NO146136B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive indanderivater. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive indanderivater. Download PDF

Info

Publication number
NO146136B
NO146136B NO750176A NO750176A NO146136B NO 146136 B NO146136 B NO 146136B NO 750176 A NO750176 A NO 750176A NO 750176 A NO750176 A NO 750176A NO 146136 B NO146136 B NO 146136B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
denotes
group
indanyl
acid
Prior art date
Application number
NO750176A
Other languages
English (en)
Other versions
NO146136C (no
NO750176L (no
Inventor
Jean-Marie Teulon
Original Assignee
Hexachimie
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB5726/74A external-priority patent/GB1492175A/en
Application filed by Hexachimie filed Critical Hexachimie
Publication of NO750176L publication Critical patent/NO750176L/no
Publication of NO146136B publication Critical patent/NO146136B/no
Publication of NO146136C publication Critical patent/NO146136C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/194—Radicals derived from thio- or thiono carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/26—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton
    • C07C17/32—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by introduction of halogenated alkyl groups into ring compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/34—Monohydroxylic alcohols containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
    • C07C33/50—Halogenated unsaturated alcohols containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/782—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring polycyclic
    • C07C49/792—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring polycyclic containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifrem-
gangsmåte for fremstilling av nye terapeutisk aktive indanderivater av samme art som angitt i norsk patent nr. 143.499.
Indanderivatene som fremstilles ifølge oppfinnel-
sen;har formelen
hvor
betegner en C-^-C,--alkylgruppe ,
1*2 betegner et hydrogenatom eller en C^-C^-alkylgruppe,
R-, betegner et hydrogenatom eller en C-^-C^-alkylgruppe,
Y betegner gruppen -CH2OH eller -COOR^, hvor
R^ betegner et hydrogenatom eller gruppen
-(CH2) - N R5Rg/ hvor n betegner et helt tall fra 1 - 5 og R^ og Rg enten betegner to C-^-Cj--alkylgrupper eller sammen med det nitrogenatom som de er bundet til, tilsammen danner
en pyrrolidinylgruppe,
under forutsetning av at
når Y betegner gruppen -CH2OH, betegner R^ en C^-C^-alkylgruppe i 2-stilling og R2 et hydrogen-
atom
og
når Y betegner gruppen -COOR^, hvor R^ betegner
„et hydrogenatom, betegner R^ og R2 to metylgrup-
per i 1- og 2-stilling,
og disse indanderivater fremstilles ifølge oppfinnelsen ved at man gjennomfører en sur eller basisk hydrolyse av et nitril med formelen
der R^, R2 og R^ har den ovenfor nevnte betydning for fremstilling av en syre med formel I, der Y = COOH, deretter eventuelt med et reduksjonsmiddel i et organisk oppløsnings-middel reduserer den oppnådde syre eller reduserer alkyl-esteren av denne syre fremstilt på i og for seg kjent måte ved forestring, og hvor alkylresten har 1-4 C-atomer, for fremstilling av en alkohol med formel I, hvor Y = -CI^OH, hvorved man for fremstilling av produkter med formel I hvor Y = COOR4 og R4 betegner -(CH2)n<->omdanner en syre med formel I til dens halogenid og at halogenidet omsettes med en aminoalkohol med formelen hvor n, R^ og Rg har den ovenfor angitte betydning, eller for fremstilling av et produkt med formel I, hvor Y = COOR. saltdanner en syre med formel I og omsetter det fremstilte salt med et halogenid med formelen
hvor Z er et halogenatom og n, R^ og Rg har den ovenfor angitte betydning.
Syreaddisjonssalter kan når R^ = ( CE^)^.- N R^Rg fremstilles ved omsetning med en mineral- eller organisk syre
på forøvrig kjent måte.
Blant de syrer som kan brukes for dette formål nevnes særlig saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, oksalsyre, ravsyre, metansulfonsyre, cykloheksylsulfaminsyre, maursyre, asparaginsyre, glutaminsyre, N-acetylasparaginsyre, N-ace-tylglutaminsyre, askorbinsyre, maleinsyre, eplesyre, fumar-syre, melkesyre, benzosyre, kanelsyre, p-toluensulfonsyre.
