DE2614137A1 - Neue benzothienylaminoaethylketone, verfahren zu ihrer herstellung, sowie deren verwendung als therapeutika - Google Patents

Neue benzothienylaminoaethylketone, verfahren zu ihrer herstellung, sowie deren verwendung als therapeutika

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DE2614137A1 DE19762614137 DE2614137A DE2614137A1 DE 2614137 A1 DE2614137 A1 DE 2614137A1 DE 19762614137 DE19762614137 DE 19762614137 DE 2614137 A DE2614137 A DE 2614137A DE 2614137 A1 DE2614137 A1 DE 2614137A1
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Description

MÜNCHEN 9O, MARIAHIL.FPLATZ 2 & 3 POSTADRESSE: D-B MÜNCHEN 95, POSTFACH 95 O1 6O
• DIPL. CHEM. DR. OTMAR DITTMANN (t1B76)
KARL LUDWIG SCHIFF INNOTHERA DIPL. CHEM. DR. ALEXAf4DER V. FÜNER DIPL. ING. PETER STREHL
DIPL. CHEM. DR. URSULA SCHÜBEL-HOPF DIPL. INO. DIETER EBBINGHAUS
TELEFON (OB9) 48 20 54 TELEX B-Q3 565 AURO D f TELEGRAMME AUROMARCPAT MÜNCHEN
DA-16869 ' 1c April 1976
Neue Benzothienvlaminoäthy!ketone, Verfahren zu ihrer Herstellung:t sowie deren Verwendung als Therapeutika
(Priorität: 3. April 1975 - Frankreich - Nr. 75.10421)
Vorliegende Erfindung betrifft neue Benzothienylaminoäthylketone, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie deren Verwendung als Therapeutika.
Die Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung entsprechen der allgemeinen Formel
C - CH2 - CH2 - N
HX (I)
in der
R1 und R2 jeweils einen gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterozyklischen Rest aus der Gruppe Pyrrolidino, Piperidino, Perhydroazepino und Morpholino bilden;
HX eine Säureverbindung aus der Gruppe
609842/1O
26H137
Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Borsäure;
Oxal-, Malein-, Malon-, Fumar-, Zitronen-, Einbon-, Me'thansulfo-, Azetylsalizyl-, Nikotin-, Paraehlorphenoxyessig- - oder Parachlorphenoxyisobuttersäure;
Methylbromid, Methyliodid, Äthylbromid, Butylbroir.id, Benzylbromid
darstellt.
Das Verfahren gemäß vorliegender Erffindung besteht darin, daß man ein Azetyl-2-benzothiophen der Formel
(II)
mit einem Atnin der Formel
.R1
H - KT.< (III)
R2
nach der Mannich-Reaktion kondensiert«
Die Herstellung wird an Hand folgenden Beispiels beschrieben.
Beispiel: (Benzothien-2 f-yl)-i-N-perhydroazepino-^-propanonoxalat
Verbindung 1.
Ein Gemisch aus 8 g Azety1-2—benzothiophen, 6 g Perhydroazepinchlorhydrat und 3 g Trioxymethylen in 30 ml absolutem Äthanol wird 4 Stunden lang am Rückfluß erwärmt. Darauf dampft man im Vakuum zur Trockne ein und versetzt mit 100 ml gesättigter Natriumbikarbonatlösung, worauf mit Diäthyläther extrahiert wird. Die Ätherphase wäscht man mit gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über wasserfreiem Natriumbisulf at. Danach ent-
609842/1ÜS5
26U137
fernt man das Lösungsmittel unter Auflösen des Restes in einer minimalen Menge an Azeton, versetzt mit drei Äquivalenten Oxalsäure, aufgelöst in Azeton, und erhitzt 30 Minuten am Rückfluß. Nach Abkühlen trocknet man die Kristalle und kristallisiert aus einem Gemisch aus Methanol (1) und Azetonitril (1) um.
