KR910003339B1 - 3-벤조일-2-메르캅토프로피온산 유도체의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 신규의 3-벤조일-2-메르캅토프로피온산 유도체의 제조방법, 특히 면역 조절 기능(immunomodulative function)을 가지며 비정상적인 면역 기능으로 인한 질병을 치료하는데 효과적인 신규의 3-벤조일-2-메르캅토프로피온산 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
종래에는 만성 류마티스성 관절염과 같은 자가 면역성 질병(autoimmune disease)을 치료하는데 소위 면역 억압제(immunosuppressor)를 사용하여 왔다. 그러나, 일반적으로 상기 약제의 억제 작용은 주로 세포 독성에 기초를 두고 있으며, 따라서, 상기 세포독성에 따르는 강한 부작용 때문에 상기 약제는 장기간 동안의 연속적인 투여를 필요로 하는 자가 면역성 질병 치료제로서 적합하다고 말할 수 없다.
나아가, 면역에 관련된 질병을 치료하기 위해 최근 면역 기능 조절 효능을 가지는, 즉 면역 기능이 감소 되었을때는 활발하게 하고, 면역 기능이 증가 되었을때는 억압 시키는 소위 면역 조절체(immunomodulator)사 사용되어 왔다. 그러나, 이들 약제들도 효능, 부작용 및 독성면에서 만족스럽다고 말할 수 없다.
진지하게 연구한 결과 본 발명자들은 어떤 3-벤조일-2-메르캅토프로피온산 유도체가 우수한 면역조절기능, 약한 부작용 및 약한 독성을 가짐을 발견하였으며 그리하여 본 발명이 완성 되었다.
본 발명의 목적은 면역조절 기능을 가지며 비정상적인 면역기능으로 인한 질병을 치료하는데 효과적인 신규의 3-벤조일-2-메르캅토프로피온산 유도체를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적 및 이점은 하기의 설명으로부터 알 수 있다.
본 발명의 방법에 의해 제조되는 목적 화합물은 하기 일반식(Ⅰ)의 3-벤조일-2-메르캅토프로피온산 유도체이다.
(상기식중, X는 수소원자. 할로겐원자, 히드록시기, 저급알킬기 또는 저급알콕시기를 나타내고, Y는 수소원자, 할로겐원자, 저급알킬기 또는 저급알콕시기를 나타내고, Z는 아실기를 나타내며, R은 수소원자 또는 저급알킬기를 나타낸다.)
이때, X 및 Y에 있어서의 할로겐원자는 불소, 염소 또는 브롬원자이며, X 및 Y에 있어서의 저급알킬기는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기등이며, X 및 Y에 있어서 저급알콕시기는 메톡시기, 에톡시기 등이다.
Z에 있어서의 아실기는 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기 등과 같은 지방족 아실기, 또는 벤조일기, 톨루오일기등과 같은 방향족 아실기이다.
R에 있어서의 저급 알킬기는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기 등이다.
본 발명의 방법에 의해 제조되는 바람직한 목적 화합물은 X가 수소원자 또는 할로겐원자이고 Y 및 R이 각각 수소원자인 일반식(Ⅰ)의 화합물이다. 본 발명은 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 유기용매 중에서 일반식 HSZ(식중, Z는 상기에서 정의한 바와 같다)의 티오카르복실산과 반응 시킴을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ) 3-벤조일-2-메르캅토프로피온산 유도체의 제조방법이다.
(상기식중, X, Y 및 R은 상기에서 정의한 바와 같다.)
반응시에는 일반식 (Ⅱ)의 화합물 몰당 1-2몰의 티오카르복실산을 사용한다. 이 반응은 -20∼50℃에서 0.5∼24시간 동안 수행될 수 있다.
유기 용매의 예를들면 메탄올, 에탄올, t-부탄올, 헥산, 벤젠, 톨루엔, 디에틸에테르, 디메톡시에탄, 디옥산, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 이황화탄소, 아세톤, 에틸 아세테이트, 디메틸포름아미드, 헥사메틸포스포릭 트리아미드, 디메틸술폭시드 등이 있다.
일반식(Ⅱ)의 화합물은 예를들어 하기의 방법에 의해 제조될 수 있다.
