NO800268L - Fremgangsmaate for fremstilling av mellomprodukter til bruk ved fremstilling av nye indanderivater - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av mellomprodukter til bruk ved fremstilling av nye indanderivater

Info

Publication number
NO800268L
NO800268L NO800268A NO800268A NO800268L NO 800268 L NO800268 L NO 800268L NO 800268 A NO800268 A NO 800268A NO 800268 A NO800268 A NO 800268A NO 800268 L NO800268 L NO 800268L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
indanyl
isopropyl
preparation
ether
Prior art date
Application number
NO800268A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Marie Teolon
Original Assignee
Hexachimie
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB5726/74A external-priority patent/GB1492175A/en
Publication of NO800268L publication Critical patent/NO800268L/no
Application filed by Hexachimie filed Critical Hexachimie

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/194—Radicals derived from thio- or thiono carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/26—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton
    • C07C17/32—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by introduction of halogenated alkyl groups into ring compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/34—Monohydroxylic alcohols containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
    • C07C33/50—Halogenated unsaturated alcohols containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/782—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring polycyclic
    • C07C49/792—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring polycyclic containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Oppfinnelsen angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye indanderivater ifølge norsk søknad nr. 750176, med anvendelse særlig som medikamenter.
Det gjelder en fremgangsmåte for fremstilling av nitriler med formelen:
hvori X betegner et hydrogenatom eller et halogenatom,
Rlog R2'like eller forskjellige, betegner en alkylgruppe (c1~c5) eller en cykloalkylgruppe (C^-C.,) , hvorav minst én av gruppene og kan være et hydrogenatom, R., betegner et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe C^~C5.
Ifølge oppfinnelsens metode kan nitriler med formel IV fremstilles ved Friedel-Crafts-reaksjon, ved om-setning i nærvær av en Lewis-katalysator, mellom et indan med formel
og et halogenid eller anhydrid av en syre, med formelen
R3C0-Y eller R3-CO-OCOR3
hvor R1# R2, R3og X har samme betydning som tidligere angitt og Y betegner et halogenatom, for fremstilling av et keton med.formelen
hvilket keton med formel X deretter reduseres på forøvrig, kjent måte med et reduksjonsmiddel for fremstilling av en alkohol med formlen
hvorpå innvirkning av et halogeneringsmiddel som fosfortribromid eller tionylklorid omdanner denne alkohol til et halogenert, bromert eller klorert derivat som deretter omdannes til et nitril med formel (IV) med et alkalicyanid som natrium- eller kaliumcyanid.
Le.wis-syrekatalysatoren er fortrinnsvis AlCl^, reduksjonsmidlet for ketonet X er fortrinnsvis et alkali-borhydrid som natrium eller kaliumborhydrid eller alumin-ium- eller litiumhydrid.
De stoffer som oppnås ut fra de mellomprodukter som fremstilles ifølge oppfinnelsen har interessante farmakologiske egenskaper og kan brukes terapeutisk, særlig som analgeti.ske og antiinflammatoriske midler. Særlig kan for-bindelsene ifølge oppfinnelsen brukes f.eks. som betennel-sesbekjempende anti-reumatismemidler.
Man kan således fremstille preparater som egner seg særlig for behandling av betennelser og reumatiske tilstand-er og smerter ved å blande en effektiv mengde av i det minste én forbindelse med formel I eller en av de ugiftige salter av denne eller disse forbindelser med et egnet fysiologisk blandemedium.