Auf diese Weise erhält man weiße Kristalle vom Sp. 2000C; Ausbeute: 50 %.
Die in der nachfolgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen werden auf analoge Weise hergestellt.
TABELLE I
O
f ti
y 		CH
CH2 - N
HX
R,
Nr.
der
Verb.		 R2 HX Sp. Lösungsmittel
zur
Umkristallisa-
tion		 Aus
beute
OQ
2 ^-CH3 Oxal
säure		 118 abs. Äthanol
O)
Äthyläther (1)		 60
3 CH9-CH=CH0
CH2-CH=CH2 		Zitronen
säure		 134 Azetonitril 50
4 ■o . Oxal
säure		 238 Methanol 50
5 -N 0
v_y 		Oxal
säure		 186 abs. Äthanol 70
ii'fV'iU 7/ 1 08 5
26U137
Die Verbindungen der Formel (1) wurden im Labor an Tieren ge testet und erwiesen sich als besonders wirksam gegen Thrombo zytenanhäufung. Sie zeigten auch eine bemerkenswerte Wirkung als spasmolytische, analgetische, entzündungshemmende und pe riphere Koronar- und Zerebralgefäße erweiternde Mittel.
Unter anderem wurde auch ihre Toxizität ermittelt.
Die akute Toxizität von Verbindungen der Formel (1) wurde auf oralem Wege (ösophagische Sonde) an der ungefütterten Maus Stunden vor Versuchsbeginn gemessen. Die Substanzen wurden als Suspension in einer verdünnten Carboxymethylzellulose-Lösung verabreicht. Die Letaldosis (LD ) 30% wurde nach der Methode von Miller u. Tainter (Miller L.C, Tainter M.L., proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 1944, 57, 261-264) ermittelt.
Die Sterblichkeit wurde innerhalb von 7 Tagen ab Beginn der Behandlung beobachtet.
Aus Tabelle II sind die Letaldosen 50 % (LD 50) in mg/kg bezogen auf das Körpergewicht.
TABELLE II: akute Toxizität
Nr. der
getesteten
Verbindung		 1 2 960 3 4 5
DL 50
(mg/kg/p.p.)		 1 200 1 000 — 1 100 t-1 100
2) Wirksamkeit_gegen_Thrombozvtenanhäufung
6 0 984 2/1085
26U137
Die für diesen Test verwendeten Thrombozyten waren menschlichen Ursprungs und wurden bei den Versuchen in Form von an Thrombozyten reichem Plasma eingesetzt. Letzteres wurde durch langsames Zentrifugieren von menschlichen Blutproben erhalten.
Die Untersuchungen über Thrombozytenanhäufungen wurden mit Hilfe eines Anhäufungs- bzw. Aggregationsmessers unter Rühren und graphischer Aufzeichnung der erhaltenen Ergebnisse nach der klassischen Methode (Prost R.S., Souverain CH., Doumenc J., Etude de L'agregation plaquettaire ä I1aide de l'agr&gametre de Mustard - Coagulation, 1971, 4, 2, 145-151) durchgeführt.
Die in den Testorganismen die Anhäufung verursachenden Substanzen waren Adenosindiphosphorsäure (A.D.P.), (Dihydroxy-3',4'-phenyl)-1-methylamino-2-äthanol (bekannt unter der Bezeichnung "Adrenalin") und Collagen. Alle letztgenannten Substanzen sind ausgehend von verdünnten Mutterlösungen in Michaelis-Tampons, hergestellt. Ihre Konzentration beim Einsatz im Versuch kann in Abhängigkeit der Thrombozytenaffinität schwanken.
Die Optimalkonzentration wurde analog unter Zuhilfenahme ein und desselben Plasmas in kontinuierlichen Tests festgestellt.
Die anhäufungshemmende Wirkung wurde durch Einführen des Testprodukts in das thrombozytenreiche Plasma vor dem die Anhäufung verursachenden Mittel ermittelt.
