NO134946B - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
NO134946B
NO134946B NO3282/71A NO328271A NO134946B NO 134946 B NO134946 B NO 134946B NO 3282/71 A NO3282/71 A NO 3282/71A NO 328271 A NO328271 A NO 328271A NO 134946 B NO134946 B NO 134946B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
acid
phenyl7
formula
salt
chloro
Prior art date
Application number
NO3282/71A
Other languages
English (en)
Other versions
NO134946C (no
Inventor
A Sallmann
R Pfister
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from CH1341570A external-priority patent/CH550146A/de
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of NO134946B publication Critical patent/NO134946B/no
Publication of NO134946C publication Critical patent/NO134946C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/38—Oxygen atoms in positions 2 and 3, e.g. isatin

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Nærværende oppfinnelse vedrorer en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive, nye fenylacethydroksamsyrer og deres salter.
Oppfinnelsen vedrorer særlig en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive, nye fenylacethydroksamsyrer med formel I
hvor R-^, R- og R-j uavhengig av hverandre betyr hydrogen, laverealkyl, fluor, klor eller brom under utelukkelse av den samtidige definisjon av substituentene R^, R2 og R^ som hydrogen, og
deres salter.
I det folgende anvendes uttrykket "lavere" i forbindelse med alkylrester for å karakterisere slike rester, som inneholder inntil 6 og fortrinnsvis 1 til 3 karbonatomer.
Lavere alkylrester er f.eks. metyl-, etyl-> propyl-, isopropyl-eller rette eller forgrenede, i vilkårlig stilling bundne butyl-, pentyl- eller heksylrester.
Som laverealkyl er substituentene R^, R^ og R^ fortrinnsvis en alkylgruppe med 1-2 karbonatomer, f.eks. metyl- eller etyl-gruppen.
Som laverealkoksy er en substituent fortrinnsvis metoksygruppen.
De nevnte substituenter R^, R£ og R^ står fortrinnsvis i o-og/eller m-stilling.
Oppfinnelsen vedrorer også saltene av forbindelsene med formel I. For anvendelse som legemiddel anvendes slike salter som er farmasøytisk aksepterbare. Blant disse menes særlig, salter med slike baser, hvis anioner ved de aktuelle doseringer viser enten ingen eller en onsket, spesiell, farmakologisk virkning. Videre er det fordelaktig, hvis saltene som skal anvendes som virksomt stoff er godt krystalliserbare og ikke eller lite hygroskopiske. For saltdannelsen med forbindelser med formel I kan f.eks. anvendes anorganiske baser, som f.eks. vandige eller vandig-alkoholiske opplosninger av alkali- eller jordalkalihydroksyder.
Forbindelsene ifolge foreliggende oppfinnelse er i besittelse av verdifulle farmakologiske egenskaper. Således oppviser de antiphlogistisk (antiinflammatorisk), analgetisk og antipyre-tisk virksomhet, hvilket lar seg bevise ved dyreforsok, f.eks. ved peroral administrering i doser på ca. 3 til 5o ml/kg til mus. Forbindelsene utmerker seg dessuten ved en relativ liten giftighet og god gastro-intestinal akspeterbarhet, hvilket likeledes kan fastslås ved standardforsok. F.eks. kan den analgetiske virkning av de nye forbindelser med formel I påvises ved oral administrasjon til mus efter den av E. Sieg-mund, R. Cadmus og G. Lu, Proe.Soc.Exp.Biol.Med. 95 729 (1957) beskrevne metode, ved; hvilken den stoffmengde fastslås, som er nodvendig for å forhindre syndromet som bevirkes av den ' intraperitoneale injeksjon av 2-fenyl-l, 4-benzochinon. Den antiphlogistiske virkning av de substituerte o-anilino-fenylacethydroksamsyrer med formel I kan f.eks. påvises ved oral administrasjon til marsvin i den av G. Wilhelmi, Schweiz.Med. Wbchenschrift 79, 577 (1949) beskrevne UV-erythem-test såvel som til rotter i Bolus alba-oedem-test. ifolge G. Wilhelmi, Hap.J.Pharmacol. 15, 187 (1965). Som ytterligere prove på den antiphlogistiske virkning og aksepterbarhet kan bomulls-granu-lom-testen nevnes. Ved denne implanteres rotter under eter-narkose hver med to ca. 1 cm lange bomullsrullstykker subku-tant under rygghuden. Derefter administreres provesubstansen i lo på hverandre folgende dager i like doser. På den 11. dag drepes dyrene, de utviklede granulomer tas ut og deres våt-
og torr-vekt bestemmes. Ved sammenligningen av torr-vekten for granulomene fra rotter, som mottok provesubstansen, og granulo-raene for kontrolldyrene beregnes omfanget av granulomhemning. Som målestokk for aksepterbarheten måles vektsokningen for dyrene under administrasjonen av provesubstansene.
Den gastro-intestinale aksepterbarhet måles f.eks. ved den ulcer-dannende virkning hos rotten, idet det virksomme stoff anvendes to ganger oralt, med intervall på 15 .timer, dyrene drepes 21 timer efter den forste administrasjon og fordoyelses-kanalene bedommes med hensyn til antall ulcere som har utvik-let seg såvel som ytterligere forandringer i slimhuden.