Produkter med formel I kan gis til pasienter som kapsler med 50-250 mg aktivt stoff i doser på 2-6 kapsler/ dag, som suppositorier inneholdende 100-500 mg aktivt stoff i daglige doser på 2-5 suppositorier, som orale, suspensjoner inneholdende 25 mg aktivt stoff pr. 5 cm 3, i daglige doser på 10-40 cm\ eller som injiserbare oppløsninger inneholdende 50 mg aktivt stoff pr. 2 ml oppløsningsmiddel, i daglige doser på 2-4 innsprøytninger.
Produkter med formel I har en LD5Qhos rotter på ca. 250 mg/kg oralt, har liten kreftdannende virkning og har et forhold aktivitet/toksisitet som er større enn kjente produkter med analoge farmakologiske egenskaper. 5 Oppfinnelsen illustreres i det følgende ved syntese-eksempler der også mellomproduktenes anvendelse for fremstilling av de terapeutisk- aktive indanderivater ifølge stamsøknaden 750176 er angitt. Eksempel 1
10 ( 1, 3- dimetyl- 5- klormety1)- indan
Man røror i 24 timer ved 58 - 60 C on.blanding av
73 S 1,3-dimetylindan, 28 g tr±o.k3ymotylen, 6h ral eddiksyro,
hl ml fosforsyro 85 " fa og 100 ml konsentrert saltsyre. Reaksjonsblandingen holles opp i en blanding av vann og ia og de organiske stoffer ekstralioros med eter. Eterfasen vaskes mod vann og tørkes pa natriumsulfat. Et tor inndampning av otoron får man et residuura som de8tilloros i vakuum. Dotte gir hk, 8 g 1,3-diniotyl-5-klormetyl-indan som en klar væske,
k.p.... a 110°C.
1 mm Hg
El< «ipinpol 2.
( 1. 3- dimetyl- 5- indanyl )- acotonltrll.
Til on opplosning av hk, 8 g 1,3-dimetyl-5-klorraety1-ihdan i 130 ml otanol settor man on opplesning av 25 g kaliura-cyanid i 30 ml vann, i løpot av 1 time. Roaksjonsblandingen oppvarmes h timer ved tilbakelopskoking, avkjøles, fortynnes med en blanding av vann og is og ekstraheres med eter. Eterfasen vaskes giundjg ined vann og tørkes over natriurasulfat. Etter inndainping av eteren, destilleres residuet i vakuum. Man får 31f8 S /" (l, 3-dimo tyi ) »-5-indanyl 7-acctonitril som en klar væske,
K-P'o,7 *» Hg 12^ 132°-C
Eksempel 3«
/"* ( 1, 3- dimetyl )- 5- indanyl 7- sddikHyre.
Ved tilbakolop i 16 timer oppvarmes en opplesning av 31,8 g f (l,3-dimetyl)-5-indanyl 7-acotonitril i 175 ml etanol som inneholder on opplesning av 62 g kallumhydroksyd i 100 ml vann.
Etter inndampning av etanolen i vakuum, fortynnes reaksjonsblandingen med 200 ml vann og filtreres. Filtratet surgjøres ved 0° raed 10 s saltsyre og fellingen frafiltreres, vaskes med vann og tørkes. Etter krystallisasjon fra toluon, f&r man 20 g /"(1, 3-dime tyl) indanyl-5- 7-oddiksyro som hvito krystaller, smeltepunkt o 11.6 - 117°C.
Ek sempol h .
£ ~( 2 -i. s opropyl)- 5- indanyl 7metylkoLon.
En oppløsning av 100 g 2-isopropylindan og 65 ml ed<J Lksyro-anli<y>clrid i 400 ml me tylonklorid sottes 1 løpet av 1 time til on omrorc. suspensjon av 190 g aluiuinlumklorid i 400 ml metylenklorid under kjoling, slik at reaksjonsblandingens temperatur holder seg undor 10°C. Blandingen røres 5 timor ved romtemperatur og helles
opp i 2 kg is, samt surgjøros til pil 3 med saltsyre. Motylenklorid-fasen separeres og modorluten ekstraheres mod metylenklorid.
Metylenkloridfasone slas sammen, vaskes med vann og tørkes over natriumoulfat. Ettor inndampning av opplø6ningsmidlet, destillere» residuet, 137Q»1 vakuum og gir 105»5S /"(2-isopropyl)-5-indanyl 7-metylkoton som hvite krystaller som smol ter vod meget lav temperatur ( undor ^0°C).
K.p. 1,5 mm Hg = 121-125°C.
Eksempel 5.
/" ( 2-i sopropyl )-5-indnnyl J- a.- eta. nol.
Til on opplesning av 105,5 £' •■< '-/""(2-isopropyl) - 5-indanyl 7u»o tylko ton 1 600 nl1 metanol «ottes 25,6 g kaliumborhydrid i små porsjoner. Etter 3 timers magnetrøring ved romtemperatur konsentreres blandingen i vakuum, holles ut på is og de organiske stoffer okstraheros med eter. Etter vasking mod vann og tørking på natriumklorid inndampes oteren. Man får 106 g /"*( 2-i sopropyl )-5-.indanyl 7c-otanol som brukes i rå tilstand til do følgondo trinn.
