洗）分離，得到35· 77克（90·2 %) .訂· •線· 甲 4(210X297公爱） 42 2〇9B^i- A6 B6 經濟部中央抹準局印裂五、發明説明Ui) 純的3 - (6，11-二氫-11-酮基二苯並〔t, θ〕噁平-2-基）丙酵，爲油狀物。分析： C17H1603 之計算値：76.10 % C 6.01 % Η 實驗値：76· 17 % C 6.13 % η 實例20 3 - (6_，11 -二氫-11 -酮基二苯並〔t>，e〕嗯平▲ 2 -基）-N -羥基-N -甲基-1 -丙胺在含有32·0克3 - (6 , 11 -二氮-11-嗣基二苯並〔t，β〕噁平-2 -基）丙醇之5 00毫升篩乾吡啶之脫氣之攪掸溶液中於0Χ以數分鐘時間逐滴加入 41.27克甲磺醯氣。讓生成之溶液與室溫達成平衡過夜。將生成之溶液分配於總共1,300毫升二氯甲烷與2, 750 毫升10 %鹽酸水溶液之間。最終水相的pH在1以下。有機相以950毫升水洗之並以950毫升飽和氯化鈉水溶液乾燥。經乾燥（Na2s〇4)之有機相濾過MgS〇4並眞空濃縮成黏油。純產物之總產量爲26.03克（63 % ) 3- (6，11 -二氣-11 -嗣基二苯並〔t>，e〕嗯平-2 -基）丙醇甲磺酸酷。於含有13. 06·克N -甲基羥胺鹽酸鹽之250毫升無水乙醇中加入17.48克特丁氧化鉀。在生成的懸浮液中加入9.0克3 - ( 6，11 -二氫-11 -酮基二苯並〔I， β〕噁平-2 -基）丙醇甲磺酸酯。讓生成之產物懸浮 (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. .打. •線. 甲 4(210X297 公爱) 43 A6 B6 經濟部中央標準局印製五、發明説明（42 ) 液回流加熱24小時然後冷却至室溫。過濾懸浮液.以除去氯化鉀，然後將母液以200毫升水處理並眞空濃縮以除去乙醇。將生成之混合液分配於總共450毫升二氯甲烷與250毫升水之間。將有機相以250毫升飽和氣化鈉溶液洗滌，乾燥（Na2S〇4)，過濾，並眞空濃縮成黏油，以ίο毫升醋酸乙酯與3滴己烷硏製及冷藏卽固化。薄層分析此固體顯示爲混合物，經HELC (矽膠）分離之。此純化油於靜置後卽固化，得到4. 03克（52 %) 3 -( 6 , 11 - 二氫 - 11 - 酮基二苯並〔"b , β 〕噁平-2 _基）-Ν -經基-Ν -甲基_ 1 -丙胺’溶點113 至 114· 5 °C。分析：。18^19NO3 之計算値：72· 7 1 % C 6. 44 % Η 4. 71 % Ν 實驗値：72.67 % C 6.36 % Η 4.70 % Ν 實例21 4 - (4，ι〇-二氫- ίο -酮基噻嗯並.〔3，2 - c〕〔1〕苯並噁平-8 -基）丁醇甲磺酸酯於含有9.5克4 - (4，ίο -二氫- ίο -酮基噻嗯並〔3,2-〇〕〔1〕苯並囉平-8-基）丁醇之200 毫升篩乾吡啶冷却攪掸溶液中逐滴加入3·80克甲磺醯氯，並將用於添加之漏斗以數毫升二氯甲烷清洗。放置水浴於適當位置讓攪桦溶液與室溫達成平衡過夜。將生 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .装. .打. •線. 甲 4(210X297 公沒) 44 Α6 Β6 經濟部中央橾準局印製五、發明説明U3 ) 成之溶液倒至750毫升水中並令其靜置15分鐘。過濾收集固體，於42 °C眞空乾燥過夜。濃縮母液產生另外的固體，與第1次收量合併共得到9.09克（75 % )粗產物。取此產物2.0克以己烷/醋酸乙酯再結晶，得到1.3克 (49 % ) 4，（ 4 , ίο -二氫-1〇 -酮基噻嗯並〔3， 2 - c〕〔 1〕苯並噁平-8 -基丁醇甲磺酸酯，熔點 97 - 98 °C 〇分析： C17只18〇5曰2之計算値：55.72 % C 4.95 % Η 17.50 % S 實驗値：56. 