JPH02275875A - Ｐａｆ拮抗剤及びロイコトリエン阻害剤としての新規２―アリール―５―〔３―メトキシ―５―（２―ヒドロキシプロピルスルホニル）―４―プロポキシフエニル〕テトラヒドロチオフエン及び類縁体 - Google Patents

Ｐａｆ拮抗剤及びロイコトリエン阻害剤としての新規２―アリール―５―〔３―メトキシ―５―（２―ヒドロキシプロピルスルホニル）―４―プロポキシフエニル〕テトラヒドロチオフエン及び類縁体

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JPH02275875A
JPH02275875A JP1271443A JP27144389A JPH02275875A JP H02275875 A JPH02275875 A JP H02275875A JP 1271443 A JP1271443 A JP 1271443A JP 27144389 A JP27144389 A JP 27144389A JP H02275875 A JPH02275875 A JP H02275875A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 血小板活性化因子（ＰＡＦ）は、アセチルグリセリルエ
ーテルホスホリルニリン（ＡＧＥＰＣ）、即ち１−０−
ヘキサデシル／オクタデシル−２−アセチル−５ｎ−グ
リセリル−３−ホスホリルコリンとして最近同定された
［ヘナハン、Ｄ、Ｊ、ら、ジャーナル・オブ・バイオロ
ジカル・ケミストリー、第２５５巻、第５５１４頁、１
９８０年（Ｈａｎａｈａｎ　、　Ｄ　。
Ｊ、、　ｅｔ　ａｌ、　、　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　　
ＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、　　２５５
　：　５５１４，１９８０）　］。
その化学的同定以前にあっても、ＰＡＦはそれを血小板
の活性化又は凝集、免疫複合体沈着、平滑筋収縮、炎症
、痛み、浮腫並びに呼吸、心血管及び脈管白変性の病因
を含む様々な生理学的プロセスに関与する重要な媒介物
質の１つとする様々な生物学的活性及び経路に関係があ
るとされてきた。これらの生理学的プロセスは次いで例
えば炎症疾患、心血管障害、喘息、肺浮腫及び成人呼吸
窮迫症候群のように大きな疾患群と関係してくるため、
ますます科学的研究がこれら一般的疾患を治療又は予防
するためのＰＡＦ拮抗剤又は阻害剤の探求に向けられる
ようになった。更に。
本発明の化合物はロイコトリエン阻害剤であることも見
出されている。
置換テトラヒドロチオフェン類は下記式Ｉで示されてい
るように６種の異なる立体異性体として存在することが
できる。
Ｒ１ 我々は異なる置換基をもつテトラヒドロチオフェン類縁
体のすべての可能な異性体を製造することができ、しか
も　Ｒ及びＲ１が双方とも水素である下記式のトランス
異性体：を好ましいとする構造−活性相関関係が存在す
ることを見出した。
したがって、ＰＡＦ拮抗剤及びロイコトリエン阻害剤と
して新規テトラヒドロチオフェン誘導体の最も有効な異
性体を製造し、かつ血小板凝集、高血圧、炎症、喘息、
肺浮腫、成人呼吸窮迫症候群、心血管障害及び他の骨格
筋障害の予防を含めた様々な疾患の治療にそれらを用い
ることが本発明の目的である。
本発明のもう１つの目的は、２，５−ジアリールテトラ
ヒドロチオフェン類縁体の各々の及びすべての立体異性
体の製造方法を開発することである。
本発明の他の目的は、活性成分として１種以上のテトラ
ヒドロチオフェン誘導体及び／又は類縁体を含む許容さ
れる医薬組成物を提供することである。ＰＡＦ拮抗剤及
びロイコトリエン阻害剤として、これらの新規組成物は
様々な骨格筋関連疾患の治療にも有効であるべきである
。
最後に、炎症１例えば骨関節炎、リウマチ様関節炎及び
痛風、高血圧、喘息、痛み、肺浮腫又は成人呼吸窮迫症
候群もしくは心血管障害を含めた様々な骨格筋障害のあ
る患者にこれらＰＡＦ拮抗剤及びロイコトリエン阻害剤
の治療上十分な量を投与する治療方法を提供することが
本発明の最終的目的である。
Ａ−見更豊策皿 本発明は下記式の化合物： 又はそのスルホキシドもしくはスルホンに関する。上記
式中、Ｒ及びＲ１は各々独立して （ａ）水素； （ｂ）炭素原子１〜６の低級アルキル、例えばメチル、
シクロプロピルメチル、エチル、イソプロピル、ブチル
、ペンチルもしくはヘキシル；又はＣ，、シクロアルキ
ル、例えばシクロペンチル； （Ｃ）ハロ低級アルキル、特にＣ１−６ハロアルキル、
例えばトリフルオロメチル； （ｄ）ハロ、特にフルオロ； （ｅ）ＣＯＯＨ； （ｆ）　Ｃ０ＮＲ”Ｒ３（Ｒ”及びＲ３は各々独立して
Ｃ１−６アルキル及び水素を表わす）；（（１）ＣＯＯ
Ｒ”； （ｈ）低級アルケニル、特にＣニー６アルケニル、例え
ばビニル、アリル、ＣＨ，ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨｌ
又はＣＨ，（ＣＨ，）。
ＣＨ＝ＣＨ−； （ｉ）−ＣＯＲ”； （ｊ）　−ＣＨ２ＯＲ”； （ｋ）低級アルキニル、特にＣニー、アルキニル、例え
ば−Ｃ，ＥＣＨ； （１）−ＣＨ２ＮＲ”Ｒ３； （ｒｎ）　　　ＣＨ２５Ｒ”　； （ｎ）＝ＯＳ （ｏ）　−ＯＲ”又は （ｐ）−ＮＲ”Ｒ３であり； Ａｒは （ａ）下記式のフェニル又は置換フェニルニル、−ＣＨ
２Ａ　ｒ　　及び−ＣＭ、−ＣＨ（ＯＨ）　−ＣＨ，Ｏ
Ｈである）、Ｒ”ＣＨ（Ｒ）Ｃ）（、ＳＯ，−Ｒ”５−
１Ｒ”ＳＯ−、Ｒ”Ｓｏ、＋、ＣＦ、０−１ＣＦ、Ｓ　
−、ＣＦ。
５Ｏ−１ＡｒＣＨ，ＳＯ，−１ＣＦ３ＳＯ１゜ＣＨ，Ｏ
ＣＨ，−０−Ｒ”　Ｒ”　Ｎ　−−０ＣＲ，ＧＯ，Ｒ”
　　−５ｏ、ＮＲ”Ｒ”　　　−ＣＯ，Ｒ”、−ＣＯＮ
Ｒ”Ｒ”、Ｃ０ＮＲ”。
［上記式中、Ｒ４〜Ｒ＠は各々独立してＨｌＲ”、ＹＯ
−（ＹはＲ２，低級アルケニル。
例えば−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ，、低級アルキニル、例え
ば−ＣＨ−Ｃ＝ＣＨ，−ＣＨ。
−オキサシクロプロピル、−ＣＨ，−Ｃ（０）ＯＲ”　
　−ＣＨ，−ＯＲ”　　−ＣＨ，Ｃ（０）Ｒ”、−ＣＨ
，ＣＨ（Ｒ）　Ｒ”、−ＣＨ。
Ｃ１−、シクロアルキル、例えば−ＣＨ２Ｃ３−６シク
ロアルキル、ＣＨ，シクロプロピＣ（０）Ａ　ｒ、ＣＦ
、又はＯＲ”である）、−ＮＲ，ＣＯＲ”　　　−０Ｃ