Som reduksjonsmiddel benyttes f.eks. et dobbelt aluminium-litiumhydrid og som organisk oppløsningsmiddel kan man benytte eter eller tetrahydrofuran.
Nitriler med formel IV fremstilles ved en Friedel-Crafts-reaksjon, ved omsetning i nærvær av en Lewis-kata-lysator, mellom et indan med formel
og et halogenid eller anhydrid av en syre med formelen hvor R^, R^ og R^ har samme betydning som tidligere angitt og Y betegner et halogenatom, for fremstilling av et keton med formelen hvilket keton med formel X deretter reduseres på forøvrig kjent måte med et reduksjonsmiddel for fremstilling av en alkohol med formelen
hvorpå innvirkning av et halogeneringsmiddel som fosfortri-bromid eller tionylklorid omdanner denne alkohol til et halo-genert, bromert eller klorert derivat som deretter omdannes til et nitril med formel (IV) med et alkalicyanid som natrium- eller kaliumcyanid.
Lewis-syrekatalysatoren er fortrinnsvis AICI^f reduksjonsmidlet for ketonet X er fortrinnsvis et alkali-borhydrid som natrium- eller kaliumborhydrid eller aluminium- eller litiumhydrid.
Nitriler med formel IV der R., = H fremstilles
ved klormetylering i nærvær av saltsyre og formaldehyd eller trioksymetylen av et indan med formelen
for fremstilling av et klorderivat med formelen
hvor R^ og R2 har samme betydning som tidligere. Derivat-et med formel III omdannes til et nitril med formel IV hvor R^ = H ved innvirkning av et alkalimetallcyanid som natrium-eller kaliumcyanid.
Ved en annen prosedyre som benytter klormetylering og som gir et nitril med formel IV hvor R^ = H, kan man fremstille et nitril med formel IV hvor R,, er lik alkyl ved å gjennomføre en a-metallisering av nitrilet med formel IV hvor R, = H ved hjelp av en metalliseringsreagens som natri-umhydrid, kaliumhydrid, natriumamid, kaliumamid eller kali-umterbutylat, for fremstilling av et alkaliderivat med formelen
hvor M er et alkalimetall.
Innvirkning av et alkylhalogenid R^Z hvor Z betegner et halogen som fortrinnsvis er brom eller jod, på produktet med formel XII, danner et nitril med formel IV hvor R3 er et alkylradikal.
De nye stoffer som fremstilles ifølge oppfinnelsen har interessante farmakologiske egenskaper og kan brukes terapeutisk, særlig som analgetiske og antiinflammatoriske midler. Særlig kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen brukes f.eks. som betennelsesbekjempende antireumatismemidler.
Man kan således fremstille preparater som egner seg særlig for behandling av betennelser og reumatiske tilstander og smerter ved å blande en effektiv mengde av i det minste én forbindelse med formel I eller ett av de ugiftige salter av denne eller disse forbindelser med et egnet fysiologisk blandemedium.
Produkter med formel I kan gis til pasienter som kapsler med 50 - 250 mg aktivt stoff i doser på 2 - 6 kapsler pr. dag, som suppositorier inneholdende 100 - 500 mg aktivt stoff i daglige doser på 2 - 5 suppositorier, som orale sus-pensjoner inneholdende 2 5 mg aktivt stoff pr. 5 cm^, i daglige doser på 10 - 40 cm 3, eller som injiserbare oppløsning-er inneholdende 5 0 mg aktivt stoff pr. 2 ml oppløsningsmiddel, i daglige doser på 2 - 4 innsprøytninger.
Produkter med formel I har en DL5Q hos rotter på
ca. 250 mg/kg oralt, har liten kreftdannende virkning og har et forhold aktivitet/toksisitet som er større enn kjente produkter med analoge farmakologiske egenskaper.
Oppfinnelsen illustreres i de følgende syntese-eksempler.
