CA1070304A

CA1070304A - Benzothienyl aminoethyl cetones, leur procede de preparation et leur application en therapeutique

Info

Publication number: CA1070304A
Application number: CA249,477A
Authority: CA
Inventors: Michel Aurousseau; Max F. Robba
Original assignee: Laboratoires Innothera SAS
Current assignee: Laboratoires Innothera SAS
Priority date: 1975-04-03
Filing date: 1976-04-02
Publication date: 1980-01-22
Also published as: FR2305981A1; FR2305981B1; GB1479873A; DE2614137C2; US4079140A; JPS6154797B2; DE2614137A1; JPS51143660A

Abstract

La présente invention concerne des nouvelles benzothiényl aminoéthyl cétones de formule générale suivante: ,HX (I) où: R1 et R2 désignent chacun un radical alkyl saturé ou non comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou forment conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un radical hétérocyclique choisi parmi les suivants: pyrrolidino, pipéridino, perhydroazépino et morpholino; et HX représente un composé acide choisi parmi les suivants: acide chlorhydrique, acide bromhydrique, acide sulfurique, acide phosphorique, acide borique; acide oxalique, maléique, malique, fumarique, citrique, embonique, méthane sulfonique, acétylsalicylique, nicotinique, parachlorophénoxyacétique ou parachlorophénoxyisobutyrique; bromure de méthyle, iodure de méthyle, bromure d'éthyle, bromure de butyle, bromure de benzyle. Les composés selon l'invention sont utiles comme inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire, comme agents spasmolytiques, analgésiques, anti-inflammatoires ou vasodilatateurs périphériques, coronaires et cérébraux.

Description

~ a prése~te invention a pour objet de nou~elles ~enzo-thiényl amino~thyl cétone~, leur pxocédé de préparation et leur application en thérapeutique. :
~ e~ composé~ selon l'invention répondent à la ~ormule générale æuivante~
.. ,~

~ a - CH2 - CH2 - N , HX

1 0 , ~,, où~
- R1 et R2 désignent c~acun wn radical alkyl ~aturé ou non, com~
prenant de 1 à 4 atomes de carbone9 ou forment conjoi~tement avec l'atome d'azote auquel il9 sont liés un radical hétérocy-clique choisi parmi les ~uivants: pyrrolidino, pipéridino, per- :
hydroa~.épino et morpholino; et . ;
.. .
- HX représente un composé acide choi~i parmi les 9uivants:
. acide chlorhydrique, acide bromhyd:rique, acide sul~urique, acide phosphorique, acide borique;
. acide oxalique, maléique, mali~ue, fumarique9 citrique, em~
bonique, méthane sulfonique~ acétyl~alicylique, nicotinique,~
` parachlorophénoxyacétique ou parachlorophénoxyisobutyrique;
. bromure de m&thyle, iodure de méthyle9 bromure d'éthyle, bromure de butyle, bromure de be~zyleO
., ;, :.~: -.
~ e procédé ~elon l'in~ention ¢onsi~te à conde~ser l'acétyl-2 benzothiophène de formule~

~ (II) ' ., .

. avec une amine de ~ormule: ~
. ,'.' ~''.

~Q '~

__ R
~I N \ (III) selon la reaction de Mann:ich, et à faire réagir sur le composQ
ainsi obt~nu l'acidc d~ formule HX.

La préparation suivante est donnée ~ tire d'exemple p~ur illustrer l'inventivn.
E EMP~E: oxalate de la (benzothién-2' yl)-l N-perhydroazépino-3 propanone composé No. 1 Un mélange de 8 g d'acétyl-2 benzothiophène9 de 6 g de chlorhydrate de perhydroazépine et de 3 ~ de trioxy~éthylène dans 30 ml d'éthanol ab~olu~ est chaufé au reflux pendant 4 heures. ~ ;
Après évaporation à sec sous vide, on ajoute 100 ml de solution saturée de carbonate disodique au résidu et extrait à l'éther diéthylique. On lave la phaæe étherée avec une solution saturée de chlorure d~ sodium et ~èche sur sulfate disodique anhydre. ~e `
solvant est éliminé et le résidu est dissout dans le minimum d'a-cétone. On aaoute trois équivalents d'acide oxalique en solu-tion dans l'acétone et on chauffe au reflux pendant 30 minutes. 0~
es~ore les cristaux après refroidisse~ent et recristallise dans un mélange de méthanol (1) et d'acétonitrile (1).
On obtient ainsi des cristaux blancs présentant un point de fusion de 200 C, avec un rendement de 50 %.
~ es composés répertoriés dans le tableau I suivant ont été préparés selon le même mode opératoire.