ＯＮＨ，、−ＣＲ”Ｒ３ＲＩ、−ＣＨ，ＯＲ”、−ＣＨ
＠ＧＯ，Ｒ”、−ＣＨ，０ＣＯＲ’　　　Ｒ”ＣＨ（Ｒ
）ＣＨ。
ＳＯ，−−ＮＨＣＨ，Ｃ０ＯＲ”、ハロ。
例えばＦ、Ｃ１、Ｂｒ及び工、Ｎ十Ｒ”　Ｒ”Ｒ”Ｘ−
（Ｘ−は陰イオンテあり、Ｒ３はＲ２と同一であるか又
は異なる）、ＮＲ”ＳＯ。
Ｒ３，ＣＯＲ”、Ｎｏ□又はＣＮ、例えば３−メトキシ
−４−メチルチオフェニル、４−トリフルオロメトキシ
フェニル、３−メトキシ−４−トリフルオロメトキシフ
ェニル。
３．４−ジメトキシフェニル、３−メトキシ−４−ジメ
チルアミノフェニル、３，４゜５−トリメトキシフェニ
ルを表わすか、又４１Ｒ’−Ｒ’、　Ｒ’−Ｒ’、Ｒ’
−Ｒ’及ヒＲ’−Ｒ３は互いに結合して例えば−ＯＣＨ
，０−ＯＣＨ，ＣＨ，Ｏ−−０ＣＨＲ” ＣＨＲ”　Ｓ　（０）ｙ＋　　（ｎはＯｌｌ又は２であ
る）又は−〇ＯＨ，ＣＨ，Ｎ−のような架橋を形成して
いるコ　；又は （ｂ）いずれか１以上のへテロ原子Ｎ、Ｓ　又は０のう
ち１〜３をその各ヘテロアリール環中に含みかつ各環が
非置換でも又はＲ４−Ｒ３からなる群より選択される基
で適切に置換されていてもよいモノへテロアリール、ジ
もしくはポリへテロアリール又は縮合ヘテロアリール、
例えばピリジル、ピリル、チエニル、イソチアゾリル、
イミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジル
、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、イソベン
ゾフリル、ピラゾリル、インドリル、ビリニル、カルバ
ゾリル及びイソキサゾリル等； （Ｑ）へテロアリールアルキル； （ｄ）へテロシクロアルキル；又は （ａ）へテロシクロアルケニルであり；Ａｒ’は ［上記式中、Ｒ４、Ｒゝ及びＲ６は各々独立してＹＯ−
（Ｙは一〇Ｈ，−オキサシクロプロピル、−ＣＨ，ＯＲ
”、　−〇Ｈ，Ｃ（０）Ｒ”、−ＣＨ，ＣＨ（Ｒ）　Ｒ
”、−Ｃ：Ｈ，Ａｒ　及び−〇Ｈ，ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ，
ＯＨである）。
Ｒ”ＣＨ（Ｒ）ＣＨ，ＳＯ，− Ｃ（０）　Ａ　ｒ　、　ＣＦ　ｓ又はＯＲ”である）、
−〇Ｈ，ＯＲ”、−ＣＨ，ＧＯ，Ｒ”、−ＣＨ，Ｃ０Ｒ
”　　−Ｎ　ＨＣＨ，ＣＯＯＲ”、ハロ、−Ｎ十Ｒ”Ｒ
”Ｒ”Ｘ−を表すか、又はＲ’−Ｒ″及びＲＧ−Ｒ＠は
互イニ結合して一０ＣＨＲ”ＣＨＲ”−８（０）、−の
ような架橋を形成している］。
以下は好ましいヘテロアリール基である：（１）ピリル
又はＲ４−Ｒ１で置換されたピリル； （２）フリル又はＲ４〜Ｒ“で置換されたフリル； （３）ピリジル又はＲ４−Ｒ７で置換されたピリジル； （４）チオフェン又はＲ４〜Ｒ″で置換されたチオフェ
ン； （５）チアゾリル又はＲ４−Ｒ５で置換されたチアゾリ
ル； （６）テトラゾリル又は置換テトラゾール類； （７）ピリミジル又はＲ４−Ｒ６で置換されたピリミジ
ル； （Ｃ）へテロアリールアルキル、例えば２−ピリジルメ
チル、２−チエニルメチル 及び３−イソチアゾリルエチル； （ｄ）へテロシクロアルキル、例えば１．３−ジオキサ
シクロヘキシ−４−イル、 ピペリジノ、モルホリノ、オキサシク ロプロピル、ピロリジノ、テトラシロ。
ベンゾチアゾロ、イミダゾリジノ、ピ ラゾリジノ及びピペラジノ；又は （ｅ）へテロシクロアルケニル、例えばビロリン、２−
イミダゾリノ、３−ピラゾ リノ又はインインドリノ 更に、テトラヒドロチオフェンのイオウは容易に対応ス
ルホキシド又はスルホンに変換することができる。
式（Ｉ）の化合物は、前記式１で示されるように６種の
異性体として存在することができる。これらの様々な異
性体は１本発明の範囲内に属する化合物について観察さ
れるＰＡＦ拮抗活性と密接な関係を有している。
好ましくは、本発明のＰＡＦ拮抗剤は下記構造式の化合
物： 又はそのエナンチオマーもしくは塩であり、上記式中Ｒ
，Ｒ１、Ｒ’、　Ｒ’及びＡｒは前記と又は−Ｓｏ、、
ＣＨ，ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ，である。
現在まで我々によって発見された最も活性なＰＡＦ拮抗
剤は、トランス−２−（３，４゜５−トリメトキシフェ
ニル）−５−［３−メトキシ−４−エトキシ−５−（３
−クロロフェニルアミノカルボニル）フェニルコテトラ
ヒドロチオフェン及びトランス−２−（３゜４．５−ト
リメトキシフェニル）　−５−［５−（２−ヒドロキシ
プロピルスルホニル）−４−プロポキシ−３−メトキシ
フェニルコテトラヒドロチオフェンである。
Ｂ、　　　の　　　に　する　八　の 本発明のＰＡＦ拮抗剤は、下記経路で示されているよう
にシアロイルブタン類から製造された。
テトラヒドロチオフェン類は、適切な試薬での環化によ
って１，４−ジオール類又は１゜４−シバライド類から
製造された。一方、ジオール類は通常の還元剤での１，
４−ジケトン類の還元によって製造される。ジケトン類
は、下記経路ａで示されているように、アセトフェノン
もしくはプロピオフェノン誘導体から得られるエルレー
ト類の酸化的カップリング、プロピオフェノンもしくは
アセトフェノン類から得られるエルレート類とα−ハロ
ケトン類との反応又はスチツター（Ｓｔｅｔｔｅｒ）反
応によって製造される。
経路ａ 例えばシアロイルブタン　からのム成：Ｃ０の　　　に
　する　八　の 本発明はＰＡＦ及び／又はロイコトリエンに起因する障
、害又は疾患のある、患者（又は、酪農、食肉もしくは
毛皮産業において又はペットとして飼育された哺乳動物
）の治療方法、更に詳しくは活性成分として式（Ｉ）の
化合物の投与を要する治療方法にも関する。
したがって式ＣＩ）の化合物は、とりわけ、痛み及び炎
症を抑制し、呼吸、心血管及び脈管内の変性又は障害を
正常化し、しかも血小板の活性化又は凝集、免疫複合体
沈着及び平滑筋収縮の病因を調節するために用いること
ができる。
炎症、心血管障害、喘息又はＰＡＦで媒介される他の疾
患の治療の場合に１式ＣＩ）の化合物は慣用的な無毒性
の薬学上許容される担体、アジュバント及びビヒクルを
含む投薬単位処方剤として経口、局所、非経口、吸入ス
プレー又は経直腸投与される０本明細書で用いられる非
経口という用語は、皮下注射、静脈内、筋肉内、経胸骨
注射又は注入技術を含む、マウス、ラット、ウマ、ウシ
、ヒツジ、イヌ、ネコ等のような温血動物の治療に加え
て、本発明の化合物はヒトの治療でも有効である。