(1) 하기 일반식 (a)의 화합물을 프리델-크라프츠 반응에 따라 말레산 무수물과 반응시켜서 하기 일반식 (Ⅱa)의 카르복실산, 즉 R이 수소원자인 일반식(Ⅱ)의 화합물을 수득하거나. 또는
(상기식중, X 및 Y는 상기에서 정의한 바와 같다.)
(2) 하기일반식 (b)의 메틸케톤 화합물을 용매 부재하에 1-100mmHg의 감압하 80-120℃에서 2-10시간 동안 글리옥실산 수화물과 반응시켜서 축합 시킴으로써 하기 일반식(C)의 화합물을 수득하고, 이를 산촉매(예, 황산, 염산, P-톨루엔술폰산, 이황산 칼륨 등)존재하에 유기 용매(예, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디옥산, 아세트산 등) 내에서 80-120℃로 1-10 시간동안 가열하거나 또는 가열하에 환류시켜서 탈수시킴으로써 일반식(Ⅱa)의 화합물을 수득한다.
(상기식중, X 및 Y는 상기에서 정의한 바와 같다.)
(3) R이 저급 알킬기인 일반식(Ⅱ)의 화합물을 제조하기 위해서는 일반식(Ⅱa)의 화합물을 염기(예,탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산리튬, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 알콕시화나트륨 등) 존재하에 유기용매(예, 아세톤, 디메틸포름아미드, 헥사메틸포스포릭트리아미드, 디메틸폭시드 등) 중에서 R`가 상기 R에서의 저급 알킬기를 나타내는 공지의 알킬화제(예, 알킬할라이드, 디알킬술페이트 등)와 반응시켜서 하기 일반식(Ⅱb)의 알킬에스테르를 수득한다.
(상기식중, X, Y 및 R은 상기에서 정의한 바와 같다.)
일반식(Ⅰ)의 화합물을 우수한 면역조절기능, 낮은 부작용 및 낮은 독성을 가지며, 그러므로 비정상적인 면역기능으로 인한 질병, 예를 들어 류마티스성 관절염, 자가면역성질병, 암, 세균감염성질병, 천식 등의 치료제로서 유용하다,
본 발명의 화합물은 정제, 캡슐, 분말, 과립, 시럽과 같은 공지의 투여형태 및 공지의 약학적 방법에 따라 제조된 주사제 형태로 경구 또는 비경구투여할 수 있다.
본 발명 화합물의 유효 사용량은 환자의 나이, 체중 또는 반응에 따라 변하지만 일반적으로 정한 일일 투여량은 0.1-3g, 바람직하게는 0.3-1.5g으로서 일회 또는 분할해서 투여한다.
본 발명은 하기의 실험 및 실시예에 의해 상세히 설명되며, 그러나 본 발명이 거기에 한정되지는 않는다.
[실험 1]
보조 관절염(만성 류마티스성 관절염 모델)에 대한 효능
각 그룹마다 8주된 체중 160-190g의 암컷 스프라그-다우리 쥐 10마리를 사용한다. 0.6mg의 가열된 죽은 미코박테리움 부티쿰을 액체 파라핀에 현탁시킨 현탁액을 각 그룹의 쥐의 꼬리에 피하 투여한다. 감작(感作)시킨후, 화합물(Ⅰ) 각각을 5% 아라비아 고무 용액에 현탁시켜서 이를 각그룹의 쥐에게 1일 1회 경구 투여한다. 다리 및 귀 6군데의 관절염 염증의 심각한 정도를 5단계로 평가하여 0,1,2,3 및 4로 점수를 매기고 곳곳의 합계 점수 (24점),즉 염증 점수로 나타낸다.
표 1은 대조군(약제 비처리군) 및 감작 킨지 21일 경과후의 약제 처리군의 점수를 보여준다.
[표 1]
주) 화합물 번호는 표1의 화합물의 번호와 동일한 번호가 붙은 실시예에서 제조한 화합물을 의미한다.
상기 결과로부터 화합물(Ⅰ)이 보조관절염을 강하게 억제하며 면역 조절성 및 항관절염성을 가짐을 알 수 있다.
[실험 2]
저혈압 상태하 체액 항체 형성(면역 결핍 회복 효과)에 대한 효능.