Eksompol 6. J JTfr - v pv o/ iyQ- 5-'" </"-',/' l{]~ 1' k/ cr- C /fiu, /-( 2 - isopropyl -)- 5 - indanyl - 7ff - klorety1 > ~~~J~/
Til on opplesning av 106 g 1 -/""(2-i sopropyl )^Lndany\Cj5j-7- / a-etanol i 500 ml bonbon settes i løpet av 2 timer 70 ral tionylklorid under magno Li-oring. Ettor 15 minutters/røring ved romtompera-tur holles blandingen opp i isvann. Bonzenfasén soparores fra og ,
■ /
9
Eiodcrluton ekstraheres mod eter. Do organiske faser slås sammen og
. /
vaskes mod vann, mod 5 7> bikarbonatoppløaning og pånytt med vann,
og torkos derotter over natriumsulfat. E-e organiske oppløsnings-midler inndampes i vakuum, utbyt tot destilleres i vakuum og gir 10,4 1 g crV-^-2—l^o p ropy-1-)—i nd nny^—J-a—W-i;or e-fey-r aoui en ol jo. /'
K.p. 1,5 mm Hg = 132-136°C. / Ekflfinpol 7. / ( 2- i sopropyl) - 5- indanyl 72- metyl- acetonitril.
Dråpevis tilsettes en oppiosning av 24,3 G natriumcyinid 1 210 ml dimetylsulfoksyd til en oppløsning av 104,1 g d<l>/""(2-iso-propy.i.)-5-indanyl 7tt-ki°retyl i 70 nil dimctylsulfokByd. -Etter
avsluttet tilsetning, oppvarmes blandingen til 70 - 80°C i 4 timer og 30 minutter. Roaksjonsblandingen avkjøles deretter, helles opp i isvann og ekstraheres med eter. Etorokstraktene vaskes grundig med vann og tørkes over natriumsulfat. Ettor inndampning av etor, destilleres inndampningsrosten i vakuum<p>g man får " jktl g^B^/""(2-isopropyl)-5-indanyl 7-2-roetyl-acetonltril som on oljo,
K.p. 1,5 mm Hg » 135 - 150°C.
Eksempel 8.
2- metyl( 2- i sopropyl- 5- i ndanyl)- eddiksyro.
En oppløsning av 7^»1 S d1/~(2-isopropyl)-5-indanyl 7-2-metyl-acotonitrll i 185 ml otanol inneholdondo 185 ml vann og 74 g kalivunhydroksyd oppvarmes undor tilt>akeløp i 12 timor.
Peak3jonsblandingen heilos ut på is og vann og de
nøytrale produkter ekstraheres med oter.
Etter surgjoring av moderlutcn i kulden, olcstrahores syren med eler. Eterfasen vaskes med vann og tørkes over natriura-6ulfat.
Etter inndampning av eteren og omlcrystallisering f»ra petroieter, får man 50,6 g 2-met<y>l-/~(2-iso<p>ro<p>yl)-5-indan<y>lJ-eddlksyre som hvite krystaller, smelto<p>unlct 81 - 83°C.
Eksempol 0.
/T 2- 1sopropyl)- 5- indanyl 7- oddlksyro- morfolintloamid.
I lopot av 12 timer oppvarmes ved l4o°C en blanding av
• . — ..
100 g /~(2-isopropyi)-5-indanyl7~ulQtylltGton, 22,2 g svovel og
73 S worfolin. Reoksjonsblandingen konsontrores i vakuum og
opptas i 200 uil 96"/£-ig etanol. Krystallen© som dannes fraf Utreres og vaskes mod litt etanol (96 $'s), kaldt. Man får 95 g morfolin-tioaniid av /" (2-i sopropyl)-5-indanyl 7-eddiksyre som lysegule krystaller, smeltopunlct 120°C»
Eksempel 10. • -v"-* /*" ( 2- lsopropyl )- 5- indanyl 7- oddiksyro .
Man oppvarmer i 18 timor vod tilbakeløp en oppløsning av 95 ff /" (2-iso<p>rop<y>l )-5-indanyl7-eddiksyre-morfolintioamid i .1.25 ml eddiksyre og 175 ml saltsyre (d = 1,18).
Roaksjonsblandingen helles opp i is og de organiske produkter ekstraheres mod eter. Eteren vaskes omhyggelig med vann og tørkes over natriumsulfat og inndampes deretter i vakuum. Etter omkrystalljisorlng av residuet i petroleter, får man 63 g /"(2-ioo-propyl)-5-indanyl 7-°ddiksyre som hvite krystaller.
Smoitopunkt 80 - 8l°C.
Eksempel 11.
2- metyl-/~( 2- isopropyl)- 5- indanyl 7- ft- etanol.
En oppløsning av 2-metyl-/"(2-isopropyl)-5-indanyl 7-eddiksyre i 50 roi vannfri eter settes dråpevls til en oppløsning av 3,3 g alurainium-litium-hydrid i 50 ral vannfri oter. Ettor avsluttet tilsetning oppvarmes blandingen i 3 timer ved tilbake-løp s tempera tur .
Etter avkjollng tilsottos ved 0°C og dråpovis en mettet vandig oppløsning av natriumsulfat for å ødelegge overskuddet av hydrid. Ettor at hydridet ikko lenger roagorer, tilsettes mer natriumsulfat og man filtroror. Fellingen vaskes grundig med eter, filtratene slås satnnon og eteren iiuidnrapos. Man fdr 9»5g 2-motyl-/X2-isopropyl)-5-indanyl 7P~otanoi80m hvite krystallor.
Smeltepunkt<4>5°C.
Kk.^ ompol 12.
/"*( 2- i sopropyl ) - 5- indnnyl_ 7- lf- Q tanol.