活性成分を含む医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ、
ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液１分散性粉末もしく
は順粒、乳濁液、硬もしくは軟カプセル又はシロップも
しくはエリキシルのような経口用に適した形をとること
ができる。経口用組成物は医薬組成物製造業界でいずれ
か公知の方法に従い製造されるが、このような組成物は
薬学上ニレガントで味のよい製剤を提供するため甘味剤
、香味剤、着色剤及び保存剤からなる群より選択される
１種以上の物質を含有してもよい０錠剤は、錠剤の製造
に適した無毒性の薬学上許容される賦形剤と混合して活
性成分を含有している。
これらの賦形剤としては、例えば炭酸力ルシラム、炭酸
ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸
ナトリウムのような不活性希釈剤；コーンスターチ又は
アルギン酸のような造粒及び崩壊剤フデンプン、ゼラチ
ン又はアラビアゴムのような結合剤；ステアリン酸マグ
ネシウム、ステアリン酸又はタルクのような滑沢剤があ
る０錠剤は未被覆であっても、又はそれらは胃腸管内で
の崩壊及び吸収を遅らせもって長時間にわたり持続的作
用を発揮させるため公知技術で被覆してもよい１例えば
、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリ
セリルのような徐放性物質が使用可能である。それらは
制御的放出用の浸透性治療錠剤を形成するため米国特許
筒４，２５６，１０８号、第４，１６６．４５２号及び
第４，２６５，８７４号明細書に記載された技術で被覆
してもよい。
経口用処方剤は、活性成分が例えば炭酸カルシウム、リ
ン酸カルシウム又はカオリンのような不活性固体希釈剤
と混合される硬ゼラチンカプセルとしであるいは活性成
分が水又は例えばピーナツ油、流動パラフィンもしくは
オリーブ油のような油性媒体と混合される軟ゼラチンカ
プセルとして提供してもよい。
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合
して活性物質を含有している。
このような賦形剤としては、例えばカルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリ
ビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴム
のような懸濁化剤；天然ホスファチドであってもよい分
散又は湿潤剤、例えばレシチン、又はアルキレンオキシ
ドと脂肪酸との縮合生成物１例えばポリオキシエチレン
ステアレート、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アル
コールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキ
シセタノール、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキ
シトールから得られる部分エステルとの縮合生成物、例
えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート。
又はエチレンオキシドと脂肪酸及び無水へキシトールか
ら得られる部分エステルとの縮合生成物１例えばポリエ
チレンソルビタンモノオレエートがある。水性懸濁液は
、１種以上の保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エ
チルもしくはｎ−プロピル、１種以上の着色剤、１種以
上の香味剤及び１種以上の甘味剤、例えばスクロースも
しくはサッカリンを含有していてもよい。
油性懸濁液は、落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくは
ヤシ油のような植物油又は流動パラフィンのような鉱油
に活性成分を懸濁することにより処方される。油性懸濁
液は１例えば密ロウ、固形パラフィン又はセチルアルコ
ールのような増粘剤を含有していてもよい、前記のよう
な甘味剤及び香味剤は、味のよい経口製剤を得るために
加えることができる。これらの組成物は、アスコルビン
酸のような酸化防止剤の添加によって保存することがで
きる。
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性の粉末
及び顆粒は、分散もしくは湿潤剤、懸濁化剤及び１種以
上の保存剤と混合された活性成分を提供する。適切な分
散もしくは潤滑剤及び懸゛濁化剤は、既に前記されたも
ので例示される６例えば甘味剤、香味剤及び着色剤のよ
うな追加添加剤も存在していてもよい。
本発明の医薬組成物は水中油型エマルジョンの形であっ
てもよいゆ油相としては、例えばオリーブ油もしくは落
花生油のような植物油１例えば流動パラフィンのような
鉱油又はこれらの混合物がある。適切な乳化剤は、天然
ゴム、例えばアラビアゴム又はトラガカントゴム、天然
ホスファチド類、例えば大豆、レシチン、脂肪酸及び無
水へキシトールから得られるエステル又は部分エステル
、例えばモノオレイン酸ソルビタン、並びに上記部分エ
ステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリ
オキシエチレンソルビタンモノオレエートである。エマ
ルジョンは甘味剤及び香味剤を含有していてもよい。
シロップ及びエリキシルは、甘味剤９例えばグリセロー
ル、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロー
スで処方することができる。このような処方剤は、粘滑
剤、保存剤、香味剤及び着色剤を含有していてもよい。
医薬組成物は、無菌注射用水性又は油性懸濁液の形であ
ってもよい、この懸濁液は、前記の適切な分散もしくは
湿潤剤及び懸濁化剤を用い公知技術に従い処方される。
無菌注射用製剤は、無毒性の非経口上許容される希釈剤
又は溶媒中の無菌注射用溶液又は懸濁液、例えば１，３
−ブタンジオール中の溶液であってもよい、使用可能な
許容されるビヒクル及び溶媒としては、水、リンゲル液
及び等張塩化ナトリウム溶液がある。更に、無菌固定油
が溶媒又は懸濁媒体として慣用的に用いられる。この目
的のためには１合成モノ又はジグリセリド類を含めたあ