각 그룹마다 8-12주된 체중 18-22g의 암컷 BDF1생쥐 6-8마리를 사용한다. 각그룹의 생쥐에게 항원으로서 4×106개의 양의 적혈구를 정맥내 투여하여 감작 시킨다.
화합물(Ⅰ)각각을 5% 아라비아 고무염 용액에 현탁시키고, 이 현탁액을 감작후 2시간 경과후에 각 그룹의 생쥐에게 복강내 투여한다.
생쥐의 지라 세포 내의 항체 형성 세포 수를 감작 시킨지 4일 후에 커닝햄과 스젠버그의 방법(Immunology, vol.14, 페이지 599, 1968)에 따라 측정한다.
결과는 표2에 제시한다.
[표 2]
주) (1) 화합물 번호는 표에 있는 화합물의 번호와 동일한 번호가 붙은 실시예에서 제조한 화합물을 의미한다.
(2) : T-검정 시험에서 P〈0.05
상기 결과로부터 일반식 (Ⅰ)의 화합물이 항체 형성 세포의 수를 증가시키고 면역 결핍 회복효과를 나타냄을 알 수 있다.
[실험 3]
지연형 푸트패드(footpad)반응 (세포 면역증진)에 대한 효능.
각 그룹마다 8-12주된 체중 18-22g의 암컷 BDF1생쥐 6-8마리를 사용한다. 각 그룹의 생쥐에게 항원으로서 1×108개의 양의 적혈구를 우편 푸트패드에 피하투여하여 감작시킨다.
화합물(Ⅰ) 각각을 5% 아라비아 고무 염 용액에 현탁시키고, 이 현탁액을 감작시킨지 2시간 경과된 각 그룹의 생쥐에게 복강내 투여한다.
감작시킨지 4일후에 각 그룹의 생쥐에게 1×108양 적혈구를 좌편 푸트패드에 피하 투여하고 팽창 푸트패드의 두께 증가를 라그란지 등의 방법 (Journal of Experimental Medicine, vol.139, 페이지 528,1974)에 따라 측정한다.
결과는 표 3에 제시한다.
[표 3]
주) (1) 화합물 번호는 표에 있는 화합물의 번호와 동일한 번호가 붙은 실시예에서 제조한 화합물을 의미하다.
(2) * : T-검정 시험에서 P〈0.05
(3)** : T-검정 시험에서 P〈0.01
일반식(Ⅰ)의 화합물이 지연형 푸트패드 반응을 자극시키며 세포 면역증진 효과를 나타냄을 상기 결과로 부터 알 수 있다.
[실험 4]
급성 독성 시험
8주된 수컷 IRC 생쥐(체중 28-32g, 그룹당 8마리)에게 실시예 1의 화합물을 5% 아라비아 고무 용액에 현탁시킨 현탁액을 경구 투여하고 7일간 관찰해서 LD50을 계산한다.
실시예 1의 화합물의 LD50값은 1000mg/kg 이상이다.
[실시예 1]
1.76g의 3-벤조일아크릴산을 30ml의 디에틸에테르에 용해시킨 용액에 0.8ml의 티오아세트산을 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물로 부터 디에틸에테르를 감압하에 증발시켜 제거하고, 잔류물을 용리액으로서 헥산과 디클로로메탄의 혼합물을 사용해서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한 다음 헥산과 디에틸에테르의 혼합물로 재결정해서 2.09g의 2-아세틸티오-3-벤조일프로피온산을 수득한다.
m.p. 90-92℃
원소분석 : C12H12O4S
계산치(%) : C ; 57.13, H ; 4.80
실측치(%) : C ; 57.18, H ; 4.84
[실시예 2]
(1) 6.70g의 o-메틸아세토페논과 4.60g의 글리옥실산 수화물의 혼합물을 25mmHg의 감압하에 3시간 동안 95℃에서 가열한다. 반응 혼합물을 5%탄산 칼륨 수용액에 용해 시키고, 생성된 용액을 에틸아세테이트로 세척하고 묽은 염산을 사용해서 약산성으로 만든 다음 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 물로 세척한 다음 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증발 제거하여 점성 오일을 수득한다.
