FI90860C - Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten alfa-halogenoitujen dikarboksyylihappojen valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten alfa-halogenoitujen dikarboksyylihappojen valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI90860C FI90860C FI882669A FI882669A FI90860C FI 90860 C FI90860 C FI 90860C FI 882669 A FI882669 A FI 882669A FI 882669 A FI882669 A FI 882669A FI 90860 C FI90860 C FI 90860C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- general formula
- alpha
- dicarboxylic acid
- compound
- acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 34
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- XHAPEBYBLBYZHP-UHFFFAOYSA-N 3,3,14,14-tetrachlorohexadecanedioic acid Chemical compound OC(=O)CC(Cl)(Cl)CCCCCCCCCCC(Cl)(Cl)CC(O)=O XHAPEBYBLBYZHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 claims 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 7
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- -1 sulfonyloxy compounds Chemical class 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZDQWESQEGGJUCH-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl adipate Chemical compound CC(C)OC(=O)CCCCC(=O)OC(C)C ZDQWESQEGGJUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 5
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 2
- FBCCMZVIWNDFMO-UHFFFAOYSA-N dichloroacetyl chloride Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)=O FBCCMZVIWNDFMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNJOQKFENDDGSC-UHFFFAOYSA-N octadecanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O BNJOQKFENDDGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- ZJJATABWMGVVRZ-UHFFFAOYSA-N 1,12-dibromododecane Chemical compound BrCCCCCCCCCCCCBr ZJJATABWMGVVRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXEKVHXMPKIGSG-UHFFFAOYSA-N 3,14-dichlorohexadecanedioic acid Chemical compound ClC(CC(=O)O)CCCCCCCCCCC(CC(=O)O)Cl RXEKVHXMPKIGSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N n-bromoacetamide Chemical compound CC(=O)NBr VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJUGPXBWZCQTKM-UHFFFAOYSA-N n-chloro-4-methylbenzenesulfonamide;sodium Chemical compound [Na].CC1=CC=C(S(=O)(=O)NCl)C=C1 SJUGPXBWZCQTKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052573 porcelain Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- JBTISLVNJCYZCH-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2,2-dichloroacetate Chemical compound CC(C)OC(=O)C(Cl)Cl JBTISLVNJCYZCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;fluoride Chemical compound F.C1=CC=NC=C1 GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005624 silicic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- SMBZJSVIKJMSFP-UHFFFAOYSA-N trifluoromethyl hypofluorite Chemical compound FOC(F)(F)F SMBZJSVIKJMSFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGELFKKMDLGCJO-UHFFFAOYSA-N xenon difluoride Chemical compound F[Xe]F IGELFKKMDLGCJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
- C07C55/02—Dicarboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/225—Polycarboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
- C07C55/02—Dicarboxylic acids
- C07C55/21—Dicarboxylic acids containing twelve carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
- C07C55/32—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms containing halogen
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
i 90860
Menetelmå farmaseuttisesti aktiivisten alfa-halogenoitujen dikarboksyylihappojen valmistamiseksi
5 Keksintd koskee menetelmåå farmaseuttisesti aktiivisten alfa-halogenoitujen dikarboksyylihappojen valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I
R R
I i 10 H00C-C- (CH2)„-C-C00H (I)
\ I
Hal Hal jossa kaavassa 15 Hal on kloori tai bromi, R on vety tai kloori, ja . n on luku vålillå 10 ja 12.
Keksintå koskee edelleen nåiden karboksyylihappojen in vivo 20 hydrolysoituvien suolojen ja estereiden valmistamista.
Yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitå voidaan kåyttåå lååke-aineina kåsiteltåesså liikalihavuutta, veren runsasrasvai-suutta tai diabetesta.
25
Muutamat alfa-,alfa'-dihalogeeni-dikarboksyylihapot ja alfa- ,alfa-, alfa'-,alfa'-tetrahalogeeni-dikarboksyylihapot sekå niiden johdannaiset, joilla on muodollisesti yleinen kaava I, ovat olleet jo pidemmån aikaa tunnettuja kirjalli-30 suudesta, erikoisesti lyhytketjuiset johdannaiset, joissa n < 8, mutta nåille yhdisteille ei kuitenkaan ole esitetty minkåånlaisia farmakologisia vaikutuksia.
Lisåksi tunnetaan seuraavat alfa-,alfa'- dihaLogeeni-dikar-35 boksyylihapot ja alfa-,alfa-, alfa'-,alfa'-tetrahalogeeni-dikarboksyylihapot sekå niiden johdannaiset: 2 2.11- dikloori-dodekaani-1,12-dikarboksyylihappo kuvattu jul-kaisussa J. Org. Chem. 23., 1322-6 (1958) ; 2.11- dibromi-dodekaani-1,12-dikarboksyylihappo-dietyy1i es t e-ri kuvattu julkaisussa J. Org. Chem. 3J1, 3890-7 (1966) ; 5 2,2,15,15-tetrabromi-heksadekaani-l,16-dikarboksyylihappo- dimetyyliesteri ja N,N'-dimetyyli-2,2,15,15-tetrabromi-hek-sadekaanidiamidi kuvatut julkaisussa Chem. Ber. 93. 2198-208 (1960).