らゆる低刺激固定油が使用可能である。更に、オレイン
酸のような脂肪酸も注射液の製造に使用可能である。
式（１）の化合物は、薬物の経直腸投与用土剤の形で投
与することもできる。これらの組成物は、常温で固定で
あるが但し直腸内温度で液体でありその結果直腸内で溶
融して薬物を放出する適切な無刺激性賦形剤と薬物とを
混合することにより製造することができる。
このような物質は、カカオ脂及びポリエチレングリコー
ルである。
局所用には、式（りの化合物を含有したクリーム、軟膏
、ゼリー、溶液又は懸濁液等が用いられる。
単一投薬形を製造するため担体物質と混合される活性成
分の量は、治療されるホスト及び具体的投与方式に応じ
て変動する１例えば。
ヒトへの経口投与用処方剤は活性剤０．５ｍｇ〜５ｇを
含有しており、全組成物の約５〜約９５％で変動する適
切かつ好都合な量の担体物質と混合される。投薬単位形
は通常約１〜約５００ｍｇの活性成分を含有している。
しかしながら、いずれか特定の患者の具体的用量レベル
は用いられる具体的化合物の活性、年令、体重、−船釣
健康度、性別１食事。
投与時間、投与経路、排出速度、薬物の組合せ及び治療
をうける具体的疾患の重篤度を含めた様々なファクター
に依存していることが理解されるであろう。
Ｄ２本発明の化合物の有用性を裏付けるバイオアッセイ
　果 式（Ｉ）の化合物はＰＡＦに対しインビトロ及びインビ
ボで拮抗活性を示すことが見出された： Ａ、インビトロアッセイ：インビトロにおいて、それら
はその特異的レセプタ一部位へのＰＡＦ結合を妨げるこ
とにより細胞及び組織レベル双方でＰＡＦ誘導性機能を
阻害する。
ウサギ血小板形質膜上のその特異的レセプター結合部位
へのＰＡＦ結合を阻害しうる式（Ｉ）の化合物の能力は
、我々によって開発されたアッセイで測定された。
式（Ｉ）のＰＡＦ拮抗剤によるヒト又はウサギ血小板形
質膜へのＨ３−ＰＡＦ結合の阻害は、アイソトープ標識
及びチ過技術を用いる方法によって測定された。一般に
は、所定濃度で選択された拮抗剤の一連のトリス緩衝液
が調製された。これら溶液の各々は、１ｐ　ｍ　ｏ　１
１の”Ｈ−ＰＡＦ、既知量の試験拮抗剤及び最終容量１
ｍＡとする上で十分量のｐ　Ｈ７、Ｏのトリス緩衝液（
１０ｍＭトリス、０．２５％牛血清アルブミン及び１０
　ｍ　Ｍ　ＭｇＣΩｚ　／　ｍ　Ｑ水）を含有している
。１組の試験管の各々に血小板形質膜懸濁液１００μｇ
及び上記トリス緩衝液の１つを加えた後、各試験管内で
得られた混合物をＯ’Ｃで約１時間又は反応が完了する
までインキュベートした。
一方（Ｃ１）が拮抗剤を除く上記すべての成分を含み、
他方（Ｃ３）がＣ１プラＸ、１０００倍過剰の未標識Ｐ
ＡＦを含む２つのコントロ−ルサンプルを調製し、試験
サンプルと同時にインキュベートした。インキュベート
終了後、各試験管の内容物を減圧下ワットマン（Ｗｈａ
ｔ墓ａｎ）ＯＦ／Ｃガラス繊維フィルターで」過し、残
渣を全量２０ｍＡの冷（０〜５℃）トリス緩衝液で数回
速やかに洗浄した０次いで洗浄した各残渣をシンチレー
ション溶液１０ｍ！　（アクアゾル２　（Ａｑｕａｓｏ
ｌ　２　）、ニューイングランドヌクレア（Ｎｅｗ　Ｅ
ｎｇｌａｎｄＮ　ｕｃｌａａｒ）　ｔコネチカット州］
に懸濁され。
放射能をバラカード・トリーカーブ４６０ＣＤリキツド
・シンチレーション・システム（Ｐａｃｋａｒｄ　Ｔｒ
ｉ−Ｃａｒｂ　４６０　　ＣＤ　　ＬｉｑｕｉｄＳ　ｃ
ｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ　Ｓ　ｙｓｔｅｍ）で計測した
。試験サンプルからのカウントを“拮抗剤との総結合数
”；コントロールサンプルＣ１からのカウントを“総結
合数Ｇ　、　＋Ｉ　：及びコントロールサンプルＣ３か
らのカウントを“非特異的結合数Ｃ２′として規定した
場合に、各試験拮抗剤の障害率％は下記式で求めること
ができる：（総結合数ｃｔ）　Ｘ　（拮抗剤との総結合
数）特異的結合数 特異的結合数＝（総結合数ＣＬ）−（非特異的結合数Ｃ
Ｚ　）我々の観察によれば１式（Ｉ）の化合物はインビ
トロＰＡＦ誘導性血小板凝集（ウサギ又はヒト血小板）
：ＰＡＦ誘導性モルモット腹腔ＰＭＮ　（多形核白血球
）凝集：　ＰＡＦ誘導性ヒトＰＭＮ分泌；及びＰＡＦ誘
導性モルモット平滑筋収縮を阻害するが、但しそれらは
Ｈ２レセプター拮抗剤ではない、それらはこれらの阻害
試験でＰＡＦに対して高度に特異的であることも示され
ている０例えば、それらはモルモット脳膜へのＨ１拮抗
剤（３Ｈ−ビリラミン）の結合を阻害しないのみならず
。
それらは摘出ラット膵臓膜でのアッセイによるとコレシ
ストキニン（ＣＣＫ）レセプターの結合も阻害しない、
更に、それらはモルモットのヒスタミン誘導性回腸収縮
に関する阻害に全く又は極めてわずかでしか影響を与え
ない。
インビトロアッセイの結 下記構造式（Ｉ）の化合物の拮抗活性は下記表で一括さ
れている： Ｂ、インビボアッセイ ラットにおいて動脈血流減少、血管透過性増加及び脱顆
粒増加を含むＰＡＦ誘導徴候を阻害するＰＡＦ拮抗剤の
経口活性のアッセイにするプロトコール 廿：雌性ライストン（Ｗｉｓｔｏｎ）ラット、１９０〜
２２０ｇ １走： １）ラットを一夜絶食する。
２）絶食後の朝ラットの体重を測る。
３）必要であれば微細懸濁液を得るため、１２オンス（
約３４０ｇ）ハンドホモゲナイザー又はソニケーターで
試験化合物を　０．５％メチルセルロースに懸濁する。
ラット体重ｋｇ当たり化合物２〜５　Ｑ　ｍ　ｇで既定
量の化合物がラットに与えられるようラットの各々に懸
濁液２ｍ１２を経口投与する。
４）投与１時間後、ラットをネムブタールナトリウム（
ｉ、ｐ、）で麻酔する。
５）投与１．２５時間後、ラットの左大腿静脈及び動脈
に外科的にカニユーレ挿入する。
６）投与１．５時間後、カニユーレ挿入静脈からラット
体重２００ｇ当たり０．５ナノモル（ｎｍｏＱ）を注入
する。１．５．３，５．８．１１．１５．２０．２５及
び３０分間隔でカニユーレ挿入大腿動脈から血液サンプ
ルを採取する。ＰＡＦ注入開始後及びＰＡＦ注入直前、
各血液サンプルに関して下記３つのパラメーターを測定
する： ａ）動脈血流速度：前目盛定め１４μＱキヤピラリー管
を満たすまでの時間 を測定することにより調べる； ｂ）血管透過性：血管外空間への循環による血漿損失に
起因して増加するヘ マトクリット値を計算することによ り測定する； ｃ）循環性脱顆粒：マーカーリソソーム酵素Ｎ−アセチ