상기오일 10ml의 빙초산 및 1ml의 진한 염산을 가한다. 혼합물을 3시간 동안 교반하면서 가열해서 환류 시킨다. 혼합물로부터 초산을 감압하 증발시켜 제거하고 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시킨다. 용액을 물로 세척한 다음 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용액으로부터 에틸아세테이트를 증류 제거하고, 잔류물을 헥산과 디에틸에테르의 혼합물로 재결정해서 4.85g의 3-(2-메틸벤조일)아크릴산을 수득한다.
m.p. 82-83℃
(2) 3-벤조일 아크릴산 대신에 1.9g의 3-(2-메틸벤조일)아크릴산을 사용해서 실시예 1의 과정을 수행하여 2.50g의 2-아세틸티오-3-(2-메틸벤조일)프로피온산을 수득한다.
m.p. 106-108℃
원소분석 : C13H14O4S
계산치(%) : C ; 58.63, H ; 5.30
실측치(%) : C ; 58.63, H ; 5.34
[실시예 3]
(1) o-메틸아세토페논 대신에 6.70g의 m-메틸아세토페논을 사용해서 실시예 2-(1)의 과정을 수행하여 5.61g의 3-(3-메틸벤조일)아크릴산을 수득한다.
m.p. 74-76℃
원소분석 : C13H14O4S
계산치(%) : C ; 58.63, H ; 5.30
실측치(%) : C ; 58.61, H ; 5.37
[실시예 4]
3-벤조일아크릴산 대신에 1.90g의 3-(4-메틸벤조일)아크릴산을 사용해서 실시예 1의 과정을 수행하여 1.60g의 2-아세틸티오-3-(4-메틸벤조일)프로피온산을 수득한다.
m.p. 81-85℃
원소분석 : C13H14O4S
계산치(%) : C ; 58.63, H ; 5.30
실측치(%) : C ; 58.88, H ; 5.33
[실시예 5]
3-벤조일아크릴산 대신에 2.18g의 3-(4-이소프로필벤조일)아크릴산을 사용해서 실시예 1의 과정을 수행하여 2.29g의 2-아세틸티오-3-(4-이소프로필벤조일)프로피온산을 수득한다.
m.p. 84-86℃
원소분석 : C15H18O5S
계산치(%) : C ; 61.20, H ; 6.16
실측치(%) : C ; 61.09, H ; 6.16
[실시예 6]
3-벤조일아크릴산 대신에 1.92g의 3-(4-히드록시벤조일)아크릴산을 사용해서 실시예 1의 과정을 수행하여 2.11g의 2-아세틸티오-3-(3-히드록시벤조일)프로피온산을 수득한다.
m.p. 147-148℃(분해)
원소분석 : C12H12O4S
계산치(%) : C ; 53.72, H ; 4.51
실측치(%) : C ; 53.46, H ; 4.51
[실시예 7]
3-벤조일아크릴산 대신에 2.06g의 3-(3-메톡시벤조일)아크릴산을 사용해서 실시예 1의 과정을 수행하여 2.62g의 오일상의 2-아세틸티오-3-(3-메톡시벤조일)프로피온산을 수득한다.
NMR(CDCL3),ppm : 2.38(3H,s), 3.58(1H,dd,J=18Hz,5Hz),3.69(1H,dd,J-18Hz,8Hz), 3.85(3Hs), 4.76(1H,dd,J-8Hz,5Hz), 7.14(1H,bd,J=8Hz), 7.38(1H,t,J-8Hz), 7.50(2H,m).
[실시예 8]
(1) 200ml의 디클로로메탄에 5.4g의 아니졸 및 4.98g의 말레산 무수물을 용해시키고 9.95g의 무수염화 알루미늄을 빙냉하에 교반하면서 서서히 가한다. 혼합물을 실온에서 5시간동안 교반하고, 반응 용액을 감압하에 농축시킨다음 10ml의 진한 염산과 150g의 얼음의 혼합물에 붓고 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 물로 세척한 다음 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 용액으로부터 에틸아세테이트를 감압하에 증발시켜 제거하고, 잔류물을 헥산과 디에틸에테르의 혼합물로 재결정해서 3.85g의 3-(4-메톡시벤조일)아크릴산을 수득한다.
