NO750175L - - Google Patents

Info

Publication number
NO750175L
NO750175L NO750175A NO750175A NO750175L NO 750175 L NO750175 L NO 750175L NO 750175 A NO750175 A NO 750175A NO 750175 A NO750175 A NO 750175A NO 750175 L NO750175 L NO 750175L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
acetic acid
acid
methyl
indanyl7
Prior art date
Application number
NO750175A
Other languages
English (en)
Inventor
J-M Teulon
Original Assignee
Hexachimie
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB5726/74A external-priority patent/GB1492175A/en
Application filed by Hexachimie filed Critical Hexachimie
Publication of NO750175L publication Critical patent/NO750175L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/194—Radicals derived from thio- or thiono carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/26—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton
    • C07C17/32—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by introduction of halogenated alkyl groups into ring compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/34—Monohydroxylic alcohols containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
    • C07C33/50—Halogenated unsaturated alcohols containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/782—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring polycyclic
    • C07C49/792—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring polycyclic containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Fremgangsmåt©for fremstilling av indan-derivater.
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye indan-derivater, med særlig anvendelse som medi-kamenter.
Oppfinnelsen angår mer spesielt en fremgangsmåte for fremstilling av indan-derivater med formel:
hvor i
X betegner et hydrogenatom eller et halogenatom,
R^og Hg, som kan være like eller forskjellige, betegner en lavere alkylgruppe (C^-C,,) eller en sykloalkylgruppe (C^-C^), idet minst en av..gruppene og Rg kan være ot hydrogenatom,
betegner et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe (C^-C^),
Y betegner et radikal -CHgOH eller radikalet -COOR^ hvor R^ betegner et hydrogenatom, gruppen M l/v hvor M betegner et metall og v er metallets valens, eller gruppen
hvor n betegner et helt tall fra 1 til 5»og R^og R^, like eller forskjellige, betegner et hydrogenatom, en lavalkylgruppe (C^-C^), en sykloalkylgruppe (C^-C^), en arylgruppe eller en aralkylgruppe, og hvor R[-og R^tilsammen og sammen med nitrogenatomet som de er bundet til kan danne en N-heterosyklisk gruppe med 5 eller 7 ring-ledd som eventuelt kan inneholde et andre heteroatom og eventuelt være substituert,
og hvor fremgangsmåten for fremstilling av disse forbindelser består i at man0
a) omsetter et indan med formel:
hvor R^, Rg og X har samme betydning som ovenfor,
med et etyloksalyl-halogenid med formel CgHj. Z CO C00 hvor Z betegner et halogenatom, fortrinnsvis klor, hvorpå man ved alkalisk eller sur hydrolyse omdanner den fremstilte keto-ester til en keto-syre med formel:
hvilken forbindelse med formel VI:
b) gjennomgår en ttolff-Kishner-reduksjon for fremstilling av et produkt med formel (i) hvor Y = COOR^og R^og R. er
hydrogenatomer, eller
c) omsetter produktet med formel (Vi) med en organomagnesium-forhindelse med formel R^MgZ, hvor Z betegner et halogenatom, fulgt av en dehydratisering og en hydrogenering for fremstilling av et produkt med formel (i) hvor Y = -COOR^og R ss alkyl (C^-C,.)
og Rj^ betegner et hydrogenatom,
d) deretter eventuelt reduserer syi^en fremstilt under b) eller c) med et reduksjonsmiddel i et organisk oppløaningsmiddel,
eller reduserer alkyl-esteren av denne syre fremstilt på kjent måte
ved forestring og hvor alkylradikalet har 1 til 4 c-atomer, for fremstilling av en alkohol med formel (i) hvor Y = CHgOH.
Trinn b) kan gjennomføres ved å behandle ketonet med formel (Vi) med hydrazin i en oppløsning av natrium- eller kaliumhydroksyd.
I trinn d) kan man som reduksjonsmiddel anvende alu-miniumhydrid eller litiumhydrid og som organisk oppløsningsmiddel
eter eller tetrahydrofuran.
I henhold til oppfinnelsen mener man med betegnelsen laver©alkylgruppe en hydrokarbonkjede som omfatter 1 til 5 c-atomer, lineær eller forgrenet. Sykloalkylgrupper omfatter 3 til 7 c-atomer, f.eks. syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl, eller sykloheptyl, hvor sykloheksyl er den foretrukne sykloalkylgruppe.
De foretrukne M-gruppen er et metall fra gruppe I, II eller III i periodesystemet, særlig natrium, kalium, kalsium eller aluminium.
Blant N-heterosykliske grupper som er aktuelle nevnes særlig: - pyrrolidino, morfolino, tiomorfolino, 3f5-dimetyl-morfolino, piperidino, k • -metylpiperidino, piperazino, 4-(|3-hydrok-syetyl)-piperazino, 4-p-klorfenylpiperazino, azeplno,
- eryl,
- aralkyl, G-fenetyl, {3-fenetyl, benzyl.
Oppfinnelsen angår også fremstilling av addisjonssalter av forbindelser med formel (i), på forøvrig,,kjent måte, når Y = COOR^, d.v.s. addisjonssalter med aminer når R^= H og syreaddisjons-salter eller kvaternære ammoniumsalter når R^er lik -(CHg^ - NR^L^.
Syreaddisjonssaltene når R^= (CH,,)n - W R^R^ fremstilles ved omsetning med en mineralsk eller organisk syre på for-øvrg kjent måte.
Blant de syrer som kon brukes for dette formål nevnes særlig saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, oksalsyre, ravsyre, metan-sulfonsyre, sykloheksylsulfaminsyre, maursyre, asparaginsyre, glu-taminsyre, N-acetylasparaginsyre, N-acetylglutaminsyre, askorbinsyre, maleinsyre, eplesyre, fumarsyre, melkesyre, benzosyre, kanelsyre, p-1 oluensulfonsyre.
Den generelle fremgangsmåten ovenfor for fremstilling av derivater med formel (i) er den metode som tilveiebringes i henhold til oppfinnelsen.
Imidlertid kan forbindelser med formel (i) også fremstilles på forskjellige andre analoge måter ved anvendelse av kjente prinsipper som gir produkter av samme klasse, idet man hovedsakelig som utgangsstoff anvender et indan med formels
hvor R^tRg og X har ovenstående betydninger.
Oppfinnelsen angår videre en fremgangsmåte e) for fremstilling av produkter med formel (i) hvor Y er lik -CGOR^ og R^
betegner
karakterisert vedat man omdanner en syre med formel (i), fremstilt ved on fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen, og dens halogenid, og hvor man omsetter halogenidet med en amino-alkohol med formel:
hvor n, Rj. og R^ har de tidligere angitte betydninger.
I henhold til en variant f) foreslås det ifølge oppfinnelsen likeledes en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser
med formel (i) hvor Y er COOR^og R. betegner
som karakteriseres ved at man saltdanner en syre med formel (i) fremstilt i henhold til oppfinnelsen og at det fremstilte saltet omsettes med et halogenid med formel: hvor Z betegner et halogenatom og n, R,, og R^har samme betydning som tidligere angitt. Trinn a), b), c) i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen belyses av nedenstående skjema, trinn e) og f) i det følgende skjema II.
Trinn a) gjennomføros med fordel ved innvirkning av etyloksalylklorid på et utgangsstoff med formel (il), i et oppløs-ningsmiddel som etylenklorid og fortrinnsvis med en Lerøis-syre som
Trinn c) utføres på kjent måte med en Grignard-reagens 1 eter, for .fremstilling av produkt (Vil), som deretter dehydrati-seres med en sterk syre som svovelsyre for fremstilling av et produkt med formel (Vill) som hydrogeneres ved hjelp av f.eks. en Ranye-nikkel-katalysator.