ルグルコサミニダー ゼの増加血漿レベルを調べることに より測定するニ ア）ブレーＰＡＦ血液値と比較して、３０分間隔を含め
た各ポストーＰＡＦ間隔で血液サンプルの各パラメータ
ーに関する変化率を調べる。
８）下記式により阻害率を計算する： Ｓ１」： 下記機では、ある代表的化合物の異なる経口用量時にお
けるＰＡＦ誘導応答の阻害率％が示されている。
去ｍ トランス−２−（３，４，５−１−リメトキシフェニル
）−５−［３−メトキシ−５−（２−ヒドロキシプロピ
ルスルホニル）−４−プロポキシフェニルコテトラヒド
ロチオフェン工程Ａ：１−（５−ヨード−３−メトキシ
−４−プロポキシフェニル）−４− （３，４，５−１−リメトキシフェニ ル　−１４−ブタンジオンの ＤＭＦ　（２５０ｍＭ）中５−ヨードー３−メトキシー
４−プロポキシベンズアルデヒド（２６ｇ、０．０８ｍ
ｏＱ）、３，４．５−トリメトキシフェニル２−（Ｎ、
Ｎ−ジメチルアミノ）エチルケトン（１８ｇ、０．０７
ｍｏｌＬ）及びシアン化ナトリウム（２，６ｇ、０．０
５３ｍｏＱ）の溶液を３５℃で１．５時間又は反応がＴ
ＬＣで示されるように終了するまで攪拌した０反応混合
物を水冷１０％塩酸（２Ｑ）に注ぎ、沈澱物を」過し、
吸引乾燥し、ジクロロメタンに溶解した（注：固体物が
ゴム状物であって、容易にζ濾過されない場合には。
それはチ過前にジクロロメタンで抽出されるべきである
）、有機層を炭酸水素ナトリウム水及び水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、チ過した。」液を蒸発乾固
し、残渣をエーテル−ヘキサンから結晶化し、１−（５
−ヨード−３−メトキシ−４−プロポキシフェニル）−
４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，４−
ブタンジオンを様々な収率（２５〜６０％；２４ｇ、［
６１％］が得られた最大数率であった）で得た；ＲｆＯ
，４（Ｓ　ｉ　Ｏ２，２：　１　（ｖ／ｖ）　ヘキサン
−酢酸エチル）；　　ｍｐ　１１１−１１２℃工程Ｂ：
１−（３−メトキシ−５−メチルチオ−４−プロポキシ
フェニル）−４ −（３，４，５−トリメトキシフェ ニル）−１，４−ブタンジオンの製 ２．４−ルチジ：／　（１００ｍＭ）中金属鋼（Ｌｏｇ
、０．１６ｍｏｎ）及びメチルジスルフィド（ｌｏｍｌ
ｌ、Ｏ，１１ｍｏＱ）の混合物を窒素上攪拌しながら１
２５℃で２時間加熱した。１−　（５−ヨード−３−メ
トキシ−４−プロポキシフェニル）−４−（３，４，５
−トリメトキシフェニル）−１，４−ブタンジオン（１
４ｇ、０．０３ｍｏ（１）を混合物に加え、内容物を１
６０℃で１６時間加熱した。
（反応がＴＬＣによると　５〜７時間後に終了したよう
であったが、出発物質及び生成物の同様のＲｆ値が終了
に関する確実性を妨げていることから、終了を保証する
ため反応を１６時間続けた）、褐色反応混合物を濾過し
、？’液を５５℃で減圧濃縮した。ジクロロメタン（Ｌ
ｏｏｍ（１）を残渣に加え、有機相を分離し、シリカゲ
ル（１００ｇ）でζ濾過した。
残った固体物をヘキサン−酢酸エチル−ジクロロメタン
（３：ｌ：　１　　ｖ／ｖ／ｖ）で洗浄した０合わせた
」液を蒸発乾固し、残渣をエチルエーテル（５００ｍＭ
）で処理し、１−（３−メトキシ−５−メチルチオ−４
−プロポキシフェニル）−４−（３，４，５−１−リメ
トキシフェニル）−１，４−ブタンジオンの結晶（８，
８５ｇ、７３％）を得た；ｍｐ１１３−１１４℃ 工程Ｃ：１−（３−メトキシ−５−メチルスルホニル−
４−プロポキシフェニル） −４−（３，４，５−トリメトキシ フェニル　−１，４−ブタンジオン ３−クロロ過安息香酸（２３ｇ、ｏ、ｔ３ｎｏ　Ｑ）を
ジクロロメタン（２５０ｍＭ）中１−（３−メトキシ−
５−メチルチオ−４−プロポキシフェニル）−４−（３
，４，５−トリメトキシフェニル）−１，４−ブタンジ
オン（２６ｇ、０．０５６ｍｏＱ）の攪拌溶液に加えた
。室温で２時間後、混合物を冷却し、ζ濾過して３−ク
ロロ安息香酸の結晶を除去し、」液を少量になるまで蒸
発させた。エチルエーテルを加え、結晶を′、濾過し、
エチルエーテル−ヘキサン１：１．（ｖ／ｖ）で洗浄し
、ｍｐ１３８−１４０℃のスルホン（２４ｇ、８６％）
を得た０分析用サンプルをメタノールから再結晶化させ
た；　ｍ　ｐ、　ｌ　４５−１４６℃ 工程Ｄ：１−（３−メトキシ−５−メチルスルホニル−
４−プロポキシフェニ ル）　−４−（３，４，５−１−リメトキシフェニル）
−１，４−ブタンジ オール 水素化ホウ素ナトリウム（２，３ｇ、０．０６ｍｏＱ）
をエタノール（３００ｍｇ）中１−（３−メトキシ−５
−メチルスルホニル−４−プロポキシフェニル）−４−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，４−ブタ
ンジオン（２３ｇ、０．０４６ｍｏＱ）のｉ濁液に加え
、混合物を攪拌下７０℃で１時間加熱した。溶液を冷却
し、ジクロロメタン（５００ｍｇ）及び水（５００ｍｇ
）を連続的に加えた。塩酸（２，５Ｎ）を発泡が止むま
で慎重に加えた。
有機層を分離し、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
、蒸発させて、粗製１−（３−メトキシ−５−メチルス
ルホニル−４−プロポキシフェニル）−４−（３，４，
５−１−リメトキシフェニル）−１，４−ブタンジオー
ル（２３，５ｇ、定量的収率）を含むシロップを得たが
、これを更に精製せずに次の実験で直接用いた。
工程Ｅニドランス−２−（３，４，５−トリメトキシフ
ェニル）−５−（３−メ トキシ−５−メチルスルホニル−４ −プロポキシフェニル）テトラヒド ロチオフェンの製造 ピリジン４０−Ｑに懸濁されたＰ２Ｓ、２．７ｇの溶液
を１２０℃で１．２５時間加熱し、しかる後１−（３−
メトキシ−５−メチルスルホニル−４−プロポキシフェ
ニル）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−
１，４−ブタンジオール３．０ｇで処理し、温度を９０
℃に下げ、撹拌を１．５時間続けた。冷却及び通常のエ
ーテル後処理の後、得られた油状物（１，４７ｇ）をパ
ーティシル（Ｐａｒｔｉｓｉｌ）Ｍ２０カラムでのＨＰ
ＬＣ（ヘキサン−酢酸エチル６０：４０）でクロマトグ
ラフィーに付し、無色油状物としてシス異性体（ｍｐ１
２９−１３０℃）１３０ｍｇ及びトランス−２−（３，
４，５−１−リメトキシフェニル）−５−（３−メトキ