m.p. 108-110℃
(2) 3-벤조일아크릴산 대신에 2.06g의 3-(4-메톡시벤조일)아크릴산을 사용해서 실시예 1의 과정을 수행하여 2.12g의 2-아세틸티오-3-(4-메톡시벤조일)프로피온산을 수득한다.
m.p. 122-123.5℃
원소분석 : C13H14O5S
계산치(%) : C ; 55.31, H ; 5.00
실측치(%) : C ; 55.54, H ; 5.08
[실시예 9]
3-벤조일아크릴산 대신에 2.11g의 3-(2-클로로벤조일)아크릴산을 사용해서 실시예 1의 과정을 수행하여 2.46g의 2-아세틸티오-3-(2-클로로벤조일)프로피온산을 수득한다.
m.p. 115-116℃
원소분석 : C12H11CIO4S
계산치(%) : C ; 50.28, H ; 3.84
실측치(%) : C ; 50.21, H ; 3.96
[실시예 10]
(1) o-메틸아세토페논 대신에 7.73g의 m-클로로아세토페논을 사용해서 실시예 2-(1)의 과정을 수행하여 5.17g의 3-(3-클로로벤조일)아크릴산을 수득한다.
m.p. 150-152℃
(2) 3-벤조일아크릴산 대신에 2.11g의 3-(3-클로로벤조일)아크릴산을 사용해서 실시예 1의 과정을 수행하여 2.69g의 2-아세틸티오-3-(3-클로로벤조일)프로피온산을 수득한다.
m.p. 85-86℃
원소분석 : C12H11CIO4S
계산치(%) : C ; 50.28, H ; 3.84
실측치(%) : C ; 50.04, H ; 3.96
[실시예 11]
3-벤조일아크릴산 대신에 2.11g의 3-(4-클로로벤조일)아크릴산을 사용해서 실시예 1의 과정을 수행하여 2.64g의 2-아세틸티오-3-(4-클로로벤조일)프로피온산을 수득한다.
m.p. 68-69℃
원소분석 : C12H11CIO4S
계산치(%) : C ; 50.28, H ; 3.84
실측치(%) : C ; 50.40, H ; 3.91
[실시예 12]
3-벤조일아크릴산 대신에 2.55g의 3-(4-브로모벤조일)아크릴산을 사용해서 실시예 1의 과정을 수행하여 2.55g의 2-아세틸티오-3-(4-브로모벤조일)프로피온산을 수득한다.
m.p. 98-99℃
원소분석 : C12H11BrO4S
계산치(%) : C ; 43.52, H ; 3.35
실측치(%) : C ; 43.70, H ; 3.37
[실시예 13]
(1) 아니졸 대신에 4.80g의 플루오로벤젠을 사용해서 실시예 8-(1)의 과정을 수행하여 4.18g의 3-(4-플루오로벤조일)아크릴산을 수득한다.
m.p. 130-131.5℃
(2) 3-벤조일아크릴산 대신에 1.94g의 3-(4-플루오로벤조일)아크릴산을 사용해서 실시예 1의 과정을 수행하여 2.19g의 2-아세틸티오-3-(4-플루오로벤조일)프로피온산을 수득한다.
m.p. 108-110℃
원소분석 : C12H11FO4S
계산치(%) : C ; 53.33, H ; 4.10
실측치(%) : C ; 53.10, H ; 4.17
[실시예 14]
3-벤조일아크릴산 대신에 2.04g의 3-(2,4-디메틸벤조일)아크릴산을 사용해서 실시예 1의 과정을 수행하여 2.32g의 2-아세틸티오-3-(2,4-디메틸벤조일)프로피온산을 수득한다.
m.p. 101-102℃
원소분석 : C14H16O4S
계산치(%) : C ; 59.98, H ; 5.75
실측치(%) : C ; 59.85, H ; 5.80
[실시예 15]
3-벤조일아크릴산 대신에 2.04g의 3-(3,4-디메틸벤조일)아크릴산을 사용해서 실시예 1의 과정을 수행하여 2.35g의 오일상의 2-아세틸티오-3-(3,4-디메틸벤조일)프로피온산을 수득한다.