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, i .,:`"'", '.' ' ' ,' . .' ' . ' ' ' ,. ',, 1.

3 i39~

~ABL~AU I
s e ,Rl :
~C - CH2 ~ CH2 ~ N p HX ~I) R :
:
_ 2 . __~, _____ . __. _ '~
~uméro / 1 Point Solvant Rendement du - N HX de de cri~tal-composé \ R2 fu~ on liqation ~%) ~;
. , _ , __ _ CH3 . '~

2 - N Acide 118 Ethanol ~ . \ oxali- ab~olu (1) 60 :~ CH3 que ue (1) :
__ . _ _ .

: CH2-CH=CH2 `. ~,~

3 - N Acide 134 Acétoni- 50 \ citri- trile . CH2-,CH=CH2 que :
_ . ____ _ . '"~
'.' /--\ `'',' ' ' ~ ':` ., ; 4 _ ~ ~ ~cide 238 Méthanol 50 ;" ~ --.\___/ oxali- ~ ` :
_. . que _ . ~ _ . ~.
..
,, /_\
.~ 20 5 - N ~ Acide 186 Ethanol 70 .`
_ _ oxali- I absalu .

~es compo~és de ~ormule (I) ont été testés sur l~animal ~
de laboratoire et se ~o~t montrés particulièrement actifs en tant `- .
qu'agents inhibiteur3 de l'agrégation plaquettairec Ils ont mon- ,~
:, . . .
tré également une activité appréciable en ta~t qulagents spasmo~
lytiques, analgésiques, anti-inflammatoires et vasodilatateurs : : . . .
périphériques coronaires et cérébraux. - ~ .
.. ..
~ On a par ailleurs mesuré leur toxicité. - : :
. , .; .,. :.. , 1~) ~oxicité ai~u~
La toxicité aigu~ des composés de ~ormule (I) a été
évaluée par la voie orale (sonde oesophagie~ne) chez la souris t' ':~

." , .. .: , . " . , - . ., . ::: . . . , . .", ; : " , ..

~7~3~

privée de nourriture 18 heures avant le début de l' e99ai . Les produit~ ont été mis en ~uspen~ion dan~ une 301utio~ de carboxy~
méthyl cellulo~e diluée. ~e calcul de la dose léthale 50 ~ a été effectué d'après la méthode de MI~LER et ~AINTER (Miller L.
C., ~ainter M.~., proc. Soc. Exptl. Biol. MedO 1944, 57, 261-264). .
~ a mortalité a été contr~lée durant l~s sept jours qui ont succé~é au traitement.
Le tableau II rapporte le~ do~es léthales 50 ~ (D~ 50) en milligramme~ par kilogramme de poids corporel.
TAB~FAU II_: toxicité al~u~ -~
. ~
, . . . _ _ I _ . .,' :' ~uméro du 1 2 3 4 5 composé testé
_. _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ . _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ ~,., . , I , ~ 6/P.c.) 1 200 960 1 000 ~ 1 100 > 1 ~00 ~ ~, 2) Acti~ité sur l'a~réga~io~ ~laquettaire ~es plaquettes utilisées pour ces études ~ont deR pla-quettes humaine~ introduites dans le te~st sous forme de plasmas riches en plaquette~ (P.R.P.). Ces dernier3 so~t obtenu9 en matériel hydrofuge par centrifugation lente à partir de prélave- :ments sanguin9 h~mains.
~'étude de l'agregation plaquettaire e~t faite a l'aide d'une agrégamètre, aYeo agitation et enregi~treme~t graphique continu~ selo~ la méthode olassique (PROST R.S., SOW ERAIN C.H., DOUMEWC J., Etude de l'agrégation plaquettaire à l'ai~e de l~a-grégamètre de MUSTARD - Coagulation, 1971, 4, 2, 145-151). .
~es agents indu¢teurs de l'agrégation que nous a~ons employés sont l'acidc adénosine diphosphorique ~A.D.P.3, le (di-hydroxy~3~,4' phényl)-1 méthylamino-2 éthanol (oonnu sous le .
nom d' "adrénaline") et le collagène. ~ou~ ces réactifs ~ont préparés ~ partir de solution~ mères diluée~ en tampon de Michaelis. ~eur conc~ntration dans l'es~ai peut varier selon .