For bestemmelse av den antipyretiske virkning administreres forbindelsene med formel I i egnede doser peroralt til grupper av rotter, som 16-18 timer for var blitt injisert intramusku-lært med en suspensjon av 15% bakergjær med 1% traganth og 1% natriumklorid i destillert vann i en mengde på 1 ml pr. loo legemsvekt. De ved hjelp av gjæren utviklede febertempera-turer måles rektalt hver halve time en time og 1/2 time for administrering av provesubstansene og i tidsrommet 1/2 time til 5 timer efter administrasjonen av provesubstansene. Den mak-simale temperaturdepresjon såvel som den aritmetiske midlere temperatursenkning i de 5 timer efter administrasjonen av provesubstansene bestemmes som sammenligningsgrunnlag overfor gjennomsnittet av de to målinger for administrasjonen.
Forbindelsene med formel I absorberer ultrafiolett lys med bølgelengdeområde mellom ca. 29o og ca. 315 mu. Denne spe-sielle egenskap gjor disse stoffer særlig egnet for innarbeidelse i kosmetiske preparater for forebyggelse av solforbrenning.
Ved egnet sammensetning av slike solbeskyttelsespreparater unngås ved anvendelse av disse solforbrenning, og likevel forhindres ikke en onsket bruning a<y> huden.
De nye substituerte o-anilino-fenylacethydroksamsyrer med formel I egner seg som virksomme stoffer for oralt, rektalt, parenteralt eller perkutant anvendelige legemidler for lin-dring og fjerning av smerter og betennelser av forskjellig art, f.eks. av posttraumatisk og postoperativ natur, og for oralt, rektalt, parenteralt eller perkutant anvendelige legemidler for behandling av rheumatiske, arthritiske og andre inflamma-toriske sykdommer.
De folgende fire forbindelsene ble testet sammenlignende med hensyn til sin betennelseshemmende virkning:
1. [o-(2,6-dikloranilino)-fenyl] -acethydroksamsyre
2. [o-(3-klor-o-toluidino)-fenyl] -acethydroksamsyre
3. [o-(2,6-dikloranilino)-fenyl] -acetamid
4. [o-(3-klor-o-toluidino)-f enyl]-acetamid
Som testobjekt tjente Bolus alba-oedem hos rotte, hvorved det ble arbeidet etter metoden beskrevet av G. tfilhemi i Japanese Journal of Pharmacol. 15, (1965), side 187 - 198. Den oppnådde midlere minskningen i oppsvulming med de fire test-substansene fremgår av den folgende tabell:
Som tabellen viser, bevirker forbindelsene 1 og 2 ifolge oppfinnelsen ved de respektive angitte mengdene etter oral administrering til rotter en meget sterkere- minskning av oppsvulming enn forbindelsené 3 og 4, som kan betraktes som den nærmest-liggende teknikkens stand (fransk patent 1 555 646).
Spesielt nevneverdige er forbindelser med formelen Ia
hvor R^, R2' og R3' betyr hydrogen, metyl eller fluor,klor eller brom,
under utelukkelse av
den samtidige definisjon av R^, R2' og R3'
som hydrogen,
og salter av slike forbindelser.
Særlig foretrukne er forbindelser med formel Ib
hvor R-^" betyr metyl eller klor,
R2" betyr hydrogen, metyl eller klor, og
R3" betyr hydrogen, metyl eller klor,
og salter av disse.
På grunn av deres særlig gunstige farmakologiske egenskaper skal fremheves: /o-(2,6-dikloranilino)-fenyl7-acethydroksamsyre, /o-(2,6-diklor-m-toluidino)-fenyl7-acethydroksamsyre, /o-(3-klor-o-toluidino)-fenyl7-acethydroksamsyre, /o-(6-klor-o-toluidino)-fenyl7-acethydroksamsyre og /o-(2,6-xylidino)-fenyl7-acethydroksamsyre.
De nye forbindelser med formel I og deres salter fremstilles på i og for seg kjent måte.
Ifblge en fbrste fremgangsmåte fremstilles forbindelser med formel I og deres salter med uorganiske baser, idet man omsetter et amid eller en fortrinnsvis aktivert ester av en syre med formel II
hvor R1/ R2 og R^ har den under formel I
angitte betydning,
med hydroksylamin eller et salt av dette i basisk medium og, hvis bnsket, overforer en erholdt forbindelse med formel I
i et salt med en uorganisk base.
Som amider av en syre med formel II anvender man fortrinnsvis de ved amidnitrogen usubstituerte forbindelser. Som estere av en syre med formel II anvendes fortrinnsvis lavere alkylester. Som aktiverte estere kan f.eks. p-nitrobenzyl-, etoksykarbo-nylmetyl-, metoksymetyl-, p-nitro-tiofenyl-esteren og fortrinnsvis cyanometyl- eller p-nitrofenyl-esteren av syrene med formel II anvendes.
Omsetningen gjennomfbres i et organisk opplbsningsmiddel, fortrinnsvis ved en temperatur mellom 20° og 100°C henholdsvis koketemperaturen for det anvendte opplbsningsmiddel og ved en reaksjonstid på mellom 20 minutter og 15 timer.