Eksempel la
1, 3- dimetyl- 5- klormetyl- indan
Formel III. Rl = R2 = C<H>3
Man rører i 24 timer ved 58 - 60°C en blanding av
73 g 1,3-dimetylindan, 28 g trioksymetylen, 64 ml eddiksyre, 41 ml fosforsyre 85% og 100 ml konsentrert saltsyre. Reaksjonsblandingen helles opp i en blanding av vann og is og de organiske stoffer ekstraheres med eter. Eterfasen vaskes med vann og tørkes på natriumsulfat. Etter inndampning av eteren får man et residuum som destilleres i vakuum. Dette gir 44,8 g 1,3-dimetyl-5-klormetylindan som en klar væske. k.p., mm Tj_ = 110°C.
r 1 mm Hg
lb
( 1, 3- dimetyl- 5- indanyl)- acetonitril
Formel IV Rl = R2 = CH3 R3 = H
Til en oppløsning av 44,8 g 1,3-dimetyl-5-klor-metylindan i 130 ml etanol setter man en oppløsning av 25 g kaliumcyanid i 30 ml vann, i løpet av 1 time. Reaksjonsblandingen oppvarmes 4 timer ved tilbakeløpskoking, avkjøles, fortynnes med en blanding av vann og is og ekstraheres med eter. Eterfasen vaskes grundig med vann og tørkes over natri-umsulf at. Etter inndamping av eteren destilleres residuet i vakuum. Man får 31,8 g [(1,3-dimetyl)-5-indanyl]-acetonitril som en klar væske,
k-P-n -7 „,„, «„ = 125 " 132°C.
c 0,7 mm Hg
lc
[( 1, 3- dimetyl)- 5- indanyl]- eddiksyre
Formel I Rl = R2 = CH3 R3 = R4 = H
Ved tilbakeløp i 16 timer oppvarmes en oppløsning av 31,8 g [(1,3-dimetyl)-5-indanyl]-acetonitril i 175 ml etanol som inneholder en oppløsning av 62 g kaliumhydroksyd i
100 ml vann.
Etter inndamping av etanolen i vakuum, fortynnes reaksjonsblandingen med 200 ml vann og filtreres. Filtratet surgjøres ved 0°C med 10%-ig saltsyre og fellingen frafiltreres, vaskes med vann og tørkes. Etter krystallisasjon fra toluen får man 20 g [(1,3-dimetyl)-5-indanyl]-eddiksyre som hvite krystaller, smeltepunkt = 116 - 117°C.
Eksempel 2a
[( 2- isopropyl)- 5- indanyl] metylketon
En oppløsning av 100 g 2-isopropylindan og 65 ml eddiksyreanhydrid i 4 00 ml metylenklorid settes i løpet av 1 time til en omrørt suspensjon av 190 g aluminiumklorid i 400 ml metylenklorid under kjøling, slik at reaksjonsbland-ingens temperatur holder seg under 10°C. Blandingen røres 5 timer ved romtemperatur og helles opp i 2 kg is, samt sur-gjøres til pH 3 med saltsyre. Metylenkloridfasen separeres og moderluten ekstraheres med metylenklorid. Metylenklorid-fåsene slås sammen, vaskes med vann og tørkes over natriumsulfat. Etter inndamping av oppløsningsmidlet destilleres residuet, 137 g, i vakuum og gir 105,5 g [(2-isopropyl)-5-indanyl]metylketon som hvite krystaller som smelter ved meget lav temperatur (under 40°C).
Kp... _ mm u = 121 - 125°C.
L 1,5 mm Hg
2b
[ ( 2- isopropyl)- 5- indanyl]- a- etanol
Til en oppløsning av 105,5 g [(2-isopropyl)-5-indanyl] metylketon i 600 ml metanol settes 25,6 g kaliumborhydrid i små porsjoner. Etter 3 timers magnetrøring ved romtemperatur konsentreres blandingen i vakuum, helles ut på
is og de organiske stoffer ekstraheres med eter. Etter vas-king med vann og tørking på natriumklorid inndampes eteren. Man få 106 g [(2-isopropyl)-5-indanyl]-a-etanol som brukes
i rå tilstand til de følgende trinn.
2c
1-[( 2- isopropyl)- 5- indanyl]- 1- kloretan
Til en oppløsning av 106 g [(2-isopropyl)-5-indanyl] -a-etanol i 500 ml benzen settes i løpet av 2 timer 70 ml tionylklorid under magnetrøring. Etter 15 minutters rør-ing ved romtemperatur helles blandingen opp i isvann. Benzenfasen separeres fra og moderluten ekstraheres med eter.