10 Myoskåån nåille yhdisteille ei ole esitetty minkåånlaisia farmakologisia vaikutuksia.
Nyt on yllåttåen todettu, ettå yleisen kaavan I mukaisilla yhdisteillå sekå niiden in vivo hydrolysoituviljLa suoloilla 15 ja estereillå on huomattava rasvaa alentava ja diabetestå eståvå vaikutus. Ne kykenevåt alentamaan sekå triglyseridin, ettå seerumin kolesterolipitoisuutta ja soveltuvat artero-skleroottisten sairauksien eståmiseen ja parantamiseen. Ne vaikuttavat ylipainoisissa henkiloisså ruumiinpainoa alenta-20 vasti ja parantavat glukoosiaineenvaihduntaa tyyppiå II ole-vissa diabeetikoissa.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden in vivo hydrolysoituvat suo-lat ja esterit ovat esim. suoloja farmakologisesti sopivien 25 alkali-, maa-alkali- tai ammoniumemåsten kanssa ja esterei-tå, erikoisesti alempia alkyyliestereitå, joissa on 1-6 C-atomia, kuten esim. metyyli-, etyyli- ja isopropyyliesterei-tå.
30 Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan keksinnon mukaisesti valmistaa siten, ettå sinånså tunnetulla tavalla a) siinå tapauksessa, ettå R on vetyatomi, dikarboksyy lihappo, jolla on yleinen kaava II, jossa kaavassa n on luku 35 vålillå 10 ja 12, tai tållaisen dikarboksyylihapon johdan-nainen HOOC-CH2- (CH2)n-CH2-COOH (II) li 90860 3 saatetaan reagoimaan sopivan halogenoimisaineen kanssa vas-taavaksi alfa-, alfa'-dihalogeeni-dikarboksyylihapoksi, tai b) siinå tapauksessa, ettå R on kloori 5 bl) alfa-,omega-dikarboksyylihappo, jolla on yleinen kaava I, jossa kaavassa R on vety ja n on luku vålillå 10 ja 12, saatetaan reagoimaan emåksen kanssa, ja muutetaan tåmån jålkeen halogenoimisaineen avulla yhdisteeksi, jolla on yleinen kaava I, jossa R on kloori, tai 10 b2) yhdiste, jolla on yleinen kaava III, jossa Hal tar- koittaa samaa kuin edellå
Hal2CH-C00H (III)
15 tai sen johdannainen, saatetaan reagoimaan emåksisisså olo-suhteissa yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava IV
Y- (CH2)n-Y (IV) 20 jossa kaavassa n tarkoittaa samaa kuin edellå, ja Y on hel-posti pois lohkaistava jåånnos, ja tåmån jålkeen haluttaessa tåten saatu yleisen kaavan I mukainen yhdiste muutetaan muuksi kaavan I mukaiseksi yhdis-25 teeksi tai saatu esteri tai suola muutetaan vapaaksi hapoksi tai saatu vapaa happo muutetaan farmakologisesti hyvåksyttå-våksi suolaksi tai esteriksi.
Seuraavassa kåytetty sanonta "happo" kysymyksen ollessa 30 yleisen kaavan I, II ja III mukaisista yhdisteistå kåsittåå vastaavasti my6s vastaavat happohalogenidit ja esterit.
Halogenoimisaineiksi sopivat tavanomaiset kirjallisuudessa kuvatut yhdisteet, erikoisesti sellaiset, joissa on positii-35 vinen polarisoitunut halogeeniatomi, kuten esim. N-kloori-sukkinimidi, N-kloori-4-tolueenisulfonihappoamidi-natrium, N-bromisukkinimidi, N-bromiasetamidi, dibromidimetyylihydan-toiini, ksenonifluoridi, fluorivety/pyridiiniseokset, fluo- 4 rioksitrifluorimetaani yms. sopivassa tapauksessa kata-lysaattorin, kuten esim. jodin tai raudan, låsnåollessa.
Reaktio voidaan toteuttaa inerttisten liuottimien tai liuo-5 tinseosten låsnåollessa. Sopivia liuottimia ovat esim. hii-livedyt, kuten heptaani, metyylisykloheksaani tai bentseeni, klooratut tai fluoratut hiilivedyt, kuten metyleenikloridi, kloroform! tai tetrakloorihiilivety. Mikåli mahdollista, suoritetaan reaktio edullisesti ilman liuottimia. Siinå ta-10 pauksessa, ettå kåytetåån yleisen kaavan I mukaisten yhdis-teiden vastaavia happohalogenideja, voidaan vapaiden happo-jen muuttamiseksi happohalogenideiksi kåyttåå ylimåårin kåy-tettyjå halogenoimisaineita myos liuottimina.