- 4 -~L07~30~

lla~finité des plaquettes.
Une concentration optimale ~t ain~i recherchée par essais successifs ~ur un même P.R.P.
~ 'actiYité inhibitrice de l'agrégation a été évaluée par adjonction du produit a étudier au P.R.P. a~ant l'introduc- '~
tion de l'agent agrég~nt.
Les concentrations des composés de formule I (X) dans le P.R.P, 90nt de 2.5.10 5 ~/ml pour l'agrégation à l'A.D.P. et à lladrénaline, et de 2.10 5 g/ml pour le eollagene.
~e produit de référence (R) est la bis(diéthanolamino)-2, 6 dipipéridino-4p8 pyrimido ~ ,4-d7p~rimidine (connue SOU9 la mar~ue de commerce "Dipyridamole") utiliqé à la concentration de

5.10 4 g/ml pour l'agrégation ~ l'A.D.P. et à l'adrénaline et de 2.~o~4 g/ml pour l'agrégation au collagène. - ;
~e tableau III suivant indi~ue l'actiYité de quelques ; ;~
compo~és de formule I: a(X), l~activite du produit de référence~
a(R) et les différente~ valeur~ du rapport~
En outre9 pour permettre une meilleuxe comparaison ~ ~-e~tre l'activité d~s compo~és selon llinYention et celle du pro~
duit de référence; le tableau III indique le~ ~aleur~ du rapport: ;

D~ (O~X)-/-D~ (R?~R) ;
(on a: D~ 50 (R) = 2 150 mg/kg/p.o.) .
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.: ' , ' ',, ' , ' '` ., ~ ' ' " . . ' ' ~ , Il apparait que, compte ~enu de la valeur des rapports ~ :
C(X) / C(R) les co~posés selon l'invention présentent DL 50~X) / ~ ZI~J-une activité inhibitrice de l~agrégation plaquettaire nettement ~upérieure à celle de~ sub~tances de référence.
~) Activité s~as~ol~tlque ~'activité spasmolytique a été étudié sur le duodénum isolé de rat maintenu e~ ~7urvie dans une ~70lution de ~rods ' aérée et chauffée à 38 C, selon la techni~ue de MAGNUS (Mag~us :
R. ~ Archiv. ge~. Physiol,, 19059 1807 1-71).
~'agent contracturant utilisé a été le chlorure de .;
baryum, l'agent antagonis~e de référence étant le chlorhydrate de papavérine (R). On a axprimé l'activité moyenne des composés `~
de formule I (X) comparativement à celle de l'agent de référence en calculant le rapport des doses ef~icaces 50 (DE 50), détermi-née~ graphiquement ~ur du papicr logarith~ique: DE 50 ~R~ ~:

Par exemple: une ~7ubstance possédant une activité rela~
tive exprimée par le chi~fre 2 présente une activité égale ~ 2 fois celle du chlorhydrat~ de papavéri~Le.
~es résultats obtenu~, indiqués au tableau IV montrent :~ ~ue le~ compo~é~ selon l'invention pos~èdent une activité ~pasmo~
. ... .
lytique intéressante. ` ~, :
TAB~AU IV
~ . ~
~, mNumeroAC~IYI~E SPASMOIY~IQUE . _ _ _ du D~ ~0 ~R~
:compo~é D~ 50 (~ DE 50 (R) DE 50 te~te (g/ml) (g/ml) . _ ~_ - , _ 2 1,6.10-~ 4925.10-~ 2,64 .
4 3,1Q.10 6 1 5,25.10 6 _ 4) Activité analgésique et anti-inflammatoire . -~
~injeotion intrapéritonéale de phénylparaquinone ~: -(P.P.Q.~ chez la souris provoque l~apparltion d'un syndrome dou~

- 7 ..
.