Som egnede opplbsningsmidler anvendes under reaksjonsbetingel-sene inerte organiske opplbsningsmidler, som f.eks. lavere alkanoler, acetonitril eller kloroform. Dessuten kan aceton,
dietyleter, di-n-butyleter, eddiksyreetylester, 1,2-dikloretan, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, 1,4-dioksan, metylenklorid, nitrometan, petroleter, tetrakloretylen, tetraklorkarbon eller trikloretylen, såvel som benzen, nitrobenzen, pyridin eller toluen anvendes.
Valget a<y> det i hvert tilfelle fordelaktige opplbsningsmiddel er også avhengig av arten av de i hvert tilfelle anvendte ut-gangsstoffer. F.eks. utfores omsetningen av en lavere alkylester eller et amid av en syre med formel II i en lavere alka-nol, fortrinnsvis metanol. Ved omsetningen av en aktivert ester med formel II anvendes f.eks. acetonitril, kloroform, dimetylformamid eller eddiksyreetylester som opplbsningsmiddel.
De nevnte amider og estere" av syrer med den generelle formel II omsettes med hydroksylamin eller et salt av dette i stbkiome-triske mengder eller med et hydroksylaminoverskudd. Ved omsetningen av de nevnte syrederivater med hydroksylaminhydroklorid tilsettes et overskudd av en i sammenlikning med hydroksyl-aminet sterkere base.
Ved omsetningen av lavere alkylestere eller amider av syrer med formel II tilsettes en mengde ekvivalent med hydroksylaminhydrokloridet, fortrinnsvis dog et firdobbelt overskudd av en base, som f.eks. natriumalkoholat eller alkoholisk natronlut, til reaksjonsblandingen.
Omsettes aktiverte estere, som f.eks. cyanmetylesteren eller p-nitrofenylesteren av en syre med formel II, så tilsettes en i forhold til hydroksylaminhydrokloridet minst dobbelt ekvivalente mengde av en tertiær organisk base, som f.eks. trietylamin eller pyridin.
Noen representanter for de lavere alkylestere og amidene av en syre med formel II er kjent og andre, tilsvarende de kjente, er fremstillbare. Lavere alkylestere fremstilles f.eks. ved forestring av de tilsvarende syrer med formel II eller ved alkoholyse av de tilsvarende nitriller. Fra de erholdte lavere alkylestere fås efter omsetning med ammoniakk på kjent måte de tilsvarende amider.
De substituerte o-anilino-fenyleddiksyre-cyanmetylestere fremstilles fra de tilsvarende substituerte o-nilino-fenyleddik-syrer med formel II ved omsetning med kloracetonitril i nærvær av den ekvivalente mengde trietylamin eller ved omsetning av Na-saltene av de nevnte syrer med kloracetonitril i et egnet opplbsningsmiddel, som dimetylsulfoksyd. Analogt får man de substituerte o-anilino-fenyleddiksyre-p-nitrobenzylestere, -etoksykarbonylmetylesteren og -metoksymetylesteren. De substituerte p-riitrofenylestere av'syrer med formel II får man fra de tilsvarende syrer ved omsetning med trifluoreddiksyre-p-riitrofenylester i nærvær av pyridin. Analogt fås også p-nitro-tiofenylesteren.
Hvis bnsket overfores de erholdte, nye fenylacethydroksamsyrer med formel I derefter på kjent måte til deres salter med uorganiske baser.
For saltdannelse med forbindelser med formel I kan anvendes alkalihydroksyder, f.eks. natrium- eller kaliumhydroksyd, eller jordalkalihydroksyder, f.eks. kalsiumhydroksyd.
De substituerte fenylacethydroksamsyrer med formel I kan administreres oralt, rektalt eller parenteralt. De kan også kom-me til anvendelse på overflater, f.eks. innarbeidet i salve-grunnlag.
De efterfblgende eksempler belyser gjennomfbringen av frem-gangsmåten ifblge oppfinnelsen nærmere,
Temperaturene er angitt i Celsiusgrader.
Eksempel 1,
£o -( 2/ 6- dikloranilino)- fenvl7- acethydroksamsvre
Til en opplosning av 18,7 g natrium i 4oo ml absolutt metanol tilsetter man ved romtemperatur en opplosning av 17,5 g hydroksylamin-hydroklorid i 260 ml absolutt metanol. Suspensjonen tilsettes under omrbring 77^6 g /o-(2,6-dikloranilino)-fenyl7-eddiksyre-metylester (s.p. 101-102°) og oppvarmes derefter under tilbakelbpskjbling i 3o minutter. Man kjoler av og konsentrerer blandingen til tbrrhet under 11 torr ved 40°. Resten tilsetter man 4000 ml vann og 500 ml eter, rbrer om i 20 minutter, skiller den vandige opplosning fra og innstiller den sur med 6-n saltsyre. Suspensjonen ekstraheres med 2000 ml eter, eteropplbsningen vaskes med 200 ml.vann og 200 ml mettet na-triumkloridopplbsning, tbrkes over natriumsulfat og dampes inn under 11 torr ved 40°. Resten krystalliserer man to ganger fra etylacetat-petroleter. /o-(2,6-dikloranilino)-fenyl7-acet-hydroksamsyren smelter ved 164-165°.