15 Menetelmån a) mukaisesti voidaan yleisen kaavan I mukaisia alfa-,alfa'-dihalogeenikarboksyylihappoja såada kåyttåmållå reaktiossa halogenoimisaineita, kuten esim. N-bromisukkin-imidiå, N-kloorisukkinimidiå yms. Reaktiot tapahtuvat låmpo-tilassa, joka on 0°C ja huoneen låmp6tilan vålillå, tai so-20 pivassa tapauksessa myås låmpotilassa aina liuottimien kie-humispisteeseen saakka.
Menetelmån b) mukaisesti valmistetaan yleisen kaavan I mukaisia alfa-,alfa-,alfa'-,alfa'-tetrahalogeeni-dikarboksyy-25 lihappoja. Menetelmåsså bl) låhdetåån alfa-,alfa'-dihalogee-ni-dikarboksyylihapoista, jotka muutetaan emåksisisså olo-suhteissa vastaaviksi karbanionijohdannaisiksi. Nåmå saate-taan reagoimaan sopivien halogenoimisaineiden kanssa tetra-halogeeniyhdisteiksi. Tåmå menetelmå soveltuu erikoisesti 30 esim. tetrahalogeeni-dikarboksyylihapposeosten, esim. alfaalfa' -dibromi-alfa,alfa'-dikloori-dikarboksyylihappojen val-mistamiseen. Emåksiksi sopivat esimerkiksi litiumdi-isopro-pyyliamidi tai n-butyyli-litium. Liuottimina tulevat kysy-mykseen inerttiset orgaaniset liuottimet. Reaktio suorite-35 taan låmpotilassa 0 - -80°C sopivan halogenoimisaineen, kuten esim. hiilitetrakloridin, hiilitetrabromidin yms. låsnåollessa. Menetelmån b2) mukaisesti muutetaan dihalogeeni-etikkahappo tai sen johdannainen voimakkaan emåksen, esim.
li 90860 5 litiumdi-isopropyyliamidin, butyylilitiumin yms. avulla so-pivissa inerttisisså orgaanisissa liuottimissa vastaavaksi karbanionijohdannaiseksi. Edullisesti kåytetåån dikloo-rietikkahappokloridia. Sitå seuraava yleisen kaavan III mu-5 kaisen yhdisteen reaktio yleisen kaavan IV mukaisen yhdis-teen kanssa tapahtuu edullisesti moolisuhteessa 2:1. Helpos-ti pois lohkeavina jåånnoksinå Y yhdisteisså IV tulevat ky-symykseen esim. bromi-, kloori- ja sulfonyylioksiyhdisteet, kuten esim. trifluorimetyylisulfonyylioksi-, metyylisul-10 fonyylioksi- tai 4-kloorifenyylisulfonyylioksiryhmåt. Reak-tio tapahtuu inerttisesså orgaanisessa liuottimessa, edullisesti THF:ssa ja heksametyylifosforihappotriamidissa (HMPT), låmpåtilan -80°C ja huoneen låmpotilan vålillå.
15 Saatujen estereiden muuttaminen vastaaviksi vapaiksi hapoik-si tapahtuu voimakkaasti happamissa olosuhteissa. Estereiden muuttaminen vapaiksi hapoiksi tapahtuu dikarboksyylihappojen I kysymyksesså ollessa, joissa R on vety, tavanomaisella tavalla varovaisen alkalisen saippuoimisen avulla. Tåmå me-20 netelmå ei sovellu sellaisiin estereihin, joissa R on kloo-riatomi. Tålloin låhdetåån tarkoituksenmukaisesti isopropyy-liestereistå, jotka voidaan muuttaa våkevån rikkihapon plus sumuavan rikkihapon avulla vapaiksi hapoiksi. Happohaloge-nidien muuttaminen vapaiksi hapoiksi tapahtuu hydrolyysin 25 avulla. Suoloja saadaan tavanomaisella tavalla, esim. neut-raloimalla, kaavan I mukaisia yhdisteitå vastaavilla li-peillå.
Lååkeaineiden valmistamiseksi sekoitetaan yleisen kaavan I 30 mukaiset yhdisteet sinånså tunnetulla tavalla sopivien far-maseuttisten kantaja-aineiden sekå aromaattisten makuainei-den ja våriaineiden kanssa ja muodostetaan esim. tableteiksi tai rakeiksi tai suspendoidaan tai liuotetaan, lisååmållå samalla vastaavia apuaineita, veteen tai 61jyyn, esim. olii-35 violjyyn.
Yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitå voidaan annostella juoksevassa tai kiinteåsså muodossa oraalisesti ja parente- 6 raalisesti. Injektiovåliaineena kåytetåån edullisesti vettå, joka sisåltåå injektioliuoksissa tavanomaisia stabiloimis-aineita, liukenemista ediståviå aineita ja/tai puskuriainei-ta. Tållaisia lisåaineita ovat esim. tartraatti- tai boraat-5 tipuskurit, etanoli, dimetyylisulfoksidi, kompleksinmuodos-tusaineet (kuten etyleenidiamiinitetraetikkahappo), suurimo-lekyyliset polymeerit (kuten juokseva polyetyleenioksidi) viskositeetin sååtåmiseksi tai sorbitaanihydridien polyety-leenij ohdannaiset.