Soio i oksempel 11, mon man bruker 25 g /"(2-isopropyl)-5-lndanyl 7-oddiksyre og fir da, otter orakrystalli sering fra pentan 20<*>5 g /"(2-isopropyl)-5-indanyl_7-8-etanol som hvite krystaller.
Smeltepunkt 4l-42°C.
Eksempel 13»
tyl-/" ( - 2- i9Qpropyl )- 5- indanyl 7- Qddik3yro- klorld.
En oppløsning av 31,7 g 2-me tyl-/""^-2-i sopropyl) - 5-indanyl 7-eddik»yrei smeltepunkt 8l-83°C, 22 ml tionylklorid i 220 ml benzen, oppvarmos vod 80°C i 2 timor. Oppløsningemidlet og overskudd av tionylklorid avdampos i vakuum. Inndampningsx-oston fraksJoneres 1 vakuum og gir 30,1 g 2-metyl-^~(2-isopropyl)-5-indanyl 7-Gddiksyro-klorid.
K.<p>... „», „„ a 150°C.
^ 1 ram.Hg
Eksempel 14.
Ulmetylaminoetylcster- hydroklorid av 2- inetyl-^~ ( 2- 1 sopropyl)-5- j ndanyl 7- oddiksyre.
Formel I K2a X « 11
Tir, a i3opropyl
Til en oppløsning av 3(6 g dimetylaminoetanol i 80 ml varnfri benzen inneholdende 9 ml trlctylamin sottes dråpevis on oppløsning av 10 g 2-metyl-^(2-isopropyl)-5-indanyl 7-eddiksyroklorid 1 50 ml vannfri benzen, idet man holder reaksjonsblandingen ved en
temperatur på 0°C. Etter avsluttet tilsetning, røres blandingen i
2 timor vod rotn tempora tur og honsettos over natten. Benzonfasen
skilles fra og moderluten ekstraheres med eter. Do organiske faser slås sammen og vaskes grundig med vann, tørkes over natriuia-karbonat. Ettor inndampning i vakuum, opptas residuet i on blanding av acoton-oter og tilsettes saltsur oter til pH-nøytralitet. Krystall'o.no som dannes filtreres fra, vaskes med eter og omkrystalll-seros i aceton. Man får 11,4 g dime tylaminoe tyl ester-hydroklorid av me tyl-/"(2-1sopropyl)-3-indanyl 7~eddiksyre i form av hvite krystaller.
Smeltepunkt 123 - 124°C.
Eksompol 15».
Nntriumaaltof av 2- moLyl./'( 2- isopropyl)-5-indanyl_7-eddlksyro.
Formol I R2X = II
R a isopropyl
R3CII3
R^a Na
25,5 g 2-motyl-/^(2-iaopropyl)-5-indanyl 7-oddikayre beJiandles med en oppløsning av natrium^mo^ylajt, fremstilt av 2^.ri g natrium oppløst i 4o e^artol. Ettor inndampning av oi p-lø :. ringcoidle t, oppløses residuet i eter og man far 23 g 2-me1yl-/""( 2-isopropyl )-5-indanyl 7-°ddiksyre-natriumsalt som et hvitt,
vanrioppløselig pulver.
Eksempel 16.
Pyrrolldlnoo tylostor- maleat av 2- roo iyl -/"( 2- i. sopropyl)-
5- indanyl 7- oddikayro.
Forraol I R£a X •= H
R. a isopropyl
I 7 timer vod tilbakoløpatemperatur kokes en oppløsning
av 11 g 2-mctyl-/"(2-isopropyl)-5-indanyl 7-eddiksyre-natriurasalt og 6,9 g (3-kloro tylpyrrolidin i 100 ral xylon. Ettor avkjøling
av reaksjonsblandingon, vaskos den organiske fasen mod vann, og
tørkes over natriumkarbonat. Ettor inndampning av oppløsningsmidlot, får man ot residuum på 14,3 G som tilsettes en oppløsning av 5 g malcinsyro i aceton. På denne måton får man 17,4 g pyrrolldinoetyl-oster-maloat av 2-nie tyl-/" (2-isopropyl)-5-indanyl 7°ddiksyre i form av hvlto krystaller.
Smeltopunkt 11.4 - ll6°C.
De farmakologiske egenskaper for produkvor ifølgo
oppfinnels- n illustreres av de nodenståonde foi'søk.
An ti- inf lnmumtori sk virkning.
Gruppor på 12 hanrotter SPF, stamnio OFA, kroppsvekt 120-130 g, mottar oralt forsøkaforbindelsono 2 timor og 30 min.
(l/2 dose hvor gang) før subkutan injeksjon i poton av 0,05 ml
carragen-oppløsning 1 Man måler størrelsen på bakre pote som har mottatt det botennelseslnduserondo reagens med jevne mellomrom.
Den ."30 % effektive dose (ED^Q) beregnes ut fra maksimalhevelson r hos forsøksdyrene
Rosultatene fremgår av tabell I hvor man finner prosentvis reduksjon av betennelsen.
Smertes till onde virkning.
Grupper på 6 hanrnus (SPF^ stamme OF^) mod kroppsvekt 15; - 20 g mottar forsoksforbindelseno oralt.
1 timo senere injiseres intraperitonealt 0,3 ml,
på hvor mus, av on oppløsning inneholdende 0,02 'jo fenylbenzoo-kinon og, fra 5. til 10, minutt otter siste behandling, tolles antall smertoroaksjoner (magerykningor).
Don følgendo tabell II angir inhiberings-prosonten for disse reaksjonor.