På analog måte får man: /o-(2,6-diklor-m-toluidino)-fenyl7-acethydroksamsyre, s.p. 140-145° (fra eter-petroleter) ved å gå ut fra 16,2 g /o-(2,6-diklor-m-toluidino)-fenyl7-eddiksyremetylester, s.p. 110-112°;
/o-(6-klor-o-toluidino)-fenyl7-acethydroksamsyre, s.p. 159-162°
(fra etylacetat-petroleter), ved å gå ut fra 29,1 g /o-(6-klor-o-toluidino)-fenyl7-eddiksyremetylester, s.p. 99-100° (fra cy-kloheksan);
/o-(2,6-xylidino)-fenyl7-acethydroksamsyre, s.p. 134-36° (fra etylacetat-petroleter), ved å gå ut fra 4,9 g /o-(2,6-xylidino)-fenyl7-eddiksyre-metylester, s.p. 79-80° (fra eter-petroleter);
/5_(3-klor-o-toluidino)-fenyl7acethydroksamsyre, s.p. 135-136°
(fra eter-petroleter) ved å gå ut fra 7,2 g /o-(3-klor-o-tolui-dino) -fenyl7-eddiksyre-metylester, s.p. 47-48° (fra eter-petroleter) .
/5_(3-klor-o-toluidino)-fenyl7-eddiksyre-metylesteren oppnås
f.eks. som folger:
a) N-( 3- klor- o- tolyl)- antranilsyre
En blanding av 665 g o-brombenzoesyre og 220 g 85%'ig kaliumhydroksyd i 1800 ml n-pentanol oppvarmes under omrbring til 16o°C. I lbpet av 30 minutter destilleres ca. 4oo ml n-pentanol fra. Derpå tilsetter man 940 g 3-klor-o-toluidin og 12,5 g kob-berpulver og koker blandingen 15 timer under tilbakelbpskjbling. Derpå kjoler man av, heller blandingen i en opplosning av 180 g natriumkarbonat i 600 ml vann og destillerer opplbsningen med vanndamp. Efter at det overskytende 3-klor-o-toluidin er destillert fra, filtrerer man den vandige rest og an-syrer filtratet med konsentrert saltsyre. De utskilte krystal-ler filtreres fra og krystalliseres fra etanol-vann. Man får N-(3-klor-tolyl)-antranilsyre med smeltepunkt 212-215°C.
b) N- fenyl- 3- klor- o- toluidin
150 g N-(3-klor-o-tolyl)-antranilsyre oppvarmes 2 J5 time til
280°C.Den avkjblte smelte opplbses i 700 ml eter. Eteropplbsningen vaskes to ganger med 150 ml 2-n natriumkarbonatopplbsning og 150 ml vann. Derpå skiller man eteropplbsningen fra, tbrker den over natriumsulfat og konsentrerer den til tbrrhet under 11 torr ved 40°. Resten destilleres, hvorved N-fenyl-3-kloro-o-toluidin oppnås som gul olje, k.p. 117°/0,0l torr.
c) N- fenyl- 3'- klor- 2'- metyl- oksaniloylklorid Til en opplosning av 94,5 g N-fenyl-3-klor-o-toluidin i 560 ml
vannfri benzen lar man langsomt tildryppe 137 ml oksalylklorid ved 5°. Derpå rbres suspensjonen i 2 timer ved romtemperatur og h time ved 50°, hvorved suspensjonen går i opplosning. Resten opplbses i 400 ml vannfri benzen og opplbsningen dampes inn igjen til tbrrhet under 11 torr. Resten, N-fenyl-3'-klor-2'-metyloksaniloylkloridet, foreligger som olje.
d) 1-( 3- klor- o- tolyl)- indol- 2, 3- dion
Til en opplosning av 134 g N-fenyl-3<1->klor-2'-metyl-oksaniloylklorid i 900 ml tetrakloretan tilsetter man porsjonsvis 58,6 g pulverisert aluminiumklorid. Blandingen rbres i 20 timer ved romtemperatur. Derpå heller man den på en blanding av 2000 g is og 200 ml 2-n saltsyre. Man tilsetter 500 ml kloroform og gjennomryster godt. Tetrakloretan-kloroformopplbsningen skilles fra, vaskes med 300 ml 2-n natriumkarbonatopplbsning og derefter med 300 ml vann, tbrkes over natriumsulfat og dampes inn til tbrrhet under 0,1 torr. Resten krystalliseres fra etylacetat. 1-(3-klor-o-tolyl)-indol-2,3-dion smelter ved 173-174°.
e) Natriumsalt av / o-( 3- klor- o- toluidino)- fenyl7- glyoksylsyre En opplosning av 57 g 1-("3-klor-o-tolyl)-indol-2, 3-dion i 800
ml etanol og 210 ml l-n natronlut dampes inn under 11 torr ved 40° til tbrrhet. Til resten tilsetter man to ganger absolutt benzen, hver gang 100 ml, og damper hver gang blandingen inn til tbrrhet under 11 torr ved 40°, hvorpå man oppnår rent natriumsalt av /o-(3-klor-o-toluidino)-fenyl7-glyoksylsyren.