10
Kiinteitå kantaja-aineita ovat esim. tårkkelys, laktoosi, manniitti, metyyliselluloosa, talkki, voimakkaasti disper-goituneet piihapot, suurimolekyyliset polymeerit (kuten po-lyetyleeniglykoli). Oraaliseen annosteluun sopivat valmis-15 teet voivat sisåltåå haluttaessa maku- ja makeuttamisainei-ta.
Annostus riippuu vastaanottajan iåstå, terveydestå ja pai-nosta, sairauden vaikeusasteesta, samanaikaisesti mahdolli-20 sesti suoritetuista muista kåsittelyistå, kåsittelykertojen mååråstå ja halutun vaikutuksen luonteesta. Aktiivisen yh-disteen påivittåinen annos on tavallisesti 0,1-50 mg 1 kg kohti ruumiinpainoa. Tavallisesti ovat tehokkaita annokset 0,5-40 mg ja edullisesti 1,0-20 mg/kg/vrk yhtenå tai useam-25 pana annoksena vuorokaudessa haluttujen tulosten aikaansaa-miseksi. Esimerkeisså esitettyjen yhdisteiden lisåksi ovat edullisia keksinnon tarkoituksissa seuraavat yhdisteet sekå niiden metyyli-, etyyli- ja isopropyyliesterit: 30 1) 2,13-dikloori-tetradekaani-1,14-dikarboksyylihappo
2) 2,2,13,13-tetrakloori-tetradekaani-1,14-dikarboksyylihappo sp. 94-97°C
3) 2,15-dibromi-heksadekaani-l,16-dikarboksyylihappo 4) 2,15-dikloori-heksadekaani-l,16-dikarboksyylihappo 35 5) 2,15-dibromi-2,15-dikloori-heksadekaani-1,16-dikarbok syylihappo
II
90860 7
Seuraavissa esimerkeisså kuvataan tarkemmin muutamien keksi-non mukaisten yhdisteiden valmistusta.
Esimerkki 1 5 2.2.15.15-tetraklooriheksadekaani-1.16-dikarboksyvlihappo a) 2,2-dikloorietikkahappo-isopropyyliesteri
Diklooriasetyylikloridia (9g; 60 mmoolia) lisåtåån tipoit-tain låmpdtilaan 3°C jååhdytettyyn isopropanoliin (20 g; 10 jåå/vesikylpy). Reaktioliuosta sekoitetaan sitten vielå 30 min huoneen låmpotilassa. Ylimååråinen alkoholi poistetaan tyhjosså huoneen låmpotilassa. Jåånnokseen lisåtåån sitten jååveden ja dikloorimetaanin seosta. Faasien erottamisen jålkeen peståån orgaaninen faasi peråkkåin vedellå, vesipi-15 toisella natriumvetykarbonaattiliuoksella ja jålleen vedellå ja kuivataan natriumsulfaatilla. Liuottimen poistamisen jålkeen jåå jåljelle dikloorietikkahappo-di-isopropyyliesteriå (7,5; 73 %) , joka tislaamisen jålkeen (67-68°C; 24 kPa) saostuu våritt6månå nesteenå.
20 b) 2,2,15,15-tetraklooriheksadekaani-1,16-dikarboksyylihap-po-di-isopropyyliesteri
Kolmikaulapullossa lisåttiin typpikehåsså kuivan di-isopro-25 pyyliamiinin (2,02 g; 20 moolia) liuos 20 ml:aan kuivaa THF. Liuos jååhdytetåån jååkylvyn avulla låmpotilaan 3°C ja sii-hen lisåtåån suihkuttamalla n-butyylilitiumin heksaaniliuos-ta (14 ml 1,42 molaarista liuosta; 20 mmoolia) samalla se-koittaen. Liuosta sekoitetaan låmpdtilassa 3°C 30 min, se 30 jååhdytetåån sitten låmpdtilaan -78°C ja siihen lisåtåån 20 ml heksametyylifosforihappotriamidia (HMPT). Reaktioseos muuttui keltaiseksi ja viskoottiseksi. 30 min kuluttua lisåttiin låmpåtilassa -78°C samalla sekoittaen dikloorietik-kahappo-di-isopropyyliesterin (3,42 g; 20 mmoolia) liuos 20 35 ml:ssa kuivaa THF. 20 min pituisen seisottamisen jålkeen låmpotilassa -78°C lisåtåån tipoittain liuos, jossa on 1,12-dibromi-dodekaania (3,28 g; 10 mmoolia) 20 ml:ssa kuivaa THF låmpdtilassa -78°C ja liuosta sekoitetaan vielå 35 min. Låm- 8 pStila nostetaan hitaasti 2 h kuluessa arvoon -20°C, liuosta sekoitetaan edelleen 30 min låmp6tilassa -20°C ja tåmån jål-keen liuos kaadetaan jåå/rikkihappoon (våkevåå). Petrolieet-terillå uuttamisen jålkeen (40-60°C) ja tavanomaisen edel-5 leenkåsittelyn jålkeen saadaan oljymåinen jåånnos. Kromatografisen kåsittelyn jålkeen piioksidigeelillå ja eluoimisen jålkeen kåyttåen dikloorimetaanin ja petrolieetterin (40-60° C) lineaarisia suhteita saadaan 2,2,15,15-tetraklooriheksa-dekaani-1,16-dikarboksyylihappo-di-isopropyyliesteri vårit-10 tomånå, kiinteånå aineena (3,5 g; saanto 68 %).