Claims (4)

  1. hvori X betegner et hydrogenatom eller et halogenatom, 10 og R2 , like eller forskjellige, betegner en alkylgruppe (C^ -C^ ) eller eb cykloalkylgruppe (C^ -C^ ), hvorav minst én av gruppene R^ og R2 kan være et hydrogenatom, R^ betegner et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe CL-C-, 15til bruk ved fremstilling av nye indanderivater ifølge norsk søknad nr. 750176, karakterisert ved at man i nærvær av en Lewis-syrekatalysator omsetter et indan med formelen
    der R-j^, R2 og X har den ovenfor angitte betydning, med et25 halogenid eller et anhydrid av en syre med formelen
    der R^ har den ovenfor angitte betydning og Y angir et . halogenatom, for fremstilling av et keton med formelen30
    hvilket keton med formel X deretter reduseres med et reduksjonsmiddel for oppnåelse av en alkohol med formelen
    5 hvilken alkohol med formel (XIII) omdannes til et halogen-derivat ved innvirkning av et halogeneringsmiddel, og halogenderivatet tilslutt omdannes til et nitril med formel (IV) med et alkalicyanid.
  2. 2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakter-lOisert ved at nevnte Lewis-syre er AlCl^ .
  3. 3. Fremgangsmåte som angitt i kravene 1 og 2, karakterisert ved at nevnte reduksjonsmiddel for ketonet med formel X er valgt blant natriumborhydrid, kaliumborhydrid, aluminiumhydrid og natriumhydrid. 15
  4. 4. Fremgangsmåte som angitt i et av kravene 1-3, karakterisert ved at halogeneringsmidlet er valgt blant fosfortribromid og tionylklorid.
NO800268A 1974-02-07 1980-02-01 Fremgangsmaate for fremstilling av mellomprodukter til bruk ved fremstilling av nye indanderivater NO800268L (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB5726/74A GB1492175A (en) 1974-02-07 1974-02-07 Indane derivatives
GB3722074 1974-08-23
GB5429274 1974-12-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO800268L true NO800268L (no) 1975-08-08