28 % C 5.03 % Η 17-12 % S 實例22 4 ~ (4,.1〇-二氣-1〇-嗣基唾嗯並〔3，2-〇〕〔1〕苯並噁平-8 -基）-Ν -羥基-Ν -甲基-1-丁胺於4·77克ν ·甲基羥胺鹽酸鹽之100毫升無水乙醇攪掸溶液中加入6.38克特丁氧化鉀。於生成之懸浮液中加入6· 98克4 - (4，10 -二氫-ίο -酮基噻嗯並〔3，2 - c〕〔 1〕苯並噁平-8 -基）丁醇甲磺酸酯，及另外之150毫升無水乙醇。讓懸浮液回流加熱24 小時，然後冷却至室溫。過濾懸浮液以除去氯化鉀，濾餅以無水乙醇洗之。將生成之溶液眞空濃縮成蠘狀固體。將固體溶於300毫升二氯甲烷中並分配於200毫升水間。 (請先«讀背面之注意事碩再填寫本页.) .装. .打· •線· 肀 4(210X297 公爱) 經濟部中央標準局印装 A6 B6 五、發明説明（44 ) 以200毫升飽和氯化鈉水溶液乾燥有機相，收集之，再乾燥（Na2S〇4)，過濾，並眞空濃縮成油。此油靜置卽固化，以異丙醇再結晶得到3.09克（51 % ) 4 -( 4，ίο -二氫-ίο -酮基噻嗯並〔3，2 - c〕〔1〕苯並噁平-8-基）-N-羥基-N -甲基-1- 丁胺，熔點 1 07 - 108 °C。分析： cl7‘Hl9N〇3s 之計算値：64. 33 % C 6. 03 % η 4-41 % Ν 實驗値·· 64. 31 % C 6. 04 % Η 4. 30 % Ν 實例23 2 - ( 6，11 -二氫-11 -酮基二苯並〔ΐ)，θ〕噁平-2 -基）乙醛肟將含省2 - ( 6，11 -二氫· 11 -酮基二苯並〔t， e〕噁平-2 -基）乙醯氣（15· 00克）之150毫升無水二甘醇二甲醗溶液於-78-C氮氣下搅掸，並以1小時時間緩緩地逐滴加入三特丁氧鋁氫化鋰（104.6毫升〇·5 Μ之二甘醇二甲醚溶液）。反應於-78°c搅掸10分鐘，然後緩緩地逐滴加入3毫升冰醋酸以中止反應。將反應加溫至室溫後，加入50毫升吡啶及2克當量羥胺鹽酸鹽（7.27克），並將漿狀物於50 €搅桦2小時。使用高度眞空蒸發溶劑，將殘留物取置於氯仿及1 N HC1 中。分離各相，將水相以氯仿萃取。將合併之有機相乾 {請先閱¾背面之注意事項再填窝本页.) .裝· .打. •線. 甲 4(210X297 公爱) 46 噁平 Α6 Β6 五、發明説明（45 ) 燥（MgS〇4 )，過據，及蒸發。9快速層析法（砂膠； 5 : 2己烷-醋酸乙酯）純化殘留物並以醋酸乙酯-己烷再結晶，得到2 - (6 ,11-二氫-11-酮基二苯並〔b , β〕噁平-2 -基）乙醛肟，爲結晶，熔點132 至 1 3 4 **C 〇分析：。16只13ΝΟ3 之計算値：71.90 % C 4. 90 % Ε 5-24 % Ν 實驗値：71.75 % C 4.64 % Η 5.20 % Ν 實例24 Ν -〔 2 - ( 6 . 11 -二氫-11 -酮基二苯並 fu. 〇基）甲基〕-Ν -羥乙醯基乙醯胺將含有2 - ( 6 , 11 -二氫-11 -酮基二苯並〇， β〕噁平-2-基）-Ν-羥基甲胺（5.85克），三乙胺（6· 96克）與1 00毫升無水二氯.甲烧之溶液於〇°c 氮氣下邊攪掸邊逐滴加入乙醯氯（3·96克）。於0<€ 攪摔反應1_小時然後倒至1 〇〇毫升2 N HC1中。分離各相並以二氯甲烷萃取水相。將合併之有機相乾燥（ Na2S04 )，過濾，及蒸發。利用快速層析法（砂石； 2 : 1己烷-醋酸乙酯）純化殘留物及以醚-己烷再結晶，得到N -〔2 _ (6，11-二氫-11-酮基二苯並〔b，e〕噁平-2 -基）申基〕- ν-羥乙醯基乙醯胺，爲結晶，熔點107 - 1〇9。<:。 f請先閑¾背面之注意事項再填窝本頁.) .装· .打. .線經濟部中央揉準局印裂肀 4(210X297 公沒） 47 A6 B6 2〇9说，工五、發明説明（46 ) 分析：

