AT339896B

AT339896B - Verfahren zur herstellung von neuen imidazolyl- (2) -carbinolen und ihren salzen

Info

Publication number: AT339896B
Application number: AT455075A
Authority: AT
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1971-12-28
Filing date: 1975-06-13
Publication date: 1977-11-10
Also published as: ATA455075A

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Es ist bekannt, dass basische   1,   1,   2-Triphenyläthanole   vom Typ 
 EMI1.1 
 hypocholesterinämische Aktivitätbesitzen (Fortschr. Arzneimittelforschung   Bd. 13 [1969],   Seite 235) und dass man deren p-Diäthylaminoäthoxyphenylgruppe ohne Verlust der Wirkung gegen den Pyridinring austauschen kann (J. Med. Chem. Bd. 7 [1964], Seite 113). Auch Triarylmethanole und deren Abkömmlinge, in denen ein Benzolkern durch die Pyridyl- (J. Med. Chem.   Bd. 8 [1965],   Seite 223),   Thienyl- oder Furylgruppe   (USA-Patentschrift Nr.   3, 097, 206)   ersetzt wurde, sind als Cholesterin-Senker beschrieben worden. 



   Es wurde nun gefunden, dass neue Imidazolyl- (2)-carbinole der allgemeinen Formel 
 EMI1.2 
 in welcher bedeuten
R a) ein Wasserstoffatom, b) eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls ein-oder mehrfach durch niederes Alkoxy, Phenyloxy, Halogen, niederes Halo- genalkoxy oder   N02   substituiert ist,   c)   einen Phenylalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, der im Phenylteil ein-oder mehrfach durch niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Halogen, niederes Halogenalkoxy oder   N02   substituiert sein kann, d) einen Phenylrest, einen ein-oder mehrfach durch niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Halogen, niederes Halogenalkoxy   oder -N02   substituierten Phenylrest,

     Rf   und R2 jeweils ein Wasserstoffatom oder zusammen   die -CH=CH-CH=CH-Gruppe,   die ein-oder mehrfach durch niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Halogen, niederes Halogenalkyl, niederes   Halogenalkoxyoder N02   substituiert sein kann,
R3 a) ein Wasserstoffatom, b) eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls ein-oder mehrfach durch niederes Alkoxy, Halogen oder niederes Halogenalkoxy substituiert ist, c) eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, die gegebenenfalls im Phe- nylteil ein-oder mehrfach durch Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Halogen- alkyl oder niederes Halogenalkoxy substituiert ist, d) einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy,

   nie- deres Halogenalkyl oder niederes Halogenalkoxy substituierten Phenylrest, wobei die Angabe "niederes" überall bedeutet, dass die Substituenten 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, wobei   R,     R2 und R3   nicht gleichzeitig Wasserstoff und R Benzyl bedeuten, und deren ungiftige   Säureaddi -   tionssalze, nicht nur hypocholesterinämisch wirksam sind, sondern zum Teil auch den Triglyceridspiegel im Blutserum nachhaltig zu senken vermögen. 



   In den vorstehenden und folgenden Definitionen steht "niederes Alkyl" und "niederes Alkoxy" stets für ein solches mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette. 



   Das   erfindungsgemässe   Verfahren zur Herstellung der neuen Imidazolyl- (2)-carbinole und seiner Salze 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 
 EMI2.2 
 
 EMI2.3 
 
 EMI2.4 
 
 EMI2.5 
 hydrolysiert und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls reduktiv debenzyliert (falls R = Benzyl), und gewünschtenfalls durch Behandlung mit Säuren in nichttoxische Säureadditionssalze überführt. 



   Der Substituent R steht vorzugsweise für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, insbesondere mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methyl und Isopropyl, die Phenyl- oder Benzylgruppe. 



   Wenn   R1   und R2 zusammen mit dem heterocyclischen 5-Ring das Benzimidazolsystem bilden, kann der Benzolring entsprechend substituiert oder vorzugsweise unsubstituiert sein. 



   Unter den für   Rg   genannten Alkylresten sind solche mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bevorzugt und von den Aryl- und Aralkylgruppendie Phenyl- bzw. die Benzylgruppe, die alle entsprechend ein-oder mehrfach sub- 
 EMI2.6 
 
 EMI2.7 
 im Molverhältnis 2 : 1 umsetzen. 



   Die primär entstehenden Lithiumalkoholate werden nach beendeter Umsetzung hydrolytisch zersetzt. 