シ−５−メチルスルホニル−４−プロポキシフェニル）
テトラヒドロチオフェン２８０ｍｇを得た。
ＮＭＲ（ＣＤ（、Ｑ３）：δＬ、０５　（ｔ、Ｊ＝７．
５Ｈｚ、ＣＨ，ＣＨ，ＣＨ））、１．８９（ｍ、ＣＨ，
ＣＨ２ＣＨ，）、１．８９−２．４９（ｍ＋　　　Ｈ−
３，）ｔ−４Ｌ　　　３．２６　　　（１１，５Ｏ２Ｃ
Ｈｉ）、３．８５．３．８９．３．９３　（３ｓ　。
４　０ＣＨ，）、４．１２　（ＣＨ，ＣＨ２ＣＨ３）。
４．８１　（Ｈ−２，Ｈ−５）、　　６．６８　（ｓ。
Ａｒ−Ｈ）、７．２７及び７．５３　（Ａ　ｒ−Ｈ）。
工程Ｆニドランス−２−（３，４，５−トリメトキシフ
ェニル）−５−［３−メ トキシ−５−（２−ヒドロキシプロ ピルスルホニル）−４−プロポキシ フェニルコテトラヒドロチオフェン の ＴＨＦ　　２’ｍＡ中トランスー２−（３，４，５−ト
リメトキシフェニル）　−５−（３−メトキシ−５−メ
チルスルホニル−４−プロポキシフェニル）テトラヒド
ロチオフェン２００ＩＩｇの溶液を一７８℃にて１．６
Ｍ　　ｎ−ＢｕＬｉＯ，３５ｍＱで処理し、１５分間撹
拌し、しかる後アセトアルデヒド４０　ｍ　Ｑで処理し
、撹拌髪更に３０分間続けた０反応混合物を水２滴で反
応停止し、蒸発させ、残渣をシリカプレート上（酢酸エ
チル−ヘキサン４　Ｑ：６０）で精製し、トランス−２
−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５−［３−
メトキシ−５−（２−ヒドロキシプロピルスルホニル−
４−プロポキシフェニル）テトラヒドロチオフェン１８
２ｍｇを得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣＱ、）δ：　１．２２　（ｄ、Ｊ＝６　
Ｈｚ　、　ＣＨ、）　、　　１　、４４　　（ｔ　＝　
７　Ｈ３。
ＣＨ３）、１．８−２．６　（ｍ、４Ｈ）、２．２−２
．７　（ｍ、Ｓｏ、ＣＨ，）、３．８６，３．８９　。
３．９４（３ｓ、４　０ＣＨ３）、４．０４−４．３（
ｍ、０ＣＨ２及びＣＨ−０）、４．８２　（ｍ。
Ｈ−２及びＨ−ｓ、　　６．６８（ｓ、Ａｒ−Ｈ）。
７．２−７．５４　　（ｍ、Ａｒ−Ｈ）。
実施例２ トランス−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）
−５−（５−カルボキサミド−３−メトキシ−４−プロ
ポキシフェニル）テトラヒドロチオフェン 工程Ａ：１−（５−シアノ−３−メトキシ−４−プロポ
キシフェニル）−４− （３，４，５−トリメトキシフェ ニル）−１，４−ブタンジオンの製 １−（５−ヨード−３−メトキシ−４−プロポキシフェ
ニル）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−
１，４−ブタンジオン（２０，０ｇ、３６ｍ　ｍｏＱ）
及びＣｕ　ＣＮ（３０，０ｇ、３３０ｍ　ｍａｉｌ）の
混合物を乾燥Ｎ−メチルピロリジノン２００　ｍ　１１
に懸濁し、窒素雰囲気下で２時間にわたり１４０℃に加
熱した。暗赤褐色溶液を冷却し、氷／水５００ｍＭ１．
−注ぎ、ＣＨ，ＣＭ、５００１１ずつで２回抽出した１
合わせた抽出液をセライトで便通し、しかる後飽和Ｎａ
ＣＱ溶液１００ｒｎＱずつで３回洗浄した０次いで塩化
メチレン溶液をシリカ（２００ｇ）プラグでｔｐ過し、
赤色を除いた。を戸液を淡橙色油状物に濃縮した。それ
を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化し、１−　（５−シ
アノ−３−メトキシ−４−プロポキシフェニル）−４−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，４−ブタ
ンジオン１３．５　ｇを得た。
工程Ｂ：１−（５−シアノ−３−メトキシ−４−プロポ
キシフェニル）−４− （３，４，５−トリメトキシフェ ニル）−１，４−ブタンジオンの製 無水エタノールＬｏｏｍ（ｌ及び酢酸エチル２５ｍＱ中
１−（５−シアノ−３−メトキシ−４−プロポキシフェ
ニル）−４−（３，４゜５−トリメトキシフェニル）−
１，４−ブタンジオン（１３，５ｇ、３０ｍ　ｍｏＱ）
及びＮａＢＨ，（２，０ｇ、５３ｍ　ｍｏＱ）の混合物
を窒素雰囲気下で撹拌した。温度を４０℃に上げ、１時
間維持した。冷却反応混合物を氷水２００　ｍ　Ａに加
え、塩化メチレン３００ｍＱずつで２回抽出した０合わ
せた塩化メチレン抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し
、濃縮して、黄色油状物（１２，０ｇ、収率８９％）を
得た。生成物を更に精製せず次の反応で直接用いた。
工程Ｃニドランス−２−（３，４，５−トリメトキシフ
ェニル）−５−（５−シ アノ−３−メトキシ−４−プロポキ シフェニル）テトラヒドロチオフェ ンの製造 （前記で得られた）ジオール７．０ｇをピリジン１００
ｍＱに溶解し、ローエッソン（Ｌａｗｅｓｓｏｎ）試薬
７．０ｇで処理し、９０℃１６時間加熱し、溶媒を留去
した０次いで残渣を３Ｎ　ＨＣＱ　（２００＋＋ｌ）及
び塩化メチレン（２００ａｌｌ）で処理した。有機層を
水。
１０％Ｎ　ａ　ＯＨ、水で洗浄し、硫酸ナトリウム（無
水）で乾燥し、蒸発させて、ジム状残渣２．９ｇを得た
。残渣をシリカクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキ
サン４０：６０）により精製し、所望生成物９２０ｍｇ
を得た。
ＮＭＲδ（ＣＤＣＱ、）：　　δ　１．０６　（ｔ。
Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＨ２ＣＨ，ＣＨ３）、１．８２（ｍ、Ｃ
Ｈ，ＣＨ，ＣＨ，）、１．９９８−２６８（、Ｈ−３，
Ｈ−４）、３．８５，３．９０゜３．２９　（３ｓ、４
０ＣＨ，）、４．１２　（ｔ。
ＣＨ，ＣＨ，ＣＨ，）、４．７８　（ｍ、Ｈ−２゜Ｈ−
５）−，６，７０（ｓ、Ａｒ−Ｈ）、７．２２（ｓ　、
　Ａ　ｒ　　Ｈ）。
工程Ｄ＝トランス−２−（３，４，５−１−リメトキシ
フェニル）−５−（５−カ ルボキサミド−３−メトキシ−４− プロポキシフェニル）テトラヒドロ チオフェンの 上記テトラヒドロチオフェン６０ｍｇをエタノールＬ　
０ａｌｌ及び１０％ＮａＯＨ１０ｍＱと共に４時間還流
し１通常の後処理後プレバラティブＴＬＣ（酢酸エチル
−ヘキサン４０：６０．Ｒｆ　　Ｏ，３１）で精製した