NMR(CDCl3), ppm : 2.30(6H, s), 2.36(3H, s), 3.54(1H, dd, J=16Hz, 7Hz), 3.66(1H, dd, J=16Hz, 6Hz), 4.74(1H, dd, J=7Hz, 6Hz), 7.21(1H, d, J=8Hz), 7.66(1H, d, J=8Hz), 7.72(1H, d, J=8Hz), 10.10(1H, bs).
[실시예 16]
(1) 아니졸 대신에 6.90g의 1,2-디메톡시벤젠을 사용해서 실시예 8-(1)의 과정을 수행하여 4.37g의 3-(3,4-디케톡시벤조일)아크릴산을 수득한다.
m.p. 174-175℃
(2) 3-벤조일아크릴산 대신에 2.36g의 3-(3,4-디메톡시벤조일)아크릴산을 사용해서 실시예 1의 과정을 수행하여 2.53g의 2-아세틸티오-3-(3,4-디메톡시벤조일)프로피온산을 수득한다.
m.p. 110-112℃
원소분석 : C14H16O6S
계산치(%) : C ; 53.84, H ; 5.16
실측치(%) : C ; 53.69, H ; 5.09
[실시예 17]
3-벤조일아크릴산 대신에 2.45g의 3-(2,4-디클로로벤조일)아크릴산을 사용해서 실시예 1의 과정을 수행하여 2.70g의 2-아세틸티오-3-(2,4-디클로로벤조일)프로피온산을 수득한다.
m.p. 73-74.5℃
원소분석 : C12H10Cl2O4S
계산치(%) : C ; 44.88, H ; 3.14
실측치(%) : C ; 44.74, H ; 3.14
[실시예 18]
3-벤조일아크릴산 대신에 2.45g의 3-(3,4-디클로로벤조일)아크릴산을 사용해서 실시예 1의 과정을 수행하여 2.63g의 2-아세틸티오-3-(4-디클로로벤조일)프로피온산을 수득한다.
m.p. 102.5-105℃
원소분석 : C12H10Cl2O4S
계산치(%) : C ; 44.88, H ; 3.14
실측치(%) : C ; 45.05, H ; 3.19
[실시예 19]
1.90g의 메틸 3-벤조일아크릴레이트를 30ml의 디에틸에테르에 용해시키고, 거기에 0.8ml의 티오아세트산을 가한다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한다. 반응 용액을 물, 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 물로 차례로 세척한 다음 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 용액으로부터 디에틸에테르를 증발시켜 제거하고, 잔류물을 용리액으로서 헥산과 디에틸에테르의 혼합물을 사용해서 실리카켈 컬럼 크로마토그래피로 정제한 다음 동일한 혼합물로 재결정해서 2.42g의 메틸 2-아세틸티오-3-벤조일프로피오네이트를 수득하다.
m.p. 53.5-54℃
원소분석 : C13H14O4S
계산치(%) : C ; 58.63, H ; 5.30
실측치(%) : C ; 58.88, H ; 5.30
[실시예 20]
메틸 3-벤조일아크릴레이트 대신에 2.04g의 에틸 3-벤조일아크릴레이트를 사용해서 실시예 19의 과정을 수행하여 2.60g의 오일상의 에틸 2-아세틸티오-3-벤조일프로피오네이트를 수득한다.
NMR(CDCl3), ppm : 1.27(3H, t, J=7Hz), 2.38(3H, s), 3.58(1H, dd, J=16Hz,5Hz), 3.74(1H, dd,J=16Hz, 7Hz), 4.23(2H, q, J=7Hz), 4.73(1H, dd, J=7Hz, 5Hz), 7.44-7.64(3H, m), 7.98(2H, d ,J=8Hz).
[실시예 21]
(1) 3.52g의 3-벤조일 아크릴산을 30ml의 디메틸포름아미드에 용해시킨 용액에 8ml의 이소프로필브로마이드, 5.5g의 탄산칼륨 및 촉매량의 요오드화 나트륨을 가한다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음 밤새 방치한다. 이 반응 용액에 물을 가한 다음 디에틸에테르로 추출하고, 디에틸에테르층을 물로 세척한다음 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용액으로부터 디에틸에테르를 증발 제거하고, 잔류물을 용리액으로서 헥산과 디에틸에테르의 혼합물을 사용해서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해서 2.27g의 오일상의 이소프로필 3-벤조일아크릴레이트를 수득한다.