   Die im Imidazolteil am Stickstoffatom unsubstituierten Verbindungen lassen sich aus den entsprechenden N-Benzylderivaten durch hydrogenolytische Debenzyllerung mit Natrium in flüssigem Ammoniak oder mit katalytisch erregtem Wasserstoff gewinnen. 



   Die Überführung der freien Basen in nichttoxische Säureadditionssalze, beispielsweise Hydrochloride, Tosylate und Mesylate, erfolgt in an sich bekannter Weise. 



   Die Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel   (n)   ist in der Literatur mehrfach beschrieben 
 EMI2.8 
    Shirleyetal., J.[1963],   S. 2195). 



   Da heute allgemein die Auffassung vertreten wird, dass erhöhte Serumlipidwerte bedeutsame Risikofaktoren für die Entstehung arteriosklerotischer Erkrankungen, u. zw. nicht nur im Bereich der Coronargefässe, darstellen, nimmt das Interesse an chemischen Verbindungen mit hypolipidämischer Wirksamkeit ständig zu. 



   Die Imidazolyl- (2)-carbinole vermögen bei äusserst geringer akuter Toxizität (siehe   LD ,,-Werte in   Tabelle I) den Lipidspiegel im Serum herabzusetzen und die Erzeugung von experimentellen Hyperlipidämien zu hemmen. Dies konnte an folgenden Tiermodellen gezeigt werden, wobei Clofibrat [2- (p-Chlorphenoxy)-   isobuttersäureäthylester]   als Vergleichssubstanz diente. 



   1. Standardtest an der männlichen Ratte mit normalem Serumlipidgehalt. 



   Der   Versuchs zeitraum erstreckte sich tiber   8 Tage. Die Applikation erfolgte einmal täglich oral mit der Schlundsonde in Dosierungen von 100,30 bzw. 10   mg ! kg. In   der Regel wurde vor und nach der Behandlung Blut abgenommen und im Serum die Konzentration von Cholesterin nach der Methode von Lauber und Richterich, und die von Triglyceriden nach der Methode von Eggstein und Kreutz bestimmt. Die aus diesen 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 Messdaten berechneten Werte für die Senkung des Serumlipidgehaltes sind in Tabelle I zusammengefasst. 



   Tabelle I
Hypolipidämische Wirkung 
 EMI3.1 
 
<tb> 
<tb> Verbindung <SEP> % <SEP> Veränderung <SEP> im <SEP> Standardtest <SEP> nach <SEP> 8 <SEP> oralen <SEP> Applikationen
<tb> aus <SEP> Beispiel <SEP> von <SEP> mg/kg/Tag <SEP> : <SEP> 
<tb> LD50 <SEP> in
<tb> g/kg) <SEP> : <SEP> 100 <SEP> 30 <SEP> 10 <SEP> 
<tb> Serum- <SEP> Serum- <SEP> Serum- <SEP> Serum- <SEP> Serum- <SEP> Serum- <SEP> 
<tb> Chole- <SEP> trigly- <SEP> Chole- <SEP> trigly- <SEP> Chole- <SEP> trigly- <SEP> 
<tb> sterin <SEP> ceride <SEP> sterin <SEP> ceride <SEP> sterin <SEP> ceride
<tb> 1 <SEP> ( > <SEP> 4)-33/-10 <SEP> -25/-10-10/-12/-13 <SEP> 
<tb> 2 <SEP> ( > <SEP> 4)

   <SEP> -7/-18/-18 <SEP> 
<tb> Clofibrat <SEP> -22/-13 <SEP> -30/-30 <SEP> -5/- <SEP> 8 <SEP> -4/- <SEP> 7 <SEP> unwirk- <SEP> unwirk- <SEP> 
<tb> sam <SEP> sam
<tb> 
 
Die in Klammern gesetzten Zahlen der ersten Kolonne bedeuten die   LD50 -Werte   in g/kg, ermittelt an der Maus bei oraler Gabe. 



   Die Werte vor dem Schrägstrich der übrigen Kolonnen bedeuten die perzentuelle Verände- rung des Nachwertes (Wert nach der Behandlung), bezogen auf den Vorwert (Ausgangswert vor der Behandlung) der Präparategruppe, wobei der Vorwert =   100%   gesetzt wurde ; die
Werte hinter dem Schrägstrich geben die perzentuelle Veränderung des Nachwertes der be- handelten Gruppe in bezug auf den Nachwert   (= 100%)   einer mitlaufenden Placebogruppe wieder. 



