JPS6322044A - １，２−ジヒドロナフタレン誘導体及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、例えばインフルエンザなどのウィルス性疾患
、ガン、その他免疫不全による疾患などの処置に役立つ
免疫増強作用を示し、斯くて医薬分野における利用に有
用な従米公知文献未記載の１．２−ジヒドロナフタレン
誘導体及び該新規１゜２−ジヒドロナフタレン誘導体の
製法に関する。 本発明はまた、抗炎症剤として公知のマグノシ二ン（Ｍ
　ａｇｎｏｓｈ　ｉｎ　ｉｎ　）の新規な製法、更には
、上記新規１．２−ジヒドロナフタレン誘導体及び公知
化合物マグ／レニンの免疫増強剤としての利用にも関す
る。 更に詳しくは、本発明は下記式（１） 但し式中、Ｒ，及びＲ２は、それぞれ、水素原子％Ｃ１
〜Ｃ，アルキル基、ハロ低級アルキル基、−（ＣＨ２）
＋ａＣＯ２Ｒ３、（ＣＨ２）ｍｃ　ＯＮＲ，ｖＲい　　
（ＣＨｚ）ｎＮ　ＲｚＲ−もしくは−（ＣＨ２）ｎｏ　
ＲＯを示し、ここで、Ｒ５及びＲ１は同時にもしくは互
いに独立して水素原子またはＣ１〜Ｃ４アルキル基を示
し、」は０又は１、λは１又は２を示し、その式中のく
さびＩＩＡ−と破線１１１１１は１−位と２−位の置換
基が互いにトランスであることを示す、ただし上記に於
て、Ｒ１とＲ２が同時にメチル基であることはない、で
表わされる１、２−ジヒドロナフタレン誘導体及びそれ
らの薬学的に許容し得る塩類に関する。 本発明はまた、上記式（１）新規１，２−ジヒドロナフ
タレン誘導体の製法及びマグノシニンの新規製法にも関
し、たとえば、下記式（ＩＩ）但し式中、Ｒ１’及びＲ
２’は、それぞれ、水素原子、Ｃ３〜Ｃ４アルキル基、
ハロ低級フルキル基、　（ＣＨ２）ＩＩＣＯ２Ｒｓ、−
（ＣＨｚ）ｍｃ　０ＮＲｊＲ，、（ＣＨｔ　）ｎ　Ｎ　
Ｒｓ　Ｒ４もしくは−（ＣＨ２）ｎ　ＯＲｓを示し、こ
こで、Ｒｓ及びＲ１は同時にもしくは互いに独立して水
素原子又は０１〜Ｃ，フルキル基を示し、ｌはＯ又はｌ
ｘｎは１又は２を示す、 で表わされる化合物を酸で処理することを特徴とする下
記式（Ｉ）′ 但し式中、Ｒ１’及びＲ２’は上記したと同義であり、 そして式中の（さびＩＩＡ、と破線＋１１１１は１−位
と２−位の置換基が互いにトランスであることを示す、 で表わされる１、２−ジヒドロナフタレン誘導体１式（
Ｎ化合物及びマグノシニン及びそれらの薬学的に許容し
得る塩類の製法に関する。 本発明は更に、式（１）新規１．２−ジヒドロナフタレ
ン誘導体中、後記式（１）−１で表わされる化合物の他
の製法にも関し、たとえば、下記式（ｒＶ）但し式中、
Ｒ，７はＣ１〜Ｃ，アルキル基を示す、で表わされる化
合物を、酸で処理することを特徴とする下記式＜１）−
１ 但し式中、Ｒ３′は上記したと同義であり、そして 式中ｆ）　＜　３　（／　＃ｉｌ　４ト破４１　ａｍ　
ｌｔ　１−位と２−位の置換基が互いにトランスである
ことを示す、で表わされる１、２−ジヒドロナフタレン
誘導体及びそれらの薬学的に許容し得る塩類の製法にも
関する。 前記式（■）′において、式中Ｒ１’及びＲ２／が同時
にメチル基を表わす場合の下記式 但し式中、くさび線部と破線５，１ｎは１−位と２−位
の置換基が互いにトランスであることを示す、 で表わされるマグノシニンは、漢薬辛夷（タムシバ、Ｍ
ａｇｎｏｌｉａ　　５ａｌｉｃｉｆｏｌｉａ　　ＭＡＸ
ＩＭ、花蕾の自然乾燥品）の成分の一つとして単離され
、公知文献Ｋ　１ｋｕｃｈｉら、Ｃｈｅｗ、　Ｐｈａｒ
ｍ、　Ｂｕｌｌｏ、３１．１１１２（１９８３）に記載
された公知化合物であり、更にこの化合物は抗炎症剤と
して利用できることが、特開昭６０−２２２４１５号に
開示されている。 従来、マグノシニンは天然に存在する植物を原料として
抽出して得られるが、その化学的合成法に関しては全く
知られていない。更に、マグ７シニンの免疫増強剤とし
ての利用についても、従来、全く知られていない。 本発明者らは、マグノシニン及びそのＭＭ化合物の合成
及び薬理作用に関して研究を進めてきた。 その結果、マグノシニン及び前記式（１）新規１゜２−
ジヒドロナフタレン誘導体及びそれらの薬学的に許容し
得る塩類の合成に成功し、更に、前記式（Ｉ）′で表わ
されるこれら化合物が優れた免疫増強作用を示し、免疫
増強剤として有用であることを発見した。 さらに、本発明者らの研究によれば、マグ７シニン及１
式（（）の新規化合物は、後に薬埋試験例で示す様に、
免＃ｉ系特に細胞性免疫系がその主体になっていると考
えられているマウスの遅延型アレルギー反応や、ラット
のアジュパン）ＩＳＭ節炎に対して、いずれも増強作用
示すことが発見された。 これらの作用は、単に細胞性免疫系にとどまらず、広く
免疫系全般に作用すると考えられ、かくして生体防御１
４の主役をなす免疫反応を増強することにより、インフ
ルエンザ等のウィルス性疾患、ガン、その他免疫不全に
よる疾病等の治療薬、更にガンや外科手術等における免
疫機能低下による各種の感染症の予防薬として、マグノ
シニン及び式（１）の新規化合物は有用であることがわ
かった。 従って、本発明の目的は前記式（１）新規１，２−ジヒ
ドロナフタレン誘導体及びその薬学的に許容し得る塩類
、鎖式（１）化合物を包含して、前記式（■）′化合物
の製法、更にはそれらを有効成分として含有する免疫増
強剤を提供するにある。 本発明の上記目的及び更に多（の池の目的ならびに利点
は、以下の記載から一層明らかとなるであろう。 本発明新規化合物は下記式（１）で表わすことができ、
更に鎖式（１）においてＲ＋及びＲ２の少なくとも一方
（Ｒ，及び／又はＲ２）が基−（ＣＩＩ２）ＩＩＩＣＯ
□ＩＩ［ここで、１はＯ又は１を示す］のｉ離のカルボ
キシル基を含有する基を表わす場合、及びＲ１及びＲ２
の少なくとも一方（Ｒ，及び／又はＲ２）が基−（ＣＨ
２）ｎＮＲ１Ｒ４［ここで、Ｒ１及びＲ１は同時にもし
くは互いに独立して水素原子又はＣ１〜Ｃ。 アルキル基を示し、色は１又は２を示す］の１級、２級
又は３級アミ７基を含有する基を表わす場合、のそれら
の塩類とくにはそれらの薬学的に許容し得る塩類（後者
の場合は酸付加塩）を包含する。 但し式中、Ｒ，及びＲ２は、それぞれ、水素原子、Ｃ，
−Ｃ，アルキル基、ハロ低級アルキル基、　　　　　（
ＣＨ２）ｍ　ＣＯｚ　　Ｒ３、（ＣＨ２）ＩＩＩＣＯＮ
Ｒ３Ｒ，、（ＣＩ−１２）ｎＮＲ＊Ｒ−もしくは−（Ｃ