Die Konzentrationen von Verbindungen der Formel I (X) im thrombozytenreichen Plasma betragen 2,5.10~^ g/ml für durch A.D.P. und Adrenalin verursachte Anhäufung, sowie 2.10""5 g/ml für durch Collagen hervorgerufene Thrombozytenaggregation.
609842/1085
Die Referenzverbindung (R) ist das Bis(diäthanolamino)-2,6-dipipiridino-4,8-pyrimido/5,4-d7-pyrimidin (bekannt unter der Markenbezeichnung "DipyrMamol") und -wurde in einer Konzentration von 5.10" g/ml für durch A.D.P. und Adrenalin verursachte Anhäufung, sowie von 2.10~ für durch Collagen verursachte Anhäufung verwendet.
In nachfolgender Tabelle III ist die ¥irksamkeit einiger Verbindungen von Formel I : a(X), die Wirksamkeit der Referenzverbindung : a(R) und sind die verschiedenen ¥erte des Verhältnisses: a(X) enthalten.
Unter anderem - zwecks besserer Vergleichsmöglichkeit der Wirksamkeit von Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung und einer solche der Referenzsubstanz — sind in Tabelle III die
Verhältnisse: C(X) \ C(R) angegeben
DL 50(X; \ DL
(es beträgt: DL 50(R) = 2 150 mg/kg/p.o.).
609842/108 5
TABELLE III; Hemmung der Thrombozytenanhäufung
Nr. der La(X) A.D. P. a (X) A.D.P. oder Adrenalin I.I / C (R) Adrenalin a (R) a(X) a (X) Collagen a (R) 'a (X) ' i(R) C (X) 1,8 / C (R) (R)
ten Ver U) a (R) a (R) · C (X) 1,1 ' DL 50 (R) a (X) (7.) a (R) · (X) (X) 5 ,25 DL 50
bindung 54 72 ,5.10"1 DL 50 (X)y . ο Hf1 (X> 91 6.JO"2 91 36 2 ,75 ,15 JO"1
ca 1 74 53 7 ,4 • <■ ΙΟ'1 6 96 ' I 74 42 1 Γ5.Ι0"1 ,95 JO"1
er· 2 - - 1 - .Kf1' 98 90 ^ 7.10"*1 17 67 2 ,2 DL 50 (X)/ ,95 JO'1
OO
tr: 		3 . 63 53 ,2 J0"1 64 80 1,1 91 42 2 ,25 JO"1
4 mm - 1 JO"1 89 96 4,6.1'O*"1 45 36 1 2 JO"1 2BU
5 44 2 + 137
• <1
<l
8 26U137
Unter Berücksichtigung der Verhältniswerte C(X) / C(R)
DL 5CKX) /DL
wird offensichtlich, daß die Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung eine bemerkenswert höhere Wirksamkeit gegen Thrombo zytenanhäufung im Vergleich zur Testverbindung aufweisen.
Die spasmolytische Wirkung wurde am isolierten Zwölffingerdarm einer lebenden Ratte in einer Tyrode-Lösung unter Erwärmen auf 380C nach der Methode von Magnus (Magnus R. - Archiv, ges. Physiol., 1905, 180, 1-71) festgestellt.
Als Krämpfe verursachende Substanz ist Bariumchlorid, als Referenz antagonistikum Papaverinchlorhydrat (R) verwendet. Die mittlere Wirksamkeit der Verbindungen von Formel I (X) im Vergleich zu einer solchen der Referenzsubstanz wird durch Berechnen des Verhältnisses der Effektivdosen 50 (DE 50) ausgedrückt, die man graphisch auf Logarithmenpapier aufträgt: DE 50(R).
DE 50(x)
So weist eine Verbindung mit einer relativen Wirksamkeit vom Wert 2 eine Wirksamkeit auf, die doppelt so hoch ist wie beim Papaverinchlorhydrat.
Die in der Tabelle IV enthaltenen erzielten Ergebnisse zeigen, daß die Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung interessante spasmolytische Eigenschaften besitzen.