De organiske faser slås sammen og vaskes med vann, med 5% bikarbonatoppløsning og på nytt med vann, og tørkes deretter over natriumsulfat. De organiske oppløsningsmidler inndampes i vakuum, utbyttet destilleres i vakuum og gir 10,4 g 1- [(2-isopropyl)-5-indanyl]-1-kloretan som en olje.
K.p.. c mm „ = 132 - 136°C.
^ 1,5 mm Hg
2d
[( 2- isopropyl)- 5- indanyl]- 2- metyl- acetonitril
Dråpevis tilsettes en oppløsning av 24,3 g natri-umcyanid i 210 ml dimetylsulfoksyd til en oppløsning av 104,1 g [(2-isopropyl)-5-indanyl]-1-kloretan i 70 ml di-metylsulf oksyd. Etter avsluttet tilsetning oppvarmes blandingen til 70 - 80°C i 4 timer og 30 minutter. Reaksjonsblandingen avkjøles deretter, helles opp i isvann og ekstraheres med eter. Eterekstraktene vaskes grundig med vann og tørkes over natriumsulfat. Etter inndamping av eter,«destilleres inndampningsresten i vakuum og man får 74,1 g [(2-isopropyl)-5-indanyl]-2-metyl-acetonitril som en olje. K-P-i c mm urr = 135 " 150°C.
1,5 mm Hg
2e
2- metyl-[( 2- isopropyl)- 5- idanyl]- eddiksyre
En oppløsning av 74,1 g [(2-isopropyl)-5-indanyl]-2-metyl-acetonitril i 185 ml etanol inneholdende 185 ml vann og 74 g kaliumhydroksyd oppvarmes under tilbakeløp i 12 timer.
Reaksjonsblandingen helles ut på is og vann og de nøytrale produkter ekstraheres med eter.
Etter surgjøring av moderluten i kulden, ekstraheres syren med eter. Eterfasen vaskes med vann og tørkes over natriumsulfat.
Etter inndamping av eteren og omkrystallisering
fra petroleter får man 50,6 g 2-metyl-[(2-isopropyl)-5-indanyl] -eddiksyre som hvite krystaller, smeltepunkt 81 - 83°C.
2f
2- metyl-[( 2- isopropyl)- 5- indanyl]- eddiksyre- klorid
En oppløsning av 31,7 g 2-metyl-[(2-isopropyl)-5-indanyl]-eddiksyre, smeltepunkt 81 - 83°C, 22 ml tionylklorid i 220 ml benzen, oppvarmes ved 80°C i 2 timer. Opp-løsningsmidlet og overskudd av tionylklorid avdampes i vakuum. Inndampningsresten fraksjoneres i vakuum og gir 30,1 g 2-metyl-[(2-isopropyl)-5-indanyl]-eddiksyre-klorid. K-P-i mm urr <=> 150°C.
c 1 mm Hg
2a
Dimetylaminoetylester-hydroklorid av 2-metyl-[(2-isopropyl)-5- indanyl]- eddiksyre
Til en oppløsning av 3,6 g dimetylaminometanol i
80 ml vannfri benzen inneholdende 9 ml trietylamin settes dråpevis en oppløsning av 10 g 2-metyl-[(2-isopropyl)-5-indanyl]-eddiksyreklorid i 50 ml vannfri benzen, idet man holder reaksjonsblandingen ved en temperatur på 0°C. Etter avsluttet tilsetning røres blandingen i 2 timer ved romtemperatur og hensettes over natten. Benzenfasen skilles fra og moderluten ekstraheres med eter. De organiske faser slås sammen og vaskes grundig med vann og tørkes over natriumkarbonat. Etter inndampning i vakuum opptas residuet i en blanding av aceton-eter og tilsettes saltsur eter til pH-nøytralitet. Krystallene som dannes filteres fra, vaskes med eter og omkrystalliseres i aceton. Man får 11,4 g dimetylaminoetylester-hydroklorid av metyl-[(2-isopropyl)-5-indanyl]-eddiksyre i form av hvite krystaller. Smeltepunkt 123 - 124°C.
Eksempel 3a
Natriumsaltet av 2- metyl-[( 2- isopropyl)- 5- indanyl]- eddiksyre
25,5 g 2-metyl-[(2-isopropyl)-5-indanyl]-eddiksyre behandles med en oppløsning av natriummetylat, fremstilt av 2,5 g natrium oppløst i 40 ml metanol. Etter inndampning av oppløsningsmidlet oppløses residuet i eter og man får 23 g 2-metyl-[(2-isopropyl)-5-indanyl]-eddiksyre-natri-umsalt som et hvitt, vannoppløselig pulver.