Ｈ２）ｎｏ　Ｒ３を示し、ここで、Ｒ１及びＲ２は同時
にもしくは互いに独立して水素原子又はＣ８〜Ｃ，アル
キル基を示し、

【は１又は２、−はＯ又は１を示し、そ
して式中のくさび線。 と破線１１１＋１は１−位と２−位の置換基が互いにト
ランスであることを示す、ただし上記に於て、Ｒ１とＲ
２が同時にメチル基であることはない。 上記式（１）において、Ｒ，及ゾＲ２が示すＣ１〜Ｃ１
のフルキル基の例としては、例えばメチル基、エチル基
、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル
基、ｔｅｒｔ−ブチル基等を例示することかでと、更に
ハロ低級アルキル基の例としては、例えばクロロメチル
基、ブロモメチル基、２−クロロエチル基、２−ブロモ
エチル基、３−クロロプロピル基、３−ブロモプロピル
基等を例示することができる。又、式（１）におけるＲ
３及びＲ４が示すＣ１〜Ｃ１のアルキル基としては、前
述のＲ１及びＲ２が示すＣ１〜Ｃ１のアルキル基で例示
したと同じ直鎖もしくは分枝低級アルキル基を例示する
ことができる。 前記式（１）において、Ｒ３及びＲ２の少なくとも一方
が遊離カルボキシル基を有する場合のその塩類としては
、薬学的に許容し得る塩類、例えばアルカリ金属塩、ア
ルカリ土類金属塩等の如き無機塩基の塩及びアミン塩の
如き有機塩基の塩より成る群から選ばれた塩を挙げるこ
とができる。このようなアルカリ金属塩の例としては、
例えばナトリフム塩、カリウム塩、リチウム塩などを、
アルカリ土類金属塩の例としては、例えばカルシウム塩
、マグネシウム塩などを、更にアミン塩の例としては、
例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、
ツメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミンの
如き低級アルキルアミンの塩類、ピペリノン、ピロリジ
ン、モルホリン、ピリノン等の如き環状アミンの塩類等
を例示することができる。 又、式（１）において、Ｒ１及びＲ２が１級、２級もし
くは３級アミノ基を有する場合のその塩類としては、薬
学的に許容し得る塩類、例えば酢酸、９−）ルエンスル
ホン酸、クエンｆｉ、酒５酸、マレイン酸等の如き有機
酸の付加塩類、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸
等の如きＸ機酸の付加塩類等を例示することがで慇る。 本発明製造法のｍ；様によれば、下記式（Ｉ）′但し式
中、Ｒ１′及びＲ２′は、Ｒ１′　とＲ２／が同時にメ
チル基である場合を包含するほがは、式（１）のＲ，及
びＲ２について前記したと同義であり、 そして式中のくさびＡ！＜と破線１１１１１は１−位と
２−位の置換基が互いにトランスであることを示す、 で表わされる本発明式（１）新規化合物及びマグノシニ
ンは、例えば、下記式（ＩＩ） 但し式中、Ｒ２′及びＲ％は、それぞれ、上記したと同
義、 で表わされる化合物を適当な酸で処理することにより、
容易に且つ好収率で製造することができる。 本発明ｓｌｌ性法他のｍ；様によれば、本発明式（１）
新規化合物中、下記式（１）−１ 但し式中、Ｒコ′はＣ１〜Ｃ４アルキル基を示し、そし
て 式中１７）　＜　％　Ｉ／　＃！　−ｓ　ト破ＪＱ、、
、、、　ｌｉ　１−　位ト２−位の置換基が互いにトラ
ンスであることを示す、で表わされる化合物は、例えば
、下記式（１’／）但し式中、Ｒ５′はＣ１〜Ｃ，アル
キル基を示す、で表わされる化合物を適当な酸で処理す
ることにより、製造することができる。 上記前者の態様における式（ＩＩ）化合物は、例えば、
公知文献：　Ｓ　ｔｅｖｅｎｓｏｎら、Ｊ、　Ｃｈｅｗ
、　Ｓｏｃ。 Ｐｅｒｋｉｎ　　Ｉ、　　２２７６（１９７９）に記載
の方法を応用して製造できる下記式（Ｉｌｌ）但し式中
、Ｒ３′及びＲ２′は式（１）′について前記したと同
義、 で表わされる１、４−ジケトン誘導体を適当な還元触媒
を用いて接触還元することにより製造できる。鎖式（ｎ
）化合物はまた、上記式（１）１．４−ジケトン誘導体
を適当な酸で処理して、下記式但し式中、Ｒ１′及びＲ
２′は式（Ｉ）′について前記したと同義、 で表わされるフラン誘導体に転化したのち、適当な還元
触媒を用いて接触還元する態様によっても製造すること
ができる。 更に、上記後者の態様における式（ｔＶ）化合物は、例
えば、公知文献：Ｆｕｒｕｔａら、Ｔ　ｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎ　　Ｌｅｔｔｏ、６６９（１９８４）に記載の方
法を利用もしくは応用して、下記式（Ｖ） ＣＩＩ２ＣＯ□Ｒ１′ 但し式中、Ｒ１′はＣ７〜Ｃ４アルキル基を示す、 で表わされるコハク酸ジエステルを塩基で処理してその
ジアニオンを形成させ、これに下記式で表わされる２、
４．５−）リメトキシベンズアルデヒドを反応させるこ
とにより製造することができる。 以下、上述した本発明！！造法の態様について更に詳し
く説明する。 前記式ＣＤＩ）１．４−ジケトン誘導体から式（Ｉ）′
化合物を製造する態様を図式的に示すと、以下のように
示すことができる。 δ＋１ 上記式（１）１．４−ジケトン誘導体を、適当な溶媒中
において適当な還元触媒の存在下で、接触水素還元する
ことにより、容易に上記式（ｎ）化合物を製造すること
ができる。 この際利用する溶媒の例としては、例えば水、酢酸、低
級アルコール類（例えばメタノール、エタノール、イン
プロパツール等）、エーテルＭ（例えばジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、酢酸エチル
の如きエステル類等を例示することができる。又、該還
元触媒の例としては、例えばパラジウム−炭素、パラジ
ウム黒、酸化白金等の如き貴金属系還元触媒を例示する
ことができる１反応条件は適宜選択変更できるが、例え
ば約Ｏ°〜約１００℃の如き反応温度、約１〜約１０気
圧の如き水素圧及び約１〜約４８ｖＰ開の如き反応時間
を例示することができる。 更に、上記式（ＩＩＩ）１．４−ジケトン誘導体を適当
な酸で処理して上記式（ＩＩＩ）’　７ラン透導体に転
化したのち、適当な還元触媒を用いて接触水素還元する
態様によっても、上記式（ｎ）化合物を製造することが