c) 3 g låmpotilaan 3°C jååhdytettyå seosta, jossa on 96-98 % rikkihappoa ja sumuavaa rikkihappoa (1:1 p/p), lisåtåån tipoittain kuivaan 2,2,15,15-tetraklooriheksadekaani-l,16-15 dikarboksyylihappo-di-isopropyyliesteriin. Seosta sekoitetaan 10 min låmpotilassa 3°C, jolloin tapahtuu vårin muutos oranssiksi. Sitten lisåtåån vielå tipoittain 2 g mainittua happoseosta siksi, kunnes esteri on tåydellisesti liuennut, ja sekoitetaan 15 min låmpotilassa 3°C. Liuos jååhdytetåån 20 låmpåtilaan -78°C ja siihen lisåtåån jåån ja dikloorimetaanin seos. Jååtynyt seos sulatetaan låmmittåmållå hitaasti huoneen låmpdtilaan ja sekoittaen posliinilusikan avulla, jolloin liuos muuttuu vårittdmåksi. Faasien erottamisen jålkeen uutetaan vesifaasi dikloorimetaanilla ja yhdistetyt 25 orgaaniset uutteet kuivataan natriumsulfaatilla. Liuottimen poistamisen jålkeen jåå jåljelle våriton kiinteå aine (150 mg; saanto 90 %), sp. 113,5-114,5°C sykloheksaanista.
Esimerkki 2 30 2,15-dikloori-heksadekaani-l,16-dikarboksyylihappo 1,16-heksadekaani-dikarboksyylihappoa (572 mg; 2 mmoolia) liuotetaan 20 ml:aan tionyylikloridia ja sitå kuumennetaan 30 min palautusjååhdyttåen. Asyylikloridin muodostumista 35 seurattiin IR-spektroskopian avulla (huippujen lisååntymi-nen arvossa 1790 cm '* (C0C1) ja huippujen pieneneminen ar-vossa 1695 cm (COOH)) . Reaktioseos jååhdytetåån huoneen låmpdtilaan, siihen lisåtåån N-kloorisukkinimidin (1,068; 8
II
90860 9 mmoolia) liuos 20 mlrssa tionyylikloridia ja kuumennetaan vielå 4,2 h palautusjååhdyttåen. Ylimååråinen tionyyliklo-ridi poistetaan tyhjSsså huoneen låmpåtilassa, siihen liså-tåån sitten jonkin verran tetrakloorimetaania ja liuos haih-5 dutetaan kuiviin. Jåånnokseen lisåtåån tetrakloorimetaania ja kiinteå sukkinimidi erotetaan suodattamalla, peståån tet-rakloorimetaanilla, yhdistetyt suodokset jååhdytetåån låmpå-tilaan 0-5°C ja niihin lisåtåån jååtå. Jååvesikylpy poistetaan, lisåtåån jonkin verran THF ja liuosta sekoitetaan voi-10 makkaasti yli yon huoneen låmpotilassa. Orgaanisen faasin poistamisen jålkeen se haihdutetaan, jolloin saatu 51 jy erottuu jonkin ajan kuluttua kiteisenå (700 mg; kvantitatii-vinen saanto). Kiteytettåesså uudelleen sykloheksaanista saatiin 545 mg haluttua tuotetta (sp. 71-72°C).
15
Analogisella tavalla saadaan a) 2,15-diklooriheksadekaani-l,16-dikarboksyylihappo-di-isopropyyliesteri våritt5månå oljynå.
20 Esimerkki 3 2,l5-dibromi-2,15-diklooriheksadekaani-l,16-dikarboksyyli-happo
Bromaamalla 2,15-diklooriheksadekaani-l,16-dikarboksyylihap-25 po-di-isopropyyliesteriå CBr4:n avulla saadaan 2,15-dibro- mi-2,15-diklooriheksadekaani-l,16-dikarboksyylihappo-di-iso-propyyliesteri (våritt6månå 61jynå). Saippuoimalla rikkihap-po/sumuavalla rikkihapolla saadaan otsikossa mainittu yhdis-te, sp. 59-61°C.
30
Koetulokset Nåiden uusien yhdisteiden edustajina mååråttiin yhdisteistå A = 2,15-dikloori-heksaani-1,16-dikarboksyylihappo, ja 35 B = 2,2,13,13-tetrakloori-tetradekaani-1,14-dikarboksyylihappo lipidejå alentava vaikutus.