。無色ゴム状物３２ｍｇを得た。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、下記式の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ 又はそのスルホキシドもしくはスルホン ［上記式中、 Ｒ及びＲ＾１は各々独立して （ａ）水素； （ｂ）Ｃ＿１＿−＿６アルキル又はＣ＿３＿−＿８シク
    ロアルキル； （ｃ）ハロＣ＿１＿−＿６アルキル； （ｄ）ハロ； （ｅ）ＣＯＯＨ； （ｆ）ＣＯＮＲ＾２Ｒ＾３（Ｒ＾２及びＲ＾３は各々独
    立してＣ＿１＿−＿６アルキル及び水素を表す）； （ｇ）ＣＯＯＲ＾２； （ｈ）Ｃ＿２＿−＿６アルケニル； （ｉ）−ＣＯＲ＾２； （ｊ）−ＣＨ＿２ＯＲ＾２； （ｋ）Ｃ＿２＿−＿６アルキニル； （ｌ）−ＣＨ＿２ＮＲ＾２Ｒ＾３； （ｍ）−ＣＨ＿２ＳＲ＾２； （ｎ）＝Ｏ； （ｏ）−ＯＲ＾２； （ｐ）ＮＲ＾２Ｒ＾３であり； Ａｒは（ａ）下記式のフェニル又は置換フェニル ▲数式、化学式、表等があります▼ ［上記式中、Ｒ＾４〜Ｒ＾６は各々独立し てＨ、Ｒ＾２、ＹＯ−（ＹはＲ＾２、− ＣＨ＿２−オキソシクロプロピル、− ＣＨ＿２Ｃ（Ｏ）ＯＲ＾２、−ＣＨ＿２ＯＲ＾２、ＣＨ
    ＿２Ｃ（Ｏ）Ｒ＾２、−ＣＨ＿２ＣＨ（Ｒ）Ｒ＾２、−
    ＣＨ＿２Ｃ＿３＿−＿８シクロアルキル、−ＣＨ＿２Ａ
    ｒ及び−ＣＨ＿２−ＣＨ （ＯＨ）−ＣＨ＿２ＯＨからなる群より 選択される）、 Ｒ＾２ＣＨ（Ｒ）ＣＨ＿２ＳＯ＿２−Ｒ＾２Ｓ−、Ｒ＾
    ２ＳＯ−、ＣＦ＿３Ｏ−、ＣＦ＿３Ｓ−、ＣＦ＿３ＳＯ
    −ＣＦ＿３ＳＯ＿２、ＡｒＣＨ＿２ＳＯ＿２−、Ｒ＾２
    Ｒ＾３Ｎ−−ＳＯ＿２ＮＲ＾２Ｒ＾３、−ＣＯ＿２Ｒ＾
    ２、−ＣＯＮＲ＾２Ｒ＾３、▲数式、化学式、表等があ
    ります▼ （Ｘはハロ、−Ｃ（Ｏ）Ａｒ、ＣＦ＿３ 又はＯＲ＾２である）、−ＮＲ＾２ＣＯＲ＾３、−ＯＣ
    ＯＮＨ＿２、−ＣＲ＾２Ｒ＾３Ｒ＾９（Ｒ＾９はＲ＾２
    と同一であるか又は異なる）、 −ＣＨ＿２ＯＲ＾２、−ＣＨ＿２ＣＯ＿２Ｒ＾２、−Ｃ
    Ｈ＿２ＯＣＯＲ＾３、Ｒ＾２ＣＨ（Ｒ）ＣＨ＿２ＳＯ＿
    ２−、−ＮＨＣＨ＿２ＣＯＯＲ、ハロ又はＮ＾＋Ｒ＾２
    Ｒ＾３Ｒ＾９Ｘ＾−（Ｘ＾−は陰イオンである）を表す
    か、又はＲ＾４− Ｒ＾５、Ｒ＾５−Ｒ＾６、　Ｒ＾６−Ｒ＾７及びＲ＾７
    −Ｒ＾８は互いに結合して−ＯＣＨ＿２Ｏ−、−ＯＣＨ
    ＿２ＣＨ＿２Ｏ−、−ＯＣＨＲ＾２ＣＨＲ＾２Ｓ（Ｏ）
    ＿ｎ−（ｎは０、１又 は２である）及び−ＯＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｎ −からなる群より選択される架橋を 形成している］； （ｂ）いずれか１以上のヘテロ原子Ｎ、Ｓ （Ｏ）＿ｎ又はＯのうち１〜３を含むモ ノヘテロアリール、ジもしくはポリ ヘテロアリール又は縮合ヘテロアリ ール； （ｃ）ヘテロアリールアルキル； （ｄ）ヘテロシクロアルキル；又は （ｅ）ヘテロシクロアルケニルであり；か つ Ａｒ＾１は （ａ）▲数式、化学式、表等があります▼； （ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼；又は （ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼である ［上記式中、Ｒ＾４、Ｒ＾５及びＲ＾６は各々独立して
    ＹＯ（Ｙは−ＣＨ＿２−オキ サシクロプロピル、−ＣＨ＿２ＯＲ＾２、 −ＣＨ＿２Ｃ（Ｏ）Ｒ＾２、−ＣＨ＿２ＣＨ（Ｒ）Ｒ＾
    ２、ＣＨ＿２Ａｒ及び−ＣＨ＿２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ＿２
    ＯＨである）； Ｒ＾２ＣＨ（Ｒ）ＣＨ＿２ＳＯ＿２−； ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘはハ ロ、−（ＣＯ）Ａｒ、ＣＦ、又はＯＲ＾２ である）；−ＣＨ＿２ＯＲ＾２、−ＣＨ＿２ＣＯ＿２Ｒ
    ＾２、−ＣＨ＿２ＣＯＲ＾２；ＮＨＣＨ＿２ＣＯＯＲ＾
    ２；ハロ；−Ｎ＾＋Ｒ＾２Ｒ＾３Ｒ＾９Ｘを表すか、又
    はＲ＾４−Ｒ＾５及びＲ＾５−Ｒ＾６は互いに結合して
    −ＯＣＨ Ｒ＾２ＣＨＲ＾２Ｓ（Ｏ）＿ｎ−の架橋を形成している
    ］。 ２、化合物が下記式の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ 又はそのエナンチオマーもしくは塩（Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾
    ４、Ｒ＾５及びＡｒは前記と同義であり；Ｒ＾６は▲数
    式、化学式、表等があります▼は−ＳＯ＿２ＣＨ＿２Ｃ
    Ｈ （ＯＨ）ＣＨ＿３である）である請求項１記載の化合物
    。 ３、ａ）トランス−２−（３，４，５− トリメトキシフェニル）−５−［３−メトキシ−４−エ
    トキシ−５−（３−クロロフェニルアミノカルボニル）
    フェニル］テトラヒドロチオフェン；又は ｂ）トランス−２−（３，４，５−トリメ トキシフェニル）−５−［５−（２−ヒドロキシ）プロ
    ピルスルホニル−４−プロポキシ−３−メトキシフェニ
    ル］テトラヒドロチオフェン である、請求項１記載の化合物。 ４、ＰＡＦにより媒介される疾患又は障 害の治療用医薬組成物であって、 薬学的担体及び請求項１記載の化合物の治 療上有効量を含む組成物。 ５、活性化合物が： ａ）トランス−２−（３，４，５−トリメ トキシフェニル）−５−［３−メトキシ−４−エトキシ
    −５−（３−クロロフェニルアミノカルボニル）フェニ
    ル］テトラヒドロチオフェン；又は ｂ）トランス−２−（３，４，５−トリメ トキシフェニル）−５−［５−（２−ヒドロキシプロピ
    ルスルホニル）−４−プロポキシ−３−メトキシフェニ
    ル］テトラヒドロチオフェン である、請求項４記載の化合物。 ６、ＰＡＦにより媒介される疾患又は障 害の治療方法であって、 治療の必要な哺乳動物種に請求項１記載の 化合物の治療有効量を投与することを特徴とする方法。 ７、活性化合物が： ａ）トランス−２−（３，４，５−トリメ トキシフェニル）−５−［３−メトキシ−４−エトキシ
    −５−（３−クロロフェニルアミノカルボニル）フェニ
    ル］テトラヒドロチオフェン；又は ｂ）トランス−２−（３，４，５−トリメ トキシフェニル）−５−［５−（２−ヒドロキシプロピ