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26H137
TABELLE IV
Mf. der getesteten ¥erbindung
SPASMOLYTISCHE DE 50 (x5 DE 50 (R)
DE 50(R) DE 50(X)
2
4
1,6.10'
-6
4,25.10"
2,64 1,65
4) Analgetlsche
Eta-ch- Injektion von Phenylparachlnon (P.P.C) Intraperitoneal an der Maus -wird ein schmerzliches Sjmdrom hervorgerufen, welches 5 Minuten nach Einspritzen der Substanz erscheint und nach etwa 30 Minuten wieder verschwindet (Siegmund E.Ä«f, Cadmus A», Lu S«t: J* Pharmacol. Exp. Therap. 1957, 119» 453).
Dieses schmerzhafte Syndroni äußert sich beim Tier in Form einer ganzen Serie von charakteristischen Krisen, die mehr octer minder rasch aufeinanderfolgen tind wieder abklingen; dabei wird ein Brehen und Strecken des Körpers, Einfallen der Seiten und Ausstrecken der Hinterpfoten beobachtet.
Es ist möglich, die Anzahl der Krisen innerhalb eines vorgegebenen Zeitintervalle zu bestimmen«
Mach präventiver ¥erabrelchung der analgetlsclien. und eixtzündungshemmensen Substanzen verschwinden die kritischen Erscbei-
nraigen Ider Ihre Häufigkeit geht zurück.
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Die in den Tests verwendete Referenzsubstanz (R) stellt einen N-(Chlor-7-chinQlyl-4)anthraniIsäure-ester bzw. Dihydroxy-2,3-n-propanol (bekannt unter der Bezeichnung "Glafenin"} dar.
Sie wird oral in einer Menge von 25 mg/kg verabreicht.
Für die Ermittlung der analgetischen Wirkung wählt man ein Zeitintervall (t) im Bereich von 10-15 Minuten nach Injektion des P.P.C., was der maximalen Erisenhäufigkeit entspricht« Diese Wirkung wurde folgendermaßen! bestimmt:
— η : Anzahl der beobachteten Krisen bei Testmäusen;
— nf : Anzahl der beobachteten Krisen bei mit der Referenz-
Substanz vorbehandelten Mäusen (R) j
— n" : Anzahl der beobachteten Krisen bei mit der Substanz
(X) behandelten Mäusen.
Die Wirkung in % der Verbindung R beträgt: (n-nf) χ 100 _ Die Wirkung in % der Verbindung X beträgt: (n-n") χ 100 _
Die Wirkung von X verglichen mit R wird durch das Verhältnis aCX) ausgedrückt«
So zeichnet sich, eine Verbindung Xr für die afX) _ q 5 S^-^f durch eine Wirkung aus, welche die Hälfte der Wirkung der Referenzsubstanz ausaacht-
In Tabelle V sind die beobachteten Ergebnisse aufgeführt.
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26U137
TABELLE V:
analgetische und entzündungshemmende Wirkung
Nr. der
getesteten
Verbindung		 AKALGETISCHE UND ENTZÜNDUNGS
HEMMENDE WIRKUNG (PPC)		 a(R) aOO verabr. Dosis (X)
2
3 .
4
5		 a(X) 71
77
75
71		 0,51
0,75
0,33
0,76		 DL 50(X;
36
58
35
54		 5,2.10""2
5.10"2
^T4,5.10~2
Es ist ersichtlich, daß die Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung weniger wirksam sind, als die Referenzsubstanz; dessen ungeachtet zeichnen sich die Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung durch interessante analgetische und entzündungshemmende Wirksamkeit aus, da letztere ein interessantes Teilgebiet der Wirksamkeit der Referenzsubstanz bildet, welche ein ausgezeichnetes Analgetikum darstellt.