C19H17N〇5 之計算値：67.25%c 5.05 % E 4-13 % N

實驗値：67.12 % C 4-88 % R 4.09 % N 實例25 N -〔2 _ (6 , 11-二氨 _ 11-嗣基二苯如〔~b，e〕噁平-2-基）申基〕-N-羥基乙醯胺將含有N -〔 2 - ( 6 , 11 -二氫-11 ·酮基二苯並〔D, e〕噁平-2 -基）甲基〕-N-羥乙醯基乙醯胺（2.40克）之120毫升異丙醇溶液於室溫邊攪拌邊加入含有7. 0克當量氫氧化鋰一水合物（2. 08克）之 50毫升水溶液。攪掸反應1小時後將異丙醇蒸除。將殘留物分配於2 NHC1與醚之間。分離各相，水層以另外之醚萃取。將合併之有機層乾燥（Na2s〇4)，過濾及蒸發。利用快速層析法（矽石；2 : 1醋酸乙酯-己焼）純化殘留物並以醋酸乙酯·己烷再結晶，得到1.1克（ 52%) N - 〔2- (6 ,11-二氫-11-酮基二苯並〔t，β〕噁平-2 -基）甲基〕-N -羥基乙醯胺，熔點 129 - 130 °C。分析： C17H15N04 之計算値：68. 68 % C 5.09 % Η 4-71 % Ν 實驗値：68. 56 %C 5.16 %H 4-64 % Ν {請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) k. •訂. •線. 經濟部中央標準局印裝甲 4(210X297 公发） 48

Claims

六、申請專利.苑園 82. 1. 30 ΑΊ Β; C: ΟΊ 專利申諳案第79 103421¾ ROC Patent Appln. Ho. 79 103421 修正之申請專利範圍中文一附捽㈠ ή fi n ded Claims in Chinese-Encl . I (民國82年1.月卻曰修正並送呈） (Amended & Submitted on ^aUtUiUfj » 19 9*3 1. 一種具下式（I)之化合物