NMR(CDCl3), ppm : 1.34(6H, d, J=6Hz), 5.17(1H, 7중선, J=6Hz), 6.87(1H, d, J=16Hz), 7.46-7.70(3H, m), 7.89(1H, d, J=16Hz), 8.01(2H, d, J=8Hz).
(2) 메틸 3-벤조일아크릴레이트 대신에 2.18g의 이소프로필 3-벤조일아크릴레이트를 사용해서 실시예 19의 과정을 수행하여 2.85g의 오일상의 이소프로필 2-아세틸티오-3-벤조일프로피오네이트를 수득한다.
NMR(CDCl3), ppm : 1.23(3H,d,J=6Hz), 1.31(3H,d,J=6Hz), 2.38(3Hs), 3.54(1H, dd,J=18Hz,4Hz), 3.72(1H, dd, J=18Hz, 7Hz), 4.69(1H, dd, J=7Hz, 4Hz), 5.06(1H, 7중선, J=6Hz), 7.43-7.70(3H, m), 7.98(2H, d, J=8Hz).
[실시예 22]
메틸 3-벤조일아크릴레이트 대신에 2.20g의 에틸 3-(4-히드록시벤조일)아크릴레이트를 사용해서 실시예 19의 과정을 수행하여 2.78g의 오일상의 에틸 2-아세틸티오-3-(4-히드록시벤조일)프로피오네이트를 수득한다.
NMR(CDCl3), ppm : 1.26(3H, t, J=8Hz), 2.37(3H, s), 3.52(1H, dd, J=18Hz, 5Hz), 3.63(1H, dd, J=16Hz, 8Hz), 4.21(2H, q, J=8Hz), 4.70(1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 6.84(2H, d, J=8Hz), 7.80(2H, d, J=8Hz).
[실시예 23]
(1) 4.22g의 3-(4-클로로벤조일)아크릴산을 40ml의 디메틸포름아미드에 용해시킨 용액에 3.68g의 황산디에틸 및 1.36g의 탄산칼륨을 가하고 실온에서 3시간 동안 교반한다. 반응혼합물에 디에틸에테르를 가한다. 혼합물을 물, 탈산수소나트륨 포화수용액 및 물로 차례로 세척한 다음 황산마그네슘으로 건조시킨다. 혼합물로부터 디에틸에테르를 증발 제거하고, 잔류물을 헥산으로 재결정해서 2.68g의 에틸 3-(4-클로로벤조일)아클릴레이트를 수득한다.
m.p. 62.5-63.5℃
(2) 메틸 3-벤조일아크릴레이트 대신에 2.39g의 에틸 3-(4-클로로벤조일)아크릴레이트를 사용해서 실시예 19의 과정을 수행하여 3.05g의 오일상의 에틸 2-아세틸티오-3-(4-클로로벤조일)프로피오네이트를 수득한다.
NMR(CDCl3), ppm : 1.16(3H, t, J=7Hz), 2.38(3H, s), 3.51(1H, dd, J=16Hz, 5Hz), 3.69(1H, dd, J=16Hz, 7Hz), 4.22(2H, q, J=7Hz), 4.71(2H, dd, J=7Hz, 5Hz), 7.45(2H, d, J=8Hz), 7.91(2H, d, J=8Hz).
[실시예 24]
(1) 3-(4-클로로벤조일)아크릴산 대신에 4.08g의 3-(2,4-디메틸벤조일)아크릴산을 사용해서 실시예 23-(1)의 과정을 수행하여 4.00g의 오일상의 에틸 3-(2,4-디메틸벤조일)아크릴레이트를 수득한다.
NMR(CDCl3), ppm : 1.10(3H, t, J=7Hz), 2.36(3H, s), 2.63(3H, s), 4.05(2H, q, J=7Hz), 6.18(1H, d, J=12Hz), 6.89(1H, d, J=12Hz), 7.05(1H, d, J=8Hz), 7.11(1H, s), 7.62(1H, d, J=8Hz).