Family

ID=27254687

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO750175A NO750175L (no) 1974-02-07 1975-01-21
NO750176A NO146136C (no) 1974-02-07 1975-01-21 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive indanderivater
NO800268A NO800268L (no) 1974-02-07 1980-02-01 Fremgangsmaate for fremstilling av mellomprodukter til bruk ved fremstilling av nye indanderivater

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO750175A NO750175L (no) 1974-02-07 1975-01-21
NO750176A NO146136C (no) 1974-02-07 1975-01-21 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive indanderivater

Country Status (12)

Country Link
JP (2) JPS51125367A (no)
AR (4) AR206619A1 (no)
CA (1) CA1063618A (no)
CH (2) CH605567A5 (no)
DD (3) DD117209A5 (no)
DE (1) DE2504689A1 (no)
DK (2) DK42475A (no)
ES (1) ES434478A1 (no)
FR (1) FR2260334A1 (no)
NL (2) NL7501518A (no)
NO (3) NO750175L (no)
SE (3) SE418395B (no)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI752917A (no) * 1974-10-29 1976-04-30 Sandoz Ag
LU77254A1 (no) * 1977-05-04 1979-01-18
GR65999B (no) * 1978-07-24 1981-01-13 Hexachimie
AU1508988A (en) * 1987-04-27 1988-10-27 Syntex Pharmaceuticals International Ltd. Omega-quaternary ammonium alkyl esters and thioesters of acidic nonsteroidal antiinflammatory drugs