できる。 ：（７）ＩＱ、式（Ｉ［［）１．４−ジケトン誘導体を
式（■）′７ラン誘導体に転化する反応は、適当な溶媒
中において式（ＩＩ［）化合物を適当な酸（酸触媒）と
接触させることにより行なうことができる。利用する溶
媒の例としては、例えばメタノール、エタノール等の低
級アルコール、水、ジクロロメタン、クロロホルム、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン等の単独もしくは
それらの適宜混合した溶媒を例示でき、また、酸触媒の
例としては、例えば塩酸、硫酸、過塩素酸、トリフルオ
ロ酢酸等の酸触媒を例示することができる０反応条件は
適宜選択変更できるが、例えば約５０°〜約１５０℃の
如き反応温度、約１〜約２４時間の如き反応時間を例示
することができる。酸触媒及び溶媒の使用量にも特別の
制約はなく、例えば式（［Ｉ［）化合物１モルに対して
酸触媒の約０．１〜約２モル及び約１０〜約１００容量
倍の溶媒の如き使用量を例示することができる。 上記反応で得られる式（■）′化合物を接触水素還元し
て式（Ｕ）化合物とする反応は、例えば前述の式（ＩＩ
Ｉ）化合物を接触水素還元して式（Ｉｆ）化合物を製造
する態様においてすでに例示したと同様な還元触媒及び
溶媒を用い、同様な条件下で行うことができる。 上述の如き方法で得ることのできる式（ｎ）化合物を酸
で処理することによって、容易に式（Ｉ）′化合物［式
（１）新規１．２−ジヒドロナフタレン誘導体及びマグ
ノシニン１を製造することができる。 この反応は、たとえば、適当な溶媒中で式（ＩＩ）化合
物と適当な酸とを接触させることにより行うことができ
る。この際利用する溶媒の例としては、例えばジクロロ
メタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジエチルエーテル
、テトラヒドロフラン、ジオキサン、低級アルコール類
（例えばメタノール、エタノール等）、酢酸等を例示す
ることができる。 又、反応に使用する酸の例としては、例えば塩化水素、
臭化水素、硫酸、過塩素酸等の如き無機酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、）リフルオロメタン
スルホン酸等の如き有機酸、塩化アルミニウム、塩化亜
鉛、塩化第二鉄、塩化第二スズ、塩化第二水銀、四塩化
チタン、三弗化ホウ素エーテラート等の如きルイス酸等
を例示することができる６反応条件は適宜選択変更でき
る。 反応は室温でも進行するので特に加熱の必要はな−いが
、例えば約−１０°〜約５０℃の如き反応温度及び約１
〜約２４時間の如き反応時間を例示することができる。 更に、前記式（Ｉ［Ｉ）１．４−ジケトン誘導体におい
て、式中Ｒ１’及びＲ２′が例えば水素化リチウムアル
ミニウム、水素化ホウ素ナトリウムなどの如き水素化金
属還元剤に対して不活性な基、たとえばアルキル基やハ
ロ低級アルキル基などである場合には、式（Ｉ）′化合
物は他の変更態様によっても製造することができる。こ
の変更態様によれば、該還元剤を用いて式（Ｉ）ｉ、４
−ジケトン誘導体を還元して対応するジアルコール体と
した後に、該ジアルコール体を酸と接触させることによ
り式（１）′化合物に転化することができ、この酸との
接触処理は、式（■）化合物から式（Ｉ）′化合物の製
造について上述した態様と同様にして行なうことができ
る。 又、前述した式（Ｖ）フハク酸ジエステルと２゜４．５
−）リメトキシベンズアルデヒドから式（１）中、式（
１）−１化合物を製造する態様を図式的に示すと、以下
のように示すことができる。 上記態様において、式（Ｖ）コハク酸ジエステルと２．
４．５−）リメトキシベンズアルデヒドから式（■）化
合物を製造する方法は、前記Ｔ　ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
　　Ｌｅｔｔ、　＋６６９（１９８４）記載の方法を利
用して、コハク酸ノエステルを適当な溶媒中で約２モル
当量以上の塩基で処理して、そのノアニオンを形成させ
、これに２．４．５−）リメトキシベンズアルデヒドを
反応させることにより行なうことができる。 この際利用する溶媒の例としては、たとえばテトラヒド
ロフラン、ジエチルエーテルなどの如きエーテル類を挙
げることができ、また、塩基の例としては、たとえぼり
チウムノイソプロピルアミド、リチフムジトリメチルシ
リルアミド、リチウケ７ミド等を例示することができる
０反応条件は適宜選択変更できるが、例えば約−８０°
〜約３０℃の如き反応温度及び約１〜約１２時間の如き
反応時間を例示することができる。 上述のようにして得ることができる式（ＩＶ）化合物を
、式（１）中、上記式（１）−１で表わされる化合物に
転化する反応は、適当な溶媒中で式（ＩＹ）化合物を適
当な酸と接触させることにより行なうことができる。該
溶媒の例としては、たとえば、メタノール、エタノール
、イソプロパツール等の低級アルコール類、ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、それらの
適当な混合溶媒などを例示でき、又、鎖酸の例としては
、式（ｎ）化合物を酸で処理して式（Ｉ）′化合物に転
化する態様について例示したと同様な酸触媒を例示する
ことができる。 上記式（１’／）化合物を式（１）−１化合物に転化す
る反応は、室温でも進行するので、特に加熱する必要は
ないが、例えば約Ｏ°〜約１００℃の如き反応温度を例
示するとかでき、又約１０分〜約１２時間の如き反応時
間を例示することができる。 上述した製造態様で得ることのできる式（■）′化合物
は、所望により、それ自体公知の手法を利用して式（Ｉ
）′中の適当な化合物がら式（Ｉ）′中の対応する池の
化合物に転化することができる。 このような修飾転化の例としては、例えば、式（１）′
中のカルボン酸誘導体の場合には、エステル化又はアミ
ド化により式（Ｉ）′中のそれぞれ対応するエステル誘
導体又は酸アミド誘導体への転化、式（■）′中のエス
テル誘導体の場合には、加水分解又は還元により式（１
）′中のそれぞれ対応するカルボン酸誘導体又はアルコ
ール誘導体への転化、式（Ｉ）′中のアルコール誘導体
の場合には、ハロゲン置換反応又はアルキル化により式
（Ｉ）′中のそれぞれ対応するハロアルキル誘導体又は