3b
Pyrrolidinoetylester-maleat af 2-metyl-[(2-isopropyl)-5-indanyl]- eddiksyre
I 7 timer ved tilbakeløpstemperatur kokes en opp-løsning av 11 g 2-metyl-[(2-isopropyl)-5-indanyl]-eddiksyre-natriumsalt og 6,9 g (3-kloretylpyrrolidin i 100 ml xylen. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen vaskes den organiske fasen med vann, og tørkes over natriumkarbonat. Etter inndampning av oppløsningsmidlet får man et residuum på 14,3 g som tilsettes en oppløsning av 5 g maleinsyre i aceton. På denne måten får man 17,4 g pyrrolidinoetylester-maleat av 2-metyl-[(2-isopropyl)-5-indanyl]-eddiksyre i form av hvite krystaller. Smeltepunkt 114 - 116°C.
Eksempel 4
2- metyl-[( 2- isopropyl)- 5- indanyl]- ft- etanol
En oppløsning av 2-metyl-[(2-isopropyl)-5-indanyl]-eddiksyre i 50 ml vannfri eter settes dråpevis til en oppløs-ning av 3,3 g aluminium-litium-hydrid i 50 ml vannfri eter. Etter avsluttet tilsetning oppvarmes blandingen i 3 timer ved tilbakeløpstemperatur.
Etter avkjøling tilsettes ved 0°C og dråpevis en mettet vandig oppløsning av natriumsulfat for å ødelegge overskuddet av hydrid. Etter at hydridet ikke lenger rea-gerer tilsettes mer natriumsulfat og man filtrerer. Fellingen vaskes grundig med eter, filtratene slås sammen og eteren inndampes. Man får 9,5 g 2-metyl-[(2-isopropyl)-5-indanyl]-Ø-etanol som hvite krystaller. Smeltepunkt 45°C. Eksempel 5a
[( 2- isopropyl)- 5- indanyl]- eddiksyre- morfolintioamid
I løpet av 12 timer oppvarmes ved 140 C en blanding av 100 g [(2-isopropyl)-5-indanyl]-metylketon, 22,2 g svovel og 75 g morfolin. Reaksjonsblandingen konsentreres i vakuum og opptas i 200 ml 96%-ig etanol. Krystallene som dannes frafiltreres og vaskes med litt etanol (96%-ig), kaldt. Man får 95 g morfolintioamid av [(2-isopropyl)-5-indanyl]-eddiksyre som lysegule krystaller, smeltepunkt 120°C.
5b
[( 2- isopropyl)- 5- indanyl]- eddiksyre
Man oppvarmer i 18 timer ved tilbakeløp en oppløs-ning av 95 g [(2-isopropyl)-5-indanyl]-eddiksyre-morfolintioamid i 125 ml eddiksyre og 175 ml saltsyre (d = 1,18).
Reaksjonsblandingen helles opp i is og de organiske produkter ekstraheres med eter. Eteren vaskes omhyg-gelig med vann og tørkes over natriumsulfat og inndampes deretter i vakuum. Etter omkrystallisering av residuet i petroleter får man 63 g [(2-isopropyl)-5-indanyl]-«ddiksyre som hvite krystaller. Smeltepunkt 8 0 - 81°C.
5c
[( 2- isopropyl)- 5- indanyl]- tf- etanol
Som i eksempel 11, men man bruker 25 g [(2-iso-propyl) -5-indanyl]-eddiksyre og får da, etter omkrystallisering fra pentan, 20,5 g [(2-isopropyl)-5-indanyl]-Ø-etanol
som hvite krystaller. Smeltepunkt 41 - 42°C.
De farmakologiske egenskaper for produkter som fremstilles ifølge oppfinnelsen illustreres ved de følgen-de forsøk.