   2. Medikamentös erzeugte Hyperlipidämie der männlichen Ratte. 



   Es wurde der   Einfluss   einer 4-tägigen Vorbehandlung mit der Verbindung des Beispiels 1 auf die Ausbildung einer durch i. p.-Applikation von 300 mg/kg einer Verbindung der Formel 
 EMI3.2 
 beschrieben in Annual Rep. Med. Chem. Bd. 9, Seite 317, erzeugten Hyperlipidämie im Vergleich mit einer nur mit der genannten Verbindung behandelten Kontrollgruppe (= 100%) untersucht. 



   Tabelle II :
Hemmung der medikamentös erzeugten
Hyperlipidämie 
 EMI3.3 
 
<tb> 
<tb> 100 <SEP> mg/kg/Tag <SEP> p. <SEP> o. <SEP> 10 <SEP> mg/kg/Tag <SEP> p. <SEP> o. <SEP> 
<tb> 



  Präparat <SEP> : <SEP> Serum- <SEP> Serum- <SEP> Serum- <SEP> SerumChol- <SEP> trigly- <SEP> Chol- <SEP> trigly- <SEP> 
<tb> esterin <SEP> ceride <SEP> esterin <SEP> ceride
<tb> aus <SEP> Beispiel <SEP> 1 <SEP> -28% <SEP> -35% <SEP> -31% <SEP> -40% <SEP> 
<tb> Clofibrat <SEP> -29% <SEP> -16% <SEP> unwirk- <SEP> unwirk- <SEP> 
<tb> sam <SEP> sam
<tb> 
 3. Diätetische Hypercholesterinämie der männlichen Ratte. 



  Durch Zusatz von 2% Cholesterin und 20% Kokosfett (Palmin) zum Normalfutter wurde eine Hyperchol- 

 <Desc/Clms Page number 4> 

   esterinämle   erzeugt. Der Anstieg des Cholesterinspiegels-wurde durch Vergleich mit einer Kontrollgruppe   (= 100%)   ermittelt, der nur Normalfutter gegeben wurde (Zeile 1 in Tabelle   ill).   



   Die Tiere der Präparategruppe erhielten gleichzeitig mit dem Beginn der Diät täglich einmal 100 mg/kg p. o. der Verbindung des Beispiels 1. Nach 8,   20   und 33 Tagen wurde die mittlere Konzentration des Totalcholesterins im Serum bestimmt und mit jener (= 100%) der   diätetisch   ernährten Kontrollgruppe verglichen (Zeile 2 in Tabelle   III).   



   Tabelle III :
Hemmung der diätetischen   Hypercholesterinämie   
 EMI4.1 
 
<tb> 
<tb> % <SEP> Veränderung <SEP> des <SEP> TotalcholesterinEffekt <SEP> : <SEP> gehaltes <SEP> im <SEP> Serum <SEP> nach... <SEP> Tagen <SEP> : <SEP> 
<tb> 8 <SEP> 20 <SEP> 33
<tb> Diät-bedingte
<tb> Erhöhung
<tb> (Normalfutter <SEP> +37 <SEP> +2 <SEP> +51
<tb> = <SEP> 100%)
<tb> Präparatebedingte <SEP> Hemmung-23-19-9
<tb> (Diät <SEP> = <SEP> 100%) <SEP> 
<tb> 
 
Die Verbindungen der Formel (I) sind insbesondere bei kleineren Dosierungen dem Clofibrat deutlich überlegen. 



   Die Imidazolyl- (2)-carbinole der Formel (1) können entweder allein oder mit pharmakologisch annehmbaren Trägerstoffen vermischt angewendet werden. Eine orale Anwendungsform wird dabei bevorzugt. Als pharmakologisch annehmbare Trägerstoffe seien beispielsweise genannt : Magnesiumcarbonat, Milchzucker, Maisstärke oder auch tierische und pflanzliche Öle. Von den möglichen Applikationsformen seien beispielsweise Tabletten, Steckkapseln, Pulver und Suspensionen erwähnt. 



   Eine besondere Anwendung der Verbindungen der Formel (1) liegt in der Kombination mit andern Wirkstoffen. Neben andern geeigneten Substanzen gehören dazu vor allem : Herz-und Kreislaufmittel und Antidiabetika. 



   Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung nicht begrenzen. Die Struktur der beschriebenen Verbindungen ergab sich aus der Elementaranalyse sowie den   IR-und NMR-spektroskopischen   Daten. 