I! .OP? 烷撐）一(C)nTH、 RJ (I) 經濟部中央標準局員工消費合社印製其中x與連接它的碳原子一起彤成苯環或噻吩環；R1為氫 0 、Ci-Cs-院基或-C-Ci-Cs-院基；R2為 S、Ci-Cs-炫基、 0 I! Cs-C?-環该基或- C- Ci-Cs -院基；π為〇sxl ;及其製藥上可接受之鹽類。2. 如申請專利範圍第1項中所述之化合物，其中X與連接它的碳原子一起形成苯環。3. 如a請專利範圍第2項中所述之化合物，其中為S或 0 II -C-Cz-U-烷基；R2為Cz-C6-烷基、C5-C7-環烷基或 0 、-丨丨 -C-Cx-C6-烷基。 4. 如'申請專利範圍第1項中所述之化合物，其係為2- (6 , U-二氫 -1卜銅基二苯竝〔b> e]噁平-2-基）-H-羥基-H-甲基乙胺 0 -49 - (凊先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -襄. •訂· .線· \ 、本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)T4規格(2i〇x297公釐） AT B7 C7 D7 六、申請專利範園匕如申請專利範圍第1項中蹄^之化合物，其係為3-(6,1卜二氫 -11-嗣基二苯並〔b，e〕噁平-2-基）-N-羥基-H-甲基丙酿胺或其裂藥上可接受之鹽。 S.如申諳專利範圍第1項中所述之化合物，其係為N-環己基-2-(6，11-二氣-11-·基二笨益〔七，e〕H惡平-2-基）-趕基乙醸胺或其裂藥上可接受之鹽。 7. 如申請專利範圍第1項中所述之化合物*其孫為2_ (6，1卜二氫-11-飼基二苯並〔b，e〕噁平-2-基）-N-乙基-H-羥基丙醯胺或其裂藥上可接受之留。 8. 如申請專利範圍第1項中所述之化台物，其係為3- (6，1卜二氫-Π-飼基二苯並〔b，e〕挖平-2-基）-K-環己基-H-羥基丙验胺或其裂藥上可接受之發。 9. 下式（la)之化合物 (琦先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •装. .訂.

(C]_-C8 烷撐）—c+〇h Η I (la) 經濟部中央於準局S工消費合作社印製, 其中，X如先前於申請專利範圍第1項中所述者 10.下式（11)之化合物〇 ,C07R3 ^ II .X ' -C 烷撐 >-(〇„(〇) R4

8 50 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格(210x297公發） .線. CII) AT B7 C7 D7 〇uB6' 六'申請專利苑® 其中，X和m如先前於申請專利範圍第1項中所述者， R3為氫或低级烷基’ R4為氫、低经烷基或低级烷氧基且P 為0或1。 11. —種具有止塥或局部抗炎活栏之藥學组成物，其含有如申諳專利範圍第1項中所述之化合物作為活性成分及為此之製藥上可接受之載篋。 12、一種用於製備如申請專利範圍第1項中所述之化合物之方法，包括 (a)將式（III)化合物 (汸先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) k.

(CfC^ 烷撐）.一〇so2r (III) 其中，X如申請專利範圍第1項中所述者， R5 爲低級烷基，與N-低級烷基羥胺或N-環烷基羥胺之螢反得到式（I)之化合物，其中，X 如以上所述者，e為0，Ρ為氫且R2為 •訂…I 經濟部央標準局 Μ X 消费合作社印製 Ci-Ce_/.Tt£ BX Cs~Cv->f< ίπ δ，°x (b)將式（VII)化合物

-4院撐 -51 - ο II •Ο Hal (VII) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公發） i AT B7 C7 D7 六、申請專利範園其中，X 如申請專利範圍第1項中所述者且H a 1為鹵素.與低级烷基羥胺或N-環烷基羥胺之鹽反應’ 以得到式（I)之化合物，其中，X舆n如#上考義’ 111為 1，R1為氧且R2為Ci-Cs-院'基或C5-C7-環院基’ (c) s擇地將式（XX)化合物 0H

N II (q-Cs 烷撐）—CH (XX) 其中，X如申I青專利範圍第1項中所述者，與還原劑反應，以得到式（I)之化合物，其中’ X如以上所述者，m為0，R1為氫且R2為S，及 (d) ig擇地·將式CXXI)化合物

(CfCg 烷撐）一 H-OH K (XXI) 經濟部中央標' 準局員工消费合杜印製 (熗先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中，X如申諳專利範圍第1項中所述者，與醯化割反應Μ得到式（I)之化合物’其中，X如以上所述者 0 II ，m為0且與R2均為-C-C3_-C«s-烷基。 52 本钺張尺度適用中ϋ家標準（CNS)甲4規格（210x297公發）