f) / o-( 3- klor- o- toluidino)- fenyl7- eddiksyre
En opplosning av 35,5 g natriumsalt av /o-(3-klor-o-toluidino)-fenyl7-glyoksylsyre i 455 ml absolutt etanol tilsettes ved 50° 28,5 g hydrazinhydrat og 5 minutter efterpå 66,2 g natriumme-tylat. Derpå oppvarmer man oppløsningen i oljebad ved en bad-temperatur på 15o°, hvorved etanolen langsomt destillerer av. Samtidig tilsetter man dråpevis 455 ml etylenglykolmonoetyl-eter. Temperaturen stiger ved dette til 130°. Efter avsluttet tildrypping rbrer man opplbsningen ytterligere 1 time ved 150°, kjoler av og fortynner med 3000 ml vann. Opplbsningen ekstraheres to ganger, hver gang med 300 ml eter og ansyres derpå med konsentrert saltsyre. Den utskilte gule olje ekstraheres med 200 ml etylacetat. Etylacetatopplbsningen vaskes med 200 ml vann. Etylacetatopplbsningen vaskes med 200 ml vann, tbrkes over natriumsulfat og konsentreres under 11 torr ved 30°, hvorved /o-(3-klor-p-toluidino)-fenyl7-eddiksyren krystalliserer ut. S.P. 124-125°.
q) { o -( 3- klor- o- toluidino)- fenyl7- eddiksyremetylester Til en opplosning av 10 g /o-(3-klor-o-toluidino)-fenyl7-eddiksyre (s.p. 124-125°) i 100 ml eter lar man langsomt tildryppe
100 ml 2%'ig eterisk diazometanoppldsning. Man lar opplbsningen stå 2 timer ved romtemperatur og damper den derpå inn til tbrrhet under 11 torr ved 40°. Resten opplbser man i 100 ml eter. Eteropplosningen ekstraheres med 40 ml 2-n natriumhydrogenkarbonatopplbsning og vann, tbrkes over natriumsulfat og dampes inn under 11 torr ved 40°. Resten krystalliserer man fra bensin. /5-(3-klor-o-toluidino)-fenyl7-eddiksyre-metyl-esteren smelter ved 47-48°.
Eksempel 2.
// o - ( 2, 6- dikloranilino) - f enyl7- acethvdroksamsyre En blanding av 6,7 g /o-(2,6-dikloranilino)-fenyl7-eddiksyre-cyanmetylester (s.p. 100-1041) og o;7 g hydroksylamin-hydroklorid i 27 ml acetonitril tilsettes 3 dråper iseddik såvel som 1,01 g trietylamin. Blandingen rbres om i 30 minutter ved romtemperatur, tilsettes igjen 0,35 g hydroksylamin-hydroklorid og 0,5 g trietylamin og rbres ytterligere 15 timer ved romtemperatur. Derpå konsentreres blandingen under 11 torr ved 50°. Resten tilsetter man 30 ml vann og 100 ml etylacetat. Etylacetatopplbsningen skilles fra og dampes inn under 11 torr. Resten opplbser man i 100 ml eter og ekstraherer eteropplosningen med 10 ml l-n natronlut, hvorved /o-(2,6-diklor-anilino)-fenyl7-acethydroksamsyre-Na-saltet skiller seg fra krystal-linsk. Krystallene filtreres fra, suspenderes i 50 ml eter og suspensjonen rystes med 20 ml 6-n saltsyre. Den klare eterfase skilles fra, tbrkes over natriumsulfat og konsentreres under 11 torr ved 40°. Resten krystalliserer man fra eter. /o-(2,6-dikloranilino)-fenyl7-acethydroksamsyren smelter ved 164-165°.
på samme måte får man: /o-(2,6-diklor-m-toluidino)-fenyl7-acethydroksamsyre, s.p. 140-145° (fra eter-petroleter), ved å gå ut fra /o-(2,6-diklor-m-toluidino) -fenyl7-eddiksyre-cyanmetylester;
/o-(6-klor-o-toluidino)-fenyl7-acethydroksamsyre, s.p. 159-162° (fra etylacetat-petroleter), ved å gå ut fra /o-(6-klor-o-toluidino)-fenyl7-eddiksyre-cyanmetylester;
/J5-(2,6-xylidino)-fenyl7-acethydroksamsyre, s.p. 134-136°
(fra etylacetat-petroleter), ved å gå ut fra /o-(2,6-xylidino)-fenyl7-eddiksyre-cyanmetylester;
/o-(3-klor-o-toluidino)-fenyl7-acethydroksamsyre, s.p. 135-136° (fra eter-petroleter), ved å gå ut fra /o-(3-klor-o-to-luidino )-fényl7-eddiksyre-cyanmetylester..
Utgangsstoffene får man som folger:
a) / o-( 2, 6- dikloranilino)- fenyl7- eddiksyre- cyanmetylester
En blanding av 2,96 g /o-(2,6-dikloranilino)-fenyl7-eddiksyre
(s.p. 156-158° fra eter-petroleter), 1,13 g kloracetonitril og 1,51 g trietylamin i 30 ml etylacetat rbres om i 15 timer ved 60°, kjoles av og skilles av fra utskilt trietylaminhydro-klorid. Filtratet vaskes med 5 ml l-n saltsyre, tre ganger med 5 ml l-n natriumhydrogenkarbonatopplbsning hver gang, såvel som 5 ml vann, tbrkes over natriumsulfat og dampes inn under 11 torr ved 50°. Resten krystalliserer man fra metanol, /o-(2,6-dikloranilino)-fenyl7-eddiksyre-cyanmetylesteren smelter ved 100-104°.