エーテル誘導体への転化、式（■）′中のハロアルキル
誘導体の場合にはアミ／置換反応により式（■）′中の
対応するアミノ誘導体への転化等を例示することができ
る。 更に、本発明は式（１）化合物のＲ３及び／もしくはＲ
２が遊離カルボキシル基又はアミ７基を有する基である
場合は、これらの薬学的に許容される塩を包含するが、
このような塩はそれ自体公知の手法を用いて製造するこ
とができる。例えば、Ｒ１及Ｖ／もしくはＲ２がカルボ
キシル基を有する式（１）化合物に等モル量のアルカリ
金属の水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩等の無機塩基又は
アミン類等の有機塩基を作用させることによってそれら
の塩を製造することができる。 反応は、例えば水、低級アルコール類、それらの混合溶
媒、７セトン、アセトニトリル、ジエチルエーテル、テ
トラヒトミフラン等の溶媒を用いて、鎖式（１）化合物
と上記無機又は有機塩基と接触させることにより行うこ
とができる。その際、反応条件は適宜選択変更すること
ができる１反応は室温でも進行するので特に加熱の必要
はないが、例えば約θ〜約５０℃の如き反応温度及び約
５分〜約２時間の如き反応時間を例示することができる
。 又、Ｒｏ及び／もしくはＲ２がアミノ基を有する式（１
）化合物の場合も、例えば等モル１の塩化水素、臭化水
素、硫酸、リン酸、硝酸等の無機酸又は酢酸、ｐ−）ル
エンスルホン酸、クエン酸、酒石酸等の有機酸を作用さ
せて、それらの塩を製造することができる。反応は、例
えば上述のカルボキシル基を有する式（１）化合物の塩
を製造する場合に例示したと同様な溶媒及び同様な条件
を用いて行うことができる。 本発明によれば、式（Ｉ）′化合物又はその薬学的に許
容し得る塩類を有効成分として含有することを特徴とす
る免疫増強剤を提供することができる。 この態様に従って、本発明式（１）化合物又はその塩類
及びマグノシニンを免疫増強剤として、インフルエンザ
等のウィルス性疾患、ガン、その他免疫不全による疾病
等の治療及びガンや外科手術等における免疫８！能低下
による各種感染症の予防等に使用する場合、経口でも非
経口でも投与することができる。そのような場合の投与
量は、投与方法、患者の年令、体重、体調、病状等によ
っても異なるが、例えば１〜１００　Ｂ／　ｋｇ／日が
好ましくと９わけ１〜３０　Ｂ／　ｋｇ／日が好ましい
。 前記式（１）化合物又はその塩類及びマグノシニンを製
剤化するためには、製技術分野における通常の方法で、
医薬賦形剤等と混合し、たとえば錠剤、顆粒剤、カプセ
ル剤、散剤、乳剤、注射液、等張渡等の剤形とすること
ができる。 経口用固形製剤を製造する場合は、主薬に賦形剤、さら
に必要に応じてたとえば結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色
剤、矯味剤、矯臭剤等を加えたのち常法により錠剤、被
覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等とすることができ
る。又、注射剤を調製する場合は主薬に必要に応じてた
とえばｐＨ１ｌ整剤、緩衝剤、懸濁剤、溶解補助剤、安
定化剤、等張化剤、保存剤等を添加し常法により皮下注
射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤等と
することができる。 以下に実施例、薬埋試験例を挙げ本発明を更に具体的に
説明する。 １１九と ２．３−ビス（２，４，５−）リメトキシベンゾイル）
ブタン５．４７ｇのジクロロメタン５０ｍ１及びメタノ
ール９５１溶液に、濃塩酸５ｍｌを加え２時間加熱還流
した。減圧下溶媒を留去し、残渣をジクロロメタンに溶
かして炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。減圧下ジクロロメタンを留
去して、残渣をエーテルーノクロロメタンより再結晶し
、２．５−ビス（２，４，５−）リメトキシフェニル）
−３，４−シメチル７ラン４．８９ｇを得た。 ｍｐ９２−９３　℃ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＩ３）δ：２，００（６Ｈ，ｓ）
、３．８６　（１２Ｈ，ｓ）、３．９５（６Ｈ，ｓ）、
６．６６（２Ｈ＊　ｓ　）、　　７．０４（２Ｈ，５）
１１４見 ３．４−ビス（２，４，５−）リメトキシベンゾイル）
ヘキサン１．６２．を用いて参考例１と同様に処理して
３．４−ジエチル−２，５−ビス（２，４゜５−トリッ
トキシフェニル）フラン１．４８ｇを得た。 麺ｐ１２５〜１２６℃ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ：１．１３（６Ｈ，ｔ）、２．
４８（４１・Ｌｑ）、３．７８（６Ｈ，ｓ）、３．８１
（６Ｈ，ｓ）、３．８９（６Ｈ，ｓ）、　　６．５４（
２Ｈ，ｓ）、　　６．９７（２Ｈ、ｓ） 蚕３」［Ｌ 参考例１の化合物４．８ｇを酢酸８０ｍ１に溶がし、５
％パラジウム炭素、２．５ｇを加え、常温下水素気流中
で１２時間振盪して２モル当量の水素と反応させた０反
応液から触媒を枦去し、減圧下濃縮後残渣をクロロホル
ムに溶がし、水、炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄
、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下クロロホル
ムを留去し残渣をエーテル−ジクロロメタンより再結晶
して２゜５−ビス（２，４，５−）リメトキシフェニル
）−３９４−ツメチルテトラヒドロ７ン３．４２ｇを得
た。 ｍｐ１３ｉ　　〜　１３２　℃ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ：０．５７　（６Ｈ，ｄ）、２
．５０−３．０６（２Ｉ４．ｍ）、３．８５（６Ｈ，ｓ
）、３．９０（６Ｈ，ｓ）、　　３　　、９３（６Ｈ，
ｓ）、　　５　　、３０（２Ｈ。 ｄ）、６．５５　（２Ｈ，ｓ）、７．３３（２Ｈ，ｓ）
蚤Ｌ１」− 参考例２の化合物１．３６ｇを用いて参考例３と同様に
処理して、３，４−ジエチル−２，５−ビス（２，４，
５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン１．０