Anti- inflammatorisk virkning
Grupper på 12 hanrotter SPF, stamme OFA, kropps-vekt 12 0 - 130 g, mottar oralt forsøksforbindelsene 2 timer og 30 minutter (1/2 dose hver gang) før subkutan injeksjon i poten av 0,05 ml carragen-oppløsning 1%. Man måler størr-elsen på bakre pote som har mottatt det betennelsesinduser-ende reagens med jevne mellomrom. Den 50% effektive dose (EDj-q) beregnes ut fra maksimalhevelsen hos forsøksdyrene.
Resultatene fremgår av tabell I hvor man finner prosentvis reduksjon av betennelsen.
Smertestillende virkning
Grupper på 6 hanmus (SPF^ stamme OF^) med kropps-vekt 19 - 20 g mottar forsøksforbindelsene oralt. 1 time senere injiseres intraperitonealt 0,3 ml, på hver mus, av en oppløsning inneholdende 0,02% fenylbenzo-kinon og, fra 5. til 10. minutt etter siste behandling, tel-les antall smertereaksjoner (magerykninger).
Den følgende tabell II angir inhiberingsprosenten for disse reaksjoner.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive indanderivater av samme art som angitt i
    norsk patent nr. 143.499 og med formelen
    hvor betegner en C-^-Cg-alkylgruppe, R2 betegner et hydrogenatom eller en C^-C^-alkyl-
    gruppe, R^ betegner et hydrogenatom eller en C^-C^-alkyl-
    gruppe, Y betegner gruppen -Ct^OH eller -COOR4, hvor
    R4 betegner et hydrogenatom eller gruppen -(CH_) - N RCR,, hvor n betegner et helt tall
    /.Tl JD
    fra 1 - 5 og R,- og R^ enten betegner to C^-C5~ alkylgrupper eller sammen med det nitrogenatom som de er bundet til, tilsammen danner en pyrrolidinylgruppe,
    under forutsetning av at når Y betegner gruppen -CH2OH, betegner R^ en C^-C^-alkylgruppe i 2-stilling og R2 et hydrogen- atom,
    og når Y betegner gruppen -COOR^, hvor R4 betegner et hydrogenatom, betegner R^ og R2 to metylgrupper i 1- og 2-stilling,
    karakterisert ved at man gjennomfører en sur eller basisk hydrolyse av et nitril med formelen der , R2 og R^ har den ovenfor nevnte betydning for fremstilling av en syre med formel I, der Y = COOH, deretter eventuelt med et reduksjonsmiddel i et organisk oppløsnings-middel reduserer den oppnådde syre eller reduserer alkyl-esteren av denne syre fremstilt på i og for seg kjent måte ved forestring, og hvor alkylresten har 1-4 C-atomer, for fremstilling av en alkohol med formel I, hvor Y = -C^OH, hvorved man for fremstilling av produkter med formel I hvor
    med formel I til dens halogenid og at halogenidet omsettes med en aminoalkohol med formelen
    hvor n, R,, og Rg har den ovenfor angitte betydning, eller for fremstilling av et produkt med formel I, hvor Y = COOR.
    omsetter det fremstilte salt med et halogenid med formelen
    hvor Z er et halogenatom og n, R^ og Rg har den ovenfor angitte betydning.
NO750176A 1974-02-07 1975-01-21 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive indanderivater NO146136C (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB5726/74A GB1492175A (en) 1974-02-07 1974-02-07 Indane derivatives
GB3722074 1974-08-23
GB5429274 1974-12-16

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO750176L NO750176L (no) 1975-09-01
NO146136B true NO146136B (no) 1982-04-26
NO146136C NO146136C (no) 1982-08-04

Family

ID=27254687

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO750176A NO146136C (no) 1974-02-07 1975-01-21 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive indanderivater
NO750175A NO750175L (no) 1974-02-07 1975-01-21
NO800268A NO800268L (no) 1974-02-07 1980-02-01 Fremgangsmaate for fremstilling av mellomprodukter til bruk ved fremstilling av nye indanderivater

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO750175A NO750175L (no) 1974-02-07 1975-01-21
NO800268A NO800268L (no) 1974-02-07 1980-02-01 Fremgangsmaate for fremstilling av mellomprodukter til bruk ved fremstilling av nye indanderivater