På samme måte får man: /o-(2,6-diklor-m-toluidino)-fenyl7-eddiksyre-cyanmetyléster, ved å gå ut fra /o-(2,6-diklor-m-toluidino)-fenyl7-eddiksyre, s.p. 146-149° (fra eter-petroleter);
/o-(6-klor-o-toluidino)-fenyl7-eddiksyre-cyanmetylester ved å gå ut fra /o-(6-klor-o-toluidino)-fenyl7-eddiksyre, s.p. 140-147° (fra eter-petroleter);
/o-(2,6-xylidino)-fenyl7-eddiksyre-cyanmetylester ved å gå ut fra /o-(2,6-xylidino)-feny17-eddiksyre, s.p. 112-113° (fra eter-petroleter);
/5-(3-klor-2-metyl)-fenyl7-eddiksyre-cyanmetylester ved å gå ut fra /o-(3-klor-o-toluidino)-fenyl7-eddiksyre, s.p. 124-125°
(fra eter-petroleter).
b) / o-( 2, 6- dikloranilino)- fenyl7- eddiksyre- cyanmetylester En opplosning av 5,0 g /o-(?,6-dikloranilino)-fenyl7-eddiksyre-Na-salt (s.p. 283-285°fra vann) i 30 ml dimetylsulfoksyd tilsettes ved romtemperatur 30 ml kloracetonitril. Man rbrer blandingen 20 minutter ved romtemperatur, heller den på 100 g is. og ekstraherer med 200 ml eter. Eteropplbsningen vaskes med 30 ml 2-n kaliumhydrogenkarbonatopplbsning og tre ganger, hver gang med 30 ml vann, tbrkes over natriumsulfat og dampes inn under 11 torr ved 40°. Resten krystalliserer man fra metanol, /o-(2,6-diklor-anilino)-fenyl7-eddiksyre-cyanmetylesteren smelter ved 100-104°.
På samme måte får man: /5-(2,6-diklor-m-toluidino)-fenyl7-eddiksyre-cyanmetylester ved å gå ut fra /o-(2,6-diklor-m-toluidino)-fenyl7-eddiksyre-Na-salt, s.p. 287-289° (fråvann);
/o-(6-klor-o-toluidino)-fenyl7-eddiksyre-cyanmetylester ved å gå ut fra /5-(6-klor-o-toluidino)-fenyl7-eddiksyre-K-salt, s.p. 285-300° (spaltning fra metanol);
/o-(2,6-xylidino)-fenyl7-eddiksyre-cyanmetylester ved å gå ut fra /o-(2,6-xylidino)-fenyl7-eddiksyre-Na-salt, s.p. 298-305°
(fra vann).
Eksempel 3.
/ o-( 2, 6- dikloranilino)- fenyl7- acethydroksamsyre Til en suspensjon av 4,17 g /o-(2,6-dikloranilino)-fenyl7-eddiksyre-p-nitrofenylester (s.p. 105-106°) og 0,69 g hydroksylamin-hydroklorid i 50 ml absolutt kloroform tilsetter man ved romtemperatur 2,76 g trietylamin. Den klare opplosning rbres i 30 minutter ved romtemperatur og dampes inn til tbrrhet under 11 torr. Resten tilsettes 100 ml eter og 5 ml 2-n saltsyre. Man skiller eteropplbsningen fra, vasker den to ganger, hver gang med 40 ml vann, tbrker den over natriumsulfat og konsen-
trerer den ved 40°C under 11 torr. Resten krystalliserer man fra eter. /o-(2,6-dikloranilino)-fenyl7-acethydroksamsyre smelter ved 164-165°c.
På samme måte får man: /o-(3-klor-o-toluidino)-fenyl7-acethydroksamsyre, s.p. 135-136° (fra eter-petroleter), ved å gå ut fra /5-(3-klor-o-tolui-dino) -fenyl7-eddiksyre-p-nitrofenylester.
Utgangsstoffet oppnås som folger: / o-( 2, 6- dikloranilino)- fenyl7- eddiksyre- p- nitrofenyl- ester Til en opplosning av 6,0 g /o-(2,6-dikloranilino)-fenyl7-eddiksyre i 20 ml pyridin tilsetter man porsjonsvis under om-rdring 6,0 g trifluoreddiksyre-p-nitrofenylester (fremstilt efter forskriften av S. Sakakibara og N. Inukai, Bull. Chem. Soc. Jap. 1983 /I9657). Blandingen rbres 1 time ved romtemperatur og dampes inn under 11 torr ved 30-40°. Til resten tilsetter man 20 ml vann og ekstraherer med 50 ml kloroform. Den vandige fase skilles fra og ekstraheres igjen med 30 ml kloroform. De forenede kloroformopplbsninger ekstraheres med. 20 ml l-n saltsyre, 20 ml l-n kaliumhydrogenkarbonatopplbsning og to ganger med 20 ml vann hver gang, skilles fra, tbrkes over natriumsulfat og dampes inn under 11 torr. Resten krystalliserer man fra metanol, /o-(2,6-dikloranilino)-fenyl7-eddiksyre-p-nitrofenylesteren smelter ved 105-106°.
På samme måte får man: / o-(3-klor-o-toluidino)-fenyl7-eddiksyre-p-nitrofenylester, ved å gå ut fra /o-(3-klor-o-toluidino)-fenyl7-eddiksyre, s.p. 124-125° (fra eter-petroleter).