10 Tåhån kåytettiin kulloinkin 10 urospuolista Sprague-Dawley-rottaa, joille annettiin kokeiltavaa yhdistettå 14 vrk:n ajan annoksena 25 mg/kg/vrk ja 200 mg/kg/vrk metyylisellu-loosasuspensiona.· Kokeen pååtyttyå, 3 tuntia ennen viimeistå 5 sondeerausta, mååråttiin seerumin kolesteroli- ja triglyse-ridiarvot.
Saadut arvot on esitetty seuraavassa taulukossa.
10 Yhdiste Kolesteroliarvot Triglyseridiarvot mg/kg/vrk mg/dl mg/dl 0. vrk 14. vrk 0. vrk 14. vrk
Vertailu 93+5,1 98+5,8 129+11 108±11,7 15
25 90+2,4 82±3,5 131+11' 58+5,8 A
200 94+6,6 53+3,2 96±16 34±3,0
25 102+2,6 45+2,9 103+12 50+4,6 B
20 200 91±5,0 32+0,8 110+14" 30+2,2
Kokeillut yhdisteet aikaansaavat vertailuyhdisteeseen verrat tuna ja ottaen huomioon annostelun suuruuden huomattavan kolesterolin ja triglyseridin arvojen laskun rottien seeru-25 missa.
Il
Claims (2)
1. Menetelmå farmaseuttisesti aktiivisten alfa-halogenoi-tujen dikarboksyylihappojen valmistamiseksi, joilla on ylei-nen kaava 5 R R I I H00C-C-(CH2) - C-COOH (I) I I
10 Hal Hal jossa kaavassa Hal on kloori tai bromi, R on vety tai kloori, ja 15 n on luku vålillå 10 ja 12, sekå niiden suolojen ja estereiden valmistamiseksi, tunnettu siitå, ettå sinånså tunnetulla tavalla 20 a) siinå tapauksessa, ettå R on vetyatomi, dikarboksyyli-happo, jolla on yleinen kaava II, jossa kaavassa n on luku vålillå 10 ja 12, tai tållaisen dikarboksyylihapon johdan-nainen
25 HOOC-CH2- (CH2)n-CH2-COOH (II) saatetaan reagoimaan sopivan halogenoimisaineen kanssa vas-taavaksi alfa-,alfa'-dihalogeeni-dikarboksyylihapoksi, tai 30 b) siinå tapauksessa, ettå R on kloori bl) alfa-,omega-dikarboksyylihappo, jolla on yleinen kaava I, jossa kaavassa R on vety ja n on luku vålillå 10 ja 12, saatetaan reagoimaan emåksen kanssa, ja muutetaan tåmån jål-keen halogenoimisaineen avulla yhdisteeksi, jolla on yleinen 35 kaava I, jossa R on kloori, tai b2) yhdiste, jolla on yleinen kaava III, jossa Hal tarkoit-taa samaa kuinedellå Hal2CH-COOH (III) tai sen johdannainen, saatetaan reagoimaan emåksisisså olo-suhteissa yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava IV Y- (CH2)n-Y (IV) 5 jossa kaavassa n tarkoittaa samaa kuin edellå, ja Y on hel-posti pois lohkaistava jåånnos, ja tåmån jålkeen haluttaessa tåten saatu yleisen kaavan I 10 mukainen yhdiste muutetaan muuksi kaavan I mukaiseksi yhdis-teeksi tai saatu esteri tai suola muutetaan vapaaksi hapoksi tai saatu vapaa happo muutetaan farmakologisesti hyvåksyttå-våksi suolaksi tai esteriksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, tunnettu sii- tå, ettå valmistetaan 2,2,13,13 -tetrakloori-tetradekaani- 1,14-dikarboksyylihappo. li 90860
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3634356 | 1986-10-08 | ||
| DE19863634356 DE3634356A1 (de) | 1986-10-08 | 1986-10-08 | Arzneimittel enthaltend alpha-halogenierte dicarbonsaeuren |
| PCT/CH1987/000133 WO1988002746A1 (fr) | 1986-10-08 | 1987-10-05 | Medicaments contenant des acides dicarboxyliques alpha-halogenes |
| CH8700133 | 1987-10-05 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI882669A0 FI882669A0 (fi) | 1988-06-06 |
| FI882669L FI882669L (fi) | 1988-06-06 |
| FI90860B FI90860B (fi) | 1993-12-31 |
| FI90860C true FI90860C (fi) | 1994-04-11 |
Family
ID=6311352
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI882669A FI90860C (fi) | 1986-10-08 | 1988-06-06 | Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten alfa-halogenoitujen dikarboksyylihappojen valmistamiseksi |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4908385A (fi) |
| EP (1) | EP0279978B1 (fi) |
| JP (1) | JP2583545B2 (fi) |
| KR (1) | KR960003807B1 (fi) |
| AU (1) | AU603613B2 (fi) |
| CA (1) | CA1311243C (fi) |
| DD (1) | DD269145A5 (fi) |
| DE (2) | DE3634356A1 (fi) |
| DK (1) | DK298588A (fi) |
| ES (1) | ES2037725T3 (fi) |
| FI (1) | FI90860C (fi) |
| GR (1) | GR3003697T3 (fi) |
| HU (1) | HU199385B (fi) |
| IE (1) | IE60236B1 (fi) |
| IL (1) | IL84107A (fi) |
| PT (1) | PT85882B (fi) |
| WO (1) | WO1988002746A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA877444B (fi) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5214198A (en) * | 1991-12-20 | 1993-05-25 | American Cyanamid Company | Process for the manufacture of halomaleic and halofumaric esters |