Country Status (12)

Country Link
JP (2) JPS51125367A (no)
AR (4) AR206619A1 (no)
CA (1) CA1063618A (no)
CH (2) CH603533A5 (no)
DD (3) DD117209A5 (no)
DE (1) DE2504689A1 (no)
DK (2) DK42575A (no)
ES (1) ES434478A1 (no)
FR (1) FR2260334A1 (no)
NL (2) NL7501518A (no)
NO (3) NO146136C (no)
SE (3) SE418395B (no)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK470875A (da) * 1974-10-29 1976-04-30 Sandoz Ag Fremgangsmade til fremstilling af benzenderivater
LU77254A1 (no) * 1977-05-04 1979-01-18
GR65999B (no) * 1978-07-24 1981-01-13 Hexachimie
AU1508988A (en) * 1987-04-27 1988-10-27 Syntex Pharmaceuticals International Ltd. Omega-quaternary ammonium alkyl esters and thioesters of acidic nonsteroidal antiinflammatory drugs

Also Published As

Publication number Publication date
SE418177B (sv) 1981-05-11
JPS51125368A (en) 1976-11-01
CH603533A5 (no) 1978-08-31
NL7501519A (nl) 1975-08-11
SE7501338L (no) 1975-08-08
JPS51125367A (en) 1976-11-01
FR2260334B1 (no) 1978-08-18
AR211541A1 (es) 1978-01-30
JPS5711295B2 (no) 1982-03-03
NO146136C (no) 1982-08-04
NO750176L (no) 1975-09-01
FR2260334A1 (en) 1975-09-05
AU7793675A (en) 1976-08-05
NO800268L (no) 1975-08-08
SE7713839L (sv) 1977-12-06
JPS5711296B2 (no) 1982-03-03
SE418395B (sv) 1981-05-25
NL7501518A (nl) 1975-08-11
DD118271A5 (no) 1976-02-20
CH605567A5 (no) 1978-09-29
DE2504689A1 (de) 1975-08-14
DD123319A5 (no) 1976-12-12
DD117209A5 (no) 1976-01-05
CA1063618A (en) 1979-10-02
DK42575A (no) 1975-10-06
ES434478A1 (es) 1977-03-16
AR206620A1 (es) 1976-08-06
AR206619A1 (es) 1976-08-06
SE7501339L (no) 1975-08-08
AR206862A1 (es) 1976-08-23
DK42475A (no) 1975-10-06
NO750175L (no) 1975-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4070539A (en) [1-Oxo-2-halo(or hydrogen) indanyloxy]-alkanoic acid
US4247706A (en) Dibenzothiepin derivatives and a process for producing the same
DK149230B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-benzoyl-6-hydroxy-indan-1-carboxylsyrederivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf
US3985777A (en) Sulphamyl-benzoic acid derivatives
US4234742A (en) Bis-(aryloxycarboxylic acid) compounds
NO146136B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive indanderivater.
NO141651B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aroyl-substituerte fenyleddiksyrederivater
DK157020B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling phenylaminothiopheneddikesyreforbindelser samt funktionelle phenylaminothiopheneddikesyrederivater til anvendelse som udgangsmaterialer ved denne fremgangsmaade
NO128025B (no)
NO830758L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 4-fenyl-4,5,6,7-tetrahydro tieno (2,3-c) pyridin-derivater
DK159110B (da) 4h-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophenderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende derivaterne
US3651084A (en) Substituted phenylalkanoic acids
US3487085A (en) Dihydrothieno benzothiepene
KR870000034B1 (ko) 〔1-옥소-2-아릴 또는 티에닐-2-치환-5-인다닐옥시〕알칸산의 제조방법
NO125530B (no)
US4122091A (en) Cyclopenta[B]thiophene derivatives
US4271161A (en) Indane-acetic acid aminoesters, their preparation and their use in therapy
US4247715A (en) 2-Alkynyl-5-indanyloxyacetic acids
GB2027022A (en) Pyridoxine derivatives and their use
US4156000A (en) Cyclopenta[b]thiophene derivatives
US3962284A (en) 3-(5-aryl-2-furyl)-3-hydroxypropionic acids and ethyl esters
US3519648A (en) 4,9-dihydrothieno(2,3-b)benzo(e) thiepine derivatives
IL34468A (en) Acidic salt salts of the history of indonopyridine, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
US3352903A (en) Phenylalkanoic acids
NO171499B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5,6-dihydro-4h-cyklo-penta(b)tiofen-6-karboksylsyre-derivater