Eksempel 4.
/ o-( 2, 6- dikloranilino)- feny17- acethydroksamsyre Til en opplosning av 1,84 g natrium i 80 ml metanol tilsetter man ved 50° en opplosning av 1,82 g hydroksylamin-hydroklorid i 30 ml metanol. Suspensjonen tilsettes under omrbring en opp-
losning av 5,8 g /o-(2,6-dikloranilino)-feny17-acetamid (s.p. 188-189°) i 80 ml metanol og kokes derefter 18 timer under tilbakelbpskjbling. Man kjoler av og konsentrerer den rbdé suspensjon til tbrrhet ved 40° under 11 torr. Resten ryster man med 600 ml vann og 100 ml eter. Den vandige fase skilles fra og ansyres med 2-n saltsyre. Suspensjonen ekstraheres med 200 ml eter, eteropplbsningen skilles fra, vaskes med vann, tbrkes over magnesiumsulfat og dampes inn under 11 torr ved 40°. Resten krystalliserer man fra eter, hvorved man får /o-(2,6-dikloranilino)-feny17-acethydroksamsyre med s.p. 164-165°.
På samme måte får man: /o-(3-klor-o-toluidino)-fenyl7-acethydroksamsyre, s.p. 135-136° fra eter-petroleter), ved å gå ut fra 4,2 g /o-(3-klbr-o-toluidino)-fenyl7-acetamid, s.p. 139-141° (fra eter-petroleter;
/o-(2,6-diklor-m-toluidino)-fenyl7-acethydroksamsyre, s.p. 140-145°, ved å gå ut fra /o-(2,6-diklor-m-toluidino)-fenyl7-acetamid;
/o-(6-klor-o-toluidino)-feny17-acethydroksamsyre, s.p. 159-162°, ved å gå ut fra /o-(6-klor-o-toluidino)-fenyl7-acetamid, s.p. 166-168°;
/o-(2,6-xylidino)-fenyl7-acethydroksamsyre, s.p. 134-136°, ved å gå ut fra /o-(2,6-xylidino)-fenyl7-acetamid.
Utgangsstoffet oppnås som folger:
/ o-( 3- klor- o- toluidino)- fenvl7- acetamid
En blanding av 7,8 g /o-(3-klor-o-toluidino)-fenyl7-eddiksyremetylester (s.p. 47-48°) og lOO ml flytende ammoniakk rbres 4 dager ved romtemperatur i autoklaven. Derpå dampes ammoniakken av, og resten kromatograferes på 240 g nbytralt aluminiumoksyd. Fraksjonene 1-15, som er eluert med eter-kloroform 1:1, inneholder N-(3-klor-o-tolyl)-indolinon, fraksjonene 16-22, som er eluert med kloroform-metanol 99:1, inneholder /o-(3-klor-o-toluidino) -fenyl7-acetamid, s.p. 139-141° (fra eter-petroléter).

Claims (6)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formel i
hvor R^, R2. og R^ uavhengig av hverandre betyr hydrogen, laverealkyl, fluor, klor eller brom under utelukkelse av den samtidige definisjon av substituentene R^, R2 og R^ som hydrogen, og deres salter, karakterisert ved at man omsetter et amid eller en fortrinnsvis aktivert ester av en syre med formel II hvor R1, R2 og R3 har den i formel I angitte betydning, med hydroksylamin eller et salt av dette i basisk medium og, hvis onsket, overforer en erholdt forbindelse med formel I til et salt med en uorganisk base.
2. Analogifremgangsmåte ifolge krav 1, karakterisert ved at man omsetter en fortrinnsvis aktivert ester eller et amid av en syre med formel II ifolge krav 1, hvori fenylresten substituert med restene Rl~ R3 er en 2,6-diklorfenyl-rest, med hydroksylamin eller et salt derav og, om onsket, overforer det erholdte produktet i et salt med en uorganisk base.
3. Analogifremgangsmåte ifolge krav 1, karakterisert ved at man omsetter en fortrinnsvis aktivert ester eller et amid av en syre med formel II ifolge krav 1, hvori fenylresten substituert med restene Rl~ R3 er en 2,6-diklor-3-metylfenyl-rest, med hydroksylamin eller et salt derav og, om onsket, overforer det erholdte produktet i et salt med en uorganisk base.
4. Analogifremgangsmåte ifolge krav 1, karakterisert ved at man omsetter en fortrinnsvis aktivert ester eller et amid av en syre med formelen II ifolge krav 1, hvori fenylresten substituert med restene - R^ er en 2-rnetyl-3-klorfenyl-rest, med hydroksylamin eller et salt derav og, om onsket, overforer det erholdte produktet i et salt med en uorganisk base.
5. Analogifremgangsmåte ifolge krav 1, karakterisert ved at man omsetter en fortrinnsvis aktivert ester eller et amid av en syre med formel II ifolge krav 1, hvori fenylresten substituert med restene R1 - R3 er en 2-metyl-6-klorfenyl-rest, med hydroksylamin eller et salt ■ derav og, om onsket, overfore det erholdte produktet i et salt med en uorganisk base.
6. Analogifremgangsmåte ifolge krav 1, karakterisert ved at man omsetter en fortrinnsvis aktivert ester eller et amid av en syre med formelen I ifolge krav 1, hvori fenylresten substituert med restene R^j^ - R3 er en 2,6-dimetylfenyl-rest, med hydroksylamin eller et salt derav og, om onsket, overforer det erholdte produktet i et salt med en uorganisk base.