５ｇを得た。 ｍｐ１４９〜１５２℃ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ）δ：０．４０−１．５０（１０１（
、ｌ１１）、２．３３−２．８０（２Ｈ，ｍ）、３．８
３（６Ｈ，ｓ）、３．８８（６Ｈ，ｓ）、３．９１　（
６Ｈ，ｓ）、５．３４（２Ｈ、ｄ）、６．５４（２Ｈ，
ｓ）、７．３４（２Ｈ，ｓ）蚕３１［旺 ２．３−ビス（２，３，５−）リメトキシベンゾイル）
酪酸エチル１１．９２ｇを用いて参考例３と同様に処理
し、２，５−ビス（２，４，５−）リメトキシフェニル
）−３−エトキシカルボニル−４−メチルテトラヒドロ
７ラン９．５１ｇを得た。 ｍｐ９６〜１０４℃ Ｉ　Ｒ（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−’：１７３５　、１６２　
ＯＮＭＲ（ＣＤＣＬ）δ：０，５０−１．５０（６Ｈ，
ｍ）、２．４５−３．５０（２Ｈ，ｍ）、３．８７（６
）−１，Ｓ）、３．９０（６Ｈ，ｓ）、３．９３（６１
−１，ｓ）、５．００（ＩＨ、ｄ）、５．５４　（Ｉ　
Ｈ，ｄ）、６．５６（１１１，ｓ）、６．６１　（Ｉ　
Ｈ，ｓ）、７．２４（ＩＨ，ｓ）、７．５２（ＩＨ，ｓ
） 龜１１」− ジイソプロピルアミン６．０７ｇのテトラヒドロ７ラン
１００ｍ１溶液を一７５℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウ
ム−ヘキサン（０，Ｉｇ／ｍｌ）溶液３８゜５論１を滴
下して３０分間攪伸した６次に同温度でコハク酸ジイソ
プロピル５．０５ｇのテトラヒドロ７ラン５０ｍ１溶液
を滴下し１時間損復、２，４．５−トリメトキシベンズ
アルデヒド９．８　ｏｇのテトラヒドロ７ラン１５０＋
＊ｌ溶液を滴下し、−７５℃で１時間攪拌した。反応液
の温度を徐々に上げ一５℃で更に１時間攪拌後、水を加
え、減圧下テトラヒドロ７ランを留去した。残留物を酢
酸エチルで抽出し、１０％塩酸、炭酸水素ナトリウム水
溶液、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧上溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル−ベンゼ
ンを溶媒としてシリカゲルカラムクロマｔグラフィーで
精製し、牛油状の４−インプロポキシカルボニル−２−
オキソ−３−（１−ヒドロキシ−１−（２，４，５−ト
リメトキシ７エ二ル）メチル］−５−（２，４，５−）
すメトキシフェニル）テトラヒドロフラン９．５７ｇを
得た。 Ｉ　Ｒ（ｎｅａｔ）ａｍ−’：３４７０．１７６０．１
７２　ＯＮＭＲ（ＣＤＣＩ２）δ：０．９０（３Ｈ，ｄ
）、０．９７（３Ｈ，ｄ）、３．５０（Ｉ　Ｈ，ｄ）、
３．７４（３Ｈ，ｓ）、３．７８（３Ｈ，ｓ）、３．８
４（６Ｈ，ｓ）、３．９０（３Ｈｖｓ）、４．３６（Ｉ
　Ｈ，ｄ）、４　、６４　（Ｉ　Ｈ，ａ＋）、５．３７
（Ｉ　Ｈ，ｄ）、５．５４（１１−１，ｄ）、６．４２
（ＩＨ、ｓ）、　　６　　、５　１　　（Ｉ　　Ｈ，ｓ
）、　　６　．７　７　　（Ｉ　　Ｈ，ｓ）、７　．０
０（１）ｆ、ｓ） ＭＳｍ／ｅ：５４３　（Ｍ＋）、５１６．３３８、１９
６、１８１ 夫ｊ！ＡＪＬＬ 参考例３の化合物３．３３ｇをクロロホルム２５０１に
溶がし、水冷攪拌上無水塩化アルミニウムｉ、ｉ　３ｇ
を加えたのち、室温で１時間攪拌した。 反応液を水、ＩＮ−水酸化す）　＋７ウム水溶液、水で
洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下クロロホ
ルムを留去した。残渣をメタノールから再結晶して、１
，２−ジヒドロ−５，７，８−）リメトキシ−１−（２
，４，５−）リメトキシフェニル）−２，３−ツメチル
ナフタレン（マグネシウム）２．８５ｇを得た。 ｍｐＨｌ〜１１３℃ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ：１，１０（３Ｈ，ｄ）、１．
７６（３Ｈ、ｂｒ、ｓ）、２　、２７　（Ｉ　Ｈ＝ｂｒ
、ｄ）、３．４３（３Ｈ。 Ｓ）、　　３．６０（３Ｈ，ｓ）、　　３　　、８９（
９Ｈ＊ｓ）、　　３　。 ９７　（３Ｈ，ｓ）、４　、７０　（Ｉ　Ｈ、ｂｒ、ｄ
）、６．３３（ＩＨ、ｓ）、６．５０　（Ｉ　Ｈ，ｓ）
、６．Ｓ　７（Ｉ　Ｈ，ｂｒ−ｓ）、６．５９（Ｉ　Ｈ
ｔｓ） 尖１」［Ｌ 参考例４の化合物１．０ｇを用い実施例１と同様に処理
して２．３−ジエチル−１，２−ノヒドロー５．７．８
−）リメトキン−１−（２，４，５−）リメトキシフェ
ニル）す７タレン０．６９ｇを得た。 ｍｐ１０５〜１０６℃ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ））δ：０．６　０　〜２．３０（Ｉ
ＩＨ，鋤）、３．４５（３Ｈ，ｓ）、３．５８（３Ｈ，
ｓ）、３．８９（６Ｈ，ｓ）、３．９４（６Ｈ，ｓ）、
４．９０（Ｉ　Ｈ，ｂｒ、ｓ）、６．３０（Ｉ　Ｈ，ｓ
）、６．４６（ＩＨｙｓ）、６．５７（ＩＨ，ｓ）、　
　６　．５　５　　（Ｉ　　Ｈ、ｂｒ、ｓ）及［３ 参考例５の化合物？、８１．を実施例１と同様に処理し
て、１．２−ノヒドロー５．７．８−）リメトキシ−１
−（２，４，５−）リメトキシフェニル）−３−メチル
−２−す７タレンカルボン酸エチル３．２７ｇを得た。 ａｐ１３７〜１３９℃ Ｉ　　Ｒ（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−’：１　７　２　０．１
　６　２　５実」Ｌ鮮」− 参考例５の化合物４．９ｇ、エタノール５０ｍ１及び１
０％水酸化カリウム水溶液１２０ｍ１の混合物を２時間
加熱還流した。冷後エーテルで洗浄し、水層を水冷下１
０％塩酸でｐＨ３としたのち酢酸エチルで抽出した。抽
出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧上濃縮した。 残渣を次に、実施例１と同様に処理して、１．２−ジヒ
ドロ−５，７，８−）リメトキシ−１−（２゜４．５−
）リメトキシフェニル）２−メチル−３−す７タレンカ
ルボン酸１．８６ｇを得た。 ｍｐ２１３〜２１４℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ″″’：３４５０，１６５０．１５
８０叉１１［Ｌ 参考例６の化合物６．９６ｇをイソプロパツール１００
１に溶かし、室温攪拌下乾燥塩化水素を通じ飽和させた
。減圧上濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶かし水洗後
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧でジクロロメタ
ンを留去後、残渣を酢酸エチル−ジクロロメタンより再
結晶して、１ｇ２−ジヒドロ−２−インプロポキシカル
ボニル−５，７，８−）　　リ　メ　ト　キ　シー　１
　−（２，４，５−ト　リメトキシフェニル）−３−す
７タレンカルポン酸５．４６ｇを得た。 輸ｐ２２２〜２２４℃ Ｉ　Ｒ（ｎｕｊｏｌ）ａｍ−’：３３６　（Ｌｌ　７１
６＊１６８７及奮九［ 実施例３の化合物１．３８ｇ、エタノール２０１及び１
０％水酸化カリウム水溶液５．６ｓ＋ｌの混合物を１時
間加熱還流した。減圧下エタノールを留去し、残留物に
１０％塩酸を加えてｐＨ２とし、析出した結晶を枦取、
メタノールから再結晶して、１．２−ジヒドロ−５，７
，８−トリメトキシ−１−（２，４，５−）リメトキシ
フェニル）−３−メチル−２−す７タレンカルボン９１
．２６ｇを得た。 ａｐ１９２〜１９６℃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）ａｍ−、’：３６００−２３００＋
１　７４０ｅ及１九五 実施例５の化合物５．６２ｇを用いて、実施例６と同様
に処理して、１，２−ジヒドロ−５，７，８−ドリメト
キシー１−（２，４，５−トリメトキシフェニル）−２
，３−す７タレンジカルボンｌ！ｉｆ！４゜６５ｇを得
た。 ｍｐ２６６　〜２７０　℃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）ａｍ−’：３３００−２５００．１
７２９＋Ｘ１１」一 実施例７の化合物５６９１１１［１、エタノール１５＋
ａｌ及び濃硫酸０．０７ａ＋Ｉの混合物を２時間加熱還
流し、減圧下濃縮後、残渣をジクロロメタンに溶かし、
１０％水酸化ナトリツム水溶液で抽出した。 抽出液を１０％塩酸で酸性とし、ジクロロメタンで抽出
後、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下ａｌＩａ後、残渣を酢酸エチル−ジクロロメ
タンより再結晶して、２−エトキシカルボニル−１，２
−ジヒドロ−５，７，８−）リメトキシ−１−（２，４
，５−）リメトキシ７工二ル）−３−す７タレンカルボ
ン酸３６３　ｍｇヲ得た。 ωｐ２１５〜２１８°Ｃ Ｉ　Ｒ（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−’：３３２０，１７２２．
１６８７求ｍ％ 実施例７の化合物４７４Ｂ、エタノール１５１及び濃硫
酸０，０５ａ＋Ｉの混合物を４０時間加熱還流した。減
圧下エタノールを留去し、残渣をジクロロメタンに溶か
し、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄後無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣を酢酸
エチル−ジクロロメタンより再結晶して、１．２−ジヒ
ドロ−５，７゜８−　ト　リ　メ　ト　キ　シ　−　１
−（２，４，５−）　　リ　メ　ト　キシフェニル）−
２，３−ナフタレンジカルボン酸ノエチル４３６ｍｇを
得た。 ｍｐ１８１〜１　８４　’Ｃ Ｉ　Ｒ（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−’：１７２４　＋　１６８
３Ｘ１ヱＵ−四 実施例７の化合物４７４Ｂとメタノール１５ｍ１を用い
て、実施例９と同様に処理して、１．２−ジヒドロ−５
，７，８−トリメトキシ−１−（２，４゜５−トリメト
キシフェニル）−２，３−す７タレンジ力ルボン酸ジメ
チル４４４ｍｇを得た。 ｍｐ１７６〜１７８°Ｃ Ｉ　Ｒ（ｎｕｊｏｌ）ｃＩａ−’：１７１５　＋　１７
０５及１１ＬＬ 実施例４の化合物４８０ｍＨを用いて実施例９と同様に
処理し、１，２−ジヒドロ−５，７，８−トリメトキシ
−１−（２，４，５−）リメトキシフェニル）−２−メ
チル−３−ナフタレンカルボン酸エチル３６０ｍｇを得
た。 １ｐ１２１．５〜１２２．５℃ Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ）ｃ＋＋＋−’：１６９０　、１５９
５及（九り玄 実施例６の化合物７００ＩＩ１ｇをジクロロメタン１４
違１に溶かし、塩化チオニル０．５６ｍ１を加え、室温
で１．５時間攪拌した。減圧下濃縮して得られた貿色油
状物をジクロロメタン２０ｍ１に溶かし、濃アンモニア
水１４論１の中へ滴下して室温で１゜５時間攪拌した。 ５％塩酸で中和後、ジクロロメタンで抽出し、抽出液を
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
。減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチル−ジクロロメタンよ
り再結晶して、１．２−ノヒドロー５．７．８−　）リ
メトキシ−１−（２，４゜５−トリメトキシフェニル）
−３−メチル−２−す７タレンカルポキサミド５１０Ｂ
を得た。 １Ｉｌｐ１９３〜１９８°Ｃ Ｉ　Ｒ（ｎｕｊｏｉ）ａｌｌｌ−’：３４００，３３０
０＋１６６０＋実１目［ 実施例７の化合物４７４＋Ｂを用いて、実施例１２と同
様に処理して、１，２−ジヒドロ−５，７゜８−トリメ
トキシ−１−（２，４，５−）リメトキシフェニル）−
２，３−す７タレンシカルボキサミド３６４Ｂを得た。 論ｐ３０　２　〜３０５　℃ Ｉ　Ｒ（ｎｕｊｏｌ）ａｍ−’：３３００ｗ３２００＋
１６７０゜火ＪＬＪＬ上」一 実施例６の化合物８００ｍｇを用い、実施例１２の濃ア
ンモニア水に代えてジエチルアミン１．４ｍ１を使用し
実施例１２と同様に処理して、Ｎ、Ｎ−ジエチル−１，
２−ノヒドロー５．７．８−）リメトキシ−１−（２，
４，５−トリメトキシフェニル）〜３−メチル−２−す
７タレン力ルポキサミド６４５ｍｇを得た。 ａ＋ｐ１５４〜１５５℃ Ｉ　Ｒ（ｎｕｊｏｌ）ｃＩａ−’：１６７０．１６３０
実１目１１」− 実施例７の化合物４７４■を用い、実施例１２の濃アン
モニア水に代えて７０％エチルアミン水溶液１５ｍ１を
使用し、実施例１２と同様に処理して、Ｎ　、Ｎ’−ジ
エチル−１，２−ジヒドロ−５，７゜８−　ト　リ　メ
　ト　キ　シー　１−（２，４，５−）　　リ　メ　ト
　キジフェニル）−２，３−す７タレン力ルポキサミド
４２９ｍｇを得た。 ｍｐ２０２．５〜２０３．５ｔ ｌ　　Ｒ（ｎｕｊｏｌ）ａｍ−’：３　３　４０＊３　
２　７　５，１　６　７１＊１１九り影 実施例３の化合物４．６ｇのテトラヒドロ７ラン８５−
１溶液を、水素化リチウムアルミニウム７３６ｍｇのテ
トラヒドロ７ラン３０ｍ１ｌ！ｉ濁液に２０℃で滴下し
３０分間攪拌した。水冷下水を加えたのち酢酸エチルで
抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をエーテル
から再結晶して、１゜２−ジヒドロ−２−ヒドロキシメ
チル−５，７，８−トリメトキシ−１−（２，４，５−
）リットキシフェニル）−３−メチルナフタレン３．８
４ｇ（得た。 輸ｐ１３０〜１３２　℃ Ｉ　Ｒ（ｎｕｊｏｌ）ａｍ″″’：３４９０，１６００
求！ 実施例１６の化合物８６１Ｂ、）’Ｊフェニルホスフィ
ン２．１ｇ及１四塩化炭素２８１１の混合物を１５時間
加熱ＩＬ流した。減圧下濃縮後、残虐を酢酸エチル−ヘ
キサンを溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにより精製して、２−クロロメチル−１，２−ノヒド
ロー５．７．８−）リットキシ−１−（２，４，５−）
リットキシフェニル）−３−メチルナフタレン８６０ｍ
ｇを得た。 ｍｐ１４４　〜１４６　℃ Ｉ　Ｒ（ｎｕｊｏｌ）ａｍ−’：１６００，１５２０，
８１０及１且上影 実施例１６の化合物３２３Ｂのアセトニトリル４１溶液
に、ト１Ｊフェニルホスフィン７８７Ｂ及び四臭化炭素
９９５ｍｇを加え、室温下１．５時間攪拌した６反応混
合物を実施例１７と同様に処理して、２−ブロモメチル
−１，２−ジヒドロ−５゜７．８−）リットキシ−１−
（２，４，５−）リットキシフェニル）−３−メチル−
２−す７グレン３３４ｍｇを得た。 ｍｐ１４６　〜１４９　℃ Ｉ　Ｒ（ｎｕｊｏｌ）ａｍ−’：１６００，１５２０，
１３２０ｓ大ｆｆｉ 実施例１８の化合物７８０ｍｇとジエチルアミン８ｍｌ
を封管に入れ、１５０〜１７０℃で４８時間加熱した。 冷後、減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルを溶媒としてシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製後メタノールか
ら再結晶して、２−（Ｎ。 Ｎ−ノエチルアミノメチル）−１，２−ジヒドロ−５，
７，８−）　　リ　〆　ト　キ　シー　１−（２，４，
５−ト　リットキシフェニル）−３−メチルナフタレン
５７６ｍｇを得た。 ａ＋ｐ９３−９５℃ Ｉ　Ｒ（ｎｕｊｏｌ）ｃｓ＋−’：１６３０，１５９０
ｔｌ　５００＊１４５０．１３８０ 大１１」又」一 実施例１７の化合物３．８３ｇのジメチルスルホキシド
８０ａ＋ｌ溶液にシアン化ナトリウム１．０ｇを加え、
１３０　’Ｃで４時間加熱攪拌した。冷後、水４００＠
ｌを加え酢酸エチルで抽出、抽出液を水洗後無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し残虐をエチレング
リコール８０ｍ１及び１０％水酸化ナトリウム水溶化と
混合し、１５０℃で２４時間加熱攪拌した。冷後水４０
０ｍ１で希釈し酢酸エチルで洗浄したのち、水層を１０
％塩酸でｐＨ２として酢酸エチルで抽出した。抽出液を
水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮して、
残渣をエーテルから再結晶し、１，２−ジヒドロ−５，
７，８−）リットキシー１−（２，４，５−）リットキ
シフェニル）−３−メチル−２−す７タレン酢酸９４０
Ｂを得た。 輸ｐ１９５〜１９７　℃ Ｉ　Ｒ（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−’：３６００−２２００ｗ
１７０５＋大１ｕ１１」− 実施例２０の化合物４５９Ｂを用い実施例９と同様に処
理して、１，２−ノヒドロー５．７．８−トリットキシ
−１−（２，４，５−）リットキシフェニル）−３−メ
チル−２−す７タレン酢酸工チル４４１論ｇを得た。 ｍｐ１４８〜１５０°Ｃ Ｉ　Ｒ（ｎｕｊｏｌ）ａｍ−’：１７２０＋１６１０．
１５３０夫１ｊししζ 実施例５の化合物７７４ａ＋ｇ及び水酸化カリウム９２
Ｂをメタノール２０ｍ１に溶解したのち、減圧下濃縮乾
固した。残渣をエタノール３０ｍ１に溶かし、水素化ホ
ウ素ナトリウム３４０１Ｉ１ｇ及び無水塩化カルシウム
４９９＋＋＋Ｈを加え室温で１７時間攪拌した。減圧下
濃縮後、残渣に５％塩酸を加え酢酸エチルで抽出し、抽
出液を水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧上
溶媒を留去し、残渣をメタ／−ルー酢酸エチルから再結
晶して、１．２−ノヒドロー５．７．８−）リメトキシ
−１−（２゜４．５−）リメトキシフェニル）−３−す
７タレンカルボン酸５８６■を得た。 ｍｐ２３３〜２３５℃ Ｉ　Ｒ（ｎｕｊｏｌ）ａｍ−’：３４８０，１６９０，
１５８８実】ｌ１２３一 実施例５の化合物１５５■のベンゼン１０ｍ１懸濁液に
、７０％水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニ
ウムナトリウムのトルエン溶液５４０ＩＩ１ｇを加え、
室温で３０分間攪拌した。反応液を１０％塩酸、１０％
炭酸水素す）　１７ウム、水で洗浄後無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。減圧上溶媒を留去−して油状の１．２
−ジヒドロ−２，３−ジヒドロキシメチル−５，７，，
８−）リメトキシー１−（２，４，５−）リメトキシフ
ェニル）す７タレン１０８１＋１を得た。 Ｉ　Ｒ（ＣＨｚＣｌｄｃｍ−’：３５００　３３００．
１５Ｍ５ｍ／ｅ：４４６（Ｍ＋）、４２８．３９６，２
５９゜１８０．１６７ 及１に見上 実施例５の化合物１．２　ｏ、、、カッパークロマイ）
２４０ｍｇ及びキノリン１，２ａ＋ｌの混合物を１８０
〜１９５°Ｃで２時間加熱攪拌した。冷後、ノクロロメ
タンで希釈して濾過し、枦はを１０％塩酸、１０％炭酸
水素す）　＋７ウム水溶液、水で洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣をベンゼン−
酢酸エチルを溶媒としてシリカゾルカラムクロマトグラ
フィーで精製し、１．２−ノヒドロー５．７．８−）リ
メトキシ−１−（２゜４．５−）リメトキシフェニル）
−２−す７タレンカルボン酸インプロピル０．６６ｇを
得た。 ωｐ１０６〜１１１°Ｃ Ｉ　Ｒ（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−’：１７１０ｗ１６１５実
１■吐ヱ」一 実施例２４の化合物６５７■を用いて、実施例６と同様
に処理して、１，２−ジヒドロ−５，７゜８−　ト　リ
　メ　ト　キ　シ　−１−（２，４，５−ト　リ　メ　
ト　キシフェニル）−２−ナフタレンカルボン酸３９９
ＬＩ１ｇを得た。 ｌ１ｐ２００〜２０７°Ｃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−’：３４００　２５００＋１
７２４＋朶３１Ｌ阪遺り一 （遅延型アレルギー反応に対する作用）７退会の雄性Ｃ
５７ＢＬ／６マウスを一群６匹として、１０５個のヒツ
ジ赤血球を静脈内注射して免疫した。免疫後３日目に１
０８個のヒツジ赤血球を各マウスの右後肢足踏に皮下注
射し、その２４時間後の浮腫足ひ定容積をマフス用足容
積測定装置により測定した。被検化合物を０．５％メチ
ルセルロース溶液に懸濁し、それぞれ別個の群のマウス
に、感作日より４日間に亘９１日１回経口投与した。足
踏の腫脹は惹起注射前後の差で表わし、０．５％メチル
セルロース溶液のみを投与した対照群と比較した。得ら
れた結果を表−１に示す。 表−１ 本危険率ｐ＜ｏ、ｏ５（を−検定） 草本危険率ｐ＜　ｏ、ｏ　１　（を−検定）被検化合物
番号は実施例番号の化合物を示す。 １１に１団 （アジュバント関節炎に対する作用） ８週令の雌性ＳＤ系ラットを１群８匹とし、０゜６鰺「
の結核死菌体（ウシ型）を流動パラフィンに懸濁した液
を各ラットの右後肢足蹴に皮下注射した。 被検化合物を０．５％メチルセルロース溶液に懸濁し、
これをそれぞれ別個の群のラットに感作日より３日問、
１日１回経口投与した。感作後３８目の浮腫足の足容積
をラット用足容積測定装置により測定し、浮腫容積はア
ジュバント注射前後の差で表わし、０．５％メチルセル
ロース溶液のみを投与した対照群と比較した。得られた
結果を表−２に示す。 表−２ 本危険率ｐ＜０．０５（を−検定） 被検化合物番号は実施例番号の化合物を示す。 ばか１名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式（ I ）▲数式、化学式、表等があります▼ 但し式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は、それぞれ、水素原子、
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル基、ハロ低級アルキル基、−（
   ＣＨ＿２）＿ｍＣＯ＿２Ｒ＿３−（ＣＨ＿２）＿ｍＣＯ
   ＮＲ＿３Ｒ＿４、−（ＣＨ＿２）＿ｎＮＲ＿３Ｒ＿４も
   しくは−（ＣＨ＿２）＿ｎＯＲ＿３を示し、ここで、Ｒ
   ＿３及びＲ＿４は互いに独立して水素原子又はＣ＿１〜
   Ｃ＿４アルキル基を示し、ｍは０又は１、ｎは１又は２
   を示し、そして式中のくさび線■と破線■は１−位と２
   −位の置換基が互いにトランスであることを示す、ただ
   し上記に於て、Ｒ＿１とＲ＿２が同時にメチル基である
   ことはない、 で表わされる１，２−ジヒドロナフタレン誘導体及びそ
   れらの薬学的に許容し得る塩類。 ２、該式（ I ）において、Ｒ＿１及びＲ＿２の少なく
   とも一方が、−（ＣＨ＿２）＿ｍＣＯ＿２Ｈ（ここで、
   ｍは０又は１を示す）である場合の、その薬学的に許容
   し得る塩類である特許請求の範囲１記載の化合物。 ３、該式（ I ）において、Ｒ＿１及びＲ＿２の少なく
   とも一方が−（ＣＨ＿２）＿ｎＮＲ＿３Ｒ＿４（ここで
   、Ｒ＿３及びＲ＿４は同時にもしくは互いに独立して水
   素原子又はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル基を示し、ｎは１又
   は２を示す）である場合の、その薬学的に許容し得る酸
   付加塩である特許請求の範囲１記載の化合物。 ４、下記式（II）▲数式、化学式、表等があります▼ 但し式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は、それぞれ、水素原子、
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル基、ハロ低級アルキル基、−（
   ＣＨ＿２）＿ｍＣＯ＿２Ｒ＿３−（ＣＨ＿２）＿ｍＣＯ
   ＮＲ＿３Ｒ＿４、−（ＣＨ＿２）＿ｎＮＲ＿３Ｒ＿４し
   くは−（ＣＨ＿２）＿ｎＯＲ＿３を示し、ここで、Ｒ＿
   ３及びＲ＿４は同時にもしくは互いに独立して水素原子
   又は Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル基を示し、ｍは０又は１、ｎは
   １又は２を示す、 で表わされる化合物を、酸で処理することを特徴とする
   下記式（ I ）▲数式、化学式、表等があります▼ 但し式中、Ｒ＿１′及びＲ＿２′は上記したと同義であ
   り、 そして式中のくさび線■と破線■は１−位と２−位の置
   換基が互いにトランスであることを示す、 で表わされる１，２−ジヒドロナフタレン誘導体及びそ
   れらの薬学的に許容し得る塩類の製法。 ５、下記式（IV）▲数式、化学式、表等があります▼ 但し式中、Ｒ＿３′はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル基を示す
   、で表わされる化合物を、酸で処理することを特徴とす
   る下記式（１）−１ 但し式中、Ｒ＿３’は上記したと同義であり、そして 式中のくさび線■と破線■は１−位と２−位の置換基が
   互いにトランスであることを示す、で表わされる１、２
   −ジヒドロナフタレン誘導体及びそれらの薬学的に許容
   し得る塩類の製法。