(2) 메틸 3-벤조일아크릴레이트 대신에 2.32g의 에틸3-(2,4-디메틸 벤조일)아크릴레이트를 사용해서 실시예 19의 과정을 수행하여 2.99g의 오일상의 에틸 2-아세틸티오-3-(2,4-디메틸벤조일)프로피오네이트를 수득한다.
NMR(CDCl3), ppm : 1.27(3H, t, J=7Hz), 2.36(3H, s), 2.38(3H, s), 2.47(1H, dd, J=18Hz, 6Hz), 2.50(3H, s), 2.63(1H, dd, J=18Hz, 8Hz), 4.22(2H, q, J=7Hz), 4.70(1H, dd, J=8Hz, 6Hz), 7.07(1H, s) 7.08(1H, d, J=8Hz), 7.64(1H, d, J=8Hz).
[실시예 25]
티오아세트산 대신에 1.0ml의 티오프로피온산을 사용해서 실시예 1의 과정을 수행하여 2.10g의 3-벤조일-2-프로피오닐티오프로피온산을 수득한다.
m.p. 110-112℃
원소분석 : C13H14O4S
계산치(%) : C ; 58.63, H ; 5.30
실측치(%) : C ; 58.52, H ; 5.26
[실시예 26]
티오아세트산 대신에 1.65g의 티오벤조산을 사용해서 실시예 1의 과정을 수행하여 1.98g의 3-벤조일-2-벤조일티오프로피온산을 수득한다.
m.p. 142.5-144℃
원소분석 : C12H14O4S
계산치(%) : C ; 64.95, H ; 4.49
실측치(%) : C ; 65.17, H ; 4.57
Claims (9)
- 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 유기 용매내에서 일반식 HSZ(식중, Z는 하기에 정의하는 바와 같다)의 티오카르복실산과 반응시킴을 특징으로하는 하기 일반식(Ⅰ)의 3-벤조일-2-메르캅토프로피온산 유도체의 제조방법.
(상기 식중, X는 수소원자, 할로겐원자, 히드록시기, 저급알킬기 또는 저급 알콕시기를 나타내고, Y는 수소원자, 할로겐원자, 저급알킬기 또는 저급 알콕시기를 나타내고, Z는 아실기를 나타내고 R은 수소원자 또는 저급알킬기를 나타낸다.) - 제 1 항에 있어서, X 및 Y에 있어서의 할로겐원자가 불소, 염소 또는 브롬 원자염을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, X 및 Y에 있어서의 저급 알킬기가 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필기임을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, X 및 Y에 있어서의 저급 알콕시기가 메톡시 또는 에톡시 기임을 특징으로하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, Z에 있어서의 아실기가 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 벤조일 또는 톨루오일기임을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, R에 있어서의 저급 알킬기가 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필기임을 특징으로하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 일반식(Ⅱ)의 화합물과 티오아세트산과의 반응을 -20∼50℃ 온도에서 0.5∼24시간 동안 수행함을 특징으로하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 일반식(Ⅱ) 화합물의 몰당 티오아세트산을 1-2몰 사용함을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 유기 용매가 메탄올, 에탄올 t-부탄올, 헥산, 벤젠, 톨루엔, 디에틸에테르, 디메톡시에틴, 디옥산, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 이황화탄소, 아세톤, 에틸아세테이트, 디메틸포름아미드, 헥사메틸포스포릭트리아미드 또는 디메틸술폭시드임을 특징으로 하는 방법.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019840007085A KR910003339B1 (ko) | 1984-11-12 | 1984-11-12 | 3-벤조일-2-메르캅토프로피온산 유도체의 제조방법 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019840007085A KR910003339B1 (ko) | 1984-11-12 | 1984-11-12 | 3-벤조일-2-메르캅토프로피온산 유도체의 제조방법 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR860004020A KR860004020A (ko) | 1986-06-16 |
| KR910003339B1 true KR910003339B1 (ko) | 1991-05-27 |
Family
ID=19236161
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1019840007085A KR910003339B1 (ko) | 1984-11-12 | 1984-11-12 | 3-벤조일-2-메르캅토프로피온산 유도체의 제조방법 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR910003339B1 (ko) |
-
1984
- 1984-11-12 KR KR1019840007085A patent/KR910003339B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR860004020A (ko) | 1986-06-16 |
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