NO3282/71A 1970-09-09 1971-09-02 NO134946C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH1341570A CH550146A (de) 1970-09-09 1970-09-09 Verfahren zur herstellung von neuen substituierten phenylacethydroxamsaeuren.
CH1058071 1971-07-16

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO134946B true NO134946B (no) 1976-10-04
NO134946C NO134946C (no) 1977-01-12

Family

ID=25706940

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO3282/71A NO134946C (no) 1970-09-09 1971-09-02

Country Status (18)

Country Link
JP (1) JPS5544060B1 (no)
AT (1) AT310720B (no)
BE (1) BE772333A (no)
BR (1) BR7105911D0 (no)
CS (1) CS159288B2 (no)
DE (1) DE2144641C3 (no)
DK (1) DK143104C (no)
ES (1) ES394894A1 (no)
FI (1) FI55181C (no)
FR (1) FR2106398B1 (no)
GB (1) GB1331181A (no)
HU (1) HU163847B (no)
IE (1) IE35626B1 (no)
IL (1) IL37678A (no)
NL (1) NL175382C (no)
NO (1) NO134946C (no)
SE (1) SE379755B (no)
SU (1) SU474975A3 (no)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT72878B (en) * 1980-04-24 1983-03-29 Merck & Co Inc Process for preparing mannich-base hydroxamic acid pro-drugs for the improved delivery of non-steroidal anti-inflammatory agents
US6355680B1 (en) * 1996-02-20 2002-03-12 Exocell, Inc. Albumin-binding compounds that prevent nonenzymatic glycation and that may be used for treatment of glycation-related pathologies
IT1283637B1 (it) * 1996-05-14 1998-04-23 Italfarmaco Spa Composti ad attivita' antinfiammatoria ed immunosoppressiva
CN102976974B (zh) * 2012-12-29 2015-01-21 吉首大学 苯基苄基丙酰-n-甲基氧肟酸类尿素酶抑制剂及其合成和用途

Also Published As

Publication number Publication date
JPS5544060B1 (no) 1980-11-10
HU163847B (no) 1973-11-28
FI55181B (fi) 1979-02-28
GB1331181A (en) 1973-09-26
AT310720B (de) 1973-10-10
NL175382B (nl) 1984-06-01
DE2144641C3 (de) 1980-12-04
DE2144641A1 (de) 1972-03-16
FR2106398B1 (no) 1974-10-18
DK143104B (da) 1981-03-30
NL175382C (nl) 1984-11-01
BR7105911D0 (pt) 1973-05-10
IE35626B1 (en) 1976-03-31
SE379755B (no) 1975-10-20
IL37678A0 (en) 1971-11-29
BE772333A (fr) 1972-03-08
IL37678A (en) 1974-10-22
FI55181C (fi) 1979-06-11
NO134946C (no) 1977-01-12
DE2144641B2 (de) 1980-04-03
IE35626L (en) 1972-03-09
NL7112085A (no) 1972-03-13
SU474975A3 (ru) 1975-06-25
ES394894A1 (es) 1974-05-16
FR2106398A1 (no) 1972-05-05
CS159288B2 (no) 1974-12-27
DK143104C (da) 1981-11-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK154287B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af triglycerider
SU812181A3 (ru) Способ получени циклическихпРОизВОдНыХ 1,4-бЕНзОКСАзиНА или1,4-бЕНзТиАзиНА или иХ КиСлОТНО- АддиТиВНыХ СОлЕй
US4247706A (en) Dibenzothiepin derivatives and a process for producing the same
DK142948B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af biphenylyl-acetylaminopyridiner eller fysiologisk acceptable salte heraf
US4173577A (en) Phenylacetohydroxamic acids
NO134946B (no)
FI78084B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt verksamma bensopyranderivat.
US3409668A (en) Substituted anthranilamides and process for the preparation thereof
US3707559A (en) N-acyl phenylalanine amides
FI61693C (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktivaindolderivat
US4092430A (en) Antiphlogistic phenylacetohydroxamic acid compositions
US4125625A (en) Troponyl-oxamic acid derivatives
NO118798B (no)
IL38023A (en) Isoindoline derivatives and process for their preparation
FI56677C (fi) Nytt foerfarande foer framstaellning av n-(dietylaminoetyl)-2-metoxi-4-amino-5-klorbensamid och dess farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter samt kvaternaera ammoniumsalter
HU180209B (en) Process for producing substituted acyl-bracket-bicyclic aryl-bracket closed-amino alkanoic acids
US4420482A (en) 1,4-Bis(acetylsalicyloyloxy)piperizine derivatives
US3270028A (en) Certain 3-aryl-1, 2, 4-oxadiazoles
US4161533A (en) 5-Sulfamoyl-orthanilic acids and process for their preparation
US4217280A (en) Amino-3-cardenolide derivatives, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing same
US4183955A (en) Troponyl-oxamic acid derivatives for treating allergic conditions
US3984565A (en) Acetophenone derivatives
US3931151A (en) Dibenzo (b,f) azepines
DE1668137A1 (de) Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Zimtsaeuren
NO126572B (no)