5) Gefäßerweiternde Wirkung
Die gefäßerweiternde Wirkung unter Berücksichtigung der glatten Muskulatur der Gefäße wurde am isolierten Meerschweinchenherzen ermittelt, in welches durch Infusion bei 37°C gehaltene Locke-Lösung über die Aorta durch eine Kanüle eingeführt worden war.
Der Durchsatz durch die Koronargefäße wurde mit Hilfe einer elktronische Vorrichtung, bestehend aus einem Fleish-Totalisator, vor und nach Zugabe der zu untersuchenden Substanz
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X (Konzentration: 1.10 g/ml) gemessen, wobei man als Referenzverbindung (R) Bis(diäthanolamino)-2,6-dipiperidino-4,8-pyrimido/5,4-d2pyrimidin (bekannt unter der Bezeichnung "Dipyridamol') in einer Konzentration von 1.10 g/ml verwendetet
Die Zunahme des Durchsatzes (in %) P wurde an Spitzenwerten der Aktivität von X oder R ermittelt.
In Tabelle VI sind die erhaltenen Ergebnisse festgehalten. TABELLE VI: gefäßerweiternde Wirkung
Nr. der
Verbindung		 P(X) P(R) P(X)
1
2		 66
64		 76
162		 0,87
0,4
Die'pharmakologischen Ergebnisse spiegeln die Nützlichkeit von Verbindungen der Formel I bei Behandlung von Koronarund Cardialinsuffizienzen, bei schmerzhaften Entzündungen verschiedenen Ursprungs und Krämpfen.
Die neuen Derivate können Menschen und Tieren oral, rektal oder parenteral, im besonderen in Verbindung mit entsprechenden bei diesen Applikationsarten üblichen Lösungs- oder Füllmitteln verabreicht.
Sie können z.B. auch als Tabletten, Kapseln, Gelatinekapseln, Suppositorien oder Injektionslösungen vorliegen.
Je nach Behandlungsf aXL können sie in einer Tagesdosis von 50 600 mg verabreicht werden.
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Claims (4)

  1. Patentansprüche
    in der·
    R^ und Rp jeweils einen gesättigten oder ungesättigten " Alkylrest mit 1-4 C-Atomen darstellen oder zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen heterozyklischen Rest aus der Gruppe Pyrrolidino, Piperidino, Perhydroazepino und Morpholino bilden;
    und
    HX eine Säureverbindung aus der Gruppe: Chlorwasserstoff-, Bromwassestoff-, Schwefel-, Phophor-Borsäure;
    Oxal-, Malein-, Malon-, Fumar-, Zitronen-, Embon-, Methansulf o-, Azetylsalicyl-,Nikotin-, Parachlorphenoxyessig- oder Parachlorphenoxyisobuttersaure; Methylbromid, Methyliodid, Äthylbromid, Butylbromid, Benzylbromid
    darstellt.
    6 0 9 0 4 2 I 1 0 8 5
    14 " 26U 137
  2. 2. Neue Verbindungen: (Benzothien-2f~yl)-1 N-perhydroazepino-3-propanonoxalat, (Benzothien-2'-yl)-1-dimethylamino-3-propanonoxalat, (Benzothien-2'-ylj-i-diallylainino-3-pro-. panonzitrat, (Benzothien^'-ylJ-i N-piperidino-3-propanonoxalat, (Benzothien-2!-yl)-1 N-morpholino-3-propanonoxalat.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man Azetyl-2-benzothiophen der Formel
    (II)
    ■ mit einem Amin der Formel
    ^ R
    · (III)
    nach der Mannichreaktion kondensiert.
  4. 4. Arzneimittel, im besonderen Throrabozytenanhäufung hemmende Mittel, wie spasmolytische, analgetische, entzündungshemmende oder periphere Koronar- und Zerebralgefäße erv;eiternde Mittel, welche Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 und 2 enthalten.
DE2614137A 1975-04-03 1976-04-01 Benzo[b]thien(2)-ylaminoäthylketone, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie diese enthaltende Arzneimittel Expired DE2614137C2 (de)

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