De nye forbindelser som kan fremstilles i henhold til oppfinnelsens fremgangsmåte har farmakologisk interessante virkninger og kan brukes som terapeutiske midler, særlig som analgetika og anti-inflammatoriske legemidler. Særlig kan forbindelser i henhold til oppfinnelsen f.eks. brukes som revmatisme-dempende anti-inflamma-toriske midler.
Man kan således fremstille terapeutiske forbindelser som er nyttige særlig for behandling av revmatiske betennelser og smerter ved å blande en effektiv mengde av minst en forbindelse med formel (i) eller et av de ugiftige addisjonssalter med et fysiolo-gisk blandemedium.
Produkter med formel (i) kan administreres til mennes-ker som kapsler inneholdende 50 til 250 mg aktivt stoff i en dose på 2 til 6 kapsler pr. dag, som suppositorier inneholdende 100 til 500 mg aktivt stoff i daglige doser på 2 til 5 suppositorier pr. dag, som drikkbare suspensjoner inneholdende 25 mg aktivt stoff pr. 5 cm i en daglig dose på 10 til ho cm , og som injiserbare oppløsninger inneholdende 50 mg aktivt stoff pr. 2 ml oppløsning, i daglige doser på to til fire injeksjoner.
Produkter med formel (i) har en DL^q hos rotte på ca. 250 mg/kg oralt, har liten svulstdannende virkning og har et bedre forhold mellom aktivitet og toksisitet enn kjente stoffer med lik-nende farmakologiske egenskaper.
Oppfinnelsen illusteres i det følgende av ikke begren-sende synteseeksempler.
Eksempel 1.
3- dimety^- 5»indanyl7- etylglyoksalat.
Formel V Ri = R2CH3X H
En oppløsning av 78 g 1,3-dim«tyli»clan og 83,5 g etyloksalylklorid i 300 ml metylenklorid settes i løpet av 1 time til en omrørt suspensjon av 125 g aluminiumklorid i 300 ml metylenklorid under kjøling slik at blandingstemperaturen holder seg under 5°. Blandingen røres deretter i 2 timer ved romtemperatur og helles ut på 2 kg is samt surgjøres til pH 3 med saltsyre. Metylenklorid-fasen skilles fra og moderluten ekstraheres med metylenklorid. Metylenkloridfasene slås sammen, vaskes med mettet natriumklorid-oppløsning og tørkes over natriumsulfat. Etter inndamping av opp-løsningsmidlet har man 119 g/l,3-dimetyl-5-indanyl7©tylglyoksalat som en olje som brukes rå for neste trinn.
Eksempel 2.
/ Tl. 3- dimety& »5- indanyl27- glyoksyl8yre.
Formel VI ^ = R2m CH^X = H
En oppløsning av 119 g /X1! 3-<iin»©tyl)-5indanyl7-©tyl-glyoksylat i 600 ml etanol behandles med en oppløsning av 20,5 g natronlut i 600 ml vann og oppvarmes ved tilbakeløp i 2 timer. Blandingen avkjøles deretter, fortynnes med 300 ral vann og surgjøres ved 0°C med 10$-ig saltsyre. Blandingen ekstraheres med kloroform og vaskes med mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Etter destillasjon i vakuum av det dannede residuum isoleres 77 g /X^-t 3*»<iimetyl )-5-indanyl7-glyoksylsyre.
K.p.. _ mm TT_ ss 170^C.
1,5 mm Hg
Eksempel 3.
£\ l,3-diaretyl)-5-indanyl7-eddiksyre.
Formel I Rl~R2= CH3R3= RkX~H
En blanding av 12 g 3-dimetyl)-5-indanyl7-glyoksyl-syre og 25 ml hydrazinhydrat oppvarmes ved tilbakeløp i 30 minutter. Blandingen avkjøles til 70°C og man tilsetter i små porsjoner 15 g kaliumhydroksyd i pastillf oria. Etter tilsetningen oppvarmes blandingen \\ time ved tilbakeløpskoking hvoretter overskuddet av hydrazinhydrat inndampes i vai-aura. Oppløsningen avkjøles og surgjøres ved 0°C med 10$-ig saltsyre. Fellingen frafiltreres, vaskes med vann og tørkes. Etter omkrystallisasjon fra toluen får man 7,7g /T1» 3-<iiia©tyl)-5-iiidanyl7-eddiksyre som hvite krystaller, sm.p. 116-117°C.
t Eksempel 4. ^T6-kl°r-l» 3-dimetyl)-5-indanyl7-etylglyoksalat
Formel V BJ3H 2 = CH^X s Cl
På samme måten som i eksempel 1 men med 50 g 1,3-dimetyl-6-klor-indan og k3 g etyloksalylklorid får man 80 g klor-1,3-dimetyl)-5-indanyl7-©tylglyoksalat som en olje, og denne brukes videre uten rensing.
Eksempel 5.
^X^-klor-l,3-dimetyl)-5-indanyl7-glyoksylsyre
Formel VI R±a R2 = CH^X = Cl
På samme måten som i eksempel 2 men ut fra 80 g /\ 6-klor-1,3-dimetyl)-5-indanyl7-©tylglyoksylat får man 6l g /X6-klor-1,3-diraetyl)-5-indanyl7-glyoksylsyre som lysegule krystaller.
Sm.p. 170 - 173°C.
Eksempel 6.
/X^-klor-l,3-dimetyl)-5-indanyl7-eddiksyre
Formel I a Rg a CH^X Cl
R3Rkm H
På samme måten som i eksempel 3 men ut fra 20 g syre ^j6-klor-l,3-dimetyl)-5-indanyl7-glyoksylsyre får man etter omkrystal-liasring fra toluen 10,5 g ^T6-klor-lf3-dimetyl)-5-indanyl7-eddiksyre som hvite krystaller,sm.p. 158-l60°C.
Eksempel 7.
X2sopropyl-2)indanyl-57-glyoksalat-etyl.
På samme måten som i eksempel 1, men med 43 g 2-iso-propyl-indan og 42,2 g etyloksalylklorid får man 69 g/^X2-isopro» pyl)5-indanyl7-©tylglyoksalat som en olje som brukes videre i rå tilstand.
Eksempel 8.
^X2-isopropyl)-5-indanyl7-2-glyoksylsyre
På samme måten som i eksempel 2, men ut fra 69 g /T2-isopropyl)-5-indanyl7-etylglyoksalat får man 58 g /X2-isopropyl)-5-indanyl7-2-glyoksylsyre som gule krystaller, omkrystallisert fra en blanding av heksan - sykloheksan 50/50, sm.p. 55-60°C.
Eksempel 9.
/X2-isopropyl)-5-indanyl7-eddiksyre
På samme måten som i eksempel 3, men ut fra 20 g isopropyl)-5-indanyl7-glyoksylsyre får man etter omkrystallisering fra heksan 11 g /t2-isopropyl)-5-indanyl7-e<idiksyre som hvite krystaller. Sm.p. 80-8l°C.
Eksempel 10.
/X1-sykloheksyl)-5-indanyl7-etylglyoksalat
På samme måten som i eksempel 1, men ut fra 70 g 1-sykloheksyl-indan og 54,6 g etyloksalylklorid får man 110 g ^X1-sykloheksyl)-5-indanyl7-©tylglyoksalat som en olje som brukes videre i rå tilstand.
Eksempel 11.
/X1-sykloheksyl)-5-indanyl7-glyoksylsyre
På samme måten som i eksempel 2, men ut fra 110 g /Xl-sykloheksyl)-5-indanyl7-etylglyoksalat får 90 g /Xi-sykiokeksylJ-S-indanyl7-glyoksylsyre i form av en olje som brukes videre i rå tilstand.
Eksempel 12.
/Xl"*sykloheksyl)-5-indanyl7-oddiksyre.
Som beskrevet i eksempel 3, men ut fra 30 g /Xl-sykio-heksyl)-5-indanyl7-glyoksylsyre får man etter omkrystallisering fra pentan 15»9 g /Tl-sykloheksyl)-5-indanyl£-eddiksyre i form av hvite krystaller, sm.p. 75-78°C.
Eksempel 13»
2-hydroksy-2-metyl^X1» 3-dimetyl)-5-indanyl7-eddiksyre.
Man fremstiller en Grignard-reagens ut fra 34,2 g magnesium i 75 ml eter og 105 tal metyljodid i 200 ml eter tilsettes dråpevis til en avkjølt oppløsning på isbad Inneholdende 65*5g ^Tl»3-dimetyl)-5-indanyl7-glyoksylsyre i 900 ml eter. Tilsetningen tar 1 time. Reaksjonsblandingen røres deretter ved romtemperatur i 2 timer og helles opp i 2 kg is og surgjøres med 10$-ig saltsyre. Man ekstraherer med etylacetat som vaskes med vann og tørkes. Etter'inndampning av oppløsningsmidlet får man 53 g 2-hydroksy-2-metyl/Xl,3-dimetyl)-5-indanyl7-eddiksyre som brukes i rå tilstand,til følgende reaksjoner.
Eksempel 14.
2-metylen/X11 3-dimetyl) -5-indanyl7- eddiksyre.
En oppløsning av 48 g 2-hydroksy-2-metyl^X1»3-dimetyl)-5-indanyl7-eddiksyre i 2,1 1 dioksan og 105 ml konsentrert svovelsyre kokes ved tilbakeløp i 2 timer og avkjøles hvoretter blandingen helles opp i 2 kg is og ekstraheres med kloroform.
Ekstraktene vaskes med vann og tørkes over natriumsulfat. Etter inndampning av oppløsningsmidlet får man 42 g 2-metylen-^X1»3-dimetyl)-5-indanyl7-eddiksyre i form av lyse beige fargede krystaller.
Sm.p. 66- 69°C etter omkrystallisering fra pentan. Eksempel 15.
2-metyl-/Xl,3-dimetyl)-5-indanyl7-eddiksyre-natriumsalt.
35»5g 2-metylen-/Xl,3-dlmetyl)-5-indanyl7-eddiksyre.
i 350 ml metanol hydrogeneres i nærvær av 10 g Taney-nikkel ved 80°C under 40 kg's trykk, i 7 timer. Etter avkjøling, filtrering og inndamping av filtratet har man en tykk hvit olje som ikke krystalliserer, 21,4 g av denne oljen behandles med en oppløsning, av 20 ml natriumetylat fremstilt av 2 g natrium oppløst i 20 ml etanol.
Etter inndamping av oppløsningsmidlet opptas reeiau©tav eter og
man får 16 g 2-metyl-,/X1» 3-<iim©tyl)-5-indanyl7-©ddiksyre-natrlumsalt i form av et hvitt vannoppløselig pulver.
Analyse: potenslometrisk dose (perklorysre)
PM funnets 239,6 PM beregnet: 240.
Eksempel 16.
2-hydroksy-2-metyl-/X2-isopropyl)-5-indanyl7 -eddiksyre
På samme måten som i eksempel 13»men ut fra 44 g /X2-isopropyl)-5-indanyl7-glyoksylsyre får man etter krystallisasjon fra isopropanol 39 g 2-hydroksy-2-meiyl-/X2-isopropyl)-5-inda-nyl7-eddiksyre i form av hvite krystaller, sm.p. 140-143°C. Eksempel 17.
2-metylen-^X2-isopropyl)-5-indanyl7-eddiksyre.
Som beskrevet i eksempel 14, men ut fra 21,8 g 2-hydrok-sy-2-metyl-/X2-isopropyl)-5-indanyl7-eddiksyre får man 19 g 2-metylen/X2-isopropyl)-5-indanyl7-eddiksyre i form av lys beige fargete krystaller, sm,p. 145-148°C,
Eksempel 18,
2-metyl^X2-isopropyl)-5-indanyl7-eddiksyre.
En oppløsning av 19 g 2-metylen-/X2-isopropyl)-5-indanyl7-eddiksyre i 250 ml dioksan inneholdende 1,5 g Pd/C 5$ hydrogeneres under et trykk på 50 kg i 4 timer. Katalysatoren frafiltreres og filtratet inndampes i vakuum. Man får etter krystallisasjon fra pentan 15 g 2-metyl-^X2-i8opropyl)-5-indanyl7-eddiksyre i form av hvite krystaller, sm.p. 8l-83°C.
Eksempel 19.
/X2-isopropyl)-5-indanyl7-©ddiksyreklorid.
En oppløsning av 9 g /X2-isopropyl)-5-indanyl7-©ddik-syre og 6 g tionylklorid i 50 ml benzen oppvarmes til 80°C i 2 timer. Oppløaningsmidlet og tionylklorid-overskuddet avdampes i vakuum. Oljen brukes i rå tilstand til de følgende prosess-trinn. Eksempel 20.
Etylmorfolinester-hydrokloridet av /X2-isopropyl)-5-indanyl7-©ddik-syre.
Til en oppløsning av /X2-isopropyl)-5-indanyl7-©ddik-syreklorid fremstilt av 9g syre i 100 ml eter settes ved 0°C dråpe for dråpe 6 g morfolin-etanol. Blandingen røres i 1 time ved romtemperatur og røres med 100 ml vann inneholdende 5$ saltsyre. Vann-fasen skilles fra, innstilles alkalisk ved 0°C med en natronlutopp-løsning 5$ og man ekstraherer de organiske produkter med eter. Eter-ekstraktet vaskes med vann og tørkes over natriumkarbonat. Etter av-damping av eteren får man 7 g /{2-isopropyl)-5-indanyl7-eddiksyre-etylmorfolin-ester. Ved tilsetning av eterisk saltsyre og omkrystallisering fra aceton får man 7 g hydroklorid i form av hvite krystaller. Sm.p. 153-156°C.
Eksempel 21.
2-metyl-^X2-is°Pr°Py1)-5-indanyl7-©ddiksyreklorid.
På samme måten som i eksempel 19 fremstilles 2-metyl-/X2-is°Pr°Pyl)-5-indanyl7-eddiksyre-klorid ut fra IO g syre. Eksempel 22.
Etylmorfolinester av 2-metyl-^X2-isopropyl)-5-indanyl7-©ddiksyre.
Som beskrevet i eksempel 20, men ut fra syrekloridet av 2-metyl-/T2-isopropyl)-5-»indanyl7-eddiksyre, fremstilt ut fra 10 g syre, får man 7 g etylmorfolinester av 2-metyl-/T2-isopropyl)-5-indanyl7-eddiksyre. Man får etter tilsetning av 2,55 g oksalsyre i aceton og omkrystallisasjon i aceton, 7 >3 g oksalat som hvite krystaller. Sm.p. 135-l40°C.
Eksempel 23.
/X2-sykloheksyl)-5-indanyl7-etylgly-oksalat.
En oppløsning av 110,3 g 2-sykloneksylidan og 68 g etyloksalylklorid i 400 ml metylenklorid røres i 1 time sammen med en suspensjon av 128,g aluminiumklorid i 400 ml metylenklorid under kjøling, slik at temperaturen ikke overstiger 5°C i reaksjonsblandingen. Blandingen røres deretter 2 timer ved romtemperatur og helles opp i 2 kg is, hvorpå man surgjør til pH 3 med saltsyre. Metylen-kloridfasen skilles fra og modorluten ekstraheres med metylenklorid. Metylenkloridfasene slås sammen, vaskes med natriumklorid-raettet vann og tørkes over natriumsulfat.
Etter inndamping av oppløsningsmidlet får man 156,3 g /T2-syklohsksyl)-5-indan7-etylglyoksalat som brukes i rå tilstand til følgende trinn.
Eksempel 24.
/T2-sykloheksyl)-5-indanyl7-glyoksylsyre.
En oppløsning av 156,3 g /X2-sykloheksyl)-5-indanyl7-etylglyoksalat i 700 ml etanol behandles med en oppløsning av 30 g natrlumhydroksyd i 700 ml vann og oppvarmes under tilbakeløp i 2 timer. Blandingen blir deretter avkjølt, fortynnet med 350 ml vann og surgjort ved 0°C med lO^-ig saltsyre. Blandingen ekstraheres med eter som vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Man får etter vasking med blanding av péntan-petroleter, 136 g /T2-sykloheksyl)-5-indanyl7-glyoksylsyre i form av lysegule krystaller, sm.p. 117-121°C.
Eksempel 25.
^T2-sykloheksyl)-5-indanyl7-eddiksyre.
En blanding av 40 g /X2-sykloheksyl)-5-indanyl7-glyoksylsyre og 100 ml hydrazinhydrat kokes ved tilbakeløp i 45 minutter. Blandingen avkjøles til 70°C og man tilsetter i små porsjoner 50 g kaliumhydroksyd-pastiller. Etter avsluttet tilsetning oppvarmes blandingen i 1$ time ved tilbakeløp hvorpå man avdamper hydrazinhydrat-overskuddet i vakuum, oppløsningen avkjøles, fortynnes med destillert vann og do nøytrale produkter ekstraheres med kloroform.
Moderluten surgjøres ved 0°C med 10$-ig saltsyre og syren ekstraheres med eter som vaskes med vann, tørkes og inndampes. Etter krystallisasjon fra en blanding av sykloheksan-heksan 50/50 får man 29 g /j2-sykloheksyl)-5-i:ndanyl7-©ddiksyre i form av hvite krystaller. Sm.p. 126-132°C.
Eksempel 26.
/X2-metyl)-5-indanyl7-etylglyoksalat.
På samme måten som i eksempel 23, men ut fra 66 g 2-metylindan og 78,5 g etyloksalylklorid får man 110 g /X2-mety!l=)-5-indanyl7-©tylglyoksalat i form av en olje som brukes videre i rå tilstand.
Eksempel 27.
/j2-metyl)-5-indanyl7-glyoksylsyre.
På samme måten som i eksempel 24, men ut fra 110g ^X2-metyl)-5-indanyl7-etylglyoksalat får man 98g /X2-metyl)-5-inda-ny l7-glyoksyl syre som brukes i rå tilstand til de videre reaksjoner. Eksempel 28.
/X2-metyl)-5-indanyl7-eddiksyre.
På samme måten som beskrevet i eksempel 25, men ut fra 40 g ^X2-metyl)-5-indanyl7-glyoksylsyre får man etter omkrystallisasjon fra pentan 26 g /X2-metyl)-5-indanyl7-eddiksyre i form av krystaller, sm.p. 57-58°C.
Eksempel 29.
^X2,2-dimetyl)-5-indanyl7-etylglyoksalat.
k På samme måte som beskrevet i eksempel 23»men ut fra 68 g 2,2-dimetylindan og 73,5 g etyloksalylklorid får man 110 g /X2,2dimetyl)-5-indanyl7-etylglyoksalat i form av en olje som brukes videre i rå tilstand.
Eksempel 30.
/\ Zt2-dimetyl)-5-indanyl7-glyoksylsyre.
Som i eksempel 24, men ut fra 110 g /X2,2-diaretyl)-5-indanyl7-©tylglyoksalat får man 92 g /X2,2-dimetyl)-5-indanyl7-glyokeylsyre som brukes i rå tilstand til de følgende fremstillinger. Eksempel 31.
£{ 2,2-dimetyl)-5-indanyl7-eddiksyre.
På samme måten som i eksempel 25, men ut fra 35 g /\ 2t2-dimetyl)-5-indanyl7-glyoksylsyre får man etter omkrystalli-sa sjon fra pentan 24,7 g ^X2»2-dimetyl)-5-indanyl7-eddiksyre i form av hvite krystaller, sm.p.^40°C.
Eksempel 32.
2-hydroksy-2-metyl/X2-sykloheksyl)-5-indanyl7-eddiksyre.
Man fremstiller en Grignard-reagens ut fra 42,3 g magnesium og 135 ml metyljodid i 850 ml vannfri eter, og denne settes dråpevis til en avkjølt oppløsning av 100 g /X2-sykloheksyl)-5-indanyl7-glyoksylsyre i 850 ml vannfri©ter. Tilsetningen varer 1 time. Reaksjonsblandingen blir deretter omrørt ved romtemperatur i 2 timer og helles opp i is som surgjøres med 10$-ig saltsyre. Man ekstraherer med etylacetat, vasker med vann og tørker. Etter av-damping av oppløsningsmidlet og vasking av de fremstilte krystaller med petroleter får man 80,2 g 2-hydroksy-2-metyl-/X2-sykloheksyl)-5-indanyl7-eddiksyre i form av hvite krystaller, sm.p. l42-l44°C. Eksempel 33.
2-metylen-/X2-sykloheksyl)-5-indanyl7-eddiksyre.
En oppløsning av 80,2 g 2-hydroksy-2-metyl-/X2-sykloheksyl )-5-indanyl7-eddiksyre i 1,950 1 dioksan og 106 ml konsen trert svovelsyre kokes ved tilbakeløp i 2 timer og avkjøles samt helles opp i 2 kg is* Fellingen vaskes med vann og tørkes. Man får 72 g 2-metylen-/t2»sykloheksyl)-5-indanyl7-©ddiksyre som lysebrune*klare krystaller. Sm.p. 179-182°C.
Eksempel 34.
2-metyl-^T2-sykloheksyl)-5-indanyl7-eddiksyre.
72 g 2-metylen-/X2-sykloheksyl)-5-indanyl7-eddiksyre oppløst i 600 ml dioksan hydrogeneres i nærvær av 10 g Raney-nikkel ved 80°C under 50"kg<*>s trykk i 7 timer. Etter avkjøling, filtrering og inndamping av filtratet omkrystalliseres krystallene i en blanding av toluen og petroleter 10/90, og man får 48 g 2-metyl-/X2-sykloheksyl)-5-indanyl7-eddiksyre i form av hvite krystaller, sm.p. 119-121°C.
Eksempel 35.
2-hydroksy-2-metyl-/X2-metyl)-5-lndanyl7-eddiksyre.
Som i eksempel 32 men ut fra 63 g /X2-metyl)-5-inda-nyl7-glyoksylsyre får man 48 g 2-hydroksy-2-metyl-^X2- metyl)-5-indanyl7-eddiksyre i form av hvite krystaller. Sm.p. 97-100°C. Eksempel 36.
2-metylen-^X2-metyl)-5-indanyl7-eddiksyre.
På samme måten som i eksempel 33, men ut fra 33 g 2-hydroksy-2-^X2-metyl)-5-indanyl7-eddiksyre får man 29 g 2-metylen/X2-metyl)-5-indanyl7-eddiksyre i form av lysebrune klare krystaller. Sm.p. 119°C.
Eksempel 37.
Natriumsalt av 2-metyl-/X2-metyl)-5-indanyl7-eddiksyre.
29 g 2-metylen-/X2-metyl)-5-indanyl7-eddiksyre oppløst i 200 ml metanol hydrogeneres i nærvær av 10 g Raney-nikkel ved 80°C under 50 kg's trykk, i 7 timer. Etter avkjøling, filtrering og inn damping av filtratet får man en olje som ikke krystalliserer. l4,6g av denne oljen behandles med en oppløsning av 20 ml natriumetylat fremstilt av. 1,65 g natrium oppløst i 20 ml etanol. Etter inndamping av oppløsningsmidlet oppløses inndampingsresten i eter og man får 13 g natriumsalt av 2-metyl-/{2-metyl)-5-indanyl7-eddiksyre i form av et hvitt pulver som er oppløselig i vann. Sm.p. 127-130°C.
Eksempel 38.
2-hydroksy-2-metyl-/'{2,2-diiaetyl) -5-indany l7-eddiksyre.
På samme måten som i eksempel 32, men ut fra 62 g /T2,2-dimetyl)-5-indanyl7-glyoksylsyre får man 37»3g 2-hydroksy«2-metyl/T2»2-dimetyl)-5-indanyl7-©ddiksyre i form av hvite krystaller. Sm.p. 99-103°C.
Eksempel 39.
2-metylen-/X2,2-dimetyl)-5-indanyl7-©ddiksyre.
Som i eksempel 33 men ut fra 37» 3 g 2-hydroksy-2-metyl-/X2,2-dimetyl)-5-indanyl7-oddiksyre får man 30,7 g 2-metylen-/X2,2-dimetyl)-5-indanyl7-eddiksyre i form lysebrune klare krystaller, sm.p. 115°C.
Eksempel 40.
2-metyl-^X2»2-ditnetyl)-5-indanyl7-eddiksyre.
Som i eksempel 3k men ut fra 30,7g 2-metylen-/X2,2-dimetyl)-5-indanyl7-eddiksyre får man etter omkrystallisering fra pentan 22,5 g 2-metyl-^X2»2-dimetyl)-5-indanyl7-eddiksyre i form av hvite krystaller, sm.p. 64-65°C.
Eksempel 41. 2-hydroksy-2-etyl-/X2-isopropyl)-5-indanyl7-eddiksyre.
På samme måten som i eksempel 32 men ut fra 64,5 g /X2-isopropyl)-5-indanyl7-glyoksylsyre (beskrevet tidligere) og 207 g etylbromid får man 70,9 g 2-hydroksy-2-etyl-/X2-isopropyl)-5-indanyl7-eddiksyre i form av hvite krystaller. Smp. 113-ll6°C.
Eksempel 42.
2-etylen-/X2-isopropyl)-5-indanyl7-©ddiksyre.
På samme måten som i eksempel 33 men ut fra 70,9 g 2-hydroksy-2-/X2»isopropyl)-5-indanyl7-©ddiksyre får man 60,7g 2-etylen-/X2-isopropyl)-5-±ndanyl7-eddiksyre i form av lysebrune klare krystaller, sm.p. 118-123°C.
Eksempel 43.
2-etyl-/X2-isopropyl)-5-indanyl7-eddlksyre.
På samme måten som i eksempel 34 nen ut fra 60,7 g 2-etylen-/X2.-isoProPyl)-5-indanyl7-©ddiksyre får man etter omkrystallisering fra pentan 40 g 2-etyl-^"[2-isopropyl)-5-indany 1-eddiksyre i form av avite krystaller. Sm.p. 78-80°C. Eksempel 44.
^X2-etyl)-5-indanyl7-etylglyoksalat.
På samme måten som i eksempel 23 men ut fra 77 g 2-etylindan og 83 g etyloksalyl-klorid får man 116,3 g /X2-e*yi)<r->5-indanyl7-etylglyoksalat i form av en olje som brukes videre i rå tilstand.
Eksempel 45.
/X2~e*yl)-5-indan<yl>7-<g>lyoksylsyre.
På samme måten som i eksempel 24 men ut fra 116,3 g /X2-etyl)-5-indanyl7-etylglyoksalat får man 93»6 g /X2-etyl)-5-inda-nyl7-glyoksylsyre som brukes videre i rå tilstand.
Eksempel 46.
2-bydroksy-2-metyl/X2-etyl)-5-indanyl7-©ddiksyre0
På samme måten som i eksempel 32 men ut fra 93,6 g ^ X2^ etyl)-5-indanyl7-glyoksylsyre får man 100g 2=hydroksy-2-metyl-/X2-©*yl)-5-indanyi7-®ddiksyr.e som brukeslidere i rå tilstand.
Eksempel 47.
2-metylen-/X2-etyl)-5-indanyl7-eddiksyre.
På samme måten som i eksempel 33 men ut fra 100 g 2-hydroksy-2-metyl-</T2-etvl)-5-indanyl7-eddiksyre får man 77,5 g 2-caetylen-/T2-etyl)-5-iridanyl7-eddiksyre i form av krystaller. Sm.p. 88-91°C.
Eksempel 48.
2-metyl-^X2-©tyl)-5-indanyl7-eddiksyre.
På samme måten som beskrevet i eksempel 3^ «aen ut fra 77»5g 2-metylen-/X2-etyl)-5-indanyl7-eddiksyre får man et residuum på 79g son» destilleres i vakuum. Man isolerer deretter 53» 6 g 2-metyl-/X2-etyl)-5-indanyl7-eddiksyre som krystalliserer fra pentan i form av hvite krystaller. Sm.p. 44-46°C.
Eksempel 49.
Dimetylaminoetanol-saltet av 2-iaetyl-/T2-isopropyl)-5-indanyl7-oddiksyre.
11,6 g 2-metyl-/X2-isopropyl)-5«i2idanyl7-©d.diksyre, sm.p. 8l-83°C (beskrevet tidligere) oppløst i 50 ml eter tilsettes 4,5 g dimetylaminoetanol. Oppløsningen konsentreres i vakuum og residuumet fortynnes med 50 ml pentan. I kulden utfelles da 9»8g dimetylaminoetanol-salt av 2-metyl-^X2-lsopropyl)-5-indanyl7-eddiksyre i form av hvite krystaller, sm.p. 59-60°C.
Eksempel 50.
Dimetylaminoetanol-salt av 2-etyl-/X2-isopropyl)-5-indanyl7-©ddik-syre.
På samme måten som beskrevet i eksempel 49 men ut fra 13,5 g 2-etyl-^X2-isopropyl)-5-indanyl7-eddiksyre og 4,9 g dimetylaminoetanol får man 11,2 g dimetylaminoetanol-salt av 2-etyl-/X2-isopropyl)-5-indanyl7-eddiksyre i form av hvite krystaller.
Sm.p. 69-71°C.
Eksempel 51.
/X2-metyl)-5-indariyl7-©ddiksyre-klorid.
En oppløsning av 11 g /X2-metyl)-5-indanyl7-eddiksyre, 7,5 ml tionylklorid i 75 ml benzen holdes på 80°C i 2 timer. Oppløsningsmidlet og overskuddet av tionylklorid avdestilleres i vakuum. Inndampningsresten dsstilleres fraksjonert i vakuum og gir
8,6 g syreklorid av /X2-metyl)-5-indanyl7-©ddiksyre i form av en væske, k.p.12mmHg = 148-151°C
Eksempel 52.
Etylmorfolinester-hydroklorid av /X2-metyl)-5-indanyl7-©ddiksyre.
Til en oppløsning inneholdende 5.4g morfolmetanol
i 150 ml vannfri benzen og 7,7 ml trietylaiain settes dråpevis en oppløsning av 8,6 g /X2-metyl)-5-indanyl7-eddiksyreklorid i 50 ml benzen ved 0°C. Etter avsluttet tilsetning røres blandingen i 2 timer ved romtemperatur og hensettes over natten. Benzenfasen sepa-reres og moderluten ekstraheres med eter. De organiske faser slås sammen og vaskes omhyggelig med vann og tørkes over natriumsulfat. Etter inndampning i vakuum opptas inndampningsresten av en blanding av aceton og eter og tilsettes deretter saltsur eter som gir 9,4 g etylmorfolinester-hydroklorid av /X2-metyl)-5-indanyl7-eddiksyre som hvite krystaller, sm.p. 107-H0°C.
Eksempel 53.
2- metyl-/ T2- metyl)- 5- indanyl7- eddlksyreklorid.
En oppløsning av 11,3 g 2-ia etyl-/X 2-me tyl)-5-indanyl7-eddiksyre, og 7 «al tionylklorid i 100 ml benzen oppvarmes vtéd 80°C
i 2 timer. Oppløsningsmiddel og overskudd av tionylklorid inndampes i vakuum. Den fremstilte olje brukes i rå tilstand til de følgende reaksjoner.
Eksempel 54.
EtylmorfOlinester-oksalat av .2-metyl-/X2-metyl)-5-indanyl7-eddiksyre.
På samme måten som i eksempel 52 men ut fra 7 g 2-metyl-/X2-metyl)-5-indanyl7-©ddiksyre får man 6,8 g etylmorfolinester av 2-metyl-/X2-metyl)-5-indanyl7-eddiksyre i form av en olje. Ved tilsetning av 2,7 g oksalsyre oppløst i etanol får man etter omkrystallisering fra isopropanol 7»! g etylmorfolinester-oksalat av 2-metyl-/X2-metyl)-5-indanyl7-eddiksyre som hvite krystaller, sm.p. 140-145°C.
Eksempel 55.
^X2» 2-dimetyl)-5-indanyl7-eddiksyreklorid.
På samme måten som beskrevet i eksempel 51 men ut fra 16 g /X2,2-dimotyl)-5-indanyl7-eddiksyre får man etter vakuum-destillasjon av inndampningsresten 14,7 g /X2,2-diraetyl)-5-indanyl7-eddiksyre-klorid som en væske. K»p*iOmmHg 38 l^°~1^5°c»
Eksempel 56.
Etylmorfolinester-hydroklorid av /\ 2,2-ditoetyl)-5-indanyl7-eddiksyre.
På samme maten som i eksempel 52 men ut fra 14, 7g /X2,2-dimetyl)-5-in.danyl7-oddiksyre-klorid får man etter inndampning av de organiske oppløsningsmidler en inndampningsrest som opptas i aceton/eter, tilsettes saltsur eter og gir da l6g etylmorfolinester-hydroklorid av /X2*2-dimetyl)-5-indanyl7-eddiksyre som hvite krystaller, sm.p. 145-150° C.
Eksempel 57.
2-metyl-^2,2-dimetyl)-5-indanyl7-eddiksyreklorid.
Som beskrevet i eksempel 51 tnen ut fra 10,2 g 2-metyl-/X2,2-dimetyl)-5-indanyl7-©ddiksyre får man 10,5 g 2-metyl-/l2,2-dimetyl)-5-indanyl7-eddiksyre-klorid som en olje, og denne brukes videre i rå tilstand.
Eksempel 58.
Etylmorfolinester-hydroklorid av 2-nietyl-/X2,2-dimetyl)-5-indany3/Z- eddiksyre.
Som beskrevet i eksempel 52 men ut fra 10,5 g 2-metyl-/X2,2-dimetyl)-5-indanyl7-eddiksyre-klorid får man etter å ha opp-løst residuet i en blanding av aceton og eter og tilsatt saltsur eter, 12 g etylmorfolinester-hydroklorid av 2-metyl-/X2,2-dimetyl)-5-indanyl7-eddiksyre som hvite krystaller, sm.p. l40-l42°C. Eksempel 59.
2-metyl-/X2-sykloheksyl)-5-indanyl7-eddiksyre-klorid.
På samme måten som beskrevet i eksempel 51 men ut fra 10 g 2-metyl-/X2-sykloheksyl)-5-indanyl7-©ddiksyre får man 10,2 g 2-metyl-/X2-sykloheksyl)-5-in.cLanyl7-eddiksyre-klorid i form av en olje som brukes videre i rå tilstand.
Eksempel 60.
Etylmorfolinester-hydrokloridet av 2-metyl-/X2-sykloheksyl)-5-inda-nyl7-eddiksyre-klorid.
På samme måten som beskrevet i eksempel 52 men ut fra 10,2 g 2-metyl-/X2-sykloheksyl)-5-indanyl7-eddiksyreklorid får man etter å ha oppløst residuet i aceton/eter og tilsatt saltsur eter, 8»9g etylmorfolinester-hydroklorid av 2-metyl-/X2-sykloheksyl)-5-indanyl7-eddiksyre i form av hvite krystaller, sm.p. 154-156°C. Eksempel 61. 2-metyl-/2-etyl)-5-isidanyl7~eddiksyreklorid.
På samme måten som i eksempel 51 men ut fra 19,2g 2-metyl-/X2-etyl)-5-indanyl7-eddiksyre får man etter destillasjon av residuet i vakuum 18,5 g syreklorid av 2-metyl-/X2-etyl)-5-
indanyl7-eddiksyre. K»P« lomrnHg53 170-175°C.
Eksempel 62.
Etylmorfolinester-oksalat av 2-metyl-/X2-e*yl)-5-indanyl7-eddiksyre.
På samme ruåtcn som i eksempel 52 men ut fra 16,5 g 2-metyl-/X2-e*y1)^5-indanyi7-eddiksyreklorid får man 15 g etylraor-folin-ester av 2-metyl-/X2-etyl)-5-indanyl7-eddiksyre som en olje. Ved å tilsette 5,5 g oksalsyre oppløst i etanol får man etter omkrystallisering fra etanol 15»5g etylmorfolinester-oksalat av 2-metyl-/X2-etyl)5-indanyl7-eddiksyre som hvite krystaller, sm.p. 143-145°C.
Eksempel 63.
2-metyl-/X2-isopropyl)-5-indanyl7-eddiksyrevklorid.
Som beskrevet i eksempel 51 men ut fra 31»7g 2-metyl-/X2-isopropyl)-5-indanyl7-eddiksyre, sm.p. 8l-83°C beskrevet tidligere, får man etter destillasjon i vakuum av inndampningsresten 30,1 g 2-metyl-/X2-isopropyl)-5-indanyl7-eddiksyre-klorid.
K.p., „ a<1>50°C.
^ lmmHg
Eksempel 64.
Dimetylaminoetylester-hydrokloridet av 2-metyl-^X2**isoP??0Pyl)-5-indanyl7-eddiksyre.
På samme måten som i eksempel 52 men ut fra 10g 2-metyl-/X2-isopropyl)-5-indanyl7-eddiksyre-klorid og 3,6 g dimetylaminoetanol får man etter inndampning av de organiske oppløsnings-midler i vakuum et inndampningsresiduum som etter oppløsning i aceton/eter tilsettes saltsur eter og etter omkrystallisering fra aceton gir krystaller i form av 11,4 g etyldimetylaminoester-hydroklorid av 2-metyl-^X2-isoProPy1)-5-indanyl7-eddiksyre i form av hvite krystaller, sm.p. 123-124°C. . Eksempel 65. Dietylaminoetylester-oksalat av 2~metyl-/X2-isopropyl)-5-indanyl7~ eddiksyre.
Som beskrevet i eksempel 52 men ut fra 10 g 2-metyl-/X2-isopropyl)-5-indanyl7-eddiksyre-klorid og 4,1 g dietylamino-etanol får man etter inndampning av oppløsningsmidlene i vakuum lOg dietylaminoetylester av 2-metyl-/X2-isopropyl)-5-indanyl7-eddiksyre som ved tilsetning av 3»8 g oksalsyr©oppløst i etanol gir, etter omkrystallisering fra lsopropanol, llg dietylaminoetylester-oksalat av 2-metyl-/X2-isopropyl)-5-indanyl7-eddiksyre, som hvite krystaller, sm.p. 135-137°C.
Eksempel 66.
Dimetylamino-a-dimetyletylester-maleat av 2-metyl-/X2-isopropyl)-5-indanyl7-eddiksyre.
På samme måten som i eksempel 52 men ut fra 10g 2-metyl-^X2-isoPr°Py1)-5-iiidanyl7-eddiksyre-klorid og 4,1 g a-dimetyl-dimetylaminoetanol får man llg dimetylamino-a-ditaetyletyl-ester av 2-metyl-/X2-ieopropyl)-5-indanyl7-eddiksyre som ved tilsetning av 3,8 g maleinsyre oppløst i aceton gir 11,2 g dimetylamino-a-dimetyletylester-jaaleat av 2-metyl-/X2-isopropyl)-5-indanyl7-eddiksyre som hvite krystaller, sm.p. 92-95°C.
Eksempel 67.
Piperidin-etylester-oksalat av 2-metyl-/X2-isopropyl)-5-indanyl7-eddiksvre.
Som beskrevet i eksempel 52 men ut fra 14 g 2-metyl-/X2-isopropyl)-5-indanyl7-eddiksyre-klorid og 7»2 g piperidinoetanol får man 15 g ester som ved tilsetning av 5»5g oksalsyre oppløst i etanol etter omkrystallisering fra etanol gir l4g oksalat av piperi-dinoetylesteren av 2-metyl-/X2-isopropyl)-5-indanyl7-eddiksyre,
som hvite krystaller. Smp. 139-l4l°C. Eksempel 68.
Natriumsaltet av 2-metyl-/X2-isopropyl)-5-indanyl7-eddiksyre.
25»5g 2-metyl-/X2-isopropyl)-5-indanyl7-©ddiksyre behandles med en natriummetylat-oppløsning fremstilt av 2,5 g natrium oppløst i 40 ml metanol. Etter inndampning av oppløsningsmidlet opp-løses resten i oter og man får 23 g natriumsalt av 2-metyl-/X2-iso-propyl)-5-indanyl7-eddiksyre som et hvitt vannoppløslig pulver. Eksempel 69.
Pyrrolidino-etylester-maleat av 2-metyl-/X2-lsopropyl)-5-indanyl7-eddiksyre.
Man koker ved tilbakeløp i 7 timer en oppløsning av llg 2-metyl-/X2-isopropyl)-5-indanyl7-eddiksyre-natriumsalt og 6,9g 8-kloretylpyrrolidin i lOOml xylen. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen vaskes den organiske fasen med vann og tørkes på natriumkarbonat. Etter inndamping av oppløsningsmidlet får man et residuum på 14,3 g som tilsettes en oppløsning av 5 g maleinsyre i aceton* Man får slik 17, 4g pyrrolidino-etylester-maleat av 2-Eaetyl-/X2-isopropyl)-5-indanyl7-eddiksyre i form av hvite krystaller, sm.p. Il4-ll6°C.
Eksempel 70.
2-metyl-/T2-isopropyl)-5-indanyl7-B-etanol.
En oppløsning av 10g 2-metyl-/X2-isopropyl)-5-indanyl7-eddiksyre i 50 ml vannfri eter tilsettes dråpevis til on suspensjon av 3-9-3 g aluminium-litium-hydrid i 50 ml vannfri eter. Etter avsluttet tilsetning oppvarmes blandingen i 3 timer ved tilbakeløps-temperatur.
Etter avkjøling tilsettes dråpe for dråpe ved 0°C en mettet oppløsning av natriumsulfat for å ødelegge hydrid-overskudd. Når hydridet ikke lenger reagerer tilsettes reaksjonsblandingen natriumsulfat og filtreres. Fellingen vaskes grundig med eter, filtratene slås sammen og eteren inndampes. Man får 9,5 g 2-raetyl-/X2-iso-propyl)-5-indanyl7-8-etanol i form av hvite krystaller. Sm.p. 45°C. Eksempel 71.
2-metyl-/X2-etyl)-5-indanyl7-8-etanol.
Som beskrevet i eksempel 70 men ved hjelp av 12,8g 2-metyl-/X2-etyl)-5-indanyl7-eddiksyre får man etter destillasjon i vakuum av den dannede inndampningsrest 10 g 2-metyl-/X2-etyl)-5-indanyl7-B-etanol som en klar olje. ^P*!^Hgæ 130-132°C. Eksempel 72.
/X 2-03 etyl) -5-indany l7-3-etanol.
Som beskrevet i eksempel 70 men ut fra 3,5 g /X2-metyl)-5-indanyl7-eddiksyre får man etter destillasjon av inndampningsresten 2,6 g /X2-metyl)-5-indanyl7-S-etanol som en ufarget olje, k.p.^„ TT<=>- - 0,5mmHg 115 C.
Eksempel 7 3.
/X2-isopropyl)-5-indanyl7-p-etanol.
Som i eksempel 70 men ut fra 25 g /T2-isopropyl)-5-indanyl7-eddiksyre får man etter omkrystallisering fra pentan 20,5 g /T2-isopropyl)-5-indanyl7-8-otanol som hvite krystaller, sm.p. 4l-42°C.
De farmakologiske egenskaper for produkter i henhold til oppfinnelsen illustreres ved hjelp av nedenstående forsøk. Anti- inflammatorisk virkning.
Grupper på 12 hannrotter SPF, stamme OFA, med vekt 120-130g pr. dyr får oralt de aktuelle forsøks-forbindelser 2 timer og 30 minutter før injeksjon ( 2 x 1/2 dose) sub-kutant i poten, 0,05 n»l karraghenin-oppløsning 1$. Man måler bakre potes volum etter administrasjon av betennelses-reagense med jevne mellomrom. DE^jq beregnes ut fra maksimal-inflammasjonen hos kontrolldyrene.
Resultatene er oppført i tabell I til IV hvor man finner den prosentvise nedsettelse av betennelsen.
Smertestillende virkning.
Grupper på 6 hannmus (SPF^stamme OF^) med kroppsvekt 19-20 g mottar forsøksforbindelsene oralt. 1 time senere injiseres intraperitonalt 093ml til. hver mus av en oppløsning inneholdende 0,02$ fenylbenzokinon og fra 5. til 10. minutt etter hver behandling telles antall smertereaksjoner (mage-rykninger)•
De følgende tabeller V til VIII angir inhiberingsprosenten for disse reaksjoner.

Claims (1)

1. Fremgangsmåt© for fremstilling av indanderivater med formel:
hvor : X betegner et hydrogenatom eller et halogenatom, og Rg, som kan være like eller forskjellige, betegner en lavere alkylgruppe (C^ -C^ ) eller en sykloalkylgruppe (CyC^ ), og hvor minst en av gruppene R^<p> g R 2 kan være et hydrogenatom, R^ betegner et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe (C^ -C^ ), Y betegner en gruppe -CHgOH <;.'....ar -COOR^ , hvor R^ betegner et hydrogenatom, videre gruppen M l/ v iivor M er et metall og v er metallets valens, eller gruppen:
hvor n betegner et helt tall fra 1 til 5»© g hvor R^ og R^ , som kan være like eller forskjellige, betegner et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe (C^-C,.), en sykloalkylgruppe (C^ -C^ ), en arylgruppe, eller en aralkylgruppe, hvor og tilsammen med nitrogenatomet som de er bundet til kan danne en N-heterosyklisk gruppe med 5 til 7 ring-ledd som også kan inneholde et annet heteroatom og være substituert , karakterisert ved at man gjennomfører følgende reaksjoner:a) omsetter et indan med formel:
hvor R^ , Rg og X har samme betydning som ovenfor, med et etoksalylhalogenid med formel ZCOCOOCgH^ hvor Z betegner et halogenatom, og ved alkalisk eller sur hydrolyse omdanner den fremstilte keto-ester til en keto-syre med formels
hvoretter man lar produktet med formel (Vi) gjennomgå: b) en Wolff-Kishner-reduksjon for fremstilling av produkter med formel (i) hvor Y = COOR^ og og R^ er hydrogenatomer, eller c) en reaksjon med en organomagnesium-forbindelse med formel R^ MgZ hvor Z betegner et halogenatom, fulgt av© n dehydratisering og en hydrogenering for fremstilling av et produkt med formel (i) hvor Y = -COOR^ og R^ = alkyl (Cj -C^K og R^ betegner et hydrogenatom, og d) eventuelt gjennomfører en reduksjon av syren fremstilt i henhold til b) eller c) ved hjelp av et reduksjonsmiddel i et organisk oppløsningsmiddel, eller en reduksjon av alkylesteren av nevnte syre fremstilt på kjent måte ved forestring og hvor alkylradikalet har 1 til k c-atomer, for fremstilling av en alkohol med formel (i) hvor Y = -CHgOH.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at reduksjonsmidlet er aluminium-litium-hydrid og det organiske oppløsningsmiddel er eter eller tetrahydrofuran.
3« Fremgangsmåte som angitt i ett eller flere av de ovenstående krav, karakterisert ved at trinn a) omfatter innvirkning av et oksalylklorid på et utgangsstoff med formel (il) i nærvær av AlCl^ i et oppløsningsmiddel. ho Fremgangsmåte som angitt i ett eller flere av de ovenstående krav, karakterisert ved at trinn b) omfatter behandling av et keton med formel (IV) med hydrazin i en oppløsning av natrium- eller kaliumhydroksyd.
5» Fremgangsmåte som angitt i krav 3, karakterisert ved at oppløsningsmidlet er etylenklorid.
6. Fremgangsmåte som angitt i ett eller flere av de ovenstående krav, karakterisert ved at trinn c) omfatter innvirkning av et Grignard-reagens i eter på et produkt med formel (Vi), for fremstilling av et stoff med formel;
at man dehydratiserer produktet med formel (Vil) ved hjelp av en sterk syre for fremstilling av følgende forbindelses
hvilken forbindelse tilslutt hydrogeneres i nærvær av Raney-siikkel for fremstilling av et produkt med formel (i) hvor Y -. COOH.
7. Fremgangsmåte for fremstilling av produkter med formel (i) hvor Y m -COOR^ og R^ er lik -(CH2^n"W\ 5, karakterisert ved at man omdanner en syre *6 med formel (i) fremstilt i henhold til ett eller flere av kravene 1-6 ovenfor til dens halogenid. og at halogenidet omsettes med en auinoalkohol med formel; ;hvor n, R,, og R^ har samme betydning som tidligere.;8. Fremgangsmåte for fremstilling av produkter med formel (i) hvor Y er lik -COOR^ og R^ er lik ;karakteri sert ved at man saltdanner en syre med formel (i), fremstilt som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 6, og at man omsetter det fremstilte salt med et halogenid med formels ;hvor Z er et halogenatom og n, R^ og R^ har samme betydning som tidligere.*
NO750175A 1974-02-07 1975-01-21 NO750175L (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB5726/74A GB1492175A (en) 1974-02-07 1974-02-07 Indane derivatives
GB3722074 1974-08-23
GB5429274 1974-12-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO750175L true NO750175L (no) 1975-09-01

Family

ID=27254687

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO750175A NO750175L (no) 1974-02-07 1975-01-21
NO750176A NO146136C (no) 1974-02-07 1975-01-21 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive indanderivater
NO800268A NO800268L (no) 1974-02-07 1980-02-01 Fremgangsmaate for fremstilling av mellomprodukter til bruk ved fremstilling av nye indanderivater

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO750176A NO146136C (no) 1974-02-07 1975-01-21 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive indanderivater
NO800268A NO800268L (no) 1974-02-07 1980-02-01 Fremgangsmaate for fremstilling av mellomprodukter til bruk ved fremstilling av nye indanderivater

Country Status (12)

Country Link
JP (2) JPS51125367A (no)
AR (4) AR206619A1 (no)
CA (1) CA1063618A (no)
CH (2) CH605567A5 (no)
DD (3) DD117209A5 (no)
DE (1) DE2504689A1 (no)
DK (2) DK42475A (no)
ES (1) ES434478A1 (no)
FR (1) FR2260334A1 (no)
NL (2) NL7501518A (no)
NO (3) NO750175L (no)
SE (3) SE418395B (no)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI752917A (no) * 1974-10-29 1976-04-30 Sandoz Ag
LU77254A1 (no) * 1977-05-04 1979-01-18
GR65999B (no) * 1978-07-24 1981-01-13 Hexachimie
AU1508988A (en) * 1987-04-27 1988-10-27 Syntex Pharmaceuticals International Ltd. Omega-quaternary ammonium alkyl esters and thioesters of acidic nonsteroidal antiinflammatory drugs

Also Published As

Publication number Publication date
CH605567A5 (no) 1978-09-29
NO750176L (no) 1975-09-01
NO146136B (no) 1982-04-26
JPS5711295B2 (no) 1982-03-03
SE7501339L (no) 1975-08-08
SE7501338L (no) 1975-08-08
SE418395B (sv) 1981-05-25
DD117209A5 (no) 1976-01-05
NO800268L (no) 1975-08-08
DK42475A (no) 1975-10-06
JPS51125367A (en) 1976-11-01
AU7793675A (en) 1976-08-05
CH603533A5 (no) 1978-08-31
JPS51125368A (en) 1976-11-01
JPS5711296B2 (no) 1982-03-03
DD123319A5 (no) 1976-12-12
DK42575A (no) 1975-10-06
CA1063618A (en) 1979-10-02
SE7713839L (sv) 1977-12-06
NL7501519A (nl) 1975-08-11
NO146136C (no) 1982-08-04
DE2504689A1 (de) 1975-08-14
AR206862A1 (es) 1976-08-23
AR206619A1 (es) 1976-08-06
DD118271A5 (no) 1976-02-20
NL7501518A (nl) 1975-08-11
FR2260334B1 (no) 1978-08-18
SE418177B (sv) 1981-05-11
AR206620A1 (es) 1976-08-06
AR211541A1 (es) 1978-01-30
ES434478A1 (es) 1977-03-16
FR2260334A1 (en) 1975-09-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2130393A1 (de) Tetrahydronaphthyloxyaminopropanole,Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmazeutische Praeparate,welche diese Verbindungen als Wirkstoff enthalten
DE3434942A1 (de) Tetralin-derivate, ihre herstellung und verwendung
EP1216221A2 (en) Rxr modulators with improved pharmacologic profile
NO154554B (no) Fremgangsmaate til fremstilling av armeringsfibre for mineralske byggematerialer.
US3665011A (en) Substituted phenylacetic acids and esters thereof
NO750175L (no)
US4421927A (en) New cinnamoyl-cinnamic acid derivative, and its use as pharmaceutical
US3072716A (en) Substituted indenes
EP0078241A2 (de) Furane
JPH0278675A (ja) ベンゾフラニル酢酸誘導体、その製法、粘液調節剤および抗ヒスタミン剤
US4029811A (en) Certain antiinflammatory dihydrobenzofuran and dihydronaphthofuran acetic acid compounds
NO131930B (no)
US3651084A (en) Substituted phenylalkanoic acids
DE2503223A1 (de) Verfahren zur herstellung neuer carbocyclischer verbindungen
US4069326A (en) Morpholino containing indane acetic acid esters
DE69021525T2 (de) Pyrrolaldehydderivate.
US2797227A (en) Basic esters of 2-norcamphanecarboxylic acid and of bicyclo [2. 2. 2]-octane-2-carboxic acids, their salts, and nuclearly alkylated substitution products thereof
GB2027022A (en) Pyridoxine derivatives and their use
US4182896A (en) Indane derivatives
US4181736A (en) Phenylacetic acid derivatives and therapeutic composition containing same
DE1044809B (de) Verfahren zur Herstellung von basischen Estern
US3320306A (en) Process for the preparation of 4-(2-methylenealkanoyl)phenoxy alkanoic acids by decarboxylation
US4271161A (en) Indane-acetic acid aminoesters, their preparation and their use in therapy
SU895280A3 (ru) Способ получени производных индана
DE3641907A1 (de) 4h-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophen derivate