   Beispiel1 :Bis-[1-benzylimidazolyl-(2)]-phenyl-carbinol
Zu 63,3 g (0,4 Mol)   1-Benzylimidazol   in 1000   m1   trockenem Äther tropft man unter   RUhren   zwischen   - 45 und -50oC   eine ätherische Lösung von 0,4 Mol Butyllithium (Darstellung s.   Org. Reactions   Bd. 6   [1951],   S. 352), rührt anschliessend 1 h nach und gibt dann tropfenweise eine Lösung von 30 g (0,2 Mol) Benzoesäure- äthylester in 100 ml Äther hinzu. Dabei lässt man den Ansatz langsam auf Raumtemperatur kommen und erhitzt noch für 2   hunter Rückfluss, schüttelt   das Produkt mit 2n Salzsäure aus, macht den sauren Extrakt mit 2n Natronlauge alkalisch und zieht mit Chloroform aus.

   Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird der feste Rückstand aus Methanol umkristallisiert. 



   Ausbeute : 68 g (81% der Theorie), Schmelzpunkt 162 bis 163 C. 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
 EMI5.1 
 
 EMI5.2 
 
In eine Lösung von 21,0 g (0,05 Mol) Bis-[1-benzylimidazolyl-(2)]-phenyl-carbinol (siehe Beispiel   1)   in 350 ml flüssigem Ammoniak und 70 ml trockenem Äther trägt man   bei -400C nach   und nach zirka 5, 8 g (0,25 Grammatome) Natrium in Form kleiner Stückchen bis zur bleibenden Blaufärbung ein, rührt 30 min nach, entfärbt den Ansatz mit der dafür eben erforderlichen Menge Ammoniumchlorid, versetzt dann mit weiteren 13,4 g (0,25 Mol) Ammoniumchlorid und lässt das Ammoniak verdampfen. Der Rückstand wird in 4n Salzsäure gelöst und zur Entfernung des gebildeten Toluols und Dibenzyls ausgeäthert. Beim Versetzen mit fester Pottasche bis zur alkalischen Reaktionfällt die Verbindung aus.

   Da sie in allen üblichen Solventien nicht oder nur mässig löslich ist, wird sie durch Umfällen aus salzsaurer Lösung mit Natronlauge gereinigt. 



   Ausbeute : 11,6 g   (96%   der Theorie), Fp. = 240 bis 2420C (Zers.). 
 EMI5.3 
 
 EMI5.4 
 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

:PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolyl- (2) -carbinolen der allgemeinen Formel EMI5.5 in welcher bedeuten R a) ein Wasserstoffatom, <Desc/Clms Page number 6> b) eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls ein-oder mehrfach durch niederes Alkoxy, Phenyloxy, Halogen, niederes Halo- genalkoxy oder NO2 substituiert ist, e) einen Phenylalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, der im Phenylteil ein-oder mehrfach durch niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Halogen, niederes Halogenalkoxy oder NO2 substituiert sein kann, d) einen Phenylrest, einen ein-oder mehrfach durch niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Halogen, niederes Halogenalkoxy oder - N02 substituierten Phenylrest,

Ri und R2 jeweils ein Wasserstoffatom oder zusammen die -CH=CH-CH=CH-Gruppe, die ein-oder mehrfach durch niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Halogen, niederes Halogenalkyl, niederes Halogenalkoxy oder N02 substituiert sein kann, Rg a) ein Wasserstoffatom, b) eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls ein-oder mehrfach durch niederes Alkoxy, Halogen oder niederes Halogenalkoxy substituiert ist, c) eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, die gegebenenfalls im Phe- nylteil ein-oder mehrfach durch Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Halogen- alkyl oder niederes Halogenalkoxy substituiert ist, d) einen gegebenenfalls ein-oder mehrfach durch Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy,

nie- deres Halogenalkyl oder niederes Halogenalkoxy substituierten Phenylrest, wobei die Angabe EMI6.1 EMI6.2 EMI6.3 EMI6.4 EMI6.5 enn zeichnet, dass man Imidazole der allgemeinen Formelhydrolysiert und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls reduktiv debenzyliert (falls R = Benzyl), und gewünsch- tenfalls durch Behandlung mit Säuren in nichttoxische Säureadditionssalze überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von bis-[l-Benzylimidazolyl- (2) ]-phenyl-carbinol, da- durch gekennzeichnet, dass man als Imidazol der allgemeinen Formel (11) l-Benzylimidazol verwen- det und als Ester der allgemeinen Formel (IV) einen solchen einsetzt, worin R3 Phenyl bedeutet.

3. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung von bis-[Imidazolyl- (2) ]-phenyl-carbinol, dadurch gekennzeichnet, dass man das nach Anspruch 2 erhaltene bis- [1-Benzylimidazolyl- (2)]-phenyl-carbinol reduktiv debenzyliert.