~7()3~ ~

loureux apparais~ant au cours de~ 5 ~inutes qui ~uivent l'injec-tion et disparai~sant apres 30 minute~ environ (SIE~MUND E.A., C~DMUS A., ~U G., J, Pharmacol. Exp. Thérap. 1957, 119, 453).
Ce syndrome douloureux se manifeste chez l'animal par une série de crises caractéristiques, plus ou moins rapprochéea ~ ~i et fugaces, durant lesquelles on not~ une torsion ou un étire-ment du corps, un creu~ement des flancs et une extension des pat-te~3 postéri~ures.
Il e~t donc pos~ible de noter le nombre de crises dans un intervalle de temps déterminé. ~ ~
~'administration pré~entive de substances analgé~ique~ -ou anti~inflammatoire~ empêche l'apparltion de~ cri~3es ou en diminue la fréquence.
~a substance de réference utilisée dans les es~ai3 (R) '~`
est l'ester de l~acide N-(chloro~7 quinolyl-4) anthranilique et du dihydroxy-2,3 n.propanol (connu sou~3 la marqua de commerce "Glafénine"), ~ ~-Elle est administrée par voila orale à la do~e de 25 mgtkg.
Les composés de ~ormule I (X) ont été administrée~ par voie digestive à la dose de 50 mg/kg.
,.. .
~intervalle de temps (t) que l'on a chol~i pour éva-luer l~actiYité analgé~ique es~ compri~ entre 10 et 15 minutes . .
après l'i~jection de P.P.Q.9 période de fxéquence maximale des crise~. Cette activité a été exprimée de la manière suivante, ~oit~
- n : nombre de crises observées chez la souris temoins;
- n~ : nombre de crises observées chez la ~ouris préalable~
;~", ment traité~s par la ~ubstance de ré~ére~ce (R); `
- n" : nombre de crises ob~ervées chez la souris ayant reçu la ~ub~tance (X).
~e pouxcentage d'activité de R est égal à:
"

- 8 -~ ~IV7~p3~ :

(n-nl) x 100 = a (R) ~ e pourcentage d' actiYité de X est égal à:
(n-n") 2 ~00 = a (X) ~ 'activité de X par rapport ~ celle de R est estimée par le rapport:

Par e~emple, un composé X pour lequel ~ vaut 0,5 possède une activité égale à la moitié de celle du produit de ré~érence.
~e tableau Y ~uivant rapporte les ré~ultats observés.
TAB~EAU V: activité analgésique et anti inflammatoire Numéro A~IVI~E ANA~GESIQyE Do~e adm. (X) du _ _ - D~ 50 X
compo3é a (X) a (R) testé a ~R) ~;
,. _ ._ __ _ _ _ ,--2 ~6 71 o, 51 5, 2.~ o~2 ;
3 58 77 o975 5,10 2 4 25 75 0, 33 c 4, 5 ,10 2 ~ 54 __ 0, 7 6 ~ 4 t 5 . 1 0-_ . . ' ': -Il est mani~este que le produit de référenoe est plus acti~ que le~ compQsés selon llinvention. Néanmoin~, ces der~
~iexs présentent une activité anal~é~ique et anti-i~flammatoire intéressante puisque leur activité repré~ente une ~raction impor-tante de celle du produit de référence qui, lui, est un excellent analgésique.
5) Activité_va~odilatatrice ~'activité dilatatrice ~ l'égard de la musculature li~
se des vais~eaux a été mise en évide~ce sur le coeur isolé de cobaye perfusé par une Bolution de ~ocke maintenue à 37 C, aprè3 ca~ulation de l~aorte. ~` -~e déblt coronaire est enregi~tré gr~ce à un di~posLti~ ,-électronique comportant un totalisateur de ~EISH9 avant et apr~s .
_ 9 -7~3~

addition de la ~ub~tanoe X à étudier (concentration: 1.10 5 g/ml)~
le produit de référence (R) étant la bi~ (diéthanolamino)-2,6 dipipéridino-4,8 pyrimidoL~y4-d7 pyrimidine (co~nue 90U~3 la mar-que de commerce "Dipyridamole") u~ilisée ~ la concentration de 1.10-5 g/ml.
~ e pourcentage dlaugmentatio~ du débit (P) est calculé
à l'acmé de l'actlvité de X ou de R.
~e tableau VI suivant rapporte les résultats observés.
~ABIEAU VI: activité vasodilatatrice Numéro . _ . ~ ~
du compo~é P (X)P (R) ~ ~ ` ;
_ _ . .
1 66 - 76 0,87 2 64 162 .4 .

Ces résultats pharmacologiques montrent l'intérêt des ; compoqés de formule I pour le traitement de~ insuffisances coro- :
nariennes et cardiaques, des douleurs i.nflammatoires et d'origi~
~es diverse~ et de~ spasmes. ~ ~.
. ~es nouveaux déri~é3 peuvent 8tre présenté~ en vue de . ~, lladministration orale9 rectale ou parentérale che~ l~homme et les animaux~ notamment en a~sociation a~ec les excipie~ts appro prié~ a ces voies.
~ in~i, par e~emple, il9 peuvent ~tre présentés SQU~ la fo~me de comprimé3, cap~ules, gélules~ suppoBitoires ou ~olutions i~aeCtLble~
~ a posologie quotidie~ne peut9 selo~ les ca~, aller de 50 ~ 600 mg.