| US5602164A (en) * | 1992-04-28 | 1997-02-11 | Senyorina Ltd. | Anti-obesity drugs |
| DE4224670A1 (de) * | 1992-07-25 | 1994-01-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verwendung von â,w-Dicarbonsäuren als Fibrinogensenker |
| DE4439947A1 (de) * | 1994-11-09 | 1996-05-15 | Boehringer Mannheim Gmbh | 2,2-Dichloralkancarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| IL119971A (en) * | 1997-01-07 | 2003-02-12 | Yissum Res Dev Co | Pharmaceutical compositions containing dicarboxylic acids and derivatives thereof and some novel dicarboxylic acids |
| US6692918B2 (en) * | 1999-09-13 | 2004-02-17 | Nugen Technologies, Inc. | Methods and compositions for linear isothermal amplification of polynucleotide sequences |
| US6251639B1 (en) | 1999-09-13 | 2001-06-26 | Nugen Technologies, Inc. | Methods and compositions for linear isothermal amplification of polynucleotide sequences, using a RNA-DNA composite primer |
| US7846733B2 (en) | 2000-06-26 | 2010-12-07 | Nugen Technologies, Inc. | Methods and compositions for transcription-based nucleic acid amplification |
| JP2004513617A (ja) | 2000-06-26 | 2004-05-13 | ニューゲン テクノロジーズ， インコーポレイテッド | 転写に基づく核酸増幅のための方法および組成物 |
| AU2002228974A1 (en) | 2000-12-13 | 2002-06-24 | Nugen Technologies, Inc | Methods and compositions for generation of multiple copies of nucleic acid sequences and methods of detection thereof |
| CA2439074A1 (en) | 2001-03-09 | 2002-09-19 | Nugen Technologies, Inc. | Methods and compositions for amplification of rna sequences |
| US6946251B2 (en) | 2001-03-09 | 2005-09-20 | Nugen Technologies, Inc. | Methods and compositions for amplification of RNA sequences using RNA-DNA composite primers |
| WO2004092418A2 (en) * | 2003-04-14 | 2004-10-28 | Nugen Technologies, Inc. | Global amplification using a randomly primed composite primer |
| EP1929046B1 (en) | 2005-09-07 | 2012-07-11 | Nugen Technologies, Inc. | Improved nucleic acid amplification procedure |
| US20090203531A1 (en) * | 2008-02-12 | 2009-08-13 | Nurith Kurn | Method for Archiving and Clonal Expansion |
| WO2009117698A2 (en) | 2008-03-21 | 2009-09-24 | Nugen Technologies, Inc. | Methods of rna amplification in the presence of dna |
| WO2013084237A1 (en) | 2011-12-08 | 2013-06-13 | Syndromex Ltd. | Deuterated tetramethyl dioic acids, compositions comprising them and uses thereof |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2971915A (en) * | 1957-02-11 | 1961-02-14 | Shell Oil Co | Lubricating oil compositions |
| US3678102A (en) * | 1970-09-11 | 1972-07-18 | Ugine Kuhlmann | {60 ,{60 ,{60 {40 ,{60 {40 -tetrasubstituted carboxylic diacids and process for their preparation |
| GB1350611A (en) * | 1971-07-15 | 1974-04-18 | Bp Chem Int Ltd | Production of tetramethyl suberic acid |
| IL64542A0 (en) * | 1981-12-15 | 1982-03-31 | Yissum Res Dev Co | Long-chain alpha,omega-dicarboxylic acids and derivatives thereof and pharmaceutical compositions containing them |
-
1986
- 1986-10-08 DE DE19863634356 patent/DE3634356A1/de not_active Withdrawn
-
1987
- 1987-10-05 AU AU80277/87A patent/AU603613B2/en not_active Ceased
- 1987-10-05 HU HU874772A patent/HU199385B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-10-05 WO PCT/CH1987/000133 patent/WO1988002746A1/de not_active Ceased
- 1987-10-05 KR KR1019880700646A patent/KR960003807B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1987-10-05 JP JP62505719A patent/JP2583545B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-10-05 ZA ZA877444A patent/ZA877444B/xx unknown
- 1987-10-06 CA CA000548680A patent/CA1311243C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-10-06 IL IL84107A patent/IL84107A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-10-06 US US07/106,557 patent/US4908385A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-10-06 DD DD87307708A patent/DD269145A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-10-07 IE IE267987A patent/IE60236B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-10-08 PT PT85882A patent/PT85882B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-10-08 ES ES198787308939T patent/ES2037725T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-10-08 DE DE8787308939T patent/DE3775754D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-10-08 EP EP87308939A patent/EP0279978B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-06-01 DK DK298588A patent/DK298588A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-06-06 FI FI882669A patent/FI90860C/fi not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-01-30 GR GR920400123T patent/GR3003697T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUT46645A (en) | 1988-11-28 |