Also Published As

Publication number Publication date
CH605567A5 (no) 1978-09-29
NO750176L (no) 1975-09-01
NO146136B (no) 1982-04-26
JPS5711295B2 (no) 1982-03-03
SE7501339L (no) 1975-08-08
SE7501338L (no) 1975-08-08
SE418395B (sv) 1981-05-25
DD117209A5 (no) 1976-01-05
DK42475A (no) 1975-10-06
JPS51125367A (en) 1976-11-01
AU7793675A (en) 1976-08-05
CH603533A5 (no) 1978-08-31
JPS51125368A (en) 1976-11-01
JPS5711296B2 (no) 1982-03-03
DD123319A5 (no) 1976-12-12
DK42575A (no) 1975-10-06
CA1063618A (en) 1979-10-02
SE7713839L (sv) 1977-12-06
NO750175L (no) 1975-09-01
NL7501519A (nl) 1975-08-11
NO146136C (no) 1982-08-04
DE2504689A1 (de) 1975-08-14
AR206862A1 (es) 1976-08-23
AR206619A1 (es) 1976-08-06
DD118271A5 (no) 1976-02-20
NL7501518A (nl) 1975-08-11
FR2260334B1 (no) 1978-08-18
SE418177B (sv) 1981-05-11
AR206620A1 (es) 1976-08-06
AR211541A1 (es) 1978-01-30
ES434478A1 (es) 1977-03-16
FR2260334A1 (en) 1975-09-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Cavallito et al. The antibacterial principle of Allium sativum. III. Its precursor and “essential oil of garlic”
DE2728641A1 (de) 4-hydroxyphenylalkanolaminderivate und verfahren zu deren herstellung
NO800268L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av mellomprodukter til bruk ved fremstilling av nye indanderivater
US4176193A (en) Therapeutic isobutyramides
DE3326164A1 (de) Neue p-oxibenzoesaeure-derivate, sowie verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US5451606A (en) Anthraquinone compounds useful to treat osteoarticular conditions, pharmaceutical compositions and method of treatment
EP0004522B1 (de) Neue dilignolähnliche Verbindungen, dilignolähnliche Verbindungen zur Verwendung bei der Behandlung von Lebererkrankungen sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate
NO136889B (no) Analogifremgangsm}te for fremstilling av nye, farmakologisk aktive benzo(b)tiofenderivater.
DE69015072T2 (de) Naphthalen- und Tetrahydronaphthalen-gem-diphosphonat-Derivate.
JPS60104084A (ja) ４Ｈ‐ベンゾ〔４，５〕シクロヘプタ〔１，２‐ｂ〕チオフエン誘導体
US3711609A (en) Certain furazan derivatives in therapeutic compositions and methods
DE3128676A1 (de) Amidderivate der p-isobutylphenylpropionsaeure, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE1964422A1 (de) Racematspaltung
US4271161A (en) Indane-acetic acid aminoesters, their preparation and their use in therapy
DE3641907A1 (de) 4h-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophen derivate
DE3229752A1 (de) 5&#39;-substituierte 2-(3&#39;-thienyl)-propionsaeuren
DE2007700A1 (de) Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten o-Anilino-phenäthylalkoholen
DE2714561A1 (de) Piperazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
NO134946B (no)
US4399299A (en) Bis(substituted phenoxyacetates) of N-alkyl-dialcanolamines and pharmaceutical compositions thereof
DE2055264C3 (de) Thienyl(2) -essigsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE2755345A1 (de) 2-oxo-phenylbuttersaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate
DE1768173A1 (de) N-Disubstituierte alpha-Aminosaeurederivate
AT309448B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepinderivaten und ihren Säureadditionssalzen
DE2021690A1 (de) Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen