DK157020B - Analogifremgangsmaade til fremstilling phenylaminothiopheneddikesyreforbindelser samt funktionelle phenylaminothiopheneddikesyrederivater til anvendelse som udgangsmaterialer ved denne fremgangsmaade - Google Patents

Description

DK 157020B

Den foreliggende opfindelse angàr en analogifremgangsmâde til frem-stilling af hidtil ukendte phenylaminothiopheneddikesyreforbindelser, med hvilke der kan fremstilles lægemidler, samt funktionelle phenylaminothiopheneddikesyrederivater til anvendelse som udgangsma-5 terialer ved denne fremgangsmâde.

De ved fremgangsmàden ifelge opfindelsen fremstillede forbindelser skal anvendes i den farmaceutiske industri og til fremstilling af medikamenter.

I vesttysk patentskrift nr. 14 93 705 er beskrevet 3-phenylamino-10 thiophen-4-carboxylsyrer, som har fâet tillagt gode antiflogistiske og antipyretiske egenskaber. 2,3-Dimethylphenylforbindelsen har vist sig med hensyn til antiflogistisk virkning at være sammenlignelig med phenylbutazon og overlegen i antipyretisk virkning. Yderligere intéressante eksempler pâ denne forbindelsesklasse er 2,6-dichlorphenyl-15 og 2-methyl-3-chlorphenylderivatet [H.G. Alpermann, Arzneim.-Forsch.

(Drug Res.) 20 (1970) 293-94] og 2-chlor-3-methylphenylderivatet [H.G. Alpermann et al., Arzneim.-Forsch. (Drug Res.) 22 (1972) 2146-47], som med hensyn til virkning er phenylbutazon overlegne.

Forskellige thiophencarboxylsyrer er desuden tillagt fibrinolytiske 20 egenskaber [K.N. von Kaulla, Arzneim.-Forsch. 25, 152-55 (1975); K.N. von Kaulla, D. Thilo, Klin. Wochensch. 48, 668-73 (1970); D. Thilo, K.N. von Kaulla, J.Med.Chem. 13, 503-10 (1970)].

Det har nu vist sig, at de ved fremgangmâden ifelge opfindelsen fremstillede phenylaminothiopheneddikesyreforbindelser (phenylamino-25 thienyleddikesyreforbindelser) og salte deraf især i sammenligning med hidtil beskrevne forbindelser har en overraskende udpræget antiflogistisk, analgetisk og antipyretisk virkning, og at de tilsvarende nitriler og estere i hovedsagen udgor værdifulde mellemprodukter til fremstilling af de sâledes farmakologisk virksomme phenylaminothio-30 pheneddikesyreforbindelser eller salte deraf.

Den foreliggende opfindelse bygger pâ denne erkendelse og angâr en analogifremgangsmâde til fremstilling af phenylaminothiopheneddike-syreforbindelser med den almene formel I

DK 157020 B

2 *4Î

R

R9 n Ζ-Ώ hvor R·*· betegner hydrogen, chlor, brom eller methyl, R^ betegner 5 -CH2-COOH eller -CH-COOR^, R^ og R^ uafhængigt af hinanden betegner hydrogen, halogen, Cj^-alkyl, Cj^-alkoxy eller trifluormethyl, R^ betegner hydrogen, halogen eller 0^.5-alkyl, R^ betegner eventuelt med hydroxy, hydroxy-C.4-alkoxy eller C _ 4 -alkanoyloxy substitueret alkyl med 1-5 carbonatomer eller benzyl, og n betegner 1 eller 2, 10 eller salte med baser af syrerne.

Af halogenatomer kommer fluor- og bromatomet, fortrinsvis chloratomet i betragtning.

Alkyl- og alkoxygrupper indeholder 1-5 carbonatomer. Som eksempler herpâ kan nævnes ligekædede alkylgrupper, fx pentyl, butyl, propyl, 15 ethyl og methyl, og sâdanne, der indeholder forgrenede alkylgrupper, fx neopentyl, tert.butyl, sek.butyl og isopropyl. Foretrukne alkyl-eller alkoxygrupper er methyl og methoxy.

Hydroxyalkoxygrupper indeholder op til 4 carbonatomer og op til 3 hydroxygrupper. Alkanoyloxygrupper indeholder op til 4 carbonatomer.

20 Eksempler herpâ er 2-hydroxyethoxy, 2,3 -dihydroxypropoxy, 2-hydroxy-propoxy, acetoxy og butyryloxy. Foretrukne substituerede alkylgrupper R^ er 2-hydroxy-ethoxy-ethyl og acetoxymethyl.

De ved fremgangsmâden ifolge den foreliggende opfindelse fremstillede salte er de farmakologisk tolerable, dvs. de biologisk tolerable. Som 25 kationer til saltdannelse anvendes ferst og fremmest kationerne af alkalimetallerne, jordalkalimetallerne og jordmetallerne, eller af ammonium, men der kan ogsâ anvendes de tilsvarende kationsyrer mono-eller polyvalente organiske nitrogenbaser, især organiske aminer.

DK 157020 B

3

Som eksempler kan nævnes kationerne af metallerne lithium, natrium, kalium, magnésium, calcium og aluminium eller blandinger deraf, fx i basiske magnesium-aluminiumcomplexsalte, kobber og kationsyrerne af ethanolamin, diethanolamin, triethanolamin, ethylendiamin, dimethyl-5 amin, diethylamin, morpholin, piperazin, methylcyclohexylamin, glu-cosamin, N-methylglucamin, N-methylglucosaminsamt af tert.butylamin, dibutylamin, diisopropylamin, triethylamin, isopropylamin, 2-ami-no-2-thiazolin, quinolin, ammoniak eller aminosyrer sâsom alanin, lysin, arginin eller asparagin.

10 De funktionelle phenylaminothiopheneddikesyrederivater til anvendelse som udgangsmaterialer ved fremgangsmâden ifolge opfindelsen er ejen-dommelige ved at hâve den i krav 7 angivne almene formel II".

En variant af fremgangsmâden ifelge opfindelsen angâr fremstilling af phenylaminothiopheneddikesyreforbindelser med den almene formel I' 15 R'5 E'VVa R'2 R'1 hvor R'^ betegner hydrogen, chlor, brom eller methyl, R'^ betegner -CH2-COOH eller -CH-COOR'^, R'^ og R'^ uafhangigt af hinanden be-20 tegner hydrogen, chlor, methyl eller trifluormethyl, R'~* betegner hydrogen eller chlor, og R'^ betegner eventuelt med acetoxy eller 2-hydroxy-ethoxy substitueret alkyl med 1-4 carbonatomer eller ben-zyl, eller salte af syrerne.

Foretrukne eksempler pâ forbindelser med underformlen I' er sâdanne, 25 hvor R'1 betegner hydrogen eller chlor, R'^ betegner -CH2-COOH eller -CH2-COOR'®, R'^ betegner chlor, methyl eller trifluormethyl, R'^ betegner chlor eller methyl, R'5 betegner hydrogen eller chlor, og

DK 157020 B

4 R'® betegner 2-(2-hyclroxye thoxy}e thyl, og de faraeicologisl; tolérable salte af syreme.

Særlig foretrukne ekseinpler pâ forbindelser med underformlen I' er sâdanne, hvor R'^ betegner hydrogen, R'^ betegner -CH2-COOH, R'^ 5 betegner chlor eller methyl, R'^ betegner chlor, og R'betegner hydrogen, samt farmakologisk tolerable salte deraf.

En yderligere variant af fremgangmàden ifelge opfindelsen angàr fremstilling af phenylaminothiopheneddikesyreforbindelser med den almene formel I" 10 R* ,5

E

E' ' Jl W

R., 2/^s' hvor R"^- betegner hydrogen eller methyl, R"^ betegner -CH2-GOOH eller -CH2-C00R"^, R"^ og R"^ uafhængigt af hinanden betegner hydrogen, 15 chlor, methyl eller trifluormethyl, R"^ betegner hydrogen eller chlor, og R"^ betegner eventuelt med acetoxy eller 2-hydroxy-ethoxy substitueret alkyl med 1-4 carbonatomer eller benzyl, samt salte af syrerne.

Foretrukne eksempler pâ forbindelser med underformlen I” er sâdanne, 20 hvor R"*· betegner hydrogen, R"^ betegner -CH2-COOH eller - (0¾ - COOR" ^, R"3 betegner chlor, methyl eller trifluormethyl, R"^ betegner chlor eller methyl, R"^ betegner hydrogen eller chlor, og R"^ betegner 2-(2-hydroxyethoxy)ethyl, samt farmakologisk tolerable salte af syrerne.

25 Særlig foretrukne eksempler pâ forbindelser med underformlen I" er sâdanne, hvor R"^· betegner hydrogen, R"^ betegner -CH2-COOH, R"^ betegner chlor eller methyl, R"^ betegner chlor, og R"~* betegner hydrogen, samt farmakologisk tolerable salte deraf.

DK 157020B

5

Forbindelser med formlen 1' foretrækkes i forhold til forbindelser med formlen I".

Eksempler pâ de omhandlede forbindelser I er: 4-(2,3-dimethylanilino)-3-thiopheneddikesyre, 5 4-(2,3-dimethylanilino)-3-thiopheneddikesyrebenzyles ter, 4-(2-fluor-6-trifluormethylanilino)-3-thiopheneddikesyre, 4-(2-chlor-6-methylanilino)-3-thiopheneddikesyre, 4-(2-chlor-6-methylanilino)-3-thiopheneddikesyre-2-(2-hydroxyethoxy)-ethylester, 10 4-(2-chlor-6-methylanilino)-3-thiopheneddikesyrebenzylester, 4-(2,4,6-trimethylanilino)-3-thiopheneddikesyre, 4-(2,4,6-trichloranilino)-3-thiopheneddikesyre, 4-(2,4,6-trimethylanilino)-3-thiopheneddikesyre-3-acetoxypropylester, 4-(2-bromanilino)-3-thiopheneddikesyre, 15 4-(2-methyl-4-trifluormethylanilino)-3-thiopheneddikesyre, 4-(4-fluoranilino)-3-thiopheneddikesyre, 4-(2,3-dichloranilino)-3-thiopheneddikesyre, 4-(2,3-dichloranilino)-3-thiopheneddikesyremethylester, 4-(2,3-dichloranilino)-3-thiopheneddikesyre-2-(2-hydroxyethoxy)ethyl-20 ester, 4-(2,3-dichloranilino)-3-thiopheneddikesyrebenzylester, 4-(2-chlor-5-methylanilino)-3-thiopheneddikesyre, 4-(2-chlor-5-methylanilino)-3-thiopheneddikesyre-2-acetoxymethyl-ester, 25 4-(2-chlor-3-methylanilino)-3-thiopheneddikesyre-3-acetoxypropyl- ester, 4-(2-chlor-3-methylanilino)-3-thiopheneddikesyrebenzylester, 4-(2,4-dichlor-3-methylanilino)-3-thiopheneddikesyre, 4-(2,4-dichlor-3-methylanilino)-3-thiopheneddikesyre-n-propylester, 30 4-(2,4-dichlor-5-methylanilino)-3-thiopheneddikesyre, 4-(2,4-dichlor-5-methylanilino)-3-thipheneddikesyre-sek.butylester, 3-(2,3-dimethylanilino)-2-thiopheneddikesyre, 3-(2,3-dimethylanilino)- 2-thiopheneddikesyre-2-(2-hydroxyethoxy)-ethylester, 35 3-(2,4,6-trimethylanilino)-2-thiopheneddikesyre,

DK 157020 B

6 3-(2,4,6-triehloranilino)- 2 -thiophsneddikeiyra, 3-(2-chloranilino)-2-thiopheneddikesyre, 3-(2-chloranilino)-2-thiopheneddikesyre-3-acetoxypropyles ter, 3-(2-chloranilino)-2-thiopheneddikesyrebenzylester, 5 3-(2,3-dichloranilino)-2-thiopheneddikesyre, 3-(2,3-dichloranilino)-2-thiopheneddikesyre-2-butyryloxyethylester, 3-(2,3-dichloranilino)-2-thiopheneddikesyrebenzylester, 3-(3-methylanilino)-2-thiopheneddikesyre, 3-(3-methylanilino)-2-thiopheneddikesyreisopropylester, 10 3- (3-methylanilino) -2-thiopheneddikesyrebenzylester, 3-(2,4-dichlor-3-methylanilino)-2-thiopheneddikesyre, 3-(2,4-dichlor-3-methylanilino)-2-thiopheneddikesyre-2-(2-hydroxy-ethoxy)ethylester, 3-(2,4-dichlor-3-methylanilino)-2-thiopheneddikesyrebenzylester, 15 4-(2-methyl-4-trifluormethylanilino)-3-thiopheneddikesyre, 3 - ( 2 -methyl -4 - tr if luorme thylanilino) - 2 - thiopheneddikesyre -n-butyl -ester, 3-(2-methyl-4-trifluormethylanilino)-2-thiopheneddikesyre-2-acetoxy-methylester, 20 3-(2,4-dichloranilino)-2-thiopheneddikesyrebenzylester, 3- (2,5-dichloranilino)-2-thiopheneddikesyre, 4- (2,5-dichloranilino)-3-thiopheneddikesyrebenzylester, 4-(2,3-dimethylanilino)-5-chlor-3-thiopheneddikesyre, 4-(2,3-dimethylanilino)-5-chlor-3-thiopheneddikesyre-2-(2-hydroxy-25 ethoxy)ethylester, 4-(2- chlor-6-methylanilino)-5-chlor-3-thiopheneddikesyre, 4-(2-bromanilino)-5-chlor-3-thiopheneddikesyre, 4-(2,3-dichloranilino)-5-methyl-3-thiopheneddikesyre, 4-(2,3-dichloranilino)-5-methyl-3-thiopheneddikesyrebenzylester, 30 4-(2-chlor-5-methylanilino)-5-methyl-3-thiopheneddikesyre, 4-(2,4-dichlor-3-methylanilino)-5-chlor-3-thiopheneddikesyre, 4-methyl-3-(2,3-dimethylanilino)-2-thiopheneddikesyre, 4- methyl-3-(2,3-dîmethylanilino)-2-thiopheneddikesyre-2-acetoxyme-thylester, 35 3-(2-chloranilino)-4-methyl-2-thiopheneddikesyre, 3-(2-chloranilino)-4-methyl-2-thiopheneddikesyrebenzylester, 3-(2,3-dichloranilino)-4-methyl-2-thiopheneddikesyre, 5- chlor-4-(2-methyl-4-trifluormethylanilino)-3-thiopheneddikesyre,

DK 157020B

7 4- (2,4,6-trichloranilino)-5-methyl-3-thiopheneddikesyre og 5- chlor-4-(2,4,6-trichloranilino)-3-thiopheneddikesyre samt saltene af syrerne.

Foretrukne forbindelser I er: 5 4- (2,6-dichloranili.no) -3-thiopheneddikesyre, 4-(2-chlor-6-methylanilino)-3-thiopheneddikesyre, 4-(2,6-dichlor-3-methylanilino)-3-thiopheneddikesyre, 3- (2,6-dichloranilino)-2-thiopheneddikesyre, 4- (2-chlor-3-methylanilino)-3-thiopheneddikesyre, 10 4-(3-chlor-2-methylanilino)-3-thiopheneddikesyre, 4- (2,6-dimethylanilino)-3-thiopheneddikesyre, 5- chlor-4-(2,6-dichloranilino)-3-thiopheneddikesyre og 3-(2-chlor-6-methylanilino)-2-thiopheneddikesyre og salte deraf.

15 De forbindelser og deres salte har udpræget antiflogistiske foruden analgetiske og antipyretiske egenskaber, som fx er pâvist ved for-skellige forseg, hvor forbindelsemes indvirkning pâ de akutte betæn-delsesreaktioner (Carrageenin-odem i rottebagpote [Winter et al.:

Proc.Soc.exp.B loi.Med. 111 (1962) 544]) samt pâ kroniske betændelses-20 tilstande (Cotton-pellet-Test pâ rotter [Winter et al.: J.Pharmacol.-exp.Therap. 141 (1963) 369]) og adjuvans-arthritis [i analogi med Perrine et al., BrLt.J.Pharmacol. 21 (1963) 127]. I disse forsog har forbindelserne vist sig at være de forbindelser, der er kendt fra teknikkens standpunkt, fx de i vesttysk patentskrift nr. 14 93 705 25 eller de i handelen værende lægemidler sâsom indometacin, overlegne. Forbindelserne udmærker sig desuden ved at hâve en relativ ringe toxicitet.

Ved anvendelse af en terapeutisk aktiv og farmakologisk tolerabel mængde kan de omhandlede forbindelser derfor anvendes til behandling 30 af et antal pattedyrssygdomstilstande, ved hvilke der optræder ét eller flere symptomer pâ betændelser, smerter og feber. Eksempler pâ sâdanne sygdomstilstande er de forskellige betændelsesagtige og degenerative sygdomme i det reumatiske omrâde og andre betændelses-agtige sygdomsprocesser, fx akut og kronisk polyarthritis, osteoar-

DK 157020 B

8 thritis, psoriatisk arthritis, ankylosepondyiitis. polyarth osers spondyloser, gigtfeber og leddegigt; bloddelsreumatisme sâsom ischi-as; smertelige post-operative hævelser og betændelser; smerter og hævelser efter forvridninger, forstuvninger og brud; smerter og 5 betændelser i sammerihæng med tandkirurgi; smertetilstande af for-skellige oprindelser, fx neuritider, hovedsmerter og spasmer; samt sygdomstilstande hos mennesker og dyr, som giver de ovenfor anforte symptomer og som kræver et betændelseshæmmende analgetisk og/eller antipyretisk lægemiddel.

10 De ved fremgangsmâden ifolge opfindelsen fremstillede forbindelser kan derfor anvendes til behandling af pattedyr, som lider af ét eller flere symptomer pâ betændelser, smerter eller feber. Denne behandling udfores ved, at der til det syge pattedyr gives en terapeutisk aktiv og farmakologisk tolerabel mængde af én eller flere forbindelser med 15 den almene formel I, 1' eller I" og/eller salte deraf.

Der kan fremstilles lægemidler indeholdende ét eller flere af de hidtil ukendte aktive stoffer. Disse hidtil ukendte lægemidler inde-holder eventuelt foruden de hidtil ukendte forbindelser farmaceutiske bærestoffer. Aktivstofindholdet i sâdanne lægemidler ligger pâ 1-95, 20 fortrinsvis 10-85 vægtprocent, beregnet pâ det færdige lægemiddel.

Lægemidlerne anvendes fortrinsvis oralt; men de kan ogsâ anvendes rektalt, som oplosninger af salte parenteralt, fx subcutant, intra-muskulært eller intravenost, eller topisk (perkutant). Det farmaceutiske præparat af aktivstoffet foreligger fortrinsvis i form af 25 enhedsdoser, som er afstemt til den onskede administration. En enkelt dosis kan fx være en tablet, en kapsel, et suppositorium, eller en afmàlt volumendel af et pulver, et granulat, en oplesning, en émulsion, en suspension eller en gel eller en salve. Ved "enhedsdosis" forstâs i nærværende beskrivelse en fysisk afmâlt erihed, som inde-30 holder en individuel mængde af det aktive stof i blanding med et farmaceutisk fortyndingsmiddel dertil eller sammen med et farmaceu-tisk bærestof. Til dette formâl vælges mængden af det aktive stof sâdan, at én eller flere enheder sædvanligvis anvendes til terapeutisk administration. En erihed kan dog ogsâ være delelig, fx være en 35 med kærv forsynet tablet, nâr der til en enkelt terapeutisk admini-

DK 157020 B

9 stration kun skal anvendes en brakdel, fx halvdelen eller en fjerde-del af den delelige enhed.

De farmaceutiske præparater indeholder, nâr de foreligger som en-hedsdoser til anvendelse til mennesker, 0,5-500 mg, fordelagtigt ca.

5 2,5-250 mg og især ca. 5-125 mg aktivstof. Enhedsdoserne til anven delse til pattedyr med mindre eller sterre vægt skal vælges tilsva-rende mindre eller storre; sâldes indeholder fx enhedsdoser til anvendelse til store dyr, fx kvæg eller heste, 50-5000 mg, fordelagtigt 100-3000 mg især 150-2000 mg, aktivstof. Den terapeutiske 10 administration af de farmaceutiske præparater kan foretages 1-4 gange daglig, fx efter hvert mâltid og/eller om aftenen. Den administrerede dosis retter sig efter administrationshypplgheden, behandlingens varighed, efter sygdommens natur og sværhed og efter patientens vægt, aider og sundhedstilstand. Den daglige dosis ligger generelt for 15 pattedyr mellem 0,01 og 35 mg/kg legemsvægt, fortrinsvis under 10 mg/kg legemsvægt. En hensigtsmæssig daglig dosis til anvendelse til mennesker ligger mellem 0,5 og 5 mg/kg legemsvægt.

De farmaceutiske præparater bestâr i reglen af de omhandlede aktiv-stoffer og ikke-toxiske, farmaceutisk tolerable lægemiddelbærestof-20 fer, der som tilblandingsmiddel kan anvendes i fast, halvfast eller flydende form eller som indhylningsmiddel, fx i form af en kapsel, et tabletovertræk, en pose eller en anden beholder til den terapeutisk virksomme bestanddel. Et bærestof kan fx tjene som formidler for optagelsen af lægemidlet i kroppen, som formuleringshjælpemiddel, som 25 sadestof, som smagsstof, som farvestof eller som konserveringsmiddel.

Til oral anvendelse kan fx anvendes tabletter, dragéer, hârde og blade kapsler, fx af gélatine, dispergerbare pulvere, granulater, vandige og olieagtige suspensioner, emulsioner, oplasninger eller sirupper.

30 Tabletter kan indeholde inerte fortyndingsmidler, fx calciumcarbonat, calciumphosphat, natriumphosphat eller lactose; granulerings- og fordelingsmidler, fx majsstivelse eller alginater; bindemidler, fx stivelse, gélatine eller gummi acacia; og glidemidler, fx aluminium-eller magnesiumstearat, talkum eller siliconeolie. De kan endvidere

DK 157020 B

10 være forsynet med et overtvek, der er eâledes besfcafient, et det bevirker en forsinket oplosning og résorption af lægemidlet i ga-strointestinalkanalen og derved fx sikrer bedre tolerabilitet eller en længere varighed. Gelatinekapsler kan indeholde lægemidlet blandet 5 med et fast fortyndingsmiddel, fx calciumcarbonat eller kaolin, eller med et olieagtigt f ortyndingsmiddel, fx olivenolie, jordnoddeolie eller paraffinolie.

Vandige suspensioner kan indeholde suspenderingsmidler, fx natrium-carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, 10 natriumalginat, polyvinylpyrrolidon, tragantgummi eller gummi acacia: dispergerings- og befugtningsmidler, fx polyoxyethylenstearat, hepta-decaethylenoxycetanol, polyoxyethylensorbitolmonooleat, polyoxyethy-lensorbitanmonooleat eller lecithin; konserveringsmidler, fx methyl-eller propylhydroxybenzoater; smagsstoffer og sodéstoffer, fx sac-15 charose, lactose dextrose, invertsukkersirup.

Olieagtige suspensioner kan fx indeholde jordnoddeolie, olivenolie, sesamolie, kokosolie eller paraffinolie, og fortykkelsesmidler, fx bivoks, hârd paraffin eller cetylalkohol; ligesom de kan indeholde sodéstoffer, smagsstoffer og antioxidanter.

20 I vand dispergerbare pulvere og granulater kan indeholde lægemidlet i blanding med dispergerings-, befugtnings- og suspenderingsmidler, fx de ovenfor anforte, samt sodemidler, smagsstoffer og farvestoffer.

Emulsioner kan fx indeholde olivenolie, jordnoddeolie eller paraf-finolie foruden emulgeringsmidler sâsom gummi acacia, tragantgummi, 25 phosphatider, sorbitanmonooleat, polyoxyethylensorbitanmonooleat og sodé- og smagsstoffer.

Til rektal anvendelse af lægemidlerne kan anvendes suppositorier, som fremstilles ved hjælp af ved rektaltemperaturen smeltende bindemid-ler, fx kakaosmor eller polyethylenglycoler.

30 Til parentéral anvendelse af lægemidlerne kan anvendes stérile in-jicerbare vandige suspensioner, isotoniske saltoplosninger eller andre oplosninger, som kan indeholde dispergerings- eller befugt-

DK 157020 B

11 ningsmidler og/eller farmakologisk tolerable fortyndingsmidler, fx propylen- eller butylenglycol.

Foruden de ved fremgangsmâden ifolge opfindelsen fremstillede hidtil ukendte phenylaminothiopheneddikesyrer kan de farmaceutiske præpa-5 rater fx indeholde én eller flere farmakologisk virksomme bestanddele af andre lægemiddelgrupper, fx betændelsesmodvirkende corticosteroi-der (fx prednison, prednisolon, dexamethason og derivater deraf); analgetika, fx pyrazolonderivater, propoxyphen, phenacetin og sali-cylsyrederivater; muskelrelaxantla, sâsom pyridazinderivater og 10 carbamater (fx phenprobamat); stoffer med antiulcerogen virkning; antacida (fx magnesiumtrisilicat og aluminiumhydroxid); lokalt gen-nemblodningsbefordrende stoffer, fx nicotinsyrederivater og dimethyl-sulfoxid; lokal anæstetika (fx lidocain) og vitaminer (fx vitamin-B^-chlorid-hydrochlorid, vitamin-Bg-hydrochlorid, vitamin-Bj^-cyanocom-15 plex og thiamindisulfid).

Analogifremgangsmâden ifolge opfindelsen til fremstilling af phenyl-aminothiopheneddikesyreforbindelser med den almene formel I eller med underformlen I', hvoraf R^·, R^, R^, R^, R-*, R^ og n eller symbolerne i underformlen har den ovenfor anforte betydning, eller salte deraf 20 med organiske og uorganiske baser er ejendommelig ved, at

a) funktionelle carboxylsyrederivater med den almene formel II

R5 4-„ 25 hvor R^, R^, R^, R-* og n har den ovenfor anforte betydning, R^ beteg-ner hydrogen, R^ betegner en -CH2-G-gruppe, eller R^ sammen med R® betegner en -CH2-CO-gruppe, og G betegner et funktionelt dérivât af en carboxylsyregruppe, idet dog G har en sàdan betydning, at for-bindelse II er forskellig fra forbindelse I, lyolyseres, hvorefter

DK 157020 B

12 de vundne syrer eller esters med den almene formel I eventuelt or«· dannes indbyrdes pâ sædvanlig mâde og/eller omdannes til salte deraf med baser, eller b) til fremstilling af phenylaminothiopheneddikesyreforbindelser med 5 den almene formel I" R' ’5 R,iVV® R*11 R' ' 3 \-/ ï- e..2/0 hvor R"*· betegner hydrogen eller methyl, R"^ betegner -CH2-GOOH eller 10 -C^-COOR"^, R"^ 0g R"^ uafhængigt af hinanden betegner hydrogen, chlor, methyl eller trifluormethyl, R"^ betegner hydrogen eller chlor, og R"^ betegner eventuelt med acetoxy eller 2-hydroxyethoxy substitueret alkyl med 1-4 carbonatomer eller benzyl, eller, sàfremt R"2 betegner -CH2-COOH, salte deraf med baser, et phenylaminothio* 15 pheneddikesyrederivat med den almene formel III" ni '5 R"4 1 R' ' OOC-CO ' S' hvor R"^·, R"^, R"^ og R"-* har den ovenfor anforte betydning, og R"^ 20 betegner hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer, eller et sait deraf, reduceres, hvorefter de vundne syrer eller estere med den almene formel I" eventuelt pâ sædvanlig mâde omdannes indbyrdes og/-eller omdannes til salte deraf med baser, eller 13 c) tll fremstilling af phenylaminothiopheneddikesyreforbindelser med den almene formel I' 5 hvor R'^· betegner hydrogen, chlor, brom eller methyl, R'^ betegner -CH2-COOH eller -CI^-COOR'^, R'^ og R' ^ uafhængigt af hinanden betegner hydrogen, chlor, methyl eller trifluormethyl, R'^ betegner hydrogen eller chlor, og R'^ betegner eventuelt med acetoxy eller 10 2-hydroxyethoxy substitueret alkyl med 1-4 carbonatomer eller benzyl, eller, sâfremt R'^ betegner -CH2-COOH, salte deraf med baser, funk-tionelle phenylaminothiopheneddikesyrederivater med den almene formel II' 15 ,,Λ)

H

hvor R'^, R'^, R'^ og R'^ har den ovenfor anferte betydning, R'^ betegner hydrogen, R'^ betegner en -CH2-G'-gruppe, eller R'^ sammen med R'® betegner en -CH2-CO-gruppe, og G' betegner et funktionelt 20 dérivât af en carboxylsyregruppe, idet dog G' har en sâdan betydning, at forbindelse II' er forskellig fra forbindelse I', lyolyseres, hvorefter de vundne syrer eller estere med den almene formel I' eventuelt halogeneres og/eller omdannes indbyrdes pâ sædvanlig mâde og/eller omdannes til salte deraf med baser.

25 Ved en foretrukket udferelsesform af fremgangsmâdevariant c) ifolge opfindelsen gàs der ud fra forbindelser med den almene formel II', hvor G' betegner en nitrilgruppe, en carboxylsyrealkylestergruppe med

DK 157020 B

14 1-7 carbonatomer i alkyldelen, en earboxylsyrebenzyiesstei'gruppe «lier en carboxylsyreamidgruppe.

Ved lyolyse af carboxylsyrederivater forstâs solvolytisk, hydrogeno-lytisk eller termolytisk spaltning. Som solvolytiske spaltninger 5 kommer ferst og fremmest hydrolyse og alkoholyse pâ taie. Til hydro-lytisk spaltning af funktionelle carboxylsyrederivater med den almene formel II eller 11' anvendes et vandafgivende middel, som helt eller delvis bestâr af vand eller af under reaktionsbetingelser vand- eller OH-ionfraspaltende midler. Reaktionen kan udfores som homogenreak-10 tion, i hvilket tilfælde der oftest arbejdes i nærværelse af et polært organisk oplasningsmiddel eller en oplosningsformidler. Som oplesningsmiddel anvendes fordelagtigt lavmolekylære alkoholer, dioxan, acetone, lavmolekylære carboxylsyrer, N-methyl-pyrrolidon, sulfolan eller dimethylsulfoxid. Reaktionen kan ogsà udfores som 15 heterogen reaktion. pH-værdien i det vandafgivende medium retter sig efter det anvendte phenylaminothiopheneddikesyrederivats kemiske natur, men ogsà efter naturen af den anskede forbindelse med den almene formel I eller I'; den kan sâledes være neutral, sur eller basisk. Den indstilles pâ den anskede værdi ved hjælp af syrer, baser 20 eller puffere. Reaktionstemperaturen ligger mellem 0°C og det vandafgivende médiums kogepunkt, generelt mellem 0 og 150°C, især mellem 20 og 120°C. Reaktionstemperaturen afhænger af, om der arbejdes under tryk eller ved atmosfæretryk. Reaktionstiden ligger, ait afhængig af ansatsen, reaktionstemperaturer og sædvanlige reaktionsparametre, 25 mellem 10 minutter og 20 timer. Efter endt hydrolytisk spaltning isoleres phenylaminothiopheneddikesyreme pâ sædvanlig mâde, fx ved omkrystallisation eller ved syming af oplasninger deraf, eventuelt under inddampning af oplasningerne. Til rensning kan den alkaliske oplasning deraf ekstraheres med et organisk oplasningsmiddel, som 30 ikke er blandbart med den alkaliske oplasning, fx ether, benzen, chlorbenzen, chloroform eller methylenchlorid.

Alkoholysen udfares fortrinsvis pâ carboxylsyrederivater med den almene formel II eller II', hvor G eller G' betegner en nitrilgruppe.

Der anvendes dertil et medium, som helt eller delvis bestâr af den 35 pâgældende alkohol og en protondonator, fx med saltsyregas mættet methanol. Reaktionstemperaturen ligger mellem -20 og +50°C, især

DK 157020B

15 mellem 0 og 20eC. Reaktionstiden ligger (ait afhængig af reaktions-temperaturen og ovrige paramétré) mellem 30 minutter og 10 timer.

Efter endt alkoholyse isoleres den dannede ester pâ sædvanlig mâde.

Lyolysen i form af hydrogenolysen udferes pà forbindelser med formlen 5 II eller II', hvor G eller G' betegner en carboxylsyrebenzylester-gruppe. Den foretages under sædvanlige betingelser, fx med hydrogen pâ palladium/kul eller platin, ved en temperatur mellem -10 og +50°C, fortrinsvis ved stuetemperatur, under et tryk pâ 1-200, fortrinsvis 1-10, atmosfæres tryk, og i et inert oplosningsmiddel, fx methanol, 10 ethylacetat eller fortrinsvis i nærværelse af iseddike.

Lyolysen i form af termolyse udfores pâ phenylaminothiopheneddike-syrederivater med formlen II eller II', hvor G eller G' betegner en carboxylsyre-tert.alkylestergruppe, fortrinsvis en tert.butylester-gruppe.

15 Reaktionen udferes under de sædvanlige betingelser, eventuelt i et inert organisk oplosningsmiddel, fx chlorbenzen, xylen eller toluen, uden eller fortrinsvis i nærværelse af en sur katalysator, fx p-tolu-ensulfonsyre, ved opvarmning til 30-200°C, fortrinsvis 70-150°C.

Omdannelsen af phenylaminothiopheneddikesyreforbindelser med den 20 almene formel I, I' eller I" til salte deraf kan foretages ved direk-te alkalisk solvolyse med hydroxylioner af phenylaminothiopheneddike-syrederivater med den almene formel II, II' eller III". Som alkaliske reaktionsdeltager anvendes hensigtsmæsigt den uorganiske eller orga-niske base, hvis sait onskes. Saltene fâs dog ogsâ, nâr phenylaminot-25 hiopheneddikesyrerne med den almene formel I, I' eller I" omsættes med det stokiometriske ækvivalent af den tilsvarende base, eller let opleselige salte ved dobbeltomsætning omdannes til tungtopleselige salte eller vilkârlige salte omdannes til farmakologisk tolerable salte.

30 De som udgangs- eller mellemprodukter anvendte phenylaminothiophened-dikesyrederivater med den almene formel II og II' er ligeledes hidtil ukendte forbindelser. De fremstilles pâ kendt mâde. Sâledes fâs nitriler med formlen II eller II' ud fra de tilsvarende halogenmeth-

DK 157020 B

16 ylforbindelser, dvs. forbindelser, der svarer til formlen II eller.

II', men hvor G betegner et halogenatom, fortrinsvis et brom- eller chloratom, ved omsætning med alkalimetal- eller jordalkalimetalcyani-der sàsom natriumcyanid, kaliumcyanid eller bariumcyanid. Reaktionen 5 udfores hensigtsmæssigt i et aprot, dipolært oplosningsmiddel, fx dimethylformamid, eller i et to-fasesystem i nærværelse af en fase-overgangskatalysator, fx benzyltrimethylammoniumchlorid, ved tempera-turer mellem 0 og 80°C.

Phenylaminothiopheneddikesyreestere med den almene formel II og II' 10 kan let fâs ud fra nitrilerne ved alkoholyse, ligesom de kan fâs ud fra de frie syrer med den almene formel I og I' ved omsætning med alkoholer under vandfraspaltende betingelser eller ved omsætning af syrer og salte med alkyleringsmidler, fx benzylester ved omsætning af solvsalte med benzylhalogenider.

15 Halogenmethylforbindelser fâs ved reduktion af tilsvarende phenylami-nothiophencarboxylsyrer eller -carboxylsyreestere med pâfolgende halogenering. Som reduktionsmiddel kan fx anvendes natriumboranat, natrium/ethanol eller lithiumaluminiumhydrid. Reaktionen udfores fortrinsvis i inerte oplosningsmidler, fx âbenkædede eller cycliske 20 ethere, fx diethylether eller tetrahydrofuran, ved temperaturer mellem 0 og 25 eC. De resulterende hydroxymethylforbindelser omdannes ved omsætning med hydrogenhalogenider, fx hydrogenchlorid eller -bromid, til halogenmethylforbindelser. Reaktionen foretages i et po-lært, fortrinsvis vandigt medium, fx i koncentreret saltsyre, ved 25 temperaturer mellem 10 og 50°C.

4-Phenylaminothiophen-3-carboxylsyrer fâs ifolge tysk patentskrift nr. 1 493 705. De tilsvarende estere fâs ved omsætning af disse syrer med alkoholer pâ i og for sig kendt mâde. 3-Phenylaminothiophen-2-carboxylsyrer eller estere deraf fremstilles i analogi med tysk 30 patentskrift 1 493 705 ved omsætning af 3-oxo-tetrahydrothiophen-2-carboxylsyremethylester eller -ethylester [E.E. Moore and M.B. Moore, J,Am.Chem.Soc. 68 (1946) 910; Erastov, O.A. Ignat'eva, S.N., Khim. Geterotsikl.Soedin. 1971, 7(11) 1473-80] med med R·^, R^ og R^ sub-stituerede aniliner, pâfolgende dehydrogenering og eventuelt hydroly-35 se.

DK 157020 B

17

Den eventuelt pàfelgende halogenering af vundne forbindelser med den almene formel I' foretages pâ i og for sig kendt mâde. Som haloge-neringsmiddel til denne halogenering af thiophenringen kan fx anven-des de frie halogener chlor eller brom, N-halogenamider og -imider, 5 sulfurylchlorid eller phosphorpentachlorid. Omsætningen med haloge-neringsmidlet kan foretages pâ kendt mâde, fx i et inert, ikke-van-digt oplesningsmiddel, fx et chloreret carbonhydrid eller iseddike (fx med chlor, brom eller sulfurylchlorid), ved temperaturer mellem -40 og +20°C, fortrinsvis mellem -20 og 0°C, med en overskydende 10 mængde eller fortrinsvis ækvivalente mængder af halogeneringsmidlet. Omsætningen er i reglen tilendebragt pâ mellem 10 minutter og 2 timer efter tilsætningen af halogeneringsmidlet.

Hydrolysen af phenylaminothiopheneddikesyrelactamer med den almene formel II eller II', dvs. af forbindelser, hvor r7 eller R'^ sammen 15 med R** eller R'^ danner en -Cl^-CO-gruppe, foretages pâ i og for sig kendt mâde ved alkalisk eller sur hydrolyse i polære oplesningsmid-ler, fx alkoholer sàsom methanol, ved temperaturer mellem 20“C og oplosningsmidlets kogetemperatur.

Reaktionen er - ait efter reaktionstemperatur - generelt færdig efter 20 2 timers forlob.

Reduktionen af phenylaminothiopheneddikesyrederivaterne med den almene formel III" foretages pâ i og for sig kendt mâde ved omsætning med et egnet reduktionsmiddel, fx natriumborhydrid, i inerte oples-ningsmidler sâsom tetrahydrofuran eller dimethylformamid ved tempera-25 turer mellem 0°C og oplesningsmidlets kogetemperatur, fortrinsvis ved 50-80°C. Reaktionen varer, ait efter temperatur, 1-5 timer.

Forbindelserne med formlen III" fâs ved omsætning af tilsvarende 3-phenylaminothiophener med oxalsyrealkylesterchlorider og eventuelt pâfalgende hydrolyse.

30 Omsætningen foretages i nærværelse af en hjælpebase sâsom pyridin eller triethylamin i inerte oplesningsmidler, fx cycliske eller

DK 157020 B

18 âberikædede ethere sâsom tetrahydrofuran eller diethylether, ved temperaturer mellem 0 og 50°C, fortrinsvis ved stuetemperatur.

3-Phenylaminothiophener fremstilles ved decarboxylering af 4-phenyl-amino-3-thiophencarboxylsyrer, fx ved opvarmning til temperaturer pâ 5 120-200°C.

Hydroxymethyl- og halogenmethylforbindelserne som râprodukter er relativt ustabile forbindelser; de omsættes derfor hensigtsmæssigt videre umiddelbart efter dannelsen, hvorhos der eventuelt undlades rensningsoperationer.

10 Opfindelsen belyses nærmere ved nedenstâende eksempler; EKSEMPEL 1 31 g (0,11 mol) 4-(2,6-dichloranilino)-3-thiophenacetonitril koges i 4 timer i en oplosning af 110 g natriumhydroxid i 450 ml vand og 220 ml methanol. Blandingen fortyndes med 2 liter varmt vand og ekstra-15 heres med toluen, og den vandige fase syrnes og suges fra det dannede bundfald af 4-(2,6-dichloranilino)-3-thiopheneddikesyre. Bundfaldet udkoges med diisopropylether, terres og smelter derefter ved 179-180°C.

Pâ analog mâde fâs ud fra: 20 4-(2-chloranilino)-3-thiophenaeetonitril, 4-(2,6-dimethylanilino)-3-thiophenacetonitril, 4- (2-chlor-6-methylanilino) -3-tMophenacetonitril, 4-(2-chlor-3-methylanilino)-3-thiophenacetonitril og 4-(3-trifluormethylanilino)-3-thiophenacetonitril, 25 ved kogning med methanolisk natriumhydroxidoplasning og tilsvarende oparbej dning: 4-(2-chloranilino)-3-thiopheneddikesyre (smeltepuhkt 125-126,5eC),

DK 157020B

19 4-(2,6-dimethylanilino)-3-thiopheneddikesyre (smeltepunkt 152,5-153°C), 4-(2-chlor-6-methylanilino)-3-thiopheneddikesyre (smeltepunkt 168-169°C), 5 4-(2-chlor-3-methylanilino)-3-thiopheneddikesyre (smeltepunkt 105-106°C) og 4-(3-trifluormethylanilino)-3-thiopheneddikesyre (smeltepunkt 108-109°C).

EKSEMPEL 2 10 26,3 g (0,1 mol) 4-(3-chlor-2-methylanilino)-3-thiophenacetonitril optages i 135 ml koncentreret svovlsyre, omrores i én time ved 20°C, tilsættes drâbevis 49 ml vand og opvarmes til 100°C i 3 timer. Blan-dingen hældes ud pâ is, og det resulterende bundfald frasuges. Ved omkrystallisation af diisopropylether fâs 4-(3-chlor-2-methylanili-15 no)-3-thiopheneddikesyre, smeltepunkt 126-128°C.

Pâ analog mâde fâs ud fra: 4-(2,6-dichlor-3-methylanilino)-3-thiophenacetonitril, 4-(2-chlor-3-methylanilino)-3-thiophenacetoni tr il, 4- (2,6-difluoranilino)-3-thiophenacetonitril, 20 4-(2,6-dimethylanilino)- 3-thiophenacetonitril, 5- chlor-4-(2,6-dichloranilino)-3-thiophenacetonitril, 4-(2-chloranilino)-5-methyl-3-thiophenacetonitril og 4-(2,6-dichloranilino)-5-methyl-3-thiophenacetonitril ved solvolyse med koncentreret svovlsyre: 25 4-(2,6-dichlor-3-methylanilino)-3-thiopheneddikesyre (smeltepunkt 159-160°C), 4-(2-chlor-3-methylanilino)-3-thiopheneddikesyre (smeltepunkt 105-106°C), 4-(2,6-difluoranilino)-3-thiopheneddikesyre (smeltepunkt 151°C), 30 4-(2,6-dimethylanilino)-3-thiopheneddikesyre (smeltepunkt 152,5-153°C),

DK 157020 B

20 5-chlor-4-(2,6-dichloranilino)-3-thiopheneddikesyre (sonderdeling ved 141-142°C), 4-(2-chloranilino)-5-methyl-3-thiopheneddikesyre (smeltepunkt 196°C)

°S

5 4-(2,6-dichloranilino)-5-methyl-3-thiopheneddikesyre (smeltepunkt 155-156°C).

EKSEMPEL 3 31 g (0,11 mol) 4-(2,6-dichloranilino)-3-thiophenacetonitril oplases i 30 ml methanol. Oplosningen mættes ved 10°C med hydrogenchloridgas 10 og lades henstâ i 4 timer ved 10°G. Derefter hældes blandingen ud i 200 ml vand og ekstraheres med 100 ml diethylether, og den etheriske base vaskes med 50 ml vand, terres og inddampes. Der fàs 4-(2,6-dichloranilino)-3-thiopheneddikesyremethylester i form af en olie.

Pâ analog mâde fâs ved solvolyse med éthanol (i stedet for methanol) 15 4-(2,6-dichloranilino)-3-thiopheneddikesyreethylester (smeltepunkt 64-65°C).

Pâ analog mâde fâs ud fra: 4-(2-chlor-6-methylanilino)-3-thiophenacetonitril ved solvolyse med methanolisk saltsyre 4-(2-chlor-6-methylanilino)-3-thiopheneddike-20 syremethylester (smeltepunkt 90-100°C).

EKSEMPEL 4

De i eksempel 1-3 angivne nitriler fâs pâ folgemde mâde: a) 29,2 g (0,1 mol) 3-(2,6-dichloranilino)-4-chl©23næ£hylï2ai©jphen ©g 13 g (0,2 mol) kaliumcyanid oplases i 250 ml dlmethylformamid ©g 0,5 25 ml vand og opvarmes i én time til 45°C. Blandingen laides aad pâ is og ekstraheres med ethylacetat, og ethylacetatfasen vaskes aned vand, terres over natriumsulfat og inddampes. Der fâs 4-(2,6-dïdhi-oranili- no)-3-thiophenacetonitril i form af en olieagtig reraanens, som kry- stalliserer ved henstand (smeltepunkt 81-83°C).

21

DK 157020 B

Pâ analog mâde fâs ved omsætning af: 3-(2-chloranilino)-4-chlonnethylthiophen, 5 3-chlormethyl-4-(2-chlor-6-methylanilino)thiophen, 3-chlormethyl-4-(2-chlor-3-methylanilino)thiophen, 3-chlormethyl-4-(2,6-dichlor-3-methylanilino)thiophen, 3-chlormethyl-4-(3-chlor-2-methylanilino)thiophen, 3- chlormethyl-4-(2,6-difluoranilino)thiophen, 10 3-(2-chloranilino)-4-chlormethyl-2-methylthiophen og 4- chlormethyl-3-(2,6-dichloranilino)-2-methylthiophen med kaliumcyanid og tilsvarende oparbejdning: 4-(2-chloranilino)-3-thiophenacetonitril (olie), 4-(2-chlor-6-methylanilino)-3-thiophenacetonitril (olie), 15 4-(2-chlor-3-methylanilino)-3-thiophenacetonitril, 4-(2,6-dichlor-3-methylanilino)-3-thiophenacetonitril (olie), 4-(3-chlor-2-methylanilino)-3-thiophenacetonitril (olie), 4-(2,6-difluoranilino)-3-thiophenacetonitril (olie), 4-(2-chloranilino)-5-methyl-3-thiophenacetonitril (olie) og 20 4-(2,6-dichloranilino)-5-methyl-3-thiophenacetonitril (smeltepunkt 115°C).

Alternativt fâs udgangsnitrilerne pà felgende mâde: 2,72 g (10 mmol) 3-chlormethyl-4-(2-chlor-3-methylanilino)thiophen dryppes til en oplosning af 650 mg natriumcyanid i 15 ml dimethylsul-25 foxid ved 40°C. Blandingen omreres i yderligere tre timer, hældes ud pâ vand og ekstraheres tre gange med ethylacetat. De samlede eks-trakter vaskes hver med 50 ml 6N-saltsyre og vand, terres og ind-dampes. Som remanens fâs rât 4-(2-chlor-3-methylanilino)-3-thiophen-acetonitril i form af en olie.

DK 157020 B

22 Pâ analog mâde fâs ved omsætning af: 3- chlormethyl-4-(2,6-dimethylanilino)thiophen og 3-chlormethyl-4-(3-trifluormethylanilino) thiophen med natriumcyanid: 4- (2,6-dimethylanilino)-3-thiophenacetonitril og 5 4-(3-trifluormethylanilino)-3-thiophenacetonitril.

b) Chlormethylforbindelserne fremstilles pâ folgende mâde: 27,4 g (01 mol) 4-(2,6-dichloranilino)-3-thiophenmethanol oploses i 800 ml koncentreret vandig saltsyre, lades henstâ i otte timer, hældes ud pâ is og ekstraheres med toluen. Den organiske fase vaskes 10 med natriumhydrogencarbonatoplosning, terres og inddampes. Ved om-krystallisation af remanensen af petroleumsether fâs 3-(2,6-dich-loranilino)-4-chlormethylthiophen (smeltepunkt 89-92°C).

Pâ analog mâde fâs ved omsætning af: 4-(2-chloranilino)-3-thiophenmethanol, 15 4-(2,6-dimethylanilino)-3-thiophenmethanol, 4-(2-chlor-6-methylanilino)-3-thiophenmethanol, 4- (4-methoxy-2-methylanilino) -3-thiophenmethanol, 4-(2-chlor-3-methylanilino)-3-thiophenmethanol, 4 - ( 3 - tr if luorme thylanilino ) - 3 - thiophenmethanol, 20 4-(2,6-dichlor-3-methylanilino)-3-thiophenmethanol, 4-(3-chlor-2-methylanilino)-3-thiophenmethanol, 4-(2,6-difluoranilino)-3-thiophenmethanol, 4-(2-chloranilino)-5-methyl-3-thiophenmethanol og 4-(2,6-dichloranilino)-5-methyl-3-thiophenmethanol 25 med vandig saltsyre: 3-(2- chloranilino)-4-chlormethylthiophen, 3-chlormethyl-4-(2,6-dimethylanilino)thiophen (smeltepxrnkt 14f®'G), 3 - chlorme thyl- 4- ( 2 - chlor- 6 -me thylanilino) thiophen, 3 - chlormethyl - 4- (4 -methoxy- 2-methylanilino) thiophen,

DK 157020 B

23 3-chlormethyl-4-(2-chlor-3-methylanili.no)thiophen (smeltepunkt 60-63°C), 3-chlormethyl-4-(3-trifluormethylanilino)thiophen, 3-chlormethyl-4-(2,6-dichlor-3-methylanilino)thiophen (smeltepunkt 5 68-70°C), 3-chlormethyl-4-(3-chlor-2-methylanilino)thiophen, 3-chlormethyl-4-(2,6-difluoranilino)thiophen, 3- (2-chloranilino)-4-chlormethyl-2-methylthiophen (olie) og 4- chlormethyl-3-(2,6-dichloranilino)-2-methylthiophen (smeltepunkt 10 63-65°C).

c) Methanolerne fremstilles pâ folgende mâde: 57,63 g (0,2 mol) 4-(2,6-dichloranilino)-3-thiophencarboxylsyre (oplost i 350 ml tetrahydrofuran) dryppes i lebet af én time til et suspension af 7,59 g (0,2 mol) lithiumaluminiumhydrid i 170 ml abso-15 lut tetrahydrofuran under omroring og nitrogenatmosfære ved 15°C.

Blandingen omrores derefter i én time ved stuetemperatur. Reaktions-blandingen hydrolyseres med 2 liter iskoldt vand, syrnes til pH-værdi 5 med fortyndet svovlsyre og ekstraheres med 1,5 liter ethylacetat. Ekstrakten vaskes med 100 ml 2N natriumhydrogencarbonatoplosning, 20 torres over natriumsulfat og inddampes, hvorved der i næsten Icvanti-tativt udbytte fàs 4-(2,6-dichloranilino)-3-thiophenmethanol i form af en viskos olie, som sterkner langsomt. Ved omkrystallisation af cyclohexan fâs rent 4-(2,6-dichloranilino)-3-thiophenmethanol (smeltepunkt 96-97°C).

25 Pà analog mâde fâs ved reduktion af: 4-(2-chloranilino)-3-thiophencarboxylsyre, 4-(2,6-dimethylanilino)-3-thiophencarboxylsyre, 4-(2-chlor-6-methylanilino)-3-thiophencarboxylsyre, 4-(2-chlor-3-methylanilino)-3-thiophencarboxylsyre og 30 4-(3-trifluormethylanilino)-3-thiophencarboxylsyre med lithiumaluminiumhydrid: 4-(2-chloranilino)-3-thiophenmethanol (olie),

DK 157020 B

24 4-(2,6-dimethylanilino)-3-thiophenmethanol (smeltepunkt 87°C), 4-(2-chlor-6-methylanilino)-3-thiophenmethanol (smeltepunkt 93-95°C), 4-(2-chlor-3-methylanilino)-3-thiophenmethanol og 4- (3-trifluoraethylanili.no) -3-thiophenmethanol.

5 Pâ analog mâde fâs ved reduktion af: 4-(2,6-dichlor-3-methylanilino)-3-thiophencarboxylsyremethylester, 4-(3-chlor-2-methylanilino)-3-thiophencarboxylsyremethyles ter f 4-(2,6-difluoranilino)-3-thiophencarboxylsyremethylester, 4-(2-chloranilino)-5-methyl-3-thiophencarboxylsyremethylester og 10 4-(2,6-dichloranilino)-5-methyl-3-thiophencarboxylsyremethylester med lithiumaluminiumhydrid: 4-(2,6-dichlor-3-methylanilino)-3-thiophenmethanol (smeltepunkt 121-122°C), 4-(3-chlor-2-methylanilino)-3-thiophenmethanol (olie), 15 4-(2,6-difluoranilino)-3-thiophenmethanol (smeltepunkt 124-126eC), 4-(2-chloranilino)-5-methyl-3-thiophenmethanol (olie) og 4-(2,6-dichloranilino)-5-methyl-3-thiophenmethanol (smeltepunkt 64-65°C).

d) Anilinothiophencarboxylsyrerne eller -thiophencarboxylsyreesterne 20 fremstilles pâ folgende mâde: 15,9 g (0,1 mol) 4-oxo-tetrahydro-3-thiophencarboxylsyremethy lester, 17,5 g 2,6-dichloranilin og 200 mg p-toluensulf onsyre opvarmes i seks timer i 500 ml dichlorethan med vandfraskiller. Gplesnïmgen afkeles til -25°C og tilsættes drâbevis 52,5 g brom i 100 ml dichlorethan, 25 Der omrores i yderligere 5 minutter, hvorefter der tilsættes 100 ml 10%'s natriumsulfitoplosning, og den organiske fase f raskllles, vaskes med vand og sodaoplosning, terres og inddampes, Efter îkug-lerarsdestillation fâs rent 4-(2,6-dichloranilino)-3-thiophencarboxylsyreme thyles ter (kogepunkt 140°G/10’^ Pa), 30 Pâ analog mâde fâs ud fra:

DK 157020 B

25 4- oxo - tetrahyd.ro - 3 - thiophencarboxylsyremethylester og 2.6- dichlor-3-methylanilin, 3- chlor-2-methylanilin eller 2.6- difluoranilin: 5 4-(2,6-dichlor-3-methylanilino)-3-thiophencarboxylsyremethylester, 4- (3-chlor-2-methylanilino)-3-thiophencarboxylsyremethylester (smel-tepunkt 80-82°C) eller 4- (2,6-difluoranili.no)-3-thiophencarboxylsyremethylester (smeltepunkt 90-92eC).

10 Pâ lignende mâde fis ud fra: 5- methyl-4-oxo-tetrahydro-3-thiophencarboxylsyremethylester og 2- chloranilin eller 2.6- dichloranilin: 4-(2-chloranilino)-5-methyl-3-thiophencarboxylsyremethylester (smel-15 tepunkt 64-65°C) eller 4-(2,6-dichloranilino)-5-methyl-3-thiophencarboxylsyremethylester (smeltepunkt 86°C) eller ud fra: 4-me thyl-3-oxo-tetrahydro-2-thiophencarboxylsyreme thyles ter og 20 2,6-dichloranilin 3- (2,6-dichloranilino)-4-methyl-2-thiophencarboxylsyremethylester (smeltepunkt 110-112°C).

Til fremstilling af anilinothiophencarboxylsyrerne kan der ogsâ gâs frem pâ folgende ma de: 25 15,9 g <0,1 mol) 3-oxo-tetrahydro-2-thiophencarboxylsyremethylester, 14,2 g 2-chlor-3-methylanilin og 200 rag p-toluensulfonsyre koges i seks timer i 500 ml toluen med vandfraskiller. Derefter tilssttes 24,6 g (©,1 mol) chloranil, og der koges i yderligere én time. Blan-dingen afkoles og filtreres, filtratet vaskes med hver gang 100 ml 30 2N-natriufflhydroxidopl0sning, natriumdithionitoplesning og vand og

DK 157020 B

26 inddampes, og remanensen renses ved scjlechromatografi (silicagel, toluen/ethylacetat i forholdet 4:1). Der fàs 3-(2-chlor-3-methylani-lino)-2-thiophencarboxylsyremethylester i form af en olie.

Hydrolysen af anilinothiophencarboxylsyreesterne udfcres pâ fclgende 5 mâde: 3,16 g (0,1 mol) 3-(2,6-dichloranilino)-4-methyl-2-thiophencarboxyl-syremethylester koges i seks timer i 300 ml methanol og 100 ml 6N-natriumhydroxidoplosning. Derpà afdestilleres methanolet, og remanensen optages i vand og vaskes med toluen. Den vandige fase syrnes og 10 ekstraheres med ether. Den organiske fase terres, klares med blege-jord (fx "Tonsil"®) og inddampes. Ved omkrystallisationen af toluen fàs 3-(2,6-dichloranilino)-4-methyl-2-thiophencarboxylsyre (smelte-punkt 157-158°C).

Pâ analog mâde fâs ved hydrolyse af 15 4-(2-chloranilino)-3-thiophencarboxylsyremethylester, 4-(2,6-dimethylanilino)-3-thiophencarboxylsyremethylester, 4-(2- chlor-6-methylanilino)-3-thiophencarboxylsyremethylester, 4-(2-chlor-3-methylanilino)-3-thiophencarboxylsyremethylester og 4-(3-trifluormethylanilino)-3-thiophencarboxylsyremethylester: 20 4-(2-chloranilino)-3-thiophencarboxylsyre, 4-(2,6-dimethylanilino)-3-thiophencarboxylsyre, 4-(2-chlor-6-methylanilino)-3-thiophencarboxylsyre, 4-(2-chlor-3-methylanilino)-3-thiophencarboxylsyre og 4-(3-trifluormethylanilino)-3-thiophencarboxylsyre.

25 e) Oxo-tetrahydro-thiophencarboxylsyrerne er kendte eller fremstilles pâ folgende mâde: 100 g (1 mol) methacrylsyremethylester dryppes til 106 g thioglycol-syremethylester og 1 ml piperidin. Reaktionsblandingen dryppes til en oplesning af 40 g natriummethylat i 200 ml methanol. Der omrores i 30 yderligere en halv time, hvorefter blandingen hældes ud pâ vand, syrnes og ekstraheres med methylenchlorid, og den organiske fase

DK 157020 B

27 vaskes med vand og terres med natriumsulfat. Efter destination fâs 4- methyl-3-oxo-tetrahydro-2-thiophencarboxylsyreraethylester (koge-punkt 110-115-C/14 Pa).

Pâ analog mâde fâs ud fra acrylsyremethylester og thiomælkesyremethy-5 lester: 5- methyl-4-oxo-tetrahydro-3-thiophencarboxylsyremethylester (koge-punkt 112qC/14 Pa).

EKSEMPEL 5 3,6 g (10 mmol) 3-(2,6-dichloranilino)-2-thiophenglyoxylsyre og 2 g 10 natriumboranat opvames til 80°C i 4 timer i 10 ml dimethylformamid. Blandingen hældes ud pâ vand og ekstraheres med toluen, den vandige fase symes og ekstraheres med ethylacetat, og den organiske fase terres og inddampes. Ved omkrystallisation af toluen fâs 3-(2,6-dichloranilino)-2-thiopheneddikesyre (smeltepunkt 164-168°C).

15 Pà analog mâde fâs ud fra: 3- (2-chlor-6-methylanilino)-2-thiophenglyoxylsyre og 3-(2,6-dichloranilino)-4-methyl-2-thiophenglyoxylsyre ved reduktion med natriumboranat og tilsvarende oparbejdning: 3-{2-chlor-6-methylanilino)-2-thiopheneddikesyre (smeltepunkt 20 147-149°C) og 3-(2,6-dichloranilino)-4-methyl-2-thiopheneddikesyre (smeltepunkt 126-128eC).

W&gamgsforbinde1serne fâs pâ felgende mâde: a) 3,44 g (10 mmol) 3-(2,6-dichloranilino)-2-thiophenglyoxylsyreethy-25 lester omreres i 10 ml éthanol med 1 g kaliumhydroxid, indtil der efter 10 minutters forleb er dannet en homogen oplesning. Der for-tyndes med 50 ml vand, symes og ekstraheres med ethylacetat, og den

DK 157020 B

28 organiske fase terres og inddampes. Ved omkrystallisation af cyclo-hexan med en ringe mængde toluen fis 3-(2,6-dichloranilino)-2-thio-phenglyoxylsyre.

Pâ analog mâde fâs ud fra: 5 3-(2-chlor-6-methylanili.no)-2-thiophenglyoxylsyreethylester og 3-(2,6-dichloranilino)-4-methyl-2-thiophenglyoxylsyreethylester ved hydrolyse med ethanolisk kaliumhydroxidoplesning: 3-(2-chlor-6-methylanilino)-2-thiophenglyoxylsyre (smeltepunkt 127-136°C) og 10 3-(2,6-dichloranilino)-4-methyl-2-thiophenglyoxylsyre (smeltepunkt 126-128°C).

b) 2,44 g (10 mmol) 3-(2,6-dichloranilino)thiophen, 1,01 g triethyla-min og 1,37 g (10 mmol) chloroxalsyreethylester omreres ved stuetem-peratur i 20 ml tetrahydrofuran i 10 timer. Der tilsættes 100 ml vand 15 og 100 ml ethylacetat, og den organiske fase terres og inddampes. Ved omkrystallisation af éthanol fâs 3-(2,6-dichloranilino)-2-thiophen-glyoxylsyreethylester.

Pâ analog mâde fâs ud fra: 3-(2-chlor-6-methylanilino)thiophen eller 20 3-(2,6-dichloranilino)-4-methylthiophen og chloroxalsyreethylester: 3-(2-chlor-6-methylanilino)-2-thiophenglyoxylsyreethylester (smeltepunkt 155-156eC) eller 3-(2,6-dichloranilino)-4-methyl-2-thiophenglyoxylsyreethylester.

25 c) 2,88 g (10 mmol) 4-(2,6-dichloranilino)-3-thiophencarboxylsyre (jfr. eksempel 4d) decarboxyleres ved 16 Pa og 150°C i et kuglerers-destillationsapparatur. Som destillat fâs rent 3-(2,6-dichloranilino) thiophen.

DK 157020 B

29 Pâ analog mâde fâs ud fra: 4-(2-chlor-6-methylanilino)-3-thiophencarboxylsyre eller 3-(2,6-dichloranilino)-4-methyl-2-thiophencarboxylsyre: 3-(2-chlor-6-methylanilino)thiophen eller 5 3-(2,6-dichloranilino)-4-methylthiophen.

EKSEMPEL 6 316,2 mg (1 mmol) 4-(2,6-dichloranilino)-3-thiopheneddikesyremethyl-ester koges i én time i en oplosning af 11 ml 2N-natriumhydroxidop-losning i 4,5 ml vand og 3 ml methanol. Der fortyndes derefter med 20 10 ml vand og ekstraheres med 20 ml methylenchlorid, og den vandige fase syrnes. Det resulterende bundfald frasuges og vaskes med 5 ml diiso-propylether.

Der fâs 4-(2,6-dichloranilino)-3-thiopheneddikesyre (smeltepunkt 179-180°C).

15 Pâ analog mâde fâs ud fra 5-chlor-4-(2-chlor-6-methylanilino)-3- thiopheneddikemethylester ved kogning med methanolisk natriumhydrox-idoplasning og relevant oparbejdning 5-chlor-4-(2-chlor-6-mefhyl-anilino)-3-thiopheneddikesyre (smeltepunkt 143-146°C).

EKSEMPEL 7 20 330 mg (1 mmol) 3-(2,6-dichloranilino)-2-thiophen-eddikesyreethyl- ester koges i én time med 1 g kaliumhydroxid i 5 ml éthanol. Der fortyndes derefter med 20 ml vand og ekstraheres med 20 ml methylenchlorid. Den vandige oplosning syrnes, og det resulterende bundfald frasuges og vaskes med 3 ml diisopropylether. Der fâs 3-(2,%-25 dichloranilino)-2-thiopheneddikesyre (smeltepunkt 164-168°C).

Pâ analog mâde fâs ud fra:

DK 157020 B

30 3-(2-chlor-6-methylanilino)-2-thiopheneddikesyreethylester, 3-(2,6-dichloranilino)-2-thiopheneddikesyremethylester eller 5-chlor-4-(2-chlor-6-methylanilino)-3-thiopheneddikesyremethyles ter ved kogning med ethanolisk kaliumhydroxidoplosning og relevant op-5 arbejdning: 3-(2-chlor-6-methylanilino)-2-thiopheneddikesyre (smeltepunkt 147-149°C), 3-(2,6-dichloranilino)-2-thiopheneddikesyre (smeltepunkt 164-168°C) eller 10 5-chlor-4-(2-chlor-6-methylanilino)-3-thiopheneddikesyre (smeltepunkt 143-146eC).

EKSEMPEL 8 357 mg (1 mmol) 4-(2,6-dichloranilino)-3-thiopheneddikesyre-tert.-butylester opvarmes til kogning i 2 timer med 10 mg p-toluensulfon-15 syre i toluen. Reaktionsoplesningen vaskes med vand, terres og ind-dampes, og der fâs 4-(2,6-dichloranilino)-3-thiopheneddikesyre (smeltepunkt 179-180°C).

Udgangsforbindelsen fremstilles pà felgende mâde: 316 mg (1 mmol) 4-(2,6-dichloranilino)-3-thiopheneddikesyremethyl-20 ester opvarmes i 2 timer til 60°C i 20 ml tert.butanol og 2 ml kon-centreret svovlsyre. Den overskydende mængde alkohol afdestilleres. Chromatografi pà en silicagelsejle (methylenchlorid) giver 4-(2,6-dichloranilino)-3-thiopheneddikesyre-tert.butylester i ferste frak-tion.

25 EKSEMPEL 9 393 mg (1 mmol) 4-(2,6-dichloranilino)-3-thiopheneddikesyrebenzyl-ester hydrogeniseres i nærværelse af 50 ml 10%'s palladium/aktivkul ved stuetemperatur og atmosfæretryk i en blanding af 100 ml ethylace-

DK 157020 B

31 tat og 10 ml iseddike i et omlobningshydrogeneringsapparatur, indtil der er optaget den teoretiske mængde hydrogen. ICatalysatoren fra-filtreres, filtratet inddampes i vakuum, og remanensen opleses i 1N-natriumhydroxidoplesning. Den vandlge oplosning ekstraheres med 5 toluen, syrnes med ÎN-saltsyreoplosning og ekstraheres igen med toluen. Den organiske fase terres og inddampes. Der fâs 4-(2,6-di-chloranilino)-3-thiopheneddikesyre (smeltepunkt 179-180°C).

Udgangsforbindelsen fremstilles pâ felgende mâde: 316 mg (1 mmol) 4-(2,6-dichloranilino)-3-thiopheneddikesyremethyl-10 ester optages i en oplasning af 10 mg kaliumbenzylalkoholat i 20 ml benzylalkohol. Der omreres i 2 timer ved stuetemperatur, overskydende alkohol afdestilleres i vakuum, og som remanens fâs 4-(2,6-dichloranilino )-3-thiopheneddikesyrebenzylester.

EKSEMPEL 10 15 30,1 g (0,1 mol) 4-(2,6-dichloranilino)-3-thiophenacetamid opvarmes i 3 timer til 100°C i 135 ml koncentreret svovlsyre og 49 ml vand.

Blandingen hældes ud pâ is, og det resulterende bundfald af 4-(2,6-dichloranilino)-3-thiopheneddikesyre frasuges. Bundfaldet udkoges med diisopropylether, terres og smelter derefter ved 179-180°C.

20 Udgangsforbindelsen fremstilles pâ felgende mâde: 28,3 g (0,1 mol) 4-(2,6-dichloranilino)-3-thiophenacetonitril optages i 150 ml koncentreret svovlsyre og omreres i én time ved stuetemperatur. Blandingen hældes ud pâ is, og det resulterende bundfald frasuges. Ved omkrystallisation af ethylacetatet fâs 4-(2,6-dichlorani-25 lino)-3-thiophenacetamid (smeltepunkt 172-173°C).

EKSEMPEL 11

Til en oplosning af 283 mg (1 mmol) 4-(2,6-dichloranilino)-3-thiophenacetonitril i 20 ml methylenchlorid dryppes ved -15°C en oplesning

DK 157020 B

32 af 135 mg sulfurylchlorid i 5 ml methylenchlorid. Efter 10 minutters forleb tilsættes natriumdithionitoplesning og 3 ml 2N-natriumhydroxi-doplesning. Den organiske fase fraskilles, terres, klares med blege-jord (fx "Tonsil" ®) og inddampes. Ved omkrystallisation af methanol 5 fâs 5-chlor-4-(2,6-dichloranilino)-3-thiophenacetonitril (smeltepunkt 128-128,5°C).

EKSEMPEL 12

Til en oplesning af 3,02 g (10 mmol) 4-(2,6-dichloranili.no)-3-thio-pheneddikesyre i 15 ml methylenchlorid dryppes ved -15°C 1,35 g (10 10 mmol) sulfurylchlorid i 20 ml methylenchlorid. Efter 10 minutters forleb tilsættes 10 ml 2N-natriumhydroxidopl0sning og 10 ml 10%'s natriumdithionitoplesning. Den vandige fase fraskilles, syrnes, ekstraheres med ethylacetat, terres og inddampes. Ved omkrystallisation af cyclohexan fâs rent 5-chlor-4-(2,6-dichloranilino)-3-thio-15 pheneddikesyre (senderdeling ved 141-142°C).

EKSEMPEL 13 2,84 g (10 mmol) N-(2,6-dichlorphenyl)-2,3-dihydro-2-oxo-thieno-[3,4-b]pyrrol koges i en halv time i 40 ml methanol og 10 ml 6N-K0H.

Der fortyndes med 200 ml vand og ekstraheres med toluen, den vandige 20 fase syrnes, og det dannede bundfald af 4-(2,6-dichloranilino)-3- thiopheneddikesyre frasuges. Bundfaldet udkoges med diisopropylether, terres og smelter derefter ved 179-181°C.

Udgangsforbindelsen fremstilles pâ felgende mâde: 1 g (0,33 mmol) 4-(2,6-dichloranilino)-3-thiopheneddikesyre og 0,7 g 25 (0,33 mmol) phosphorpentachlorid omreres ved stuetemperatur i 10 ml toluen i en halv time. Der esktraheres med vand og natriumhydrogen-carbonatoplesning, klares med blegejord (fx "Tonsil"®) og inddampes.

Ved omkrystallisation af isopropanol fâs N-(2,6-dichlorphenyl)-2,3-dihydro-2-oxo-thieno[3,4-b]pyrrol (smeltepunkt 187 188°C).

EKSEMPEL 14 33

DK 157020 B

2,83 g 4-(2,6-dichloranilino)-3-thiophenacetonitril optages i 40 ml diethylenglycol, soin ved 0°C er mættet med saltsyregas. Blandingen omreres i én time ved stuetemperatur og hældes ud pâ vand, og den 5 vandige fase ekstraheres med ethylacetat, vaskes flere gange med vand, terres og inddampes. Ved omkrystallisation af cyclohexan fâs rent 4-(2,6-dichloranili.no)-3-thiopheneddikesyre-2-(2-hydroxyetfaoxy)-ethylester (smeltepunkt 58°C).

EKSEMPEL 15 10 30,2 g (0,1 mol) 4-(2,6-dichloranilino)-3-thiopheneddikesyre oploses i varmen i 100 ml IN-natriumhydroxidoplesning. Blandingen lades afkele, og det udfældede natrium-4-(2,6-dichloranilino)-3-thiophen-acetat frafiltreres (smeltepunkt 247-250°C).

Pà analog mâde fâs natrium-3-(2,6-dichloranilino)-2-thiophenacetat 15 (smeltepunkt 229-232°C).

EKSEMPEL 16

Fremstilling af 100 liter af en injektionsoplesning.

65 liter destilleret vand opvarmes til 80°C under ^-atmosfære, hvor-efter der tilsættes 2,000 kg 4-(2,6-dichloranilino)-3-thiopheneddike-20 syre (i form af natriumsalt) og 0,150 kg prednisolon, Efter fuldstæn-dig oplasning afkeles blandingen til stuetemperatur, tilsættes 0,200 kg natriumdisulfit, 0,025 kg cystein-hydrochlorid og 26,00 kg 1,2-propylenglycol, fyldes op med destilleret vand til 100 liter og omreres, indtil ait er oplost.

DK 157020 B

34

Farmakologi

Den udprægede antiflogistiske, analgetiske og antipyretiske virkning af de omhandlede forbindelser I kan pâvises i forskellige tests. Som eksempel undersages de omhandlede forbindelser I i sammenligning med 5 den i handelen værende forbindelse 2 og med den i Arzneim.Forsch.

(Drug Res.) 20 (1970) 293-94 beskrevne forbindelse 1. I nedenstâende tabel I er angivet sammenhængen mellem labenummer og den undersagte forbindelses navn.

TABEL I

10 Lb.nr. Forbindelsens navn 1 3-(2,6-Dichloranilino)thiophen-4-carboxylsyre 2 Indometacin 3 4-(2,6-Dichloranilino)-3-thiopheneddikesyre 15 4 4-(2-Chlor-6-methylanilino)-3-thiopheneddikesyre 5 4-(2,6-Dichlor-3-methylanilino)-3-thiopheneddikesyre 6 3-(2,6-Dichloranilino)-2-thiopheneddikesyre 7 4-(2-Chlor-3-methylanilino)-3-thiopheneddikesyre 8 4-(3-Chlor-2-methylanilino)-3-thiopheneddikesyre 20 9 4-(2,6-Dimethylanilino)-3-thiopheneddikesyre 10 5-Chlor-4-(2,6-dichloranilino)-3-thiopheneddikesyre 11 3-(2-Chlor-6-methylanilino)-2-thiopheneddikesyre 12 4-(2,6-Difluoranilino)-3-thiopheneddikesyre 25 I tabel II er angivet den akutte antiflogistiske virkning, toxicite-ten og de terapeutiske kvotienter af de undersagte forbindelser.

35

DK 157020 B

TABEL II

Antiflogistisk virkning af de afprovede forbindelser i en akut betæn-delsesmodel - malt pâ indvirkningen pâ carrageeninedem pâ rottebag-pote - efter én gang oral administration, samt létal virkning pâ 5 rotter.

Maksimal Terapeutisk Létal virkning

Forbin- Dosis hæmning af kvotient efter 7 dages delse carragenin- administration 10 mg/kg edemet i (rotter) lobet af 7 per oralt timer efter oral administration 15 % ED501 LD50/ED50 LD50 mg/kg mg/kg/dag per oralt P · o 1 10,0 31 56 2,1 120 20 100,0 57 1.0 29 2 3,0 47 4,6 1,2 5,5 10,0 56 0,3 29 25 3 1,0 46 1,6 6,9 il 3.0 56 4 3,0 50 3 »6,7 »20 6 3,0 52 ^3 »6,7 »20 8 3,0 49 ιλ3 »10 »30 30 11 3,0 49 <λ3 »6,7 »20 ED50 = den dosis, som bevirker en maksimal odemhæmning ved 50%.

Indvirkningen af de forbindelser, der er afprevat, pâ carrageninsde-met pâ rottebagpote er bestemt pâ felgende mâde;

DK 157020 B

36

Sprague-Dawley-hunrotter (grupper pâ hver 10 dyr, hvert dyrs vægt 140-170 g), fra hvilke foderet ("Altromin"® R, vand ad libitum) blev taget 16 timer fer, fik én time efter oraladministrationen af den forbindelse, der skulle afpraves, 0,05 ml af 1%'s carrageninsuspen-5 sion injiceret subplantart i hejre bagpote i hvert dyr. Rotterne blev holdt ved 24°C.

Bestemmelsen af potevolumenet pâ hver rotte (hver 2-3 enkeltmâlinger) blev foretaget bâde fer og med én times mellerarum i 7 timer efter odemprovokationen. De pâ de pâgældende tidspunkter efter carrageni-10 ninjektionen mâlte gennemsnitligt procentvise poteopsvulmninger i hver behandlet gruppe er beregnet pâ værdierne for den ubehandlede kontrolgruppe (=100%).

Som mâl for den antiflogistiske virkning tjener den maksimale procentvise edemhæmning.

15 Bestemmelsen af potevolumenet blev foretaget plethysmometrisk. Mâle-princippet var: det af rottepoten fortrængede væskevolumen blev registreret digetalt via en elektromagnetisk tryktransformator (Stat-ham P 23 V, 0-200 mm Hg).

De angivne doser af de afprevede forbindelser blev administreret i et 20 væskevolumen pâ 20 ml/kg.

I tabel III og tabel IV er angivet den kroniske antiflogistiske virkning, toxiciteten og de terapeutiske kvotienter for de undersegte forbindelser.

TABEL III

37

DK 157020 B

Antiflogistisk virkning af de afprovede forbindelser i den kroniske betændelsesmodel - malt ved indvirkning pâ granulationsvævsdannelsen efter subcutan vat-implantering (sâkaldt Cotton-pellet-Test) - samt 5 den letale virkning pâ rotter efter 7 dages oral administration.

Hæmning af gra- Terapeu- Létal virk-Forbin- Dosis nulationsvævs- tisk ning efter 7 delse 7 x dannelsen efter kvotient dages oral ad- 10 mg/kg/- 7 dages behand- ministration dag ling (rotter) oralt % ED20* LD50/ b°50 mg/kg/dag ED20 mg/kg/dag per oralt 15 _ 0,1 7 0,3 11 2 1,0 16 ^3 *^1,8 5,5 3.0 16 20 4,0 17 5.0 (25% dode) 0,1 6 0,3 15 3 1,0 14 ^1 ^11 11 25 3,0 22 5.0 22 6.0 36 (0% dode) 1.0 16 1,6 5 8 30 5 3,0 26 7 3,0 19 <*3,5 »5,7 »20 10,0 27 9 3,0 19 <*3,0 »10 »30 35 *) ED20 = den dosis, som bevirker en gennemsnitshæmning af granula- tionsvævsdannelsen med 20%.

DK 157020 B

38

Undersegelsen af indflydelsen af de forbindelser, der skulle afpre-ves, pâ granulationsvævsdannelsen efter vatimplantering pâ rotter (sâkaldt Cotton-pellet-Test) blev udfert pà folgende mâde:

Sprague-Dawley-hanrotter (grupper pâ hver 8 dyr; hvert dyrs vægt 5 150-170 g) fik i diethylethernarkose og under stérile betingelser i skulderbladsregionen pâ begge sider hver implanteret én vatkugle (fremstillet af firma Hartmann/Heidenheim; vatkugler sterrelse 2, nr.

4865/2) men en vægt pâ 13,0 ± 0,5 mg subcutan, hvilke vatkugler i forvejen var fugtet med 0,1 ml af en oplosning af 0,5 mg penicillin-G 10 og 0,8 mg streptomycinsulfat/1 ml destilleret vand. Lukningen af hudsnittet blev foretaget ved hjælp af klemmer.

I syv pâ hinanden falgende dage blev de forbindelser, der skulle afpreves (i form af natriumsalt i vandig oplesning) eller den til-svarende mængde ledningsvand (= kontrolgruppen) (5ml/kg/dag) admini-15 streret oralt hver dag. Pâ den ottende dag blev dyrene dræbt, og vatgranulaterne blev forsigtigt, dvs. under hensyntagen til binde-vævskapslen, præpareret fri, torret, (15 timer ved 120°C) og vejet.

Ved fradrag af vægtandelen af vatkuglen fik man mængden af det nydan-nede granulationsvæv.

20 Som màl for den antiproliférative virkning af en forbindelse tjener den procentvise formindskelse af middelterrevægten af granulomet i en behandlet gruppe i forhold til kontrolgruppen (= 100%).

TABEL IV

39 DK 157020 B

Antiarthritisk virkning (sâkaldt adjuvans-arthritis; rotter; ED25; 5 dages oraladministration) og toxicitet (LD50 efter 7 dages oral applikation til rotter).

5 ______ Hæmning af adjuvans-arthritis Stof med 25% (= ED25) pâ rotter LD50 lb.nr, efter 5 dages oral applikation efter 7 dages ad- 10 Terapeutisk kvotient ministration til rotter ED25 LD50/ED25 mg/kg/dag oralt mg/kg/dag per oralt 15 1 9 13,3 120 2 0,18 30,6 5,5 3 0,20 55 11

Indvirkningen af de forbindelser, der skulle afpraves, pâ den af 20 mycobakterium butyricum fremkaldte polyarthritis pâ rotter (sâkaldt "Adjuvans-Arthritis") er mâlt pâ folgende mâde: I en variation af den af NEWBOULD og PERRINE et al. [NEWBOULD, B.B.,*

Brit.J.Pharmacol. 21, 127 (1963); PERRINE, J.W. og TAKESUE, E.I.;

Arch.int.Pharmacodyn. 174, 192-198 (1968)] beskrevne raetodik udlostes 25 pâ rotter ved intradermal injektion af en myobakterium butyricum paraffinoliesuspension i haleroden, en sâkaldt adjuvant-arthritis, som især ytrer sig ved en kraftig opsvulmning af halen (primærlæsion) og poterne (sekundærlæsion). Antiflogistika hæmmer denne opsvulm-ningreaktion.

30 I tabel V og VI er den analgetiske (betændelsessmerte) og antipyretî-ske (gærfeber) virkning af de afpravede forbindelser angivet sammen med den letale virkning og de terapeutiske kvotienter.

40

TABEL V

DK 157020 B

Analgetisk virkning af de afprovede forbindelser efter én gangs oral administration - malt ved indvirkning pâ den ved bojning af et fodled med betændelse (AgNOg-arthritis; betændelsessmerte) pâ rotten pro-5 vokerede smertereaktion (vokalisation) - samt toxicitet efter 7 dages administration til rotter.

Analgetisk virkning Terapeutiske Létal virkning Forb. Dosis Hæmning af ED25*) kvotienter efter 7 dages 10 mg/kg smertereak- oral admini- p.o. tionen med ED50*) LD50 LD50 stration (rotter) % mg/kg ED25 ED50 LD50 p.o. mg/kg/dag 15 _ 3 10 1 20 20 30 140 4 0,86 120 100 40 200 60 20 1 23 2 3 36 1,2 6 4,58 0,92 5,5 6 50 1 26 3 3 50 1 3 11 3,67 11 25 10 62 *) ED25, ED50 *= den dosis, der pâ virkningsmaksimets tidspunkt fuldstændig undertrykker smertereaktionen hos 25 henholdsvis 50% af dyrene.

30 Indvirkningen af de forbindelser, der skulle afproves, pâ det ved bojning af et tarsalled med betændelse (AgNÛ3-betændelse) pâ rotter fremkaldt af smertereaktion blev bestemt pâ felgende mâde:

DK 157020 B

41

Ved en variation af den af HOFFMEISTER et al. [Arme:,a. Forseh. 24, (1974) 600] beskrevne metode blev der i Sprague Dawisy-hunrotter (bvert dyr ca. 160-180 g) under ethernarkose injiceret 0,2 ml af en 1%'s s0lvnitratopl0sning pà hojre bagpotes springled (inderside).

5 Dyrene blev holdt ved 24°C og fik som foder "Altromin"®R og vand ad libitum. Efter AgNOj-injektionen kunne der pâ næsten aile dyrene (90-95%) ved forsigtig bejning af springleddet udloses et skrig-reak-tion. Aile positivt reagerende dyr blev sammensat i grupper pâ hver 10 dyr. De forbindelser, der skulle afproves, blev administreret 10 oralt i et væskevolumen pâ 10 ml/kg umiddelbart efter AgNOg-applika-tionen; de ubehandlede kontroldyr fik den tilsvarende mængde led-ningsvand.

Inden for 4 timer efter indgift af stoffet blev der med mâlinger udfort med en halv times mellemrum opnâet felgende tal pâ de rea-15 gerende dyr.

Som mal for den analgetiske virkning tjener den maksimale procentvise andel af de beskyttede dyr inden for 4 timer efter stofadministratio-nen [beregnet pâ antallet af reagerende dyr i kontrolgruppen (= 100%)].

TABEL VI

42

DK 157020 B

Antipyretisk virkning af de afprovede forbindelser - malt ved ind-virkningen pâ gærfeber pâ rotter - efter én gangs oral administration samt létal virkning.

5 _________

Haksimal sænkning Terapeutisk Létal virkning

Forb. Dosis af gærfeberen i 7 kvotient efter 7 dages mg/kg timer efter admi- administration nistrationen (rotter) 10 med °C LDijQ/EDj^g LD50 mg/tg/ ’ mg/kg/dag P · o · 1 0 15 1 3 0,6 8,2 14,6 120 10 1,7 30 2,1 1 0,2 2 3 0,7 5,0 1,1 5,5 20 6 1,8 0,03 0,4 0,1 0,8 0,4 27,5 11 3 0,3 1,4 1.0 1,7 25 4 0,3 1,4 1^0,3 »66,7 »20 5 0,3 1,7 <0,3 >26,7 8 6 0,3 1,7 <0,3 »66,7 »20 0,1 1,0 9 0,3 1,5 0,3 >100 >30 30 1,0 2,3 10 0,3 1,2 0,5 >>40 »20 0,6 1,6 12 0,3 0,5 0,9 >33 >30 1.0 1,6 35 _ EDj_ 5 = med den dosis, soin bevirker en maksimal sænkning af gærfeberen med 1,5°C.

Claims (8)

1. Analogifremgangsmâde til fremstilling af phenylaminothiophened- dikesyreforbindelser med den almene formel I R5 R Z"'1 VrA? 1 Rn-1 R2-n DK 157020 B hvor bA betegner hydrogen, chlor, brom eller methyl, betegner -CH2-COOH eller -CI^-COOR^, R^ og uafhængigt af hlnanden betegner hydrogen, halogen, C^.j-alkyl, Cj^-alkoxy eller trifluormethyl, R^ betegner hydrogen, halogen eller C^.j-alkyl, R^ betegner eventuelt 5 med hydroxy, hydroxy- C ^ 4 -alkoxy eller C^.^-alkanoyloxy substitueret alkyl med 1-5 carbonatomer eller benzyl, og n betegner 1 eller 2, eller, sàfremt R^ betegner -CH2-COOH, salte deraf med baser, kendetegnet ved, at a) funktionelle carboxylsyrederivater med den almene formel II 10 R2-n hvor R^·, R^, r\ R^ og n har den ovenfor anforte betydnlng, R® betegner hydrogen, R^ betegner en -CH2-G-gruppe, eller R^ sammen med R® 15 betegner en -CH2-G0-gruppe, og G betegner et funktionelt dérivât af en carboxylsyregruppe, idet dog G har en sâdan betydning, at for-bindelse II er forskellig fra forbindelse I, lyolyseres, hvorefter de vundne syrer eller estere med den almene formel I eventuelt om-dannes indbyrdes pâ sædvanlig mâde og/eller omdannes til salte deraf 20 med baser, eller b) til fremstilling af phenylaminothiopheneddikesyreforbindelser med den almene formel I" DK 157020 B R”5 NH R”1 »3 /C=/ \_/ X» 2 R' hvor R"-*- betegner hydrogen eller methyl, R" 2 betegner -CH2-COOH eller 5 -CI^-COOR"^, R"^ og R"^ uafhængigt af hinanden betegner hydrogen, chlor, methyl eller trifluormethyl, R"^ betegner hydrogen eller chlor, og R"® betegner eventuelt med acetoxy eller 2-hydroxyethoxy substitueret alkyl med 1-4 carbonatomer eller benzyl, eller, sâfremt R"2 betegner -CH2-COOH, salte deraf med baser, et phenylaminothio-10 pheneddikesyrederivat med den almene formel III" R* ,5 B"4 I RI I 1 X=J \_r In" R"3·, xi R’1 OOC-CCK hvor R"^, R"^, R"^ og R"“* har den ovenfor anfsrte betydning, og R"^ 15 betegner hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer, eller et sait deraf, reduceres, hvorefter de vundne syrer eller estere med den almene formel I" eventuelt pâ sædvanlig mâde omdannes indbyrdes og/-eller omdannes til salte deraf med baser, eller c) til fremstilling af phenylaminothiopheneddikesyreforbindelser med 20 den almene formel I' DK 157020 B R ^Ôx_J'2 P ' ; ( T · ΙΛ hvor R'^ betegner hydrogen, chlor, brom eller methyl, R'^ betegner 5 -CH2-COOH eller -CH2-COOR'8, R'^ og R'^ uafhangigt af hinanden betegner hydrogen, chlor, methyl eller trifluormethyl, R'“* betegner hydrogen eller chlor, og R'^ betegner eventuelt med acetoxy eller 2-hydroxyethoxy substitueret alkyl med 1-4 carbonatomer eller benzyl, eller, sâfremt R'^ betegner -CH2-COOH, salte deraf med baser, funk-10 tionelle phenylaminothlopheneddlkesyrederivater med den almene formel II' R·5 R’4 J, YVn-H·8 R'7 R 15 hvor R'I, R'^, R'^ og R'^ har den ovenfor anferte betydning, R'8 betegner hydrogen, R'^ betegner en -CH2-G'-gruppe, eller R'^ sammen med R'8 betegner en -CH2-CO-gruppe, og G' betegner et funktionelt dérivât af en carboxylsyregruppe, idet dog G' har en sâdan betydning, at forbindelse II' er forskellig fra forbindelse I', lyolyseres, 20 hvorefter de vundne syrer eller estere med den almene formel I' eventuelt halogeneres og/eller omdannes indbyrdes pâ sædvanlig mâde og/eller omdannes til salte deraf med baser.

2. Fremgangsmâde ifolge krav 1, kendetegnet ved, at det funktionelle carboxylsyrederivat G 25 eller G' er en nitrilgruppe, en carboxylsyrealkylestergruppe med 1-7 carbonatomer i alkyldelen, en carboxylsyrebenzylestergruppe eller en carboxylsyreamidgruppe. DK 157020 B

3. Fremgangsmâde ifolge krav 1, kendetegnet ved, at lyolysen udfores som solvolyse.

4. Fremgangsmâde ifolge et hvilket som helst af kravene i-3, kendetegnet ved, at der fremstllles 4-(2,6-dichlorani- 5 lino)-3-thiopheneddikesyre eller en benzyl- eller eventuelt med hydroxy, hydroxy-C^.^-alkoxy eller Cj^-alkanoyloxy substltueret Ci.5-alkylester eller et sait deraf med baser.

5. Fremgangsmâde ifolge krav 4, kendetegnet ved, at det er 2-(2-hydroxyethoxy)ethyl-10 esteren, der fremstllles.

6. Fremgangsmâde ifolge krav 4, kendetegnet ved, at forbindelsen isoleres 1 fora af et sait med en base.

7. Funktionelle phenylaminothiopheneddikesyrederivater til anvendelse 15 som udgangsmateriale ved fremgangsmâdevariant a) ifolge krav 1, kendetegnet ved, at de har den almene formel II" ά-u** - R2-n hvor R^· betegner hydrogen, chlor, brom eller methyl, R^ og uaf-20 hængigt af hinanden betegner hydrogen, halogen, C^.^-alkyl, Cj_ .5-2.1-koxy eller trifluormethyl, betegner hydrogen, halogen eller Ci_5-alkyl, n betegner 1 eller 2, R® betegner hydrogen, betegner en -CH2-G"-gruppe, eller R^" sammen med R® betegner en -Ci^-CO-grup-pe, og G" betegner en nitrilgruppe, en carboxylsyrealkylestergruppe 25 med 1-7 carbonatomer i alkyldelen, en carboxylsyrebenzylestergruppe eller en carboxylsyreamidgruppe. DK 157020 B

8. Forbindelser ifelge krav 7, kendetegnet ved, at og begge betegner chlor.