| GR3003697T3 (fi) | 1993-03-16 |
| ES2037725T3 (es) | 1993-07-01 |
| DK298588D0 (da) | 1988-06-01 |
| DD269145A5 (de) | 1989-06-21 |
| KR880701700A (ko) | 1988-11-04 |
| PT85882B (pt) | 1990-07-31 |
| FI882669A0 (fi) | 1988-06-06 |
| IL84107A (en) | 1992-09-06 |
| FI882669L (fi) | 1988-06-06 |
| AU8027787A (en) | 1988-05-06 |
| EP0279978A1 (en) | 1988-08-31 |
| IL84107A0 (en) | 1988-03-31 |
| IE872679L (en) | 1988-04-08 |
| AU603613B2 (en) | 1990-11-22 |
| DE3634356A1 (de) | 1988-04-21 |
| HU199385B (en) | 1990-02-28 |
| DK298588A (da) | 1988-06-01 |
| IE60236B1 (en) | 1994-06-15 |
| JPH01501549A (ja) | 1989-06-01 |
| KR960003807B1 (ko) | 1996-03-22 |
| PT85882A (de) | 1987-11-01 |
| ZA877444B (en) | 1989-01-25 |
| WO1988002746A1 (fr) | 1988-04-21 |
| US4908385A (en) | 1990-03-13 |
| JP2583545B2 (ja) | 1997-02-19 |
| DE3775754D1 (de) | 1992-02-13 |
| FI90860B (fi) | 1993-12-31 |
| CA1311243C (en) | 1992-12-08 |
| EP0279978B1 (en) | 1992-01-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI90860C (fi) | Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten alfa-halogenoitujen dikarboksyylihappojen valmistamiseksi | |
| NO860661L (no) | Alfa-, omega-dicarboxylsyrer, fremgangsm¨te for fremstilli ng av disse og legemidler inneholdende disse forbindelser. | |
| US4008323A (en) | Method of reducing cholesterol using certain aromatic keto acids | |
| JPH04288064A (ja) | 三環式ヘテロ環式化合物、その製造法および該化合物を含有する抗痛覚過敏作用を生じる医薬調剤 | |
| US4365076A (en) | Process for the preparation of cycloalkylidenemethylphenylacetic acid derivatives | |
| IE52118B1 (en) | Imidazole derivatives,preparation thereof and pharmaceutical preparations containing them | |
| IL45585A (en) | 6,11-dihydrodibenz(b,e)oxepin-acetic acids and derivative | |
| US5354750A (en) | Phthalazines containing an aromatic ether or thioether group in the 1-position | |
| FI75340B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5,6; 8,9-tetrahydro-7h-dibens(d,f)azoninderivat. | |
| US4816472A (en) | Derivatives of 19,20-Bis-nor-prostanoic acid with antiulcer and anorectic activity, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| US4116972A (en) | Anti-inflammatory 1-oxo-isoindoline derivatives and processes for their preparation | |
| AU2003294861A1 (en) | Indenoncarboxylic acids derivatives and their use for the treatment of and preventing diabetes and dyslipidaemia | |
| JPH0422912B2 (fi) | ||
| GB2080797A (en) | Amides of p-isobutyl-phenyl-propionic acid | |
| US4529737A (en) | Analgesic and anti-inflammatory arylalkanoic acid phthalidyl esters and pharmaceutical compositions thereof | |
| US4218473A (en) | Derivatives of 4-cyclohexyl-1-naphthalene-acetic acid and their use as drugs | |
| HU207306B (en) | Process for producing branched alkyl-ester of 2/4-/2-piperidino-ethoxy/-benzoyl/-benzoic acid and pharmaceutical composition containing them | |
| US4113960A (en) | 3-(4'-Alkoxy-benzoyl)-1,2,2-trimethyl-cyclopentane-carboxylic acids, their optical isomers and drugs containing such compounds | |
| KR910003339B1 (ko) | 3-벤조일-2-메르캅토프로피온산 유도체의 제조방법 | |
| KR920010928B1 (ko) | 4H-벤조[4,5]시클로헵타[1,2-b]티오펜 유도체의 제조 방법 | |
| KR880001067B1 (ko) | 페닐알칸산 유도체의 제조방법 | |
| WO1990003373A1 (fr) | NOUVEAUX DERIVES DE DIBENZ[b,e]OXEPINE | |
| KR830001213B1 (ko) | 4-페닐-1,3-벤조디아제핀류의 제조방법 | |
| EP0120304A2 (en) | Substituted 4,10-dihydro-10-oxothieno benzoxepins and intermediates thereof, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| CH503726A (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Estern substituierter Phenylessigsäuren |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: EPIS S.A. |