    ルスルホニル）−４−プロポキシ−３−メトキシフェニ
    ル］テトラヒドロチオフェン である、請求項６記載の方法。 ８、下記式の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ 又はそのスルホキシドもしくはスルホン ［上記式中、 Ｒ及びＲ＾１は各々独立して （ａ）水素； （ｂ）Ｃ＿１＿−＿６アルキル又はＣ＿３＿−＿８シク
    ロアルキル； （ｃ）ハロＣ＿１＿−＿６アルキル； （ｄ）ハロ； （ｅ）ＣＯＯＨ； （ｆ）ＣＯＮＲ＾２Ｒ＾３（Ｒ＾２及びＲ＾３は各々独
    立してＣ＿１＿−＿６アルキル及び水素を表す）； （ｇ）ＣＯＯＲ＾２； （ｈ）Ｃ＿２＿−＿６アルケニル； （ｉ）−ＣＯＲ＾２； （ｊ）−ＣＨ＿２ＯＲ＾２； （ｋ）Ｃ＿２＿−＿６アルキニル； （ｌ）−ＣＨ＿２ＮＲ＾２Ｒ＾３； （ｍ）−ＣＨ＿２ＳＲ＾２； （ｎ）＝Ｏ； （ｏ）−ＯＲ＾２； （ｐ）ＮＲ＾２Ｒ＾３であり； Ａｒは（ａ）下記式のフェニル又は置換フェニル ▲数式、化学式、表等があります▼ ［上記式中、Ｒ＾４Ｒ＾８は各々独立し てＨ、Ｒ＾２、ＹＯ−（ＹはＲ＾２、− ＣＨ＿２−オキソシクロプロピル、− ＣＨ＿２Ｃ（Ｏ）ＯＲ＾２、−ＣＨ＿２ＯＲ＾２、ＣＨ
    ＿２Ｃ（Ｏ）Ｒ＾２、−ＣＨ＿２ＣＨ（Ｒ）Ｒ＾２、−
    ＣＨ＿２Ｃ＿３＿−＿８シクロアルキル、−ＣＨ＿２Ａ
    ｒ及び−ＣＨ＿２−ＣＨ （ＯＨ）−ＣＨ＿２ＯＨからなる群より 選択される）、 Ｒ＾２ＣＨ（Ｒ）ＣＨ＿２ＳＯ＿２−、Ｒ＾２Ｓ−、Ｒ
    ＾２ＳＯ−、ＣＦ＿３Ｏ−、ＣＦ＿３Ｓ−、ＣＦ＿３Ｓ
    Ｏ−、ＣＦ＿３ＳＯ＿２、ＡｒＣＨ＿２ＳＯ＿２−、Ｒ
    ＾２Ｒ＾３Ｎ−、−ＳＯ＿２ＮＲ＾２Ｒ＾３、−ＣＯ＿
    ２Ｒ＾２、−ＣＯＮＲ＾２Ｒ＾３、▲数式、化学式、表
    等があります▼ （Ｘはハロ、−Ｃ（Ｏ）Ａｒ、ＣＦ＿３ 又はＯＲ＾２である）、−ＮＲ＾２ＣＯＲ＾３、−ＯＣ
    ＯＮＨ＿２、−ＣＲ＾２Ｒ＾３Ｒ＾９（Ｒ＾９はＲ＾２
    と同一であるか又は異なる）、 −ＣＨ＿２ＯＲ＾２、−ＣＨ＿２ＣＯ＿２Ｒ＾２、−Ｃ
    Ｈ＿２ＯＣＯＲ＾２、Ｒ＾２ＣＨ（Ｒ）ＣＨ＿２ＳＯ＿
    ２−、−ＮＨＣＨ＿２ＣＯＯＲ、ハロ又はＮ＾＋Ｒ＾２
    Ｒ＾３Ｒ＾９Ｘ＾−（Ｘ＾−は陰イオンである）を表す
    か、又はＲ＾４− Ｒ＾５、Ｒ＾５−Ｒ＾６、Ｒ＾６−Ｒ＾７及びＲ＾７−
    Ｒ＾８は互いに結合して−ＯＣＨ＿２Ｏ−、−ＯＣＨ＿
    ２ＣＨ＿２Ｏ−、−ＯＣＨＲ＾２ＣＨＲ＾２Ｓ（Ｏ）＿
    ｎ−（ｎは０、１又 は２である）及び−ＯＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｎ −からなる群より選択される架橋を 形成している］； （ｂ）いずれか１以上のヘテロ原子Ｎ、Ｓ （Ｏ）＿ｎ又はＯのうち１〜３を含むモ ノヘテロアリール、ジもしくはポリ ヘテロアリール又は縮合ヘテロアリ ール； （ｃ）ヘテロアリールアルキル； （ｄ）ヘテロシクロアルキル；又は （ｅ）ヘテロシクロアルケニルであり；か つ Ａｒ＾１は （ａ）▲数式、化学式、表等があります▼； （ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼；又は （ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼である ［上記式中、Ｒ＾４、Ｒ＾５及びＲ＾６は各々独立して
    ＹＯ（Ｙは−ＣＨ＿２−オキ サシクロプロピル、−ＣＨ＿２ＯＲ＾２、 −ＣＨ＿２Ｃ（Ｏ）Ｒ＾２、−ＣＨ＿２ＣＨ（Ｒ）Ｒ＾
    ２、ＣＨ＿２Ａｒ及び−ＣＨ＿２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ＿２
    ＯＨである）； Ｒ＾２ＣＨ（Ｒ）ＣＨ＿２ＳＯ＿２−； ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘはハ ロ、−（ＣＯ）Ａｒ、ＣＦ＿３又はＯＲ＾２である）、
    −ＣＨ＿２ＯＲ＾２、−ＣＨ＿２ＣＯ＿２Ｒ＾２、−Ｃ
    Ｈ＿２ＣＯＲ＾２；ＮＨＣＨ＿２ＣＯＯＲ＾２；ハロ；
    −Ｎ＾＋Ｒ＾２Ｒ＾３Ｒ＾９Ｘを表すか、又はＲ＾４−
    Ｒ＾５及びＲ＾５−Ｒ＾６は互いに結合して−ＯＣＨ Ｒ＾２ＣＨＲ＾２Ｓ（Ｏ）＿ｎ−の架橋を形成している
    ］ の製造方法であって、 （ａ）下記式の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
    、表等があります▼ （上記式中、Ａｒ、Ａｒ＾１、Ｒ及びＲ＾１は前記と同
    義である）を還元剤で処 理し；さらに （ｂ）工程（ａ）からの生成物をＰ＿２Ｓ＿５又は２，
    ４−ビス−（４−メトキシフ ェニル）−２，４−ジチオキソ−１， ３，２，４−ジチアジホスフェタン で処理することを特徴とする方法。 ９、処理される化合物が下記式の立体異 性体： ▲数式、化学式、表等があります▼ 又はそのエナンチオマーもしくは塩（Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾
    ４、Ｒ＾５及びＡｒは前記と同義であり；Ｒ＾６は▲数
    式、化学式、表等があります▼又は−ＳＯ＿２ＣＨ＿２
    ＣＨ （ＯＨ）ＣＨ＿３である）である、請求項８記載の方法
    。 １０、処理される化合物が： ａ）トランス−２−（３，４，５−トリメ トキシフェニル）−５−［３−メトキシ−４−エトキシ
    −５−（３−クロロフェニルアミノカルボニル）フェニ
    ル］テトラヒドロチオフェン；又は ｂ）トランス−２−（３，４，５−トリメ トキシフェニル）−５−［５−（２−ヒドロキシプロピ
    ルスルホニル）−４−プロポキシ−３−メトキシフェニ
    ル］テトラヒドロチオフェン である、請求項９記載の方法。
JP1271443A 1988-10-18 1989-10-18 Ｐａｆ拮抗剤及びロイコトリエン阻害剤としての新規２―アリール―５―〔３―メトキシ―５―（２―ヒドロキシプロピルスルホニル）―４―プロポキシフエニル〕テトラヒドロチオフエン及び類縁体 Pending JPH02275875A (ja)

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