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- 10 - ::
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.,. . . ,.. . , .. , ~ : . .

Claims

Les réalisations de l'invention, au sujet desquelles un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué, sont définies comme il suit:

1. Procédé de préparation des nouveaux composés ré-pondant à la formule générale (I):
, HX (I) où:
- R1 et R2 désignent chacun un radical alkyl saturé ou non, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou forment conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un radical hétérocy-clique choisi parmi les suivants: pyrrolidino, pipéridino, perhydroazépino et morpholino; et - HX représente un composé acide choisi parmi les suivants:
. acide chlorhydrique, acide bromhydrique, acide sulfurique, acide phosphorique, acide borique;
. acide oxalique, maléique, malique, fumarique, citrique, embonique, méthane sulfonique, acétylsalicylique, nicotinique, parachlorophénoxyacétique ou parachlorophénoxyisobutyrique;
. bromure de méthyle, iodure de méthyle, bromure d'éthyle, bromure de butyle, bromure de benzyle, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il consiste à condenser l'acétyl-2 benzothiophène de formule:
(II) avec une amine de formule:

(III) selon la réaction de Mannich, et à faire réagir sur le composé ainsi obtenu l'acide de formule HX.

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on condense l'acetyl-2 benzothiophène avec la perhy-droazépine selon la réaction de Mannich et en ce que l'on fait réagir le compose ainsi obtenu avec l'acide oxalique pour obtenir l'oxalate de la (benzothièn-2'-yl)-1 N-perhydroazépino-3 propanone.

3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on condense l'acétyl-2 benzothiophène avec la dimé-thylamine selon la réaction de Mannich et en ce que l'on fait réagir le composé ainsi obtenu avec l'acide oxalique pour obtenir l'oxalate de la (benzothièn-2'-yl)-1 diméthylamino-3 propanone.

4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on condense l'acétyl-2 benzothiophène avec la dially-lamine selon la réaction de Mannich et en ce que l'on fait réagir le composé ainsi obtenu avec l'acide citrique pour obtenir le citrate de la (benzothièn-2'yl)-1 diallylamino-3 propanone.

5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on condense l'acétyl-2 benzothiophène avec la pipéridine selon la réaction de Mannich et en ce que l'on fait réagir le composé ainsi obtenu avec l'acide oxalique pour obtenir l'oxalate de la (benzothièn-2'yl)-1 N-pipéridino-3 propanone.

6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que 1' on condense l'acétyl-2 benzothiophène avec la morpholine selon la réaction de Mannich et en ce que l'on fait réagir le composé ainsi obtenu avec l'acide oxalique pour obtenir l'oxalate de la benzothièn-2'-yl)-1 N-morpho-lino-3 propanone.

7. Les composés nouveaux répondant à la formule générale (I):

(I) où:
- R1 et R2 désignent chacun un radical alkyl saturé ou non, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou forment conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un radical hétérocy-clique choisi parmi les suivants: pyrrolidino, pipéridino, perhydroazépino et morpholino; et - HX représente un composé acide choisi parmi les suivantes:
? acide chlorhydrique, acide bromhydrique, acide sulfurique, acide phosphorique, acide borique;
? acide oxalique, maléique, malique, fumarique, citrique, embonique, méthane sulfonique, acétylsalicylique, nicotinique, parachlorophénoxyacétique ou parachlorophénoxyisobutyrique;
? bromure de méthyle, iodure de méthyle, bromure d'éthyle, bromure de butyle, bromure de benzyle, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendi-cation 1 ou ses équivalents chimiques manifestes.

8. L'oxalate de la (benzothièn-2'-yl)-1 N-perhydroazé-pino-3 propanone chaque fois qu'il est obtenu par un procédé
selon la revendication 2 ou ses équivalents chimiques manifestes.

9. L'oxalate de la (benzothièn-2'-yl)-1 diméthyla-mino-3 propanone chaque fois qu'il est obtenu par un procédé
selon la revendication 3 ou ses équivalents chimiques manifestes.

10. Le citrate de la (benzothièn-2'-yl)-1 diallylamino-3 propanone chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 4 ou ses équivalents chimiques manifestes.

11. L'oxalate de la (benzothièn-2'-yl)-1 N-pipéridino-3 propanone chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 5 ou ses équivalents chimiques manifestes.

12. L'oxalate de la (benzothièn-2'-yl)-1 N-morpholino-3 propanone chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 6 ou ses équivalents chimiques manifestes.